TW202402757A - ７Ｈ－吡咯［２，３－ｄ〕嘧啶－４－胺衍生物之結晶 - Google Patents

Abstract

本發明提供一種結晶，其係具有EGFR抑制能力之化合物或其鹽之結晶，且穩定性、吸濕性及經口吸收性之一種以上之特性良好。根據本發明之一態樣，提供一種N-(4-(4-胺基-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)雙環[2.2.1]庚烷-1-基)-5-甲基吡𠯤-2-甲醯胺之結晶形態，其於粉末X射線繞射光譜中，在繞射角(2θ±0.2°)為規定之角度處具有高峰。

Description

7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-胺衍生物之結晶

本發明係關於一種具有上皮生長因子受體(Epidermal Growth Factor Receptor；EGFR)抑制作用之化合物、7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-胺衍生物之結晶及其結晶化方法等。

EGFR係受體型酪胺酸激酶，其於正常組織中與作為配體之上皮生長因子(Epidermal Growth Factor；EGF)結合而發揮生理功能，於上皮組織中有助於增殖或抑制細胞凋亡等(非專利文獻1)。

又，EGFR係致癌基因之一種，於各種癌症類型、例如頭頸癌、乳癌、大腸癌、食道癌、胰臟癌、肺癌、卵巢癌、腎癌、膀胱癌、皮膚癌、腦瘤等中已知有EGFR基因之擴增或蛋白質之高表現或變異(非專利文獻2)。其中，肺癌所導致之死亡人數於全世界已達到每年約140萬人，非小細胞肺癌占肺癌之80%以上，故期待開發一種有效之治療方法(非專利文獻3)。

當前，業界報告有複數種EGFR抑制劑作為抗腫瘤劑，於專利文獻1中，作為具有優異之EGFR抑制作用之化合物，記載有一種下述式(I)所表示之嘧啶化合物，

[化1]

(化學名：N-(4-(4-胺基-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)雙環[2.2.1]庚烷-1-基)-5-甲基吡𠯤-2-甲醯胺(以下，亦稱為「化合物(1)」)。

專利文獻1中，作為化合物(1)之製造方法，記載有藉由向7-(4-胺基雙環[2.2.1]庚烷-1-基)-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯[2.3-d]嘧啶-4-胺之THF(Tetrahydrofuran，四氫呋喃)溶液中加入DMF(Dimethylformamide，二甲基甲醯胺)與DIPEA(Diisopropylethylamine，二異丙基乙胺)、5-甲基吡𠯤-2-羧酸及HATU(O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate，O-(7-氮雜苯并三氮唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽)，並於室溫下進行攪拌，進而進行濃縮與純化，可獲得該化合物。然而，專利文獻1中並未具體提出化合物(1)或其鹽能夠形成何種晶形。 [先前技術文獻] [專利文獻]

[專利文獻1]國際公開WO2020/166680號說明書 [非專利文獻]

[非專利文獻1]Nature Rev. Cancer, vol.6, pp803-811(2006) [非專利文獻2]Current Opinion in Oncology, vol. 13, pp506-513(2001) [非專利文獻3]Lung Cancer, vol. 69, pp1-12(2010)

[發明所欲解決之問題]

於使用化合物作為醫藥品之有效活性成分時，為了穩定地保持品質及/或容易保存管理，較理想為使化合物成為穩定之晶形。進而較佳為化合物之晶形具有低吸濕性或良好之經口吸收性等。然而，很難預測特定之化合物或其鹽是否形成結晶，以及何種晶形之穩定性等物性優異。

根據如上所述之狀況，而要求一種結晶，其係具有EGFR抑制能力之化合物或其鹽之結晶，且穩定性、吸濕性及經口吸收性之一種以上之特性良好。 [解決問題之技術方法]

本發明人等進行了努力研究，結果獲得了複數種化合物(1)之游離體之晶形。進而，以鹽體之晶形或共結晶之形式獲得化合物(1)與琥珀酸、山梨酸、檸檬酸或磷酸之晶形。

即，本發明例如提供以下之[1]～[53]。 [1] 一種N-(4-(4-胺基-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)雙環[2.2.1]庚烷-1-基)-5-甲基吡𠯤-2-甲醯胺之II型結晶，其於粉末X射線繞射光譜中，在繞射角(2θ±0.2°) (i)選自由15.6°、20.1°、24.7°及28.9°所組成之群中之1個以上；及 (ii)選自由7.8°、10.6°、14.0°、14.8°、17.2°、21.6°、22.2°及25.8°所組成之群中之2個以上具有高峰。 [2] 如[1]所記載之結晶，其於粉末X射線繞射光譜中，在繞射角(2θ±0.2°)選自上述(i)之群及上述(ii)之群中之合計5個以上具有高峰。 [3] 如[1]或[2]所記載之結晶，其於粉末X射線繞射光譜中，在繞射角(2θ±0.2°)選自上述(i)之群及上述(ii)之群中之合計7個以上具有高峰。 [4] 如[1]至[3]中任一項所記載之結晶，其係具有與圖3所示之粉末X射線繞射光譜實質上相同之粉末X射線繞射光譜之結晶。 [5] 如[1]至[4]中任一項所記載之結晶，其中藉由示差熱-熱重量同步測定所確定之放熱峰為236℃附近。 [6] 如[1]至[5]中任一項所記載之結晶，其結晶純度為50重量%以上(較佳為75重量%以上、更佳為80重量%以上、進而較佳為95重量%以上)。 [7] 如[1]至[6]中任一項所記載之結晶，其化學純度為90%以上(較佳為95%以上、更佳為98%以上、進而較佳為99%以上)。 [8] 一種如[1]至[7]中任一項所記載之N-(4-(4-胺基-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)雙環[2.2.1]庚烷-1-基)-5-甲基吡𠯤-2-甲醯胺之II型結晶之製造方法，其特徵在於：將N-(4-(4-胺基-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)雙環[2.2.1]庚烷-1-基)-5-甲基吡𠯤-2-甲醯胺，於碳數3以上之低級醇、四氫呋喃、丙酮、及乙酸乙酯之單一溶劑、或包含其等之兩種以上之混合溶劑中進行攪拌。 [9] 一種N-(4-(4-胺基-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)雙環[2.2.1]庚烷-1-基)-5-甲基吡𠯤-2-甲醯胺與琥珀酸之III型結晶，其於粉末X射線繞射光譜中，在繞射角(2θ±0.2°)選自由10.4°、13.3°、14.6°、15.7°、17.2°、18.3°、19.7°、20.8°、22.3°及27.5°所組成之群中之3個以上具有高峰。 [10] 如[9]所記載之結晶，其於粉末X射線繞射光譜中，在繞射角(2θ±0.2°)選自由10.4°、13.3°、14.6°、15.7°、17.2°、18.3°、19.7°、20.8°、22.3°及27.5°所組成之群中之5個以上具有高峰。 [11] 如[10]或[11]所記載之結晶，其於粉末X射線繞射光譜中，在繞射角(2θ±0.2°)選自由10.4°、13.3°、14.6°、15.7°、17.2°、18.3°、19.7°、20.8°、22.3°及27.5°所組成之群中之7個以上具有高峰。 [12] 如[9]至[11]中任一項所記載之結晶，其係具有與圖13所示之粉末X射線繞射光譜實質上相同之粉末X射線繞射光譜之結晶。 [13] 如[9]至[12]中任一項所記載之結晶，其中藉由示差熱-熱重量同步測定所確定之吸熱峰為202℃附近。 [14] 如[9]至[13]中任一項所記載之結晶，其結晶純度為50重量%以上(較佳為75重量%以上、更佳為80重量%以上、進而較佳為95重量%以上)。 [15] 如[9]至[14]中任一項所記載之結晶，其化學純度為90%以上(較佳為95%以上、更佳為98%以上、進而較佳為99%以上)。 [16] 一種如[9]至[15]中任一項所記載之N-(4-(4-胺基-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)雙環[2.2.1]庚烷-1-基)-5-甲基吡𠯤-2-甲醯胺與琥珀酸之III型結晶之製造方法，其特徵在於：將N-(4-(4-胺基-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)雙環[2.2.1]庚烷-1-基)-5-甲基吡𠯤-2-甲醯胺與琥珀酸之當量比設為1：1～10，於乙腈、碳數2以上之低級醇、甲基乙基酮、四氫呋喃、及2-甲基四氫呋喃中之單一溶劑、或包含其等之兩種以上之混合溶劑中進行攪拌。 [17] 一種N-(4-(4-胺基-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)雙環[2.2.1]庚烷-1-基)-5-甲基吡𠯤-2-甲醯胺與山梨酸之I型結晶，其於粉末X射線繞射光譜中，在繞射角(2θ±0.2°)選自由12.6°、14.7°、15.4°、15.9°、17.1°、18.9°、22.2°、24.1°、25.8°及27.4°所組成之群中之3個以上具有高峰。 [18] 如[17]所記載之結晶，其於粉末X射線繞射光譜中，在繞射角(2θ±0.2°)選自由12.6°、14.7°、15.4°、15.9°、17.1°、18.9°、22.2°、24.1°、25.8°及27.4°所組成之群中之5個以上具有高峰。 [19] 如[17]或[18]所記載之結晶，其於粉末X射線繞射光譜中，在繞射角(2θ±0.2°)選自由12.6°、14.7°、15.4°、15.9°、17.1°、18.9°、22.2°、24.1°、25.8°及27.4°所組成之群中之7個以上具有高峰。 [20] 如[17]至[19]中任一項所記載之結晶，其係具有與圖15所示之粉末X射線繞射光譜實質上相同之粉末X射線繞射光譜之結晶。 [21] 如[17]至[20]中任一項所記載之結晶，其中藉由示差熱-熱重量同步測定所確定之吸熱峰為173℃附近。 [22] 如[17]至[21]中任一項所記載之結晶，其結晶純度為50重量%以上(較佳為75重量%以上、更佳為80重量%以上、進而較佳為95重量%以上)。 [23] 如[17]至[22]中任一項所記載之結晶，其化學純度為90%以上(較佳為95%以上、更佳為98%以上、進而較佳為99%以上)。 [24] 一種如[17]至[23]中任一項所記載之N-(4-(4-胺基-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)雙環[2.2.1]庚烷-1-基)-5-甲基吡𠯤-2-甲醯胺與山梨酸之I型結晶之製造方法，其特徵在於：將N-(4-(4-胺基-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)雙環[2.2.1]庚烷-1-基)-5-甲基吡𠯤-2-甲醯胺與山梨酸之當量比設為1：1～10，於選自乙腈、低級醇、四氫呋喃、丙酮、甲基乙基酮、水、及乙酸乙酯中之單一溶劑、或包含其等之兩種以上之混合溶劑中進行攪拌。 [25] 一種N-(4-(4-胺基-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)雙環[2.2.1]庚烷-1-基)-5-甲基吡𠯤-2-甲醯胺之III型結晶，其於粉末X射線繞射光譜中，在繞射角(2θ±0.2°)為下述(i)及下述(ii)處具有高峰： (i)選自由8.8°、11.6°及17.9°所組成之群中之1個以上； (ii) 選自由6.6°、12.3°、13.8°、18.6°、21.3°及22.3°所組成之群中之2個以上。 [26] 如[25]所記載之結晶，其於粉末X射線繞射光譜中，在繞射角(2θ±0.2°)選自上述(i)之群及上述(ii)之群中之合計5個以上具有高峰。 [27] 如[25]或[26]所記載之結晶，其於粉末X射線繞射光譜中，在繞射角(2θ±0.2°)選自上述(i)之群及上述(ii)之群中之合計7個以上具有高峰。 [28] 如[25]至[27]中任一項所記載之結晶，其係具有與圖1所示之粉末X射線繞射光譜實質上相同之粉末X射線繞射光譜之結晶。 [29] 如[25]至[28]中任一項所記載之結晶，其中藉由示差熱-熱重量同步測定所確定之放熱峰為228℃附近。 [30] 如[25]至[29]中任一項所記載之結晶，其結晶純度為50重量%以上(較佳為75重量%以上、更佳為80重量%以上、進而較佳為95重量%以上)。 [31] 如[25]至[30]中任一項所記載之結晶，其化學純度為90%以上(較佳為95%以上、更佳為98%以上、進而較佳為99%以上)。 [32] 一種如[25]至[31]中任一項所記載之N-(4-(4-胺基-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)雙環[2.2.1]庚烷-1-基)-5-甲基吡𠯤-2-甲醯胺之III型結晶之製造方法，其特徵在於：將N-(4-(4-胺基-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)雙環[2.2.1]庚烷-1-基)-5-甲基吡𠯤-2-甲醯胺於含甲醇之溶劑中進行攪拌。 [33] 一種醫藥組合物，其含有如[1]至[7]、[9]至[15]、[17]至[23]及[25]至[31]中任一項所記載之結晶。 [34] 一種醫藥組合物，其包含如[1]至[7]、[9]至[15]、[17]至[23]及[25]至[31]中任一項所記載之結晶及藥學上容許之載體。 [35] 一種抗腫瘤劑，其含有如[1]至[7]、[9]至[15]、[17]至[23]及[25]至[31]中任一項所記載之結晶。 [36] 一種腫瘤之治療方法，其係對需要其之對象經口投予如[1]至[7]、[9]至[15]、[17]至[23]及[25]至[31]中任一項所記載之結晶之有效量。 [37] 一種如[1]至[7]、[9]至[15]、[17]至[23]及[25]至[31]中任一項所記載之結晶之用途，其係用於製造經口投予用抗腫瘤劑。 [38] 一種N-(4-(4-胺基-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)雙環[2.2.1]庚烷-1-基)-5-甲基吡𠯤-2-甲醯胺與琥珀酸之III型共結晶，其於粉末X射線繞射光譜中，在繞射角(2θ±0.2°)選自由10.4°、13.3°、14.6°、15.7°、17.2°、18.3°、19.7°、20.8°、22.3°及27.5°所組成之群中之3個以上具有高峰。 [39] 如[38]所記載之共結晶，其於粉末X射線繞射光譜中，在繞射角(2θ±0.2°)選自由10.4°、13.3°、14.6°、15.7°、17.2°、18.3°、19.7°、20.8°、22.3°及27.5°所組成之群中之5個以上具有高峰。 [40] 如[38]或[39]所記載之共結晶，其於粉末X射線繞射光譜中，在繞射角(2θ±0.2°)選自由10.4°、13.3°、14.6°、15.7°、17.2°、18.3°、19.7°、20.8°、22.3°及27.5°所組成之群中之7個以上具有高峰。 [41] 如[38]至[40]中任一項所記載之共結晶，其係具有與圖13所示之粉末X射線繞射光譜實質上相同之粉末X射線繞射光譜之結晶。 [42] 如[38]至[41]中任一項所記載之共結晶，其中藉由示差熱-熱重量同步測定所確定之吸熱峰為202℃附近。 [43] 如[38]至[42]中任一項所記載之共結晶，其結晶純度為50重量%以上(較佳為75重量%以上、更佳為80重量%以上、進而較佳為95重量%以上)。 [44] 如[38]至[43]中任一項所記載之共結晶，其化學純度為90%以上(較佳為95%以上、更佳為98%以上、進而較佳為99%以上)。 [45] 一種如[9]至[15]中任一項所記載之N-(4-(4-胺基-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)雙環[2.2.1]庚烷-1-基)-5-甲基吡𠯤-2-甲醯胺與琥珀酸之III型共結晶之製造方法，其特徵在於：將N-(4-(4-胺基-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)雙環[2.2.1]庚烷-1-基)-5-甲基吡𠯤-2-甲醯胺與琥珀酸之當量比設為1：1～10，於選自乙腈、碳數2以上之低級醇、甲基乙基酮、四氫呋喃、及2-甲基四氫呋喃中之單一溶劑、或包含其等之兩種以上之混合溶劑中進行攪拌。 [46] 一種N-(4-(4-胺基-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)雙環[2.2.1]庚烷-1-基)-5-甲基吡𠯤-2-甲醯胺與山梨酸之I型共結晶，其於粉末X射線繞射光譜中，在繞射角(2θ±0.2°)選自由12.6°、14.7°、15.4°、15.9°、17.1°、18.9°、22.2°、24.1°、25.8°及27.4°所組成之群中之3個以上具有高峰。 [47] 如[46]所記載之共結晶，其於粉末X射線繞射光譜中，在繞射角(2θ±0.2°)選自由12.6°、14.7°、15.4°、15.9°、17.1°、18.9°、22.2°、24.1°、25.8°及27.4°所組成之群中之5個以上具有高峰。 [48] 如[46]或[47]所記載之共結晶，其於粉末X射線繞射光譜中，在繞射角(2θ±0.2°)選自由12.6°、14.7°、15.4°、15.9°、17.1°、18.9°、22.2°、24.1°、25.8°及27.4°所組成之群中之7個以上具有高峰。 [49] 如[46]至[48]中任一項所記載之共結晶，其係具有與圖15所示之粉末X射線繞射光譜實質上相同之粉末X射線繞射光譜之結晶。 [50] 如[46]至[49]中任一項所記載之共結晶，其中藉由示差熱-熱重量同步測定所確定之吸熱峰為173℃附近。 [51] 如[46]至[50]中任一項所記載之共結晶，其結晶純度為50重量%以上(較佳為75重量%以上、更佳為80重量%以上、進而較佳為95重量%以上)。 [52] 如[46]至[51]中任一項所記載之共結晶，其化學純度為90%以上(較佳為95%以上、更佳為98%以上、進而較佳為99%以上)。 [53] 一種如[17]至[23]中任一項所記載之N-(4-(4-胺基-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)雙環[2.2.1]庚烷-1-基)-5-甲基吡𠯤-2-甲醯胺與山梨酸之I型共結晶之製造方法，其特徵在於：將N-(4-(4-胺基-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)雙環[2.2.1]庚烷-1-基)-5-甲基吡𠯤-2-甲醯胺與山梨酸之當量比設為1：1～10，於選自乙腈、低級醇、四氫呋喃、丙酮、甲基乙基酮、水、及乙酸乙酯中之單一溶劑、或包含其等之兩種以上之混合溶劑中進行攪拌。 [發明之效果]

根據本發明之一態樣，可提供一種結晶，其係具有EGFR抑制能力之化合物或其鹽之結晶，且穩定性、吸濕性及經口吸收性之一種以上之特性良好。

本發明係關於一種下述式(I)所表示之N-(4-(4-胺基-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)雙環[2.2.1]庚烷-1-基)-5-甲基吡𠯤-2-甲醯胺之結晶、及其與酸之結晶(其鹽之結晶或共結晶)。 [化2] 具體而言，本發明係關於一種化合物(1)之游離體II型結晶、游離體III型結晶、與琥珀酸之III型結晶及與山梨酸之I型結晶。再者，本說明書中，稱為I型、II型、III型等之記載係為了區分晶形之方便性名稱，本發明之結晶並不受該名稱限定。

本說明書中，所謂N-(4-(4-胺基-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)雙環[2.2.1]庚烷-1-基)-5-甲基吡𠯤-2-甲醯胺(化合物(1))與酸之結晶係表示鹽之結晶或與酸之共結晶。鹽之結晶係指化合物(1)與酸之分子經由離子鍵進行鍵結而成之結晶，共結晶係指化合物(1)與酸之分子藉由非離子性之相互作用而結合之結晶。本發明中，化合物(1)與酸之結晶可為鹽之結晶，亦可為共結晶，包含該兩者之含義。例如若為N-(4-(4-胺基-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)雙環[2.2.1]庚烷-1-基)-5-甲基吡𠯤-2-甲醯胺與琥珀酸之III型結晶，則意指N-(4-(4-胺基-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)雙環[2.2.1]庚烷-1-基)-5-甲基吡𠯤-2-甲醯胺之琥珀酸鹽之III型結晶或N-(4-(4-胺基-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)雙環[2.2.1]庚烷-1-基)-5-甲基吡𠯤-2-甲醯胺與琥珀酸之III型共結晶。本發明之一實施方式中，提供一種N-(4-(4-胺基-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)雙環[2.2.1]庚烷-1-基)-5-甲基吡𠯤-2-甲醯胺與琥珀酸之III型共結晶及其製造方法、或N-(4-(4-胺基-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)雙環[2.2.1]庚烷-1-基)-5-甲基吡𠯤-2-甲醯胺與山梨酸之I型共結晶及其製造方法。

結晶表示原子或分子配置有規則性重複結構之固體，與不具有重複結構之非晶質(amorphous)固體不同。可藉由粉末X射線繞射測定(XRD測定)、示差掃描熱測定(DSC測定)、熱重量-示差熱同步測定(TG-DTA)、單晶解析等方法來調查結晶或非晶質固體。已知多晶型表示同一分子且結晶中之原子或分子之排列不同者，藉由XRD測定所獲得之高峰在多晶型之間不同。又，已知各多晶型之間，溶解性、經口吸收性及/或穩定性等不同。

本說明書中，「結晶」、「非晶質」之用語係以通常之含義使用，可藉由X射線繞射光譜來確認為結晶。

再者，關於粉末X射線繞射圖案，於在資料之性質上認定結晶之同一性時，重要的是繞射角及整體圖案。粉末X射線繞射圖案之相對強度可能會因結晶生長之方向、粒子之大小、測定條件、測定機器之維護狀態、及測定樣品之製備方法而稍微變動，因此不應嚴格解釋。本說明書中，「與圖中所示之粉末X射線繞射光譜實質上相同之粉末X射線繞射光譜」意指相對於圖中所示之粉末X射線繞射光譜，業者考慮到高峰位置或強度之稍微變動而可認為相同之粉末X射線繞射光譜。例如繞射角(2θ)之數值可於±0.2°左右之範圍內具有測定誤差。

於本說明書中簡記為「化合物(1)」之情形時，意指N-(4-(4-胺基-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)雙環[2.2.1]庚烷-1-基)-5-甲基吡𠯤-2-甲醯胺，係以「結晶」及「非晶質」均包含之含義使用。 於本說明書中記載為「化合物(1)之結晶」之情形時，係以化合物(1)之游離體之結晶、及化合物(1)與酸之結晶(化合物(1)之鹽之結晶及化合物(1)之共結晶)均包含之含義使用。 本說明書中除構成結晶之化合物(1)以外之分子(構成鹽或共結晶之其他分子)未特定的結晶意指N-(4-(4-胺基-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)雙環[2.2.1]庚烷-1-基)-5-甲基吡𠯤-2-甲醯胺之游離體之結晶，並不限定於游離體I型等單一晶形，可包含複數種游離體結晶。 於本說明書中記載有當量時，意指莫耳當量。 化合物(1)與酸之結晶(其鹽之結晶或共結晶)中，酸相對於化合物(1)之當量例如可藉由NMR(Nuclear Magnetic Resonance，核磁共振)或離子層析法進行分析。本說明書中，結晶可為水合物、或酸酐之任一種。

化合物(1)、或其鹽之標籤體、即化合物(1)或化合物(1)之鹽、將1個以上之原子取代為放射性同位素或非放射性同位素所得之化合物亦包含在本發明中。

結晶只要為包含化合物(1)之結晶者即可，可為單一結晶，亦可為包含其以外之化合物(1)之結晶之多形混合物。具體而言，結晶之純度可為40重量%以上(即40重量%以上為單一結晶)。結晶之純度較佳為50重量%以上(即50重量%以上為單一結晶)，結晶之純度更佳為75重量%以上(即75重量%以上為單一結晶)，結晶之純度更佳為90重量%以上(即90重量%以上為單一結晶)，結晶之純度進而較佳為95重量%以上(即95重量%以上為單一結晶)，結晶之純度進而較佳為98重量%以上(即98重量%以上為單一結晶)，結晶之純度尤佳為99重量%以上(即99重量%以上為單一結晶)。該純度可藉由進行示差掃描熱測定(DSC測定)等分析而測定。

本說明書中，所謂化學純度係指藉由高效液相層析儀(HPLC)進行測定時之純度，於記載為化合物(1)之化學純度時，意指藉由HPLC來測定化合物(1)時之純度。此時，用於測定純度之檢測器之波長可適當設定。具體而言，化合物(1)之結晶之化學純度較佳為90%以上，更佳為95%以上，進而較佳為98%以上，尤佳為99%以上。

根據各種圖案所獲得之數值有時會根據其結晶生長之方向、粒子之大小、測定條件等而產生少許誤差。因此，本說明書中，粉末X射線繞射圖案中之繞射角(2θ)之數值可於±0.2°左右之範圍內具有測定誤差。即，本說明書中，於記為「繞射角(2θ±0.2°)」之情形時，意指繞射角(2θ)之數值容許存在±0.2°之測定誤差。例如於以繞射角(2θ±0.2°)之形式記載為「6.6°」之情形時，意指容許6.6°±0.2°之繞射角，包含「6.4°～6.8°」之繞射角。又，該值可藉由布拉格公式(Bragg formula)(2d sinθ＝nλ)而求出，根據進行測定之波長而發生變化。即，藉由將測定波長代入至上述式，亦能夠轉換為其他測定波長下之繞射角度。例如，於CuKα之特徵X射線即1.54 Å之波長λ下，繞射角(2θ)之數值分別為6.6°、8.8°，若d與n之值不變，則0.75 Å下之繞射角(2θ)分別為3.2°、4.3°。

作為本發明之結晶化方法中所使用之化合物(1)，例如可例舉藉由本說明書中所記載之方法所製造者。於結晶化時，可使用合成化合物(1)後未以結晶之形式取出之原樣者、或暫時以結晶(粗結晶)之形式取出者。

本說明書中，「室溫」通常表示約18℃至約25℃。

本說明書中，所謂「低級醇」可為直鏈，亦可具有支鏈，表示碳數為1～5之醇。例如可例舉：甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、戊醇等。

關於示差熱熱重量同步測定(TG-DTA)曲線中之吸熱峰，由於測定溫度有時會根據每分鐘之升溫之寬度、試樣之化學純度等而發生變化，故通常意指±5.0℃。因此，於對本發明之結晶進行(TG-DTA測定時，高峰(起始值)之誤差考慮到±5.0℃。此時所使用之「附近」之用語意指±5.0℃。

本發明之一實施方式係關於一種化合物(1)之游離體結晶(II型及III型結晶)、化合物(1)與琥珀酸之結晶(III型結晶)、化合物(1)與山梨酸之結晶(I型結晶)。本發明人等發現了，化合物(1)之游離體結晶中游離體II型結晶及III型結晶顯示出穩定性，以及可再現良好地獲取，進而游離體II型結晶具有對醫藥品製造有利之性質，即低吸濕性及良好之經口吸收性。進而發現了，與規定酸之晶形或共結晶中與琥珀酸之結晶及與山梨酸之結晶顯示出穩定性、低吸濕性、可再現地獲取以及良好之經口吸收性。

本說明書中，結晶之穩定性例如可藉由下述試驗例1中所示之固體穩定性試驗進行評價。將發明之一實施方式中之化合物(1)之結晶於試驗例1中所記載之條件下保存4週後之化學純度之變化，較佳為±0.15%以下，更佳為±0.10%以下，進而較佳為±0.05%以下。

本說明書中，結晶之吸濕性可藉由下述試驗例2中所示之動態水分吸脫附(DVS)試驗進行評價。對於發明之一實施方式中之化合物(1)之結晶，於在試驗例2中所記載之條件下進行評價時，重量增加率較佳為未達5%，更佳為未達3%，進而較佳為未達1%。

本說明書中，結晶之經口吸收性可藉由下述試驗例5中所示之血漿中濃度測定試驗進行評價。

本發明之一實施方式提供一種包含上述化合物(1)之結晶(即，化合物(1)之游離體結晶或化合物(1)與酸之結晶(鹽之結晶或共結晶))之抗腫瘤劑。又，本發明之一實施方式提供一種腫瘤之治療方法，其包括對需要其之對象投予上述化合物(1)之結晶(即，化合物(1)之游離體結晶或化合物(1)與酸之結晶(鹽之結晶或共結晶))之有效量。本發明之一實施方式提供一種用以製造抗腫瘤劑之化合物(1)之結晶(即，化合物(1)之游離體結晶或化合物(1)與酸之結晶(鹽之結晶或共結晶))之用途。進而，本發明之一實施方式提供一種用於治療腫瘤之化合物(1)之結晶(即，化合物(1)之游離體結晶或化合物(1)與酸之結晶(鹽之結晶或共結晶))。

本發明之一實施方式中之化合物(1)之游離體III型結晶與化合物(1)之其他鹽或其他結晶相比，具有對醫藥品製造有利之性質，例如獲取再現性、固體穩定性優異。此外，如實施例、參考例及比較例中所獲得之結晶之試驗例所示，其係亦可用作本發明之結晶(游離體之其他型、與酸之結晶)之中間物之結晶。

本發明之一實施方式中之化合物(1)之游離體II型結晶、與琥珀酸之III型結晶、與山梨酸之I型結晶與化合物(1)之其他鹽或其他結晶相比，具有對醫藥品製造有利之性質，例如低吸濕性、及獲取再現性、固體穩定性、或經口吸收性優異。

N-(4-(4- 胺基 -6- 乙炔基 -5-( 喹啉 -3- 基 )-7H- 吡咯 [2,3-d] 嘧啶 -7- 基 ) 雙環 [2.2.1] 庚烷 -1- 基 )-5- 甲基吡 𠯤 -2- 甲醯胺 ( 化合物 (1))化合物(1)係具有專利文獻1中所揭示之下述結構作為具有優異之EGFR抑制作用之化合物的化合物。 [化3] 本發明中所使用之化合物(1)並無特別限定，例如可使用藉由下述製造方法所製造者。

(化合物(1)之製造方法) 化合物(1)例如可藉由專利文獻1中所記載之方法或本說明書中所記載之方法進行製造。此外，亦可藉由以下方式製造：以專利文獻1及本說明書中所記載之中間物作為起始原料，將公知之反應加以組合。各步驟中所獲得之產物可藉由公知之分離純化方法、例如濃縮、減壓濃縮、結晶化、溶劑萃取、再沈澱、層析法等進行單離純化，或者不進行單離純化而供於下一步驟。又，於下述製造方法中，不論有無記載，均可視需要導入保護基、或進行去保護，各步驟之順序可適當變更。

此處，進而對以(4-(4-胺基-6-溴-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)雙環[2.2.1]庚烷-1-基)胺基甲酸第三丁酯作為起始物質來製造化合物(1)之方法進行記載。

(步驟1) (4-(4- 胺基 -5-( 喹啉 -3- 基 )-6-(( 三乙基矽烷基 ) 乙炔基 )-7H- 吡咯 [2,3-d] 嘧啶 -7- 基 ) 雙環 [2.2.1] 庚烷 -1- 基 ) 胺基甲酸第三丁酯之合成[化4] 可藉由以下方式獲得：使藉由專利文獻1中所記載之方法或公知之方法所獲得之(4-(4-胺基-6-溴-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)雙環[2.2.1]庚烷-1-基)胺基甲酸第三丁酯、與經TES(triethylsilyl，三乙基矽烷基)保護之乙炔衍生物進行薗頭偶合反應(Sonogashira coupling)。

該反應中可使用觸媒，例如可單獨使用鈀觸媒，或視需要組合活化劑而使用。 作為鈀觸媒，並無特別限制，可例舉：碳載鈀(Pd-C)、氧化鋁載鈀、矽膠固定化鈀、乙酸鈀、二氯化雙[二-第三丁基(4-二甲胺基苯基)膦]鈀(II)、四(三苯基膦)鈀(0)、二氯化(1,1-雙(二苯基膦)二茂鐵)鈀(II)、二氯化雙(三苯基膦)鈀(II)等。作為觸媒之配體，並無特別限制，可例舉：三(鄰甲苯基)膦、三(第三丁基)膦、三苯基膦、二氯化雙(三苯基膦)、2-二-第三丁基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯、2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基聯苯、[4-(N,N-二甲胺基)苯基]二-第三丁基膦、二-第三丁基(4-二甲胺基苯基)膦、三環己基膦、4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽(Xantphos)、雙(2-(二苯基膦)苯基)醚等。觸媒之配體可使用已預先配位至鈀觸媒中者，亦可將鈀觸媒與觸媒之配體分別投入至溶劑中，於反應溶劑中進行配位。

鈀觸媒可例舉上述者，較佳為二氯化雙[二-第三丁基(4-二甲胺基苯基)膦]鈀(II)。又，作為其配體，較佳為二-第三丁基(4-二甲胺基苯基)膦、三環己基膦。

作為活化劑，可使用銅觸媒、銀觸媒、四級銨、胺水溶液等。作為銅觸媒，可例舉具有一價銅離子之鹽，具體而言，可例舉鹵化銅(I)(氟化銅(I)、氯化銅(I)、溴化銅(I)、碘化銅(I)、三氟甲磺酸銅(I)等)。作為銀觸媒，可例舉具有一價銀離子之鹽，具體而言，可例舉氧化銀(I)。作為四級銨，可例舉氫氧化四級銨(氫氧化四正丁基銨：TBAOH、氫氧化四乙基銨：TEAOH、氫氧化正十六烷基三甲基銨、膽鹼氫氧化物等)。作為胺水溶液，可例舉使用氨、一級胺、二級胺、三級胺等之水溶液。作為活性劑，較佳為銅觸媒，更佳為具有一價銅離子之鹽，進而較佳為溴化銅(I)、碘化銅(I)、或三氟甲磺酸銅(I)，尤佳為碘化銅(I)。

作為薗頭偶合反應(Sonogashira coupling)之鹼，只要為可達成炔烴基之導入之鹼即可，並無特別限制，例如可例舉：三甲胺、二乙胺、二異丙胺(DIPEA)、三乙胺(TEA)、N-甲基𠰌啉、二氮雜雙環壬烯(DBN)、吡啶、4-二甲胺基吡啶(DMAP)、吡啶、𠰌啉、喹啉、哌啶、二氮雜雙環十一烯(DBU)等有機鹼、或鹼金屬氫氧化物(氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀等)、鹼土類金屬氫氧化物(氫氧化鋇、氫氧化鈣、乙酸鈣等)、鹼金屬碳酸鹽(碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫等)、鹼土類金屬碳酸鹽(碳酸鋇、碳酸鈣)、鹼金屬磷酸鹽(磷酸鈉、磷酸鉀等)、乙酸鹽(乙酸鎂、乙酸鉀、乙酸鈣、乙酸銫等)等無機鹼。較佳為有機鹼，更佳為二異丙基乙基胺。

作為薗頭偶合反應之溶劑，只要為能夠進行該反應之溶劑即可，並無特別限制，例如可例舉：N,N-二異丙基乙基胺、N-甲基-2-吡咯啶酮、二甲基亞碸、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、四氫呋喃、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、1,4-二㗁烷、甲苯。較佳為N-甲基-2-吡咯啶酮、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺。

薗頭偶合反應之反應時間只要為可達成炔烴基之導入之時間即可，並無特別限制，可適當設定。例如為0.5～8小時，較佳為0.5～5小時，進而較佳為1～3小時。

薗頭偶合反應之反應溫度只要為可達成炔烴基之導入之溫度即可，並無特別限制，可適當設定。例如為25～120℃，較佳為50～110℃，進而較佳為80～100℃。

(步驟2) 7-(4- 胺基雙環 [2.2.1] 庚烷 -1- 基 )-5-( 喹啉 -3- 基 )-6-(( 三乙基矽烷基 ) 乙炔基 )-7H- 吡咯 [2,3-d] 嘧啶 -4- 胺之合成[化5] 可藉由以下方式獲得：對藉由上述方式所合成之(4-(4-胺基-5-(喹啉-3-基)-6-((三乙基矽烷基)乙炔基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)雙環[2.2.1]庚烷-1-基)胺基甲酸第三丁酯之保護基即Boc(第三丁氧基羰基)進行去保護。 關於胺之保護基之去保護，可根據保護基，藉由公知之方法進行去保護。有酸性條件下之去保護、還原條件下之去保護、鹼性條件下之去保護、鈀觸媒下之去保護等。例如若為Boc，一般於酸性條件下進行去保護，只要可進行去保護，便可使用任意酸來設定酸性條件。較佳為三氟乙酸、鹽酸、硫酸。又，至於用以設定酸性條件之酸之量，只要可進行反應即可，並無特別限制。

關於胺之保護基之去保護反應中所使用之溶劑，只要可進行該反應即可，並無特別限制。可自與下述連結矽之保護基之去保護步驟中所使用者相同之溶劑中進行選擇。較佳為甲醇、乙醇、2-丙醇、乙腈、四氫呋喃，進而較佳為甲醇、乙醇、2-丙醇，進而更佳為甲醇。又，至於所使用之溶劑量，只要可進行反應即可，並無特別限制，相對於反應物1 kg，較佳為1～100 L，進而較佳為5～50 L，進而更佳為10～30 L。

(步驟3) N-(4-(4- 胺基 -5-( 喹啉 -3- 基 )-6-(( 三乙基矽烷基 ) 乙炔基 )-7H- 吡咯 [2,3-d] 嘧啶 -7- 基 ) 雙環 [2.2.1] 庚烷 -1- 基 )-5- 甲基吡 𠯤 -2- 甲醯胺之合成[化6] 可藉由以下方式獲得：使5-甲基吡𠯤-2-羧酸縮合至步驟2中所獲得之7-(4-胺基雙環[2.2.1]庚烷-1-基)-5-(喹啉-3-基)-6-((三乙基矽烷基)乙炔基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-胺。 關於縮合反應中所使用之縮合劑，只要可進行反應即可，並無特別限制。例如可例舉：1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二醯亞胺或其鹽酸鹽(WSC或EDC)、二環己基碳二醯亞胺(DCC)、1-環己基-3-(2-𠰌啉基乙基)碳二醯亞胺甲基對甲苯磺酸鹽(CMC)、二異丙基碳二醯亞胺(DIC)、1,3-雙(2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基甲基)碳二醯亞胺(BDDC)等碳二醯亞胺縮合劑與1-羥基苯并***(HOBt)、1-羥基-7-氮雜苯并***(HOAt)、乙基(羥基亞胺基)氰基乙酸酯(Oxyma)、N-羥基丁二醯亞胺(HOSu)、五氟苯酚等活化酯構築用醇之組合、O-(7-氮雜苯并三氮唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(HATU)、(1-氰基-2-乙氧基-2-側氧基亞乙基胺基氧基)二甲胺基𠰌啉基碳鎓六氟磷酸鹽(COMU)等脲鎓縮合劑、2-氯-6-甲基-1,3-二苯基吡啶鎓四氟硼酸鹽、碘化1-甲基-2-氯吡啶鎓等2-鹵素-N-烷基吡啶鎓鹽(向山縮合試劑)、N,N'-羰基二咪唑(CDI)、1,1'-羰基二(1,2,4-***)(CDT)等咪唑縮合劑、溴三吡咯烷基鏻六氟磷酸鹽、氯三吡咯烷基鏻六氟磷酸鹽、六氟磷酸1H-苯并***-1-基氧基三(二甲胺基)鏻(BOP)、六氟磷酸(苯并***-1-基氧基)三吡咯烷基鏻(PyBOP)、六氟磷酸(7-氮雜苯并***-1-基氧基)三吡咯烷基鏻(PyAOP)等鏻縮合劑、4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三𠯤-2-基)-4-甲基嗎啉鹽酸鹽(DMTMM)、4,6-二甲氧基-1,3,5-三𠯤-2-基)-(辛氧基-2-側氧乙基)二甲基銨三氟甲磺酸鹽等三𠯤縮合劑、2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷(trioxatriphosphorinane)-2,4,6-三氧化物(T3P)、疊氮磷酸二苯酯(DPPA)等。較佳為碳二醯亞胺縮合劑與活化酯構築用醇之組合，更佳為EDC與HOBt之組合。再者，該等縮合劑等包含由聚合物擔載之試劑。

關於縮合反應中所使用之溶劑，只要可進行該反應即可，並無特別限制。可自與連結矽之保護基之去保護步驟中所使用者相同之溶劑中進行選擇。較佳為二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、二甲基亞碸、二***、四氫呋喃、1,4-二㗁烷、丙酮、N,N-二甲基甲醯胺、N-甲基吡咯啶酮、甲苯、乙腈、四氫呋喃，進而較佳為二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、二甲基亞碸、N,N-二甲基甲醯胺，進而更佳為二氯甲烷、氯仿。又，至於所使用之溶劑量，只要可進行反應即可，並無特別限制，相對於反應物1 kg，較佳為5～100 L，進而較佳為15～50 L，進而更佳為25～35 L。

(步驟4) N-(4-(4- 胺基 -6- 乙炔基 -5-( 喹啉 -3- 基 )-7H- 吡咯 [2,3-d] 嘧啶 -7- 基 ) 雙環 [2.2.1] 庚烷 -1- 基 )-5- 甲基吡 𠯤 -2- 甲醯胺 ( 化合物 (1)) 之合成[化7] 可藉由以下方式獲得：於鹼性條件下對步驟3中所獲得之N-(4-(4-胺基-5-(喹啉-3-基)-6-((三乙基矽烷基)乙炔基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)雙環[2.2.1]庚烷-1-基)-5-甲基吡𠯤-2-甲醯胺之乙炔之保護基即TES進行去保護。 關於用以實現鹼性條件之試劑，只要可進行反應即可，並無特別限制，例如作為無機鹼，可例舉金屬氫氧化物(氫氧化鈉、氫氧化鈣等)、金屬氫化物(氫化鋰、氫化鈉等)、金屬碳酸鹽(碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸鈣、碳酸鋰、碳酸鎂、碳酸氫鈉等)等；作為有機鹼，可例舉金屬烷氧化物(甲醇鈉、第三丁醇鉀等)、金屬醯胺(胺化鈉、二異丙基胺化鋰等)、烷基金屬化合物(正丁基鋰、三甲基鋁等)、烷基胺(三乙胺、四甲基乙二胺、哌啶、1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷等)、雜環胺類(二氮雜雙環十一烯、吡啶、咪唑等)及氟化四級銨(氟化四正丁基銨)等。較佳為用以實現鹼性條件之試劑為不含氟化物離子之試劑，更佳為金屬碳酸鹽，進而較佳為碳酸鉀。其等可單獨或組合使用而調整為目標pH。 至於該試劑之使用量，只要可進行反應即可，並無特別限制，例如可相對於起始化合物(式(II)所表示之化合物)1莫耳使用0.1～50莫耳。較佳為0.1～10莫耳，進而較佳為0.1～2莫耳。

關於去保護步驟之溶劑，只要為可使pH成為鹼性條件，可溶解反應中所使用之化合物者即可，並無特別限制。例如可例舉：C5～C10烴、C6～C14芳香族烴、C1～C6醇、C3～C10脂肪族羧酸酯、C3～C10酮、C4～C10醚、非質子性極性有機溶劑、或其等之混合溶劑。再者，本說明書中，C數字所表示之記載意指碳數，意指該化合物中所含之碳之總數。

C5～C10烴係碳數為5～10之烴，可例舉：戊烷、己烷、庚烷、辛烷、壬烷、癸烷、環戊烷、環己烷、環庚烷、環辛烷、環壬烷、環癸烷等。

C6～C14芳香族烴係碳數為6～14之芳香族烴，可例舉：苯、萘、蒽、甲苯、二甲苯、異丙苯、苯乙烯、菲等。

C1～C6醇係碳數為1～6之醇，可例舉：甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、第三丁醇、正戊醇、正己醇等。

C3～C10脂肪族羧酸酯係碳數為3～10之脂肪族羧酸酯，可例舉：甲酸丙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、丙酸丙酯、丁酸甲酯、丁酸乙酯等。

C3～C10酮係碳數為3～10之酮，可例舉：丙酮、甲基乙基酮、二乙基酮、異丙基甲基酮、環己酮等。

C4～C10醚係碳數為4～10之醚，可例舉：二***、第三丁基甲基醚、四氫呋喃、1,4-二㗁烷等。

非質子性極性有機溶劑係不存在離子化之質子之溶劑，可例舉：N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮、氯仿、二氯甲烷等。

再者，於依據此處所記載之步驟1～4來製造化合物(1)之情形時，可生成化合物(1)之III型結晶。

N-(4-(4- 胺基 -6- 乙炔基 -5-( 喹啉 -3- 基 )-7H- 吡咯 [2,3-d] 嘧啶 -7- 基 ) 雙環 [2.2.1] 庚烷 -1- 基 )-5- 甲基吡 𠯤 -2- 甲醯胺 ( 化合物 (1)) 之游離體 III 型 結 晶根據本發明之一態樣，可提供化合物(1)之游離體之III型結晶。本發明之一實施方式中之化合物(1)之游離體III型結晶具有圖1所示之粉末X射線繞射光譜或與其實質上相同之粉末X射線繞射光譜。

此處，作為本發明之一實施方式中之化合物(1)之游離體III型結晶之粉末X射線繞射光譜中之特徵性高峰，以繞射角(2θ±0.2°)計，可例舉選自6.6°、8.8°、11.6°、12.3°、13.8°、17.9°、18.6°、21.3°、及22.3°中之1個以上。

本發明之一實施方式中之化合物(1)之游離體III型結晶於粉末X射線繞射光譜中，在繞射角(2θ±0.2°) (i)選自由8.8°、11.6°及17.9°所組成之群中之1個以上；及 (ii)選自由6.6°、12.3°、13.8°、18.6°、21.3°及22.3°所組成之群中之2個以上具有高峰。 即，於選自上述(i)之群及上述(ii)之群中之合計3個以上具有高峰。本發明之較佳實施方式中之化合物(1)之游離體之III型結晶於粉末X射線繞射光譜中，在繞射角(2θ±0.2°)選自上述(i)之群及上述(ii)之群中之合計4個以上、較佳為5個以上、更佳為合計6個以上、進而較佳為7個以上具有高峰。本發明之另一實施方式中，化合物(1)之游離體之III型結晶可於粉末X射線繞射光譜中，在繞射角(2θ±0.2°)選自上述(i)之群及上述(ii)之群中之合計8處或全部9處具有高峰。另一實施方式中，化合物(1)之游離體III型結晶可於選自上述(i)之群中之2個以上、3個以上或全部4處具有高峰。再一實施方式中，化合物(1)之游離體III型結晶亦可於選自上述(ii)之群中之3個以上、4個以上、5個以上或全部6處具有高峰。再一實施方式中，亦可於上述以外之實施例中所記載之繞射角(2θ±0.2°)之1個以上進而具有高峰。

本發明之一實施方式中之化合物(1)之游離體III型結晶於223～233℃、換言之為228℃附近具有藉由示差熱-熱重量同步測定所確定之放熱峰(起始值)。其他一實施方式中，化合物(1)之游離體之III型結晶具有圖2所示之示差熱-熱重量同步測定(TG-DTA)之曲線。

本發明之一實施方式中之化合物(1)之游離體III型結晶於粉末X射線繞射光譜中，在繞射角(2θ±0.2°) (i)選自由8.8°、11.6°及17.9°所組成之群中之1個以上；及 (ii)選自由6.6°、12.3°、13.8°、18.6°、21.3°及22.3°所組成之群中之2個以上 具有高峰，且於228℃附近具有藉由示差熱-熱重量同步測定所確定之放熱峰(起始值)。本發明之較佳實施方式中之化合物(1)之游離體之III型結晶係於粉末X射線繞射光譜中，在繞射角(2θ±0.2°)選自上述(i)之群及上述(ii)之群中之合計4個以上具有高峰，且於228℃附近具有藉由示差熱-熱重量同步測定所確定之放熱峰(起始值)的結晶，較佳為於5個以上具有高峰，且於228℃附近具有藉由示差熱-熱重量同步測定所確定之放熱峰(起始值)的結晶，更佳為於合計6個以上具有高峰，且於228℃附近具有藉由示差熱-熱重量同步測定所確定之放熱峰(起始值)的結晶，進而較佳為於7個以上具有高峰，且於228℃附近具有藉由示差熱-熱重量同步測定所確定之放熱峰(起始值)的結晶。本發明之另一實施方式中，化合物(1)之游離體之III型結晶可於粉末X射線繞射光譜中，在繞射角(2θ±0.2°)選自上述(i)之群及上述(ii)之群中之合計8處或全部9處具有高峰，且於228℃附近具有藉由示差熱-熱重量同步測定所確定之放熱峰(起始值)。另一實施方式中，化合物(1)之游離體III型結晶可於選自上述(i)之群中之2個以上具有高峰，且於228℃附近具有藉由示差熱-熱重量同步測定所確定之放熱峰(起始值)，亦可於3個以上具有高峰，且於228℃附近具有藉由示差熱-熱重量同步測定所確定之放熱峰(起始值)，或者亦可於全部9處具有高峰，且於228℃附近具有藉由示差熱-熱重量同步測定所確定之放熱峰(起始值)。再一實施方式中，化合物(1)之游離體III型結晶可於選自上述(ii)之群中之3個以上具有高峰，且於228℃附近具有藉由示差熱-熱重量同步測定所確定之放熱峰(起始值)，亦可於4個以上具有高峰，且於228℃附近具有藉由示差熱-熱重量同步測定所確定之放熱峰(起始值)，亦可於5個以上具有高峰，且於228℃附近具有藉由示差熱-熱重量同步測定所確定之放熱峰(起始值)，或者亦可於全部9處具有高峰，且於228℃附近具有藉由示差熱-熱重量同步測定所確定之放熱峰(起始值)。

(化合物(1)之游離體III型結晶之製造方法) 本發明之一實施方式中之化合物(1)之游離體III型結晶例如可藉由將化合物(1)於含甲醇之溶劑、例如水與甲醇之混合溶劑中進行攪拌而獲得。作為含甲醇之溶劑，除了甲醇與水之混合溶劑以外，亦可例舉甲醇與N-甲基-2-吡咯啶酮之組合等。較佳為甲醇與N-甲基-2-吡咯啶酮之混合溶劑。 至於溶劑量，並無特別限定，相對於化合物(1)，較佳為5～50(體積/重量)倍，更佳為5～30(體積/重量)倍，進而更佳為5～10(體積/重量)倍。 攪拌時間可適當設定，可於10分鐘～120小時之間進行。較佳為1～24小時，更佳為1～5小時，進而更佳為1～3小時。 攪拌溫度可適當設定，可未達60℃左右。較佳為10～50℃，進而較佳為20～40℃，進而更佳為20～30℃。於去除所使用之溶劑時，可使用減壓乾燥等公知之乾燥方法進行乾燥。藉由以該方法進行製造，可容易地大量製造化合物(1)之游離體III型結晶。

N-(4-(4- 胺基 -6- 乙炔基 -5-( 喹啉 -3- 基 )-7H- 吡咯 [2,3-d] 嘧啶 -7- 基 ) 雙環 [2.2.1] 庚烷 -1- 基 )-5- 甲基吡 𠯤 -2- 甲醯胺 ( 化合物 (1)) 之游離體 II 型結晶根據本發明之一態樣，可提供化合物(1)之游離體之II型結晶。本發明之一實施方式中之化合物(1)之游離體II型結晶具有圖3所示之粉末X射線繞射光譜或與其實質上相同之粉末X射線繞射光譜。

此處，作為本發明之一實施方式中之化合物(1)之游離體II型結晶之粉末X射線繞射光譜中之特徵性高峰，以繞射角(2θ±0.2°)計，可例舉選自7.8°、10.6°、14.0°、14.8°、15.6°、17.2°、20.1°、21.6°、22.2°、24.7°、25.8°及28.9°中之1個以上。

本發明之一實施方式中之化合物(1)之游離體之II型結晶於粉末X射線繞射光譜中，在繞射角(2θ±0.2°) (i)選自由15.6°、20.1°、24.7°及28.9°所組成之群中之1個以上；及 (ii)選自由7.8°、10.6°、14.0°、14.8°、17.2°、21.6°、22.2°及25.8°所組成之群中之2個以上具有高峰。 即，於選自上述(i)之群及上述(ii)之群中之合計3個以上具有高峰。本發明之較佳實施方式中之化合物(1)之游離體之II型結晶於粉末X射線繞射光譜中，在繞射角(2θ±0.2°)選自上述(i)之群及上述(ii)之群中之合計4個以上、較佳為5個以上、更佳為合計6個以上、進而較佳為7個以上具有高峰。本發明之另一實施方式中，化合物(1)之游離體之II型結晶可於粉末X射線繞射光譜中，在繞射角(2θ±0.2°)選自上述(i)之群及上述(ii)之群中之合計8處、9處、10處、11處或全部12處具有高峰。另一實施方式中，化合物(1)之游離體II型結晶可於選自上述(i)之群中之2個以上、3個以上或全部4處具有高峰。再一實施方式中，化合物(1)之游離體II型結晶可於選自上述(ii)之群中之3個以上、4個以上、5個以上、6個以上、7個以上或全部8處具有高峰。再一實施方式中，亦可於上述以外之實施例中所記載之繞射角(2θ±0.2°)之1個以上進而具有高峰。

本發明之一實施方式中之化合物(1)之游離體II型結晶於231～241℃、換言之為236℃附近具有藉由示差熱-熱重量同步測定所確定之放熱峰(起始值)。其他一實施方式中，化合物(1)之游離體之II型結晶具有圖4所示之示差熱-熱重量同步測定(TG-DTA)之曲線。

本發明之一實施方式中之化合物(1)之游離體之II型結晶於粉末X射線繞射光譜中，在繞射角(2θ±0.2°) (i)選自由15.6°、20.1°、24.7°及28.9°所組成之群中之1個以上；及 (ii)選自由7.8°、10.6°、14.0°、14.8°、17.2°、21.6°、22.2°及25.8°所組成之群中之2個以上具有高峰，且於236℃附近具有藉由示差熱-熱重量同步測定所確定之放熱峰(起始值)。 本發明之較佳實施方式中之化合物(1)之游離體之II型結晶係於粉末X射線繞射光譜中，在繞射角(2θ±0.2°)選自上述(i)之群及上述(ii)之群中之合計4個以上具有高峰，且於236℃附近具有藉由示差熱-熱重量同步測定所確定之放熱峰(起始值)的結晶，更佳為於5個以上具有高峰，且於236℃附近具有藉由示差熱-熱重量同步測定所確定之放熱峰(起始值)的結晶，更佳為於合計6個以上具有高峰，且於236℃附近具有藉由示差熱-熱重量同步測定所確定之放熱峰(起始值)的結晶，進而較佳為於7個以上具有高峰，且於236℃附近具有藉由示差熱-熱重量同步測定所確定之放熱峰(起始值)的結晶。本發明之另一實施方式中，化合物(1)之游離體之II型結晶可於粉末X射線繞射光譜中，在繞射角(2θ±0.2°)選自上述(i)之群及上述(ii)之群中之合計8處、9處、10處、11處或全部12處具有高峰，且於236℃附近具有藉由示差熱-熱重量同步測定所確定之放熱峰(起始值)。另一實施方式中，化合物(1)之游離體II型結晶可於選自上述(i)之群中之2個以上具有高峰，且於236℃附近具有藉由示差熱-熱重量同步測定所確定之放熱峰(起始值)，亦可於3個以上具有高峰，且於236℃附近具有藉由示差熱-熱重量同步測定所確定之放熱峰(起始值)，或者亦可於全部4處具有高峰，且於236℃附近具有藉由示差熱-熱重量同步測定所確定之放熱峰(起始值)。再一實施方式中，化合物(1)之游離體II型結晶可於選自上述(ii)之群中之3個以上具有高峰，且於236℃附近具有藉由示差熱-熱重量同步測定所確定之放熱峰(起始值)，亦可於4個以上具有高峰，且於236℃附近具有藉由示差熱-熱重量同步測定所確定之放熱峰(起始值)，亦可於5個以上具有高峰，且於236℃附近具有藉由示差熱-熱重量同步測定所確定之放熱峰(起始值)，亦可於6個以上具有高峰，且於236℃附近具有藉由示差熱-熱重量同步測定所確定之放熱峰(起始值)，亦可於7個以上具有高峰，且於236℃附近具有藉由示差熱-熱重量同步測定所確定之放熱峰(起始值)，或者亦可於全部8處具有高峰，且於236℃附近具有藉由示差熱-熱重量同步測定所確定之放熱峰(起始值)。

(化合物(1)之游離體II型結晶之製造方法) 本發明之一實施方式中之化合物(1)之游離體II型結晶例如可藉由將化合物(1)於四氫呋喃等溶劑中進行攪拌而獲得。 關於所使用之溶劑，除了四氫呋喃以外，亦可例示碳數3以上之低級醇、丙酮、乙酸乙酯、N-甲基-2-吡咯啶酮等，其等可單獨使用或混合而使用。較佳為四氫呋喃。 至於溶劑量，並無特別限定，相對於化合物(1)，較佳為5～50(體積/重量)倍，更佳為5～30(體積/重量)倍，進而更佳為5～20(體積/重量)倍。 攪拌時間可適當設定，可於10分鐘～120小時之間進行。較佳為2～48小時，更佳為5～24小時。 攪拌溫度可適當設定，可未達60℃左右。較佳為20～50℃，進而較佳為20～30℃，進而更佳為25℃。於去除所使用之溶劑時，可使用減壓乾燥等公知之乾燥方法進行乾燥。

N-(4-(4- 胺基 -6- 乙炔基 -5-( 喹啉 -3- 基 )-7H- 吡咯 [2,3-d] 嘧啶 -7- 基 ) 雙環 [2.2.1] 庚烷 -1- 基 )-5- 甲基吡 𠯤 -2- 甲醯胺 ( 化合物 (1)) 與琥珀酸之 III 型結晶根據本發明之一態樣，可提供化合物(1)與琥珀酸之III型結晶。本發明之一實施方式中之化合物(1)與琥珀酸之III型結晶具有圖13所示之粉末X射線繞射光譜或與其實質上相同之粉末X射線繞射光譜。

此處，關於本發明之一實施方式中之化合物(1)與琥珀酸之III型結晶之粉末X射線繞射光譜中之特徵性高峰，以繞射角(2θ±0.2°)計，可例舉選自由10.4°、13.3°、14.6°、15.7°、17.2°、18.3°、19.7°、20.8°、22.3°及27.5°所組成之群中之1個以上。

本發明之一實施方式中之化合物(1)與琥珀酸之III型結晶係具有選自上述特徵性高峰中之3個以上之高峰的結晶，較佳為具有選自上述特徵性高峰中之4個以上之高峰的結晶，更佳為具有選自上述特徵性高峰中之5個以上之高峰的結晶，進而較佳為具有選自上述特徵性高峰中之6個以上之高峰的結晶，進一步較佳為具有選自上述特徵性高峰中之7個以上之高峰的結晶。本發明之另一實施方式中，化合物(1)與琥珀酸之III型結晶可具有選自上述特徵性高峰中之8個以上、9個以上或全部高峰。再一實施方式中，亦可於上述以外之實施例中所記載之繞射角(2θ±0.2°)之1個以上進而具有高峰。

本發明之一實施方式中之化合物(1)與琥珀酸之III型結晶於197～207℃、換言之為202℃附近具有藉由示差熱-熱重量同步測定所確定之吸熱峰(起始值)。其他一實施方式中，化合物(1)與琥珀酸之III型結晶具有圖14所示之示差熱-熱重量同步測定(TG-DTA)之曲線。

關於本發明之一實施方式中之化合物(1)與琥珀酸之III型結晶之粉末X射線繞射光譜中之特徵性高峰，以繞射角(2θ±0.2°)計，具有選自由10.4°、13.3°、14.6°、15.7°、17.2°、18.3°、19.7°、20.8°、22.3°及27.5°所組成之群中之1個以上，且於202℃附近具有藉由示差熱-熱重量同步測定所確定之吸熱峰(起始值)。本發明之一實施方式中之化合物(1)與琥珀酸之III型結晶係具有選自上述特徵性高峰中之3個以上之高峰，且於202℃附近具有藉由示差熱-熱重量同步測定所確定之吸熱峰(起始值)的結晶，較佳為具有選自上述特徵性高峰中之4個以上之高峰，且於202℃附近具有藉由示差熱-熱重量同步測定所確定之吸熱峰(起始值)的結晶，更佳為具有選自上述特徵性高峰中之5個以上之高峰，且於202℃附近具有藉由示差熱-熱重量同步測定所確定之吸熱峰(起始值)的結晶，進而較佳為具有選自上述特徵性高峰中之6個以上之高峰，且於202℃附近具有藉由示差熱-熱重量同步測定所確定之吸熱峰(起始值)的結晶，進一步較佳為具有選自上述特徵性高峰中之7個以上之高峰，且於202℃附近具有藉由示差熱-熱重量同步測定所確定之吸熱峰(起始值)的結晶。本發明之另一實施方式中，化合物(1)與琥珀酸之III型結晶可具有選自上述特徵性高峰中之8個以上、9個以上或全部高峰，且於202℃附近具有藉由示差熱-熱重量同步測定所確定之吸熱峰(起始值)。

本說明書中，作為化合物(1)與琥珀酸之III型結晶，只要為化合物(1)與琥珀酸之鹽或共結晶即可。較佳為化合物(1)與琥珀酸之當量比為1：1～10、較佳為1：1～5、進而較佳為1：1～3、進而更佳為1：1或1：3。

(化合物(1)與琥珀酸之III型結晶之製造方法) 本發明之一實施方式中之化合物(1)與琥珀酸之III型結晶例如可藉由將化合物(1)與琥珀酸一起於乙腈等溶劑中進行攪拌而獲得。 關於所使用之溶劑，除了乙腈以外，亦可例示碳數2以上之低級醇、甲基乙基酮、四氫呋喃及2-甲基四氫呋喃等溶劑。較佳為乙腈、四氫呋喃、及2-甲基四氫呋喃。 至於溶劑量，並無特別限定，相對於化合物(1)，較佳為5～50(體積/重量)倍，更佳為5～20(體積/重量)倍，進而更佳為5～9(體積/重量)倍。 攪拌時間可適當設定，較佳為10分鐘～24小時，更佳為30分鐘～3小時，進而更佳為1～2小時。 攪拌溫度可適當設定，可未達60℃左右。較佳為30～50℃，進而較佳為40～50℃，進而更佳為50℃。 於去除所使用之溶劑時，可使用減壓乾燥等公知之乾燥方法進行乾燥。

N-(4-(4- 胺基 -6- 乙炔基 -5-( 喹啉 -3- 基 )-7H- 吡咯 [2,3-d] 嘧啶 -7- 基 ) 雙環 [2.2.1] 庚烷 -1- 基 )-5- 甲基吡 𠯤 -2- 甲醯胺 ( 化合物 (1)) 與山梨酸之 I 型結晶根據本發明之一態樣，可提供化合物(1)與山梨酸之I型結晶。本發明之一實施方式中之化合物(1)與山梨酸之I型結晶具有圖15所示之粉末X射線繞射光譜或與其實質上相同之粉末X射線繞射光譜。

此處，關於本發明之一實施方式中之化合物(1)與山梨酸之I型結晶之粉末X射線繞射光譜中之特徵性高峰，以繞射角(2θ±0.2°)計，可例舉選自由12.6°、14.7°、15.4°、15.9°、17.1°、18.9°、22.2°、24.1°、25.8°及27.4°所組成之群中之1個以上。

本發明之一實施方式中之化合物(1)與山梨酸之I型結晶係具有選自上述特徵性高峰中之3個以上之高峰的結晶，較佳為具有選自上述特徵性高峰中之4個以上之高峰的結晶，更佳為具有選自上述特徵性高峰中之5個以上之高峰的結晶，進而較佳為具有選自上述特徵性高峰中之6個以上之高峰的結晶，進而較佳為具有選自上述特徵性高峰中之7個以上之高峰的結晶。本發明之另一實施方式中，化合物(1)與山梨酸之I型結晶可具有選自上述特徵性高峰中之8個以上、9個以上或全部高峰。再一實施方式中，亦可於上述以外之實施例中所記載之繞射角(2θ±0.2°)之1個以上進而具有高峰。

本發明之一實施方式中之化合物(1)與山梨酸之I型結晶於168～178℃、換言之為173℃附近具有藉由示差熱-熱重量同步測定所確定之吸熱峰(起始值)。其他一實施方式中，化合物(1)與山梨酸之I型結晶具有圖16所示之示差熱-熱重量同步測定(TG-DTA)之曲線。

關於本發明之一實施方式中之化合物(1)與山梨酸之I型結晶之粉末X射線繞射光譜中之特徵性高峰，以繞射角(2θ±0.2°)計，具有選自由12.6°、14.7°、15.4°、15.9°、17.1°、18.9°、22.2°、24.1°、25.8°及27.4°所組成之群中之1個以上，且於173℃附近具有藉由示差熱-熱重量同步測定所確定之吸熱峰(起始值)。本發明之一實施方式中之化合物(1)與山梨酸之I型結晶係具有選自上述特徵性高峰中之3個以上之高峰，且於173℃附近具有藉由示差熱-熱重量同步測定所確定之吸熱峰(起始值)的結晶，較佳為具有選自上述特徵性高峰中之4個以上之高峰，且於173℃附近具有藉由示差熱-熱重量同步測定所確定之吸熱峰(起始值)的結晶，更佳為具有選自上述特徵性高峰中之5個以上之高峰，且於173℃附近具有藉由示差熱-熱重量同步測定所確定之吸熱峰(起始值)的結晶，進而較佳為具有選自上述特徵性高峰中之6個以上之高峰，且於173℃附近具有藉由示差熱-熱重量同步測定所確定之吸熱峰(起始值)的結晶，進而較佳為具有選自上述特徵性高峰中之7個以上之高峰，且於173℃附近具有藉由示差熱-熱重量同步測定所確定之吸熱峰(起始值)的結晶。本發明之另一實施方式中，化合物(1)與山梨酸之I型結晶可具有選自上述特徵性高峰中之8個以上、9個以上或全部高峰，且於173℃附近具有藉由示差熱-熱重量同步測定所確定之吸熱峰(起始值)。

本說明書中，作為化合物(1)與山梨酸之I型結晶，只要為化合物(1)與山梨酸之鹽或共結晶即可。較佳為化合物(1)與山梨酸之當量比為1：1～10、較佳為1：1～5、進而較佳為1：1～3、進而更佳為1：1。

(化合物(1)與山梨酸之I型結晶之製造方法) 本發明之一實施方式中之化合物(1)與山梨酸之I型結晶例如可藉由將化合物(1)與山梨酸一起於乙腈中進行攪拌而獲得。 關於所使用之溶劑，除了乙腈以外，亦可例示低級醇、四氫呋喃、丙酮、甲基乙基酮、水、乙酸乙酯等。較佳為乙腈、四氫呋喃、丙酮、甲基乙基酮、及水。 至於溶劑量，並無特別限定，相對於化合物(1)，較佳為5～50(體積/重量)倍，更佳為5～20(體積/重量)倍，進而更佳為5～10(體積/重量)倍。 攪拌時間可適當設定，較佳為10分鐘～120小時，更佳為1～10小時，進而更佳為2～7.5小時。 攪拌溫度可適當設定，可未達60℃左右。較佳為30～50℃，進而較佳為40～50℃，進而更佳為50℃。 於去除所使用之溶劑時，可使用減壓乾燥等公知乾燥方法進行乾燥。

(結晶之純化及其他操作) 對於所析出之結晶，例如可藉由過濾、利用水或有機溶劑進行之清洗、減壓乾燥等公知之分離純化方法，自上述結晶之溶解溶液、混合溶液等中進行單離純化。作為清洗時所使用之有機溶劑，例如可例舉低級醇、丙酮、乙腈等。

於製造各結晶之情形時，亦可藉由將目標結晶作為晶種添加至特定溶劑中而製造。作為該特定溶劑，可使用獲取上述所示之各結晶時所使用之溶劑。

(活性及用途) 本發明之一實施方式中之化合物(1)之結晶具有優異之EGFR抑制活性。其中，對於EGFR(Del19/C797S)、EGFR(L858R/C797S)、EGFR(Del19/T790M/C797S)或EGFR(L858R/T790M/C797S)具有優異之抑制活性，可用作抗腫瘤劑。又，本發明之一實施方式中之化合物(1)之結晶具有對變異型EGFR之優異之選擇性，具有因野生型EGFR或其他激酶而產生之副作用較少之優點。

本說明書中，「野生型EGFR」例如表示為基因庫登錄號：NP_005219.2之胺基酸序列。 本說明書中，「外顯因數19」表示野生型EGFR(例如基因庫登錄號：NP_005219.2)之胺基酸序列中之729-823之區域。

本說明書中，「Del19」表示在野生型EGFR之外顯因數19區域中缺失了1個以上之胺基酸的變異。亦包含除了該區域之缺失以外還***有1個或複數個任意之胺基酸的變異。作為外顯因數19缺失變異，而例示：外顯因數19區域之746號麩胺酸至750號丙胺酸之5個胺基酸缺失之變異(Del E746-A750(或者亦稱為d746-750))、外顯因數19區域之747號白胺酸至753號脯胺酸之7個胺基酸缺失後***有絲胺酸之變異(Del L747-P753insS)、外顯因數19區域之747號白胺酸至751號蘇胺酸之5個胺基酸缺失之變異(Del L747-T751)、外顯因數19區域之747號白胺酸至750號丙胺酸之4個胺基酸缺失後***有脯胺酸之變異(Del L747-A750insP)等。較佳可例舉外顯因數19區域之746號麩胺酸至750號丙胺酸之5個胺基酸缺失之變異(Del E746-A750)。

本發明之結晶可用於以外科方式摘除腫瘤後為了防止復發而進行之術後輔助化療，亦可用於為了以外科方式摘除腫瘤而事先進行之術前輔助化療。

成為本發明之對象之腫瘤並無特別限制，例如可例舉：頭頸癌、消化系統癌症(食道癌、胃癌、十二指腸癌、肝癌、膽道癌(膽囊/膽管癌等)、胰臟癌、大腸癌(結腸直腸癌、結腸癌、直腸癌、肛門癌等)等)、肺癌(非小細胞肺癌、小細胞肺癌、間皮瘤(胸膜間皮瘤、腹膜間皮瘤、心包間皮瘤、睾丸間皮瘤等))、乳癌、生殖器官癌症(卵巢癌、外陰癌、子宮癌(子宮頸癌、子宮體癌、子宮內膜癌等)等)、泌尿系統癌症(腎癌、膀胱癌、***癌、睾丸瘤、尿路上皮癌、腎盂癌、尿道癌等)、造血器官腫瘤(白血病、惡性淋巴瘤、多發性骨髓瘤等)、骨與軟組織腫瘤、橫紋肌肉瘤、皮膚癌、腦瘤、惡性神經鞘瘤、神經內分泌腫瘤、甲狀腺癌等。較佳為頭頸癌、乳癌、大腸癌、食道癌、胰臟癌、肺癌、卵巢癌、腎癌、膀胱癌、皮膚癌、腦瘤，尤佳為肺癌。再者，此處，癌症不僅包含原發病灶，還包含轉移至其他器官(肝臟等)之癌症。進而，本發明之一實施方式之化合物(1)之結晶具有對變異型EGFR之優異之抑制活性。作為此種變異型EGFR之例，可例舉抗藥性變異型EGFR或高敏感性變異型EGFR。因此，即便對於具有變異型EGFR之上述惡性腫瘤，本發明之化合物或其鹽亦可用作抗腫瘤劑。

本說明書中，化合物之「有效量」之用語係指會引起對象之生物或醫學回應之本發明之化合物之量(治療有效量)，例如引起酵素或蛋白質活性之減少或抑制，或者改善症狀，緩和狀態，使疾病之進展變慢或延遲等。 本說明書中，「對象」之用語包含哺乳動物及非哺乳動物。一實施方式中，對象為人類，可為被診斷為需要對本說明書中所揭示之症狀、狀態、或疾病進行治療之人類。

於將化合物(1)或其鹽之結晶或共結晶用作醫藥時，能夠對該結晶進行粉碎或者不粉碎而根據治療目的採用各種投予形態，可製成一般用作醫藥品之劑型而使用。作為該形態，例如可為錠劑、膠囊劑、顆粒劑、細粒劑、散劑、乾糖漿劑等經口劑；栓劑、吸入劑、滴鼻劑、軟膏劑、貼附劑、注射劑等非經口劑中之任一種。適於該等投予形態之醫藥組合物可使用藥學上容許之載體，藉由業者公知慣用之製劑方法進行製造。

本發明之一實施方式提供一種包含上述化合物(1)之結晶(即，化合物(1)之游離體之結晶或化合物(1)與酸之結晶(鹽之結晶或共結晶))之經口投予用抗腫瘤劑。又，本發明之一實施方式提供一種腫瘤之治療方法，其包括對需要其之對象經口投予上述化合物(1)之結晶(即，化合物(1)之游離體之結晶或化合物(1)與酸之結晶(鹽之結晶或共結晶))之有效量。又，本發明之一實施方式提供一種上述化合物(1)之結晶(即，化合物(1)之游離體之結晶或化合物(1)與酸之結晶(鹽之結晶或共結晶))之用途，其用於製造經口投予用抗腫瘤劑。又，本發明之一實施方式提供一種上述化合物(1)之結晶(即，化合物(1)之游離體之結晶或化合物(1)與酸之結晶(鹽之結晶或共結晶))，其用於進行經口投予而用於治療腫瘤。

本發明之一方式提供一種醫藥組合物，其包含上述化合物(1)之結晶(即，化合物(1)之游離體之結晶或化合物(1)與酸之結晶(鹽之結晶或共結晶))。本發明之一實施方式之醫藥組合物包含上述化合物(1)之結晶(即，化合物(1)之游離體之結晶或化合物(1)與酸之結晶(鹽之結晶或共結晶))、及藥學上容許之載體。又，本發明之一實施方式提供一種上述化合物(1)之結晶(即，化合物(1)之游離體之結晶或化合物(1)與酸之結晶(鹽之結晶或共結晶))之用途，其用於製造醫藥組合物。本發明之另一實施方式提供一種上述化合物(1)之結晶(即，化合物(1)之游離體之結晶或化合物(1)與酸之結晶(鹽之結晶或共結晶))，其用於作為醫藥而使用。

作為藥學上容許之載體，可使用作為製劑素材慣用之各種有機或無機載體物質，可例舉固體製劑中之賦形劑、結合劑、崩解劑、潤滑劑、包衣劑等，可調配液體製劑中之溶劑、增溶劑、懸浮劑、等張劑、緩衝劑、舒緩劑等。又，亦可視需要使用防腐劑、抗氧化劑、著色劑、甜味劑、穩定劑等製劑添加物。

作為賦形劑，可例舉：澱粉類、糖類、多糖類、無機化合物等。作為澱粉類之例，可例舉：馬鈴薯澱粉、玉米澱粉、米澱粉、部分α化澱粉等。作為糖類，可例舉：單糖、二糖、三糖或糖醇。例如可例舉：乳糖、白糖、海藻糖、D-甘露醇、棉子糖、木糖醇、赤藻糖醇等。作為多糖類，可例舉：纖維素、聚葡萄糖等。例如可例舉：結晶纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素等。作為無機化合物，可例舉矽酸類等，例如可例舉：輕質無水矽酸、矽酸鈣等。 作為結合劑，可例舉：羥丙基纖維素、甲基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、聚乙烯醇、飴糖粉、羥丙甲纖維素等。 作為崩解劑，可例舉：羧甲基澱粉鈉、羧甲基纖維素鈣、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮、低取代羥丙基纖維素、部分α化澱粉等。 作為潤滑劑，可例舉：滑石、硬脂酸鎂、蔗糖脂肪酸酯、硬脂酸、硬脂醯反丁烯二酸鈉等。 作為包衣劑，可例舉：乙基纖維素、胺烷基甲基丙烯酸酯共聚物RS、羥丙甲纖維素、白糖等。 作為溶劑，可例舉：水、丙二醇、生理鹽溶液。 作為增溶劑，可例舉聚乙二醇、乙醇等醇、環糊精、環糊精衍生物、離子性界面活性劑、非離子性界面活性劑等，例如可例舉聚山梨醇酯80等山梨醇酐脂肪酸酯類、蔗糖脂肪酸酯、月桂基硫酸鈉等。 作為懸浮劑，可例舉：角叉菜膠、結晶纖維素・羧甲基纖維素鈉、聚氧乙烯氫化蓖麻油、***膠、海藻酸鈉。 作為等張劑，可例舉：氯化鈉、甘油、氯化鉀等。 作為pH調節劑・緩衝劑，可例舉：檸檬酸鈉、鹽酸、乳酸、磷酸、磷酸二氫鈉等。 作為舒緩劑，可例舉：普魯卡因鹽酸鹽、利多卡因等。 作為防腐劑，可例舉：對羥基苯甲酸乙酯、甲酚、氯化苄烷銨等。 作為抗氧化劑，可例舉：亞硫酸鈉、抗壞血酸、天然維生素E等。 作為著色劑，可例舉：氧化鈦、三氧化二鐵、食用藍色1號、銅葉綠素等。 作為矯味・矯臭劑，可例舉：阿斯巴甜、糖精、蔗糖素、l-薄荷腦、薄荷香料等。 作為穩定劑，可例舉：焦亞硫酸鈉、乙二胺四乙酸鈉、異抗壞血酸、氧化鎂、二丁基羥基甲苯等。

於製備經口用固體製劑之情形時，可向化合物(1)之結晶(即，化合物(1)之游離體之結晶或化合物(1)與酸之結晶(鹽之結晶或共結晶))中添加賦形劑、視需要而定之結合劑、崩解劑、潤滑劑、著色劑、矯味-矯臭劑等，藉由慣用方法來製造錠劑、包衣錠劑、顆粒劑、散劑、膠囊劑等。 於製備注射劑之情形時，可向化合物(1)之結晶(即，化合物(1)之游離體之結晶或化合物(1)與酸之結晶(鹽之結晶或共結晶))中添加pH調節劑-緩衝劑、穩定劑、等張劑、局部麻醉劑等，藉由慣用方法來製造皮下、肌內及靜脈內用注射劑。

應調配於各投予單位形態中之化合物(1)之結晶(即，化合物(1)之游離體之結晶或化合物(1)與酸之結晶(鹽之結晶或共結晶))之量根據適用其之患者之症狀、或根據其劑型等而並不固定，一般而言，較理想為對於每投予單位形態，以化合物(1)之游離體換算，經口劑設為約0.05～1000 mg，注射劑設為約0.1～500 mg，栓劑或外用劑設為約1～1000 mg。

又，關於具有各投予形態之藥劑之化合物(1)之結晶(即，化合物(1)之游離體之結晶或化合物(1)與酸之結晶(鹽之結晶或共結晶))之每天之投予量，根據患者之症狀、體重、年齡、性別等而有所不同，不可一概而定，通常只要以成人(體重50 kg)每天之化合物(1)之游離體換算，設為約0.05～5000 mg、較佳為0.1～1000 mg即可。 [實施例]

以下，列舉實施例來更具體地說明本發明，但本發明並不受其等任何限定。本發明由實施例充分說明，但應理解為業者能夠進行各種變更及/或修飾。因此，只要此種變更及/或修飾不脫離本發明之範圍，其等便包含於本發明中。

以下之化合物之實施例中，只要無特別記載，%便表示重量百分比。

粉末X射線繞射測定 粉末X射線繞射係將適量之試驗物質，視需要用瑪瑙製研缽輕輕地粉碎後，依據以下之任一試驗條件進行測定。

裝置：PANalytical製造之EMPYREAN(A法) 反射法(集中法) 目標：Cu X射線管電流：40 mA X射線管電壓：45 kV 掃描範圍 ：2θ＝5.0～40.0° 步進：2θ＝0.0131° 平均時間/步進：8.670 s 掃描速度：0.0015°/s 發散狹縫：1° 散射狹縫：2.0 mm 受光狹縫：8.0 mm 裝置：PANalytical製造之EMPYREAN(B法) 透過法 目標：Cu X射線管電流：40 mA X射線管電壓：45 kV 掃描範圍 ：2θ＝2.0～40.0° 步進：2θ＝0.0066° 平均時間/步進：8.670 s 掃描速度：0.0008°/s 發散狹縫：1/2° 散射狹縫：2.0 mm 受光狹縫：無

關於包括資料處理之裝置之操作，其係依據各裝置中所指示之方法及步序而進行。 再者，自各種光譜所獲得之數值有時根據其結晶生長之方向、粒子之大小、測定條件等而稍微變動。因此，該等數值不應嚴密地解釋。

示差熱-熱重量同步測定(TG-DTA測定)係針對試驗物質1～5 mg，依據以下試驗條件進行試驗。 裝置：TG/DTA7200 Hitachi High-Tech Science股份有限公司製造 試樣容器：鋁製 升溫速度：以10℃/分鐘升溫至25～400℃ 氛圍氣體：空氣(200 mL/分鐘) 對照物質：空鍋 關於包括資料處理之裝置之操作，其係依據各裝置中所指示之方法及步序而進行。

實施例 1 N-(4-(4- 胺基 -6- 乙炔基 -5-( 喹啉 -3- 基 )-7H- 吡咯 [2,3-d] 嘧啶 -7- 基 ) 雙環 [2.2.1] 庚烷 -1- 基 )-5- 甲基吡 𠯤 -2- 甲醯胺 ( 化合物 (1)) 之 III 型 結 晶 之製造 ( 步驟 1) (4-(4- 胺基 -5-( 喹啉 -3- 基 )-6-(( 三乙基矽烷基 ) 乙炔基 )-7H- 吡咯 [2,3-d] 嘧啶 -7- 基 ) 雙環 [2.2.1] 庚烷 -1- 基 ) 胺基甲酸第三丁酯之合成向藉由專利文獻1中所記載之方法所合成之(4-(4-胺基-6-溴-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)雙環[2.2.1]庚烷-1-基)胺基甲酸第三丁酯(65.9 g)中添加N-甲基吡咯啶酮(1500 mL)，於氮氣氛圍下以90℃攪拌30分鐘而使其溶解。冷卻至35℃後，添加二異丙基乙基胺(46.5 g)、三乙基矽烷基乙炔(33.7 g)、碘化銅(I)(4.57 g)、二氯化雙[二-第三丁基(4-二甲胺基苯基)膦]鈀(II)(8.50 g)、N-甲基吡咯啶酮(80 mL)，於氮氣氛圍下以90℃攪拌2小時。冷卻至40℃後，添加10%磷酸二氫鈉水溶液、乙酸乙酯。用稀釋氨水、水對有機層進行清洗，添加活性碳(33.0 g)、SH矽膠(65.9 g)，以40℃攪拌1小時，以室溫攪拌2小時。用矽藻土將不溶物過濾分離後，在減壓下蒸餾去除溶劑而獲得殘留物，向該殘留物添加乙腈，以室溫攪拌15小時。濾取所析出之固體，用乙腈進行清洗並進行減壓乾燥，藉此獲得標題化合物(37.4 g)。

( 步驟 2) 7-(4- 胺基雙環 [2.2.1] 庚烷 -1- 基 )-5-( 喹啉 -3- 基 )-6-(( 三乙基矽烷基 ) 乙炔基 )-7H- 吡咯 [2,3-d] 嘧啶 -4- 胺之合成向藉由上述方式所合成之(4-(4-胺基-5-(喹啉-3-基)-6-((三乙基矽烷基)乙炔基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)雙環[2.2.1]庚烷-1-基)胺基甲酸第三丁酯(65.0 g)中添加5-10%鹽酸甲醇溶液(520 mL)，於氮氣氛圍下以50℃攪拌3小時。於冰浴冷卻下，滴加2 mol/L氫氧化鈉水溶液，使pH值達到12附近。濾取所析出之固體，用50%甲醇進行清洗並進行減壓乾燥，藉此獲得標題化合物(50.3 g)。

( 步驟 3) N-(4-(4- 胺基 -5-( 喹啉 -3- 基 )-6-(( 三乙基矽烷基 ) 乙炔基 )-7H- 吡咯 [2,3-d] 嘧啶 -7- 基 ) 雙環 [2.2.1] 庚烷 -1- 基 )-5- 甲基吡 𠯤 -2- 甲醯胺之合成向步驟2中所獲得之7-(4-胺基雙環[2.2.1]庚烷-1-基)-5-(喹啉-3-基)-6-((三乙基矽烷基)乙炔基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-胺(48.3 g)、5-甲基吡𠯤-2-羧酸(13.4 g)、1-羥基苯并***一水合物(16.0 g)、二異丙基乙基胺(24.6 g)及二氯甲烷(1450 mL)之混合物中，於氮氣氛圍下添加1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二醯亞胺鹽酸鹽(21.9 g)並攪拌17小時。將反應液用10%磷酸二氫鈉水溶液、飽和碳酸鈉水溶液、飽和食鹽水進行清洗，用無水硫酸鈉進行乾燥。過濾分離乾燥劑，於減壓下蒸餾去除溶劑而獲得殘留物，向該殘留物添加甲醇並於室溫下攪拌2小時。濾取所析出之固體，用甲醇進行清洗並進行減壓乾燥，藉此獲得標題化合物(54.8 g)。

( 步驟 4) N-(4-(4- 胺基 -6- 乙炔基 -5-( 喹啉 -3- 基 )-7H- 吡咯 [2,3-d] 嘧啶 -7- 基 ) 雙環 [2.2.1] 庚烷 -1- 基 )-5- 甲基吡 𠯤 -2- 甲醯胺 ( 化合物 (1)) 之合成向步驟3中所獲得之N-(4-(4-胺基-5-(喹啉-3-基)-6-((三乙基矽烷基)乙炔基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)雙環[2.2.1]庚烷-1-基)-5-甲基吡𠯤-2-甲醯胺(80.0 g)、二氯甲烷(1,000 mL)及甲醇(1,000 mL)之混合物中，於氮氣氛圍下添加碳酸鉀(7.03 g)並攪拌18小時。將不溶物用矽藻土進行過濾分離，於減壓下蒸餾去除溶劑而獲得殘留物，向該殘留物添加甲醇及水並攪拌1小時。濾取所析出之固體，用50%甲醇進行清洗並進行減壓乾燥，藉此以淡黃色固體(III型結晶)之形式獲得標題化合物(64.5 g)。利用1H-NMR(機器Bruker公司製造之AVNEO400，400 MHz SCANS4 DMSO-d6)對所獲得之淡黃色固體之結構進行分析，結果確認為N-(4-(4-胺基-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)雙環[2.2.1]庚烷-1-基)-5-甲基吡𠯤-2-甲醯胺(化合物(1))。

藉由上述步序而獲得步驟4中所獲得之III型結晶之粉末X射線繞射光譜(A法)，示於圖1中。粉末X射線繞射光譜中所觀察到之特徵繞射角包含以下高峰。 特徵繞射角(2θ±0.2°)：6.6°、8.8°、11.6°、12.3°、13.8°、17.9°、18.6°、21.3°、及22.3° 其他高峰如下述表1所示。 [表1]

表1
高峰位置 (°2θ)	強度 (cts)		高峰位置 (°2θ)	強度 (cts)		高峰位置 (°2θ)	強度 (cts)
6.6	377		18.6	1578		28.3	63
7.9	75		19.7	61		29.1	105
8.8	191		20.2	68		30.7	235
11.6	220		21.3	413		31.6	114
12.3	140		22.3	659		32.2	101
13.2	1026		23.0	125		32.9	53
13.8	3936		23.6	179		33.5	67
15.0	350		24.1	156		33.8	77
15.7	926		25.6	778		34.6	47
15.9	510		26.0	820		35.2	94
17.2	53		26.6	328		36.6	46
17.9	325		27.0	625

藉由上述步序而獲得步驟4中所獲得之結晶之示差熱-熱重量同步測定曲線，示於圖2中。於228℃附近觀察到示差熱-熱重量同步測定曲線中之放熱峰(起始值)。

實施例 2 N-(4-(4- 胺基 -6- 乙炔基 -5-( 喹啉 -3- 基 )-7H- 吡咯 [2,3-d] 嘧啶 -7- 基 ) 雙環 [2.2.1] 庚烷 -1- 基 )-5- 甲基吡 𠯤 -2- 甲醯胺 ( 化合物 (1)) 之 II 型 結 晶 之製造化合物(1)之游離體III型結晶係藉由與實施例1相同之方法合成。下述其他實施例、參考例及比較例中亦同樣如此。 向化合物(1)之游離體III型結晶(300 mg)中添加四氫呋喃(6 mL)，於25℃下將懸濁液攪拌約24小時後，進行濾取，回收固體，於室溫下減壓乾燥約30.5小時，藉此獲得標記結晶199.3 mg。

藉由上述步序而獲得所獲得之結晶之粉末X射線繞射光譜(A法)，示於圖3中。 粉末X射線繞射光譜中所觀察到之特徵繞射角包含以下高峰。 特徵繞射角(2θ±0.2°)：7.8°、10.6°、14.0°、14.8°、15.6°、17.2°、20.1°、21.6°、22.2°、24.7°、25.8°及28.9° 其他高峰如下述表2所示。 [表2]

表2
高峰位置 (°2θ)	強度 (cts)		高峰位置 (°2θ)	強度 (cts)		高峰位置 (°2θ)	強度 (cts)
7.8	413		21.2	317		29.8	126
8.6	71		21.6	3076		30.4	121
10.6	454		22.2	1525		30.9	272
12.4	102		22.7	79		31.9	199
13.1	78		23.3	107		32.7	130
14.0	1012		24.1	240		33.4	69
14.4	675		24.7	648		34.1	98
14.8	2212		25.8	578		34.7	118
15.1	330		26.2	273		35.7	64
15.6	601		26.8	101		37.4	58
17.2	289		27.4	452		38.3	78
18.4	223		27.6	273		38.9	60
19.0	256		28.2	160		39.4	51
20.1	390		28.9	1042
20.6	375		29.4	251

藉由上述步序而獲得所獲得之結晶之示差熱-熱重量同步測定曲線，示於圖4中。於236℃附近觀察到示差熱-熱重量同步測定曲線中之放熱峰(起始值)。

參考例 1 N-(4-(4- 胺基 -6- 乙炔基 -5-( 喹啉 -3- 基 )-7H- 吡咯 [2,3-d] 嘧啶 -7- 基 ) 雙環 [2.2.1] 庚烷 -1- 基 )-5- 甲基吡 𠯤 -2- 甲醯胺 ( 化合物 (1)) 之 VII 型 結 晶 之製造向化合物(1)之游離體III型結晶(300 mg)中添加水-乙醇混合液(1：1v/v)(6 mL)，於50℃下將懸濁液攪拌約2小時後，進行濾取，回收固體，獲得游離體VII型。將其於室溫下減壓乾燥約65小時，藉此獲得標記結晶286.9 mg。

藉由上述步序而獲得所獲得之結晶之粉末X射線繞射光譜(B法)，示於圖5中。粉末X射線繞射光譜中所觀察到之特徵繞射角包含以下高峰。 特徵繞射角(2θ±0.2°)：7.1°、7.7°、13.0°、17.2°、18.5°、21.3°、22.6°、23.5°、24.2°及26.1° 藉由上述步序而獲得所獲得之結晶之示差熱-熱重量同步測定曲線，示於圖6中。於225℃附近觀察到示差熱-熱重量同步測定曲線中之放熱峰(起始值)。

比較例 1 N-(4-(4- 胺基 -6- 乙炔基 -5-( 喹啉 -3- 基 )-7H- 吡咯 [2,3-d] 嘧啶 -7- 基 ) 雙環 [2.2.1] 庚烷 -1- 基 )-5- 甲基吡 𠯤 -2- 甲醯胺 ( 化合物 (1)) 之 VIII 型 結 晶 之製造將化合物(1)之游離體III型結晶(10.0 g)以45℃溶解於二甲基亞碸(140 mL)中後，冷卻至30～35℃，然後添加二甲基亞碸(10 mL)及水(37.5 mL)，於室溫下攪拌5.5小時後，進行濾取，回收固體，將其於50℃下進行減壓乾燥，藉此獲得標記結晶9.6 g。

藉由上述步序而獲得所獲得之結晶之粉末X射線繞射光譜(B法)，示於圖7。粉末X射線繞射光譜中所觀察到之特徵繞射角如下所示。 特徵繞射角(2θ±0.2°)：7.1°、7.8°、12.8°、13.6°、14.2°、14.8°、17.0°、18.3°、21.2°、22.5°、24.0°及25.9° 藉由上述步序而獲得所獲得之結晶之示差熱-熱重量同步測定曲線，示於圖8。於207℃附近觀察到示差熱-熱重量同步測定曲線中之放熱峰(起始值)。

試驗例 1 固體穩定性試驗將實施例、參考例及比較例中所獲得之化合物(1)之游離體II型結晶、游離體III型結晶、游離體VII型結晶、游離體VIII型結晶保存4週，根據以下步序來評價此時之固體穩定性。 保存條件：80℃(封閉系統)(HIFLEX(ETAC公司製造之高溫保管機)) 保存時間：4週 保存量：約30 mg 保存容器：玻璃瓶 將結果示於以下表3中 [表3]

表3
	保存前之化學純度	80℃下保存4週後之化學純度	變化
游離體II型	99.80%	99.78%	-0.02%
游離體III型	99.58%	99.60%	+0.02%
游離體VII型	99.63%	99.63%	-
游離體VIII型	99.62%	99.43%	-0.19%

類似物質量(除化合物(1)以外所檢測出之物質之量)之變化係藉由以下方法，並藉由HPLC而進行分析。稱量各試樣約8 mg作為分析用樣品，使其溶解於氯仿-甲醇混合液(1：1v/v)1 mL中，量取該液體50 μL，用950 μL之乙腈-水混合液(7：3)進行稀釋，準確地量取該液體5 μL而使用。 HPLC測定法(穩定性試驗) 藉由HPLC分析來測定試樣溶液中之類似物質量。再者，關於包括資料處理之裝置之操作，其係依據各裝置中所指示之方法及步序而進行。 管柱：GL Science製造 InertSustainSwift C18 (2.1×50 mm，1.9 μm) UV(Ultraviolet，紫外線)檢測：220 nm 管柱溫度：40℃ 流量：0.3 mL/分鐘 樣品冷卻器：10℃ 樣品濃度：0.1 mg/mL 流動相A：10 mmol/L 磷酸緩衝液(pH6.8)/乙腈(95：5)混合液 流動相B：乙腈 將梯度示於表4中。 [表4]

表4
時間(分鐘)	流動相A(vol%)	流動相B(vol%)
0	80	20
18	21	79
20	21	79
20.5	80	20
25	80	20

結果判明了，化合物(1)之游離體II型結晶、游離體III型結晶、游離體VII型結晶幾乎未發現類似物質之增加，為極其穩定之結晶。

試驗例 2 動態水分吸脫附 (DVS) 試驗使用實施例、參考例及比較例中所獲得之化合物(1)之游離體II型結晶、游離體III型結晶、游離體VII型結晶、游離體VIII型結晶進行水分吸脫附試驗。 水分吸脫附試驗係依據以下條件而進行測定。 將試樣約10 mg填充至專用之石英製保持器中，於以下條件下連續地測定並記錄試樣在各濕度下之重量。再者，關於包括資料處理之裝置之操作，其係依據各裝置中所指示之方法及步序而進行。 裝置：VTI SA+(TA Instruments公司製造) 乾燥溫度：60℃ 升溫速度：1℃/min 乾燥之平衡：確認到於不超過300分鐘之範圍內，5分鐘未減少0.01 wt% 測定溫度：25℃ 加濕之平衡：確認到於不超過120分鐘之範圍內，5分鐘未增加0.01 wt% 相對濕度程式：以5%RH為單位提高至5～95%RH，以5%RH為單位降低至95%RH～5%RH 將該等試驗中所獲得之測定條件範圍中之重量變化示於圖9～圖12。

如圖所示，化合物(1)之游離體II型結晶之水分吸脫附試驗中，95%之相對濕度下重量增加了0.16%，未達1%，故判斷為幾乎無吸濕性。化合物(1)之游離體III型結晶雖然在超過RH65%時便急遽地表現出吸濕性，但在降低濕度時發生水分之脫附，故判明該吸附為可逆性。另一方面，關於游離體VII型結晶及游離體VIII型結晶，如圖所示，明確了於水分吸脫附試驗中，在95%之相對濕度下發現重量增加了1%以上，具有較高之吸濕性。進而，該等結晶由於即便降低濕度亦不發生水分之脫附，故明確其為不可逆反應。

基於上述結果，化合物(1)之游離體II型結晶與化合物(1)之游離體III型結晶、游離體VII型結晶及游離體VIII型結晶相比，吸濕性較低，故可以說在醫藥品之開發候選化合物中，就品質穩定之醫藥品之工業性生產之觀點而言優異。游離體III型結晶由於若RH未達65%則吸濕性較低，故而認為於調整濕度後之環境下，與游離體II型結晶同樣地可用作醫藥品之候選化合物。已確認化合物(1)之游離體II型結晶及游離體III型結晶作為醫藥品或醫藥品原料藥具有優異之性質。

實施例 3 N-(4-(4- 胺基 -6- 乙炔基 -5-( 喹啉 -3- 基 )-7H- 吡咯 [2,3-d] 嘧啶 -7- 基 ) 雙環 [2.2.1] 庚烷 -1- 基 )-5- 甲基吡 𠯤 -2- 甲醯胺 ( 化合物 (1)) 與琥珀酸之 III 型結晶之製造向化合物(1)之游離體III型結晶(10 g)中添加琥珀酸(6.88 g)及乙腈(90 mL)，於50℃下將懸濁液攪拌約1小時後，進行濾取，回收固體。2次利用乙醇對其進行懸濁清洗，於40℃下減壓乾燥約19.5小時，藉此獲得標記結晶11.71 g。

藉由上述步序而獲得所獲得之結晶之粉末X射線繞射光譜(A法)，示於圖13中。粉末X射線繞射光譜中所觀察到之特徵繞射角包含以下高峰。 特徵繞射角(2θ±0.2°)：10.4°、13.3°、14.6°、15.7°、17.2°、18.3°、19.7°、20.8°、22.3°及27.5° 其他高峰如下述表5所示。 [表5]

表5
高峰位置 (°2θ)	強度 (cts)		高峰位置 (°2θ)	強度 (cts)		高峰位置 (°2θ)	強度 (cts)
7.5	54		20.8	372		29.7	215
8.2	93		21.2	53		30.4	174
10.4	350		21.7	106		31.1	269
11.6	84		22.3	491		31.6	130
12.3	545		22.8	78		32.1	28
13.3	879		23.2	368		32.6	51
13.7	54		23.5	334		33.3	176
14.6	825		24.4	491		33.7	56
14.9	467		24.7	784		34.2	123
15.7	484		25.4	110		34.8	81
16.7	123		26.0	358		35.2	125
17.2	788		27.5	469		36.7	65
18.3	1114		28.2	59		37.6	56
18.6	123		28.6	79		38.1	54
19.7	2557		29.2	168
20.4	248		29.4	202

藉由上述步序而獲得所獲得之結晶之示差熱-熱重量同步測定曲線，示於圖14中。於202℃附近觀察到示差熱-熱重量同步測定曲線中之吸熱峰(起始值)。

實施例 4 N-(4-(4- 胺基 -6- 乙炔基 -5-( 喹啉 -3- 基 )-7H- 吡咯 [2,3-d] 嘧啶 -7- 基 ) 雙環 [2.2.1] 庚烷 -1- 基 )-5- 甲基吡 𠯤 -2- 甲醯胺 ( 化合物 (1)) 與山梨酸之 I 型結晶之製造向化合物(1)之游離體III型結晶(500 mg)中添加山梨酸(109 mg)及乙腈(5 mL)，於50℃下將懸濁液攪拌約7.5小時後，進行濾取，回收固體，於40℃下減壓乾燥約13.5小時，藉此獲得標記結晶568.4 mg。

藉由上述步序而獲得所獲得之結晶之粉末X射線繞射光譜(A法)，示於圖15中。 粉末X射線繞射光譜中所觀察到之特徵繞射角包含以下高峰。 特徵繞射角(2θ±0.2°)：12.6°、14.7°、15.4°、15.9°、17.1°、18.9°、22.2°、24.1°、25.8°及27.4° 其他高峰如下述表6所示。 [表6]

表6
高峰位置 (°2θ)	強度 (cts)		高峰位置 (°2θ)	強度 (cts)		高峰位置 (°2θ)	強度 (cts)
5.2	267	20.6	118	29.9	154
7.5	48	21.6	605	30.5	71
9.1	105	22.2	1384	30.8	85
10.3	84	22.5	144	31.5	78
12.3	629	22.9	87	32.2	32
12.6	1011	24.1	329	32.8	116
13.7	88	24.7	98	34.1	85
14.3	109	25.2	157	34.9	63
14.7	525	25.8	1157	36.0	77
15.4	860	26.3	82	36.7	62
15.9	807	26.7	144	37.1	50
16.2	163	27.4	707	37.4	52
17.1	858	28.0	162	38.5	105
17.6	257	28.3	152	38.9	126
18.9	1892	28.9	493	39.5	28
19.6	167	29.4	208

藉由上述步序而獲得所獲得之結晶之示差熱-熱重量同步測定曲線，示於圖16中。於173℃附近觀察到示差熱-熱重量同步測定曲線中之吸熱峰(起始值)。

比較例 2 N-(4-(4- 胺基 -6- 乙炔基 -5-( 喹啉 -3- 基 )-7H- 吡咯 [2,3-d] 嘧啶 -7- 基 ) 雙環 [2.2.1] 庚烷 -1- 基 )-5- 甲基吡 𠯤 -2- 甲醯胺 ( 化合物 (1)) 與檸檬酸之 I 型結晶之製造向化合物(1)之游離體III型結晶(500 mg)中添加檸檬酸(560 mg)及乙醇10 mL，於25℃下將懸濁液攪拌約5.5小時後，進行濾取，回收固體，將其於40℃下減壓乾燥約13.5小時，藉此獲得標記結晶664.3 mg。

藉由上述步序而獲得所獲得之結晶之粉末X射線繞射光譜(A法)，示於圖17中。粉末X射線繞射光譜中所觀察到之特徵繞射角包含以下高峰。 特徵繞射角(2θ±0.2°)：5.6°、8.7°、9.6°、11.2°、13.0°、13.9°、15.2°、16.8°、20.9°及24.2° 藉由上述步序而獲得所獲得之結晶之示差熱-熱重量同步測定曲線，示於圖18中。於191℃附近觀察到示差熱-熱重量同步測定曲線中之吸熱峰(起始值)。

比較例 3 N-(4-(4- 胺基 -6- 乙炔基 -5-( 喹啉 -3- 基 )-7H- 吡咯 [2,3-d] 嘧啶 -7- 基 ) 雙環 [2.2.1] 庚烷 -1- 基 )-5- 甲基吡 𠯤 -2- 甲醯胺 ( 化合物 (1)) 與檸檬酸之 IV 型 結 晶 之製造向化合物(1)之游離體III型結晶(100 mg)中添加檸檬酸(37.3 mg)及四氫呋喃(3 mL)，於50℃下將懸濁液攪拌約47.5小時後，進行濾取，回收固體，將其於40℃下減壓乾燥約18.5小時，藉此獲得標記結晶85.6 mg。

藉由上述步序而獲得所獲得之結晶之粉末X射線繞射光譜(B法)，示於圖19中。粉末X射線繞射光譜中所觀察到之特徵繞射角包含以下高峰。 特徵繞射角(2θ±0.2°)：5.4°、11.0°及19.1° 藉由上述步序而獲得所獲得之結晶之示差熱-熱重量同步測定曲線，示於圖20中。於149℃附近觀察到示差熱-熱重量同步測定曲線中之吸熱峰(起始值)。

比較例 4 N-(4-(4- 胺基 -6- 乙炔基 -5-( 喹啉 -3- 基 )-7H- 吡咯 [2,3-d] 嘧啶 -7- 基 ) 雙環 [2.2.1] 庚烷 -1- 基 )-5- 甲基吡 𠯤 -2- 甲醯胺 ( 化合物 (1)) 與磷酸之 I 型結晶之製造向化合物(1)之游離體III型結晶(300 mg)中添加磷酸(39.7 μL)及四氫呋喃(6 mL)，於50℃下將懸濁液攪拌約3小時後，進行濾取，回收固體，將其於室溫下減壓乾燥約40分鐘，藉此獲得標記結晶111.6 mg。

藉由上述步序而獲得所獲得之結晶之粉末X射線繞射光譜(B法)，示於圖21中。粉末X射線繞射光譜中所觀察到之特徵繞射角包含以下高峰。 特徵繞射角(2θ±0.2°)：5.3°、8.6°、10.6°、11.1°、12.5°、13.5°、17.3°、19.7°、22.3°及23.1° 藉由上述步序而獲得所獲得之結晶之示差熱-熱重量同步測定曲線，示於圖22中。於205℃附近觀察到示差熱-熱重量同步測定曲線中之放熱峰(起始值)。

試驗例 3 固體穩定性試驗將實施例、參考例及比較例中所獲得之化合物(1)與琥珀酸之III型結晶、與檸檬酸之I型結晶、與檸檬酸之IV型結晶、與山梨酸之I型結晶及與磷酸之I型結晶保存4週，評價此時之固體穩定性。評價方法、保存及測定條件係依據試驗例1。 將結果示於以下表7中。 [表7]

表7
	保存前之化學純度	80℃下保存4週後之化學純度	變化
與琥珀酸之III型結晶	99.62%	99.63%	+0.01%
與檸檬酸之I型結晶	99.75%	99.03%	-0.72%
與檸檬酸之IV型結晶	99.91%	93.49%	-6.42%
與山梨酸之I型結晶	99.74%	99.72%	-0.02%
與磷酸之I型結晶	99.90%	99.50%	-0.40%

結果判明了，關於化合物(1)與琥珀酸之III型結晶及與山梨酸之I型結晶，幾乎未發現類似物質之增加，係極其穩定之結晶。另一方面判明了，關於化合物(1)與檸檬酸之I型結晶、與檸檬酸之IV型結晶及與磷酸之I型結晶，發現純度降低，係不穩定之結晶。

試驗例 4 動態水分吸脫附 (DVS) 試驗使用實施例、參考例及比較例中所獲得之化合物(1)與琥珀酸之III型結晶、與檸檬酸之I型結晶、與檸檬酸之IV型結晶、與山梨酸之I型結晶及與磷酸之I型結晶進行水分吸脫附試驗。 水分吸脫附試驗係於與試驗例2相同之條件下進行測定。 將本試驗中所獲得之測定條件範圍內之重量變化示於圖23～圖27。

如圖所示，化合物(1)與琥珀酸之III型結晶及與山梨酸之I型結晶的水分吸脫附試驗中，在95%之相對濕度下重量分別增加了0.28%及0.26%，未達1%，故判斷為幾乎無吸濕性。另一方面，關於化合物(1)與檸檬酸之I型結晶、與檸檬酸之IV型結晶及與磷酸之I型結晶，如圖所示，於水分吸脫附試驗中，在95%之相對濕度下發現質量增加了1%以上，故明確具有較高之吸濕性。

基於上述結果，化合物(1)與琥珀酸之III型結晶及與山梨酸之I型結晶和化合物(1)與檸檬酸之I型結晶、與檸檬酸之IV型結晶及與磷酸之I型結晶相比，吸濕性較低，故可以說在醫藥品之開發候選化合物中，就品質穩定之醫藥品之工業性生產之觀點而言優異。已確認化合物(1)與琥珀酸之III型結晶及與山梨酸之I型結晶作為醫藥品或醫藥品原料藥具有優異之性質。

試驗例 5 血漿中濃度測定試驗對於實施例中所獲得之化合物(1)之游離體(II型結晶)、化合物(1)與1當量琥珀酸之III型結晶、及化合物(1)與1當量山梨酸之I型結晶，進行設定為低胃內條件之雄性米格魯犬中之經口投予後之血漿中濃度測定試驗。

(米格魯犬之選定) 為了篩選3頭用於試驗之雄性米格魯犬，而在設定為低胃內條件之5頭雄性米格魯犬中，進行溶液狀態投予時及膠囊填充投予時之血漿中濃度測定。於溶液狀態投予時及膠囊填充投予時，篩選AUClast(Tmax以前藉由線性梯形法、Tmax以後藉由對數梯形法所算出之投予後0小時～能夠算出最終濃度之時間點之血漿中濃度-時間曲線下面積)及Cmax(最高血漿中濃度)之差較大之3頭，繼而進行化合物(1)之游離體(II型結晶)、化合物(1)與1當量琥珀酸之III型結晶、及化合物(1)與1當量山梨酸之I型結晶之膠囊填充時之經口投予後之血漿中濃度測定試驗。投予液之製備、膠囊填充、及動物實驗係依據以下步序而進行。

(投予液之製備、膠囊填充、及動物實驗方法) 將化合物(1)之游離體溶解於含有0.1當量濃度鹽酸之20%HP-β-CD溶液中，製備20 mg/5 mL之溶液。將化合物(1)之游離體(II型結晶)、與1當量琥珀酸之III型結晶、及與1當量山梨酸之I型結晶分別以分子量換算成化合物(1)(游離體)而成為20 mg/kg之方式填充至明膠膠囊中。 對於試驗中所使用之雄性米格魯犬，於化合物(1)投予前一天上午11點～12點左右開始禁食，於投予化合物後8小時進行採血，然後餵食。關於餵水，自化合物投予30分鐘前至投予後2小時禁水，其他時間為可自由攝取之狀態。 於化合物投予30分鐘前，將阿托品(硫酸阿托品注射液0.5 mg「FUSO」)以0.02 mg/kg進行靜脈內投予，繼而將五肽胃泌素以0.01 mg/kg進行肌內投予。投予阿托品後30分鐘後，強制經口投予填充有化合物之膠囊，用5 mL之蒸餾水使其自行咽下膠囊，進而使用導管強制經口投予蒸餾水50 mL。或者使用導管將溶解有化合物之投予液以20 mg/5 mL/kg之用量進行經口投予，立即用蒸餾水10 mL清洗導管內。 於化合物投予後15分鐘及1小時進行採血，然後再次將五肽胃泌素以0.01 mg/kg進行肌內投予。 於投予前及投予後(0.25、0.5、1、2、4、6、8及24小時後)，採血員握住狗之前肢，用衣夾等使血管極度膨脹後，用酒精棉對採血部位進行消毒，使用肝素處理注射器及注射針採血約0.2 mL。採血後，用脫脂棉按壓穿刺部位而充分地進行止血。所採集之血液進行冰浴冷卻，儘可能快地藉由離心操作來分離血漿。所分離之血漿用乾冰迅速冷凍後，於設定為-80℃之冰箱中進行冷凍保存。 使用LC/MS/MS(liquid chromatography-tandem mass spectrometry，液相色譜-質譜聯用儀)，根據藉由MRM(multiple reaction monitoring，多反應檢測)法進行測定並根據校準曲線所定量之各血漿中之化合物(1)之濃度，使用Phoenix WinNonlin(v7.0.0，Certara USA, Inc.)算出AUClast、Cmax、Tmax(達到最高血中濃度之時間)。

將結果示於表8。假定化合物(1)之游離體II型結晶、與琥珀酸之III型結晶、及與山梨酸之I型結晶係於生物體內亦發揮藥效之晶形。根據以上內容確認到，所有晶形均為可經口投予之形態。 [表8]

表8
	游離體II型	與琥珀酸之III型	與山梨酸之I型
AUC last(μM・hr)	13.0±4.0	25.1±8.4	18.1±13.1
C max(μM)	1.26±0.09	2.24±0.75	1.68±0.88
t max(hr)	4.0±0.0	5.3±1.2	6.0±2.0

再者，本說明書中所記載之全部文獻及出版物不論其目的為何，均藉由參照而將其整體內容併入至本說明書中。又，本說明書包含作為主張本案優先權之基礎之日本專利申請案即特願2022-071154號(2022年4月22日提出申請)之發明申請專利範圍、說明書及圖式之揭示內容。 已對本發明之若干實施方式進行了說明，但該等實施方式僅作為示例而提出，並非意欲限定發明之範圍。該等新穎實施方式可以其他各種形態實施，可在不脫離發明之主旨之範圍內進行各種省略、置換、變更。該等實施方式或其變化包含在發明之範圍或主旨中，並且包含在發明申請專利範圍中所記載之發明及其均等範圍中。

圖1係表示實施例1中所獲得之化合物(1)之游離體III型結晶之粉末X射線繞射光譜(縱軸表示強度(計數)，橫軸表示繞射角(2θ))。 圖2係表示實施例1中所獲得之化合物(1)之游離體III型結晶之示差熱-熱重量同步測定(TG-DTA)之結果(左縱軸表示TG曲線中之重量(%)，右縱軸表示DTA曲線中之熱通量(μV)，橫軸表示溫度(℃))。 圖3係表示實施例2中所獲得之化合物(1)之游離體II型結晶之粉末X射線繞射光譜(縱軸表示強度(計數)，橫軸表示繞射角(2θ))。 圖4係表示實施例2中所獲得之化合物(1)之游離體II型結晶之示差熱-熱重量同步測定(TG-DTA)之結果(左縱軸表示TG曲線中之重量(%)，右縱軸表示DTA曲線中之熱通量(μV)，橫軸表示溫度(℃))。 圖5係表示參考例1中所獲得之化合物(1)之游離體VII型結晶之粉末X射線繞射光譜(縱軸表示強度(計數)，橫軸表示繞射角(2θ))。 圖6係表示參考例1中所獲得之化合物(1)之游離體VII型結晶之示差熱-熱重量同步測定(TG-DTA)之結果(左縱軸表示TG曲線中之重量(%)，右縱軸表示DTA曲線中之熱通量(μV)，橫軸表示溫度(℃))。 圖7係表示比較例1中所獲得之化合物(1)之游離體VIII型結晶之粉末X射線繞射光譜(縱軸表示強度(計數)，橫軸表示繞射角(2θ))。 圖8係表示比較例1中所獲得之化合物(1)之游離體VIII型結晶之示差熱-熱重量同步測定(TG-DTA)之結果(左縱軸表示TG曲線中之重量(%)，右縱軸表示DTA曲線中之熱通量(μV)，橫軸表示溫度(℃))。 圖9係表示試驗例2之化合物(1)之游離體II型結晶之動態水分吸脫附(DVS)試驗之結果。 圖10係表示試驗例2之化合物(1)之游離體III型結晶之動態水分吸脫附(DVS)試驗之結果。 圖11係表示試驗例2之化合物(1)之游離體VII型結晶之動態水分吸脫附(DVS)試驗之結果。 圖12係表示試驗例2之化合物(1)之游離體VIII型結晶之動態水分吸脫附(DVS)試驗之結果。 圖13係表示實施例3中所獲得之化合物(1)與琥珀酸之III型結晶之粉末X射線繞射光譜(縱軸表示強度(計數)，橫軸表示繞射角(2θ))。 圖14係表示實施例3中所獲得之化合物(1)與琥珀酸之III型結晶之示差熱-熱重量同步測定(TG-DTA)之結果(左縱軸表示TG曲線中之重量(%)，右縱軸表示DTA曲線中之熱通量(μV)，橫軸表示溫度(℃))。 圖15係表示實施例4中所獲得之化合物(1)與山梨酸之I型結晶之粉末X射線繞射光譜(縱軸表示強度(計數)，橫軸表示繞射角(2θ))。 圖16係表示實施例4中所獲得之化合物(1)與山梨酸之I型結晶之示差熱-熱重量同步測定(TG-DTA)之結果(左縱軸表示TG曲線中之重量(%)，右縱軸表示DTA曲線中之熱通量(μV)，橫軸表示溫度(℃))。 圖17係表示比較例2中所獲得之化合物(1)與檸檬酸之I型結晶之粉末X射線繞射光譜(縱軸表示強度(計數)，橫軸表示繞射角(2θ))。 圖18係表示比較例2中所獲得之化合物(1)與檸檬酸之I型結晶之示差熱-熱重量同步測定(TG-DTA)之結果(左縱軸表示TG曲線中之重量(%)，右縱軸表示DTA曲線中之熱通量(μV)，橫軸表示溫度(℃))。 圖19係表示比較例3中所獲得之化合物(1)與檸檬酸之IV型結晶之粉末X射線繞射光譜(縱軸表示強度(計數)，橫軸表示繞射角(2θ))。 圖20係表示比較例3中所獲得之化合物(1)與檸檬酸之IV型結晶之示差熱-熱重量同步測定(TG-DTA)之結果(左縱軸表示TG曲線中之重量(%)，右縱軸表示DTA曲線中之熱通量(μV)，橫軸表示溫度(℃))。 圖21係表示比較例4中所獲得之化合物(1)與磷酸之I型結晶之粉末X射線繞射光譜(縱軸表示強度(計數)，橫軸表示繞射角(2θ))。 圖22係表示比較例4中所獲得之化合物(1)與磷酸之I型結晶之示差熱-熱重量同步測定(TG-DTA)之結果(左縱軸表示TG曲線中之重量(%)，右縱軸表示DTA曲線中之熱通量(μV)，橫軸表示溫度(℃))。 圖23係表示試驗例4之化合物(1)與琥珀酸之III型結晶之動態水分吸脫附(DVS)試驗之結果。 圖24係表示試驗例4之化合物(1)與檸檬酸之I型結晶之動態水分吸脫附(DVS)試驗之結果。 圖25係表示試驗例4之化合物(1)與檸檬酸之IV型結晶之動態水分吸脫附(DVS)試驗之結果。 圖26係表示試驗例4之化合物(1)與山梨酸之I型結晶之動態水分吸脫附(DVS)試驗之結果。 圖27係表示試驗例4之化合物(1)與磷酸之I型結晶之動態水分吸脫附(DVS)試驗之結果。

Claims (33)

1. 一種N-(4-(4-胺基-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)雙環[2.2.1]庚烷-1-基)-5-甲基吡𠯤-2-甲醯胺之II型結晶，其於粉末X射線繞射光譜中，在繞射角(2θ±0.2°) (i)選自由15.6°、20.1°、24.7°及28.9°所組成之群中之1個以上；及 (ii)選自由7.8°、10.6°、14.0°、14.8°、17.2°、21.6°、22.2°及25.8°所組成之群中之2個以上具有高峰。
2. 如請求項1之結晶，其於粉末X射線繞射光譜中，在繞射角(2θ±0.2°)選自上述(i)之群及上述(ii)之群中之合計5個以上具有高峰。
3. 如請求項1或2之結晶，其於粉末X射線繞射光譜中，在繞射角(2θ±0.2°)選自上述(i)之群及上述(ii)之群中之合計7個以上具有高峰。
4. 如請求項1至3中任一項之結晶，其係具有與圖3所示之粉末X射線繞射光譜實質上相同之粉末X射線繞射光譜之結晶。
5. 如請求項1至4中任一項之結晶，其中藉由示差熱-熱重量同步測定所確定之放熱峰為236℃附近。
6. 如請求項1至5中任一項之結晶，其結晶純度為95重量%以上。
7. 如請求項1至6中任一項之結晶，其化學純度為95%以上。
8. 一種如請求項1至7中任一項之N-(4-(4-胺基-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)雙環[2.2.1]庚烷-1-基)-5-甲基吡𠯤-2-甲醯胺之II型結晶之製造方法，其特徵在於：將N-(4-(4-胺基-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)雙環[2.2.1]庚烷-1-基)-5-甲基吡𠯤-2-甲醯胺，於碳數3以上之低級醇、四氫呋喃、丙酮、及乙酸乙酯之單一溶劑、或包含其等之兩種以上之混合溶劑中進行攪拌。
9. 一種N-(4-(4-胺基-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)雙環[2.2.1]庚烷-1-基)-5-甲基吡𠯤-2-甲醯胺與琥珀酸之III型結晶，其於粉末X射線繞射光譜中，在繞射角(2θ±0.2°)選自由10.4°、13.3°、14.6°、15.7°、17.2°、18.3°、19.7°、20.8°、22.3°及27.5°所組成之群中之3個以上具有高峰。
10. 如請求項9之結晶，其於粉末X射線繞射光譜中，在繞射角(2θ±0.2°)選自由10.4°、13.3°、14.6°、15.7°、17.2°、18.3°、19.7°、20.8°、22.3°及27.5°所組成之群中之5個以上具有高峰。
11. 如請求項10或11之結晶，其於粉末X射線繞射光譜中，在繞射角(2θ±0.2°)選自由10.4°、13.3°、14.6°、15.7°、17.2°、18.3°、19.7°、20.8°、22.3°及27.5°所組成之群中之7個以上具有高峰。
12. 如請求項9至11中任一項之結晶，其係具有與圖13所示之粉末X射線繞射光譜實質上相同之粉末X射線繞射光譜之結晶。
13. 如請求項9至12中任一項之結晶，其中藉由示差熱-熱重量同步測定所確定之吸熱峰為202℃附近。
14. 如請求項9至13中任一項之結晶，其結晶純度為95重量%以上。
15. 如請求項9至14中任一項之結晶，其化學純度為95%以上。
16. 一種如請求項9至15中任一項之N-(4-(4-胺基-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)雙環[2.2.1]庚烷-1-基)-5-甲基吡𠯤-2-甲醯胺與琥珀酸之III型結晶之製造方法，其特徵在於：將N-(4-(4-胺基-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)雙環[2.2.1]庚烷-1-基)-5-甲基吡𠯤-2-甲醯胺與琥珀酸之當量比設為1：1～10，於選自乙腈、碳數2以上之低級醇、甲基乙基酮、四氫呋喃、及2-甲基四氫呋喃中之單一溶劑、或包含其等之兩種以上之混合溶劑中進行攪拌。
17. 一種N-(4-(4-胺基-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)雙環[2.2.1]庚烷-1-基)-5-甲基吡𠯤-2-甲醯胺與山梨酸之I型結晶，其於粉末X射線繞射光譜中，在繞射角(2θ±0.2°)選自由12.6°、14.7°、15.4°、15.9°、17.1°、18.9°、22.2°、24.1°、25.8°及27.4°所組成之群中之3個以上具有高峰。
18. 如請求項17之結晶，其於粉末X射線繞射光譜中，在繞射角(2θ±0.2°)選自由12.6°、14.7°、15.4°、15.9°、17.1°、18.9°、22.2°、24.1°、25.8°及27.4°所組成之群中之5個以上具有高峰。
19. 如請求項17或18之結晶，其於粉末X射線繞射光譜中，在繞射角(2θ±0.2°)選自由12.6°、14.7°、15.4°、15.9°、17.1°、18.9°、22.2°、24.1°、25.8°及27.4°所組成之群中之7個以上具有高峰。
20. 如請求項17至19中任一項之結晶，其係具有與圖15所示之粉末X射線繞射光譜實質上相同之粉末X射線繞射光譜之結晶。
21. 如請求項17至20中任一項之結晶，其中藉由示差熱-熱重量同步測定所確定之吸熱峰為173℃附近。
22. 如請求項17至21中任一項之結晶，其結晶純度為95重量%以上。
23. 如請求項17至22中任一項之結晶，其化學純度為95%以上。
24. 一種如請求項17至23中任一項之N-(4-(4-胺基-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)雙環[2.2.1]庚烷-1-基)-5-甲基吡𠯤-2-甲醯胺與山梨酸之I型結晶之製造方法，其特徵在於：將N-(4-(4-胺基-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)雙環[2.2.1]庚烷-1-基)-5-甲基吡𠯤-2-甲醯胺與山梨酸之當量比設為1：1～10，於選自乙腈、低級醇、四氫呋喃、丙酮、甲基乙基酮、水、及乙酸乙酯中之單一溶劑、或包含其等之兩種以上之混合溶劑中進行攪拌。
25. 一種N-(4-(4-胺基-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)雙環[2.2.1]庚烷-1-基)-5-甲基吡𠯤-2-甲醯胺之III型結晶，其於粉末X射線繞射光譜中，在繞射角(2θ±0.2°) (i)選自由8.8°、11.6°及17.9°所組成之群中之1個以上；及 (ii)選自由6.6°、12.3°、13.8°、18.6°、21.3°及22.3°所組成之群中之2個以上具有高峰。
26. 如請求項25之結晶，其於粉末X射線繞射光譜中，在繞射角(2θ±0.2°)選自上述(i)之群及上述(ii)之群中之合計5個以上具有高峰。
27. 如請求項25或26之結晶，其於粉末X射線繞射光譜中，在繞射角(2θ±0.2°)選自上述(i)之群及上述(ii)之群中之合計7個以上具有高峰。
28. 如請求項25至27中任一項之結晶，其係具有與圖1所示之粉末X射線繞射光譜實質上相同之粉末X射線繞射光譜之結晶。
29. 如請求項25至28中任一項之結晶，其中藉由示差熱-熱重量同步測定所確定之放熱峰為228℃附近。
30. 如請求項25至29中任一項之結晶，其結晶純度為95重量%以上。
31. 如請求項25至30中任一項之結晶，其化學純度為95%以上。
32. 一種如請求項25至31中任一項之N-(4-(4-胺基-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)雙環[2.2.1]庚烷-1-基)-5-甲基吡𠯤-2-甲醯胺之III型結晶之製造方法，其特徵在於：將N-(4-(4-胺基-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)雙環[2.2.1]庚烷-1-基)-5-甲基吡𠯤-2-甲醯胺於含甲醇之溶劑中進行攪拌。
33. 一種醫藥組合物，其含有如請求項1至7、9至15、17至23及25至31中任一項之結晶。