SK287231B6 - Liečivo zahŕňajúce PDE inhibítor a agonistu beta2 adrenoreceptora - Google Patents

Liečivo zahŕňajúce PDE inhibítor a agonistu beta2 adrenoreceptora Download PDF

Info

Publication number
SK287231B6
SK287231B6 SK255-2002A SK2552002A SK287231B6 SK 287231 B6 SK287231 B6 SK 287231B6 SK 2552002 A SK2552002 A SK 2552002A SK 287231 B6 SK287231 B6 SK 287231B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
roflumilast
medicament
bronchitis
pde inhibitor
acid
Prior art date
Application number
SK255-2002A
Other languages
English (en)
Other versions
SK2552002A3 (en
Inventor
Ulrich Kilian
Rolf Beume
Daniela Bundschuh
Armin Hatzelmann
Christian Schudt
Christian Weimar
Original Assignee
Nycomed Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nycomed Gmbh filed Critical Nycomed Gmbh
Publication of SK2552002A3 publication Critical patent/SK2552002A3/sk
Publication of SK287231B6 publication Critical patent/SK287231B6/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/138—Aryloxyalkylamines, e.g. propranolol, tamoxifen, phenoxybenzamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4015—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. piracetam, ethosuximide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Abstract

Liečivo zahrnujúce PDE inhibítor na orálne podanie, vybraný zo skupiny zahrnujúcej PDE4 inhibítory v kombinácii s agonistickou látkou beta2 adrenoceptora v pevnej alebo voľnej kombinácii, kde PDE inhibítor je roflumilast, farmaceuticky prijateľná soľ roflumilastu a/alebo N-oxid roflumilastu a agonistickou látkou beta2 adrenoceptora je salmeterol alebo jeho farmaceuticky prijateľná soľ.

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka kombinácie určitých známych aktívnych látok určenej na terapeutické účely.
Doterajší stav techniky
Látky používané v kombinácii podľa tohto vynálezu sú známe aktívne látky z triedy PDE inhibítorov a aktívne látky z triedy agonistických látok β2 adrenoceptora. Ich kombinované použitie v zmysle tohto vynálezu na terapeutické účely nebolo doteraz opísané.
Cieľom vynálezu je vyrobiť dostupné terapeutiká dýchacích ciest, ktoré spĺňajú nasledujúce podmienky:
- dobrý protizápalový účinok,
- významná bronchorelaxácia a bronchodilatácia,
- dobrá orálna dostupnosť, aspoň vzhľadom na PDE inhibítor,
- minimálne vedľajšie účinky,
- dobrá vhodnosť pre dlhotrvajúcu terapiu,
- priaznivý vplyv na bronchiálnu hyperreaktivitu.
Teraz sa zistilo, že kombinované použitie PDE inhibítora, ktorý sa používa ako terapeutikum dýchacích ciest, a agonistickej látky β2 adrenoceptora vynikajúco spĺňa uvedené podmienky.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je liečivo zahrnujúce PDE inhibítor na orálne podanie, v ktorom je PDE inhibítor vybraný zo skupiny zahrnujúcej PDE4 inhibítory v kombinácii s agonistickou látkou β2 adrenoceptora v pevnej alebo voľnej kombinácii, kde PDE inhibítor je roflumilast, farmaceutický prijateľná soľ roflumilastu a/alebo N-oxid roflumilastu a agonistickou látkou β2 adrenoceptora je salmeterol alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
Vynález sa týka kombinovaného použitia PDE inhibítora, ktorý sa používa ako terapeutikum dýchacích ciest a agonistickej látky β2 adrenoceptora na liečenie porúch dýchacích ciest.
PDE inhibítory, ktoré sa používajú ako terapeutiká dýchacích ciest v zmysle tohto vynálezu sú tie látky, ktoré spomaľujú prerušenie cyklického AMP (cAMP) alebo cyklického GMP (cGMP) pomocou inhibície fosfodiesteráz, čo môže viesť k relatívnemu rastu vnútrobunkovej koncentrácie cAMP alebo cGMP.
Možnými PDE inhibítormi uvažovanými v tomto vynáleze sú primáme tie látky, ktoré sa považujú za súčasť triedy PDE4 inhibítorov a tie látky, ktoré sa môžu označiť ako zmiešané typy PDE3/4 inhibítorov. Ako príklad sa môžu uviesť tie PDE inhibítory, ktoré sú opísané alebo v nárokoch nasledujúcich prihlášok patentov a nasledujúcich patentov: DE 1545687, DE 2028869, DE 2123328, DE 2315801, DE 2402908, DE 2413935, DE 3900233, EP 0103497, EP 0139464, EP 0158380, EP 0163965, EP 0335386, EP 0389282, EP
0428302, EP 0435811, EP 0459505, EP 0470805, EP 0490823, EP 0506194, EP 0511865, EP 0527117, EP
0557016, EP 0626939, EP 0664289, EP 0671389, EP 0685474, EP 0685475, EP 0685479, EP 0736532, EP
0738715, EP 0748805, EP 0763534, EP 0816357, EP 0819688, EP 0819689, EP 0832886, EP 0834508, EP
0848000, JP 92234389, JP 94329652, JP 95010875, JP 98072415, JP 98147585, US 5703098, US 5739144, WO 9117991, WO 9200968, WO 9212961, WO 9307146, WO 9315044, WO 9315045, WO 9318024, WO 9319068, WO 9319720, WO 9319747, WO 9319749, WO 9319751, WO 9325517, WO 9402465, WO
9412461, WO 9420455, WO 9422852, WO 9427947, WO 9501338, WO 9501980, WO 9503794,WO
9504045, WO 9504046, WO 9505386, WO 9508534, WO 9509623, WO 9509624, WO 9509627,WO
9509836, WO 9514667, WO 9514680, WO 9514681, WO 9517392, WO 9517399, WO 9519362,WO
9520578, WO 9522520, WO 9524381, WO 9527692, WO 9535281, WO 9535283, WO 9535284,WO
9600218, WO 9601825, WO 9606843, WO 9611690, WO 9611917, WO 9612720, WO 9631486,WO
9631487, WO 9635683, WO 9636595, WO 9636596, WO 9636611, WO 9636625, WO 9636638,WO
9638150, WO 9639408, WO 9640636, WO 9703967, WO 9704779, WO 9705105, WO 9708143,WO
9709345, WO 9712895, WO 9718208, WO 9719078, WO 9720833, WO 9722585, WO 9722586,WO
9723457, WO 9723460, WO 9723461, WO 9724117, WO 9724355, WO 9725312, WO 9728131,WO
9730999, WO 9731000, WO 9732853, WO 9735854, WO 9736905, WO 9743288, WO 9744036,WO
9744322, WO 9747604, WO 9748697, WO 9804534, WO 9805327, WO 9806692, WO 9806704,WO
9807715, WO 9808828, WO 9808830, WO 9808841, WO 9808844, WO 9809946, WO 9809961,WO
9811113, WO 9814448, WO 9818796, WO 9821208, WO 9822453, WO 9845268, WO 9855481,WO
9856756, WO 9905111, WO 9905112, WO 9505113, WO 9906404 a WO 9918095. Treba zdôrazniť tie PDE inhibítory, ktoré sú v nárokoch prihlášok patentov alebo v nárokoch patentov EP 0393500, EP 0510562, EP 0553174, WO 9501338, WO 9603399, WO 9636625, WO 9636626, WO 9735854, WO 9821208, WO
9831674, WO 9840382, WO 9855481, WO 9905111, WO 9905112, WO 9905113, WO 9931071 a WO 9931090. Výhodné sú látky, ktoré majú dobrú orálnu dostupnosť.
Príklady PDE inhibítorov sú uvedené na nasledujúcich stranách pomocou ich vzorcov:
(Pumafentrin)
o
Roflumilast
V uvedených vzorcoch nie sú vyznačené vodíkové atómy. -O je podľa toho -OH, -N je NH2. Metylové skupiny, napríklad na kyslíkových atómoch, sú označené pomocou čiarok.
PDE inhibítory, ktoré treba zdôrazniť, vybrané z uvedených látok, sú aktívne látky: arofylín, atizoram, AWD-12-281, BAY-19-8004, benafentrin, BYK-33043, CC-3052, CDP-840, Cl-1018, cipamfylín, CP220629, CP-293121, D-22888, D-4396, D-4418, denbufylín, fílaminast, GW-3600, ibudilast, KF-17625, KS-506-G, laprafylín, NA-0226A, NA-23063A, ORG-20241, ORG-30029, PDB-093, pentoxifylm, piclamilast, roflumilast, rolipram, RPR-1 17658, RPR-122818, RPR-132294, RPR-132703, RS-17597, RS-25344-000, SB-207499, SB-210667, SB-21 1572, SB-211600, SB-212066, SB-212179, SDZ-ISQ-844, SDZ-MNS-949, SKF-107806, SQ-20006, T2585, T-440, tibenelast, tolafentrín, UCB-29646, V-11294A, YM-58997, YM-976 a zardaverín.
Výhodnými látkami zo skupiny uvedených PDE inhibítorov sú arofylín, cipamfylín, D-4418, filaminast, ibudilast, laprafylín, ORG-20241, piclamilast, rolipram, SB-207499, tibenelast a V-11294A. Zvlášť výhodnými látkami sú BYK-33043 a zvlášť roflumilast.
Agonistickými látkami β2 adrenoceptora, ktoré sa môžu konkrétne uviesť, sú tie selektívne pôsobiace látky, ktoré majú len mierne účinky na srdce a preto sa tiež používajú pri terapii, konkrétne pri orálnej terapii porúch dýchacích ciest. Agonistické látky β2 adrenoceptora, ktoré sa môžu uviesť, sú napríklad: AR-C68397AA, broxaterol, CHF-1035, HOKU-81, ibuterol, KUL-1248, soterenol, meluadrin, TA-2005, tiaramid, salbutamol, levosalbutamol, tulobuterol, terbutalín, carbuterol, pirbuterol, reproterol, clenbuterol, fenoterol, hexoprenalin, orciprenalin, isoprenalin, formoterol, salmeterol, rimiterol, procaterol, bambuterol, bitolterol a mabuterol. Orálne ľahko dostupné agonistické látky β2 adrenoceptora, ako napríklad clenbuterol, orciprenalín, salbutamol, terbutalín, tulobuterol, bambuterol a reproterol sú výhodné. Zvlášť výhodné sú takzvané dlho pôsobiace agonistické látky β2 adrenoceptora, ako napríklad salmeterol.
PDE inhibítory a agonistické látky β2 adrenoceptora môžu byť prítomné samotné alebo v chemicky viazanej forme. Zároveň sa rozumie, že uvedené aktívne látky môžu tiež byť prítomné napríklad vo forme ich farmakologicky tolerovateľných solí a/alebo ako solváty (napríklad hydráty), a/alebo vo forme ich N-oxidov atď. Vhodné farmakologicky tolerovateľné soli sú konkrétne vo vode rozpustné a vo vode nerozpustné kyslé adičné soli s kyselinami, ako sú napríklad kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina fosforečná, kyselina dusičná, kyselina sírová, kyselina octová, kyselina citrónová, kyselina D-glukónová, kyselina benzoová, kyselina 2-(4-hydroxybenzoyl)-benzoová, kyselina maslová, kyselina sulfosalicylová, kyselina maleínová, kyselina laurová, kyselina jablčná, kyselina fumarová, kyselina jantárová, kyselina šťaveľová, kyselina vínna, kyselina embónová, kyselina stearová, kyselina toluénsulfónová, kyselina metánsulfónová alebo kyselina l-hydroxy-2-naftoová, kyseliny sa používajú na prípravu solí, v závislosti od toho, či je to mono- alebo polysýtna kyselina a v závislosti od toho, ktorá soľ sa požaduje, v ekvimolovom kvantitatívnom pomere alebo v odlišnom pomere. Okrem toho uvedené aktívne látky môžu byť tiež prítomné ako čisté enantioméry alebo ako enantioméme zmesi v akomkoľvek pomere zmiešania.
SK 287231 Β6
Poruchy dýchacích ciest, ktoré možno uviesť, sú konkrétne alergiou a zápalom indukované poruchy priedušiek (bronchitída, obštruktívna bronchitída, spastická bronchitída, alergická bronchitída, alergická astma, bronchiálna astma, COPD), ktoré sa môžu liečiť pomocou kombinácie podľa tohto vynálezu, tiež v zmysle dlhotrvajúcej terapie (ak sa to požaduje s príslušným nastavením dávky individuálnych zložiek chorému v čase, napríklad chorému pod vplyvom sezónnych variácií).
„Kombinované použitie alebo kombinácia“ sa v zmysle tohto vynálezu rozumie v takom význame, že sa individuálne zložky môžu podávať súčasne (vo forme kombinovaného farmaceutického prostriedku), viac alebo menej súčasne (z oddelene balených jednotiek) alebo v následnosti (priamo v následnosti alebo ešte inak v relatívne veľkom časovom intervale) spôsobom, ktorý je samotný známy a obvyklý.
V zmysle tohto vynálezu sa pojem „použitie“ výhodne chápe tak, že znamená orálne podávanie oboch aktívnych látok. Ak sa podáva orálne len PDE inhibítor, pojem „použitie“ vzhľadom na agonistickú látku β2 adrenoceptora sa rozumie konkrétne vo význame topikálnej aplikácie v inhalačnej forme. Pre toto sa agonistická látka β2 adrenoceptora výhodne podáva pomocou inhalácie vo forme aerosólu, aerosólové častice tuhého, kvapalného alebo zmiešaného prostriedku majú priemer 0,5 až 10 μηι, výhodne 2 až 6 μηι.
Generovanie aerosólu sa môže uskutočniť napríklad pomocou atomizéra s tlakovou dýzou alebo ultrazvukového atomizéra, ale výhodne pomocou podávania aerosólov mikronizovaných aktívnych látok z inhalačných kapsúl s hnacím plynom alebo bez hnacieho plynu.
Aktívne látky sa dávkujú podľa rozsahu obvyklého pre individuálnu dávku, pravdepodobnejšie bude možné, vzhľadom na individuálne pôsobenie, ktoré je navzájom pozitívne ovplyvňované a zosilňované, znížiť zodpovedajúce dávky pri kombinovanom podávaní aktívnych látok v porovnaní s normou. Obvykle sa agonistická látka β2 adrenoceptora (v závislosti od účinnosti) podáva v dávke napríklad 0,002 až 2,0 mg za deň, pri podávaní pomocou inhalácie.
V závislosti od používaného inhalačného systému, okrem aktívnych látok obsahujú formy podávania ďalej požadované vehikulá, ako napríklad pohonné látky (napríklad Frigen v prípade dávkovaných aerosólov), povrchovo-aktívne látky, emulzifikátory, stabilizátory, konzervačné látky, príchute, plnivá (napríklad laktóza v prípade inhalátorov prášku) alebo ak je to vhodné, ďalšie aktívne látky.
Na účely inhalácie je dostupný veľký počet prístrojov, s ktorými sa môžu generovať a podávať aerosóly optimálnej veľkosti častíc, použitím inhalačnej techniky, ktorá je pre pacienta najvhodnejšia. Okrem použitia adaptérov (rozpery, expandéry) a hruškovitých kontajerov (napríklad Nebulator®, Volumatic®), a automatických zariadení emitujúcich práškový sprej (Autohaler®), pre dávkované aerosóly, konkrétne v prípade práškových inhalátorov, sú dostupné mnohé technické riešenia (napríklad Diskhaler®, Rotadisk®, Turbohaler® alebo inhalátor opísaný v Európskej patentovej prihláške EP 0 505 321), použitím ktorých sa môže dosiahnuť optimálne podávanie aktívnej látky.
V prípade orálneho podávania agonistických látok β2 adrenoceptora spolu s PDE inhibítorom, Čo je výhodná forma podávania, sa β2 adrenoceptorová agonistická látka podáva v dennej dávke napríklad 0,05 až 60 mg. Pre PDE inhibítory je možné v prípade orálneho podávania meniť dávky v širokom rozsahu v závislosti od aktívnej látky, ako ohraničenie bude možné začať od dávky 1 až 2 000 pg/kg telesnej hmotnosti. V prípade podávania výhodného PDE inhibítora roflumilastu je dávka v rozsahu od 2 do 20 pg/kg telesnej hmotnosti.
PDE inhibítory na orálne podanie sa upravujú, ak je to vhodné, spolu s agonistickými látkami β2 adrenoceptora tak, aby poskytli lieky podľa spôsobov známych per se a známych odborníkom v tejto oblasti. Farmakologicky aktívne látky sa používajú ako farmaceutické prostriedky, výhodne v kombinácii s vhodnými farmaceutickými excipientmi alebo vehikulami, vo forme tabliet, obaľovaných tabliet, kapsúl, emulzií, suspenzií alebo roztokov, obsah aktívnych látok je výhodne medzi 0,1 a 95 % hmotnostných a pomocou vhodného výberu excipientov a vehikúl je možné dosiahnuť farmaceutickú dávkovú formu presne ušitú pre aktívnu látku(y) a/alebo pre požadovaný začiatok pôsobenia (napríklad forma s trvalým uvoľňovaním alebo enterická forma). Vo význame kombinovaného, orálneho podávania oboch aktívnych látok podľa tohto vynálezu, zvlášť stoja za zmienku orálne dávkové formy, napríklad tablety alebo kapsuly, v ktorých jedna časť β2 adrenoceptorovej agonistickej látky a PDE inhibítor sú prítomné vo forme nie trvalého uvoľňovania a ďalšia časť, výhodne väčšia časť, β2 adrenoceptorovej agonistickej látky je prítomná vo forme s trvalým uvoľňovaním.
Odborníkom v tejto oblasti techniky je na základe ich odborných znalostí známe, ktoré excipienty alebo vehikulá sú vhodné pre požadované farmaceutické prípravky. Okrem rozpúšťadiel, činidiel tvoriacich gél, excipientov pre tablety a iné nosiče aktívnej látky, je možné použiť napríklad antioxidanty, disperzanty, emulzifikátory, protipenivé látky, látky korigujúce chuť, konzervačné látky, solubilizátory, farbivá alebo činidlá podporujúce permeáciu a komplexujúce činidlá (napríklad cyklodextríny).
Farmakológia
Model
Neskorá zápalová reakcia dýchacích ciest pri ovalbumínom-senzibilizovaných/-exponovaných potkanoch Brown-Norway
Protizápalová aktivita Roflumilastu, Pumafentrínu (BYK-33043) a Salmeterolu sa určila pri ovalbuminom (OVA)-senzibilizovaných a OVA-provokovaných-exponovaných potkanoch Brown Norway. Senzibilizácia sa urobila pomocou simultánnej injekcie suspenzie Bordetella pertussis i.p. a OVA/AHG suspenzie s.c. v deň 1, 14 a 21. 28 dní po začatí senzibílizácíe sa potkany Brown-Norway pri vedomí exponovali pomocou inhalácie aerosolizovaného OVA roztoku počas 1 hodiny (asi 20 ml/h). Neexponované, len senzibilizované zvieratá sa použili ako kontrola základnej línie. Liečivá (dôkladne zmiešané s laktózou) alebo kontrolné placebo (laktóza) sa podávali intratracheálne (i.t.) ako suché prášky 1 hodinu pred OVA-expozíciou. 48 hodín neskôr sa OVA-exponované alebo neexponované zvieratá anestetizovali a uskutočnilo sa bronchoalveoláme premývanie (BAL) použitím 3x 4 ml BAL pufra na jedno zviera. Určil sa počet celkových buniek a eozinofilov v BAL tekutine, a koncentrácia proteínov v BAL tekutine bez buniek. Vypočítali sa liečivom vyvolané relatívne zmeny a štatisticky sa analyzovali pomocou testu Jonckheere Terpstra.
Výsledky
Látka PDE3/4 IC50^moI] Dávka (pmol/kg] Spôsob aplikácie N % inhibície infiltrácie/akumulácie [Medián/priemer ± SEM]
Celkové bunky EOS proteín
Roflumilast >10/0,0007 0,3 it 8 -25 -37,6±26,7 -15 -22±25,7 -8 -22,3±25,5
Pumafentrín 0,028/0,007 3 it 8 -19 -39,l±30,5 -26 -28,5±30,l 17 23,5±10,6
Salmeterol 3 it 8 19 6,3±17,9 39 31±14,8 44 37,5+16,2
Salmeterol· Roflumilast 3/0,3 it 8 50 34,5±21,1 67** 61,1±7,9** 59** 50,8±13,6**
Salmeterol· Pumafentrín 3/3 it 8 56* 58,1±12,3* 85** 83+3,7** 75** 67,1±11,1**
*p< 0,05, ** p< 0,01 v.s. neliečeným, OVA-exponovaným kontrolným skupinám
Súhrn
PDE inhibítory Roflumilast (PDE4 inhibítor) a Pumafentrín (PDE3>4 inhibítor) podávané v dávke 0,3 pmol/kg a 3 pmol/kg i.t., nemali žiadne významné účinky na bunkovú infiltráciu a akumuláciu bielkovín. Získané negatívne hodnoty (trend: zosilnenie zápalu) spadajú do rozsahu biologickej variability modelu a preto sa týmto údajom nesmie dávať žiadny význam.
Naproti tomu, dlhopôsobiaca agonistická látka p2-adrenergického receptora Salmeterol, podávaná v dávke 3 pmol/kg i.t., preukázala inhibičné účinky na celkové bunky a eozinofilný influx do alveolárneho priestoru a na hladiny bielkovín v BAL tekutine. Údaje však nedosahujú významnosť.
Spoločné podávanie PDE inhibítora Roflumilastu alebo Pumafentrínu so Salmeterolom viedlo k synergistickým účinkom v porovnaní s podávaním každej látky samotnej, t. j. oba PDE inhibítory kombinované s β2 agonistickou látkou mali významnú inhibíciu eozínofílie a zníženie koncentrácie bielkovín v BAL tekutine. Kombinácia PDE3/4 inhibítora Pumafentrínu a Salmeterolu bola účinnejšia vo všetkých meraných parametroch (rozdiel nebol významný), a okrem toho mala významný účinok na inhibíciu celkového bunkového influxu do alveolárneho priestoru.

Claims (6)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    L Liečivo zahrnujúce PDE inhibítor na orálne podanie, vybraný zo skupiny zahrnujúcej PDE4 inhibítory v kombinácii s agonistickou látkou β2 adrenoceptora v pevnej alebo voľnej kombinácii, vyznačujúce sa t ý m , že PDE inhibítor je roflumilast, farmaceutický prijateľná soľ roflumilastu a/alebo N-oxid roflumilastu a agonistickou látkou β2 adrenoceptora je salmeterol alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
  2. 2. Liečivo podľa nároku 1,vyznačujúce sa tým, že je vo forme pevnej orálnej kombinácie.
  3. 3. Liečivo podľa nároku 1 alebo 2 na použitie na liečenie porúch dýchacích ciest.
  4. 4. Liečivo podľa nároku 3, kde porucha dýchacích ciest je bronchitída, obštruktívna bronchitída, alergická bronchitída, alergická astma, bronchiálna astma alebo COPD - chronická obštrukčná choroba pľúc.
  5. 5. Použitie roflumilastu, jeho farmaceutický prijateľnej soli a/alebo N-oxidu roflumilastu, na orálne podanie, v kombinácii so salmeterolom alebo jeho farmaceutický prijateľnou soľou na výrobu lieku na liečenie porúch dýchacích ciest.
    SK 287231 Β6
  6. 6. Použitie podľa nároku 5, kde porucha dýchacích ciest je bronchitída, obštruktívna bronchitída, alergická bronchitída, alergická astma, bronchiálna astma alebo COPD - chronická obštrukčná choroba pľúc.
SK255-2002A 1999-08-21 2000-08-11 Liečivo zahŕňajúce PDE inhibítor a agonistu beta2 adrenoreceptora SK287231B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP99116447 1999-08-21
PCT/EP2000/007852 WO2001013953A2 (en) 1999-08-21 2000-08-11 Synergistic combination of pde inhibitors and beta 2 adrenoceptor agonist

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK2552002A3 SK2552002A3 (en) 2002-06-04
SK287231B6 true SK287231B6 (sk) 2010-04-07

Family

ID=8238828

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK255-2002A SK287231B6 (sk) 1999-08-21 2000-08-11 Liečivo zahŕňajúce PDE inhibítor a agonistu beta2 adrenoreceptora

Country Status (28)

Country Link
US (3) US7056936B2 (sk)
EP (3) EP2193808A1 (sk)
JP (1) JP5038568B2 (sk)
KR (1) KR100701904B1 (sk)
CN (1) CN1202865C (sk)
AT (2) ATE320800T1 (sk)
AU (1) AU777012B2 (sk)
BR (1) BRPI0013478B8 (sk)
CA (2) CA2715683A1 (sk)
CZ (1) CZ302882B6 (sk)
DE (2) DE60026855T2 (sk)
DK (1) DK1212089T3 (sk)
EA (1) EA006685B1 (sk)
ES (1) ES2260043T3 (sk)
HK (1) HK1047244B (sk)
HR (1) HRP20020158B1 (sk)
HU (1) HU229439B1 (sk)
IL (2) IL147688A0 (sk)
MX (1) MXPA02001830A (sk)
NO (1) NO328340B1 (sk)
NZ (1) NZ517166A (sk)
PL (1) PL200923B1 (sk)
PT (1) PT1212089E (sk)
SI (1) SI1212089T1 (sk)
SK (1) SK287231B6 (sk)
TR (2) TR200201317T2 (sk)
WO (1) WO2001013953A2 (sk)
ZA (1) ZA200201389B (sk)

Families Citing this family (94)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU6196201A (en) * 2000-05-25 2001-12-03 Merck Frosst Canada Inc Fluoroalkoxy-substituted benzamide dichloropyridinyl n-oxide pde4 inhibitor
GB0103630D0 (en) 2001-02-14 2001-03-28 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
ATE381537T1 (de) 2001-03-22 2008-01-15 Glaxo Group Ltd Formanilid-derivative als beta2-adrenorezeptor- agonisten
US7105667B2 (en) 2001-05-01 2006-09-12 Bristol-Myers Squibb Co. Fused heterocyclic compounds and use thereof
MXPA03010679A (es) * 2001-05-23 2004-03-02 Tanabe Seiyaku Co Una composicion para acelerar la cicatrizacion de fractura osea.
KR20040007583A (ko) * 2001-05-23 2004-01-24 다나베 세이야꾸 가부시키가이샤 연골 질환의 재생치료용 조성물
SI1425001T1 (sl) 2001-09-14 2009-04-30 Glaxo Group Ltd Glaxo Welcome Fenetanolaminski derivati za zdravljenje respiratornih bolezni
US20040242597A1 (en) * 2001-09-19 2004-12-02 Thomas Klein Combination
IL160272A0 (en) * 2001-09-19 2004-07-25 Altana Pharma Ag Pharmaceutical compositions containing a pde4 or a pde3/4 inhibitor and a leukotriene receptor antagonist
GB0123951D0 (en) * 2001-10-05 2001-11-28 Glaxo Group Ltd Therapies for treating respiratory diseases
GB0129395D0 (en) * 2001-12-07 2002-01-30 Pfizer Ltd Pharmaceutical combination
ATE526013T1 (de) * 2001-12-14 2011-10-15 Merck Serono Sa Verfahren zur herbeiführung einer ovulation über einen nicht-polypeptid-camp-spiegel-modulator
MY140561A (en) * 2002-02-20 2009-12-31 Nycomed Gmbh Dosage form containing pde 4 inhibitor as active ingredient
EP1497261B1 (en) 2002-04-25 2007-12-19 Glaxo Group Limited Phenethanolamine derivatives
GB0217225D0 (en) 2002-07-25 2002-09-04 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
US6822114B1 (en) 2002-10-08 2004-11-23 Albemarle Corporation Process for production of fluoroalkoxy-substituted benzamides and their intermediates
ATE390407T1 (de) 2002-10-28 2008-04-15 Glaxo Group Ltd Phenethanolamin-derivate zur behandlung von atemwegserkrankungen
CA2506956C (en) * 2002-11-27 2012-10-02 Altana Pharma Ag Synergistic combination comprising roflumilast and (r,r)-formoterol
WO2004047829A1 (en) * 2002-11-27 2004-06-10 Altana Pharma Ag New synergistic combination comprising roflumilast and formoterol
CA2512819A1 (en) * 2003-01-14 2004-07-29 Altana Pharma Ag Pde4 inhibitors for the treatment of neoplasms of lymphoid cells
GB0303396D0 (en) 2003-02-14 2003-03-19 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
EA009985B1 (ru) 2003-03-10 2008-04-28 Никомед Гмбх Новый способ получения рофлумиласта
WO2004087151A1 (ja) * 2003-03-31 2004-10-14 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. 医薬組成物
GEP20084406B (en) * 2003-05-30 2008-06-25 Ranbaxy Lab Ltd Substituted pyrrole derivatives and their use as hmg-co inhibitors
GB0329182D0 (en) 2003-12-17 2004-01-21 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0401334D0 (en) 2004-01-21 2004-02-25 Novartis Ag Organic compounds
GB0411056D0 (en) 2004-05-18 2004-06-23 Novartis Ag Organic compounds
GT200500281A (es) 2004-10-22 2006-04-24 Novartis Ag Compuestos organicos.
GB0424284D0 (en) 2004-11-02 2004-12-01 Novartis Ag Organic compounds
GB0426164D0 (en) 2004-11-29 2004-12-29 Novartis Ag Organic compounds
WO2006094640A2 (en) * 2005-03-04 2006-09-14 F.Hoffmann-La Roche Ag Roflumilast and integrin inhibitor combination and method of treatment
CA2601250C (en) * 2005-03-16 2014-10-28 Nycomed Gmbh Taste masked dosage form containing roflumilast
PE20100737A1 (es) 2005-03-25 2010-11-27 Glaxo Group Ltd Nuevos compuestos
GB0507577D0 (en) 2005-04-14 2005-05-18 Novartis Ag Organic compounds
GB0510390D0 (en) 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
EP2532678A1 (en) 2005-10-21 2012-12-12 Novartis AG Human antibodies against il13 and therapeutic uses
AU2006313430B2 (en) * 2005-11-08 2012-09-06 Ranbaxy Laboratories Limited Process for (3R,5R)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-isopropyl-3-phenyl-4- [(4-hydroxy methyl phenyl amino) carbonyl]-pyrrol-1-yl]-3, 5-dihydroxy-heptanoic acid hemi calcium salt
GB0526244D0 (en) 2005-12-22 2006-02-01 Novartis Ag Organic compounds
GB0601951D0 (en) 2006-01-31 2006-03-15 Novartis Ag Organic compounds
WO2008020314A2 (en) * 2006-03-14 2008-02-21 Ranbaxy Laboratories Limited Statin stabilizing dosage formulations
PT2013211E (pt) 2006-04-21 2012-06-21 Novartis Ag Derivados de purina para utilização como agonistas de receptores a2a de adenosina
EP2024364A1 (en) * 2006-05-26 2009-02-18 Neuromed Pharmaceuticals, Ltd. Heterocyclic compounds as calcium channel blockers
TW200815054A (en) * 2006-06-19 2008-04-01 Otsuka Pharma Co Ltd Methods of using a thiazole derivative
AU2007274724B2 (en) * 2006-07-14 2012-07-26 Ranbaxy Laboratories Limited Polymorphic forms of an HMG-CoA reductase inhibitor and uses thereof
ATE502943T1 (de) 2006-09-29 2011-04-15 Novartis Ag Pyrazolopyrimidine als pi3k-lipidkinasehemmer
CN101522682A (zh) 2006-10-30 2009-09-02 诺瓦提斯公司 作为抗炎剂的杂环化合物
WO2008085608A1 (en) 2007-01-10 2008-07-17 Irm Llc Compounds and compositions as channel activating protease inhibitors
PL2155721T3 (pl) 2007-05-07 2011-07-29 Novartis Ag Związki organiczne
US7943658B2 (en) 2007-07-23 2011-05-17 Bristol-Myers Squibb Company Indole indane amide compounds useful as CB2 agonists and method
CL2008003651A1 (es) 2007-12-10 2009-06-19 Novartis Ag Compuestos derivados de 3,5-diamino-6-cloropirazinamida sustituida; composicion farmaceutica; combinacion farmaceutica; y uso en el tratamiento de una condición inflamatoria o alergica, en particular una enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vias respiratorias.
PL2231642T3 (pl) 2008-01-11 2014-04-30 Novartis Ag Pirymidyny jako inhibitory kinazy
BRPI0915018A2 (pt) 2008-06-10 2015-10-27 Novartis Ag compostos orgânicos
US20110281917A1 (en) 2009-01-29 2011-11-17 Darrin Stuart Substituted Benzimidazoles for the Treatment of Astrocytomas
US8389526B2 (en) 2009-08-07 2013-03-05 Novartis Ag 3-heteroarylmethyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl derivatives
EA201200260A1 (ru) 2009-08-12 2012-09-28 Новартис Аг Гетероциклические гидразоны и их применение для лечения рака и воспаления
MX2012002066A (es) 2009-08-17 2012-03-29 Intellikine Inc Compuestos heterociclicos y usos de los mismos.
EA201200318A1 (ru) 2009-08-20 2012-09-28 Новартис Аг Гетероциклические оксимы
AU2010310449A1 (en) 2009-10-22 2012-05-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions for treatment of cystic fibrosis and other chronic diseases
US8247436B2 (en) 2010-03-19 2012-08-21 Novartis Ag Pyridine and pyrazine derivative for the treatment of CF
AR081026A1 (es) 2010-05-10 2012-05-30 Gilead Sciences Inc Analogos de quinolina y su uso en el tratamiento de enfermedades respiratorias
US8367829B2 (en) 2010-05-10 2013-02-05 Gilead Sciences, Inc. Bi-functional pyrazolopyridine compounds
WO2012022796A2 (de) * 2010-08-20 2012-02-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Neue kombinationen
WO2012034095A1 (en) 2010-09-09 2012-03-15 Irm Llc Compounds and compositions as trk inhibitors
US8637516B2 (en) 2010-09-09 2014-01-28 Irm Llc Compounds and compositions as TRK inhibitors
US8372845B2 (en) 2010-09-17 2013-02-12 Novartis Ag Pyrazine derivatives as enac blockers
WO2012098495A1 (en) * 2011-01-19 2012-07-26 Glenmark Pharmaceuticals Sa Pharmaceutical composition that includes revamilast and a beta-2 agonist
WO2012107500A1 (en) 2011-02-10 2012-08-16 Novartis Ag [1, 2, 4] triazolo [4, 3 -b] pyridazine compounds as inhibitors of the c-met tyrosine kinase
US9127000B2 (en) 2011-02-23 2015-09-08 Intellikine, LLC. Heterocyclic compounds and uses thereof
CA2828219A1 (en) 2011-02-25 2012-08-30 Irm Llc Pyrazolo [1,5-a] pyridines as trk inhibitors
UY34305A (es) 2011-09-01 2013-04-30 Novartis Ag Derivados de heterociclos bicíclicos para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar
MX339302B (es) 2011-09-15 2016-05-19 Novartis Ag 3-(quinolin-6-il-tio)-[1,2,4]-triazolo-[4,3-a]-piridinas 6-sustituidas como cinasas de tirosina.
WO2013038386A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Heterocyclic compounds for the treatment of cystic fibrosis
WO2013038373A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine amide derivatives
WO2013038378A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine amide derivatives
WO2013038390A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag N-substituted heterocyclyl carboxamides
WO2013038381A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine/pyrazine amide derivatives
WO2013081565A1 (en) * 2011-11-21 2013-06-06 Mahmut Bilgic Pharmaceutical compositions comprising roflumilast and terbutaline
WO2013078440A2 (en) 2011-11-23 2013-05-30 Intellikine, Llc Enhanced treatment regimens using mtor inhibitors
WO2013077830A1 (en) * 2011-11-25 2013-05-30 Mahmut Bilgic Synergistilly active combinations of roflumilast and carmoterol
US8809340B2 (en) 2012-03-19 2014-08-19 Novartis Ag Crystalline form
WO2013149581A1 (en) 2012-04-03 2013-10-10 Novartis Ag Combination products with tyrosine kinase inhibitors and their use
CN103830236A (zh) * 2012-11-21 2014-06-04 岳阳新华达制药有限公司 含有盐酸班布特罗和罗氟司特复方制剂及其制备方法
JP6426624B2 (ja) * 2013-01-28 2018-11-21 インコゼン・セラピューティクス・プライベート・リミテッド ロフルミラストｎ−酸化物の吸入によって自己免疫、呼吸器性および炎症性の障害を処置する方法
US9073921B2 (en) 2013-03-01 2015-07-07 Novartis Ag Salt forms of bicyclic heterocyclic derivatives
WO2014151147A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Intellikine, Llc Combination of kinase inhibitors and uses thereof
WO2015084804A1 (en) 2013-12-03 2015-06-11 Novartis Ag Combination of mdm2 inhibitor and braf inhibitor and their use
CA2945257A1 (en) 2014-04-24 2015-10-29 Novartis Ag Pyrazine derivatives as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
EA032075B1 (ru) 2014-04-24 2019-04-30 Новартис Аг Производные аминопиразина в качестве ингибиторов фосфатидилинозитол-3-киназы
BR112016024484A2 (pt) 2014-04-24 2017-08-15 Novartis Ag derivados de aminopiridina como inibidores de fosfatidilinositol 3-quinase
WO2016011658A1 (en) 2014-07-25 2016-01-28 Novartis Ag Combination therapy
RU2695230C2 (ru) 2014-07-31 2019-07-22 Новартис Аг Сочетанная терапия
JOP20190219A1 (ar) 2017-05-09 2019-09-22 Cardix Therapeutics LLC تركيبات صيدلانية وطرق لعلاج أمراض القلب والأوعية الدموية
CN113891744A (zh) 2019-06-10 2022-01-04 诺华股份有限公司 用于治疗cf、copd和支气管扩张的吡啶和吡嗪衍生物
EP4021572A1 (en) 2019-08-28 2022-07-06 Novartis AG Substituted 1,3-phenyl heteroaryl derivatives and their use in the treatment of disease

Family Cites Families (180)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1545687B2 (de) 1964-09-05 1975-09-04 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt 1-(5'-Oxohexyl)-3,7-dimethylxanthin und Verfahren zu seiner Herstellung
CA924721A (en) 1969-06-16 1973-04-17 Chasin Mark Hydrazines and hydrazones of pyrazolopyridine carboxylic acids and esters
GB1361441A (en) 1970-05-13 1974-07-24 Sandoz Ltd Benzonaphthyridine derivatives
BE791025A (fr) 1971-11-19 1973-05-07 Allen & Hanburys Ltd Composes heterocycliques
JPS5229318B2 (sk) 1972-03-30 1977-08-01
GB1457873A (en) * 1973-01-04 1976-12-08 Allen & Hanburys Ltd Imidazotriazines
DE2402908C2 (de) 1974-01-22 1982-12-02 Fa. Johann A. Wülfing, 4040 Neuss 7-(3-Oxobutyl)-1,3-di-(n-butyl)-xanthin und Verfahren zu seiner Herstellung
DE2413935A1 (de) 1974-03-20 1975-10-16 Schering Ag 4-(polyalkoxy-phenyl)-2-pyrrolidone
FR2390164A1 (fr) * 1977-05-13 1978-12-08 Blanie Paul Association a action anti-asthmatique
DE2847693A1 (de) 1978-11-03 1980-05-22 Hoechst Ag Verfahren zur herstellung von pyrimido-(6,1-a)-isochinolin-2-onen
FR2531085A1 (fr) 1982-07-28 1984-02-03 Adir Nouveaux derives de la xanthine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
ZW6584A1 (en) * 1983-04-18 1985-04-17 Glaxo Group Ltd Phenethanolamine derivatives
US4552891A (en) 1983-09-13 1985-11-12 Eli Lilly And Company Benzothiophene derivatives
GB8406906D0 (en) 1984-03-16 1984-04-18 Akzo Nv Benzo-thiazole and benzothiophene derivatives
DK159431C (da) 1984-05-10 1991-03-18 Byk Gulden Lomberg Chem Fab 6-phenyl-3(2h)-pyridazinoner, fremgangsmaade til fremstilling deraf, laegemidler indeholdende disse samt anvendelse af forbindelserne til fremstilling af laegemidler
GB8800397D0 (en) 1988-01-08 1988-02-10 Sandoz Ltd Improvements in/relating to organic compounds
US5142096A (en) 1988-03-31 1992-08-25 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. 2,4-dihydroxy-3,5,6-trimethylbenzoic acid compounds
GB8906792D0 (en) 1989-03-23 1989-05-10 Beecham Wuelfing Gmbh & Co Kg Treatment and compounds
DK0469013T3 (da) 1989-04-17 1995-10-02 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Hidtil ukendte arylpyridaziner, fremstilling deraf, anvendelse deraf og lægemidler indeholdende disse
GB9413975D0 (en) 1994-07-11 1994-08-31 Fujisawa Pharmaceutical Co New heterobicyclic derivatives
CZ280006B6 (cs) 1989-11-13 1995-09-13 Pfizer Inc. Způsob přípravy opticky aktivního (2S) nebo (2R)-endobicyklo-2.2.1heptan-2-olu
GB8929208D0 (en) 1989-12-27 1990-02-28 Almirall Lab New xanthine derivatives
MY105344A (en) 1990-05-16 1994-09-30 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik New sulphonyl compounds
EP0459505B1 (en) 1990-06-01 1996-10-02 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Imidazonaphthyridine derivatives
US5393788A (en) 1990-07-10 1995-02-28 Smithkline Beecham Corporation Phenylalkyl oxamides
US5124455A (en) 1990-08-08 1992-06-23 American Home Products Corporation Oxime-carbamates and oxime-carbonates as bronchodilators and anti-inflammatory agents
EP0553174B1 (de) 1990-10-16 1998-07-08 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Arylpyridazinone
GB9027055D0 (en) 1990-12-13 1991-02-06 Sandoz Ltd Organic compounds
JPH04234389A (ja) 1990-12-28 1992-08-24 Sapporo Breweries Ltd ナフチリジン誘導体及びそれを有効成分とする抗潰瘍剤
IE71647B1 (en) 1991-01-28 1997-02-26 Rhone Poulenc Rorer Ltd Benzamide derivatives
AU650953B2 (en) 1991-03-21 1994-07-07 Novartis Ag Inhaler
IE73235B1 (en) 1991-03-25 1997-05-21 Akzo Nv 4-aryl-thiazole or imidazole derivatives
US5795564A (en) 1991-04-05 1998-08-18 Sepracor, Inc. Methods and compositions for treating pulmonary disorders using optically pure (R,R)-formoterol
WO1992019602A1 (de) 1991-04-26 1992-11-12 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Neue pyridazine
US5191084A (en) 1991-05-01 1993-03-02 American Home Products Corporation Phenyl pyrazolidinones as bronchodilators and anti-inflammatory agents
GB9116039D0 (en) 1991-07-25 1991-09-11 Ucb Sa Substituted cyclopropylamino-1,3,5-triazines
HUT66969A (en) 1991-10-09 1995-01-30 Syntex Inc Benzo- and pyrido-pyridazinone- and pyridazin-thion derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and process for the production of thereof
WO1993015045A1 (en) 1992-01-29 1993-08-05 Smithkline Beecham Corporation N-(3-phenylpropyl)oxamic acid, oxamate, and oxamide derivatives
WO1993015044A1 (en) 1992-01-29 1993-08-05 Smithkline Beecham Corporation N-benzyloxamic acid, oxamate, and oxamide derivatives and their use as tnf and pde iv inhibitors
JP3042156B2 (ja) 1992-02-20 2000-05-15 田辺製薬株式会社 ナフタレン誘導体、その製法及びその合成中間体
GB9204808D0 (en) 1992-03-04 1992-04-15 Rhone Poulenc Rorer Ltd Novel compositions of matter
US5264437A (en) 1992-03-20 1993-11-23 Syntex (U.S.A.) Inc. Optionally substituted pyrido[2,3-d]pyridine-2,4(1H,3H)-diones and pyrido[2,]pyrimidine-2(1H,3H)-ones
JP3251587B2 (ja) 1992-04-02 2002-01-28 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 炎症疾患の治療および腫瘍壊死因子の産生阻害に有用な化合物
EP0633771A4 (en) 1992-04-02 1995-02-22 Smithkline Beecham Corporation Compounds.
US5552438A (en) 1992-04-02 1996-09-03 Smithkline Beecham Corporation Compounds useful for treating allergic and inflammatory diseases
WO1993019747A1 (en) 1992-04-02 1993-10-14 Smithkline Beecham Corporation Compounds useful for treating allergic and inflammatory diseases
DK0607373T3 (da) 1992-06-15 1997-10-13 Celltech Therapeutics Ltd Trisubstituerede phenylderivater som selektive phosphodiesterase IV-inhibitorer.
CA2140441C (en) 1992-07-28 2006-11-21 Garry Fenton Inhibitors of c-amp phosphodiesterase and tnf
CZ141795A3 (en) 1992-12-02 1995-11-15 Pfizer 4-substituted catechol diethers as such and for treating diseases and pharmaceutical preparations based thereon
TW263495B (sk) 1992-12-23 1995-11-21 Celltech Ltd
GB9304920D0 (en) 1993-03-10 1993-04-28 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9304919D0 (en) 1993-03-10 1993-04-28 Celltech Ltd Chemical compounds
US5455252A (en) 1993-03-31 1995-10-03 Syntex (U.S.A.) Inc. Optionally substituted 6,8-quinolines
GB9309324D0 (en) 1993-05-06 1993-06-16 Bayer Ag Venzofuranyl-and-thiophenyl-alkanecarboxyclic acids derivatives
GB9311282D0 (en) 1993-06-01 1993-07-21 Rhone Poulenc Rorer Ltd New compositions of matter
JPH0710875A (ja) 1993-06-21 1995-01-13 Green Cross Corp:The 選択的ホスホジエステラーゼｉｖ阻害剤
CZ290266B6 (cs) * 1993-07-02 2002-06-12 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Substituované benzamidy, způsob jejich výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem
RU2131876C1 (ru) 1993-07-06 1999-06-20 Пфайзер Инк. Бициклические тетрагидропиразолпиридины или их фармацевтически приемлемые соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования фосфодиэстеразы, способ лечения
GB9315595D0 (en) 1993-07-28 1993-09-08 Res Inst Medicine Chem New compounds
CA2160928C (en) 1993-07-28 2005-07-05 Garry Fenton Compounds as pde iv and tnf inhibitors
JPH09501420A (ja) 1993-07-30 1997-02-10 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション ３−シアノ−３−（３，４−二置換）フェニルシクロヘキシル−１−カルボキシレート類
US5812241A (en) 1993-08-19 1998-09-22 Block Medizintechnik Gmbh Compact refractor for subjective examination of human eyes
JPH09502170A (ja) 1993-08-19 1997-03-04 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション フェネチルアミン化合物
US5665754A (en) 1993-09-20 1997-09-09 Glaxo Wellcome Inc. Substituted pyrrolidines
EP0722322B1 (en) 1993-10-01 2001-11-14 Smithkline Beecham Corporation Compounds, compositions and treatment of allergies and inflammation therewith
AU8011194A (en) 1993-10-01 1995-05-01 Smithkline Beecham Corporation Compounds, compositions and treatment of allergies and inflammation
WO1995009836A1 (en) 1993-10-01 1995-04-13 Smithkline Beecham Corporation Cyanocyclohexane compounds, compositions, and uses thereof
WO1995009623A1 (en) 1993-10-01 1995-04-13 Smithkline Beecham Corporation Anti-allergic, anti-inflammatory compounds, compositions and uses
GB9322828D0 (en) 1993-11-05 1993-12-22 Sandoz Ltd Organic compounds
CN1046274C (zh) 1993-11-26 1999-11-10 辉瑞大药厂 用作消炎剂的异噁唑啉化合物
ATE187447T1 (de) 1993-11-26 1999-12-15 Pfizer 3-phenyl-2-isoxazoline derivate als entzündugshemmende mittel
US5502072A (en) 1993-11-26 1996-03-26 Pfizer Inc. Substituted oxindoles
EP0738268B1 (en) 1993-12-22 2004-03-03 Celltech R&amp;D Limited Trisubstituted phenyl derivatives, processes for their preparation and their use as phosphodiesterase (type iv) inhibitors
GB9326600D0 (en) 1993-12-22 1994-03-02 Celltech Ltd Chemical compounds
US5508300A (en) 1994-01-14 1996-04-16 Pfizer Inc. Dihydro pyrazolopyrroles, compositions and use
GB9401460D0 (en) 1994-01-26 1994-03-23 Rhone Poulenc Rorer Ltd Compositions of matter
ES2130597T3 (es) 1994-02-17 1999-07-01 American Home Prod Derivados de bifenilo sustituido como inhibidores de la fosfodiesterasa.
CA2143143A1 (en) 1994-03-08 1995-09-09 Toshihiko Tanaka 3-phenylpyrrolidine derivatives
GB9404706D0 (en) 1994-03-11 1994-04-27 Smithkline Beecham Corp Compounds
WO1995027692A1 (en) 1994-04-08 1995-10-19 Smithkline Beecham Corporation Subtituted biphenyl tnf inhibitors
GB9410877D0 (en) 1994-05-31 1994-07-20 Bayer Ag Heterocyclycarbonyl substituted benzoduranyl-and-thiophenyl-alkanecarboxyclic acid derivatives
ES2127966T3 (es) 1994-05-31 1999-05-01 Bayer Ag Derivados de amino-benzofurilo y -benzotienilo.
HRP950288A2 (en) 1994-05-31 1997-08-31 Bayer Ag Oxalylamino-benzofuran- and benzothienyl-derivatives
US6245774B1 (en) 1994-06-21 2001-06-12 Celltech Therapeutics Limited Tri-substituted phenyl or pyridine derivatives
US5786354A (en) 1994-06-21 1998-07-28 Celltech Therapeutics, Limited Tri-substituted phenyl derivatives and processes for their preparation
GB9412573D0 (en) 1994-06-22 1994-08-10 Celltech Ltd Chemical compounds
DE69526790T2 (de) 1994-06-24 2003-03-06 Euro Celtique Sa Verbindungen zur hemmung von phosphodiesrerase iv
US6121274A (en) 1994-07-22 2000-09-19 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Dihydrobenzofurane
US5817670A (en) 1994-08-29 1998-10-06 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Naphthyridine derivatives and pharmaceutical compositions thereof
US5602110A (en) * 1994-08-31 1997-02-11 Case Western Reserve University Method and composition for treating cystic fibrosis
ATE248153T1 (de) 1994-10-12 2003-09-15 Euro Celtique Sa Neue benzoxazole
FR2725719B1 (fr) 1994-10-14 1996-12-06 Jouveinal Inst Rech Diazepino-indoles inhibiteurs de phosphodiesterases iv
PL319758A1 (en) 1994-10-20 1997-08-18 Pfizer Bicyclic tetrahydropyrasole pyridines and their application as medicines
US5703098A (en) 1994-12-30 1997-12-30 Celgene Corporation Immunotherapeutic imides/amides
DE19510965A1 (de) 1995-03-24 1996-09-26 Asta Medica Ag Neue Pyrido/3,2-e/pyrazinone mit antiasthmatischer Wirksamkeit und Verfahren zu deren Herstellung
TW424087B (en) 1995-04-06 2001-03-01 Janssen Pharmaceutica Nv 1,3-dihydro-1-(phenylalkenyl)-2H-imidazol-2-one derivatives
TW375612B (en) 1995-04-06 1999-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 1,3-dihydro-2H-imidazol-2-one derivatives for the treatment of disease states related to an abnormal enzymatic or catalytic activity of phosphodiesterase type IV, preparation thereof and pharmaceutical composition containing the same
DE19514568A1 (de) 1995-04-20 1996-10-24 Merck Patent Gmbh Arylalkyl-pyridazinone
EP0829477A4 (en) 1995-05-09 1998-07-08 Nippon Kayaku Kk NOVEL PHYSIOLOGICALLY ACTIVE NA23063 ANALOGS AND THEIR PRODUCTION AND USE METHOD
CA2221351A1 (en) 1995-05-18 1996-11-21 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Cyclohexyl dihydrobenzofuranes
CA2221357A1 (en) 1995-05-18 1996-11-21 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Phenyl dihydrobenzofuranes
WO1996036596A1 (en) 1995-05-19 1996-11-21 Chiroscience Limited 3,4-disubstituted-phenylsulphonamides and their therapeutic use
WO1996036638A1 (en) 1995-05-19 1996-11-21 Chiroscience Limited Xanthines and their therapeutic use
WO1996036611A1 (en) 1995-05-19 1996-11-21 Chiroscience Limited 3,4-disubstituted-phenylsulphonamides and their therapeutic use
JPH10147585A (ja) 1996-11-19 1998-06-02 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd 含酸素複素環化合物
WO1996036595A1 (en) 1995-05-19 1996-11-21 Chiroscience Limited 3,4-disubstituted-phenylsulphonamides and their therapeutic use
AR004471A1 (es) 1995-05-31 1998-12-16 Smithkline Beecham Corp Compuestos de ciclohexan-1-ol-4,4-disustituidos, utiles en el tratamiento de enfermedades alergicas e inflamatorias y composiciones farmaceuticas que lascontienen
US6004974A (en) 1995-06-06 1999-12-21 Pfizer Inc Tricyclic 5,6-dihydro-9h-pyrazolo[3,4-c]-1,2,4-triazolo[4,3-α]pyridines
PT869945E (pt) 1995-06-07 2003-09-30 Pfizer Derivados dos dieteres de catecol uteis como agentes farmaceuticos
IL118469A (en) 1995-06-15 2000-08-13 Tanabe Seiyaku Co Naphthalene derivatives their preparation and intermediates thereof
WO1997003967A1 (en) 1995-07-22 1997-02-06 Rhone-Poulenc Rorer Limited Substituted aromatic compounds and their pharmaceutical use
US6225351B1 (en) 1995-07-26 2001-05-01 Pfizer Inc. N-(aroyl) glycine hydroxamic acid derivatives and related compounds
ATE239477T1 (de) 1995-08-02 2003-05-15 Darwin Discovery Ltd Chinolone und deren therapeutische verwendung
US5728845A (en) 1995-08-29 1998-03-17 Celgene Corporation Immunotherapeutic nitriles
US5728844A (en) 1995-08-29 1998-03-17 Celgene Corporation Immunotherapeutic agents
WO1997009345A1 (en) 1995-09-08 1997-03-13 St. Jude Children's Research Hospital Virus protein purification from virosomes
DE19533975A1 (de) 1995-09-14 1997-03-20 Merck Patent Gmbh Arylalkyl-diazinone
CN1069099C (zh) 1995-09-29 2001-08-01 科学技术振兴事业团 阿霉素的二聚物和三聚物
GB9523267D0 (en) 1995-11-14 1996-01-17 Sandoz Ltd Organic compounds
NZ322197A (en) 1995-11-21 1999-02-25 Yamanouchi Pharma Co Ltd Pyrido[2,3-d] pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions thereof
HUP9903797A3 (en) 1995-12-05 2001-08-28 Darwin Discovery Ltd Milton Ro Benzofuran carboxamides and sulphonamides, their use for producing medicaments and such medicaments
GB9603723D0 (en) 1996-02-22 1996-04-24 Merck & Co Inc Diphenyl pyridyl derivatives as pde iv inhibitors
AU707574B2 (en) 1995-12-15 1999-07-15 Merck Frosst Canada & Co. Tri-aryl ethane derivatives as PDE IV inhibitors
GB9526245D0 (en) 1995-12-21 1996-02-21 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9526246D0 (en) 1995-12-21 1996-02-21 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9526558D0 (en) 1995-12-27 1996-02-28 Fujisawa Pharmaceutical Co Heterobicyclic derivatives
DK0871439T3 (da) 1996-01-02 2004-08-02 Aventis Pharma Inc Substituerede (aryl, heteroaryl, arylmethyl eller heteroarylmethyl) hydroxamsyreforbindelser
DE19601938A1 (de) 1996-01-12 1997-07-17 Schering Ag Neue Phosphodiesteraseinhibitoren
US6191138B1 (en) 1996-01-31 2001-02-20 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Phenanthridines
AU710876B2 (en) 1996-02-21 1999-09-30 Darwin Discovery Limited Quinolones and their therapeutic use
AU710825B2 (en) 1996-02-21 1999-09-30 Darwin Discovery Limited Quinolones and their therapeutic use
GB9604926D0 (en) 1996-03-08 1996-05-08 Sandoz Ltd Organic compounds
JP4141501B2 (ja) 1996-03-26 2008-08-27 ニコメッド ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 新規の６位置換フェナントリジン
FR2746800B1 (fr) 1996-03-29 1998-06-05 Jouveinal Inst Rech Diazepino-indoles inhibiteurs de phosphodiesterases 4
FR2754260B1 (fr) 1996-10-04 1998-10-30 Adir Nouveaux derives substitues de biphenyle ou de phenylpyridine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
ES2187775T3 (es) 1996-05-15 2003-06-16 Altana Pharma Ag Imidazopiridinas.
SK283162B6 (sk) 1996-05-20 2003-03-04 Darwin Discovery Limited Karboxamid chinolínu ako inhibítor faktora nekrotizujúceho nádor, inhibítor fosfodiesterázy-IV a farmaceutický prostriedok s jeho obsahom
CA2252501A1 (en) 1996-05-20 1997-11-27 Darwin Discovery Limited Quinoline sulfonamides as tnf inhibitors and as pde-iv inhibitors
JP4017214B2 (ja) 1996-06-11 2007-12-05 興和創薬株式会社 ５−フェニル−３−ピリダジノン誘導体
CA2258728C (en) 1996-06-19 2011-09-27 Rhone Poulenc Rorer Limited Substituted azabicylic compounds and their use as inhibitors of the production of tnf and cyclic amp phosphodiesterase
JPH1072415A (ja) 1996-06-26 1998-03-17 Nikken Chem Co Ltd ３−アニリノ−２−シクロアルケノン誘導体
ES2168581T3 (es) 1996-06-27 2002-06-16 Pfizer Derivados de indazol sustituidos.
DE19628621A1 (de) 1996-07-16 1998-01-22 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Neue 4-substituierte Benzofurane
DE19628622A1 (de) 1996-07-16 1998-01-22 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Neue 5-substituierte [2H] Chromene
DE69730980T2 (de) 1996-07-31 2006-02-23 Nikken Chemicals Co., Ltd. 6-phenyltetrahydro-1,3-oxazin-2-on derivate und medizinische zusammensetzungen, die sie enthalten
WO1998005327A1 (en) 1996-08-05 1998-02-12 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Substituted aromatic compounds
DE69739181D1 (de) 1996-08-12 2009-02-05 Celgene Corp Neue immunotherapeutische Mittel und deren Verwendung in der Reduzierung von Cytokinenspiegel
DE19632549A1 (de) 1996-08-13 1998-02-19 Merck Patent Gmbh Arylalkanoylpyridazine
DK0923568T5 (da) 1996-08-19 2003-11-03 Altana Pharma Ag Hidtil ukendte benzofuran-4-carboxamider
WO1998008830A1 (de) 1996-08-26 1998-03-05 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Thiazol-derivate als selektive inhibitoren der pde-iv
WO1998008844A1 (de) 1996-08-26 1998-03-05 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Thiazol-derivate als selektive inhibitoren der pde-iv
PT920426E (pt) 1996-08-26 2004-02-27 Altana Pharma Ag Novos derivados de tiazole com efeito inibidor de fosfodiesterase
CA2264685C (en) 1996-08-27 2002-10-15 Kyoji Noda 2-phenylmorpholin-5-one derivatives and pharmaceutical composition comprising the same
KR100338610B1 (ko) 1996-09-04 2002-05-27 디. 제이. 우드, 스피겔 알렌 제이 인다졸 유도체 및 포스포디에스터라제 (pde) 유형 iv 및 종양괴사인자 (tnf) 생산의 억제제로서 그의 용도
DE19636150A1 (de) 1996-09-06 1998-03-12 Asta Medica Ag N-substituierte Indol-3-glyoxylamide mit antiasthmatischer, antiallergischer und immunsuppressiver/immunmodulierender Wirkung
US5744473A (en) 1996-09-16 1998-04-28 Euro-Celtique, S.A. PDE IV inhibitors: "bis-compounds"
FR2753969B1 (fr) 1996-09-27 1998-10-30 Adir Nouveaux derives de flavones, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
AU733316B2 (en) 1996-10-04 2001-05-10 Kyorin Pharmaceutical Co. Ltd. Pyrazolopyridylpyridazinone derivatives and process for preparing the same
GB9622386D0 (en) 1996-10-28 1997-01-08 Sandoz Ltd Organic compounds
EA001551B1 (ru) * 1996-11-11 2001-04-23 Бык Гюльден Ломберг Хемише Фабрик Гмбх Бензонафтиридины в качестве бронхиальных терапевтических средств
ES2193414T3 (es) 1996-11-20 2003-11-01 Altana Pharma Ag Dihidrobenzofuranos sustituidos como inhibidores de la pde.
ID19155A (id) 1996-12-13 1998-06-18 Tanabe Seiyaku Co Turunan-turunan piridin, pembuatannya dan intermediet untuk pembuatannya
WO1998031674A1 (en) 1997-01-15 1998-07-23 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Phthalazinones
US6333354B1 (en) * 1997-02-28 2001-12-25 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Synergistic combination of PDE inhibitors and adenylate cyclase agonists or guanyl cyclyse agonists
AU6825898A (en) 1997-03-07 1998-09-29 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Novel tetrazoles
EA003528B1 (ru) 1997-04-04 2003-06-26 Пфайзер Продактс Инк. Производные никотинамида, их применение, фармацевтическая композиция, способ лечения и способ ингибирования изоферментов фдэ4 d
ES2193539T3 (es) 1997-06-03 2003-11-01 Altana Pharma Ag Benzonaftiridinas.
KR19990001101A (ko) 1997-06-12 1999-01-15 손경식 캐테콜 아미노산 유도체, 이의 제조방법 및 그를 함유한 약제 조성물
ES2189235T3 (es) 1997-07-25 2003-07-01 Altana Pharma Ag 6-fenilfenantridinas sustituidas.
CA2297923A1 (en) 1997-07-25 1999-02-04 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Novel tetrazole-substituted 6-phenyl-pheanathridines as pde inhibitors
DE69808099T2 (de) 1997-07-25 2003-05-15 Altana Pharma Ag Substituierte 6-alkylphenanthridine
ES2137113B1 (es) 1997-07-29 2000-09-16 Almirall Prodesfarma Sa Nuevos derivados de triazolo-piridazinas heterociclicos.
US6254882B1 (en) * 1997-09-16 2001-07-03 Sepracor Inc. Methods and compositions for treating pulmonary disorders using optically pure (S)—salmeterol
US6020339A (en) 1997-10-03 2000-02-01 Merck & Co., Inc. Aryl furan derivatives as PDE IV inhibitors
EP1037651B1 (en) * 1997-11-13 2009-05-27 Mowycal Lending, LLC Small peptides and methods for treatment of asthma and inflammation
PL191236B1 (pl) 1997-12-15 2006-04-28 Altana Pharma Ag Nowe pochodne dihydrobenzofuranowe, lek zawierający nową pochodną dihydrobenzofuranową oraz zastosowanie tych pochodnych do wytwarzania leków do leczenia schorzeń układu oddechowego lub do leczenia dermatologicznego
AU1760399A (en) 1997-12-15 1999-07-05 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh New phthalazinones
DE59904535D1 (de) * 1998-05-05 2003-04-17 Altana Pharma Ag Neue Benzonaphtyridin-N-oxide
AU754379B2 (en) 1998-08-26 2002-11-14 Smithkline Beecham Corporation Therapies for treating pulmonary diseases
US6303145B2 (en) 1999-05-10 2001-10-16 Sepracor Inc. (S,R) formoterol methods and compositions

Also Published As

Publication number Publication date
BRPI0013478B8 (pt) 2016-12-27
EP1212089A2 (en) 2002-06-12
CN1202865C (zh) 2005-05-25
HUP0203098A3 (en) 2006-07-28
EA006685B1 (ru) 2006-02-24
US20060079539A1 (en) 2006-04-13
NZ517166A (en) 2004-01-30
CN1370081A (zh) 2002-09-18
AU6701600A (en) 2001-03-19
EA200200208A1 (ru) 2002-08-29
US7056936B2 (en) 2006-06-06
JP2003507435A (ja) 2003-02-25
EP1671651B1 (en) 2009-11-11
TR200909479T2 (tr) 2012-02-21
CA2715683A1 (en) 2001-03-01
PT1212089E (pt) 2006-08-31
CA2381802A1 (en) 2001-03-01
JP5038568B2 (ja) 2012-10-03
HUP0203098A2 (hu) 2003-01-28
KR20020020275A (ko) 2002-03-14
MXPA02001830A (es) 2002-08-12
WO2001013953A3 (en) 2001-09-20
HU229439B1 (hu) 2013-12-30
AU777012B2 (en) 2004-09-30
DK1212089T3 (da) 2006-07-24
ES2260043T3 (es) 2006-11-01
SI1212089T1 (sl) 2006-08-31
NO20020815D0 (no) 2002-02-19
CA2381802C (en) 2010-12-07
HRP20020158B1 (en) 2007-08-31
PL200923B1 (pl) 2009-02-27
PL356252A1 (en) 2004-06-28
ATE447952T1 (de) 2009-11-15
ATE320800T1 (de) 2006-04-15
IL147688A (en) 2007-09-20
DE60026855T2 (de) 2006-12-07
KR100701904B1 (ko) 2007-04-02
EP2193808A1 (en) 2010-06-09
HRP20020158A2 (en) 2004-02-29
SK2552002A3 (en) 2002-06-04
US20060205806A1 (en) 2006-09-14
HK1047244A1 (en) 2003-02-14
CZ2002641A3 (cs) 2002-08-14
ZA200201389B (en) 2002-08-21
DE60026855D1 (de) 2006-05-11
EP1212089B1 (en) 2006-03-22
WO2001013953A2 (en) 2001-03-01
IL147688A0 (en) 2002-08-14
NO20020815L (no) 2002-02-19
EP1671651A1 (en) 2006-06-21
CZ302882B6 (cs) 2012-01-04
US20040034087A1 (en) 2004-02-19
NO328340B1 (no) 2010-02-01
BRPI0013478B1 (pt) 2016-12-06
DE60043318D1 (de) 2010-01-14
BR0013478A (pt) 2002-04-30
TR200201317T2 (tr) 2002-11-21
HK1047244B (zh) 2006-10-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK287231B6 (sk) Liečivo zahŕňajúce PDE inhibítor a agonistu beta2 adrenoreceptora
US6624181B1 (en) Synergistic combination
HRP20050579A2 (hr) Nove sinergistične kombinacije koje sadrže roflumilast i formoterol
KR20040029323A (ko) Ｐｄｅ-4 저해제 및 ｈ1-수용체 길항제를 포함하는 조성물및 호흡기 질환 치료제 제조를 위한 이들의 용도
US6897229B2 (en) Synergistic combination comprising roflumilast and a PDE-3 inhibitor
IL163336A (en) Pharmaceutical preparations containing a mixture of PDE4 or 3 / 4PDE inhibitor and histamine receptor antagonist
AU2002333851A1 (en) Combination of a PDE inhibitor and a leukotriene receptor antagonist

Legal Events

Date Code Title Description
TC4A Change of owner's name

Owner name: TAKEDA GMBH, KONSTANZ, DE

Effective date: 20130725

PC4A Assignment and transfer of rights

Owner name: NYCOMED ASSET MANAGEMENT GMBH, KONSTANZ, DE

Free format text: FORMER OWNER: TAKEDA GMBH, KONSTANZ, DE

Effective date: 20151210

Owner name: NYCOMED GERMANY HOLDING GMBH, KONSTANZ, DE

Free format text: FORMER OWNER: NYCOMED ASSET MANAGEMENT GMBH, KONSTANZ, DE

Effective date: 20151210

TC4A Change of owner's name

Owner name: TAKEDA GMBH, KONSTANZ, DE

Effective date: 20151210

PC4A Assignment and transfer of rights

Owner name: ASTRAZENECA AB, SOEDERTAELJE, SE

Free format text: FORMER OWNER: TAKEDA GMBH, KONSTANZ, DE

Effective date: 20161028

MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20180811