JP2006515367A - リンパ系細胞腫瘍の治療のためのpde4阻害剤 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明はリンパ系細胞腫瘍の治療における一定のPDE4阻害剤の使用に関する。
リンパ系細胞腫瘍は臨床的に白血病、リンパ腫及び骨髄腫として表すことができる。
一定のPDE4阻害剤単独又は分化誘導剤及び/又はcAMPアゴニスト又はcAMPの安定な類縁物質とのその組合せが特にリンパ系細胞腫瘍の治療に有用であることが見出された。
R3はハロゲン、C1〜C4−アルコキシ、又はフッ素により完全にもしくは大部分が置換されたC1〜C4−アルコキシであり、
R4はハロゲン、C1〜C8−アルコキシ、C3〜C7−シクロアルコキシ、C3〜C7−シクロアルキルメトキシ、又はフッ素により完全にもしくは大部分が置換されたC1〜C4−アルコキシであり、
R5はハロゲン、C1〜C4−アルコキシ、C3〜C5−シクロアルコキシ、C3〜C5−シクロアルキルメトキシ、又はフッ素により完全にもしくは大部分が置換されたC1〜C4−アルコキシであり、
R6がC1〜C4−アルキルであり、かつ
R7が水素又はC1〜C4−アルキルであるか、或いは
R6及びR7は一緒になって、これらが結合される2個の炭素原子を含めて、酸素原子もしくは硫黄原子によって中断されていてよい、スピロ結合した5員、6員又は7員の炭化水素環を形成する)のベンゼン誘導体を表す]の化合物(実施態様A)又はその製剤学的に認容性の塩が含まれる。
R3はC1〜C2−アルコキシ、又はフッ素により完全にもしくは大部分が置換されたC1〜C2−アルコキシであり、
R4はハロゲン、C1〜C4−アルコキシ又はC3〜C5−シクロアルコキシであり、
R5はC1〜C2−アルコキシ、又はフッ素により完全にもしくは大部分が置換されたC1〜C2−アルコキシであり、
R6がメチルであり、
R7が水素であるか、或いは
R6及びR7は一緒になって、これらが結合される2個の炭素原子を含めて、スピロ結合したシクロペンタン環又はシクロヘキサン環を形成する]のベンゼン誘導体を表す化合物又はその製剤学的に認容性の塩である。
(シス)−4−(2,3−ジヒドロ−2,2−ジメチル−7−メトキシベンゾフラン−4−イル)−2−(テトラヒドロチオピラン−4−イル)−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
(シス)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−(1,1−ジオキソヘキサヒドロ−1l6−チオピラン−4−イル)−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
(シス)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−(1−オキソ−ヘキサヒドロ−1l4−チオピラン−4−イル)−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
(シス)−4−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)−2−(テトラヒドロチオピラン−4−イル)−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
(シス)−4−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)−2−(1−オキソ−ヘキサヒドロ−1l4−チオピラン−4−イル)−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
(シス)−4−(3,4−ジエトキシフェニル)−2−(1,1−ジオキソヘキサヒドロ−1l6−チオピラン−4−イル)−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
(シス)−4−(2,3−ジヒドロ−2,2−ジメチル−7−メトキシベンゾフラン−4−イル)−2−(1,1−ジオキソヘキサヒドロ−1l6−チオピラン−4−イル)−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
(4aR,8aS)−(シス)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−(1,1−ジオキソヘキサヒドロ−1l6−チオピラン−4−イル)−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
(4aS,8aR)−(シス)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−(1,1−ジオキソヘキサヒドロ−1l6−チオピラン−4−イル)−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、並びに
(シス)−4−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル)−2−(1,1−ジオキソヘキサヒドロ−1l6−チオピラン−4−イル)−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン
から選択される化合物又はその製剤学的に認容性の塩である。
(シス)−4−(2,3−ジヒドロ−2,2−ジメチル−7−メトキシベンゾフラン−4−イル)−2−(テトラヒドロチオピラン−4−イル)−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
(4aS,8aR)−(シス)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−(1,1−ジオキソヘキサヒドロ−1l6−チオピラン−4−イル)−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、並びに
(シス)−4−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル)−2−(1,1−ジオキソヘキサヒドロ−1l6−チオピラン−4−イル)−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン
から選択される化合物又はその製剤学的に認容性の塩である。
R4はC1〜C4−アルコキシ、又はフッ素により完全にもしくは大部分が置換されたC1〜C4−アルコキシであり、
R5はC1〜C8−アルコキシ、C3〜C7−シクロアルコキシ、C3〜C7−シクロアルキルメトキシ、又はフッ素により完全にもしくは大部分が置換されたC1〜C4−アルコキシであり、
R6はC1〜C4−アルコキシ、C3〜C5−シクロアルコキシ、C3〜C5−シクロアルキルメトキシ、又はフッ素により完全にもしくは大部分が置換されたC1〜C4−アルコキシであり、
R7はC1〜C4−アルキルであり、かつ
R8は水素又はC1〜C4−アルキルであるか、或いは
R7及びR8は一緒になって、これらが結合される2個の炭素原子を含めて、酸素原子もしくは硫黄原子によって中断されていてよい、スピロ結合した5員、6員又は7員の炭化水素環を形成する)のベンゼン誘導体を表し、
R9はC1〜C4−アルキル、−S(O)2−R10、−S(O)2−(CH2)n−R11、−(CH2)m−S(O)2−R12、−C(O)R13、−C(O)−(CH2)n−R14、−(CH2)m−C(O)−R15、ヘタリール、アリール1又はC1〜C4−アルキル−アリール2であり、
R10はC1〜C4−アルキル、5−ジメチルアミノナフタリン−1−イル、−N(R16)R17、フェニル、又はR18及び/又はR19によって置換されたフェニルであり、
R11は−N(R16)R17であり、
R12は−N(R16)R17であり、
R13はC1〜C4−アルキル、ヒドロキシカルボニル−C1〜C4−アルキル、フェニル、ピリジル、4−エチル−ピペラジン−2,3−ジオン−1−イル又は−N(R16)R17であり、
R14は−N(R16)R17であり、
R15は−N(R16)R17、フェニル、R18及び/又はR19及び/又はR20によって置換されたフェニルであり、
R16及びR17は互いに無関係に、水素、C1〜C7−アルキル、C3〜C7−シクロアルキル、C3〜C7−シクロアルキルメチル、フェニル、又はR18及び/又はR19及び/又はR20によって置換されたフェニルであるか、或いはR16及びR17は一緒になって、これらが結合される窒素原子を含めて、4−モルホリニル環、1−ピロリジニル環、1−ピペリジニル環、1−ヘキサヒドロアゼピノ環又は式(c)
R21はピリジ−4−イル、ピリジ−4−イルメチル、C1〜C4−アルキル−ジメチルアミノ、ジメチルアミノカルボニルメチル、N−メチル−ピペリジン−4−イル、4−モルホリノ−エチル又はテトラヒドロフラン−2−イルメチルである)の1−ピペラジニル環を形成し、
R18はハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシル、C1〜C4−アルキル、トリフルオロメチル、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルコキシカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジ−C1〜C4−アルキルアミノ、アミノカルボニルC1〜C4−アルキルカルボニルアミノ又はモノ−もしくはジ−C1〜C4−アルキルアミノカルボニルであり、
R19はハロゲン、アミノ、ニトロ、C1〜C4−アルキル又はC1〜C4−アルコキシであり、
R20はハロゲンであり、
ヘタリールはピリミジン−2−イル、チエノ−[2,3−d]ピリミジン−4−イル、1−メチル−1H−ピラゾロ−[3,4−d]ピリミジン−4−イル、チアゾリル、イミダゾリル又はフラニルであり、
アリール1はピリジル、フェニル、又はR18及び/又はR19によって置換されたフェニルであり、
アリール2はピリジル、フェニル、R18及び/又はR19によって置換されたフェニル、2−オキソ−2H−クロメン−7−イル又は4−(1,2,3−チアジアゾール−4−イル)フェニルであり、
nは1〜4の整数であり、
mは1〜4の整数である]の化合物(実施態様B)又はその製剤学的に認容性の塩が含まれる。
R4はメトキシ又はエトキシであり、
R5はメトキシ又はエトキシであり、
R6はメトキシ又はエトキシであり、
R7はメチルであり、かつ
R8は水素である)のベンゼン誘導体を表し、
R9がトルエン−4−スルホニル、メタンスルホニル、アセチル、5−オキソ−ペンタン酸、ピリジン−4−イル−カルボニル、t−ブチルアミノカルボニル、フェニルアミノカルボニル、5−ジメチルアミノ−ナフタレン−1−スルホニル、4−ニトロフェニル、ピリジン−4−イルメチル、モルホリン−4−カルボニル、2−(4−アミノ−3,5−ジクロロフェニル)−2−オキソ−エチル、1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル、チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル、ピリミジン−2−イル、2−オキソ−2H−クロメン−7−イルメチル、イソプロピル、モルホリン−4−イル−2−オキソ−エチル、フェネチル、ピリジン−3−イルメチル、ピリジン−2−イルメチル、ピリジン−4−イルメチル、2−モルホリン−4−イルエタノイル、2−[4−(2−ジメチルアミノ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−エタノイル、イソプロピルアミノカルボニルメチル、4−エチル−ピペラジン−2,3−ジオン−1−カルボニル、4−(1,2,3−チアジアゾール−4−イル−)ベンジル、4−エトキシカルボニルフェニルアミノ−2−オキソ−エチル又はアミノカルボニルメチルである化合物又はその製剤学的に認容性の塩である。
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジエトキシフェニル)−2−[1−(トルエン−4−スルホニル)−ピペリジン−4−イル]−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジエトキシフェニル)−2−(1−メタンスルホニル−ピペリジン−4−イル)−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
(4aS,8aR)−2−(1−アセチル−ピペリジン−4−イル)−4−(3,4−ジエトキシフェニル)−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
5−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジエトキシ−フェニル)−1−オキソ−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−1H−フタラジン−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−5−オキソ−ペンタン酸、
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジエトキシフェニル)−2−[1−(1−ピリジン−4−イル−メタノイル)−ピペリジン−4−イル]−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジエトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−1H−フタラジン−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルアミド、
4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジエトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−1H−フタラジン−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸フェニルアミド、
4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−1H−フタラジン−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルアミド、
(シス)−4−[4−(7−メトキシ−2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−4−イル)−1−オキソ−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−1H−フタラジン−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルアミド、
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−[1−(5−ジメチルアミノ−ナフタレン−1−スルホニル)−ピペリジン−4−イル]−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−[1−(4−ニトロ−フェニル)−ピペリジン−4−イル]−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−(1−ピリジン−4−イルメチル−ピペリジン−4−イル)−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−[1−(モルホリン−4−カルボニル)−ピペリジン−4−イル]−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
(4aS,8aR)−2−{1−[2−(4−アミノ−3,5−ジクロロ−フェニル)−2−オキソ−エチル]−ピペリジン−4−イル}−4−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−[1−(1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−ピペリジン−4−イル]−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−ナフタレン−1−オン、
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−(1−チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル−ピペリジン−4−イル)−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−(1−ピリミジン−2−イル−ピペリジン−4−イル)−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−[1−(2−オキソ−2H−クロメン−7−イルメチル)−ピペリジン−4−イル]−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−[1−(2−モルホリン−4−イル−2−オキソ−エチル)−ピペリジン−4−イル]−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−(1−フェネチル−ピペリジン−4−イル)−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジエトキシフェニル)−2−[1−(モルホリン−4−カルボニル)−ピペリジン−4−イル]−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−(1−ピリジン−3−イルメチル−ピペリジン−4−イル)−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−2−(1−ピリジン−2−イルメチル−ピペリジン−4−イル)−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジエトキシフェニル)−2−[1−(2−モルホリン−4−イル−エタノイル)−ピペリジン−4−イル]−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジエトキシフェニル)−2−(1−{2−[4−(2−ジメチルアミノ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−エタノイル}−ピペリジン−4−イル)−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
2−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−1H−フタラジン−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−N−イソプロピル−アセトアミド、
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−[1−(4−1,2,3−チアジアゾール−4−イル−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
1−(1−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−1H−フタラジン−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−メタノイル)−4−エチル−ピペラジン−2,3−ジオン、
4−(2−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−1−オキソ−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−1H−フタラジン−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−エタノイルアミノ)−安息香酸エチルエステル、並びに
2−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−1H−フタラジン−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−アセトアミド
から選択される化合物又はその製剤学的に認容性の塩である。
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジエトキシフェニル)−2−[1−(トルエン−4−スルホニル)−ピペリジン−4−イル]−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジエトキシフェニル)−2−(1−メタンスルホニル−ピペリジン−4−イル)−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
(4aS,8aR)−2−(1−アセチル−ピペリジン−4−イル)−4−(3,4−ジエトキシフェニル)−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
5−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジエトキシ−フェニル)−1−オキソ−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−1H−フタラジン−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−5−オキソ−ペンタン酸、
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジエトキシフェニル)−2−[1−(1−ピリジン−4−イル−メタノイル)−ピペリジン−4−イル]−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジエトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−1H−フタラジン−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルアミド、
4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジエトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−1H−フタラジン−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸フェニルアミド、
(シス)−4−[4−(7−メトキシ−2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−4−イル)−1−オキソ−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−1H−フタラジン−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルアミド、
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−[1−(5−ジメチルアミノ−ナフタレン−1−スルホニル)−ピペリジン−4−イル]−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−[1−(4−ニトロ−フェニル)−ピペリジン−4−イル]−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−(1−ピリジン−4−イルメチル−ピペリジン−4−イル)−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−[1−(モルホリン−4−カルボニル)−ピペリジン−4−イル]−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
(4aS,8aR)−2−{1−[2−(4−アミノ−3,5−ジクロロ−フェニル)−2−オキソ−エチル]−ピペリジン−4−イル}−4−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−[1−(1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−ピペリジン−4−イル]−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−ナフタレン−1−オン、
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−(1−チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル−ピペリジン−4−イル)−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−(1−ピリミジン−2−イル−ピペリジン−4−イル)−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−[1−(2−オキソ−2H−クロメン−7−イルメチル)−ピペリジン−4−イル]−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−[1−(2−モルホリン−4−イル−2−オキソ−エチル)−ピペリジン−4−イル]−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−(1−フェネチル−ピペリジン−4−イル)−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジエトキシフェニル)−2−[1−(モルホリン−4−カルボニル)−ピペリジン−4−イル]−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−(1−ピリジン−3−イルメチル−ピペリジン−4−イル)−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−2−(1−ピリジン−2−イルメチル−ピペリジン−4−イル)−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジエトキシフェニル)−2−[1−(2−モルホリン−4−イル−エタノイル)−ピペリジン−4−イル]−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジエトキシフェニル)−2−(1−{2−[4−(2−ジメチルアミノ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−エタノイル}−ピペリジン−4−イル)−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
2−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−1H−フタラジン−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−イソプロピル−アセトアミド、
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−[1−(4−1,2,3−チアジアゾール−4−イル−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
1−(1−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−1H−フタラジン−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−メタノイル)−4−エチル−ピペラジン−2,3−ジオン、
4−(2−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−1−オキソ−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−1H−フタラジン−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−エタノイルアミノ)−安息香酸エチルエステル、並びに
2−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−1H−フタラジン−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−アセトアミド
から選択される化合物又はその製剤学的に認容性の塩である。
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−(1−ピリミジン−2−イル−ピペリジン−4−イル)−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−2−(1−ピリジン−2−イルメチル−ピペリジン−4−イル)−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
2−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−1H−フタラジン−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−アセトアミド
から選択される化合物又はその製剤学的に認容性の塩である。
・ N−(3,5−ジクロロピリジ−4−イル)−3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシベンザミド[INN:ピクラミラスト]及びその塩;この化合物及びその製剤学的に認容性の塩の製造及びそのPDE4阻害剤としての使用は国際特許出願WO92/12961号に開示されている
・ 3−シクロプロピルメトキシ−4−ジフルオロメトキシ−N−(3,5−ジクロロピリジ−4−イル)−ベンザミド[INN:ロフルミラスト]及びその塩;この化合物及びその製剤学的に認容性の塩の製造及びそのPDE4阻害剤としての使用は国際特許出願WO95/01338号に開示されている
・ 3−シクロプロピルメトキシ−4−ジフルオロメトキシ−N−(3,5−ジクロロ−1−オキシ−ピリジ−4−イル)−ベンザミド(ロフルミラスト−N−オキシド)及びその塩;この化合物及びその製剤学的に認容性の塩の製造及びそのPDE4阻害剤としての使用は国際特許出願WO95/01338号に開示されている
・ 3−[3−(シクロペンチルオキシ)−4−メトキシベンジル]−6−(エチルアミノ)−8−イソプロピル−3H−プリン[リサーチコード:V−11294A];この化合物及びその製剤学的に認容性の塩の製造及びそのPDE4阻害剤としての使用は国際特許出願WO95/00516号に開示されている
・ N−[9−メチル−4−オキソ−1−フェニル−3,4,6,7−テトラヒドロピロロ[3,2,1−jk][1,4]ベンゾ−ジアゼピン−3(R)−イル]ピリジン−4−カルボキサミド[リサーチコード:CI−1018];この化合物及びその製剤学的に認容性の塩の製造及びそのPDE4阻害剤としての使用は国際特許出願WO96/11690号に開示されている
・ 3,7−ジヒドロ−3−(4−クロロフェニル)−1−プロピル−1H−プリン−2,6−ジオン[INN:アロフィリン];この化合物及びその製剤学的に認容性の塩の製造及びそのPDE4阻害剤としての使用は欧州特許出願EP0435811号に開示されている
・ N−(3,5−ジクロロ−4−ピリジニル)−2−[1−(4−フルオロベンジル)−5−ヒドロキシ−1H−インドール−3−イル]−2−オキソアセトアミド[リサーチコード:AWD−12−281];この化合物及びその製剤学的に認容性の塩の製造及びそのPDE4阻害剤としての使用は国際特許出願WO98/09946号に開示されている
・ N−(3,5−ジクロロピリジン−4−イル)−2−[5−フルオロ−1−(4−フルオロベンジル)−1H−インドール−3−イル]−2−オキソアセトアミド[リサーチコード:AWD−12−343];この化合物及びその製剤学的に認容性の塩の製造及びそのPDE4阻害剤としての使用は国際特許出願WO98/09946号に開示されている
・ テトラヒドロ−5−[4−メトキシ−3−[(1S,2S,4R)−2−ノルボルニルオキシ]フェニル]−2(1H)−ピリミドン[INN:アチゾラム];この化合物及びその製剤学的に認容性の塩の製造及びそのPDE4阻害剤としての使用は欧州特許出願EP0389282号に開示されている
・ β−[3−(シクロペンチルオキシ)−4−メトキシフェニル]−1,3−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−2H−イソインドール−2−プロパンアミド[リサーチコード:CDC−801];この化合物及びその製剤学的に認容性の塩の製造及びそのPDE4阻害剤としての使用は国際特許出願WO97/23457号に開示されている
・ メタンスルホン酸2−(2,4−ジクロロフェニルカルボニル)−3−ウレイドベンゾ−フラン−6−イルエステル[INN:リリミラスト];この化合物及びその製剤学的に認容性の塩の製造及びそのPDE4阻害剤としての使用は欧州特許出願EP0731099号に開示されている
・ 3,5−ジクロロ−4−[8−メトキシ−2−(トリフルオロメチル)キノリン−5−イルカルボキサミド]ピリジン−1−オキシド[リサーチコード:SCH−351591];この化合物及びその製剤学的に認容性の塩の製造及びそのPDE4阻害剤としての使用は国際特許出願WO00/26208号に開示されている
・ シス−4−シアノ−4−[3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル]シクロヘキサン−1−カルボン酸[INN:シロミラスト];この化合物及びその製剤学的に認容性の塩の製造及びそのPDE4阻害剤としての使用は国際特許出願WO93/19749号に開示されている
並びにリサーチコードCDC−998、D−4396、IC−485、CC−1088及びKW4490並びにそれらの製剤学的に認容性の塩が含まれる。
N−(3,5−ジクロロ−4−ピリジニル)−2−[1−(4−フルオロベンジル)−5−ヒドロキシ−1H−インドール−3−イル]−2−オキソアセトアミド[リサーチコード:AWD−12−281]、
シス−4−シアノ−4−[3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル]シクロヘキサン−1−カルボン酸[INN:シロミラスト]、
3−シクロプロピルメトキシ−4−ジフルオロメトキシ−N−(3,5−ジクロロピリジ−4−イル)−ベンザミド[INN:ロフルミラスト]、
3−シクロプロピルメトキシ−4−ジフルオロメトキシ−N−(3,5−ジクロロ−1−オキシ−ピリジ−4−イル)−ベンザミド(ロフルミラスト−N−オキシド)及びそれらの製剤学的に認容性の塩である。
3−シクロプロピルメトキシ−4−ジフルオロメトキシ−N−(3,5−ジクロロピリジ−4−イル)−ベンザミド[INN:ロフルミラスト]、
3−シクロプロピルメトキシ−4−ジフルオロメトキシ−N−(3,5−ジクロロ−1−オキシ−ピリジ−4−イル)−ベンザミド(ロフルミラスト−N−オキシド)及びそれらの製剤学的に認容性の塩である。
N−(3,5−ジクロロピリジ−4−イル)−3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシベンザミド[INN:ピクラミラスト]といった選択的ホスホジエステラーゼ4(PDE4)阻害剤が、急性骨髄性白血病(AML)のATRA誘発性の顆粒細胞成熟のインビボモデルであるNB4、HL−60及びU937といった芽細胞においてオール−トランス−レチノイン酸(ATRA)の増殖阻害活性と細胞分化活性を強化することが研究によって証明された。NB4細胞では、ピクラミラストは形態的な顆粒細胞成熟の過程を加速し、そしてNBTレダクターゼ(NBTR)並びにCD11bなどの特異的分化マーカーのATRA依存性誘発を強化する。ピクラミラストは、急性骨髄性白血病細胞において、ATRAによって開始される顆粒細胞成熟の過程を強化するだけでなく、加速させるので、細胞をATRAに曝す所要時間を減らしても最大の分化が得られる。更に、該化合物は付加的な様式ではレチノイドの増殖阻害効果を高める。NB4細胞のピクラミラスト治療により、細胞内のcAMP及びcAMP依存性プロテインキナーゼ(PKA)の量が基底条件で観察される量を超えてかなり高められる。cAMPとPKAの基底濃度とピクラミラストで誘発された濃度のどちらもATRAによって変更されない。ピクラミラストは、ATRAが引き金となる白血病細胞の成熟過程に関係する幾つかの転写因子に対して種々の効果を及ぼす。レチノイドと組み合わせると、I)レチノイン酸受容体、つまりRARαのリガンド依存性転写活性を強化するが、PML−RARα、つまり急性前骨髄球性白血病芽細胞で選択的に発現される異常な融合産物のその活性は強化されない。その現象は、PDE4阻害剤によって活性化されるRARαのPKA依存性リン酸化に関連しており、II)それによりcEBPαの量並びに活性化状態(チロシンリン酸化)のSTAT1の量が増大し;III)cEBPεの上方調節に対して重大な影響を及ぼさない。RARαの直接的な変更は、多くのATRA依存性遺伝子、例えばカテプシンD及びシャロアドヘシン(syaloadhesin)の発現に対するピクラミラストの強化作用の基礎となることがある。NBT−RのATRA依存性誘発のピクラミラスト依存性強化はcAMPアンタゴニストであるRp−8Br−cAMP及び特異的PKA阻害剤であるH−89によって抑制される。しかしながらH89は、PDE4阻害剤によって発現が抑制される全てのATRA依存性遺伝子に対して同じ効果を有さない。このことは、PKAは骨髄性細胞におけるピクラミラストとATRAとの間の相互作用に必要なメディエーターでないことを指摘している。驚くべきことに、ピクラミラストによる治療は、未分化のNB4細胞で高度に活性なcAMP依存性CREBP転写因子のリン酸化状態に下方調節作用をもたらす。この現象は、ATRAとPDE4阻害剤とを組み合わせて細胞を治療する場合により明らかとなる。興味のあることに、NB4細胞ではピクラミラストはcAMP依存性遺伝子及びCREBP依存性遺伝子、例えばビンクリンの発現を変更しない。最も重要なことには、ピクラミラストとATRAの組合せは、単独成分だけよりもNB4細胞を移植されたSCIDマウスの生存に対してより有効である。要するにこれは、局所的及び全身的な毒性を低下させることによりATRAの治療指数を高めるのに有用な方針を示すことができる臨床的に妥当な知見である。
Claims (85)
- リンパ系細胞腫瘍の治療用の医薬品組成物の製造における、式1
R1及びR2は両者とも水素であるか、又は一緒になって付加的な結合を形成し、
AはS(硫黄)、S(O)(スルホキシド)又はS(O)2(スルホン)を表し、
Arは式(a)又は(b)
R3はハロゲン、C1〜C4−アルコキシ、又はフッ素により完全にもしくは大部分が置換されたC1〜C4−アルコキシであり、
R4はハロゲン、C1〜C8−アルコキシ、C3〜C7−シクロアルコキシ、C3〜C7−シクロアルキルメトキシ、又はフッ素により完全にもしくは大部分が置換されたC1〜C4−アルコキシであり、
R5はハロゲン、C1〜C4−アルコキシ、C3〜C5−シクロアルコキシ、C3〜C5−シクロアルキルメトキシ、又はフッ素により完全にもしくは大部分が置換されたC1〜C4−アルコキシであり、
R6がC1〜C4−アルキルであり、かつ
R7が水素又はC1〜C4−アルキルであるか、或いは
R6及びR7は一緒になって、これらが結合される2個の炭素原子を含めて、酸素原子もしくは硫黄原子によって中断されていてよい、スピロ結合した5員、6員又は7員の炭化水素環を形成する)のベンゼン誘導体を表す]の化合物又はその製剤学的に認容性の塩の使用。 - リンパ系細胞腫瘍の治療用の医薬品組成物の製造における、式1
R1及びR2は両者とも水素であるか、又は一緒になって付加的な結合を形成し、
AはS(硫黄)、S(O)(スルホキシド)又はS(O)2(スルホン)を表し、
Arは式(a)又は(b)
R3はハロゲン、C1〜C4−アルコキシ、又はフッ素により完全にもしくは大部分が置換されたC1〜C4−アルコキシであり、
R4はハロゲン、C1〜C8−アルコキシ、C3〜C7−シクロアルコキシ、C3〜C7−シクロアルキルメトキシ、又はフッ素により完全にもしくは大部分が置換されたC1〜C4−アルコキシであり、
R5はハロゲン、C1〜C4−アルコキシ、C3〜C5−シクロアルコキシ、C3〜C5−シクロアルキルメトキシ、又はフッ素により完全にもしくは大部分が置換されたC1〜C4−アルコキシであり、
R6がC1〜C4−アルキルであり、かつ
R7が水素又はC1〜C4−アルキルであるか、或いは
R6及びR7は一緒になって、これらが結合される2個の炭素原子を含めて、酸素原子もしくは硫黄原子によって中断されていてよい、スピロ結合した5員、6員又は7員の炭化水素環を形成する)のベンゼン誘導体を表す]の化合物又はその製剤学的に認容性の塩、並びに1種以上の分化誘導剤及び/又は細胞内のcAMP又はcAMPの安定な類縁物質の濃度を高めるのに有効な剤の使用。 - リンパ系細胞腫瘍の治療用の医薬品組成物の製造における、式1
R1及びR2は両者とも水素であるか、又は一緒になって付加的な結合を形成し、
AはS(硫黄)、S(O)(スルホキシド)又はS(O)2(スルホン)を表し、
Arは式(a)又は(b)
R3はハロゲン、C1〜C4−アルコキシ、又はフッ素により完全にもしくは大部分が置換されたC1〜C4−アルコキシであり、
R4はハロゲン、C1〜C8−アルコキシ、C3〜C7−シクロアルコキシ、C3〜C7−シクロアルキルメトキシ、又はフッ素により完全にもしくは大部分が置換されたC1〜C4−アルコキシであり、
R5はハロゲン、C1〜C4−アルコキシ、C3〜C5−シクロアルコキシ、C3〜C5−シクロアルキルメトキシ、又はフッ素により完全にもしくは大部分が置換されたC1〜C4−アルコキシであり、
R6がC1〜C4−アルキルであり、かつ
R7が水素又はC1〜C4−アルキルであるか、或いは
R6及びR7は一緒になって、これらが結合される2個の炭素原子を含めて、酸素原子もしくは硫黄原子によって中断されていてよい、スピロ結合した5員、6員又は7員の炭化水素環を形成する)のベンゼン誘導体を表す]の化合物又はその製剤学的に認容性の塩、並びに1種以上の分化誘導剤の使用。 - リンパ系細胞腫瘍の治療用の医薬品組成物の製造における、式1
R1及びR2は両者とも水素であるか、又は一緒になって付加的な結合を形成し、
AはS(硫黄)、S(O)(スルホキシド)又はS(O)2(スルホン)を表し、
Arは式(a)又は(b)
R3はハロゲン、C1〜C4−アルコキシ、又はフッ素により完全にもしくは大部分が置換されたC1〜C4−アルコキシであり、
R4はハロゲン、C1〜C8−アルコキシ、C3〜C7−シクロアルコキシ、C3〜C7−シクロアルキルメトキシ、又はフッ素により完全にもしくは大部分が置換されたC1〜C4−アルコキシであり、
R5はハロゲン、C1〜C4−アルコキシ、C3〜C5−シクロアルコキシ、C3〜C5−シクロアルキルメトキシ、又はフッ素により完全にもしくは大部分が置換されたC1〜C4−アルコキシであり、
R6がC1〜C4−アルキルであり、かつ
R7が水素又はC1〜C4−アルキルであるか、或いは
R6及びR7は一緒になって、これらが結合される2個の炭素原子を含めて、酸素原子もしくは硫黄原子によって中断されていてよい、スピロ結合した5員、6員又は7員の炭化水素環を形成する)のベンゼン誘導体を表す]の化合物又はその製剤学的に認容性の塩、並びに細胞内のcAMP又はcAMPの安定な類縁物質の濃度を高めるのに有効な剤の使用。 - 式1の化合物が
(シス)−4−(2,3−ジヒドロ−2,2−ジメチル−7−メトキシベンゾフラン−4−イル)−2−(テトラヒドロチオピラン−4−イル)−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
(シス)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−(1,1−ジオキソヘキサヒドロ−1l6−チオピラン−4−イル)−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
(シス)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−(1−オキソ−ヘキサヒドロ−1l4−チオピラン−4−イル)−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
(シス)−4−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)−2−(テトラヒドロチオピラン−4−イル)−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
(シス)−4−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)−2−(1−オキソ−ヘキサヒドロ−1l4−チオピラン−4−イル)−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
(シス)−4−(3,4−ジエトキシフェニル)−2−(1,1−ジオキソヘキサヒドロ−1l6−チオピラン−4−イル)−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
(シス)−4−(2,3−ジヒドロ−2,2−ジメチル−7−メトキシベンゾフラン−4−イル)−2−(1,1−ジオキソヘキサヒドロ−1l6−チオピラン−4−イル)−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
(4aR,8aS)−(シス)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−(1,1−ジオキソヘキサヒドロ−1l6−チオピラン−4−イル)−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
(4aS,8aR)−(シス)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−(1,1−ジオキソヘキサヒドロ−1l6−チオピラン−4−イル)−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、並びに
(シス)−4−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル)−2−(1,1−ジオキソヘキサヒドロ−1l6−チオピラン−4−イル)−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン
又はその製剤学的に認容性の塩から選択される、請求項1から4までのいずれか1項記載の使用。 - 式1の化合物が
(シス)−4−(2,3−ジヒドロ−2,2−ジメチル−7−メトキシベンゾフラン−4−イル)−2−(テトラヒドロチオピラン−4−イル)−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
(4aS,8aR)−(シス)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−(1,1−ジオキソヘキサヒドロ−1l6−チオピラン−4−イル)−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、並びに
(シス)−4−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル)−2−(1,1−ジオキソヘキサヒドロ−1l6−チオピラン−4−イル)−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン
又はその製剤学的に認容性の塩から選択される、請求項1から4までのいずれか1項記載の使用。 - リンパ系細胞腫瘍の治療用の医薬品組成物の製造における、式2
R1及びR2は両者とも水素であるか、又は一緒になって付加的な結合を形成し、
R3は式(a)又は(b)
R4はC1〜C4−アルコキシ、又はフッ素により完全にもしくは大部分が置換されたC1〜C4−アルコキシであり、
R5はC1〜C8−アルコキシ、C3〜C7−シクロアルコキシ、C3〜C7−シクロアルキルメトキシ、又はフッ素により完全にもしくは大部分が置換されたC1〜C4−アルコキシであり、
R6はC1〜C4−アルコキシ、C3〜C5−シクロアルコキシ、C3〜C5−シクロアルキルメトキシ、又はフッ素により完全にもしくは大部分が置換されたC1〜C4−アルコキシであり、
R7はC1〜C4−アルキルであり、かつ
R8は水素又はC1〜C4−アルキルであるか、或いは
R7及びR8は一緒になって、これらが結合される2個の炭素原子を含めて、酸素原子もしくは硫黄原子によって中断されていてよい、スピロ結合した5員、6員又は7員の炭化水素環を形成する)のベンゼン誘導体を表し、
R9はC1〜C4−アルキル、−S(O)2−R10、−S(O)2−(CH2)n−R11、−(CH2)m−S(O)2−R12、−C(O)R13、−C(O)−(CH2)n−R14、−(CH2)m−C(O)−R15、ヘタリール、アリール1又はC1〜C4−アルキル−アリール2であり、
R10はC1〜C4−アルキル、5−ジメチルアミノナフタリン−1−イル、−N(R16)R17、フェニル、又はR18及び/又はR19によって置換されたフェニルであり、
R11は−N(R16)R17であり、
R12は−N(R16)R17であり、
R13はC1〜C4−アルキル、ヒドロキシカルボニル−C1〜C4−アルキル、フェニル、ピリジル、4−エチル−ピペラジン−2,3−ジオン−1−イル又は−N(R16)R17であり、
R14は−N(R16)R17であり、
R15は−N(R16)R17、フェニル、R18及び/又はR19及び/又はR20によって置換されたフェニルであり、
R16及びR17は互いに無関係に、水素、C1〜C7−アルキル、C3〜C7−シクロアルキル、C3〜C7−シクロアルキルメチル、フェニル、又はR18及び/又はR19及び/又はR20によって置換されたフェニルであるか、或いはR16及びR17は一緒になって、これらが結合される窒素原子を含めて、4−モルホリニル環、1−ピロリジニル環、1−ピペリジニル環、1−ヘキサヒドロアゼピノ環又は式(c)
R21はピリジ−4−イル、ピリジ−4−イルメチル、C1〜C4−アルキル−ジメチルアミノ、ジメチルアミノカルボニルメチル、N−メチル−ピペリジン−4−イル、4−モルホリノ−エチル又はテトラヒドロフラン−2−イルメチルである)の1−ピペラジニル環を形成し、
R18はハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシル、C1〜C4−アルキル、トリフルオロメチル、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルコキシカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジ−C1〜C4−アルキルアミノ、アミノカルボニルC1〜C4−アルキルカルボニルアミノ又はモノ−もしくはジ−C1〜C4−アルキルアミノカルボニルであり、
R19はハロゲン、アミノ、ニトロ、C1〜C4−アルキル又はC1〜C4−アルコキシであり、
R20はハロゲンであり、
ヘタリールはピリミジン−2−イル、チエノ−[2,3−d]ピリミジン−4−イル、1−メチル−1H−ピラゾロ−[3,4−d]ピリミジン−4−イル、チアゾリル、イミダゾリル又はフラニルであり、
アリール1はピリジル、フェニル、又はR18及び/又はR19によって置換されたフェニルであり、
アリール2はピリジル、フェニル、R18及び/又はR19によって置換されたフェニル、2−オキソ−2H−クロメン−7−イル又は4−(1,2,3−チアジアゾール−4−イル)フェニルであり、
nは1〜4の整数であり、
mは1〜4の整数である]の化合物又はその製剤学的に認容性の塩の使用。 - リンパ系細胞腫瘍の治療用の医薬品組成物の製造における、式2
R1及びR2は両者とも水素であるか、又は一緒になって付加的な結合を形成し、
R3は式(a)又は(b)
R4はC1〜C4−アルコキシ、又はフッ素により完全にもしくは大部分が置換されたC1〜C4−アルコキシであり、
R5はC1〜C8−アルコキシ、C3〜C7−シクロアルコキシ、C3〜C7−シクロアルキルメトキシ、又はフッ素により完全にもしくは大部分が置換されたC1〜C4−アルコキシであり、
R6はC1〜C4−アルコキシ、C3〜C5−シクロアルコキシ、C3〜C5−シクロアルキルメトキシ、又はフッ素により完全にもしくは大部分が置換されたC1〜C4−アルコキシであり、
R7はC1〜C4−アルキルであり、かつ
R8は水素又はC1〜C4−アルキルであるか、或いは
R7及びR8は一緒になって、これらが結合される2個の炭素原子を含めて、酸素原子もしくは硫黄原子によって中断されていてよい、スピロ結合した5員、6員又は7員の炭化水素環を形成する)のベンゼン誘導体を表し、
R9はC1〜C4−アルキル、−S(O)2−R10、−S(O)2−(CH2)n−R11、−(CH2)m−S(O)2−R12、−C(O)R13、−C(O)−(CH2)n−R14、−(CH2)m−C(O)−R15、ヘタリール、アリール1又はC1〜C4−アルキル−アリール2であり、
R10はC1〜C4−アルキル、5−ジメチルアミノナフタリン−1−イル、−N(R16)R17、フェニル、又はR18及び/又はR19によって置換されたフェニルであり、
R11は−N(R16)R17であり、
R12は−N(R16)R17であり、
R13はC1〜C4−アルキル、ヒドロキシカルボニル−C1〜C4−アルキル、フェニル、ピリジル、4−エチル−ピペラジン−2,3−ジオン−1−イル又は−N(R16)R17であり、
R14は−N(R16)R17であり、
R15は−N(R16)R17、フェニル、R18及び/又はR19及び/又はR20によって置換されたフェニルであり、
R16及びR17は互いに無関係に、水素、C1〜C7−アルキル、C3〜C7−シクロアルキル、C3〜C7−シクロアルキルメチル、フェニル、又はR18及び/又はR19及び/又はR20によって置換されたフェニルであるか、或いはR16及びR17は一緒になって、これらが結合される窒素原子を含めて、4−モルホリニル環、1−ピロリジニル環、1−ピペリジニル環、1−ヘキサヒドロアゼピノ環又は式(c)
R21はピリジ−4−イル、ピリジ−4−イルメチル、C1〜C4−アルキル−ジメチルアミノ、ジメチルアミノカルボニルメチル、N−メチル−ピペリジン−4−イル、4−モルホリノ−エチル又はテトラヒドロフラン−2−イルメチルである)の1−ピペラジニル環を形成し、
R18はハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシル、C1〜C4−アルキル、トリフルオロメチル、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルコキシカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジ−C1〜C4−アルキルアミノ、アミノカルボニルC1〜C4−アルキルカルボニルアミノ又はモノ−もしくはジ−C1〜C4−アルキルアミノカルボニルであり、
R19はハロゲン、アミノ、ニトロ、C1〜C4−アルキル又はC1〜C4−アルコキシであり、
R20はハロゲンであり、
ヘタリールはピリミジン−2−イル、チエノ−[2,3−d]ピリミジン−4−イル、1−メチル−1H−ピラゾロ−[3,4−d]ピリミジン−4−イル、チアゾリル、イミダゾリル又はフラニルであり、
アリール1はピリジル、フェニル、又はR18及び/又はR19によって置換されたフェニルであり、
アリール2はピリジル、フェニル、R18及び/又はR19によって置換されたフェニル、2−オキソ−2H−クロメン−7−イル又は4−(1,2,3−チアジアゾール−4−イル)フェニルであり、
nは1〜4の整数であり、
mは1〜4の整数である]の化合物又はその製剤学的に認容性の塩
、並びに1種以上の分化誘導剤及び/又は細胞内のcAMP又はcAMPの安定な類縁物質の濃度を高めるのに有効な剤の使用。 - リンパ系細胞腫瘍の治療用の医薬品組成物の製造における、式2
R1及びR2は両者とも水素であるか、又は一緒になって付加的な結合を形成し、
R3は式(a)又は(b)
R4はC1〜C4−アルコキシ、又はフッ素により完全にもしくは大部分が置換されたC1〜C4−アルコキシであり、
R5はC1〜C8−アルコキシ、C3〜C7−シクロアルコキシ、C3〜C7−シクロアルキルメトキシ、又はフッ素により完全にもしくは大部分が置換されたC1〜C4−アルコキシであり、
R6はC1〜C4−アルコキシ、C3〜C5−シクロアルコキシ、C3〜C5−シクロアルキルメトキシ、又はフッ素により完全にもしくは大部分が置換されたC1〜C4−アルコキシであり、
R7はC1〜C4−アルキルであり、かつ
R8は水素又はC1〜C4−アルキルであるか、或いは
R7及びR8は一緒になって、これらが結合される2個の炭素原子を含めて、酸素原子もしくは硫黄原子によって中断されていてよい、スピロ結合した5員、6員又は7員の炭化水素環を形成する)のベンゼン誘導体を表し、
R9はC1〜C4−アルキル、−S(O)2−R10、−S(O)2−(CH2)n−R11、−(CH2)m−S(O)2−R12、−C(O)R13、−C(O)−(CH2)n−R14、−(CH2)m−C(O)−R15、ヘタリール、アリール1又はC1〜C4−アルキル−アリール2であり、
R10はC1〜C4−アルキル、5−ジメチルアミノナフタリン−1−イル、−N(R16)R17、フェニル、又はR18及び/又はR19によって置換されたフェニルであり、
R11は−N(R16)R17であり、
R12は−N(R16)R17であり、
R13はC1〜C4−アルキル、ヒドロキシカルボニル−C1〜C4−アルキル、フェニル、ピリジル、4−エチル−ピペラジン−2,3−ジオン−1−イル又は−N(R16)R17であり、
R14は−N(R16)R17であり、
R15は−N(R16)R17、フェニル、R18及び/又はR19及び/又はR20によって置換されたフェニルであり、
R16及びR17は互いに無関係に、水素、C1〜C7−アルキル、C3〜C7−シクロアルキル、C3〜C7−シクロアルキルメチル、フェニル、又はR18及び/又はR19及び/又はR20によって置換されたフェニルであるか、或いはR16及びR17は一緒になって、これらが結合される窒素原子を含めて、4−モルホリニル環、1−ピロリジニル環、1−ピペリジニル環、1−ヘキサヒドロアゼピノ環又は式(c)
R21はピリジ−4−イル、ピリジ−4−イルメチル、C1〜C4−アルキル−ジメチルアミノ、ジメチルアミノカルボニルメチル、N−メチル−ピペリジン−4−イル、4−モルホリノ−エチル又はテトラヒドロフラン−2−イルメチルである)の1−ピペラジニル環を形成し、
R18はハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシル、C1〜C4−アルキル、トリフルオロメチル、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルコキシカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジ−C1〜C4−アルキルアミノ、アミノカルボニルC1〜C4−アルキルカルボニルアミノ又はモノ−もしくはジ−C1〜C4−アルキルアミノカルボニルであり、
R19はハロゲン、アミノ、ニトロ、C1〜C4−アルキル又はC1〜C4−アルコキシであり、
R20はハロゲンであり、
ヘタリールはピリミジン−2−イル、チエノ−[2,3−d]ピリミジン−4−イル、1−メチル−1H−ピラゾロ−[3,4−d]ピリミジン−4−イル、チアゾリル、イミダゾリル又はフラニルであり、
アリール1はピリジル、フェニル、又はR18及び/又はR19によって置換されたフェニルであり、
アリール2はピリジル、フェニル、R18及び/又はR19によって置換されたフェニル、2−オキソ−2H−クロメン−7−イル又は4−(1,2,3−チアジアゾール−4−イル)フェニルであり、
nは1〜4の整数であり、
mは1〜4の整数である]の化合物又はその製剤学的に認容性の塩
、並びに1種以上の分化誘導剤の使用。 - リンパ系細胞腫瘍の治療用の医薬品組成物の製造における、式2
R1及びR2は両者とも水素であるか、又は一緒になって付加的な結合を形成し、
R3は式(a)又は(b)
R4はC1〜C4−アルコキシ、又はフッ素により完全にもしくは大部分が置換されたC1〜C4−アルコキシであり、
R5はC1〜C8−アルコキシ、C3〜C7−シクロアルコキシ、C3〜C7−シクロアルキルメトキシ、又はフッ素により完全にもしくは大部分が置換されたC1〜C4−アルコキシであり、
R6はC1〜C4−アルコキシ、C3〜C5−シクロアルコキシ、C3〜C5−シクロアルキルメトキシ、又はフッ素により完全にもしくは大部分が置換されたC1〜C4−アルコキシであり、
R7はC1〜C4−アルキルであり、かつ
R8は水素又はC1〜C4−アルキルであるか、或いは
R7及びR8は一緒になって、これらが結合される2個の炭素原子を含めて、酸素原子もしくは硫黄原子によって中断されていてよい、スピロ結合した5員、6員又は7員の炭化水素環を形成する)のベンゼン誘導体を表し、
R9はC1〜C4−アルキル、−S(O)2−R10、−S(O)2−(CH2)n−R11、−(CH2)m−S(O)2−R12、−C(O)R13、−C(O)−(CH2)n−R14、−(CH2)m−C(O)−R15、ヘタリール、アリール1又はC1〜C4−アルキル−アリール2であり、
R10はC1〜C4−アルキル、5−ジメチルアミノナフタリン−1−イル、−N(R16)R17、フェニル、又はR18及び/又はR19によって置換されたフェニルであり、
R11は−N(R16)R17であり、
R12は−N(R16)R17であり、
R13はC1〜C4−アルキル、ヒドロキシカルボニル−C1〜C4−アルキル、フェニル、ピリジル、4−エチル−ピペラジン−2,3−ジオン−1−イル又は−N(R16)R17であり、
R14は−N(R16)R17であり、
R15は−N(R16)R17、フェニル、R18及び/又はR19及び/又はR20によって置換されたフェニルであり、
R16及びR17は互いに無関係に、水素、C1〜C7−アルキル、C3〜C7−シクロアルキル、C3〜C7−シクロアルキルメチル、フェニル、又はR18及び/又はR19及び/又はR20によって置換されたフェニルであるか、或いはR16及びR17は一緒になって、これらが結合される窒素原子を含めて、4−モルホリニル環、1−ピロリジニル環、1−ピペリジニル環、1−ヘキサヒドロアゼピノ環又は式(c)
R21はピリジ−4−イル、ピリジ−4−イルメチル、C1〜C4−アルキル−ジメチルアミノ、ジメチルアミノカルボニルメチル、N−メチル−ピペリジン−4−イル、4−モルホリノ−エチル又はテトラヒドロフラン−2−イルメチルである)の1−ピペラジニル環を形成し、
R18はハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシル、C1〜C4−アルキル、トリフルオロメチル、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルコキシカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジ−C1〜C4−アルキルアミノ、アミノカルボニルC1〜C4−アルキルカルボニルアミノ又はモノ−もしくはジ−C1〜C4−アルキルアミノカルボニルであり、
R19はハロゲン、アミノ、ニトロ、C1〜C4−アルキル又はC1〜C4−アルコキシであり、
R20はハロゲンであり、
ヘタリールはピリミジン−2−イル、チエノ−[2,3−d]ピリミジン−4−イル、1−メチル−1H−ピラゾロ−[3,4−d]ピリミジン−4−イル、チアゾリル、イミダゾリル又はフラニルであり、
アリール1はピリジル、フェニル、又はR18及び/又はR19によって置換されたフェニルであり、
アリール2はピリジル、フェニル、R18及び/又はR19によって置換されたフェニル、2−オキソ−2H−クロメン−7−イル又は4−(1,2,3−チアジアゾール−4−イル)フェニルであり、
nは1〜4の整数であり、
mは1〜4の整数である]の化合物又はその製剤学的に認容性の塩
、並びに細胞内のcAMP又はcAMPの安定な類縁物質の濃度を高めるのに有効な剤の使用。 - 式2の化合物が
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジエトキシフェニル)−2−[1−(トルエン−4−スルホニル)−ピペリジン−4−イル]−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジエトキシフェニル)−2−(1−メタンスルホニル−ピペリジン−4−イル)−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
(4aS,8aR)−2−(1−アセチル−ピペリジン−4−イル)−4−(3,4−ジエトキシフェニル)−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
5−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジエトキシ−フェニル)−1−オキソ−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−1H−フタラジン−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−5−オキソ−ペンタン酸、
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジエトキシフェニル)−2−[1−(1−ピリジン−4−イル−メタノイル)−ピペリジン−4−イル]−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジエトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−1H−フタラジン−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルアミド、
4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジエトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−1H−フタラジン−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸フェニルアミド、
4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−1H−フタラジン−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルアミド、
(シス)−4−[4−(7−メトキシ−2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−4−イル)−1−オキソ−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−1H−フタラジン−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルアミド、
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−[1−(5−ジメチルアミノ−ナフタレン−1−スルホニル)−ピペリジン−4−イル]−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−[1−(4−ニトロ−フェニル)−ピペリジン−4−イル]−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−(1−ピリジン−4−イルメチル−ピペリジン−4−イル)−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−[1−(モルホリン−4−カルボニル)−ピペリジン−4−イル]−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
(4aS,8aR)−2−{1−[2−(4−アミノ−3,5−ジクロロ−フェニル)−2−オキソ−エチル]−ピペリジン−4−イル}−4−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−[1−(1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−ピペリジン−4−イル]−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−ナフタレン−1−オン、
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−(1−チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル−ピペリジン−4−イル)−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−(1−ピリミジン−2−イル−ピペリジン−4−イル)−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−[1−(2−オキソ−2H−クロメン−7−イルメチル)−ピペリジン−4−イル]−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−[1−(2−モルホリン−4−イル−2−オキソ−エチル)−ピペリジン−4−イル]−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−(1−フェネチル−ピペリジン−4−イル)−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジエトキシフェニル)−2−[1−(モルホリン−4−カルボニル)−ピペリジン−4−イル]−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−(1−ピリジン−3−イルメチル−ピペリジン−4−イル)−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−2−(1−ピリジン−2−イルメチル−ピペリジン−4−イル)−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジエトキシフェニル)−2−[1−(2−モルホリン−4−イル−エタノイル)−ピペリジン−4−イル]−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジエトキシフェニル)−2−(1−{2−[4−(2−ジメチルアミノ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−エタノイル}−ピペリジン−4−イル)−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
2−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−1H−フタラジン−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−N−イソプロピル−アセトアミド、
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−[1−(4−1,2,3−チアジアゾール−4−イル−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
1−(1−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−1H−フタラジン−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−メタノイル)−4−エチル−ピペラジン−2,3−ジオン、
4−(2−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−1−オキソ−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−1H−フタラジン−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−エタノイルアミノ)−安息香酸エチルエステル、並びに
2−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−1H−フタラジン−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−アセトアミド
又はその製剤学的に認容性の塩から選択される、請求項7から10までのいずれか1項記載の使用。 - 式2の化合物が
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−(1−ピリミジン−2−イル−ピペリジン−4−イル)−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン又はその製剤学的に認容性の塩である、請求項7から10までのいずれか1項記載の使用。 - 式2の化合物が、
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−2−(1−ピリジン−2−イルメチル−ピペリジン−4−イル)−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン又はその製剤学的に認容性の塩である、請求項7から10までのいずれか1項記載の使用。 - 式2の化合物が
2−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−1H−フタラジン−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−アセトアミド又はその製剤学的に認容性の塩である、請求項7から10までのいずれか1項記載の使用。 - リンパ系細胞腫瘍の治療用の医薬品組成物の製造における、
N−(3,5−ジクロロピリジ−4−イル)−3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシベンザミド[INN:ピクラミラスト]、
3−シクロプロピルメトキシ−4−ジフルオロメトキシ−N−(3,5−ジクロロピリジ−4−イル)−ベンザミド[INN:ロフルミラスト]、
3−シクロプロピルメトキシ−4−ジフルオロメトキシ−N−(3,5−ジクロロ−1−オキシ−ピリジ−4−イル)−ベンザミド(ロフルミラスト−N−オキシド)、
3−[3−(シクロペンチルオキシ)−4−メトキシベンジル]−6−(エチルアミノ)−8−イソプロピル−3H−プリン[リサーチコード:V−11294A]、
N−[9−メチル−4−オキソ−1−フェニル−3,4,6,7−テトラヒドロピロロ[3,2,1−jk][1,4]ベンゾ−ジアゼピン−3(R)−イル]ピリジン−4−カルボキサミド[リサーチコード:CI−1018]、
3,7−ジヒドロ−3−(4−クロロフェニル)−1−プロピル−1H−プリン−2,6−ジオン[INN:アロフィリン]、
N−(3,5−ジクロロ−4−ピリジニル)−2−[1−(4−フルオロベンジル)−5−ヒドロキシ−1H−インドール−3−イル]−2−オキソアセトアミド[リサーチコード:AWD−12−281]、
N−(3,5−ジクロロピリジン−4−イル)−2−[5−フルオロ−1−(4−フルオロベンジル)−1H−インドール−3−イル]−2−オキソアセトアミド[リサーチコード:AWD−12−343]、
テトラヒドロ−5−[4−メトキシ−3−[(1S,2S,4R)−2−ノルボルニルオキシ]フェニル]−2(1H)−ピリミドン[INN:アチゾラム]、
β−[3−(シクロペンチルオキシ)−4−メトキシフェニル]−1,3−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−2H−イソインドール−2−プロパンアミド[リサーチコード:CDC−801]、
メタンスルホン酸2−(2,4−ジクロロフェニルカルボニル)−3−ウレイドベンゾ−フラン−6−イルエステル[INN:リリミラスト]、
3,5−ジクロロ−4−[8−メトキシ−2−(トリフルオロメチル)キノリン−5−イルカルボキサミド]ピリジン−1−オキシド[リサーチコード:SCH−351591]、
シス−4−シアノ−4−[3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル]シクロヘキサン−1−カルボン酸[INN:シロミラスト]、
リサーチコードCDC−998、D−4396、IC−485、CC−1088及びKW4490を有する化合物から選択される化合物又はその製剤学的に認容性の塩の使用。 - リンパ系細胞腫瘍の治療用の医薬品組成物の製造における、
N−(3,5−ジクロロピリジ−4−イル)−3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシベンザミド[INN:ピクラミラスト]、
3−シクロプロピルメトキシ−4−ジフルオロメトキシ−N−(3,5−ジクロロピリジ−4−イル)−ベンザミド[INN:ロフルミラスト]、
3−シクロプロピルメトキシ−4−ジフルオロメトキシ−N−(3,5−ジクロロ−1−オキシ−ピリジ−4−イル)−ベンザミド(ロフルミラスト−N−オキシド)、
3−[3−(シクロペンチルオキシ)−4−メトキシベンジル]−6−(エチルアミノ)−8−イソプロピル−3H−プリン[リサーチコード:V−11294A]、
N−[9−メチル−4−オキソ−1−フェニル−3,4,6,7−テトラヒドロピロロ[3,2,1−jk][1,4]ベンゾ−ジアゼピン−3(R)−イル]ピリジン−4−カルボキサミド[リサーチコード:CI−1018]、
3,7−ジヒドロ−3−(4−クロロフェニル)−1−プロピル−1H−プリン−2,6−ジオン[INN:アロフィリン]、
N−(3,5−ジクロロ−4−ピリジニル)−2−[1−(4−フルオロベンジル)−5−ヒドロキシ−1H−インドール−3−イル]−2−オキソアセトアミド[リサーチコード:AWD−12−281]、
N−(3,5−ジクロロピリジン−4−イル)−2−[5−フルオロ−1−(4−フルオロベンジル)−1H−インドール−3−イル]−2−オキソアセトアミド[リサーチコード:AWD−12−343]、
テトラヒドロ−5−[4−メトキシ−3−[(1S,2S,4R)−2−ノルボルニルオキシ]フェニル]−2(1H)−ピリミドン[INN:アチゾラム]、
β−[3−(シクロペンチルオキシ)−4−メトキシフェニル]−1,3−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−2H−イソインドール−2−プロパンアミド[リサーチコード:CDC−801]、
メタンスルホン酸2−(2,4−ジクロロフェニルカルボニル)−3−ウレイドベンゾ−フラン−6−イルエステル[INN:リリミラスト]、
3,5−ジクロロ−4−[8−メトキシ−2−(トリフルオロメチル)キノリン−5−イルカルボキサミド]ピリジン−1−オキシド[リサーチコード:SCH−351591]、
シス−4−シアノ−4−[3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル]シクロヘキサン−1−カルボン酸[INN:シロミラスト]、
リサーチコードCDC−998、D−4396、IC−485、CC−1088及びKW4490を有する化合物から選択される化合物又はその製剤学的に認容性の塩、並びに1種以上の分化誘導剤及び/又は細胞内のcAMP又はcAMPの安定な類縁物質の濃度を高めるのに有効な剤の使用。 - リンパ系細胞腫瘍の治療用の医薬品組成物の製造における、
N−(3,5−ジクロロピリジ−4−イル)−3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシベンザミド[INN:ピクラミラスト]、
3−シクロプロピルメトキシ−4−ジフルオロメトキシ−N−(3,5−ジクロロピリジ−4−イル)−ベンザミド[INN:ロフルミラスト]、
3−シクロプロピルメトキシ−4−ジフルオロメトキシ−N−(3,5−ジクロロ−1−オキシ−ピリジ−4−イル)−ベンザミド(ロフルミラスト−N−オキシド)、
3−[3−(シクロペンチルオキシ)−4−メトキシベンジル]−6−(エチルアミノ)−8−イソプロピル−3H−プリン[リサーチコード:V−11294A]、
N−[9−メチル−4−オキソ−1−フェニル−3,4,6,7−テトラヒドロピロロ[3,2,1−jk][1,4]ベンゾ−ジアゼピン−3(R)−イル]ピリジン−4−カルボキサミド[リサーチコード:CI−1018]、
3,7−ジヒドロ−3−(4−クロロフェニル)−1−プロピル−1H−プリン−2,6−ジオン[INN:アロフィリン]、
N−(3,5−ジクロロ−4−ピリジニル)−2−[1−(4−フルオロベンジル)−5−ヒドロキシ−1H−インドール−3−イル]−2−オキソアセトアミド[リサーチコード:AWD−12−281]、
N−(3,5−ジクロロピリジン−4−イル)−2−[5−フルオロ−1−(4−フルオロベンジル)−1H−インドール−3−イル]−2−オキソアセトアミド[リサーチコード:AWD−12−343]、
テトラヒドロ−5−[4−メトキシ−3−[(1S,2S,4R)−2−ノルボルニルオキシ]フェニル]−2(1H)−ピリミドン[INN:アチゾラム]、
β−[3−(シクロペンチルオキシ)−4−メトキシフェニル]−1,3−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−2H−イソインドール−2−プロパンアミド[リサーチコード:CDC−801]、
メタンスルホン酸2−(2,4−ジクロロフェニルカルボニル)−3−ウレイドベンゾ−フラン−6−イルエステル[INN:リリミラスト]、
3,5−ジクロロ−4−[8−メトキシ−2−(トリフルオロメチル)キノリン−5−イルカルボキサミド]ピリジン−1−オキシド[リサーチコード:SCH−351591]、
シス−4−シアノ−4−[3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル]シクロヘキサン−1−カルボン酸[INN:シロミラスト]、
リサーチコードCDC−998、D−4396、IC−485、CC−1088及びKW4490を有する化合物から選択される化合物又はその製剤学的に認容性の塩、並びに1種以上の分化誘導剤の使用。 - リンパ系細胞腫瘍の治療用の医薬品組成物の製造における、
N−(3,5−ジクロロピリジ−4−イル)−3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシベンザミド[INN:ピクラミラスト]、
3−シクロプロピルメトキシ−4−ジフルオロメトキシ−N−(3,5−ジクロロピリジ−4−イル)−ベンザミド[INN:ロフルミラスト]、
3−シクロプロピルメトキシ−4−ジフルオロメトキシ−N−(3,5−ジクロロ−1−オキシ−ピリジ−4−イル)−ベンザミド(ロフルミラスト−N−オキシド)、
3−[3−(シクロペンチルオキシ)−4−メトキシベンジル]−6−(エチルアミノ)−8−イソプロピル−3H−プリン[リサーチコード:V−11294A]、
N−[9−メチル−4−オキソ−1−フェニル−3,4,6,7−テトラヒドロピロロ[3,2,1−jk][1,4]ベンゾ−ジアゼピン−3(R)−イル]ピリジン−4−カルボキサミド[リサーチコード:CI−1018]、
3,7−ジヒドロ−3−(4−クロロフェニル)−1−プロピル−1H−プリン−2,6−ジオン[INN:アロフィリン]、
N−(3,5−ジクロロ−4−ピリジニル)−2−[1−(4−フルオロベンジル)−5−ヒドロキシ−1H−インドール−3−イル]−2−オキソアセトアミド[リサーチコード:AWD−12−281]、
N−(3,5−ジクロロピリジン−4−イル)−2−[5−フルオロ−1−(4−フルオロベンジル)−1H−インドール−3−イル]−2−オキソアセトアミド[リサーチコード:AWD−12−343]、
テトラヒドロ−5−[4−メトキシ−3−[(1S,2S,4R)−2−ノルボルニルオキシ]フェニル]−2(1H)−ピリミドン[INN:アチゾラム]、
β−[3−(シクロペンチルオキシ)−4−メトキシフェニル]−1,3−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−2H−イソインドール−2−プロパンアミド[リサーチコード:CDC−801]、
メタンスルホン酸2−(2,4−ジクロロフェニルカルボニル)−3−ウレイドベンゾ−フラン−6−イルエステル[INN:リリミラスト]、
3,5−ジクロロ−4−[8−メトキシ−2−(トリフルオロメチル)キノリン−5−イルカルボキサミド]ピリジン−1−オキシド[リサーチコード:SCH−351591]、
シス−4−シアノ−4−[3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル]シクロヘキサン−1−カルボン酸[INN:シロミラスト]、
リサーチコードCDC−998、D−4396、IC−485、CC−1088及びKW4490を有する化合物から選択される化合物又はその製剤学的に認容性の塩、並びに細胞内のcAMP又はcAMPの安定な類縁物質の濃度を高めるのに有効な剤の使用。 - 化合物が、
N−(3,5−ジクロロ−4−ピリジニル)−2−[1−(4−フルオロベンジル)−5−ヒドロキシ−1H−インドール−3−イル]−2−オキソアセトアミド[リサーチコード:AWD−12−281]、
シス−4−シアノ−4−[3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル]シクロヘキサン−1−カルボン酸[INN:シロミラスト]、
3−シクロプロピルメトキシ−4−ジフルオロメトキシ−N−(3,5−ジクロロピリジ−4−イル)−ベンザミド[INN:ロフルミラスト]、及び
3−シクロプロピルメトキシ−4−ジフルオロメトキシ−N−(3,5−ジクロロ−1−オキシ−ピリジ−4−イル)−ベンザミド(ロフルミラスト−N−オキシド)又はそれらの製剤学的に認容性の塩から選択される、請求項15から18までのいずれか1項記載の使用。 - 化合物が、
3−シクロプロピルメトキシ−4−ジフルオロメトキシ−N−(3,5−ジクロロピリジ−4−イル)−ベンザミド[INN:ロフルミラスト]、及び
3−シクロプロピルメトキシ−4−ジフルオロメトキシ−N−(3,5−ジクロロ−1−オキシ−ピリジ−4−イル)−ベンザミド(ロフルミラスト−N−オキシド)又はそれらの製剤学的に認容性の塩から選択される、請求項15から18までのいずれか1項記載の使用。 - 化合物が、
3−シクロプロピルメトキシ−4−ジフルオロメトキシ−N−(3,5−ジクロロピリジ−4−イル)−ベンザミド[INN:ロフルミラスト]又はそれらの製剤学的に認容性の塩から選択される、請求項15から18までのいずれか1項記載の使用。 - 化合物が、
3−シクロプロピルメトキシ−4−ジフルオロメトキシ−N−(3,5−ジクロロ−1−オキシ−ピリジ−4−イル)−ベンザミド(ロフルミラスト−N−オキシド)又はそれらの製剤学的に認容性の塩から選択される、請求項15から18までのいずれか1項記載の使用。 - 化合物が、
N−(3,5−ジクロロ−4−ピリジニル)−2−[1−(4−フルオロベンジル)−5−ヒドロキシ−1H−インドール−3−イル]−2−オキソアセトアミド[リサーチコード:AWD−12−281]又はそれらの製剤学的に認容性の塩から選択される、請求項15から18までのいずれか1項記載の使用。 - 化合物が、
シス−4−シアノ−4−[3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル]シクロヘキサン−1−カルボン酸[INN:シロミラスト]又はそれらの製剤学的に認容性の塩から選択される、請求項15から18までのいずれか1項記載の使用。 - 哺乳動物におけるリンパ系細胞腫瘍の治療方法であって、前記哺乳動物に式1
R1及びR2は両者とも水素であるか、又は一緒になって付加的な結合を形成し、
AはS(硫黄)、S(O)(スルホキシド)又はS(O)2(スルホン)を表し、
Arは式(a)又は(b)
R3はハロゲン、C1〜C4−アルコキシ、又はフッ素により完全にもしくは大部分が置換されたC1〜C4−アルコキシであり、
R4はハロゲン、C1〜C8−アルコキシ、C3〜C7−シクロアルコキシ、C3〜C7−シクロアルキルメトキシ、又はフッ素により完全にもしくは大部分が置換されたC1〜C4−アルコキシであり、
R5はハロゲン、C1〜C4−アルコキシ、C3〜C5−シクロアルコキシ、C3〜C5−シクロアルキルメトキシ、又はフッ素により完全にもしくは大部分が置換されたC1〜C4−アルコキシであり、
R6がC1〜C4−アルキルであり、かつ
R7が水素又はC1〜C4−アルキルであるか、或いは
R6及びR7は一緒になって、これらが結合される2個の炭素原子を含めて、酸素原子もしくは硫黄原子によって中断されていてよい、スピロ結合した5員、6員又は7員の炭化水素環を形成する)のベンゼン誘導体を表す]の化合物又はその製剤学的に認容性の塩の治療学的有効量を投与することを含む方法。 - 哺乳動物におけるリンパ系細胞腫瘍の治療方法であって、前記哺乳動物に(i)式1
R1及びR2は両者とも水素であるか、又は一緒になって付加的な結合を形成し、
AはS(硫黄)、S(O)(スルホキシド)又はS(O)2(スルホン)を表し、
Arは式(a)又は(b)
R3はハロゲン、C1〜C4−アルコキシ、又はフッ素により完全にもしくは大部分が置換されたC1〜C4−アルコキシであり、
R4はハロゲン、C1〜C8−アルコキシ、C3〜C7−シクロアルコキシ、C3〜C7−シクロアルキルメトキシ、又はフッ素により完全にもしくは大部分が置換されたC1〜C4−アルコキシであり、
R5はハロゲン、C1〜C4−アルコキシ、C3〜C5−シクロアルコキシ、C3〜C5−シクロアルキルメトキシ、又はフッ素により完全にもしくは大部分が置換されたC1〜C4−アルコキシであり、
R6がC1〜C4−アルキルであり、かつ
R7が水素又はC1〜C4−アルキルであるか、或いは
R6及びR7は一緒になって、これらが結合される2個の炭素原子を含めて、酸素原子もしくは硫黄原子によって中断されていてよい、スピロ結合した5員、6員又は7員の炭化水素環を形成する)のベンゼン誘導体を表す]の化合物又はその製剤学的に認容性の塩、並びに(ii)1種以上の分化誘導剤及び/又は細胞内のcAMP又はcAMPの安定な類縁物質の濃度を高めるのに有効な剤の治療学的有効量を投与することを含む方法。 - 哺乳動物におけるリンパ系細胞腫瘍の治療方法であって、前記哺乳動物に(i)式1
R1及びR2は両者とも水素であるか、又は一緒になって付加的な結合を形成し、
AはS(硫黄)、S(O)(スルホキシド)又はS(O)2(スルホン)を表し、
Arは式(a)又は(b)
R3はハロゲン、C1〜C4−アルコキシ、又はフッ素により完全にもしくは大部分が置換されたC1〜C4−アルコキシであり、
R4はハロゲン、C1〜C8−アルコキシ、C3〜C7−シクロアルコキシ、C3〜C7−シクロアルキルメトキシ、又はフッ素により完全にもしくは大部分が置換されたC1〜C4−アルコキシであり、
R5はハロゲン、C1〜C4−アルコキシ、C3〜C5−シクロアルコキシ、C3〜C5−シクロアルキルメトキシ、又はフッ素により完全にもしくは大部分が置換されたC1〜C4−アルコキシであり、
R6がC1〜C4−アルキルであり、かつ
R7が水素又はC1〜C4−アルキルであるか、或いは
R6及びR7は一緒になって、これらが結合される2個の炭素原子を含めて、酸素原子もしくは硫黄原子によって中断されていてよい、スピロ結合した5員、6員又は7員の炭化水素環を形成する)のベンゼン誘導体を表す]の化合物又はその製剤学的に認容性の塩、並びに(ii)1種以上の分化誘導剤の治療学的有効量を投与することを含む方法。 - 哺乳動物におけるリンパ系細胞腫瘍の治療方法であって、前記哺乳動物に(i)式1
R1及びR2は両者とも水素であるか、又は一緒になって付加的な結合を形成し、
AはS(硫黄)、S(O)(スルホキシド)又はS(O)2(スルホン)を表し、
Arは式(a)又は(b)
R3はハロゲン、C1〜C4−アルコキシ、又はフッ素により完全にもしくは大部分が置換されたC1〜C4−アルコキシであり、
R4はハロゲン、C1〜C8−アルコキシ、C3〜C7−シクロアルコキシ、C3〜C7−シクロアルキルメトキシ、又はフッ素により完全にもしくは大部分が置換されたC1〜C4−アルコキシであり、
R5はハロゲン、C1〜C4−アルコキシ、C3〜C5−シクロアルコキシ、C3〜C5−シクロアルキルメトキシ、又はフッ素により完全にもしくは大部分が置換されたC1〜C4−アルコキシであり、
R6がC1〜C4−アルキルであり、かつ
R7が水素又はC1〜C4−アルキルであるか、或いは
R6及びR7は一緒になって、これらが結合される2個の炭素原子を含めて、酸素原子もしくは硫黄原子によって中断されていてよい、スピロ結合した5員、6員又は7員の炭化水素環を形成する)のベンゼン誘導体を表す]の化合物又はその製剤学的に認容性の塩、並びに(ii)細胞内のcAMP又はcAMPの安定な類縁物質の濃度を高めるのに有効な剤の治療学的有効量を投与することを含む方法。 - 式1の化合物が
(シス)−4−(2,3−ジヒドロ−2,2−ジメチル−7−メトキシベンゾフラン−4−イル)−2−(テトラヒドロチオピラン−4−イル)−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
(シス)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−(1,1−ジオキソヘキサヒドロ−1l6−チオピラン−4−イル)−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
(シス)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−(1−オキソ−ヘキサヒドロ−1l4−チオピラン−4−イル)−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
(シス)−4−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)−2−(テトラヒドロチオピラン−4−イル)−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
(シス)−4−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)−2−(1−オキソ−ヘキサヒドロ−1l4−チオピラン−4−イル)−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
(シス)−4−(3,4−ジエトキシフェニル)−2−(1,1−ジオキソヘキサヒドロ−1l6−チオピラン−4−イル)−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
(シス)−4−(2,3−ジヒドロ−2,2−ジメチル−7−メトキシベンゾフラン−4−イル)−2−(1,1−ジオキソヘキサヒドロ−1l6−チオピラン−4−イル)−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
(4aR,8aS)−(シス)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−(1,1−ジオキソヘキサヒドロ−1l6−チオピラン−4−イル)−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
(4aS,8aR)−(シス)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−(1,1−ジオキソヘキサヒドロ−1l6−チオピラン−4−イル)−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、並びに
(シス)−4−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル)−2−(1,1−ジオキソヘキサヒドロ−1l6−チオピラン−4−イル)−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン
又はその製剤学的に認容性の塩から選択される、請求項25から28までのいずれか1項記載の方法。 - 式1の化合物が
(シス)−4−(2,3−ジヒドロ−2,2−ジメチル−7−メトキシベンゾフラン−4−イル)−2−(テトラヒドロチオピラン−4−イル)−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
(4aS,8aR)−(シス)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−(1,1−ジオキソヘキサヒドロ−1l6−チオピラン−4−イル)−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、並びに
(シス)−4−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル)−2−(1,1−ジオキソヘキサヒドロ−1l6−チオピラン−4−イル)−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン
又はその製剤学的に認容性の塩から選択される、請求項25から28までのいずれか1項記載の方法。 - 哺乳動物におけるリンパ系細胞腫瘍の治療方法であって、前記哺乳動物に式2
R1及びR2は両者とも水素であるか、又は一緒になって付加的な結合を形成し、
R3は式(a)又は(b)
R4はC1〜C4−アルコキシ、又はフッ素により完全にもしくは大部分が置換されたC1〜C4−アルコキシであり、
R5はC1〜C8−アルコキシ、C3〜C7−シクロアルコキシ、C3〜C7−シクロアルキルメトキシ、又はフッ素により完全にもしくは大部分が置換されたC1〜C4−アルコキシであり、
R6はC1〜C4−アルコキシ、C3〜C5−シクロアルコキシ、C3〜C5−シクロアルキルメトキシ、又はフッ素により完全にもしくは大部分が置換されたC1〜C4−アルコキシであり、
R7はC1〜C4−アルキルであり、かつ
R8は水素又はC1〜C4−アルキルであるか、或いは
R7及びR8は一緒になって、これらが結合される2個の炭素原子を含めて、酸素原子もしくは硫黄原子によって中断されていてよい、スピロ結合した5員、6員又は7員の炭化水素環を形成する)のベンゼン誘導体を表し、
R9はC1〜C4−アルキル、−S(O)2−R10、−S(O)2−(CH2)n−R11、−(CH2)m−S(O)2−R12、−C(O)R13、−C(O)−(CH2)n−R14、−(CH2)m−C(O)−R15、ヘタリール、アリール1又はC1〜C4−アルキル−アリール2であり、
R10はC1〜C4−アルキル、5−ジメチルアミノナフタリン−1−イル、−N(R16)R17、フェニル、又はR18及び/又はR19によって置換されたフェニルであり、
R11は−N(R16)R17であり、
R12は−N(R16)R17であり、
R13はC1〜C4−アルキル、ヒドロキシカルボニル−C1〜C4−アルキル、フェニル、ピリジル、4−エチル−ピペラジン−2,3−ジオン−1−イル又は−N(R16)R17であり、
R14は−N(R16)R17であり、
R15は−N(R16)R17、フェニル、R18及び/又はR19及び/又はR20によって置換されたフェニルであり、
R16及びR17は互いに無関係に、水素、C1〜C7−アルキル、C3〜C7−シクロアルキル、C3〜C7−シクロアルキルメチル、フェニル、又はR18及び/又はR19及び/又はR20によって置換されたフェニルであるか、或いはR16及びR17は一緒になって、これらが結合される窒素原子を含めて、4−モルホリニル環、1−ピロリジニル環、1−ピペリジニル環、1−ヘキサヒドロアゼピノ環又は式(c)
R21はピリジ−4−イル、ピリジ−4−イルメチル、C1〜C4−アルキル−ジメチルアミノ、ジメチルアミノカルボニルメチル、N−メチル−ピペリジン−4−イル、4−モルホリノ−エチル又はテトラヒドロフラン−2−イルメチルである)の1−ピペラジニル環を形成し、
R18はハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシル、C1〜C4−アルキル、トリフルオロメチル、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルコキシカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジ−C1〜C4−アルキルアミノ、アミノカルボニルC1〜C4−アルキルカルボニルアミノ又はモノ−もしくはジ−C1〜C4−アルキルアミノカルボニルであり、
R19はハロゲン、アミノ、ニトロ、C1〜C4−アルキル又はC1〜C4−アルコキシであり、
R20はハロゲンであり、
ヘタリールはピリミジン−2−イル、チエノ−[2,3−d]ピリミジン−4−イル、1−メチル−1H−ピラゾロ−[3,4−d]ピリミジン−4−イル、チアゾリル、イミダゾリル又はフラニルであり、
アリール1はピリジル、フェニル、又はR18及び/又はR19によって置換されたフェニルであり、
アリール2はピリジル、フェニル、R18及び/又はR19によって置換されたフェニル、2−オキソ−2H−クロメン−7−イル又は4−(1,2,3−チアジアゾール−4−イル)フェニルであり、
nは1〜4の整数であり、
mは1〜4の整数である]の化合物又はその製剤学的に認容性の塩の治療学的有効量を投与することを含む方法。 - 哺乳動物におけるリンパ系細胞腫瘍の治療方法であって、前記哺乳動物に(i)式2
R1及びR2は両者とも水素であるか、又は一緒になって付加的な結合を形成し、
R3は式(a)又は(b)
R4はC1〜C4−アルコキシ、又はフッ素により完全にもしくは大部分が置換されたC1〜C4−アルコキシであり、
R5はC1〜C8−アルコキシ、C3〜C7−シクロアルコキシ、C3〜C7−シクロアルキルメトキシ、又はフッ素により完全にもしくは大部分が置換されたC1〜C4−アルコキシであり、
R6はC1〜C4−アルコキシ、C3〜C5−シクロアルコキシ、C3〜C5−シクロアルキルメトキシ、又はフッ素により完全にもしくは大部分が置換されたC1〜C4−アルコキシであり、
R7はC1〜C4−アルキルであり、かつ
R8は水素又はC1〜C4−アルキルであるか、或いは
R7及びR8は一緒になって、これらが結合される2個の炭素原子を含めて、酸素原子もしくは硫黄原子によって中断されていてよい、スピロ結合した5員、6員又は7員の炭化水素環を形成する)のベンゼン誘導体を表し、
R9はC1〜C4−アルキル、−S(O)2−R10、−S(O)2−(CH2)n−R11、−(CH2)m−S(O)2−R12、−C(O)R13、−C(O)−(CH2)n−R14、−(CH2)m−C(O)−R15、ヘタリール、アリール1又はC1〜C4−アルキル−アリール2であり、
R10はC1〜C4−アルキル、5−ジメチルアミノナフタリン−1−イル、−N(R16)R17、フェニル、又はR18及び/又はR19によって置換されたフェニルであり、
R11は−N(R16)R17であり、
R12は−N(R16)R17であり、
R13はC1〜C4−アルキル、ヒドロキシカルボニル−C1〜C4−アルキル、フェニル、ピリジル、4−エチル−ピペラジン−2,3−ジオン−1−イル又は−N(R16)R17であり、
R14は−N(R16)R17であり、
R15は−N(R16)R17、フェニル、R18及び/又はR19及び/又はR20によって置換されたフェニルであり、
R16及びR17は互いに無関係に、水素、C1〜C7−アルキル、C3〜C7−シクロアルキル、C3〜C7−シクロアルキルメチル、フェニル、又はR18及び/又はR19及び/又はR20によって置換されたフェニルであるか、或いはR16及びR17は一緒になって、これらが結合される窒素原子を含めて、4−モルホリニル環、1−ピロリジニル環、1−ピペリジニル環、1−ヘキサヒドロアゼピノ環又は式(c)
R21はピリジ−4−イル、ピリジ−4−イルメチル、C1〜C4−アルキル−ジメチルアミノ、ジメチルアミノカルボニルメチル、N−メチル−ピペリジン−4−イル、4−モルホリノ−エチル又はテトラヒドロフラン−2−イルメチルである)の1−ピペラジニル環を形成し、
R18はハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシル、C1〜C4−アルキル、トリフルオロメチル、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルコキシカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジ−C1〜C4−アルキルアミノ、アミノカルボニルC1〜C4−アルキルカルボニルアミノ又はモノ−もしくはジ−C1〜C4−アルキルアミノカルボニルであり、
R19はハロゲン、アミノ、ニトロ、C1〜C4−アルキル又はC1〜C4−アルコキシであり、
R20はハロゲンであり、
ヘタリールはピリミジン−2−イル、チエノ−[2,3−d]ピリミジン−4−イル、1−メチル−1H−ピラゾロ−[3,4−d]ピリミジン−4−イル、チアゾリル、イミダゾリル又はフラニルであり、
アリール1はピリジル、フェニル、又はR18及び/又はR19によって置換されたフェニルであり、
アリール2はピリジル、フェニル、R18及び/又はR19によって置換されたフェニル、2−オキソ−2H−クロメン−7−イル又は4−(1,2,3−チアジアゾール−4−イル)フェニルであり、
nは1〜4の整数であり、
mは1〜4の整数である]の化合物又はその製剤学的に認容性の塩、並びに(ii)1種以上の分化誘導剤及び/又は細胞内のcAMP又はcAMPの安定な類縁物質の濃度を高めるのに有効な剤の治療学的有効量を投与することを含む方法。 - 哺乳動物におけるリンパ系細胞腫瘍の治療方法であって、前記哺乳動物に(i)式2
R1及びR2は両者とも水素であるか、又は一緒になって付加的な結合を形成し、
R3は式(a)又は(b)
R4はC1〜C4−アルコキシ、又はフッ素により完全にもしくは大部分が置換されたC1〜C4−アルコキシであり、
R5はC1〜C8−アルコキシ、C3〜C7−シクロアルコキシ、C3〜C7−シクロアルキルメトキシ、又はフッ素により完全にもしくは大部分が置換されたC1〜C4−アルコキシであり、
R6はC1〜C4−アルコキシ、C3〜C5−シクロアルコキシ、C3〜C5−シクロアルキルメトキシ、又はフッ素により完全にもしくは大部分が置換されたC1〜C4−アルコキシであり、
R7はC1〜C4−アルキルであり、かつ
R8は水素又はC1〜C4−アルキルであるか、或いは
R7及びR8は一緒になって、これらが結合される2個の炭素原子を含めて、酸素原子もしくは硫黄原子によって中断されていてよい、スピロ結合した5員、6員又は7員の炭化水素環を形成する)のベンゼン誘導体を表し、
R9はC1〜C4−アルキル、−S(O)2−R10、−S(O)2−(CH2)n−R11、−(CH2)m−S(O)2−R12、−C(O)R13、−C(O)−(CH2)n−R14、−(CH2)m−C(O)−R15、ヘタリール、アリール1又はC1〜C4−アルキル−アリール2であり、
R10はC1〜C4−アルキル、5−ジメチルアミノナフタリン−1−イル、−N(R16)R17、フェニル、又はR18及び/又はR19によって置換されたフェニルであり、
R11は−N(R16)R17であり、
R12は−N(R16)R17であり、
R13はC1〜C4−アルキル、ヒドロキシカルボニル−C1〜C4−アルキル、フェニル、ピリジル、4−エチル−ピペラジン−2,3−ジオン−1−イル又は−N(R16)R17であり、
R14は−N(R16)R17であり、
R15は−N(R16)R17、フェニル、R18及び/又はR19及び/又はR20によって置換されたフェニルであり、
R16及びR17は互いに無関係に、水素、C1〜C7−アルキル、C3〜C7−シクロアルキル、C3〜C7−シクロアルキルメチル、フェニル、又はR18及び/又はR19及び/又はR20によって置換されたフェニルであるか、或いはR16及びR17は一緒になって、これらが結合される窒素原子を含めて、4−モルホリニル環、1−ピロリジニル環、1−ピペリジニル環、1−ヘキサヒドロアゼピノ環又は式(c)
R21はピリジ−4−イル、ピリジ−4−イルメチル、C1〜C4−アルキル−ジメチルアミノ、ジメチルアミノカルボニルメチル、N−メチル−ピペリジン−4−イル、4−モルホリノ−エチル又はテトラヒドロフラン−2−イルメチルである)の1−ピペラジニル環を形成し、
R18はハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシル、C1〜C4−アルキル、トリフルオロメチル、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルコキシカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジ−C1〜C4−アルキルアミノ、アミノカルボニルC1〜C4−アルキルカルボニルアミノ又はモノ−もしくはジ−C1〜C4−アルキルアミノカルボニルであり、
R19はハロゲン、アミノ、ニトロ、C1〜C4−アルキル又はC1〜C4−アルコキシであり、
R20はハロゲンであり、
ヘタリールはピリミジン−2−イル、チエノ−[2,3−d]ピリミジン−4−イル、1−メチル−1H−ピラゾロ−[3,4−d]ピリミジン−4−イル、チアゾリル、イミダゾリル又はフラニルであり、
アリール1はピリジル、フェニル、又はR18及び/又はR19によって置換されたフェニルであり、
アリール2はピリジル、フェニル、R18及び/又はR19によって置換されたフェニル、2−オキソ−2H−クロメン−7−イル又は4−(1,2,3−チアジアゾール−4−イル)フェニルであり、
nは1〜4の整数であり、
mは1〜4の整数である]の化合物又はその製剤学的に認容性の塩、並びに(ii)1種以上の分化誘導剤の治療学的有効量を投与することを含む方法。 - 哺乳動物におけるリンパ系細胞腫瘍の治療方法であって、前記哺乳動物に(i)式2
R1及びR2は両者とも水素であるか、又は一緒になって付加的な結合を形成し、
R3は式(a)又は(b)
R4はC1〜C4−アルコキシ、又はフッ素により完全にもしくは大部分が置換されたC1〜C4−アルコキシであり、
R5はC1〜C8−アルコキシ、C3〜C7−シクロアルコキシ、C3〜C7−シクロアルキルメトキシ、又はフッ素により完全にもしくは大部分が置換されたC1〜C4−アルコキシであり、
R6はC1〜C4−アルコキシ、C3〜C5−シクロアルコキシ、C3〜C5−シクロアルキルメトキシ、又はフッ素により完全にもしくは大部分が置換されたC1〜C4−アルコキシであり、
R7はC1〜C4−アルキルであり、かつ
R8は水素又はC1〜C4−アルキルであるか、或いは
R7及びR8は一緒になって、これらが結合される2個の炭素原子を含めて、酸素原子もしくは硫黄原子によって中断されていてよい、スピロ結合した5員、6員又は7員の炭化水素環を形成する)のベンゼン誘導体を表し、
R9はC1〜C4−アルキル、−S(O)2−R10、−S(O)2−(CH2)n−R11、−(CH2)m−S(O)2−R12、−C(O)R13、−C(O)−(CH2)n−R14、−(CH2)m−C(O)−R15、ヘタリール、アリール1又はC1〜C4−アルキル−アリール2であり、
R10はC1〜C4−アルキル、5−ジメチルアミノナフタリン−1−イル、−N(R16)R17、フェニル、又はR18及び/又はR19によって置換されたフェニルであり、
R11は−N(R16)R17であり、
R12は−N(R16)R17であり、
R13はC1〜C4−アルキル、ヒドロキシカルボニル−C1〜C4−アルキル、フェニル、ピリジル、4−エチル−ピペラジン−2,3−ジオン−1−イル又は−N(R16)R17であり、
R14は−N(R16)R17であり、
R15は−N(R16)R17、フェニル、R18及び/又はR19及び/又はR20によって置換されたフェニルであり、
R16及びR17は互いに無関係に、水素、C1〜C7−アルキル、C3〜C7−シクロアルキル、C3〜C7−シクロアルキルメチル、フェニル、又はR18及び/又はR19及び/又はR20によって置換されたフェニルであるか、或いはR16及びR17は一緒になって、これらが結合される窒素原子を含めて、4−モルホリニル環、1−ピロリジニル環、1−ピペリジニル環、1−ヘキサヒドロアゼピノ環又は式(c)
R21はピリジ−4−イル、ピリジ−4−イルメチル、C1〜C4−アルキル−ジメチルアミノ、ジメチルアミノカルボニルメチル、N−メチル−ピペリジン−4−イル、4−モルホリノ−エチル又はテトラヒドロフラン−2−イルメチルである)の1−ピペラジニル環を形成し、
R18はハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシル、C1〜C4−アルキル、トリフルオロメチル、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルコキシカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジ−C1〜C4−アルキルアミノ、アミノカルボニルC1〜C4−アルキルカルボニルアミノ又はモノ−もしくはジ−C1〜C4−アルキルアミノカルボニルであり、
R19はハロゲン、アミノ、ニトロ、C1〜C4−アルキル又はC1〜C4−アルコキシであり、
R20はハロゲンであり、
ヘタリールはピリミジン−2−イル、チエノ−[2,3−d]ピリミジン−4−イル、1−メチル−1H−ピラゾロ−[3,4−d]ピリミジン−4−イル、チアゾリル、イミダゾリル又はフラニルであり、
アリール1はピリジル、フェニル、又はR18及び/又はR19によって置換されたフェニルであり、
アリール2はピリジル、フェニル、R18及び/又はR19によって置換されたフェニル、2−オキソ−2H−クロメン−7−イル又は4−(1,2,3−チアジアゾール−4−イル)フェニルであり、
nは1〜4の整数であり、
mは1〜4の整数である]の化合物又はその製剤学的に認容性の塩、並びに(ii)細胞内のcAMP又はcAMPの安定な類縁物質の濃度を高めるのに有効な剤の治療学的有効量を投与することを含む方法。 - 式2の化合物が
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジエトキシフェニル)−2−[1−(トルエン−4−スルホニル)−ピペリジン−4−イル]−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジエトキシフェニル)−2−(1−メタンスルホニル−ピペリジン−4−イル)−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
(4aS,8aR)−2−(1−アセチル−ピペリジン−4−イル)−4−(3,4−ジエトキシフェニル)−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
5−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジエトキシ−フェニル)−1−オキソ−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−1H−フタラジン−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−5−オキソ−ペンタン酸、
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジエトキシフェニル)−2−[1−(1−ピリジン−4−イル−メタノイル)−ピペリジン−4−イル]−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジエトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−1H−フタラジン−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルアミド、
4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジエトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−1H−フタラジン−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸フェニルアミド、
4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−1H−フタラジン−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルアミド、
(シス)−4−[4−(7−メトキシ−2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−4−イル)−1−オキソ−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−1H−フタラジン−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルアミド、
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−[1−(5−ジメチルアミノ−ナフタレン−1−スルホニル)−ピペリジン−4−イル]−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−[1−(4−ニトロ−フェニル)−ピペリジン−4−イル]−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−(1−ピリジン−4−イルメチル−ピペリジン−4−イル)−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−[1−(モルホリン−4−カルボニル)−ピペリジン−4−イル]−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
(4aS,8aR)−2−{1−[2−(4−アミノ−3,5−ジクロロ−フェニル)−2−オキソ−エチル]−ピペリジン−4−イル}−4−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−[1−(1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−ピペリジン−4−イル]−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−ナフタレン−1−オン、
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−(1−チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル−ピペリジン−4−イル)−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−(1−ピリミジン−2−イル−ピペリジン−4−イル)−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−[1−(2−オキソ−2H−クロメン−7−イルメチル)−ピペリジン−4−イル]−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−[1−(2−モルホリン−4−イル−2−オキソ−エチル)−ピペリジン−4−イル]−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−(1−フェネチル−ピペリジン−4−イル)−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジエトキシフェニル)−2−[1−(モルホリン−4−カルボニル)−ピペリジン−4−イル]−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−(1−ピリジン−3−イルメチル−ピペリジン−4−イル)−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−2−(1−ピリジン−2−イルメチル−ピペリジン−4−イル)−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジエトキシフェニル)−2−[1−(2−モルホリン−4−イル−エタノイル)−ピペリジン−4−イル]−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジエトキシフェニル)−2−(1−{2−[4−(2−ジメチルアミノ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−エタノイル}−ピペリジン−4−イル)−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
2−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−1H−フタラジン−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−N−イソプロピル−アセトアミド、
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−[1−(4−1,2,3−チアジアゾール−4−イル−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
1−(1−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−1H−フタラジン−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−メタノイル)−4−エチル−ピペラジン−2,3−ジオン、
4−(2−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−1−オキソ−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−1H−フタラジン−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−エタノイルアミノ)−安息香酸エチルエステル、並びに
2−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−1H−フタラジン−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−アセトアミド
又はその製剤学的に認容性の塩から選択される、請求項31から34までのいずれか1項記載の方法。 - 式2の化合物が
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−(1−ピリミジン−2−イル−ピペリジン−4−イル)−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン又はその製剤学的に認容性の塩である、請求項31から34までのいずれか1項記載の方法。 - 式2の化合物が、
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−2−(1−ピリジン−2−イルメチル−ピペリジン−4−イル)−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン又はその製剤学的に認容性の塩である、請求項31から34までのいずれか1項記載の方法。 - 式2の化合物が
2−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−1H−フタラジン−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−アセトアミド又はその製剤学的に認容性の塩である、請求項31から34までのいずれか1項記載の方法。 - 哺乳動物におけるリンパ系細胞腫瘍の治療方法であって、前記哺乳動物に
N−(3,5−ジクロロピリジ−4−イル)−3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシベンザミド[INN:ピクラミラスト]、
3−シクロプロピルメトキシ−4−ジフルオロメトキシ−N−(3,5−ジクロロピリジ−4−イル)−ベンザミド[INN:ロフルミラスト]、
3−シクロプロピルメトキシ−4−ジフルオロメトキシ−N−(3,5−ジクロロ−1−オキシ−ピリジ−4−イル)−ベンザミド(ロフルミラスト−N−オキシド)、
3−[3−(シクロペンチルオキシ)−4−メトキシベンジル]−6−(エチルアミノ)−8−イソプロピル−3H−プリン[リサーチコード:V−11294A]、
N−[9−メチル−4−オキソ−1−フェニル−3,4,6,7−テトラヒドロピロロ[3,2,1−jk][1,4]ベンゾ−ジアゼピン−3(R)−イル]ピリジン−4−カルボキサミド[リサーチコード:CI−1018]、
3,7−ジヒドロ−3−(4−クロロフェニル)−1−プロピル−1H−プリン−2,6−ジオン[INN:アロフィリン]、
N−(3,5−ジクロロ−4−ピリジニル)−2−[1−(4−フルオロベンジル)−5−ヒドロキシ−1H−インドール−3−イル]−2−オキソアセトアミド[リサーチコード:AWD−12−281]、
N−(3,5−ジクロロピリジン−4−イル)−2−[5−フルオロ−1−(4−フルオロベンジル)−1H−インドール−3−イル]−2−オキソアセトアミド[リサーチコード:AWD−12−343]、
テトラヒドロ−5−[4−メトキシ−3−[(1S,2S,4R)−2−ノルボルニルオキシ]フェニル]−2(1H)−ピリミドン[INN:アチゾラム]、
β−[3−(シクロペンチルオキシ)−4−メトキシフェニル]−1,3−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−2H−イソインドール−2−プロパンアミド[リサーチコード:CDC−801]、
メタンスルホン酸2−(2,4−ジクロロフェニルカルボニル)−3−ウレイドベンゾ−フラン−6−イルエステル[INN:リリミラスト]、
3,5−ジクロロ−4−[8−メトキシ−2−(トリフルオロメチル)キノリン−5−イルカルボキサミド]ピリジン−1−オキシド[リサーチコード:SCH−351591]、
シス−4−シアノ−4−[3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル]シクロヘキサン−1−カルボン酸[INN:シロミラスト]、
リサーチコードCDC−998、D−4396、IC−485、CC−1088及びKW4490を有する化合物から選択される化合物又はその製剤学的に認容性の塩の治療学的有効量を投与することを含む方法。 - 哺乳動物におけるリンパ系細胞腫瘍の治療方法であって、前記哺乳動物に
(i)N−(3,5−ジクロロピリジ−4−イル)−3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシベンザミド[INN:ピクラミラスト]、
3−シクロプロピルメトキシ−4−ジフルオロメトキシ−N−(3,5−ジクロロピリジ−4−イル)−ベンザミド[INN:ロフルミラスト]、
3−シクロプロピルメトキシ−4−ジフルオロメトキシ−N−(3,5−ジクロロ−1−オキシ−ピリジ−4−イル)−ベンザミド(ロフルミラスト−N−オキシド)、
3−[3−(シクロペンチルオキシ)−4−メトキシベンジル]−6−(エチルアミノ)−8−イソプロピル−3H−プリン[リサーチコード:V−11294A]、
N−[9−メチル−4−オキソ−1−フェニル−3,4,6,7−テトラヒドロピロロ[3,2,1−jk][1,4]ベンゾ−ジアゼピン−3(R)−イル]ピリジン−4−カルボキサミド[リサーチコード:CI−1018]、
3,7−ジヒドロ−3−(4−クロロフェニル)−1−プロピル−1H−プリン−2,6−ジオン[INN:アロフィリン]、
N−(3,5−ジクロロ−4−ピリジニル)−2−[1−(4−フルオロベンジル)−5−ヒドロキシ−1H−インドール−3−イル]−2−オキソアセトアミド[リサーチコード:AWD−12−281]、
N−(3,5−ジクロロピリジン−4−イル)−2−[5−フルオロ−1−(4−フルオロベンジル)−1H−インドール−3−イル]−2−オキソアセトアミド[リサーチコード:AWD−12−343]、
テトラヒドロ−5−[4−メトキシ−3−[(1S,2S,4R)−2−ノルボルニルオキシ]フェニル]−2(1H)−ピリミドン[INN:アチゾラム]、
β−[3−(シクロペンチルオキシ)−4−メトキシフェニル]−1,3−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−2H−イソインドール−2−プロパンアミド[リサーチコード:CDC−801]、
メタンスルホン酸2−(2,4−ジクロロフェニルカルボニル)−3−ウレイドベンゾ−フラン−6−イルエステル[INN:リリミラスト]、
3,5−ジクロロ−4−[8−メトキシ−2−(トリフルオロメチル)キノリン−5−イルカルボキサミド]ピリジン−1−オキシド[リサーチコード:SCH−351591]、
シス−4−シアノ−4−[3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル]シクロヘキサン−1−カルボン酸[INN:シロミラスト]、
リサーチコードCDC−998、D−4396、IC−485、CC−1088及びKW4490を有する化合物から選択される化合物又はその製剤学的に認容性の塩、並びに
(ii)1種以上の分化誘導剤及び/又は細胞内のcAMP又はcAMPの安定な類縁物質の濃度を高めるのに有効な剤の治療学的有効量を投与することを含む方法。 - 哺乳動物におけるリンパ系細胞腫瘍の治療方法であって、前記哺乳動物に
(i)N−(3,5−ジクロロピリジ−4−イル)−3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシベンザミド[INN:ピクラミラスト]、
3−シクロプロピルメトキシ−4−ジフルオロメトキシ−N−(3,5−ジクロロピリジ−4−イル)−ベンザミド[INN:ロフルミラスト]、
3−シクロプロピルメトキシ−4−ジフルオロメトキシ−N−(3,5−ジクロロ−1−オキシ−ピリジ−4−イル)−ベンザミド(ロフルミラスト−N−オキシド)、
3−[3−(シクロペンチルオキシ)−4−メトキシベンジル]−6−(エチルアミノ)−8−イソプロピル−3H−プリン[リサーチコード:V−11294A]、
N−[9−メチル−4−オキソ−1−フェニル−3,4,6,7−テトラヒドロピロロ[3,2,1−jk][1,4]ベンゾ−ジアゼピン−3(R)−イル]ピリジン−4−カルボキサミド[リサーチコード:CI−1018]、
3,7−ジヒドロ−3−(4−クロロフェニル)−1−プロピル−1H−プリン−2,6−ジオン[INN:アロフィリン]、
N−(3,5−ジクロロ−4−ピリジニル)−2−[1−(4−フルオロベンジル)−5−ヒドロキシ−1H−インドール−3−イル]−2−オキソアセトアミド[リサーチコード:AWD−12−281]、
N−(3,5−ジクロロピリジン−4−イル)−2−[5−フルオロ−1−(4−フルオロベンジル)−1H−インドール−3−イル]−2−オキソアセトアミド[リサーチコード:AWD−12−343]、
テトラヒドロ−5−[4−メトキシ−3−[(1S,2S,4R)−2−ノルボルニルオキシ]フェニル]−2(1H)−ピリミドン[INN:アチゾラム]、
β−[3−(シクロペンチルオキシ)−4−メトキシフェニル]−1,3−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−2H−イソインドール−2−プロパンアミド[リサーチコード:CDC−801]、
メタンスルホン酸2−(2,4−ジクロロフェニルカルボニル)−3−ウレイドベンゾ−フラン−6−イルエステル[INN:リリミラスト]、
3,5−ジクロロ−4−[8−メトキシ−2−(トリフルオロメチル)キノリン−5−イルカルボキサミド]ピリジン−1−オキシド[リサーチコード:SCH−351591]、
シス−4−シアノ−4−[3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル]シクロヘキサン−1−カルボン酸[INN:シロミラスト]、
リサーチコードCDC−998、D−4396、IC−485、CC−1088及びKW4490を有する化合物から選択される化合物又はその製剤学的に認容性の塩、並びに
(ii)1種以上の分化誘導剤の治療学的有効量を投与することを含む方法。 - 哺乳動物におけるリンパ系細胞腫瘍の治療方法であって、前記哺乳動物に
(i)N−(3,5−ジクロロピリジ−4−イル)−3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシベンザミド[INN:ピクラミラスト]、
3−シクロプロピルメトキシ−4−ジフルオロメトキシ−N−(3,5−ジクロロピリジ−4−イル)−ベンザミド[INN:ロフルミラスト]、
3−シクロプロピルメトキシ−4−ジフルオロメトキシ−N−(3,5−ジクロロ−1−オキシ−ピリジ−4−イル)−ベンザミド(ロフルミラスト−N−オキシド)、
3−[3−(シクロペンチルオキシ)−4−メトキシベンジル]−6−(エチルアミノ)−8−イソプロピル−3H−プリン[リサーチコード:V−11294A]、
N−[9−メチル−4−オキソ−1−フェニル−3,4,6,7−テトラヒドロピロロ[3,2,1−jk][1,4]ベンゾ−ジアゼピン−3(R)−イル]ピリジン−4−カルボキサミド[リサーチコード:CI−1018]、
3,7−ジヒドロ−3−(4−クロロフェニル)−1−プロピル−1H−プリン−2,6−ジオン[INN:アロフィリン]、
N−(3,5−ジクロロ−4−ピリジニル)−2−[1−(4−フルオロベンジル)−5−ヒドロキシ−1H−インドール−3−イル]−2−オキソアセトアミド[リサーチコード:AWD−12−281]、
N−(3,5−ジクロロピリジン−4−イル)−2−[5−フルオロ−1−(4−フルオロベンジル)−1H−インドール−3−イル]−2−オキソアセトアミド[リサーチコード:AWD−12−343]、
テトラヒドロ−5−[4−メトキシ−3−[(1S,2S,4R)−2−ノルボルニルオキシ]フェニル]−2(1H)−ピリミドン[INN:アチゾラム]、
β−[3−(シクロペンチルオキシ)−4−メトキシフェニル]−1,3−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−2H−イソインドール−2−プロパンアミド[リサーチコード:CDC−801]、
メタンスルホン酸2−(2,4−ジクロロフェニルカルボニル)−3−ウレイドベンゾ−フラン−6−イルエステル[INN:リリミラスト]、
3,5−ジクロロ−4−[8−メトキシ−2−(トリフルオロメチル)キノリン−5−イルカルボキサミド]ピリジン−1−オキシド[リサーチコード:SCH−351591]、
シス−4−シアノ−4−[3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル]シクロヘキサン−1−カルボン酸[INN:シロミラスト]、
リサーチコードCDC−998、D−4396、IC−485、CC−1088及びKW4490を有する化合物から選択される化合物又はその製剤学的に認容性の塩、並びに
(ii)細胞内のcAMP又はcAMPの安定な類縁物質の濃度を高めるのに有効な剤の治療学的有効量を投与することを含む方法。 - 成分(i)の化合物又はその製剤学的に認容性の塩が選択される、請求項39から42までのいずれか1項記載の方法。
- 成分(i)の化合物が
N−(3,5−ジクロロ−4−ピリジニル)−2−[1−(4−フルオロベンジル)−5−ヒドロキシ−1H−インドール−3−イル]−2−オキソアセトアミド[リサーチコード:AWD−12−281]、
シス−4−シアノ−4−[3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル]シクロヘキサン−1−カルボン酸[INN:シロミラスト]、
3−シクロプロピルメトキシ−4−ジフルオロメトキシ−N−(3,5−ジクロロピリジ−4−イル)−ベンザミド[INN:ロフルミラスト]、及び
3−シクロプロピルメトキシ−4−ジフルオロメトキシ−N−(3,5−ジクロロ−1−オキシ−ピリジ−4−イル)−ベンザミド(ロフルミラスト−N−オキシド)又はそれらの製剤学的に認容性の塩から選択される、請求項39から42までのいずれか1項記載の方法。 - 成分(i)の化合物が、
3−シクロプロピルメトキシ−4−ジフルオロメトキシ−N−(3,5−ジクロロピリジ−4−イル)−ベンザミド[INN:ロフルミラスト]、及び
3−シクロプロピルメトキシ−4−ジフルオロメトキシ−N−(3,5−ジクロロ−1−オキシ−ピリジ−4−イル)−ベンザミド(ロフルミラスト−N−オキシド)又はそれらの製剤学的に認容性の塩から選択される、請求項39から42までのいずれか1項記載の方法。 - 成分(i)の化合物が、
3−シクロプロピルメトキシ−4−ジフルオロメトキシ−N−(3,5−ジクロロピリジ−4−イル)−ベンザミド[INN:ロフルミラスト]又はそれらの製剤学的に認容性の塩から選択される、請求項39から42までのいずれか1項記載の方法。 - 成分(i)の化合物が、
3−シクロプロピルメトキシ−4−ジフルオロメトキシ−N−(3,5−ジクロロ−1−オキシ−ピリジ−4−イル)−ベンザミド(ロフルミラスト−N−オキシド)又はそれらの製剤学的に認容性の塩から選択される、請求項39から42までのいずれか1項記載の方法。 - 成分(i)の化合物が、
N−(3,5−ジクロロ−4−ピリジニル)−2−[1−(4−フルオロベンジル)−5−ヒドロキシ−1H−インドール−3−イル]−2−オキソアセトアミド[リサーチコード:AWD−12−281]又はそれらの製剤学的に認容性の塩から選択される、請求項39から42までのいずれか1項記載の方法。 - 成分(i)の化合物が、
シス−4−シアノ−4−[3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル]シクロヘキサン−1−カルボン酸[INN:シロミラスト]又はそれらの製剤学的に認容性の塩から選択される、請求項39から42までのいずれか1項記載の方法。 - リンパ系細胞腫瘍用の治療組合せ物であって、(i)式1
R1及びR2は両者とも水素であるか、又は一緒になって付加的な結合を形成し、
AはS(硫黄)、S(O)(スルホキシド)又はS(O)2(スルホン)を表し、
Arは式(a)又は(b)
R3はハロゲン、C1〜C4−アルコキシ、又はフッ素により完全にもしくは大部分が置換されたC1〜C4−アルコキシであり、
R4はハロゲン、C1〜C8−アルコキシ、C3〜C7−シクロアルコキシ、C3〜C7−シクロアルキルメトキシ、又はフッ素により完全にもしくは大部分が置換されたC1〜C4−アルコキシであり、
R5はハロゲン、C1〜C4−アルコキシ、C3〜C5−シクロアルコキシ、C3〜C5−シクロアルキルメトキシ、又はフッ素により完全にもしくは大部分が置換されたC1〜C4−アルコキシであり、
R6がC1〜C4−アルキルであり、かつ
R7が水素又はC1〜C4−アルキルであるか、或いは
R6及びR7は一緒になって、これらが結合される2個の炭素原子を含めて、酸素原子もしくは硫黄原子によって中断されていてよい、スピロ結合した5員、6員又は7員の炭化水素環を形成する)のベンゼン誘導体を表す]の化合物又はその製剤学的に認容性の塩、並びに(ii)1種以上の分化誘導剤及び/又は細胞内のcAMP又はcAMPの安定な類縁物質の濃度を高めるのに有効な剤の治療学的有効量を含む治療組合せ物。 - リンパ系細胞腫瘍用の治療組合せ物であって、(i)式1
R1及びR2は両者とも水素であるか、又は一緒になって付加的な結合を形成し、
AはS(硫黄)、S(O)(スルホキシド)又はS(O)2(スルホン)を表し、
Arは式(a)又は(b)
R3はハロゲン、C1〜C4−アルコキシ、又はフッ素により完全にもしくは大部分が置換されたC1〜C4−アルコキシであり、
R4はハロゲン、C1〜C8−アルコキシ、C3〜C7−シクロアルコキシ、C3〜C7−シクロアルキルメトキシ、又はフッ素により完全にもしくは大部分が置換されたC1〜C4−アルコキシであり、
R5はハロゲン、C1〜C4−アルコキシ、C3〜C5−シクロアルコキシ、C3〜C5−シクロアルキルメトキシ、又はフッ素により完全にもしくは大部分が置換されたC1〜C4−アルコキシであり、
R6がC1〜C4−アルキルであり、かつ
R7が水素又はC1〜C4−アルキルであるか、或いは
R6及びR7は一緒になって、これらが結合される2個の炭素原子を含めて、酸素原子もしくは硫黄原子によって中断されていてよい、スピロ結合した5員、6員又は7員の炭化水素環を形成する)のベンゼン誘導体を表す]の化合物又はその製剤学的に認容性の塩、並びに(ii)1種以上の分化誘導剤の治療学的有効量を含む治療組合せ物。 - リンパ系細胞腫瘍用の治療組合せ物であって、(i)式1
R1及びR2は両者とも水素であるか、又は一緒になって付加的な結合を形成し、
AはS(硫黄)、S(O)(スルホキシド)又はS(O)2(スルホン)を表し、
Arは式(a)又は(b)
R3はハロゲン、C1〜C4−アルコキシ、又はフッ素により完全にもしくは大部分が置換されたC1〜C4−アルコキシであり、
R4はハロゲン、C1〜C8−アルコキシ、C3〜C7−シクロアルコキシ、C3〜C7−シクロアルキルメトキシ、又はフッ素により完全にもしくは大部分が置換されたC1〜C4−アルコキシであり、
R5はハロゲン、C1〜C4−アルコキシ、C3〜C5−シクロアルコキシ、C3〜C5−シクロアルキルメトキシ、又はフッ素により完全にもしくは大部分が置換されたC1〜C4−アルコキシであり、
R6がC1〜C4−アルキルであり、かつ
R7が水素又はC1〜C4−アルキルであるか、或いは
R6及びR7は一緒になって、これらが結合される2個の炭素原子を含めて、酸素原子もしくは硫黄原子によって中断されていてよい、スピロ結合した5員、6員又は7員の炭化水素環を形成する)のベンゼン誘導体を表す]の化合物又はその製剤学的に認容性の塩、並びに(ii)細胞内のcAMP又はcAMPの安定な類縁物質の濃度を高めるのに有効な剤の治療学的有効量を含む治療組合せ物。 - 式1の化合物が
(シス)−4−(2,3−ジヒドロ−2,2−ジメチル−7−メトキシベンゾフラン−4−イル)−2−(テトラヒドロチオピラン−4−イル)−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
(シス)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−(1,1−ジオキソヘキサヒドロ−1l6−チオピラン−4−イル)−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
(シス)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−(1−オキソ−ヘキサヒドロ−1l4−チオピラン−4−イル)−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
(シス)−4−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)−2−(テトラヒドロチオピラン−4−イル)−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
(シス)−4−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)−2−(1−オキソ−ヘキサヒドロ−1l4−チオピラン−4−イル)−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
(シス)−4−(3,4−ジエトキシフェニル)−2−(1,1−ジオキソヘキサヒドロ−1l6−チオピラン−4−イル)−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
(シス)−4−(2,3−ジヒドロ−2,2−ジメチル−7−メトキシベンゾフラン−4−イル)−2−(1,1−ジオキソヘキサヒドロ−1l6−チオピラン−4−イル)−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
(4aR,8aS)−(シス)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−(1,1−ジオキソヘキサヒドロ−1l6−チオピラン−4−イル)−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
(4aS,8aR)−(シス)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−(1,1−ジオキソヘキサヒドロ−1l6−チオピラン−4−イル)−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、並びに
(シス)−4−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル)−2−(1,1−ジオキソヘキサヒドロ−1l6−チオピラン−4−イル)−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン
又はその製剤学的に認容性の塩から選択される、請求項50から52までのいずれか1項記載の治療組合せ物。 - 式1の化合物が
(シス)−4−(2,3−ジヒドロ−2,2−ジメチル−7−メトキシベンゾフラン−4−イル)−2−(テトラヒドロチオピラン−4−イル)−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
(4aS,8aR)−(シス)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−(1,1−ジオキソヘキサヒドロ−1l6−チオピラン−4−イル)−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、並びに
(シス)−4−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル)−2−(1,1−ジオキソヘキサヒドロ−1l6−チオピラン−4−イル)−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン
又はその製剤学的に認容性の塩から選択される、請求項50から52までのいずれか1項記載の治療組合せ物。 - リンパ系細胞腫瘍用の治療組合せ物であって、(i)式2
R1及びR2は両者とも水素であるか、又は一緒になって付加的な結合を形成し、
R3は式(a)又は(b)
R4はC1〜C4−アルコキシ、又はフッ素により完全にもしくは大部分が置換されたC1〜C4−アルコキシであり、
R5はC1〜C8−アルコキシ、C3〜C7−シクロアルコキシ、C3〜C7−シクロアルキルメトキシ、又はフッ素により完全にもしくは大部分が置換されたC1〜C4−アルコキシであり、
R6はC1〜C4−アルコキシ、C3〜C5−シクロアルコキシ、C3〜C5−シクロアルキルメトキシ、又はフッ素により完全にもしくは大部分が置換されたC1〜C4−アルコキシであり、
R7はC1〜C4−アルキルであり、かつ
R8は水素又はC1〜C4−アルキルであるか、或いは
R7及びR8は一緒になって、これらが結合される2個の炭素原子を含めて、酸素原子もしくは硫黄原子によって中断されていてよい、スピロ結合した5員、6員又は7員の炭化水素環を形成する)のベンゼン誘導体を表し、
R9はC1〜C4−アルキル、−S(O)2−R10、−S(O)2−(CH2)n−R11、−(CH2)m−S(O)2−R12、−C(O)R13、−C(O)−(CH2)n−R14、−(CH2)m−C(O)−R15、ヘタリール、アリール1又はC1〜C4−アルキル−アリール2であり、
R10はC1〜C4−アルキル、5−ジメチルアミノナフタリン−1−イル、−N(R16)R17、フェニル、又はR18及び/又はR19によって置換されたフェニルであり、
R11は−N(R16)R17であり、
R12は−N(R16)R17であり、
R13はC1〜C4−アルキル、ヒドロキシカルボニル−C1〜C4−アルキル、フェニル、ピリジル、4−エチル−ピペラジン−2,3−ジオン−1−イル又は−N(R16)R17であり、
R14は−N(R16)R17であり、
R15は−N(R16)R17、フェニル、R18及び/又はR19及び/又はR20によって置換されたフェニルであり、
R16及びR17は互いに無関係に、水素、C1〜C7−アルキル、C3〜C7−シクロアルキル、C3〜C7−シクロアルキルメチル、フェニル、又はR18及び/又はR19及び/又はR20によって置換されたフェニルであるか、或いはR16及びR17は一緒になって、これらが結合される窒素原子を含めて、4−モルホリニル環、1−ピロリジニル環、1−ピペリジニル環、1−ヘキサヒドロアゼピノ環又は式(c)
R21はピリジ−4−イル、ピリジ−4−イルメチル、C1〜C4−アルキル−ジメチルアミノ、ジメチルアミノカルボニルメチル、N−メチル−ピペリジン−4−イル、4−モルホリノ−エチル又はテトラヒドロフラン−2−イルメチルである)の1−ピペラジニル環を形成し、
R18はハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシル、C1〜C4−アルキル、トリフルオロメチル、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルコキシカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジ−C1〜C4−アルキルアミノ、アミノカルボニルC1〜C4−アルキルカルボニルアミノ又はモノ−もしくはジ−C1〜C4−アルキルアミノカルボニルであり、
R19はハロゲン、アミノ、ニトロ、C1〜C4−アルキル又はC1〜C4−アルコキシであり、
R20はハロゲンであり、
ヘタリールはピリミジン−2−イル、チエノ−[2,3−d]ピリミジン−4−イル、1−メチル−1H−ピラゾロ−[3,4−d]ピリミジン−4−イル、チアゾリル、イミダゾリル又はフラニルであり、
アリール1はピリジル、フェニル、又はR18及び/又はR19によって置換されたフェニルであり、
アリール2はピリジル、フェニル、R18及び/又はR19によって置換されたフェニル、2−オキソ−2H−クロメン−7−イル又は4−(1,2,3−チアジアゾール−4−イル)フェニルであり、
nは1〜4の整数であり、
mは1〜4の整数である]の化合物又はその製剤学的に認容性の塩、並びに(ii)1種以上の分化誘導剤及び/又は細胞内のcAMP又はcAMPの安定な類縁物質の濃度を高めるのに有効な剤の治療学的有効量を含む治療組合せ物。 - リンパ系細胞腫瘍用の治療組合せ物であって、(i)式2
R1及びR2は両者とも水素であるか、又は一緒になって付加的な結合を形成し、
R3は式(a)又は(b)
R4はC1〜C4−アルコキシ、又はフッ素により完全にもしくは大部分が置換されたC1〜C4−アルコキシであり、
R5はC1〜C8−アルコキシ、C3〜C7−シクロアルコキシ、C3〜C7−シクロアルキルメトキシ、又はフッ素により完全にもしくは大部分が置換されたC1〜C4−アルコキシであり、
R6はC1〜C4−アルコキシ、C3〜C5−シクロアルコキシ、C3〜C5−シクロアルキルメトキシ、又はフッ素により完全にもしくは大部分が置換されたC1〜C4−アルコキシであり、
R7はC1〜C4−アルキルであり、かつ
R8は水素又はC1〜C4−アルキルであるか、或いは
R7及びR8は一緒になって、これらが結合される2個の炭素原子を含めて、酸素原子もしくは硫黄原子によって中断されていてよい、スピロ結合した5員、6員又は7員の炭化水素環を形成する)のベンゼン誘導体を表し、
R9はC1〜C4−アルキル、−S(O)2−R10、−S(O)2−(CH2)n−R11、−(CH2)m−S(O)2−R12、−C(O)R13、−C(O)−(CH2)n−R14、−(CH2)m−C(O)−R15、ヘタリール、アリール1又はC1〜C4−アルキル−アリール2であり、
R10はC1〜C4−アルキル、5−ジメチルアミノナフタリン−1−イル、−N(R16)R17、フェニル、又はR18及び/又はR19によって置換されたフェニルであり、
R11は−N(R16)R17であり、
R12は−N(R16)R17であり、
R13はC1〜C4−アルキル、ヒドロキシカルボニル−C1〜C4−アルキル、フェニル、ピリジル、4−エチル−ピペラジン−2,3−ジオン−1−イル又は−N(R16)R17であり、
R14は−N(R16)R17であり、
R15は−N(R16)R17、フェニル、R18及び/又はR19及び/又はR20によって置換されたフェニルであり、
R16及びR17は互いに無関係に、水素、C1〜C7−アルキル、C3〜C7−シクロアルキル、C3〜C7−シクロアルキルメチル、フェニル、又はR18及び/又はR19及び/又はR20によって置換されたフェニルであるか、或いはR16及びR17は一緒になって、これらが結合される窒素原子を含めて、4−モルホリニル環、1−ピロリジニル環、1−ピペリジニル環、1−ヘキサヒドロアゼピノ環又は式(c)
R21はピリジ−4−イル、ピリジ−4−イルメチル、C1〜C4−アルキル−ジメチルアミノ、ジメチルアミノカルボニルメチル、N−メチル−ピペリジン−4−イル、4−モルホリノ−エチル又はテトラヒドロフラン−2−イルメチルである)の1−ピペラジニル環を形成し、
R18はハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシル、C1〜C4−アルキル、トリフルオロメチル、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルコキシカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジ−C1〜C4−アルキルアミノ、アミノカルボニルC1〜C4−アルキルカルボニルアミノ又はモノ−もしくはジ−C1〜C4−アルキルアミノカルボニルであり、
R19はハロゲン、アミノ、ニトロ、C1〜C4−アルキル又はC1〜C4−アルコキシであり、
R20はハロゲンであり、
ヘタリールはピリミジン−2−イル、チエノ−[2,3−d]ピリミジン−4−イル、1−メチル−1H−ピラゾロ−[3,4−d]ピリミジン−4−イル、チアゾリル、イミダゾリル又はフラニルであり、
アリール1はピリジル、フェニル、又はR18及び/又はR19によって置換されたフェニルであり、
アリール2はピリジル、フェニル、R18及び/又はR19によって置換されたフェニル、2−オキソ−2H−クロメン−7−イル又は4−(1,2,3−チアジアゾール−4−イル)フェニルであり、
nは1〜4の整数であり、
mは1〜4の整数である]の化合物又はその製剤学的に認容性の塩、並びに(ii)1種以上の分化誘導剤の治療学的有効量を含む治療組合せ物。 - リンパ系細胞腫瘍用の治療組合せ物であって、(i)式2
R1及びR2は両者とも水素であるか、又は一緒になって付加的な結合を形成し、
R3は式(a)又は(b)
R4はC1〜C4−アルコキシ、又はフッ素により完全にもしくは大部分が置換されたC1〜C4−アルコキシであり、
R5はC1〜C8−アルコキシ、C3〜C7−シクロアルコキシ、C3〜C7−シクロアルキルメトキシ、又はフッ素により完全にもしくは大部分が置換されたC1〜C4−アルコキシであり、
R6はC1〜C4−アルコキシ、C3〜C5−シクロアルコキシ、C3〜C5−シクロアルキルメトキシ、又はフッ素により完全にもしくは大部分が置換されたC1〜C4−アルコキシであり、
R7はC1〜C4−アルキルであり、かつ
R8は水素又はC1〜C4−アルキルであるか、或いは
R7及びR8は一緒になって、これらが結合される2個の炭素原子を含めて、酸素原子もしくは硫黄原子によって中断されていてよい、スピロ結合した5員、6員又は7員の炭化水素環を形成する)のベンゼン誘導体を表し、
R9はC1〜C4−アルキル、−S(O)2−R10、−S(O)2−(CH2)n−R11、−(CH2)m−S(O)2−R12、−C(O)R13、−C(O)−(CH2)n−R14、−(CH2)m−C(O)−R15、ヘタリール、アリール1又はC1〜C4−アルキル−アリール2であり、
R10はC1〜C4−アルキル、5−ジメチルアミノナフタリン−1−イル、−N(R16)R17、フェニル、又はR18及び/又はR19によって置換されたフェニルであり、
R11は−N(R16)R17であり、
R12は−N(R16)R17であり、
R13はC1〜C4−アルキル、ヒドロキシカルボニル−C1〜C4−アルキル、フェニル、ピリジル、4−エチル−ピペラジン−2,3−ジオン−1−イル又は−N(R16)R17であり、
R14は−N(R16)R17であり、
R15は−N(R16)R17、フェニル、R18及び/又はR19及び/又はR20によって置換されたフェニルであり、
R16及びR17は互いに無関係に、水素、C1〜C7−アルキル、C3〜C7−シクロアルキル、C3〜C7−シクロアルキルメチル、フェニル、又はR18及び/又はR19及び/又はR20によって置換されたフェニルであるか、或いはR16及びR17は一緒になって、これらが結合される窒素原子を含めて、4−モルホリニル環、1−ピロリジニル環、1−ピペリジニル環、1−ヘキサヒドロアゼピノ環又は式(c)
R21はピリジ−4−イル、ピリジ−4−イルメチル、C1〜C4−アルキル−ジメチルアミノ、ジメチルアミノカルボニルメチル、N−メチル−ピペリジン−4−イル、4−モルホリノ−エチル又はテトラヒドロフラン−2−イルメチルである)の1−ピペラジニル環を形成し、
R18はハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシル、C1〜C4−アルキル、トリフルオロメチル、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルコキシカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジ−C1〜C4−アルキルアミノ、アミノカルボニルC1〜C4−アルキルカルボニルアミノ又はモノ−もしくはジ−C1〜C4−アルキルアミノカルボニルであり、
R19はハロゲン、アミノ、ニトロ、C1〜C4−アルキル又はC1〜C4−アルコキシであり、
R20はハロゲンであり、
ヘタリールはピリミジン−2−イル、チエノ−[2,3−d]ピリミジン−4−イル、1−メチル−1H−ピラゾロ−[3,4−d]ピリミジン−4−イル、チアゾリル、イミダゾリル又はフラニルであり、
アリール1はピリジル、フェニル、又はR18及び/又はR19によって置換されたフェニルであり、
アリール2はピリジル、フェニル、R18及び/又はR19によって置換されたフェニル、2−オキソ−2H−クロメン−7−イル又は4−(1,2,3−チアジアゾール−4−イル)フェニルであり、
nは1〜4の整数であり、
mは1〜4の整数である]の化合物又はその製剤学的に認容性の塩、並びに(ii)細胞内のcAMP又はcAMPの安定な類縁物質の濃度を高めるのに有効な剤の治療学的有効量を含む治療組合せ物。 - 式2の化合物が
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジエトキシフェニル)−2−[1−(トルエン−4−スルホニル)−ピペリジン−4−イル]−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジエトキシフェニル)−2−(1−メタンスルホニル−ピペリジン−4−イル)−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
(4aS,8aR)−2−(1−アセチル−ピペリジン−4−イル)−4−(3,4−ジエトキシフェニル)−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
5−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジエトキシ−フェニル)−1−オキソ−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−1H−フタラジン−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−5−オキソ−ペンタン酸、
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジエトキシフェニル)−2−[1−(1−ピリジン−4−イル−メタノイル)−ピペリジン−4−イル]−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジエトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−1H−フタラジン−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルアミド、
4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジエトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−1H−フタラジン−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸フェニルアミド、
4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−1H−フタラジン−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルアミド、
(シス)−4−[4−(7−メトキシ−2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−4−イル)−1−オキソ−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−1H−フタラジン−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルアミド、
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−[1−(5−ジメチルアミノ−ナフタレン−1−スルホニル)−ピペリジン−4−イル]−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−[1−(4−ニトロ−フェニル)−ピペリジン−4−イル]−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−(1−ピリジン−4−イルメチル−ピペリジン−4−イル)−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−[1−(モルホリン−4−カルボニル)−ピペリジン−4−イル]−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
(4aS,8aR)−2−{1−[2−(4−アミノ−3,5−ジクロロ−フェニル)−2−オキソ−エチル]−ピペリジン−4−イル}−4−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−[1−(1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−ピペリジン−4−イル]−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−ナフタレン−1−オン、
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−(1−チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル−ピペリジン−4−イル)−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−(1−ピリミジン−2−イル−ピペリジン−4−イル)−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−[1−(2−オキソ−2H−クロメン−7−イルメチル)−ピペリジン−4−イル]−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−[1−(2−モルホリン−4−イル−2−オキソ−エチル)−ピペリジン−4−イル]−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−(1−フェネチル−ピペリジン−4−イル)−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジエトキシフェニル)−2−[1−(モルホリン−4−カルボニル)−ピペリジン−4−イル]−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−(1−ピリジン−3−イルメチル−ピペリジン−4−イル)−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−2−(1−ピリジン−2−イルメチル−ピペリジン−4−イル)−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジエトキシフェニル)−2−[1−(2−モルホリン−4−イル−エタノイル)−ピペリジン−4−イル]−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジエトキシフェニル)−2−(1−{2−[4−(2−ジメチルアミノ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−エタノイル}−ピペリジン−4−イル)−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
2−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−1H−フタラジン−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−N−イソプロピル−アセトアミド、
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−[1−(4−1,2,3−チアジアゾール−4−イル−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
1−(1−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−1H−フタラジン−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−メタノイル)−4−エチル−ピペラジン−2,3−ジオン、
4−(2−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−1−オキソ−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−1H−フタラジン−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−エタノイルアミノ)−安息香酸エチルエステル、並びに
2−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−1H−フタラジン−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−アセトアミド
又はその製剤学的に認容性の塩から選択される、請求項55から57までのいずれか1項記載の治療組合せ物。 - 式2の化合物が
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−(1−ピリミジン−2−イル−ピペリジン−4−イル)−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン又はその製剤学的に認容性の塩である、請求項55から57までのいずれか1項記載の治療組合せ物。 - 式2の化合物が、
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−2−(1−ピリジン−2−イルメチル−ピペリジン−4−イル)−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン又はその製剤学的に認容性の塩である、請求項55から57までのいずれか1項記載の治療組合せ物。 - 式2の化合物が
2−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−1H−フタラジン−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−アセトアミド又はその製剤学的に認容性の塩である、請求項55から57までのいずれか1項記載の治療組合せ物。 - リンパ系細胞腫瘍用の治療組合せ物であって、(i)
N−(3,5−ジクロロピリジ−4−イル)−3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシベンザミド[INN:ピクラミラスト]、
3−シクロプロピルメトキシ−4−ジフルオロメトキシ−N−(3,5−ジクロロピリジ−4−イル)−ベンザミド[INN:ロフルミラスト]、
3−シクロプロピルメトキシ−4−ジフルオロメトキシ−N−(3,5−ジクロロ−1−オキシ−ピリジ−4−イル)−ベンザミド(ロフルミラスト−N−オキシド)、
3−[3−(シクロペンチルオキシ)−4−メトキシベンジル]−6−(エチルアミノ)−8−イソプロピル−3H−プリン[リサーチコード:V−11294A]、
N−[9−メチル−4−オキソ−1−フェニル−3,4,6,7−テトラヒドロピロロ[3,2,1−jk][1,4]ベンゾ−ジアゼピン−3(R)−イル]ピリジン−4−カルボキサミド[リサーチコード:CI−1018]、
3,7−ジヒドロ−3−(4−クロロフェニル)−1−プロピル−1H−プリン−2,6−ジオン[INN:アロフィリン]、
N−(3,5−ジクロロ−4−ピリジニル)−2−[1−(4−フルオロベンジル)−5−ヒドロキシ−1H−インドール−3−イル]−2−オキソアセトアミド[リサーチコード:AWD−12−281]、
N−(3,5−ジクロロピリジン−4−イル)−2−[5−フルオロ−1−(4−フルオロベンジル)−1H−インドール−3−イル]−2−オキソアセトアミド[リサーチコード:AWD−12−343]、
テトラヒドロ−5−[4−メトキシ−3−[(1S,2S,4R)−2−ノルボルニルオキシ]フェニル]−2(1H)−ピリミドン[INN:アチゾラム]、
β−[3−(シクロペンチルオキシ)−4−メトキシフェニル]−1,3−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−2H−イソインドール−2−プロパンアミド[リサーチコード:CDC−801]、
メタンスルホン酸2−(2,4−ジクロロフェニルカルボニル)−3−ウレイドベンゾ−フラン−6−イルエステル[INN:リリミラスト]、
3,5−ジクロロ−4−[8−メトキシ−2−(トリフルオロメチル)キノリン−5−イルカルボキサミド]ピリジン−1−オキシド[リサーチコード:SCH−351591]、
シス−4−シアノ−4−[3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル]シクロヘキサン−1−カルボン酸[INN:シロミラスト]、
リサーチコードCDC−998、D−4396、IC−485、CC−1088及びKW4490を有する化合物から選択される化合物又はその製剤学的に認容性の塩、、並びに
(ii)1種以上の分化誘導剤及び/又は細胞内のcAMP又はcAMPの安定な類縁物質の濃度を高めるのに有効な剤の治療学的有効量を含む治療組合せ物。 - リンパ系細胞腫瘍用の治療組合せ物であって、(i)
N−(3,5−ジクロロピリジ−4−イル)−3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシベンザミド[INN:ピクラミラスト]、
3−シクロプロピルメトキシ−4−ジフルオロメトキシ−N−(3,5−ジクロロピリジ−4−イル)−ベンザミド[INN:ロフルミラスト]、
3−シクロプロピルメトキシ−4−ジフルオロメトキシ−N−(3,5−ジクロロ−1−オキシ−ピリジ−4−イル)−ベンザミド(ロフルミラスト−N−オキシド)、
3−[3−(シクロペンチルオキシ)−4−メトキシベンジル]−6−(エチルアミノ)−8−イソプロピル−3H−プリン[リサーチコード:V−11294A]、
N−[9−メチル−4−オキソ−1−フェニル−3,4,6,7−テトラヒドロピロロ[3,2,1−jk][1,4]ベンゾ−ジアゼピン−3(R)−イル]ピリジン−4−カルボキサミド[リサーチコード:CI−1018]、
3,7−ジヒドロ−3−(4−クロロフェニル)−1−プロピル−1H−プリン−2,6−ジオン[INN:アロフィリン]、
N−(3,5−ジクロロ−4−ピリジニル)−2−[1−(4−フルオロベンジル)−5−ヒドロキシ−1H−インドール−3−イル]−2−オキソアセトアミド[リサーチコード:AWD−12−281]、
N−(3,5−ジクロロピリジン−4−イル)−2−[5−フルオロ−1−(4−フルオロベンジル)−1H−インドール−3−イル]−2−オキソアセトアミド[リサーチコード:AWD−12−343]、
テトラヒドロ−5−[4−メトキシ−3−[(1S,2S,4R)−2−ノルボルニルオキシ]フェニル]−2(1H)−ピリミドン[INN:アチゾラム]、
β−[3−(シクロペンチルオキシ)−4−メトキシフェニル]−1,3−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−2H−イソインドール−2−プロパンアミド[リサーチコード:CDC−801]、
メタンスルホン酸2−(2,4−ジクロロフェニルカルボニル)−3−ウレイドベンゾ−フラン−6−イルエステル[INN:リリミラスト]、
3,5−ジクロロ−4−[8−メトキシ−2−(トリフルオロメチル)キノリン−5−イルカルボキサミド]ピリジン−1−オキシド[リサーチコード:SCH−351591]、
シス−4−シアノ−4−[3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル]シクロヘキサン−1−カルボン酸[INN:シロミラスト]、
リサーチコードCDC−998、D−4396、IC−485、CC−1088及びKW4490を有する化合物から選択される化合物又はその製剤学的に認容性の塩、、並びに
(ii)1種以上の分化誘導剤の治療学的有効量を含む治療組合せ物。 - リンパ系細胞腫瘍用の治療組合せ物であって、(i)
N−(3,5−ジクロロピリジ−4−イル)−3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシベンザミド[INN:ピクラミラスト]、
3−シクロプロピルメトキシ−4−ジフルオロメトキシ−N−(3,5−ジクロロピリジ−4−イル)−ベンザミド[INN:ロフルミラスト]、
3−シクロプロピルメトキシ−4−ジフルオロメトキシ−N−(3,5−ジクロロ−1−オキシ−ピリジ−4−イル)−ベンザミド(ロフルミラスト−N−オキシド)、
3−[3−(シクロペンチルオキシ)−4−メトキシベンジル]−6−(エチルアミノ)−8−イソプロピル−3H−プリン[リサーチコード:V−11294A]、
N−[9−メチル−4−オキソ−1−フェニル−3,4,6,7−テトラヒドロピロロ[3,2,1−jk][1,4]ベンゾ−ジアゼピン−3(R)−イル]ピリジン−4−カルボキサミド[リサーチコード:CI−1018]、
3,7−ジヒドロ−3−(4−クロロフェニル)−1−プロピル−1H−プリン−2,6−ジオン[INN:アロフィリン]、
N−(3,5−ジクロロ−4−ピリジニル)−2−[1−(4−フルオロベンジル)−5−ヒドロキシ−1H−インドール−3−イル]−2−オキソアセトアミド[リサーチコード:AWD−12−281]、
N−(3,5−ジクロロピリジン−4−イル)−2−[5−フルオロ−1−(4−フルオロベンジル)−1H−インドール−3−イル]−2−オキソアセトアミド[リサーチコード:AWD−12−343]、
テトラヒドロ−5−[4−メトキシ−3−[(1S,2S,4R)−2−ノルボルニルオキシ]フェニル]−2(1H)−ピリミドン[INN:アチゾラム]、
β−[3−(シクロペンチルオキシ)−4−メトキシフェニル]−1,3−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−2H−イソインドール−2−プロパンアミド[リサーチコード:CDC−801]、
メタンスルホン酸2−(2,4−ジクロロフェニルカルボニル)−3−ウレイドベンゾ−フラン−6−イルエステル[INN:リリミラスト]、
3,5−ジクロロ−4−[8−メトキシ−2−(トリフルオロメチル)キノリン−5−イルカルボキサミド]ピリジン−1−オキシド[リサーチコード:SCH−351591]、
シス−4−シアノ−4−[3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル]シクロヘキサン−1−カルボン酸[INN:シロミラスト]、
リサーチコードCDC−998、D−4396、IC−485、CC−1088及びKW4490を有する化合物から選択される化合物又はその製剤学的に認容性の塩、、並びに
(ii)細胞内のcAMP又はcAMPの安定な類縁物質の濃度を高めるのに有効な剤の治療学的有効量を含む治療組合せ物。 - 成分(i)の化合物が
N−(3,5−ジクロロ−4−ピリジニル)−2−[1−(4−フルオロベンジル)−5−ヒドロキシ−1H−インドール−3−イル]−2−オキソアセトアミド[リサーチコード:AWD−12−281]、
シス−4−シアノ−4−[3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル]シクロヘキサン−1−カルボン酸[INN:シロミラスト]、
3−シクロプロピルメトキシ−4−ジフルオロメトキシ−N−(3,5−ジクロロピリジ−4−イル)−ベンザミド[INN:ロフルミラスト]、及び
3−シクロプロピルメトキシ−4−ジフルオロメトキシ−N−(3,5−ジクロロ−1−オキシ−ピリジ−4−イル)−ベンザミド(ロフルミラスト−N−オキシド)又はそれらの製剤学的に認容性の塩から選択される、請求項62から64までのいずれか1項記載の治療組合せ物。 - 成分(i)の化合物が、
3−シクロプロピルメトキシ−4−ジフルオロメトキシ−N−(3,5−ジクロロピリジ−4−イル)−ベンザミド[INN:ロフルミラスト]、及び
3−シクロプロピルメトキシ−4−ジフルオロメトキシ−N−(3,5−ジクロロ−1−オキシ−ピリジ−4−イル)−ベンザミド(ロフルミラスト−N−オキシド)又はそれらの製剤学的に認容性の塩から選択される、請求項62から64までのいずれか1項記載の治療組合せ物。 - 成分(i)の化合物が、
3−シクロプロピルメトキシ−4−ジフルオロメトキシ−N−(3,5−ジクロロピリジ−4−イル)−ベンザミド[INN:ロフルミラスト]又はそれらの製剤学的に認容性の塩から選択される、請求項62から64までのいずれか1項記載の治療組合せ物。 - 成分(i)の化合物が、
3−シクロプロピルメトキシ−4−ジフルオロメトキシ−N−(3,5−ジクロロ−1−オキシ−ピリジ−4−イル)−ベンザミド(ロフルミラスト−N−オキシド)又はそれらの製剤学的に認容性の塩から選択される、請求項62から64までのいずれか1項記載の治療組合せ物。 - 成分(i)の化合物が、
N−(3,5−ジクロロ−4−ピリジニル)−2−[1−(4−フルオロベンジル)−5−ヒドロキシ−1H−インドール−3−イル]−2−オキソアセトアミド[リサーチコード:AWD−12−281]又はそれらの製剤学的に認容性の塩から選択される、請求項62から64までのいずれか1項記載の治療組合せ物。 - 成分(i)の化合物が、
シス−4−シアノ−4−[3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル]シクロヘキサン−1−カルボン酸[INN:シロミラスト]又はそれらの製剤学的に認容性の塩から選択される、請求項62から64までのいずれか1項記載の治療組合せ物。 - 分化誘導剤が、オール−トランス−レチノイン酸、13−シス−レチノイン酸、CD437、レキシノイド、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤、DNAメチル転移酵素阻害剤、造血細胞増殖因子、インターフェロンα、インターロイキン1、TRAIL、ヘキサメチレンビスアセトアミド、コレカルシフェロール、三酸化ヒ素、緑茶カテキン エピガロカテキン−3−ガレート、DNAトポイソメラーゼII阻害剤、タラキシン酸、ベルチシノン、PPAR−γ−アゴニスト、抗CD19抗体、抗CD20抗体又は抗CD22抗体、CD33抗体単独又はコンジュゲートとして、アルキル化型の細胞増殖抑制剤、プリン類縁物質、シトシン−アラビノシド、アンチサイクリン、ビンカアルカロイド及び糖質コルチコステロイド類からなる群から選択される、請求項2又は3、5又は6、8又は9、11から14、16又は17、19から24までのいずれか1項記載の使用。
- 分化誘導剤がヒストン脱アセチル化酵素阻害剤である、請求項2又は3、5又は6、8又は9、11から14、16又は17、19から24までのいずれか1項記載の使用。
- 分化誘導剤がオール−トランス−レチノイン酸である、請求項2又は3、5又は6、8又は9、11から14、16又は17、19から24までのいずれか1項記載の使用。
- 細胞内のcAMPの濃度を高めるのに有効な剤がプロスタグランジンE2、プロスタサイクリン誘導体、ドパミン、ドブタミン、β2−アドレナリン受容体アゴニスト、アデノシンA1受容体アゴニスト、アデノシンA2受容体アゴニスト及びフォルスコリンから選択される、請求項2又は3、5又は6、8又は9、11から14、16又は17、19から24までのいずれか1項記載の使用。
- 分化誘導剤が、オール−トランス−レチノイン酸、13−シス−レチノイン酸、CD437、レキシノイド、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤、DNAメチル転移酵素阻害剤、造血細胞増殖因子、インターフェロンα、インターロイキン1、TRAIL、ヘキサメチレンビスアセトアミド、コレカルシフェロール、三酸化ヒ素、緑茶カテキン エピガロカテキン−3−ガレート、DNAトポイソメラーゼII阻害剤、タラキシン酸、ベルチシノン、PPAR−γ−アゴニスト、抗CD19抗体、抗CD20抗体又は抗CD22抗体、CD33抗体単独又はコンジュゲートとして、アルキル化型の細胞増殖抑制剤、プリン類縁物質、シトシン−アラビノシド、アンチサイクリン、ビンカアルカロイド及び糖質コルチコステロイド類からなる群から選択される、請求項26又は27、29又は30、32又は33、35から38、40又は41、43から49までのいずれか1項記載の方法。
- 分化誘導剤がヒストン脱アセチル化酵素阻害剤である、請求項26又は27、29又は30、32又は33、35から38、40又は41、43から49までのいずれか1項記載の方法。
- 分化誘導剤がオール−トランス−レチノイン酸である、請求項26又は27、29又は30、32又は33、35から38、40又は41、43から49までのいずれか1項記載の方法。
- 細胞内のcAMPの濃度を高めるのに有効な剤がプロスタグランジンE2、プロスタサイクリン誘導体、ドパミン、ドブタミン、β2−アドレナリン受容体アゴニスト、アデノシンA1受容体アゴニスト、アデノシンA2受容体アゴニスト及びフォルスコリンから選択される、請求項26又は27、29又は30、32又は33、35から38、40又は41、43から49までのいずれか1項記載の方法。
- 分化誘導剤が、オール−トランス−レチノイン酸、13−シス−レチノイン酸、CD437、レキシノイド、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤、DNAメチル転移酵素阻害剤、造血細胞増殖因子、インターフェロンα、インターロイキン1、TRAIL、ヘキサメチレンビスアセトアミド、コレカルシフェロール、三酸化ヒ素、緑茶カテキン エピガロカテキン−3−ガレート、DNAトポイソメラーゼII阻害剤、タラキシン酸、ベルチシノン、PPAR−γ−アゴニスト、抗CD19抗体、抗CD20抗体又は抗CD22抗体、CD33抗体単独又はコンジュゲートとして、アルキル化型の細胞増殖抑制剤、プリン類縁物質、シトシン−アラビノシド、アンチサイクリン、ビンカアルカロイド及び糖質コルチコステロイド類からなる群から選択される、請求項50又は51、53から56、58から63、65から70までのいずれか1項記載の治療組合せ物。
- 細胞内のcAMPの濃度を高めるのに有効な剤がプロスタグランジンE2、プロスタサイクリン誘導体、ドパミン、ドブタミン、β2−アドレナリン受容体アゴニスト、アデノシンA1受容体アゴニスト、アデノシンA2受容体アゴニスト及びフォルスコリンから選択される、請求項50又は51、53から56、58から63、65から70までのいずれか1項記載の治療組合せ物。
- 分化誘導剤がヒストン脱アセチル化酵素阻害剤である、請求項50又は51、53から56、58から63、65から70までのいずれか1項記載の治療組合せ物。
- 分化誘導剤がオール−トランス−レチノイン酸である、請求項50又は51、53から56、58から63、65から70までのいずれか1項記載の治療組合せ物。
- リンパ系細胞腫瘍が白血病である、請求項1から24、71から74までのいずれか1項記載の使用。
- リンパ系細胞腫瘍が白血病である、請求項25から49、75から78までのいずれか1項記載の方法。
- リンパ系細胞腫瘍が白血病である、請求項50から70、79から82までのいずれか1項記載の治療組合せ物。
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