JPH10511090A - 副甲状腺ホルモン，ｐｔｈ含有吸入用治療製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、骨粗鬆症の処置を目的に哺乳動物宿主に完全長副甲状腺ホルモンを経肺投与するための組成物および方法に関する。すなわち、ヒト完全長副甲状腺ホルモンまたはその同族体を、吸入に適当な乾燥粉末の形態であり、上記乾燥粉末の少なくとも50％は(ａ)直径10ミクロン未満の粒子、または(ｂ)このような粒子の凝集体から構成される治療用製剤を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】 副甲状腺ホルモン，ＰＴＨ含有吸入用治療製剤 技術分野 本発明は、骨粗鬆症の処置の目的で哺乳動物宿主に副甲状腺ホルモン（パラソ ルモン，ＰＴＨ）を経肺投与するための組成物および方法に関する。 背景技術 ヒト副甲状腺ホルモンは84アミノ酸タンパク質（配列番号：１）であり、カル シウムおよびリンのホメオスタシスならびに骨増殖および骨密度の調節に関与し ている。ヒトＰＴＨは、ペプチド合成によって、または酵母、細菌もしくは哺乳 動物細胞宿主の遺伝子操作によって得られる。ヒトＰＴＨはまたBachem Inc.，B ubendorf，Switzerlandから市販されている。組換えヒト副甲状腺ホルモンの製 造はEP-B-0383751号に開示されている。 哺乳動物においては、一方では骨芽細胞の活性に関連する骨の形成と他方では 破骨細胞の活性に関連する骨の吸収の間に平衡が存在し、これが、数種の骨関連 疾患たとえば骨粗鬆症では破綻している。副甲状腺ホルモンは骨粗鬆症に強力な 治療的役割を果たすことが明らかにされている。副甲状腺ホルモンの骨に対する 同化作用についてはDempsterら(1993)Endocrine Reviews，14巻，690-709に総説 がある。 ヒトＰＴＨのＮ−末端フラグメント（ＰＴＨ １−３４）は退行期骨粗鬆症に おいて小柱骨に対し同化作用を示すことがReeveら(1980)British Medical Journ al，280巻，1340−1344によって明らかにされている。しかしながら、可能であ れば野生型タンパク質の投与が好ましい。これは投与された化合物により天然タ ンパク質のすべての生物学的作用の発現 が保証されるからである。 ＰＴＨのようなポリペプチド薬物は、胃腸管内の酵素および胃内の低pHによっ て、それらが血流に到達する前に急速に分解されることから、有効用量を経口的 に投与することはできない。ＰＴＨの投与は一般に注射により皮下に行われてき た。しかしながら、毎日のベースでの注射は患者にとって不便である。これらの 欠点のため、注射以外で投与できる形態のＰＴＨへの要望がある。 副甲状腺ホルモンおよびそのＮ−末端フラグメントのラットにおける経肺送達 はＷＯ 94/07514 号に開示されている。アミノ酸１〜34からなるＮ−末端フラグ メント(ＰＴＨ 34)をラットに気管内(ＩＴ)投与すると、その血清濃度プロフィ ルは15分後にピークを示し、以後、活性は急速に低下した。これに反し完全長の ＰＴＨ(ＰＴＨ 84)のＩＴ投与後の血清濃度プロフィルはプラトーで、90分の実 験の間有意に低下することはなかった。ＰＴＨは、拍動的様式、すなわち血清濃 度が投与後急速に上昇し、ピークに達したのち急速に低下する様式で、患者に最 も効果的に送達されることが知られているので、WO 94/07514 号の明細書におい ては、経肺送達にはＰＴＨのＮ−末端フラグメントの方が完全長タンパク質より も好ましいと結論されている。 発明理念の概要 本発明によれば、乾燥粉末エアゾルとして完全長ＰＴＨをイヌの気管内に吸入 させた場合、拍動性の血漿濃度プロフィルが達成されることが明らかにされた。 すなわち公開された特許出願WO 94/07514 号に示された結論とは異なり、驚くべ きことに完全長ＰＴＨの経肺投与は、骨形成の刺激および骨粗鬆症の処置に有効 である可能性が示されたのである。 図面の簡単な説明 図１ ＰＴＨ １−34およびＰＴＨ １−84それぞれの吸入後におけるイヌ血漿濃度。 −■−：ＰＴＨ １−84（吸入用量14μg／kg） …▲…：ＰＴＨ １−34（吸入用量 4.0μg／kg） 発明の開示 本発明の第一の態様においては完全長副甲状腺ホルモンの生物活性を実質的に 有する副甲状腺ホルモンからなる治療材料、好ましくは治療製剤が提供される。 上記治療材料は吸入に適当な乾燥粉末の形態であり、活性化合物ＰＴＨの総量の 少なくとも50％は、(ａ)直径約10ミクロン未満、たとえば0.01〜10ミクロン、好 ましくは１〜６ミクロンの一次粒子、または(ｂ)上記粒子の凝集体から構成され る。 本発明の治療製剤は、上記活性化合物ＰＴＨのみを含有していてもよく、また 他の物質たとえば医薬的に許容される担体を含有していてもよい。この担体は得 られた粉末が全体として、その少なくとも50％は(ａ)凝集化していてもよい直径 約10ミクロン未満、たとえば0.01〜10ミクロン、好ましくは１〜６ミクロンの一 次粒子、または(ｂ)上記粒子の凝集体からなるように、大部分を直径約10ミクロ ン未満の粒子から構成させることができる。 また担体は、大部分をはるかに大きい粒子(「粗大粒子」)から構成させ、活性化 合物と上記担体との間に「オーダー混合物(ordered mixture)」を形成させるこ ともできる。相互作用混合物もしくは接着混合物としても知られるオーダー混合 物においては、微小な薬物粒子(本発明においては活性化合物)が粗大賦形剤粒子 (本発明においては医薬的に許容される担体)の表面上にほぼ均一に分布する。こ のような場合には、活性化 合物はオーダー混合物を形成させる前に凝集体の形態ではないことが好ましい。 粗大粒子の直径は20ミクロンより上たとえば60ミクロンより上とすることができ る。これらの下限より上であれば、粗大粒子の直径はそれほど重要ではなく、所 望により特定の処方における実用上の要求に応じて様々な粗大粒子サイズを使用 することができる。オーダー混合物中の粗大粒子が同一サイズである必要はない が、オーダー混合物内では類似のサイズであることが有利である。粗大粒子の直 径は60〜800ミクロンとすることが好ましい。 活性化合物ＰＴＨの総量の好ましくは少なくとも60％、たとえば少なくとも70 ％もしくは少なくとも80％、さらに好ましくは少なくとも90％を直径約10ミクロ ン未満の粒子、またはそのような粒子の凝集体から構成させる。乾燥粉末製剤が 担体からなるときは、オーダー混合物が所望の場合を除き、乾燥粉末総量の好ま しくは少なくとも60％、たとえば少なくとも70％もしくは少なくとも80％、さら に好ましくは少なくとも90％を直径約10ミクロン未満の粒子、またはそのような 粒子の凝集体から構成させる。 吸入用の乾燥粉末は、医薬的に許容される担体を含む場合も含まない場合も、 上述のように粒子の凝集体を含有してもよいが、吸入時には、凝集体は実質的に 脱凝集し、少なくとも50％は10ミクロンまでの直径を有する粒子から構成される 粉末を生成しなければならない。凝集体は、制御された凝集過程の結果であって もまた単に粉末粒子の緊密な接触の結果であってもよい。いずれの場合も、凝集 体はたとえば吸入器内の機械的手段によりまたは他の方法で上述の粒子に脱凝集 できることが必須である。凝集体は一般に、オーダー混合物中では形成されない ことが好ましい。オーダー混合物の場合には、活性化合物は、吸入に際して吸入 器内の機械的手段もしくは単に吸入の実行または他の方法によって、大粒子から 放出されなければならず、したがって活性化合物は下部気道に担体粒子は口内に 沈着する。 所望により、製剤中に下部気道におけるＰＴＨの吸収を増強する物質を包含さ せることが可能である。このような物質は肺胞を内張りする上皮細胞層を通して 隣接する肺の血管系への吸収を増強するように作用する多くの化合物から選択で きる。増強剤の例としては、脂肪酸の塩たとえばカプリン酸ナトリウム、胆汁塩 およびその誘導体；リン脂質；キレート剤；ならびにシクロデキストリンおよび その誘導体が挙げられる。適当な増強剤の他の例は国際特許出願WO 95/00127号 およびWO 95/00128号に記載されている。 本発明において使用される副甲状腺ホルモンは好ましくはヒト副甲状腺ホルモ ンであるが、実質的に完全長副甲状腺ホルモンの生物活性を有する任意のＰＴＨ の生物活性型または誘導体を使用できる。 本発明において使用されるＰＴＨは好ましくは、配列表に配列番号：１として 示す配列の少なくともアミノ酸１〜34、さらに好ましくはアミノ酸１〜84からな る副甲状腺ホルモンである。しかしながら、本発明において使用されるＰＴＨは 配列表に示す配列を有するＰＴＨに厳密に限定されるものではない。逆に本発明 は置換、小欠失、挿入または逆位のような修飾をもつが、アミノ酸配列が配列表 に開示された完全長ＰＴＨの生物活性を実質的に有するポリペプチドであるＰＴ Ｈポリペプチドの使用を包含する。したがって本発明はアミノ酸配列が配列表に 示されたアミノ酸配列と少なくとも90％のホモロジー、好ましくは少なくとも95 ％のホモロジーを有するポリペプチドの使用も包含する。完全長ＰＴＨの修飾は 、様々な性質の改良、たとえば安定性の改良または改良された 薬物動態プロフィルの提供(すなわち、上皮細胞膜からの吸収プロフィルの改良) のために発生させることができる。 上述のように、治療製剤中に一般的に包含される添加物質、たとえば医薬的に 許容される担体は、本発明の治療製剤中にも含有させることができる。添加物質 はたとえば、意図された特定の粉末吸入器からの送達に適当な量に粉末を希釈す るため、製剤の処理を容易にするため、製剤の粉末性を改良するため、たとえば 抗酸化剤もしくはpH調整化合物により製剤の安定性を改良するため、または製剤 に味を付与するために添加される。添加物質はＰＴＨの安定性に悪影響を与えて はならないし、またＰＴＨの吸収に不利な干渉をしてはならない。それはまた安 定で、非吸湿性で、優れた粉末性を有し、気道に有害作用をもたないものでなけ ればならない。 使用可能な添加物質の例としては、単糖、複糖および多糖、糖アルコールなら びに他のポリオール、たとえばラクトース、グルコース、ラフィノース、メレジ トース、ラクチトール、マルチトール、トレハロース、スクロース、マンニトー ルおよびデンプンを挙げることができる。使用する吸入器に応じて、このような 添加物質の総量はきわめて広範囲に変動させることができる。 場合によっては添加物質をほとんどまたは全く必要としないが、たとえば吸入 器が操作上大容量の粉末を要求する場合には、治療製剤のきわめて高比率を添加 物質とすることができる。添加物質の望ましい添加量は、特定の状況に応じて、 本技術分野の熟練者には容易に決定できるものである。 本発明による粉末を患者の肺へ送達するに有用な方法は、乾燥粉末の吸入に適 当な携帯用吸入装置による方法である。抗喘息剤または抗炎症 剤の呼吸器系への送達のために典型的に設計されたこのような多くの装置が市販 されている。この装置は粉末を湿気から保護し、過量投与すなわち時に大用量が 投与される危険をなくした設計であることが好ましい。さらに、以下の特徴を可 能な限り多くもつことが望ましい。すなわち粉末の光からの保護、広範囲の気流 速度における高い吸入率と高い肺沈着、用量および吸入率の低い偏差、マウスピ ース内への粉末の低い残留性、吸入装置表面への低吸着性、用量サイズの可変性 ならびに低い吸入抵抗性である。 吸入器は単回用量吸入器であることが好ましいが、多重用量吸入器、たとえば 好ましくは多重使用のための多重用量、呼吸始動型、乾燥粉末吸入器も使用でき る。適当な多重用量吸入器はEP-B-0069715号およびEP-B-0237507号に記載されて いる。使用される吸入器は、好ましくは単回使用のための単位容量、呼吸始動型 、乾燥粉末吸入器である。好ましい単位用量吸入器はEP-A-0548166号およびEP-A -0558879号に記載されている。 したがって、本発明の他の態様は吸入装置内での本発明の治療製剤の使用であ る。上記吸入装置は、吸入用粉末を湿気から保護し、過量投与の危険を最小限に するものであることが好ましい。上記吸入装置は、たとえば単回使用のための単 位用量、呼吸始動型、乾燥粉末吸入器、または多重使用のための多重用量、呼吸 始動型、乾燥粉末吸入器とすることができる。 本発明のさらに他の態様は上に定義した治療製剤を含有する乾燥粉末吸入装置 である。 さらに本発明の重要な態様は、上に定義した治療製剤の製造方法である。記述 の粉末製剤は慣用技術を用いて数種の方法で製造することがで きる。活性化合物と適当であれば(すなわち、オーダー混合物が意図されていな い場合には)任意の担体とを、下部気道における最大沈着に適当なサイズ範囲(す なわち10μm未満)の一次粒子を製造するため、過程のある段階で適当な粉砕装置 、たとえばジェットミル中で微粉末化する必要がある。たとえば適当であればＰ ＴＨと担体を乾燥混合し、ついでこれらの物質を一緒に微粉末化するか、または 別法として両者を別個に微粉末化し、ついで混合することができる。混合すべき 化合物の物理的性状、たとえば硬度および脆性が異なる場合には、微粉末化に対 する抵抗性が変動し、それらを適当な粒子サイズに破壊するのに要求される圧力 が異なることがある。したがって一緒に微粉末化した場合には得られた一方の成 分の粒子サイズが不満足なことがある。このような場合には、異なる成分は別個 に微粉末化し、ついで混合するのが有利である。 オーダー混合物が意図されていない場合には、活性成分を任意の担体とともに 適当な溶媒たとえば水にまず溶解し、分子レベルでの混合を達成することも可能 である。この操作はまた、pH値を所望のレベルに調整することも可能にする。吸 入用製品の場合、医薬的に許容されるpHの限界3.0〜8.5を考慮しなければならな い。この限界外のpHの製品は気道の刺激および収縮を誘発する可能性があるから である。粉末を得るにはＰＴＨの生物活性が維持される方法で溶媒を除去しなけ ればならない。適当な乾燥方法には真空濃縮、オープン乾燥、噴霧乾燥、凍結乾 燥および超臨界流体の使用が包含される。数分間以上の40℃を超える温度はＰＴ Ｈの一部に分解が起こる可能性があるので、一般に回避されなければならない。 乾燥工程後、固体材料は必要に応じ粉砕して粗大粉末とし、ついで必要に応じて 微粉末化することができる。 所望により、微粉末化粉末は意図された吸入器に充填する前に、流動 性を改良するための処理、たとえば乾式造粒による優れた操作特性を有する球状 凝集体の形成処理に付すことができる。このような場合、装置は患者の気道に入 る粒子が大部分所望の粒子サイズ範囲内になるように、装置から排出される前に 凝集体の実質的な脱凝集を保証する配置とする。 オーダー混合物が所望の場合には、活性化合物は所望により特定のサイズ範囲 内の粒子を得るため、たとえば微粉末化によって処理される。担体もたとえば、 所望のサイズおよび所望の表面特性たとえば特定の表面対重量比またはある種の 凹凸性を得るため、ならびにオーダー混合物内における至適接着力を保証するた めに処理することができる。オーダー混合物におけるこのような物理的要求は、 これらの要求を満足するオーダー混合物を得る様々な方法とともに周知であり、 特定の状況に応じて本技術分野の熟練者によって容易に決定できる。 本発明のさらに他の態様は骨粗鬆症の処置方法において、その必要のある患者 に、上に定義した治療製剤の有効量を投与することからなる方法である。適当な 用量は完全長ＰＴＨ １〜100μg／kgの範囲、たとえば約30μg／kgとすることが できる。 本発明を以下に実施例によって説明する。これらの実施例は本発明を例示する ことを意図するものであり、本発明の範囲を限定するものではない。 実施例 実施例 １ １.１．吸入用のＰＴＨ １−84治療製剤 以下の組成の水溶液を調製する。 ヒトＰＴＨ １−84 41mg クエン酸一水和物 57mg クエン酸ナトリウム 113mg ラクトース 3888mg 水 約 53ml pHを5.0に調整する。この溶液をほぼ１日を要して温度37℃で蒸発させて濃縮 する。得られた固体ケーキを粉砕し、ふるい目0.5mmの篩を通し、得られた粉末 をジェットミルによって直径約２ミクロンの粒子に微粉末化する。 １.２．吸入用のＰＴＨ 1-34治療製剤 以下の組成の水溶液を調製する。 ヒトＰＴＨ１−34 11.2mg クエン酸一水和物 66 mg クエン酸ナトリウム 131 mg ラクトース 4589 mg 水 約 52 ml この溶液をさらに、上記実施例１.１.に記載のように処理する。 １.３．増強剤を含有する治療用ＰＴＨ製剤 以下の組成の水溶液を調製する。 ヒトＰＴＨ １−84 50 mg クエン酸一水和物 69 mg クエン酸ナトリウム 138 mg タウロコール酸ナトリウム 17 mg ラクトース 4726 mg 水 約 60 ml pHを5.0に調整する。この溶液をほぼ１日を要して温度37℃で蒸発さ せて濃縮する。得られた固体ケーキを粉砕し、ふるい目0.5mmの篩を通し、得ら れた粉末をジェットミルによって直径約２ミクロンの粒子に微粉化する。 実施例 ２ 薬物動態学的検討 ２.１．粉末処方および吸入システム ヒトＰＴＨ １−84またはＰＴＨ １−34はそれぞれ実施例１.１.および１.３. に従って調製した。粉末処方をダスト容器中で圧縮してWright粉末供給装置(Ｗ ＤＦ)により連続的に乾燥粉末エアゾルとして発生させた。エアゾルはダスト容 器中の錠剤から処方を掻き落とすことによって発生させた。ＷＤＦを通してのマ ス流量は8.0ｌ／分であった。 吸入用量(ＩＤ)は１回吸気容量(ＩＴＶ)および吸入時のＰＴＨ濃度の測定によ って決定した。 ２.２．処置 ビーグル犬(各処方につきｎ＝５)を吸入前16時間絶食させ、実験は午前に実施 した。イヌはPlegecil(登録商標)およびPenthotal(登録商標)で麻酔し、挿管し てＰＴＨ １−34またはＰＴＨ １−84のいずれかに約10分間暴露した。 ＰＴＨ濃度の測定のための静脈血サンプルは頸静脈から加へパリン減圧式血液 採取管(２ml)に採取した。サンプルは吸入前、ならびに吸入開始(ｔ＝０)後10、 15、20、30、40、60、90、120、240および360分に収集した。全血サンプルは直 ちに遠心分離するか、または最大20分まで氷上に保持して遠心分離し、血漿(１m l)をＰＴＨ分析用にサンプリングした。血漿中のＰＴＨはラジオイムノアッセイ (ＲＩＡ)キットを用いて分析した。 結果(表１および図１)は、ＰＴＨ １−34およびＰＴＨ １−84の吸入はいずれ もＰＴＨの皮下投与で得られる場合と類似の拍動性血清プロフィルを生じること を明らかに示し、完全長ＰＴＨまたは完全長ＰＴＨの生物活性を実質的に有する ＰＴＨフラグメントの経肺投与が骨形成の刺激および骨粗鬆症の処置に有効であ ることを確認するものである。 実施例 ３ 骨作用 骨作用は、卵巣摘出骨量減少ラットにおいて、卵巣摘出６週後に開始した投与 の４週後に、遠位大腿骨の重量／容量としての骨密度によって測定する。得られ た結果は、完全長ＰＴＨの吸入が大腿骨の形成に有意な効果を有することを示し ている。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，Ｕ Ｇ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，Ｂ Ｙ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ， ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，Ｌ Ｖ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ， ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，Ｖ Ｎ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．１種または２種以上の活性物質として、(ｉ)完全長副甲状腺ホルモンの生物 活性を実質的に有する副甲状腺ホルモンおよび所望により(ii)下部気道における ＰＴＨの吸収を増大させる物質からなる治療製剤であり、上記１種または２種以 上の活性物質は吸入に適当な乾燥粉末の形態であり、上記乾燥粉末の少なくとも 50％は(ａ)直径10ミクロン未満の粒子、または(ｂ)このような粒子の凝集体から 構成される治療製剤。 ２．乾燥粉末は活性物質に加えて医薬的に許容される担体を含有することを特徴 とする請求項１記載の治療製剤。 ３．担体は、乾燥粉末の少なくとも50％は(ａ)直径10ミクロン未満の粒子、また は(ｂ)このような粒子の凝集体からなるように、直径10ミクロン未満の粒子から 構成されることを特徴とする請求項２記載の治療製剤。 ４．乾燥粉末の少なくとも50％は(ａ)１〜６ミクロンの直径を有する粒子または (ｂ)このような粒子の凝集体からなる請求項３記載の治療製剤。 ５．担体は粗大粒子から構成され、活性化合物と担体との間にオーダー混合物が 形成されていることを特徴とする請求項２記載の治療製剤。 ６．副甲状腺ホルモンの総質量の少なくとも50％は１〜６ミクロンの直径を有す る粒子から構成される請求項１または５記載の治療製剤。 ７．副甲状腺ホルモンは配列表に配列番号：１として示される配列と少なくとも 90％のホモロジーを有するアミノ酸配列をもつことを特徴とする請求項１〜６の いずれかに記載の治療製剤。 ８．副甲状腺ホルモンは配列表に配列番号：１として示される配列の少 なくともアミノ酸１〜34を有するヒト副甲状腺ホルモンであることを特徴とする 請求項１〜６のいずれかに記載の治療製剤。 ９．副甲状腺ホルモンは配列表に配列番号：１として示される配列のアミノ酸１ 〜84からなるヒト副甲状腺ホルモンであることを特徴とする請求項７または８記 載の治療製剤。 10．担体は単糖、複糖および多糖、糖アルコールならびに他のポリオールから選 択されることを特徴とする請求項２記載の治療製剤。 11．担体はラクトースであることを特徴とする請求項２記載の治療製剤。 12．請求項１記載の治療製剤の吸入装置における使用。 13．吸入装置は吸入用粉末を湿気から保護し、過量投与の危険を最小限としたこ とを特徴とする請求項12記載の使用。 14．吸入装置は単回使用のための単位用量、呼吸始動型、乾燥粉末吸入器である ことを特徴とする請求項13記載の使用。 15．吸入装置は多重使用のための多重用量、呼吸始動型、乾燥粉末吸入器である ことを特徴とする請求項13記載の使用。 16．請求項１の治療製剤を含有する乾燥粉末吸入装置。 17．請求項１記載の治療製剤の製造方法において、副甲状腺ホルモンの溶液を形 成し、溶媒を蒸発または他の方法で除去して固体を得て、この固体を所望により 粉砕することからなる方法。 18．溶液は副甲状腺ホルモンと一緒に少なくとも１種の医薬的に許容される担体 とから形成させる請求項17記載の方法。 19．請求項２記載の治療製剤の製造方法において、ＰＴＨを医薬的に許容される 担体と一緒に乾燥混合し、この固体を所望により粉砕および／または混合するこ とからなる方法。 20．製剤を微分末化する付加工程からなる請求項17〜19のいずれかに記載の方法 。 21．副甲状腺ホルモンと医薬的に許容される担体の間のオーダー混合物を調製す る付加工程からなる請求項18または19記載の方法。 22．骨粗鬆症の処置方法において請求項１記載の製剤の有効量を処置を必要とす る患者に投与することからなる方法。