ES2309357T3 - Nueva combinacion sinergica que comprende roflumilast y formoterol. - Google Patents

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Abstract

Un medicamento que comprende roflumilast, una sal farmacológicamente aceptable de roflumilast o el N-óxido de roflumilast en combinación con formoterol o una sal farmacológicamente aceptable de formoterol.

Description

Nueva combinación sinérgica que comprende roflumilast y formoterol.
Campo de aplicación de la invención
La invención se refiere a la combinación de ciertos compuestos activos conocidos para propósitos terapéuticos. Las sustancias utilizadas en la combinación de acuerdo con la invención son un compuesto activo conocido de la clase de los inhibidores de PDE y un compuesto activo de la clase de los agonistas adrenoceptores \beta_{2}. Su uso combinado en el sentido de acuerdo con la invención para propósitos terapéuticos no ha sido descrito todavía en la técnica anterior.
Técnica anterior
La solicitud de patente internacional WO01/13953 (patente US 6.624.181) describe la combinación de un compuesto de la clase de los inhibidores de PDE con un compuesto de la clase de los agonistas adrenoceptores \beta_{2} para el tratamiento de trastornos del tracto respiratorio. La patente de Estados Unidos 6.288.118 describe en líneas generales el tratamiento de enfermedades pulmonares, tales como la enfermedad pulmonar obstructiva crónica o el asma, por administración de un inhibidor de la fosfodiesterasa-4 con un broncodilatador beta-adrenérgico. En Current Opinion in Investigational Drugs 2002 3(8): 1165-1170, se describe en detalle el inhibidor de PDE-4 roflumilast. En la solicitud de patente internacional WO98/35683 se describe una composición que contiene un agente tensioactivo pulmonar y roflumilast. En la revista Expert Opin. Ther. Patents (2002) 12(1): 53-63, se analiza la literatura de patentes durante el periodo de enero de 1998 a agosto del 2001 que concierne a broncodilatadores, y se citan compuestos ilustrativos para las diferentes clases de sustancias, inter alia el inhibidor de PDE4 roflumilast. En Eur Respir J 1999; 13: 1103-1108 se describen los efectos de formoterol en la COPD evidentemente poco reversible. En las solicitudes de patente internacional WO02/066422 y WO02/076933 se describen ciertos agonistas adrenoceptores \beta_{2} y su uso en trastornos del tracto respiratorio. En la solicitud de patente internacional WO00/67741 se describe el isómero (S,R) puro de formoterol y su uso. En la solicitud de patente internacional WO02/088167 se describen ciertos derivados de androstano y combinaciones de los mismos con v.g. agonistas adrenoceptores \beta_{2}.
Sumario de la invención
La invención se refiere a composiciones para prevenir o reducir la aparición de síntomas de enfermedades pulmonares, o el tratamiento o la reducción de la gravedad de enfermedades pulmonares. En particular, la misma se refiere a composiciones para tratamiento de enfermedades pulmonares mediadas por fosfodiesterasa 4 (PDE4) por administración de un inhibidor de PDE4 junto con otro agente farmacéuticamente activo, que afecta a la función pulmonar. En este contexto, es el objeto de la presente invención poner a disposición cierto agente terapéutico del tracto respiratorio que cumple las condiciones siguientes:
-
Acción antiinflamatoria pronunciada
-
Broncorrelajación y -dilatación claras
-
Buena disponibilidad oral, al menos con respecto al inhibidor de PDE4
-
Efectos secundarios reducidos
-
Idoneidad satisfactoria para terapia de larga duración
-
Influencia favorable sobre la hiperreactividad bronquial.
Se ha descubierto ahora que el uso combinado del inhibidor de PDE4 roflumilast y del agonista adrenoceptor \beta_{2} formoterol satisface de manera excelente las condiciones arriba mencionadas, en particular en lo que respecta al hecho de que la combinación de los dos componentes actúa sinérgicamente, es decir exhibe un efecto superior al aditivo.
De acuerdo con ello, la invención se refiere en un primer aspecto a la fabricación de un medicamento para prevención o reducción de la aparición de síntomas de una enfermedad pulmonar, o tratamiento o reducción de la gravedad de una enfermedad pulmonar por administración a un paciente que se encuentra en necesidad de ello de una cantidad eficaz de roflumilast y formoterol sea en una forma combinada simple, por separado o por separado y secuencialmente donde la administración secuencial es próxima en el tiempo, o remota en el tiempo.
La invención se refiere también a una composición para prevención o reducción de la aparición de síntomas de una enfermedad pulmonar, o el tratamiento o la reducción de la gravedad de una enfermedad pulmonar, que comprende una cantidad eficaz de roflumilast, una cantidad eficaz de formoterol y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Descripción detallada de la invención
La terapia de combinación, que es la materia que constituye el objeto de esta invención, comprende administrar roflumilast con formoterol para prevenir la aparición de un evento de enfermedad pulmonar o para tratar una condición existente. Los dos compuestos pueden administrarse juntos en una forma de dosificación simple, o bien pueden administrarse en formas de dosificación diferentes. Los mismos pueden administrarse al mismo tiempo, o bien se pueden administrar ambos próximos en el tiempo o distanciados, tal como en el caso en el que un fármaco se administra por la mañana y el segundo fármaco se administra por la tarde. La combinación puede utilizarse profilácticamente o después que ha ocurrido la aparición de síntomas. En algunos casos, la combinación puede utilizarse para prevenir la progresión de una enfermedad pulmonar o para detener la decadencia de una función tal como la función pulmonar.
La invención se refiere por tanto al uso combinado de roflumilast y formoterol en la prevención de los síntomas de, o el tratamiento de un trastorno del tracto respiratorio.
En el sentido de la invención, debe entenderse que el término "roflumilast" incluye las sales farmacológicamente aceptables y el N-óxido de roflumilast, que pueden utilizarse análogamente de acuerdo con la invención.
Correspondientemente, en conexión con esta invención debe entenderse que el término "formoterol" incluye las sales de formoterol farmacológicamente aceptables.
Debe entenderse que los compuestos activos mencionados pueden estar presentes también, por ejemplo, en la forma de sus solvatos, en particular en la forma de sus hidratos.
Sales farmacológicamente aceptables adecuadas de roflumilast o formoterol son en particular sales de adición de ácido solubles en agua e insolubles en agua con ácidos tales como, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido acético, ácido cítrico, ácido D-glucónico, ácido benzoico, ácido 2-(4-hidroxibenzoil)-benzoico, ácido butírico, ácido sulfosalicílico, ácido maleico, ácido láurico, ácido málico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido embónico, ácido esteárico, ácido toluenosulfónico, ácido metanosulfónico o ácido 1-hidroxi-2-naftoico, empleándose los ácidos en la preparación de las sales -dependiendo de si se trata de un ácido mono- o polibásico y dependiendo de la sal que se desee- en una relación cuantitativa equimolar o una diferente de ella. Una sal de formoterol particularmente preferida es el fumarato.
Trastornos del tracto respiratorio que pueden mencionarse son en particular trastornos bronquiales inducidos por alérgenos y por inflamación (bronquitis, bronquitis obstructiva, bronquitis espasmódica, bronquitis alérgica, asma alérgica, asma bronquial, COPD), que pueden tratarse por la combinación de acuerdo con la invención también en el sentido de una terapia de larga duración (si se desea con ajuste apropiado de la dosis de los componentes individuales a las necesidades del momento, por ejemplo necesidades sujetas a variaciones estacionales).
"Uso combinado" o "combinación" dentro del significado de la presente invención debe entenderse con el significado de que los componentes individuales pueden administrarse simultáneamente (en la forma de un medicamento de combinación), más o menos simultáneamente (a partir de unidades de empaquetamiento separadas) o en sucesión (directamente de sucesión o bien alternativamente con un intervalo de tiempo relativamente grande) de una manera que es conocida per se y habitual. Como ejemplo, un fármaco puede tomarse por la mañana y otro posteriormente a lo largo del día. O en otro escenario, un fármaco podría tomarse dos veces al día y el otro una sola vez al día, sea al mismo tiempo que tiene lugar una de las dosificaciones dos veces al día, o por separado.
"Uso combinado" o "combinación" dentro del significado de la presente invención debe entenderse particularmente con el significado de que los dos componentes actúan juntos de una manera sinérgica.
El formoterol se administra usualmente como un spray o aerosol oral o nasal, o como un polvo inhalado. Usualmente, el formoterol no se administra sistémicamente o por inyección. El roflumilast puede administrarse oralmente o por inhalación (oral o internasal). Esta invención contempla la co-administración de ambos fármacos en una forma de suministro tal como un inhalador, que consiste en introducir ambos fármacos en el mismo inhalador. Alternativamente, es posible administrar el roflumilast en píldoras y envasarlas en un paquete de medicamento con un inhalador que contiene formoterol.
Dentro del significado de la presente invención, "uso" puede entenderse por tanto significando fundamental con respecto a roflumilast la administración oral. Teniendo en cuenta el efecto sinérgico del uso combinado de acuerdo con la invención, es posible utilizar formoterol por vía oral en una dosis inferior, evitando así los efectos secundarios conocidos del formoterol administrado por vía oral en dosis mayores. Con respecto a formoterol, "uso" debe entenderse por tanto, de acuerdo con la invención, significando fundamentalmente la administración oral, pero debe entenderse también que significa la aplicación tópica en forma de inhalación. Para la inhalación, el formoterol se administra preferiblemente en la forma de un aerosol, teniendo las partículas de aerosol de la composición sólida, líquida o mixta un diámetro de 0,5 a 10 \mum, ventajosamente de 2 a 6 \mum.
La generación del aerosol puede llevarse a cabo, por ejemplo, por atomizadores de chorro impulsados a presión o atomizadores ultrasónicos, pero ventajosamente por aerosoles medidos impulsados por propelente o administración exenta de propelente de compuestos activos micronizados desde cápsulas de inhalación.
Los compuestos activos se dosifican en un orden de magnitud habitual para la dosis individual, siendo posible más probablemente, teniendo en cuenta las acciones individuales, que se influyen y refuerzan mutuamente de modo positivo, reducir las dosis respectivas de la administración combinada de los compuestos activos comparadas con los valores normales. Para la inhalación, debe entenderse que el formoterol se administra en una dosis comprendida preferiblemente entre 10 y 50 \mug al día en el caso de una, dos o tres administraciones diarias.
Dependiendo del sistema inhalador utilizado, además del compuesto activo las formas de administración contienen adicionalmente los excipientes requeridos tales como, por ejemplo propelentes (v.g. Freón en el caso de aerosoles dosificados), sustancias tensioactivas, emulsionantes, estabilizadores, conservantes, saborizantes, cargas (v.g. lactosa en el caso de los inhaladores de polvo) o bien, en caso apropiado, otros compuestos activos.
Para los propósitos de inhalación, están disponibles un gran número de aparatos con los cuales pueden generarse y administrarse aerosoles de tamaño de partícula óptimo, utilizando una técnica de inhalación que sea lo más adecuada posible para el paciente. Además del uso de adaptadores (separadores, expansores) y recipientes en forma de pera (v.g. Nebulator®, Volumatic®), y dispositivos automáticos que emiten un spray a bocanadas (Autohaler®), para aerosoles medidos, en particular en el caso de los inhaladores de polvo, están disponibles cierto número de soluciones técnicas (v.g. Diskhaler®, Rotadisk®, Turbohaler® o el inhalador descrito en la Solicitud de Patente Europea EP 0 505 321), utilizando los cuales puede conseguirse una administración óptima del compuesto activo.
En el caso de la administración oral de formoterol, que es la forma de administración preferida en el uso combinado de acuerdo con la invención, la dosis diaria está comprendida en el intervalo de 20 a 120 \mug por día en el caso de la administración oral una, dos o tres veces al día.
En el caso de la administración oral de roflumilast, que es la forma de administración preferida, la dosis diaria esta comprendida en el intervalo de 100 a 500 \mug por día, preferiblemente por administración oral una sola vez al día.
En el caso de medicamentos que están destinados a administración oral, los ingredientes activos roflumilast y/o formoterol se formulan para dar medicamentos de acuerdo con procesos conocidos per se y familiares para la persona experta en la técnica. Los ingredientes activos se emplean como medicamento, preferiblemente en combinación con excipientes o vehículos farmacéuticos adecuados, en forma de tabletas, tabletas recubiertas, cápsulas, emulsiones, suspensiones o soluciones, estando comprendido ventajosamente el contenido de compuesto activo entre 0,1 y 95% y siendo posible, por la elección apropiada de los excipientes y vehículos, conseguir una forma de administración farmacéutica adaptada precisamente para el o los compuestos activos y/o para el comienzo de acción deseado (v.g. una forma de liberación sostenida o una forma entérica). En el caso de la administración oral una sola vez al día tanto de roflumilast como de formoterol en una forma de dosificación unitaria oral simple, el formoterol se formula preferiblemente de tal manera que el mismo se libere durante un periodo de tiempo prolongado.
La persona experta en la técnica está familiarizada sobre la base de su conocimiento experto con los excipientes o vehículos que son adecuados para las formulaciones farmacéuticas deseadas. Además de disolventes, agentes formadores de gel, excipientes de tabletas y otros vehículos del compuesto activo, es posible utilizar, por ejemplo, antioxidantes, dispersantes, emulsionantes, antiespumantes, correctores del sabor, conservantes, solubilizadores, colorantes o promotores de permeación y agentes complejantes (v.g. ciclodextrinas).
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Farmacología Modelo Reacción Inflamatoria Tardía de las Vías Aéreas en la Rata Noruega Parda Sensibilizada por/Expuesta a Ovoalbúmina
La actividad anti-inflamatoria de roflumilast y formoterol se determinó en ratas Noruegas Pardas sensibilizadas por ovoalbúmina (OVA) y expuestas a OVA. La sensibilización se realizó por inyección simultánea de una suspensión i.p. de Bordetella pertussis y suspensión OVA/AHG s.c. los días 1, 14 y 21. Veintiocho días después del comienzo de la sensibilización, se expusieron ratas Noruegas Pardas conscientes por inhalación de la solución aerosolizada de OVA durante 1 h (\sim 20 ml/h). Como control de línea base se utilizaron animales no expuestos, únicamente sensibili-
zados.
Los fármacos (mezclados concienzudamente con lactosa) o el control de placebo (lactosa) se administraron intratraquealmente (i.t.) como polvos secos una hora antes de la exposición a OVA. 48 horas después, los animales expuestos o no expuestos a OVA se anestesiaron y se realizó un lavado broncoalveolar (BAL) utilizando 3 x 4 ml de tampón BAL por animal. Se determinaron el número de células totales y eosinófilos en el fluido BAL, y la concentración de proteína en el fluido BAL exento de células. Se calcularon los cambios relativos inducidos por el fármaco y se analizaron estadísticamente por el test Jonckheere Terpstra.
Resultados
1
Sumario
El inhibidor de PDE roflumilast (inhibidor de PDE4) administrado a una dosis de 0,3 \mumol/kg i.t. no exhibía efectos significativos de ningún tipo sobre la infiltración de células y la acumulación de proteína. Los valores negativos obtenidos (tendencia: amplificación de la inflamación) caen dentro del intervalo de la variabilidad biológica del modelo y por tanto, no debe asignarse significación alguna a estos datos.
En contraste, el agonista de los receptores adrenérgicos \beta_{2} de larga duración formoterol administrado a una dosis de 3 \mumol/kg i.t. exhibía efectos inhibidores sobre la afluencia total de células y eosinófilos en el espacio alveolar y niveles de proteína en el fluido BAL. Sin embargo, los datos no alcanzaban significación.
La co-administración del inhibidor de PDE roflumilast con formoterol dio como resultado efectos sinérgicos comparados con la administración de cada compuesto solo, es decir el inhibidor de PDE combinado con el agonista \beta2 exhibía una inhibición significativa de la eosinofilia y reducción de la concentración de proteína en el fluido BAL.

Claims (13)

1. Un medicamento que comprende roflumilast, una sal farmacológicamente aceptable de roflumilast o el N-óxido de roflumilast en combinación con formoterol o una sal farmacológicamente aceptable de formoterol.
2. Medicamento de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende roflumilast en combinación con formoterol o una sal de formoterol farmacológicamente aceptable.
3. Medicamento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el medicamento es adecuado para administración oral.
4. Medicamento de acuerdo con la reivindicación 2, en donde el medicamento es adecuado para administración oral.
5. Medicamento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el medicamento es adecuado para administración por inhalación.
6. Medicamento de acuerdo con la reivindicación 2, en el que el medicamento es adecuado para administración por inhalación.
7. Uso de roflumilast (una sal farmacológicamente aceptable de roflumilast o el N-óxido de roflumilast en combinación con formoterol o una sal farmacológicamente aceptable de formoterol en la fabricación de un medicamento para la prevención de los síntomas de una enfermedad del tracto respiratorio o para tratamiento de una enfermedad del tracto respiratorio en humanos.
8. Uso de acuerdo con la reivindicación 7, en el que el roflumilast se utiliza en combinación con formoterol o una sal farmacológicamente aceptable de formoterol en la fabricación de un medicamento para prevención de los síntomas de un trastorno del tracto respiratorio o para el tratamiento de un trastorno del tracto respiratorio en humanos.
9. Uso de acuerdo con la reivindicación 7, en el que roflumilast, una sal farmacológicamente aceptable de roflumilast o el N-óxido de roflumilast debe administrarse en una dosis diaria de 100 a 500 \mug, y formoterol o una sal farmacológicamente aceptable de formoterol debe administrarse en una dosis diaria de 10 a 50 \mug cuando se administra por inhalación, y de 20 a 120 \mug cuando se administra por vía oral.
10. Uso de acuerdo con la reivindicación 8, en el que debe administrarse roflumilast en una dosis diaria de 100 a 500 \mug, y formoterol o una sal farmacológicamente aceptable de formoterol debe administrarse en una dosis diaria de 10 a 50 \mug cuando se administra por inhalación, y de 20 a 120 \mug cuando se administra por vía oral.
11. Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 10, en el que el trastorno del tracto respiratorio se selecciona de bronquitis, bronquitis obstructiva, bronquitis espasmódica, bronquitis alérgica, asma alérgica, asma bronquial o COPD).
12. Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 10, en el que el trastorno del tracto respiratorio es asma bronquial.
13. Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 10, en el que el trastorno del tracto respiratorio es COPD.
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Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY140561A (en) * 2002-02-20 2009-12-31 Nycomed Gmbh Dosage form containing pde 4 inhibitor as active ingredient
ATE447555T1 (de) 2003-03-10 2009-11-15 Nycomed Gmbh Neues verfahren zur herstellung vonroflumilast
EP2258350B1 (en) * 2005-03-16 2014-12-24 Takeda GmbH Taste masked dosage form containing roflumilast
DE102005030733A1 (de) * 2005-07-01 2007-01-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Arzneimittelkombinationen zur Behandlung von Atemwegserkrankungen enthaltend langwirksame Beta-2-Agonisten und wenigstens einen weiteren Wirkstoff
RS53084B (en) * 2006-07-05 2014-06-30 Takeda Gmbh COMBINATION OF HMG-COA ROSUVASTATIN REDUCTASE INHIBITOR WITH PHOSPHODIESTERASE 4 INHIBITOR, WHICH IS ROFLUMILAST, ROFLUMILAST-N-OXIDE FOR THE TREATMENT OF INFLAMMATORY LUNG DISEASES
WO2013077830A1 (en) * 2011-11-25 2013-05-30 Mahmut Bilgic Synergistilly active combinations of roflumilast and carmoterol
US20130172303A1 (en) * 2012-01-03 2013-07-04 Forest Laboratories Holdings Ltd. Roflumilast compositions for the treatment of copd
CA2897464C (en) * 2013-01-28 2021-05-18 Incozen Therapeutics Pvt. Ltd. Methods of treating autoimmune, respiratory and inflammatory disorders by inhalation of roflumilast n-oxide
CN104800214A (zh) * 2014-01-27 2015-07-29 成都英诺新科技有限公司 一种罗氟司特吸入气雾剂复方及制备方法

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5795564A (en) * 1991-04-05 1998-08-18 Sepracor, Inc. Methods and compositions for treating pulmonary disorders using optically pure (R,R)-formoterol
DE122010000043I1 (de) * 1993-07-02 2011-01-27 Nycomed Gmbh Fluoralkoxy substituierte benzamide und ihre verwendung als zyklisch-nukleotid phosphodiesterase-inhibitoren
WO1998035683A1 (en) * 1997-02-17 1998-08-20 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Compositions for the treatment of ards or irds containing 3-(cyclopropylmethoxy)-n-(3,5-dichloro-4-pyridinyl)-4-(difluoromethoxy)benzamide and lung surfactant
US6624181B1 (en) * 1997-02-28 2003-09-23 Altana Pharma Ag Synergistic combination
DE59814173D1 (de) * 1997-02-28 2008-04-03 Nycomed Gmbh Synergistische kombination von pde-hemmern und adenylatcyclase-agonisten bzw. guanylcyclyse-agonisten
PL346271A1 (en) * 1998-08-26 2002-01-28 Smithkline Beecham Corp Therapies for treating pulmonary diseases
US6303145B2 (en) * 1999-05-10 2001-10-16 Sepracor Inc. (S,R) formoterol methods and compositions
JP5038568B2 (ja) * 1999-08-21 2012-10-03 ニコメッド ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 協力剤の組合せ物
GB0103630D0 (en) * 2001-02-14 2001-03-28 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
ES2296923T3 (es) * 2001-03-22 2008-05-01 Glaxo Group Limited Derivados formanilidas como agonistas del adrenorreceptor beta2.
ES2314052T3 (es) * 2001-04-30 2009-03-16 Glaxo Group Limited Derivados de ester de 17beta-carbotioato de androstano con un grupo ester ciclico en la posicion 17alfa.

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