KR100386055B1

KR100386055B1 - 분말 응집물의 제조방법

Info

Publication number: KR100386055B1
Application number: KR10-1999-7008578A
Authority: KR
Inventors: 양송-토
Original assignee: 쉐링 코포레이션
Priority date: 1997-03-20
Filing date: 1998-03-16
Publication date: 2003-06-09
Also published as: CL2011000050A1; CZ323399A3; AU6537898A; CA2282360A1; EP2036544A1; EP1393721A1; CN1257423A; NO328062B1; TWI221778B; PL335742A1; EP0969816A1; MY120725A; AU741783B2; HUP0002029A3; EP1393721B1; PT969816E; JP2006152000A; DK1393721T3; JP2014037446A; EP0969816B1

Abstract

본 발명은 약물과 고체 결합제의 응집물을 제조하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 방법은 개개의 응집물 입자를 제조하고, 응집화에 이어서 예를 들어 수분의 적용에 의해 이의 전환 가능한 무정형 분획으로 전환시키는 것을 포함한다. 가공된 응집물 및 이를 포함하는 경구 및 비내 투여 시스템 뿐만 아니라 전환될 수 있는 응집물이 또한 기대된다. 본 발명의 방법은 우툴두툴(rugged)하지만 투여중에 허용가능한 미립자 분획을 생성할 수 있는 응집물을 생성한다.

Description

분말 응집물의 제조방법{Preparation of powder agglomerates}

상부 및 하부 기도 및 폐의 질환과 증상을 치료하는 몇몇 방법이 공지되어 있다. 이러한 증상에는 예를 들어 천식 및 비염이 포함된다. 이러한 기술 중의 하나는 예를 들어 모메타손 푸로에이트와 같은 특정한 약리학적 활성제 또는 약물을 즉시 이용가능한 형태로 기도 또는 폐에 국소 투여하는 것이다. 모메타손 푸로에이트는 효과적인 국소용 스테로이드성 소염제이다.

경구 흡입 치료는 이와 같은 국소용 활성 약물을 전달하는 한가지 방법이다. 이러한 약물 전달 형태는 즉각적인 유익을 위해 용이하게 이용 가능한 형태로 무수 분말화 약물을 발병 부위에 직접 경구 투여하는 것이다.

그러나, 흡입 치료는 특히 어려운 투여 시스템이고, 자체의 독특한 설계 세트 및 실행 문제를 수반한다. 이러한 문제는 투여의 정확성 및 반복성과 관련된다. 언제나 동일한 양의 약물 투여가 보장되어야 한다. 더욱이, 환제, 캡슐제 및 크림제와는 달리, 경구 흡입 치료는 투여 형태 자체뿐만 아니라 약물 전달 장치 및 이들간의 상호작용에도 유의하여야 한다. 이 문제를 이해하기 위해서는 무처방 약물의 비내 스프레이제만을 고려해야 한다. 통상의 압축 병을 압축하는 경우, 언제나 동일한 힘을 적용하기는 어렵다. 힘이 약간만 달라도, 약물의 투여량이 달라질 수 있다. 보다 일정한 펌핑형 스프레이 도포기를 사용하는 경우에도, 용량 변화가 발생할 수 있다. 이러한 변화는 통상적으로 OTC 비내 스프레이제를 투여하는 경우에는 문제가 되지 않지만, 천식과 같은 중증 질환에 대해 처방 약을 투여하는 경우에는 이러한 차이를 최소화시켜야 한다. 과다 투약 또는 과소 투약의 위험성 및 바람직하지 않은 변화의 결과는 심각할 수 있다. 상기 문제는 종종 경구 흡입 치료에서와 같이 용량의 크기가 소형인 경우에 더욱 복잡하게 된다.

이러한 문제를 완화시키기 위해, 쉐링 코포레이션(Schering Corporation)과 같은 회사는, 본원에 참조로 인용되어 있는 1994년 7월 7일자로 공개된 PCT 국제 공개공보 제WO 94/14492호에 기술된 바와 같이 분말상 의약을 투여하기 위한 복잡하고 고도로 정밀한 흡입기 시스템을 개발하여 왔다. 이와 같은 흡입기 시스템은 특정한 크기의 투여 홀(hole)을 사용하여 정확한 용량의 분말상 의약을 계량투여하도록 고안되었다. 당해 홀은 투여전에 약물로 완전히 충전된 후, 투여 홀의 전체 내용물이 노즐을 통해 환자에게 전달된다. 이어서, 투여 홀은 후속 투여를 위해 다시 충전된다. 이들 장치는 투여시에 사람의 착오 및 기계적으로 유도된 변화를 가능한 한 제거하도록 특별히 고안되었다.

이와 같은 장치는 경구 흡입 치료에 있어서 현저히 진보된 것이긴 하지만, 문제점이 여전히 남아있는 경우가 있다. 이러한 문제점은 종종 약리학적 활성제의 특성 및 흡입기와의 상호작용에 집중된다. 예를 들면, 특정한 약물은 "자유-유동성"이지 않는데, 이는 저장소에서의 저장으로부터 투여 홀내에서의 조정, 흡입기로부터의 전달에 이르기까지 약물을 이동시키는 것을 어렵게 할 수 있다. 다른 약물은 정전기 하전 문제에 직면하거나 수용불가능한 정도의 점착력을 나타낼 수도 있다. 이러한 약물은 분말 형태에서도 "점착성"일 수 있다. 이들 약물은 흡입기/도포기를 막히게 하여 의도된 양의 의약을 적절히 계량하는 능력에 영향을 미칠 수 있다. 또한, 이러한 분말은 도포기의 노즐에 부착하여, 실제로 전달되는 의약의 양을 감소시킬 수 있다. 이것은 종종 "교착성(hang up)"으로서 언급된다. 또한, 약물은 "솜털 같은" 것일 수 있는데, 이는 투여 홀내로 충분한 약물을 취급 및 적재하기 곤란하게 만든다. 설상가상으로서, 각종 약리학적 활성제의 이와 같은 물성 및 기타 물성은 단일 배치의 물질내에서도 달라질 수 있다. 이것은 보정하려는 시도를 좌절시킬 수 있다.

또한, 관련된 문제점들은 흡입 치료에서 일반적으로 사용되는 소형 입자로 인해 발생할 수 있다. 흡입 치료는 통상적으로 10㎛ 이하 정도의 약물 입자를 포함한다. 이정도의 입자크기에서 국소 적용이 양호할 뿐만 아니라 의약이 환자의 폐내로 충분히 통과된다. 이러한 의약을 적절히 분배하기 위해서는 당해 약물의 입자 크기가 엄격히 조절되지 않으면 안된다. 그러나, 상기 크기의 분말은 특히 소용량이 요구되는 경우에 작업하기가 극히 곤란할 수 있다. 이러한 분말은 전형적으로 자유 유동성이지 않으며, 통상적으로 성질상 경량의 분진성 또는 솜털 같은 특성이 있는데, 이는 취급, 처리 및 저장 중에 문제를 발생시킨다. 또한, 흡입기의 투여 홀내로 이러한 물질을 반복하여 정확하게 적재하는 것이 곤란할 수 있다. 따라서, 약물의 특성 뿐만 아니라, 치료용 입자의 요구되는 크기는 취급 및 투여의 측면에서 상당한 문제를 유발할 수 있다.

미세 분말상 의약의 투여 능력을 개선시키는 한 가지 방법은 예를 들어 무수 락토즈와 같은 무수 부형제를 포함시키는 것이다. 그러나, 약물 약 100 내지 200㎍ 이하에서와 같이 특히 소용량의 의약이 요구되는 경우, 통상적인 부형제의 혼입은 약물 미립자의 사용과 관련된 문제를 충분하게 상쇄하지 않을 수 있다. 또한, 통상 사용되는 무수 부형제는 일반적으로 약물의 입자 크기보다 입자 크기가 현저히 크다. 안타깝게도, 이러한 거대 입자의 사용은 매번 투여시마다 전달된 약물의 양에 현저한 영향을 미칠 수 있다. 더욱이, 이러한 부형제의 사용으로 인한 의도된 이점은 용량 크기가 감소됨에 따라 저하되기 시작한다. 따라서, 계량투여 장치 또는 흡입 노즐내에서 약물의 교착 또는 체류 및 기타 취급상의 문제가 점점 더 심각해질 수 있다.

다른 한편으로, 일반적으로 보다 자유 유동성이고 벌키한 응집물 또는 펠렛을 형성하도록 약물 생성물을 가공할 수 있다. 약물을 응집시키는 한 가지 방법은 1995년 4월 13일자로 공개된 PCT 국제 공개공보 제WO 95/09616호에 기재되어 있다. 본원에 기술된 바와 같이, 입자 크기가 10㎛ 미만인 ㎛ 크기의 분말과 같은 미분화된 분말 의약의 응집물은 결합제의 부재하에 제조될 수 있다. 그러나, 이들은 부형제와 함께 형성될 수 있다. 이어서, 이들 응집물은 분말상 의약용 흡입기를 통해 투여될 수 있다.

결합제의 부재하에 입자를 제조할 수 있다는 점은 흡입 치료에 있어 중요하며, 응집물 형성에 있어서 물 또는 기타 전통적인 결합제를 사용하는 다른 기술에 비해 많은 이점을 제공할 수 있다. 순수한 약물의 응집물은 분말을 제형화하고 취급하는 경우에 많은 이점을 제공할 수 있다. 그러나, 모메타손 푸로에이트와 같은 약물 및 하기 순수한 약물의 응집물은 약 100 내지 200㎍의 용량에서 교착될 수 있으며, 용량 변화가 진정한 관심사일 수 있다. 약 400㎍ 이상과 같이 비교적 큰 용량의 약리학적 활성제를 제공하기 위해 고안된 투여 시스템에서도, 순수한 약물의 응집물은 여전히 일체성 문제에 당면할 수 있다. 이러한 응집물은 상대적으로 여전히 연성이며, 계량투여하는 동안에 분쇄되어 투여량이 변화될 수 있다. 또한, 이 물질은 예를 들어 약 4피트 높이로부터 흡입기를 낙하시킴으로써 용이하게 파괴시킬 수 있다. 이것은 취급이 보다 어려운 소형 입자를 조기에 형성시킬 것이다. 사실, 첫번째 장소에서 응집을 수반하는 약물 미립자는 취급이 어렵다.

결합제 함유 응집물이 사용되는 경우, 이러한 응집물은, 경구 흡입용 응집물의 제조를 위해 물을 포함하는 특정한 결합 물질의 사용을 기술하는, 예를 들어 미국 특허 제4,161,516호 및 GB 특허 제1,520,247호에 기술된 방법에 의해 제조할 수 있다. 상기 특허에 기술된 방법에 따르면, 응집하기 전에 특정한 "자가 응집성" 또는 ㎛ 크기의 흡습성 약물의 함수량을 상승시킨다. ㎛ 크기의 분말은 목적하는 함수량 수준까지 상승된 후, 응집된다. 비흡습성 물질은 본원에 기술된 바와 같이 보다 기존의 결합제와 결합되어야 한다. 유사하게는, 제WO 95/05805호는 ㎛ 크기의 균질성 물질의 혼합물을 수증기로 처리하여, 나중에 불안정화될 수 있는 전환 가능한 무정형 분획이 제거된 응집물을 형성하는 방법을 기술한다. 수증기를 사용하여 처리한 후, 결정질 물질이 응집된다. 그러나, 상기 특허원은 증기 노출을 응집후에 수행하는 경우의 생성물은 "흡입 장치에서 쓸모 없다"는 것을 경고한다.

무수 락토즈의 정제화 특성에 미치는 수분의 영향은 문헌[참조: Sebhatu, Elamin and Ahlneck, "Effect of Moisture Sorption on Tableting Characteristics and Spray Dried (15% Amorphous) Lactose," Pharmaceutical Research, Vol. 11, No. 9, pages 1233-1238 (1994)]에 언급되어 있다. 그러나, 상기 문헌은 응집물의 형성, 또는 경구 흡입 치료의 일부로서 투여되는 경우 "호흡가능한 분획"으로서도 공지된 허용가능한 "미립자 분획"을 생성할 수 있는 응집물의 제조를 언급하지 않는다.

세바투(Sebhatu) 등의 문헌은 문헌[참조: T. Sebhatu, M. Angberg and C. Ahlneck, "Assessment of the Degree of Disorder in Crystalline Solids by Isothermal Microcalorimetry," International Journal of Pharmaceutics, Vol. 104, pages 135-144(1994)]에 보다 상세히 기술된 무정형 분획의 측정방법을 이용한다. 등온 미세열량계를 사용하여 전체 무정형 락토즈에 대한 결정화 비열을 측정한 후, 부분적인 무정형 샘플에 대한 결정화 비열을 전체 무정형 물질에 대해 위에서 수득한 값으로 나누어서 100을 곱함으로써 "무질서도(%)"(본 발명의 목적상 "전환 가능한 무정형 분획(%)"으로서 본원에서 표시됨)를 측정한다. 이와 같이 측정하기 위해 기술된 장비는 본 발명에서 사용하기에 충분하다.

발명의 요약

본 발명은 개선된 응집물 및 이의 제조방법을 제공한다. 계획적으로, 본 발명은 약물 미립자와 배합된 고체 결합제의 용도 및 고체 결합제 및/또는 약물에 제공될 수 있는 무정형 특성을 이용한다. 이는 이러한 특성을 제거하고자 하는 경우에만 일어난다. 본 발명은 또한 자유 유동성이고, 벌크성이 충분하며, 극히 소용량에서도 취급, 계량 및 전달하기에 충분히 안정한 제1 물질 및 고체 결합제의 독특한 결정질 응집물을 제공한다. 동시에, 응집물의 입자간 결합력은 흡입기를 통한 투여 중에 응집물이 분쇄되어 허용가능한 미립자 분획을 제공하도록 충분히 약하다. 이들 모두는 보다 통상적인 추가의 결합제를 실질적으로 사용하지 않고도 달성된다.

특히, 본 발명은 응집물을 제조하는 방법을 제공한다. 본 발명의 방법은 하나 이상의 제1 물질, 일반적으로는 약리학적 활성제의 입자를 제공하고 하나 이상의 고체 결합제의 입자를 제공하는 것을 포함한다. 이들 2가지 입자, 즉 약물 또는 고체 결합제 입자 중의 하나 이상은 결정화에 의해 일반적인 결정질 응집물을 형성하기에 충분한 소정량의 전환 가능한 무정형 분획을 이의 일부로서 포함한다. 결합제 및/또는 약물의 소정의 전환 가능한 무정형 분획은 무엇보다도 습도를 포함하는 소정의 자극에 대한 노출에 의해 결정질로 전환될 수 있다.

이어서, 이들 입자는 전환 가능한 무정형 분획을 소정량으로 유지하면서 응집된다. 응집이 완결된 후, 응집물 내의 전환 가능한 무정형 분획은 소정의 자극에 노출되어 결정질로 전환된다. "결정질"이라는 것은 본 발명의 응집물이 일정량의 비전환된 전환 가능한 무정형 분획의 존재 또는 부재하에 주로 전환 가능하지 않은 무정형 상으로 일정량의 무정형 분획을 함유할 수 있다는 것을 의미한다. 비전환된 전환 가능한 무정형 분획은 최소화되어야 한다. 특정한 과학적 이론에 국한시키지 않고도, 전환 가능한 무정형 분획의 전환은 입자 사이에 결정질 결합을 형성하는 것으로 생각된다. 이러한 결합은 취급, 저장 및 계량하는 동안에 응집물의 일체성을 보존하기에 충분한 정도로 견고해야 한다. 그러나, 이들은 시판 중인 흡입기에 의해 투여됨에 따라 허용 가능한 미립자 분획을 제공하도록 하기에 충분한 정도의 연성이다.

본 발명의 중요한 양태는 응집물이 형성 동안 특정한 함량의 전환 가능한 무정형 분획을 함유한다는 것이다. "전환 가능한"이란, 특정한 소정의 자극에 노출되는 경우 무정형 분획이 무정형에서 결정질로 전환된다는 것을 의미한다. 이러한 전환 가능한 무정형 분획은 약물의 일부, 고체 결합제의 일부 또는 이들 둘다의 일부로서 존재할 수 있다. 입자상의 무정형 분획의 분포는 충분한 전환 가능한 무정형 분획이 시스템 전체에 바람직하게는 실질적으로 균일하게 존재하는 한 일반적으로 중요하지 않다.

고체 결합제가 임의의 전환 가능한 무정형 분획을 함유하는지 함유하지 않는지의 여부는 그 자체로는 중요하지 않다. 이러한 경우, 고체 결합제는 자유로운 유동성, 벌크 밀도, 강도 및 교착 지연성의 측면에서 생성되는 응집물에 유리한 일정한 이점을 여전히 제공한다.

보다 바람직한 양태에 있어서, 본 발명은 약 10㎛ 미만의 평균 입자 크기를 갖는 하나 이상의 약리학적 활성제 및 하나 이상의 고체 결합제를 제공하는 단계를 포함하는, 약리학적 활성제의 응집물을 제조하는 방법을 제공한다. 바람직하게는, 대부분의 고체 결합제는 약 10㎛ 미만의 입자로서 존재한다. 일반적으로, 결합제는 대기 수분과 같은 소정의 자극에 노출시켜 결정화되는 경우 약리학적 활성제와의 응집물을 형성하기에 충분한 소정량의 전환 가능한 무정형 분획을 갖는다. 다음 단계는 소정량의 전환 가능한 무정형 분획을 유지하면서 실질적으로 균질한 입자의 혼합물을 형성하는 것이다. 이어서, 형성된 혼합물을 소정량의 무정형 분획을 그대로 유지시키면서 응집시킨다. 마지막으로, 응집물 내의 고체 결합제 및/또는 약물의 전환 가능한 무정형 분획을 소정의 자극에 노출시켜 결정질 형태로 전환시킨다. 생성된 응집물은 자유 유동성이며, 취급을 견디기에는 충분히 강하지만 약리학적 활성제 유리 입자의 허용가능한 미립자 분획이 전달되도록 하기에는 충분히 약한 입자간 브릿지 또는 결합, 예를 들어 약리학적 활성제와 고체 결합제 사이(또는 고체 결합제 자체의 입자 사이에서도)의 브릿지 또는 결합을 특징으로 한다.

본 발명의 이러한 바람직한 양태의 결과는 경구 및/또는 비내 흡입 치료의 일부로서 유용한 약리학적 활성제의 제형을 생성한다. 상기 제형은 약리학적 활성제 입자와 결정질 고체 결합제 입자의 응집물을 포함한다. 상기 입자의 평균 입자 크기는 10㎛ 이하인 것이 바람직하다.

응집물내의 약물 대 결합제의 비율은 약물의 투여량, 목적하는 미립자 분획, 및 약물 및/또는 결합제의 일부로서 존재하는 전환 가능한 무정형 분획의 양과 상대적 분포에 따라 광범위하게 달라질 수 있다. 실제로, 약물 대 결합제의 비율은 약 1000:1 내지 1:1000(약물:결합제)의 범위일 수 있다. 그러나, 바람직하게는, 약물과 결합제는 100:1 내지 1:500 및 보다 바람직하게는 100:1 내지 1:300의 비율로 존재한다.

응집물은 일반적으로 크기가 약 100 내지 약 1500㎛ 범위이고, 평균 크기가 300 내지 1000㎛ 범위이다. 생성되는 응집물의 벌크 밀도는 약 0.2 내지 약 0.4g/cm³이다. 바람직하게는, 약물 대 고체 결합제의 비율은 약 20:1 내지 약 1:20, 가장 바람직하게는 1:3 내지 1:10의 범위이다. 또한, 응집물은 바람직하게는 평균 크기가 약 300 내지 약 800㎛, 보다 바람직하게는 약 400 내지 약 700㎛이다.

본 발명의 또 다른 양태에 있어서, 약리학적 활성제의 자유 유동성 결정질 응집물 제형을 제조하는데 유용한 중간체 응집물이 제공된다. 중간체 응집물은 약리학적 활성제 입자 및 고체 결합제 입자, 바람직하게는 무수 락토즈 입자를 포함한다. 결합제 및/또는 약물 입자는 소정의 자극에 노출되어 결정질 응집물을 형성하기에 충분한, 소정량의 전환 가능한 무정형 분획을 포함한다. 약리학적 활성제 입자 및 결합제 입자는 평균 입자 크기가 약 10㎛ 이하이고, 각각 약 100:1 및 약 1:500의 비율, 보다 바람직하게는 약 100:1 내지 약 1:300의 비율로 제공된다. 생성되는 응집물은 크기가 약 100㎛ 내지 약 1500㎛ 범위이고, 평균 크기가 300 내지 1000㎛ 범위이다. 이들의 벌크 밀도는 일반적으로 약 0.2 내지 약 0.4g/cm³범위이다.

이들 중간체 응집물은 너무 약하여 통상적인 취급을 견딜 수 없기 때문에 제형으로서는 적합하지 않다. 또한, 이들은 흡입기의 노즐내에서 교착 비율이 상대적으로 높다. 이러한 응집물은 또한 안정하지 않다. 시간이 경과함에 따라, 이들은 비조절된 방식으로 결정질로 전환될 것이다. 이것은 결합 강도 및 투여 균일성의 측면에서 고도의 가변성을 나타낸다. 그러나, 이들 무정형 응집물은 소정의 자극에 대한 노출에 의해 적어도 실질적으로 전환 가능한 모든 무정형 분획이 결정질로 전환되는 결정질 제형을 형성하는데 매우 유용하다.

본 발명의 특히 바람직한 양태는 매우 소용량의 경구 흡입된 약리학적 활성제 또는 약물(약물 약 400㎍ 이하)에 대한 고도의 투여 균일성을 보장하는 방법을 제공하는 것이다. 상기 방법은 앞서 기술된 바와 같이 응집된 약리학적 활성제의 투여 용량을 계량하고, 이를 필요로 하는 환자에게 상기 용량의 응집된 약리학적 활성제를 투여하는 것을 포함한다.

본 발명은 또한 경구 흡입 치료에 따른 투여에 유용한 계량된 용량의 약리학적 활성제를 제공한다. 계량된 투여 용량은 1회 흡입당 약리학적 활성제 약 50,000㎍ 이하를 포함해서 매우 광범위할 수 있다. 이와 같은 다양한 투여 수준을 조절하는 능력은 본 발명을 이용한 응집물의 제조로부터 발생하는 이점의 직접적인 결과이다. 그러나, 본 발명은 락토즈 결합제와 균형을 맞춰 약 400㎍ 이하의 입자화된 약리학적 활성제를 포함하는 매우 소용량이 가장 유용하다. 보다 특히, 상기 용량은 약 100㎍ 이하의 약리학적 활성제를 함유한다. 보다 작은 이러한 투여 수준은 제형에서 가장 많이 요구되고 있다.

이미 언급된 바와 같은 약리학적 활성제의 경구 흡입이 투여 장비 뿐만 아니라 제형화에 따라 요구될 수 있다. 상기 제형은 다수의 표준을 동시에 충족시킬 필요가 있으며, 이중 대다수는 서로 배타적인 것으로 생각된다. 예를 들면, 상기 응집물은 크기, 약물 함량 및 입자간 결합 강도의 측면에서 거의 변화가 없는 고도로 반복가능하고 일정한 방법으로 형성되는 것이 매우 중요하다. 또한, 응집물은 붕괴되지 않으면서 이들이 작업, 시이빙, 구형화 및 달리 조작되도록 충분히 견고해야 한다. 동시에, 상기 응집물은 치료학적으로 효과적인 방식으로 흡입하는 동안 분쇄되어 가능한 한 작은 약물의 유리 입자를 생성하도록 충분히 약해야 한다. 또 다른 예를 들면, 응집물은 흡입기내로 적재되고, 흡입기를 통해 계량되며, 가능한 한 잔류물을 보유하지 않으면서 전달되기에 충분히 자유 유동성이어야 한다. 그러나, 본래 자유 유동성인 물질의 응집물을 형성하는 것은 곤란할 수 있다.

본 발명의 가장 흥미있는 양태중 하나는 종종 경쟁하는 성능 표준의 균형을 맞추려는 시도가 불가능하거나 불필요하게 된다는 것이다. 대신에, 본 발명은 이들 특성이 유리한 경우 일정한 특성을 이용한다. 따라서, 이들 동일한 특성이 불리하게 되는 경우에도, 상기 응집물은 이들 특성을 완전히 배제하도록 기본적으로 변화된다. 이들을 대신해서, 신규한 결정질 응집물이 실현된다. 이러한 신규한 응집물은, 응집물 형성에는 유용하지만 취급, 계량 및 투여에는 유해한 선행 응집물의 이와 같은 특성 중 어떠한 것도 보유하지 않는다.

대신에, 신규한 응집물은, 고체 결합제 및/또는 약물의 전환 가능한 무정형 분획을 전환시킨 후, 자유 유동성이고 응집물 크기 및 크기 분포가 매우 일정하다. 더욱이, 응집물은 선행 분야에서 발견된 나쁜 결과 없이 흡입기내에 있는 동안 취급, 계량 및 적재하기에 충분히 단단하다. 동시에, 충분한 힘을 발생시킬 수 있는 흡입기와 함께 사용하는 경우, 이들 단단한 응집물의 구조적 일체성은 허용 가능한 미립자 분획을 제공하기 위해 충분한 정도로 붕괴될 수 있다.

따라서, 본 발명의 또 다른 양태에 따라, 평균 입자 크기가 10㎛ 이하인 약물과 고체 결합제 입자의 결정질 응집물이 제공된다. 이들 입자는 약물, 결합제 또는 이들 모두의 일정한 전환 가능한 무정형 영역에서 전환에 의해 함께 결합된다. 추가의 어떠한 결합제도 요구되지 않는다. 이들 응집물은 10% 이상의 약물 입자의 미립자 분획을 제공하도록 배열된 경비 또는 경구 흡입기와 함께 제공된다. 일반적으로, 생성된 응집물은 파쇄 강도가 약 50 내지 약 5,000mg이다. 보다 바람직하게는, 본 발명에 따르는 결정질 응집물은 파쇄 강도가 약 200 내지 약 1500mg이다. 따라서, 이들 응집물의 투여에 사용된 흡입기는 적어도 약 10% 이상의 미립자 분획을 생성하도록 응집물의 고유 강도를 극복하기에 충분한 최소한의 힘을 지녀야 할 것이다. 이는, 10% 이상의 약물이 입자 크기가 6.8㎛ 이하인 미립자 분획으로 분쇄될 것임을 의미한다. 응집물 강도가 5,000mg일 때, 흡입기가 약물의 10% 이상의 미립자 분획을 제공하도록 설계되는 경우, 상기 흡입기는 예를 들어 500mg의 강도를 갖는 본 발명에 따르는 응집물과 함께 사용되는 경우에 보다 많은 미립자 분획을 제공할 것이다.

또한, 약물 입자의 입자 크기와 비교하여 입자 크기의 범위가 유사한 고체 결합제를 제공함으로써, 계량된 용량의 약물이 약 400㎍ 이하와 같이 소형인 경우에도 각각의 계량된 용량에서 실질적으로 균질한 약물 분포를 수득할 수 있는 것으로 밝혀졌다.

종합하면, 결합제 또는 약물의 무정형 분획을 예비-형성된 응집물내에서 결정질로 전환시킴으로써, 일단 응집이 완결되면 목적하는 특성이 제공될 수 있는 것으로 밝혀졌다. 응집물의 무정형 분획이 결정질로 전환되는 경우, 당해 응집물은 안정하게 된다. 실제로, 이들은 습도 및 온도와 같은 인자에 대해 덜 민감하다. 또한, 결정질 물질은 자유 유동성이고, 전환되기 전의 동일한 응집물과 비교하여 교착성이 감소된다. 따라서, 투여 홀내로의 적재 및 투여 홀로부터의 제거가 보다 용이하여, 일정하게 계량 투여된다. 이는 고도의 안정성 및 균질성과 결부되어 매우 소량을 일정하게 투여할 수 있게 한다.

따라서, 본 발명에 의해, 당해 물질의 응집이 요구되는 경우에도 이상적으로 응집에 적합한 물질을 제공할 수 있고, 또한 경구 흡입 시스템에 의해 약리학적 활성 물질을 투여하는데 이상적으로 적합한 응집물을 제조할 수 있는 것으로 밝혀졌다.

본 발명의 또 다른 중요한 양태는 입자의 무정형 분획의 통상적인 개념 변화이다. 당해 산업에서는 미분화, 스프레이 건조, 동결 건조 및 볼 밀링과 같은 방법에 의해 특정한 물질에 제공된 무정형 특성이 오래전부터 알려져 왔다. 상기 기술을 사용하여 입자 크기를 감소시키는 경우에는 불가피하게 어느 정도의 무정형 특성이 물질에 부여된다. 그러나, 이러한 무정형 물질로부터 발생될 수 있는 가변성으로 인해, 당해 산업에서는 초미립자 형성 중에 무정형 분획의 발생을 감소 또는 제거시키는 방법을 오랫동안 찾고 있었다.

사실, 그것은 제WO 95/05805호의 목적이다. 상기 PCT 특허원은 크기가 보다 엄격히 조절된 응집물을 생성하도록 가능한 한 균일한 특성을 갖는 균질한 혼합물을 가능한 한 많이 형성하고자 하는 것이다. 이러한 이론은 입자 크기, 입자의 혼합물 및 결정질의 측면에서 균질성을 보장할 수 있는 경우에 생성된 응집물의 크기 및 조성의 조절이 보다 용이한 것처럼 보인다. 따라서, 응집하기 전에 수분을 입자에 가하여 전환 가능한 무정형 분획 전체가 결정질로 전환되도록 한다.

그러나, 본 발명에 따르면, 약물 및/또는 결합제의 무정형 특성은 제형업자의 이익에 부합될 수 있는 것으로 밝혀졌다. 혼합물의 무정형 분획을 결합제로서 사용함으로써, 추가의 결합제가 불필요할 수 있다. 그러나, 이것은 상당량의 대기 수분에 노출시키기 전에 응집이 발생하는 경우에만 달성될 수 있다. 당해 입자가 수분에 노출되면, 전환 가능한 무정형 분획의 전환은 고체 상태 응집 및 직접적인 결정간 결합의 형성을 방지할 것이다.

더욱이, 입자에 대한 이와 같은 무정형 분획의 단순한 제공은 충분하지 않은 것으로 밝혀졌다. 물론, 이것은 미분화 약물에 있어서 오래전에 공지되어 있었다. 그러나, 많은 약물의 본래의 안정성으로 인해, 이들은 본원에 언급된 바와 같이 결정질 응집물로 용이하게 전환시킬 수 없다. 오히려, 결정질 형태로 용이하게 재전환될 수 있는 고체 결합제에 특정량의 무정형 특성을 부여함으로써 본 발명의 이점이 실현될 수 있는 것으로 밝혀졌다. 고체의 대사안정한 물질을 결합제로서 사용하는 것은, 다양한 형태가 동일한 시간에서 의도적으로 사용되는 한, 결합제가 무정형 형태로 존재하는 경우와 결정질 형태로 존재하는 경우 둘 다 이점을 제공하는 것으로 밝혀졌다.

본 발명은 광범위하게는 응집물의 형성에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 약제학적 투여 제형의 설계 분야, 특히 환자에게 약리학적 활성제를 투여하기 위한 독특한 응집물 투여 제형의 생산 분야에 관한 것이다. 본 발명에 따르는 제형은 특히 경구 및/또는 비내 흡입용으로 적합하다.

도 1은 전환시키기 전 및 후 습도에 노출시키는 경우에 본 발명에 따르는 응집물의 수분 흡수를 설명하는 그래프이다.

도 2는 락토즈 단독 또는 모메타손 푸로에이트와 락토즈의 응집물에 대한 제조 도식을 설명하는 블록 선도이다.

도 3은 122cm(48inch) 낙하 시험의 결과를 설명하는 그래프로서, ○는 흡입기 1이고, ●는 흡입기 2이며, ∇는 흡입기 3이고, ▼는 흡입기 4이며, □는 흡입기 5이고, ■는 흡입기 6이며, △는 흡입기 7이고, ▲는 흡입기 8이며, ◇는 흡입기 9이고, ◆는 흡입기 10이다.

도 4는 대조용의 122cm(48inch) 낙하 시험 결과를 설명하는 그래프로서, ○는 흡입기 1이고, ●는 흡입기 2이며, ∇는 흡입기 3이고, ▼는 흡입기 4이며, □는 흡입기 5이고, ■는 흡입기 6이며, △는 흡입기 7이고, ▲는 흡입기 8이며, ◇는 흡입기 9이고, ◆는 흡입기 10이다.

본 발명에 따르는 응집물은 소형 입자의 결합된 덩어리이다. 상기 응집물은 하나 이상의 제1 물질 및 하나 이상의 고체 결합제를 포함한다. 본 발명에 따르는 제1 물질은, 의약, 화장품, 식료품 및 향미료 등을 포함하는 임의의 분야를 위한 자유 유동성 응집물을 제조하기 위해 본 발명이 광범위하게 이용될 수 있는 모든 물질일 수 있다. 그러나, 바람직하게는, 제1 물질은 상당한 치료 과정을 필요로 하는 환자에게 투여되는 약리학적 활성제 또는 약물이다. 약리학적 활성제는 예방학적 차원에서 예방용으로 투여되거나 치료 또는 치유 과정으로서 의학적 질환의 진행 동안 투여될 수 있다.

가장 바람직하게는, 본 발명에 따르는 약리학적 활성제 또는 약물은 폐를 포함하는 호흡계에 무수 분말형으로 투여될 수 있는 물질이다. 예를 들면, 본 발명에 따르는 약물은 폐를 통해 혈류내로 흡수되도록 투여할 수 있다. 그러나, 보다 바람직하게는, 약리학적 활성제는 폐 또는 호흡계의 일부 질환을 직접 및/또는 국소적으로 치료하는데 효과적인 분말화된 약물이다. 본 발명에 따르는 특히 바람직한 약리학적 활성제에는 모메타손 푸로에이트; 베클로메타손 디프로피오네이트; 부데소나이드; 플루티카손; 덱사메타손; 플루니솔라이드; 트리암시놀론; (22R)-6α,9α-디플루오로-11β,21-디하이드록시-16α,17α-프로필메틸렌디옥시-4-프레그넨-3,20-디온; 티프레단 등과 같은 코르티코스테로이드가 포함되나, 이에 한정되지는 않는다. 살부타몰(알부테롤), 터부탈린, 살메테롤 및 비톨테롤을 포함하는 β-효능제(β₁및 β₂-효능제 포함)를 또한 투여할 수도 있으나, 이에 한정되지는 않는다. 기관지확장 효과를 갖는 고도의 선택적인 장기간 지속되는 β₂-아드레날린성 효능제인 푸마레이트 또는 타르트레이트와 같은 포르모테롤(또한 에포르모테롤로서 공지되어 있음)은 다양한 기원의 가역성 폐색 폐 질환, 특히 천식성 질환의 치료에 효과적이다. 본 발명에 따라 투여될 수 있는 또 다른 장기간 작용하는 β-효능제는 TA-2005로서 공지되어 있고, 2(1H)-퀴놀리논, 8-하이드록시-5-[1-하이드록시-2-[[2-(4-(메톡시페닐)-1-메틸에틸]아미노]에틸]-모노하이드로클로라이드로서 화학적으로 확인되어 있으며, [R-(R^*,R^*)]- 또한 Chemical Abstract Service 등록 번호 137888-11-0에 의해 확인되고 본원에 참고로 인용된 미국 특허 제4,579,854호에 기재되어 있다. 이프라트로피움 브로마이드 및 옥시트로피움 브로마이드와 같은 항콜린성 제제를 사용할 수도 있다. 또한, 자피르루카스트 및 프란루카스트와 같은 나트륨 크로모글리케이트, 네도크로밀 나트륨 및 류코트리엔 길항제도 사용할 수 있다. 밤부테롤(예: 하이드로클로라이드 형태), 페노테롤(예: 하이드로브로마이드 형태), 클렌부테롤(예: 하이드로클로라이드 형태), 프로카테롤(예: 하이드로클로라이드 형태) 및 브록사테롤은 투여될 수 있는 고도의 선택적인 β₂-아드레날린성 길항제이다. 이들 화합물 중 일부는 경우에 따라 약리학적으로 허용되는 에스테르, 염, 용매화물(예: 수화물), 또는 이러한 에스테르 또는 염의 용매화물의 형태로 투여될 수 있다. 또한, 상기 용어는 하나 이상의 광학 이성체 뿐만 아니라 라세미체 혼합물 모두를 포함하는 것을 의미한다. 또한, 본 발명에 따르는 약물은 인슐린, 인터페론, 칼시토닌, 파라티로이드 호르몬, 과립구 콜로니-자극 인자 등과 같은 흡입 가능한 단백질 또는 펩타이드일 수 있다. 본원에 사용된 "약물"은 단일의 약리학적 활성 물질 자체, 또는 2개 이상의 배합물(유용한 배합물의 예는 코르티코스테로이드와 β-효능제 둘 다를 포함하는 용량형이다)을 의미한다. 본 발명에 따라 사용하기에 바람직한 약리학적 활성제는 모메타손 푸로에이트이다.

폐 또는 상부 및/또는 하부 기도에서 국소적으로 효과적이기 위해서는 약리학적 활성제가 약 10㎛ 이하의 입자로서 전달되는 것이 중요하다[참조: Task Group on Lung Dynamics, Deposition and Retention Models For Internal Dosimetry of the Human Respiratory Tract, Health Phys., 12, 173, 1966]. 이들 치료학적으로 유효한 크기의 입자의 유리 입자(free particles)를 실제로 투여하기 위한 투여 제형의 능력은 미립자 분획이다. 따라서, 미립자 분획은 투여하는 동안에 역치 이하의 입자 크기를 갖는 약물의 유리 입자로서 방출된 결합된 약물 입자의 비율을 측정한 것이다. 미립자 분획은 제조자의 프로토콜을 사용하는 Copley Instrument(Nottingham) LTD에 의해 제조된 다단계 액체 임핀저를 사용하여 측정할 수 있다. 본 발명에 따르면, 허용 가능한 미립자 분획은 분당 60ℓ의 유속에서 측정된 공기역학 입자 크기가 6.8㎛ 이하인 유리 입자로서 제조된 10중량% 이상의 약물이다.

약물의 투여량은, 환자의 연령, 성별, 체중, 증상, 약물, 치료 과정, 1일 투여 회수 등을 포함하지만 이에 한정되지는 않는 다수의 요인에 따라 달라질 것이다. 모메타손 푸로에이트의 경우에는 용량당(즉, 흡입당) 약물의 전달량이 일반적으로 약 10.0 내지 약 10,000㎍의 범위일 것이다. 25㎍, 50㎍, 75㎍, 100㎍, 125㎍, 150㎍, 175㎍, 200㎍, 250㎍, 300㎍, 400㎍ 및/또는 500㎍의 용량이 바람직하다.

상기 약물은 본원에 언급된 바와 같이 응집물의 전환 가능한 무정형 분획의 일부 또는 전부를 포함할 수 있다.

본 발명에 따르는 고체 결합제는 위에서 기재된 바와 같이 약리학적 활성제의 입자 크기와 대체로 일치하는 입자 크기로 제공되거나 상기 입자 크기로 감소될 수 있는 모든 물질일 수 있다. 예를 들면, 모메타손 푸로에이트 무수성 USP의 응집물은 바람직하게는 80% 이상이 5㎛ 이하이고 95% 이상이 10㎛ 이하인 입자(용적 분포에 의해 측정됨)를 갖도록 제공될 것이다. 무수 락토즈와 같은 고체 결합제의 경우, NF는 60% 이상이 5㎛ 이하이고, 90% 이상이 10㎛ 미만이며, 95% 이상이 20㎛ 이하인 입자를 갖도록 제공될 것이다. 평균 입자 크기는 대체로 두 경우에 있어서 동일하며, 10㎛ 미만이다.

결정질 형태, 즉 고체 결합제의 전환 가능한 무정형 분획 전부 또는 거의 전부가 결정질 형태로 전환되는 경우, 당해 결합제는 입자의 미립자 분획으로서 방출될 수 있도록 응집물을 지지 및 유지시키고 치료학적 활성제의 입자를 결합시킬 수 있게 안정해야 된다. 상기 결합제는 또한 결정질 응집물에 목적하는 범위의 특성, 예를 들어 벌크 밀도, 강도, 자유 유동 특성 및 저장 안정성을 제공해야 한다.

바람직하게는, 만약 고체 결합제가 응집물의 전환 가능한 무정형 분획의 일부 또는 전부를 함유하는 경우, 고체 결합제의 전환 가능한 무정형 분획은 습도 형태의 대기 수분과 같은 소정의 자극에 대한 노출에 의해 무정형 형태로부터 결정질로 전환될 것이다. 그러나, 상기의 모든 표준에 부합되고 다른 소정의 자극(예: 온도, 방사선, 용매, 증기 등)에 반응하여 전환될 수 있는 물질도 사용할 수 있다. 바람직한 고체 결합제에는 폴리하이드록시 알데히드, 폴리하이드록시 케톤 및 아미노산이 포함된다. 바람직한 폴리하이드록시 알데히드 및 폴리하이드록시 케톤은 수화 사카라이드 및 무수 사카라이드이며, 락토즈, 글루코즈, 프럭토즈, 갈락토즈, 트레할로즈, 수크로즈, 말토즈, 라피노즈, 만니톨, 멜레지토즈, 전분, 크실리톨, 만니톨, 마이오이노시톨, 이의 유도체 등이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.

특히 바람직한 아미노산에는 글리신, 알라닌, 베타인 및 리신이 포함된다.

약물이 완전히 결정질이거나 전환 가능하지 않은 무정형 분획만을 함유하면 고체 결합제는 응집물 시스템의 무정형 분획 전부를 제공해야 하고, 역으로 고체 결합제가 완전히 결정질이거나 전환 가능하지 않은 무정형 분획만을 함유하면 약물은 응집물 시스템의 무정형 분획 전부를 제공해야 한다. 이러한 무정형 분획이 이에 대해 가역적으로 제공될 수 있는 한, 고체 결합제 물질 또는 약물 중 어느 것도 이러한 무정형 분획을 본래부터 가질 필요는 없다.

소정의 자극이 적용되는 경우 뿐만 아니라, 약물, 결합제 또는 이들 모두가 사용 및 저장 조건하에 전환 가능하지 않거나 안정한 특정 비율의 무정형 분획을 함유할 수 있다. 상기 안정한 무정형 분획은 상기 언급된 전환 가능한 무정형 분획의 일부가 아니다. 일반적으로 상기 경우에 있어서와 같이, 이와 같이 안정한 무정형 분획은 입자간 결합에서 특정한 역할을 담당한다. 그러나, 이것은 본 발명에 따르는 무정형 물질과 결정질 물질 사이의 전환을 발생시키는 입자간 결합에 관여하지 않을 것이다.

따라서, 예를 들어 모메타손 푸로에이트를 사용한 것과 같은 특정한 제형에 있어서, 고체 결합제는 전환 가능한 무정형 분획 전부에 관여한다. 이와 같이, 충분한 고체 결합제는 응집물 시스템에 충분한 전환 가능한 무정형 분획을 부여하도록 제공되어야 한다. 그러나, 그 자체가 전환 가능한 무정형 분획을 함유할 수 있는, 예를 들어 알부테롤 설페이트와 같은 또 다른 약물의 경우에는 무정형 분획을 함유하지 않는 결합제를 사용하거나, 알부테롤과 함께 확실히 낮은 비율의 무정형 분획을 함유하는 고체 결합제의 혼합물을 사용할 수 있다. 전환 가능한 무정형 분획이 너무 많으면 지나치게 단단히 결합하여 목적하는 미립자 분획을 제공할 수 없는 응집물이 형성될 수 있다. 일반적으로, 당해 시스템내에서 무정형 분획의 양은 약 1 내지 약 50중량%, 보다 바람직하게는 약 3 내지 30중량%의 범위이어야 한다. 가장 바람직하게는, 시스템내에서 전환 가능한 무정형 분획의 양은 약 5 내지 약 25중량%의 범위일 것이다. 물론, 시스템내의 무정형 분획의 비율에 대해서 각각 결합제 또는 약물의 무정형 분획을 특성화하는 것이 마찬가지로 허용된다. 따라서, 결합제가 전체 전환 가능한 무정형 분획을 함유하면서 결합제가 20%의 무정형 분획을 함유하고 약물에 대해 1:1 중량비로 제공되는 경우, 시스템내의 전체 전환 가능한 무정형 분획은 10중량%일 것이다.

일부 전환 가능한 무정형 특성은 이의 입자 크기를 감소시키는 과정 중에 특정한 물질에 제공될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 무수 락토즈가 MICRON-MASTER^R제트 분쇄기(제조된: Jet Pulverizer Co., 미국 뉴 저지 팔마이라 소재)와 같은 초미분쇄기로 미분화되는 경우, 목적하는 크기의 입자를 수득할 수 있을 뿐만 아니라 특정량의 무정형 분획을 제공할 수 있다. 이것은 또한 밀링, 스프레이 건조 또는 볼 밀링과 같이 다른 기존의 미립자 생성 장치를 사용하여 달성될 수 있다[참조: Briggner, Buckton, Bystrom and Darcy, "The use of isothermal microcalorimetry in the study of changes in crystallinity induced during the processing of powders," International Journal of Pharmaceutics, 105 (1994), pp. 125-135]. 그러나, 다른 연구자들은 무정형 분획의 생성 정도를 최소화시키고자 시도하였고 이러한 무정형 분획을 원하지 않지만 일반적으로 불가피한 입자 크기 감소에 따른 부작용으로 간주한 반면, 본 발명은 특정량의 무정형 분획을 조장하는 것을 추구한다.

본 발명은 또한 응집 공정중의 특정한 기한까지 고체 결합제 및/또는 약물의 무정형 특성을 조절 및 유지하는 것을 추구한다. 결국, 특정한 단계를 수행하여 소정량의 무정형 특성을 제공하고 고체 결합제 및/또는 약물의 무정형 특성을 유지시킨다. 예를 들면, 무수 락토즈가 상술된 Jet Pulverizer에 의해 분쇄되는 경우, 분쇄는 예를 들어 약 50 내지 약 120psig(3.45 내지 8.27×10⁵N/m²)와 같은 상당한 압력하에 수행된다. 약 80 내지 100psig(5.51 내지 6.89×10⁵N/m²)가 바람직하다. 이와 같은 높은 압력의 이용은 특히 강력한 입자 형성 환경을 발생시키며, 일반적으로 무정형 분획의 양을 증가시킨다. 더욱이, 본 출원인은 바람직하게는 건식 압축된 질소 가스를 사용하여 고체 결합제를 분쇄시키는데, 이는 입자 형성 동안 습도에 대한 무정형 분획의 노출이 무정형 분획을 결정질 형태로 조기에 재전환하도록 작용할 수 있음을 본 출원인이 발견하였기 때문이다.

물론, 입자 크기가 이미 균일한 고체 결합제 및/또는 약물의 입자에 무정형 표면을 제공하거나, 특성상 본래 무정형이고 결정질 형태로 전환될 수 있는 입자를 사용할 수 있다.

충분한 전환 가능한 무정형 분획이 존재하면, 무정형 특성은 당해 입자가 완전한 결정질 형태로 전환되는데 요구되는 시간까지 유지되어야 한다. 습도에 민감성인 락토즈와 같은 고체 결합제 또는 약물의 경우에는 낮은 습도 조건하에서의 가공 및 저장에 의해 상기 요건을 달성할 수 있다.

바람직하게는, 미분화 물질은 상대 습도("RH")가 21℃에서 약 30% 미만인 조건, 보다 바람직하게는 20% RH 미만인 조건하에 후속적으로 저장 및/또는 가공된다. 이것은 미분화 물질이 21℃에서 30% RH 이하의 대기 조건과 동등한 대기 수분 함량에서 가공 및 저장된다는 것을 의미한다. 다양한 온도에서 대기에 존재하는 수분의 정확한 양은 문헌[참조: "Mass of Water Vapor in Saturated Air," at page 5. 150 of John A. Dean, Lange's Handbook of Chemistry, Fourteenth Ed., McGraw-Hill, Inc. New York(1992)]의 표 5.27로부터 유도할 수 있다. 21℃에서 10% RH 미만의 습도 조건, 가장 바람직하게는 실질적으로 상대 습도 0에 가까운 조건하에 전환 가능한 무정형 분획을 함유하는 임의의 물질을 저장하는 것이 특히 바람직하다. 모든 공정은 임의의 온도에서 수행할 수 있다. 그러나, 공정은 통상적으로 보다 편리하게는 0℃ 내지 38℃에서 수행된다.

일반적으로, 고체 결합제의 무정형 분획을 결정질 형태로 조기에 전환시키지 않고서도 달성될 수 있고 추가의 결합제를 사용할 필요가 없는, 고체 결합제와 약리학적 활성제를 응집시키는 모든 방법이 본 발명에 따라 실시될 수 있다. 이러한 이유로 인해, 물 및/또는 수분이 응집전에 결합제로서 첨가되기 때문에, 일반적으로 상술한 미국 특허 제4,161,516호에 기술된 응집 방법을 실시할 수 없다. 언급된 방법은 무정형 분획의 일부 또는 전부를 응집물 형성을 실질적으로 지연시키고 변화를 유발하는 결정질 형태로 조기에 전환시킬 것이다. 또한, 이러한 가변성은 매우 단단하고 강한 응집물을 형성시킬 수 있다. 이러한 응집물이 특히 강력한 분해 작용을 제공하는 흡입기를 사용하여 투여되는 경우에도, 당해 응집물은 허용가능한 미립자 분획을 생성시키지 않을 것이다.

상기 방법이 약 100 내지 약 1500㎛ 크기의 응집물을 생성한다는 것은 중요하다. 일반적으로, 상기 응집물의 평균 크기는 약 300 내지 약 1,000㎛이다. 보다 바람직하게는, 응집물의 평균 크기는 약 400 내지 약 700㎛이다. 가장 바람직하게는, 응집물의 평균 크기는 약 500 내지 600㎛일 것이다. 또한, 생성되는 응집물의 벌크 밀도는 약 0.2 내지 약 0.4g/cm³, 보다 바람직하게는 약 0.29 내지 약 0.38g/cm³의 범위일 것이다. 가장 바람직하게는, 응집물의 벌크 밀도는 약 0.31 내지 약 0.36g/cm³의 범위일 것이다.

또한, 응집 방법이 비교적 좁은 입자 크기 분포를 나타낸다는 것은 약리학적 활성제의 투여에 중요하다. 이러한 맥락에서, 입자 크기는 응집물의 크기를 의미한다. 바람직하게는, 약 10% 이하의 응집물만이 평균 또는 목적 응집물 크기보다 50% 작거나 50% 크다. 따라서, 목적하는 응집물이 300㎛인 경우에는 약 10% 이하의 응집물이 150㎛보다 작거나 약 450㎛보다 클 것이다.

상기 표준 전부를 충족시키는, 본 발명에 따르는 응집물을 제조하는 바람직한 방법은 소정량의 하나 이상의 약리학적 활성제와 미분화된 무정형 분획을 함유하는 무수 고체 결합제를 약 100:1 내지 약 1:500, 보다 바람직하게는 약 100:1 내지 약 1:300(약물:결합제), 바람직하게는 20:1 내지 약 1:20의 비율로 혼합하는 것을 포함한다. 가장 바람직하게는, 상기 약물은 고체 결합제의 양에 대해 1:3 내지 약 1:10의 양으로 제공될 수 있다.

이어서, 이들 입자는 바람직하게는 특정 형태의 기계적 혼합 장치로 혼합된다. 바람직하게는, 혼합은 실질적인 균질성을 나타낼 것이다. 물론, 절대적인 균질성을 수득하는 것은 불가능할 것이다. 그러나, ±10%의 허용오차는 혼합중에 허용가능하고, ±5%의 허용오차는 응집중에 허용된다. 미립자 형태로 이와 같은 성분의 혼합은 그 자체내에서 및 그 자체로 수행될 수도 있다. 혼합은 예를 들어 핀 강화 바를 갖는 패터슨-켈리 V-형 혼합기를 사용하여 달성될 수 있다. 바람직하게는, 혼합 공정은 청정실에서 수행되며, 상기 언급된 바와 같이 청정실의 습도 및 온도는 조절되어야 한다. 예를 들어 21℃ 및 20% RH에서는 무정형 분획의 전환이 충분히 느려서 혼합될 수 있다. 뱃치의 크기에 따라, 혼합은 총 약 3 내지 15분 내에 달성될 수 있다. 미분화 약물과 고체 결합제의 혼합물이 또한 즉시 처리되지 않을 경우, 낮은 습도 및 낮은 온도 조건하에 다시 저장하여야 한다.

고체 결합제와 비교하여 약물이 특히 소량인 경우에는 통상의 혼합 기술로는 허용 가능한 균질 혼합물이 생성되지 않을 것이다. 이 경우, 하기 방법을 사용할 수 있다: (1) 미분화하기 전에 약물(들)과 고체 결합제를 혼합하는 방법; (2) 약리학적 활성제의 혼합물이 사용되고 특히 당해 혼합물이 다른 것보다 현저히 많은 양으로 존재하는 경우, 두개의 제제를 함께 혼합하고, 혼합물을 미분화시키며, 전환 가능한 무정형 분획을 갖는 미분화 고체 결합제와 혼합하는 방법; 및/또는 (3)(a) 희석제 또는 담체(예: 락토즈)의 수용액에 약물을 용해 또는 현탁시키고, 스프레이 건조시킨 후, 상기 생성된 미소구를 전환 가능한 무정형 분획을 갖는 미분화 고체 결합제와 혼합하거나, (b) 현탁되고 미분화된 희석제 또는 담체 입자(예: 락토즈)를 함유하는 약물의 비수성 용액 또는 현탁액을 스프레이 건조시킨 후, 전환 가능한 무정형 분획을 갖는 고체 결합제 입자와 혼합하는 방법과 같은 스프레이 건조에 의해 미소구를 형성하는 방법. 실제로는, 약물의 양이 많을수록, 첫번째 방법을 사용하는 것이 바람직할 것이다.

혼합기로부터, 혼합된 입자를 응집물 형성을 위한 통상의 스크린/팬 조합물내로 붓는다. 입자는 이제 이들 개개의 속성을 사실상 보유하지 않기 때문에 응집화된 것으로 간주될 수 있다. 이들은 일반적으로 구형의 형상 및/또는 보다 큰 밀도를 갖는 입자의 보다 소형의 개체화된 집합물이 아니기 때문에 본원에 기술된 바와 같은 "응집물"이 아니다.

이어서, 스크린 및 팬을 지면과 평행한 평면에서 편심환상 운동으로 회전시킨다. 이는 수동으로 수행하거나 스크린 교반 장치를 사용하여 수행할 수 있다. 간헐적인 탭핑을 팬의 상부까지 수직으로 적용하는데, 이는 팬의 편심적 운동이 상기 정의된 바와 같은 응집물 형성을 조장하는 팬 하부로 스크린을 통해 당해 물질을 밀어넣거나 계량한다. 또한, 응집물을 동시에 구형화시킨다. 물론, 본 발명에 따르는 임의의 응집 공정을 사용하는 것과 같은 상기 응집 공정은 고체 결합제의 무정형 분획이 결정질 형태로 바람직하지 않게 조기에 전환되는 것을 예방하기 위해 낮은 습도 조건하에 수행되어야 한다.

응집물을 형성하고 예를 들어 또 다른 스크린에 부어서 적절한 크기로 만든 후, 이들을 습도 상승과 같은 소정의 자극에 노출시켜 응집물내에 함유된 전환 가능한 무정형 분획을 결정질 형태로 실질적으로 완전히 전환시킬 수 있다.

물론, 습도가 높을수록, 요구되는 노출 시간의 양은 보다 적다. 그러나, 응집물의 강도가 엄격하게 조절되어야 하기 때문에 다소 점진적이고 조절된 전환이 바람직하다. 전환 가능한 무정형 분획을 함유하는 응집물은 약 30% 내지 약 80%(25℃)의 상대 습도에 전체 무정형 분획이 전환되기에 충분한 시간 동안 노출시킨다. 보다 바람직하게는, 전환 가능한 무정형 분획은 수분 함량이 약 40% 내지 약 60%(약 25℃에서 측정된 상대 습도)의 상대 습도에 상응하는 대기에 노출시킴으로써 전환된다. 이는 고체 결합제가 무수 락토즈와 같은 무수물인 경우에 특히 유용하다. 시간의 길이는 응집물의 크기와 밀도 및 노출 표면적에 따라 현저하게 달라질 수 있다. 예를 들면, 응집물의 박층을 편평한 개방 트레이상에 배치하는 것은 좁은 항아리에 동일한 양의 응집물을 배치하는 것보다 전반적인 전환 속도가 더욱 빠를 것이다. 특정한 경우에는 10분 정도의 노출 시간이 필요하다. 또 다른 경우에는 하루 내지 이틀이 요구될 수도 있다.

바람직하게는, 노출이 상대 습도 65% 이하(25℃에서)로 조절되기 때문에, 과노출은 상대적으로 거의 없다. 응집물의 전환 가능한 무정형 분획 모두를 결정질 형태로 전환시키기에 충분한 시간이 제공되는 한, 추가의 노출이 발생할 수 있다는 사실은 일반적으로 중요하지 않다. 그러나, 약 65% 이상의 습도가 사용될 경우, 수증기가 실제적으로 결합제로서 작용할 수 있다. 결합제로서 물을 사용하는 것은 익히 공지되어 있지만, 특히 본원에서 기술된 주요 결합 방식, 즉 결정질 결합과 함께 사용될 경우에는 미립자 분획 생성력에 유해하다. 따라서, 완전한 전환에 필요한 시점을 초과하는 높은 습도에 대한 응집물의 노출을 제한하는 것이 여전히 요망된다. 전환 후, 응집물의 입자간 결합 강도는 전환 전의 입자간 결합 강도보다 훨씬 크다.

상기한 바와 같이, 수득되는 응집물은 일반적으로 성질상 결정질이며 자유 유동성이고 울퉁불퉁하며 내교착성을 갖는다. 이러한 응집물은 이들의 구조적 일체성을 유지하면서 저장하고, 취급하며, 계량하고 분배할 수 있다. 이 응집물은 또한 매우 바람직하고 일정한 크기 및 크기 분포를 갖는다. 아마도 가장 중요하게는, 본 발명의 결정질 응집물은 이들을 취급하고 남용하기에 충분한 강도를 갖는다는 것이다. 동시에, 상기 응집물은 허용되는 미립자 분획을 제공하기 위해 투여하는 동안 충분한 정도로 파괴되기에 충분하게 연질로 유지된다. 일반적으로, 응집물의 강도는 약 50 내지 약 5,000mg, 가장 바람직하게는 약 200mg 내지 약 1,500mg의 범위이다. 파쇄 강도는 일본 도쿄에 소재하는 세이코 인스트루먼트 인코포레이티드(Seiko Instruments, Inc.)에 의해 시판되는 세이코 TMA/SS 120C 열 역학적 분석장치(Seiko TMA/SS 120C Thermomechanical Analyzer) 상에서 제조업자로부터 입수할 수 있는 공정을 사용하여 시험한다. 이러한 방식으로 측정된 강도는 본원에서 기술된 입자간 결정질 결합 정도 및 품질에 영향을 미친다. 그러나, 응집물의 크기도 측정된 파쇄 강도에 중요한 역할을 한다. 일반적으로, 보다 큰 응집물은 보다 작은 입자보다 강한 파쇄력을 필요로 한다.

실시예 1에 기재된 프로토콜에 따라서 제조된 응집물을, 쉐링 코포레이션(Schering Corporation)에게 양도된 제WO 94/14492호에 기술된 바와 같이 분말 흡입기를 사용하여 흡입당 100㎍으로 투여하는 경우, 크기가 약 6.8㎛ 이하인 목적하는 수준의 자유 고체 결합제 입자를 수득하기에 충분하도록 응집물을 파쇄할 수 있는 충분히 강력한 힘이 발생된다. 물론, 응집물이 분산되는 동안에 생성되는 힘의 정도는 응집물의 내부 결합 강도에 따라 달라진다. 결합 강도가 클수록, 허용되는 미립자 분획을 수득하는데 필요한 힘의 양은 커진다. 본 발명의 응집물은, 특정한 흡입기에 대해 매우 강하고 안정하지만, 또한 다른 시판되는 흡입기에도 유용하고, 이들로부터 분배될 경우에 허용되는 미립자 분획이 생성된다. 이러한 흡입기에는, 상기한 쉐링 흡입기, 디스크할러[Diskhaler; 제조원: 알렌 앤드 핸버리스(Allen Hanburys)], 아큐할러[Accuhaler; 제조원: 알렌 앤드 핸버리스], 디스쿠스[Diskus; 제조원: 글락소(Glaxo)], 스피로스[Spiros; 제조원: 두라 (Dura)], 이지할러[Easyhaler; 제조원: 오리온(Orion)], 사이클로할러[Cyclohaler; 제조원: 파마케미(Pharmachemie)], 사이클로벤트 [Cyclovent; 제조원: 파마케미], 로타할러[Rotahaler; 제조원: 글락소], 스핀할러[Spinhaler; 제조원: 피죤스 (Fisons)], 플로우캡스[FlowCaps; 제조원: 호비온(Hovione)], 터보스핀[Turbospin; 제조원: PH T], 터보할러[Turbohaler; 제조원: 아스트라(Astra)], 이지이 브리스 [EZ Breath; 제조원: 노톤 헬스캐어 (Norton Healthcare)/IVAX], 미아트-할러[MIAT-HALER; 제조원: 미아트(Miat)], 풀비날[Pulvinal; 제조원: 치에시(Chiesi)], 울트라할러[Ultrahaler; 제조원: 피죤스/롱 프랑 로러(Fisons/Rhone Poulenc Rorer)], 매그-할러[MAG-Haler; 제조원: GGU], 프로할러[Prohaler; 제조원: 발로이스 (Valois)], 타이훈[Taifun; 제조원: 레이라스(Leiras)], 자고 디피아이[JAGO DPI; 제조원: 자고(JAGO)], ML 레보라토리즈 DPI[제조원: ML 라보라토리즈]가 포함된다.

흡입기는 허용되는 미립자 분획을 제조하기 위해서 어떠한 응집물이 사용되더라도 파괴되기에 충분한 힘을 생성할 수 있어야 한다. 따라서, 본원에서 기술된 방식으로 측정된 파쇄 강도가 1,000mg인 응집물은 10% 이상의 미립자 분획이 이로부터 각각의 투여에 의해 생성되는 것을 보장할 수 있는 충분한 힘을 적용할 수 있는 흡입기와 함께 사용되어야 한다.

도 1에 도시한 바와 같이, 1:5.8(중량) 비의 모메타손:무수 락토즈 응집물은 전환 전후에 25℃에서 50% 상대 습도에 노출시킨다. 파괴되지 않은 라인(l)을 사용한 그래프는, 응집물을 결정질 형태로 전환시키기 전에 습도에 노출시키는 경우, 응집물의 수분 흡수를 입증한다. 수분은 흡수되어 매우 빠르게 최대점에 도달한다. 이때에, 결정질 형태로의 전환이 발생한다. 이러한 전환의 결과로서, 물이 실질적으로 배출되고, 총 수분 함량이 감소된다. 동일한 증거에 의하면, 전환된 응집물을 일단 수분에 노출시키면, 이들은 소량의 수분을 흡수할 수 있지만, 이후에는 수분 흡수가 점점 없어진다(참조: 파괴된 라인(II)). 그 중에서도 도 1은 본 발명에 따라 형성된 응집물의 안정성을 입증한다.

결정질 응집물의 결합강도 증가의 발견 및 사용은 많은 이유로 인해 중요하다. 첫째, 생성되는 응집물은 자유 유동성이며 안정하고, 적절하게 취급 및 포장될 수 있다. 둘째, 이들을 흡입기의 투여 홀에 특히 소량으로도 일정하게 적재할 수 있도록 필요한 균질성 및 벌크 밀도를 제공한다. 따라서, 결정질 응집물은 정확하게 계량, 측정 및 전달될 수 있다. 이는 도 2에서 적절히 입증된다. 본 발명의 방법을 락토즈 단독으로 수행하고, 습도를 응집 전에 락토즈에 가하는 경우, 생성되는 락토즈 응집물은 지나치게 연성이어서 취급하기가 어려운 것으로 입증되었다. 따라서, 반복되는 투여 중에 중요한 문제가 인식된다. 이러한 동일한 결과는 약물과 락토즈의 혼합물을 응집 전에 습도에 노출시키는 경우에 관찰된다.

물론, 실시예 1에 기술한 바와 같이 본 발명에 따르는 뱃치의 제형화에 있어서는 이미 전환된 무수 락토즈가 사용된다. 이러한 사실은 그 당시 공지되지 않았다. 수득되는 응집 프로토콜이 목적하는 결과를 나타내지 않는 경우, 그 원인을 조사했다. 후속적으로 락토즈의 사전 전환이 발견되었다. 따라서, 본원에서 기술한 바와 같이 응집물의 형성후에 약물 및/또는 결합제의 전환 가능한 무정형 분획을 그 상태로 유지시키는 것이 중요하다.

또한 도 2에 예시된 또 다른 실험에서는 모메타손을 함유하는 응집물을 습도에 의해 안정화시키기 전에 흡입기에 충전시킨다. 최종 생성물은 안정하지 않고, 흡입기의 노즐 또는 기타 장소에서의 높은 교착성으로 인해 투여량 전달이 불량하다. 본원에서 기술한 바와 같이, 동일한 약물을 함유하는 응집물이 습도 노출에 의해 안정화되는 경우, 생성되는 응집물은 경질이며, 자유 유동성이고, 용이하게 취급할 수 있다. 내부 결합 강도는 증가하는데, 이는 적절한 취급 특성을 가능하게 한다. 상기 응집물은 허용되는 미립자 분획을 수득하기에 충분히 연성으로 유지된다.

본 발명은 고도의 투여 균질성을 나타낸다. 표 1에 나타낸 바와 같이, 본 발명에 따라서 제조된 응집물을 상기한 제WO 94/14492호에 기술된 바와 같이 10개의 흡입기에 적재한다. 흡입기를 설치하여 흡입당 100㎍의 모메타손 푸로에이트를 전달한다. 모메타손 푸로에이트는 무수 락토즈(총 응집물 680㎍)에 대하여 1:5.8의 비율로 제공되고, 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조된다.

표시된 번호의 흡입에 대한 투여량 균일성(방출된 용량)

흡입기 번호	초기 단위 투여량첫번째 흡입(㎍)	중간 단위 투여량60번째 흡입(㎍)	최종 단위 투여량120번째 흡입(㎍)
1	91	101	98
2	91	96	93
3	99	89	90
4	88	100	100
5	105	100	96
6	95	95	96
7	106	106	96
8	92	96	89
9	109	100	93
10	90	95	100
평균	97	98	95
%CV^**	7.9	4.7	4.0
^이상적인 용량은 100㎍이다.^*편차 계수(%)

방출된 용량은 문헌[참조: Pharmaceutical Forum, Vol. 20, No. 3, (1994) pp. 7494]에 기재된 바와 유사하게 무수 분말 흡입기에 대한 용량 단위 샘플링 장치를 사용하여 측정한다. 방출된 용량을 소결된 유리 필터의 한 말단에 부착된 분별 깔대기를 사용하여 총 4초 동안 60L/분의 공기 유속에서 수집한다. 이어서, 약물을 용매에 용해시키고 당해 기술 분야에 공지된 바와 같이 HPLC를 사용하여 분석한다. 표 1로부터 명백히 입증되는 바와 같이, 첫번째 흡입 용량으로부터 120번째 흡입 용량에 이르기까지 상당한 일관성이 있다. 또한, 흡입기 사이의 일관성은 일반적으로 기대되는 것보다 상당히 크다. 아마도 가장 중요하게는, 10개의 흡입기에 대한 총 120회 투여의 평균은 높은 일관성을 보여준다. 이러한 수치는 또한 투여되는 동안에 매우 적은 물질만이 손실된다는 것을 나타낸다. 따라서, 투여 홀의 충전에 의한 교착 및 투여 문제는 최소화된다.

이러한 방출된 용량으로부터 발생하는 미립자 분획(총 용량의 퍼센트로서)을 또한 시험한다(표 2). 미립자 분획(≤6.8㎛)을 코플레이 인더스트리즈(노팅험) 리미티드[Copley Industries (Nottingham) LTD]에 의해 제조된 다단계(5단계) 액체 임핀저를 사용하여 60L/분의 유속에서 측정한다.

흡입기 번호	초기 단위 투여량첫번째 흡입	중간 단위 투여량60번째 흡입	최종 단위 투여량120번째 흡입
1	28	24	25
2	19	21	22
3	27	25	22
평균	24	23	23

각각의 흡입기로부터 측정된 미립자 분획은 10%보다 크고, 또한 최초 투여량으로부터 120번째 투여량까지 모두 균일하다.

다단계 임핀저는 각각의 다양한 단계에서 특정한 크기의 입자 분획을 측정하게 한다. 표 3에 예시된 바와 같이, 13㎛ 미만, 6.8㎛ 미만, 3.1㎛ 미만 및 1.7㎛ 미만인 누적성 미립자 분획에서는 첫번째 투여량과 120번째 투여량 사이의 균일성이 높다.

입자 크기(㎛)	초기 투여량^*첫번째 흡입	중간 투여량^*60번째 흡입	최종 투여량^*120번째 흡입
<13.0	28	26	26
<6.8	24	23	23
<3.1	15	16	16
<1.7	7	8	8
* 3회 측정치의 평균

마지막으로, 도 3 및 도 4에 제시된 바와 같이, 본 발명의 응집물은 내구성이 크다. 도 4는 대조용을 나타낸다. 이 경우에, 각각 120회의 투여량에 대해 10개의 흡입기의 전달된 중량% 또는 방출된 용량(중량%)을 중량%로 그래프에 의해 나타낸다. 사용된 흡입기는 상기와 동일한 쉐링 분말 흡입기이고, 투여량은 실시예 1에 기술된 바와 같이 생성된 무수 락토즈 결합제와 함께 모메타손 푸로에이트 100㎍이었다. 도 3은 이들이 약 122cm(48인치) 높이로부터 경질 표면상에 낙하된 후에 동일하게 설계된 흡입기에 대한 동일한 데이타를 나타낸다. 비교 결과가 요약된 도 3 및 도 4는 전반적으로 거의 어떠한 변화도 나타나지 않음을 보여준다.

본 발명은 상기 입증된 바와 같이 투여량 변화를 현저히 감소시킨, 전례가 없는 응집물 균일도를 보장한다. 예를 들면, 수분이 응집 전에 또는 응집 동안 첨가되는 경우, 특정 비율의 고체 결합제가 결정질 형태로 전환되기 시작할 것이다. 결정이 형성되는 정도는 입자마다 크게 달라질 수 있다. 결과적으로, 응집물의 크기 및 입자간 결합의 물리적 강도는 크게 달라질 수 있다. 또한, 결합제는 실질적으로 용해하기 시작할 수 있고, 이것은 매우 강력한 결합을 발생시킬 것이다. 이것은 흡입 동안의 용량 변화 및 전달된 약물의 미립자 분획의 변화로 직접 해석된다. 본 발명은 이러한 문제를 해결하고, 생산, 저장, 취급 및 투여가 용이한 균질 응집물을 효율적으로 제공한다.

실시예 1

생성물의 품질 및 균질성을 보장하기 위해, 본 발명에 따르는 응집물을 취급 및 제조하기 위한 환경적 조건은 다음과 같다:

● 모메타손 및 락토즈의 미분화: 21℃±2°및 20% RH±5%

● 미분화 락토즈의 저장: 21℃±2°및 15% RH 미만

● 분말 혼합 및 응집화: 21℃±2°및 20% RH±5%

● 분말 응집물의 전환: 25℃±2°및 50% RH±5%

핀 강화 바가 설치된 Patterson-Kelley V-형 혼합기를 온도 및 습도가 각각 21℃ 및 20% RH로 조절된 청정실에 설치한다. 미분화 락토즈 무수물의 절반을 V-혼합기에 충전시킨다. 이어서, 미분화 모메타손 푸로에이트 무수물을 가한다. 이어서, 나머지 미분화 락토즈 무수물을 가한다.

V-혼합기를 5분 동안 약 24RPM의 회전 속도로 회전시킨다. 이어서, V-혼합기를 약 9m/초의 핀 팁 속도에서 처음 1분 동안 회전시킨 핀 강화 바를 사용하여 3분 동안 회전시킨다. 이어서, 혼합 프로토콜을 반복한다.

샘플을 V-혼합기의 우측, 좌측 및 바닥으로부터 취하여 단위-투여 샘플링 시이브로 혼합 균일성을 시험한다.

이 혼합물을 응집시키기 위해, 온도 및 습도가 각각 21℃ 및 20% RH로 조절된 청정실에 스크린 교반기를 설치한다. 30 메쉬 스크린, 팬, 및 스테인레스-강철 용기를 70% 알콜로 세척하고 건조시킨다.

스크린/팬 조합물을 조립하고, 교반기상에 위치시킨다. 각각 12인치의 30 메쉬 스크린/팬 셋트내로 1:5.8(약물:결합제) 비율의 모메타손:무수 락토즈 혼합물 200g을 가한다. 분말 혼합물을 분말 혼합물의 수준이 시이브 프레임의 가장자리보다 낮게 되도록 스크린상에 도포한다. 스크린/팬을 교반기의 시이브 지지체 플레이트상에 위치시킨다. 스테인레스 스틸 시이브 커버를 상부 스크린상에 위치시킨다.

이어서, 타이머를 10분으로 설정하고, 장치를 회전시켜 약 280rpm의 속도에서 1인치의 편심 궤도로 교반하는 편심환상 교반을 발생시킨다. 또한, 스크린/팬을 분당 150회의 속도로 탭핑(tapping)하여 스크린을 통해 물질을 계량한다. 이 방법을 중단시키고, 다중 팬을 결합한다.

형성된 응집물을 20메쉬 스크린에 붓고, 상기 스크린을 약하게 두드린다. 20메쉬 스크린상에 잔류하는 물질은 버린다.

20메쉬 스크린을 통과한 응집물을 적합한 용기에 저장한다.

상기 물질을 전환시키고자 하는 경우, 응집물을 스테인레스 스틸 트레이에 도포하고, 온도 및 습도가 25℃ 및 50% RH로 조절된 청정실에서 24시간 동안 노출시킨다. 이어서, 응집물을 합하고, 적합한 용기에 넣는다.

벌크 밀도는 1회 탭핑으로 설정된 Vanderkamp Tap 밀도 시험기를 사용하여 측정한다. 응집물의 입자 크기 분포는 Malvern 2605L 입자 크기 분석기를 사용하여 측정한다.

실시예 2

실시예 1에 일반적으로 기술된 방법에 따라 3개의 뱃치를 추가로 제조한다. 뱃치 크기 및 약물 대 결합제 비율은 하기 표 4에 예시되어 있다.

모메타손:락토즈 응집물의 재생성

벌크 크기	MMF:락토즈 비율	벌크 밀도(g/cm³)	하기 조건하의 입자 크기 분포 직경(㎛)
벌크 크기	MMF:락토즈 비율	벌크 밀도(g/cm³)	10%	50%	90%	평균
0.75kg	1:5.8	0.35	420	540	790	580
9.60kg	1:5.8	0.35	370	510	740	540
9.60kg	1:19	0.35	390	540	770	570

자명한 바와 같이, 배치 크기 뿐만 아니라 결합제와 약물의 비율을 달리하는 경우에도, 고도의 반복성이 벌크 밀도 및 입자 크기 분포에 대해서 관찰되었다. 이러한 맥락에서 입자 크기는 입자 결합제 및/또는 약물의 크기보다는 응집물의 크기를 의미한다.

Claims

(a) 약리학적 활성제 및 고체 결합제 중의 하나 이상이, 수증기 또는 유기 용매 증기를 포함하는 자극에 노출시 결정질 형태로 전환될 수 있는 무정형 분획을, 응집될 약리학적 활성제 및 고체 결합제의 총량을 기준으로 하여 1 내지 50% 포함하는, 평균 입자 크기가 10㎛ 이하인 하나 이상의 약리학적 활성제의 입자 및 폴리하이드록시 알데히드, 폴리하이드록시 케톤 및 아미노산으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 하나 이상의 고체 결합제의 입자를 제공하는 단계,

(b) 약리학적 활성제 입자 및 고체 결합제 입자 중의 하나 이상에 포함된 전환 가능한 무정형 분획의 비율을 그대로 유지시키면서, 약리학적 활성제 입자와 고체 결합제 입자를 1000:1 내지 1:1000의 중량비로 응집시키는 단계 및

(c) 응집물을 수증기 또는 유기 용매 증기에 대한 노출에 의해 자극하여 응집물의 전환 가능한 무정형 분획을 결정질로 전환시키는 단계를 포함하여, 평균 크기가 300 내지 1000㎛이고 벌크 밀도가 0.2 내지 0.4g/cm³이고 파쇄 강도가 50 내지 5,000mg인 응집물을 제조하는 방법.
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제1항에 있어서, 약리학적 활성제가 코르티코스테로이드, β-효능제, 콜린억제제, 류코트리엔 길항제 및 흡입가능한 단백질 또는 펩타이드로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 구성원을 포함하는 방법.
제1항에 있어서, 약리학적 활성제가 모메타손 푸로에이트; 베클로메타손 디프로피오네이트; 부데소나이드; 플루티카손; 덱사메타손; 플루니솔라이드; 트리암시놀론; 알부테롤; 터부탈린; 살메테롤; 비톨테롤; 이프라트로피움 브로마이드; 옥시트로피움 브로마이드; 나트륨 크로모글리케이트; 네도크로밀 나트륨; 자피르루카스트; 프란루카스트; 에포르모테롤; 밤부테롤; 페노테롤; 클렌부테롤; 프로카테롤; 브록사테롤; (22R)-6α,9α-디플루오로-11β,21-디하이드록시-16α,17α-프로필메틸렌디옥시-4-프레그넨-3,20-디온; TA-2005; 티프레단; 인슐린; 인터페론; 칼시토닌; 파라티로이드 호르몬; 및 과립구 콜로니-자극 인자로 이루어진 그룹중에서 선택된 하나 이상의 구성원을 포함하는 방법.
제1항에 있어서, 약리학적 활성제가 모메타손 푸로에이트를 포함하는 방법.
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제1항에 있어서, 고체 결합제가 무수 락토즈 또는 수화된 락토즈를 포함하는 방법.
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제1항에 있어서, 자극이 대기 수분인 방법.
제1항에 있어서, 고체 결합제가 결정화하기 전에 21℃에서 측정하는 경우 상대 습도가 25% 이하인 수분 함량으로 유지되는 방법.
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제1항에 있어서, 25℃에서 측정하는 경우 상대 습도가 30% 내지 80%인 수분 함량을 갖는 대기에 응집물을 노출시킴으로써 응집물의 전환 가능한 무정형 분획을 결정형으로 전환시키는 단계를 추가로 포함하는 방법.
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제1항에 있어서, 응집물이 모메타손 푸로에이트 대 락토즈의 중량비가 100:1 내지 1:500인 모메타손 푸로에이트 입자와 락토즈 입자로부터 형성되며, 전환 가능한 무정형 분획이 결정질로 전환된 후의 응집물의 평균 크기가 400 내지 700㎛이고 벌크 밀도가 0.2 내지 0.4g/㎤이며 파쇄 강도가 200㎎ 내지 1500㎎인 방법.