CZ182297A3 - Terapeutický přípravek pro inhalaci obsahující parathyroidní hormon, PTH - Google Patents
Terapeutický přípravek pro inhalaci obsahující parathyroidní hormon, PTHInfo
- Publication number
- CZ182297A3 CZ182297A3 CZ971822A CZ182297A CZ182297A3 CZ 182297 A3 CZ182297 A3 CZ 182297A3 CZ 971822 A CZ971822 A CZ 971822A CZ 182297 A CZ182297 A CZ 182297A CZ 182297 A3 CZ182297 A3 CZ 182297A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- parathyroid hormone
- particles
- inhalation
- pth
- therapeutic preparation
- Prior art date
Links
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 title claims abstract description 73
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title claims abstract description 33
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 title claims abstract description 26
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 title claims abstract description 26
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 title claims abstract description 26
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 55
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims abstract description 38
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 33
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 16
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 11
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims abstract description 8
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 claims abstract description 8
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims abstract description 8
- 239000011362 coarse particle Substances 0.000 claims abstract description 7
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 claims abstract description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims abstract 7
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 102100036893 Parathyroid hormone Human genes 0.000 claims description 47
- 101001135770 Homo sapiens Parathyroid hormone Proteins 0.000 claims description 12
- 101001135995 Homo sapiens Probable peptidyl-tRNA hydrolase Proteins 0.000 claims description 12
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 12
- 102000058004 human PTH Human genes 0.000 claims description 12
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 11
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N lactose group Chemical group OC1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O2)CO)[C@H](O1)CO GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 9
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 7
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 5
- 229940112141 dry powder inhaler Drugs 0.000 claims description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 claims description 3
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 claims description 2
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 claims description 2
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 claims description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 claims description 2
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 claims description 2
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000009736 wetting Methods 0.000 claims description 2
- 238000007580 dry-mixing Methods 0.000 claims 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 claims 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 abstract description 7
- OGBMKVWORPGQRR-UMXFMPSGSA-N teriparatide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CO)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CNC=N1 OGBMKVWORPGQRR-UMXFMPSGSA-N 0.000 description 10
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 5
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 5
- 210000004898 n-terminal fragment Anatomy 0.000 description 4
- 230000011164 ossification Effects 0.000 description 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N Citric acid monohydrate Chemical compound O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 3
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 3
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 3
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 3
- 239000011164 primary particle Substances 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 230000001195 anabolic effect Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 2
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 2
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZIPCQLKPTZZIM-UHFFFAOYSA-N 2-oxidanylpropane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O FZIPCQLKPTZZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBTGEURICRTMGL-WHFBIAKZSA-N Ala-Gly-Ser Chemical compound C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O NBTGEURICRTMGL-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- MNZHHDPWDWQJCQ-YUMQZZPRSA-N Ala-Leu-Gly Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O MNZHHDPWDWQJCQ-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- NINQYGGNRIBFSC-CIUDSAMLSA-N Ala-Lys-Ser Chemical compound NCCCC[C@H](NC(=O)[C@@H](N)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O NINQYGGNRIBFSC-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- OMSMPWHEGLNQOD-UWVGGRQHSA-N Asn-Phe Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 OMSMPWHEGLNQOD-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- ZNYKKCADEQAZKA-FXQIFTODSA-N Asn-Ser-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O ZNYKKCADEQAZKA-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- 206010065687 Bone loss Diseases 0.000 description 1
- 101100163949 Caenorhabditis elegans asp-3 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100126625 Caenorhabditis elegans itr-1 gene Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- QWIZNVHXZXRPDR-UHFFFAOYSA-N D-melezitose Natural products O1C(CO)C(O)C(O)C(O)C1OC1C(O)C(CO)OC1(CO)OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O QWIZNVHXZXRPDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- NTBDVNJIWCKURJ-ACZMJKKPSA-N Glu-Asp-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O NTBDVNJIWCKURJ-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- MOJKRXIRAZPZLW-WDSKDSINSA-N Gly-Glu-Ala Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O MOJKRXIRAZPZLW-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- VHOLZZKNEBBHTH-YUMQZZPRSA-N His-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CNC=N1 VHOLZZKNEBBHTH-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 1
- 125000003440 L-leucyl group Chemical group O=C([*])[C@](N([H])[H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- APFJUBGRZGMQFF-QWRGUYRKSA-N Leu-Gly-Lys Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN APFJUBGRZGMQFF-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- DAYQSYGBCUKVKT-VOAKCMCISA-N Leu-Thr-Lys Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O DAYQSYGBCUKVKT-VOAKCMCISA-N 0.000 description 1
- MPGHETGWWWUHPY-CIUDSAMLSA-N Lys-Ala-Asp Chemical compound OC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN MPGHETGWWWUHPY-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- IOQWIOPSKJOEKI-SRVKXCTJSA-N Lys-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O IOQWIOPSKJOEKI-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N Raffinose Natural products O(C[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O[C@@]2(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O1)[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- BRGQQXQKPUCUJQ-KBIXCLLPSA-N Ser-Glu-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O BRGQQXQKPUCUJQ-KBIXCLLPSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- IUJDSEJGGMCXSG-UHFFFAOYSA-N Thiopental Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=S)NC1=O IUJDSEJGGMCXSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- AIISTODACBDQLW-WDSOQIARSA-N Trp-Leu-Arg Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O)=CNC2=C1 AIISTODACBDQLW-WDSOQIARSA-N 0.000 description 1
- MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N UNPD196149 Natural products OC1C(O)C(CO)OC1(CO)OC1C(O)C(O)C(O)C(COC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBOXBUDEAJVKRE-LSJOCFKGSA-N Val-Asn-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)N DBOXBUDEAJVKRE-LSJOCFKGSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 108010024078 alanyl-glycyl-serine Proteins 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000001088 anti-asthma Effects 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000003833 bile salt Substances 0.000 description 1
- 229940093761 bile salts Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037182 bone density Effects 0.000 description 1
- 230000008468 bone growth Effects 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-M decanoate Chemical compound CCCCCCCCCC([O-])=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000004955 epithelial membrane Anatomy 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 108010050848 glycylleucine Proteins 0.000 description 1
- 108010025306 histidylleucine Proteins 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 230000003434 inspiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 description 1
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 description 1
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 description 1
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- QWIZNVHXZXRPDR-WSCXOGSTSA-N melezitose Chemical compound O([C@@]1(O[C@@H]([C@H]([C@@H]1O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)O)CO)CO)[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O QWIZNVHXZXRPDR-WSCXOGSTSA-N 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 238000009806 oophorectomy Methods 0.000 description 1
- 210000000963 osteoblast Anatomy 0.000 description 1
- 210000002997 osteoclast Anatomy 0.000 description 1
- 229940043200 pentothal Drugs 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 210000003456 pulmonary alveoli Anatomy 0.000 description 1
- 230000000541 pulsatile effect Effects 0.000 description 1
- MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N raffinose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 238000006748 scratching Methods 0.000 description 1
- 230000002393 scratching effect Effects 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/29—Parathyroid hormone, i.e. parathormone; Parathyroid hormone-related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
- A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Terapeutický přípravek pro inhalaci, obsahující parathyroidní hormon, PTH
Oblast techniky
Předložený vynález se týká kompozic a způsobů pro pulmonární podání parathyroičního hormonu (parathormon, PTH) savčím hostitelům pro léčení osteoporosy.
Dosavadní stav techniky
Lidský parathyroidní hormon je 84 aminokyselinový protein (SEQ ID NO: i) zapojený do homeostázy vápníku a fosforu a kontroly růstu kosti a hustoty. Lidský PTH může být získán peptidovou syntesou nebo z geneticky upravených kvasinkových, bakteriálních nebo savčích buněk. Lidský PTH je také komerčně dostupný od Bachem. Inc., Bubendorf, Švýcarsko. Produkce rekombinantního lidského paratyreoidálního hormonu je popsána v EP-B-0383751.
U savců je rovnováha mezi tvorbou kostí, asociovanou s aktivitou osteoblastů na jedné straně a úbytkem kostí, asociovaným s aktivitou osteoklastů na straně druhé, narušena několika kosti poškozujícími onemocněními, jako je osteoporosa. U paratyreoidálního hormonu bylo ukázáno, že má potenciální terapeutickou roli v léčbě osteoporesv, Anabolické účinky paratyreoidálního hormonu jsou popsány v Dempster et al., (1993)
Endocrine Reviews, vol. 14, 690 - 709.
U N-terminálního fragmentu lidského PTH (PTH 1-34) bylo ukázáno, že má anabolický účinek na trabekulární kost v involuční • · • * ΙΜ· osteoporese; Reeve et al. , (1980) British Medical Journal, vol.
280, 1340 - 1344. Nicméně, podání přirozeného proteinu je preferováno, pokud je to možné, protože je zajištěno, že všechny biologické účinky přirozeného proteinu jsou uplatňovány podanou sloučeninou.
Polypeptičová léčiva, jako je PTH, nemohou být podány orálně v účinné dávce, protože jsou rychle degradovány enzymy v gastrointestinálním traktu a nízkým pH v žaludku, dříve než mohou dosáhnout krevního řečiště. Podání PTH bývá obvykle provedeno subkutánní injekcí. Nicméně, denní podání injekce je pro pacineta nepohodlné. Vzhledem k této nevýhodě zde existuje potřeba PTH ve formě, kterou je možné podat jinak než injekcí.
Plicní podání paratyreidálního hormonu a jeho N-terminálního fragmentu krysám je popsáno ve WO 94/07514. Pokud byl N-terminální fragment skládající se z aminokyselin 1-34 (PTH34) podán krysám intratracheálně (IT), pak vykazoval pík sérového profilu po 15 minutách s rychle klesající aktivitou po této době. Oproti tomu, sérový profil po IT podání kompletního PTH (PTH84) vykazoval plato, které signifikantně neklesalo během 90 minut pokusu. Protože je známo, že PTH je nejúčinější při podání pacientovi pulsním způsobem, t.j. sérové koncentrace by měly po podání rychle narůst a po dosažení píku by měly rychle poklesnout, je z tohoto v dokumentu WO 94/07514 vyvozeno, že N-terminální fragmenty PTH jsou preferovány před kompletním proteinem pro plicní podaní.
Podle předkládaného vynálezu je ukázáno, že je získán pulsní plasmatícký profil, pokud je kompletní PTH jako aerosol suchého prášku inhalován přes endotracheální rourku u psů. Tak bylo • · · »*»♦ • t · · « • * · * * « * · • · · «· · « * · · fc * · · v tf překvapivě ukázáno, že plicní podání kompletního PTH, oproti závěrům vyjádřeným v publikované patentové přihlášce WO 94/07514, je účinné pro stimulaci tvorby kostí a pro léčbu osteoporesy.
Popis výkresů na přiložených obrázcích
Obrázek 1.
Plasmatická koncentrace u psů po inhalaci PTH 1-34 a PTH 1-84, v příslušném pořadí, (--fl--) PTH 1-84 (inhalovaná dávka 14 gg/kg); (..4..) PTH 1-34 (inhalovaná dávka 4.0 gg/kg).
Podstata vynálezu
V prvním aspektu vynálezu je poskytnut terapeutický materiál, kterým je preferovaně terapeutický přípravek, obsahující paratyreióální hormon mající v podstatě všechny biologické aktivity kompletního paratyreidálního hormonu. Uvedený terapeutický materiál je ve formě suchého prášku vhodného pro inhalací a alespoň 50% celkové masy aktivní sloučeniny PTH skládající se z (a) primárních částic majících průměr menší než asi 10 mikrometrů, například mezi 0,01 a 10 mikrometry a preferovaně mezi 1 a 6 mikrometryy, nebo (b) aglomerátů uvedených částic.
Terapeutický přípravek podle předkládaného vynálezu může obsahovat pouze uvedenou aktivní sloučeninu PTH, nebo mohou obsahovat jiné substance jako jsou farmaceuticky aktivní nosiče. Tyto nosiče se mohou převážně skládat z částic majících průměr menší než 10 mikrometrů, takže alespoň 50% výsledného prášku jako celku se skládá libovolně aglomerovaných primárních částic majících průměr menší než asi 10 mikrometry, například mezi 0,01 • · • · · *
a 10 mikrometry, a preferovaně mezi 1 a 6 mikrometry, nebo (b) aglomerátů uvedených částic.
Alternativně, nosič se může převážně skládat z o mnoho větších částic (hrubších částic), takže uspořádaná směs může být vytvořena mezi aktivními sloučeninami a uvedeným nosičem. V uspořádané směsi, alternativně známé jako interaktivní nebo adhesivní směs jsou jemné částice léčiva (v tomto vynálezu aktivní sloučeniny) docela rovnoměrně distribuovány po povrchu hrubých částic excipientu (v tomto vynálezu farmaceuticky akceptovatelného nosiče). Preferovaně v takovém případě nejsou aktivní sloučeniny ve formě aglomerátů před formováním uspořádané směsi. Hrubé částice mohou mít průměr vetší než 20 mikrometrů, jakož i větší než 60 mikrometrů. Nad tímto horním limitem nemá průměr hrubých částic zásadní význam, takže mohou být použity hrubé částice různých velikostí, podle prakticých požadavků určité formulace. Pro hrubé částice v uspořádané směsi není vyžadováno, aby byly stejné velikosti, ale je výhodné, aby byly podobné velikosti v uspořádané směsi. Preferovaně mají hrubé částice průměr 60 - 800 mikrometrů.
Preferovaně se alespoň 60%, jako alespoň 70% nebo alespoň 80% a ještě lépe alespoň 90% celkové hmoty aktivní sloučeniny PTH skládá z částic majících průměr menší než 10 mikrometrů, nebo z aglomerátů takových částic, pokud přípravek suchého prášku obsahuje nosič, jiný než pokud je žádána uspořádaná směs, pak se preferovaně 60% jako alespoň 70% nebo alespoň 80% a ještě lépe alespoň 90% hmoty celkového suchého prášku skládá z částic majících průměr menší než 10 mikrometrů, nebo z aglomerátů takových částic.
Zatímco prášek pro inhalaci, s nebo bez farmaceuticky akceptovatelného nosiče, může obsahovat aglomeráty částic jak je ukázáno výše, v době inhalace by měly být jakékoliv aglomeráty v podstatě deaglomerovány za vzniku prášku, který se z alespoň 50% skládá z částic majících průměr větší než 10 mikrometrů. Aglomeráty mohou být výsledkem kontrolovaného aglomeračního procesu nebo mohou být jednoduše výsledkem těsného kontaktu částic prášku. V každém případě je zásadní, že aglomeráty jsou schopné deaglomerace, např. mechanickými prostředky v inhalátoru nebo jinak, na výše uvedené částice. Obecně není preferována tvorba aglomerátů v uspořádané směsi. V případě uspořádané směsy by aktivní sloučenina měla být uvolněna z větších částic preferovaně při inhalaci, bud' mechanickými prostředky v inhalátoru nebo jednoduše účinkem inhalace, nebo jinými prostředky, a aktivní sloučenina by se potom měla dostat do dolního respiraČního traktu a částice nosiče by měly zůstat v ústech.
Pokud je to žádoucí, je možné zahrnout do přípravku substanci, která vysuje absorpci PTH v dolním respiračním traktu. Takovou substancí může být jakákoliv z množství sloučenin, které účinkují tak, že zvyšují absorpci přes vrstvu epiteliálních buněk v plicních alveolech a přes sousední plicní vaskulární tkáň. Příklady látek zvyšujících absorpci jsou mastné kyseliny, např. kaprát. sodný, žlučové sole a jejich deriváty; fosfolipidy; chelátory; a cyklodextriny a jejich deriváty. Další příklady látek zvyšujících absorpci mohou být nalezeny v mezinárodní patentové přihlášce WO 95/00127 a WO 95/00128.
Paratyreoidním hormonem, který je použit podle vynálezu je preferovaně lidský paratyreoidální hormon, ačkoliv může být » »·· použita jakákoliv biologicky aktivní forma nebo derivát PTH, mající v podstatě biologické aktivity kompletního paratyreoidálního hormonu.
Preferovaně je PTH, který je použit podle vynálezu paratyreoidální hormon, který obsahuje alespoň aminokyseliny 1 až 34, lépe aminokyseliny 1 až 84, sekvence ukázané jako SEQ ID NO:
v seznamu sekvencí. Nicméně, PTH, který je použit podle vynálezu není přísně omezen na PTh mající sekvenci ukázanou v seznamu sekvencí. Vynález zahrnuje použití PTH polypeptidů nesoucích modifikace jako substituce, malé delece, inserce nebo inverse, kde tyto polypeptidy přesto mají v podstatě biologické aktivity kompletního PTH s aminokyselinovou sekvencí popsanou v seznamu sekvencí. Zahrnuto ve vynálezu je také následně použití polypeptidů, jejichž aminokyselinová sekvence je alespoň z 90% homologní, a lépe z 95% homologní, s aminokyselinovou sekvencí ukázanou v seznamu sekvencí. Mohou být vyvinuty modifikace kompletního PTH tak, aby se zlepšily různé vlastnosti, např. pro zlepšení stability nebo pro zlepšení farmakokinetického profilu (t.j. profilu absorpce přes epiteliální membrány).
Jak bylo uvedeno výše, další substance běžně používané v terapeutických přípravcích, jako jsou farmaceuticky akceptovatelné nosiče, mohou být obsaženy ve farmaceutickém přípravku podle předkládaného vynálezu. Další substance mohou být přidány např. proto, aby zředily prásek na množství, které je vhodné pro podání v určitém práškovém inhalátoru; pro usnadnění zpracování přípravku; pro zlepšení práškových vlastností přípravku; pro zlepšení stability, apř. prostřednictvím antioxidantů nebo pH upravujících sloučenin; nebo pro ochucení přípravku. Jakékoliv ačitivum by nemělo nežádoucím způsobem
Μ 9999 • * · 9 · <
« 1 • · 9 · · ovlivňovat stabilitu PTH, nebo by nemělo nevýhodně interferovat s absorpcí PTH. Také by mělo být stabilní, nehygroskopické, mít dobré vlastnosti prášku a nemělo by mít nežádoucí účinky v dýchacích cestách.
Jako příklady potenciálních aditiv mohou být zmíněny mono-, di- a polysacharidy, alkoholy cukrů a jiné polyoly, tak jako například laktosa, glukosa, rafinosa, melezitosa, maltitol, trehalosa, sukrosa, manitol a škrob. V závislosti na použitém inhalátoru se celkové množství takových aditiv může v širokém rozsahu lišit.
Za některých okolností je žádoucí málo nebo žádné aditivum, zatímco například v inhalátorech vyžadujících velký objem prášku pro svou funci se může velmi vysoké procento terapeutického přípravku skládat z aditiva. Požadované množství aditiva může být odborníkem snadno určeno podle jednotlivých okolností.
Užitečným mechanismem pro podání prášku podle vynálezu do plic pacienta je přenosný inhalační prostředek pro inhalaci suchého prášku. Mnoho takových prostředků, typicky vyrbených pro podání antiastmatických nebo protizánětlivých agens do respiračního systému existuje na trhu. Preferovaným prostředkem je inhalátor suchého prášku vyrobený tak, že poskytuje ochranu prášku před zvlhnutím a nemá riziko předávkování, t.j. příežitostných vysokých dávek. Kromě toho jsou jsou podle možností požadovány následující charakteristiky: ochrana prášku před světlem;vysoká respirovatelná frakce a vysoká depozice v plících v širokém intervalu průtoku; malé kolísání dávky a respirovatelné frakce; nízká retence prášku v dutině ústní; malá adsorpce na povrch inhalátoru; flexibilita ve velikosti dávky; a nízká inhalační resistence.
Inhalátor je preferovaně jednodávkový inhalátor, ačkoliv multidávkový inhalátor, jako je multidávkový, v ústech aktivizovaný inhalátor suchého prášku může také být použit.
Vhodný multidávkový inhalátor je popsán v EP-B-0069715 a v EP-B-0237507. Preferovaně použitý inhalátor je jednodávkový, ústy uvedený do činnosti inhalátor suchého prášku pro jedno použití. Preferovaný jednodávkový inhalátor je popsán v EP-A-0548166 a v EP-A-0558879.
Následně, dalším aspektem vynálezu je použití terapeutického přípravku podle vynálezu v inhalačním prostředku. Preferovaně uvedený inhalační prostředek poskytuje ochranu před vlhkostí a minimalizuje riziko předávkování. Uvedeným inhalačním prostředkem může být například jednodávkový, ústy uvedený do činnosti inhalátor suchého prášku pro jedno použití nebo mnohodávkový, ústy uvedený do činnosti inhalátor suchého prásku pro opakované použití.
Ještě dalším aspektem vynálezu je inhalační prostředek suchého prášku obsahující terapeutický přípravek jak je definován výše.
Dalším významným aspektem vynálezu je proces pro výrobu terapeutického přípravku jak je definován výše. Popsaný práškový může být vyroben několika způsoby, za použití běžných technik. Může být nezbytné mikronizovat aktivní sloučeninu a je-li to vhodné (např. v upravené směsy nikoliv) jakýkoliv nosič ve vhodém mlýnu, například v tryskovém mlýnu v některém bodě procesu tak, aby se produkovaly primární částice v rozmezí velikosti vhodné pro maximální depozici v dolním respiračním traktu (např. pod 10 • * · « * · μηύ . Například, je možné za sucha smísit PTH a nosič, pokud je to vhodné, a potom míkronízovat substanci dohromady; alternativně mohou být substance mikronizovány separátně a potom smíseny. Tam, kde mají mixované sloučeniny různé fyzikální vlastnosti, jako je tvrdost a křehkost, se resistence na mikronizaci liší a může vyžadovat různé tlaky pro rozrušeni na vhodnou velikost častíc. Proto pokud jsou mikronizovány dohromady, může být získaná velikost částice jedné z komponent neuspokojivá. V takovém případě buče výhodné mikronizovat různé složky separátně a potom je smísit.
Je také možné nejprve rozpustit aktivní složku - nikoliv v upravené směsy - včetně jakéhokoliv nosiče ve vhodném ředidle, např. ve vodě, pro získání směsy na molekulární úrovní. Tento postup také umožňuje upravit hodnotu pH na požadovanou úroveň. Farmaceuticky akceptované limity pH 3,0 až 8,5 pro inhalační produkty musí být vzaty v úvahu, protože produkty s pH mimo tyto limity mohou indukovat iritaci a konstrik.ci dýchacích cest. Pro získání prášku musí být ředidlo odstraněno procesem uchovávajícím biologickou aktivitu PTH, Vhodné sušící metody zahrnují vakuovou koncentraci, otevřené sušení, sprejové sušení, sušení vymrážením a použití superkritíckých tekutin. Teplotám nad 40 °C po více než několik minut je nutné se vyhnout, jelikož se může vyskytnout určitá degradace PTH. Po kroku sušení může být solidní materiál, pokud je to nutné, usazen pro získání hrubého práškua potom, pokud je to nutné, mikronizován.
Pokud je to žádoucí, může být mikronízovaný prášek zpracován pro zlepšení průtokových vlastností, např. suchou granulací za tvorby sférických aglomerátů s lepšími charakteristikami pro použití, před tím, než je zaveden do vybraného inhalačního ·· Mu » · 8 » » · • » · · prostředku. V takovém případě bude prostředek konfigurován tak, aby zajistil, že aglomeráty budou v podstatě deaglomerovány před východem z prostředku, takže částice vstupující do respiračního traktu pacienta jsou většinou v požadovaném rozmezí velikosti.
Pokud je vyžadována uspořádaná směs může být aktivní sloučenina zpracována, například mikronizací, aby byly získány, pokud je to požadováno, částice v určitém rozmezí velikosti.
Nosič může také být zpracován, například pro získání požadované velikosti nebo požadovaných povrchových vlastností, jako je určitý poměr povrchu ku hmotnosti, nebo jistá nerovnost, a pro zajištění optimálních adhesních sil v uspořádané směsy. Takové fyzikální požadavky pro uspořádanou směs jsou dobře známé, stejně jako prostředky pro získání uspořádané směsy, která naplňuje uvedené požadavky, a mohou být odborníkem snadno určeny podle jednotlivých okolností.
Ještě dalším aspektem vynálezu je metoda léčby osteoporosy obsahující podání účinného množství terapeutického přípravku jak je definován výše pacientovi, který potřebuje tuto léčbu. Vhodné dávky mohou být v rozmezí od 1 do 100 pg kompletního PTH/kg, např. okolo 30 ,ι/g/kg.
Vynález bude nyní popsán prostřednictvím příkladů, které jsou míněny jako ilustrace, nikoliv jako omezení vynálezu.
«9 9·♦!
•9 9« 9
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
1.1. Terapeutický přípravek PTH 1-84 pro inhalaci
Je vyroben vodný roztok s následujícím složením:
| Lidský PTH 1 - 84 | 41 | mg |
| Kyselina citrónová, | monohydrát 57 | mg |
| Citrát sodný | 113 | mg |
| Laktosa | 3888 | mg |
| Voda | přibl. 53 | ml |
pH je upraveno na 5,0. Roztok je koncentrován odpařením, při teplotě 37 °C v průběhu jednoho dne. Získaný pevný koláč je rozdrcen a je prosíván přes 0,5 mm síto a vzniklý prášek je mikronizován přes tryskovém mlýně na částice okolo 2 mikrometrů v průměru.
1.2. Terapeutický přípravek PTH 1-34 pro inhalaci
Je vyroben vodný roztok s následujícím složením:
Lidský PTH 1-34 11,2 mg
Kyselina citrónová, monohydrát 66 mg
Citrát sodný 131 mg
Laktosa 4589 mg
Voda přibl. 52 ml
Roztok je dále zpracován jako v příkladu 1.1. uvedeném výše.
·« ··· ·
1.3. Terapeutický přípravek PTH obsahující enhancer
Je vyroben vodný roztok s následujícím složením:
| Lidský PTH 1 - 84 | 50 | mg |
| Kyselina citrónová, | monohydrát 69 | mg |
| Citrát sočný | 138 | mg |
| Taurcholát sodný | 17 | mg |
| Laktosa | 4726 | mg |
| Voda | přibl. 60 | ml |
pH je upraveno na 5,0. Roztok je koncentrován odpařením, při teplotě 37 °C v průběhu jednoho dne. Získaný pevný koláč je rozdrcen a je prosíván přes 0,5 mm síto a vzniklý prášek je mikronizován přes tryskový mlýn na částice okolo 2 mikrometrů v průměru.
Příklad 2
Farmakokinetické studie
2,1. Prášková formulace a inhalační systém
Lidský PTH 1 - 84 a PTH 1-34 byly připraveny podle příkladu 1.1. a 1.3. v příslušném pořadí. Prášková formulace byla komprimována v prachových kontainerech a kontinuálně generována jako aerosol suchého prášku Wright Dust Fees {WDF). Aerosol byl generován vyškrábnutím formulace z tablet v prachových kontainerech. Průtok hmoty přes WDF byl 8,0 1/min.
• « • · · β • · · · * ·
Inhalovaná dávka (ID) byla určena měřením inspiračního objemu (ITV) a koncentrace PTH během inhalace.
2.2. Léčba
Psi plemena beagle (n=5, v každé formulaci) byly drženi o hladu 16 hodin před inhalací a pokusy byly provedeny ráno. Psi byly anestezovám Plegeci” a Pentothal, intubováni a vystaveni buď PTH 1-34 nebo PTH 1 - 84 po asi 10 minut.
Byly odebrány vzorky venosní krve z jugulární vény pro stanovení koncentrace PTH do heparinizovaných vakutainerových tub (2 ml). Vzorky byly odebrány před podáním dávky a 10, 15, 20, 30, 40, 60, 90, 120, 240 a 360 minut po začátku inhalace (t = 0) .
Vzorky plné krve byly ihned centrifugovány, alternativně byly umístěny v ledové vodě po maximálně 20 minut před centrifugací a plasma (l ml) byla vzorkována pro analýzu na PTH. PTH v plasmě byl analyzován za použití radioimunotestovacích (RIA) kitů.
Výsledky (tabulka i a obrázek 1) jasně ukazují, že inhalace jak PTH 1 - 34, tak PTH 1-84 vedla k pulsatilnímu sérovému profilu podobnému profilu, který je získán při subkutánním podání PTH, což potvrzuje, že plicní podání kompletního PTH nebo PTH fragmentů majících v podstatě stejné biologické aktivity jako kompletní PTH bude účinné pro stimulaci tvorby kostí a pro léčbu osteoporosy.
Příklad 3
Kostní- účinek
Kostní účinek j e měřen u ovarektomovaných osteopenických krys jako minerální densita jako hmotnost/objem distálního femuru po 4 týdnech podávání; s počátkem podání 6 týdnů po ovarektomii. Získané výsledky ukazují, že inhalace kompletního PTH má signifikantní účinek na tvorbu kosti femuru.
Tabulka 1
Plasmatická koncentrace PTH u psu po inhalaci PTH 1-34 nebo PTH 1-84
| Čas | PTH 1-34 | PTH 1-84 | ||
| (min) | koncentrace (pM) | S.E. | koncentrace (pM) | S.E. |
| 0 | 8.0 | 1.82 | 3.4 | 111 —--1 = 1.02 |
| 10 | 30.4 | 4.99 | 8.3 | ,1.04 |
| 15 | 47.4 | 5.20 | 11.4 | 1.01 |
| 20 | 49.6 | 6.81 | 11.6 | 1.11 |
| 30 | 44.6 | 8.55 | 9.6 | 1.15 |
| 40 | 36.2 | 6.84 | 7.9 | 1.21 |
| 60 | 26.0 | 4.90 | 5.8 | 0.84 |
| 90 | 17.0 | 2.05 | 4.1 | 0.60 |
| 120 | 12.6 | 2.06 | 3.0 | 0.36 |
| 240 | 6.0 | 1.76 | 2.2 | 0.40 |
| 360 ' ' | 7.6 | 2:93 | 2.6 | 0.85 |
S.E. = standartní odchylka od průměru ·· ·»·«
Seznam sekvencí (1) Obecné informace:
(i) Přihlašovatel:
(A) Jméno: Astra Aktíebolag (B) Ulice: Vastra Malarehamnen (C) Město: Sodertalje (E) Země: Švédsko (F) Poštovní kod (ZIP): S-151 85 (G) Telefon: +46-8553 288 00 (H) Telefax: +46-8 553 288 20 (I) Telex: 19237 astra s (ii) Název vynálezu: Terapeutické přípravky pro inhalaci (iii) Počet sekvencí: 1 (v) Počítačová čtecí forma:
(A) Typ media: Floppy disk (B) Počítač: IBM PC kompatibilní (C) Operační systém: PC-DOS/MS-DOS (D) Software: Patentln Release #1.0, verse #1.30 (EPO) (2) Informace pro SEQ ID NO: 1:
(i) Charakteristiky sekvence:
(A) Délka: 84 aminokyselin (B) Typ: aminokyselina • * »« * (C) Řetězec: jednoduchý (D) Topologie; lineární (ii) Typ molekuly; protein (vi) Původní zdroj (A) Organismus: Homo sapiens (x) Publikační informace (H) Číslo dokumentu: EP 0383751 B (I) Datum podání: 7,10.1987 (J) Datum publikování: 9.3.1994 (K) Relevantní residua v SEQ ID NO: 1: od 1 do 84 (x) Publikační informace (H) Číslo dokumentu: WO 94/07514 (I) Datum podání: 29.9.1993 (J) Datum publikování: 14.5.1994 (K) Relevantní residua v SEQ ID NO: 1: od 1 do 38 (xi) Popis sekvence:SEQ ID NO: 1:
| Ser 1 | Val | Ser | Glu | Ile 5 | Gin | Leu | Met | Hrs | Asn 10 | Leu | Gly | Lys | His | Leu 15 | Asn |
| Ser | Met | Glu | Ara 2ΰ | '-'a i | Lj - U | Trp | Leu | Arg 25 | Lvs | T v s | Leu | Gin | Asp 3 0 | Val | Has |
| Asn | Phe | V a 1 35 | Ala | Leu | Gly | r\ | Pro 4 0 | Leu | Ala | Pro | Arg | Asp 45 | Ala | Gly | Ser |
| Gin | Ara 50' | Pro | A.r G | Lys | v'·' 5 | Glu | Asp | Asn | Va 1 | Leu | /a 1 | Glu | 5er | His | Glu |
Lys Ser Leu Gly Glu Ala Asp Lys Ala Asp Val Asn Val Leu Thr Lys 70 H ao
Ala Lys Ser Gin • · · · »* ····
Claims (22)
1. Terapeutický přípravek pro inhalaci, který obsahuje jako aktivní substanci nebo substance (i) paratyreoidální hormon, mající v podstatě biologické aktivity kompletního paratyreoidálního hormonu, a volitelně (ii) substance, které zvyšují absorpci PTH v dolním respiračním traktu, kde je uvedená aktivní substance nebo substance ve formě suchého prásku vhodného pro inhalaci, ve kterém se alespoň 50% uvedeného suchého prásku skládá z (a) částic majících průměr větší než 10 mikrometrů; nebo (b) aglomerátů takových částic.
2. Terapeutický přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že suchý prášek obsahuje, kromě aktivních substancí, farmaceuticky akceptovatelný nosič.
3. Terapeutický přípravek podle nároku 2, vyznačující se tím,že uvedený nosič se skládá z částic majících průměr větší než 10 mikrometrů, takže se uvedený suchý prášek skládá z (a) částic majících průměr větší než 10 mikrometrů; nebo (b) aglomerátů takových částic.
4.Terapeutický přípravek podle nároku 3, ve kterém se alespoň 50% uvedeného suchého prášku skládá z (a) částic majících průměr mezi 1 a 6 mikrometry nebo (b) aglomerátů takových částic.
5. Terapeutický přípravek podle nároku 2, vyznačující se tím, ·· ·ο· že uvedený nosič se skládá z hrubých částic, takže může být tvořena uspořádaná směs mezi uvedenými aktivními sloučeninami a nosičem.
6. Terapeutický přípravek podle nároku 1 nebo nároku 5 ve kterém se alespoň 50% celkové hmoty paratyreoidálního hormonu skládá z částic majících průměr mezi 1 a 6 mikrometry.
7. Terapeutický přípravek podle jakéhokoliv z nároků 1 až 6 vyznačující se tím, že paratyreoidální hormon má aminokyselinovou sekvenci, která je alespoň z 90% homologní se sekvencí ukázanou v SEQ ID NO: 1 v seznamu sekvencí.
8. Terapeutický přípravek podle jakéhokoliv z nároků 1 až 6 vyznačující se tím,, že paratyreoidální hormon je lidský paratyreoidální hormon, který obsahuje alespoň aminokyseliny 1 - 34 sekvence ukázané v SEQ ID NO: lv seznamu sekvencí.
9. Terapeutický přípravek podle nároků 7 nebo 8 vyznačující se tím, že paratyreoidální hormon je lidský paratyreoidální hormon, který obsahuje aminokyseliny 1-84 sekvence ukázané v SEQ ID NO: 1 v seznamu sekvencí.
10. Terapeutický přípravek podle nároku 2, vyznačující se tím, že nosič je vybrán z mono-, di- a polysacharidů, alkoholů cukrů a jiných polyolů.
11. Terapeutický přípravek podle nároku 2, vyznačující se tím, že nosič je laktosa • · · · • · ♦ * · · e » · • · · ft · · » • * · ·· « · · · ft • · · · · ♦ » ft«·· ·· ♦ · ft ·· ·*
12. Použiti terapeutického přípravku podle nároku l v inhalačním prostředku.
13. Způsob použití podle nároku 12 vyznačuj ící se tím, že inhalační prostředek poskytuje ochranu prášku pro inhalaci před zvlhnutím a minimalizuje riziko předávkování,
14. Způsob použití podle nároku 13 vy z naču jící se tím, že inhalační prostředek je jednodávkový, ústy uváděný v činnost inhalátor suchého prášku pro jedno použití.
15. Způsob použití podle nároku 13 vyznačuj ící se tím, že inhalační prostředek je vícedávkový, ústy uváděný v činnost inhalátor suchého prášku pro opakované použití.
16. Inhalační prostředek pro inhalaci suchého prášku obsahující terapeutický přípravek podle nároku 1.
17. Způsob pro výrobu terapeutického přípravku podle nároku 1 vyznačující se tím, že obsahuje tvorbu roztoku paratyreoidálního hormonu, odstranění rozpouštědla evaporací nebo jinak za získání pevné látky a volitelně rozemletí takové pevné látky.
18. Způsob podle nároku 17 vyznačující se tím, že uvedený roztok je tvořen paratyreoidálním hormonem spolu s alespoň jedním farmaceuticky akceptovatelným nosičem.
19. Způsob pro výrobu terapeutického přípravku podle nároku 2 vyznačující se tím, že obsahuje míšení za sucha » · · « · ·
PTH spolu s farmaceuticky akceptovatelným nosičem a volitelně drcení a/nebo míšení uvedené pevné látky.
20. Způsob podle jakéhokoliv z nároků 17 až 19 vyznačující se tím, že obsahuje další krok mikronizace přípravku.
21. Způsob podle nároků 18 nebo 19 vyznačující se t í m, že obsahuje další krok přípravy uspořádané směsy mezi paratyreoidálním hormonem a farmaceuticky akceptovatelným nosičem.
22. Způsob pro léčbu osteoporosy vyznačující se tím, že obsahuje podání účinného množství přípravku podle nároku 1 pacientovi, který jej potřebuje.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9404449A SE9404449D0 (sv) | 1994-12-22 | 1994-12-22 | Therapeutic preparations for inhalation |
| SE9502576A SE9502576D0 (sv) | 1995-07-12 | 1995-07-12 | Therapeutic preparations for inhalation II |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ182297A3 true CZ182297A3 (cs) | 1998-01-14 |
Family
ID=26662192
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ971822A CZ182297A3 (cs) | 1994-12-22 | 1995-12-08 | Terapeutický přípravek pro inhalaci obsahující parathyroidní hormon, PTH |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6436902B1 (cs) |
| EP (2) | EP0806945B1 (cs) |
| JP (1) | JPH10511090A (cs) |
| KR (1) | KR100389080B1 (cs) |
| CN (1) | CN1170527C (cs) |
| AR (1) | AR001779A1 (cs) |
| AT (1) | ATE238043T1 (cs) |
| AU (1) | AU703532B2 (cs) |
| BR (1) | BR9510516A (cs) |
| CA (1) | CA2206657C (cs) |
| CZ (1) | CZ182297A3 (cs) |
| DE (1) | DE69530519T2 (cs) |
| DK (1) | DK0806945T3 (cs) |
| EE (1) | EE9700136A (cs) |
| ES (1) | ES2197212T3 (cs) |
| FI (1) | FI972652A (cs) |
| HU (1) | HU218940B (cs) |
| IL (1) | IL116492A (cs) |
| IS (1) | IS4502A (cs) |
| MX (1) | MX9704544A (cs) |
| NO (1) | NO320432B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ297921A (cs) |
| PL (1) | PL321094A1 (cs) |
| PT (1) | PT806945E (cs) |
| SK (1) | SK76797A3 (cs) |
| TR (1) | TR199501635A1 (cs) |
| WO (1) | WO1996019206A1 (cs) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ301017B6 (cs) * | 1998-08-19 | 2009-10-14 | Eli Lilly And Company | Lécivo pro snížení rizika vertebrální nebo nevertebrální zlomeniny kosti u cloveka a rizika osteoporózy |
Families Citing this family (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6794357B1 (en) | 1993-06-24 | 2004-09-21 | Astrazeneca Ab | Compositions for inhalation |
| US6632456B1 (en) * | 1993-06-24 | 2003-10-14 | Astrazeneca Ab | Compositions for inhalation |
| JP3901738B2 (ja) * | 1997-03-20 | 2007-04-04 | シェーリング コーポレイション | 粉末凝集体の調製 |
| US6503537B2 (en) | 1997-03-20 | 2003-01-07 | Schering Corporation | Preparation of powder agglomerates |
| US6495167B2 (en) | 1997-03-20 | 2002-12-17 | Schering Corporation | Preparation of powder agglomerates |
| WO2000023594A1 (en) | 1998-10-22 | 2000-04-27 | The General Hospital Corporation | BIOACTIVE PEPTIDES AND PEPTIDE DERIVATIVES OF PARATHYROID HORMONE (PTH) AND PARATHYROID HORMONE-RELATED PEPTIDE (PTHrP) |
| WO2001077328A1 (en) * | 2000-04-06 | 2001-10-18 | Franco Wayne P | Methods of using growth factors for treating heart disease |
| US20040121003A1 (en) * | 2002-12-19 | 2004-06-24 | Acusphere, Inc. | Methods for making pharmaceutical formulations comprising deagglomerated microparticles |
| KR20070010115A (ko) * | 2003-11-13 | 2007-01-22 | 알자 코포레이션 | 경피전달용 조성물 및 장치 |
| US20070020298A1 (en) * | 2003-12-31 | 2007-01-25 | Pipkin James D | Inhalant formulation containing sulfoalkyl ether gamma-cyclodextrin and corticosteroid |
| US20070020299A1 (en) | 2003-12-31 | 2007-01-25 | Pipkin James D | Inhalant formulation containing sulfoalkyl ether cyclodextrin and corticosteroid |
| MX348041B (es) | 2003-12-31 | 2017-05-25 | Cydex Pharmaceuticals Inc | Formulación inhalante que contiene éter sulfoalquilico-ciclodextri na y un corticosteroide. |
| JP2007522149A (ja) * | 2004-02-10 | 2007-08-09 | アドバンスト インハレーション リサーチ，インコーポレイテッド | 高速放出特性を有する吸入のための粒子 |
| DE602004023765D1 (de) * | 2004-03-12 | 2009-12-03 | Trinity College Dublin | Magnetoresistives medium |
| ES2717248T3 (es) | 2004-04-23 | 2019-06-20 | Cydex Pharmaceuticals Inc | Formulación de DPI que contiene sulfoalquil éter ciclodextrina |
| US7629331B2 (en) | 2005-10-26 | 2009-12-08 | Cydex Pharmaceuticals, Inc. | Sulfoalkyl ether cyclodextrin compositions and methods of preparation thereof |
| AU2006315132A1 (en) * | 2005-11-10 | 2007-05-24 | Board Of Control Of Michigan Technological University | Black bear parathyroid hormone and methods of using black bear parathyroid hormone |
| US20070185066A1 (en) * | 2005-12-20 | 2007-08-09 | Verus Pharmaceuticals, Inc. | Systems and methods for the delivery of corticosteroids |
| US20070178049A1 (en) * | 2005-12-20 | 2007-08-02 | Verus Pharmaceuticals, Inc. | Systems and methods for the delivery of corticosteroids having an enhanced pharmacokinetic profile |
| US20070160542A1 (en) * | 2005-12-20 | 2007-07-12 | Verus Pharmaceuticals, Inc. | Methods and systems for the delivery of corticosteroids having an enhanced pharmacokinetic profile |
| US20070197486A1 (en) * | 2005-12-20 | 2007-08-23 | Verus Pharmaceuticals, Inc. | Methods and systems for the delivery of corticosteroids |
| US20070249572A1 (en) * | 2005-12-20 | 2007-10-25 | Verus Pharmaceuticals, Inc. | Systems and methods for the delivery of corticosteroids |
| JP2009526858A (ja) * | 2006-02-15 | 2009-07-23 | ティカ レーケメデル アーベー | コルチコステロイド溶液を製造する方法 |
| EP2187902B1 (en) | 2007-08-01 | 2013-04-17 | The General Hospital Corporation | Screening methods using g-protein coupled receptors and related compositions |
| US8987201B2 (en) | 2009-12-07 | 2015-03-24 | Michigan Technological University | Black bear parathyroid hormone and methods of using black bear parathyroid hormone |
| WO2011143406A2 (en) | 2010-05-13 | 2011-11-17 | The General Hospital Corporation | Parathyroid hormone analogs and uses thereof |
| WO2012130193A1 (en) | 2011-03-31 | 2012-10-04 | Zentiva, K.S. | Non-covalent soluble complexes of teriparatide with polysaccharides and a dosage form of teriparatide for oral administration |
| US10266228B2 (en) | 2016-06-24 | 2019-04-23 | Easy2.Company B.V. | Drive train for a treadle scooter |
| EP4110370A4 (en) * | 2020-03-30 | 2023-06-07 | Sichuan Luzhou Buchang Bio-Pharmaceutical Co., Ltd. | FORMULATIONS OF HUMAN PARATHYROID HORMONE (PTH) AND METHODS OF MANUFACTURE THEREOF |
Family Cites Families (79)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE261096C (cs) | ||||
| BE556587A (cs) | 1957-01-31 | 1957-04-11 | ||
| US2992645A (en) | 1958-05-06 | 1961-07-18 | Benger Lab Ltd | Disperser for powders |
| GB1144905A (en) * | 1965-03-25 | 1969-03-12 | Fisons Pharmaceuticals Ltd | Substituted bis-(2-carboxy-chromonyl-oxy) derivatives and preparation and pharmaceutical compositions thereof |
| GB1242211A (en) | 1967-08-08 | 1971-08-11 | Fisons Pharmaceuticals Ltd | Pharmaceutical composition |
| GB1520247A (en) | 1974-08-10 | 1978-08-02 | Fisons Ltd | Pelletised medicament formulations |
| GB1569611A (en) | 1976-01-23 | 1980-06-18 | Fisons Ltd | Pelletised or granular medicament formulation |
| DE2750090A1 (de) * | 1976-11-19 | 1978-06-01 | Sandoz Ag | Neue verabreichungsformen fuer organische verbindungen |
| SE7812207L (sv) * | 1977-12-01 | 1979-06-02 | Welsh Nat School Med | Apparat, forfarande och framstellda produkter for anvendning vid administration av antihistaminer |
| JPS6034925B2 (ja) | 1979-07-31 | 1985-08-12 | 帝人株式会社 | 持続性鼻腔用製剤およびその製造法 |
| US4900730A (en) | 1981-01-14 | 1990-02-13 | Toyo Jozo Co., Ltd. | Preparation which promotes the absorption of peptides |
| SE438261B (sv) * | 1981-07-08 | 1985-04-15 | Draco Ab | Anvendning i dosinhalator av ett perforerat membran |
| EP0069715B1 (en) * | 1981-07-08 | 1986-11-05 | Aktiebolaget Draco | Powder inhalator |
| US5260306A (en) * | 1981-07-24 | 1993-11-09 | Fisons Plc | Inhalation pharmaceuticals |
| JPS59163313A (ja) | 1983-03-09 | 1984-09-14 | Teijin Ltd | 経鼻投与用ペプチドホルモン類組成物 |
| US4959358A (en) * | 1983-06-06 | 1990-09-25 | Beth Israel Hospital Assn. | Drug administration |
| US4746508A (en) * | 1983-06-06 | 1988-05-24 | Beth Israel Hospital Assn. | Drug administration |
| US4548922A (en) * | 1983-06-06 | 1985-10-22 | Beth Israel Hospital | Drug administration |
| US4963367A (en) | 1984-04-27 | 1990-10-16 | Medaphore, Inc. | Drug delivery compositions and methods |
| US5288498A (en) * | 1985-05-01 | 1994-02-22 | University Of Utah Research Foundation | Compositions of oral nondissolvable matrixes for transmucosal administration of medicaments |
| US4537772A (en) * | 1984-05-02 | 1985-08-27 | Merck & Co., Inc. | Enhancing absorption of drugs from gastrointestinal tract using acylcarnitines |
| JPS61267528A (ja) | 1984-11-26 | 1986-11-27 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | 吸収促進剤を含有するカルシトニン経鼻剤 |
| SE448277B (sv) * | 1985-04-12 | 1987-02-09 | Draco Ab | Indikeringsanordning vid en doseringsanordning for lekemedel |
| US5122127A (en) | 1985-05-01 | 1992-06-16 | University Of Utah | Apparatus and methods for use in administering medicaments by direct medicament contact to mucosal tissues |
| JPS63500175A (ja) | 1985-05-22 | 1988-01-21 | リポソ−ム テクノロジ−，インコ−ポレイテツド | リポソ−ム吸入法および吸入システム |
| US4731360A (en) * | 1985-08-16 | 1988-03-15 | Merck & Co., Inc. | Acylcarnitines as absorption-enhancing agents for drug delivery through mucous membranes of the nasal, buccal, sublingual and vaginal compartments |
| US4847298A (en) | 1985-08-16 | 1989-07-11 | Merck & Co., Inc. | Acylcarnitines as absorption-enhancing agents for drug delivery through mucous membranes of the nasal, buccal, sublingual and vaginal compartments |
| SE453566B (sv) | 1986-03-07 | 1988-02-15 | Draco Ab | Anordning vid pulverinhalatorer |
| JPS632932A (ja) | 1986-06-23 | 1988-01-07 | Teijin Ltd | 経鼻投与用粉末状組成物 |
| EP0318492A1 (en) | 1986-08-11 | 1989-06-07 | Innovata Biomed Limited | Pharmaceutical formulations comprising microcapsules |
| US5179079A (en) | 1986-12-16 | 1993-01-12 | Novo Nordisk A/S | Nasal formulation and intranasal administration therewith |
| GB8712176D0 (en) | 1987-05-22 | 1987-06-24 | Cosmas Damian Ltd | Drug delivery system |
| US5059587A (en) * | 1987-08-03 | 1991-10-22 | Toyo Jozo Company, Ltd. | Physiologically active peptide composition for nasal administration |
| KR890006252A (ko) | 1987-10-15 | 1989-06-12 | 헤르비그 폰 모르체 | 분말형 폴리펩타이드의 비강내 투여용 조성물 및 투여방법 |
| JPH01117825A (ja) | 1987-10-28 | 1989-05-10 | Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd | 鼻くう、副鼻くう投与用製剤及びその使用方法並びにその形状及び使用器具 |
| EP0360340A1 (en) | 1988-09-19 | 1990-03-28 | Akzo N.V. | Composition for nasal administration containing a peptide |
| US5997856A (en) | 1988-10-05 | 1999-12-07 | Chiron Corporation | Method and compositions for solubilization and stabilization of polypeptides, especially proteins |
| JPH02104531A (ja) | 1988-10-14 | 1990-04-17 | Toyo Jozo Co Ltd | 経鼻投与用生理活性ペプチド組成物 |
| US5006343A (en) | 1988-12-29 | 1991-04-09 | Benson Bradley J | Pulmonary administration of pharmaceutically active substances |
| US4994439A (en) | 1989-01-19 | 1991-02-19 | California Biotechnology Inc. | Transmembrane formulations for drug administration |
| US5011678A (en) * | 1989-02-01 | 1991-04-30 | California Biotechnology Inc. | Composition and method for administration of pharmaceutically active substances |
| AU639228B2 (en) | 1989-02-17 | 1993-07-22 | Transave, Inc. | Lipid excipient for nasal delivery and topical application |
| IT8920486A0 (it) | 1989-05-12 | 1989-05-12 | Isf Spa | Composizioni farmaceutiche. |
| US5176132A (en) | 1989-05-31 | 1993-01-05 | Fisons Plc | Medicament inhalation device and formulation |
| JP2642486B2 (ja) | 1989-08-04 | 1997-08-20 | 田辺製薬株式会社 | 難溶性薬物の超微粒子化法 |
| GB8921222D0 (en) | 1989-09-20 | 1989-11-08 | Riker Laboratories Inc | Medicinal aerosol formulations |
| US5707644A (en) | 1989-11-04 | 1998-01-13 | Danbiosyst Uk Limited | Small particle compositions for intranasal drug delivery |
| GB9001635D0 (en) * | 1990-01-24 | 1990-03-21 | Ganderton David | Aerosol carriers |
| US5376386A (en) * | 1990-01-24 | 1994-12-27 | British Technology Group Limited | Aerosol carriers |
| US5118494A (en) | 1990-03-23 | 1992-06-02 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Use of soluble fluorosurfactants for the preparation of metered-dose aerosol formulations |
| JPH05963A (ja) | 1990-04-13 | 1993-01-08 | Toray Ind Inc | ポリペプチド類組成物 |
| US5192548A (en) * | 1990-04-30 | 1993-03-09 | Riker Laboratoires, Inc. | Device |
| EP0527940A1 (en) | 1990-05-08 | 1993-02-24 | Liposome Technology, Inc. | Direct spray-dried drug/lipid powder composition |
| JPH0441421A (ja) | 1990-06-07 | 1992-02-12 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | 肺吸収組成物 |
| SE9002895D0 (sv) | 1990-09-12 | 1990-09-12 | Astra Ab | Inhalation devices for dispensing powders i |
| GB9020544D0 (en) * | 1990-09-20 | 1990-10-31 | Sandoz Ltd | Improvements in or relating to organic compounds |
| JPH04149126A (ja) | 1990-10-09 | 1992-05-22 | Mitsubishi Kasei Corp | 経粘膜投与用医薬組成物 |
| IL99699A (en) * | 1990-10-10 | 2002-04-21 | Autoimmune Inc | Drug with the option of oral, intra-intestinal, or inhaled dosing for suppression of autoimmune response associated with type I diabetes |
| DE4039656A1 (de) * | 1990-12-12 | 1992-06-17 | Bissendorf Peptide Gmbh | Arzneimittel, enthaltend das humane parathormon-fragment (1-37) in der form des amids oder ethylamids als aktiven wirkstoff |
| JP3507486B2 (ja) | 1991-03-15 | 2004-03-15 | アムジエン・インコーポレーテツド | 顆粒球コロニー刺激因子の肺内投与 |
| US5320094A (en) | 1992-01-10 | 1994-06-14 | The Johns Hopkins University | Method of administering insulin |
| DE69306755T2 (de) | 1992-01-21 | 1997-04-10 | Stanford Res Inst Int | Verbessertes verfahren zur herstellung von mikronisierter polypeptidarzneimitteln |
| US5482706A (en) | 1992-04-17 | 1996-01-09 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Transmucosal therapeutic composition |
| US5376359A (en) * | 1992-07-07 | 1994-12-27 | Glaxo, Inc. | Method of stabilizing aerosol formulations |
| CZ286632B6 (cs) * | 1992-09-29 | 2000-05-17 | Inhale Therapeutic Systems | Farmaceutický prostředek |
| US5364838A (en) | 1993-01-29 | 1994-11-15 | Miris Medical Corporation | Method of administration of insulin |
| ES2154673T3 (es) | 1993-01-29 | 2001-04-16 | Aradigm Corp | Suministro intrapulmonar de hormonas. |
| WO1994023772A2 (en) | 1993-04-06 | 1994-10-27 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Deagglomerators for dry powder inhalers |
| US5506203C1 (en) | 1993-06-24 | 2001-02-06 | Astra Ab | Systemic administration of a therapeutic preparation |
| US5661130A (en) | 1993-06-24 | 1997-08-26 | The Uab Research Foundation | Absorption enhancers for drug administration |
| IS1796B (is) * | 1993-06-24 | 2001-12-31 | Ab Astra | Fjölpeptíð lyfjablanda til innöndunar sem einnig inniheldur eykjaefnasamband |
| US5747445A (en) | 1993-06-24 | 1998-05-05 | Astra Aktiebolag | Therapeutic preparation for inhalation |
| TW402506B (en) | 1993-06-24 | 2000-08-21 | Astra Ab | Therapeutic preparation for inhalation |
| US5349947A (en) | 1993-07-15 | 1994-09-27 | Newhouse Michael T | Dry powder inhaler and process that explosively discharges a dose of powder and gas from a soft plastic pillow |
| US5514670A (en) | 1993-08-13 | 1996-05-07 | Pharmos Corporation | Submicron emulsions for delivery of peptides |
| EP0748213B1 (en) | 1994-03-07 | 2004-04-14 | Nektar Therapeutics | Methods and compositions for pulmonary delivery of insulin |
| US6051256A (en) | 1994-03-07 | 2000-04-18 | Inhale Therapeutic Systems | Dispersible macromolecule compositions and methods for their preparation and use |
| US5451569A (en) | 1994-04-19 | 1995-09-19 | Hong Kong University Of Science And Technology R & D Corporation Limited | Pulmonary drug delivery system |
| PL326078A1 (en) | 1995-09-21 | 1998-08-17 | Andaris Ltd | Transcytotic carriers and enhancers for delivery of drugs |
-
1995
- 1995-12-08 SK SK767-97A patent/SK76797A3/sk unknown
- 1995-12-08 CN CNB951969544A patent/CN1170527C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-12-08 ES ES95941953T patent/ES2197212T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-12-08 HU HU9800553A patent/HU218940B/hu not_active IP Right Cessation
- 1995-12-08 PL PL95321094A patent/PL321094A1/xx unknown
- 1995-12-08 WO PCT/SE1995/001475 patent/WO1996019206A1/en active IP Right Grant
- 1995-12-08 BR BR9510516A patent/BR9510516A/pt not_active Application Discontinuation
- 1995-12-08 EP EP95941953A patent/EP0806945B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-12-08 JP JP8519713A patent/JPH10511090A/ja active Pending
- 1995-12-08 CZ CZ971822A patent/CZ182297A3/cs unknown
- 1995-12-08 EE EE9700136A patent/EE9700136A/xx unknown
- 1995-12-08 KR KR1019970704255A patent/KR100389080B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-12-08 PT PT95941953T patent/PT806945E/pt unknown
- 1995-12-08 MX MX9704544A patent/MX9704544A/es unknown
- 1995-12-08 DK DK95941953T patent/DK0806945T3/da active
- 1995-12-08 AU AU43199/96A patent/AU703532B2/en not_active Ceased
- 1995-12-08 CA CA002206657A patent/CA2206657C/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-12-08 EP EP02025764A patent/EP1283035A3/en not_active Withdrawn
- 1995-12-08 AT AT95941953T patent/ATE238043T1/de active
- 1995-12-08 DE DE69530519T patent/DE69530519T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-12-21 AR AR33475995A patent/AR001779A1/es unknown
- 1995-12-21 IL IL11649295A patent/IL116492A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-12-21 TR TR95/01635A patent/TR199501635A1/xx unknown
-
1997
- 1997-06-02 NZ NZ297921A patent/NZ297921A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-06-09 IS IS4502A patent/IS4502A/is unknown
- 1997-06-12 NO NO19972715A patent/NO320432B1/no not_active IP Right Cessation
- 1997-06-19 FI FI972652A patent/FI972652A/fi unknown
-
1999
- 1999-08-26 US US09/383,590 patent/US6436902B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2002
- 2002-08-19 US US10/224,522 patent/US20030064928A1/en not_active Abandoned
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ301017B6 (cs) * | 1998-08-19 | 2009-10-14 | Eli Lilly And Company | Lécivo pro snížení rizika vertebrální nebo nevertebrální zlomeniny kosti u cloveka a rizika osteoporózy |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ182297A3 (cs) | Terapeutický přípravek pro inhalaci obsahující parathyroidní hormon, PTH | |
| US5518998A (en) | Therapeutic preparation for inhalation | |
| CA2166109C (en) | Compositions for inhalation | |
| KR100419037B1 (ko) | 폐를통한인슐린의전달방법및그조성물 | |
| KR100391873B1 (ko) | 희석제로서멜레지토스를함유하는분말제제 | |
| EP0460064A1 (en) | Therapeutic aerosol formulations | |
| EP2036572A1 (en) | Process for drying a protein, a protein particle and a pharmaceutical composition comprising the protein particle | |
| TW576750B (en) | Pharmaceutical composition for respiratory/pulmonary delivery of insulin and preparation method thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |