ES2197212T3

ES2197212T3 - Preparacion terapeutica para inhalacion que contiene la hormona paratiroidea, pth.

Info

Publication number: ES2197212T3
Application number: ES95941953T
Authority: ES
Inventors: Kjell Backstrom; Bjorn Wallmark
Original assignee: AstraZeneca AB
Current assignee: AstraZeneca AB
Priority date: 1994-12-22
Filing date: 1995-12-08
Publication date: 2004-01-01
Anticipated expiration: 2015-12-08
Also published as: CN1170361A; EP0806945B1; DE69530519D1; NZ297921A; CN1170527C; SK76797A3; NO320432B1; MX9704544A; CA2206657A1; IL116492A; JPH10511090A; EP0806945A1; IL116492A0; DE69530519T2; US6436902B1; US20030064928A1; ATE238043T1; CA2206657C; PL321094A1; NO972715D0

Abstract

LA PRESENTE INVENCION SE REFIERE A COMPOSICIONES Y METODO PARA ADMINISTRACION PULMONAR DE HORMONA PARATIROIDE A HUESPEDES MAMIFEROS PARA EL TRATAMIENTO DE LA OSTEOPOROSIS. SE PREVE ASI UNA PREPARACION TERAPEUTICA QUE INCLUYE UNA HORMONA HUMANA COMPLETA PARATIROIDE, O SUS HOMOLOGOS, EN FORMA DE UN POLVO SECO APROPIADO PARA INHALAR EN EL QUE AL MENOS UN 50 % DE DICHO POLVO SECO CONSISTE EN (A) PARTICULAS QUE TIENEN UN DIAMETRO DE HASTA 10 MICRONES; O (B) AGLOMERADOS DE TALES PARTICULAS.

Description

Preparación terapéutica para inhalación que contiene la hormona paratiroidea, PTH.

Campo técnico

La presente invención se refiere a composiciones y su uso en la fabricación de un medicamento para la administración pulmonar de hormona paratiroidea (parathormona, PTH) a hospedantes mamíferos para el tratamiento de la osteoporosis.

Antecedentes de la técnica

La hormona paratiroidea humana es una proteína de 84 aminoácidos (SEQ ID NO: 1) implicada en la homeostasis de calcio y fósforo y en el control del crecimiento y la densidad de los huesos. La PTH humana puede obtenerse por síntesis peptídica o a partir de hospedantes de levadura, bacterias o células de mamífero transformadas por ingeniería genética. La PTH humana está disponible también comercialmente de Bachem Inc., Bubendorf, Suiza. La producción de hormona paratiroidea humana recombinante se describe en el documento EP-B-0383751.

En los mamíferos, el equilibrio entre la formación de hueso, asociada con la actividad de los osteoblastos, por una parte, y la pérdida ósea, asociada con la actividad de los osteoclastos, por otra parte, se perturba en varias enfermedades que afectan a los huesos, tales como la osteoporosis. Se ha demostrado que la hormona paratiroidea tiene un papel terapéutico potencial en la osteoporosis. Las acciones anabólicas de la hormona paratiroidea sobre el hueso han sido revisadas en Dempster et al. (1993) Endocrine Reviews, vol. 14, 690-709.

Ha sido demostrado por Reeve et al. (1980) British Medical Journal, vol. 280, 1340-1344, que el fragmento N-terminal de la PTH humana (PTH 1-34) tiene un efecto anabolizante sobre el hueso trabecular en la osteoporosis involucional. Sin embargo, debe preferirse la administración de una proteína de tipo salvaje siempre que sea posible, dado que esto asegurará que todos los efectos biológicos de la proteína natural son ejercidos por el compuesto administrado.

Los fármacos polipeptídicos tales como PTH no pueden administrarse por vía oral en dosis eficaces, dado que son degradados rápidamente por las enzimas del tracto gastrointestinal, y por el bajo pH del estómago, antes que puedan alcanzar el torrente sanguíneo. La administración de PTH se ha realizado por lo general subcutáneamente por inyección. Sin embargo, la inyección sobre una base diaria es incómoda para el paciente. Debido a estas desventajas, existe necesidad de PTH en una forma que sea administrable por vía distinta de la inyección.

El suministro pulmonar de hormona paratiroidea y fragmentos N-terminales de la misma a ratas se describe en el documento WO 94/07514. Cuando se administró a ratas por vía intratraqueal (IT) el fragmento N-terminal constituido por los aminoácidos 1-34 (PTH34), el perfil en suero exhibía un pico después de 15 minutos, disminuyendo rápidamente la actividad después de ello. En contraste, el perfil en suero después de la administración IT de PTH de longitud total (PTH84) exhibía una meseta que no disminuía significativamente durante los 90 minutos del experimento. Dado que se sabe que la PTH se suministra con la máxima eficacia a un paciente de manera pulsátil, es decir, que las concentraciones en suero deberían subir rápidamente después de la administración y descender rápidamente después que se ha alcanzado un pico, en el documento WO 94/07514 se llega a la conclusión de que los fragmentos N-terminales de PTH son preferibles a la proteína de longitud total para suministro pulmonar.

Sumario del concepto de la invención

De acuerdo con la presente invención, se ha demostrado que se obtiene un perfil pulsátil en plasma cuando es inhalada por los perros PTH de longitud total en forma de aerosol de polvo seco por vía de un tubo endotraqueal. Así, se ha demostrado sorprendentemente que la administración pulmonar de PTH de longitud total, contrariamente a las conclusiones expresadas en la solicitud de patente publicada WO 94/07514, será eficaz para estimular la formación de hueso y para el tratamiento de la osteoporosis.

Breve descripción del dibujo

Fig. 1. Concentración en plasma en los perros después de inhalación de PTH 1-34 (comparativa) y PTH 1-84, respectivamente. (-\blacksquare-) PTH 1-84 (dosis inhalada 14 \mug/kg); (..\blacktriangle..) PTH 1-34 (dosis inhalada 4,0 \mug/kg).

Exposición de la invención

En un primer aspecto de la invención, se proporciona una preparación terapéutica, que comprende una hormona paratiroidea que tiene una secuencia de aminoácidos que es al menos 90% homóloga a la secuencia que se muestra en SEQ ID NO: 1 en el Listado de Secuencias, que tiene las actividades biológicas de la hormona paratiroidea de longitud total. Dicho material terapéutico se encuentra en forma de un polvo seco adecuado para inhalación en el cual al menos el 50% de la masa total del compuesto activo PTH está constituido por (a) partículas primarias que tienen un diámetro menor que 10 \mum (micrómetros), por ejemplo entre 0,01 y 10 \mum (micrómetros), y preferiblemente entre 1 y 6 \mum (micrómetros), o (b) aglomerados de dichas partículas.

La preparación terapéutica de la presente invención contiene el compuesto activo PTH citado, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Este vehículo está constituido por partículas que tienen un diámetro menor que 10 \mum (micrómetros), de tal modo que al menos 50% del polvo resultante como un todo está constituido por partículas primarias opcionalmente aglomeradas que tienen un diámetro menor que 10 \mum (micrómetros), por ejemplo comprendido entre 0,01 y 10 \mum (micrómetros), y preferiblemente entre 1 y 6 \mum (micrómetros), o (b) aglomerados de dichas partículas.

La preparación de polvo seco que comprende un vehículo está constituida preferiblemente por al menos 60%, tal como al menos 70% o al menos 80%, y más preferiblemente al menos 90% en peso del polvo seco total de partículas que tienen un diámetro menor que 10 \mum (micrómetros), o de aglomerados de tales partículas.

Si bien el polvo seco para inhalación puede contener aglomerados de partículas como las indicadas anteriormente, en el momento de la inhalación cualesquiera aglomerados deberían desaglomerarse sustancialmente, produciendo un polvo del cual al menos el 50% está constituido por partículas que tienen un diámetro de hasta 10 micrómetros. Los aglomerados pueden ser el resultado de un proceso de aglomeración controlada o los mismos pueden ser simplemente el resultado del contacto íntimo de las partículas de polvo. En cualquier caso, es esencial que los aglomerados sean susceptibles de desaglomerarse, v.g. por medios mecánicos en el inhalador o de otro modo, en las partículas indicadas anteriormente. Los aglomerados no están formados preferiblemente por lo general en la mezcla ordenada. En el caso de una mezcla ordenada, los compuestos activos deberían liberarse de las partículas grandes preferiblemente por inhalación, sea por medios mecánicos en el inhalador o simplemente por la acción de la inhalación, o por otros medios, depositándose entonces los compuestos activos en el tracto respiratorio inferior y las partículas de vehículo en la boca.

En caso deseable, será posible incluir en la preparación una sustancia que mejora la absorción de la PTH en el tracto respiratorio inferior. Dicha sustancia puede ser cualquiera de cierto número de compuestos que actúan para mejorar la absorción a través de la capa de células epiteliales que revisten interiormente los alvéolos de los pulmones y en la vasculatura pulmonar adyacente. Ejemplos de mejoradores son sales de ácidos grasos, v.g. caprato de sodio, sales biliares y derivados de las mismas; fosfolípidos; formadores de quelatos; y ciclodextrinas y sus derivados. Ejemplos adicionales de mejoradores adecuados pueden encontrarse en las Solicitudes de Patente Internacional WO 95/00127 y WO 95/00128.

La hormona paratiroidea a utilizar de acuerdo con la invención es preferiblemente una hormona paratiroidea humana.

Preferiblemente, la PTH a utilizar de acuerdo con la invención es una hormona paratiroidea que comprende los aminoácidos 1 a 84 de la secuencia que se muestra como SEQ ID NO: 1 en el Listado de Secuencias. Sin embargo, la PTH a utilizar de acuerdo con la invención no está limitada estrictamente a PTH que tenga la secuencia que se muestra en el Listado de Secuencias. En lugar de ello, la invención abarca el uso de polipéptidos de PTH que llevan modificaciones tales como sustituciones, pequeñas deleciones, inserciones o inversiones, teniendo dichos polipéptidos sin embargo las actividades biológicas de la PTH de longitud total cuya secuencia de aminoácidos se describe en el Listado de Secuencias. Se prefieren polipéptidos cuya secuencia de aminoácidos es al menos 95% homóloga a la secuencia de aminoácidos que se muestra en el Listado de Secuencias. Pueden desarrollarse modificaciones de la PTH de longitud total a fin de mejorar diversas propiedades, por ejemplo para mejorar la estabilidad o suministrar un perfil farmacocinético mejorado (es decir, un perfil mejorado de absorción a través de las membranas epiteliales).

Se incluyen sustancias aditivas como el vehículo farmacéuticamente aceptable, por ejemplo a fin de diluir el polvo hasta un grado que sea adecuado para suministro desde el inhalador de polvo particular propuesto; para facilitar el procesamiento de la preparación; para mejorar las propiedades de polvo de la preparación; para mejorar la estabilidad de la preparación, v.g. por medio de antioxidantes o compuestos ajustadores del pH; o para añadir cierto sabor a la preparación. Cualquier aditivo no debería afectar desfavorablemente a la estabilidad de la PTH, o interferir desventajosamente con la absorción de la PTH. El mismo debería ser también estable, no higroscópico, tener propiedades de polvo satisfactorias y no causar efecto adverso alguno sobre las vías aéreas.

Como ejemplos de aditivos potenciales se pueden mencionar mono-, di-, y polisacáridos, alcoholes-azúcar y otros polioles, tales como por ejemplo lactosa, glucosa, rafinosa, melecitosa, lactitol, maltitol, trehalosa, sacarosa, manitol y almidón. Dependiendo del inhalador a utilizar, la cantidad total de tales aditivos puede variar dentro de un intervalo muy amplio.

En el caso de un inhalador que requiera grandes volúmenes de polvo para la operación, un porcentaje muy alto de la preparación terapéutica podría estar constituido por aditivos. La cantidad de aditivos deseable podría ser fácilmente determinada por una persona experta en la técnica de acuerdo con las circunstancias particulares.

Un mecanismo útil para suministro del polvo de acuerdo con la invención a los pulmones de un paciente es por medio de un dispositivo inhalador portátil adecuado para inhalación de polvo seco. Existen en el mercado muchos dispositivos de este tipo, diseñados típicamente para suministrar agentes antiasmáticos o antiinflamatorios al sistema respiratorio. Preferiblemente, el dispositivo es un inhalador de polvo seco de un diseño que proporciona protección del polvo contra la humedad y no presenta riesgo alguno de sobredosificación, es decir, de dosis esporádicas grandes. Adicionalmente, se desean el mayor número posible de las características siguientes: protección del polvo contra la luz; fracción respirable alta y deposición alta en los pulmones en un intervalo de caudales amplio; desviación baja de dosis y fracción respirable; retención baja de polvo en la boquilla; adsorción baja a las superficies del inhalador; flexibilidad en el tamaño de la dosis; y baja resistencia a la inhalación.

El inhalador es preferiblemente un inhalador de dosis simples, aunque puede emplearse también un inhalador de dosis múltiples, preferiblemente tal como un inhalador de polvo seco para dosis múltiples, accionado por la respiración, para uso múltiple. Un inhalador de dosis múltiples adecuado se describe en los documentos EP-B-0069715 y en EP-B-0237507. Preferiblemente, el inhalador utilizado es un inhalador de polvo seco de dosis unitarias, accionado por la respiración, para un solo uso. Un inhalador de dosis unitaria preferible se describe en los documentos EP-A-0548166 y en EP-A-0558879.

Por consiguiente, un aspecto adicional de la invención es el uso de una preparación terapéutica de acuerdo con la invención en un dispositivo de inhalación. Preferiblemente, dicho dispositivo de inhalación proporciona protección del polvo para inhalación contra la humedad, y tiene un riesgo mínimo de sobredosificación. Dicho dispositivo de inhalación puede ser v.g. un inhalador de polvo seco de dosis unitarias, accionado por la respiración, para un solo uso, o un inhalador de polvo seco de dosis múltiples, accionado por la respiración, para uso múltiple.

Otro aspecto adicional de la invención es un dispositivo de inhalación de polvo seco que contiene la preparación terapéutica como se ha definido anteriormente.

Un aspecto importante adicional de la invención es un proceso para la fabricación de una preparación terapéutica como se define anteriormente. La preparación de polvo descrita puede fabricarse de diversas maneras, utilizando técnicas convencionales. Puede ser necesario micronizar los compuestos activos y el vehículo en un molino adecuado, por ejemplo en un molino de chorro en algún momento del proceso, a fin de producir partículas primarias en un intervalo de tamaños apropiado para la deposición máxima en el tracto respiratorio inferior (es decir, menores que 10 \mum). Por ejemplo, es posible mezclar en seco PTH y el vehículo, en caso apropiado, y micronizar luego las sustancias juntas; alternativamente, las sustancias pueden micronizarse por separado, y mezclarse luego. En el caso de que los compuestos a mezclar tengan propiedades físicas diferentes tales como dureza y fragilidad, la resistencia a la micronización varía y los mismos pueden requerir presiones diferentes para fragmentarse a los tamaños de partícula adecuados. Cuando se micronizan juntos, por consiguiente, el tamaño de partícula obtenido de uno de los componentes puede ser insatisfactorio. En tal caso sería ventajoso micronizar los diferentes componentes por separado y mezclarlos luego.

Es posible también disolver en primer lugar el componente activo con inclusión del vehículo en un disolvente adecuado, v.g. agua, para obtener mezcladura a nivel molecular. Este procedimiento hace posible también ajustar el valor de pH a un nivel deseado. Los límites farmacéuticamente aceptados de pH 3,0 a 8,5 para productos de inhalación deben ser tenidos en cuenta, dado que los productos cuyo pH queda fuera de estos límites pueden inducir irritación y constricción de las vías aéreas. Para obtener un polvo el disolvente tiene que eliminarse por un proceso que retenga la actividad biológica de la PTH. Métodos de secado adecuados incluyen concentración a vacío, secado al aire libre, secado por pulverización, liofilización y uso de fluidos supercríticos. Las temperaturas superiores a 40ºC durante más de unos cuantos minutos deberían evitarse por lo general, dado que puede producirse cierta degradación de la PTH. Subsiguientemente al paso de secado, el material sólido puede, en caso necesario, molerse para obtener un polvo de grano grueso, y a continuación, en caso necesario, micronizarse.

Si se desea, el polvo micronizado puede procesarse para mejorar las propiedades de flujo, v.g., por granulación en seco para formar aglomerados esféricos con características de manipulación excelentes, antes de ser incorporado en el dispositivo inhalador propuesto. En tal caso, el dispositivo debería configurarse para asegurar que los aglomerados se desaglomeren sustancialmente antes de su salida del dispositivo, a fin de que las partículas que entran en el tracto respiratorio del paciente estén comprendidas en gran parte dentro del intervalo de tamaños deseado.

Otro aspecto adicional de la invención es el uso de la preparación terapéutica en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la osteoporosis, que comprende administrar a un paciente que se encuentra en necesidad de ello, una cantidad eficaz de una preparación terapéutica como se define anteriormente. Dosis adecuadas pueden estar comprendidas en el intervalo de 1 a 100 \mug de PTH de longitud total/kg, v.g. alrededor de 30 \mug/kg.

La invención se describirá a continuación por vía de ejemplos que tienen por objeto ilustrar la invención.

Ejemplos

Ejemplo 1

1.1. Preparación terapéutica de PTH 1-84 para inhalación

Se prepara una solución acuosa con la composición siguiente:

\nobreak\vskip.5\baselineskip\centering\begin{tabular}{|l|r|}\hline
 PTH humana 1  -  84  \+ 41 mg \\  Ácido cítrico
monohidratado  \+ 57 mg \\  Citrato de sodio  \+ 113 mg \\  Lactosa 
\+ 3888 mg \\  Agua  \+ aprox. 53 ml
\\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip

El pH se ajusta a 5,0. La solución se concentra por evaporación, a una temperatura de 37ºC, durante un periodo de aproximadamente un día. La torta sólida obtenida se tritura y se tamiza a través de un tamiz de 0,5 mm, y el polvo resultante se microniza mediante un molino de chorro para dar partículas de aproximadamente 2 micrómetros de diámetro.

1.2. Preparación terapéutica de PTH 1-34 para inhalación (comparativa)

Se prepara una solución acuosa con la composición siguiente:

\nobreak\vskip.5\baselineskip\centering\begin{tabular}{|l|r|}\hline
 PTH humana 1  -  34  \+ 11,2 mg \\  Ácido cítrico
monohidratado  \+ 66 mg \\  Citrato de sodio  \+ 131 mg \\  Lactosa 
\+ 4589 mg \\  Agua  \+ aprox. 52 ml
\\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip

La solución se trata ulteriormente como se describe en el Ejemplo 1.1. con anterioridad.

1.3. Preparación terapéutica de PTH que incluye un mejorador

Se prepara una solución acuosa con la composición siguiente:

\nobreak\vskip.5\baselineskip\centering\begin{tabular}{|l|r|}\hline
 PTH humana 1  -  84  \+ 50 mg \\  Ácido cítrico
monohidratado  \+ 69 mg \\  Citrato de sodio  \+ 138 mg \\ 
Taurocolato de sodio  \+ 17 mg \\  Lactosa  \+ 4726 mg \\  Agua  \+
aprox. 60 ml
\\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip

El pH se ajusta a 5,0. La solución se concentra por evaporación, a una temperatura de 37ºC durante un periodo de aproximadamente un día. La torta sólida obtenida se tritura y se tamiza a través de un tamiz de 0,5 mm, y el polvo resultante se microniza a través de un molino de chorro para dar partículas de aproximadamente 2 micrómetros de diámetro.

Ejemplo 2

Estudios farmacocinéticos 2.1. Formulación de polvo y sistema de inhalación

Se prepararon PTH 1-84 o PTH 1-34 humanas de acuerdo con los Ejemplos 1.1. y 1.3, respectivamente. Las formulaciones de polvo se comprimieron en recipientes para polvo y se generaron continuamente como aerosoles de polvo seco por medio de un dispositivo Wright Dust Feed (WDF). Los aerosoles se generaron por rascado de las formulaciones a partir de las tabletas en los recipientes de polvo. El flujo másico a través del WDF era 8,0 l/min.

La dosis inhalada (DI) se determinó midiendo el volumen de ventilación pulmonar en la inspiración (ITV) y la concentración de PTH durante la inhalación.

2.2. Tratamiento

Se mantuvieron privados de alimento perros Beagle (n = 5, para cada formulación) durante 16 horas antes de la inhalación, y los experimentos se realizaron por las mañanas. Los perros se anestesiaron con Plegecil® y Penthotal® , se intubaron y se expusieron a PTH 1-34 o PTH 1-84 durante aproximadamente 10 minutos.

Se tomaron muestras de sangre venosa para determinación de la concentración de PTH a partir de la vena yugular en tubos Vacutainer heparinizados (2 ml). Las muestras se recogieron antes de la dosificación y a los 10, 15, 20, 30, 40, 60, 90, 120, 240 y 360 minutos después del comienzo (t=0) de la inhalación. Las muestras de sangre entera se centrifugaron inmediatamente, se mantuvieron alternativamente en agua con hielo durante un máximo de 20 minutos antes de la centrifugación, y se tomaron muestras del plasma (1 ml) para análisis de la PTH. La PTH en plasma se analizó utilizando estuches de radioinmunoensayo (RIA).

Los resultados (Tabla 1 y Fig. 1) muestran claramente que la inhalación tanto de PTH 1-34 como de PTH 1-84 da como resultado un perfil en suero pulsátil similar al obtenido con la administración subcutánea de PTH, con lo que confirma que la administración pulmonar de PTH de longitud total, o un fragmento de PTH que tenga sustancialmente las actividades biológicas de la PTH de longitud total, será eficaz para estimular la formación de hueso y para el tratamiento de la osteoporosis.

Ejemplo 3

Efecto sobre los huesos

El efecto sobre los huesos se mide en ratas osteopénicas ovariectomizadas como densidad mineral en peso por unidad de volumen del fémur distal después de 4 semanas de administración; comenzando 6 semanas después de la ovariectomía. Los resultados obtenidos muestran que la inhalación de PTH de longitud total tiene un efecto significativo sobre la formación ósea en el fémur.

TABLA 1 Concentración en plasma de PTH en perros después de la inhalación de PTH 1-34 o PTH 1-84

\nobreak\vskip.5\baselineskip\centering\begin{tabular}{|c|c|c|c|c|}\hline
 Tiempo  \+\multicolumn{2}{|c|}{PTH 1  -  34 }
\+\multicolumn{2}{|c|}{PTH 1  -  84} \\\dddcline{2}{5} 
(min)  \+ Conc.  \+ S.E  \+ Conc.  \+ S.E. \\   \+ (pM)  \+  \+ (pM)
\+ \\\hline  0  \+ 8,0  \+ 1,82  \+ 3,4  \+ 1,02 \\\hline  10  \+
30,4  \+ 4,99  \+ 8,3  \+ 1,04 \\\hline  15  \+ 47,4  \+ 5,20  \+
11,4  \+ 1,01 \\\hline  20  \+ 49,6  \+ 6,81  \+ 11,6  \+ 1,11
\\\hline  30  \+ 44,6  \+ 8,55  \+ 9,6  \+ 1,15 \\\hline  40  \+
36,2  \+ 6,84  \+ 7,9  \+ 1,21 \\\hline  60  \+ 26,0  \+ 4,90  \+
5,8  \+ 0,84 \\\hline  90  \+ 17,0  \+ 2,05  \+ 4,1  \+ 0,60
\\\hline  120  \+ 12,6  \+ 2,06  \+ 3,0  \+ 0,36 \\\hline  240  \+
6,0  \+ 1,76  \+ 2,2  \+ 0,40 \\\hline  360  \+ 7,6  \+ 2,93  \+ 2,6
 \+ 0,85
\\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip

S.E. = error estándar del valor medio

(1) INFORMACIÓN GENERAL:

(i): SOLICITANTE:

(A): NOMBRE: ASTRA AKTIEBOLAG

(B): CALLE: Västra Malarehamnen 9

(C): CIUDAD: Södertalje

(E): PAÍS: Suecia

(F): CÓDIGO POSTAL (ZIP): S-151 85

(G): TELÉFONO: +46-8 553 260 00

(H): TELEFAX: +46-8 553 288 20

(I): TELEX: 19237 astra s

(ii): TÍTULO DE LA INVENCIÓN: Preparaciones terapéuticas para inhalación

(iii): NÚMERO DE SECUENCIAS: 1

(iv): FORMA LEGIBLE POR ORDENADOR:

(A): TIPO DE MEDIO: Disco flexible

(B): ORDENADOR: IBM PC compatible

(C): SISTEMA OPERATIVO: PC-DOS/MS-DOS

(D): SOPORTE LÓGICO: PatentIn Release #1.0, Version #1.30 (EPO)

(2) INFORMACIÓN PARA SEQ ID NO: 1:

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

(A): LONGITUD: 84 aminoácidos

(B): TIPO: aminoácido

(C): CLASE DE CADENA: simple

(D): TOPOLOGÍA: lineal

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: proteína

(vi): FUENTE ORIGINAL:

(A): ORGANISMO: Homo sapiens

(x): INFORMACIÓN DE PUBLICACIÓN:

(H): NÚMERO DE DOCUMENTO: EP 0383751 B

(I): FECHA DE PRESENTACIÓN: 07-OCT-1987

(J): FECHA DE PUBLICACIÓN: 09-MAR-1994

(K): RESIDUOS PERTINENTES EN SEQ ID NO: 1: DESDE 1 A 84

(x): INFORMACIÓN DE PUBLICACIÓN:

(H): NÚMERO DE DOCUMENTO: WO 94/07514

(I): FECHA DE PRESENTACIÓN: 29-SET-1993

(J): FECHA DE PUBLICACIÓN: 14-ABR-1994

(K): RESIDUOS PERTINENTES EN SEQ ID NO: 1: DESDE 1 A 38

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 1:

91

Claims

1. Una preparación terapéutica de polvo seco adecuada para inhalación, que comprende (i) como sustancia activa, una hormona paratiroidea (PTH), que tiene una secuencia de aminoácidos que es al menos 90% homóloga a la secuencia mostrada como SEQ ID NO: 1 en el Listado de Secuencias y que tiene las actividades biológicas de la hormona paratiroidea de longitud total, (ii) un vehículo farmacéuticamente aceptable constituido por partículas que tienen un diámetro de hasta 10 \mum (10 micrómetros), y opcionalmente (iii) como sustancia activa, una sustancia que mejora la absorción de la PTH en el tracto respiratorio inferior; tal que al menos 50% de dicho polvo seco está constituido por (a) partículas que tienen un diámetro de hasta 10 \mum (10 micrómetros), o (b) aglomerados de tales partículas.

2. Una preparación terapéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en la cual al menos 50% del polvo seco está constituido por (a) partículas que tienen un diámetro comprendido entre 1 y 6 \mum (1 y 6 micrómetros), o (b) aglomerados de tales partículas.

3. Una preparación terapéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en la cual al menos 50% de la masa total de hormona paratiroidea está constituida por partículas que tienen un diámetro comprendido entre 1 y 6 \mum (1 y 6 micrómetros).

4. Una preparación terapéutica de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada porque la hormona paratiroidea es una hormona paratiroidea humana que comprende los aminoácidos 1-84 de la secuencia mostrada como SEQ ID NO: 1 en el Listado de Secuencias.

5. Una preparación terapéutica de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada porque el vehículo se selecciona de mono-, di-, y polisacáridos, alcoholes-azúcar y otros polioles.

6. Una preparación terapéutica de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada porque el vehículo es lactosa.

7. Uso de una preparación terapéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en un dispositivo de inhalación.

8. Uso de acuerdo con la reivindicación 7, caracterizado porque el dispositivo de inhalación es un inhalador de polvo seco de dosis unitaria, accionado por la respiración, para un solo uso.

9. Uso de acuerdo con la reivindicación 7, caracterizado porque el dispositivo de inhalación es un inhalador de polvo seco de dosis múltiples, accionado por la respiración, para uso múltiple.

10. Un dispositivo de inhalación de polvo seco que contiene la preparación terapéutica de la reivindicación 1.

11. Un proceso para la fabricación de una preparación terapéutica de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende formar una solución de hormona paratiroidea y al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable, eliminar el disolvente por evaporación o de otro modo a fin de obtener un sólido, y moler opcionalmente dicho sólido.

12. Un proceso para la fabricación de una preparación terapéutica de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende mezclar en seco PTH junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable, y moler y/o mezclar opcionalmente dicho sólido.

13. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 11 ó 12, que comprende el paso adicional de micronizar la preparación.

14. El uso de una preparación terapéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la osteoporosis.