MXPA01001905A - Uso de peptidos insulinotropicos para fabricar medicamentos que se administran por inhalacion - Google Patents
Uso de peptidos insulinotropicos para fabricar medicamentos que se administran por inhalacionInfo
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Abstract
La invención reivindicada se refiere a un método para administrar moléculas de péptido-1 similar a glucagon por inhalación, un método para tratar la diabetes administrando moléculas del péptido-1 similar a glucagon por inhalación y un método para tratar hiperglicemia, administrando moléculas del péptido-1 similar a glucagon por inhalación.
Description
USO DE PEPTIDOS INSULINOTROPICOS PARA FABRICAR MEDICAMENTOS QUE SE ADMINISTRAN POR INHALACIÓN
Campo de la Invención
Esta invención se refiere a métodos para tratar humanos que sufren de diabetes y resistencia a insulina. En particular, la invención se refiere a la liberación pulmonar del péptido-1 similar a glucagon (GLP-1) y análogos del mismo para la absorción sistémica a través de los pulmones para eliminar la necesidad de administrar compuestos ant i -diabét i eos por inyección .
Antecedentes de la Invención
El péptido-1 similar a glucagon primero se identificó en 1987 como una hormona de incretina, un péptido secretado por el intestino debido a la ingestión de alimento. El péptido-1 similar a glucagon se secreta por las células L del intestino después de que se procesa prot eol ít i cament e de la proteína precursora de 160 aminoácidos, preproglucagon . El corte del preproglucagon primero produce el péptido-1 similar a glucagon, un péptido de 37 aminoácidos que es pobremente activo. Un corte subsecuente del enlace REF. NO. 126841
^S&üjf" peptídico entre los residuos 6 y 7 produce el péptido- 1 similar a glucagon biológicamente activo referido como GLP-l(7-37) . Debería observarse que esta especificación usa el esquema de nomenclatura que se ha desarrollado alrededor de esta hormona. Por convención en el arte, el término amino de GLP-l(7-37) se le ha asignado el número 7 y el término carboxi el número 37. Aproximadamente el 80% de GLP-l(7-37) que se sintetiza se amida en el término C después de la remoción del residuo de glicina terminal en las células L. Los efectos biológicos y metabólicos producen GLP-l(7-37) libre de ácido, y la amida, GLP- 1(7-36)NH2, son indistinguibles. Como se usa aquí, estas dos formas que se presentan naturalmente serán referidas colectivamente como GLP-1.
El GLP-1 se conoce que estimula la secreción de insulina (acción insul inot rópica ) causando la toma de glucosa por las células, lo cual disminuye los niveles de glucosa en suero (ver, e.g., Mojsov, S., In t . J. Pep t i de Pro t ei n Res ea rch , 4_0: 333-343 (1992)). Numerosos análogos y derivados de GLP-1 que demuestran acción insul inot rópica se conocen en el arte. También se ha demostrado que el residuo de histidina N terminal (His 7) es muy importante para la actividad
^ ^^^^^^^^¡^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^ insulinotrópica de GLP-1 (Suzuki, S., et ai. Diabetes Res.; Clinical Practice 5 (Supp. 1): S30 (1988).
Múltiples autores han demostrado el nexo entre la experimentación de laboratorio y el mamífero, particularmente el humano, respuestas insul inot rópi cas a la administración exógena de GLP-1. Ver , e.g., Nauck, M.A., et al. , Diabetologia , 36: 741-744 (1993); Gutniak, M . , et al., New England J. of Medicine, 326 (20) : 1316-1322 (1992); Nauck, M.A., et al. , J. Clin. Invest. , £1: 301-307 (1993); y Thorens, B., et al. , Diabetes, 42.: 1219-1225 (1993)] .
Los péptidos basados en GLP-1 mantienen grandes promesas como alternativas para la terapia de insulina para pacientes con diabetes quienes han fracasado en las sul foni lureas . El GLP-1 se ha estudiado intensivamente por los investigadores académicos, y esta investigación ha establecido lo siguiente para los pacientes con diabetes de tipo II quienes han fracasado en las sul foni lureas :
1) GLP-1 estimula la secreción de insulina, pero sólo durante los períodos de hipergl icemia . La seguridad de GLP-1 comparado con la insulina se mejora
por esta propiedad de GLP-1 y por la observación de que la cantidad de insulina secretada es proporcional a la magnitud de la hiperglicemia . Además, la terapia de GLP-1 resultará en la liberación pancreática de 5 insulina y el primer paso de la acción de insulina al hígado. Esto resulta en los niveles de circulación inferiores de insulina en la periferia comparado con las inyecciones subcutáneas de insulina.
2) GLP-1 suprime la secreción de glucagon, y esto, además de la liberación de insulina por vía de la vena portal ayuda a suprimir la salida de glucosa hepática excesiva en los pacientes diabéticos.
3) GLP-1 disminuye la liberación gástrica que es deseable porque extiende la absorción de nutrientes durante un período de tiempo largo, disminuyendo el pico de glucosa pos tprandia 1.
4) Varios reportes han sugerido que GLP-1 podría mejorar la sensibilidad de insulina en tejidos periféricos tal como músculo y grasa.
) Finalmente, GLP-1 se ha mostrado que es un
regulador potencial del apetito.
El uso a la hora de comida de los péptidos basados en GLP-1 ofrece varias ventajas sobre la terapia de insulina. La terapia de insulina requiere el monitoreo de glucosa en la sangre, lo cual es costoso y doloroso. La dependencia de glucosa de GLP-1 proporciona una ventana terapéutica mejorada en comparación con la insulina, y debería minimizar la necesidad para monitorear la glucosa en la sangre. La ganancia de peso también puede ser un problema con la terapia
intensiva de insulina, particularmente en los pacientes diabéticos de tipo II obesos.
El potencial terapéutico para GLP-1 nativo se aumenta además si se considera su uso en pacientes con
diabetes de tipo I. Un número de estudios han demostrado la efectividad de GLP-1 nativo en el tratamiento de la diabetes meilitus dependiente de insulina. Similar a los pacientes con diabetes de tipo II, el GLP-1 es efectivo para reducir rápidamente la
hipergl icemia por medio de sus propiedades glucagonost áticas . Los estudios adicionales han indicado que el GLP-1 también reduce las excursiones glicémicas pos tpr andiales en los pacientes de tipo I, más probablemente a través de un retraso en la
liberación gástrica. Estas observaciones indican que
el GLP-1 podría ser útil como un tratamiento en los pacientes de tipo I y de tipo II.
Hasta la fecha, la administración de hormonas peptídicas comprobadas clínicamente y así como el GLP- 1 se ha realizado por inyección subcutánea y lo cual es inconveniente e inatractivo. Por lo tanto, muchos investigadores han estudiado rutas alternativas para la administración de hormonas peptídicas tal como las rutas oral, rectal, transdérmica y nasal. Sin embargo, de esta manera, las rutas de administración no han resultado en la terapia de hormonas peptídicas comprobadas clínicamente.
Se ha conocido durante un número de años, que algunas proteínas pueden absorberse desde el pulmón. Por ejemplo, la insulina administrada por inhalación en aerosol al pulmón primero se reportó por Gaensslen en 1925. A pesar del hecho de que un número de estudios humanos y animales han mostrado que algunas formulaciones de insulina pueden absorberse a través de los pulmones, la liberación pulmonar de las hormonas peptídicas no se ha continuado vigorosamente debido a la muy baja biodisponibilidad. Las proteínas superiores, tal como citocinas y factores de
?kM, gg> gte ^^j ji ijg crecimiento que en general, son mayores de 150 residuos de aminoácidos, frecuentemente se absorben fácilmente por las células que cubren las regiones alveolares del pulmón. La absorción pulmonar de proteínas inferiores es sin embargo, mucho menos previsible; por medio de insulina (51 residuos) , calcitonina (32 residuos) y la hormona paratiroide (34 residuos) se han reportado que se absorben sis t émicament e a través de la ruta pulmonar. Ver la Patente US No: 5,607,915, incorporada aquí por referencia. A pesar de la absorción sistémica por el pulmón de algunas hormonas proteínicas pequeñas, la farmacodinámica asociada con la liberación pulmonar de los péptidos es imprevisible.
De esta manera, existe una necesidad para proporcionar un método pulmonar confiable para la liberación de GLP-1 y los análogos relacionados, debido a que ofrecería a los pacientes una alternativa atractiva, no invasora para la insulina. Esta necesidad es particularmente cierta dado que la insulina tiene un índice terapéutico muy estrecho, mientras que el tratamiento de GLP-1 ofrece una manera para normalizar la glucosa en la sangre sólo en respuesta a las condiciones hipergl icémicas sin la amenaza de hipoglicemia
No todas las hormonas proteínicas pueden absorberse eficientemente a través de los pulmones, y existen muchos factores que la afectan. La absorción de proteínas en el pulmón es ampliamente dependiente de las características físicas de la proteína. De esta manera, aún cuando se ha observado la liberación pulmonar de algunas hormonas proteínicas, las 0 propiedades físicas y la longitud corta del GLP-1 y algunos péptidos relacionados, no hace claro si tales péptidos podrían liberarse efectivamente a través de la ruta pulmonar.
La liberación pulmonar eficiente es dependiente de la capacidad para liberar la proteína al epitelio alveolar profundo del pulmón. Las partículas proteínicas que se alojan en el epitelio del conducto superior no se absorben a un grado significativo debido a las funciones del moco suprayacente para atrapar, y después limpiar los desechos mediante el transporte mucociliar arriba del conducto. Este mecanismo también es un contribuidor principal para la baja biodisponibilidad. El grado al cual las proteínas no se absorben y en vez de esto se eliminan por estas
í»k^^^^^^Ai»^¿i^? ¡?si^^ ^i^^S^á s^ i^^_^^ rutas depende de su solubilidad, su tamaño y otros mecanismos ampliamente no caracterizados.
Aún cuando una hormona peptídica puede liberarse reproductivamente al epitelio alveolar profundo del pulmón, es difícil predecir si se absorberá y transportará rápidamente a la sangre. Los valores de absorción para algunas proteínas liberadas a través de los pulmones se han calculado y se encuentran en el rango de quince minutos para la hormona paratiroide
(1-34) a 48 horas para la al -ant i t r ips ina glicosilada.
Además, existen una variedad de peptidasas endógenas en el pulmón, lo cual puede degradar los péptidos antes de la absorción. De esta manera, a mayor tiempo para tomar una partícula peptídica para disolverse y absorberse, mayor la oportunidad para la inactivación enzimática. De esta manera, debido al pequeño tamaño del GLP-1 y su susceptibilidad inherente para ciertas enzimas, fue más sorprendente encontrar que un análogo del GLP-1 aerosolizado pudiera liberarse reproducible y efectivamente a través de los pulmones.
Breve Descripción de la Invención
La presente invención se refiere a un método para
'á^^^^^^?^^^ ^^í^^ administrar una molécula de péptido-1 similar a glucagon, que comprende, administrar una cantidad efectiva del péptido a un paciente con la necesidad del mismo mediante la liberación pulmonar. La presente invención también se refiere a un método para tratar diabetes, que comprende, administrar una dosificación efectiva de un péptido-1 similar a glucagon a un paciente con la necesidad del mismo mediante la liberación pulmonar. Otro aspecto de la invención se refiere a un método para tratar hipergl icemia , que comprende, administrar una dosificación efectiva de un péptido-1 similar a glucagon a un paciente con la necesidad del mismo por liberación pulmonar. Preferentemente, la molécula del péptido-1 similar a glucagon se libera por inhalación y al conducto inferior del paciente.
El péptido-1 similar a glucagon puede liberarse en un vehículo, como una solución o suspensión o como un polvo seco, usando cualquier variedad de dispositivos apropiados para la administración por inhalación. Preferentemente, el péptido-1 similar a glucagon se libera en un tamaño de partícula efectivo para lograr los conductos inferiores del pulmón.
. ^ ..to íd.A ? ... ..* ~. .^^Ja^^^fe^^^^^^^^,.^,^^,^^, Descripción Detallada de la Invención
El término "GLP-1" se refiere al péptido-1 similar a glucagon de humano cuyas secuencias y estructuras se conocen en el arte. Ver la Patente US No. 5,120,712, que se incorpora aquí por referencia. Como se discutió previamente, existen dos formas nativas de GLP-1 de humano, GLP-l(7-37) y GLP- 1 ( 7 -36 ) NH2, que se distinguirán sólo cuando sea necesario. 10 El término "análogo de GLP-1" se define como una molécula que tiene una o más sustituciones, eliminaciones, inversiones o adiciones de aminoácidos, comparado con el GLP-1. Muchos de los análogos de GLP- 5 1 se conocen en el arte e incluyen, por ejemplo, GLP- 1(7-34) y GLP-1 (7-35) , GLP-l(7-36), Val8-GLP- 1 ( 7 - 37 ) , Gln9-GLP-1 (7-37 ) , D-Gln9-GLP- 1 ( 7 - 37 ) , Thr16-Lys 16-GLP- 1(7-37) y Lys18-GLP-1 (7-37 ) . Los análogos de GLP-1 preferidos son GLP-l(7-34) y GLP-l(7-35), que se 0 describen en la Patente US No: 5,118,666, que se incorpora aquí por referencia.
El término "derivado de GLP-1" se define como una molécula que tiene la secuencia de aminoácido de GLP-1 5 * o análogo de GLP-1, pero que tiene adicionalmente la
modificación química de uno o más de sus grupos laterales de aminoácidos, átomos de a-carbono, grupos amino terminal o grupo ácido carboxílico terminal. Una modificación química incluye, pero no se limita a, adicionar radicales químicos, crear nuevos enlaces y remover radicales químicos. Las modificaciones en los grupos laterales de aminoácidos incluyen, sin limitación, acilación de los grupos e-amino de lisina, N-alquilación de arginina, histidina o lisina, alquilación de grupos de ácidos carboxílicos glutámico o aspártico y desaminación de glutamina o asparagina. Las modificaciones del amino terminal incluyen, sin limitación, las modificaciones des-amino, alquilo N-inferior, alquilo N-di - inf erior y N-acilo. Las modificaciones del grupo carboxi terminal incluyen, sin limitación, las modificaciones amida, alquil amida inferior, dialquil amida y alquil éster inferior. El alquilo inferior es alquilo Cj-C,,. Además, uno o más grupos laterales, o grupos terminales, podrían protegerse por los grupos protectores conocidos por los expertos en el arte de la química de proteínas. El a-carbono de un aminoácido podría ser mono o dimet i lado .
El término "molécula de GLP-1" significa GLP-1
&£^Éá|ßÉj|s>¡teg|fc^^^^¿^¡^g^^k ^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^ análogo de GLP-1 o derivado de GLP-1.
Otro grupo preferido de los análogos de GLP-1 se define por la fórmula:
Ri-X-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Y-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Z-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg-R2 (SEC ID NO: 1)
y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde: Rx se selecciona del grupo que consiste de L-histidina, D-histidina, desamino-hi st idina , 2-amino-histidina, b-hidroxi -hi st idina , homohi st idina , alfa-f luoromet i 1 -hi st idina y a 1 fa-me t i 1 -hi s t idina ; X se selecciona del grupo que consiste de Ala, Gly, Val, Thr, lie y al fa-met il -Ala ;
Y se selecciona del grupo que consiste de Glu, Gln, Ala, Thr, Ser y Gly; Z se selecciona del grupo que consiste de Glu, Gln, Ala, Thr, Ser y Gly; y R2 se selecciona del grupo que consiste de NH2 y Gly-OH; con la condición de que cuando Rx es His, X es Ala, Y es Glu y Z es Glu, R2 debe ser NH2.
Aún otro grupo preferido de los compuestos
t^ áiS? É?MÍái^0ká§!tíf^ s St¿ig&Sí&¿Jl'&&í ¿<«-. -'" consistentes con la presente invención se describe en WO 91/11457 (Patente U.S. No. 5,545,618, que se incorpora aquí por referencia) y consiste esencialmente deGLP-1 (7-34) , GLP-1 (7-35) , GLP-1 (7-36) 5 o GLP-l(7-37), o las formas amida de los mismos, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, que tienen al menos una modificación seleccionada del grupo que consiste de:
(a) sustitución de glicina, serina, cisteína, treonina, asparagina, glutamina, tirosina, alanina, valina, isoleucina, leucina, metionina, fenilalanina, arginina o D-lisina por lisina en la posición 26 y/o la posición 34; o la sustitución de glicina, serina,
cisteína, treonina, asparagina, glutamina, tirosina, alanina, valina, isoleucina, leucina, metionina, fenilalanina, lisina o D-arginina por arginina en la posición 36;
(b) sustitución de un aminoácido resistente a la oxidación por triptófano en la posición 31;
(c) sustitución de al menos uno de: tirosina por valina en la posición 16; lisina por serina en la
posición 18; ácido aspártico por ácido glutámico en la
posición 21; serina por. glicina en la posición 22; arginina por glutamina en la posición 23; arginina por alanina en la posición 24; y glutamina por lisina en la posición 26; y 5 (d) sustitución de al menos uno de: glicina, serina o cisteína por alanina en la posición 8; ácido aspártico, glicina, serina, cisteína, treonina, asparagina, glutamina, tirosina, alanina, valina,
isoleucina, leucina, metiotina o fenilalanina por ácido glutámico en la posición 9; serina, cisteína, treonina, asparagina, glutamina, tirosina, alanina, valina, isoleucina, leucina, metionina o fenilalanina por glicina en la posición 10; y ácido glutámico por
ácido aspártico en la posición 15; y
(e) sustitución de glicina, serina, cisteína, treonina, asparagina, glutamina, tirosina, alanina, valina, isoleucina, leucina, metiotina o fenilalanina
o la forma D o N acilada o alquilada de histidina por histidina en la posición 7; en donde, en las sustituciones es (a), (b), (d) y (e), los aminoácidos sustituidos pueden estar opcionalmente en la forma D y los aminoácidos sustituidos en la posición 7 pueden
estar opcionalmente en la forma N acilada o N
alqui lada
Debido a que la enzima, idipept idil-pept idasa IV (DPP IV), podría ser responsable de la rápida inactivación x n vx vo observada del GLP-1 administrado [ver, e.g., Mentlein, R., et a l . , Eu r . J . Bx o ch em . , 214: 829-835 (1993)], se prefiere la administración de análogos y derivados de GLP-1 que se protegen de la actividad de DPP IV, y se prefiere más la administración de Gly8-GLP- 1 ( 7 -36 ) NH2, Va 18-GLP- 1 ( 7 - 37) OH, a-metil-Ala8-GLP-l (7-36)NH2yGly8-Gln21-GLP-l (7- 37)OH o las sales farmacéuticamente aceptables de los mi smos .
Se prefiere el uso en la presente invención de una i molécula reivindicada en la Patente U.S. No. 5,188,666, que se incorpora aquí por referencia. Tal molécula se selecciona del grupo que consiste de un péptido que tiene la secuencia de aminoácido:
His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr- Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu- Val-X (SEC ID NO: 2)
en donde X se selecciona del grupo que consiste de Lys
y Lys-Gly; y un derivado del péptido, en donde el péptido se selecciona del grupo que consiste de: una sal de adición acida farmacéuticamente aceptable del péptido; una sal de carboxilato farmacéuticamente aceptable del péptido; un alquiléster inferior farmacéuticamente aceptable del péptido y una amida farmacéuticamente aceptable del péptido seleccionado del grupo que consiste de amida, alquil amida inferior y una dialquil amida inferior. 10 Otro grupo preferido de las moléculas para el uso en la presente invención consiste de los compuestos descritos en la Patente U.S. No. 5,512,549 que se incorpora aquí por referencia, que tiene la fórmula:
R'-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr- Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Xaa-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp- Leu-Val-Lys-Gly-Arg-R3 R2 (SEC ID NO: 3) 20 y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde R1 se selecciona del grupo que consiste de 4- imida zopropioni lo , 4 - imida zoace 11 lo o 4-imidazo-a, un dimet i 1 -ace t i lo ; R2 se selecciona del grupo que
consiste de acilo C6-C10 no ramificado, o está ausente;
R3 se selecciona del grupo que consiste de Gly-OH o NH2; y, Xaa es Lys o Arg, podrían usarse en la presente invención
Los compuestos más preferidos de la SEC ID NO: 3 para el uso en la presente invención son aquellos en los cuales Xaa es Arg y R2 es acilo C6-C10 no ramificado .
Los compuestos altamente preferidos de la SEC ID
NO: 3 para el uso en la presente invención son aquellos en los Xaa es Arg, R2 es acilo C6-C10 no ramificado y R3 es Gly-OH.
Los compuestos más altamente preferidos de la SEC
ID NO: 3 para el uso en la presente invención son aquellos en los que Xaa es Arg, R2 es acilo C6-C10 no ramificado, R3 es Gly-OH, y R1 es 4 - imida zopropioni lo .
El compuesto más preferido de la SEC ID NO: 3 para el uso en la presente invención es aquel en el cual Xaa es Arg, R2 es acilo C8 no ramificado, R3 es Gly-OH, y R1 es 4 -imida zopropionilo .
Se prefiere altamente el uso de Val8-GLP- 1 ( 7 - 37 ) OH
» a^^ifcttriÉi iaa**»^^^^^ 0 una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se reivindica en la Patente US número 5,705,483, que se incorpora aquí por referencia en la presente invención .
Los métodos para preparar el GLP-1, análogos de GLP-1 o derivados de GLP-1 útiles en la presente invención son bien conocidos en el arte y están fácilmente dentro del alcance de los químicos o bioquímicos de proteínas expertos en el arte. La porción del aminoácido del compuesto activo usado en la presente invención, o un precursor del mismo, puede hacerse ya sea mediante la síntesis química en fase sólida, purificación de las moléculas GLP-1 de las fuentes naturales o tecnología de ADN recombinante. Las técnicas orgánicas de síntesis rutinarias permiten la alquilación y la acilación de los derivados de GLP- 1.
El término "compuesto relacionado con GLP-1" se refiere a cualquier compuesto que cae dentro de la definición de GLP-1, análogo de GLP-1 o derivado de GLP-1.
El término preservativo' s e r e f i e r e un
üigfe^ compuesto adicionado a una formulación farmacéutica para actuar como un agente ant i-microbiano . Una formulación parenteral debe satisfacer las guías para la efectividad del preservativo para ser un producto 5 multi-uso comercialmente viable. Entre los preservativos conocidos en el arte que son efectivos y aceptables en las formulaciones parenterales están cloruro de benzalconio, bencetonio, clorohexidina , fenol, m-cresol, alcohol bencílico, metilparabeno,
clorobutanol, o-cresol, p-cresol, clorocresol, nitrato fenilmercúrico , timerosal, ácido benzoico y varias mezclas de los mismos. Ve r , e . g . , Wallhauser, K., De ve l op . Bi o l . S t a n da rd , 24: 9-28 (Basel, S. Krager, 1974 ) . 15 El término "amortiguador" o "amortiguador farmacéuticamente aceptable" se refiere a un compuesto que se conoce que es seguro para el uso en las formulaciones de proteínas y que tiene el efecto de
controlar el pH de la formulación al pH deseado para la formulación. Los amortiguadores farmacéuticamente aceptables para controlar el pH a un pH moderadamente ácido a un pH moderadamente básico incluyen, por ejemplo, tales compuestos como fosfato, acetato,
citrato, TRIS, arginina o histidina.
El término "agente de isotonicidad" se refiere a un compuesto que se tolera fisiológicamente e imparte una tonicidad apropiada a una formulación para prevenir el flujo neto de agua a través de la membrana celular. Los compuestos, tal como glicerina, se usan comúnmente para tales propósitos a concentraciones conocidas .
grupo que consiste de un péptido tiene la secuencia de aminoácido :
His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-X (SEC ID NO: 2)
en donde X se selecciona del grupo que consiste de Lys y Lys-Gly; y un derivado del péptido, en donde el péptido se selecciona del grupo que consiste de: una sal de adición acida farmacéuticamente aceptable del péptido; una sal de carboxilato farmacéuticamente aceptable del péptido; un alquiléster inferior farmacéuticamente aceptable del péptido y una amida farmacéuticamente aceptable del péptido seleccionado del grupo que consiste de amida, alquil amida inferior y dialquil amida inferior
Otro grupo preferido de las moléculas para el uso en la presente invención consiste de los compuestos descritos en la Patente U.S. No. 5,512,549 que se incorpora aquí por referencia, que tiene la fórmula:
R'-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr- Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Xaa-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp- 10 Leu-Val-Lys-Gly-Arg-R3 (SEC ID NO: 3)
R2
y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde R1 se selecciona del grupo que consiste de 4- 15 imida zopropioni lo , 4-
en el nivel de circulación de insulina seguido por una rápida caída en los niveles de glucosa en la sangre. 20 Los diferentes dispositivos de inhalación típicamente proporcionan la fa r acocinét i ca similar cuando se comparan tamaños de partícula similares y niveles similares de deposición en el pulmón.
De acuerdo a la invención, GLP-1 y los análogos y
^k^..^ ^^ ^,^:^^s^^^ ^^,. ^&st*^.«* .^ . -*. moa® sáife iais.S.i.^^ derivados de GLP-1 pueden liberarse por cualquiera de una variedad de dispositivos de inhalación conocidos en el arte para la administración de un agente terapéutico por inhalación. Estos dispositivos incluyen inhaladores de dosificación medida, nebul i zadores , inhaladores de pol vo seco , atomizadores y similares. Preferentemente, GLP-1 y análogos y derivados de GLP-1 se liberan por un inhalador o un atomizador de polvo seco. Existen varias
características deseables de un dispositivo de inhalación para la administración de GLP-1 y análogos y derivados de GLP-1. Por ejemplo, la liberación mediante el dispositivo de inhalación es ventajosamente confiable, reproducible y precisa. El
dispositivo de inhalación debería liberar partículas pequeñas, e.g. menos de aproximadamente 10 µm de diámetro aerodinámico de masa media (MMAD) , preferentemente aproximadamente 1-5 µm MMAD, para la buena respirabilidad. Algunos ejemplos específicos de
los dispositivos de inhalación comercialmente disponibles, o los de la última etapa de desarrollo, apropiados para la práctica de esta invención son turbohaler™ (Astra), Rotahaler® (Glaxo), Diskus® (Glaxo), inhalador Spiros™ (Dura), dispositivos que se
desarrollan por Inhale Therapeut íes , AERx™ (Aradigm),
r??^ ^ J^'^c—Á"-'-"•^-^^¿Sa.jaittfc. ^^gg^m el nebulizador Ultravent® (Mallinckrodt ) , el nebulizador Acorn II® (Marquest Medical Products), el inhalador de dosificación medida Ventolín® (Glaxo) , el inhalador de polvo Spinhaler® (Fisons) o similares.
Como los expertos en el arte reconocerán, la formulación de GLP-1 o análogos o derivados de GLP-1, la cantidad de la formulación liberada y la duración de la administración de una dosificación simple, dependen del tipo de dispositivo de inhalación empleado. Para algunos sistemas de liberación en aerosol, tal como nebuli zadores , la frecuencia de administración y la duración del tiempo durante el cual el sistema se activa dependerán principalmente de la concentración de la molécula de GLP-1 en el aerosol. Por ejemplo, pueden usarse períodos cortos de administración a altas concentraciones de GLP-1 y análogos y derivados de GLP-1 en la solución de nebulizador. Los dispositivos, tal como inhaladores de dosificación medida, pueden producir altas concentraciones de aerosol, y pueden operarse para períodos cortos para liberar la cantidad deseada de GLP-1 y análogos y derivados de GLP-1. Los dispositivos tal como inhaladores de polvo liberan el agente activo hasta que se expele una carga dada de
^ ^^?£¿?t^ ¿i?aÁ^ agente del dispositivo. En este tipo de inhalador, la cantidad de GLP-1 y análogos y derivados de GLP-1 en una cantidad dada del polvo determina la dosificación liberada en una administración simple.
El tamaño de partícula de GLP-1 y análogos y derivados de GLP-1 en la formulación liberada por el dispositivo de inhalación es crítica con respecto a la capacidad de la proteína para depositarse en los pulmones, y preferentemente en los conductos inferiores o alveolo. Preferentemente, el GLP-1 y análogos y derivados de GLP-1 se formula de tal manera que al menos aproximadamente 10% del péptido liberado se deposite en el pulmón, preferentemente aproximadamente 10% a aproximadamente 20%, o más. Se conoce que la eficiencia máxima de la deposición pulmonar para los humanos que respiran por la boca se obtiene con tamaños de partícula de aproximadamente 2 µm a aproximadamente 3 µm MMAD. Cuando los tamaños de partícula están por encima de aproximadamente 5 µm MMAD, la deposición pulmonar disminuye sustancialmente. Las tamaños de partícula por debajo de aproximadamente 1 µm MMAD causan que disminuya la deposición pulmonar, y llega a ser difícil liberar las partículas con suficiente masa que son
».*.. ?AS& terapéuticamente efectivas. De esta manera, las partículas de GLP-1 y análogos y derivados de GLP-1 liberados por inhalación, tienen un tamaño de partícula preferentemente menor de aproximadamente 10 µm MMAD, más preferentemente en el rango de aproximadamente 1 µm a aproximadamente 5 µm MMAD, y más preferentemente en el rango de aproximadamente 2 µm a aproximadamente 3 µm MMAD. La formulación de GLP- 1 y análogos y derivados de GLP-1 se selecciona para producir el tamaño de partícula deseado en el dispositivo de inhalación elegido.
Ventajosamente, para la administración como un polvo seco, GLP-1 y análogos y derivados de GLP-1 se preparan en una forma de particulado que resulta en un tamaño de partícula emitido menor de aproximadamente 10 µm MMAD, preferentemente aproximadamente 1 a aproximadamente 5 µm MMAD, y más preferentemente aproximadamente 2 µm a aproximadamente 3 µm MMAD. El tamaño de partícula preferido es efectivo para liberarse al alveolo del pulmón del paciente. Preferentemente, el polvo seco está compuesto ampliamente de partículas producidas, de modo que una mayoría de las partículas tienen un tamaño en el rango deseado. Ventajosamente, al menos aproximadamente 50%
*> ~ >^?^UI^St?¡tKEISUf^ll^j?ÜU??^ tVI&eJ¿l ItA m del polvo seco está hecho de partículas que tienen un diámetro menor de aproximadamente 10 µm MMAD. Tales formulaciones pueden lograrse por secado por atomizado, molienda o condensación de punto crítico de 5 una solución que contiene la molécula de GLP-1 particular u otros ingredientes deseados. Se conocen en el arte otros métodos también apropiados para generar partículas útiles en la invención actual.
Las partículas usualmente se separan de una formulación de polvo seco en un recipiente y después se transportan en el pulmón de un paciente por vía de una corriente de aire transportadora. Típicamente, en los inhaladores de polvo seco actuales, la fuerza para dispersar el sólido se proporciona exclusivamente por la inhalación del paciente. Un inhalador de polvo seco apropiado es el Turbohaler® manufacturado por Astra (Sodertalje, Suecia) . En otro tipo de inhalador, el flujo de aire generado por la inhalación del paciente activa un motor impulsor que desaglomera las partículas de la molécula de GLP-1. El inhalador Spiros® de Dura es tal dispositivo.
Las formulaciones de GLP-1 y análogos y derivados de GLP-1 para la administración de un inhalador de
polvo seco incluyen típicamente un polvo seco finamente dividido que contiene el péptido, pero el polvo también puede incluir un agente de volumen, vehículo, excipiente, otro aditivo o similares. Los aditivos pueden incluirse en una formulación de polvo seco de GLP-1 y análogos y derivados de GLP-1, por ejemplo, para diluir el polvo conforme se requiera para la liberación del inhalador de polvo particular, para facilitar el procesamiento de la formulación, para proporcionar las propiedades del polvo ventajosas para la formulación, para facilitar la dispersión del polvo del dispositivo de inhalación, para estabilizar la formul ación (e.g., ant ioxidant es o amort iguadores ) , para proporcionar sabor a la formulación, o similares. Ventajosamente, el aditivo no afecta adversamente los conductos del paciente. El GLP-1 y análogos y derivados de GLP-1 pueden mezclarse con un aditivo a un nivel molecular o la formulación sólida pueden incluir partículas de los péptidos mezcladas con o recubiertas en las partículas del aditivo. Los aditivos típicos incluyen mono, di y polisacáridos; alcoholes de azúcares y otros polioles, tal como, por ejemplo, lactosa, glucosa, rafinosa, melezitosa, lactitol, maltitol, trehalosa, sacarosa, manitol, almidón o combinaciones de los mismos; surfactantes,
,.^?^^. .^,... _^^^^.^...... - iiiÉll^ tal como sorbitoles, difosfatidil colina o lecitina; o similares. Típicamente, un aditivo, tal como un agente de volumen, está presente en una cantidad efectiva para un propósito descrito anteriormente, 5 frecuentemente a aproximadamente 50% a aproximadamente 90% en peso de la formulación. Los agentes adicionales conocidos en el arte para la formulación de proteínas también pueden incluirse en la formulación.
En otro aspecto de la invención, un atomizado que incluye GLP-1 y análogos y derivados de GLP-1 puede producirse forzando una suspensión o solución del péptido a través de una boquilla bajo presión. El tamaño y configuración de la boquilla, la presión
aplicada y la velocidad de alimentación del líquido pueden elegirse para lograr la salida y el tamaño de partícula deseado. Puede producirse un electro- atomizado, por ejemplo, por un campo eléctrico en conexión con una alimentación capilar o de boquilla.
Ventajosamente, las gotas de GLP-1 y análogos y derivados de GLP-1 liberados por un atomizador tienen un tamaño de gota inhalado menor de aproximadamente 10 µm MMAD, preferentemente en el rango de aproximadamente 1 µm a aproximadamente 5 µm MMAD, y
más preferentemente aproximadamente 2 µm a
aproximadamente 3 µm MMAD.
Las formulaciones de GLP-1 y análogos y derivados de GLP-1 apropiados para el uso con un atomizador 5 típicamente son de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 20 mg del péptido por ml de la solución. La formulación puede incluir agentes tal como un excipiente, un amortiguador, un agente de isotonicidad, un preservativo, un surfactante y
cationes metálicos. La formulación también puede incluir un excipiente o agente para estabilizar el péptido, tal como un amortiguador, un agente reductor, una proteína de volumen o un carbohidrato. Las proteínas de volumen útiles en la formulación de GLP-1
y análogos y derivados de GLP-1 incluyen albúmina, protamina o similares. Los carbohidratos típicos útiles en la formulación de GLP-1 y análogos y derivados de GLP-1 incluyen sacarosa, manitol, lactosa, trehalosa, glucosa o similares. Las
formulaciones de GLP-1 y análogos y derivados de GLP-1 también pueden incluir un surfactante, que puede reducir o prevenir la agregación inducida superficial del péptido causada por la atomización de la solución en la formación de un aerosol. Pueden emplearse varios
surfactantes convencionales, tal como esteres y
alcoholes de ácidos grasos de polioxietileno, y esteres de ácidos grasos de polioxietilen sorbitol. Las cantidades, en general, estarán en el rango entre 0.001 y 4% en peso de la formulación. También pueden usarse otros surfactantes, tal como difosfatidil colina o lecitina. Los surfactantes especialmente preferidos para los propósitos de esta invención son monooleato de polioxietilen sorbitan, polisorbato 80, polisorbato 20 o similares. Los agentes adicionales conocidos en el arte para la formulación de proteínas también pueden incluirse en la formulación.
GLP-1 y análogos y derivados de GLP-1 pueden administrarse mediante un nebulizador, tal como nebulizador de chorro o un nebulizador ultrasónico. Típicamente, en un nebulizador de chorro, se usa una fuente de aire comprimido para crear un chorro de aire de alta velocidad a través de un orificio. Conforme el gas se expande más allá de la boquilla, se crea una región de baja presión, que acciona una solución del péptido a través de un tubo capilar conectado a un depósito de líquido. La corriente de líquido del tubo capilar se corta en filamentos inestables y las gotas conforme salen del tubo, creando el aerosol. Un rango de configuraciones, velocidades de flujo y tipos de
BHi.jBt-aaK-iaafc divisiones pueden emplearse para lograr las características de desarrollo deseadas de un nebulizador de chorro dado. En un nebulizador ultrasónico, se usa energía eléctrica de alta frecuencia para crear la energía vibracional, mecánica, que emplea típicamente un transductor piezoeléctrico. Esta energía se transmite a la formulación del péptido ya sea directamente a través de un fluido de acoplamiento, creando un aerosol. Venta osamente, las gotas de GLP-1 y análogos y derivados de GLP-1 liberadas mediante un nebulizador tienen un tamaño de partícula menor de aproximadamente 10 µm MMAD, preferentemente en el rango de aproximadamente 1 µm a aproximadamente 5 µm MMAD, y más preferentemente aproximadamente 2 µm a aproximadamente 3 µm MMAD.
Las formulaciones de GLP-1 y análogos y derivados de GLP-1 apropiados para el uso con un nebulizador, ya sea de chorro o ultrasónico, incluyen típicamente una solución acuosa del péptido a una concentración de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 20 mg por ml de solución. La formulación puede incluir agentes, tal como un excipiente, un amortiguador, un agente de i sot oni cidad , un preservativo, un surfactante y un
*s ?t tS% tr „- catión de metal divalente. ' La formulación también puede incluir un excipiente o agente para estabilizar el péptido, tal como un amortiguador, un agente reductor, una proteína de volumen o un carbohidrato. Las proteínas de volumen útiles en la formulación de GLP-1 y análogos y derivados de GLP-1 incluyen albúmina, protamina o similares. Los carbohidratos típicos útiles en la formulación de proteínas relacionadas con GLP-1 incluyen sacarosa, manitol, lactosa, trehalosa, glucosa o similares. Las formulaciones del GLP-1 y análogos y derivados de GLP-1 también pueden incluir un surfactante, que puede reducir o prevenir la agregación inducida superficial del péptido causada por la atomización de la solución en la formación de un aerosol. Varios surfactantes convencionales pueden emplearse, tal como esteres y alcoholes de ácidos grasos de polioxietileno, y esteres de ácidos grasos de polioxietilen sorbital. Las cantidades, en general, estarán en el rango entre 0.001 y 4% en peso de la formulación. También pueden usarse otros surfactantes tal como fosfatidil colina o lecitina. Los surfactantes especialmente preferidos para los propósitos de esta invención son monooleato de polioxietilen sorbitan, pol i sorbato 80 , polisorbato 20 o similares. Los agentes adicionales conocidos en
^-&fa¡íeíi2U£sz el arte para la formulación de una proteína, tal como las moléculas relacionadas con GLP-1 también pueden incluirse en la formulación.
Otro aspecto de la invención involucra un inhalador de dosificación medida (MDI) . En esta modalidad, un propulsor, GLP-1 y análogos y derivados de GLP-1, y cualquier excipiente u otros aditivos están contenidos en un recipiente como una mezcla que
incluye un gas comprimido licuado. El accionamiento de la válvula de dosificación libera la mezcla como un aerosol, que contiene preferentemente las partículas inhaladas en el rango de tamaño de menos de 10 µm MMAD, preferentemente aproximadamente 1 µm a
aproximadamente 5 µm MMAD, y más preferentemente aproximadamente 2 µm a aproximadamente 3 µm MMAD. El tamaño de partícula de aerosol deseada puede obtenerse empleando una formulación de GLP-1 y análogos y derivados de GLP-1 producidos por varios métodos
conocidos para los expertos en el arte, incluyendo molienda por chorro, secado por atomización, condensación del punto crítico o similares. Los inhaladores de dosificación medida preferidos incluyen los fabricados por 3M o Glaxo y que emplean un
propulsor de hidrof luorocarburo .
Las formulaciones de GLP-1 y análogos y derivados de GLP-1 para el uso con un dispositivo inhalador de dosificación medida, en general, incluirán un polvo finamente dividido que contiene el péptido como una suspensión en un medio no acuoso, por ejemplo, suspendido en un propulsor con la ayuda de un surfactante. El propulsor podría ser cualquier material convencional empleado para este propósito, tal como clorofluorocarburo , un hidroclorof luorocarburo , un hidrofluorocarburo o un hidrocarburo, que incluye triclorofluoromet ano , diclorodi fluoromet ano , di clorótetra fluoroetanol y 1 , 1 , 1 , 2 -tet ra f luoroetano , HFA- 134 a ( hidrof luoroalcano- 134 a ) , HFA-227 ( hidrofluoroal cano- 227) , o similares. Preferentemente, el propulsor es un hidrofluorocarburo. El surfactante puede elegirse para estabilizar la molécula de GLP-1 como una suspensión en el propulsor, para proteger al agente activo contra la degradación mecánica , y similares. Los surfactantes apropiados incluyen trioleato de sorbitan, lecitina de soya, ácido oleico o similares. En algunos casos los aerosoles en solución se prefieren usando disolventes, tal como etanol. También pueden usarse otros surfactantes tal como difosfatidil colina o lecitina. Los agentes adicionales conocidos en el arte para la
^^ .^,^k. .í....^á ¡ ^ :,^^^. ^Í. ^..^.^^A^..^ formulación de proteínas también pueden incluirse en la formulación.
La presente invención también se refiere a una composición o formulación farmacéutica que incluye GLP-1 y análogos y derivados de GLP-1 y apropiados para la administración por inhalación. De acuerdo a la invención, GLP-1 y análogos y derivados de GLP-1 pueden usarse para la fabricación de una formulación o medicamento apropiado la administración por inhalación. La invención también se refiere a métodos para la fabricación de formulaciones que incluyen moléculas relacionadas con GLP-1 en una forma que es apropiada para la administración por inhalación. Por ejemplo, una formulación de polvo seco puede fabricarse de varias maneras, usando las técnicas convencionales. Las partículas en el rango de tamaño apropiado para la deposición máxima en el tracto respiratorio inferior pueden hacerse por microni zación , molienda, secado por atomizado o similares. Y puede fabricarse una formulación líquida disolviendo el péptido en un disolvente apropiado, tal como agua, a un pH apropiado, incluyendo amortiguadores u otros excipientes.
La presente invención podría entenderse mejor con referencia a los siguientes ejemplos. Estos ejemplos se pretende que sean representativos de las modalidades específicas de la invención, y no se pretende que limiten el alcance de la invención.
EJEMPLOS Farmacocinét ica de Suero de Val8-GLP-1 en Perros Beaqle después de la administración pulmonar
El análogo de GLP-1, Va 18-GLP- 1 ( 7 - 37 ) OH (SEC ID NO: 4) se preparó en E co l i usando las técnicas de ADN recombinantes convencionales y se purifica a homogeneidad.
NH2-His-Val-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser- Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp- Leu-Val-Lys-Gly-Arg-Gly-OH (SEC ID NO: 4 )
Un grupo de 6 perros beagle hembra se expuso a Val8-GLP-1 inhalado durante 15 minutos a una concentración de aerosol promedio de 77.2 µg/L generada de una solución de Val8-GLP-1 en agua esterilizada. Estos animales se dosificaron con 100
µg/kg por vía de administración subcutánea aproximadamente 1 semana después de las exposiciones a inhalación. El volumen de ventilación pulmonar, la velocidad de respiración y el volumen/minuto se monitorearon antes y a través de todo el período de exposición. La sangre se colectó durante el análisis de los niveles de plasma de Val8-GLP-1 a varios puntos de tiempo después de la inhalación y la administración subcutánea. El fluido de lavado broncoalveolar (BAL)
se colectó aproximadamente 4 horas de pos t-exposición y se analizó para LDH, proteína total, conteos celulares y diferenciales de leucocitos.
La liberación de Val8-GLP-1 se toleró bien con una 15 dosificación inhalada de 1198 µg/kg y una dosificación al pulmón depositada estimada de 240 µg/kg. La administración subcutánea de 100 µg/kg también se toleró bien por todos los animales. La inhalación y la administración subcutánea de Val8-GLP-1 se liberó 20 usando el material formulado.
No existieron observaciones clínicas relacionadas con el tratamiento; los pesos corporales no se afectaron adversamente por Val8-GLP-1. Sólo se
observaron efectos pulmonares menores. Los aumentos en
el volumen de ventilación pü^abnar y el volumen/minuto se observaron durante exposi*ones a inhalación de 15 minutos, pero los resultados fueron altamente variables. No se observaron cambios significativos para LDH, conteos de glóbulos rojos, conteos de leucocitos, neutrófilos, linfocitos, eosinófilos, células epiteliales, macrofagos, basófilos o monocitos. Existió un aumento moderado en la proteína toral después de la liberación de aerosol de Val8-GLP- 1.
Los resultados de este estudio demuestran que existió buena biodisponibilidad de Val8-GLP-1 (40%, basado en AUC) liberado a los pulmones de perros beagle por inhalación con relación a la administración subcutánea. Val8-GLP-1 se toleró bien durante hasta 15 minutos con efectos mínimos en los pulmones a una dosificación inhalada promedio de 1198 µg/kg, la cual fue un nivel de efectos adversos no observados (NOAEL) en este estudio.
Preparación de las Soluciones de Dosificación
Las soluciones de Val8-GLP-1 se prepararon en los días de la dosificación a concentraciones de 0.5 mg/ml
u 8 mg/ml en agua esterilizada para la administración subcutánea y la administración pulmonar, respectivamente. Una solución adicional de Val8-GLP-1 (8 mg/ml) se preparó al final de la fase viva, para determinar la distribución del tamaño de partícula de Val8-GLP-1 aerosolizado. Las soluciones se filtraron a través de un filtro de recipiente de 0.22 micrones de enlazamiento de proteína inferior. El pH de la solución se ajustó con solución de hidróxido de sodio a 7.47.
Animales de prueba
Seis perros Beagle hembra (Marshall Farms, North Rose, NY) se usaron en este estudio. Cada animal se identificó únicamente por un número de animal de cinco dígitos y un número de tatuaje de siete dígitos (localizado en el interior de la oreja) registrados en su tarjeta de jaula. Todos los animales se aclimataron a su cabestrillo de restricción antes de comenzar el estudio. El rango del peso de los animales en el comienzo del estudio fue de 8.4 a 11.1 kg . La edad de los animales al comienzo del estudio fue de 33 a 37 semanas .
Alojamiento y cuidado del animal de prueba
Los animales se alojaron por pares en jaulas de acero inoxidable excepto en los días de la exposición. Cada animal se alojó individualmente en el día de la exposición para monitorear su régimen de alimentación. Los cuartos se ajustaron t ermos t át icament e para mantener una temperatura de 70'C y mantener la temperatura actual dentro de ±8'F de la del punto de ajuste. El sistema de control ambiental se designa para mantener una humedad relativa de 20% y un máximo de 80%. La luz estuvo encendida un ciclo de 12 horas, con luces encendidas entre 0600 y 1800 horas. Subsecuentemente, las luces se apagaron entre 1800 y 0600 horas, excepto cuando las muestras de sangre se colectaron. Los animales se alimentaron una vez diariamente con Hill's Science Diet. Los animales se ayunaron durante aproximadamente 12 horas antes de la exposición. Se proporcionó agua de la llave a d l i bi t um excepto durante las exposiciones.
Grupos de tratamiento y duración del estudio
Todos los 6 perros se expusieron durante 15 minutos a Val8-GLP-1 aerosolizado. La dosificación del pulmón depositada blanco para las exposiciones de Val8- GLP-1 fue de 200 µg/kg de peso corporal. Aproximadamente 7 días después de la administración pulmonar de Val8-GLP-1, todos los perros se dosificaron con 100 µg/kg de Val8-GLP-1 de peso corporal por vía de administración subcutánea.
Generación de aerosol
Los aerosoles se generaron usando un nebulizador Respirgard II con una entrada de aproximadamente 6.5 5 L/min. La salida del generador fluyó directamente en el domo de cabeza.
Muestreo de la concentración atmosférica
Todo el muestreo para las concentraciones gravimét ri cas totales se realizó con filtros de fibra de vidrio de tipo A/E que contienen sujetadores de filtro en línea (Gelman Instruments Co., Ann Arbor, MI) . El muestreo de los filtros de la cámara se llevó
a cabo a una velocidad de muestro nominal de 1 L/min, calibrada con un calibrador de flujo de aire másico portátil (modelo 830, Sierra Instruments, Carmel Valley, CA) . La duración del muestreo fue de 15 minutos. El análisis del tamaño de partícula se
realizó con un Sierra Model 218K Ambient Cascade Impactor (Anderson Samplers, Inc, Atlanta, GA) . El muestreo de cascada de la cámara se llevó a cabo a una velocidad de muestreo nominal de 3 L/min, calibrado con un calibrador de flujo de aire másico portátil
(modelo 830, Sierra Instruments, Carmel Valley, CA) .
sfc¿a La duración del muestreo fue de 31 minutos. Los filtros se dejaron secar durante aproximadamente 30 minutos antes de volverse a pesar.
Determinación ote la dosificación
La dosificación de Val8-GLP-1 inhalado durante una exposición de 15 minutos se estimó como sigue: el volumen/minuto medio (mL) durante la exposición de 15 minutos se multiplicó por la duración de la exposición para producir el aire total respirado (L) durante la exposición a la inhalación. Este valor se multiplicó por la concentración del aerosol (µg/L) para determinar la dosificación total (mg) . La dosificación inhalada (µg/kg) se calculó dividiendo la dosificación total (µg) por el peso corporal del animal (kg) .
La dosificación de Val8-GLP-1 depositada en los pulmones se estimó como sigue: dosificación inhalada (µg/kg) se multiplicó por 20 por ciento para producir la dosificación del pulmón depositada estimada
(µg/kg) . Los aerosoles con un MMEAD en el rango de 1-2 µg MMAD se ha mostrado que se depositan en el pulmón con aproximadamente un 20 por ciento de eficiencia (Schlesinger RB . 1985. Deposición comparativa de los aerosoles inhalados en los animales experimentales y humanos : un revisión. JToxicol Environ Health 15:197- 214) .
Función Pulmonar
Todos los animales se pesaron en los días -5, 0 y 7. Los patrones de respiración (volumen de ventilación pulmonar, frecuencia de respiración y volumen/minuto)
se monitorearon usando un neumotacógraf o de tamaño 0' conectado a un puerto en el domo de cabeza. Las señales se colectaron en una computadora personal usando el Buxco XA Data Acquisition System (Buxco Electronics, Inc, Sharon, CT) . Al menos 15 minutos de pre- 15 exposición, los resultados se colectaron antes de que comenzaran las exposiciones, seguido por la colección de resultados a través de todos los períodos de exposición de 15 minutos. Todos los resultados se analizaron como promedios de 5 minutos. 20 Lavado Broncoa 1 veolar
El lavado broncoalveolar (BAL) se realizó aproximadamente 4 horas después de cada régimen de
dosificación. Los animales se anestesiaron con una
inyección intravenosa de Brevital al 2% antes del procedimiento de BAL,,- El lavado broncoalveolar se realizó usando un broncoscopio de fibra óptica pediátrico (Olympus, modelo BF, Tipo 3C10, Lake Success, NY) . La punta de roncoscopio se pesó en un conducto de generación de 5to a 7mo de un lóbulo inferior. Los BALs se alternaron entre los lóbulos del pulmón derecho e izquierdo. Dos alícuotas de 10 mL se infundieron y succionaron suavemente. Las alícuotas del fluido de lavado recuperado se usaron para determinar los conteos de leucocitos, conteos de glóbulos rojos, diferenciales de leucocitos, proteínas totales y lactato deshidrogenasa.
Conteos y Diferenciales Celulares
Un conteo de sangre completa se hizo en el fluido de BAL no concentrado usando un sistema Technicon Hl (Technicon Instruments Corporation) . Las diferenciales celulares para el BAL se hicieron por evaluación microscópica de células teñidas 200 Wright.
Colección de sangre
Para el análisis de la farmacociné t ica de plasma
de Val8-GLP-1, aproximadamente 2 a 3 mL de sangre se colectaron en tubos d recipiente a vacío (vacutainer) EDTA de la vena cefálica o yugular antes de la exposición y a 0.25, 0.5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 y 12 horas 5 de pre-exposición . Para obtener el plasma, cada tubo se centrifugó a aproximadamente 3000 rpm durante 10 minutos a 10'C. Las muestras de plasma se almacenaron a -70'C hasta que se enviaron para la prueba.
Concentración de la exposición/Tamaño de partícula y dosificación del pulmón
La concentración de la exposición promedio para cada perro expuesto a Val8-GLP-1 se encontró en el 15 rango de 64.0 a 101.3 µg/L. La concentración media (± DE) para todos los animales fue de 77.2 ± 16.9 µg/L. El tamaño de partícula se midió como un diámetro aerodinámico equivalente de masa media (MMEAD) de 0.91 µm con una desviación estándar geométrica (GSD) de 20 2.37.
La dosificación promedio de Val8-GLP-1 depositada en los pulmones de 6 perros tratados con Val8-GLP-1 se calculó como 240 ± 42 µg/kg (media ± DE) . La 25 dosificación inhalada media (la cual entra al tracto
v ijí ' r --¿l?d *A *aß*. ~*. ^A.ri t*^ ~** ^a ... 'áÉ ¡ respiratorio que omite la deposición) fue de 1198 ± 208 µg/kg (media ± DE) . Los resultados de los animales individuales se muestran en la tabla posterior.
Dosificación al pulmón estimada para los animales expuestos a aerosoles de Val8-GLP-1
Número Conc. de Volumen/minuto Dosi ficación Dosi ficación de aerosol promedio (ml) al pulmón al pulmón animal (µg/L) inhalada depositada (µg/kg) (µg/kg)
27682 0.07717* 8406 1060 212
27684 0.07717* 9563 1030 206
27685 0.10133 7260 1350 270
27686 0.06400 12733 1360 272
27687 0.06733 9214 950 190
27689 0.07600 11890 1400 288
*La concentración del aerosol no se determinó para los animales 27682 y 27684, por lo tanto, la concentración media de aerosol se usó para calcular una dosificación al pulmón inhalada estimada (µg/kg) .
m - ^-^rs^^^ ?-M^^ Á..' No se observaron cambios significativos en el peso corporal durante la fase de tratamiento. Los pesos corporales inicial (Día -5) y final (Día 7) fueron de 9.5 ± 0.9 (media ± DE; n = 6) y 9.7 ± 0.9 kg, respectivamente. No se observaron cambios marcados en la frecuencia de respiración. Se midieron ligeros aumentos en el volumen de ventilación pulmonar y volumen/minuto, pero los resultados fueron potencialmente altamente variables debido al corto
período de aclimatación antes del estudio de iniciación. Los resultados de animales individuales se muestran en la tabla posterior.
Cambios en la función pulmonar durante la exposición
a Val8-GLP-1
Animal Volumen de Frecuencia de Volumen /minuto ventilación pulmonar respiración (bpm) (mL/m?n) (mL)
Número 10' 15' 10' 15' 10' 15'
27682 119.0 152.1 105.1 74 16.0 95.7 7265 9360 8592
27684 104.6 99.4 100.8 119.2 118.2 108.7 10300 9117 9272
27685 165.9 178.5 209.6 58.1 49.4 42.5 7938 7465 6377
27686 325.1 586.2 374.4 56.3 33. 59.4 12200 13300 12700
B Animal Volumen de Frecuencia de Volumen/minuto ventilación pulmonar respiración (bpm) (mL/rnin) (mL)
Numero 10' 15' 10' 15' 10' 15'
27689 184.5 367.6 454.0 39.8 46.8 33.3 7271 13400 15000
Media 190.8 267.6 237.8 64.6 63.3 65.0 9044 10369 10120
Stdev 82.8 180.7 145.3 29, 32.2 30.3 1956 2426.1 3141
Media 239.0 216.8 207.6 45.9 51.4 64.4** 8448 8744.8 8223**
(Linea ** base)
Stdev 161.4 137.2 209.5 12 10.2 32.3 2614 2614 156(
(Linea base)
*m?nutos durante la exposición (los valores representan el promedio en 5 minutos) **med?a calculada de n = 5 (en lugar de n = 6) debido a que no se registró valor para el animal #27689 a pre-exposición de 15 minutos.
Comparación de la farmacocinét ica después de la administración subcutánea" v pulmonar de Val8-GLP-1
Ruta de Cmáx máx (h) AUC0_tt (1) Tl/2 (a) liberación (ng/mL) (ng*h/mL] (horas )
Subcutánea 10.53±1.06 0.7110.14 36.37±2.18 1.26±0.11
Inhalación 8.66±0.90 1.54±0.59 35.2115.91 1.1910.11
*Todos los valores se reportan como media ± SEM (error estándar de la media) .
(l)AUC0_t, = área bajo la curva de concentración de plasma del tiempo 0 a t, en donde t = 12 horas de postdosificación .
Las concentraciones del plasma de Val8-GLP-1 inmunorreact ivo (Tabla 3) se midieron por una radioinmunoprueba competitiva (RÍA) . La absorción de Val8-GLP-1 por vía de ambas rutas de liberación pareció que era rápida, alcanzando las concentraciones de plasma sustanciales a 15 minutos de postdosificación. Los perfiles del tiempo del plasma fueron similares para las inyecciones subcutáneas y la inhalación. El valor de Tmáx promedio para la inhalación fue mayor que el de la inyección subcutánea. También, la
-^^ ^£^^^^^^^^^,.r ... , ._^........ ¿ - ^»^^^^^ ^^ ¿^^í^ ^^?¿^ívjms¿ .
concentración de Val8-GLP-l »,¡_§> plasma elevado (cercano a Cmáx) lograda por inhalación pareció que permanecía cerca del nivel para un mayor período de tiempo que después de la inyección subcutánea.
Con base en los valores de AUC promedio, la biodisponibilidad de Val8-GLP-1 inhalado (dosificación inhalada promediada de 1198 µg/kg) con relación a la inyección subcutánea (100 µg/kg) fue de aproximadamente 7.7%. Sobre la base de la dosificación del pulmón depositada, se estimó como 240 µg/kg, la biodisponibilidad con relación a la inyección subcutánea fue de 40%.
LISTA DE SECUENCIAS
<110> Eli Lilly and Company
<120> MÉTODO PARA ADMINISTRAR PÉPTIDOS INSULINOTRÓPICOS
<130> X-12013
<140> <141>
<150> US 60/098273 <151> 1998-08-28 15 <160> 4
<170> Patenteln Ver. 2.0
<210> 1 <211> 29 <212> PRT <213> Secuencia Artificial
<220>
:.. *~i k~...'í .-A^-^a^.^.^^tr--.te J..^^?J- í?,^,,^.. *,,-... .m?. -ís^-A' ,^,,^ &^m^^^.^^?,^^:il^^^^ <223> Descripción de la Secuencia Artificial secuencia sintética
<220> <223> Xaa en la posición 1 se selecciona del grupo que consiste de Ala, Gly, Val, Thr, lie y alfa-metil-Ala .
<220> <223> Xaa en la posición 14 se selecciona del grupo que consiste de Glu, Gln, Ala, Thr, Ser y Gly.
<220> <223> Xaa en la posición 20 se selecciona del grupo que consiste de Glu, Gln, Ala, Thr, Ser y Gly .
<400> 1
Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Xaa Gly Gln 1 5 10 15
Ala Ala Lys Xaa Phe He Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg 20 25 <210> 2 <211> 28 <212> PRT <213> Homo Sapiens
<220> <223> Descripción de la Secuencia Artificial secuencia sintética
<220> <223> Xaa en la posición 28 se selecciona del grupo que consiste de Lys y Lys-Gly.
<400> 2
His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly 1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe He Ala Trp Leu Val Xaa 20 25
<210> 3 <211> 29 <212> PRT <213> Secuencia Artificial
<220>
*&¡w»-^JÍ» <223> Xaa en la posición 19 se selecciona del grupo que consiste de Lys y Arg.
<220> <223> Descripción de la Secuencia Artificial: secuencia sintética
<400> 3
Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly Gln 1 5 10 15
Ala Ala Xaa Glu Phe He Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg 20 25
<210> 4 <211> 31 <212> PRT <213> Secuencia Artificial <220> <223> Descripción de la Secuencia Artificial: secuencia sintética o semi-sintética <400> 4
His Val Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly 1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe He Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg Gly 20 25 30
- >\^ ?^^^¿ Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.
Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes.
Claims (40)
1. El uso de una molécula del péptido-1 similar a glucagon (GLP-1), para la preparación de un medicamento para el tratamiento de la hiperglicemia para suministrar una molécula GLP-1 seleccionada del grupo que consiste de GLP-1, análogos de GLP-1 o derivados de GLP-1 a un paciente en necesidad del mismo por medios pulmonares.
2. El uso de conformidad con la reivindicación 1 en donde la molécula de GLP-1 se libera al conducto inferior del paciente.
3. El uso de conformidad con la reivindicación 2 en donde la molécula de GLP-1 se deposita en los alveolos .
4. El uso de conformidad con la reivindicación 1 en donde la molécula de GLP-1 se inhala a través de la boca del paciente.
5. El uso de conformidad con la reivindicación 1 en donde la molécula de GLP-1 se administra como una formulación farmacéutica que comprende la molécula de GLP-1 en un vehículo farmacéuticamente aceptable.
6. El uso de conformidad con la reivindicación 5 en donde la formulación se selecciona del grupo que consiste de una solución en un medio acuoso y una suspensión en un medio no acuoso.
7. El uso de conformidad con la reivindicación 6 en donde la formulación se administra como un aerosol.
8. El uso de conformidad con la reivindicación 5 en donde la formulación es en la forma de un polvo seco
9. El uso de conformidad con la reivindicación 5 en donde la molécula de GLP-1 tiene un tamaño de partícula menor de aproximadamente 10 micrones MMAD.
10. El uso de conformidad con la reivindicación 9 en donde la molécula de GLP-1 tiene un tamaño de partícula de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 micrones MMAD.
11. El uso de conformidad con la reivindicación 10 en donde la molécula de GLP-1 tiene un tamaño de gi| jta| U í ^ partícula de aproximadamente 2 a aproximadamente 3 micrones MMAD.
12. El uso de conformidad con la reivindicación 1 en donde al menos aproximadamente 10% de la molécula de GLP-1 liberada se deposita en el pulmón.
13. El uso de conformidad con la reivindicación 1 en donde la molécula de GLP-1 se libera de un dispositivo de inhalación apropiado para la administración pulmonar y capaz de depositar la molécula de GLP-1 en los pulmones del paciente.
14. El uso de conformidad con la reivindicación 13 en donde el dispositivo se selecciona del grupo que consiste de un nebulizador, un inhalador de dosificación medida, un inhalador de polvo seco y un a t omi zador .
15. El uso de conformidad con la reivindicación 14 en donde el dispositivo es un inhalador de polvo seco.
16. El uso de conformidad con la reivindicación 1 en donde la molécula de GLP-1 se selecciona del grupo que consiste de los análogos de GLP-1 y derivados de j¡M«Mj fis?ííí.-'is aiL s aaaí 'HHF ifí m*m ß * ? GLP-1
17. El uso de conformidad con la reivindicación 16 en donde la molécula de GLP-1 es un análogo de GLP-1.
18. El uso de conformidad con la reivindicación 17 en donde el análogo de GLP-1 se selecciona del grupo que consiste de Val8-GLP-l(7-37)OH, Gly8-GLP-l(7-37)OH y Asp8-GLP-1 (7-37) OH.
19. El uso de conformidad con la reivindicación 18 en donde el análogo de GLP-1 es Val8-GLP- 1 ( 7 -37 ) OH
20. El uso de conformidad con la reivindicación 18 en donde el análogo de GLP-1 es Gl y8-GLP- 1 ( 7 - 37 ) OH
21. El uso de una dosificación efectiva para la preparación de un medicamento para el tratamiento de la hipergl i cemia de una molécula de GLP-1 a un paciente en necesidad del mismo mediante liberación pulmonar .
22. El uso de conformidad con la reivindicación 21 en donde la molécula de GLP-1 se administra como una formulación farmacéutica que comprende la molécula de GLP-1 en un vehículo farmacéuticamente aceptable
23. El uso de conformidad con la reivindicación 21 en donde la molécula de GLP-1 es Val8-GLP- 1 ( 7 - 37 ) OH
24. El uso de conformidad con la reivindicación 21 en donde la molécula de GLP-1 es Gly8-GLP- 1 ( 7 -37 ) OH .
25. El uso de conformidad con la reivindicación 21 10 en donde la molécula de GLP-1 se libera a partir de un dispositivo de inhalación apropiado para administración pulmonar y capaz de depositar la molécula de GLP-1 en los pulmones del paciente. 15
26. El uso de conformidad con la reivindicación 25 en donde el dispositivo es un atomizador o un inhalador de polvo seco.
27. El uso de conformidad con la reivindicación 25 20 en donde un accionamiento del dispositivo administra aproximadamente 40 µg a aproximadamente 4,000 µg de una molécula de GLP-1.
28. El uso de conformidad con la reivindicación 25 25 en donde un accionamiento del dispositivo administra aproximadamente 80 µg a aproximadamente 2,000 µg de una molécula de GLP-1.
29. El uso de conformidad con la reivindicación 25 en donde un accionamiento del dispositivo administra aproximadamente 160 µg a aproximadamente 1,000 µg de una molécula de GLP-1.
30. El uso de conformidad con la reivindicación 25 en donde un accionamiento del dispositivo administra aproximadamente 320 µg a aproximadamente 500 µg de una molécula de GLP-1.
31. El uso de un medicamento para tratar la hiperglicemia en donde una dosis efectiva de una molécula de GLP-1 se administra a un paciente en necesidad del mismo por medios pulmonares.
32. El uso de conformidad con la reivindicación 31 en donde la molécula de GLP-1 se administra como una formulación farmacéutica que comprende la molécula de GLP-1 en un vehículo farmacéuticamente aceptable.
33. El uso de conformidad con la reivindicación 31 en donde la molécula de GLP-1 es Val8-GLP- 1 ( 7 - 37 ) OH .
34. El uso de conformidad con la reivindicación 31 en donde la molécula de GLP-1 es Gly8-GLP-1 ( 7 -37 ) OH
35. El uso de conformidad con la reivindicación 31 5 en donde la molécula de GLP-1 se libera a partir de un dispositivo de inhalación apropiado para administración pulmonar y capaz de depositar la molécula de GLP-1 en los pulmones del paciente. 10
36. El uso de conformidad con la reivindicación 35 en donde el dispositivo se selecciona del grupo que consiste de un atomizador y un inhalador de polvo seco . 15
37. El uso de conformidad con la reivindicación 35 en donde un accionamiento del dispositivo administra aproximadamente 40 µg a aproximadamente 4,000 µg de la molécula de GLP-1. 20
38. El uso de conformidad con la reivindicación 35 en donde un accionamiento del dispositivo administra aproximadamente 80 µg a aproximadamente 2,000 µg de la molécula de GLP-1. 25
39. El uso de conformidad con la reivindicación 35 en donde un accionamiento del dispositivo administra aproximadamente 160 µg a aproximadamente 1,000 µg de la molécula de GLP-1.
40. El uso de conformidad con la reivindicación 35 en donde un accionamiento del dispositivo administra aproximadamente 320 µg a aproximadamente 500 µg de la molécula de GLP-1. RESUMAN DE LA INVENCIÓN La invención reivindicada se refiere a un método para administrar moléculas de péptido-1 similar a glucagon por inhalación, un método para tratar la diabetes administrando moléculas del péptido-1 similar a glucagon por inhalación y un método para tratar hiperglicemia, administrando moléculas del péptido-1 similar a glucagon por inhalación. ggga ^^¿S ^?tít ^í
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US60/098,273 | 1998-09-11 | ||
| US60/100,012 | 1998-09-11 |
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