NO320432B1 - Terapeutisk, tort preparat for inhalering inneholdende paratyroidhormon, PTH, femgangsmater til fremstilling og anvendelser derav, samt torrpulverinhaleringsanordning - Google Patents
Terapeutisk, tort preparat for inhalering inneholdende paratyroidhormon, PTH, femgangsmater til fremstilling og anvendelser derav, samt torrpulverinhaleringsanordning Download PDFInfo
- Publication number
- NO320432B1 NO320432B1 NO19972715A NO972715A NO320432B1 NO 320432 B1 NO320432 B1 NO 320432B1 NO 19972715 A NO19972715 A NO 19972715A NO 972715 A NO972715 A NO 972715A NO 320432 B1 NO320432 B1 NO 320432B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- pth
- dry powder
- parathyroid hormone
- particles
- therapeutic preparation
- Prior art date
Links
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 title claims description 64
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 title claims description 61
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 title claims description 61
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 33
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title claims description 25
- 102100036893 Parathyroid hormone Human genes 0.000 title description 3
- 229940112141 dry powder inhaler Drugs 0.000 title description 2
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 claims description 61
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 40
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 27
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 10
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 9
- 101001135770 Homo sapiens Parathyroid hormone Proteins 0.000 claims description 8
- 101001135995 Homo sapiens Probable peptidyl-tRNA hydrolase Proteins 0.000 claims description 8
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 8
- 102000058004 human PTH Human genes 0.000 claims description 8
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 claims description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 8
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims description 7
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 claims description 4
- 238000000227 grinding Methods 0.000 claims description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N lactose group Chemical group OC1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O2)CO)[C@H](O1)CO GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 3
- 238000007580 dry-mixing Methods 0.000 claims description 2
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 2
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 claims description 2
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 claims description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 claims description 2
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 claims description 2
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 8
- OGBMKVWORPGQRR-UMXFMPSGSA-N teriparatide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CO)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CNC=N1 OGBMKVWORPGQRR-UMXFMPSGSA-N 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 5
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 4
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 210000004898 n-terminal fragment Anatomy 0.000 description 4
- 230000011164 ossification Effects 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 3
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 3
- 230000000541 pulsatile effect Effects 0.000 description 3
- 230000001195 anabolic effect Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 2
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 239000011164 primary particle Substances 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 2
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010065687 Bone loss Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- QWIZNVHXZXRPDR-UHFFFAOYSA-N D-melezitose Natural products O1C(CO)C(O)C(O)C(O)C1OC1C(O)C(CO)OC1(CO)OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O QWIZNVHXZXRPDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N Raffinose Natural products O(C[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O[C@@]2(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O1)[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N UNPD196149 Natural products OC1C(O)C(CO)OC1(CO)OC1C(O)C(O)C(O)C(COC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000001088 anti-asthma Effects 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000003833 bile salt Substances 0.000 description 1
- 229940093761 bile salts Drugs 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037182 bone density Effects 0.000 description 1
- 230000008468 bone growth Effects 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000004955 epithelial membrane Anatomy 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 230000003434 inspiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000000832 lactitol Substances 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N lactitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N 0.000 description 1
- 235000010448 lactitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960003451 lactitol Drugs 0.000 description 1
- 210000002414 leg Anatomy 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 description 1
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 description 1
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 description 1
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 1
- QWIZNVHXZXRPDR-WSCXOGSTSA-N melezitose Chemical compound O([C@@]1(O[C@@H]([C@H]([C@@H]1O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)O)CO)CO)[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O QWIZNVHXZXRPDR-WSCXOGSTSA-N 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 238000009806 oophorectomy Methods 0.000 description 1
- 210000000963 osteoblast Anatomy 0.000 description 1
- 210000002997 osteoclast Anatomy 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N raffinose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- FIWQZURFGYXCEO-UHFFFAOYSA-M sodium;decanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCC([O-])=O FIWQZURFGYXCEO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- 229940074410 trehalose Drugs 0.000 description 1
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/29—Parathyroid hormone, i.e. parathormone; Parathyroid hormone-related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
- A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører et terapeutisk, tørt pulverpreparat inneholdende paratyroid hormon (PTH) som er egnet for inhalering, fremgangsmåter til fremstilling derav, anvendelser derav, og en tørrpulver-inhaleringsanordning.
Human paratyroidhorrnon er et 84 aminosyreprotein (SEQ ID NO: 1) som er involvert i kalsium- og fosforhomøostase og regulering av benvekst og -tetthet. Human PTH kan oppnås ved peptidsyntese eller fra genetisk konstruert gjær-, bakterie- eller pattedyr-celleverter. Human PTH er også kommersielt tilgjengelig fra Bachem Inc., Bubendorf, Sveits. Produksjon av rekombinant human paratyroidhorrnon er beskrevet i EP-B-0383751.
I pattedyr blir balansen mellom bendannelse, forbundet med aktiviteten til osteoblaster, på den ene side, og bentap, forbundet med aktiviteten til osteoklaster, på den annen side, forstyrret i flere benpåvirkende sykdommer, slik som osteoporose. Det har blitt vist at paratyroidhorrnon har en potensiell terapeutisk rolle i osteoporose. De anaboliske virkninger av paratyroidhorrnon på ben er gjennomgått i Dempster et al. (1993) Endocrine Reviews, vol. 14,690-709.
Det N-terminale fragmentet i human PTH (PTH 1-34) har blitt vist å ha en anabolisk effekt på trabekelben i involusjons-osteoporose av Reeve et al. (1980) British Medical Journal, vol. 280,1340-1344. Administrasjonen av et villtype protein er å foretrekke når dette er mulig fordi dette vil sikre at alle biologiske effekter til det naturlige proteinet utøves av den administrerte forbindelsen.
Polypeptidlegemidler slik som PTH kan ikke administreres oralt i effektive doser fordi de hurtig nedbrytes av enzymer i den gastrointestinale kanal, og av den lave pH-verdien i magen, før de kan nå blodstrømmen. Administrasjon av PTH har generelt blitt oppnådd subkutant ved injeksjon. Injeksjon på en daglig basis er imidlertid uhensiktsmessig for pasienten. På grunn av disse ulempene er det et behov for PTH i en form som er administrerbar annet enn ved injeksjon.
Pulmonal avlevering av paratyroidhorrnon og N-terminalrfagmenter derav til rotter er beskrevet i WO 94/07514. Da N-terminalfragmentet bestående av aminosyrer 1-34 (PTH34) ble administrert til rotter intratrakealt (IT), utviste serumprofilen en topp etter 15 minutter med en hurtig avtagende aktivitet deretter. I motsetning til dette, utviste serumprofilen etter IT-administrasjon av PTH (PTH84) av full lengde et platå som ikke minsket signifikant i løpet av forsøkets 90 minutter. Siden det er kjent at PTH mest effektivt avleveres til en pasient på pulserende måte, dvs. serumkonsentrasjoner bør stige hurtig etter administrasjon og falle hurtig etter at en topp har blitt nådd, konkluderes det i dokumentet WO 94/07514 med at N-terminalfragmenter av PTH foretrekkes fremfor fullengde-proteinet for pulmonal avlevering.
Ifølge foreliggende oppfinnelse har det blitt vist at en pulserende plasmaprofll oppnås når fullengde-PTH som en tørrpulver-aerosol inhaleres via et endotrakealt rør av hunder. Det har overraskende blitt vist at pulmonal administrasjon av fullengde-PTH, i motsetning til de konklusjoner som har kommet til uttrykk i den publiserte patentsøknad WO 94/07514, vil være effektiv for stimulering av bendannelse og for behandling av osteoporose.
Fig. 1
Plasmakonsentrasjon i hunder etter inhalering av henholdsvis PTH 1-34 og PTH 1-84.
(— ■—) PTH 1-84 (inhalert dose 14 Hg/kg); (.. A..) PTH 1-34 (inhalert dose 4,0 ug/kg).
Ifølge et første aspekt tilveiebringer foreliggende oppfinnelse et terapeutisk tørt pulverpreparat som er egnet for inhalering som er karakteristisk ved at det omfatter (i) som en aktiv substans et paratyroidhorrnon (PTH) som har en aminosyresekvens som i det minste er 90 % homolog med sekvensen vist som SEQ ID NO: 1 i sekvenslisten og som har de biologiske aktivitetene til fullengde-paratyroidhormonet, (ii) en farmasøytisk akseptabel bærer bestående av partikler med en diameter opp til 10 um (10 mikron), og eventuelt (iii) som en aktiv substans, et stoff som forøker absorpsjonen av PTH i den nedre respirasjonskanalen, slik at minst 50% av nevnte tørre pulver består av (a) partikler med en diameter på opptil 10 fim (10 mikron); eller (b) agglomerater av slike partikler.
Fortrinnsvis består minst 50 % av den totale massen av paratyroidhorrnon av partikler med en diameter mellom 1 og 6 um.
Den farmasøytisk akseptable bæreren består av partikler med en diameter på opp til 10 nm, slik at minst 50% av det resulterende pulveret som et hele består av eventuelt agglomererte primærpartikler som har en diameter på opp til 10 um, for eksempel mellom 0,01 og 10 nm, og fortrinnsvis mellom 1 og 6 pm, eller (b) agglomerater av nevnte partikler.
Fortrinnsvis består minst 60%, slik som minst 70% eller minst 80%, og mer foretrukket minst 90% av den totale massen av den aktive PTH-forbindelsen av partikler som har en diameter på opp til 10 p.m, eller av agglomerater av slike partikler. I det tørre pulverpreparatet som omfatter en bærer, består minst av 60%, slik som minst 70% eller minst 80%, og mer foretrukket minst 90% av massen av det totale tørre pulveret, av partikler med en diameter som er opp til 10 um, eller av agglomerater av slike partikler.
Mens det tørre pulveret for inhalering kan inneholde agglomerater av partikler som angitt ovenfor, så bør eventuelle agglomerater ved tidspunktet for inhalering være vesentlig deagglomerert og derved gi et pulver hvorav minst 50% består av partikler med en diameter opptil 10 pm. Agglomeratene kan være resultatet av en regulert agglomereirngsprosess eller de kan ganske enkelt være resultatet av den intime kontakt pulverpartiklene imellom. I hvert tilfelle er det vesentlig at agglomeratene er i stand til å bli deagglomerert for eksempel ved hjelp av mekaniske anordninger, i inhalatoren eller på annen måte, til de ovennevnte partikler. Agglomerater blir generelt fortrinnsvis ikke dannet i den ordnede blandingen. I tilfelle for en ordnet blanding så bør de aktive forbindelsene frigjøres fra de store partiklene fortrinnsvis ved inhalering, enten ved hjelp av mekaniske anordninger i inhalatoren eller ganske enkelt ved inhaleringens innvirkning, eller på andre måter, idet de aktive forbindelsene avsettes i de nedre luftveiene og bærerpartiklene i munnen.
Når det er ønskelig, vil det være mulig å innbefatte et stoff i preparatet som forøker absorpsjonen av PTH i de nedre luftveiene. Et slikt stoff kan være et hvilket som helst av en rekke forskjellige forbindelser som virker slik at de forøker absorpsjonen gjennom laget av epitelceller som danner et belegg i lungenes alveoler og inn i den tilstøtende pulmonale vaskulatur. Eksempler på forsterkere er salter av fettsyrer, f. eks. natriumkaprat, gallesalter og derivater derav; fosfolipider; chelatorer; og cyklodekstriner og derivater derav. Ytterligere eksempler på egnede forsterkere finnes i internasjonale patentsøknader WO 95/00127 og WO 95/00128.
Paratyroidhormonet som benyttes i foreliggende oppfinnelse er fortrinnsvis et human-paratyroidhormon, skjønt en hvilken som helst biologisk aktiv form eller derivat av PTH, som i det vesentlige har de biologiske aktivitetene til rullengde-paratyroidhormonet, kan anvendes.
PTH-materialet for anvendelse i foreliggende oppfinnelse er fortrinnsvis et paratyroidhorrnon som omfatter i det minste aminosyrer 1 til 34, mer foretrukket aminosyrer 1 til 84, i sekvensen vist som SEQ ID NO: 1 i sekvenslisten. PTH-materialet for anvendelse i forerliggende oppfinnelse skal imidlertid ikke strengt begrenses til PTH som har den sekvens som er vist i sekvenslisten. Oppfinnelsen omfatter derimot anvendelsen av PTH-polypeptider som bærer modifikasjoner slik som substitusjoner, små delesjoner, innsetninger eller inversjoner, hvilke polypeptider ikke desto mindre har i det vesentlige de biologiske aktivitetene til det fullengde-PTH-materialet hvis aminosyresekvens er angitt i sekvenslisten. Foreliggende oppfinnelse innbefatter følgelig også anvendelsen av polypeptider, aminosyresekvensen hvorav minst 90% er homolog, fortrinnsvis minst 95% homolog, med aminosyresekvensen vist i sekvenslisten. Modifikasjoner av fullengde-PTH kan utvikles for å forbedre forskjellige egenskaper, for eksempel for å forbedre stabiliteten eller gi en forbedret farmakokinetisk profil (dvs. forbedret absorpsjonsprofil gjennom epitelmembranene).
Som angitt ovenfor, kan additivstoffer som vanligvis innbefattes i terapeutiske preparater, slik som farmasøytisk akseptable bærere, inkluderes i foreliggende terapeutiske preparat. Additivstoffer kan innbefattes for eksempel for å fortynne pulveret i en grad som er egnet for utlevering fra den spesielle tilsiktede pulverinhalatoren; for å lette prosesseringen av preparatet; for å forbedre preparatets pulveregenskaper; for å forbedre preparatets stabilitet, f. eks. ved hjelp av antioksidasjonsmidler eller pH-justerende forbindelser; eller for å gi preparatet en smak. Ingen additiver bør ha skadelig innvirkning på aktiviteten til PTH, eller på ufordelaktig måte forstyrre absorpsjon av PTH. Det bør også være stabilt, ikke-hygroskopisk, ha gode pulveregenskaper og ikke ha noen skadelige virkninger i luftveiene.
Som eksempler på potensielle additiver kan nevnes mono-, di- og polysakkarider, sukkeralkoholer og andre polyoler, slik som for eksempel laktose, glukose, raffinose, melezitose, laktitol, maltitol, trehalose, sukrose, mannitol og stivelse. Avhengig av inhalatoren som skal anvendes kan den totale mengde av slike additiver variere over et meget bredt område.
Under visse forhold vil det være nødvendig med lite eller intet additiv, mens for eksempel i tilfelle for en inhalator som krever store pulvervolum for operasjon, kan en meget høy prosentandel av det terapeutiske preparatet bestå av additiv. Mengden av additiv som er ønskelig vil lett kunne bestemmes av en fagmann på området i overensstemmelse med spesielle forhold.
En nyttig mekanisme for utlevering av pulvere ifølge oppfinnelsen i lungene til en pasient er gjennom en bærbar inhalatoranordning som er egnet for tørrpulverinhalering. Mange slike anordninger, som typisk er konstruert for utlevering av antiastmatiske eller antiinflammatoriske midler i åndedrettssystemet, er på markedet. Anordningen er fortrinnsvis en tørrpulverinhalator av en konstruksjon som gir beskyttelse av pulvere overfor fuktighet og ikke har noen risiko for overdosering, dvs. for tilfeldige store doser. I tillegg er så mange av følgende egenskaper som mulig ønsket: Beskyttelse av pulveret overfor lys; høy respirerbar fraksjon og høy lungeavsetning i et bredt intervall for strømningshastighet; lavt avvik med hensyn til dose og respirerbar fraksjon; lav retensjon av pulver i munnstykket; lav adsorpsjon til inhalatoroverflatene; fleksibilitet i dosestørrelse; og lav inhaleringsmotstand.
Inhalatoren er fortrinnsvis en enkeltdose-inhalator selv om en flerdose-inhalator, fortrinnsvis slik som en pustaktivert tørrpulver-multidoseinhalator for multippel anvendelse, kan også anvendes. En egnet multidose-inhalator er beskrevet i EP-B-0069715 og i EP-B-0237507. Inhalatoren som benyttes er fortrinnsvis en pustaktivert tørrpulver-enhetsdoseinhalator for engangsbruk. En foretrukket enhetsdose-inhalator er beskrevet i EP-A-0548166 og i EP-A-0558879.
Et ytterligere aspekt ifølge oppfinnelsen er følgelig anvendelse av et terapeutisk preparat ifølge oppfinnelsen i en inhaleringsanordning. Inhaleringsanordningen tilveiebringer fortrinnsvis beskyttelse av pulveret for inhalering overfor fuktighet og har minimal risiko for overdosering. Inhaleringsanordningen kan for eksempel være en pustaktivert tørrpulver-enhetsdoseinhalator for engangsbruk, eller en pustaktivert tørrpulver-multidoseinhalator for flere gangers bruk.
Ifølge ytteligere et aspekt ved oppfinnelsen tilveiebringes en tørrpulver-inhaleringsanordning inneholdende det ovenfor definerte terapeutiske preparat.
Et annet viktig aspekt ved oppfinnelsen er fremgangsmåter for fremstilling av et terapeutisk preparat som definert ovenfor.
Oppfinnelsen tilveiebringer en fremgagnsmåte til fremstilling av preparat ifølge oppfinnelsen som karakteriseres ved dannelse av en oppløsning av paratyroidhormon og minst én farmasøytisk akseptabel bærer, fjerning av oppløsningsmidlet ved inndampning eller på annen måte for oppnåelse av et fast stoff, og eventuelt maling av det faste stoffet.
Videre tilveiebringer oppfinnelsen en fremgangsmåte til fremstilling av det oppfunnede preparatet som er karakterisert ved tørrblanding av PTH sammen med en farmasøytisk akseptabel bærer, og eventuell maling og/eller blanding av det faste stoffet.
Det kan videre være nødvendig å mikronisere de aktive forbindelsene og en hvilken som helst bærer i en egnet mølle, for eksempel i en strålemølle ved et eller annet punkt i prosessen, for å frembringe primærpartikler i et størrelsesområde som er passende for maksimal avsetning i den nedre åndedrettskanalen (dvs. under 10 um). Man kan for eksempel tørrblande PTH og bærer, og deretter mikronisere stoffene sammen; alternativt kan stoffene mikroniseres separat og deretter blandes. Når forbindelsene som skal blandes har forskjellige fysikalske egenskaper slik som hardhet og sprøhet, varierer motstanden overfor mikronisering og de kan nødvendiggjøre forskjellige trykk for å bli brutt ned til egnede partikkelstørrelser. Ved mikronisering sammen kan derfor den oppnådde partikkelstørrelsen til en av komponentene bli utilfredsstillende. I et slikt tilfelle ville det være fordelaktig å mikronisere de forskjellige komponentene separat og deretter blande dem.
Det er også mulig først å oppløse den aktive komponenten inkludert, når en ordnet blanding ikke er tilsiktet, en hvilken som helst bærer i et egnet oppløsningsmiddel, f. eks. vann, for å oppnå blanding på det molekylære nivå. Denne prosedyren muliggjør også justering av pH-verdien til et ønsket nivå. De farmasøytisk aksepterte grensene fra pH 3,0 til 8,5 for inhaleringsprodukter må tas hensyn til fordi produkter med en pH-verdi utenfor disse grensene vil bevirke irritasjon og konstriksjon av luftveiene. For å oppnå et pulver, må oppløsningsmidlet fjernes ved hjelp av en prosess som bibeholder den biologiske aktiviteten til PTH. Egnede tørkemetoder inkluderer vakuumkonsentrasjon, åpen tørking, spray-tørking, frysetørking og anvendelse av superkritiske fluider. Temperaturer over 40°C i mer enn noen minutter bør generelt unngås, siden en viss nedbrytning av PTH-materialet kan forekomme. Etter tørketrinnet kan det faste materialet, om nødvendig, males for oppnåelse av et grovt pulver, deretter, om nødvendig, mikroniseres.
Det mikroniserte pulveret kan om ønsket prosesseres for å forbedre strømnings-egenskapene, for eksempel ved tørrgranulering for dannelse av sfæriske agglomerater med overlegne håndteringsegenskaper, før det inkorporeres i den tilsiktede inhalatoranordningen. I et slikt tilfelle vil anordningen bli konstruert for å sikre at agglomeratene blir vesentlig deagglomerert før de kommer ut av anordningen slik at partiklene som kommer inn i pasientens luftveier stort sett befinner seg innenfor det ønskede størrelsesområdet.
Nok et ytterligere aspekt ved oppfinnelsen er anvendelse av det terapeutiske preparatet ifølge oppfinnelsen til fremstilling av et medikament for behandling av osteoporose. Egnede doser som administreres til en pasient kan være i området 1 -100 ug fullengde-PTH/kg, f. eks. omkring 30 pg/kg.
Oppfinnelsen vil nå bli beskrevet ved hjelp av eksempler, som skal illustrere oppfinnelsens omfang.
EKSEMPLER
Eksempel 1
/. /. Terapeutisk preparat av PTH 1- 84 for inhalering
En vandig oppløsning med følgende sammensetning fremstilles:
pH-verdien justeres til 5,0. Oppløsningen konsentreres ved inndampning, ved en temperatur på 37°C, over en tidsperiode på ca. en dag. Den oppnådde faste kaken knuses og siktes gjennom en 0,5 mm sikt, og det resulterende pulveret mikroniseres gjennom en strålemølle til partikler av en diameter på ca. 2 pm.
1. 2. Terapeutisk preparat av PTH 1- 34 for inhalering
En vandig oppløsning med følgende sammensetning fremstilles:
Oppløsningen behandles ytterligere som beskrevet i Eksempel 1.1. ovenfor.
1. 3. Terapeutisk PTH- preparat innbefattende en forsterker
En vandig oppløsning med følgende sammensetning fremstilles:
pH-verdien justeres til 5,0. Oppløsningen konsentreres ved inndampning ved en temperatur på 37°C over en periode på ca. en dag. Den oppnådde faste kaken knuses og siktes gjennom en 0,5 mm sikt, og det resulterende pulveret mikroniseres gjennom en strålemølle til partikler av en diameter på ca. 2 pm.
Eksempel 2
Farmakokinetiske studier
2. J. Pulverformulering og inhaleringssystem
Human PTH 1-84 eller PTH 1-34 ble fremstilt ifølge henholdsvis eksemplene 1.1. og 1.3. Pulverformuleringene ble komprimert i støvbeholdere og kontinuerlig utviklet som tørre pulver-aerosoler ved hjelp av et Wright Dust Feed (WDF) apparat. Aerosolene ble utviklet ved avskraping av formuleringene fra tablettene i støvbeholdere. Massestrømmen gjennom WDF-apparatet var 8,0 l/min.
Den inhalerte dosen (ID) ble bestemt ved måling av det inspiratoriske respirasjonsvolumet (ITV) og PTH-konsentrasjonen under inhalering.
2. 2. Behandling
Beagle-hunder (n=5, ved hver formulering) ble berøvet for i 16 timer før inhalering og forsøkene ble utført om morgenene. Hundene ble bedøvet med Plegecil<®> og Penthotal<®>, intubert og eksponert overfor enten PTH 1-34 eller PTH 1-84 i ca. 10 minutter.
Prøver av venøst blod for bestemmelse av PTH-konsentrasjon ble tatt fra halsvenen inn i hepariniserte Vacutainer-rør (2 ml). Prøvene ble oppsamlet før dosering og ved 10,15, 20,30,40,60, 90,120,240 og 360 minutter etter inhaleringsstart (t=0). Fullblodprøvene ble umiddelbart sentrifugert, alternativt holdt i isvann i ca. 20 minutter før sentrifugering, og plasmaet (1 ml) ble utsatt for prøvetagning for PTH-analyse. PTH i plasma ble analysert ved bruk av radioimmunoanalyse (RIA) -kits.
Resultatene (Tabell 1 og Fig. 1) viser klart at inhalering av både PTH 1-34 og PTH 1-84 resulterer i en pulserende serumprofil lik den oppnådd med subkutan administrasjon av PTH, hvilket bekrefter at pulmonal administrasjon av fullengde-PTH, eller et PTH-fragment som vesentlig har de biologiske aktivitetene til fullengde-PTH, vil være effektiv for stimulering av bendannelse og for behandling av osteoporose.
Eksempel 3
Beneffekt
Beneffekten måles i ovarieektomiserte osteopeniske rotter som mineraldensitet som vekt/volum av distalfemuren etter 4 uker med administrasjon; med start 6 uker etter ovarieektomi. De oppnådde resultatene viser at inhalering av fullengde-PTH har en signifikant effekt på femurbendannelse.
Claims (14)
1.
Terapeutisk, tørt pulverpreparat som er egnet for inhalering, karakterisert ved at det omfatter (i) som en aktiv substans et paratyroidhorrnon (PTH) som har en aminosyresekvens som i det minste er 90 % homolog med sekvensen vist som SEQ ID NO: 1 i sekvenslisten og som har de biologiske aktivitetene til fullengde-paratyroidhormonet, (ii) en farmasøytisk akseptabel bærer bestående av partikler med en diameter opp til 10 pm (10 mikron), og eventuelt (iii) som en aktiv substans, et stoff som forøker absorpsjonen av PTH i den nedre respirasjonskanalen, slik at minst 50% av nevnte tørre pulver består av (a) partikler med en diameter på opptil 10 pm (10 mikron); eller (b) agglomerater av slike partikler.
2.
Terapeutisk preparat ifølge krav 1, karakterisert ved at minst 50% av det tørre pulveret består av (a) partikler med en diameter mellom 1 og 6 pm (1 og 6 mikron) eller (b) agglomerater av slike partikler.
3.
Terapeutisk preparat ifølge krav 1, karakterisert ved at minst 50% av den totale massen av paratyroidhorrnon består av partikler med en diameter mellom 1 og 6 pm (1 og 6 mikron).
4.
Terapeutisk preparat ifølge krav 1, karakterisert ved at paratyroidhormonet er et human-paratyroidhormon som omfatter aminosyrer 1-84 i sekvensen vist som SEQ ID NO: 1 i sekvenslisten.
5.
Terapeutisk preparat ifølge krav 1, karakterisert ved at bæreren er valgt fra mono-, di- og polysakkarider, sukkeralkoholer og andre polyoler.
6.
Terapeutisk preparat ifølge krav 1, karakterisert ved at bæreren er laktose.
7.
Anvendelse av et terapeutisk preparat ifølge krav 1 i en inhaleringsanordning.
8.
Anvendelse ifølge krav 7, hvor inhaleringsanordningen er en pustaktivert tørrpulver-enhetsdoseinhalator for engangsbruk.
9.
Anvendelse ifølge krav 7, hvor inhaleringsanordningen er en pustaktivert tørrpulver-multidoseinhalator for flergangsbruk.
10.
Tørrpulver-inhaleringsanordning, karakterisert ved at den inneholder det terapeutiske preparatet som definert i krav 1.
11.
Fremgangsmåte for fremstilling av et terapeutisk preparat ifølge krav 1, karakterisert ved dannelse av en oppløsning av paratyroidhorrnon og minst én farmasøytisk akseptabel bærer, fjerning av oppløsningsmidlet ved inndampning eller på annen måte for oppnåelse av et fast stoff, og eventuelt maling av det faste stoffet.
12.
Fremgangsmåte for fremstilling avet tereapeutisk preparat ifølge krav 1, karakterisert ved tørrblanding av PTH sammen med en farmasøytisk akseptabel bærer, og eventuell maling og/eller blanding av det faste stoffet.
13.
Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 11 eller 12, karakterisert ved at den omfatter det ytterligere trinnet med mikronisering av preparatet.
14.
Anvendelse av et terapeutisk preparat ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 6 til fremstilling av et medikament for behandling av osteoporose.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9404449A SE9404449D0 (sv) | 1994-12-22 | 1994-12-22 | Therapeutic preparations for inhalation |
| SE9502576A SE9502576D0 (sv) | 1995-07-12 | 1995-07-12 | Therapeutic preparations for inhalation II |
| PCT/SE1995/001475 WO1996019206A1 (en) | 1994-12-22 | 1995-12-08 | Therapeutic preparation for inhalation containing parathyroïd hormone, pth |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO972715D0 NO972715D0 (no) | 1997-06-12 |
| NO972715L NO972715L (no) | 1997-06-12 |
| NO320432B1 true NO320432B1 (no) | 2005-12-05 |
Family
ID=26662192
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO19972715A NO320432B1 (no) | 1994-12-22 | 1997-06-12 | Terapeutisk, tort preparat for inhalering inneholdende paratyroidhormon, PTH, femgangsmater til fremstilling og anvendelser derav, samt torrpulverinhaleringsanordning |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6436902B1 (no) |
| EP (2) | EP0806945B1 (no) |
| JP (1) | JPH10511090A (no) |
| KR (1) | KR100389080B1 (no) |
| CN (1) | CN1170527C (no) |
| AR (1) | AR001779A1 (no) |
| AT (1) | ATE238043T1 (no) |
| AU (1) | AU703532B2 (no) |
| BR (1) | BR9510516A (no) |
| CA (1) | CA2206657C (no) |
| CZ (1) | CZ182297A3 (no) |
| DE (1) | DE69530519T2 (no) |
| DK (1) | DK0806945T3 (no) |
| EE (1) | EE9700136A (no) |
| ES (1) | ES2197212T3 (no) |
| FI (1) | FI972652A (no) |
| HU (1) | HU218940B (no) |
| IL (1) | IL116492A (no) |
| IS (1) | IS4502A (no) |
| MX (1) | MX9704544A (no) |
| NO (1) | NO320432B1 (no) |
| NZ (1) | NZ297921A (no) |
| PL (1) | PL321094A1 (no) |
| PT (1) | PT806945E (no) |
| SK (1) | SK76797A3 (no) |
| TR (1) | TR199501635A1 (no) |
| WO (1) | WO1996019206A1 (no) |
Families Citing this family (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6794357B1 (en) | 1993-06-24 | 2004-09-21 | Astrazeneca Ab | Compositions for inhalation |
| US6632456B1 (en) * | 1993-06-24 | 2003-10-14 | Astrazeneca Ab | Compositions for inhalation |
| JP3901738B2 (ja) * | 1997-03-20 | 2007-04-04 | シェーリング コーポレイション | 粉末凝集体の調製 |
| US6503537B2 (en) | 1997-03-20 | 2003-01-07 | Schering Corporation | Preparation of powder agglomerates |
| US6495167B2 (en) | 1997-03-20 | 2002-12-17 | Schering Corporation | Preparation of powder agglomerates |
| DZ2873A1 (fr) * | 1998-08-19 | 2003-12-15 | Lilly Co Eli | Procédé pour augmenter la dureté et la rigidité osseuse. |
| WO2000023594A1 (en) | 1998-10-22 | 2000-04-27 | The General Hospital Corporation | BIOACTIVE PEPTIDES AND PEPTIDE DERIVATIVES OF PARATHYROID HORMONE (PTH) AND PARATHYROID HORMONE-RELATED PEPTIDE (PTHrP) |
| WO2001077328A1 (en) * | 2000-04-06 | 2001-10-18 | Franco Wayne P | Methods of using growth factors for treating heart disease |
| US20040121003A1 (en) * | 2002-12-19 | 2004-06-24 | Acusphere, Inc. | Methods for making pharmaceutical formulations comprising deagglomerated microparticles |
| KR20070010115A (ko) * | 2003-11-13 | 2007-01-22 | 알자 코포레이션 | 경피전달용 조성물 및 장치 |
| US20070020298A1 (en) * | 2003-12-31 | 2007-01-25 | Pipkin James D | Inhalant formulation containing sulfoalkyl ether gamma-cyclodextrin and corticosteroid |
| US20070020299A1 (en) | 2003-12-31 | 2007-01-25 | Pipkin James D | Inhalant formulation containing sulfoalkyl ether cyclodextrin and corticosteroid |
| MX348041B (es) | 2003-12-31 | 2017-05-25 | Cydex Pharmaceuticals Inc | Formulación inhalante que contiene éter sulfoalquilico-ciclodextri na y un corticosteroide. |
| JP2007522149A (ja) * | 2004-02-10 | 2007-08-09 | アドバンスト インハレーション リサーチ，インコーポレイテッド | 高速放出特性を有する吸入のための粒子 |
| DE602004023765D1 (de) * | 2004-03-12 | 2009-12-03 | Trinity College Dublin | Magnetoresistives medium |
| ES2717248T3 (es) | 2004-04-23 | 2019-06-20 | Cydex Pharmaceuticals Inc | Formulación de DPI que contiene sulfoalquil éter ciclodextrina |
| US7629331B2 (en) | 2005-10-26 | 2009-12-08 | Cydex Pharmaceuticals, Inc. | Sulfoalkyl ether cyclodextrin compositions and methods of preparation thereof |
| AU2006315132A1 (en) * | 2005-11-10 | 2007-05-24 | Board Of Control Of Michigan Technological University | Black bear parathyroid hormone and methods of using black bear parathyroid hormone |
| US20070185066A1 (en) * | 2005-12-20 | 2007-08-09 | Verus Pharmaceuticals, Inc. | Systems and methods for the delivery of corticosteroids |
| US20070178049A1 (en) * | 2005-12-20 | 2007-08-02 | Verus Pharmaceuticals, Inc. | Systems and methods for the delivery of corticosteroids having an enhanced pharmacokinetic profile |
| US20070160542A1 (en) * | 2005-12-20 | 2007-07-12 | Verus Pharmaceuticals, Inc. | Methods and systems for the delivery of corticosteroids having an enhanced pharmacokinetic profile |
| US20070197486A1 (en) * | 2005-12-20 | 2007-08-23 | Verus Pharmaceuticals, Inc. | Methods and systems for the delivery of corticosteroids |
| US20070249572A1 (en) * | 2005-12-20 | 2007-10-25 | Verus Pharmaceuticals, Inc. | Systems and methods for the delivery of corticosteroids |
| JP2009526858A (ja) * | 2006-02-15 | 2009-07-23 | ティカ レーケメデル アーベー | コルチコステロイド溶液を製造する方法 |
| EP2187902B1 (en) | 2007-08-01 | 2013-04-17 | The General Hospital Corporation | Screening methods using g-protein coupled receptors and related compositions |
| US8987201B2 (en) | 2009-12-07 | 2015-03-24 | Michigan Technological University | Black bear parathyroid hormone and methods of using black bear parathyroid hormone |
| WO2011143406A2 (en) | 2010-05-13 | 2011-11-17 | The General Hospital Corporation | Parathyroid hormone analogs and uses thereof |
| WO2012130193A1 (en) | 2011-03-31 | 2012-10-04 | Zentiva, K.S. | Non-covalent soluble complexes of teriparatide with polysaccharides and a dosage form of teriparatide for oral administration |
| US10266228B2 (en) | 2016-06-24 | 2019-04-23 | Easy2.Company B.V. | Drive train for a treadle scooter |
| EP4110370A4 (en) * | 2020-03-30 | 2023-06-07 | Sichuan Luzhou Buchang Bio-Pharmaceutical Co., Ltd. | FORMULATIONS OF HUMAN PARATHYROID HORMONE (PTH) AND METHODS OF MANUFACTURE THEREOF |
Family Cites Families (79)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE261096C (no) | ||||
| BE556587A (no) | 1957-01-31 | 1957-04-11 | ||
| US2992645A (en) | 1958-05-06 | 1961-07-18 | Benger Lab Ltd | Disperser for powders |
| GB1144905A (en) * | 1965-03-25 | 1969-03-12 | Fisons Pharmaceuticals Ltd | Substituted bis-(2-carboxy-chromonyl-oxy) derivatives and preparation and pharmaceutical compositions thereof |
| GB1242211A (en) | 1967-08-08 | 1971-08-11 | Fisons Pharmaceuticals Ltd | Pharmaceutical composition |
| GB1520247A (en) | 1974-08-10 | 1978-08-02 | Fisons Ltd | Pelletised medicament formulations |
| GB1569611A (en) | 1976-01-23 | 1980-06-18 | Fisons Ltd | Pelletised or granular medicament formulation |
| DE2750090A1 (de) * | 1976-11-19 | 1978-06-01 | Sandoz Ag | Neue verabreichungsformen fuer organische verbindungen |
| SE7812207L (sv) * | 1977-12-01 | 1979-06-02 | Welsh Nat School Med | Apparat, forfarande och framstellda produkter for anvendning vid administration av antihistaminer |
| JPS6034925B2 (ja) | 1979-07-31 | 1985-08-12 | 帝人株式会社 | 持続性鼻腔用製剤およびその製造法 |
| US4900730A (en) | 1981-01-14 | 1990-02-13 | Toyo Jozo Co., Ltd. | Preparation which promotes the absorption of peptides |
| SE438261B (sv) * | 1981-07-08 | 1985-04-15 | Draco Ab | Anvendning i dosinhalator av ett perforerat membran |
| EP0069715B1 (en) * | 1981-07-08 | 1986-11-05 | Aktiebolaget Draco | Powder inhalator |
| US5260306A (en) * | 1981-07-24 | 1993-11-09 | Fisons Plc | Inhalation pharmaceuticals |
| JPS59163313A (ja) | 1983-03-09 | 1984-09-14 | Teijin Ltd | 経鼻投与用ペプチドホルモン類組成物 |
| US4959358A (en) * | 1983-06-06 | 1990-09-25 | Beth Israel Hospital Assn. | Drug administration |
| US4746508A (en) * | 1983-06-06 | 1988-05-24 | Beth Israel Hospital Assn. | Drug administration |
| US4548922A (en) * | 1983-06-06 | 1985-10-22 | Beth Israel Hospital | Drug administration |
| US4963367A (en) | 1984-04-27 | 1990-10-16 | Medaphore, Inc. | Drug delivery compositions and methods |
| US5288498A (en) * | 1985-05-01 | 1994-02-22 | University Of Utah Research Foundation | Compositions of oral nondissolvable matrixes for transmucosal administration of medicaments |
| US4537772A (en) * | 1984-05-02 | 1985-08-27 | Merck & Co., Inc. | Enhancing absorption of drugs from gastrointestinal tract using acylcarnitines |
| JPS61267528A (ja) | 1984-11-26 | 1986-11-27 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | 吸収促進剤を含有するカルシトニン経鼻剤 |
| SE448277B (sv) * | 1985-04-12 | 1987-02-09 | Draco Ab | Indikeringsanordning vid en doseringsanordning for lekemedel |
| US5122127A (en) | 1985-05-01 | 1992-06-16 | University Of Utah | Apparatus and methods for use in administering medicaments by direct medicament contact to mucosal tissues |
| JPS63500175A (ja) | 1985-05-22 | 1988-01-21 | リポソ−ム テクノロジ−，インコ−ポレイテツド | リポソ−ム吸入法および吸入システム |
| US4731360A (en) * | 1985-08-16 | 1988-03-15 | Merck & Co., Inc. | Acylcarnitines as absorption-enhancing agents for drug delivery through mucous membranes of the nasal, buccal, sublingual and vaginal compartments |
| US4847298A (en) | 1985-08-16 | 1989-07-11 | Merck & Co., Inc. | Acylcarnitines as absorption-enhancing agents for drug delivery through mucous membranes of the nasal, buccal, sublingual and vaginal compartments |
| SE453566B (sv) | 1986-03-07 | 1988-02-15 | Draco Ab | Anordning vid pulverinhalatorer |
| JPS632932A (ja) | 1986-06-23 | 1988-01-07 | Teijin Ltd | 経鼻投与用粉末状組成物 |
| EP0318492A1 (en) | 1986-08-11 | 1989-06-07 | Innovata Biomed Limited | Pharmaceutical formulations comprising microcapsules |
| US5179079A (en) | 1986-12-16 | 1993-01-12 | Novo Nordisk A/S | Nasal formulation and intranasal administration therewith |
| GB8712176D0 (en) | 1987-05-22 | 1987-06-24 | Cosmas Damian Ltd | Drug delivery system |
| US5059587A (en) * | 1987-08-03 | 1991-10-22 | Toyo Jozo Company, Ltd. | Physiologically active peptide composition for nasal administration |
| KR890006252A (ko) | 1987-10-15 | 1989-06-12 | 헤르비그 폰 모르체 | 분말형 폴리펩타이드의 비강내 투여용 조성물 및 투여방법 |
| JPH01117825A (ja) | 1987-10-28 | 1989-05-10 | Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd | 鼻くう、副鼻くう投与用製剤及びその使用方法並びにその形状及び使用器具 |
| EP0360340A1 (en) | 1988-09-19 | 1990-03-28 | Akzo N.V. | Composition for nasal administration containing a peptide |
| US5997856A (en) | 1988-10-05 | 1999-12-07 | Chiron Corporation | Method and compositions for solubilization and stabilization of polypeptides, especially proteins |
| JPH02104531A (ja) | 1988-10-14 | 1990-04-17 | Toyo Jozo Co Ltd | 経鼻投与用生理活性ペプチド組成物 |
| US5006343A (en) | 1988-12-29 | 1991-04-09 | Benson Bradley J | Pulmonary administration of pharmaceutically active substances |
| US4994439A (en) | 1989-01-19 | 1991-02-19 | California Biotechnology Inc. | Transmembrane formulations for drug administration |
| US5011678A (en) * | 1989-02-01 | 1991-04-30 | California Biotechnology Inc. | Composition and method for administration of pharmaceutically active substances |
| AU639228B2 (en) | 1989-02-17 | 1993-07-22 | Transave, Inc. | Lipid excipient for nasal delivery and topical application |
| IT8920486A0 (it) | 1989-05-12 | 1989-05-12 | Isf Spa | Composizioni farmaceutiche. |
| US5176132A (en) | 1989-05-31 | 1993-01-05 | Fisons Plc | Medicament inhalation device and formulation |
| JP2642486B2 (ja) | 1989-08-04 | 1997-08-20 | 田辺製薬株式会社 | 難溶性薬物の超微粒子化法 |
| GB8921222D0 (en) | 1989-09-20 | 1989-11-08 | Riker Laboratories Inc | Medicinal aerosol formulations |
| US5707644A (en) | 1989-11-04 | 1998-01-13 | Danbiosyst Uk Limited | Small particle compositions for intranasal drug delivery |
| GB9001635D0 (en) * | 1990-01-24 | 1990-03-21 | Ganderton David | Aerosol carriers |
| US5376386A (en) * | 1990-01-24 | 1994-12-27 | British Technology Group Limited | Aerosol carriers |
| US5118494A (en) | 1990-03-23 | 1992-06-02 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Use of soluble fluorosurfactants for the preparation of metered-dose aerosol formulations |
| JPH05963A (ja) | 1990-04-13 | 1993-01-08 | Toray Ind Inc | ポリペプチド類組成物 |
| US5192548A (en) * | 1990-04-30 | 1993-03-09 | Riker Laboratoires, Inc. | Device |
| EP0527940A1 (en) | 1990-05-08 | 1993-02-24 | Liposome Technology, Inc. | Direct spray-dried drug/lipid powder composition |
| JPH0441421A (ja) | 1990-06-07 | 1992-02-12 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | 肺吸収組成物 |
| SE9002895D0 (sv) | 1990-09-12 | 1990-09-12 | Astra Ab | Inhalation devices for dispensing powders i |
| GB9020544D0 (en) * | 1990-09-20 | 1990-10-31 | Sandoz Ltd | Improvements in or relating to organic compounds |
| JPH04149126A (ja) | 1990-10-09 | 1992-05-22 | Mitsubishi Kasei Corp | 経粘膜投与用医薬組成物 |
| IL99699A (en) * | 1990-10-10 | 2002-04-21 | Autoimmune Inc | Drug with the option of oral, intra-intestinal, or inhaled dosing for suppression of autoimmune response associated with type I diabetes |
| DE4039656A1 (de) * | 1990-12-12 | 1992-06-17 | Bissendorf Peptide Gmbh | Arzneimittel, enthaltend das humane parathormon-fragment (1-37) in der form des amids oder ethylamids als aktiven wirkstoff |
| JP3507486B2 (ja) | 1991-03-15 | 2004-03-15 | アムジエン・インコーポレーテツド | 顆粒球コロニー刺激因子の肺内投与 |
| US5320094A (en) | 1992-01-10 | 1994-06-14 | The Johns Hopkins University | Method of administering insulin |
| DE69306755T2 (de) | 1992-01-21 | 1997-04-10 | Stanford Res Inst Int | Verbessertes verfahren zur herstellung von mikronisierter polypeptidarzneimitteln |
| US5482706A (en) | 1992-04-17 | 1996-01-09 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Transmucosal therapeutic composition |
| US5376359A (en) * | 1992-07-07 | 1994-12-27 | Glaxo, Inc. | Method of stabilizing aerosol formulations |
| CZ286632B6 (cs) * | 1992-09-29 | 2000-05-17 | Inhale Therapeutic Systems | Farmaceutický prostředek |
| US5364838A (en) | 1993-01-29 | 1994-11-15 | Miris Medical Corporation | Method of administration of insulin |
| ES2154673T3 (es) | 1993-01-29 | 2001-04-16 | Aradigm Corp | Suministro intrapulmonar de hormonas. |
| WO1994023772A2 (en) | 1993-04-06 | 1994-10-27 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Deagglomerators for dry powder inhalers |
| US5506203C1 (en) | 1993-06-24 | 2001-02-06 | Astra Ab | Systemic administration of a therapeutic preparation |
| US5661130A (en) | 1993-06-24 | 1997-08-26 | The Uab Research Foundation | Absorption enhancers for drug administration |
| IS1796B (is) * | 1993-06-24 | 2001-12-31 | Ab Astra | Fjölpeptíð lyfjablanda til innöndunar sem einnig inniheldur eykjaefnasamband |
| US5747445A (en) | 1993-06-24 | 1998-05-05 | Astra Aktiebolag | Therapeutic preparation for inhalation |
| TW402506B (en) | 1993-06-24 | 2000-08-21 | Astra Ab | Therapeutic preparation for inhalation |
| US5349947A (en) | 1993-07-15 | 1994-09-27 | Newhouse Michael T | Dry powder inhaler and process that explosively discharges a dose of powder and gas from a soft plastic pillow |
| US5514670A (en) | 1993-08-13 | 1996-05-07 | Pharmos Corporation | Submicron emulsions for delivery of peptides |
| EP0748213B1 (en) | 1994-03-07 | 2004-04-14 | Nektar Therapeutics | Methods and compositions for pulmonary delivery of insulin |
| US6051256A (en) | 1994-03-07 | 2000-04-18 | Inhale Therapeutic Systems | Dispersible macromolecule compositions and methods for their preparation and use |
| US5451569A (en) | 1994-04-19 | 1995-09-19 | Hong Kong University Of Science And Technology R & D Corporation Limited | Pulmonary drug delivery system |
| PL326078A1 (en) | 1995-09-21 | 1998-08-17 | Andaris Ltd | Transcytotic carriers and enhancers for delivery of drugs |
-
1995
- 1995-12-08 SK SK767-97A patent/SK76797A3/sk unknown
- 1995-12-08 CN CNB951969544A patent/CN1170527C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-12-08 ES ES95941953T patent/ES2197212T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-12-08 HU HU9800553A patent/HU218940B/hu not_active IP Right Cessation
- 1995-12-08 PL PL95321094A patent/PL321094A1/xx unknown
- 1995-12-08 WO PCT/SE1995/001475 patent/WO1996019206A1/en active IP Right Grant
- 1995-12-08 BR BR9510516A patent/BR9510516A/pt not_active Application Discontinuation
- 1995-12-08 EP EP95941953A patent/EP0806945B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-12-08 JP JP8519713A patent/JPH10511090A/ja active Pending
- 1995-12-08 CZ CZ971822A patent/CZ182297A3/cs unknown
- 1995-12-08 EE EE9700136A patent/EE9700136A/xx unknown
- 1995-12-08 KR KR1019970704255A patent/KR100389080B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-12-08 PT PT95941953T patent/PT806945E/pt unknown
- 1995-12-08 MX MX9704544A patent/MX9704544A/es unknown
- 1995-12-08 DK DK95941953T patent/DK0806945T3/da active
- 1995-12-08 AU AU43199/96A patent/AU703532B2/en not_active Ceased
- 1995-12-08 CA CA002206657A patent/CA2206657C/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-12-08 EP EP02025764A patent/EP1283035A3/en not_active Withdrawn
- 1995-12-08 AT AT95941953T patent/ATE238043T1/de active
- 1995-12-08 DE DE69530519T patent/DE69530519T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-12-21 AR AR33475995A patent/AR001779A1/es unknown
- 1995-12-21 IL IL11649295A patent/IL116492A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-12-21 TR TR95/01635A patent/TR199501635A1/xx unknown
-
1997
- 1997-06-02 NZ NZ297921A patent/NZ297921A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-06-09 IS IS4502A patent/IS4502A/is unknown
- 1997-06-12 NO NO19972715A patent/NO320432B1/no not_active IP Right Cessation
- 1997-06-19 FI FI972652A patent/FI972652A/fi unknown
-
1999
- 1999-08-26 US US09/383,590 patent/US6436902B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2002
- 2002-08-19 US US10/224,522 patent/US20030064928A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO320432B1 (no) | Terapeutisk, tort preparat for inhalering inneholdende paratyroidhormon, PTH, femgangsmater til fremstilling og anvendelser derav, samt torrpulverinhaleringsanordning | |
| EP0799030B1 (en) | Powder formulations containing melezitose as a diluent | |
| RU2142815C1 (ru) | Способы пульсирующего системного введения активного фрагмента паратиреоидного гормона (ртн) и фармацевтические композиции, содержащие биологически активный n-концевой фрагмент паратиреоидного гормона (ртн) | |
| KR100428281B1 (ko) | 펩티드및단백질의에어로졸제제 | |
| EP2152245B1 (en) | Method for drying a protein composition, a dried protein composition and a pharmaceutical composition comprising the dried protein | |
| EP0951911A2 (en) | Method for administering aspb28-human insulin | |
| NZ281112A (en) | Powdered insulin delivered as an aerosol | |
| NO313080B1 (no) | Farmasöytisk inhaleringspreparat, inhaleringsanordning inneholdende dette, fremgangsmåte for dets fremstilling oganvendelse derav | |
| JP2002523466A (ja) | インスリン向性ペプチドの投与方法 | |
| MXPA97004551A (en) | Formulations in powder containing melecitose as a diluye | |
| Nyambura | Protein formulations for pulmonary delivery |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |