DE60318193T2 - Phenethanolaminderivate - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung beschäftigt sich mit Phenethanolamin-Derivaten, Verfahren zu ihrer Herstellung, Zusammensetzungen, die sie enthalten, und ihre Verwendung in der Medizin, insbesondere bei der Prophylaxe und Behandlung von Atemwegserkrankungen.
  • Von bestimmten Phenethanolamin-Verbindungen ist auf dem Fachgebiet bekannt, daß sie eine selektive stimulierende Wirkung auf β2-Adrenorezeptoren ausüben und daher einen Nutzen bei der Behandlung von Bronchialasthma und verwandten Störungen aufweisen. So beschreibt GB 2 140 800 Phenethanolamin-Verbindungen, einschließlich 4-Hydroxy-α1-[[[6-(4-phenylbutoxy)hexyl]amino]methyl]-1,3-benzoldimethanol-1-hydroxy-2-naphthalincarboxylat (Salmeterolxinafoat), das nun klinisch bei der Behandlung solcher medizinischer Zustände verwendet wird.
  • Obwohl Salmeterol und die anderen kommerziell erhältlichen β2-Adrenorezeptoragonisten effektive Bronchodilatoren sind, liegt ihre maximale Wirkdauer bei 12 Stunde, daher ist ein zweimal tägliche Dosierung oft erforderlich. Daher gibt es einen klinischen Bedarf an Verbindungen, die eine starke und selektive stimulierende Wirkung an β2-Adrenorezeptoren und ein vorteilhaftes Wirkprofil aufweisen.
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung wird eine Verbindung der Formel (I)
    Figure 00010001
    oder ein Salz oder Solvat davon bereitgestellt, worin:
    m eine ganze Zahl von 2 bis 4 ist;
    p eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist, vorzugsweise 1;
    Z O oder CH2- ist;
    R1 wird gewählt aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, Cyano, Nitro, Halogen, C1-6-Halogenalkyl, XCO2R8, -XC(O)NR7R8, -XNR6C(O)R7, -XNR6C(O)NR7R8, -XNR6C(O)NC(O)NR7R8, -XNR6SO2R7, -XSO2NR9R10, -XNR6SO2NR9R10, XSR6, XSOR6, XSO2R6, -XNR7R8, -XNR6C(O)OR7,
    oder R1 wird gewählt aus -X-Aryl, -X-Hetaryl oder -X-(Aryloxy), jeweils optional substituiert durch 1 oder 2 Gruppen unabhängig gewählt aus Hydroxy, C1-6-Alkoxy, Halogen, C1-6-Alkyl,
    C1-6-Halogenalkyl, -NR6C(O)R7, SR6, SOR6, -SO2R6, -SO2NR9R10, -CO2R8, -NR7R8 oder Hetaryl, optional substituiert durch 1 oder 2 Gruppen, unabhängig gewählt aus Hydroxy, C1-6-Alkoxy, Halogen, C1-6-Alkyl oder C1-6-Halogenalkyl;
    X ist -(CH2)q- oder C2-6-Alkenylen;
    q ist eine ganze Zahl von 0 bis 6, vorzugsweise 0 bis 4;
    R6 und R7 werden unabhängig gewählt aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, Aryl, Hetaryl, Hetaryl(C1-6-Alkyl)- und Aryl(C1-6-alkyl)- und R6 und R7 sind unabhängig optional substituiert durch 1 oder 2 Gruppen unabhängig gewählt aus Halogen, C1-6-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Halogenalkyl, -NHC(O)(C1-6-Alkyl), -SO2(C1-6-Alkyl), -SO2(Aryl), -CO2H und -CO2(C1-4-Alkyl), -NH2, -NH(C1-6-Alkyl), Aryl(C1-6-alkyl)-, Aryl(C2-6-Alkenyl)-, Aryl(C2-6-alkinyl)-, Hetaryl(C1-6-alkyl)-, -NHSO2-Aryl, -NH(Hetaryl-C1-6-alkyl), -NHSO2-Hetaryl, -NHSO2(C1-6-alkyl), -NHC(O)Aryl oder -NHC(O)Hetaryl;
    oder, wenn R1 -XNR6C(O)OR7 ist, können R6 und R7 zusammen mit dem -NC(O)O-Teil der Gruppe R1, an die sie gebunden sind, einen gesättigten oder ungesättigten Ring bilden, vorzugsweise einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen Ring, beispielsweise einen Oxazolidin-Ring, wie zum Beispiel Oxazolidin-2,4-dion,
    oder, wenn R1 -XNR6C(O)NR7R8 ist, können R6 und R7 zusammen mit dem -NC(O)N-Teil der Gruppe R1, an die sie gebunden sind, einen gesättigten oder ungesättigten Ring bilden, vorzugsweise einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen Ring, beispielsweise einen Imidazolidin-Ring, wie zum Beispiel Imidazolidin-2,4-dion;
    R8 wird gewählt aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl und C3-7-Cycloalkyl;
    oder R7 und R8 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen stickstoffhaltigen Ring;
    R9 und R10 werden unabhängig gewählt aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, CO2(C1-4-Alkyl), Aryl, Hetaryl, Hetaryl(C1-6-alkyl)- und Aryl(C1-6-alkyl)- oder R9 und R10 bilden zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen stickstoffhaltigen Ring;
    und R9 und R10 sind jeweils optional substituiert durch ein oder zwei Gruppen, unabhängig gewählt aus Halogen C1-6-Alkyl und C3-7-Cycloalkyl, C1-6-Halogenalkyl;
    R2 wird gewählt aus Wasserstoff, Hydroxy, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, Halogen, Aryl, Aryl(C1-6-alkyl)-, C1-6-Halogenalkoxy und C1-6-Halogenalkyl;
    R3 wird gewählt aus Wasserstoff, Hydroxy, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, Halogen, Aryl, Aryl(C1-6-alkyl)-, C1-6-Halogenalkoxy und C1-6-Halogenalkyl; und
    R4 und R5 werden unabhängig gewählt aus Wasserstoff und C1-4-Alkyl, mit der Maßgabe, daß die Gesamtzahl an Kohlenstoffatomen in R4 und R5 nicht mehr als 4 beträgt.
  • In der Verbindung der Formel (I) ist die Gruppe R1 vorzugsweise in der para- oder meta-Position und mehr vorzuziehen in der meta-Position relativ zu der -Z(CH2)p-Verbindung angebracht.
  • Die Gruppen R2 und R3 sind jeweils unabhängig voneinander vorzugsweise in der ortho- oder meta-Position, mehr vorzuziehen in der ortho-Position relativ zu der -z(CH2)p-Verbindung angebracht.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform repräsentiert R1 einen Substituenten, wie oben definiert wurde, der ein anderer als Wasserstoff ist, am besten in der meta-Position relativ zu der -z(CH2)p-Verbindung angebracht, und R2 und R3 stellen jeweils Wasserstoff dar.
  • Bei einer anderen bevorzugten Ausführungsform repräsentiert R1 Wasserstoff und R2 und R3 repräsentieren jeweils einen Substituenten, wie oben definiert wurde, von denen mindestens einer anderer als Wasserstoff ist, und R2 und R3 sind jeweils unabhängig voneinander in den ortho- oder meta-Positionen relativ zu der -Z(CH2)p-Verbindung angebracht. Bei einer speziellen Ausführungsform sind sie, wenn R2 und R3 jeweils Wasserstoff repräsentieren, vorzugsweise in den ortho-Positionen angebracht.
  • Bei einer besonderen Ausführungsform dieser Erfindung wird R1 geeignet ausgewählt aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl, Hydroxy, Cyano, Nitro, Halogen, C1-6-Halogenalkyl, XCO2R8, -XC(O)NR7R8, -XNR6C(O)R7, -XNR6C(O)NR7R8, -XNR6C(O)NC(O)NR7R8, -XNR6SO2R7, -XSO2NR9R10, XSR6, XSOR6, XSO2R6, -XNR7R8, -XNR6C(O)OR7,
    oder R1 wird gewählt aus -X-Aryl, -X-Hetaryl oder -X-(Aryloxy), jeweils optional substituiert durch 1 oder 2 Gruppen unabhängig gewählt aus Hydroxy, C1-6-Alkoxy, Halogen, C1-6-Alkyl,
    C1-6-Halogenalkyl, -NR6C(O)R7, SR6, SOR6, -SO2R6, -SO2NR9R10, -CO2R8, -NR7R8 oder Hetaryl, optional substituiert durch 1 oder 2 Gruppen, unabhängig gewählt aus Hydroxy, C1-5-Alkoxy, Halogen, C1-6-Alkyl oder C1-6-Halogenalkyl;
    worin R6, R7, R8, R9 und R10 wie oben definiert sind, vorausgesetzt, daß in diesem Fall weder R9 noch R10 -CO2(C1-4-Alkyl) darstellt.
  • In den Verbindungen der Formel (I) wird die Gruppe R1 geeignet ausgewählt aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, Hydroxy, Cyano, Halogen, XCO2R8, -XC(O)NR7R8, -XNR6C(O)R7, -XNR6C(O)NR7R8, -XNR6C(O)NC(O)NR7R8, -XNR6SO2R7, -XSO2NR9R10, -XSR6SO2NR9R10, XSOR6 und -XSO2R6,
    oder R1 wird aus -X-Aryl, wahlweise mit 1 oder 2 Gruppen substituiert, die unabhängig voneinander aus Hydroxy, C1-6-Alkoxy, Halogen, C1-6-Alkyl, C1-6-Halogenalkyl, -NR6C(O)R7, SR6, SOR6, -SO2R$6, -SO2NR9R10, -CO2R8, -NR7R8, vorzugsweise -CO2R8 ausgewählt werden,
    worin R6, R7, R8, R9 und R10 wie oben definiert sind, ausgewählt.
  • Bei einer weiteren Ausführungsform wird die Gruppe R1 geeignet ausgewählt aus Wasserstoff, C1-4-Alkyl, Hydroxy, Halogen, -NR6C(O)NR7R8 und -NR6SO2R7, worin R6 und R7 wie oben definiert sind oder geeigneter, worin R6 Wasserstoff ist und R7 aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl und Aryl ausgewählt wird, und wahlweise substituiert ist, wie oben beschrieben wurde.
  • Bei einer anderen Ausführungsform wird die Gruppe R1 vorzugsweise aus Hydroxy, -XC(O)NR7R8, und -XSO2NR9R10 ausgewählt. Am besten repräsentiert R1 eine Gruppe -XC(O)NR7R8. Bei dieser Ausführungsform stellt X vorzugsweise -(CH2)q- dar, wobei q Null ist.
  • Wo R1 -XNR6C(O)NR7R8 ist, können R6 und R7 zusammen mit dem -NC(O)N-Teil der Gruppe R1, an den sie gebunden sind, einen gesättigten oder ungesättigten Ring bilden, vorzugsweise einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen Ring, zum Beispiel einen Imidazolidin-Ring, wie Imidazolidin-2,4-dion.
  • Wo R1 -XNR6C(O)OR7 ist, können R6 und R7 zusammen mit dem -NC(O)O-Teil der Gruppe R1, an den sie gebunden sind, einen gesättigten oder ungesättigten Ring bilden, vorzugsweise einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen Ring, zum Beispiel einen Oxazolidin-Ring, wie Oxazolidin-2,4-dion.
  • Wo R1 -XC(O)NR7R8 oder -XNR6C(O)NR7R8 ist, können R7 und R8 zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen Stickstoff-enthaltenden Ring bilden.
  • R6 und R7 werden geeignet aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, Aryl und Hetaryl ausgewählt, unabhängig voneinander wahlweise substituiert durch 1 oder 2 Gruppen, die unabhängig voneinander aus CO2H, -NH2 und -NH(C1-6-Alkyl) ausgewählt werden.
  • Bei den Verbindungen der Formel (I), worin die Gruppe R1 durch R6 und/oder R8 substituiert ist, sind R6 und/oder R8 geeigneterweise Wasserstoff.
  • In einer besonderen Ausführungsform werden R9 und R10 unabhängig voneinander aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, Aryl, Hetaryl-(C1-6-alkyl)- und Aryl-(C1-6-alkyl)- ausgewählt oder R9 und R10 bilden zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen Stickstoff-enthaltenden Ring;
    und R9 und R10 sind jeweils wahlweise durch ein oder zwei Gruppen substituiert, die unabhängig voneinander aus Halogen, C1-6-Alkyl und C3-7-Cycloalkyl, C1-6-Halogenalkyl ausgewählt werden.
  • Bei einer weiteren Ausführungsform werden R9 und R10 geeignet aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl, -CO2(C1-4-)Alkyl und C3-7-Cycloalkyl ausgewählt.
  • Bei den Verbindungen der Formel (I) werden R4 und R5 vorzugsweise unabhängig voneinander aus Wasserstoff und Methyl ausgewählt, mehr vorzuziehen sind R4 und R5 beide Wasserstoff.
  • Bei den Verbindungen der Formel (I) stellen R2 und R3 vorzugsweise jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder Halogen dar.
  • Vorzugsweise ist der Anteil
    Figure 00050001
    in der para-Position des "zentralen" Phenyl-Rings angebracht, relativ zu dem -NHCR4R5CH2-Anteil.
  • Wie hier verwendet, bedeutet die Bezeichnung "Hetaryl" einen 5- bis 10-gliedrigen heteroaromatischen Ring oder ein bicyclisches Ringsystem, da 1, 2 oder 3 Heteroatome beinhaltet, die unabhängig voneinander aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ausgewählt werden, wie Thienyl, Pyridyl, 2,4-Dihydroxypyrimidinyl, 2,3-Dihydroimidazo[2,1-b][1,3]thiazol-6-yl oder Bipyridyl, vorzugsweise einen 5- oder 6-gliedrigen heteroaromatischen Ring.
  • Wie hier verwendet, bedeutet die Bezeichnung "Aryl" entweder allein oder in der Bezeichnung "Aryloxy" ein monocyclisches oder bicyclisches aromatisches Ringsystem, wie Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl. Vorzugsweise bedeutet die Bezeichnung "Aryl" Phenyl.
  • Die Bezeichnung "Alkyl", wie sie hier verwendet wird, entweder als solche oder als Teil einer anderen Gruppe, wie "Alkoxy", umfaßt sowohl gerade wie auch verzweigte Ketten.
  • Es sollte verstanden werden, daß die vorliegende Erfindung alle Kombinationen von besonderen und bevorzugten Gruppen, die hier oben beschrieben wurden, abdeckt.
  • Die Verbindungen der Formel (I) beinhalten ein asymmetrisches Zentrum, namentlich das Kohlenstoffatom der
    Figure 00060001
    Gruppe. Die vorliegende Erfindung beinhaltet sowohl (S)- wie auch (R)-Enantiomere, entweder im wesentlichen in ihrer reinen Form oder zu irgendwelchen Teilen gemischt. Vorzugsweise liegen die Verbindungen der Erfindung in der Form der (R)-Enantiomere vor.
  • Ähnlich ist, wo R4 und R5 verschiedene Gruppe sind, das Kohlenstoffatom, an das sie angebracht sind, ein asymmetrisches Zentrum und die vorliegende Erfindung beinhaltet sowohl (S)- wie auch (R)-Enantiomere an diesem Zentrum, entweder in im wesentlichen reiner Form oder zu irgendwelchen Teilen gemischt.
  • So beinhalten die Verbindungen der Formel (I) alle Enantiomere und Diastereoisomere wie auch Mischungen davon zu irgendwelchen Teilen.
  • Bevorzugte Verbindungen der Erfindung beinhalten:
    N-{3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl}amino)ethyl]phenoxy}ethoxy)methyl)phenyl}harnstoff;
    N-{3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl}amino)ethyl]phenoxy}ethoxy)methyl)phenyl}dicarbonimidsäurediamid;
    4-((1R)-2-{[2-(4-{2-[(3-Fluorbenzyl)oxy]ethoxy}phenyl)ethyl]amino}-1-hydroxyethyl)-2-(hydroxymethyl)phenol;
    2-(Hydroxymethyl)-4-((1R)-1-hydroxy-2-{[2-(4-{2-[(3-methylbenzyl)oxy]ethoxy}phenyl)ethyl]amino}ethyl)phenol;
    4-((1R)-2-{[2-(4-{2-[(3-Chlorbenzyl)oxy]ethoxy}phenyl)ethyl]amino}-1-hydroxyethyl)-2-(hydroxymethyl)phenol;
    4-((1R)-1-Hydroxy-2-{[2-(4-{2-[(3-iodbenzyl)oxy]ethoxy}phenyl)ethyl]amino}ethyl)-2-(hydroxymethyl)phenol;
    N-{3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl}amino)ethyl]phenoxy}ethoxy)methyl)phenyl}acetamid;
    N-{3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl}amino)ethyl]phenoxy}ethoxy)methyl)phenyl}nicotinamid;
    N-{3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl}amino)ethyl]phenoxy}ethoxy)methyl)phenyl}2-furamid;
    3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl}amino)ethyl]phenoxy}ethoxy)methyl]benzamid;
    3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl}amino)ethyl]phenoxy}ethoxy)methyl]benzonitril;
    N-{3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl}amino)ethyl]phenoxy}ethoxy)methyl)phenyl}methansulfonamid;
    4-{(1R)-2-[(2-{4-[2-Benzyloxy]ethoxy]phenyl}ethyl)amino]-1-hydroxyethyl}-2-(hydroxymethyl)phenol;
    N-{3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl}amino)ethyl]phenoxy}ethoxy)methyl)phenyl}-N'-phenylharnstoff;
    4-((1R)-1-Hydroxy-2-{[2-(4-{2-[(3-hydroxybenzyl)oxy]ethoxy}phenyl)ethyl]amino}ethyl)-2-(hydroxymethyl)phenol;
    4-{(1R)-2-[((1S)-2-{4-[2-(Benzyloxy)ethoxy]phenyl}-1-methylethyl)amino]-1-hydroxyethyl}-2-(hydroxymethyl)phenol;
    4-{(1R)-2-[((1R)-2-{4-[2-(Benzyloxy)ethoxy]phenyl}-1-methylethyl)amino]-1-hydroxyethyl}-2-(hydroxymethyl)phenol;
    3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl}amino)ethyl]phenoxy}ethoxy)methyl]benzolsulfonamid;
    3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl}amino)ethyl]phenoxy}ethoxy)methyl]-N-isopropylbenzolsulfonamid;
    3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl}amino)ethyl]phenoxy}ethoxy)methyl]benzoesäure;
    4-((1R)-2-{[2-(4-{2-[(4-Fluorbenzyl)oxy]ethoxy}phenyl)ethyl]amino}-1-hydroxyethyl)-2-(hydroxymethyl)phenol;
    4-((1R)-2-{[2-(4-{2-[(2,6-Dichlorbenzyl)oxy]ethoxy}phenyl)ethyl]amino}-1-hydroxyethyl)-2-(hydroxymethyl)phenol;
    N-{3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl}amino)ethyl]phenoxy}ethoxy)methyl)phenyl}sulfamid;
    N-(tert-Butoxycarbonyl)-N'-{3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl}ethyl}amino)ethyl]phenoxy}ethoxy)methyl]phenyl}sulfamid;
    4-((1R)-2-({2-[4-(2-{[3-(Cyclopentylsulfonyl)benzyl]oxy}ethoxy)phenyl]ethyl}amino)-1-hydroxyethyl]-2-(hydroxymethyl)phenol;
    4-((1R)-2-({2-[4-(2-{[3-(Cyclopentylsulfinyl)benzyl]oxy}ethoxy)phenyl]ethyl}amino)-1-hydroxyethyl]-2-(hydroxymethyl)phenol;
    4-((1R)-1-Hydroxy-2-{[2-(4-{2-[(4-isopropoxybenzyl)oxy]ethoxy}phenyl)ethyl]amino}ethyl)-2-(hydroxymethyl)phenol;
    4-((1R)-1-Hydroxy-2-{[2-(4-{2-[(4-hydroxybenzyl)oxy]ethoxy}phenyl)ethyl]amino}ethyl)-2-(hydroxymethyl)phenol;
    3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl}amino)ethyl]phenoxy}ethoxy)methyl]-N-isopropylbenzamid;
    N-Cyclohexyl-3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl}amino)ethyl]phenoxy}ethoxy)methyl]benzamid;
    N-Cyclohexyl-3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl}amino)ethyl]phenoxy}ethoxy)methyl]benzolsulfonamid;
    3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl}amino)ethyl]phenoxy}ethoxy)methyl]-N-methylbenzolsulfonamid;
    4-((1R)-1-Hydroxy-2-({2-[4-(2-{[3-(isopropylsulfinyl)benzyl]oxy}ethoxy)phenyl]ethyl}amino)ethyl}-2-(hydroxymethyl)phenol;
    4-((1R)-1-Hydroxy-2-({2-[4-(2-{[3-(isopropylsulfonyl)benzyl]oxy}ethoxy)phenyl]ethyl}amino)ethyl}-2-(hydroxymethyl)phenol;
    2-(Hydroxymethyl)-4-[(1R)-1-hydroxy-2-({2-[4-(4-phenylbutoxy)phenyl]ethyl}amino)ethyl]phenol;
    4-{(1R)-1-Hydroxy-2-[(2-{4-[4-(3-hydroxyphenyl)butoxy]phenyl}ethyl)amino]ethyl}-2-(hydroxymethyl)phenol;
    4-((1R)-2-{[2-(4-{4-[3-(Cyclopentylsulfinyl)phenyl]butoxy}phenyl)ethyl]amino}-1-hydroxyethyl)-2-(hydroxymethyl)phenol;
    4-{(1R)-2-[(2-{4-[4-(2,6-Dichlorphenyl)butoxy]phenyl}ethyl)amino]-1-hydroxyethyl}-2-(hydroxymethyl)phenol;
    3-(4-{4-[2-({(2R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl}amino)ethyl]phenoxy}butyl)benzolsulfonamid;
    N-[3-(4-{4-[2-({(2R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl}amino)ethyl]phenoxy}butyl)phenyl]harnstoff;
    3-(4-{4-[2-({(2R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl}amino)ethyl]phenoxy}butyl)benzoesäure;
    3-(4-{4-[2-({(2R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl}amino)ethyl]phenoxy}butyl)benzonitril;
    3-(4-{4-[2-({(2R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl}amino)ethyl]phenoxy}butyl)benzamid;
    3'-[(2-{4-[2-({(2R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl}amino)ethyljphenoxy}ethoxy)methyl]-1,1'-biphenyl-3-carbonsäure;
    N-Butyl-3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl}amino)ethyl]phenoxy}ethoxy)methyl]benzamid;
    3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl}amino)ethyl]phenoxy}ethoxy)methyl]-N-pentylbenzamid;
    3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl}amino)ethyl]phenoxy}ethoxy)methyl]-N-isobutylbenzamid;
    3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl}amino)ethyl]phenoxy}ethoxy)methyl]-N-isopentylbenzamid;
    und Salze und Solvate davon.
  • Besonders bevorzugte Verbindungen der Erfindung beinhalten:
    3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl}amino)ethyl]phenoxy}ethoxy)methyl]benzamid;
    N-Cyclohexyl-3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl}amino)ethyl]phenoxy}ethoxy)methyl]benzamid;
    3-(4-{4-[2-({(2R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl}amino)ethyl]phenoxy}butyl)benzolsulfonamid;
    3-(4-{4-[2-({(2R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl}amino)ethyl]phenoxy}butyl)benzamid;
    N-Butyl-3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl}amino)ethyl]phenoxy}ethoxy)methyl]benzamid;
    3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl}amino)ethyl]phenoxy}ethoxy)methyl]-N-pentylbenzamid;
    3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl}amino)ethyl]phenoxy}ethoxy)methyl]-N-isobutylbenzamid; und
    3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl}amino)ethyl]phenoxy}ethoxy)methyl]-N-isopentylbenzamid;
    und Salze und Solvate davon.
  • Salze und Solvate der Verbindungen der Formel (I), die für die Verwendung in Medizin geeignet sind, sind diejenigen, bei denen das Gegenion oder assoziierte Lösungsmittel pharmazeutisch akzeptabel ist. Jedoch liegen Salze und Solvate, die keine pharmazeutisch akzeptablen Gegenionen oder assoziierten Lösungsmittel aufweisen, innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung, zum Beispiel für die Verwendung als Zwischenprodukte bei der Herstellung von anderen Verbindungen der Formel (I) und ihrer pharmazeutisch akzeptablen Salze und Solvate.
  • Geeignete Salze gemäß der Erfindung beinhalten diejenigen, die sowohl mit organischen wie auch anorganischen Säuren oder Basen gebildet werden. Pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze beinhalten diejenigen, die aus Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Zitronen-, Wein-, Phosphor-, Milch-, Brenztrauben-, Essig-, Trifluoressig-, Triphenylessig-, Sulfam-, Sulfanil-, Bernstein-, Oxal-, Fumar-, Malein-, Äpfel-, Glutamin-, Asparagin-, Oxalessig-, Methansulfon-, Ethansulfon-, Arylsulfon-(zum Beispiel p-Toluolsulfon-, Benzolsulfon-, Naphthalinsulfon oder Naphthalindisulfon-), Salicyl-, Glutar-, Glucon-, Tricarballyl-, Zimt-, substituierten Zimt-(zum Beispiel Phenyl-, Methyl-, Methoxy- oder Halogen-substituierte Zimt-, einschließlich 4-Methyl- und 4-Methoxyzimtsäure), Ascorbin-, Öl-, Naphtoe-, Hydroxynaphthoe-(zum Beispiel 1- oder 3-Hydroxy-2-naphtoe), Naphthalinacryl-(zum Beispiel Naphthalin-2-acryl), Benzoe-, 4-Methoxybenzoe-, 2- oder 4-Hydroxybenzoe-, 4-Chlorbenzoe-, 4-Phenylbenzoe-, Benzolacryl-(zum Beispiel 1,4-Benzoldiacryl)- und Isethionsäuren. Pharmazeutisch akzeptable Basensalze beinhalten Ammoniumsalze, Alkalimetallsalze, wie diejenigen von Natrium und Kalium, Erdalkalimetallsalze, wie diejenigen von Calcium und Magnesium, und Salze mit organischen Basen, wie Dicyclohexylamin und N-Methyl-D-glucamin.
  • Pharmazeutisch akzeptable Ester der Verbindungen der Formel (I) können eine Hydroxyl-Gruppe, die zu einem C1-6-Alkyl, Aryl, Aryl-C1-6-alkyl oder Aminosäureester umgewandelt wurde, aufweisen.
  • Wie oben erwähnt wurde, sind die Verbindungen der Formeln (I) selektive β2-Adrenorezeptoragonisten, wie unter Verwendung von funktioneller oder Reportergen-Ablesung aus Zelllinien, die mit menschlichen beta-Adrenorezeptoren transfiziert wurden, wie unten beschrieben wird, gezeigt wurde. Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung haben auch das Potential, eine lange Wirkdauer mit einem schnellen Wirkbeginn zu kombinieren. Darüber hinaus haben bestimmte Verbindungen einen verbesserten therapeutischen Index in Tiermodellen, relativ zu existierenden langwirkenden β2-Agonist-Bronchodilatatoren, gezeigt. So könnten Verbindungen der Erfindung für eine einmal tägliche Verabreichung geeignet sein.
  • Daher weisen Verbindungen der Formel (I) und ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze und Solvate Nutzen bei der Prophylaxe und Behandlung von klinischen Zuständen, für die ein selektiver β2-Adrenorezeptoragonist indiziert ist, auf. Solche Zustände beinhalten Erkrankungen, die mit reversibler Luftwegsobstruktion, wie Asthma, chronisch obstruktiven Pulmonalerkrankungen (COPD) (z. B. chronische und asthmatische Bronchitis, Emphysem), Atemwegsinfektion und oberer Atemwegserkrankung vergesellschaftet sind.
  • Andere Zustände, die behandelt werden können, beinhalten vorzeitige Wehen, Depression, kongestives Herzversagen, Hauterkrankungen (z. B. entzündliche, allergische, psoriatische und proliferative Hauterkrankungen), Zustände, wo eine erniedrigte peptische Säure erwünscht ist (z. B. peptische und gastrische Ulzeration), und Muskelschwunderkrankung.
  • Demgemäß stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren für die Prophylaxe oder Behandlung eines klinischen Zustandes bei einem Säuger, wie einem Menschen, bereit, für den ein selektiver β2-Adrenorezeptoragonist indiziert ist, welches die Verabreichung einer therapeutisch effektiven Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes oder Solvats davon umfaßt. Insbesondere stellt die vorliegende Erfindung ein solches Verfahren für die Prophylaxe oder Behandlung einer Erkrankung bereit, die mit reversibler Luftwegeobstruktion, wie Asthma, chronisch obstruktiver Pulmonalerkrankung (COPD), Atemwegsinfektion oder oberer Atemwegserkrankung vergesellschaftet ist. Bei einem weiteren Aspekt stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren für die Prophylaxe oder Behandlung eines klinischen Zustandes bereit, der aus vorzeitigen Wehen, Depression, kongestiven Herzversagen, Hauterkrankungen (z. B. entzündlichen, allergischen, psoriatrischen und proliferativen Hauterkrankungen), Zuständen, wo die Senkung von peptischer Säure erwünscht ist (z. B. peptische und gastrische Ulzeration), oder Muskelschwunderkrankung ausgewählt wird.
  • Alternativ wird auch eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder Solvat davon für die Verwendung bei der medizinischen Therapie bereitgestellt, insbesondere für die Verwendung bei der Prophylaxe oder Behandlung eines klinischen Zustandes bei einem Säuger wie einem Menschen, für den ein selektiver β2-Adrenorezeptoragonist indiziert ist. Insbesondere wird eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder Solvat davon für die Prophylaxe oder Behandlung einer Erkrankung bereitgestellt, die mit reversibler Luftwegsobstruktion, wie Asthma, chronisch obstruktiver Pulmonalerkrankung (COPD), Atemwegsinfektion oder obere Atemwegserkrankung in Zusammenhang steht. Bei einem weiteren Aspekt wird eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder Solvat davon für die Prophylaxe oder Behandlung eines klinischen Zustandes bereitgestellt, der aus vorzeitigen Wehen, Depression, kongestiven Herzversagen, Hauterkrankungen (z. B. entzündlichen, allergischen, psoriatischen und proliferativen Hauter krankungen), Zuständen, bei denen die Senkung der peptischen Säure erwünscht ist (z. B. peptische und gastrische Ulzeration), oder Muskelschwunderkrankung ausgewählt wird.
  • Die vorliegende Erfindung stellt auch die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes oder Solvats davon bei der Herstellung eines Medikamentes für die Prophylaxe oder Behandlung eines klinischen Zustandes bereit, für den ein selektiver β2-Adrenorezeptoragonist indiziert ist, zum Beispiel eine Erkrankung, die mit reversibler Luftwegsobstruktion, wie Asthma, chronisch obstruktiver Pulmonalerkrankung (COPD), Atemwegsinfektion oder obere Atemwegserkrankung im Zusammenhang steht. Bei einem weiteren Aspekt wird eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder Solvat davon für die Herstellung eines Medikamentes für die Prophylaxe oder Behandlung eines klinischen Zustandes bereitgestellt, der aus vorzeitigen Wehen, Depression, kongestivem Herzversagen, Hauterkrankungen (z. B. entzündliche, allergische, psoriatische und proliferative Hauterkrankungen), Zuständen, bei denen die Senkung der peptischen Säure erwünscht ist (z. B. peptische und gastrische Ulzeration), und Muskelschwunderkrankung ausgewählt wird.
  • Die Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes oder Solvats davon, die erforderlich ist, um einen therapeutischen Effekt zu erreichen, wird natürlich mit der speziellen Verbindung, dem Verabreichungsweg, dem Individuum in Behandlung und der speziellen Störung oder Erkrankung, die behandelt werden soll, variieren. Die Verbindungen der Erfindung können zur Inhalation in einer Dosis von 0,0005 mg bis 10 mg, vorzugsweise 0,005 mg bis 0,5 mg verabreicht werden. Der Dosisbereich für erwachsene Menschen liegt im allgemeinen bei 0,0005 mg bis 100 mg pro Tag und vorzugsweise bei 0,01 mg bis 1 mg pro Tag.
  • Während es für die Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder Solvat davon möglich ist, allein verabreicht zu werden, wird es bevorzugt, sie als eine pharmazeutische Formulierung darzustellen.
  • Demgemäß stellt die vorliegende Erfindung weiter eine pharmazeutische Formulierung bereit, die eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder Solvat davon und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger oder ein Bindemittel und wahlweise ein oder mehrere andere therapeutische Inhaltsstoffe umfaßt.
  • Im folgenden bedeutet der Begriff "aktiver Inhaltsstoff" hier eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder Solvat davon.
  • Die Formulierungen beinhalten diejenigen, die für orale, parenterale (einschließlich subkutane, intradermale, intramuskuläre, intravenöse und intraartikuläre), Inhalations-(Feinstäube oder Nebel, die mit Hilfe von verschiedenen Arten von Druck-Aerosolen, Verneblern oder Insufflatoren mit abgemessener Dosis erzeugt werden können), rektale und topische (einschließlich dermale, bukkale, sublinguale und intraokulare) Verabreichung geeignet sind, obwohl der am besten geeignete Weg von zum Beispiel dem Zustand und der Störung des Empfängers abhängen kann. Die Formulierungen können bequem in Einheitsdosierungsformen dargestellt und durch irgendeins der Verfahren, das auf dem Fachgebiet der Pharmazie gut bekannt ist, hergestellt werden. Alle Verfahren beinhalten den Schritt der Assoziation des aktiven Inhaltsstoffes mit dem Träger, der aus einem oder mehreren zusätzlichen Inhaltsstoffen besteht. Im allgemeinen werden die Formulierungen durch einheitliches und enges Inverbindungbringen des aktiven Inhaltsstoffes mit flüssigen Trägern oder feingeteilten festen Trägern oder beiden und dann, wenn notwendig, Formung des Produktes in die erwünschte Formulierung hergestellt.
  • Formulierungen der vorliegenden Erfindung, die für die orale Verabreichung geeignet sind, können als abgeteilte Einheiten, wie Kapseln, Stärkekapseln oder Tabletten, von denen jede eine vorbestimmte Menge des aktiven Inhaltsstoffes enthält; als ein Pulver oder Granulat; als eine Lösung oder Suspension in einer wäßrigen Flüssigkeit oder nicht-wäßrigen Flüssigkeit oder als eine Öl-in-Wasser-Flüssigemulsion oder eine Wasser-in-Öl-Flüssigemulsion dargestellt werden. Der aktive Inhaltsstoff kann auch als ein Bolus, Latwerge oder eine Paste dargestellt werde.
  • Eine Tablette kann durch Kompression oder Formung, wahlweise mit einem oder mehreren zusätzlichen Inhaltsstoffen hergestellt werden. Komprimierte Tabletten können durch Kompression des aktiven Inhaltsstoffes in einer freifließenden Form, wie einem Pulver oder Granulat, wahlweise mit einem Bindemittel, Gleitmittel, inerten Verdünnungsmittel, schmierenden, oberflächenaktiven oder dispergierenden Wirkstoff gemischt, in einer geeigneten Maschine hergestellt werden. Geformte Tablette können durch Formung einer Mischung der pulverisierten Verbindung, die mit einem inerten flüssigen Verdünnungsmittel angefeuchtet wurde, in einer geeigneten Maschine geformt werden. Die Tabletten können wahlweise beschichtet oder eingekerbt werden und sie können so formuliert werden, daß die eine langsame oder kontrollierte Freisetzung des darin enthaltenen aktiven Inhaltsstoffes bereitstellen.
  • Formulierungen für die parenterale Verabreichung beinhalten wäßrige und nicht-wäßrige sterile Injektionslösungen, die Antioxidantien, Puffer, Bakteriostatika und gelöste Stoffe enthalten können, die die Formulierung isoton zu dem Blut des anvisierten Empfängers machen, und wäßrige und nicht-wäßrige sterile Suspensionen, die Substitutionsmittel und Verdickungsmittel mit einschließen können. Die Formulierungen können in Einheitsdosis- oder Vielfachdosisbehältern, zum Beispiel versiegelten Ampullen oder Phiolen, dargestellt werden und sie können in einem gefriergetrockneten (lyophilisierten) Zustand gelagert werden, was nur die Zugabe des sterilen flüssigen Trägers, zum Beispiel Kochsalzlösung oder Wasser zur Injektion, direkt vor der Verwendung notwendig macht. Unvorbereitete Injektionslösungen und Suspensionen können aus sterilen Pulvern, Granulaten und Tabletten der Art, die zuvor beschrieben wurde, hergestellt werden.
  • Trockenpulverzusammensetzungen für die topische Abgabe an die Lunge durch Inhalation können zum Beispiel in Kapseln und Patronen aus zum Beispiel Gelatine oder Blistern aus zum Beispiel laminierter Aluminiumfolie für die Verwendung in einem Inhalator oder Insufflator dargestellt werden. Die Formulierungen enthalten im allgemeinen eine Pulvermischung zur Inhalation der Verbindung der Erfindung und eine geeignete Pulverbasis (Trägersubstanz), wie Lactose oder Stärke. Die Verwendung von Lactose wird bevorzugt. Jede Kapsel oder Patrone kann im allgemeinen zwischen 20 μg und 10 mg der Verbindung der Formel (I), wahlweise in Kombination mit einem therapeutisch aktiven Inhaltsstoff, enthalten. Alternativ kann die Verbindung der Erfindung ohne Arzneiträgerstoffe dargestellt werden. Die Verpackung der Formulierung kann für eine Einheitsdosis- oder Vielfachdosisabgabe geeignet sein. In dem Fall der Vielfachdosisabgabe, kann die Formulierung vorher abgemessen sein (zum Beispiel in Diskus, siehe GB 2242134 , US 5590645 und US 5873360 ; oder Diskhaler, siehe GB 2178965 , 2129691 und 2169265 und US 4627432 , US 4778054 , US 4811731 und US 50352377 ) oder bei der Verwendung abgemessen werden (siehe zum Beispiel in Turbohaler, siehe EP 69715 ). Ein Beispiel für eine Einheitsdosisvorrichtung ist Rotahaler (siehe GB 2064336 ). Die Diskus-Inhalationsvorrichtung umfaßt einen länglichen Streifen, der aus einem Basisbogen mit einer Vielzahl von Vertiefungen, die entlang seiner Länge verteilt sind, und einem Deckbogen, der hermetisch aber ablösbar damit verklebt ist, gebildet wird, um eine Vielzahl von Behältnissen zu definieren, wobei jedes Behältnis eine inhalierbare Formulierung enthält, die eine Verbindung der Formel (I), vorzugsweise in Kombination mit Lactose, enthält. Vorzugsweise ist der Streifen ausreichend flexibel, um zu einer Rolle gewunden zu werden. Der Deckbogen und der Basisbogen werden vorzugsweise führende Endteile aufweisen, die nicht miteinander verklebt sind und mindestens eines dieser führenden Endteile ist so konstruiert, daß es an eine Spule angebracht werden kann. Auch erstreckt sich vorzugsweise die hermetische Verklebung zwischen den Basis- und Deckbögen über ihre gesamte Breite. Der Deckbogen kann vorzugsweise von dem Basisbogen in eine longitudinale Richtung von einem ersten Ende des Basisbogens abgelöst werden.
  • Sprayzusammensetzungen für die topische Abgabe an die Lunge durch Inhalation können zum Beispiel als wäßrige Lösungen oder Suspensionen oder als Aerosole, die aus unter Druck gesetzten Paketen, wie ein Inhalator mit vorabgemessener Dosis, unter Verwendung eines geeigneten verflüssigten Treibgases, abgegeben werden, formuliert sein. Ein Inhalator mit vorabgemessener Dosis wird allgemein im europäischen Patent Nr. 1066073 gezeigt und beschrieben.
  • Aerosolzusammensetzungen, die für die Inhalation geeignet sind, können entweder eine Suspension oder eine Lösung sein und sie enthalten im allgemeinen die Verbindung der Formel (I), wahlweise in Kombination mit einem anderen therapeutisch aktiven Inhaltsstoff und einem geeigneten Treibgas, wie Fluorkohlenwasserstoff oder Wasserstoff-enthaltender Fluorchlorkohlenwasserstoff oder Mischungen davon, insbesondere Hydrofluoralkane, z. B. Dichlordifluormethan, Trichlorfluormethan, Dichlortetrafluorethan, insbesondere 1,1,1,2-Tetrafluorethan, 1,1,1,2,3,3,3-Heptafluorn-propan oder eine Mischung davon. Kohlendioxid oder ein anderes geeignetes Gas kann auch als Treibgas verwendet werden. Die Aerosolzusammensetzungen können arzneiträgerfrei sein oder können wahlweise zusätzliche Formulierungsarzneiträger, die auf dem Fachgebiet gut bekannt sind, enthalten, wie Tenside, zum Beispiel Ölsäure oder Lecithin, und Co-Lösungsmittel, zum Beispiel Ethanol. Unter Druck gesetzte Formulierungen werden im allgemeinen in einem Kanister (z. B. einem Aluminiumkanister) zurückgehalten, der mit einem Ventil (z. B. einem Meßventil) verschlossen und in einen Aktuator, der mit einem Mundstück versehen ist, eingepaßt wird.
  • Medikamente für die Verabreichung durch Inhalation weisen wünschenswerterweise eine kontrollierte Teilchengröße auf. Die optimale Teilchengröße für die Inhalation in das Bronchialsystem liegt gewöhnlich bei 1 bis 10 μm, vorzugsweise 2 bis 5 μm. Teilchen mit einer Größe über 20 μm sind im allgemeinen zu groß, wenn sie inhaliert werden, um die kleinen Luftwege zu erreichen. Um diese Teilchengrößen zu erreichen, können die Teilchen des aktiven Inhaltsstoffes, wie sie hergestellt werden, auf konventionelle Weise, zum Beispiel durch Mikronisierung, in der Größe reduziert werden. Die erwünschte Fraktion kann durch Luftklassifizierung oder Sieben abgetrennt werden. Vorzugsweise werden die Teilchen kristallin sein. Wenn ein Arzneiträger, wie Lactose verwendet wird, wird die Teilchengröße des Arzneiträgers bei der vorliegenden Erfindung im allgemeinen viel größer sein als die des inhalierten Medikamentes. Wenn der Arzneiträger Lactose ist, wird sie typischerweise als gemahlene Lactose vorliegen, worin nicht mehr als 85% der Lactoseteilchen einen MMD von 60 bis 90 μm und nicht weniger als 15% einen MMD von weniger als 15 μm aufweisen werden.
  • Intranasale Sprays können mit wäßrigen oder nicht-wäßrigen Transportmitteln mit der Zugabe von Mitteln wie Verdickungsmitteln, Puffersalzen oder Säure oder Base, um den pH einzustellen, Isotinizitätseinstellungsmitteln oder Antioxidantien formuliert werden.
  • Lösungen für die Inhalation durch Vernebelung können mit einem wäßrigen Transportmittel mit der Zugabe von Mitteln wie Säure oder Base, Puffersalzen, Isotonizitätseinstellungsmitteln oder Antibiotika formuliert werden. Sie können durch Filtration oder Erhitzung in einem Autoklaven sterilisiert werden oder als ein nicht-steriles Produkt vorgelegt werden.
  • Formulierungen für die rektale Verabreichung können als ein Suppositorium mit den üblichen Trägern wie Kakaobutter oder Polyethylenglykol vorgelegt werden.
  • Formulierungen für die topische Verabreichung in den Mund, zum Beispiel bukkal oder sublingual, beinhalten Pastillen, die den aktiven Inhaltsstoff in einer aromatisierten Basis, wie Saccharose und Akazie oder Tragacanth umfassen, und Pastillen, die den aktiven Inhaltsstoff in einer Basis wie Gelatine und Glycerin oder Saccharose und Akazie umfassen.
  • Bevorzugte Einheitsdosierungsformulierungen sind diejenigen, die eine effektive Dosis, wie hier zuvor erwähnt wurde, oder eine geeignete Fraktion davon, des aktiven Inhaltsstoffes enthalten.
  • Es sollte verstanden werden, daß zusätzlich zu den Inhaltsstoffen, die oben speziell erwähnt werden, die Formulierungen dieser Erfindung andere Mittel enthalten können, die auf dem Fachgebiet konventionell sind und die Bezug zu der fraglichen Art der Formulierung haben, zum Beispiel können diejenigen, die für die orale Verabreichung geeignet sind, Aromastoffe beinhalten.
  • Die Verbindungen und pharmazeutischen Formulierungen gemäß der Erfindung können in Kombination mit oder unter Einschluß von einem oder mehreren anderen therapeutischen Wirkstoffen verwendet werden, die zum Beispiel aus antientzündlichen Wirkstoffen, anticholinergen Wirkstoffen (insbesondere ein M1-, M2-, M1/M2- oder M3-Rezeptorantagonist), anderen β2-Adrenorezeptoragonisten, antiinfektiösen Wirkstoffen (z. B. Antibiotika, Virostatika) oder Antihistaminen ausgewählt werden. Die Erfindung stellt so in einem weiteren Aspekt eine Kombination bereit, die eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder Solvat davon zusammen mit einem oder mehreren anderen therapeutisch wirksamen Wirkstoffen umfaßt, die zum Beispiel aus einem antientzündlichen Wirkstoff (zum Beispiel ein Corticosteroid oder NSAR), einem anticholinergen Wirkstoff, einem anderem β2-Adrenorezeptoragonisten, einem antiinfektiösen Wirkstoff (z. B. einem Antibiotikum oder einem Virostatikum), oder einem Antihistaminikum ausgewählt werden. Bevorzugt werden Kombinationen, die eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder Solvat davon zusammen mit einem Corticosteroid und/oder einem Anticholinergikum und/oder einem PDE-4-Inhibitor umfassen. Bevorzugte Kombinationen sind diejenigen, die ein oder zwei andere therapeutische Wirkstoffe umfassen.
  • Es wird einem Fachmann auf dem Gebiet klar sein, daß, wenn passend, ein anderer therapeutischer Wirkstoff/andere therapeutische Wirkstoffe in der Form von Salzen (z. B. als Alkalimetall- oder Aminsalze oder als Säureadditionssalze) oder Prodrugs oder als Ester (z. B. niedere Alkylester) oder als Solvate (z. B. Hydrate) verwendet werden kann/können, um die Aktivität und/oder Stabilität und/oder physikalischen Eigenschaften (z. B. Löslichkeit) des therapeutisches Inhaltsstoffes zu optimieren. Es wird auch klar sein, daß, wo geeignet, die therapeutischen Inhaltsstoffe in optisch reiner Form verwendet werden können.
  • Geeignete antientzündliche Wirkstoffe beinhalten Corticosteroide und NSARs. Geeignete Corticosteroide, die in Kombination mit den Verbindungen der Erfindung verwendet werden können, sind diejenigen oralen und inhalierbaren Corticosteroide und ihre Prodrugs, die eine antientzündliche Aktivität aufweisen. Beispiele beinhalten Methylprednisolon, Prednisolon, Dexamethason, Fluticasonpropionat, 6α,9α-Difluor-17α-[(2-fluranylcarbonyl)oxy]-11β-hydroxy-16α-methyl-3-oxo-androsta-1,4-dien-17β-carbothionsäure-S- fluormethylester, 6α,9α-Difluor-11β-hydroxy-16α-methyl-3-oxo-17α-propionyloxy-androsta-1,4-dien-17β-carbothionsäure-S-(2-oxo-tetrahydrofuran-3S-yl)ester, Beclomethasonester (z. B. die 17-Propionatester oder 17,21-Dipropionatester), Budesonid, Flunisolid, Mometasonester (z. B. die Fuoatester), Triamcinolonacetonid, Rofleponid, Ciclesonid, Butixocortpropionat, RPR-106541 und ST-126. Bevorzugte Corticosteroide beinhalten Fluticasonpropionat, 6α,9α-Difluor-11β-hydroxy-16α-methyl-3-oxo-17α-[(4-methyl-1,3-thiazol-5-carbonyl)oxy]-3-oxo-androsta-1,4-dien-17β-carbothionsäure-S-fluormethylester und 6α,9α-Difluor-17α-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-11β-hydroxy-16α-methyl-3-oxo-androsta-1,4-dien-17β-carbothionsäure-S-fluormethylester, mehr bevorzugt 6α,9α-Difluor-17α-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-11β-hydroxy-16α-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17β-carbothionsäure-S-fluormethylester.
  • Geeignete NSARs beinhalten Natriumcromoglycat, Nedocromilnatrium, Phosphordiesterase(PDE)-Inhibitoren (z. B. Theophyllin, PDE4-Inhibitoren und gemischte PDE3/PDE4-Inhibitoren), Leukotrien-Antagonisten, Inhibitoren der Leukotriensynthese, iNOS-Inhibitoren, Tryptase- und Elastase-Inhibitoren, beta-2-Integrin-Antagonisten und Adenosin-Rezeptoragonisten oder -antagonisten (z. B. Adenosin-2-a-Agonisten), Cytokin-Antagonisten (z. B. Chemokin-Antagonisten) oder Inhibitoren der Cytokinsynthese. Geeignete andere β2-Adrenorezeptoragonisten beinhalten Salmeterol (z. B. als das Xinafoat), Salbutamol (z. B. als das Sulfat oder die freie Base), Formoterol (z. B. als das Fumarat), Fenoterol oder Terbutalin und Salze davon.
  • Von besonderem Interesse ist die Verwendung der Formel (I) in Kombination mit einem Phosphodiesterase 4 (PDE4)-Inhibitor oder einem gemischten PDE3/PDE4-Inhibitor. Der PDE4-spezifische Inhibitor, der bei diesem Aspekt der Erfindung nützlich ist, kann irgendeine Verbindung sein, von der bekannt ist, daß sie das PDE4-Enzym inhibiert, oder von der herausgefunden wird, daß sie als ein PDE4-Inhibitor wirkt, und die nur PDE4-Inhibitoren sind, nicht Verbindungen, die andere Mitglieder der PDE-Familie wie auch PDE4 inhibieren. Im allgemeinen wird es vorgezogen, einen PDE4-Inhibitor zu verwenden, der ein IC50-Verhältnis von ungefähr 0,1 oder größer im Hinblick auf die IC50 für die PDE4-katalytische Form, die Rolipram mit einer hohen Affinität bindet, geteilt durch die IC50 für die Form, die Rolipram mit einer niedrigen Affinität bindet, aufweist. Für die Zwecke dieser Offenbarung wird die cAMP-katalytische Stelle, die R- und S-Rolipram mit einer niedrigen Affinität bindet, als "Niedrigaffinitäts"-Bindungsstelle (LPDE 4) bezeichnet und die andere Form dieser katalytischen Stelle, die Rolipram mit einer hohen Affinität bindet, wird als die "Hochaffinitäts"-Bindungsstelle (HPDE4) bezeichnet. Dieser Begriff "HPDE4" sollte nicht mit dem Begriff "hPDE4" durcheinandergebracht werden, der verwendet wird, um menschliches PDE4 zu bezeichnen.
  • Ein Verfahren zur Bestimmung der IC50-Verhältnisse wird in US-Patent 5,998,428 dargelegt. Siehe auch PCT-Anmeldung WO 00/51599 für eine andere Beschreibung des besagten Assays.
  • Die bevorzugten PDE4-Inhibitoren für die Verwendung in dieser Erfindung werden diejenigen Verbindungen sein, die ein heilsames therapeutisches Verhältnis aufweisen, sprich Verbindungen, die vorzugsweise cAMP-katalytische Aktivität inhibieren, wobei das Enzym in der Form vorliegt, die Rolipram mit einer niedrigen Affinität bindet, wodurch die Nebenwirkungen reduziert werden, die offensichtlich mit der Inhibition der Form, die Rolipram mit einer hohen Affinität bindet, verbunden sind. Ein anderer Weg dies festzustellen, ist, daß die bevorzugten Verbindungen ein IC50-Verhältnis von ungefähr 0,1 oder größer im Hinblick auf die IC50 für PDE4-katalytische Form, die Rolipram mit einer hohen Affinität bindet, geteilt durch die IC50 für die Form, die Rolipram mit einer niedrigen Affinität bindet, aufweisen.
  • Eine weitere Verfeinerung dieses Standards ist diejenige, worin der PDE4-Inhibitor ein IC50-Verhältnis von ungefähr 0,1 oder größer aufweist, wobei das Verhältnis das Verhältnis des IC50-Wertes für den Wettbewerb um die Bindung von 1 nM von [3H]R-Rolipram zu einer Form von PDE4 ist, die Rolipram mit einer hohen Affinität über den IC50-Wert für die Inhibition der PDE4-katalytischen Aktivität einer Form, die Rolipram mit einer niedrigen Affinität unter Verwendung von 1 μM [3H]-cAMP als dem Substrat bindet, bindet.
  • Beispiele für nützliche PDE4-Inhibitoren sind:
    (R)-(+)-1-(4-Brombenzyl)-4-[(3-Cyclopentyloxy)-4-methoxyphenyl]-2-pyrrolidon;
    (R)-(+)-1-(4-Brombenzyl)-4-[(3-Cyclopentyloxy)-4-methoxyphenyl]-2-pyrrolidon;
    3-(Cyclopenyloxy-4-methoxyphenyl)-1-(4-N'-[N2-cyano-S-methylisothioureido]benzyl)-2-pyrrolidon;
    cis-4-Cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1-carbonsäure];
    cis-[4-Cyano-4-(3-cyclopentylmethoxy-4-difluormethoxyphenyl)cyclohexan-1-ol];
    (R)-(+)-Ethyl[4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)pyrrolidin-2-yliden]acetat; und
    (S)-(–)-Ethyl[4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)pyrrolidin-2-yliden]acetat.
  • Am meisten bevorzugt sind diejenigen PDE4-Inhibitoren, die ein IC50-Verhältnis von größer 0,5 aufweisen und insbesondere diejenigen Verbindungen, die ein Verhältnis von größer als 1,0 aufweisen. Bevorzugte Verbindungen sind cis-4-Cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1-carbonsäure, 2-Carbomethoxy-4-cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-difluormethoxyphenyl)cyclohexan-1-on und cis[4-Cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-difluormethoxyphenyl)cyclohexan-1-ol]; diese sind Beispiele für Verbindungen, die vorzugsweise an die niedrige Affinitätsbindungsstelle binden und die ein IC50-Verhältnis von 0,1 oder größer aufweisen.
  • Andere interessante Verbindungen beinhalten:
    Verbindungen, die in US-Patent 5,552,438 , herausgegeben 3. September, 1996, dargelegt werden. Die Verbindung von speziellem Interesse, die in US-Patent 5,552,438 offenbart wird, ist cis-4-Cyano-4-[3-(cyclopentyloxy)-4-methoxyphenyl]cyclohexan-1-carbonsäure (auch bekannt als Cilomalast) und ihre Salze, Ester, Prodrugs oder physikalischen Formen;
    AWD-12-281 von Elbion (N. Hofgen et al., 15th EFMC Int. Symp. Med. Chem. (6. bis 10. Sept., Edinburgh) 1998; Abst. S. 98; CAS-Referenz Nr. 247584020-9); ein 9-Benzyladenin-Derivat, bezeichnet als NCS-613 (INSERM); D-4418 von Chiroscience und Schering-Plough; ein Benzodiazepin-PDE4-Inhibitor, identifiziert als Cl-1018 (PD-168787) und Pfizer zugeschrieben; ein Benzodioxol-Derivat, offenbart durch Kyowa Hakko in WO 99/16766 ; K-34 von Kyowa Hakko; V-11294A von Napp (L. J. Landells et al., Eur. Resp. J. [Annu. Cong. Eur. Resp. Soc. (19.–23. Sept., Genf) 1998] 1998, 12 (Suppl. 28): Abst. S. 2393); Roflumilast (CAS Referenz Nr. 162401-32-3) und ein Phthalazinin ( WO 99/47505 ) von Byk-Gulden; Pumafentrin, (–)-p-[(4aR*,10bS*)-9-Ethoxy-1,2,3,4,4a,10b-hexahydro-8-methoxy-2-methylbenzo[c][1,6]naphthyridin-6-yl]-N,N-diisopropylbenzamid, das ein gemischter PDE3/PDE4-Inhibitor ist, der von Byk-Gulden, jetzt Altans, hergestellt und veröffentlicht wurde; Arofyllin unter Entwicklung durch Almirall-Prodesfarma; VM554/UM565 von Vernalis; oder T-440 (Tanabe Seiyaku; K. Fuji et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1998, 284(1): 162) und T2585.
  • Andere mögliche PDE4- und gemischte PDE3/PDE4-Inhibitoren beinhalten diejenigen, die in WO 01/13953 aufgeführt werden.
  • Geeignete anticholinerge Wirkstoffe sind diejenigen Verbindungen, die als Antagonisten an dem muscarinergen Rezeptor wirken, insbesondere diejenigen Verbindungen, die Antagonisten der M1- und M2-Rezeptoren sind. Beispielverbindungen beinhalten die Alkaloide der Belladonna-Pflanzen, wie sie durch solche wie Atropin, Scopolamin, Homatropin, Hyoscyamin veranschaulicht werden; diese Verbindungen werden normalerweise als ein Salz verabreicht, da sie tertiäre Amine sind. Diese Medikamente, insbesondere die Salzformen, sind von einer Anzahl kommerzieller Quellen einfach erhältlich oder können aus Literaturdaten gemacht oder hergestellt werden, nämlich über:
    Atropin – CAS-51-55-8 oder CAS-51-48-1 (wasserfreie Form), Atropinsulfat – CAS-5908-99-6; Atropinoxid – CAS-4438-22-6 oder sein HCl-Salz – CAS-4574-60-1 und Methylatropinnitrat – CAS-52-88-0.
    Homatropin – CAS-87-00-3, Hydrobromidsalz – CAS-51-56-9, Methylbromidsalz – CAS-80-49-9.
    Hyoscyamin-(d,l) – CAS-101-31-5, Hydrobromidsalz – CAS-306-03-6 und Sulfatsalz – CAS-6835-16-1.
    Scopolamin – CAS-51-34-3, Hydrobromidsalz – CAS-6533-68-2, Methylbromidsalz CAS-155-41-9.
  • Bevorzugte Anticholinergica beinhalten Ipratropium (z. B. als das Bromid), verkauft unter dem Namen Atrovent, Oxitropium (z. B. als das Bromid) und Tiotropium (z. B. als das Bromid) (CAS-139404-48-1). Auch von Interesse sind: Methanthelin (CAS-53-46-3), Propanthelinbromid (CAS-50-34-9), Anisotropinmethylbromid oder Valpin 50 (CAS-80-50-25), Clidiniumbromid (Quarzan, CAS-3485-62-9), Copyrrolat (Robinul), Isopropamidiodid (CAS-71-81-8), Mepenzolatbromid ( US-Patent 2,918,408 ), Tridihexethylchlorid (Pathilon, CAS-4310-35-4) und Hexocycliummethylsulfat (Tral, CAS-115-63-9). Siehe auch Cyclopentolathydrochlorid (CAS-5870-29-1), Tropicamid (CAS-1508-75-4), Trihexyphenidylhydrochlorid (CAS-144-11-6), Pirenzepin (CAS-29868-97-1), Telenzepin (CAS-80880-90-9), AF-DX 116 oder Methoctramin und die Verbindungen, die in WO 01/04118 offenbart werden.
  • Geeignete Antihistaminika (auch als H1-Rezeptorantagonisten bezeichnet) beinhalten irgendeinen oder mehrere der zahlreichen Antagonisten, von denen bekannt ist, daß sie H1-Rezeptoren inhibieren und für den menschlichen Gebrauch sicher sind. Alle sind reversible, kompetitive Inhibitoren der Wechselwirkung von Histamin mit H1-Rezeptoren. Die Mehrzahl dieser Inhibitoren, hauptsächlich Antagonisten der ersten Generation, besitzen eine Kernstruktur, die durch die folgende Formel dargestellt werden kann:
    Figure 00220001
  • Diese verallgemeinerte Struktur stellt drei Arten von Antihistaminen dar, die allgemein erhältlich sind: Ethanolamine, Ethylendiamine und Alkylamine. Zusätzlich beinhalten andere Antihistamine der ersten Generation diejenigen, die basierend auf Piperizin und Phenothiazine charakterisiert werden können. Antagonisten der zweiten Generation, die nicht-sedierend sind, weisen eine ähnliche Struktur-Aktivitätsbeziehung auf, dadurch daß sie die Kern-Ethylen-Gruppe (die Alkylamine) behalten oder die tertiäre Amin-Gruppe bei Piperizin oder Piperidin nachahmen. Beispielhafte Antagonisten sind wie folgt:
    Ethanolamine: Carbinoxaminmaleat, Clemastinfumarat, Diphenylhydraminhydrochlorid und Dimenhydrinat.
    Ethylendiamine: Pyrilaminamleat, Tripelennamin-HCl und Tripelennamincitrat.
    Alkylamine: Chlorpheniramin und seine Salze, wie das Maleatsalz, und Acrivastin.
    Piperazine: Hydroxyzin-HCl, Hydroxyzinpamoat, Cyclizin-HCl, Cyclizin-lactat, Melizin-HCl und Cetirizin-HCl.
    Piperidine: Astemizol, Levocabastin-HCl, Loratadin oder sein Descarboethoxy-Analog und Terfenadin und Fexofenadinhydrochlorid oder ein anderes pharmazeutisch akzeptables Salz.
  • Azelastinhydrochlorid ist noch ein anderer H1-Rezeptorantagonist, der in Kombination mit einem PDE4-Inhibitor verwendet werden kann.
  • Beispiele für bevorzugte Antihistaminika beinhalten Methapyrilen und Loratadin.
  • Die Erfindung stellt so in einem weiteren Aspekt eine Kombination bereit, die eine Verbindung der Formel (I), ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder Solvat davon zusammen mit einem PDE4-Inhibitor umfaßt.
  • Die Erfindung stellt so in einem weiteren Aspekt eine Kombination bereit, die eine Verbindung der Formel (I), ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder Solvat davon zusammen mit einem Corticosteroid umfaßt.
  • Die Erfindung stellt so in einem weiteren Aspekt eine Kombination bereit, die eine Verbindung der Formel (I), ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder Solvat davon zusammen mit einem Anticholinergikum umfaßt.
  • Die Erfindung stellt so in einem weiteren Aspekt eine Kombination bereit, die eine Verbindung der Formel (I), ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder Solvat davon zusammen mit einem Antihistaminikum umfaßt.
  • Die Erfindung stellt so in einem weiteren Aspekt eine Kombination bereit, die eine Verbindung der Formel (I), ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder Solvat davon zusammen mit einem PDE4-Inhibitor und einem Corticosteroid umfaßt.
  • Die Erfindung stellt so in einem weiteren Aspekt eine Kombination bereit, die eine Verbindung der Formel (I), ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder Solvat davon zusammen mit einem Anticholinergikum und einem PDE4-Inhibitor umfaßt.
  • Die Kombinationen, auf die oben Bezug genommen wird, können bequem für die Verwendung in der Form einer pharmazeutischen Formulierung vorgelegt werden und so stellen pharmazeutische Formulierungen, die eine Kombination, wie sie oben definiert wurde, zusammen mit einem physiologisch akzeptablen Verdünnungsmittel oder Träger umfassen, einen weiteren Aspekt der Erfindung dar.
  • Die einzelnen Verbindungen der Kombinationen können entweder sequentiell oder simultan in getrennten oder verbundenen pharmazeutischen Formulierungen verabreicht werden. Geeignete Dosierungen der bekannten therapeutischen Wirkstoffe können durch den Fachmann auf dem Gebiet einfach eingeschätzt werden.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) oder eines Salzes oder Solvats davon bereitgestellt, welches ein Verfahren (a), (b), (c) oder (d), wie es unten definiert wird, gefolgt von den folgenden Schritten in irgendeiner Reihenfolge umfaßt:
    • (i) optional Entfernung von irgendwelchen Schutzgruppen;
    • (ii) optional Trennung eines Enantiomers aus einer Mischung von Enantiomeren;
    • (iii) wahlweise Konversion des Produktes zu einem korrespondierenden Salz, Solvat,
    • (iv) optional Konversion einer Gruppe R1, R2 und/oder R3 zu einer anderen Gruppe R1, R2 und/oder R3.
  • Bei der folgenden Beschreibung von Synthesewegen werden R1, R2, R3, R4, R5, Z, m und p wie für Formel (I) definiert und R11, R12, R13 und R14 werden wie für Formel (II) unten definiert, außer es wird anders angegeben.
  • Bei einem allgemeinen Verfahren (a) kann eine Verbindung der Formel (I) erhalten werden, indem man Schutzgruppen von einem geschützten Zwischenprodukt entfernt, zum Beispiel der Formel (II):
    Figure 00240001
    oder einem Salz oder Solvat davon, worin R1, R2, R3, R4, R5, Z, m und p wie für die Verbindungen der Formel (I) definiert sind und R11, R12, R13 und R14 jedes unabhängig voneinander entweder Wasserstoff oder eine Schutzgruppe ist, vorausgesetzt, daß mindestens eine von R11, R12, R13 und R14 eine Schutzgruppe ist.
  • Geeignete Schutzgruppen können jede konventionelle Schutzgruppe sein, wie diejenigen, die in "Protective Groups in Organic Synthesis" von Theodors W. Greene und Peter G. M. Wuts, 3. Auflage (John Wiley & Sons, 1999) beschrieben werden. Beispiele für geeignete Hydroxy-Schutzgruppen, die durch R11 und R12 dargestellt werden, sind Ester, wie Acetatester, Aralkyl-Gruppen wie Benzyl, Diphenylmethyl oder Triphenylmethyl, und Tetrahydropyranyl. Beispiele für geeignete Amino-Schutzgruppen, die durch R13 dargestellt werden, beinhalten Benzyl, α-Methylbenzyl, Diphenylmethyl, Triphenylmethyl, Benzyloxycarbonyl, tert-Butoxycarbonyl und Acyl-Gruppen, wie Trichloracetyl oder Trifluoracetyl.
  • Wie dem Fachmann auf dem Gebiet bewußt sein wird, kann die Verwendung solcher Schutzgruppen den orthogonalen Schutz von Gruppen in den Verbindungen der Formel (II) mit einschließen, um die selektive Entfernung von einer Gruppe in der Gegenwart einer anderen zu erleichtern, so daß die selektive Funktionalisierung einer einzelnen Amino- oder Hydroxylfunktion ermöglicht wird. Zum Beispiel kann die -CH(OH)-Gruppe orthogonal als -CH(OR14) geschützt werden, wobei zum Beispiel eine Trialkylsilyl-Gruppe, wie Triethylsilyl, verwendet wird. Einem Fachmann auf dem Gebiet werden auch andere orthogonale Schutzstrategien bewußt sein, erhältlich durch konventionelle Mittel wie in Theodors W. Greene und Peter G. M. Wuts (siehe oben) beschrieben.
  • Die Entfernung von Schutzgruppen, um eine Verbindung der Formel (I) zu ergeben, kann unter Verwendung konventioneller Techniken bewirkt werden. So kann zum Beispiel, wenn R11, R12 und/oder R13 eine Aralkyl-Gruppe ist, diese durch Hydrogenolyse in der Gegenwart eines Metallkatalysators (z. B. Palladium auf Kohle) gespalten werden.
  • Wenn R11 und/oder R12 Tetrahydropyranyl ist, kann dies durch Hydrolyse unter sauren Bedingungen gespalten werden. Acyl-Gruppen, die durch R13 dargestellt werden, können durch Hydrolyse, zum Beispiel mit einer Base wie Natriumhydroxid, entfernt werden, oder eine Gruppe wie Trichlorethoxycarbonyl kann durch Reduktion mit zum Beispiel Zink und Essigsäure entfernt werden. Andere Verfahren zur Entfernung von Schutzgruppen können in Theodors W. Greene und Peter G. M. Wuts (siehe oben) gefunden werden. Bei einer besonderen Ausführungsform von Verfahren (a) können R11 und R12 zusammen eine Schutzgruppe darstellen, wie in der Verbindung der Formel (III):
    Figure 00250001
    oder einem Salz oder Solvat davon, worin R1, R2, R3, R4, R5, R13, R14, Z, m und p wie für die Verbindung der Formel (II) definiert sind und R15 und R16 unabhängig voneinander aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl oder Aryl ausgewählt werden oder R15 und R16 zusammen einen carbocyclischen Ring, der zum Beispiel 5 bis 7 Kohlenstoffatome enthält, bilden. Bei einem bevorzugten Aspekt sind sowohl R15 wie auch R16 Methyl.
  • Die Verbindung der Formel (III) kann in eine Verbindung der Formel (I) durch Hydrolyse mit verdünnter wäßriger Säure, zum Beispiel Essigsäure oder Salzsäure in einem geeigneten Lösungsmittel, oder durch Transketalisierung in einem Alkohol, zum Beispiel Ethanol, in der Gegenwart eines Katalysators, wie einer Säure (zum Beispiel Toluolsulfonsäure) oder einem Salz (wie Pyridinumtosylat) oder einer Harz-gebundenen Sulfonsäure, wie SCX-2, bei normaler oder erhöhter Temperatur umgewandelt werden.
  • Es wird bewußt sein, daß die Schutzgruppen R11, R12, R13 und R14 (einschließlich der cyclisierten Schutzgruppe, die durch R15 und R16 gebildet wird, wie in Formel (III) dargestellt wird) in einem einzelnen Schritt oder sequentiell entfernt werden können. Die genaue Ordnung, in der die Schutzgruppen entfernt werden, wird teilweise von der Natur der Gruppen abhängen und sie wird dem erfahrenen Mann einfach offensichtlich sein. Wenn R15 und R16 zusammen eine Schutzgruppe wie in Formel (III) bilden, wird diese Schutzgruppe vorzugsweise zusammen mit irgendeiner Schutzgruppe auf dem CH(OH)-Anteil, gefolgt von der Entfernung von R13, entfernt. Vorzugsweise wird jedoch die Stickstoff-Schutzgruppe zuerst entfernt, wenn die Entfernung der Schutzgruppen unter Verwendung einer Basenkatalyse ausgeführt werden soll.
  • Verbindungen der Formeln (II) und (III), worin R13 Wasserstoff ist, können aus der korrespondierenden Verbindung der Formel (IV) hergestellt werden:
    Figure 00260001
    oder einem Salz oder Solvat davon, worin R1, R2, R3, R4, R5, R11, R12, Z, m und p wie für die Verbindung der Formel (II) oder (III) definiert sind.
  • Die Konversion einer Verbindung der Formel (IV) zu einer Verbindung der Formel (II) oder (III) kann durch Behandlung mit einer Base, zum Beispiel einer nicht-wäßrigen Base, wie Kaliumtrimethylsilanolat, oder einer wäßrigen Base, wie wäßriges Natriumhydroxid, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, bewirkt werden.
  • Die Verbindungen der Formel (IV) können hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel (V):
    Figure 00260002
    worin R4, R5, R11, R12 Z und m wie für die Verbindung der Formel (II) definiert sind und x wie unten definiert ist,
    mit einer Verbindung der Formel (VI) umsetzt:
    Figure 00260003
    worin R1, R2, R3, Z und p wie für die Verbindung der Formel (I) definiert sind, L eine Abgangsgruppe, wie Halogen (typischerweise Chlor, Brom oder Iod) oder ein Sulfonat, z. B. Alkylsulfonat (typischerweise Methansulfonat) ist und x und y jeweils 1 oder Null darstellen, so daß die Summe von x und y 1 ist. Wenn x 1 ist, stellt Z vorzugsweise 0 dar.
  • Die Umsetzung von Formel (V) und Formel (VI) wird vorteilhaft in der Gegenwart einer Base, wie Natriumhydrid oder einem anorganischen Carbonat, zum Beispiel Cäsiumcarbonat oder Kaliumcarbonat, bewirkt.
  • Verbindungen der Formel (VI) sind kommerziell erhältlich oder können durch Verfahren, die dem Fachmann auf dem Gebiet gut bekannt sind, hergestellt werden.
  • Verbindungen der Formel (V) können durch Kopplung einer Verbindung der Formel (VII):
    Figure 00270001
    oder eines Salzes oder Solvats davon, worin R11 und R12 wie für die Verbindung der Formel (V) definiert sind, mit einer Verbindung der Formel (VIII) hergestellt werden:
    Figure 00270002
    worin R4, R5, Z und m wie für die Formel (I) definiert sind, x Null oder 1 ist, L1 eine Abgangsgruppe, zum Beispiel eine Halogen-Gruppe (typischerweise Brom oder Iod), oder ein Sulfonat, wie ein Alkylsulfonat (typischerweise Methansulfonat), ein Arylsulfonat (typischerweise Toluolsulfonat) oder ein Halogenalkylsulfonat (typischerweise Trifluormethansulfonat) ist und R17 eine Hydroxy-Schutzgruppe, wie eine Acyl-Gruppe ist. Die Gruppe R17 durch Standardverfahren entfernt werden; alternativ kann die R17 geschützte Verbindung, korrespondierend zu Formel (V) direkt bei der Umsetzung mit Formel (VI) verwendet werden.
  • Die Kopplung einer Verbindung der Formel (VII) mit einer Verbindung der Formel (VIII) kann in der Gegenwart einer Base, wie einem Metallhydrid, zum Beispiel Natriumhydrid, oder einer anorganischen Base, wie Cäsiumcarbonat, in einem aprotischen Lösungsmitte, zum Beispiel N,N-Dimethyl formamid, bewirkt werden. Die Schutzgruppe R17 kann unter Verwendung von Standardverfahren entfernt werden, beispielsweise unter Verwendung von Kaliumtrimethylsilanolat oder Natriumhydroxid. Den Fachleuten auf diesem Gebiet wird bewußt sein, daß wenn Kaliumsilanolat verwendet wird, es dann vorzuziehen ist, nur 1 Äquivalent und milde Reaktionsbedingungen (Raumtemperatur) zu verwenden, da ein Überschuß dieses Reagens und hohe Temperatur zu einer Spaltung des Oxazolidinon-Rings führen würde.
  • Verbindungen der Formel (VII) können durch Ringschluß einer Verbindung der Formel (IX) hergestellt werden:
    Figure 00280001
    worin R11 und R12 wie für die Verbindung der Formel (VII) definiert sind und R18 C1-6-Alkyl, zum Beispiel tert-Butyl, oder Aryl, zum Beispiel Phenyl, ist. Der Ringschluß kann durch Behandlung mit einer Base, wie einem Metallhydrid, zum Beispiel Natriumhydrid, in der Gegenwart eines aprotischen Lösungsmittels, zum Beispiel N,N-Dimethylformamid bewirkt werden.
  • Verbindungen der Formel (IX) können aus dem korrespondierenden Keton der Formel X:
    Figure 00280002
    worin R11 und R12 und R18 wie für die Verbindung der Formel (IX) definiert sind, durch Reduktion durch irgendein geeignetes Verfahren, zum Beispiel durch Behandlung mit Boran, in der Gegenwart eines chiralen Katalysator, wie CBS-Oxazaborolidin, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, hergestellt werden.
  • Die Verbindung der Formel (X) kann aus dem korrespondierenden Halogenid der Formel (XI) hergestellt werden:
    Figure 00280003
    worin R11 und R12 wie für die Verbindung der Formel (IV) definiert sind und Y ein Halogen, passenderweise Brom, ist.
  • Die Umwandlung einer Verbindung der (XI) zu einer Verbindung der Formel (X) kann durch Reaktion mit dem geschützt Amin HN(COOR18)2, worin R18 wie für die Verbindung der Formel (X) definiert ist, in der Gegenwart einer anorganischen Base, wie Cäsiumcarbonat, gefolgt durch die selektive Entfernung von einer der COOR18-Gruppen, zum Beispiel durch Behandlung mit einer Säure, wie Trifluoressigsäure, bewirkt werden.
  • Verbindungen der Formel (XI) können aus der korrespondierenden Verbindung mit freiem Hydroxymethyl- und Hydroxy-Substituenten (welche selbst aus 2-Brom-1-(4-hydroxy)-3-hydroxymethyl-phenethyl)ethanon, wovon die Herstellung in GB 2140800 beschrieben wird, durch Behandlung von 2-Methoxypropen in Aceton in der Gegenwart einer Säure, z. B. p-Toluolsulfonsäure, in einer Stickstoffatmosphäre oder durch andere Standardverfahren hergestellt werden kann) durch Bildung der Schutzgruppen R11OCH2- und R12O-, worin R11 und R12 wie für die Verbindung der Formel (XI) definiert sind, hergestellt werden. Solche Verfahren werden in DE 3513885 (Glaxo) beschrieben.
  • Verbindungen der Formel (VIII) können aus einer Verbindung der Formel (XII):
    Figure 00290001
    worin X Null oder 1 ist und R19 eine Hydroxy-Schutzgruppe, wie Aralkyl, typischerweise Benzyl, ist, durch konventionelle Chemie, zum Beispiel durch Konversion der Hydroxyl-Gruppe zu einem Mesylat, das selbst zu Brom durch Zugabe eines Salzes, wie Tetraalkylammoniumbromid, in einem Lösungsmittel, wie Acetonitril, konvertiert werden kann, gefolgt von der Entfernung der Schutzgruppe R19 unter Verwendung von Standardbedingungen, zum Beispiel Hydrogenierung in der Gegenwart von Palladium auf Kohle, und dann Einführung von R17, zum Beispiel durch Umsetzung mit einem Acylanhydrid, hergestellt werden.
  • Verbindungen der Formel (XII), worin X Null ist, sind auf dem Fachgebiet bekannt oder können einfach durch den Fachmann unter Verwendung von Standardverfahren hergestellt werden.
  • Verbindungen der Formel (XII), worin x 1 ist, können aus einer korrespondierenden Verbindung, worin x Null ist, durch Reaktion mit einem geeigneten Alkylierungsmittel hergestellt werden.
  • Verbindungen der Formeln (II) oder (III), worin R13 Wasserstoff oder eine Schutzgruppe ist, können auch gemäß den allgemeinen Verfahren, die unten beschrieben werden, hergestellt werden.
  • Bei einem weiteren Verfahren (b) kann eine Verbindung der Formel (I) durch Alkylierung eines Amins der Formel (XIII):
    Figure 00300001
    worin R11, R12, R13 und R14 jeweils unabhängig voneinander entweder Wasserstoff oder eine Schutzgruppe sind, zum Beispiel wie hier zuvor für die Verbindung der Formel (II) und (III) beschrieben wurde;
    mit einer Verbindung der Formel (XIV):
    Figure 00300002
    worin L1 eine Abgangsgruppe ist, wie hier zuvor für die Verbindung der Formel (VIII) definiert wurde; gefolgt von der Entfernung von jeglichen vorliegenden Schutzgruppen durch konventionelle Verfahren, wie hier oben für die Entfernung von Schutzgruppen für die Verbindungen der Formel (II) und (III) beschrieben wurde, hergestellt werden. Für die Schnelligkeit der Reaktion ist L1 vorzugsweise Brom oder wird in situ aus der korrespondierenden Verbindung, worin L1 Methansulfonat ist, zum Beispiel durch Zugabe von Tetrabutylammoniumbromid zu der Reaktionsmischung, zu Brom konvertiert. Bei diesem Verfahren ist R13 vorzugsweise Wasserstoff.
  • Die Verbindung der Formel (I) kann direkt (wenn in der Verbindung der Formel (XIII) R11, R12, R13 und R14 jeweils Wasserstoff sind) oder über eine Verbindung der Formel (II) oder (III), die isoliert sein kann oder auch nicht (wenn in der Verbindung der Formel (XIII) mindestens eine von R11, R12, R13 und R14 eine Schutzgruppe ist), gebildet werden.
  • Die Reaktion der Verbindungen der Formel (XIII) und (XIV) wird wahlweise in der Gegenwart einer organischen Base, wie Trialkylamin, zum Beispiel Diisopropylethylamin, und in einem geeigneten Lösungsmittel, zum Beispiel N,N-Dimethylformamid oder Acetonitril durchgeführt.
  • Verbindungen der Formel (XIII) sind auf dem Fachgebiet bekannt (zum Beispiel EP-A 0947498 ) oder können einfach durch einen Fachmann auf dem Gebiet, zum Beispiel aus dem korrespondierenden Halogenid der Formel (XI), wie oben definiert wurde, hergestellt werden. Die Konversion einer Verbindung der Formel (XI) zu einer Verbindung der Formel (XIII) kann durch Umsetzung mit Natriumazid in einem geeigneten Lösungsmittel, zum Beispiel N,N-Dimethylformamid, herbeigeführt werden, um die korrespondierende Verbindung zu ergeben, worin Y N3 bezeichnet. Die Carbonyl-Gruppe kann zu dem korrespondierenden Alkohol durch irgendein geeignetes Verfahren, zum Beispiel durch Behandlung mit Boran, in der Gegenwart eines chiralen Katalysators, wie (R)-Tetrahydro-1-methyl-3,3-phenyl-1H,3H-pyrrolo[1,2-c][1,3,2]oxazaborol, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, reduziert werden. Die Azid-Gruppe kann zu der korrespondierenden Amin-Gruppe durch irgendein geeignetes Verfahren, zum Beispiel durch katalytische Hydrogenierung in der Gegenwart eines Katalysators, wie Palladium/Kohle oder Platinoxid, reduziert werden.
  • Verbindungen der Formel (XIV) können durch allgemeine Verfahren, wie sie hier oben beschrieben wurden, wie es einem Fachmann auf dem Gebiet offensichtlich sein wird, zum Beispiel unter Verwendung von Verfahren die denjenigen ähnlich sind, die bei der Herstellung der Verbindungen (XII) und der Reaktion der Verbindungen (V) und (VI) verwendet wurden, hergestellt werden.
  • Bei einem weiteren Verfahren (c) kann eine Verbindung der Formel (I) durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (XV):
    Figure 00310001
    worin R11, R12 und R14 wie hier zuvor definiert sind, und L3 eine Abgangsgruppe ist, mit einem Amin der Formel (XVI):
    Figure 00320001
    worin R1, R2, R3, R4, R5, Z, m und p wie für die Verbindungen der Formel (I) definiert sind und R13 entweder Wasserstoff oder eine Schutzgruppe ist, gefolgt von der Entfernung von allen vorliegenden Schutzgruppen durch konventionelle Verfahren, wie oben für die Entfernung von Schutzgruppen der Verbindungen der Formel (II) beschrieben wurde, hergestellt werden.
  • Die Reaktion kann unter Verwendung von konventionellen Bedingungen für solche Verdrängungsreaktionen herbeigeführt werden.
  • Verbindungen der Formel (XV) können durch Verfahren, die auf dem Fachgebiet bekannt sind, hergestellt werden.
  • Verbindungen der Formel (XVI) können durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (XIV) mit einem Amin R13 NH2 hergestellt werden.
  • Gemäß einem weiteren Verfahren (d) können Verbindungen der Formel (I), worin eine von R4 und R5 Alkyl darstellt, durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (XIII):
    Figure 00320002
    wie hier zuvor definiert,
    mit einer Verbindung der Formel (XVII):
    Figure 00320003
    worin R1, R2, R3, R4, Z m und p wie für die Verbindungen der Formel (I) definiert sind, unter Bedingungen, die zum Herbeiführen von reduktiver Aminierung geeignet sind, zum Beispiel in der Gegenwart eines Reduktions mittels, wie Borhydrid, typischerweise Tetramethylammonium(triacetoxy)borhydrid, hergestellt werden.
  • Verbindungen der Formel (XVII) können durch Alkylierung einer Verbindung der Formel (XVIII):
    Figure 00330001
    worin R4, Z und m wie für Formel (I) definiert sind und x Null oder 1 ist, mit einer Verbindung der Formel (VI), wie hierin zuvor definiert wurde, unter Verwendung von Verfahren, die zu denjenigen analog sind, die hier zuvor für die Herstellung von Verbindungen der Formel (IV) beschrieben wurden, hergestellt werden.
  • Verbindungen der Formel (XVIII), worin x Null ist, sind kommerziell erhältlich oder können durch konventionelle Verfahren einfach hergestellt werden. Verbindungen der Formel (XVIII), worin x 1 ist, können aus der korrespondierenden Verbindung, worin x Null ist, durch geeignete Alkylierung hergestellt werden.
  • Es wird bewußt sein, daß zu jedem geeigneten Stadium bei der Herstellung einer Verbindung der Formel (I) ein oder mehrere der Substituenten R1, R2 und R3, wenn geeignet, zu einem anderen Substituenten konvertiert werden können. Günstig kann eine solche Konversion auf einer Verbindung der Formel (IV) vor den Stadien der Entfernung von Schutzgruppen herbeigeführt werden.
  • So kann zum Beispiel eine Verbindung, worin R1 NO2 darstellt, zu einer Verbindung, worin R1 -NH2 darstellt, zum Beispiel durch Hydrogenierung, zum Beispiel in der Gegenwart eines Palladium- oder Platinkatalysators, und in einem Lösungsmittel, wie einem Alkohol, konvertiert werden. Eine Verbindung, worin R1 -NH2 darstellt, kann zu einer Verbindung, worin R1 XNR6C(O)NR7R8 darstellt, durch Reaktion mit einem geeignetem Isocyanat oder zu einer Verbindung, worin R1 L-XNR6(CO)N(CO)NR7R8 darstellt, unter Verwendung von einem Überschuß an Isocyanat konvertiert werden – ähnlich können Amid- und Sulfonamid-Derivate durch Umsetzung mit einem geeigneten Acyl- oder Sulfonylchlorid oder Anhydrid gebildet werden. Alternativ kann ein einfacher Amid-Substituent aus dem korrespondierenden Nitril durch Behandlung mit einer Base, wie Kaliumtrimethylsilanolat, hergestellt werden.
  • Um eine Verbindung herzustellen, worin R1 SR6, SOR6 oder SO2R6 darstellt, kann eine Verbindung, worin R1 Halogen, zum Beispiel Iod, darstellt, mit einem geeigneten Mercaptan R6SH in Gegenwart von 1,1'-Bis-(diphenyl)phosphino)ferrocen, Tris(benzylidenaceton)dipalladium, N-Methylpyrrolidinon und einer organischen Base wie Triethylamin, umgesetzt werden. Das anfänglich aus dieser Reaktion erhaltene Sulfidprodukt kann, wenn erwünscht, oxidiert werden, um eine korrespondierende Verbindung zu ergeben, worin R1 eine Gruppe SOR6 darstellt. Die Oxidierung kann unter Verwendung konventioneller Oxidationsmittel, zum Beispiel Natriumperiodat, in einem geeigneten Lösungsmittel, zum Beispiel einem Alkohol, wie Ethanol, durchgeführt werden.
  • Wenn R1 SOR6 darstellt, kann das Produkt initial als eine Mischung aus Diastereoisomeren erhalten werden. Diese können durch konventionelle Verfahren, zum Beispiel unter Verwendung von chiraler Chromatographie, wie chiraler HPLC, getrennt werden. Alternativ können die Sulfoxide selektiv in einer der diastereomeren Formen durch die Verwendung eines chiralen Oxidationsmittels hergestellt werden.
  • Eine Verbindung, worin R1 SO2R6 darstellt, kann durch Oxidation einer korrespondierenden Verbindung, worin R1 SOR6 oder SR6 darstellt, durch Reaktion mit einer Persäure, zum Beispiel Metachlorperbenzoesäure, hergestellt werden. Wenn ein Sulfid (sprich R1 stellt SR6 dar) als das Ausgangsmaterial verwendet wird, sollte die Persäure im Überschuß verwendet werden, um die vollständige Oxidation sicherzustellen.
  • Um eine Verbindung herzustellen, worin R1 Phenyl oder substituiertes Phenyl darstellt, kann eine Verbindung, worin R1 Halogen, z. B. Iod, darstellt, mit einer geeigneten Arylborsäure oder einem Arylborsäureester in der Gegenwart eines Katalysatorsystems, wie Palladium, zum Beispiel Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) oder Bis(diphenylphosphino)ferrocenpalladiumdichlorid, mit einer Base, wie Natriumcarbonat oder Cäsiumcarbonat, in einem geeigneten Lösungsmittel, zum Beispiel 1,2-Dimethoxyethan oder N,N-Dimethylformamid, umgesetzt werden.
  • Andere Transformationen werden den Fachleuten auf dem Gebiet offensichtlich sein und können durch konventionelle Reaktionen herbeigeführt werden.
  • Es wird bewußt sein, daß in jedem der Wege (a) bis (d), die oben beschrieben werden, die genaue Reihenfolge der Syntheseschritte, durch die die verschiedenen Gruppen und Anteile in das Molekül eingeführt werden, variiert werden kann. Es wird innerhalb des Könnens des Fachmanns auf dem Fachgebiet liegen, sicherzustellen, daß Gruppen oder Anteile, die in einem Stadium des Verfahrens eingeführt werden, nicht durch darauffolgende Transformationen und Reaktionen beeinflußt werden und die Reihenfolge der Syntheseschritte dementsprechend auszuwählen.
  • Die enantiomeren Verbindungen der Erfindung können (I) durch Trennung der Bestandteile der korrespondierenden racemischen Mischung, zum Beispiel mit Hilfe einer chiralen Chromatographiesäule, enzymatischen Trennungsverfahren oder Herstellung und Trennung geeigneter Diastereoisomere oder (II) durch direkte Synthese aus den geeigneten chiralen Zwischenprodukten durch die Verfahren, die oben beschrieben werden, erhalten werden.
  • Die optionalen Konvertierungen einer Verbindung der Formel (I) zu einem korrespondierenden Salz können günstig durch Reaktion mit der geeigneten Säure oder Base herbeigeführt werden. Optionale Konversion einer Verbindung der Formel (I) zu einem korrespondierenden Solvat kann durch Verfahren, die denjenigen, die auf dem Fachgebiet bewandert sind, bekannt sind, herbeigeführt werden.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt stellt die vorliegende Erfindung neuartige Zwischenprodukte für die Herstellung von Verbindungen der Formel (I), zum Beispiel Verbindungen der Formel (II), (III), (IV) oder (V), bereit.
  • Für ein besseres Verständnis der Erfindung werden die folgenden Beispiele zur Veranschaulichung angeführt.
  • Synthesebeispiele
  • In den Beispielen werden die folgenden Abkürzungen verwendet:
    • LCMS:
    Flüssigkeitschromatographie-Massenspektrometrie
    HPLC:
    Hochleistungsflüssigchromatographie
    RT:
    Retentionszeit
    DCM:
    Dichlormethan
    EtOAc:
    Ethylacetat
    EtOH:
    Ethanol
    DMAP:
    N,N-Dimethylaminopyridin
    DMF:
    N,N-Dimethylformamid
    MeOH:
    Methanol
    THF:
    Tetrahydrofuran
    h:
    Stunde(n)
    min:
    Minute(n)
  • Alle Temperaturen werden in Grad Celsius angegeben.
  • Flash-Silicagel bezieht sich auf Merck Art. Nr. 9385; Silicagel bezieht sich auf Merck Art. Nr. 7734. Biotage bezieht sich auf vorgepackte Silicagel-Kartuschen, die KP-Sil enthalten, die auf einem Flash 12i-Chromatographiemodul laufen.
  • Festphasenextraktions (SPE)-Säulen sind vorgepackte Kartuschen, die bei parallelen Reinigungen verwendet werden, normalerweise unter Vakuum. Diese sind kommerziell von Varian erhältlich. SCX-Kartuschen sind Innenaustausch-SPE-Säulen, bei denen die stationäre Phase polymere Benzolsulfonsäure ist. Diese werden verwendet, um Amine zu isolieren.
  • LCMS wurde auf einer Supelcosil LCABZ+PLUS-Säule (3,3 cm × 4,6 mm ID) durchgeführt, Elution mit 0,1% HCO2H und 0,01 M Ammoniumacetat in Wasser (Lösungsmittel A) und 0,05 & HCO2H 5% Wasser in Acetonitril (Lösungsmittel B), wobei der folgende Elutionsgradient verwendet wurde: 0,0–7 min 0% B, 0,7–4,2 Min 100% B, 4,2–4,3 min 100% B, 5,3–5,5 min = 0 B mit einer Fließgeschwindigkeit von 3 ml/min. Die Massenspektren wurden auf einem Fisons-VG-Plattform-Spektrometer unter Verwendung von Elektrospraypositivem und negativem Modus (ES + ve und ES – ve) aufgezeichnet.
  • Präparative massengerichtete HPLC wurde auf einem Waters FractionLynx-System, das eine Waters 600-Pumpe mit ausgedehnten Pumpenköpfen, einen Waters 2700 Autosampler, ein Waters 996 Diodenarray und Gilson 202-Fraktionssammler umfaßt, auf einer 10 cm × 2,54 cm ID ABZ+-Säule durchgeführt, wobei die Elution mit 0,1% Ameisensäure in Wasser (Lösungsmittel A) und 0,1% Ameisensäure in Acetonitril (Lösungsmittel B) unter Verwendung der folgenden Elutionsgradienten erfolgte: 0,0–1,0 min 15% B, 1,0–10,0 min 55% B, 10,0–14,5 min 99% B, 14,5–14,9 min 99%, 14,9–15,0 min 15% B mit einer Fließgeschwindigkeit von 20 ml/min und Nachweis bei 200–320 nm bei Raumtemperatur. Die Massenspektren wurden auf Micromass ZMD Massenspektrometer unter Verwendung von Elektrospraypositivem und negativem Modus, wechselnde Scans, aufgezeichnet. Die verwendete Software war MassLynx 3,5 mit OpenLynx- und FractionLynx-Optionen.
  • Beispiel 1
  • N-{3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl}amino)ethyl]phenoxy}ethoxy)methyl)phenyl}harnstoffacetat
  • i) 2-{4-[2-(Benzyloxy)ethoxy]phenyl}ethylmethansulfonat
  • Eine Lösung aus 2-{4-[2-(Benzyloxy)ethoxy]phenyl}ethanol ( JP 10152460 ) (5 g) in DCM (35 ml) wurde auf 0°C unter Stickstoff abgekühlt. Dieses wurde mit N,N-Diisopropylethylamin (6,4 ml) und Methansulfonyl chlorid (1,6 ml) behandelt und bei dieser Temperatur für 1 h gerührt. Die Lösung wurde dann im Vakuum konzentriert und der Rest wurde in EtOAc aufgenommen und mit 2 M HCl, NaHCO3 und Sole gewaschen. Die verbundenen organischen Schichten wurden getrocknet (MgSO4) und im Vakuum konzentriert, um die Titelverbindung (6,33 g) zu ergeben.
    LCMS RT = 3,33 min.
  • ii) 1-[2-Benzyloxy)ethoxy]-4-(2-bromethyl)benzol
  • Eine Mischung aus 2-{4-[2-(Benzyloxy)ethoxy]phenyl}ethylmethansulfonat (6,33 g) und Tetrabutylammoniumbromid (11,6 g) in Acetonitril (35 ml) wurde bei 50°C unter Stickstoff für 6 h erhitzt. Die Mischung wurde dann im Vakuum konzentriert und der Rest wurde in EtOAc aufgenommen und mit Wasser und Sole gewaschen. Die verbundenen organischen Schichten wurden getrocknet (MgSO4) und im Vakuum konzentriert, um die Titelverbindung (5,23 g) zu ergeben.
    LCMS RT = 3,79 min
  • iii) 2-[4-(2-Bromethyl)phenoxy]ethanol
  • 1-[2-Benzyloxy)ethoxy]-4-(2-bromethyl)benzol in EtOAc (150 ml) und EtOH (50 ml) wurden über 10% Pd/C (530 mg) bei Raumtemperatur und einem atmosphärischen Druck hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration über Celite entfernt, mit EtOAc gewaschen und im Vakuum konzentriert, um die Titelverbindung (3,6 g) zu ergeben.
    LCMS RT = 2,82 min.
  • iv) 2-[4-(2-Bromethyl)phenoxy]ethylacetat
  • Eine Mischung aus 2-[4-(2-Bromethyl)phenoxy]ethanol (900 mg), Essigsäureanhydrid (0,5 ml), Triethylamin (1,0 ml) und DMAP (13 mg) in DCM (5 ml) wurde bei Raumtemperatur für 0,5 h gerührt. Die Reaktion wurde durch Gießen in wäßriges NaHCO3 gelöscht und die organische Schicht wurde mit 2 M HCl gewaschen, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum konzentriert, um die Titelverbindung (1,03 g) zu ergeben.
    LCMS RT = 3,32 min.
  • v) Di(tert-butyl)-2-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-oxoethylimidodicarbonat
  • Cäsiumcarbonat (70,4 g) wurde zu einer gerührten Suspension aus 2-Brom-1-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)ethanon (Glaxo, DE 3513885 , 1985), (61,8 g) und Di-t-butyliminodicarboxylat (47,15 g) in Acetonitril (600 ml) unter Stickstoff zugegeben. Nach heftigem Rühren bei 21° für 24 h wurde die Mischung mit Wasser (ca. 800 ml) verdünnt und das Produkt wurde mit Diethylether (1 l, dann 200 ml) extrahiert. Die verbundenen organische Schichten wurden mit Sole gewaschen, getrocknet (MgSO4) und auf ca. 400 ml konzentriert. Die weißen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit Diethylether gewaschen und getrocknet, um die Titelverbindung zu ergeben (24,4 g).
    δ (CDCl3): 7,78 (1H, dd, J 8,2 Hz), 7,65 (1H, brs), 6,87 (1H, d, J 8 Hz), 4,97 (2H, s), 4,88 (2H, s), 1,56 (6H, s) und 1,48 (18H, s).
  • Die weitere Konzentration der Mutterlösungen ergab zusätzliches Produkt (13,8 g). Eine dritte Ernte (7,1 g) wurde durch Chromatographie der Mutterlösungen auf Silicagel, Verdampfung des geeigneten Eluats und Verreibung mit Diethylether erhalten.
  • vi) tert-Butyl-2-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-oxoethylcarbamat
  • Trifluoressigsäure (92 ml) wurde zu einer gerührten Lösung aus Di(tert-butyl)-2-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-oxoethylimidodicarbonat (352,55 g) in Dichlormethan (3,6 l) bei 21° zugegeben und die Reaktion wurde für 1,5 h gerührt. Es wurde wäßrige NaOH-Lösung (1,75 l) zugegeben und nach 10 min wurden die Phasen getrennt. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4) und zu einem Öl verdampft. Dieses wurde unter Hochvakuum über Nacht gelagert und dann mit Hexan:Ether (3:1) zerrieben, um das Rohprodukt (226,61 g) zu ergeben. Dieses wurde durch Rekristallisierung aus Diethylether gereinigt, um die Titelverbindung (122,78 g) zu ergeben. Weiteres Produkt (61,5 g) wurde aus den Mutterlösungen durch Verdampfung und Chromatographie auf einem Biotage unter Verwendung von 15% Ethylacetat in Hexan erhalten.
    LCMS RT = 3,37 min.
  • vii) tert-Butyl-(2R)-2-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-hydroxyethylcarbamat
  • Eine 2M-Lösung aus Boran-Dimethylsulfid in THF (28 ml) wurde langsam zu einer 1M-Lösung aus (R)-Tetrahydro-1-methyl-3,3-diphenyl-1H,3H-pyrrolo[1,2-c][1,3,2]oxazaborol in Toluol (56 ml) bei 0°C unter Stickstoff zugegeben. Eine Lösung aus tert-Butyl-2-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-oxoethylcarbamat (108,2 g) in THF (1,3 l) wurde langsam unter Erhaltung der Temperatur unter 5°, gefolgt von einer 2M-Lösung aus Boran-Dimethylsulfid in THF (252 ml) über 50 min zugegeben. Nach 1 h wurde 2 M HCl (170 ml) unter Abkühlung zugegeben und die Mischung wurde zwischen Ethylacetat und Wasser aufgeteilt. Die organische Schicht wurde mit gesättigter NaHCO3-Lösung und Sole gewaschen und getrocknet (MgSO4). Die Lösung wurde konzentriert und das Produkt wurde durch Chromatographie auf Flash-Silicagel (800 g) gereinigt, Elution hintereinander mit Hexan:Ethylacetat (4:1, dann 3:1) um die Titelverbindung (93,3 g) zu ergeben.
    LCMS RT = 3,31 min.
  • viii) (5R)-(2,2-Dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-1,3-oxazolidin-2-on
  • tert-Butyl-(2R)-2-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-hydroxyethylcarbamat (86,37 g) in DMF. (600 ml) wurde tröpfchenweise zu einer gerührten Suspension aus Natriumhydrid (60%ige Öl-Dispersion, 11,9 g) in DMF (160 ml) unter Abkühlung zugegeben, so daß die Innentemperatur unter Stickstoff bei 0°C verblieb. Die Mischung wurde bei 21°C für 2 h gerührt. Die Mischung wurde erneut auf 0°C abgekühlt und 2 M HCl (134 ml) wurde zugegeben. Die Mischung wurde mit Wasser verdünnt und das Produkt wurde mit Ethylacetat zweimal extrahiert. Die Lösung wurde mit Sole zweimal gewaschen, getrocknet (MgSO4) und verdampft, um die Titelverbindung (63,55 g) zu ergeben.
    LCMS RT = 2,66 min.
  • ix) 2-(4-{2-[(5R)-5-(2,2-Dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]ethyl}phenoxy)ethylacetat
  • (5R)-(2,2-Dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-1,3-oxazolidin-2-on (651 mg) in DMF (15 ml) wurde mit Natriumhydrid (84 mg) unter Stickstoff behandelt und für 1 h gerührt. Eine Lösung aus 2-[4-(2-Bromethyl)phenoxy]ethylacetat (500 mg) in DMF (5 ml) wurde zugegeben und die Reaktionsmischung wurde für weitere 2 h gerührt. Dieses wurde dann im Vakuum konzentriert und der Rest wurde in EtOAc aufgenommen, mit Wasser, Sole gewaschen und getrocknet (MgSO4). Die Lösung wurde im Vakuum konzentriert und der Rest wurde durch Chromatographie (Biotage, 90 g) gereinigt, Elution mit Cyclohexan-EtOAc (2:1), um die Titelverbindung (355 mg) zu ergeben.
    LCMS RT = 3,26 min.
  • x) (5R)-5-(2,2-Dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-3-{2-[4-(2-hydroxyethoxy)phenyl]ethyl}-1,3-oxazolidin-2-on
  • 2-(4-{2-[(5R)-5-(2,2-Dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]ethyl}phenoxy)ethylacetat (3,7 g) in THF (100 ml) wurde mit KOSiMe3 (1,39 g) behandelt und bei Raumtemperatur für 3 h gerührt. Die Lösung wurde dann in Phosphatpuffer (pH 6,5) und Wasser gegossen, mit EtOAc extrahiert, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum konzentriert, um die Titelverbindung (3,31 g) zu ergeben.
    LCMS RT = 2,91 min.
  • xi) (5R)-5-(2,2-Dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-3-[2-(4-{2-[(3-nitrobenzyl)oxy]ethoxy}phenyl)ethyl]-1,3-oxazolidin-2-on
  • (5R)-5-(2,2-Dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-3-{2-[4-(2-hydroxyethoxy)phenyl]ethyl}-1,3-oxazolidin-2-on (1 g) in DMF (15 ml) wurde mit Natriumhydrid (167 mg) unter Stickstoff behandelt und für 15 min gerührt. Zu diesem wurde 3-Nitrobenzylbromid (721 mg) zugegeben und die Reaktionsmischung wurde für 20 h gerührt. Die Lösung wurde dann im Vakuum konzentriert und der Rest wurde in EtOAc aufgenommen, mit Wasser und Sole gewaschen, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum konzentriert. Der Rest wurde durch Chromatographie (Biotage, 40 g) gereinigt, Elution mit CH2Cl2-MeOH (500:1) und dann CH2Cl2-MeOH (250:1), um die Titelverbindung zu ergeben (1,22 g).
    LCMS RT = 3,57 min.
  • xii) (5R)-3-[2-(4-{2-[(3-Aminobenzyl)oxy]ethoxy}phenyl)ethyl]-5-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-1,3-oxazolidin-2-on
  • (5R)-5-(2,2-Dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-3-[2-(4-{2-[(3-nitrobenzyl)oxy]ethoxy}phenyl)ethyl]-1,3-oxazolidin-2-on (1,22 g) in EtOAc (20 ml) und EtOH (15 ml) wurde über PtO2 (122 mg) bei Raumtemperatur und atmosphärischem Druck für 3 h hydriert. Der Katalysator wurde dann über Celite entfernt, mit EtOAc gewaschen und im Vakuum konzentriert, um die Titelverbindung (994 mg) zu ergeben.
    LCMS RT = 3,23 min.
  • xiii) N-(3-{[2-(4-{2-[(5R)-5-(2,2-Dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]ethyl}phenoxy)ethoxy]methyl}phenyl)harnstoff und N-(3-{[2-(4-{2-[(5R)-5-(2,2-Dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]ethyl}phenoxy)ethoxy]methyl}phenyl)dicarbonimidsäurediamid
  • Eine Mischung aus (5R)-3-[2-(4-{2-[(3-Aminobenzyl)oxy]ethoxy}phenyl)ethyl]-5-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-1,3-oxazolidin-2-on (100 mg) und Essigsäure (0,1 ml) in THF (1 ml) wurde mit einer Suspension aus Natriumcyanat (25 mg) in Wasser behandelt und bei Raumtemperatur für 4 h gerührt. Die Lösung wurde in EtOAc verdünnt, mit NaHCO3, Sole gewaschen und im Vakuum konzentriert, um eine Mischung aus N-(3-{[2-(4-{2-[(5R)-5-(2,2-Dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]ethyl}phenoxy)ethoxy]methyl}phenyl)harnstoff und N-(3-{[2-(4-{2-[(5R)-5-(2,2-Dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]ethyl}phenoxy)ethoxy]methyl}phenyl)dicarbonimidsäurediamid in einem jeweils 72:28 Verhältnis zu ergeben.
    LCMS RT = 3,15 min und 3,27 min.
  • xiv) N-[3-({2-[4-(2-{[(2R)-2-(2,2-Dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-hydroxyethyl]amino}ethyl)phenoxy]ethoxy}methyl)phenyl]harnstoff und N-[3- ({2-(4-(2-{[(2R)-2-(2,2-Dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-hydroxyethyl]amino}ethyl)phenoxy]ethoxy}methyl)phenyl]dicarbonimidsäurediamid
  • Die Mischung aus N-(3-{[2-(4-{2-[(5R)-5-(2,2-Dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]ethyl}phenoxy)ethoxy]methyl}phenyl)harnstoff und N-(3-{[2-(4-{2-[(5R)-5-(2,2-Dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]ethyl}phenoxy)ethoxy]methyl}phenyl)dicarbonimidsäurediamid (135 mg) in THF (2 ml) wurde mit KOSiMe3 (123 mg) behandelt und die resultierende Lösung wurde bei 75°C unter Stickstoff für 1,5 h erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde dann mit MeOH gelöscht und im Vakuum konzentriert. Der Rest wurde in EtOAc aufgenommen, mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum konzentriert. Der Rest wurde durch HPLC gereinigt, um N-[3-({2-[4-(2-{[(2R)-2-(2,2-Dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-hydroxyethyl]amino}ethyl)phenoxy]ethoxy}methyl)phenyl]harnstoff (12 mg),
    LCMS RT = 2,47 min. und
    N-[3-({2-[4-(2-{[(2R)-2-(2,2-Dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-hydroxyethyl]amino}ethyl)phenoxy]ethoxy}methyl)phenyl]dicarbonimiddiamid (6 mg) zu ergeben.
    LCMS RT = 2,58 min.
  • xv) N-{3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl}amino)ethyl]phenoxy}ethoxy)methyl]phenyl}harnstoffacetat
  • N-[3-({2-[4-(2-{[(2R)-2-(2,2-Dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-hydroxyethyl]amino}ethyl)phenoxy]ethoxy}methyl)phenyl]harnstoff (12 mg) in Essigsäure (1,5 ml) und Wasser (0,5 ml) wurde bei 75°C für 0,5 h erhitzt. Die Lösung wurde dann im Vakuum konzentriert und mit MeOH azeotropiert, um die Titelverbindung (13 mg) zu ergeben).
    LCMS RT = 2,18 min.
    ES + ve 496 (MH)+.
  • Beispiel 2
  • N-{3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl}amino)ethyl]phenoxy}ethoxy)methyl)phenyl}dicarbonimidsäurediamidacetat
  • Hergestellt unter Verwendung von Verfahren, die denjenigen, die in Beispiel 1 xv) beschrieben werden, ähnlich sind.
    LCMS RT = 2,30 min.
    ES + ve 539 (MH)+.
  • Beispiel 3
  • 4-((1R)-2-{[2-(4-{2-[(3-Fluorbenzyl)oxy]ethoxy}phenyl)ethyl]amino}-1-hydroxyethyl)-2-(hydroxymethyl)phenolacetat
  • i) (5R)-5-(2,2-Dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-3-(2-(4-{2-[(3-fluorbenzyl)oxy]ethoxy}phenyl)ethyl]-1,3-oxazolidin-2-on
  • Hergestellt unter Verwendung von Verfahren, die denjenigen ähnlich sind, die in Beispiel 1 xi) beschrieben werden.
    LCMS RT = 3,62 min.
  • ii) 4-((1R)-2-{[2-(4-{2-[(3-Fluorbenzyl)oxy]ethoxy}phenyl)ethyl]amino}-1-hydroxyethyl)-2-(hydroxymethyl)phenolacetat
  • (5R)-5-(2,2-Dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-3-[2-(4-{2-[(3-fluorbenzyl)oxy]ethoxy}phenyl)ethyl]-1,3-oxazolidin-2-on (125 mg) in THF (1 ml) wurde mit KOSiMe3 behandelt und die resultierende Lösung wurde bei 75°C für 2 h erhitzt. Die Lösung wurde dann in MeOH verdünnt, eine SCX-2-Kartusche (10 g) hinuntergeschickt und dann im Vakuum konzentriert. Der Rest wurde durch Chromatographie (SPE, 5 g) gereinigt, Elution mit CH2Cl2-MeOH-2M NH3 in MeOH (98:1:1) und dann CH2Cl2-MeOH-2M NH3 in MeOH (95:4:1), um die freie Base der Titelverbindung zu ergeben. Diese wurde zu dem Acetatsalz unter Verwendung von Essigsäure konvertiert, um die Titelverbindung (38 mg) zu ergeben.
    LCMS RT = 2,56 min.
    ES + ve 456 (MH)+.
  • Beispiel 4
  • 2-(Hydroxymethyl)-4-((1R)-1-hydroxy-2-{(2-(4-{2-[(3-methylbenzyl)oxy]ethoxy}phenyl)ethyl]amino}ethyl)phenolacetat
  • i) (5R)-5-(2,2-Dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-3-[2-(4-{2-[(3-methylbenzyl)oxy]ethoxy}phenyl)ethyl]-1,3-oxazolidin-2-on
  • Hergestellt unter Verwendung von Verfahren, die denjenigen ähnlich sind, die in Beispiel 1 xi) beschrieben werden.
    LCMS RT = 3,69 min.
  • ii) 2-(Hydroxymethyl)-4-((1R)-1-hydroxy-2-{[2-(4-{2-[(3-methylbenzyl)oxy]ethoxy}phenyl)ethyl]amino}ethyl)phenolacetat
  • Hergestellt unter Verwendung von Verfahren, die denjenigen ähnlich sind, die in Beispiel 3 ii) beschrieben werden.
    LCMS RT = 2,62 min.
    ES + ve 452 (MH)+.
  • Beispiel 5
  • 4-((1R)-2-{[2-(4-{2-[(3-Chlorbenzyl)oxy]ethoxy}phenyl)ethyl]amino}-1-hydroxyethyl)-2-(hydroxymethyl)phenolacetat
  • i) (5R)-3-[2-(4-{2-[(3-Chlorbenzyl)oxy]ethoxy}phenyl)ethyl]-5-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-1,3-oxazolidin-2-on
  • Hergestellt unter Verwendung von Verfahren, die denjenigen ähnlich sind, die in Beispiel 1 xi) beschrieben sind.
    LCMS RT = 3,73 min.
  • ii) 4-((1R)-2-{[2-(4-{2-[(3-Chlorbenzyl)oxy]ethoxy}phenyl)ethyl]amino}-1-hydroxyethyl)-2-(hydroxymethyl)phenolacetat
  • Hergestellt unter Verwendung von Verfahren, die denjenigen ähnlich sind, die in Beispiel 3 ii) beschrieben werden.
    LCMS RT = 2,66 min.
    ES + ve 472/474 (MH)+.
  • Beispiel 6
  • 4-((1R)-1-Hydroxy-2-{[2-(4-{2-[(3-iodbenzyl)oxy]ethoxy}phenyl)ethyl]amino}ethyl)-2-(hydroxymethyl)phenol
  • i) (5R)-5-(2,2-Dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-3-[2-(4-{2-[(3-iodbenzyl)oxy]ethoxy]phenyl)ethyl}-1,3-oxazolidin-2-on
  • Hergestellt unter Verwendung von Verfahren, die denjenigen ähnlich sind, die in Beispiel 1 xi) beschrieben werden.
    LCMS RT = 3,90 min.
  • ii) 4-((1R)-1-Hydroxy-2-{[2-(4-{2-[(3-iodbenzyl)oxy]ethoxy}phenyl)ethyl]amino}ethyl)-2-(hydroxymethyl)phenolacetat
  • Hergestellt unter Verwendung von Verfahren, die denjenigen ähnlich sind, die in Beispiel 3 ii) beschrieben werden.
    LCMS RT = 2,75 min.
    ES + ve 564 (MH)+.
  • Beispiel 7
  • N-{3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-Hydroxy-2-(4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl}amino)ethyl]phenoxy}ethoxy)methyl)phenyl}acetamidacetat
  • i) N-(3-{[2-(4-{2-[(5R)-5-(2,2-Dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]ethyl}phenoxy)ethoxy]methyl}phenyl)acetamid
  • Eine Mischung aus (5R)-3-[2-(4-{3-[(3-aminobenzyl)oxy]ethoxy}phenyl)ethyl]-5-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-1,3-oxazolidin-2-on {Beispiel 1 xii)] (100 mg), Essigsäureanhydrid (21 μL) und N,N-Diisopropylethylamin (67 μl) in DCM (2 ml) wurde bei Raumtemperatur unter Stickstoff für 20 h gerührt. Die Lösung wurde dann in DCM verdünnt, mit 2 M HCl, NaHCO3 und Sole gewaschen, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum konzentriert, um die Titelverbindung (136 mg) zu ergeben.
    LCMS RT = 3,24 min.
  • ii) N-[3-({2-[4-(2-{[(2R)-2-(2,2-Dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-hydroxyethyl]amino}ethyl)phenoxy]ethoxy}methyl)phenyl]acetamid
  • Hergestellt unter Verwendung von Verfahren, die denjenigen ähnlich sind, die in Beispiel 1 xiv) beschrieben werden.
    LCMS RT = 2,57 min.
  • iii) N-{3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl}amino)ethyl]phenoxy}ethoxy)methyl)phenyl}acetamidacetat
  • Hergestellt unter Verwendung von Verfahren, die denjenigen ähnlich sind, die in Beispiel 1 xv) beschrieben werden.
    LCMS RT = 2,20 min.
    ES + ve 495 (MH)+.
  • Beispiel 8
  • N-{3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl}amino)ethyl]phenoxy}ethoxy)methyl)phenyl}nicotinamidacetat
  • i) N-(3-{[2-(4-[2-[(5R)-5-(2,2-Dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]ethyl]phenoxy)ethoxy]methyl}phenyl)nicotinamid
  • Eine Mischung aus (5R)-3-[2-(4-{2-[(3-aminobenzyl)oxy]ethoxy}phenyl)ethyl]-5-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-1,3-oxazolidin-2-on {Beispiel 1 xii)] (100 mg), Nicotinoylchloridhydrochlorid (38 mg) und N,N-Diisopropylethylamin (67 μl) in DCM (2 ml) wurde bei Raumtemperatur unter Stickstoff für 20 h gerührt. Die Lösung wurde dann im DCM verdünnt, mit 2 M HCl, NaHCO3 und Sole gewaschen, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum konzentriert, um die Titelverbindung (136 mg) zu ergeben.
    LCMS RT = 3,32 min.
  • ii) N-{3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl}amino)ethyl]phenoxy}ethoxy)methyl)phenyl}nicotinamidacetat
  • Hergestellt unter Verwendung von Verfahren, die denjenigen ähnlich sind, die in Beispiel 3 ii) beschrieben werden.
    LCMS RT = 2,34 min.
    ES + ve 558 (MH)+.
  • Beispiel 9
  • N-{3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl}amino)ethyl]phenoxy}ethoxy)methyl)phenyl}2-furamidacetat
  • i) N-(3-{[2-(4-{2-[(5R)-5-(2,2-Dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]ethyl}phenoxy)ethoxy]methyl}phenyl)-2-furamid
  • Hergestellt unter Verwendung von Verfahren, die denjenigen ähnlich sind, die in Beispiel 8 i) beschrieben werden.
    LCMS RT = 3,44 min.
  • ii) N-{3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl}amino)ethyl]phenoxy}ethoxy)methyl)phenyl}2-furamidacetat
  • N-(3-{[2-(4-{2-[(5R)-5-(2,2-Dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]ethyl}phenoxy)ethoxy]methyl}phenyl)-2-furamid (34 mg) in THF (2 ml) wurde mit KOSiMe3 (18 mg) behandelt und die resultierende Lösung wurde bei 75°C für 4 h erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde dann mit MeOH gelöscht und im Vakuum konzentriert. Der Rest wurde dann durch HPLC gereinigt, bevor er in Essigsäure (1 ml) und Wasser (0,33 ml) aufgelöst und bei 75° für 20 min erhitzt wurde. Die Lösung wurde dann im Vakuum konzentriert und mit MeOH azeotropiert, um die Titelverbindung (3,4 mg) zu ergeben.
    LCMS RT = 2,45 min.
    ES + ve (547 (MH)+.
  • Beispiel 10
  • 3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl}amino)ethyl]phenoxy}ethoxy)methyl]benzamidacetat
  • i) 3-{[2-(4-{2-[(5R)-5-(2,2-Dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]ethyl}phenoxy)ethoxy]methyl}benzonitril
  • Hergestellt unter Verwendung von Verfahren, die denjenigen ähnlich sind, die in Beispiel 1 xi) beschrieben werden.
    LCMS RT = 3,48 min.
  • ii) 3-({2-[4-(2-{[(2R)-2-(2,2-Dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-hydroxyethyl]amino}ethyl)phenoxy]ethoxy}methyl)benzamid
  • 3-{[2-(4-{2-[(5R)-5-(2,2-Dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]ethyl}phenoxy)ethoxy]methyl}benzonitril (125 mg) in THF (3 ml) wurde mit KOSiMe3 (152 mg) behandelt und die resultierende Lösung wurde bei 75°C für 4 Stunden erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde mit MeOH gelöscht und im Vakuum konzentriert. Der Rest wurde in EtOAc aufgenommen, mit Phosphatpuffer (pH = 6,5) und Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum konzentriert. Der Rest wurde durch Chromatographie (SPE, 5 g) gereinigt, Elution mit CH2Cl2-MeOH-2M NH3 in MeOH (196:3:1) und dann CH2Cl2:MeOH:2M NH3/MeOH (96:3:1), um die Titelverbindung zu ergeben (42 mg).
    LCMS RT = 2,40 min.
  • iii) 3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl}amino)ethyl]phenoxy}ethoxy)methyl]benzamidacetat
  • Hergestellt unter Verwendung von Verfahren, die denjenigen ähnlich sind, die in Beispiel 1 xv) beschrieben werden.
    LCMS RT = 2,12 min.
    ES + ve 481 (MH)+.
  • Beispiel 11
  • 3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl}amino)ethyl]phenoxy}ethoxy)methyl]benzonitrilacetat
  • i) 3-{[2-(4-{2-[(5R)-5-(2,2-Dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]ethyl}phenoxy}ethoxy]methyl}benzonitril
  • Hergestellt unter Verwendung von Verfahren, die denjenigen ähnlich sind, die in Beispiel 1 xi) beschrieben werden.
    LCMS RT = 3,48 min.
  • ii) 3-({2-[4-(2-{[(2R)-2-(2,2-Dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-hydroxyethyl]amino}ethyl)phenoxy]ethoxy}methyl)benzonitril
  • Hergestellt unter Verwendung eines Verfahrens, das in Beispiel 10 ii) beschrieben wird, aber die Reaktion wird bei 75°C für nur 2 h erhitzt.
    LCMS RT = 2,67 min.
  • iii) 3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl}amino)ethyl]phenoxy}ethoxy)methyl]benzonitrilacetat
  • Hergestellt unter Verwendung von Verfahren, die denjenigen ähnlich sind, die in Beispiel 1 xv) beschrieben werden.
    LCMS RT = 2,47 min.
    ES + ve 463 (MH)+.
  • Beispiel 12
  • N-{3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl}amino)ethyl]phenoxy}ethoxy)methyl)phenyl}methansulfonamidacetat
  • i) N-(3-{[2-(4-{2-[(5R)-5-(2,2-Dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]ethyl}phenoxy)ethoxy]methyl}phenyl)methansulfonamid
  • Eine Lösung aus (5R)-3-[2-(4-{2-[(3-Aminobenzyl)oxy]ethoxy}phenyl)ethyl]-5-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-1,3-oxazolidin-2-on (Beispiel 1 xii)) (117 mg) in Pyridin (10 ml) wurde mit Methansulfonylchlorid (39 mg) bei 20°C für 90 min gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zwischen wäßriger NaHCO3 und DCM aufgeteilt. Die organische Lösung wurde getrocknet, (Na2SO4) und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, um die Titelverbindung (138 mg) zu ergeben.
    LCMS RT = 3,30 min.
  • ii) N-[3-({2-[4-(2-{[(2R)-2-(2,2-Dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-hydroxyethyl]amino}ethyl)phenoxy]ethoxy}methyl)phenyl]methansulfonamid
  • Hergestellt unter Verwendung von Verfahren, die denjenigen ähnlich sind, die in Beispiel 1 xiv) beschrieben werden.
    LCMS RT = 2,59 min.
  • iii) N-{3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl}amino)ethyl]phenoxy}ethoxy)methyl)phenyl}methansulfonamidacetat
  • Hergestellt unter Verwendung von Verfahren, die denjenigen ähnlich sind, die in Beispiel 1 xv) beschrieben werden.
    LCMS RT = 2,37 min.
    ES + ve = 531 (MH)+.
  • Beispiel 13
  • 4-{(1R)-2-[(2-{4-[2-Benzyloxy]ethoxy]phenyl}ethyl)amino]-1-hydroxyethyl}-2-(hydroxymethyl)phenolacetat
  • i) (5R)-3-(2-{2-[2-Benzyloxy)ethoxy]phenyl}ethyl)-5-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-1,3-oxazolidin-2-on
  • Eine Lösung aus (5R)-5-(2,2-Dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-1,3-oxazolidin-2-on (Beispiel 1 viii) (503 mg) in DMF (10 ml) wurde mit Natriumhydrid (60%ige Dispersion in Mineralöl) (97 mg) unter Stickstoff für 20 min behandelt. Eine Lösung aus 1-[2-(Benzyloxy)ethoxy]-4-(2-bromethyl)benzol (676 mg) in DMF (5 ml) wurde zugegeben und die Reaktion wurde für weitere 2 h gerührt. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum konzentriert, dann wurde der Rest durch Chromatographie (Biotage, 40 g) gereinigt, Elution mit EtOAc-Petroleumether (2:3), um die Titelverbindung (585 mg) zu ergeben.
    LCMS RT = 3,66 min.
  • ii) (1R)-2-[(2-{4-[2-(Benzyloxy)ethoxy]phenyl}ethyl)amino]-1-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)ethanol
  • Hergestellt unter Verwendung von Verfahren, die denjenigen ähnlich sind, die in Beispiel 1 xiv) beschrieben werden.
    LCMS RT = 2,77 min.
  • iii) 4-{(1R)-2-[(2-{4-[2-Benzyloxy]ethoxy]phenyl}ethyl)amino]-1-hydroxyethyl}-2-(hydroxymethyl)acetat
  • Hergestellt unter Verwendung von Verfahren, die denjenigen ähnlich sind, die in Beispiel 1 xv) beschrieben werden.
    LCMS RT = 2,47 min.
    ES + ve = 438 (MH)+.
  • Beispiel 14
  • N-{3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-Hydroxy-2-(4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl}amino)ethyl]phenoxy}ethoxy)methyl)phenyl}-N'-phenylharnstoffacetat
  • i) N-(3-{[2-(4-[(5R)-5-(2,2-Dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]ethyl}phenoxy)ethoxy]methyl}phenyl)-N'-phenharnstoff
  • Eine gerührte Mischung aus (5R)-3-[2-(4-{2-[(3-Aminobenzyl)oxy]ethoxy}phenyl)ethyl]-5-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-1,3-oxazolidin-2-on (95 mg) in DCM (10 ml) wurde unter Stickstoff mit Phenylisocyanat (0,04 ml) behandelt und die Mischung wurde bei 20°C für 4 h gerührt. Es wurde Isopropanol (10 ml) hinzugegeben und die Mischung wurde für 18 h gerührt. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum verdampft, um einen Rest zu ergeben, der durch SPE (5 g) gereinigt wurde. Elution mit EtOAc-Cyclohexan (3:2) ergab die Titelverbindung (104 mg).
    LCMS RT = 3,53 min.
  • ii) N-[3-({2-[4-(2-{[(2R)-2-(2,2-Dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-hydroxyethyl]amino}ethyl)phenoxy]ethoxy}methyl)phenyl]-N-phenylharnstoff
  • Hergestellt unter Verwendung von Verfahren, die denjenigen ähnlich sind, die in Beispiel 1 xiv) beschrieben werden.
    LCMS RT = 2,75 min.
  • iii) N-{3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl}amino)ethyl]phenoxy}ethoxy)methyl)phenyl}-N'-phenylharnstoffacetat
  • Hergestellt unter Verwendung von Verfahren, die denjenigen ähnlich sind, die in Beispiel 1 xv) beschrieben werden.
    LCMS RT = 2,75 min.
    ES + ve 572 (MH)+.
  • Beispiel 15
  • 4-((1R)-1-Hydroxy-2-{[2-(4-{2-[(3-hydroxybenzyl)oxy]ethoxy}phenyl)ethyl]amino}ethyl)-2-(hydroxymethyl)phenolacetat
  • i) 2-(4-{2-[(5R)-5-(2,2-Dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]ethyl}phenoxy)ethylmethansulfonat
  • Eine Lösung aus (5R)-5-(2,2-Dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-3-{2-[4-(2-hydroxyethoxy)phenyl]ethyl}-1,3-oxazolidin-2-on (450 mg) in DCM (20 ml) wurde unter Stickstoff bei 0°C mit Didisopropylethylamin (0,23 ml) behandelt, gefolgt von Methansulfonylchlorid (0,09 ml), und die Mischung wurde bei 0°C für 1 h gerührt. Es wurde gesättigte NaHCO3-Lösung zugegeben und die Mischung wurde 5 min heftig gerührt. Die Schichten wurden getrennt und die organische Phase wurde mit gesättigter NaHCO3-Lösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft, um die Titelverbindung (528 mg) zu ergeben.
    LCMS RT = 3,15 min.
  • ii) (5R)-5-(2,2-Dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-3-[2-(4-{2-[(3-{[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methoxy}benzyl)oxy}ethoxy}phenyl)ethyl]-1,3-oxazolidin-2-on
  • Eine Lösung aus (3-{[2-(Trimethylsilyl)ethoxy]methoxy}phenyl)methanol in DMF (5 ml) wurde unter Stickstoff mit Natriumhydrid (18 mg, 60% in Öl) behandelt und die Mischung wurde bei 20°C für 15 min gerührt. Es wurde 2-(4-{2-[(5R)-5-(2,2-Dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]ethyl}phenoxy)ethylmethansulfonat (150 mg) zugegeben und die Mischung wurde bei 20°C für 20 h gerührt. Phosphat-Pufferlösung (20 ml, pH 6,5) wurde zugegeben und die Mischung wurde mit EtOAc (30 ml) extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit Wasser (2 × 20 ml) gewaschen und getrocknet (Na2SO4). Das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft, um einen Rest zu ergeben, der durch Chromatographie auf Flash-Silicagel gereinigt wurde. Elution mit EtOAc-Petroleumether 40°–60° (1:1) ergab die Titelverbindung (90 mg).
    LCMS RT = 4,07 min.
  • iii) 4-((1R)-1-Hydroxy-2-{[2-(4-{2-[(3-hydroxybenzyl)oxy]ethoxy}phenyl)ethyl]amino}ethyl)-2-(hydroxymethyl)phenolacetat
  • Hergestellt unter Verwendung von Verfahren, die denjenigen ähnlich sind, die in Beispiel 3 ii) beschrieben werden.
    LCMS RT = 2,26 min.
    ES + ve 454 (MH)+.
  • Beispiel 16
  • 4-{(1R)-2-[((1S)-2-{4-[2-(Benzyloxy)ethoxy]phenyl}-1-methylethyl)amino]-1-hydroxyethyl}-2-(hydroxymethyl)phenolacetat
  • i) 1-(4-{[tert-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}phenyl)aceton
  • Eine Lösung aus tert-Butyldimethylsilylchlorid (13,6 g) in DMF (50 ml) wurde tropfenweise zu einer gerührten Lösung aus 4-Hydroxy phenylaceton (12,5 g) und Imidazol (9,0 g) in DMF (150 ml) bei 20°C unter N2 zugegeben. Nach 0,67 h wurde zusätzliches tert-Butyldimethylsilylchlorid (4,7 g) zugegeben und die Reaktion wurde für 0,75 h gerührt. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum konzentriert und der Rest wurde zwischen Et2O und Wasser aufgeteilt. Die organische Phase wurde mit Wasser, Sole gewaschen, getrocknet (MgSO4) und zur Trockne verdampft. Der Rest wurde durch Chromatographie auf einem Biotage (90 g) gereinigt, Elution mit Cyclohexan-Et2O (9:1), um die Titelverbindung (17,5 g) zu ergeben.
    ES + ve 282 (M+NH4)+ zu ergeben.
  • ii) (1R)-2-{[2-(4-{[tert-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}phenyl)-1-methylethyl]amino}-1-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)ethanol
  • Tetramethylammonium(triacetoxy)borhydrid (0,94 g) wurde zu einer gerührten Lösung aus (1R)-2-Amino-1-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)ethanol (0,49 g) und 1-(4-{[tert-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}phenyl)aceton (0,57 g), in CH2Cl2 (10 ml) zugegeben. Es wurde Essigsäure (0,2 ml) zugegeben und die Reaktion für 18 h bei 20°C gerührt. Die Mischung wurde mit H2O verdünnt und mit EtOAc extrahiert. Die organische Phase wurde mit Sole gewaschen, getrocknet (MgSO4) und zur Trockne verdampft. Der Rest wurde durch Chromatographie auf einem Biotage (40 g) gereinigt, Elution mit CH2Cl2-MeOH-2M NH3 in MeOH (150:8:1), um die Titelverbindung (0,84 g) zu ergeben.
    ES + ve 472 (MH)+.
  • iii) (5R)-3-[(1R)-2-(4-{[tert-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}phenyl)-1-methylethyl]-5-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-1,3-oxazolidin-2-on und (5R)-3-[(1S)-2-(4-{[tert-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}phenyl)-1-methylethyl]-5-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-1,3-oxazolidin-2-on
  • 1,1'-Carbonyldiimidazol (0,62 g) wurde zu einer Lösung aus (1R)-2-{[2-(4-{[tert-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}phenyl)-1-methylethyl]amino}-1-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)ethanol (0,83 g) in THF (8 ml) gegeben. Die Mischung wurde für 18 h bei 20°C gerührt und zwischen Et2O und Wasser aufgeteilt. Die organische Phase wurde mit Sole gewaschen, getrocknet (MgSO4) und zur Trockne verdampft. Der Rest wurde durch Chromatographie auf einem Biotage (40 g) gereinigt, Elution mit Cyclohexan-EtOAc (5:1, dann 3:1), um (5R)-3-[(1S)-2-(4-{[tert-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}phenyl)-1-methylethyl]-5-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-1,3-oxazolidin-2-on (0,32 g),
    LCMS RT = 4,17 min und
    (5R)-3-[(1R)-2-(4-{[tert-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}phenyl)-1-methylethyl]-5-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-1,3-oxazolidin-2-on (0,36 g) zu ergeben.
    LCMS RT = 4,15 min.
  • iv) (5R)-5-(2,2-Dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-3-[(1S)-2-(4-hydroxyphenyl)-1-methylethyl]-1,3-oxazolidin-2-on
  • Eine Lösung aus Tetrabutylammoniumfluorid in THF (1 M, 0,65 ml) wurde zu einer gerührten Lösung aus (5R)-3-[(1S)-2-(4-{[tert-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}phenyl)-1-methylethyl]-5-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-1,3-oxazolidin-2-on (0,294 g) in THF (3 ml) zugegeben. Nach Rühren bei 20°C für 0,5 h wurde die Mischung zwischen EtOAc (30 ml) und H2O (30 ml) aufgeteilt. Die organische Phase wurde mit Sole gewaschen, getrocknet (MgSO4) und zur Trockne verdampft. Der Rest wurde durch Chromatographie auf einem Biotage (40 g) gereinigt, Elution mit Cyclohexan-EtOAc (3:1), um die Titelverbindung (0,23 g) zu ergeben.
    ES + ve 384 (MH)+.
  • v) (5R)-3-((1S)-2-{4-[2-Benzyloxy)ethoxy]phenyl}-1-methylethyl)-5-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-1,3-oxazolidin-2-on
  • Benzyl-2-bromethylether (0,164 ml) wurde zu einer gerührten Mischung aus (5R)-5-(2,2-Dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-3-[(1S)-2-(4-hydroxyphenyl)-1-methylethyl]-1,3-oxazolidin-2-on (0,27 g) und Cäsiumcarbonat (0,48 g) in DMF (3 ml) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde für 18 h bei 20°C gerührt, dann zwischen Et2O (30 ml) und Wasser (30 ml) aufgeteilt. Die organische Phase wurde mit Sole gewaschen, getrocknet (MgSO4) und zur Trockne verdampft. Der Rest wurde durch Chromatographie auf einem Biotage (8 g) gereinigt, Elution mit Cyclohexan-Et2O (1:1), um die Titelverbindung (0,31 g) zu ergeben.
    ES + ve 535 (M+NH4)+.
  • vi) (1R)-2-[((1S)-2-{4-[2-(Benzyloxy)ethoxy]phenyl}-1-methylethyl)amino]-1-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)ethanol
  • Hergestellt unter Verwendung eines Verfahrens, das denjenigen ähnlich ist, die in Beispiel 1 xiv) beschrieben werden.
    ES + ve 492 (MH)+.
  • vii) 4-{(1R)-2-[((1S)-2-{4-[2-(Benzyloxy)ethoxy]phenyl}-1-methylethyl)amino]-1-hydroxyethyl}-2-(hydroxymethyl)phenolacetat
  • Hergestellt unter Verwendung eines Verfahrens, das demjenigen ähnlich ist, das in Beispiel 1 xv) beschrieben wird.
    LCMS RT = 2,52 min.
    ES + ve 452 (MH)+.
  • Beispiel 17
  • 4-{(1R)-2-[((1R)-2-{4-[2-(Benzyloxy)ethoxy]phenyl}-1-methylethyl)amino]-1-hydroxyethyl}-2-(hydroxymethyl)phenolacetat
  • i) (5R)-3-((1R)-2-{4-[2-(Benzyloxy)ethoxy]phenyl}-1-methylethyl)-5-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-1,3-oxazolidin-2-on
  • Hergestellt unter Verwendung von Verfahren, die denjenigen ähnlich sind, die in Beispiel 16 v) beschrieben werden.
    ES + ve 535 (M+NH4)+.
  • ii) (1R)-2-[((1R)-2-{4-[2-(Benzyloxy)ethoxy]phenyl}-1-methylethyl)amino]-1-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)ethanol
  • Hergestellt unter Verwendung von Verfahren, die denjenigen ähnlich sind, die in Beispiel 1 xiv) beschrieben werden.
    ES + ve 492 (MH)+.
  • iii) 4-{(1R)-2-[((1R)-2-{4-[2-(Benzyloxy)ethoxy]phenyl}-1-methylethyl)amino]-1-hydroxyethyl}-2-(hydroxymethyl)phenolacetat
  • Hergestellt unter Verwendung von Verfahren, die denjenigen ähnlich sind, die in Beispiel 1 xv) beschrieben werden.
    LCMS RT = 2,52 min.
    ES + ve 452 (MH)+.
  • Beispiel 18
  • 3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl}amino)ethyl]phenoxy}ethoxy)methyl]benzolsulfonamid
  • i) 3-Hydroxymethylbenzolsulfonamid
  • 3-(Aminosulfonyl)benzoesäure (2,18 g) wurde mit Eiswasserkühlung und unter Stickstoff gerührt, während ein Boran-THF-Komplex (32,5 ml) tröpfchenweise über 15 min zugegeben wurde. Nach 2 h bei 22°C wurde weiter Boran-THF-Komplex (16 ml) zugegeben. Nach weiteren 2 h wurde die Mischung mit Eiswasser gekühlt und Methanol (40 ml) wurde tröpfchenweise zugegeben. Nach 15 min wurde 2 M Salzsäure (90 ml) zugegeben und die Mischung wurde bei 21° über Nacht stehengelassen. Die Lösung wurde 3-mal mit Ethylacetat extrahiert und die organischen Schichten wurden verbunden und zweimal mit Sole gewaschen, getrocknet (MgSO4) und konzentriert. Diese Lösung wurde auf eine Säule aus Silicagel (200 g) geladen und die Säule wurde mit Ethylacetat und dann 10% Methanol in Ethylacetat laufen gelassen, um die Titelverbindung (1,595 g) zu ergeben.
    LCMS RT = 0,83 min.
  • ii) 3-(Hydroxymethyl)-N,N-bis{[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl}benzolsulfonamid
  • Natriumhydrid (60%ige Öl-Dispersion, 0,315 g) wurde zu 3-Hydroxymethylbenzolsulfonamid (0,67 g) in DMF (20 ml) unter Rühren unter Stickstoff bei 20°C zugegeben. Nach 15 min wurden 2-(Trimethylsilyl)ethoxymethylchlorid (1,27 ml) zugegeben und das Rühren wurde für 1,5 h fortgeführt. Es wurde pH 6,4 Phosphatpuffer und Ethylacetat zugegeben. Die wäßrige Schicht wurde zweimal mit Ethylacetat extrahiert und die verbundenen organischen Schichten wurden zweimal mit Sole gewaschen, getrocknet (MgSO4) und zu einem Öl verdampft. Dieses Öl in Dichlormethan wurde auf eine Säule auf Silicagel (75 g), die in 10% Ethylacetat und 40–60 Petroleumether aufgestellt war, geladen. Man ließ die Säule damit, dann 20%, 30% und 50% Ethylacetat in 40–60 Petroleumether laufen, um die Titelverbindung (0,74 g) zu ergeben.
    LCMS RT = 4,00 min.
  • iii) 3-(Brommethyl)-N,N-bis{[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl}benzolsulfonamid
  • 3-(Hydroxymethyl)-N,N-bis{[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl}benzolsulfonamid (0,735 g) wurde unter Eiswasserkühlung in Dichlormethan (32 ml) unter Stickstoff gerührt und es wurde Tetrabromkohlenstoff (0,962 g) und Triphenylphosphin (0,646 g) hintereinander zugegeben. Nach 5 min wurde das Kühlbad entfernt und die Mischung wurde bei 21° für 4 h gerührt. Die Mischung wurde auf eine SPE-Silica-Kartusche (10 g) gegossen. Die Kartusche wurde mit Dichlormethan eluiert, um die Titelverbindung (0,21 g) zu ergeben.
    LCMS RT = 4,31 min.
  • iv) 3-{[2-(4-{2-[(5R)-5-(2,2-Dimethyl-4H-1,3-Benzodioxin-6-yl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]ethyl}phenoxy)ethoxy]methyl}-N,N-bis{[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl}benzolsulfonamid
  • Hergestellt unter Verwendung von Verfahren, die denjenigen ähnlich sind, die in Beispiel 1 xi) beschrieben werden.
    LCMS RT = 4,38 min.
  • v) 3-({2-[4-(2-{[(2R)-2-(2,2-Dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-hydroxyethyl]amino}ethyl)phenoxy]ethoxy}methyl)-N,N-bis{[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl}benzolsulfonamid
  • Hergestellt unter Verwendung von Verfahren, die denjenigen ähnlich sind, die in Beispiel 1 xiv) beschrieben werden.
    LCMS RT = 3,50 min.
  • vi) 3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl}amino)ethyl]phenoxy}ethoxy)methyl]benzolsulfonamid
  • 3-({2-[4-(2-{[(2R)-2-(2,2-Dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-hydroxyethyl]amino}ethyl)phenoxy]ethoxy}methyl)-N,N-bis{[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl}benzolsulfonamid (0,015 g) wurde auf 75° für 6 h in Essigsäure (1,5 ml) und Wasser (0,75 ml) erhitzt. Die Lösung wurde zur Trockne verdampft und erneut zweimal mit Methanol verdampft, um das Rohprodukt (0,012 g) zu ergeben. Dieses wurde durch präparative Schicht-Chromatographie auf einer Silicaplatte (20 × 20 cm) gereinigt, die zweimal in Dichlormethan:Ethanol:0,880 Ammoniak-Lösung, 25:8:1, entwickelt wurde. Nach der Elution der erforderlichen Bande unter Verwendung von Methanol in Dichlormethan, wurde das Eluat zur Trockne verdampft und hintereinander mit Essigsäure in Methanol und dann Methanol erneut verdampft, um die Titelverbindung (0,0037 g) zu ergeben.
    LCMS RT = 2,19 min.
    ES + ve 517 (MH)+.
  • Beispiel 19
  • 3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl}amino)ethyl]phenoxy}ethoxy)methyl]-N-isopropylbenzolsulfonamid
  • i) 3-(Hydroxymethyl)-N-isopropylbenzolsulfonamid
  • Natriumhydrid (60% Öl-Dispersion, 0,177 g) wurde zu 3-Hydroxymethylbenzolsulfonamid (0,77 g) unter Rühren in DMF (15 ml) unter Stickstoff bei 21°C zugegeben. Nach 10 min wurde Isopropyliodid (0,45 ml) zugegeben, gefolgt von weiteren 0,3 ml nach 1 h. Nach zusätzlichen 2 h wurde mehr Isopropyliodid (0,2 ml) zugegeben. Nach 3 Tagen wurde mehr Natriumhydrid-Öldispersion (0,08 g) zugegeben. Nach einem anderen Tag wurde die Lösung in Wasser gegossen, das mit 2 M Salzsäure angesäuert war, und das Produkt wurde mit Ethylacetat zweimal extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden mit Sole gewaschen und zu einem Öl verdampft. Das Öl wurde auf eine Säule von Silicagel (60 g) geladen und die Säule wurde hintereinander mit 30%, 50% und 70% Ethylacetat in 40–60 Petroleumether eluiert, um die Titelverbindung (0,527 g) zu ergeben.
    LCMS RT = 2,22 min.
  • ii) 3-(Hydroxymethyl)-N-isopropyl-N-{[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl}benzolsulfonamid
  • Hergestellt unter Verwendung von Verfahren, die denjenigen ähnlich sind, die in Beispiel 18 ii) beschrieben werden.
    LCMS RT = 3,75 min.
  • iii) 3-(Brommethyl)-N-isopropyl-N-{[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl}benzolsulfonamid
  • Hergestellt unter Verwendung von Verfahren, die denjenigen ähnlich sind, die in Beispiel 18 iii) beschrieben werden.
    LCMS RT = 3,91 min.
  • iv) 3-{[2-(4-{2-[(5R)-5-(2,2-Dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]ethyl}phenoxy)ethoxy]methyl}-N-isopropyl-N-{[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl}benzolsulfonamid
  • Hergestellt unter Verwendung von Verfahren, die denjenigen ähnlich sind, die in Beispiel 1 xi) beschrieben werden.
    LCMS RT = 4,07 min.
  • v) 3-({2-[4-(2-{[(2R)-2-(2,2-Dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-hydroxyethyl]amino}ethyl)phenoxy]ethoxy}methyl)-N-isopropyl-N-{[2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl}benzolsulfonamid
  • Hergestellt unter Verwendung von Verfahren, die denjenigen ähnlich sind, die in Beispiel 1 xiv) beschrieben werden.
  • vi) 3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl}amino)ethyl]phenoxy}ethoxy)methyl]-N-isopropylbenzolsulfonamid
  • Hergestellt unter Verwendung von Verfahren, die denjenigen ähnlich sind, die in Beispiel 1 xv) beschrieben werden.
    LCMS RT = 2,44 min.
    ES + ve 559 (MH)+.
  • Beispiel 20
  • 3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl}amino)ethyl]phenoxy}ethoxy)methyl]benzoesäureacetat
  • i) Methyl-3-{[2-(4-{2-[(5R)-5-(2,2-dimethyl-4H,1,3-benzodioxin-6-yl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]ethyl}phenoxy)ethoxy]methyl}benzoat
  • Hergestellt unter Verwendung von Verfahren, die denjenigen ähnlich sind, die in Beispiel 1 xi) beschrieben werden.
    LCMS RT = 3,66 min.
  • ii) 3-{(2-[4-(2-{[(2R)-2-(2,2-Dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-hydroxyethyl]amino}ethyl)phenoxy]ethoxy}methyl)benzoesäure
  • Hergestellt unter Verwendung von Verfahren, die denjenigen ähnlich sind, die in Beispiel 1 xiv) beschrieben werden.
    LCMS RT = 2,70 min.
  • iii) 3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl}amino)ethyl]phenoxy}ethoxy)methyl]benzoesäureacetat
  • Hergestellt unter Verwendung von Verfahren, die denjenigen ähnlich sind, die in Beispiel 1 xv) beschrieben werden.
    LCMS RT = 2,32 min.
    ES + ve 482 (MH)+.
  • Beispiel 21
  • 4-((1R)-2-{[2-(4-{2-[(4-Fluorbenzyl)oxy]ethoxy}phenyl)ethyl]amino}-1-hydroxyethyl)-2-(hydroxymethyl)phenolacetat
  • i) (5R)-5-(2,2-Dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-3-[2-(4-{2-[(4-fluorbenzyl)oxy]ethoxy}phenyl)ethyl}-1,3-oxazolidin-2-on
  • Hergestellt unter Verwendung von Verfahren, die denjenigen ähnlich sind, die in Beispiel 1 xi) beschrieben werden.
    LCMS RT = 3,70 min.
  • ii) 4-((1R)-2-{[2-(4-{2-[(4-Fluorbenzyl)oxy]ethoxy}phenyl)ethyl]amino}-1-hydroxyethyl)-2-hydroxymethyl)phenolacetat
  • Hergestellt unter Verwendung von Verfahren, die denjenigen ähnlich sind, die in Beispiel 3 ii) beschrieben werden.
    LCMS RT = 2,49 min.
    ES + ve 456 (MH)+.
  • Beispiel 22
  • 4-((1R)-2-{[2-(4-{2-[(2,6-Dichlorbenzyl)oxy]ethoxy}phenyl)ethyl]amino}-1-hydroxyethyl)-2-(hydroxymethyl)phenolacetat
  • i) (5R)-3-[2-(4-{2-[(2,6-Dichlorbenzyl)oxy]ethoxy}phenyl)ethyl}-5-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-1,3-oxazolidin-2-on
  • Hergestellt unter Verwendung von Verfahren, die denjenigen ähnlich sind, die in Beispiel 1 xi) beschrieben werden.
    LCMS RT = 3,79 min.
  • ii) 4-((1R)-2-{[2-(4-{2-[(2,6-Dichlorbenzyl)oxy]ethoxy}phenyl)ethyl]amino}-1-hydroxyethyl)-2-(hydroxymethyl)phenolacetat
  • (5R)-3-[2-(4-{2-[(2,6-Dichlorbenzyl)oxy]ethoxy}phenyl)ethyl}-5-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-1,3-oxazolidin-2-on (160 mg) in THF (4 ml) wurde mit KOSiMe3 (179 mg) behandelt und die resultierende Lösung wurde bei 75°C für 2 h erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde dann mit MeOH gelöscht und im Vakuum konzentriert. Der Rest wurde dann in MeOH verdünnt und auf einer SCX-2-Kartusche (10 g) gereinigt, Elution mit EtOH, gefolgt von 10% wäßrigen NH3 in EtOH. Die Ammoniak-Fraktionen wurden dann verbunden und im Vakuum konzentriert. Der Rest wurde in Essigsäure (3 ml) und Wasser (1 ml) aufgelöst und bei 75°C für 20 min erhitzt. Die Lösung wurde dann im Vakuum konzentriert und mit MeOH azeotropiert, um die Titelverbindung (115 mg) zu ergeben.
    LCMS RT = 2,49 min.
    ES + ve 506 (MH)+.
  • Beispiel 23
  • N-{3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl}amino)ethyl]phenoxy}ethoxy)methyl)phenyl}sulfamidformiat und N-(tert-Butoxycarbonyl)-N'-{3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl}ethyl}amino)ethyl]phenoxy}ethoxy)methyl]phenyl}sulfamidformiat
  • i) N-(tert-Butoxycarbonyl)-N-(3-{[2-(4-{2-[(5R)-5-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]ethyl}phenoxy)ethoxy]methyl}phenyl)sulfamid
  • Eine Lösung aus Chlorsulfonylisocyanat (34 mg) in DCM (1 ml) wurde auf Eis gekühlt, bevor tert-Butanol (0,023 ml) zugegeben wurde. Die Mischung wurde dann für 2 h gerührt, als Diisopropylethylamin (0,13 ml) und eine Lösung aus (5R)-3-[2-(4-{2-[(3-Aminobenzyl)oxy]ethoxy}phenyl)ethyl]-5-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-1,3-oxazolidin-2-on {Beispiel 1 xii)} in DCM (3 ml) zugegeben wurde. Man ließ die resultierende Lösung sich dann auf Raumtemperatur erwärmen und über Nacht stehen. Die Lösung wurde dann im DCM verdünnt, mit Phosphatpuffer (pH = 6,5) und Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum konzentriert. Der Rest wurde dann durch Chromatographie (SPE, 5 g) gereinigt, Elution mit Cyclohexan-EtOAc (1:1) und dann EtOAc, um die Titelverbindung (74 mg) zu ergeben.
    LCMS RT = 3,57 min.
  • ii) N-(tert-Butoxycarbonyl)-N-[3-({2-[4-(2-{[(2R)-2-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-hydroxyethyl]amino}ethyl)phenoxy]ethoxy}methyl)phenyl]sulfamid
  • Hergestellt unter Verwendung von Verfahren, die denjenigen ähnlich sind, die in Beispiel 1 xiv) beschrieben werden.
    LCMS RT = 2,79 min.
  • iii) N-{3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl}amino)ethyl]phenoxy}ethoxy)methyl)phenyl}sulfamidformiat und N-(tert-Butoxycarbonyl)-N'-{3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl}ethyl}amino)ethyl]phenoxy}ethoxy)methyl]phenyl}sulfamidformiat
  • N-(tert-Butoxycarbonyl)-N-[3-({2-[4-(2-{[(2R)-2-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-hydroxyethyl]amino}ethyl)phenoxy]ethoxy}methyl)phenyl] sulfamid (15 mg) in Essigsäure (1,5 ml) und Wasser (0,5 ml) wurde bei 75°C für 0,5 h erhitzt. Die Lösung wurde dann im Vakuum konzentriert und mit MeOH azeotropiert. Der Rest wurde durch HPLC gereinigt, um die Titelverbindungen N-{3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl}amino)ethyl]phenoxy}ethoxy)methyl)phenyl}sulfamidformiat (1,5 mg)
    LCMS RT = 2,21 min,
    ES + ve 532 (MH)+, und
    N-(tert-Butoxycarbonyl)-N'-{3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl}ethyl}amino)ethyl]phenoxy}ethoxy)methyl]phenyl}sulfamidformiat (0,9 mg) zu ergeben
    LCMS RT = 2,51 min.
    ES + ve 630 (MH)+.
  • Beispiel 24
  • 4-((1R)-2-({2-[4-(2-{[3-(Cyclopentylsulfonyl)benzyl]oxy}ethoxy)phenyl]ethyl}amino)-1-hydroxyethyl]-2-(hydroxymethyl)phenolacetat
  • i) (5R)-3-{2-[4-(2-{[3-(Cyclopentylthio)benzyl]oxy}ethoxy)phenyl]ethyl}-5-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-1,3-oxazolidin-2-on
  • Zu einer Lösung aus (5R)-5-(2,2-Dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-3-[2-(4-{2-[(3-iodbenzyl)oxy]ethoxy}phenyl)ethyl]-1,3-oxazolidin-2-on {Beispiel 6 i)} (400 mg) in N-Methylpyrrolidinon (3 ml) und Et3N (0,5 ml) wurde Diphenylphosphinoferrocen (dppf) (84 mg) und Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) [Pd2(dba)3] (34 mg) zugegeben. Die Lösung wurde dann mit Stickstoff für 15 min gespült, bevor Cyclopentylmercaptan (136 mg) zugegeben und sie auf 60°C für 4 Stunden erhitzt wurde. Man ließ die Lösung dann auf Raumtemperatur abkühlen, bevor sie in wäßrige NaHCO3-Lösung gegossen und mit EtOAc extrahiert wurde. Die verbundenen organischen Schichten wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum konzentriert. Der Rest wurde durch Chromatographie (Biotage, 40 g) gereinigt, Elution mit CH2Cl2-MeOH (500:1), um die Titelverbindung (276 mg) zu ergeben.
    LCMS RT = 4,08 min.
  • ii) (5R)-3-{2-[4-(2-{[3-(Cyclopentylsulfinyl)benzyl]oxy}ethoxy)phenyl]ethyl}-5-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-1,3-oxazolidin-2-on
  • Eine Lösung aus (5R)-3-{2-[4-(2-{[3-(Cyclopentylthio)benzyl]oxy}ethoxy)phenyl]ethyl}-5-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-1,3-oxazolidin-2-on (276 mg) in EtOH (15 ml) und Wasser (5 ml) wurde mit Natriumperiodat (391 mg) behandelt und bei Raumtemperatur unter Stickstoff für 3 h gerührt. Die Lösung wurde im Vakuum konzentriert, bevor sie in Wasser gegossen und mit EtOAc extrahiert wurde. Die verbundenen organischen Schichten wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum konzentriert, um die Titelverbindung (278 mg) zu ergeben.
    LCMS RT = 3,42 min.
  • iii) (5R)-3-{2-[4-(2-{[3-(Cyclopentylsulfonyl)benzyl]oxy}ethoxy)phenyl]ethyl}-5-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-1,3-oxazolidin-2-on
  • Eine Lösung aus (5R)-3-{2-[4-(2-{[3-(Cyclopentylsulfinyl)benzyl]oxy}ethoxy)phenyl]ethyl}-5-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-1,3-oxazolidin-2-on (56 mg) in CH2Cl2 (2 ml) wurde in einem Eisbad unter einer Stickstoffatmosphäre gekühlt. Es wurde dazu 3-Chlorperoxybenzoesäure (30 mg) gegeben und die resultierende Lösung ließ man sich auf Raumtemperatur erwärmen und sie wurde für 2 h gerührt. Die Lösung wurde dann mit Natriumsulfit, um irgendwelches überschüssiges Peroxid zu entfernen, und Wasser gewaschen. Die verbundenen organischen Schichten wurden dann getrocknet (MgSO4) und im Vakuum konzentriert, um die Titelverbindung (70 mg) zu ergeben.
    LCMS RT = 3,70 min.
  • iv) (1R)-2-({2-[4-(2-{[3-(Cyclopentylsulfonyl)benzyl]oxy}ethoxy)phenyl]ethyl}amino)-1-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)ethanol
  • Hergestellt unter Verwendung von Verfahren, die denjenigen ähnlich sind, die in Beispiel 1 xiv) beschrieben werden.
    LCMS RT = 2,91 min.
  • v) 4-((1R)-2-({2-[4-(2-{[3-(Cyclopentylsulfonyl)benzyl]oxy}ethoxy)phenyl]ethyl}amino)-1-hydroxyethyl]-2-(hydroxymethyl)phenolacetat
  • Hergestellt unter Verwendung von Verfahren, die denjenigen ähnlich sind, die in Beispiel 1 xv) beschrieben werden.
    LCMS RT = 2,62 min.
    ES + ve 570 (MH)+.
  • Beispiel 25
  • 4-((1R)-2-({2-[4-(2-{[3-(Cyclopentylsulfinyl)benzyl]oxy}ethoxy)phenyl]ethyl}amino)-1-hydroxyethyl]-2-(hydroxymethyl)phenolacetat
  • i) (1R)-2-({2-[4-(2-{[3-Cyclopentylsulfinyl)benzyl]oxy}ethoxy)phenyl]ethyl}amino)-1-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)ethanol
  • Hergestellt unter Verwendung von Verfahren, die denjenigen in Beispiel 1 xiv) ähnlich sind, unter Verwendung von (5R)-3-{2-[4-(2-{[3-(Cyclopentylsulfinyl)benzyl]oxy}ethoxy)phenyl]ethyl}-5-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-1,3-oxazolidin-2-on {Beispiel 24 ii)}.
    LCMS RT = 2,73 min.
  • ii) 4-((1R)-2-({2-[4-(2-{[3-(Cyclopentylsulfinyl)benzyl]oxy}ethoxy)phenyl]ethyl}amino)-1-hydroxyethyl]-2-(hydroxymethyl)phenolacetat
  • Hergestellt unter Verwendung von Verfahren, die denjenigen ähnlich sind, die in Beispiel 1 xv) beschrieben werden.
    LCMS RT = 2,37 min.
  • Beispiel 26
  • 4-((1R)-1-Hydroxy-2-{[2-(4-{2-[(4-isopropoxybenzyl)oxy]ethoxy}phenyl)ethyl]amino}ethyl)-2-(hydroxymethyl)phenolacetat
  • i) (4-Isopropoxyphenyl)methanol
  • 4-Hydroxybenzylakohol (1 g) in DMF (10 ml) wurde unter Stickstoff bei 0°C portionsweise mit Natriumhydrid (355 mg) behandelt. Die resultierende Lösung wurde für 0,5 h gerührt, bevor Isopropylbromid (0,99 g) zugegeben wurde und die Lösung wurde für weitere 18 h gerührt. Es wurde dann Phosphatpuffer (pH = 6,5) zugegeben und die Lösung wurde mit EtOAc extrahiert. Die verbundenen organischen Schichten wurden dann mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum konzentriert. Der Rest wurde durch Chromatographie (Biotage, 90 g) gereinigt, Elution mit 40–60°C Petroleumether-EtOAc (4:1), um die Titelverbindung (931 mg) zu ergeben.
    LCMS RT = 2,51 min.
  • ii) (5R)-5-(2,2-Dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-3-[2-(4-{2-[(4-isopropoxybenzyl)oxy]ethoxy}phenyl)ethyl]-1,3-oxazolidin-2-on
  • Eine Lösung aus (4-Isopropoxyphenyl)methanol (93 mg) in DMF (2 ml) wurde mit Natriumhydrid (27 mg) unter Stickstoff behandelt und für 0,5 h gerührt. Dazu wurde das 2-(4-{2-[(5R)-5-(2,2-Dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]ethyl}phenoxy)ethylmethansulfonat (357 mg) {Beispiel 15 i)] zugegeben und die resultierende Lösung wurde für 18 h unter Stickstoff gerührt. Die Lösung wurde dann in EtOAc verdünnt, mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum konzentriert. Der Rest wurde durch Chromatographie (Biotage, 40 g) gereinigt, Elution mit 40–60°C Petroleumether-EtOAc (2:1), um die Titelverbindung (156 mg) zu ergeben.
    LCMS RT = 3,76 min.
  • iii) 4-((1R)-1-Hydroxy-2-{[2-(4-{2-[(4-isopropoxybenzyl)oxy]ethoxy}phenyl)ethyl]amino}ethyl)-2-(hydroxymethyl)phenolacetat
  • Hergestellt unter Verwendung von Verfahren, die denjenigen ähnlich sind, die in Beispiel 22 ii) beschrieben werden.
    LCMS RT = 2,56 min.
    ES + ve 496 (MH)+.
  • Beispiel 27
  • 4-((1R)-1-Hydroxy-2-{[2-(4-{2-[(4-hydroxybenzyl)oxy]ethoxy}phenyl)ethyl]amino}ethyl)-2-(hydroxymethyl)phenolacetat
  • i) (4-{[2-(Trimethylsilyl)ethoxy]methoxy}phenyl)methanol
  • Hergestellt unter Verwendung von Verfahren, die denjenigen ähnlich sind, die in Beispiel 26 i) beschrieben werden.
    LCMS RT = 3,42 min.
  • ii) (5R)-5-(2,2-Dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-3-[2-(4-{2-[(4-{[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methoxy}benzyl)oxy]ethoxy}phenyl)ethyl]-1,3-oxazolidin-2-on
  • Hergestellt unter Verwendung von Verfahren, die denjenigen ähnlich sind, die in Beispiel 26 ii) beschrieben werden.
    LCMS RT = 4,09 min.
  • iii) 4-((1R)-1-Hydroxy-2-{[2-(4-{2-[(4-hydroxybenzyl)oxy]ethoxy}phenyl)ethyl]amino}ethyl)-2-(hydroxymethyl)phenolacetat
  • (5R)-5-(2,2-Dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-3-[2-(4-{2-[(4-{[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methoxy}benzyl)oxy]ethoxy}phenyl)ethyl]-1,3-oxazolidin-2-on (287 mg) in THF (5 ml) wurde mit KOSiMe3 (570 mg) behandelt und die resultierende Lösung wurde bei 75°C für 3 h erhitzt. Die Reaktion wurde dann im MeOH gelöscht und im Vakuum konzentriert. Der Rest wurde durch Chromatographie (SCX-2, zwei 10 g-Kartuschen) gereinigt, Elution mit 10% MeOH-CH2Cl2 und dann 10% 2 M NH3 in MeOH-CH2Cl2. Der Rest wurde dann in AcOH (3 ml) und Wasser (1 ml) aufgelöst und bei 75°C für 2 h erhitzt. Die Lösung wurde dann im Vakuum konzentriert und mit MeOH azeotropiert. Der Rest wurde durch HPLC gereinigt, um das Formiatsalz der Titelverbindung zu ergeben. Dieses wurde zu dem Acetatsalz durch Auflösung in Essigsäure und Verdampfung unter reduziertem Druck konvertiert, um die Titelverbindung (14 mg) zu ergeben.
    LCMS RT = 2,34 min.
    ES + ve 454 (MH)+.
  • Beispiel 28
  • 3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl}amino)ethyl]phenoxy}ethoxy)methyl]-N-isopropylbenzamidacetat
  • i) 2-(4-{[tert-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}phenyl)ethanol
  • Natriumhydrid (60%ige Dispersion in Mineralöl, 145 mg) wurde portionsweise zu einer Lösung aus 4-(2-Hydroxyethyl)phenol (502 mg) in THF (15 ml) zugegeben und die Mischung wurde bei 20°C für 30 min gerührt. Es wurde tert-Butyldimethylsilylchlorid (547 mg) zugegeben und die Mischung wurde für 75 min gerührt. Es wurde Phosphatpufferlösung (pH 6,5) zugegeben und die Mischung wurde mit EtOAc extrahiert. Die verbundenen Extrakte wurden getrocknet (Na2SO4) und das Lösungsmittel im Vakuum verdampft, um einen Rest zu ergeben, der durch SPE (10 g) gereinigt wurde. Elution mit DCM-Cyclohexan (1:3), dann DCM, dann EtOAc ergab die Titelverbindung (658 mg).
    LCMS RT = 3,62 min.
  • ii) 2-(4-{[tert-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}phenyl)ethylmethansulfonat
  • Eine Lösung aus 2-(4-{[tert-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}phenyl)ethanol (653 mg) und Diisopropylethylamin (1,8 ml) in DCM (15 ml) wurde bei 0°C unter Stickstoff mit Methansulfonylchlorid (0,44 ml) behandelt und die Mischung wurde bei 0°C für 6 h gerührt. Gesättigte NaHCO3-Lösung wurde zugegeben und die Mischung wurde für 15 min gerührt. Es wurde Wasser (20 ml) zugegeben, und die Mischung wurde mit DCM extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet (Na2SO4) und das Lösungsmittel im Vakuum verdampft, um die Titelverbindung (904 mg) zu ergeben.
    LCMS RT = 3,85 min.
  • iii) [4-(2-Bromethyl)phenoxy](tert-butyl)dimethylsilan
  • Eine Lösung aus 2-(4-{[tert-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}phenyl)ethylmethansulfonat (1,064 g) in Acetonitril (35 ml) wurde mit Tetrabutylammoniumbromid (2,346 g) bei 50°C für 2,5 h behandelt. Die Mischung wurde auf 20°C abgekühlt und das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft. Der Rest wurde in EtOAc aufgelöst und die resultierende Lösung wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet (Na2SO4). Die Lösungsmittelverdampfung im Vakuum ergab die Titelverbindung (991 mg).
    LCMS RT = 34,22 min.
  • iv) (1R)-2-{[2-(4-{[tert-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}phenyl)ethyl]amino}-1-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)ethanol
  • Eine Lösung aus [4-(2-Bromethyl)phenoxy](tert-butyl)dimethylsilan (479 mg) in DMF (20 ml) wurde unter Stickstoff mit (1R)-2-Amino-1-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)ethanol (678 mg) behandelt und die Mischung wurde bei 20°C für 9,5 h gerührt. Es wurde Phosphatpufferlösung (pH 6,5) zugegeben und die Mischung wurde mit EtOAc extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet (Na2SO4). Die Lösungsmittelverdampfung im Vakuum ergab einen Rest, der durch SPE (10 g) gereinigt wurde. Die Elution mit DCM, dann DCM-EtOH-0,880 Ammoniak-Lösung (300:8:1), dann (150:8:1) ergab die Titelverbindung (991 mg).
    LCMS RT = 3,13 min.
  • v) (5R)-5-(2,2-Dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-3-[2-(4-hydroxyphenyl)ethyl}-1,3-oxazolidin-2-on
  • Eine Lösung aus (1R)-2-{[2-(4-{[tert-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}phenyl)ethyl]amino}-1-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)ethanol (4,803 g) in THF (100 ml) wurde unter Stickstoff mit 1,1'-Carbonyldiimidazol (1,702 g) behandelt und die Mischung wurde bei 20°C für 21,5 h gerührt. Es wurde Wasser (125 ml) zugegeben, die Mischung wurde für 10 min gerührt und dann mit Et2O extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet (Na2SO4) und das Lösungsmittel im Vakuum verdampft. Der Rest wurde in THF (60 ml) aufgelöst und wurde mit einer Lösung aus Tetrabutylammoniumfluorid in THF (1,0 M, 15,95 ml) behandelt. Die Mischung wurde bei 20° für 100 min gerührt, Wasser (30 ml) wurde zugegeben und die Mischung wurde mit Et2O extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und das Lösungsmittel im Vakuum verdampft, um einen Rest zu ergeben, der durch Chromatographie auf einer Biotage-Kartusche (90 g) gereinigt wurde. Die Elution mit EtOAc-Petroleumether (2:3) ergab die Titelverbindung (2,82 g).
    LCMS RT = 3,01 min.
    ES + ve 370 (MH)+.
  • vi) 3-[(2-Hydroxyethoxy)methyl]benzonitril
  • Eine Lösung aus Ethylenglykol (7,5 g) in DMF (50 ml) wurde unter Stickstoff bei 0°C portionsweise mit Natriumhydrid (1,35 g) behandelt und für 0,5 h gerührt. Es wurde dann 3-Cyanobenzylbromid (4,74 g) zugegeben und man ließ die Lösung sich auf Raumtemperatur erwärmen und sie wurde für 4 h gerührt. Die Lösung wurde dann im Vakuum konzentriert, um das DMF zu entfernen. Der Rest wurde in EtOAc aufgenommen, mit Phosphatpuffer (pH = 6,5) und Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum konzentriert. Der Rest wurde dann durch Chromatographie (Biotage, 2 × 90 g) gereinigt, Elution mit 40–60°C Petroleumether-EtOAc (1:1), um die Titelverbindung (2,62 g) zu ergeben.
    LCMS RT = 2,07 min.
  • vii) Methyl-3-[(2-hydroxyethoxy)methyl]benzoat
  • Eine Lösung aus 3-[(2-Hydroxyethoxy)methyl]benzonitril (1 g) in MeOH (20 ml) wurde mit konzentrierter H2SO4 (10 ml) bei 0°C behandelt. Man ließ die Lösung sich dann auf Raumtemperatur erwärmen, bevor unter Rückfluß für 10 h erhitzt wurde. Es wurde wäßriges Natriumcarbonat zugegeben, um die abgekühlte Lösung zu neutralisieren, bevor mit EtOAc extrahiert wurde. Die verbundenen organischen Schichten wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum konzentriert. Der Rest wurde dann durch Chromato graphie (Biotage, 90 g) gereinigt, eluiert mit 40°C–60°C Petroleumether-EtOAc (3:2), um die Titelverbindung (650 mg) zu ergeben.
    LCMS RT = 2,33 min.
  • viii) Methyl-3-{[2-(4-{2-[(5R)-5-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]ethyl}phenoxy]methyl}benzoat
  • (5R)-5-(2,2-Dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-3-[2-(4-hydroxyphenyl)ethyl}-1,3-oxazolidin-2-on {Beispiel 28 v)} (300 mg), Methyl-3-[(2-hydroxyethoxy)methyl]benzoat (340 mg) und Triphenylphosphin (642 mg) wurden in DCM (10 ml) aufgelöst und für 15 min gerührt. Dazu wurde 1,1'-(Azodicarbonyl)dipiperidin (612 mg) zugegeben und die Lösung wurde für 16 h gerührt. Die Lösung wurde dann in DCM verdünnt, mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum konzentriert. Der Rest wurde durch Chromatographie (Biotage, 90 g) gereinigt, Elution mit CH2Cl2-MeOH (250:1), um die Titelverbindung (450 mg) zu ergeben.
    LCMS RT = 3,62 min.
  • ix) 3-{[2-(4-{2-[(5R)-5-(2,2-Dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]ethyl}phenoxy)ethoxy]methyl}benzoesäure
  • Hergestellt unter Verwendung von Verfahren, die denjenigen ähnlich sind, die in Beispiel 1 x) beschrieben werden.
    LCMS RT = 3,45 min.
  • x) 3-{[2-(4-{2-[(5R)-5-(2,2-Dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]ethyl}phenoxy)ethoxy]methyl}-N-isopropylbenzamid
  • Eine Lösung aus 3-{[2-(4-{2-[(5R)-5-(2,2-Dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]ethyl}phenoxy)ethoxy]methyl}benzoesäure (90 mg) und Isopropylamin (9,7 mg) in DMF (2 ml) wurde auf 0°C abgekühlt und mit Diisopropylethylamin (0,057 ml) und O-Benzotriazol-1-yl-N,N,N',N'-tetramethyluroniumhexafluorphosphat (HBTU) (62 mg) behandelt. Dieses wurde dann für 8 h vor der Verdünnung in EtOAc und sequentiellem Waschen mit 2 M HCl, NaHCO3 (wäßrig) und Sole gerührt. Die verbundenen organischen Schichten wurden dann getrocknet (MgSO4) und im Vakuum konzentriert, um die Titelverbindung (112 mg) zu ergeben.
    LCMS RT = 3,36 min.
  • xi) 3-({2-[4-(2-{[(2R)-2-(2,2-Dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-hydroxyethyl]amino}ethyl)phenoxy]ethoxy}methyl)-N-isopropylbenzamid
  • Hergestellt unter Verwendung von Verfahren, die denjenigen ähnlich sind, die in Beispiel 1 xiv) beschrieben werden.
    LCMS RT = 2,60 min.
  • xii) 3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl}amino)ethyl]phenoxy}ethoxy)methyl]-N-isopropylbenzamidacetat
  • Hergestellt unter Verwendung von Verfahren, die denjenigen ähnlich sind, die in Beispiel 1 xv) beschrieben werden.
    LCMS RT = 2,34 min.
    ES + ve 523 (MH)+.
  • Beispiel 29
  • N-Cyclohexyl-3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl}amino)ethyl]phenoxy}ethoxy)methyl]benzamidacetat
  • i) N-Cyclohexyl-3-{[2-(4-{2-[(5R)-5-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]ethyl}phenoxy)ethoxy]methyl}benzamid
  • Hergestellt unter Verwendung von Verfahren, die denjenigen ähnlich sind, die in Beispiel 28 xi) beschrieben werden.
    LCMS RT = 3,65 min.
  • ii) N-Cyclohexyl-3-({2-[4-(2-{[(2R)-2-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-hydroxyethyl]amino}ethyl)phenoxy]ethoxy}methyl)benzamid
  • Hergestellt unter Verwendung von Verfahren, die denjenigen ähnlich sind, die in Beispiel 1 xiv) beschrieben werden.
    LCMS RT = 2,78 min.
  • iii) N-Cyclohexyl-3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl}amino)ethyl]phenoxy}ethoxy)methyl]benzamidacetat
  • Hergestellt unter Verwendung von Verfahren, die denjenigen ähnlich sind, die in Beispiel 1 xv) beschrieben werden.
    LCMS RT = 2,57 min.
    ES + ve 563 (MH)+.
  • Beispiel 30
  • N-Cyclohexyl-3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl}amino)ethyl]phenoxy}ethoxy)methyl]benzolsulfonamidacetat
  • i) 3-[(Cyclohexylamino)sulfonyl]benzoesäure
  • Eine Mischung aus 3-(Chlorsulfonyl)benzoesäure (2,00 g) und DCM (20 ml) wurde unter Stickstoff bei 0°C mit Cyclohexylamin (3,63 ml) behandelt und die Mischung wurde bei 0°C für 0,5 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft und der Rest mit 1 M Kaliumhydrogensulfat-Lösung (50 ml) behandelt und mit EtOAc extrahiert. Die verbundenen Extrakte wurden getrocknet (Na2SO4) und das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft, um die Titelverbindung (2,28 g) zu ergeben.
    LCMS RT = 3,16 min.
  • ii) N-Cyclohexyl-3-(hydroxymethyl)benzolsulfonamid
  • Eine Lösung aus 3-[(Cyclohexylamino)sulfonyl]benzoesäure (2,25 g) in THF (100 ml) wurde unter Stickstoff bei 0°C tröpfchenweise mit 1 M Boran-THF-Lösung (23,82 ml) behandelt. Die Mischung wurde bei 0°C für 0,5 h und dann bei 20°C für 72 h gerührt. Die Mischung wurde auf 0°C abgekühlt und MeOH (20 ml) wurde tröpfchenweise zugegeben. Die Mischung wurde für 15 min gerührt und dann wurde 2 N Salzsäure (50 ml) zugegeben und man ließ die Mischung sich auf 20°C erwärmen. Der Großteil der organischen Lösungsmittel wurde durch Verdampfung im Vakuum entfernt und die restliche wäßrige Phase wurde mit EtOAc (2 × 40 ml) extrahiert. Die verbundenen Extrakte wurden getrocknet (Na2SO4) und das Lösungsmittel im Vakuum verdampft. Der Rest wurde durch SPE auf Aluminium (10 g, aktiviert, neutral, Brockmann 1) gereinigt. Die Elution mit MeOH-Dichlormethan (1:20) ergab die Titelverbindung (1,944 g).
    LCMS RT = 2,95 min.
  • iii) N-Cyclohexyl-3-(hydroxymethyl-N-{[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl}benzolsulfonamid
  • Eine Lösung aus N-Cyclohexyl-3-(hydroxymethyl)benzolsulfonamid (1,744 g) in DMF (30 ml) wurde unter Stickstoff mit Natriumhydrid (60%ige Dispersion in Mineralöl, 311 mg) behandelt und die Mischung wurde bei 20°C für 0,5 h gerührt. Es wurde 2-(Trimethylsilyl)ethoxymethylchlorid (1,15 ml) zugegeben und die Mischung wurde für weitere 2 h bei 20°C gerührt. Es wurden Phosphatpuffer-Lösung (pH 6,5, 50 ml) und Wasser (50 ml) zugegeben und die Mischung wurde mit EtOAc extrahiert. Die verbundenen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen und getrocknet (Na2SO4). Die Lösungsmittelverdampfung im Vakuum ergab einen Rest, der durch Flash-Chromatographie aus Silicagel gereinigt wurde. Die Elution mit EtOAc-Petroleumether (3:7) ergab die Titelverbindung (1,917 g).
    LCMS RT = 3,83 min.
  • iv) N-cyclohexyl-3-{[2-(4-{2-[(5R)-5-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]ethyl}phenoxy)ethoxy]methyl}-N-{[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl}benzolsulfonamid
  • Eine Lösung aus N-Cyclohexyl-3-(hydroxymethyl-N-{[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl}benzolsulfonamid (207 mg) in DMF (5 ml) wurde unter Stickstoff mit Natriumhydrid (60%ige Dispersion in Mineralöl, 24 mg) behandelt und die Mischung wurde bei 20°C für 15 min gerührt. Eine Lösung aus 2-(4-{2-[(5R)-5-(2,2-Dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]ethyl}phenoxy)ethylmethansulfonat [Beispiel 15i)] (170 mg) in DMF (3 ml) wurde zugegeben und die Mischung wurde bei 20°C für 18 h gerührt. Es wurden Phosphatpuffer-Lösung (pH 6,5, 15 ml) und Wasser (15 ml) zugegeben und die Mischung wurde mit EtOAc extrahiert. Die verbundenen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen und getrocknet (Na2SO4). Die Lösungsmittelverdampfung im Vakuum ergab einen Rest, der durch "Flashmaster"-Chromatographie auf Silicagel gereinigt wurde. Die Elution mit EtOAc-Cyclohexan (2:3) ergab die Titelverbindung (125 mg).
    LCMS RT = 4,35 min.
  • v) N-Cyclohexy-3-({2-[4-(2-{[(2R)-2-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-hydroxyethyl]amino}ethyl)phenoxy]ethoxy}methyl)-N-{[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl}benzolsulfonamid
  • Hergestellt unter Verwendung von Verfahren, die denjenigen ähnlich sind, die in Beispiel 1 xiv) beschrieben werden.
    LCMS RT = 3,52 min.
  • vi) N-Cyclohexyl-3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl}amino)ethyl]phenoxy}ethoxy)methyl]benzolsulfonamidacetat
  • Hergestellt unter Verwendung von Verfahren, die denjenigen ähnlich sind, die in Beispiel 1 xv) beschrieben werden.
    LCMS RT = 2,66 min.
    ES + ve 599 (MH)+.
  • Beispiel 31
  • 3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl}amino)ethyl]phenoxy}ethoxy)methyl]-N-methylbenzolsulfonamidacetat
  • i) 3-[(Methylamino)sulfonyl]benzoesäure
  • Hergestellt unter Verwendung von Verfahren, die denjenigen ähnlich sind, die in Beispiel 30 i) beschrieben werden.
    LCMS RT = 2,14 min.
  • ii) 3-(Hydroxymethyl)-N-methylbenzolsulfonamid
  • Hergestellt unter Verwendung von Verfahren, die denjenigen ähnlich sind, die in Beispiel 30 ii) beschrieben werden.
    LCMS RT = 1,86 min.
  • iii) 3-(Hydroxymethyl)-N-methyl-N-{[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl}benzolsulfonamid
  • Hergestellt unter Verwendung von Verfahren, die denjenigen ähnlich sind, die in Beispiel 30 iii) beschrieben werden.
    LCMS RT = 3,50 min.
  • iv) 3-{[2-(4-{2-[(5R)-5-(2,2-Dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]ethyl}phenoxy)ethoxy]methyl}-N-methyl-N-{[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl}benzolsulfonamid
  • Hergestellt unter Verwendung von Verfahren, die denjenigen ähnlich sind, die in Beispiel 30 iv) beschrieben werden.
    LCMS RT = 3,98 min.
  • v) 3-({2-[4-(2-{[(2R)-2-(2,2-Dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-hydroxyethyl]amino}ethyl)phenoxy]ethoxy}methyl)-N-methyl-N-{[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl}benzolsulfonamid
  • Hergestellt unter Verwendung von Verfahren, die denjenigen ähnlich sind, die in Beispiel 1 xiv) beschrieben werden.
    LCMS RT = 3,21 min.
  • vi) 3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl}amino)ethyl]phenoxy}ethoxy)methyl]-N-methylbenzolsulfonamidacetat
  • Hergestellt unter Verwendung von Verfahren, die denjenigen ähnlich sind, die in Beispiel 1 xv) beschrieben werden.
    LCMS RT = 2,29 min.
    ES + ve 531 (MH)+.
  • Beispiel 32
  • 4-((1R)-1-Hydroxy-2-({2-[4-(2-{[3-(isopropylsulfinyl)benzyl]oxy}ethoxy)phenyl]ethyl}amino)ethyl}-2-(hydroxymethyl)phenolacetat
  • i) [3-(Isopropylthio)phenyl]methanol
  • 3-Iodbenzylalkohol (1,40 g) wurde mit Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium (0,08 g) und 1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen (0,09 g) in N-Methylpyrrolidon (20 ml) und Triethylamin (10 ml) bei 21°C für 10 min gerührt, während mit Stickstoff angeschwänzt wurde. Es wurde i-Propylmercaptan (0,83 ml) zugegeben, und die Mischung wurde auf 60°C für 2 h erhitzt. Die Mischung wurde zwischen Diethylether und Wasser aufgeteilt und die wäßrige Schicht wurde mit mehr Diethylether extrahiert. Die verbundenen organischen Schichten wurden mit Sole gewaschen, getrocknet (MgSO4) und die flüchtigen Stoffe wurden auf einem Dampfbad abdestilliert. Der Rest wurde auf Silicagel (50 g) und Diethylether-Petroleumether (40–60°C) (1:9 und dann 1:4) chromatographiert, um die Titelverbindung (0,973 g) zu ergeben.
    LCMS RT = 2,93 min.
  • ii) 1-(Brommethyl)-3-(isopropylthio)benzol
  • [3-(Isopropylthio)phenyl]methanol (0,365 g) wurde mit Phosphortribromid (0,19 ml) in Dichlormethan (10 ml) bei 21°C für 2 h gerührt. Die Lösung wurde mit Wasser plus Natriumbicarbonat gewaschen und die wäßrige Schicht wurde mit Dichlormethan zurückextrahiert. Die verbundenen organischen Schichten wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4) und verdampft, um die Titelverbindung (0,226 g) zu ergeben.
    LCMS RT = 3,64 min.
  • iii) (5R)-5-(2,2-Dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-3-{2-[4-(2-{[3-(isopropylthio)benzyl]oxy}ethoxy)phenyl]ethyl}-1,3-oxazolidin-2-on
  • Hergestellt unter Verwendung von Verfahren, die denjenigen ähnlich sind, die in Beispiel 1 xi) beschrieben werden.
    LCMS RT = 3,89 min.
  • iv) (5R)-5-(2,2-Dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-3-{2-[4-(2-{[3-(isopropylsulfinyl)benzyl]oxy}ethoxy)phenyl]ethyl}-1,3-oxazolidin-2-on
  • Hergestellt unter Verwendung von Verfahren, die denjenigen ähnlich sind, die in Beispiel 24 iii) beschrieben werden.
    LCMS RT = 3,29 min.
  • v) (1R)-1-(2,2-Dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-({2-[4-(2-{[3-(isopropylsulfinyl)benzyl]oxy}ethoxy)phenyl]ethyl}amino)ethanol
  • (5R)-5-(2,2-Dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-3-{2-[4-(2-{[3-(isopropylsulfinyl)benzyl]oxy}ethoxy)phenyl]ethyl}-1,3-oxazolidin-2-on (0,07 g) wurde mit Kaliumtrimethylsilanolat (0,14 g) in THF (5 ml) unter Rückfluß für 2,5 h gerührt. Nach der Abkühlung wurde die Mischung mit Dichlormethan verdünnt und auf eine 10 g Bond-Elut-Silica-Kartusche gegossen, die dann nacheinander mit Dichlormethan, dann Dichlormethan:Ethanol:0,880 Ammoniak-Lösung (100:8:1 und dann 50:8:1) eluiert wurde, um die Titelverbindung (0,031 g) zu ergeben.
    LCMS RT = 2,61 min.
  • vi) 4-((1R)-1-Hydroxy-2-({2-[4-(2-{[3-(isopropylsulfinyl)benzyl]oxy}ethoxy)phenyl]ethyl}amino)ethyl}-2-(hydroxymethyl)phenolacetat
  • Hergestellt unter Verwendung von Verfahren, die denjenigen ähnlich sind, die in Beispiel 1 xv) beschrieben werden.
    LCMS RT = 2,26 min.
    ES + ve 528 (MH)+.
  • Beispiel 33
  • 4-((1R)-1-Hydroxy-2-({2-[4-(2-{[3-(isopropylsulfonyl)benzyl]oxy}ethoxy)phenyl]ethyl}amino)ethyl}-2-(hydroxymethyl)phenolacetat
  • i) (5R)-5-(2,2-Dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-3-{2-[4-(2-{[3-isopropylsulfonyl)benzyl]oxy}ethoxy)phenyl]ethyl}-1,3-oxazolidin-2-on
  • Hergestellt unter Verwendung von Verfahren, die denjenigen ähnlich sind, die in Beispiel 24 iii) beschrieben werden.
    LCMS RT = 3,43 min.
  • ii) (1R)-1-(2,2-Dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-({2-[4-(2-{[3-(isopropylsulfonyl)benzyl]oxy}ethoxy)phenyl]ethyl}amino)ethanol
  • Hergestellt unter Verwendung von Verfahren, die denjenigen ähnlich sind, die in Beispiel 32 v) beschrieben werden.
    LCMS RT = 2,63 min.
  • iii) 4-[(1R)-1-Hydroxy-2-({2-[4-(2-{[3-(isopropylsulfonyl)benzyl]oxy}ethoxy)phenyl]ethyl}amino)ethyl]-2-(hydroxymethyl)phenolacetat
  • Hergestellt unter Verwendung von Verfahren, die denjenigen ähnlich sind, die in Beispiel 1 xv) beschrieben werden.
    LCMS RT = 2,33 min.
    ES + ve 545 (MH)+.
  • Beispiel 34
  • 2-(Hydroxymethyl)-4-[(1R)-1-hydroxy-2-({2-[4-(4-phenylbutoxy)phenyl]ethyl}amino)ethyl]phenolacetat
  • i) 1-(2-Bromethyl)-4-(4-phenylbutoxy)benzol
  • Eine Lösung aus 2-[4-(4-Phenylbutoxy)phenyl]ethanol (120 mg) und Tetrabromkohlenstoff (250 mg) in DCM (7 ml) wurde unter Stickstoff mit Triphenylphosphin (175 mg) behandelt, die Mischung wurde bei 20°C für 18 h gerührt und die Mischung wurde dann auf eine SPE-Kartusche (5 g) aufgebracht. Die Elution mit DCM ergab ein Öl, das weiter durch Flash-Chromatographie auf Silicagel gereinigt wurde. Die Elution mit Et2O-Petroleumether (1:20) ergab die Titelverbindung (1,917 g).
    LCMS RT = 4,06 min.
  • ii) (5R)-5-(2,2-Dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-3-{2-[4-(4-phenylbutoxy)phenyl]ethyl}-1,3-oxazolidin-2-on
  • Eine Lösung aus (5R)-5-(2,2-Dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-1,3-oxazolidin-2-on (82 mg) in DMF wurde unter Stickstoff mit Natriumhydrid (60%ige Dispersion in Mineralöl, 16 mg) behandelt und die Mischung wurde bei 20° für 10 min gerührt. Eine Lösung aus 1-(2-Bromethyl)-4-(4-phenylbutoxy)benzol (110 mg) in DMF (1 ml) wurde zugegeben und die Mischung wurde bei 20°C für 2 h gerührt. Es wurde Phosphatpufferlösung (pH 6,5, 10 ml) und Wasser (20 ml) zugegeben und die Mischung wurde mit EtOAc extrahiert. Die verbundenen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen und getrocknet (Na2SO4). Die Lösungsmittelverdampfung im Vakuum ergab einen Rest, der teilweise durch SPE (5 g) gereinigt wurde. Die Elution mit DCM, dann EtOAc-Cyclohexan (1:1) ergab Material, das weiter durch Flash-Chromatographie auf Silicagel gereinigt wurde. Die Elution mit EtOAc-Petroleumether (3:2) ergab die Titelverbindung (75 g).
    LCMS RT = 3,92 min.
  • iii) (1R)-1-(2,2-Dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-({2-[4-(4-phenylbutoxy)phenyl]ethyl}amino)ethanol
  • Hergestellt unter Verwendung von Verfahren, die denjenigen ähnlich sind, die in Beispiel 1 xiv) beschrieben werden.
    LCMS RT = 2,99 min.
  • iv) 2-(Hydroxymethyl)-4-[(1R)-1-hydroxy-2-({2-[4-(4-phenylbutoxy)phenyl]ethyl}amino)ethyl]phenolacetat
  • Hergestellt unter Verwendung von Verfahren, die denjenigen ähnlich sind, die in Beispiel 1 xv) beschrieben werden.
    LCMS RT = 2,84 min.
    ES + ve 436 (MH)+.
  • Beispiel 35
  • 4-{(1R)-1-Hydroxy-2-[(2-{4-[4-(3-hydroxyphenyl)butoxy]phenyl}ethyl)amino]ethyl}-2-(hydroxymethyl)phenolacetat
  • i) 3-(4-Hydroxybut-1-inyl)phenylacetat
  • Eine aus 3-Iodphenylacetat (5,6 g) (J. Org. Chem. 1983, 48, 1542-4) in Acetonitril (100 ml) wurde mit (PH3P)2PdCl2 (673 mg) und CuI (368 mg) behandelt und bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde 3-Butin-1-ol (1,78 g) zugegeben und die Reaktionsmischung wurde für weitere 20 h gerührt und im Vakuum konzentriert. Der Rest wurde durch Chromatographie (SPE, Gradient von Cyclohexan zu DCM) gereinigt, um die Titelverbindung zu ergeben.
    LCMS RT = 2,54 min.
  • ii) 3-(4-Hydroxybutyl)phenylacetat
  • Eine Lösung aus 3-(4-Hydroxybut-1-inyl)phenylacetat (4,47 g) wurde über 5% Pd auf Kohlenstoff in Ethylacetat (100 ml) und Ethanol (100 ml) über 20 h hydriert. Die Reaktionsmischung wurde durch Celite unter Stickstoff filtriert und das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert. Der Rest wurde durch Chromatographie (SPE, Gradient von Cyclohexan zu EtOAc) gereinigt, um die Titelverbindung zu ergeben.
    LCMS RT = 2,64 min.
  • iii) 3-(4-Brombutyl)phenylacetat
  • Eine Lösung aus 3-(4-Hydroxybutyl)phenylacetat (416 mg) in DCM (10 ml) wurde mit Tetrabromkohlenstoff (1,16 g) und Triphenylphosphin (791 mg) behandelt und bei Raumtemperatur 15 min vor der Konzentration im Vakuum gerührt. Der Rest wurde durch Chromatographie (SPE, DCM-Benzin 1:1) gereinigt, um die Titelverbindung zu ergeben.
    LCMS RT = 3,58 min.
  • iv) 3-[4-(4-{2-[(5R)-5-(2,2-Dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]ethyl}phenoxy)butyl]phenylacetat
  • Eine Lösung aus (5R)-5-(2,2-Dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-3-[2-(4-hydroxyphenyl)ethyl]-1,3-oxazolidin-2-on (Beispiel 28 v) (37 mg) in trockenem DMF (0,4 ml) wurde mit Cäsiumcarbonat (65 mg) und 3-(4-Brombutyl)phenylacetat (0,2 mmol) als eine Lösung in DMF (0,5 ml) behandelt. Weiteres DMF wurde zugegeben (1 ml) und die Reaktionsmischung wurde bei 50°C für 24 h gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und im Vakuum in einem Genevac konzentriert. Der Rest wurde in Chloroform suspendiert und gefiltert, um anorganische Salze zu entfernen. Das Filtrat wurde oben auf eine prä-konditionierte NH2-Propyl-Kartusche (1 g) gegeben. Die Kartusche wurde mit Chloroform und Methanol gewaschen und die Titelverbindung mit 2 M NH3-MeOH eluiert.
    LCMS RT = 3,86 min.
  • v) 4-{(1R)-1-Hydroxy-2-[(2-{4-[4-(3-hydroxyphenyl)butoxy]phenyl}ethyl)amino]ethyl}-2-(hydroxymethyl)phenolacetat
  • Hergestellt unter Verwendung von Verfahren, die denjenigen ähnlich sind, die in Beispiel 3 ii) beschrieben werden.
    LCMS RT = 3,81 min.
    ES + ve m/z 451 (MH)+.
  • Beispiel 36
  • 4-((1R)-2-{[2-(4-{4-[3-(Cyclopentylsulfinyl)phenyl]butoxy}phenyl)ethyl]amino}-1-hydroxyethyl)-2-(hydroxymethyl)phenolacetat
  • i) [4-(3-Bromphenyl)butoxy](tert-butyl)diphenylsilan
  • Eine Lösung aus 4-(3-Bromphenyl)butan-1-ol (5 g) ( WO 0266422 A1 ) in trockenem DMF wurde mit Imidazol (1,8 g) und tert-Butyldiphenylsilylchlorid (7,2 g) behandelt und bei Raumtemperatur für 16 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zwischen Wasser und EtOAc aufgeteilt. Die organische Phase wurde mit 2 M HCl, Wasser, gesättigter NH4Cl (wäßrig), Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum konzentriert. Der Rest wurde durch Chromatographie (SPE, Gradient zwischen Cyclohexan und Cyclohexan-EtOAc (5:1)) gereinigt, um die Titelverbindung zu ergeben.
    LCMS RT = 4,82 min.
  • ii) tert-Butyl{4-[3-cyclopentylthio)phenyl]butoxy}diphenylsilan
  • Hergestellt unter Verwendung von Verfahren, die denjenigen ähnlich sind, die in Beispiel 24 i) beschrieben werden.
    LCMS RT = 4,94 min.
  • iii) tert-Butyl{4-[3-(cyclopentylsulfinyl)phenyl]butoxy}diphenylsilan
  • Hergestellt unter Verwendung von Verfahren, die denjenigen ähnlich sind, die in Beispiel 24 ii) beschrieben werden.
    LCMS RT = 4,45 min.
  • iv) 4-[3-Cyclopentylsulfinyl)phenyl]butan-1-ol
  • Eine Lösung aus tert-Butyl{4-[3-(cyclopentylsulfinyl)phenyl]butoxy}diphenylsilan (690 mg) in trockenem THF (10 ml) wurde mit einer Lösung aus tetra-n-Butlyammoniumfluorid in THF (1 M; 3 ml) behandelt und die resultierende Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 5 h vor der Konzentration im Vakuum gerührt. Der Rest wurde durch Chromatographie (SPE, Gradient zwischen Cyclohexan und EtOAc) gereinigt, um die Titelverbindung zu ergeben.
    LCMS RT = 2,642 min.
  • v) 1-(4-Brombutyl)-3-(cyclopentylsulfinyl)benzol
  • Hergestellt unter Verwendung von Verfahren, die denjenigen ähnlich sind, die in Beispiel 35 iii) beschrieben werden.
    LCMS RT = 3,48 min.
  • vi) (5R)-3-[2-(4-{4-[3-(Cyclopentylsulfinyl)phenyl]butoxy}phenyl)ethyl]-5-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-1,3-oxazolidin-2-on
  • Hergestellt unter Verwendung von Verfahren, die denjenigen ähnlich sind, die in Beispiel 35 iv) beschrieben werden.
    LCMS RT = 3,81 min.
  • vii) 4-((1R)-2-{[2-(4-{4-[3-(Cyclopentylsulfinyl)phenyl]butoxy}phenyl)ethyl]amino}-1-hydroxyethyl)-2-(hydroxymethyl)phenolacetat
  • Hergestellt unter Verwendung von Verfahren, die denjenigen ähnlich sind, die in Beispiel 3 ii) beschrieben werden.
    LCMS RT = 2,74 min.
    ES + ve m/z 552 (MH)+.
  • Beispiel 37
  • 4-{(1R)-2-[(2-{4-[4-(2,6-Dichlorphenyl)butoxy]phenyl}ethyl)amino]-1-hydroxyethyl}-2-(hydroxymethyl)phenolacetat
  • i) 4-(2,6-Dichlorphenyl)but-3-in-1-ol
  • Hergestellt unter Verwendung von Verfahren, die denjenigen ähnlich sind, die in Beispiel 35 i) beschrieben werden.
    LCMS RT = 3,06 min.
  • ii) 4-(2,6-Dichlorphenyl)butan-1-ol
  • Hergestellt unter Verwendung von Verfahren, die denjenigen ähnlich sind, die in Beispiel 35 ii) beschrieben werden.
    LCMS RT = 3,22 min.
  • iii) 2-(4-Brombutyl)-1-3-dichlorbenzol
  • Hergestellt unter Verwendung von Verfahren, die denjenigen ähnlich sind, die in Beispiel 35 iii) beschrieben werden.
    LCMS RT = 4,17 min.
  • iv) (5R)-3-(2-{4-[4-(2,6-Dichlorphenyl)butoxy]phenyl}ethyl)-5-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-1,3-oxazolidin-2-on
  • Hergestellt unter Verwendung von Verfahren, die denjenigen ähnlich sind, die in Beispiel 35 iv) beschrieben werden.
    LCMS RT = 4,26 min.
  • v) 4-{(1R)-2-[(2-{4-[4-(2,6-Dichlorphenyl)butoxy]phenyl}ethyl)amino]-1-hydroxyethyl}-2-(hydroxymethyl)phenolacetat
  • Hergestellt unter Verwendung von Verfahren, die denjenigen ähnlich sind, die in Beispiel 3 ii) beschrieben werden.
    LCMS RT = 3,00 min.
    ES + ve m/z 504 (MH)+
  • Beispiel 38
  • 3-(4-{4-[2-({(2R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl}amino)ethyl]phenoxy}butyl)benzolsulfonamidacetat
  • i) 3-(4-(Hydroxybut-1-inyl)-benzolsulfonamid
  • Hergestellt unter Verwendung von Verfahren, die denjenigen ähnlich sind, die in Beispiel 35 i) beschrieben werden.
    LCMS RT = 2,17 min.
  • ii) 3-(4-Hydroxybutyl)benzolsulfonamid
  • Hergestellt unter Verwendung von Verfahren, die denjenigen ähnlich sind, die in Beispiel 35 ii) beschrieben werden.
    LCMS RT = 2,14 min.
  • iii) 4-[3-Aminosulfonyl)phenyl]butylmethansulfonat
  • Eine Lösung aus 3-(4-Hydroxybutyl)benzolsulfonamid (458 mg) in trockenem THF (10 ml) wurde mit Triethylamin (0,307 ml) behandelt und die resultierende Lösung auf 0°C abgekühlt. Methansulfonylchlorid (0,17 ml) wurde tröpfchenweise zugegeben. Man ließ die Mischung sich auf Raumtempe ratur erwärmen und rührte für weitere 15 Minuten. Die Reaktionsmischung wurde zwischen 1 M HClaq und EtOAc aufgeteilt. Die wäßrige Phase wurde mit EtOAc gewaschen. Die verbundene organische Phase wurde getrocknet (MgSO4) und im Vakuum konzentriert, um die Titelverbindung zu ergeben.
    LCMS RT = 2,67 min.
  • iv) 3-[4-(4-{2-[(5R)-5-(2,2-Dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]ethyl}phenoxy)butyl]benzolsulfonamid
  • Hergestellt unter Verwendung von Verfahren, die denjenigen ähnlich sind, die in Beispiel 35 iv) beschrieben werden.
    LCMS RT = 3,56 min.
  • v) 3-(4-{4-[2-({(2R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl}amino)ethyl]phenoxy}butyl)benzolsulfonamidacetat
  • Hergestellt unter Verwendung von Verfahren, die denjenigen ähnlich sind, die in Beispiel 1 xv) beschrieben werden.
    LCMS RT = 2,21 min.
    ES + ve m/z 515 (MH)+.
  • Beispiel 39
  • N-[3-(4-{4-[2-({(2R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl}amino)ethyl]phenoxy}butyl)phenyl]harnstoffacetat
  • i) 3-(4-{[tert-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}butyl)anilin
  • Eine Lösung des 4-(3-Aminophenyl)butan-1-ols [Hua Hshueh Hshueh Pao 1964, 30, 166–75, CAN 61:47615] (3,66 g) in trockenem DMF (30 ml) wurde mit Imidazol (1,66 g) und tert-Butyldimethylsilylchlorid (3,5 g) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 18 h gerührt. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum konzentriert und der Rest zwischen gesättigter NH4Cl (wäßrig) und Ethylacetat aufgeteilt. Die wäßrige Phase wurde mit EtOAc extrahiert und die verbundene organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und im Vakuum konzentriert. Der Rest wurde durch Chromatographie (Biotage, Petroleumether-EtOAc 9:1) gereinigt, um die Titelverbindung zu ergeben.
    LCMS RT = 3,89 min.
  • ii) N-[3-(4-{[tert-Butyl(dimethyl)silyl}oxy}butyl)phenyl]harnstoff
  • Eine Lösung aus 3-(4-{[tert-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}butyl)anilin (5,16 g) in trockenem DCM (50 ml) wurde tröpfchenweise mit einer Lösung aus Trichlorisocyanat (2,36 ml) in trockenen DCM (6 ml) über 10 Minuten behandelt. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 10 min vor der Zugabe von 2 M NaOH (50 ml) gerührt. Die Reaktionsmischung wurde bei 70°C für 5 Stunden und Raumtemperatur für 16 h gerührt. Die wäßrige Phase wurde mit DCM extrahiert und die verbundenen organischen Schichten wurden mit Wasser gewaschen und im Vakuum konzentriert. Der Rest wurde durch Chromatographie (Biotage, EtOAc-Benzin 2:1) gereinigt, um die Titelverbindung zu ergeben.
    LCMS RT = 3,78 min.
  • iii) N-[3-(4-Hydroxybutyl)phenyl]harnstoff
  • Eine Lösung aus N-[3-(4-{[tert-Butyl(dimethyl)silyl}oxy}butyl)phenyl]harnstoff (5,67 g) in THF (50 ml) wurde mit TFA (13,56 ml) behandelt und bei Raumtemperatur für 1 h gerührt. Weiteres TFA (5 ml) wurde zugegeben und die Reaktionsmischung für weitere 16 h gerührt. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum konzentriert. Der Rest wurde zusammen mit Methanol verdampft und dann in Methanol suspendiert und dann unter Rückfluß für 20 h vor der Konzentration im Vakuum erhitzt. Der Rest wurde durch Chromatographie (SPE, DCM-MeOH 9:1) gereinigt, um die Titelverbindung zu ergeben.
    LCMS RT = 2,14 min.
  • iv) 4-{3-[(Aminocarbonyl)amino]phenyl}butylmethansulfonat
  • Hergestellt unter Verwendung von Verfahren, die denjenigen ähnlich sind, die in Beispiel 38 iii) beschrieben werden.
    LCMS RT = 2,65 min.
  • v) N-{3-[4-(4-{2-[(5R)-5-(2,2-Dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]ethyl}phenoxy)butyl]phenyl}harnstoff
  • Hergestellt unter Verwendung von Verfahren, die denjenigen ähnlich sind, die in Beispiel 35 iv) beschrieben werden.
    LCMS RT = 3,56 min.
  • vi) N-[3-(4-{4-[2-({(2R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl}amino)ethyl]phenoxy}butyl)phenyl]harnstoffacetat
  • Hergestellt unter Verwendung von Verfahren, die denjenigen ähnlich sind, die in Beispiel 3 ii) beschrieben werden.
    LCMS RT = 2,23 min.
    ES + ve m/z 494 (MH)+.
  • Beispiel 40
  • 3-(4-{4-[2-({(2R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl}amino)ethyl]phenoxy}butyl)benzoesäureacetat
  • i) 3-(4-Hydroxybut-1-inyl)benzoesäure
  • Hergestellt unter Verwendung von Verfahren, die denjenigen ähnlich sind, die in Beispiel 35 i) beschrieben werden.
    LCMS RT = 2,48 min.
  • ii) 3-(4-Hydroxybutyl)benzoesäure
  • Hergestellt unter Verwendung von Verfahren, die denjenigen ähnlich sind, die in Beispiel 35 ii) beschrieben werden.
    LCMS RT = 2,48 min.
  • iii) Benzyl-3-(4-hydroxybutyl)benzoat
  • Eine Lösung aus 3-(4-Hydroxybutyl)benzoesäure (100 mg) in trockenem DMF (10 ml) wurde mit Diisopropylethylamin (0,134 ml) und Benzylbromid (106 mg) behandelt und die Reaktionsmischung wurde für 65 h gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zwischen EtOAc und Wasser aufgeteilt. Die organische Phase wurde mit gesättigter NH4Cl (wäßrig) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum konzentriert. Der Rest wurde durch Chromatographie (SPE, Gradient Cyclohexan zu Cyclohexan-EtOAc 1:1) gereinigt, um die Titelverbindung zu ergeben.
    LCMS RT = 3,38 min.
  • iv) Benzyl-3-(4-brombutyl)benzoat
  • Hergestellt unter Verwendung von Verfahren, die denjenigen ähnlich sind, die in Beispiel 35 iii) beschrieben werden.
    LCMS RT = 4,01 min.
  • v) Benzyl-3-[4-(4-{2-[(5R)-5-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]ethyl}phenoxy)butyl]benzoat
  • Hergestellt unter Verwendung von Verfahren, die denjenigen ähnlich sind, die in Beispiel 35 iv) beschrieben werden.
    LCMS RT = 4,10 min.
  • vi) 3-{4-[4-(2-{[(2R)-2-(2,2-Dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-hydroxyethyl]amino}ethyl)phenoxy]butyl}benzoesäure
  • Hergestellt unter Verwendung von Verfahren, die denjenigen ähnlich sind, die in Beispiel 1 xiv) beschrieben werden.
    LCMS RT = 2,89 min.
  • vii) 3-(4-{4-[2-({(2R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl}amino)ethyl]phenoxy}butyl)benzoesäureacetat
  • Hergestellt unter Verwendung von Verfahren, die denjenigen ähnlich sind, die in Beispiel 1 xv) beschrieben werden.
    LCMS RT = 2,58 min.
    ES + ve m/z 479 (MH)+.
  • Beispiel 41
  • 3-(4-{4-[2-({(2R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl}amino)ethyl]phenoxy}butyl)benzonitrilacetat
  • i) 3-(4-Brombutyl)benzonitril
  • Hergestellt durch Verfahren, die denjenigen ähnlich sind, die für Beispiel 35 iii) beschrieben werden, aus 3-(4-Hydroxybutyl)benzonitril [Hua Hsueh Hsueh Pao 1964, 30, 166-75. CAN 61:47615].
    LCMS RT = 3,50 min.
  • ii) 3-[4-(4-{2-[(5R)-5-(2,2-Dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]ethyl}phenoxy)butyl]benzonitril
  • Hergestellt unter Verwendung von Verfahren, die denjenigen ähnlich sind, die in Beispiel 35 iv) beschrieben werden.
    LCMS RT = 3,74 min.
  • iii) 3-{4-[4-(2-{[(2R)-2-(2,2-Dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-hydroxyethyl]amino}ethyl)phenoxy]butyl}benzonitril
  • Hergestellt unter Verwendung von Verfahren, die denjenigen ähnlich sind, die in Beispiel 1 xiv) beschrieben werden.
    LCMS RT = 2,86 min.
  • iv) 3-(4-{4-[2-({(2R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl}amino)ethyl]phenoxy}butyl)benzonitrilacetat
  • Hergestellt unter Verwendung von Verfahren, die denjenigen ähnlich sind, die in Beispiel 1 xv) beschrieben werden.
    LCMS RT = 2,64 min.
    ES + ve m/z 461 (MH)+.
  • Beispiel 42
  • 3-(4-{4-[2-({(2R)-2-Hydroxy-2-(4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl}amino)ethyl]phenoxy}butyl)benzamidacetat
  • i) 3-{4-[4-(2-{[(2R)-2-(2,2-Dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-hydroxyethyl]amino}ethyl)phenoxy]butyl}benzamid
  • Hergestellt unter Verwendung von Verfahren, die denjenigen ähnlich sind, die in Beispiel 10 ii) beschrieben werden.
    LCMS RT = 2,63 min.
  • ii) 3-(4-{4-[2-({(2R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl}amino)ethyl]phenoxy}butyl)benzamidacetat
  • Hergestellt unter Verwendung von Verfahren, die denjenigen ähnlich sind, die in Beispiel 1 xv) beschrieben werden.
    LCMS RT = 2,34 min.
    ES + ve m/z 479 (MH)+.
  • Beispiel 43
  • 3'-[(2-{4-[2-({(2R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl}amino)ethyl]phenoxy}ethoxy)methyl]-1,1'-biphenyl-3-carbonsäureacetat
  • i) Methyl-3'-{[2-(4-{2-[(5R)-5-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]ethyl}phenoxy)ethoxy]methyl}-1,1'-biphenyl-3-carboxylat
  • Eine Mischung aus (5R)-5-(2,2-Dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-3-[2-(4-{2-[(3-iodbenzyl)oxy]ethoxy}phenyl)ethyl]-1,3-oxazolidin-2-on {Beispiel 6 i)} (150 mg), 3-(Methoxycarbonyl)phenylborsäure (47 mg), Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (6 mg) und 2 N Natriumcarbonat (7 ml) in Dimethoxyethan (10 ml) wurde bei 85°C für 1 h erhitzt. Die Lösung wurde dann in EtOAc verdünnt, mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum konzentriert. Der Rest wurde durch Chromatographie (Biotage, 40 g) gereinigt, Elution mit CH2Cl2-MeOH (200:1), um die Titelverbindung zu ergeben (128 mg).
    LCMS RT = 3,99 min.
  • ii) 3'-({2-[4-(2-{[(2R)-2-(2,2-Dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-hydroxyethyl]amino}ethyl)phenoxy]ethoxy}methyl)-1,1'-biphenyl-3-carbonsäure
  • Hergestellt unter Verwendung von Verfahren, die denjenigen ähnlich sind, die in Beispiel 1 xiv) beschrieben werden.
    LCMS RT = 2,92 min.
  • iii) 3'-[(2-{4-[2-({(2R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl}amino)ethyl]phenoxy}ethoxy)methyl]-1,1'-biphenyl-3-carbonsäureacetat
  • Hergestellt unter Verwendung von Verfahren, die denjenigen ähnlich sind, die in Beispiel 1 xv) beschrieben werden.
    LCMS RT = 2,78 min.
    ES + ve 558 (MH)+.
  • Beispiel 44
  • N-Butyl-3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl}amino)ethyl]phenoxy}ethoxy)methyl]benzamidacetat
  • i) N-Butyl-3-{[2-(4-{2-[(5R)-5-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]ethyl}phenoxy)ethoxy]methyl}benzamid
  • Hergestellt unter Verwendung von Verfahren, die denjenigen ähnlich sind, die in Beispiel 28 x) beschrieben werden.
    LCMS RT = 3,42 min.
  • ii) N-Butyl-3-({2-[4-(2-{[(2R)-2-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-hydroxyethyl]amino}ethyl)phenoxy]ethoxy}methyl)benzamid
  • Hergestellt unter Verwendung von Verfahren, die denjenigen ähnlich sind, die in Beispiel 1 xiv) beschrieben werden.
    LCMS RT = 2,65 min.
  • iii) N-Butyl-3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl}amino)ethyl]phenoxy}ethoxy)methyl]benzamidacetat
  • Hergestellt unter Verwendung von Verfahren, die denjenigen ähnlich sind, die in Beispiel 1 xv) beschrieben werden.
    LCMS RT = 2,41 min.
    ES + ve 537 (MH)+.
  • Beispiel 45
  • 3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl}amino)ethyl]phenoxy}ethoxy)methyl]-N-pentylbenzamidacetat
  • i) 3-{[2-(4-{2-[(5R)-5-(2,2-Dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]ethyl}phenoxy)ethoxy]methyl}-N-pentylbenzamid
  • Hergestellt unter Verwendung von Verfahren, die denjenigen ähnlich sind, die in Beispiel 28 x) beschrieben werden.
    LCMS RT = 3,55 min.
  • ii) 3-({2-[4-(2-{[(2R)-2-(2,2-Dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-hydroxyethyl]amino}ethyl)phenoxy]ethoxy}methyl-N-pentylbenzamid
  • Hergestellt unter Verwendung von Verfahren, die denjenigen ähnlich sind, die in Beispiel 1 xiv) beschrieben werden.
    LCMS RT = 2,76 min.
  • iii) 3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl}amino)ethyl]phenoxy}ethoxy)methyl]-N-pentylbenzamidacetat
  • Hergestellt unter Verwendung von Verfahren, die denjenigen ähnlich sind, die in Beispiel 1 xv) beschrieben werden.
    LCMS RT = 2,51 min.
    ES + ve 551 (MH)+.
  • Beispiel 46
  • 3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl}amino)ethyl]phenoxy}ethoxy)methyl]-N-isobutylbenzamidacetat
  • i) 3-{[2-(4-{2-[(5R)-5-(2,2-Dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]ethyl}phenoxy)ethoxy]methyl}-N-isobutylbenzamid
  • Hergestellt unter Verwendung von Verfahren, die denjenigen ähnlich sind, die in Beispiel 28 x) beschrieben werden.
    LCMS RT = 3,42 min.
  • ii) 3-({2-[4-(2-{[(2R)-2-(2,2-Dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-hydroxyethyl]amino}ethyl)phenoxy]ethoxy}methyl)-N-isobutylbenzamid
  • Hergestellt unter Verwendung von Verfahren, die denjenigen ähnlich sind, die in Beispiel 1 xiv) beschrieben werden.
    LCMS RT = 2,72 min.
  • iii) 3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl}amino)ethyl]phenoxy}ethoxy)methyl]-N-isobutylbenzamidacetat
  • Hergestellt unter Verwendung von Verfahren, die denjenigen ähnlich sind, die in Beispiel 1 xv) beschrieben werden.
    LCMS RT = 2,38 min.
    ES + ve 537 (MH)+.
  • Beispiel 47
  • 3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl}amino)ethyl]phenoxy}ethoxy)methyl]-N-isopentylbenzamidacetat
  • i) 3-{[2-(4-{2-[(5R)-5-(2,2-Dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]ethyl}phenoxy)ethoxy]methyl}-N-isopentylbenzamid
  • Hergestellt unter Verwendung von Verfahren, die denjenigen ähnlich sind, die in Beispiel 28 x) beschrieben werden.
    LCMS RT = 3,52 min.
  • ii) 3-({2-[4-(2-{[(2R)-2-(2,2-Dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-hydroxyethyl]amino}ethyl)phenoxy]ethoxy}methyl)-N-isopentylbenzamid
  • Hergestellt unter Verwendung von Verfahren, die denjenigen ähnlich sind, die in Beispiel 1 xiv) beschrieben werden.
    LCMS RT = 2,78 min.
  • iii) 3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl}amino)ethyl]phenoxy}ethoxy)methyl]-N-isopentylbenzamidacetat
  • Hergestellt unter Verwendung von Verfahren, die denjenigen ähnlich sind, die in Beispiel 1 xv) beschrieben werden.
    LCMS RT = 2,52 min.
    ES + ve 551 (MH)+.
  • Beispiel 48
  • 3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl}amino)ethyl]phenoxy}ethoxy)methyl]benzamid
  • i) 2-[(3-Cyanobenzyl)oxy]ethylmethansulfonat
  • Zu einer Lösung aus 3-[(2-Hydroxyethoxy)methyl]benzonitril (Beispiel 28 vi) (6,00 g) und Diisopropylethylamin (11,8 ml) in Dichlormethan (100 ml) wurde bei 0°C Methansulfonylchlorid (3,14 ml) tröpfchenweise zugegeben und man rührte die Mischung für 2 h. Die resultierende Mischung wurde zwischen Dichlormethan und gesättigten Natriumhydrogencarbonat aufgeteilt. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4) und im Vakuum konzentriert, um die Titelverbindung (8,5 g) zu ergeben.
    LCMS RT = 2,58 min.
  • ii) 3-[(2-Bromethoxy)methyl]benzonitril
  • Eine Mischung aus 2-[(3-Cyanobenzyl)oxy]ethylmethansulfonat (6,83 g) und Tetrabutylammoniumbromid (17,2 g) in Acetonitril (250 ml) wurde bei 50°C für 18 h erhitzt. Weiteres Tetrabutylammoniumbromid (5,00 g), wurde zugegeben und die Mischung bei 50°C für 7 h erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rest zwischen Ethylacetat und Wasser aufgeteilt. Die organische Phase wurde mit Sole gewaschen, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum konzentriert, um die Titelverbindung (5,51 g) zu ergeben.
    LCMS RT = 3,05 min.
  • iii) 3-({2-[4-(2-Hydroxyethyl)phenoxy]ethoxy}methyl)benzonitril
  • Eine Mischung aus 3-[(2-Bromethoxy)methyl]benzonitril (5,00 g), 2-(4-Hydroxyphenyl)ethanol (3,45 g) und Kaliumcarbonat (5,76 g) in N,N-Dimethylformamid (30 ml) wurde bei 60°C für 66 h erhitzt. Man ließ die Mischung sich abkühlen und teilte sie zwischen Ethylacetat und 2 N HCl auf. Die wäßrige Phase wurde mit Ethylacetat extrahiert und die vereinigte organische Phase mit 2 N NaOH, Sole gewaschen, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum konzentriert. Der Rest wurde durch Chromatographie (SPE, eluiert mit Gradient zwischen Cyclohexan und 80% EtOAc in Cyclohexan) gereinigt, um die Titelverbindung zu ergeben (5,05 g).
    LCMS RT = 2,96 min.
  • iv) 2-(4-{2-[(3-Cyanobenzyl)oxy]ethoxy}phenyl)ethylmethansulfonat
  • Zu einer Lösung aus 3-({2-[4-(2-Hydroxyethyl)phenoxy]ethoxy}methyl)benzonitril (5,04 g) und Diisopropylethylamin (5,94 ml) in Dichlormethan (50 ml) wurde bei 0°C Methansulfonylchlorid (1,58 ml) tröpfchenweise zugegeben und man rührte die Mischung für 2 h. Die resultierende Mischung wurde zwischen Dichlormethan und gesättigtem Natriumhydrogencarbonat aufgeteilt. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4) und im Vakuum konzentriert, um die Titelverbindung (6,02 g) zu ergeben.
    LCMS RT = 3,22 min.
  • v) 3-({2-[4-(2-Bromethyl)phenoxy]ethoxy}methyl)benzonitril
  • Eine Mischung aus 2-(4-{2-[(3-Cyanobenzyl)oxy]ethoxy}phenyl)ethylmethansulfonat (6,02 g) und Tetrabutylammoniumbromid (15,5 g) in Acetonitril (150 ml) wurde bei 50°C für 18 h erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rest zwischen Ethylacetat und Wasser aufgeteilt. Die organische Phase wurde mit Sole gewaschen, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum konzentriert, um die Titelverbindung (5,48 g) zu ergeben.
    LCMS RT = 3,60 min.
  • vi) 3-({2-[4-{((2R)-2-(2,2-Dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-hydroxyethyl]amino}ethyl)phenoxy]ethoxy}methyl)benzonitril
  • Eine Lösung aus (1R)-2-Amino-1-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)ethanol (4,42 g) in N,N-Dimethylformamid (150 ml) wurde mit Diisopropylethylamin (6,89 ml) und 3-({2-[4-(2-Bromethyl)phenoxy]ethoxy}methyl) (5,48 g) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde bei 50°C für 17 h erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum konzentriert und zwischen Ethylacetat und Wasser aufgeteilt. Die wäßrige Phase wurde mit Ethylacetat extrahiert und die verbundene organische Phase mit Sole gewaschen, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum konzentriert. Der Rest wurde durch Chromatographie (SPE, eluiert mit einem Gradienten zwischen Dichlormethan und 6% Methanol in Dichlormethan) gereinigt, um die Titelverbindung zu ergeben (4,6 g).
    LCMS RT = 2,67 min.
  • vii) 3-({2-[4-(2-{[(2R)-2-(2,2-Dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-hydroxyethyl]amino}ethyl)phenoxy]ethoxy}methyl)benzamid
  • Eine Lösung aus 3-({2-[4-{[(2R)-2-(2,2-Dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-hydroxyethyl]amino}ethyl)phenoxy]ethoxy}methyl)benzonitril (4,6 g) in Tetrahydrofuran (70 ml) wurde mit Kaliumtrimethylsilanoat (9,32 g) behandelt und bei 70°C für 71 h erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum konzentriert und zwischen Ethylacetat und Wasser aufgeteilt. Die wäßrige Phase wurde mit Ethylacetat extrahiert und die verbundene organische Phase mit Sole gewaschen, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum konzentriert. Der Rest wurde durch Chromatographie (SPE, eluiert mit einem Gradienten zwischen Dichlormethan und 10% Methanol in Dichlormethan) gereinigt, um die Titelverbindung zu ergeben (1,01 g).
    LCMS RT = 2,42 min.
  • viii) 3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl}amino)ethyl]phenoxy}ethoxy)methyl]benzamid
  • 3-({2-[4-(2-{[(2R)-2-(2,2-Dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-hydroxyethyl]amino}ethyl)phenoxy]ethoxy}methyl)benzamid wurde in Methanol aufgelöst und auf eine SCX-2-Kartusche aufgebracht. Die Elution unter Verwendung von 1% Ammoniak in Methanol, Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum und Reinigung durch Chromatographie (SPE, eluiert mit einem Gradienten zwischen 10% Methanol in Dichlormethan und 16% Methanol in Dichlormethan) ergab die Titelverbindung (0,57 g).
    LCMS RT = 2,11 min.
    ES + ve m/z 481 (MH)+.
  • Beispiel 49
  • i) 3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl}amino)ethyl]phenoxy}ethoxy)methyl]benzamidhydrochloridsalz
  • Zu einer Lösung aus 3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl}amino)ethyl]phenoxy}ethoxy)methyl]benzamid (25 mg) in Isopropanol (0,45 ml) wurde Salzsäure (12 M, 5,1 μl) zugegeben. Ein Hitze-Kühlungszyklus wurde zwischen 0°C und 40°C angewendet und die Mischung für 90 Stunden bewegt. Das Präzipitat wurde gefiltert, um die Titelverbindung (20 mg) zu ergeben.
    Smp. 151–153°C;
    1H-NMR δ (CD3OD, 400 MHz): 7,88 (1H, br s), 7,78 (1H, br d, J 8 HZ), 7,55 (1H, d, J 8 Hz), 7,43 (1H, t, J 8 Hz), 7,34 (1H, br d, J 2 Hz), 7,22-7,13 (3H, m), 6,92 (2H, br d, J 8 Hz), 6,77 (1H, d, J 8 Hz), 4,65 (4H, d, J 7 Hz), 4,16-4,11 (2H, br t, J 4 Hz), 3,87-3,81 (2H, br t, J 4 Hz), 3,27-3,20 (2H, br t, J 8 Hz), 2,98-2,90 (2H, m).
  • Biologische Aktivität
  • Die Wirksamkeiten der zuvor erwähnten Verbindungen wurden unter Verwendung von Frosch-Melanophoren, die mit dem menschlichen beta 2-Adrenorezeptor transfiziert wurden, bestimmt. Die Zellen wurden mit Melatonin inkubiert, um die Pigmentaggregation zu induzieren. Die Pigmentverteilung wurde durch Verbindungen, die an dem menschlichen beta 2-Adrenorezeptor wirken, induziert. Die beta 2-Agonistaktivität der Testverbindungen wurde durch ihre Fähigkeit, eine Änderung in der Lichtdurchlässigkeit über eine Melanophor-Einzelschicht zu induzieren (eine Konsequenz der Pigmentverteilung), beurteilt. An dem menschlichen beta 2-Adrenorezeptor wiesen Verbindungen der Beispiele 1 bis 47 IC50-Werte unter 1 μM auf.
  • Die Wirksamkeit anderer beta-Adrenorezeptor-Subtypen wurde unter Verwendung von chinesischen Hamster-Ovarzellen, die entweder mit dem menschlichen beta 1-Adrenorezeptor oder dem menschlichen beta 3-Adrenorezeptor transfiziert wurden, bestimmt. Die Agonistaktivität wurde durch Messung von Änderungen im intrazellulären cyclischen AMP beurteilt.

Claims (9)

  1. Verbindung der Formel (I):
    Figure 00850001
    oder ein Salz oder Solvat davon, worin: m eine ganze Zahl von 2 bis 4 ist; p ist eine ganze Zahl von 1 bis 4, vorzugsweise 1; Z ist O oder CH2-, R1 wird gewählt aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, Cyano, Nitro, Halogen, C1-6-Halogenalkyl, XCO2R8, -XC(O)NR7R8, -XNR6C(O)R7, -XNR6C(O)NR7R8, -XNR6C(O)NC(O)NR7R8, -XNR6SO2R7, -XSO2NR9R10, -XNR6SO2NR9R10, XSR6, XSOR6, XSO2R6, -XNR7R8, -XNR6C(O)OR7, oder R1 wird gewählt aus -X-Aryl, -X-Hetaryl oder -X-(Aryloxy), jeweils optional substituiert durch 1 oder 2 Gruppen unabhängig gewählt aus Hydroxy, C1-6-Alkoxy, Halogen, C1-6-Alkyl, C1-6-Halogenalkyl, -NR6C(O)R7, SR6, SOR6, -SO2R6, -SO2NR9R10, -CO2R8, -NR7R8 oder Hetaryl, optional substituiert durch 1 oder 2 Gruppen, unabhängig gewählt aus Hydroxy, C1-6-Alkoxy, Halogen, C1-6-Alkyl oder C1-6-Halogenalkyl; X ist -(CH2)q- oder C2-6-Alkenylen; q ist eine ganze Zahl von 0 bis 6, vorzugsweise 0 bis 4; R6 und R7 werden unabhängig gewählt aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, Aryl, Hetaryl, Hetaryl(C1-6-Alkyl)- und Aryl(C1-6-alkyl)- und R6 und R7 sind unabhängig optional substituiert durch 1 oder 2 Gruppen unabhängig gewählt aus Halogen, C1-6-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Halogenalkyl, -NHC(O)(C1-6-Alkyl), -SO2(C1-6-Alkyl), -SO2(Aryl), -CO2H und -CO2(C1-4-Alkyl), -NH2, -NH(C1-6-Alkyl), Aryl(C1-6-alkyl)-, Aryl(C2-6- Alkenyl)-, Aryl(C2-6-alkinyl)-, Hetaryl(C1-6-alkyl)-, -NHSO2-Aryl, -NH(Hetaryl-C1-6-alkyl), -NHSO2-Hetaryl, -NHSO2(C1-6-alkyl), -NHC(O)Aryl oder -NHC(O)Hetaryl; oder, wenn R1 -XNR6C(O)OR7 ist, können R6 und R7 zusammen mit dem -NC(O)O-Teil der Gruppe R1, an die sie gebunden sind, einen gesättigten oder ungesättigten Ring bilden, vorzugsweise einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen Ring, beispielsweise einen Oxazolidin-Ring, wie zum Beispiel Oxazolidin-2,4-dion, oder, wenn R1 -XNR6C(O)NR7R8 ist, können R6 und R7 zusammen mit dem -NC(O)N-Teil der Gruppe R1, an die sie gebunden sind, einen gesättigten oder ungesättigten Ring bilden, vorzugsweise einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen Ring, beispielsweise einen Imidazolidin-Ring, wie zum Beispiel Imidazolidin-2,4-dion; R8 wird gewählt aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl und C3-7-Cycloalkyl; oder R7 und R8 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen stickstoffhaltigen Ring; R9 und R10 werden unabhängig gewählt aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, CO2(C1-4-Alkyl), Aryl, Hetaryl, Hetaryl(C1-6-alkyl)- und Aryl(C1-6-alkyl)- oder R9 und R10 bilden zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen stickstoffhaltigen Ring; und R9 und R10 sind jeweils optional substituiert durch ein oder zwei Gruppen, unabhängig gewählt aus Halogen C1-6-Alkyl und C3-7-Cycloalkyl, C1-6-Halogenalkyl; R2 wird gewählt aus Wasserstoff, Hydroxy, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, Halogen, Aryl, Aryl(C1-6-alkyl)-, C1-6-Halogenalkoxy und C1-6-Halogenalkyl; R3 wird gewählt aus Wasserstoff, Hydroxy, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, Halogen, Aryl, Aryl(C1-6-alkyl)-, C1-6-Halogenalkoxy und C1-6-Halogenalkyl; und R4 und R5 werden unabhängig gewählt aus Wasserstoff und C1-4-Alkyl, mit der Maßgabe, daß die Gesamtzahl an Kohlenstoffatomen in R4 und R5 nicht mehr als 4 beträgt.
  2. Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1, worin R1 gewählt ist aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl, Hydroxy, Cyano, Nitro, Halogen, C1-6-Halogenalkyl, XCO2R8, -XC(O)NR7R8, -XNR6C(O)R7, -XNR6C(O)NR7R8, -XNR6C(O)NC(O)NR7R8, -XNR6SO2R7, -XSO2NR9R10, XSR6, XSOR6, XSO2R6, -XNR7R8, -XNR6C(O)OR7, oder R1 wird gewählt aus -X-Aryl, -X-Hetaryl oder -X-(Aryloxy), jeweils optional substituiert durch 1 oder 2 Gruppen unabhängig gewählt aus Hydroxy, C1-6-Alkoxy, Halogen, C1-6-Alkyl, C1-6-Halogenalkyl, -NR6C(O)R7, SR6, SOR6, -SO2R6, -SO2NR9R10, -CO2R8, -NR7R8 oder Hetaryl, optional substituiert durch 1 oder 2 Gruppen, unabhängig gewählt aus Hydroxy, C1-6-Alkoxy, Halogen, C1-6-Alkyl oder C1-6-Halogenalkyl; worin R6, R7, R8 wie in Anspruch 1 definiert sind und R9 und R10 werden unabhängig gewählt aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, Aryl, Hetaryl, Hetaryl(C1-6-alkyl)- und Aryl(C1-6-alkyl)- oder R9 und R10 bilden zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen stickstoffhaltigen Ring; und R9 und R10 sind jeweils optional substituiert durch ein oder zwei Gruppen, unabhängig gewählt aus Halogen, C1-6-Alkyl und C3-7-Cycloalkyl, C1-8-Halogenalkyl.
  3. Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1 oder Anspruch 2, wobei die Gruppe R1 gewählt ist aus Hydroxy, -XC(O)NR7R8 und -XSO2NR9R10, wobei besonders bevorzugt R1 eine Gruppe -XC(O)NR7R8 repräsentiert.
  4. Verbindung der Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei die Verbindung gewählt ist aus: N-{3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl}amino)ethyl]phenoxy}ethoxy)methyl)phenyl}harnstoff; N-{3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl}amino)ethyl]phenoxy}ethoxy)methyl)phenyl}dicarbonimidsäurediamid; 4-((1R)-2-{[2-(4-{2-[(3-Fluorbenzyl)oxy]ethoxy}phenyl)ethyl]amino}-1-hydroxyethyl)-2-(hydroxymethyl)phenol; 2-(Hydroxymethyl)-4-((1R)-1-hydroxy-2-{[2-(4-{2-[(3-methylbenzyl)oxy]ethoxy}phenyl)ethyl]amino}ethyl)phenol; 4-((1R)-2-{[2-(4-{2-[(3-Chlorbenzyl)oxy]ethoxy}phenyl)ethyl]amino}-1-hydroxyethyl)-2-(hydroxymethyl)phenol; 4-((1R)-1-Hydroxy-2-{[2-(4-{2-[(3-iodbenzyl)oxy]ethoxy}phenyl)ethyl]amino}ethyl)-2-(hydroxymethyl)phenol; N-{3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl}amino)ethyl]phenoxy}ethoxy)methyl)phenyl}acetamid; N-{3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl}amino)ethyl]phenoxy}ethoxy)methyl)phenyl}nicotinamid; N-{3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl}amino)ethyl]phenoxy}ethoxy)methyl)phenyl}2-furamid; 3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl}amino)ethyl]phenoxy}ethoxy)methyl]benzamid; 3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl}amino)ethyl]phenoxy}ethoxy)methyl]benzonitril; N-{3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl}amino)ethyl]phenoxy}ethoxy)methyl)phenyl}methansulfonamid; 4-{(1R)-2-[(2-{4-[2-Benzyloxy]ethoxy]phenyl}ethyl)amino]-1-hydroxyethyl}-2-(hydroxymethyl)phenol; N-{3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl}amino)ethyl]phenoxy}ethoxy)methyl)phenyl}-N'-phenylharnstoff; 4-((1R)-1-Hydroxy-2-{[2-(4-{2-[(3-hydroxybenzyl)oxy]ethoxy}phenyl)ethyl]amino}ethyl)-2-(hydroxymethyl)phenol; 4-{(1R)-2-[((1S)-2-{4-[2-(Benzyloxy)ethoxy]phenyl}-1-methylethyl)amino]-1-hydroxyethyl}-2-(hydroxymethyl)phenol; 4-{(1R)-2-[((1R)-2-{4-[2-(Benzyloxy)ethoxy]phenyl}-1-methylethyl)amino]-1-hydroxyethyl}-2-(hydroxymethyl)phenol; 3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl}amino)ethyl]phenoxy}ethoxy)methyl]benzolsulfonamid; 3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl}amino)ethyl]phenoxy}ethoxy)methyl]-N-isopropylbenzolsulfonamid; 3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl}amino)ethyl]phenoxy}ethoxy)methyl]benzoesäure; 4-((1R)-2-{[2-(4-{2-[(4-Fluorbenzyl)oxy]ethoxy}phenyl)ethyl]amino}-1-hydroxyethyl)-2-(hydroxymethyl)phenol; 4-((1R)-2-{[2-(4-{2-[(2,6-Dichlorbenzyl)oxy]ethoxy}phenyl)ethyl]amino}-1-hydroxyethyl)-2-(hydroxymethyl)phenol; N-{3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl}amino)ethyl]phenoxy}ethoxy)methyl)phenyl}sulfamid; N-(tert-Butoxycarbonyl)-N'-{3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl}ethyl}amino)ethyl]phenoxy}ethoxy)methyl]phenyl}sulfamid; 4-((1R)-2-({2-[4-(2-{[3-(Cyclopentylsulfonyl)benzyl]oxy}ethoxy)phenyl]ethyl}amino)-1-hydroxyethyl]-2-(hydroxymethyl)phenol; 4-((1R)-2-({2-[4-(2-{[3-(Cyclopentylsulfinyl)benzyl]oxy}ethoxy)phenyl]ethyl}amino)-1-hydroxyethyl]-2-(hydroxymethyl)phenol; 4-((1R)-1-Hydroxy-2-{[2-(4-{2-[(4-isopropoxybenzyl)oxy]ethoxy}phenyl)ethyl]amino}ethyl)-2-(hydroxymethyl)phenol; 4-((1R)-1-Hydroxy-2-{[2-(4-{2-[(4-hydroxybenzyl)oxy]ethoxy}phenyl)ethyl]amino}ethyl)-2-(hydroxymethyl)phenol; 3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl}amino)ethyl]phenoxy}ethoxy)methyl]-N-isopropylbenzamid; N-Cyclohexyl-3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl}amino)ethyl]phenoxy}ethoxy)methyl]benzamid; N-Cyclohexyl-3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl}amino)ethyl]phenoxy}ethoxy)methyl]benzolsulfonamid; 3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl}amino)ethyl]phenoxy}ethoxy)methyl]-N-methylbenzolsulfonamid; 4-((1R)-1-Hydroxy-2-({2-[4-(2-{[3-(isopropylsulfinyl)benzyl]oxy}ethoxy)phenyl]ethyl}amino)ethyl}-2-(hydroxymethyl)phenol; 4-((1R)-1-Hydroxy-2-({2-[4-(2-{[3-(isopropylsulfonyl)benzyl]oxy}ethoxy)phenyl]ethyl}amino)ethyl}-2-(hydroxymethyl)phenol; 2-(Hydroxymethyl)-4-[(1R)-1-hydroxy-2-({2-[4-(4-phenylbutoxy)phenyl]ethyl}amino)ethyl]phenol; 4-{(1R)-1-Hydroxy-2-[(2-{4-[4-(3-hydroxyphenyl)butoxy]phenyl}ethyl)amino]ethyl}-2-(hydroxymethyl)phenol; 4-((1R)-2-{[2-(4-{4-[3-(Cyclopentylsulfinyl)phenyl]butoxy}phenyl)ethyl]amino}-1-hydroxyethyl)-2-(hydroxymethyl)phenol; 4-{(1R)-2-[(2-{4-[4-(2,6-Dichlorphenyl)butoxy]phenyl}ethyl)amino]-1-hydroxyethyl}-2-(hydroxymethyl)phenol; 3-(4-{4-[2-({(2R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl}amino)ethyl]phenoxy}butyl)benzolsulfonamid; N-[3-(4-{4-[2-({(2R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl}amino)ethyl]phenoxy}butyl)phenyl]harnstoff; 3-(4-{4-[2-({(2R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl}amino)ethyl]phenoxy}butyl)benzoesäure; 3-(4-{4-[2-({(2R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl}amino)ethyl]phenoxy}butyl)benzonitril; 3-(4-{4-[2-({(2R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl}amino)ethyl]phenoxy}butyl)benzamid; 3'-[(2-{4-[2-({(2R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl}amino)ethyl]phenoxy}ethoxy)methyl]-1,1'-biphenyl-3-carbonsäure; N-Butyl-3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl}amino)ethyl]phenoxy}ethoxy)methyl]benzamid; 3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl}amino)ethyl]phenoxy}ethoxy)methyl]-N-pentylbenzamid; 3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl}amino)ethyl]phenoxy}ethoxy)methyl]-N-isobutylbenzamid; 3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl}amino)ethyl]phenoxy}ethoxy)methyl]-N-isopentylbenzamid; oder einem Salz oder Solvat davon.
  5. Verbindung der Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei es sich um 3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl}amino)ethyl]phenoxy}ethoxy)methyl]benzamid handelt oder ein Salz oder Solvat davon.
  6. Verbindung der Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon zur Verwendung in der medizinischen Therapie.
  7. Pharmazeutische Formulierung, umfassend eine Verbindung der Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger oder ein Exzipienz und optional ein oder mehr andere therapeutische Bestandteile.
  8. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Solvats davon bei der Herstellung eines Medikaments für die Prophylaxe oder Behandlung eines klinischen Zustands, wofür ein selektiver β2-Adrenorezeptoragonist indiziert ist.
  9. Verfahren für die Herstellung einer Verbindung der Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5 oder eines Salzes oder Solvats davon, das folgendes umfaßt: (a) Entfernung der Schutzgruppen von einem geschützten Intermediat, beispielsweise der Formel (II):
    Figure 00900001
    oder eines Salzes oder Solvats davon, worin R1, R2, R3, R4, R5, Z, m und p wie für die Verbindung der Formel (I) definiert sind und R11, R12, R13 und R14 sind jeweils unabhängig entweder Wasserstoff oder eine Schutzgruppe, mit der Maßgabe, daß mindestens einer von R11, R12, R13 und R14 eine Schutzgruppe ist, oder (b) Alkylierung eines Amins der Formel (XIII):
    Figure 00910001
    worin R11, R12, R13 und R14 jeweils unabhängig entweder Wasserstoff oder eine Schutzgruppe sind, mit einer Verbindung der Formel (XIV):
    Figure 00910002
    worin R1, R2, R3, R4, R5, Z, m und p wie für die Verbindung der Formel (I) definiert sind und L1 eine Abgangsgruppe ist; (c) Umsetzen einer Verbindung der Formel (XV):
    Figure 00910003
    worin R11, R12und R14 wie vorher definiert sind und L3 eine Abgangsgruppe ist mit einem Amin der Formel (XVI):
    Figure 00910004
    (d) Umsetzen einer Verbindung der Formel (XIII):
    Figure 00910005
    worin R11, R12, R13 und R14 jeweils unabhängig entweder Wasserstoff oder eine Schutzgruppe sind, mit der Maßgabe, daß mindestens einer von R11, R12, R13 und R14 eine Schutzgruppe ist, mit einer Verbindung der Formel (XVII):
    Figure 00920001
    worin R1, R2, R3, R4, Z, m und p wie für die Verbindungen der Formel (I) definiert sind unter geeigneten Bedingungen um eine reduktive Aminierung zu bewirken oder (e) Umwandlung eines Substituenten R1, R2 oder R3 in einen Substituenten mit einer unterschiedlichen Bedeutung für R1, R2 bzw. R3; gefolgt von den folgenden Schritten in irgendeiner Reihenfolge: (i) optionale Entfernung von irgendwelchen Schutzgruppen; (ii) optionale Abtrennung eines Enantiomers aus einer Mischung aus Enantiomeren; (iii) optionale Umwandlung des Produkts in ein korrespondierendes Salz oder Solvat davon.
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