EA031012B1 - Вазопротективное и кардиопротективное противодиабетическое лечение линаглиптином - Google Patents

Вазопротективное и кардиопротективное противодиабетическое лечение линаглиптином Download PDF

Info

Publication number
EA031012B1
EA031012B1 EA201300583A EA201300583A EA031012B1 EA 031012 B1 EA031012 B1 EA 031012B1 EA 201300583 A EA201300583 A EA 201300583A EA 201300583 A EA201300583 A EA 201300583A EA 031012 B1 EA031012 B1 EA 031012B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
linagliptin
treatment
diabetes
patient
patients
Prior art date
Application number
EA201300583A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201300583A1 (ru
Inventor
Томас Клайн
Андреас Дайбер
Одд-Эрик Юхансен
Михаэль Марк
Санджайкумар Пател
Ханс-Йюрген Вёрле
Original Assignee
Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=46047951&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA031012(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх filed Critical Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх
Publication of EA201300583A1 publication Critical patent/EA201300583A1/ru
Publication of EA031012B1 publication Critical patent/EA031012B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/397—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having four-membered rings, e.g. azetidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/60—Salicylic acid; Derivatives thereof
    • A61K31/612—Salicylic acid; Derivatives thereof having the hydroxy group in position 2 esterified, e.g. salicylsulfuric acid
    • A61K31/616—Salicylic acid; Derivatives thereof having the hydroxy group in position 2 esterified, e.g. salicylsulfuric acid by carboxylic acids, e.g. acetylsalicylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A61K31/726—Glycosaminoglycans, i.e. mucopolysaccharides
    • A61K31/727—Heparin; Heparan
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/74—Synthetic polymeric materials
    • A61K31/785—Polymers containing nitrogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/26—Glucagons
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/28—Insulins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
    • C07D473/12—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3 with methyl radicals in positions 1, 3, and 7, e.g. caffeine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Abstract

В изобретении описан ингибитор ДПП-4 - линаглиптин, предназначенный для лечения и/или профилактики окислительного стресса, сосудистого стресса и/или эндотелиальной дисфункции, а также применение указанного ингибитора ДПП-4 при лечении и/или профилактике пациентов с диагнозом диабет или недиабетических пациентов, включая пациентов из группы риска развития сердечно-сосудистого заболевания и/или заболевания почек.

Description

Настоящее изобретение относится к определенному ингибитору ДПП-4 - линаглиптину, предназначенному для лечения и/или профилактики окислительного стресса, а также к применению указанного ингибитора ДПП-4 при лечении и/или профилактике пациентов с диагнозом диабет или недиабетических пациентов, включая пациентов из группы риска развития сердечно-сосудистого заболевания и/или заболевания почек.
Кроме того, настоящее изобретение относится к определенному ингибитору ДПП-4 - линаглиптину, предназначенному для лечения и/или профилактики эндотелиальной дисфункции.
Кроме того, настоящее изобретение относится к определенному ингибитору ДПП-4 - линаглиптину, предназначенному для применения в качестве антиоксидантов и/или противовоспалительных агентов.
Кроме того, настоящее изобретение относится к определенному ингибитору ДПП-4 - линаглиптину, предназначенному для лечения и/или профилактики окислительного стресса, сосудистого стресса и/или эндотелиальной дисфункции (например, у пациентов с диагнозом диабет или недиабетических пациентов), прежде всего независимо от гликемического контроля или помимо гликемического контроля.
Кроме того, настоящее изобретение относится к определенному ингибитору ДПП-4 - линаглиптину, предназначенному для лечения и/или профилактики окислительного стресса, вызванного гипергликемией или ассоциированного с гипергликемией (например, помимо гликемического контроля), а также к применению указанного ингибитора ДПП-4 при противодиабетическом лечении.
Кроме того, настоящее изобретение относится к определенным ингибиторам ДНП-4, предназначенным для лечения, профилактики и/или снижения риска развития микро- или макрососудистых заболеваний, которые могут быть вызваны окислительным стрессом, сохранены в памяти в результате действия окислительного стресса или ассоциированы с действием окислительного стресса.
Кроме того, настоящее изобретение относится к определенному ингибитору ДПП-4, предназначенному для применения в способе улучшения эндотелиальной функции, причем указанный способ заключается в том, что пациенту вводят терапевтически эффективное количество ингибитора ДПП-4 необязательно в комбинации с одним или более других терапевтических соединений.
Кроме того, настоящее изобретение относится к одному или более следующих способов:
лечение, снижение, профилактика и/или защита от окислительного стресса, такого как, например, стресс, не вызванный или не связанный с диабетом или вызванный или связанный с диабетом (гипергликемией);
лечение, профилактика, снижение риска, замедление прогрессирования, приостановка развития, ослабление интенсивности симптомов или обращение эндотелиальной дисфункции или улучшение эндотелиальной функции;
лечение, профилактика, снижение риска, замедление прогрессирования, приостановка развития, ослабление интенсивности симптомов или обращения заболеваний или состояний, ассоциированных с окислительным стрессом, таких как описанные в данном контексте;
профилактика или защита от окислительного действия атерогенного или проатерогенного ЛННП (прежде всего, малых плотных частиц ЛПНП) и/или формирование атеросклеротических бляшек;
профилактика или защита от окислительного стресса, индуцированного нарушением функции или жизнеспособности β-клеток поджелудочной железы;
профилактика, снижение риска, замедление прогрессирования, приостановка развития, ослабление интенсивности симптомов, обращение или лечение осложнений при сахарном диабете, таких как микрои макрососудистые заболевания, такие как, например, нефропатия, микро- или макроальбуминурия, протеинурия, ретинопатия, катаракта, невропатия, нарушение способности к обучению и памяти, нейродегенеративные или когнитивные нарушения, сердечно-сосудистые или цереброваскулярные заболевания, эндотелиальная дисфункция, ишемия тканей, диабетическая стопа или язва, атеросклероз, гипертензия, инфаркт миокарда, острый коронарный синдром, нестабильная стенокардия, стабильная стенокардия, окклюзионное заболевание периферических артерий, кардиомиопатия (включая, например, уремическую кардиомиопатию), сердечная недостаточность, нарушения ритма сердца, сосудистый рестеноз и/или инсульт, прежде всего, независимо от гликемического контроля или помимо гликемического контроля, у пациента, нуждающегося в таком лечении (например, у пациента с диагнозом диабет типа 1, LADA или, прежде всего, диабет типа 2), причем указанные способы заключаются в том, что пациенту вводят эффективное количество определенного ингибитора ДПП-4 необязательно в комбинации с эффективным количеством одного или более других активных соединений.
Кроме того, настоящее изобретение относится к определенному ингибитору ДПП-4 - линаглиптину, предназначенному для применения в способе профилактики, снижения риска, замедления прогрессирования, приостановки развития, ослабления интенсивности симптомов, обращения или лечения диабетической нефропатии у пациента (такого как, например, пациент, как описано в данном контексте, прежде всего, пациент с диагнозом диабет типа 2), у которого отсутствует адекватная ответная реакция на лечение блокатором рецепторов ангиотензина (БРА, таким как телмисартан), причем указанный способ заключается в том, что пациенту вводят терапевтически эффективное количество ингибитора ДПП-4 не
- 1 031012 обязательно в комбинации с одним или более других терапевтических соединений (например, БРА, таким как, например, телмисартан).
Симптомы диабетической нефропатии включают гиперфильтрацию (на ранней стадии), микро- или макроальбуминурию, нефротический синдром, протеинурию, гипертензию, задержку жидкости, отек и/или прогрессирующее нарушение или снижение функции почек и почечной фильтрации (например, скорости клубочковой фильтрации (GFR)), приводящее в конечном итоге к почечной недостаточности и/или заболеванию почек на терминальной стадии. Другие симптомы включают диффузный или нодулярный гломерулосклероз, афферентный и эфферентный гиалиновый артериосклероз и/или тубулоинтерстициальный фиброз и атрофию. Другие симптомы включают аномальное соотношение альбумин/креатинин или белок/креатинин и/или аномальную скорость клубочковой фильтрации.
Кроме того, настоящее изобретение относится к определенному ингибитору ДПП-4 - линаглиптину, предназначенному для применения в способе профилактики или лечения диабетической нефропатии у пациента с неадекватной ответной реакцией на лечение блокатором рецепторов ангиотензина (БРА, таким как телмисартан). Способ заключается в том, что пациенту вводят терапевтически эффективное количество ингибитора ДПП-4 и телмисартана.
Соответственно в предпочтительном варианте предпочтительным ингибитором ДПП-4 по настоящему изобретению является линаглиптин.
Кроме того, настоящее изобретение относится к применению линаглиптина для лечения и/или профилактики сепсиса.
Краткое описание чертежей
На фиг. 1 показано влияние линаглиптина на реакционноспособные формы кислорода (ROS), образующиеся в полиморфоядерных нейтрофилах (ПМЯН) человека, индуцированные зимозаном A (ZymA) (ЛПС обозначает липополисахарид, ПМЯН обозначает полиморфоядерные нейтрофилы, BI1356 обозначает линаглиптин, Nebi обозначает небиволол).
На фиг. 2 показано влияние линаглиптина на адгезию лейкоцитов человека (ПМЯН) к эндотелиальным клеткам человека после стимуляции ЛПС (окрашивание реагентом Turks и CF-DA, BI1356 обозначает линаглиптин).
На фиг. 3 показано влияние линаглиптина на индуцированную ЛПС (50 мкг/мл) адгезию нейтрофилов к клеткам EA.hy, регистрируемую по окислению реагента amplex red.
На фиг. 4А показано влияние глиптинов на окислительный взрыв в выделенных нейтрофилах человека, стимулированный ЛПС или зимозаном А, регистрируемый по увеличению хемилюминесценции (метод ECL) в системе люминол/пероксидаза хрена (HRP) (ЛПС обозначает липополисахарид, ПМЯН обозначает полиморфоядерные нейтрофилы, LG обозначает BI1356, т.е. обозначает линаглиптин, AG обозначает алоглиптин, VG обозначает вилдаглиптин, SaG обозначает саксаглиптин, SiG обозначает ситаглиптин, Nebi обозначает небиволол).
На фиг. 4Б показано влияние глиптинов на окислительный взрыв в выделенных моноцитах/лимфоцитах человека, стимулированный ЛПС или зимозаном А, регистрируемый по увеличению хемилюминесценции (метод ECL) в системе люминол/пероксидаза хрена (HRP) (ЛПС обозначает липополисахарид, WBC обозначает лейкоциты, LG обозначает BI1356, т.е. обозначает линаглиптин, AG обозначает алоглиптин, VG обозначает вилдаглиптин, SaG обозначает саксаглиптин, SiG обозначает ситаглиптин, Nebi обозначает небиволол).
На фиг. 5 показана таблица, в которой приведено сравнение прямого антиоксидантного действия глиптинов in vitro.
На фиг. 6 показано влияние линаглиптина на ЛПС-активированное в нейтрофилах окисление L-012, улавливающего образующиеся под действием пероксидазы ROS, и ингибирование активности НАДФНоксидазы. Окислительный взрыв в выделенных ПМЯН (5х105 клеток/мл) человека при увеличении концентрации ЛПС и линаглиптина определяли количественно по увеличению хемилюминесценции с использованием аналога люминола L-012 (100 мкМ). (ФСБ обозначает фосфатно-солевой буферный раствор, ЛПС обозначает липополисахарид, ПМЯН обозначает полиморфоядерные нейтрофилы, LG обозначает BI1356, т.е. линаглиптин).
На фиг. 7А и 7Б показано влияние линаглиптина на окислительный взрыв/окислительный стресс в цельной крови в условиях индуцированной нитроглицерином толерантности к нитратам (ЛПС обозначает липополисахарид, EtOH Ctr обозначает контроль с использованием этанола, GTN п/к обозначает подкожное введение тринитрата глицерина, BI1356 обозначает линаглиптин).
На фиг. 8А и 8Б показано улучшение эндотелиальной дисфункции при лечении линаглиптином крыс, которым вводили GTN или ЛПС (предварительное лечение линаглиптином (3-10 мг/кг), индуцирование эндотелиальной дисфункции нитратами или ЛПС (3 сут)).
На фиг. 8А показано влияние GTN-индуцированной эндотелиальной дисфункции и лечения линаглиптином на эндотелий-зависимую релаксацию (EtOH Ctr обозначает контроль с использованием этанола, GTN п/к обозначает подкожное введение тринитрата глицирина, BI1356 обозначает линаглиптин).
На фиг. 8Б показано влияние лечения ЛПС (10 мг/кг/сут внутрибрюшинно) in vivo и лечения линаглиптином на релаксацию эндотелиальной дисфункции (ЛПС обозначает липополисахарид, EtOH Ctr обо
- 2 031012 значает контроль с использованием этанола).
На фиг. 9А и 9Б показано прямое сосудорасширяющее действие глиптинов. Индуцированное глиптинами расширение сосудов детектировали по изометрическому растяжению, регистрируемому в выделенных кольцевых сегментах аорты, и релаксации в качестве ответной реакции на увеличение общих концентраций (от 1 нМ до 32 мкМ) линаглиптина, ситаглиптина или саксаглиптина (фиг. 9А). В другом ряде экспериментов исследовали релаксацию аорты в качестве ответной реакции на увеличение общих концентраций (от 1 нМ до 32 или 100 мкМ) линаглиптина, алоглиптина или вилдаглиптина (фиг. 9Б). Данные представляют собой средние величины ± CO, равное 12 (фиг. 9А) или 4 (фиг. 9Б), полученные в целом для колец аорты 10 крыс. * - р<0,05 по сравнению с ДМСО (контроль растворителя), # - р<0,05 по сравнению с сита-/вилдаглиптином и § - р<0,05 по сравнению с сакса-/алоглиптином.
На фиг. 10 показана функция почек животных, которым вводили стрептозоцин (STZ), оцененная по уровню сахара в крови, регистрируемому после лечения линаглиптином, телмисартаном или комбинацией в сравнении с плацебо:
1) недиабетические контрольные мыши eNOS ko, плацебо, натросол (n=14),
2) мыши eNOS ko, модель диабета, лечение плацебо, натросол (n=17),
3) мыши eNOS ko, модель диабета, лечение телмисартаном, 1 мг/кг перорально (n=17),
4) мыши eNOS ko, модель диабета, лечение линаглиптином, 3 мг/кг перорально (n=14),
5) мыши eNOS ko, модель диабета, лечение комбинацией телмисартана (1 мг/кг) и линаглиптина (3 мг/кг) (n=12).
На фиг. 11 показано соотношение альбумин/креатинин у недиабетических животных по сравнению с животными с моделью диабета:
1) недиабетические контрольные мыши eNOS ko, плацебо, натросол (n=14),
2) мыши eNOS ko, модель диабета, лечение плацебо, натросол (n=17),
3) мыши eNOS ko, модель диабета, лечение телмисартаном, 1 мг/кг перорально (n=17),
4) мыши eNOS ko, модель диабета, лечение линаглиптином, 3 мг/кг перорально (n=14),
5) мыши eNOS ko, модель диабета, лечение комбинацией телмисартана (1 мг/кг) и линаглиптина (3 мг/кг) (n=12).
На фиг. 12 показаны результаты проведенного на крысах исследования, демонстрирующие влияние лечения комбинацией телмисартана (Telmi) и линаглиптина (BI 1356) и лечения в режиме монотерапии телмисартаном (только Telmi) или линаглиптином (только BI 1356) на кровяное давление с использованием модели гипертензии, вызванной гипертрофией сердца, приводящей к сердечной недостаточности. На фиг. 12, между моментом времени 3 и моментом времени 6, первая линия сверху относится к плацебо 2K1C (наиболее высокое систолическое давление, измеренное тонометром Рива-Роччи (РР)), вторая линия сверху относится к линаглиптину, средняя линия относится к телмисартану, вторая линия снизу относится к лечению плацебо, а первая линия снизу относится к комбинации телмисартана и линаглиптина (наиболее низкое систолическое давление РР).
На фиг. 13 показана таблица, в которой приведены результаты исследования хронической почечной недостаточности на модели крысы, демонстрирующие влияние линаглиптина на маркеры фиброза сердца и маркеры дисфункции левого желудочка в тканях сердца (TGF-β обозначает трансформирующий фактор роста β, TIMP обозначает тканевый ингибитор металлопротеиназы, Colla обозначает коллаген типа α1, COl3a обозначает коллаген типа α3, BNP обозначает натрийуретический пептид типа В).
На фиг. 14 показаны результаты исследования, проведенного на мыши линии C57BL/6J с выключенным геном эндотелиальной NO-синтазы (eNOS), модель диабетической нефропатии, которая не поддается лечению БРА, указанные результаты указывают на влияние линаглиптина и телмисартана на альбуминурию.
Подробное описание изобретения
Окислительный стресс представляет собой дисбаланс между продуцированием реакционноспособных соединений кислорода (которые включают свободные радикалы и которые, как правило, содержат неспаренный электрон на внешних орбиталях атома кислорода или азота и пероксиды) и способностью биологической системы быстро нейтрализовать реакционноспособные промежуточные соединения или восстановить полученное в результате повреждение. Нарушение нормального окислительновосстановительного состояния тканей может вызвать токсические эффекты за счет продуцирования пероксидов и свободных радикалов, которые повреждают все компоненты клетки, включая белки, липиды и нуклеиновую кислоту/ДНК. Окислительный стресс может поражать множество органов (таких как кровяные сосуды, глаза, сердце, кожа, почки, суставы, легкие, головной мозг, иммунная система, печень или множество органов) и может вызывать развитие множества заболеваний и состояний. Примеры таких заболеваний или состояний, ассоциированных с окислительным стрессом, включают атеросклероз (например, активацию тромбоцитов и формирование атероматозных бляшек), эндотелиальную дисфункцию, рестеноз, гипертензию, окклюзионное заболевание периферических сосудов, ишемические/реперфузионные повреждения (например, почек, печени, сердца или мозга), фиброз (например, фиброз почек, печени, сердца или легких), дегенерацию желтого пятна, дегенерацию сетчатки, катаракту,
- 3 031012 ретинопатию, коронарную болезнь сердца, ишемию, инфаркт миокарда, псориаз, дерматит, хроническое заболевание почек, нефрит, острую почечную недостаточность, гломерулонефрит, нефропатию, ревматоидный артрит, остеоартрит, астму, хроническое обструктивное заболевание легких (ХОБЛ), респираторный дистресс-синдром, инсульт, нейродегенеративные заболевания (например, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, болезнь Гентингтона), шизофрению, биполярное нарушение, обсессивнокомпульсивное нарушение, хронические системные воспаления, околососудистое воспаление, аутоиммунные нарушения, рассеянный склероз, эритематозную (красную) волчанку, воспалительное заболевание кишечника, язвенный колит, неалкогольный жировой стеатогепатоз/неалкогольный жировой стеатогепатит (NAFLD/NASH), синдром хронической усталости, синдром поликистоза яичников, сепсис, диабет, метаболический синдром, резистентность к инсулину, гипергликемию, гиперинсулинемию, дислипидемию, гиперхолестеринемию, гиперлипидемию и т.п. Кроме исходных фармакологических свойств, определенные лекарственные средства, используемые в клинической практике, включая, но не ограничиваясь только ими, антигипертензивные агенты, блокаторы рецепторов ангиотензина и антигиперлипидемические агенты, такие как статины, защищают различные органы по механизму противодействия окислительному стрессу.
Диагноз или риск окислительного и/или сосудистого стресса у пациентов можно установить при определении у пациентов маркеров окислительного стресса, таких как, например, окисленный ЛПНП, маркеры воспалительного статуса (например, провоспалительные интерлейкины), 8-OHdG, изопростаны (например, F2-изопростаны, F2a 8-изопростафландин), нитротирозин или N-карбоксиметиллизин (CML).
Эндотелиальная дисфункция, обычно оцениваемая клинически как нарушенная эндотелийзависимая сосудодвигательная реакция (например, дисбаланс между расширением сосудов и сужением сосудов), представляет собой нарушение физиологической способности эндотелиальных клеток, выстилающих внутреннюю поверхность кровяных сосудов, артерий и вен, которое препятствует нормальному биохимическому функционированию клеток. Нормальные эндотелиальные клетки принимают участие в регуляции процессов коагуляции, адгезии тромбоцитов, иммунной функции, контроля объема и содержания электролитов во внутрисосудистом и внесосудистом пространствах. Эндотелиальная дисфункция ассоциирована с провоспалительными, прооксидативными и протромботическими изменениями артериальной стенки. Полагают, что эндотелиальная дисфункция является важным фактором в развитии и прогрессировании атеросклероза и артериальной ригидности и предшествует клинически проявляемым сосудистым осложнениям. Эндотелиальная дисфункция имеет прогностическое значение при диагностике заболевания сосудов и предсказании отрицательных сосудистых явлений. С эндотелиальной дисфункцией ассоциированы факторы риска развития атеросклероза и сосудистых заболеваний/явлений. Повреждение эндотелиальных клеток также вызывает развитие повреждения почек и/или хронических или прогрессирующих повреждений почек, таких как, например, тубулоинтерстициальный фиброз, гломерулонефрит, микро- или макроальбуминурия, нефропатия и/или хроническое заболевание почек или почечная недостаточность. Существует достоверное доказательство того, что окислительный стресс вызывает не только эндотелиальную дисфункцию или повреждение, но и заболевание сосудов.
Сахарный диабет типа 2 является распространенным хроническим и прогрессирующим заболеванием, вызванным комплексной патофизиологией, включающей двойные эндокринные эффекты резистентности к инсулину и нарушенной секреции инсулина, в результате не удовлетворяется потребность в поддерживании уровней глюкозы в плазме крови в нормальном диапазоне. Указанное вызывает гипергликемию и ассоциируется с микро- и макрососудистыми осложнениями или хроническими повреждениями, такими как, например, диабетическая нефропатия, ретинопатия или невропатия, или макрососудистыми (например, сердечно-сосудистыми или цереброваскулярными) осложнениями. Компонент сосудистого заболевания играет значительную роль, но не является единственным фактором в спектре нарушений, ассоциированных с диабетом. Высокая частота осложнений приводит к значительному снижению ожидаемой продолжительности жизни. В связи с вызываемыми диабетом осложнениями в промышленно развитых странах в настоящее время диабет является самой распространенной причиной развития потери зрения, почечной недостаточности и ампутации конечностей у взрослых, и ассоциируется с повышением риска сердечно-сосудистых заболеваний в 2-5 раз.
В ходе масштабных рандомизированных испытаний установлено, что интенсивный и строгий гликемический контроль, проводимый на ранней стадии развития диабета (впервые выявленного не более 5 лет назад), обеспечивает устойчивые благоприятные действия и снижает риск осложнений при диабете, как микро-, так и макрососудистых. Однако у множества пациентов с диагнозом диабет, несмотря на строгий гликемический контроль, тем не менее развиваются диабетические осложнения.
Данные эпидимеологических и проспективных исследований подтверждают долговременное действие раннего метаболического контроля (впервые установленного не более 5 лет назад) на клинические результаты. Установлено, что гипергликемия оказывает долговременное отрицательное действие как при диабете типа 1, так и при диабете типа 2, и гликемический контроль, если его не проводили на чрезвычайно ранней стадии заболевания или проводили неинтенсивно или нестрого, может оказаться недостаточным для полного снижения интенсивности осложнений.
Кроме того, установлено, что транзиторные эпизоды гипергликемии (например, гипергликемиче
- 4 031012 ские явления) могут вызвать изменения на молекулярном уровне, и указанные изменения могут сохраняться или стать необратимыми после возвращения к нормогликемии.
В совокупности указанные данные свидетельствуют о том, что метаболическая память сохраняется на ранних стадиях развития диабета и при определенных диабетических состояниях окислительный и/или сосудистый стресс может сохраняться после нормализации уровня глюкозы. Указанное явление, заключающее в том, что гликемическое состояние на ранних стадиях развития заболевания и/или транзиторная гипергликемия сохраняется в памяти наряду с клиническими последствиями в органахмишенях (например, кровяных сосудах, сетчатке, почках, сердце, конечностях), недавно получило название метаболической памяти.
Потенциальные механизмы распространения указанной памяти включают определенные эпигенетические изменения, неферментативное гликозилирование клеточных белков и липидов (например, образование конечных продуктов с повышенной степенью гликозилирования), окислительномодифицированные атерогенные липопротеины и/или избыток клеточных реакционноспособных форм кислорода и азота (RONS), прежде всего возникающих на уровне гликозилированных митохондриальных белков, возможно действующих взаимосогласованно для поддерживания сигнальной системы стресса.
Митохондрии являются одним из главных источников реакционноспособных форм кислорода (ROS) в клетках. Митохондриальная дисфункция повышает утечку электронов и продуцирование ROS в дыхательной цепи митохондрии (MRC). Высокие уровни глюкозы и липидов нарушают активность комплексных ферментов MRC. Например, фермент MRC, никотинамидадениндинуклеотидфосфат-оксидаза (НАДФН-оксидаза), образует из НАДФ супероксид в клетках. Повышенную активность НАДФНоксидазы можно выявлять у пациентов с диагнозом диабет.
Кроме того, существует доказательство избыточного продуцирования свободных радикалов, таких как, например, реакционноспособные формы кислорода (ROS), которые вызывают окислительный и сосудистый стресс после нормализации уровня глюкозы и приводят к развитию и/или поддерживанию эффекта метаболической памяти и таким образом связывают гипергликемию с эффектами клеточной памяти, такими как, например, эндотелиальная дисфункция или другие осложнения при диабете.
В связи с этим, существуют определенные метаболические состояния, главным образом опосредованные устойчивым (долгосрочным) окислительным стрессом, индуцированным или ассоциированным с гипергликемией (хроническими, ранними или транзиторными эпизодами гипергликемии), при которых даже при нормализованном уровне гликемии тем не менее может происходить продолжительная устойчивая активация множества путей, вовлеченных в патогенез осложнений при диабете. В связи с этим, одним из главных открытий при изучении развития диабета явились данные о том, что даже при нормогликемии и независимо от действительных гликемических уровней тем не менее можно наблюдать избыточное продуцирование свободных радикалов. Например, эндотелиальная дисфункция (маркер, свидетельствующий о сосудистых осложнениях при диабете) может преобладать даже после нормализации гликемии. Однако существуют данные о том, что для практически полной приостановки эндотелиальной дисфункции можно использовать комбинирование лечения антиоксидантами с нормализацией гликемии.
Следовательно, при лечении окислительного и/или сосудистого стресса, прежде всего, помимо гликемического контроля, таком как лечение за счет снижения числа клеточных реакционноспособных форм и/или степени гликозилирования (например, при ингибировании продуцирования свободных радикалов кислорода и азота), предпочтительно независимо от гликемического статуса можно эффективно модулировать, снижать, блокировать или защищать пациентов, нуждающихся в указанном лечении, от развития эффекта памяти гипергликемии, а также снизить риск, предотвратить, лечить или замедлить развитие долгосрочных осложнений при диабете, прежде всего осложнений, которые ассоциированы с окислительным стрессом или вызваны окислительным стрессом.
Лечение диабета типа 2 обычно начинается с диеты и физических упражнений с последующим пероральным противодиабетическим лечением в режиме монотерапии и, несмотря на то, что при стандартном лечении в режиме монотерапии у некоторых пациентов сначала можно контролировать содержание глюкозы в крови, такое лечение тем не менее связано с высоким уровнем неэффективности вторичного курса лечения (вторичной резистентности). Ограничения лечения одним лекарственным средством для поддерживания гликемического контроля можно исключить, по крайней мере, для некоторых пациентов и в течение ограниченного периода времени при комбинировании нескольких лекарственных средств для снижения уровня глюкозы в крови, что нельзя обеспечить при продолжительном лечении одним лекарственным средством. Современные данные подтверждают заключение о том, что для большинства пациентов, страдающих от диабета типа 2, существующие методы лечения в режиме монотерапии являются неэффективными и требуется лечение несколькими лекарственными средствами.
Однако в связи с тем, что диабет типа 2 является прогрессирующим заболеванием, даже пациенты с положительной первичной ответной реакцией на стандартное комбинированное лечение со временем нуждаются в повышении дозы или в дополнительном лечении инсулином, поскольку в течение продолжительного периода времени очень трудно обеспечивать стабильность уровня глюкозы в крови. Таким образом, несмотря на то что с использованием современных методов комбинированного лечения можно усилить гликемический контроль, такие методы лечения также не лишены ограничений (прежде всего,
- 5 031012 по отношению к эффективности в течение продолжительного периода времени). Кроме того, традиционные методы лечения характеризуются повышенным риском развития побочных действий, таких как гипогликемия и увеличение массы тела, что негативно сказывается на эффективности и переносимости указанных методов лечения.
Таким образом, для многих пациентов указанные современные методы лечения лекарственными средствами приводят к прогрессирующему ухудшению метаболического контроля, несмотря на лечение, и недостаточному контролю метаболического статуса, прежде всего, в течение продолжительного периода времени и, следовательно, не обеспечивают и не поддерживают гликемический контроль на прогрессирующей или поздней стадии диабета типа 2, включая диабет с неадекватным гликемическим контролем несмотря на лечение стандартными пероральными или не-пероральными противодиабетическими средствами.
Таким образом, хотя при интенсивном лечении гипергликемии можно снизить частоту хронических повреждений, лечение многих пациентов с диагнозом диабет типа 2 остается неэффективным частично в связи с ограничениями продолжительной эффективности, с переносимостью, а также сложностью введения стандартных гипогликемических лекарственных средств.
Указанный высокий уровень неэффективности лечения играет основную роль в большинстве случаев осложнений, связанных с продолжительной гипергликемией, или хронических повреждений (включая микро- и макрососудистые осложнения, такие как, например, диабетическая нефропатия, ретинопатия или невропатия, или сердечно-сосудистые или цереброваскулярные осложнения, такие как, например, инфаркт миокарда, инсульт или смертность или заболеваемость по причине сердечно-сосудистой патологии) у пациентов с диагнозом диабет типа 2.
Стандартные пероральные противодиабетические лекарственные средства, используемые при лечении (таком как, например, лечение первой или второй линии и/или лечение в режиме монотерапии или в режиме (начальной или дополнительной) комбинированной терапии), включают, но не ограничиваясь только ими, метформин, сульфонилмочевины, тиазолидиндионы, глиниды и ингибиторы α-глюкозидаз.
Стандартные не-пероральные (как правило, введенные инъекцией) противодиабетические лекарственные средства, применяемые при лечении (таком как, например, терапия первой или второй линии и/или моно- или (начальная или дополнительная) комбинированная терапия), включают, но не ограничиваясь только ими, Г1П1-1 или аналоги ГПП-1, а также инсулин или аналоги инсулина.
Однако при применении указанных стандартных противодиабетических или антигипергликемических агентов могут наблюдаться различные отрицательные действия. Например, метформин может вызывать лактоцидоз или побочные действия со стороны желудочно-кишечного тракта, сульфонилмочевины, глиниды и инсулин или аналоги инсулина могут вызывать гипогликемию и увеличение массы тела, тиазолидиндионы могут вызывать отек, перелом кости, увеличение массы тела и сердечную недостаточность/нарушение сердечной деятельности, а блокаторы α-глюкозидаз, а также ГНП-1 или аналоги ГНП-1 вызывают побочные отрицательные действия со стороны желудочно-кишечного тракта (например, диспепсию, метеоризм или диарею, или тошноту или рвоту), а в наиболее серьезном (но редком) случае панкреатит.
Следовательно, в данной области техники все еще существует необходимость в разработке эффективных, безопасных и переносимых способов противодиабетического лечения.
Кроме того, при лечении диабета типа 2 существует необходимость в эффективном лечении состояния, исключая осложнения, свойственные указанному состоянию, и в замедлении прогрессирования заболевания, например, для обеспечения продолжительного благоприятного терапевтического действия.
Кроме того, все еще существует необходимость в разработке способов противодиабетического лечения, которые не только предотвращают развитие продолжительных осложнений, в большинстве случаев наблюдаемых на прогрессирующих стадиях диабета, но и также обеспечивают возможность лечения таких пациентов с диагнозом диабет, у которых наблюдается развитие или существует риск развития осложнений, таких как почечная недостаточность.
Более того, все еще существует необходимость обеспечения профилактики или снижения риска отрицательных действий, которые связаны со стандартными противодиабетическими способами лечения.
Фермент ДПП-4 (дипептидилпептидаза IV), известный также как CD26, является сериновой протеазой, которая, как известно, отщепляет дипептид от N-концевого фрагмента ряда белков, содержащих в качестве N-концевого остатка пролин или аланин. За счет указанного свойства ингибиторы ДПП-4 влияют на уровни биологически активных пептидов в плазме, включая пептид ГПП-1, и являются перспективными лекарственными средствами для лечения сахарного диабета.
Например, ингибиторы ДПП-4 и их применение описаны в заявках WO 2002/068420, WO 2004/018467, WO 2004/018468, WO 2004/018469, WO 2004/041820, WO 2004/046148, WO 2005/051950, WO 2005/082906, WO 2005/063750, WO 2005/085246, WO 2006/027204, WO 2006/029769, WO2007/014886, WO 2004/050658, WO 2004/111051, WO 2005/058901, WO 2005/097798, WO 2006/068163, WO 2007/071738, WO 2008/017670, WO 2007/128721, WO 2007/128724, WO 2007/128761 или WO 2009/121945.
- 6 031012
При контроле лечения сахарного диабета уровень гликозилированного гемоглобина (HbAlc), продукта неферментативного гликозилирования В-цепи гемоглобина, имеет исключительное значение. В связи с тем, что образование HbA1c в значительной степени зависит от уровня сахара в крови и периода жизни эритроцитов, уровень HbA1c в качестве памяти содержания сахара в крови отражает средний уровень сахара в крови в течение предшествующих 4-12 недель. Пациенты с диагнозом диабет, у которых уровень HbA1c эффективно (т.е. <6,5% общего гемоглобина в образце) контролируют в течение продолжительного периода времени благодаря более интенсивному лечению диабета, в значительно более высокой степени защищены от диабетической микроангиопатии. Известные способы лечения диабета снижают в среднем уровень HbA1c у диабетиков на величину порядка 1,0-1,5%. Указанное снижение уровня HbA1C является недостаточным для снижения уровня HbA1C у всех диабетиков до требуемого уровня <7,0%, предпочтительно <6,5% и более предпочтительно <6%.
Согласно настоящему изобретению неадекватный или недостаточный гликемический контроль обозначает, прежде всего, состояние, при котором у пациентов наблюдается уровень HbA1c более 6,5%, прежде всего более 7,0%, еще более предпочтительно более 7,5%, прежде всего более 8%. В одном варианте пациенты с неадекватным или недостаточным гликемическим контролем включают, но не ограничиваясь только ими, пациентов, у которых уровень HbA1c составляет от 7,5 до 10% (или в другом варианте от 7,5 до 11%). Особую подгруппу неадекватно контролируемых пациентов составляют пациенты с низким гликемическим контролем, включая, но не ограничиваясь только ими, пациентов, у которых уровень HbA1c составляет >9%.
Для гликемического контроля, кроме снижения уровня HbA1c, существуют другие рекомендуемые терапевтические цели для пациентов с диагнозом сахарный диабет типа 2, которые включают снижение уровня глюкозы в плазме натощак (ГПН) и уровня глюкозы в плазме после приема пищи (ГПП) до нормальных концентраций или по возможности до нормы. Рекомендованные требуемые диапазоны ГПН составляют 70-130 мг/дл (или 90-130 мг/дл) или <110 мг/дл, а рекомендованные требуемые диапазоны ГПП через 2 ч после приема пищи составляют <180 или <140 мг/дл.
В одном варианте пациенты с диагнозом диабет по настоящему изобретению включают пациентов, которые ранее не проходили курс лечения противодиабетическим лекарственным средством (наивные в отношении лекарственных средств пациенты). В связи с этим, в одном варианте способы лечения, описанные в данном контексте, можно использовать для наивных пациентов. В другом варианте пациенты с диагнозом диабет по настоящему изобретению включают пациентов с сахарным диабетом типа 2 на прогрессирующей и поздней стадии (включая пациентов, для которых стандартное противодиабетическое лечение является неэффективным), таких как, например, пациенты с неадекватным гликемическим контролем при лечении одним, двумя или более стандартными пероральными и/или не-пероральными противодиабетическими средствами, как определено в данном контексте, таких как, например, пациенты с недостаточным гликемическим контролем несмотря на лечение (в режиме монотерапии) метформином, тиазолидиндионом (прежде всего, пиоглитазоном), сульфонилмочевиной, глинидом, ГПП-1 или аналогом ГПП-1, инсулином или аналогом инсулина, или ингибитором α-глюкозидаз, или несмотря на лечение в режиме двойной комбинированной терапии метформином/сульфонилмочевиной, метформином/тиазолидиндионом (прежде всего, пиоглитазоном), сульфонилмочевиной/ингибитором αглюкозидаз, пиоглитазоном/сульфонилмочевиной, метформином/инсулином, пиоглитазоном/инсулином или сульфонилмочевиной/инсулином. В связи с этим, в одном варианте способы лечения, описанные в данном контексте, можно использовать для пациентов, прошедших ранее курс лечения, например, стандартным пероральным и/или не-пероральным противодиабетическим лекарственным средством в режиме монотерапии или двойной или тройной комбинированной терапии, как упомянуто в данном контексте.
В другом варианте пациенты с диагнозом диабет по настоящему изобретению включают пациентов, для которых лечение метформином является неприемлемым, включая пациентов, которым противопоказано лечение метформином, например пациентов с одним или более противопоказаний к лечению метформином в соответствии с инструкцией по применению, указанной на этикетке, таких как, например, пациенты, у которых наблюдается по крайней мере одно противопоказание, выбранное из следующих симптомов:
заболевание почек, нарушение функции почек или дисфункция почек (например, как указано в инструкции по применению препарата метформина, утвержденной местными органами здравоохранения), дегидратация, нестабильная или острая застойная сердечная недостаточность, острый или хронический метаболический ацидоз и наследственная непереносимость галактозы, и пациентов, которые страдают от одного или более непереносимых побочных действий, связанных с метформином, прежде всего побочных действий на желудочно-кишечный тракт, связанных с метформином, таких как, например, пациенты, страдающие по крайней мере от одного побочного действия на желудочно-кишечный тракт, выбранного из следующих симптомов:
- 7 031012 тошнота, рвота, диарея, метеоризм и тяжелый дискомфорт в брюшной полости.
В еще одном варианте пациенты с диагнозом диабет, которые поддаются лечению по настоящему изобретению, включают, но не ограничиваясь только ими, таких пациентов с диагнозом диабет, которым не подходит стандартное лечение метформином, таким как, например, такие пациенты с диагнозом диабет, которым требуется снизить дозу при лечении метформином из-за сниженной переносимости, непереносимости или противопоказания к лечению метформином или из-за (легкой степени тяжести) нарушенной/сниженной функции почек (включая пациентов пожилого возраста, таких как, например, в возрасте >60-65 лет).
В другом варианте пациенты с диагнозом диабет по настоящему изобретению включают пациентов с заболеванием почек, дисфункцией почек или недостаточной функцией почек или нарушением функции почек (включая нарушение функции почек легкой, средней и тяжелой степени), например, как следует из повышенных уровней креатинина в сыворотке крови (например, уровни креатинина в сыворотке крови превышают верхний предел диапазона нормальных значений для указанного возраста, например >130150 мкмоль/л или >1,5 мг/дл (>136 мкмоль/л) у мужчин и >1,4 мг/дл (>124 мкмоль/л) у женщин) или как следует из аномального клиренса креатинина (например, скорость клубочковой фильтрации (GFR) составляет <30-60 мл/мин).
В данном контексте, в качестве более конкретного примера, нарушение почечной функции легкой степени тяжести можно диагносцировать, например, по клиренсу креатинина 50-80 мл/мин (приблизительно соответствует уровням креатинина в сыворотке крови <1,7 мг/дл у мужчин и <1,5 мг/дл у женщин), нарушение почечной функции средней степени тяжести можно установить, например, по клиренсу креатинина 30-50 мл/мин (приблизительно соответствует уровням креатинина в сыворотке крови от >1,7 до <3,0 мг/дл у мужчин и от >1,5 до <2,5 мг/дл у женщин), а нарушение почечной функции тяжелой степени тяжести можно зарегистрировать, например, по клиренсу креатинина <30 мл/мин (приблизительно соответствует уровням креатинина в сыворотке крови >3,0 мг/дл у мужчин и >2,5 мг/дл у женщин). Пациентам с заболеванием почек в терминальной стадии требуется диализ (например, гемодиализ или перитонеальный диализ).
В качестве другого более конкретного примера пациенты с заболеванием почек, дисфункцией почек или с нарушением почечной функции включают пациентов с хронической почечной недостаточностью или с нарушением функции почек, которую подразделяют в соответствии с со скоростью клубочковой фильтрации (GFR, мл/мин/1,73 м2) на 5 стадий заболевания: стадия 1 характеризуется нормальным значением GFR>90 и стабильной альбуминурией или известным структурным или наследственным заболеванием почек, стадия 2 характеризуется незначительным снижением GFR (GFR составляет 60-89), соответствующим нарушению почечной функции легкой степени тяжести, стадия 3 характеризуется умеренным снижением GFR (GFR составляет 30-59), соответствующим нарушению почечной функции средней степени тяжести, стадия 4 характеризуется значительным снижением GFR (GFR составляет 15-29), соответствующим нарушению почечной функции тяжелой степени тяжести, а терминальная стадия 5 характеризуется необходимостью диализа или GFR<15, соответствующим отказу почек (заболеванию почек в терминальной стадии (ESRD)).
В одном варианте пациенты с диагнозом диабет по настоящему изобретению включают пациентов с диагнозом диабет типа 2, у которых наблюдаются или существует риск развития микро- или макрососудистых осложнений при диабете, таких как, например, описанные в данном контексте пациенты (например, пациенты с риском развития осложнений, как описано ниже).
В еще одном варианте пациенты с диагнозом диабет по настоящему изобретению включают пациентов с диагнозом диабет типа 2, у которых наблюдаются или существует риск развития почечных осложнений, таких как диабетическая нефропатия (включая хроническую и прогрессирующую почечную недостаточность, альбуминурию, протеинурию, задержку жидкости в организме (отек) и/или гипертензию).
В другом варианте пациенты с диагнозом диабет, которые поддаются лечению по настоящему изобретению, включают, но не ограничиваясь только ими, пациентов с диагнозом диабет типа 2, у которых наблюдаются или существует риск развития осложнений со стороны сетчатки, таких как диабетическая ретинопатия.
В одном варианте пациенты с диагнозом диабет, которые поддаются лечению по настоящему изобретению, включают, но не ограничиваясь только ими, таких пациентов с диагнозом диабет типа 2, у которых наблюдаются или существует риск развития макрососудистых осложнений, таких как инфаркт миокарда, заболевание коронарных артерий, ишемический или геморрагический инсульт и/или окклюзионное заболеваний периферических артерий.
В еще одном варианте пациенты с диагнозом диабет, которые поддаются лечению по настоящему
- 8 031012 изобретению, включают, но не ограничиваясь только ими, пациентов с диагнозом диабет типа 2, у которых наблюдаются или существует риск развития сердечно-сосудистых или цереброваскулярных заболеваний или явлений (таких как, например, описанные в данном контексте пациенты с риском сердечнососудистых заболеваний).
В другом варианте пациенты с диагнозом диабет, которые поддаются лечению по настоящему изобретению, включают, но не ограничиваясь только ими, пациентов с диагнозом диабет (прежде всего, с диагнозом диабет типа 2), пожилого возраста, и/или у которых наблюдается диабет на прогрессирующей стадии, таких как, например, пациенты, проходящие курс лечения инсулином, пациенты, проходящие курс противодиабетического лечения тремя пероральными лекарственными средствами, пациенты, у которых в анамнезе зарегистрированы сердечно-сосудистые и/или цереброваскулярные явления, и/или пациенты, у которых наблюдается заболевание на прогрессирующей стадии в течение продолжительного периода времени (например, от >/=5 до 10 лет).
В одном варианте пациенты с диагнозом диабет, которые поддаются лечению по настоящему изобретению, включают, но не ограничиваясь только ими, пациентов с диагнозом диабет (прежде всего, пациентов с диагнозом диабет типа 2), у которых присутствует один или более сердечно-сосудистых факторов риска, выбранных из А)-Э):
A) заболевание сосудов в анамнезе или в настоящее время (такое как, например, инфаркт миокарда (например, бессимптомный (немой) или симптоматический), заболевание коронарных артерий, чрескожное коронарное вмешательство, аортокоронарное обходное шунтирование, ишемический или геморрагический инсульт, застойная сердечная недостаточность (например, NYHA класса I или II, например функция левого желудочка <40%) или окклюзионное заболевание периферических артерий),
B) опосредованное сосудами повреждение органов-мишеней (такое как, например, нефропатия, ретинопатия, невропатия, нарушенная функция почек, хроническое заболевание почек и/или микро- или макроальбуминурия),
C) пожилой возраст (такой как, например, возраст >/=60-70 лет) и
D) один или более сердечно-сосудистых факторов риска, выбранных из сахарного диабета типа 2 на прогрессирующей стадии (такого как, например, продолжительностью >10 лет), гипертензии (такой как, например, >130/80 мм рт. ст. или систолическое кровяное давление >140 мм рт. ст. или прохождение по крайней мере одного курса лечения для снижения кровяного давления), ежедневного курения сигарет в настоящее время, дислипидемии (такой как, например, атерогенная дислипидемия, липемия после приема пищи или высокий уровень холестерина ЛННП (например, уровень холестерина ЛННП >/=130-135 мг/дл), низкий уровень холестерина ЛНВП (например, <35-40 мг/дл у мужчин или <45-50 мг/дл у женщин) и/или высокий уровень триглицеридов (например, >200-400 мг/дл) в крови или прохождение по крайней мере одного курса лечения аномального липидного метаболизма), ожирения (такого как, например, центральное и/или висцеральное 2 ожирение или индекс массы тела >/=45 кг/м2), возраста >/=40 и </=80 лет, метаболического синдрома, гиперинсулинемии или резистентности к инсулину и гиперурикемии, эректильной дисфункции, синдрома поликистоза яичников, приступов апноэ во сне, или заболевания сосудов в семейном анамнезе или кардиомиопатии у ближайшего родственника.
В некоторых вариантах у пациентов, которые поддаются лечению по настоящему изобретению, установлен диагноз или существует риск развития одного или более из следующих заболеваний, нарушений или состояний: диабет типа 1, диабет типа 2, нарушенная толерантность к глюкозе (НТГ), нарушенный уровень глюкозы в крови натощак (НГН), гипергликемия, гипергликемия после приема пищи, гипергликемия после всасывания пищи, латентный аутоиммунный диабет у взрослых (LADA), избыточная масса тела, ожирение, дислипидемия (включая атерогенную дислипидемию), гиперлипидемия, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, повышенный уровень неэтерифицированных жирных кислот (hyperNEFA-emia), липемия после приема пищи, гипертензия, атеросклероз, эндотелиальная дисфункция, остеопороз, хроническое системное воспаление, неалкогольный жировой стеатогепатоз (NAFLD), синдром поликистоза яичников, гиперурикемия, метаболический синдром, нефропатия, микро- или макроальбуминурия, протеинурия, ретинопатия, катаракта, невропатия, нарушение способности к обучению или памяти, нейродегенеративные или когнитивные нарушения, сердечно-сосудистые или цереброваскулярные заболевания, ишемия ткани, диабетическая стопа или язва, атеросклероз, гипертензия, эндотелиальная дисфункция, инфаркт миокарда, острый коронарный синдром, нестабильная стенокардия, стабильная стенокардия, окклюзионное заболевание периферических артерий, кардиомиопатия (включая, например, уремическую кардиомиопатию), сердечная недостаточность, гипертрофия сердца, нарушения ритма сердца, сосудистый рестеноз, инсульт, ишемические/реперфузионные повреждения (почек, сердца, мозга или печени), фиброз (почек, сердца, мозга или печени), ремоделирование сосудов (почек, сердца, мозга или печени), диабет, прежде всего диабет типа 2, предпочтительно сахарный диабет (например, в качестве основного заболевания).
- 9 031012
В одном варианте у пациентов, которые поддаются лечению по настоящему изобретению, установлен диагноз диабет, прежде всего сахарный диабет типа 2, а также установлен диагноз или существует риск одного или более других заболеваний, нарушений или состояний, таких как, например, выбранные из упомянутых непосредственно выше.
В настоящем изобретении было установлено, что определенный ингибитор ДПП-4 - линаглиптин, как определено в данном контексте, необязательно в комбинации с одним или более других терапевтических соединений (например, выбранных из описанных в данном контексте), а также фармацевтические комбинации, композиции или комбинированные применения указанных ингибиторов ДПП-4 по настоящему изобретению, как определено в данном контексте, характеризуются свойствами, которые обеспечивают их пригодность в целях по настоящему изобретению и/или для удовлетворения одной или более указанных выше потребностей.
Таким образом, настоящее изобретение относится к определенному ингибитору ДПП-4, как определено в данном контексте, предпочтительно линаглиптину (BI 1356), предназначенному для применения при лечении, описанном в данном контексте.
Кроме того, настоящее изобретение относится к определенному ингибитору ДПП-4, как определено в данном контексте, предпочтительно линаглиптину (BI 1356), в комбинации с телмисартаном, предназначенным для применения при лечении, описанном в данном контексте.
Кроме того, настоящее изобретение относится к способу лечения и/или профилактики метаболических заболеваний, прежде всего сахарного диабета типа 2 и/или родственных состояний (например, осложнений при диабете), который заключается в том, что пациенту (прежде всего, человеку), нуждающемуся в таком лечении, такому как, например, пациент, как описано в данном контексте, включая пациента из группы риска, вводят совместно (например, одновременно, раздельно или последовательно) эффективное количество одного или более других противодиабетических агентов, выбранных из группы, включающей метформин, сульфонилмочевину, натеглинид, репаглинид, тиазолидиндион, агонист PPARγ, ингибитор α-глюкозидаз, инсулин или аналог инсулина, а также ГПП-1 или аналог ГПП-1, и эффективное количество ингибитора ДПП-4 (прежде всего, препарата BI 1356), как определено в данном контексте, и необязательно эффективное количество телмисартана.
Кроме того, настоящее изобретение относится к способам лечения или терапии, описанным в данном контексте, таким как, например, способ лечения и/или профилактики метаболических заболеваний, прежде всего сахарного диабета типа 2 и/или родственных состояний (например, осложнений при диабете), который заключается в том, что пациенту (прежде всего, человеку), нуждающемуся в таком лечении, такому как, например, пациент, как описано в данном контексте (например, пациент из группы риска, как описано в данном контексте), вводят терапевтически эффективное количество линаглиптина (BI 1356) и необязательно один или более других терапевтических агентов, таких как, например, противодиабетические агенты, выбранные из группы, включающей метформин, сульфонилмочевину, натеглинид, репаглинид, тиазолидиндион, агонист PPAR-γ, ингибитор α-глюкозидаз, инсулин или аналог инсулина, а также ГПП-1 или аналог ГПП-1, и/или телмисартан.
Кроме того, настоящее изобретение относится к способам лечения или терапии, описанным в данном контексте, таким как, например, способ лечения и/или профилактики метаболических заболеваний, прежде всего сахарного диабета типа 2 и/или родственных состояний (например, осложнений при диабете), который заключается в том, что пациенту (прежде всего, человеку), нуждающемуся в таком лечении, такому как, например, пациент, как описано в данном контексте, включая пациента из группы риска (прежде всего, такого пациента, у которого установлен диагноз или существует риск сердечнососудистых или цереброваскулярных заболеваний или явлений и/или установлен диагноз или существует риск заболеваний почек), как описано в данном контексте, вводят терапевтически эффективное количество линаглиптина (BI 1356).
Кроме того, настоящее изобретение относится к способам лечения или терапии, описанным в данном контексте, таким как, например, способ лечения и/или профилактики метаболических заболеваний, прежде всего сахарного диабета типа 2 и/или родственных состояний (например, осложнений при диабете), который заключается в том, что пациенту (прежде всего, человеку), нуждающемуся в таком лечении, такому как, например, пациент, как описано в данном контексте, включая пациента из группы риска (прежде всего, такого пациента, у которого установлен диагноз или существует риск сердечнососудистых или цереброваскулярных заболеваний или явлений и/или существует риск заболеваний почек), как описано в данном контексте, вводят терапевтически эффективное количество линаглиптина (BI 1356) и телмисартан.
Примеры указанных метаболических нарушений или заболеваний, которые поддаются лечению по настоящему изобретению, прежде всего, у пациентов, у которых установлен диагноз или существует риск сердечно-сосудистого заболевания и/или заболевания почек, включают, но не ограничиваясь только ими, диабет типа 1, диабет типа 2, НТГ, НГН, гипергликемию, гипергликемию после приема пищи, гипергликемию после всасывания пищи, латентный аутоиммунный диабет у взрослых (LADA), избыточную массу тела, ожирение, дислипидемию, гиперлипидемию, гиперхолестеринемию, гипертриглицери
- 10 031012 демию, повышенный уровень неэтерифицированных жирных кислот, липемию после приема пищи, гипертензию, атеросклероз, эндотелиальную дисфункцию, остеопороз, хроническое системное воспаление, неалкогольный жировой стеатогепатоз (NAFLD), ретинопатию, невропатию, нефропатию, синдром поликистоза яичников и/или метаболический синдром.
Кроме того, настоящее изобретение относится по крайней мере к одному из следующих способов:
профилактики, замедления прогрессирования, приостановки развития или лечения метаболического нарушения или заболевания, такого как, например, сахарный диабет типа 1, сахарный диабет типа 2, НТГ, НГН, гипергликемия, гипергликемия после приема пищи, гипергликемия после всасывания пищи, латентный аутоиммунный диабет у взрослых (LADA), избыточная масса тела, ожирение, дислипидемия, гиперлипидемия, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, повышенный уровень неэтерифицированных жирных кислот, липемия после приема пищи, гипертензия, атеросклероз, эндотелиальная дисфункция, остеопороз, хроническое системное воспаление, неалкогольный жировой стеатогепатоз (NAFLD), ретинопатия, невропатия, нефропатия, синдром поликистоза яичников и/или метаболический синдром, улучшения и/или поддерживания гликемического контроля и/или снижения уровня глюкозы в плазме натощак, уровня глюкозы в плазме после приема пищи, уровня глюкозы в плазме после всасывания пищи и/или уровня гликозилированного гемоглобина HbA1c, профилактики, замедления, приостановки или обращения прогрессирования состояний в диапазоне от предиабета, НТГ, НГН, резистентности к инсулину и/или от метаболического синдрома до сахарного диабета типа 2, профилактики, снижения риска, замедления прогрессирования, приостановки или лечения осложнений, связанных с сахарным диабетом, таких как микро- и макрососудистые заболевания, такие как нефропатия, микро- или макроальбуминурия, протеинурия, ретинопатия, катаракта, невропатия, нарушение способности к обучению или памяти, нейродегенеративные или когнитивные нарушения, сердечнососудистые или цереброваскулярные заболевания, ишемия ткани, диабетическая стопа или язва, атеросклероз, гипертензия, эндотелиальная дисфункция, инфаркт миокарда, острый коронарный синдром, нестабильная стенокардия, стабильная стенокардия, окклюзионное заболевание периферических артерий, кардиомиопатия (включая, например, уремическую кардиомиопатию), сердечная недостаточность, нарушения ритма сердца, сосудистый рестеноз и/или инсульт, снижения массы тела и/или жира в организме либо профилактики увеличения массы тела и/или жира в организме или ускорения снижения массы тела и/или жира в организме, профилактики, замедления, приостановки или лечения дегенерации β-клеток поджелудочной железы и/или снижения функциональности β-клеток поджелудочной железы и/или улучшения, сохранения и/или восстановления функциональности β-клеток поджелудочной железы и/или стимуляции и/или восстановления или защиты функциональности секреции инсулина поджелудочной железой, профилактики, замедления, приостановки или лечения неалкогольного жирового стеатогепатоза (NAFLD), включая жировой гепатоз, неалкогольный жировой стеатогепатит (NASH) и/или фиброз печени (такой как, например, профилактики, замедления прогрессирования, приостановки, ослабления интенсивности симптомов, лечения или обращения жирового стеатогепатоза, (гепатического) воспаления и/или аномального накопления жира в печени), профилактики, замедления прогрессирования, приостановки или лечения диабета типа 2 после неэффективного стандартного противодиабетического курса лечения в режиме монотерапии или комбинированной терапии, обеспечения снижения дозы стандартного противодиабетического лекарственного средства, требующейся для достижения адекватного терапевтического действия, снижения риска отрицательных действий, ассоциированных с лечением стандартным противодиабетическим лекарственным средством (например, гипогликемии и/или увеличения массы тела), и/или поддерживания и/или улучшения чувствительности к инсулину и/или лечения или профилактики гиперинсулинемии и/или резистентности к инсулину у пациента, нуждающегося в таком лечении (такого как, например, пациент, как описано в данном контексте, прежде всего пациент с диагнозом диабет типа 2), прежде всего у пациента с диагнозом или с риском окислительного стресса, сосудистого стресса и/или эндотелиальной дисфункции, или родственных или связанных с ними заболеваний или состояний, или у пациента с диагнозом или с риском сердечно-сосудистого заболевания и/или заболевания почек (такого как, например, инфаркт миокарда, инсульт или окклюзионное заболевание периферических артерий и/или диабетическая нефропатия, микро- или макроальбуминурия или острая или хроническая почечная недостаточность), или у пациента с одним или более сердечно-сосудистых факторов риска, выбранных из А)-Э):
А) заболевание сосудов в анамнезе или в настоящее время (такое как, например, инфаркт миокарда (например, бессимптомный (немой) или симптоматический), заболевание коронарных артерий, чрескожное коронарное вмешательство, аортокоронарное обходное шунтирование, ишемический или геморрагический инсульт, застойная сердечная недостаточность (например, NYHA класса I или II, напри
- 11 031012 мер, функция левого желудочка <40%) или окклюзионное заболевание периферических артерий),
B) опосредованное сосудами повреждение органов-мишеней (такое как, например, нефропатия, ретинопатия, невропатия, нарушенная функция почек, хроническое заболевание почек и/или микро- или макроальбуминурия),
C) пожилой возраст (такой как, например, возраст >/=60-70 лет) и
D) один или более сердечно-сосудистых факторов риска, выбранных из сахарного диабета типа 2 на прогрессирующей стадии (такого как, например, продолжительностью >10 лет), гипертензии (такой как, например, >130/80 мм рт. ст. или систолическое кровяное давление >140 мм рт. ст. или прохождение по крайней мере одного курса лечения для снижения кровяного давления), ежедневного курения сигарет в настоящее время, дислипидемии (такой как, например, атерогенная дислипидемия, липемия после приема пищи или высокий уровень холестерина ЛПНП (например, уровень холестерина ЛИНП >/=130-135 мг/дл), низкий уровень холестерина ЛПВП (например, <35-40 мг/дл у мужчин или <45-50 мг/дл у женщин) и/или высокий уровень триглицеридов (например, >200-400 мг/дл) в крови, или прохождение по крайней мере одного курса лечения аномального липидного метаболизма), ожирения (такого как, например, центральное и висцеральное ожирение или индекс массы тела >/=45 кг/м2), возраста >/=40 лет и </=80 лет, метаболического синдрома, гиперинсулинемии или резистентности к инсулину и гиперурикемии, эректильной дисфункции, синдрома поликистоза яичников, приступов апноэ во сне или заболевания сосудов в семейном анамнезе либо кардиомиопатии у ближайшего родственника, причем указанный способ заключается в том, что вводят терапевтически эффективное количество ингибитора ДПП-4, необязательно в комбинации с одним или более других терапевтических соединений, как описано в данном контексте.
Другие объекты настоящего изобретения представляются очевидными специалисту в данной области техники на основании настоящего описания (включая примеры и пункты формы изобретения).
Объекты настоящего изобретения, прежде всего фармацевтические соединения, композиции, комбинации, способы и применения, относятся к ингибиторам ДПП-4, как определено в данном контексте.
Вариант осуществления настоящего изобретения относится к ингибитору ДПП-4, предназначенному для применения при лечении и/или профилактике метаболических заболеваний (прежде всего, сахарного диабета типа 2) у пациентов с диагнозом диабет типа 2, причем указанные пациенты, кроме того, страдают от заболевания почек, дисфункции почек или почечной недостаточности, указанный вариант, прежде всего, характеризуется тем, что указанный ингибитор ДПП-4 вводят указанным пациентам в тех же дозах, как и пациентам с нормальной функцией почек, таким образом, например, для указанного ингибитора ДПП-4 не требуется подбор сниженной дозы с учетом нарушенной функции почек.
Например, ингибитором ДПП-4 по настоящему изобретению (прежде всего, пригодным для пациентов с нарушенной функцией почек) является пероральный ингибитор ДПП-4, который сам по себе и активные метаболиты которого предпочтительно характеризуются относительно широким (например, приблизительно > 100-кратным) терапевтическим окном и/или которые, прежде всего, выводятся в основном за счет печеночного метаболизма или экскреции с желчью (предпочтительно без увеличения дополнительной нагрузки на почки).
В более конкретном примере ингибитором ДПП-4 по настоящему изобретению (прежде всего, пригодным для пациентов с нарушенной функцией почек) является перорально введенный ингибитор ДПП4, который характеризуются относительно широким (например, >100-кратным) терапевтическим окном (профилем безопасности, предпочтительно сопоставимым с профилем плацебо) и/или который характеризуется одним или более следующих фармакокинетических свойств (предпочтительно на уровне его терапевтических пероральных доз):
ингибитор ДПП-4 в значительной степени или в основном выводится через печень (например, >80 или даже >90% введенной пероральной дозы) и/или почечная экскреция указанного ингибитора представляет незначительный или минорный путь выведения (например, <10%, предпочтительно <7% введенной пероральной дозы, как определено, например, по данным анализа выведения меченного радиоактивным углеродом (14C) соединения после введения пероральной дозы), ингибитор ДПП-4 выводится в основном в неизмененном виде в виде исходного лекарственного средства (после перорального введения дозы соединения, меченного радиоактивным углеродом (14C), с мочой и калом выводится, например, в среднем >70, или >80, или предпочтительно 90% радиоактивности), и/или который в незначительной или только в минорной степени выводится за счет метаболизма (например, <30, или <20, или предпочтительно 10%), (основной(ые)) метаболит(ы) ингибитора ДПП-4 является/являются фармакологически неактивными. А именно, например, основной метаболит не связывается с ферментом-мишенью ДПП-4 и необязательно быстро выводится по сравнению с исходным соединением (например, конечный период полураспада метаболита составляет <20 ч или предпочтительно приблизительно <16 ч, а именно, напри
- 12 031012 мер, 15,9 ч).
В одном варианте в плазме крови (основным) метаболитом (который является фармакологически неактивным) ингибитора ДПП-4, содержащего в качестве заместителя 3-аминопиперидин-1-ил, является производное, в котором аминогруппа в составе остатка 3-аминопиперидин-1-ила заменена на гидроксигруппу, при этом образуется остаток 3-гидроксипиперидин-1-ила (например, остаток 3-(S)гидроксипиперидин-1-ила, который образуется при инверсии конфигурации хирального центра).
Другие свойства ингибитора ДПП-4 по настоящему изобретению включают одно или более следующих свойств: быстрое достижение стабильного состояния (например, достижение концентраций в плазме, характерных для стабильного состояния (>90% концентрации в плазме стабильного состояния) в период от дня 2 до дня 5 лечения терапевтическими пероральными дозами), низкий уровень накопления (например, при среднем индексе накопления RA,AUC<1,4 при терапевтических пероральных дозах), и/или сохранение продолжительного эффекта ингибирования ДПП-4, предпочтительно при применении 1 раз в сутки (например, при почти полном (>90%) ингибировании ДПП-4 при терапевтических пероральных дозах, >80% ингибировании в течение 24 ч после введения терапевтической пероральной дозы лекарственного средства 1 раз в сутки), значительное снижение (>80%) изменений уровня глюкозы в крови в течение 2 ч после приема пищи (уже в день 1 лечения) при терапевтических дозах, а также выведение общего количества неизмененного исходного соединения с мочой в день 1, которое составляет менее 1% введенной дозы, и повышение уровня глюкозы не более приблизительно на 3-6% в стабильном состоянии.
Таким образом, например, ингибитор ДПП-4 по настоящему изобретению характеризуется тем, что указанный ингибитор ДПП-4 выводится главным образом не через почки, т.е. указанный ингибитор ДПП-4 выводится через почки в незначительной или только в минорной степени (например, <10%, предпочтительно <7%, например, приблизительно 5% введенной пероральной дозы, предпочтительно терапевтической пероральной дозы, как определено, например, по данным анализа выведения меченного радиоактивным углеродом (14C) соединения после введения пероральной дозы).
Кроме того, ингибитор ДПП-4 по настоящему изобретению характеризуется тем, что указанный ингибитор ДПП-4 выводится в значительной степени или в основном через печень или с калом (как определено, например, по данным анализа выведения меченного радиоактивным углеродом (14C) соединения после введения пероральной дозы).
Кроме того, ингибитор ДПП-4 по настоящему изобретению характеризуется тем, что указанный ингибитор ДПП-4 выводится в основном в неизмененном виде в виде исходного лекарственного средства (после перорального введения дозы соединения, меченного радиоактивным углеродом (14C), с мочой и калом выводится, например, в среднем >70, или >80, или предпочтительно 90% радиоактивности), указанный ингибитор ДПП-4 в незначительной или только в минорной степени выводится за счет метаболизма, и/или основной метаболит указанного ингибитора ДПП-4 является фармакологически неактивным или характеризуется относительно широким терапевтическим окном.
Кроме того, ингибитор ДПП-4 по настоящему изобретению характеризуется тем, что указанный ингибитор ДПП-4 не нарушает в значительной степени гломерулярную и/или канальцевую функцию пациента с диагнозом диабет типа 2 с хронической почечной недостаточностью (например, с нарушением функции почек легкой, средней или тяжелой степени тяжести или заболеванием почек на терминальной стадии), и/или минимальные уровни указанного ингибитора ДПП-4 в плазме крови пациентов с диагнозом диабет типа 2 с нарушением почечной функции легкой или средней степени тяжести сопоставимы с уровнями у пациентов с нормальной функцией почек, и/или не требуется подбор доз указанного ингибитора ДПП-4 для пациента с диагнозом диабет типа 2 с нарушенной функцией почек (например, с нарушением функции почек легкой, средней или тяжелой степени тяжести или заболеванием почек на терминальной стадии, предпочтительно независимо от стадии нарушения функции почек).
Кроме того, ингибитор ДПП-4 по настоящему изобретению характеризуется тем, что указанный ингибитор ДПП-4 обеспечивает минимальную эффективную дозу, при которой достигается ингибирование активности ДПП-4 на уровне >50% (через 24 ч после введения последней дозы) как минимум у >80% пациентов, и/или указанный ингибитор ДПП-4 обеспечивает действие полной терапевтической дозы, при которой достигается ингибирование активности ДПП-4 на уровне >80% (через 24 ч после введения последней дозы) как минимум у >80% пациентов.
Кроме того, ингибитор ДПП-4 по настоящему изобретению характеризуется тем, что его можно использовать для пациентов с диагнозом диабет типа 2, у которых поставлен диагноз почечной недостаточности и/или у которых существует риск развития почечных осложнений, например пациентов, у которых установлен диагноз или существует риск диабетической нефропатии (включая хроническую и прогрессирующую почечную недостаточность, альбуминурию, протеинурию, задержку жидкости в организме (отек) и/или гипертензию).
- 13 031012
Ингибитор ДПП-4 представляет собой следующее соединение и его фармацевтически приемлемые соли:
1-[(4-метилхиназолин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3-(Я)-аминопиперидин-1-ил)ксантин (см. заявку WO 2004/018468, пример 2(142)):
Указанный ингибитор ДПП-4 отличается от структурно сопоставимых ингибиторов ДПП-4 тем, что он объединяет исключительно высокую эффективность и продолжительность действия с благоприятными фармакологическими свойствами, селективностью в отношении рецепторов и благоприятным профилем побочных действий, или при их комбинировании с другими фармацевтически активными соединениями наблюдается неожиданное повышение эффективности или терапевтические преимущества. Получение указанного соединения описано в упомянутых публикациях.
Ингибитором ДПП-4 по настоящему изобретению является линаглиптин. Использованный в данном контексте термин линаглиптин обозначает линаглиптин или его фармацевтически приемлемую соль, включая гидраты и сольваты линаглиптина, а также кристаллические формы указанного соединения, предпочтительно линаглиптин обозначает 1-[(4-метилхиназолин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1ил)-8-(3-(Я)-аминопиперидин-1-ил)ксантин. Кристаллические формы описаны в заявке WO 2007/128721. Способы получения линаглиптина описаны, например, в заявках WO 2004/018468 и WO 2006/048427. Отличие линаглиптина от структурно сопоставимых ингибиторов ДПП-4 заключается в том, что он объединяет исключительную эффективность и продолжительное действие с благоприятными фармакологическими свойствами, селективностью в отношении рецепторов и благоприятным профилем побочных действий, или обеспечивает неожиданные терапевтические преимущества или улучшения при лечении в режиме монотерапии или в режиме двойной или тройной комбинированной терапии.
Для исключения любой неопределенности описание каждого из документов, цитированных выше в связи с конкретными ингибиторами ДПП-4, специально включено в полном объеме в настоящее описание в качестве ссылок.
В рамках настоящего изобретения следует понимать, что комбинации, композиции или комбинированные применения по настоящему изобретению предусматривают одновременное, последовательное или раздельное введение активных компонентов или ингредиентов.
В данном контексте термины комбинация или комбинированный по настоящему изобретению включают, но не ограничиваясь только ими, фиксированные или нефиксированные (например, свободные) формы (включая наборы) и применения, такие как, например, одновременное, последовательное или раздельное применение компонентов или ингредиентов.
Комбинированное введение по настоящему изобретению можно проводить при совместном введении активных компонентов или ингредиентов, таком как, например, одновременное введение в виде единого состава или лекарственной формы или в виде двух раздельных составов или лекарственных форм. В другом варианте введение осуществляют при последовательном введении активных компонентов или ингредиентов, таком как, например, последовательное введение в виде двух раздельных составов или лекарственных форм.
Для комбинированного лечения по настоящему изобретению активные компоненты или ингредиенты можно вводить раздельно (что подразумевает их получение в виде раздельных составов) или перерабатывать совместно (что подразумевает их получение в виде единого состава или лекарственного препарата или единой лекарственной формы). Следовательно, введение одного элемента комбинации по настоящему изобретению можно осуществлять до, после введения или одновременно с введением другого элемента комбинации.
Если не указано иное, комбинированное лечение обозначает лечение первой линии, второй линии или третьей линии, или начальное или дополнительное комбинированное лечение или заместительное лечение.
Примеры дозировок двойной фиксированной комбинации (таблетки) линаглиптина/метформина с немедленным высвобождением (НВ) включают 2,5 мг/500 мг, 2,5 мг/850 мг и 2,5 мг/1000 мг, которые можно вводить 1-3 раза в сутки, прежде всего 2 раза в сутки.
Примеры дозировок двойной фиксированной комбинации (таблетки) линаглиптина/метформина с пролонгированным высвобождением (ПВ) включают 5/500 мг, 5/1000 мг и 5/1500 мг (в каждой таблетке) или 2,5/500 мг, 2,5/750 мг и 2,5/1000 мг (в каждых двух таблетках), которые можно вводить 1-2 раза в сутки, прежде всего 1 раз в сутки, предпочтительно вечером с едой.
В настоящем изобретении, кроме того, предлагается ингибитор ДДП-4, как определено в данном контексте, предназначенный для применения при комбинированном лечении (дополнительном или начальном) метформином (например, в общей суточной дозе от 500 до 2000 мг гидрохлорида метформина,
- 14 031012 такой как, например, 500, 850 или 1000 мг 1 или 2 раза в сутки).
При фармацевтическом введении теплокровным позвоночным, прежде всего человеку, соединения по настоящему изобретению обычно вводят в дозах от 0,001 до 100 мг/кг массы тела, предпочтительно в дозе 0,01-15 или 0,1-15 мг/кг, в каждом случае от 1 до 4 раз в сутки. Для указанной цели соединения, необязательно в комбинации с другими активными соединениями, можно смешивать с одним или более инертных стандартных носителей и/или разбавителей, например с кукурузным крахмалом, лактозой, глюкозой, микрокристаллической целлюлозой, стеаратом магния, поливинилпирролидоном, лимонной кислотой, винной кислотой, водой, смесью вода/этанол, смесью вода/глицерин, смесью вода/сорбит, смесью вода/полиэтиленгликоль, пропиленгликолем, цетилстеариловым спиртом, карбоксиметилцеллюлозой или жирными соединениями, такими как твердый жир, или их пригодными смесями и перерабатывать в стандартные галеновые препараты, такие как плоские таблетки или таблетки с покрытием, капсулы, порошки, суспензии или суппозитории.
Таким образом, фармацевтические композиции по настоящему изобретению, включающие ингибиторы ДДП-4, как определено в данном контексте, может получить специалист по известным в данной области методикам с использованием фармацевтически приемлемых эксципиентов для композиций, пригодных для требуемого способа введения. Примеры указанных эксципиентов включают, но не ограничиваясь только ими, разбавители, связующие вещества, носители, наполнители, смазывающие вещества, агенты, повышающие текучесть, замедлители кристаллизации, дезинтегрирующие агенты, солюбилизаторы, красители, регуляторы pH, ПАВ и эмульгаторы.
Пероральные препараты или лекарственные формы ингибитора ДДП-4 по настоящему изобретению получают по известным методикам.
Примеры пригодных разбавителей для соединений согласно варианту А включают порошкообразную целлюлозу, гидрофосфат кальция, эритрит, гидроксипропилцеллюлозу с низкой степенью замещения, маннит, предварительно желатинизированный крахмал или ксилит.
Примеры пригодных смазывающих веществ для соединений по варианту А включают тальк, полиэтиленгликоль, бегенат кальция, стеарат кальция, гидрированное касторовое масло или стеарат магния.
Примеры пригодных связующих веществ для соединений по варианту А включают коповидон (сополимеры винилпирролидона и других виниловых производных), гидроксипропилметилцеллюлозу (ГПМЦ), гидроксипропилцеллюлозу (ГПЦ), поливинилпирролидон (повидон), предварительно желатинизированный крахмал или гидроксипропилцеллюлозу с низкой степенью замещения (нз-ГПЦ).
Примеры пригодных дезинтегрирующих агентов для соединений по варианту А включают кукурузный крахмал или кросповидон.
Пригодные способы получения фармацевтических составов ингибиторов ДДП-4 по варианту А настоящего изобретения включают прямое таблетирование активного соединения из порошкообразных смесей с пригодными эксципиентами для таблетирования, грануляцию в смеси с пригодными эксципиентами, последующее смешивание с пригодными эксципиентами и последующее таблетирование, а также нанесение пленочного покрытия, или упаковку порошкообразных смесей или гранул в капсулы.
Пригодные способы грануляции включают влажную грануляцию в смесителе с высокой скоростью перемешивания с последующим высушиванием в псевдоожиженном слое, грануляцию в одной установке, грануляцию в псевдоожиженном слое или сухую грануляцию (например, ротационным уплотнением) в смеси с пригодными эксципиентами и последующее таблетирование или упаковку в капсулы.
Типичная композиция (например, ядро таблетки) ингибитора ДДП-4 по варианту А осуществления настоящего изобретения включает в качестве первого разбавителя маннит, предварительно желатинизированный крахмал в качестве второго разбавителя с дополнительными свойствами связующего, связующий агент - коповидон, дезинтегрирующий агент - кукурузный крахмал, а также стеарат магния в качестве смазывающего вещества, при этом коповидон и/или кукурузный крахмал являются необязательными.
Таблетка ингибитора ДДП-4 по варианту А осуществления настоящего изобретения включает пленочное покрытие, пленочное покрытие предпочтительно содержит гидроксипропилметилцеллюлозу (ГПМЦ), полиэтиленгликоль (ПЭГ), тальк, диоксид титана и диоксид железа (например, красный и/или желтый).
Фармацевтические композиции (или составы) можно упаковывать различными способами. Обычно изделие для распространения включает один или более контейнеров, которые содержат одну или более фармацевтических композиций в соответствующей форме. Таблетки обычно упаковывают в соответствующую первичную упаковку, удобную для обращения, транспортировки, распространения и хранения, а также обеспечивающую достаточно высокую стабильность композиции при продолжительном контактировании с окружающей средой при хранении. В качестве первичных контейнеров для таблеток исполь
- 15 031012 зуют флаконы или блистерные упаковки.
Пригодный флакон, например, для фармацевтической композиции или комбинации (таблетки), включающей ингибитор ДДП-4 согласно варианту А осуществления настоящего изобретения, изготовлен из стекла или полимера (предпочтительно полипропилена (ПП) или полиэтилена высокой плотности (ПЭВП)) и герметично закрыт завинчивающейся крышкой. Завинчивающуюся крышку снабжают безопасным затвором для защиты от детей (например, затвором типа нажать и повернуть (press-andtwist)) для предотвращения или затруднения доступа детей к содержимому. При необходимости (например, в условиях высокой влажности) срок годности упакованной композиции можно продлить за счет дополнительного применения осушителя (такого как, например, бентонитовая глина, молекулярные сита или предпочтительно силикагель).
Пригодная блистерная упаковка, например, для фармацевтической композиции или комбинации (таблетки), содержащей ингибитор ДДП-4 согласно варианту А осуществления настоящего изобретения, включает верхнюю фольгу или состоит из верхней фольги (которая разрывается при извлечении таблеток) и нижней части (которая содержит ячейки для таблеток). Верхняя фольга может содержать металлическую фольгу, прежде всего алюминиевую фольгу или фольгу из алюминиевого сплава (например, толщиной от 20 до 45 мкм, предпочтительно от 20 до 25 мкм), на внутреннюю сторону которой нанесен термочувствительный полимерный слой (изолирующая сторона). Нижняя часть может содержать многослойную полимерную фольгу (такую как, например, поливинилхлорид (ПВХ) с покрытием из поливинилиденхлорида (ПВДХ) или фольга из ПВХ, ламинированная полихлортрифторэтиленом (ПХТФЭ)) или многослойную фольгу полимер/металл/полимер (такую как, например, ламинированная композиция ПВХ/алюминий/полиамид, полученная холодным формованием).
Чтобы обеспечить хранение в течение длительного периода времени, прежде всего в климатических условиях высокой температуры и высокой влажности, можно использовать дополнительную внешнюю обертку или пакет для блистерных упаковок, изготовленные из многослойной фольги полимер-металлполимер (например, ламинированной композиции полиэтилен/алюминий/сложный полиэфир). Применение в указанном упаковочном пакете дополнительного осушителя (такого как, например, бентонитовая глина, молекулярные сита или предпочтительно силикагель) может дополнительно продлить срок годности в указанных жестких условиях.
Кроме того, изделие включает этикетку или листок-вкладыш, где приведены инструкции, обычно вкладываемые в коммерческие упаковки лекарственных препаратов, которые содержат информацию о показаниях, применении, дозировке, введении, противопоказаниях и/или предупреждениях, касающихся применения указанных лекарственных препаратов. В одном варианте на этикетке или листке-вкладыше в упаковке указано, что композицию можно использовать для любых целей, описанных в данном контексте.
В первом варианте осуществления настоящего изобретения (варианте А) дозировки, которые обычно требуются для ингибиторов ДДП-4, упомянутых в данном контексте в варианте А, при внутривенном введении составляют от 0,1 до 10 мг, предпочтительно от 0,25 до 5 мг, а при пероральном введении составляют от 0,5 до 100 мг, предпочтительно от 2,5 до 50 мг или от 0,5 до 10 мг, более предпочтительно от 2,5 до 10 мг или от 1 до 5 мг, в каждом случае дозы вводят от 1 до 4 раз в сутки. Таким образом, например, доза 1-[(4-метилхиназолин-2-ил)метил] -3 -метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-(3 -(И)-аминопиперидин-1 ил)ксантина при пероральном введении составляет от 0,5 до 10 мг одному пациенту в сутки, предпочтительно от 2,5 до 10 мг или от 1 до 5 мг одному пациенту в сутки.
Лекарственная форма, полученная из фармацевтической композиции, включающей ингибитор ДДП-4, упомянутый в данном контексте в варианте А настоящего изобретения, содержит активный ингредиент в диапазоне доз 0,1-100 мг. Таким образом, например, конкретные дозы 1-[(4-метилхиназолин2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3-(И)-аминопиперидин-1-ил)ксантина составляют 0,5, 1, 2,5, 5 и 10 мг.
Конкретный вариант осуществления ингибиторов ДДП-4 по настоящему изобретению относится к таким перорально вводимым ингибиторам ДДП-4, которые являются терапевтически эффективными при низких уровнях доз, например, в пероральной дозе <100 или <70 мг одному пациенту в сутки, предпочтительно <50 мг, более предпочтительно <30 или <20 мг, еще более предпочтительно от 1 до 10 мг, прежде всего от 1 до 5 мг (более предпочтительно 5 мг) одному пациенту в сутки (при необходимости разделенные на 1-4 однократные дозы, прежде всего, 1 или 2 однократные дозы, которые являются одинаковыми, предпочтительно введенными перорально один иди 2 раза в сутки (более предпочтительно 1 раз в сутки)), предпочтительно введенными в любое время дня во время еды или без еды. Таким образом, например, суточное пероральное количество 5 мг препарата BI 1356 вводят в режиме дозировки 1 раз в сутки (т.е. 5 мг препарата BI 1356 вводят 1 раз в сутки) или в режиме дозировки 2 раза в сутки (т.е. 2,5 мг препарата BI 1356 вводят 2 раза в сутки) в любое время дня во время еды или без еды.
Дозировку активных ингредиентов в комбинациях и композициях по настоящему изобретению можно изменять, однако количество активных ингредиентов должно обеспечивать получение пригодной лекарственной формы. Таким образом, выбор дозировки и выбор лекарственной формы зависит от требуемого терапевтического действия, способа введения и продолжительности лечения. Диапазоны при
- 16 031012 годных доз комбинации включают значения от максимально переносимой дозы одного агента до наименьших доз, например, до одной десятой максимальной переносимой дозы.
Прежде всего, предпочтительным ингибитором ДДП-4, который следует особо выделить в объеме настоящего изобретения, является 1-[(4-метилхиназолин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3-^)аминопиперидин-1-ил)ксантин (другое название BI 1356 или линаглиптин). Препарат BI 1356 характеризуется высокой эффективностью, продолжительностью действия в течение 24 ч и широким терапевтическим окном. У пациентов с диагнозом диабет типа 2, которым вводили многократные пероральные дозы 1, 2,5, 5 или 10 мг препарата BI 1356 1 раз в сутки в течение 12 дней, наблюдаются благоприятные фармакокинетический и фармакодинамический профили BI 1356 (см., например, табл. 1 ниже) и быстрое достижение стабильного состояния (например, в период от дня 2 до 5 лечения во всех группах, в которых пациентам вводили различные дозы, достигаются концентрации в плазме, характерные для стабильного состояния (в день 13 достигается >90% концентрации в плазме, соответствующей состоянию до приема лекарственного средства)), низкое накопление (например, при среднем индексе накопления RA,AUC<1,4 при введении в дозе более 1 мг) и сохранение продолжительного ингибирующего эффекта в отношении ДДП-4 (например, при почти полном (>90%) ингибировании ДДП-4 при введении в дозе 5 мг и 10 мг, т.е. достигается ингибирование в стабильном состоянии на уровне 92,3 и 97,3% соответственно, и ингибирование на уровне >80% в течение 24 ч после приема лекарственного средства), а также значительное снижение (>80%) колебаний уровня глюкозы в крови через 2 ч после приема пищи (уже в день 1) при введении в дозе >2,5 мг, при этом общее количество неизмененного исходного соединения, выделенного с мочой, в день 1 составляет менее 1% введенной дозы и повышается на величину не более 3-6% в день 12 (почечный клиренс креатинина CLR,ss составляет от приблизительно 14 мл/мин до приблизительно 70 мл/мин для введенных пероральных доз, например, для дозы 5 мг почечный клиренс креатинина составляет приблизительно 70 мл/мин). У пациентов с диагнозом диабет типа 2 при введении препарата BI 1356 наблюдается безопасность и переносимость, аналогичные наблюдаемым при приеме плацебо. При низких дозах, приблизительно >5 мг, препарат BI 1356 проявляет эффективность истинного перорального лекарственного средства, которое принимают 1 раз в сутки, и которое характеризуется ингибированием ДДП-4 в течение 24 ч. При терапевтических пероральных дозах препарат BI 1356 в основном выводится через печень и только в незначительной степени (приблизительно <7% введенной пероральной дозы) через почки. В основном, BI 1356 выводится в неизмененном виде с желчью. Фракция BI 1356, которая выводится через почки, через некоторое время и при увеличении дозы повышается только чрезвычайно незначительно, в связи с этим, нет необходимости в изменении дозы BI 1356 в зависимости от почечной функции пациента. Непочечное выведение BI 1356 наряду с его низким уровнем накопления и широким диапазоном безопасных доз представляет значительное преимущество для популяции пациентов, характеризующихся высокой заболеваемостью почечной недостаточностью и диабетической нефропатией.
Таблица 1
Среднее геометрическое (ср. геом.) и геометрическое стандартное отклонение (геом. CO) фармакокинетических параметров препарата BI 1356 в стабильном состоянии (день 12)
Параметр 1 мг 2,5 мг 5 мг 10 мг
ср. геом. ср. геом. ср. геом. ср. геом.
(геом. СО) (геом. СО) (геом. СО) (геом. СО)
AUCq.24 (нмоль-ч/л) 40,2 (39,7) 85,3 (22,7) 118 (16,0) 161 (15,7)
AUCT,SS (нмоль-ч/л) 81,7 (28,3) 117 (16,3) 158 (10,1) 190 (17,4)
Стах (нмоль/л) 3,13 (43,2) 5,25 (24,5) 8,32 (42,4) 9,69 (29,8)
- 17 031012
Cmax.ss (нмоль/л) 4,53 (29,0) 6,58 (23,0) И,1 (21,7) 13,6 (29,6)
tmax* (ч) 1,50 (1,00 3,00 2,00 (1,00 3,00) 1,75 (0,92 6,02) 2,00 (1,50 6,00)
tmax,ss* (ч) 1,48 (1,00 з,оо) 1,42 (1,00 3,00) 1,53 (1,00 3,00) 1,34 (0,50 3,00)
T‘/2,ss (ч) 121 (21,3) ИЗ (10,2) 131 (17,4) 130 (11,7)
Накопление t/2, (ч) 23,9 (44,0) 12,5 (18,2) 11,4 (37,4) 8.59 (81,2)
К-А.Сшах 1,44 (25,6) 1,25 (10,6) 1,33 (30,0) 1,40 (47,7)
ra,auc 2,03 (30,7) 1,37 (8,2) 1,33 (15,0) 1,18 (23,4)
feo-24 (%) н/о 0,139 (51,2) 0,453 (125) 0,919 (115)
feT,ss (У0) 3,34 (38,3) 3,06 (45,1) 6,27 (42,2) 3,22 (34,2)
CLr ss (мл/мин) 14,0 (24,2) 23,1 (39,3) 70 (35,0) 59,5 (22,5)
* Среднее значение и диапазон значений (минимальное значение-максимальное значение);
н/о - не определяли, т.к. большинство значений находится ниже нижнего предела количественного определения.
В связи с тем, что различные метаболические функциональные нарушения часто развиваются одновременно, в большинстве случаев рекомендуется комбинировать несколько активных агентов с различными механизмами действия. Таким образом, в зависимости от диагностированных функциональных нарушений можно получить улучшенный результат лечения, если комбинировать ингибитор ДДП-4 с активными соединениями, которые обычно используются для лечения соответствующих нарушений, такими как, например, одно или более активных соединений, выбранных из других противодиабетических соединений, прежде всего активных соединений, которые снижают уровень сахара в крови или уровень липидов в крови, повышают уровень ЛПВП в крови, снижают кровяное давление, или которые назначают для лечения атеросклероза или ожирения.
Ингибиторы ДПП-4, упомянутые выше, кроме их применения для лечения в режиме монотерапии, можно также использовать в комбинации с другими активными соединениями, что приводит к улучшению результатов лечения. Указанное комбинированное лечение можно использовать в виде свободной комбинации соединений или в форме фиксированной комбинации, например таблетки или капсулы. Необходимые для этого фармацевтические составы компонента комбинации являются коммерческими продуктами или их может получить специалист в данной области по стандартным методикам. Активные соединения, которые можно получить в виде коммерческих фармацевтических композиций, описаны во множестве документов предшествующего уровня техники, например в ежегодно издаваемом перечне лекарственных средств, в справочнике лекарственных средств Rote Liste® федеральной ассоциации фармацевтической промышленности или в ежегодно обновляемом справочнике фирм-производителей о рецептурных лекарственных средствах Physicians' Desk Reference.
Примеры компонентов противодиабетической комбинации включают метформин, сульфонилмочевины, такие как глибенкламид, толбутамид, глимепирид, глипизид, гликвидон, глиборнурид и гликлазид, натеглинид, репаглинид, митиглинид, тиазолидиндионы, такие как розиглитазон и пиоглитазон, модуляторы PPAR-γ (рецептор, активируемый пролифератором пероксисом), такие как метаглидазы, агонисты PPAR-γ, такие как, например, ривоглитазон, митоглитазон, INT-131 и балаглитазон, антагонисты PPAR-γ, модуляторы PPAR-γ/α, такие как тезаглитазар, мураглитазар, алеглитазар, индеглитазар и KRP297, модуляторы PPAR-γ/α/δ, такие как, например, лобеглитазон, активаторы АМРК, такие как AICAR, ингибиторы ацетил-КоА-карбоксилазы (АСС1 и АСС2), ингибиторы диацилглицерин-ацетилтрансферазы (DGAT), агонисты GCRP β-клеток поджелудочной железы, такие как агонисты ЗМТЗ-рецептора и GPR119, такие как агонисты GPR119, 5-этил-2-{4-[4-(4-тетразол-1-илфеноксиметил)тиазол-2ил] пиперидин-1 -ил}пиримидин или 5-[1-(3 -изопропил[1,2,4]оксадиазол-5 -ил)пиперидин-4-илметокси] -2(4-метансульфонилфенил)пиридин, ингибиторы Πβ-HSD, агонисты или аналоги FGF19, блокаторы aглюкозидаз, такие как акарбоза, воглибоза и миглитол, антагонисты-а2, инсулин и аналоги инсулина, такие как инсулин человека, инсулин лизпро, инсулин глузилин, рДНК-инсулинаспарт, инсулин NPH, инсулин детемир, инсулин деглудек, инсулин трегопил, цинковая суспензия инсулина и инсулин гларгин, желудочный ингибиторный пептид (GIP), амилин и аналоги амилина (например, прамлинтид или давалинтид), глюкагон-подобный пептид 1 (ГПП-1) и аналоги ГПП-1, такие как эксендин-4, например, эксенатид, эксенатид LAR, лираглутид, таспоглутид, ликсизенатид (AVE-0010), LY-2428757 (ПЭГилированный аналог ГПП-1), дулаглутид (LY-2189265), семаглутид или албиглутид, ингибиторы SGLT2, такие как, например, дапаглифлозин, серглифлозин (KGT-1251), атиглифлозин, канаглифлозин, ипраглифлозин или тофоглифлозин, ингибиторы протеинтирозинфосфатазы (например, тродусквемин), ингибиторы глюкоза-6-фосфатазы, модуляторы фруктоза-1,6-бисфосфатазы, модуляторы гликогенфосфорилазы, ан
- 18 031012 тагонисты рецептора глюкагона, ингибиторы фосфоенолпируваткарбоксикиназы (РЕРСК), ингибиторы пируватдегидрогеназакиназы (PDK), ингибиторы тирозинкиназ (от 50 мг до 600 мг), таких как рецепторная киназа PDGF (см. патент ЕР-А-564409, заявку WO 98/35958, патент US 5093330, заявки WO 2004/005281 и WO 2006/041976) или серин/треонинкиназы, модуляторы глюкокиназы/регуляторных белков, включая активаторы глюкокиназ, ингибиторы гликогенсинтазакиназы, ингибиторы инозит-5фосфатазы типа 2, содержащей SH2-домен (SHIP2), ингибиторы IKK, такие как салицилат в высокой дозе, ингибиторы JNK1, ингибиторы С-О-протеинкиназы, β-3 агонисты, такие как ритобегрон, YM 178, солабегрон, талибегрон, N-5984, GRC-1087, рафабегрон, FMP825, ингибиторы альдозаредуктазы, такие как AS 3201, зенарестат, фидарестат, эпалрестат, ранирестат, NZ-314, СР-744809 и СТ-112, ингибиторы SGLT-1 или SGLT-2, ингибиторы каналов KV 1.3, модуляторы GPR40, такие как, например, [(3S)-6({2',6'-диметил-4'-[3-(метилсульфонил)пропокси]бифенил-3-ил}метокси)-2,3-дигидро-1-бензофуран-3ил]уксусная кислота, ингибиторы SCD-1, антагонисты CCR-2, агонисты допаминового рецептора (мезилат бромкриптина (циклосет)), 4-(3-(2,6-диметилбензилокси)фенил)-4-оксобутановая кислота, стимуляторы сиртуина, а также другие ингибиторы ДПП-4.
Метформин обычно назначают в дозах от приблизительно 500 до 2000 мг, вплоть до 2500 мг в сутки с использованием различных курсов лечения от приблизительно 100 до 500 мг или от 200 до 850 мг (1-3 раза в сутки) либо приблизительно от 300 до 1000 мг 1 или 2 раза в сутки, или в форме с замедленным высвобождением метформина в дозах приблизительно от 100 до 1000 мг, или предпочтительно от 500 до 1000 мг 1 или 2 раза в сутки, или приблизительно от 500 до 2000 мг 1 раз в сутки. Конкретные дозировки включают 250, 500, 625, 750, 850 и 1000 мг гидрохлорида метформина.
Для детей в возрасте от 10 до 16 лет рекомендованная начальная доза метформина составляет 500 мг 1 раз в сутки. Если указанная доза не обеспечивает адекватные результаты, дозу увеличивают до 500 мг 2 раза в сутки. Затем дозу увеличивают каждый раз с приращением по 500 мг 1 раз в неделю до максимальной суточной дозы 2000 мг, которую вводят в разделенных дозах (например, в 2 или 3 разделенных дозах). Метформин можно принимать во время еды, чтобы снизить тошноту.
Доза пиоглитазона обычно составляет приблизительно 1-10, 15, 30 или 45 мг 1 раз в сутки.
Розиглитазон обычно назначают в дозах от 4 до 8 мг 1 раз (или разделяют на две дозы) в сутки (типичные дозы составляют 2, 4 и 8 мг).
Глибенкламид (глибурид) обычно назначают в дозах от 2,5-5 до 20 мг 1 раз (или разделяют на две дозы) в сутки (типичные дозы составляют 1,25, 2,5 и 5 мг), или вводят микронизированный глибенкламид в дозе от 0,75-3 до 12 мг 1 раз (или разделяют на две дозы) в сутки (типичные дозы составляют 1,5, 3, 4,5 и 6 мг).
Глипизид обычно назначают в дозах от 2,5 до 10-20 мг 1 раз (вплоть до 40 мг, разделенных на две дозы) в сутки (типичные дозы составляют 5 и 10 мг), или глибенкламид вводят в форме с замедленным высвобождением в дозе от 5 до 10 мг (вплоть до 20 мг) 1 раз в сутки (типичные дозы составляют 2,5, 5 и 10 мг).
Глимепирид обычно назначают в дозах от 1-2 до 4 мг (вплоть до 8 мг) 1 раз в сутки (типичные дозы составляют 1, 2 и 4 мг).
Двойную комбинацию глибенкламид/метформин обычно назначают в дозах от 1,25/250 мг 1 раз в сутки до 10/1000 мг 2 раза в сутки (типичные дозы составляют 1,25/250 мг, 2,5/500 мг и 5/500 мг).
Двойную комбинацию глипизид/метформин обычно назначают в дозах от 2,5/250 мг до 10/1000 мг 2 раза в сутки (типичные дозы составляют 2,5/250 мг, 2,5/500 мг и 5/500 мг).
Двойную комбинацию глимепирид/метформин обычно назначают в дозах от 1/250 мг до 4/1000 мг 2 раза в сутки.
Двойную комбинацию розиглитазон/глимепирид обычно назначают в дозах от 4/1 мг 1 или 2 раза в сутки до 4/2 мг 2 раза в сутки (типичные дозы составляют 4/1 мг, 4/2 мг, 4/4 мг, 8/2 мг и 8/4 мг).
Двойную комбинацию пиоглитазон/глимепирид обычно назначают в дозах от 30/2 мг до 30/4 мг 1 раз в сутки (типичные дозы составляют 30/4 мг и 45/4 мг).
Двойную комбинацию розиглитазон/метформин обычно назначают в дозах от 1/500 мг до 4/1000 мг 2 раза в сутки (типичные дозы составляют 1/500 мг, 2/500 мг, 4/500 мг, 2/1000 мг и 4/1000 мг).
Двойную комбинацию пиоглитазон/метформин обычно назначают в дозах от 15/500 мг 1 или 2 раза в сутки до 15/850 мг три раза в сутки (типичные дозы составляют 15/500 мг и 15/850 мг).
Натеглинид, стимулятор секреции инсулина, не являющийся сульфонилмочевиной, обычно назначают в дозах от 60 до 120 мг во время приема пищи (вплоть до 360 мг/сут, типичные дозы составляют 60 и 120 мг), репаглинид обычно назначают в дозах от 0,5 до 4 мг во время еды (вплоть до 16 мг/сут, типичные дозы составляют 0,5, 1 и 2 мг). Двойную комбинацию репаглинид/метформин обычно назначают в дозах 1/500 и 2/850 мг.
Акарбозу обычно назначают в дозах от 25 до 100 мг во время еды. Миглитол обычно назначают в дозах от 25 до 100 мг во время еды.
Примеры компонентов комбинаций, которые снижают уровень липидов в крови, включают ингибиторы гидроксиметилглутарил-кофермент А-редуктазы (HMG-KoA-редуктазы), такие как симвастатин, аторвастатин, ловастатин, флувастатин, правастатин, питавастатин и розувастатин, фибраты, такие как
- 19 031012 безафибрат, фенофибрат, клофибрат, гемфиброзил, этофибрат и этофиллинклофибрат, никотиновую кислоту и ее производные, такие как аципимокс, агонисты PPAR-α, агонисты PPAR-δ, такие как, например, {4-[(И)-2-этокси-3-(4-трифторметилфенокси)пропилсульфанил]-2-метоксифенокси}уксусная кислота, ингибиторы ацилкофермент А/холестеринацилтрансферазы (АСАТ, ЕС 2.3.1.26), такие как авазимиб, ингибиторы резорбции холестерина, такие как эзетимиб, соединения, которые связываются с желчной кислотой, такие как холестирамин, колестипол и колесевелам, ингибиторы транспорта желчных кислот, активные соединения, модулирующие ЛПВП, такие как D4F, обратный D4F, активные соединения, модулирующие LXR, а также активные соединения, модулирующие FXR, ингибиторы СЕТР, такие как торцетрапиб, JTT-705 (далцетрапиб) или соединение 12, описанное в заявке WO 2007/005572 (анацетрапиб), или эвацетрапиб, модуляторы рецепторов ЛПНП, ингибиторы МТР (например, ломитапид), а также антисмысловую РНК, кодирующую AroB100.
Доза аторвастатина обычно составляет от 1 до 40 мг или от 10 до 80 мг 1 раз в сутки.
Примеры компонентов комбинаций, которые снижают кровяное давление, включают β-блокаторы, такие как атенолол, бизопролол, целипролол, метопролол, небиволол и карведилол, диуретики, такие как гидрохлортиазид, хлорталидон, ксипамид, фуросемид, пиретанид, торасемид, спиронолактон, эплеренон, амилорид и триамтерен, блокаторы кальциевых каналов, такие как амлодипин, нифедипин, нитрендипин, низолдипин, никардипин, фелодипин, лацидипин, лерканипидин, манидипин, израдипин, нилвадипин, верапамил, галлопамил и дилтиазем, ингибиторы АКФ, такие как рамиприл, лизиноприл, цилазаприл, хинаприл, каптоприл, эналаприл, беназеприл, периндоприл, фозиноприл и трандолаприл, а также блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА), такие как телмисартан, кандесартан, валсартан, лосартан, ирбесартан, олмесартан, азилсартан и эпросартан.
Доза телмисартана обычно составляет от 20 до 320 мг или от 40 до 160 мг в сутки.
Примеры компонентов комбинаций, которые повышают уровень ЛПВП в крови, включают ингибиторы белка-переносчика эфиров холестерина (СЕТР), ингибиторы эндотелиальной липазы, регуляторы ABC1, антагонисты LXRa, агонисты LXRV, агонисты PPAR-δ, регуляторы LXRa/β и соединения, которые повышают экспрессию и/или концентрацию в плазме аполипопротеина A-I.
Примеры компонентов комбинаций, предназначенных для лечения ожирения, включают сибутрамин, тетрагидролипстатин (орлистат), ализим (цетилистат), дексфенфлурамин, аксокин, антагонисты каннабиноидных рецепторов 1, такие как антагонист СВ1 - римонобант, антагонисты рецептора МСН-1, агонисты рецептора МС4, антагонисты NPY5 и NPY2 (например, велнеперит), агонисты [VS-AR. такие как SB-418790 и AD-9677, агонисты рецептора 5НТ2с, такие как APD 356 (лоркасерин), ингибиторы миостатина, Acrp30 и адипонектин, ингибиторы стероил-кофермент А-десатуразы (SCD1), ингибиторы синтазы жирных кислот (FAS), агонисты рецептора CCK, модуляторы рецепторов грелина, Руу 3-36, антагонисты орексиновых рецепторов и тезофензин, а также двойные комбинации бупропион/налтрексон, бупропион/зонизамид, топирамат/фентермин и прамлинтид/метрелептин.
Примеры компонентов комбинаций, предназначенных для лечения атеросклероза, включают ингибиторы фосфолипазы А2, ингибиторы тирозинкиназ (от 50 до 600 мг), таких как рецепторная киназа PDGF (см. патент ЕР-А-564409, заявку WO 98/35958, патент US 5093330, заявки WO 2004/005281 и WO 2006/041976), антитела против окисленного ЛПНП (оксЛПНП) и вакцины против оксЛПНП, препараты ароА-1 Milano, ASA, а также ингибиторы VCAM-1.
Кроме того, ингибитор ДДП-4 по настоящему изобретению, необязательно дополнительно, можно комбинировать с одним или более других антиоксидантов, противовоспалительных агентов и/или агентов для защиты сосудистого эндотелия.
Примеры компонентов комбинаций антиоксидантов включают селен, бетаин, витамин С, витамин Е и β-каротин.
Примером компонента противовоспалительной комбинации является пентоксифиллин, другим примером компонента противовоспалительной комбинации является ингибитор PDE-4, такой как, например, тетомиласт, рофлумиласт или 3-[7-этил-2-(метоксиметил)-4-(5-метил-3-пиридинил)пирроло[1,2Ь]пиридазин-3-ил]пропионовая кислота (или другие соединения, описанные в патенте US 7153854, заявке WO 2004/063197, патенте US 7459451 и/или в заявке WO 2006/004188).
Другим примером компонента противовоспалительной комбинации является ингибитор каспаз, такой как, например, (3S)-5-фтор-3-({[(5R)-5-изопропил-3-(1-изохинолинил)-4,5-дигидро-5-изоксазолил]карбонил}амино-4-оксопентановая кислота (или другие соединения, описанные в заявке WO 2005/021516 и/или в заявке WO 2006/090997).
Примером агента для защиты сосудистого эндотелия является ингибитор PDE-5, такой как, например, силденафил, варденафил или тадалафил, другим примером агента для защиты сосудистого эндотелия является донор или стимулятор оксида азота (такой как, например, L-аргинин или тетрагидробиоптерин).
Кроме того, ингибитор ДПП-4 по настоящему изобретению, необязательно дополнительно, можно комбинировать с одним или более противотромбоцитарных агентов, таких как, например, (в низкой дозе) аспирин (ацетилсалициловая кислота), селективный ингибитор COX-2 или неселективный ингибитор
- 20 031012
COX-1/COX-2, или ингибитор рецепторов АДФ, такой как тиенопиридин (например, клопидогрел или празугрел), элиногрел или тикагрелор, или антагонист рецепторов тромбина, такой как ворапаксар.
Кроме того, ингибитор ДДП-4 по настоящему изобретению, необязательно дополнительно, можно комбинировать с одним или более антикоагулянтов, таких как, например, гепарин, варфарин, или прямой ингибитор тромбина (такой как, например, дабигатран), или ингибитор фактора Ха (такой как, например, ривароксабан или апиксабан или эдоксабан или отамиксабан).
Кроме того, ингибитор ДДП-4 по настоящему изобретению, необязательно дополнительно, можно комбинировать с одним или более агентами для лечения сердечной недостаточности.
Примеры компонентов комбинаций для лечения сердечной недостаточности включают βблокаторы, такие как атенолол, бизопролол, целипролол, метопролол и небиволол, диуретики, такие как гидрохлортиазид, хлорталидон, ксипамид, фуросемид, пиретанид, торасемид, спиронолактон, эплеренон, амилорид и триамтерен, ингибиторы АКФ, такие как рамиприл, лизиноприл, цилазаприл, хинаприл, каптоприл, эналаприл, беназеприл, периндоприл, фозиноприл и трандолаприл, блокаторы рецептора ангиотензина II (БРА), такие как телмисартан, кандесартан, валсартан, лозартан, ирбесартан, олмесартан и эпросартан, сердечные гликозиды, такие как дигоксин и дигитоксин, комбинированные α/β-блокаторы, такие как карведилол, сосудорасширяющие средства, антиаритмические лекарственные средства или натрийуретический пептид типа В (BNP) и производные пептида BNP, а также продукты гибридизации BNP.
Кроме того, ингибитор ДДП-4 по настоящему изобретению, необязательно дополнительно, можно комбинировать с одним или более агонистами CCK-2 или гастрина, такими как, например, ингибиторы протонного насоса (включая обратимые, а также необратимые ингибиторы желудочной H+/K+-АТФазы), например омепразол, эзомепразол, пантопразол, рабепразол или лансопразол.
Объем настоящего изобретения не ограничен конкретными вариантами его осуществления, описанными в данном контексте. На основании настоящего описания специалистам в данной области техники представляются очевидными различные модификации настоящего изобретения, кроме модификаций, описанных в данном контексте. Указанные модификации включены в объем настоящего изобретения и в прилагаемые пункты формулы изобретения.
Все заявки на выдачу патентов, цитированные в данном контексте, в полном объеме включены в настоящее описание в качестве ссылок.
Другие варианты осуществления, признаки и преимущества настоящего изобретения представляются очевидными из следующих примеров. Следующие примеры предназначены для иллюстрации сущности настоящего изобретения и не ограничивают его объем.
Примеры
Антиоксидантное действие.
Противовоспалительная и сосудорасширяющая эффективность линаглиптина.
Прямое антиоксидантноее действие глиптинов (линаглиптина, алоглиптина, вилдаглиптина, саксаглиптина, ситаглиптина) оценивали по снижению образования супероксида в результате одноэлектронного окисления, опосредованного ксантиноксидазой, пероксинитритом (аутентичным и образованным из 3морфолиносиднонимина (Sin-1)) или системой пероксид водорода/пероксидаза. Указанные окислительные процессы регистрировали методами флуоресценции, хемилюминисценции и нитрования фенолов (детектируемого методом ЖХВР). Непрямое антиоксидантное действие глиптинов определяли в выделенных лейкоцитах человека (ПМЯН, по снижению окислительного взрыва (при активации НАДФНоксидазой), индуцированному сложным эфиром форбола PDBu, эндотоксинами ЛПС и зимозаном А, а также хемотактическим пептидом fMLP.
Прямое сосудорасширяющее действие глиптинов определяли в выделенных кольцевых сегментах аорты методом изометрического растяжения. Непрямое антиоксидантное действие линаглиптина испытывали также на модели крыс с индуцированной нитроглицерином толерантностью к нитратам, которым вводили линаглиптин (3-10 мг/кг/сут, специальный корм в течение 7 сут), при определении эндотелиальной функции (ацетилхолин (ACh)-зависимой релаксации сегментов сосудов аорты, предсокращенных фенилэфрином), функции гладкой мускулатуры (нитроглицерин-зависимой релаксации) по данным измерения изометрического растяжения. Кроме того, определяли образование реакционноспособных соединений кислорода и азота (RONS) в выделенных митохондриях сердца, а также окислительный взрыв в цельной крови, индуцированный ЛПС или PDBu. Противовоспалительную эффективность линаглиптина также испытывали на экспериментальной модели септического шока, индуцированного ЛПС (10 мг/кг внутрибрюшинно в течение 24 ч), у крыс линии Wistar. Сепсис и одновременное лечение линаглиптином (3-10 мг/кг/сут, специальный корм в течение 7 сут) оценивали методом измерения изометрического растяжения, образования RONS в сосудах, сердце и крови, а также экспрессии белков методом Вестерн-блоттинга.
Результаты (см. фиг. 1-6).
Прямое антиоксидантное действие.
Для всех глиптинов наблюдали только незначительное прямое антиоксидантное действие. Мини
- 21 031012 мальное (но значимое) подавление образования супероксида наблюдали для вилдаглиптина и линаглиптина в качестве ответной реакции на образование пероксинитрита/опосредованное пероксинитритом нитрование. Для всех глиптинов, за исключением саксаглиптина, наблюдали значительное снижение одноэлектронного окисления, опосредованного системой пероксид водорода/пероксидаза, причем линаглиптин характеризовался наибольшей эффективностью.
Непрямое антиоксидантное действие в выделенных нейтрофилах человека.
Для линаглиптина наблюдали наиболее высокое подавление окислительного взрыва в выделенных лейкоцитах человека в качестве ответной реакции на активацию НАДФН-оксидазы под действием ЛПС и зимозана А. При использовании L-012-повышенной хемилюминисценции в присутствии ЛПС (0,5, 5 и 50 мкг/мл) наблюдали концентрационно-зависимое усиление сигнала RONS, образующихся в ПМЯН, и концентрационно-зависимое подавление сигнала линаглиптином.
При проведении экспериментов с использованием возгорания хемилюминесценции в системе люминол/пероксидаза для линаглиптина наблюдали значительно более высокую эффективность в выделенных ПМЯН при подавлении окислительного взрыва, индуцированного ЛПС или зимозаном А, по сравнению с другими глиптинами. В указанном анализе эффективность линаглиптина была сопоставима с эффективностью небиволола. Наблюдалась более выраженная эффективность подавления ЛПСзависимого образования RONS по сравнению с эффективностью подавления образования RONS, индуцированного зимозаном А. Все указанные измерения подтверждают чрезвычайно высокое антиоксидантное действие линаглиптина в выделенных нейтрофилах по сравнению с другими глиптинами.
Подавление адгезии активированных нейтрофилов к эндотелиальным клеткам.
При изучении адгезии ЛПС-стимулированных нейтрофилов человека к культивированным эндотелиальным клеткам (число адгезивных ПМЯН коррелирует с PDBu-индуцированным окислительным стрессом, который можно оценить по интенсивности флуоресценции в системе реагент amplex red/пероксидаза) наблюдали подавление линаглиптином адгезии лейкоцитов к эндотелиальным клеткам в присутствии ЛПС.
Лечение дисфункции сосудов и/или окислительного стресса.
Влияние перорального лечения линаглиптином на дисфункцию сосудов и окислительный стресс у крыс с толерантностью к нитратам.
Исследования изометрического растяжения, проведенные в системе для исследования выделенных органов, показали, что лечение нитроглицерином и ЛПС приводит к развитию значительной эндотелиальной дисфункции и толерантности к нитратам. Эндотелиальная дисфункция, вызванная обоими факторами, значительно улучшается при лечении линаглиптином (фиг. 8 А и 8Б), в то время как толерантность к нитратам при этом не изменятся. Лечение нитроглицерином вызывает увеличение образования ROS в митохондриях сердца и усиливает индуцируемый ЛПС/зимозином А окислительный взрыв в цельной крови. Все указанные отрицательные действия снижались при лечении линаглиптином (фиг. 7). Ни лечение нитроглицерином, ни лечение линаглиптином не оказывало влияния на массу тела животных, тогда как уровни глюкозы в крови повышались лишь незначительно в группе лечения нитроглицерином и нормализовались при лечении линаглиптином.
В основном лечение in vivo линаглиптином ослабляло интенсивность симптомов эндотелиальной дисфункции, индуцированной нитроглицерином, при этом наблюдали незначительное снижение образования ROS в выделенных митохондриях сердца и окислительного взрыва в цельной крови крыс с толерантностью к нитратам.
Влияние лечения линаглиптином на дисфункцию сосудов и окислительный стресс у крыс с сепсисом.
Аналогичные защитные действия линаглиптина наблюдали на экспериментальной модели септического шока. Сосудистая функция (релаксация, зависимая от ацетилхолина (Ach), тринитратглицерина (GTN) и диэтиламиндиизодиалатов (NONOates)) в значительной степени нарушалась в присутствии ЛПС и почти полностью нормализовалась при лечении линаглиптином. Продуцирование RONS митохондриями и в цельной крови (ЛПС-, PDBu-индуцированное) значительно повышалось в присутствии ЛПС и снижалось при лечении линаглиптином. Сосудистый окислительный стресс (оцененный методом DHEзависимой флуоресцентной микротопографии) и уровень маркеров сосудистого воспаления (VCAM-1, Сох-2 и NOS-2) значительно повышались при лечении ЛПС и значительно снижались при лечении линоглиптином. Аналогичные эффекты наблюдали для нитрования тирозина в составе белков аорты и содержания малондиальдегида (двух маркеров окислительного стресса), а также для экспрессии субъединиц аортальной НАДФН-оксидазы (Nox1 и Nox2). В качестве доказательства концепции определяли активность ДПП-4 и уровни Г1П1-1 у соответствующих животных, при этом было установлено эффективное ингибирование ДПП-4 и приблизительно 10-кратное увеличение уровней ГПП-1 в плазме. Прямое сосудорасширяющее действие глиптинов Результаты измерений изометрического растяжения показали, что некоторые глиптины характеризуются прямым сосудорасширяющим действием в диапазоне концентраций 10-100 мкМ. Линаглиптин является наиболее эффективным соединением, алоглиптин и вилдаглиптин характеризуются незначительно сниженной эффективностью, в то время как эффективность ситаглиптина и саксаглиптина при индуцировании расширения сосудов является сопоставимой с контро
- 22 031012 лем (с использованием одного растворителя (ДМСО), см. фиг. 9А и 9Б).
Указанные наблюдения подтверждают плеотропные антиоксидантные и противовоспалительные свойства линаглиптина, которые не характерны (или характерны только в незначительной степени) для других глиптинов. Кроме того, линаглиптин снижает адгезию лейкоцитов к эндотелиальным клеткам в присутствии ЛПС и эндотелиальную дисфункцию, индуцированную нитроглицерином и воспалительными процессами, а также окислительный стресс. Указанное может способствовать улучшению эндотелиальной функции и поддерживать кардиопротективное действие линаглиптина. Таким образом, доказаны антиоксидантные свойства линаглиптина, которые благоприятным образом влияют на сердечнососудистые заболевания, являющиеся второй по распространенности после осложнений при диабете причиной высоких уровней заболеваемости и смертности.
Лечение диабетической нефропатии и альбуминурии.
Эндотелиальное повреждение является характерным для диабета типа 2 (T2D) и вносит вклад в развитие заболевания почек на терминальной стадии. Кроме того, активность эндотелиальной NO-синтазы (eNOS) сосудов изменяется при T2D, и генетические отклонения в соответствующем гене (NOS3) связывают с развитием диабетической нефропатии на прогрессирующей стадии у пациентов с диагнозом диабет типов 1 и 2. Недавно было установлено (Brosius и др., JASN (2009)), что применение для индуцирования T2D в указанном генетическом фенотипе (eNOS-/-) стрептозотоцина (STZ) в низкой дозе является эффективной экспериментальной моделью диабетической нефропатии.
У мышей возрастом 8 недель с фенотипом eNOS -/- индуцировали развитие диабета внутрибрюшинными инъекциями STZ (100 мг/кг в сутки в течение двух последовательных дней). Развитие диабета (регистрируемое по уровню глюкозы в крови >250 мг/дл) подтверждали через одну неделю после инъекции STZ. Инсулин не вводили, чтобы не предотвращать развитие диабетической нефропатии. Мышам в течение 4 недель вводили следующие соединения:
1) недиабетическим контрольным мышам eNOS ko вводили плацебо, натросол (n=14),
2) мышам eNOS ko, модель диабета, вводили плацебо, натросол (n=17),
3) мышам eNOS ko, модель диабета, вводили телмисартан, 1 мг/кг перорально (n=17),
4) мышам eNOS ko, модель диабета, вводили линаглиптин, 3 мг/кг перорально (n=14),
5) мышам eNOS ko, модель диабета, вводили комбинацию телмисартана (1 мг/кг) и линаглиптина (3 мг/кг) (n=12).
Оценивали почечную функцию (s-креатинин, альбуминурию) и уровень глюкозы в крови.
После лечения линаглиптином, телмисартаном или комбинацией указанных соединений по сравнению с группой лечения плацебо не наблюдали значительных различий уровня сахара в крови животных, которым вводили STZ (см. фиг. 10).
Несмотря на отсутствие детектируемого влияния на уровень глюкозы в крови, в группе лечения комбинацией линаглиптин + телмисартан (столбец № 5, расположенный посередине, фиг. 11) наблюдали значительное снижение соотношения альбумин/креатинин. При соответствующем лечении в режиме монотерапии также наблюдали снижение соотношения альбумин/креатинин, которое, однако, было менее значительным. Значительное снижение соотношения альбумин/креатинин наблюдали также у недиабетических мышей по сравнению с животными с моделью диабета (см. фиг. 11). Указанные эффекты подтверждают эффективность применения линаглиптина и телмисартана для защиты почек, а также для лечения и/или профилактики диабетической нефропатии и альбуминурии. Комбинирование линаглиптина и телмисартана представляет новый терапевтический подход для пациентов с риском диабетической нефропатии и альбуминурии.
Лечение застойной сердечной недостаточности и гипертрофии сердца.
Предполагается, что источник глюкозы/энергии является, прежде всего, важным при сердечной недостаточности, которая характеризуется гипертрофией сердца. Неадекватное поступление энергии рассматривается в качестве одной из наиболее важных стадий перехода от компенсированной к некомпенсированной гипертрофии левого желудочка, что приводит к сердечной недостаточности. Классической моделью гипертензии, индуцированной гипертрофией левого желудочка, приводящей в результате к продолжительной левожелудочковой недостаточности и патологическому ремоделированию, является модель почечно-сосудистой гипертензии Голдблатта (Goldblatt), вызываемой наложением одного зажима на две почечные артерии (на модели крыс 2K1C). Животные в течение 3 месяцев проходили следующий курс лечения:
1) крысам 2K1C вводили телмисартан в питьевой воде (10 мг/кг KG) (n=14),
2) крысам 2K1C вводили линаглиптин (препарат BI1356) с кормом (89 част./млн, соответственно 310 мг/кг, через желудочный зонд) (n=15),
3) крысам 2K1C вводили комбинацию телмисартан (10 мг/кг) + линаглиптин (препарат BI1356) с кормом (89 част./млн) (n=15),
4) крысам 2K1C вводили плацебо (n=17),
5) крысам контрольной группы вводили плацебо (n=11).
Во всех группах измеряли систолическое кровяное давление неинвазивным способом в указанные моменты времени (1) до лечения, 2) через 1 неделю, 3) через 4 недели, 4) через 6 недель, 5) через 12 не
- 23 031012 дель и 6) через 6 недель после начала лечения соответствующими соединениями).
До лечения только контрольная группа животных значительно отличалась от всех других групп. Начиная с недели 1 лечения до завершения исследования, группы лечения телмисартаном и комбинацией телмисартана с линаглиптином во всех случаях значительно отличались от группы животных, проходивших лечение носителем. В группе лечения комбинацией телмисартана и линаглиптина достигался уровень животных контрольной группы, получавших плацебо, при этом наблюдались дополнительные эффекты, кроме регистрируемых в группе лечения телмисартаном в режиме монотерапии (см. фиг. 12).
Указанные эффекты подтверждают эффективность применения линаглиптина и телмисартана при лечении и/или профилактике гипертрофии сердца и/или застойной сердечной недостаточности. Комбинирование линаглиптина и телмисартана обеспечивает новый терапевтический подход для пациентов, у которых установлен диагноз или существует риск гипертрофии сердца и/или застойной сердечной недостаточности.
Лечение уремической кардиомиопатии.
Уремическая кардиомиопатия в значительной степени вносит вклад в увеличение заболеваемости и смертности пациентов с хроническим заболеванием почек, которое, в свою очередь, является также распространенным осложнением диабета типа 2. Глюкагон-подобный пептид 1 (ГПП-1) способен улучшать функцию сердца, а деградация ГПП-1 в основном происходит под действием дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4). Линаглиптин является единственным ингибитором ДПП-4, который можно применять в клинической практике (например, у пациентов с диагнозами диабет типа 2 и диабетическая нефропатия) на всех стадиях почечной недостаточности без подбора дозы.
Линаглиптин испытывали на модели крыс с хронической почечной недостаточностью, вызванной нефроэктомией 5/6 (5/6N).
Крысам возрастом 8 недель после проведения 5/6N или ложной хирургической операции (контроль) водили перорально линаглиптин (3,3 мг/кг) или носитель в течение 4 суток и затем в течение 72 ч отбирали образцы плазмы для количественного определения активности ДПП-4 и уровней ГПП-1. При завершении испытания отбирали ткань сердца для анализа мРНК.
Операция 5/6N вызывала значительное (р<0,001) снижение GFR, определяемой по клиренсу креатинина (контроль: 2510±210 мЕд/24 ч, 5/6N: 1665±104,3 мЕд/24 ч), и повышение уровней цистатина С (контроль: 700±35,7 нг/мл, 5/6N: 1434±77,6 нг/мл). Активность ДПП-4 значительно снижалась во все моменты времени, при этом данные, полученные для животных контрольной группы, не отличались от данных группы животных с 5/6N. Напротив, уровни активного ГПП-1 значительно повышались у животных с 5/6N, как следует из данных определения максимальной концентрации в плазме (5/6N: Cmax=6,36±2,58 пг/мл по сравнению с контролем: Cmax=3,91±1,86 пг/мл, р<0,001) и АИС(0-72ч) (5/6N: 201 пгхч/мл по сравнению с контролем: 114 пгхч/мл, р<0,001). Уровни мРНК (маркеров фиброза сердца в качестве профибротических факторов), таких как TGF-β, тканевый ингибитор матричной металлопротеиназы 1 (TIMP-1) и коллагены 1α1 и 3α1 (Col 1α1 и Col 3α1), а также маркеров дисфункции левого желудочка, таких как натрийуретический пептид (BNP), значительно повышались у животных группы 5/6N по сравнению с животными контрольной группы и последовательно снижались или даже нормализовались при лечении линаглиптином (во всех случаях р<0,05, см. фиг. 13).
В присутствии линаглиптина для ГПП-1 наблюдали приблизительно двукратное увеличение величины AUC на модели крысы с почечной недостаточностью и снижение экспрессии генов BNP, маркера дисфункции левого желудочка, а также маркеров фиброза сердца (TGF-β, TIMP-1, Col 1α1 и Col 3α1) в сердце крыс с уремией. Указанные эффекты подтверждают эффективность применения линаглиптина при лечении и/или профилактике уремической кардиомиопатии. Линаглиптин обеспечивает новый терапевтический подход для пациентов с диагнозом уремическая кардиомиопатия.
Влияние на размер очага поражения сердца при инфаркте миокарда и функцию сердца после ишемии/реперфузии миокарда.
Цель указанного испытания заключалась в оценке влияния на сердце (прежде всего, на ишемию/реперфузию миокарда, функцию сердца или на размер очага поражения сердца при инфаркте миокарда) ингибитора ДПП-4 по настоящему изобретению на основе ксантина, например влияния на состояния, включающие стромальный фактор-1а (SDF-1a).
Самцов крыс линии Wistar распределяли в 3 группы: контрольную группу, группу ишемии/реперфузии (I/R) и группу I/R+ингибитор ДПП-4 по настоящему изобретению, в каждой группе n=10-12. Ингибитор ДПП-4 вводили 1 раз в сутки, начиная за 2 дня до операции I/R. Переднюю межжелудочковую ветвь левой коронарной артерии лигировали в течение 30 мин. Через 5 дней проводили эхокардиографию, а через 7 дней проводили катетеризацию сердца. Ингибитор ДПП-4 значительно снижал абсолютный размер очага поражения сердца при инфаркте миокарда (-27,8%, р<0,05), долю инфарктной ткани относительно общей площади, подверженной риску (-18,5%, р<0,05), и степень распространения миокардического фиброза (-31,6 %, р<0,05). Под действием ингибитора ДПП-4 наблюдали значительное увеличение накопления стволовых/прогениторных клеток, характеризующееся экспрессией CD34-, CXCR4- и C-kit, а также кардиальной иммунореактивностью активного SDF-1a при инфаркте миокарда
- 24 031012 (MI). Во всех группах MI через 7 дней регистрировали одинаковую фракцию выброса левого желудочка, однако ингибирование ДПП-4 снижало размер очага поражения сердца при инфаркте миокарда, снижало фибротическое ремоделирование и повышало плотность стволовых клеток в областях инфаркта за счет блокирования деградации SDF-1a.
Ингибитор ДПП-4 по настоящему изобретению на основе ксантина обеспечивает снижение очага поражения сердца при инфаркте миокарда. Возможные механизмы действия включают снижение деградации SDF-1a с последующим усилением притока циркулирующих стволовых клеток CXCR-4+ и/или сигнальных путей, зависимых от рецептора инкретина.
Указанные данные подтверждают возможность применения ингибитора ДПП-4 по настоящему изобретению на основе ксантина для усиления притока стволовых клеток, повышения степени восстановления тканей, активации регенерации миокарда, снижения размера очага поражения при инфаркте миокарда, снижения фибротического ремоделирования и/или повышения плотности стволовых клеток в областях сердца, пораженных инфарктом, при лечении или профилактике ишемии/реперфузии миокарда и/или при защите сердца.
Оценка указанного размера очага поражения сердца при инфаркте миокарда позволяет предсказать последующие явления (включая смертность), при этом предполагается, что ингибитор ДПП-4 по настоящему изобретению на основе ксантина, кроме того, можно использовать для улучшения функции (систолической) сердца, сократимости сердца и/или снижения уровня смертности после ишемии/реперфузии миокарда.
Влияние линаглиптина на размер очага поражения сердца при инфаркте миокарда и функцию сердца после ишемии/реперфузии миокарда.
Материалы и методы.
Самцов крыс линии Wistar распределяли в 3 группы: контрольную группу, группу ишемии/реперфузии (I/R) и группу I/R + линаглиптин, в каждой группе n=16-18. Линаглиптин вводили 1 раз в сутки (3 мг/кг), начиная за 30 дней до операции I/R. I/R индуцировали лигированием передней межжелудочковой ветви левой коронарной артерии в течение 30 мин. Через 58 дней проводили эхокардиографию, а через 60 дней проводили катетеризацию сердца.
На указанной модели повреждения после ишемии/реперфузии (I/R) линаглиптин значительно снижал долю инфарктной ткани относительно общей площади, подверженной риску (-21%, р<0,001), а также абсолютный размер очага поражения сердца при инфаркте миокарда (-18%, р<0,05). Кроме того, уровни Г1П1-1 повышались в 18 раз (р<0,0001), а активность ДПП-4 снижалась на 78% (р<0,0001). Во всех группах регистрировали аналогичные значения функции левого желудочка, диастолического и систолического давления, а также эхокардиографические параметры, при этом наблюдали значительное улучшение индексов изоволюметрической сократительной способности (dP/dTmin) от -4771±79 мм рт. ст./с до -4957±73 мм рт. ст./с или улучшенную максимальную скорость снижения давления в левом желудочке. Указанные данные дополнительно подтверждают кардиопротективную функцию линаглиптина при развитии острого инфаркта миокарда.
Лечение БРА-резистентной диабетической нефропатии.
Необходимость в усовершенствованном лечении диабетической нефропатии наиболее актуальна для пациентов, у которых отсутствует адекватная ответная реакция на блокаторы рецепторов ангиотензина (БРА). При проведении указанного испытания исследовали влияние линаглиптина, в отдельности и в комбинации с БРА - телмисартаном, на прогрессирование диабетической нефропатии на модели мышей с диагнозом диабет с выключенным геном eNOS, новой модели, характеризующейся значительным сходством с патологией человека.
Шестьдесят пять самцов мышей C57BL/6J с выключенным геном eNOS после внутрибрюшинного введения высокой дозы стрептозотоцина распределяли в 4 группы: группу лечения телмисартаном (1 мг/кг), группу лечения линаглиптином (3 мг/кг), группу лечения комбинацией линаглиптин + телмисартан (3 + 1 мг/кг) и группу лечения носителем. Четырнадцать мышей использовали в качестве недиабетических контрольных мышей. Через 12 недель отбирали образцы мочи и крови и измеряли кровяное давление.
Во всех диабетических группах регистрировали повышенные и аналогичные концентрации глюкозы. При лечении телмисартаном в отдельности регистрировали незначительное снижение кровяного давления на 5,9 мм рт. ст. по сравнению с диабетическими контрольными мышами (111,2±2,3 мм рт. ст. по сравнению с 117,1±2,2 мм рт. ст., средняя величина ±CO, в каждой группе n=14, р=0,071), причем значительного снижения не наблюдали ни в одной другой группе лечения. При комбинированном лечении регистрировали значительное снижение альбуминурии (например, экскреции альбумина с мочой в течение 24 ч и/или соотношения альбумин/креатинин) по сравнению с диабетическими контрольными мышами (71,7±15,3 мкг/24 ч по сравнению с 170,8±34,2 мкг/24 ч, n=12-13, р=0,017), в то время как при лечении телмисартаном (97,8±26,4 мкг/24 ч, n=14) или линаглиптином (120,8±37,7 мкг/24 ч, n=11) в отдельности статистически значимых эффектов не наблюдали (см. фиг. 14). Линаглиптин, в отдельности или в комбинации, обеспечивал значительно более низкие уровни остеопонтина в плазме по сравнению с
- 25 031012 телмисартаном, вводимым в отдельности, при этом значения были аналогичны данным, полученным для контрольных мышей с моделью диабета. Во всех группах лечения наблюдали значительно более низкие концентрации TNF-α в плазме по сравнению с группой лечения носителем. В результате лечения телмисартаном регистрировали значительно повышенные уровни липокалина, ассоциированного с желатиназой нейтрофилов (NGAL), в плазме по сравнению с не леченными мышами с моделью диабета, и указанный эффект предотвращался при лечении телмисартаном в комбинации с линаглиптином.
Кроме того, линаглиптин, в отдельности или в комбинации с телмисартаном, обеспечивал значительное снижение гломерулосклероза в почках, оцениваемого по гистологическим показателям, по сравнению с диабетическими контрольными мышами (2,1+/-0,0 по сравнению с 2,4+/-0,0, р<0,05), в то время как лечение телмисартаном в отдельности не приводило к значительному снижению. В заключении следует отметить, что линаглиптин значительно снижал экскрецию альбумина с мочой у мышей с моделью диабета с выключенным геном eNOS, у которых наблюдалась резистентность к БРА (например, отсутствие влияния БРА на кровяное давление). Указанные эффекты подтверждают возможность применения линаглиптина для защиты почек и при лечении и/или профилактике диабетической нефропатии, резистентной к БРА. Линаглиптин может обеспечить новый терапевтический подход для пациентов с резистентностью к лечению БРА.
Приостановка развития диабета и сохранение функции β-клеток при сахарном диабете типа 1 без ожирения.
Хотя снижение миграции Т-клеток поджелудочной железы и изменение продуцирования цитокинов рассматривают в качестве важных факторов в развитии инсулинита, точный механизм и влияние на популяцию клеток поджелудочной железы к настоящему времени полностью не изучен. Для оценки действия линаглиптина на воспаление поджелудочной железы и массу β-клеток исследовали прогрессирование диабета на модели диабета у мышей без ожирения (NOD) в течение 60-дневного экспериментального периода в сочетании с конечной стереологической оценкой клеточных изменений поджелудочной железы.
В испытание включали шестьдесят самок мышей sre NOD возрастом 10 недель, которые в ходе испытаний получали нормальный корм или корм, содержащий линаглиптин (0,083 г линаглиптина/кг корма, что соответствует пероральной дозе 3-10 мг/кг). 2 раза в неделю отбирали образцы плазмы для определения развития диабета (уровень глюкозы в крови >11 ммоль/л). При завершении испытания удаляли поджелудочную железу и отбирали последний образец крови для оценки уровней активного ГНП-1.
При завершении испытаний частота заболевания диабетом значительно снижалась у мышей, леченных линаглиптином (9 из 30 мышей), по сравнению с контрольной группой (18 из 30 мышей, р=0,021). По данным следующей стереологической оценки массы β-клеток (идентифицируемой по иммунореактивности инсулина) установлено значительное увеличение массы β-клеток (носитель: 0,18±0,03 мг, линаглиптин: 0,48±0,09 мг, р<0,01) и общей массы островковых клеток (носитель: 0,40±0,04 мг, линаглиптин: 0,70±0,09 мг, р<0,01) у мышей, леченных линаглиптином. Для линаглиптина наблюдалась тенденция снижения околоостровковой инфильтрации лимфоцитами (1,06±0,15, линаглиптин: 0,79±0,12 мг, р=0,17). Как ожидалось, уровни активного ГПП-1 в плазме повышались у мышей, леченных линаглиптином.
В заключении следует отметить, что полученные данные свидетельствуют о способности линаглиптина приостанавливать развитие диабета на модели мышей с диагнозом диабет типа 1 (мышь NOD). Выраженный эффект сохранения популяции β-клеток, который можно наблюдать на указанной модели животных, свидетельствует о том, что такое ингибирование ДПП-4 не только защищает β-клетки за счет повышения уровней активного ГПП-1, но и также оказывает прямые или косвенные противовоспалительные действия. Указанные эффекты подтверждают возможность применения линаглиптина при лечении и/или профилактике диабета типа 1 или латентного аутоиммунного диабета у взрослых (LADA). Линаглиптин может обеспечить новый терапевтический подход для пациентов с диагнозом или риском диабета типа 1 или LADA.
Влияние линаглиптина на массу тела, общую массу жира в организме, жира в печени и интрамиоцеллюлярного жира.
В следующем испытании изучали влияние долгосрочного лечения линаглиптином на массу тела, содержание общего жира в организме, интрамиоцеллюлярного жира и жира в печени на недиабетической модели ожирения, вызванного кормом с высоким содержанием жира (DIO), по сравнению с действием сибутрамина, подавляющего аппетит.
Крысы в течение 3 месяцев получали корм с высоким содержанием жира, и им вводили носитель, или линаглиптин (10 мг/кг), или сибутрамин (5 мг/кг) в течение дополнительных 6 недель, продолжая при этом давать крысам корм с высоким содержанием жира. До начала лечения и при завершении испытания проводили анализ общего жира в организме, жира в мышцах и жира в печени методом магнитнорезонансной спектроскопии (MRS).
Сибутрамин вызывал значительное снижение массы тела (-12%) по сравнению с контролем, в то время как линаглиптин значительного влияния не оказывал (-3%). Содержание общего жира в организме
- 26 031012 также значительно снижалась под действием сибутрамина (-12%), тогда как у животных, леченных линаглиптином, значительного снижения не наблюдали (-5%). Однако линаглиптин и сибутрамин, оба, обеспечивали значительное снижение интрамиоцеллюлярного жира в организме (-24 и -34% соответственно). Кроме того, лечение линаглиптином приводило к выраженному снижению жира в печени (-39%), в то время как сибутрамин оказывал не столь значительное (-30%) действие (см. таблицу ниже). Таким образом, линаглиптин не оказывал влияние на массу тела, но снижал накопление интрамиоцеллюлярных липидов и липидов в печени. При лечении линаглиптином наблюдали также снижение стеатоза, воспаления и фиброза печени, регистрируемых по гистологическим показателям.
Влияние линаглиптина на массу тела, содержание общего жира в организме, жира в печени и интрамиоцеллюлярного жира
Масса тела Содержание общего жира в организме Содержание жира в печени Содержание интрамиоцеллюлярного жира
контр. (%) исх. знач. (%) контр. (%) исх. знач. (%) контр. (%) ИСХ. знач. (%) контр. (%) исх. знач. (%)
Контроль - +15% р=0,016 - +11% р=0,001 - +27% р=0,09 - +23% р=0,49
Линаглиптин -3% р=0,56 +12% р=0,001 -5% р=0,27 +5% р=0,06 -39% р=0,022 -30% р=0,05 -36% р=0,14 -24% р=0,039
Сибутрамин -12% р=0,018 +1% р=0,64 -12% р=0,008 -0,4% р=0,86 -30% р=0,13 -29% р=0,12 -55% р=0,037 -34% р=0,007
В заключение следует отметить, что лечение линаглиптином вызывает эффективное снижение интрамиоцеллюлярных липидов и жира в печени, причем оба эффекта не зависят от снижения массы тела. Лечение линаглиптином обеспечивает дополнительное преимущество для пациентов с диагнозом диабет, которые, кроме того, страдают от стеатогепатоза (например, NAFLD). Действие сибутрамина на содержание жира в мышцах и содержание жира в печени в основном обусловлено известным снижением массы тела, вызываемым указанным соединением.
Линаглиптин характеризуется аналогичной эффективностью по сравнению с глимепиридом, но улучшенной безопасностью в отношении развития сердечно-сосудистых осложнений в течение 2 лет для пациентов с неадекватным контролем диабета типа 2, несмотря на лечение метформином.
Долгосрочную эффективность и безопасность включения линаглиптина или глимепирида в схему лечения метформином при лечении диабета типа 2 (T2DM) оценивали в ходе испытания двойным слепым методом в течение 2 лет. Пациентов с T2DM, постоянно принимающих метформин (>1500 мг/сут) в течение >10 недель, рандомизировали в группы лечения в течение 2 лет линаглиптином (5 мг/сут, N=764) или глимепиридом (1-4 мг/сут, N=755). Эффективность оценивали по изменению уровня HbA1c относительно исходного уровня при участии популяции полного анализа (FAS) и популяции по протоколу. Оценка безопасности включала предварительно определенный проспективный и утвержденный сбор данных о сердечно-сосудистых явлениях (летальный исход по причине сердечно-сосудистой патологии, нефатальный инфаркт миокарда или инсульт, нестабильная стенокардия с госпитализацией). В 2 группах регистрировали стабильный аналогичный исходный уровень HbA1c (уровень HbA1c составлял 7,7% в обеих группах). В популяции по протоколу изменения скорректированного среднего уровня (±CO) HbA1c по сравнению с исходным уровнем составили -0,4% (±0,04%) для линаглиптина (5 мг/сут) по сравнению с -0,5% (±0,04%) для глимепирида (средняя доза 3 мг/сут). Среднее различие между группами составило 0,17% (доверительный интервал (ДИ) 95% составил 0,08-0,27%, р=0,0001 для не меньшей эффективности). В популяции FAS получены аналогичные результаты. Доля пациентов, у которых установлен подтвержденный исследователем диагноз вызванной лекарственным средством гипогликемии, была ниже в группе линаглиптина по сравнению с глимепиридом (7,5% по сравнению с 36,1%, р<0,0001). Масса тела снижалась в группе линаглиптина и увеличивалась в группе глимепирида (-1,4 кг по сравнению с ±1,3 кг, скорректированное среднее различие составило -2,7 кг, р<0,0001). Сердечнососудистые явления регистрировали у 13 (1,7%) пациентов в группе линаглиптина по сравнению с 26 (3,4%) пациентами в группе глимепирида, что указывало на значительное 50% снижение относительного риска для комбинированного конечного параметра сердечно-сосудистых явлений (относительный риск (RR) составил 0,50, ДИ 95% составил 0,26-0,96, р=0,04). В заключение следует отметить, что включение линаглиптина в курс лечения метформином в режиме монотерапии обеспечивало аналогичное снижение уровней HbA1c по сравнению с глимепиридом, но при этом регистрировали более низкую гипогликемию, относительное снижение массы тела и значительное снижение частоты сердечно-сосудистых явлений.
Сердечно-сосудистый риск, связанный с приемом линаглиптина у пациентов с диагнозом диабет типа 2: предварительно определенный проспективный и утвержденный мета-анализ результатов масштабной программы клинических исследований фазы III.
Благоприятное влияние снижения уровня глюкозы, прежде всего проводимого слишком интенсивно на сердечно-сосудистую систему при сахарном диабете типа 2 (T2DM), в настоящее время является спорным вопросом. Неожиданно было установлено, что некоторые методы лечения приводят к ухудшению состояния сердечно-сосудистой системы.
Линаглиптин является первым ингибитором ДПП-4, который можно вводить 1 раз в сутки в виде
- 27 031012 однократной дозы, не требующим оптимизации дозы при ухудшении почечной функции. Линаглиптин обеспечивает гликемический контроль без увеличения массы тела или повышения риска гипогликемии, что может благоприятно влиять на сердечно-сосудистую систему.
Профиль влияния ингибитора ДПП-4, линаглиптина, на сердечно-сосудистую систему исследовали методом предварительно определенного мета-анализа всех сердечно-сосудистых эпизодов по результатам проведения 8 рандомизированных контролируемых испытаний фазы III (в течение >12 недель) двойным слепым методом. Сердечно-сосудистые эпизоды подтверждала Комиссия независимых экспертов слепым методом в ходе проспективных исследований. В качестве первичного параметра оценки в указанном анализе использовали совокупность следующих явлений: летальный исход по причине сердечнососудистой патологии, нефатальный инсульт, нефатальный инфаркт миокарда (MI) и госпиталицизация по причине нестабильной стенокардии (UAP). Оценивали также другие вторичные и третичные сердечно-сосудистые параметры оценки, включая основные серьезные побочные сердечно-сосудистые явления (МАСЕ) в соответствии с нормами Комиссии по контрою за лекарственными средствами и питательными веществами (FDA).
Из 5239 пациентов, принимавших участие в испытании (средний исходный уровень HbA1c составлял 8,0%), 3319 принимали линаглиптин 1 раз в сутки (3159 пациентов принимали 5 мг, 160 пациентов принимали 10 мг), а 1920 пациентов принимали препарат сравнения (977 пациентов принимали плацебо, 781 пациент принимали глимепирид, 162 принимали воглибозу). Кумулятивное число (пациентов/год) в группе линаглиптина составило 2060 и 1372 в группе препарата сравнения. В целом утвержденные первичные сердечно-сосудистые явления зарегистрированы у 11 (0,3%) пациентов, принимавших линаглиптин, и у 23 (1,2%) пациентов, принимавших препарат сравнения. Для линаглиптина регистрировали значительно более низкое соотношение рисков для первичного параметра оценки по сравнению с препаратом сравнения, причем для всех других параметров оценки сердечно-сосудистых явлений в случае линаглиптина регистрировали аналогичные или значительно более низкие соотношения рисков по сравнению с препаратом сравнения (см. таблицу).
Данное исследование представляет собой первый предварительно определенный проспективный и независимо утвержденный мета-анализ сердечно-сосудистых явлений, опосредованных ингибитором ДПП-4, по результатам масштабной программы фазы III. Несмотря на строгие ограничения мета-анализа, данные подтверждают эффективное снижение частоты сердечно-сосудистых явлений при лечении линаглиптином.
Линаглиптин (п=3319) Препарат сравнения (п=1920) Соотношение рисков (модель пропорциональных рисков Кокса) (ДИ 95%)
Первичный параметр И (0,3) 23 (1,2)
сердечно-сосудистой
патологии, η (%)
коэффициент 5,3 16,8 0,34 (0,16, 0,70)*
заболеваемости/1000 пациентов/год__________
Вторичные параметры сердечно-сосудистой патологии, коэффициент заболеваемости/1000 пациентов/год
Летальный исход по 4,8 14,6 0,36 (0,17, 0,78)
причине сердечнососудистой патологии, инсульт или ΜΙ Все утвержденные 12,6 23,4 0,55 (0,33, 0,94)
сердечно-сосудистые явления
- 28 031012
Линаглиптин (п=3319) Препарат сравнения (п=1920) Соотношение рисков (модель пропорциональных рисков Кокса) (ДИ 95%)
МАСЕ в соответствии с 4,3 13,9 0,34 (0,15, 0,75)*
нормами FDA
Третичные параметры сердечно-сосудистой патологии, коэффициент заболеваемости/1000 пациентов/год
Летальный исход по 1,0 1,5 0,74 (0,10, 5,33)
причине сердечно-
сосудистой патологии
Нефатальный MI 2,9 5,1 0,52 (0,17, 1,54)
Нефатальный инсульт 1,0 8,0 0,11 (0,02, 0,51)
Транзиторная ишемическая 0,5 2,9 0,17 (0,02, 1,53)
атака
Госпитализация по 0,5 2,2 0,24 (0,02, 2,34)
причине UAP_______________________________________________________ *Значительно более низкое соотношение рисков (верхний предел ДИ 95% составил <1,0, р<0,05).
Лечение пациентов с диагнозом сахарный диабет типа 2 с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний.
Долгосрочное влияние лечения линаглиптином на обусловленные сердечно-сосудистыми явлениями заболеваемость и смертность, а также соответствующие параметры эффективности (например, уровень HbA1c, уровень глюкозы в плазме натощак, резистентность к лечению) исследовали на соответствующей популяции пациентов с диагнозом сахарный диабет типа 2 следующим образом.
Пациенты с диагнозом диабет типа 2 с недостаточным гликемическим контролем (наивные или проходившие курс лечения (в режиме монотерапии или двойной терапии), например, метформином и/или ингибитором α-глюкозидаз (например, с уровнем HbA1c, равным 6,5-8,5%), или проходившие курс лечения (в режиме монотерапии или двойной терапии), например, сульфонилмочевиной или глинидом совместно с лечением метформином или ингибитором α-глюкозидаз или без них (например, с уровнем HbA1c, равным 7,5-8,5%)), а также с риском сердечно-сосудистых явлений, например, определенных в качестве одного или более из указанных ниже факторов риска Ά)-Ό), проходили курс лечения в течение продолжительного периода времени (например, в течение >/=2 лет, 4-5 лет или 1-6 лет) линаглиптином (необязательно в комбинации с одним или более других активных соединений, например, таких как описанные в данном контексте), и их сравнивали с пациентами, которые проходили курс лечения другими противодиабетическими лекарственными средствами (например, сульфонилмочевиной, такой как глимепирид) или плацебо. Доказательство терапевтического благоприятного действия по сравнению с пациентами, которые проходили курс лечения другими противодиабетическими лекарственными средствами или плацебо, заключается в снижении числа одиночных или множественных осложнений (например, сердечно-сосудистых или цереброваскулярных явлений, таких как летальный исход по причине сердечно-сосудистой патологии, инфаркт миокарда, инсульт или госпитализация (например, вследствие острого коронарного синдрома, ампутации ноги, срочных операций реваскуляризации или нестабильной стенокардии)), или предпочтительно в более продолжительном периоде времени до момента первого проявления таких осложнений, например периоде времени до первого проявления любого из следующих компонентов основного комбинированного параметра оценки: летальный исход по причине сердечнососудистой патологии, нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный инсульт и госпитализация по причине нестабильной стенокардии.
Дополнительное терапевтическое благоприятное действие можно оценивать по увеличению доли пациентов, принимавших участие в программе исследования препарата, у которых при завершении исследования поддерживается гликемический контроль (например, уровень HbA1c составляет </=7%) без необходимости применения препаратов неотложной помощи и в отсутствие увеличения массы тела (например, >/=2%). Следующее дополнительное терапевтическое благоприятное действие можно оценивать по увеличению доли пациентов, принимавших участие в программе исследования препарата, у которых при завершении исследования поддерживается гликемический контроль (например, уровень HbA1c составляет </=7%) без необходимости применения препаратов неотложной помощи и в отсутствие эпизодов гипогликемии средней/тяжелой степени тяжести, а также без увеличения массы тела (например, >/=2%).
Следующее дополнительное терапевтическое благоприятное действие можно оценивать, например, по преимуществу лечения сердечно-сосудистых состояний линаглиптином по сравнению с лечением глимепиридом (каждым необязательно в режиме монотерапии или в режиме дополнительной терапии к проводимому лечению метформином или ингибитором α-глюкозидаз), при снижении риска предпочти
- 29 031012 тельно, например, приблизительно на 20%.
Факторы риска A)-D) развития сердечно-сосудистых явлений включают следующие факторы:
A) заболевание сосудов в анамнезе (например, возраст 40-85 лет):
инфаркт миокарда (например, >=6 недель), острое заболевание коронарных артерий (например, >=50% сужение диаметра просвета главной левой коронарной артерии или по крайней мере двух главных коронарных артерий на ангиограмме), чрескожное коронарное вмешательство (например, >=6 недель), аортокоронарное обходное шунтирование (например, >=4 лет назад или при рецидиве стенокардии после проведения хирургического вмешательства), ишемический или геморрагический инсульт (например, >=3 месяцев), окклюзионное заболевание периферических артерий (например, проведение ранее обходного шунтирования сосудов конечностей или чрескожной чреспросветной ангиопластики, проведенная ранее ампутация конечности или стопы из-за сердечной недостаточности, диагносцированный методом ангиографии или ультразвука значительный сосудистый стеноз (>50%) главных артерий конечностей (общей подвздошной артерии, внутренней подвздошной артерии, внешней подвздошной артерии, бедренной артерии, подколенной артерии), установленная в анамнезе перемежающаяся хромота, при индексе кровяного давления (для лодыжки/плеча) <0,90 по крайней мере на одной стороне),
B) опосредованное сосудами повреждение органов-мишеней (например, возраст 40-85 лет): нарушенная функция почек (например, нарушенная функция почек средней степени, как определено по формуле MDRD, при eGFRF, равной 30-59 мл/мин/1,73 м2), микро- или макроальбуминурия (например, микроальбуминурия или случайные амплитудные аномалии соотношения альбумин/креатинин >/=30 мкг/мг в моче), ретинопатия (например, пролиферативная ретинопатия или неоваскуляризация сетчатки или проведенное ранее лечение методом лазерной коагуляции сетчатки),
C) пожилой возраст (например, возраст >/=70 лет),
D) присутствие по крайней мере двух из следующих факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний (например, возраст 40-85 лет):
сахарный диабет типа 2 на прогрессирующей стадии (например, продолжительностью >10 лет), гипертензия (например, систолическое кровяное давление >140 мм. рт. ст. или прохождение по крайней мере одного курса лечения для снижения кровяного давления), ежедневное курение сигарет в настоящее время, (атерогенная) дислипидемия либо высокие уровни холестерина ЛПНП в крови (например, уровень холестерина ЛННП >/= 135 мг/дл) или прохождение по крайней мере одного курса лечения аномального липидного метаболизма, (висцеральное и/или центральное) ожирение (например, индекс массы тела >/=45 мг/м2), возраст >/=40 лет и </=80 лет.
В ходе субисследований оценивали благоприятное действие (например, улучшение) лечения линаглиптином на когнитивную функцию (например, снижение когнитивных способностей, сдвиг в психомоторной сфере, психологическое благополучие), функцию β-клеток (например, скорость секреции инсулина, определяемую по результатам глюкозотолерантного теста через 3 ч после приема пищи, длительную функцию β-клеток), параметры почечной функции, суточные колебания глюкозы в крови (например, амбулаторный профиль глюкозы, гликемические изменения, биомаркеры окисления, воспаления и эндотелиальной функции, когнитивные способности, а также заболеваемость/смертность по причине сердечно-сосудистой патологии), бессимптомный инфаркт миокарда (например, параметры электрокардиографии (ЭКГ), профилактические свойства в отношении развития сердечно-сосудистой патологии), диабет LADA (например, применение препаратов неотложной помощи или прогрессирование заболевания при LADA) и/или стабильность контроля глюкозы согласно статусу аутоиммунных антител к βклеткам (например, к глутаматдекарбоксилазе).
- 30 031012

Claims (1)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Применение линаглиптина в способе лечения и/или профилактики окислительного стресса, сосудистого стресса и/или эндотелиальной дисфункции у пациента с сепсисом, указанный способ заключается в том, что пациенту вводят линаглиптин.
    2. Применение по п.1, где пациентом является недиабетический или диабетический пациент с сепсисом.
    3. Применение по п.1, где способ предназначен для лечения и/или профилактики эндотелиальной дисфункции и пациентом является пациент с диагнозом диабет типа 2 с сепсисом.
    4. Применение линаглиптина в способе профилактики, снижения риска, замедления прогрессирования, приостановки развития, ослабления интенсивности симптомов, обращения или лечения диабетической нефропатии у пациента, у которого отсутствует адекватная ответная реакция на лечение блокатором рецепторов ангиотензина (БРА), причем указанный способ заключается в том, что пациенту вводят терапевтически эффективное количество линаглиптина в комбинации с БРА.
    5. Применение по п.4, где линаглиптин в комбинации с телмисартаном используют для лечения диабетической нефропатии, включая альбуминурию, у пациента, у которого отсутствует адекватная ответная реакция на блокатор рецепторов ангиотензина (БРА).
    6. Применение по п.4, где БРА представляет собой телмисартан.
    7. Применение по крайней мере по одному из пп.4-6, где линаглиптин вводят перорально в общей суточной дозе 5 мг.
    8. Применение линаглиптина для лечения и/или профилактики сепсиса.
    9. Применение по п.8 для лечения сепсиса у диабетического пациента.
    10. Применение по п.8 для лечения сепсиса у недиабетического пациента.
    11. Применение по любому из пп.8-10, где линаглиптин вводят перорально.
    12. Применение по любому из пп.8-10, где линаглиптин вводят внутривенно.
    ПМЯН/ЛПС +BI1356, 2 мкМ + BI1356, 20 мкМ + Nebi, 20 мкМ
    Фиг. 2
    - 31 031012 <L>
    Фиг. 3
    Фиг. 4А
    Фиг. 4Б
    Реакционная способность в отношении следующих соединений Линаглиптин Алоглиптин Саксаглиптин Вилдаглиптин Ситаглиптин Суперокид (DHE) Суперокид (Amplex) Нет Нет Нет Нет Нет Нет Чрезвычайно слабая Нет Пероксинитрит (DHR) Чрезвычайно слабая Нет Нет Нет Нет Пероксинитрит (ЖХВР) Нет Нет Нет Нет Нет Пероксинитрит, полученный из Sin-1 Чрезвычайно слабая Нет Нет Нет Нет Пероксид (Amplex) Удовлетворительная Слабая Нет Чрезвычайно слабая Чрезвычайно слабая
    Фиг. 5
    - 32 031012
    Фиг. 6
    ЛПС-индуцированный окислительный «взрыв» в цельной крови, регистрируемый методом ECL с использованием L-012 (100 мкМ). 90 мин
    Ш и
    Фиг. 7А
    Окислительный «взрыв», индуцированный зимозаном А в цельной крови, регистрируемый методом ECL с использованием L-012 (100 мкМ), 120 мин
    I 1ОХЬ
    Фиг. 7Б
    - 33 031012
    - 34 031012
    1) недиабетические контрольные мыши eNOS ко, плацебо, натросол (n= 14)
    2) мыши eNOS ко, модель диабета, плацебо, натросол (п=17)
    3) мыши eNOS ко, модель диабета, лечение телмисартаном, 1 мг/кг перорально (п=17)
    4) мыши eNOS ко, модель диабета, лечение линаглиптином, 3 мг/кг перорально (п=14)
    5) мыши eNOS ко, модель диабета, лечение комбинацией телмисартана (1 мг/кг) и линаглиптина (3 мг/кг) (п=12) шш *, р<0,05, критерий Стьюдента и U-критерий Манна-Уитни
    Фиг. 10
    1) недиабетические контрольные мыши eNOS ко, плацебо, натросол (п=14)
    2) мыши eNOS ко, модель диабета, плацебо, натросол (п=17)
    3) мыши eNOS ко, модель диабета, лечение телмисартаном. 1 мг/кг перорально (п=17)
    4) мыши eNOS ко, модель диабета, лечение линаглиптином, 3 мг/кг перорально (п=14)
    5) мыши eNOS ко, модель диабета, лечение комбинацией телмисартана (1 мг/кг) и линаглиптина (3 мг/кг) (п=12) *, р<0,05, критерий Стьюдента и U-критерий Манна-Уитни
    Фиг. 11
    Фиг. 12
    Соотношение изменений мРНК: контроль по сравнению с лечением Контроль плацебо 5/6N 5/6N + Линаглиптин TGF-β 0,83±0,02 0,93±0,05 0,80±0,10 TIMP 0,92±0,04 1,39±0,17 0,72±0,20 Coll а 0,61±0,06 0,83±0,03 0,76±0,05 Со13а 0,58±0,04 1,04±0,17 0,52±0,11 BNP 1,00±0,13 2,93±0,43 1,35±0,16
    Фиг. 13
    - 35 031012
EA201300583A 2010-11-15 2011-11-15 Вазопротективное и кардиопротективное противодиабетическое лечение линаглиптином EA031012B1 (ru)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP10191261 2010-11-15
US41554510P 2010-11-19 2010-11-19
US42140010P 2010-12-09 2010-12-09
EP11168317 2011-05-31
US201161492391P 2011-06-02 2011-06-02
EP11170992 2011-06-22
PCT/EP2011/070156 WO2012065993A1 (en) 2010-11-15 2011-11-15 Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201300583A1 EA201300583A1 (ru) 2013-12-30
EA031012B1 true EA031012B1 (ru) 2018-11-30

Family

ID=46047951

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201891510A EA201891510A1 (ru) 2010-11-15 2011-11-15 Вазопротективное и кардиопротективное противодиабетическое лечение
EA201300583A EA031012B1 (ru) 2010-11-15 2011-11-15 Вазопротективное и кардиопротективное противодиабетическое лечение линаглиптином

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201891510A EA201891510A1 (ru) 2010-11-15 2011-11-15 Вазопротективное и кардиопротективное противодиабетическое лечение

Country Status (16)

Country Link
US (4) US9034883B2 (ru)
EP (2) EP2640371B1 (ru)
JP (4) JP5944401B2 (ru)
KR (2) KR101959197B1 (ru)
CN (3) CN106109469B (ru)
AR (1) AR083878A1 (ru)
AU (1) AU2011331247C1 (ru)
BR (1) BR112013011961B1 (ru)
CA (3) CA3065586C (ru)
CL (1) CL2013001247A1 (ru)
EA (2) EA201891510A1 (ru)
IL (1) IL225639A0 (ru)
MX (1) MX340515B (ru)
NZ (2) NZ609223A (ru)
UY (1) UY33734A (ru)
WO (1) WO2012065993A1 (ru)

Families Citing this family (62)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US7501426B2 (en) 2004-02-18 2009-03-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
DE102004054054A1 (de) 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
US7772191B2 (en) 2005-05-10 2010-08-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Processes for preparing of glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives and intermediates therein
DE102005035891A1 (de) 2005-07-30 2007-02-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
EP1852108A1 (en) 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
PE20080251A1 (es) 2006-05-04 2008-04-25 Boehringer Ingelheim Int Usos de inhibidores de dpp iv
EA030606B1 (ru) 2006-05-04 2018-08-31 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Способы приготовления лекарственного средства, содержащего полиморфы
CL2008002427A1 (es) 2007-08-16 2009-09-11 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende 1-cloro-4-(b-d-glucopiranos-1-il)-2-[4-((s)-tetrahidrofurano-3-iloxi)bencil]-benceno combinado con 1-[(4-metilquinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(r)-aminopiperidin-1-il)xantina; y su uso para tratar diabetes mellitus tipo 2.
PE20140960A1 (es) 2008-04-03 2014-08-15 Boehringer Ingelheim Int Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4
UY32030A (es) 2008-08-06 2010-03-26 Boehringer Ingelheim Int "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina"
BRPI0916997A2 (pt) * 2008-08-06 2020-12-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inibidor de dpp-4 e seu uso
EP2344195A2 (en) 2008-09-10 2011-07-20 Boehringer Ingelheim International GmbH Combination therapy for the treatment of diabetes and related conditions
US20200155558A1 (en) 2018-11-20 2020-05-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug
BRPI0923121A2 (pt) 2008-12-23 2015-08-11 Boehringer Ingelheim Int Formas salinas de compostos orgânico
TW201036975A (en) 2009-01-07 2010-10-16 Boehringer Ingelheim Int Treatment for diabetes in patients with inadequate glycemic control despite metformin therapy
JP5685550B2 (ja) 2009-02-13 2015-03-18 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｓｇｌｔ２阻害剤、ｄｐｐ−ｉｖ阻害剤、更に必要により抗糖尿病薬を含む医薬組成物及びその使用
JP5758900B2 (ja) 2009-09-30 2015-08-05 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング グルコピラノシル置換ベンジルベンゼン誘導体の調製方法
ES2760917T3 (es) 2009-11-27 2020-05-18 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de pacientes diabéticos genotipificados con inhibidores DPP-IV como la linagliptina
JP6034781B2 (ja) 2010-05-05 2016-11-30 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 併用療法
EA201991014A1 (ru) 2010-06-24 2019-09-30 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Лечение диабета
US9034883B2 (en) 2010-11-15 2015-05-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy
UY33937A (es) 2011-03-07 2012-09-28 Boehringer Ingelheim Int Composiciones farmacéuticas que contienen inhibidores de dpp-4 y/o sglt-2 y metformina
MX366629B (es) 2011-07-15 2019-07-17 Boehringer Ingelheim Int Quinazolinas sustituidas, su preparación y su uso en composiciones farmacéuticas.
US20130172244A1 (en) * 2011-12-29 2013-07-04 Thomas Klein Subcutaneous therapeutic use of dpp-4 inhibitor
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
EP3685839A1 (en) * 2012-05-14 2020-07-29 Boehringer Ingelheim International GmbH Linagliptin for use in the treatment of albuminuria and kidney related diseases
JP6218811B2 (ja) * 2012-05-14 2017-10-25 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｓｉｒｓ及び／又は敗血症の治療に用いるｄｐｐ−４阻害薬としてのキサンチン誘導体
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
JP6374862B2 (ja) * 2012-05-24 2018-08-15 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 自己免疫性糖尿病、特に、ｌａｄａの治療に使用するためのｄｐｐ−４阻害剤としてのキサンチン誘導体
WO2014160358A1 (en) * 2013-03-14 2014-10-02 Thomas Cooper Woods Use of mir-221 and 222 lowering agents to prevent cardiovascular disease in diabetic subjects
US9522130B2 (en) 2013-03-14 2016-12-20 Thomas Cooper Woods Use of miR-221 and 222 lowering agents to prevent cardiovascular disease in diabetic subjects
CN110075098A (zh) * 2013-03-15 2019-08-02 勃林格殷格翰国际有限公司 利格列汀在心脏和肾脏保护性抗糖尿病治疗中的用途
HUE041709T2 (hu) 2013-04-05 2019-05-28 Boehringer Ingelheim Int Az empagliflozin terápiás alkalmazásai
US20140303097A1 (en) * 2013-04-05 2014-10-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
CA2812016A1 (en) * 2013-04-05 2014-10-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US11813275B2 (en) 2013-04-05 2023-11-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
CN113181161A (zh) 2013-04-18 2021-07-30 勃林格殷格翰国际有限公司 药物组合物、治疗方法及其用途
JP2016518438A (ja) * 2013-05-17 2016-06-23 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ＤＰＰ−４阻害薬とα−グルコシダーゼ阻害薬との組合せ
WO2015015509A2 (en) * 2013-08-02 2015-02-05 Council Of Scientific & Industrial Research Ulmoside-a: useful for prevention or cure of metabolic diseases
MX2016010011A (es) * 2014-01-31 2016-10-07 Janssen Pharmaceutica Nv Metodos para tratar y prevenir trastornos renales y trastornos del higado graso.
US9526728B2 (en) 2014-02-28 2016-12-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medical use of a DPP-4 inhibitor
TWI802396B (zh) * 2014-09-16 2023-05-11 南韓商韓美藥品股份有限公司 長效glp-1/高血糖素受體雙促效劑治療非酒精性脂肝疾病之用途
KR20160062517A (ko) * 2014-11-25 2016-06-02 경북대학교병원 Ｄｐｐ­４ 저해제를 유효성분으로 함유하는 혈관 석회화 억제용 약학적 조성물
EP3344279B1 (en) 2015-09-04 2020-07-15 REMD Biotherapeutics, Inc. Methods for treating heart failure using glucagon receptor antagonistic antibodies
CN106860455A (zh) * 2015-12-14 2017-06-20 上海壹志医药科技有限公司 石杉碱甲的药物用途
CN105343069A (zh) * 2015-12-14 2016-02-24 上海壹志医药科技有限公司 长春胺的药物用途
CN106860448A (zh) * 2015-12-14 2017-06-20 上海壹志医药科技有限公司 长春西汀的药物用途
CN105326822A (zh) * 2015-12-15 2016-02-17 上海壹志医药科技有限公司 莽草酸的药物用途
US9968659B2 (en) 2016-03-04 2018-05-15 Novo Nordisk A/S Liraglutide in cardiovascular conditions
CN106035316B (zh) * 2016-04-25 2018-07-31 浙江大学 一种改良的Celsior供心保存液及其制备方法
JP2019517542A (ja) * 2016-06-10 2019-06-24 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング リナグリプチンおよびメトホルミンの組合せ
CA3093501C (en) * 2018-03-09 2023-05-23 Shanghai Institute Of Materia Medica, Chinese Academy Of Sciences Pharmaceutical use of thiophene [3, 2-d] pyrimidine-4-ketone compound
CN110559294A (zh) * 2018-06-06 2019-12-13 杨仑 脂肪性肝病及其相关疾病的预防和治疗性药物
CN112997258A (zh) * 2018-06-14 2021-06-18 阿斯利康(英国)有限公司 用cGMP特异性磷酸二酯酶5抑制剂药物组合物治疗***功能障碍的方法
US11524029B2 (en) 2018-08-13 2022-12-13 Viscera Labs, Inc. Therapeutic composition and methods
US11590161B2 (en) 2018-08-13 2023-02-28 Viscera Labs, Inc. Therapeutic composition and methods
US20220220206A1 (en) * 2019-05-20 2022-07-14 Mayo Foundation For Medical Education And Research Treating chronic liver disease
KR20220124736A (ko) * 2020-01-08 2022-09-14 리스버로직스 코퍼레이션 Bet 브로모도메인 억제제 및 디펩티딜 펩티다아제 4 억제제의 조합을 이용해 주요 심혈관 이상 반응(mace)을 치료 및/또는 예방하는 방법
KR102289381B1 (ko) * 2020-03-17 2021-08-17 주식회사 대웅테라퓨틱스 당뇨치료제 및 고지혈증 치료제를 포함하는 약학적 조성물
WO2022051319A1 (en) * 2020-09-03 2022-03-10 Coherus Biosciences, Inc. Fixed dose combinations of chs-131 and a dpp-4 inhibitor
CN113933229B (zh) * 2021-09-27 2023-08-08 苏州市中心血站 血小板活化性能鉴别方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010079197A1 (en) * 2009-01-07 2010-07-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment of diabetes in patients with inadequate glycemic control despite metformin therapy comprising a dpp-iv inhibitor
WO2011064352A1 (en) * 2009-11-27 2011-06-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment of genotyped diabetic patients with dpp-iv inhibitors such as linagliptin

Family Cites Families (497)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2056046A (en) 1933-05-19 1936-09-29 Rhone Poulenc Sa Manufacture of bases derived from benz-dioxane
US2375138A (en) 1942-05-01 1945-05-01 American Cyanamid Co Alkamine esters of aryloxymethyl benzoic acid
US2629736A (en) 1951-02-24 1953-02-24 Searle & Co Basically substituted n-alkyl derivatives of alpha, beta, beta-triarylpropionamides
US2730544A (en) 1952-07-23 1956-01-10 Sahyun Lab Alkylaminoalkyl esters of hydroxycyclohexylbenzoic acid
US2750387A (en) 1953-11-25 1956-06-12 Searle & Co Basically substituted derivatives of diarylaminobenzamides
DE1211359B (de) 1955-11-29 1966-02-24 Oreal Oxydationsmittelfreies Kaltfaerbemittel fuer menschliches Haar
US2928833A (en) 1959-03-03 1960-03-15 S E Massengill Company Theophylline derivatives
US3174901A (en) 1963-01-31 1965-03-23 Jan Marcel Didier Aron Samuel Process for the oral treatment of diabetes
US3454635A (en) 1965-07-27 1969-07-08 Hoechst Ag Benzenesulfonyl-ureas and process for their manufacture
DE1914999A1 (de) 1968-04-04 1969-11-06 Ciba Geigy Neue Guanylhydrazone und Verfahren zu ihrer Herstellung
ES385302A1 (es) 1970-10-22 1973-04-16 Miquel S A Lab Procedimiento para la obtencion de derivados trisubstitui- dos de etilendiamina.
DE2205815A1 (de) 1972-02-08 1973-08-16 Hoechst Ag Piperazinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
JPS5512435B2 (ru) 1972-07-01 1980-04-02
US4005208A (en) 1975-05-16 1977-01-25 Smithkline Corporation N-Heterocyclic-9-xanthenylamines
US4061753A (en) 1976-02-06 1977-12-06 Interx Research Corporation Treating psoriasis with transient pro-drug forms of xanthine derivatives
AU508480B2 (en) 1977-04-13 1980-03-20 Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha Microcrystalline cellulose excipient and pharmaceutical composition containing thesame
DE2758025A1 (de) 1977-12-24 1979-07-12 Bayer Ag Neue derivate von 3,4,5-trihydroxypiperidin, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
NO154918C (no) 1977-08-27 1987-01-14 Bayer Ag Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive derivater av 3,4,5-trihydroksypiperidin.
DE2929596A1 (de) 1979-07-21 1981-02-05 Hoechst Ag Verfahren zur herstellung von oxoalkyl-xanthinen
CY1306A (en) 1980-10-01 1985-12-06 Glaxo Group Ltd Aminoalkyl furan derivative
US4382091A (en) 1981-04-30 1983-05-03 Syntex (U.S.A.) Inc. Stabilization of 1-substituted imidazole derivatives in talc
FR2558162B1 (fr) 1984-01-17 1986-04-25 Adir Nouveaux derives de la xanthine, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
FI79107C (fi) 1984-06-25 1989-11-10 Orion Yhtymae Oy Foerfarande foer framstaellning av stabil -form av prazosinhydroklorid.
JPS6130567A (ja) 1984-07-23 1986-02-12 Shiseido Co Ltd 尿素の安定化法
JPS61124383A (ja) 1984-11-16 1986-06-12 Unitika Ltd 固定化線維素溶解活性酵素の安定化法
AR240698A1 (es) 1985-01-19 1990-09-28 Takeda Chemical Industries Ltd Procedimiento para preparar compuestos de 5-(4-(2-(5-etil-2-piridil)-etoxi)benzil)-2,4-tiazolidindiona y sus sales
CA1242699A (en) 1985-02-01 1988-10-04 Bristol-Myers Company Cefbuperazone and derivatives thereof
US5258380A (en) 1985-06-24 1993-11-02 Janssen Pharmaceutica N.V. (4-piperidinylmethyl and -hetero)purines
GB8515934D0 (en) 1985-06-24 1985-07-24 Janssen Pharmaceutica Nv (4-piperidinomethyl and-hetero)purines
ES2058061T3 (es) 1985-10-25 1994-11-01 Beecham Group Plc Derivado de piperidina, su preparacion y su uso como medicamento.
US5034225A (en) 1985-12-17 1991-07-23 Genentech Inc. Stabilized human tissue plasminogen activator compositions
US5433959A (en) 1986-02-13 1995-07-18 Takeda Chemical Industries, Ltd. Stabilized pharmaceutical composition
EP0237608B1 (de) 1986-03-21 1992-01-29 HEUMANN PHARMA GMBH &amp; CO Kristalline, wasserfreie Sigma -Form von 2-[4-(2-Furoyl-(2-piperazin)-1-yl]-4-amino-6,7-dimethoxychinazolinhydrochlorid und Verfahren zu ihrer Herstellung
CA1341320C (en) 1986-05-05 2001-11-20 Joel Habener Insulinotropic hormone
US5120712A (en) 1986-05-05 1992-06-09 The General Hospital Corporation Insulinotropic hormone
AU619444B2 (en) 1986-06-02 1992-01-30 Nippon Chemiphar Co. Ltd. 2-(2-aminobenzylsulfinyl)- benzimidazole derivatives
US4968672A (en) 1987-01-02 1990-11-06 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Adenosine receptor prodrugs
US4743450A (en) 1987-02-24 1988-05-10 Warner-Lambert Company Stabilized compositions
JPS63273159A (ja) 1987-04-30 1988-11-10 Sharp Corp 文字処理装置
US5093330A (en) 1987-06-15 1992-03-03 Ciba-Geigy Corporation Staurosporine derivatives substituted at methylamino nitrogen
JPS6440433A (en) 1987-08-05 1989-02-10 Green Cross Corp Aqueous liquid composition of thrombin
ATE117685T1 (de) 1988-05-19 1995-02-15 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Chinoloncarbonsäure-derivate.
US5329025A (en) 1988-09-21 1994-07-12 G. D. Searle & Co. 3-azido compound
US5234897A (en) 1989-03-15 1993-08-10 Bayer Aktiengesellschaft Herbicidal 3-amino-5-aminocarbonyl-1,2,4-triazoles
DE3926119A1 (de) 1989-08-08 1991-02-14 Bayer Ag 3-amino-5-aminocarbonyl-1,2,4-triazol-derivate
GB8906792D0 (en) 1989-03-23 1989-05-10 Beecham Wuelfing Gmbh & Co Kg Treatment and compounds
DE3916430A1 (de) 1989-05-20 1990-11-22 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von 3-amino-5-aminocarbonyl-1,2,4-triazol-derivaten
US5332744A (en) 1989-05-30 1994-07-26 Merck & Co., Inc. Substituted imidazo-fused 6-membered heterocycles as angiotensin II antagonists
IL94390A (en) 1989-05-30 1996-03-31 Merck & Co Inc The 6-membered trans-nitrogen-containing heterocycles are compressed with imidazo and pharmaceutical preparations containing them
US5223499A (en) 1989-05-30 1993-06-29 Merck & Co., Inc. 6-amino substituted imidazo[4,5-bipyridines as angiotensin II antagonists
FI94339C (fi) 1989-07-21 1995-08-25 Warner Lambert Co Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi
HU208115B (en) 1989-10-03 1993-08-30 Biochemie Gmbh New process for producting pleuromutilin derivatives
FR2654935B1 (fr) 1989-11-28 1994-07-01 Lvmh Rech Utilisation de xanthines, eventuellement incorporees dans des liposomes, pour favoriser la pigmentation de la peau ou des cheveux.
PH30484A (en) 1990-02-19 1997-05-28 Ciba Geigy Acy compounds pharmaceutical composition containing said compound and method of use thereof
KR930000861B1 (ko) 1990-02-27 1993-02-08 한미약품공업 주식회사 오메프라졸 직장투여 조성물
EP0475482B1 (en) 1990-09-13 1994-10-05 Akzo Nobel N.V. Stabilized solid chemical compositions
GB9020959D0 (en) 1990-09-26 1990-11-07 Beecham Group Plc Novel compounds
US5084460A (en) 1990-12-24 1992-01-28 A. H. Robins Company, Incorporated Methods of therapeutic treatment with N-(3-ouinuclidinyl)-2-hydroxybenzamides and thiobenzamides
US5591762A (en) 1991-02-06 1997-01-07 Dr. Karl Thomae Gmbh Benzimidazoles useful as angiotensin-11 antagonists
US5594003A (en) 1991-02-06 1997-01-14 Dr. Karl Thomae Gmbh Tetrahydroimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl-(benzimidazol-1-yl)-methyl-biphenyls useful as angiotensin-II antagonists
US5602127A (en) 1991-02-06 1997-02-11 Karl Thomae Gmbh (Alkanesultam-1-yl)-benzimidazol-1-yl)-1yl)-methyl-biphenyls useful as angiotensin-II antagonists
GB9109862D0 (en) 1991-05-08 1991-07-03 Beecham Lab Sa Pharmaceutical formulations
DE4124150A1 (de) 1991-07-20 1993-01-21 Bayer Ag Substituierte triazole
DK0610317T3 (da) 1991-10-22 2001-02-19 New England Medical Center Inc Inhibitorer af dipeptidyl-aminopeptidase type IV
TW225528B (ru) 1992-04-03 1994-06-21 Ciba Geigy Ag
US5300298A (en) 1992-05-06 1994-04-05 The Pennsylvania Research Corporation Methods of treating obesity with purine related compounds
GB9215633D0 (en) 1992-07-23 1992-09-09 Smithkline Beecham Plc Novel treatment
ES2115725T3 (es) 1992-07-31 1998-07-01 Shionogi & Co Hidrocloruro de triazoliltiometiltiocefalosporina, su hidrato cristalino y la preparacion de este.
TW252044B (ru) 1992-08-10 1995-07-21 Boehringer Ingelheim Kg
US5358941A (en) 1992-12-02 1994-10-25 Merck & Co., Inc. Dry mix formulation for bisphosphonic acids with lactose
DE4242459A1 (de) 1992-12-16 1994-06-23 Merck Patent Gmbh Imidazopyridine
WO1994015605A1 (en) 1993-01-14 1994-07-21 Cell Therapeutics, Inc. Acetal or ketal substituted therapeutic compounds
EP0638567A4 (en) 1993-02-18 1995-05-10 Kyowa Hakko Kogyo Kk ADENOSINE INHIBITORS.
JP3726291B2 (ja) 1993-07-05 2005-12-14 三菱ウェルファーマ株式会社 安定な結晶構造を有するベンゾオキサジン化合物およびその製造法
FR2707641B1 (fr) 1993-07-16 1995-08-25 Fournier Ind & Sante Composés de l'imidazol-5-carboxamide, leur procédé de préparation leurs intermédiaires et leur utilisation en thérapeutique.
DE4339868A1 (de) 1993-11-23 1995-05-24 Merck Patent Gmbh Imidazopyridazine
DE4404183A1 (de) 1994-02-10 1995-08-17 Merck Patent Gmbh 4-Amino-1-piperidylbenzoylguanidine
US5545745A (en) 1994-05-23 1996-08-13 Sepracor, Inc. Enantioselective preparation of optically pure albuterol
CO4410191A1 (es) 1994-09-19 1997-01-09 Lilly Co Eli SINTESIS DE 3-[4-(2-AMINOETOXI)BENZOIL]-2-ARIL-6- HIDROXIBENZO [b] TIOFENOS
ATE248153T1 (de) 1994-10-12 2003-09-15 Euro Celtique Sa Neue benzoxazole
GB9501178D0 (en) 1995-01-20 1995-03-08 Wellcome Found Guanine derivative
WO1996036638A1 (en) 1995-05-19 1996-11-21 Chiroscience Limited Xanthines and their therapeutic use
JPH08333339A (ja) 1995-06-08 1996-12-17 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 光学活性なピペリジン酢酸誘導体の製造法
GB9523752D0 (en) 1995-11-21 1996-01-24 Pfizer Ltd Pharmaceutical formulations
DE19543478A1 (de) 1995-11-22 1997-05-28 Bayer Ag Kristallines Hydrochlorid von {(R)-(-)-2- N-[4-(1,1-Dioxido-3-oxo-2,3-dihydrobenzisothiazol-2-yl)-buytl]-aminomethyl}-chroman
FR2742751B1 (fr) 1995-12-22 1998-01-30 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
ES2174132T3 (es) 1995-12-26 2002-11-01 Alteon Inc N-acil-a,omp-alquil-hidrazino-carboximidamidas.
US5891855A (en) 1996-02-12 1999-04-06 The Scripps Research Institute Inhibitors of leaderless protein export
DE122010000020I1 (de) 1996-04-25 2010-07-08 Prosidion Ltd Verfahren zur Senkung des Blutglukosespiegels in Säugern
TWI240627B (en) 1996-04-26 2005-10-01 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Erythropoietin solution preparation
AU1153097A (en) 1996-06-07 1998-01-05 Eisai Co. Ltd. Stable polymorphs of donepezil (1-benzyl-4-{(5,6-dimethoxy-1-indanon)-2-yl}methylpiperidine ) hydrochloride and process for production
US5965555A (en) 1996-06-07 1999-10-12 Hoechst Aktiengesellschaft Xanthine compounds having terminally animated alkynol side chains
US5958951A (en) 1996-06-14 1999-09-28 Novo Nordiskials Modified form of the R(-)-N-(4,4-di(3-methylthien-2-yl)but-3-enyl)-nipecotic acid hydrochloride
US5753635A (en) 1996-08-16 1998-05-19 Berlex Laboratories, Inc. Purine derivatives and their use as anti-coagulants
KR100516088B1 (ko) 1996-09-23 2005-09-22 일라이 릴리 앤드 캄파니 올란자핀 이수화물 ｄ
WO1998018770A1 (en) 1996-10-28 1998-05-07 Novo Nordisk A/S A process for the preparation of (-)-3,4-trans-diarylchromans
UA65549C2 (ru) 1996-11-05 2004-04-15 Елі Ліллі Енд Компані Применение аналогов и производных glp-1 для периферического введения для борьбы с ожирением
ES2237790T3 (es) 1996-11-12 2005-08-01 Novo Nordisk A/S Uso de peptidos glp-1.
GB9623859D0 (en) 1996-11-15 1997-01-08 Chiroscience Ltd Novel compounds
DE69729880T3 (de) 1996-12-24 2012-05-10 Biogen Idec Ma Inc. Stabile flüssige interferon-zubereitungen
DE19705233A1 (de) 1997-02-12 1998-08-13 Froelich Juergen C Verfahren zur Herstellung einer Formulierung enthaltend Arginin
CO4950519A1 (es) 1997-02-13 2000-09-01 Novartis Ag Ftalazinas, preparaciones farmaceuticas que las comprenden y proceso para su preparacion
US6011049A (en) 1997-02-19 2000-01-04 Warner-Lambert Company Combinations for diabetes
US6248758B1 (en) 1997-03-13 2001-06-19 Hexal Ag Pharmaceutical antacid
US5972332A (en) 1997-04-16 1999-10-26 The Regents Of The University Of Michigan Wound treatment with keratinocytes on a solid support enclosed in a porous material
ZA984697B (en) 1997-06-13 1999-12-01 Lilly Co Eli Stable insulin formulations.
CO4940418A1 (es) 1997-07-18 2000-07-24 Novartis Ag Modificacion de cristal de un derivado de n-fenil-2- pirimidinamina, procesos para su fabricacion y su uso
US6174548B1 (en) 1998-08-28 2001-01-16 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Omeprazole formulation
SK8402000A3 (en) 1997-12-05 2001-03-12 Astrazeneca Uk Ltd Novel compounds
TW589174B (en) 1997-12-10 2004-06-01 Takeda Chemical Industries Ltd Agent for treating high-risk impaired glucose tolerance
JPH11193270A (ja) 1997-12-26 1999-07-21 Koei Chem Co Ltd 光学活性１−メチル−３−ピペリジンメタノールの製造方法
ATE242775T1 (de) 1998-01-05 2003-06-15 Eisai Co Ltd Purinderivate und antagonisten des adenosin-a2- rezeptors, welche zur vorsorge oder heilung von diabetes dienen
EP1052994A2 (en) 1998-02-02 2000-11-22 Trustees Of Tufts College Use of dipeptidylpetidase inhibitors to regulate glucose metabolism
US20030013740A1 (en) 1998-03-27 2003-01-16 Martin P. Redmon Stable dosage forms of fluoxetine and its enantiomers
SK14742000A3 (sk) 1998-03-31 2001-03-12 Nissan Chemical Industries, Ltd. Pyridazinónová hydrochloridová zlúčenina a spôsob jej prípravy
EP0950658A1 (en) 1998-04-13 1999-10-20 Takeda Chemical Industries, Ltd. 2-Pipirazinone-1-acetic acid dihydrochloride derivative used to inhibit platelet aggregation
US6207207B1 (en) 1998-05-01 2001-03-27 Mars, Incorporated Coated confectionery having a crispy starch based center and method of preparation
DE19823831A1 (de) 1998-05-28 1999-12-02 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Neue pharmazeutische Verwendung von Isoleucyl Thiazolidid und seinen Salzen
DE19828113A1 (de) 1998-06-24 2000-01-05 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Prodrugs von Inhibitoren der Dipeptidyl Peptidase IV
DE19828114A1 (de) 1998-06-24 2000-01-27 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Produgs instabiler Inhibitoren der Dipeptidyl Peptidase IV
WO2000003735A1 (fr) 1998-07-15 2000-01-27 Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha Excipient
CO5150173A1 (es) 1998-12-10 2002-04-29 Novartis Ag Compuestos n-(glicilo sustituido)-2-cianopirrolidinas inhibidores de peptidasa de dipeptidilo-iv (dpp-iv) los cuales son efectivos en el tratamiento de condiciones mediadas por la inhibicion de dpp-iv
IT1312018B1 (it) 1999-03-19 2002-04-04 Fassi Aldo Procedimento migliorato per la produzione di sali non igroscopicidella l(-)-carnitina.
AU4671100A (en) 1999-04-30 2000-11-17 City Of Hope Method of inhibiting glycation product formation
AU4431000A (en) 1999-05-12 2000-12-05 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Novel use
US20040152659A1 (en) 1999-05-12 2004-08-05 Fujisawa Pharmaceutical Co. Ltd. Method for the treatment of parkinson's disease comprising administering an A1A2a receptor dual antagonist
AU5294100A (en) 1999-05-27 2000-12-18 University Of Virginia Patent Foundation Method and compositions for treating the inflammatory response
ATE359809T1 (de) 1999-05-31 2007-05-15 Mitsubishi Chem Corp Gefriergetrocknete hgf-präparationen
JP4156807B2 (ja) 1999-06-01 2008-09-24 エラン ファーマ インターナショナル，リミティド 小型ミル及びその方法
US6545002B1 (en) 1999-06-01 2003-04-08 University Of Virginia Patent Foundation Substituted 8-phenylxanthines useful as antagonists of A2B adenosine receptors
EE04748B1 (et) 1999-06-21 2006-12-15 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Bitsüklilised heterotsüklilised ühendid, neid ühendeid sisaldavad ravimid, nende kasutamine ja meetodid nende valmistamiseks
US6448323B1 (en) 1999-07-09 2002-09-10 Bpsi Holdings, Inc. Film coatings and film coating compositions based on polyvinyl alcohol
ES2166270B1 (es) 1999-07-27 2003-04-01 Almirall Prodesfarma Sa Derivados de 8-fenil-6,9-dihidro-(1,2,4,)triazolo(3,4-i)purin-5-ona.
US6515117B2 (en) 1999-10-12 2003-02-04 Bristol-Myers Squibb Company C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
US6586438B2 (en) 1999-11-03 2003-07-01 Bristol-Myers Squibb Co. Antidiabetic formulation and method
GB9928330D0 (en) 1999-11-30 2000-01-26 Ferring Bv Novel antidiabetic agents
AU777776B2 (en) 1999-12-23 2004-10-28 Novartis Ag Use of hypoglycemic agent for treating impaired glucose metabolism
CZ20022332A3 (cs) 2000-01-07 2003-01-15 Transform Pharmaceuticals, Inc. Sestava vzorků
US6362172B2 (en) 2000-01-20 2002-03-26 Bristol-Myers Squibb Company Water soluble prodrugs of azole compounds
JP2003520226A (ja) 2000-01-21 2003-07-02 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト ジペプチジルペプチダーゼ−ｉｖ阻害剤および抗糖尿病薬剤を含む組合せ物
JP4621326B2 (ja) 2000-02-01 2011-01-26 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 テプレノンの安定化組成物
EP1196390A2 (en) 2000-02-05 2002-04-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compositions useful as inhibitors of erk
CA2401356A1 (en) 2000-02-24 2001-08-30 Takeda Chemical Industries, Ltd. Combination drug
EP1132389A1 (en) 2000-03-06 2001-09-12 Vernalis Research Limited New aza-indolyl derivatives for the treatment of obesity
US6395767B2 (en) 2000-03-10 2002-05-28 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopropyl-fused pyrrolidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method
GB0006133D0 (en) 2000-03-14 2000-05-03 Smithkline Beecham Plc Novel pharmaceutical
JP2001278812A (ja) 2000-03-27 2001-10-10 Kyoto Pharmaceutical Industries Ltd 錠剤用崩壊剤及びこれを用いた錠剤
US6399101B1 (en) 2000-03-30 2002-06-04 Mova Pharmaceutical Corp. Stable thyroid hormone preparations and method of making same
CA2403962C (en) 2000-03-31 2009-12-15 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Powdery preparation for transmucosal administration comprising a medicine of high molecular weight and exhibiting an improved storage stability
EP2055302B1 (en) 2000-03-31 2014-09-10 Royalty Pharma Collection Trust Method for the improvement of islet signaling in diabetes mellitus and for its prevention
JP2001292388A (ja) 2000-04-05 2001-10-19 Sharp Corp 再生装置
GB0008694D0 (en) 2000-04-07 2000-05-31 Novartis Ag Organic compounds
EP1295873A4 (en) 2000-06-14 2004-05-19 METHODS OF PRODUCING RACEMIC PIPERIDINE DERIVATIVE AND PRODUCING OPTICALLY ACTIVE PIPERIDINE DERIVATIVE
US7078397B2 (en) 2000-06-19 2006-07-18 Smithkline Beecham Corporation Combinations of dipeptidyl peptidase IV inhibitors and other antidiabetic agents for the treatment of diabetes mellitus
GB0014969D0 (en) 2000-06-19 2000-08-09 Smithkline Beecham Plc Novel method of treatment
US6689353B1 (en) 2000-06-28 2004-02-10 Bayer Pharmaceuticals Corporation Stabilized interleukin 2
HUP0301622A3 (en) 2000-07-04 2006-05-29 Novo Nordisk As Purine derivatives inhibiting the enzyme dipeptidyl petidase iv (dpp-iv) and pharmaceutical compositions containing them
ES2311534T3 (es) 2000-08-10 2009-02-16 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Derivados de prolina y su uso como farmacos.
US6821978B2 (en) 2000-09-19 2004-11-23 Schering Corporation Xanthine phosphodiesterase V inhibitors
US20060034922A1 (en) 2000-11-03 2006-02-16 Andrx Labs, Llc Controlled release metformin compositions
US6722883B2 (en) 2000-11-13 2004-04-20 G & H Technologies Llc Protective coating for abrasive dental tools and burs
US6821261B2 (en) 2000-12-12 2004-11-23 Dj Orthopedics, Llc Orthopedic brace having length-adjustable supports
US20040180925A1 (en) 2000-12-27 2004-09-16 Kenji Matsuno Dipeptidylpeptidase-IV inhibitor
FR2818906B1 (fr) 2000-12-29 2004-04-02 Dospharma Association medicamenteuse d'une biguanine et d'un transporteur, par exemple de metformine et d'arginine
FR2819254B1 (fr) 2001-01-08 2003-04-18 Fournier Lab Sa Nouveaux composes de la n-(phenylsulfonyl) glycine, leur procede de preparation et leur utilisation pour obtenir des compostions pharmaceutiques
DE10117803A1 (de) 2001-04-10 2002-10-24 Boehringer Ingelheim Pharma Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10109021A1 (de) 2001-02-24 2002-09-05 Boehringer Ingelheim Pharma Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
PL364221A1 (en) 2001-02-02 2004-12-13 Takeda Chemical Industries, Ltd. Fused heterocyclic compounds
US6649187B2 (en) 2001-02-16 2003-11-18 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Use of polyalkylamine polymers in controlled release devices
US6610326B2 (en) 2001-02-16 2003-08-26 Andrx Corporation Divalproex sodium tablets
NZ528216A (en) 2001-02-24 2006-12-22 Boehringer Ingelheim Pharma Xanthine derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US6936590B2 (en) 2001-03-13 2005-08-30 Bristol Myers Squibb Company C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
US6693094B2 (en) 2001-03-22 2004-02-17 Chrono Rx Llc Biguanide and sulfonylurea formulations for the prevention and treatment of insulin resistance and type 2 diabetes mellitus
CN1160122C (zh) 2001-04-20 2004-08-04 清华大学 一种制备口服胰岛素油相制剂的方法
JP2002348279A (ja) 2001-05-25 2002-12-04 Nippon Kayaku Co Ltd 光学活性ピリジルケトン誘導体の製造方法並びに光学活性ピリジルケトン誘導体
DE10130371A1 (de) 2001-06-23 2003-01-02 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis von Anticholinergika, Corticosteroiden und Betamimetika
GB0115517D0 (en) 2001-06-25 2001-08-15 Ferring Bv Novel antidiabetic agents
US7183290B2 (en) 2001-06-27 2007-02-27 Smithkline Beecham Corporation Fluoropyrrolidines as dipeptidyl peptidase inhibitors
CA2450722A1 (en) 2001-06-27 2003-01-09 Smithkline Beecham Corporation Fluoropyrrolidines as dipeptidyl peptidase inhibitors
US6869947B2 (en) 2001-07-03 2005-03-22 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds that are inhibitors of the enzyme DPP-IV
EP1404675B1 (en) 2001-07-03 2008-03-12 Novo Nordisk A/S Dpp-iv-inhibiting purine derivatives for the treatment of diabetes
UA74912C2 (en) 2001-07-06 2006-02-15 Merck & Co Inc Beta-aminotetrahydroimidazo-(1,2-a)-pyrazines and tetratriazolo-(4,3-a)-pyrazines as inhibitors of dipeptylpeptidase for the treatment or prevention of diabetes
WO2003006424A1 (en) 2001-07-10 2003-01-23 4Sc Ag Novel compounds as anti-inflammatory, immunomodulatory and anti-proliferatory agents
US7638522B2 (en) 2001-08-13 2009-12-29 Janssen Pharmaceutica N.V. Salt of 4-[[4-[[4-(2-cyanoethenyl)-2,6-dimethylphenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino] benzonitrile
AR035119A1 (es) 2001-08-16 2004-04-14 Lilly Co Eli Anticuerpos humanos antagonistas anti-htnfsf13b
US20040259883A1 (en) 2001-09-14 2004-12-23 Hiroshi Sakashita Thiazolidine derivative and medicinal use thereof
EP1463727A2 (en) 2001-09-19 2004-10-06 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds that are inhibitors of the enzyme dpp-iv
WO2003027637A2 (en) 2001-09-24 2003-04-03 Oregon Health And Science University Assessment of neurons in the arcuate nucleus to screen for agents that modify feeding behavior
CN1568166A (zh) 2001-10-15 2005-01-19 荷姆泰克股份有限公司 预防再狭窄的涂层支架
DE10151296A1 (de) 2001-10-17 2003-04-30 Boehringer Ingelheim Pharma Keratinozyten verwendbar als biologisch aktive Substanz bei der Behandlung von Wunden
US6723340B2 (en) 2001-10-25 2004-04-20 Depomed, Inc. Optimal polymer mixtures for gastric retentive tablets
US6861440B2 (en) 2001-10-26 2005-03-01 Hoffmann-La Roche Inc. DPP IV inhibitors
US20030083354A1 (en) 2001-10-26 2003-05-01 Pediamed Pharmaceuticals, Inc. Phenylephrine tannate and pyrilamine tannate salts in pharmaceutical compositions
EP1470246A2 (en) 2001-10-31 2004-10-27 Novartis AG Methods to treat diabetes and related conditions based on polymorphisms in the tcf1 gene
CA2363053C (en) 2001-11-09 2011-01-25 Bernard Charles Sherman Clopidogrel bisulfate tablet formulation
EP2769715A3 (en) 2001-11-26 2014-09-17 Trustees Of Tufts College Methods for treating autoimmune disorders, and reagents related thereto
WO2003053929A1 (fr) 2001-12-21 2003-07-03 Toray Fine Chemicals Co., Ltd. Procede de production de derives de cis-piperidine optiquement actifs
US6727261B2 (en) 2001-12-27 2004-04-27 Hoffman-La Roche Inc. Pyrido[2,1-A]Isoquinoline derivatives
AU2002359949A1 (en) 2001-12-28 2003-07-24 Nrl Pharma, Inc. Compositions for improving lipid metabolism
EP1474163A2 (en) 2002-01-10 2004-11-10 Imperial College Innovations Limited Modification of feeding behavior
US20070197552A1 (en) 2002-01-11 2007-08-23 Novo Nordisk A/S Method and composition for treatment of diabetes, hypertension, chronic heart failure and fluid retentive states
ATE409466T1 (de) 2002-01-11 2008-10-15 Novo Nordisk As Verfahren und zusammensetzung zur behandlung von diabetes, hypertonie, chronischer herzinsuffizienz und mit flüssigkeitsretention einhergehenden zuständen
ES2298351T5 (es) 2002-01-16 2012-01-26 BOEHRINGER INGELHEIM PHARMA GMBH &amp; CO. KG Método para producir un comprimido farmacéutico de dos capas que comprenden telmisartán e hidroclorotiazida.
JP3806427B2 (ja) 2002-01-21 2006-08-09 株式会社Ｎｒｌファーマ 新規鎮痛剤
EP1333033A1 (en) 2002-01-30 2003-08-06 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG FAP-activated anti-tumor compounds
CA2474835A1 (en) 2002-02-01 2003-08-07 Pfizer Products Inc. Immediate release dosage forms containing solid drug dispersions
US7610153B2 (en) 2002-02-13 2009-10-27 Virginia Commonwealth University Multi-drug titration and evaluation
WO2003072089A1 (en) 2002-02-21 2003-09-04 Biovail Laboratories Inc. Controlled release dosage forms
EP1338595B1 (en) 2002-02-25 2006-05-03 Eisai Co., Ltd. Xanthine derivatives as DPP-IV inhibitors
HUP0200849A2 (hu) 2002-03-06 2004-08-30 Sanofi-Synthelabo N-aminoacetil-2-ciano-pirrolidin-származékok, e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra
JP4298212B2 (ja) 2002-03-29 2009-07-15 大日本印刷株式会社 塩酸エピナスチン高融点型結晶の製造法
JP2003300977A (ja) 2002-04-10 2003-10-21 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd キサンチン誘導体
AU2003226051A1 (en) 2002-04-16 2003-11-03 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Solid forms of salts with tyrosine kinase activity
WO2003090783A1 (fr) 2002-04-26 2003-11-06 Ajinomoto Co., Inc. Agent preventif/remede pour diabete
WO2003094909A2 (en) 2002-05-09 2003-11-20 Enos Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment and prevention of intermittent claudication or alzheimer's disease
GB0212412D0 (en) 2002-05-29 2002-07-10 Novartis Ag Combination of organic compounds
CA2483923A1 (en) 2002-05-31 2003-12-11 Schering Corporation Process for preparing xanthine phosphodiesterase v inhibitors and precursors thereof
PL374007A1 (en) 2002-06-06 2005-09-19 Eisai Co, Ltd. Novel fused imidazole derivative
ES2199061B1 (es) 2002-06-10 2005-02-16 Laboratorios Vita, S.A. Comprimidos bucodispersables y procedimiento para su obtencion.
FR2840897B1 (fr) 2002-06-14 2004-09-10 Fournier Lab Sa Nouveaux derives d'arylsulfonamides et leur utilisation en therapeutique
US20040037826A1 (en) * 2002-06-14 2004-02-26 Michelsen Birgitte Koch Combined use of a modulator of CD3 and a GLP-1 compound
US20040002615A1 (en) 2002-06-28 2004-01-01 Allen David Robert Preparation of chiral amino-nitriles
GB0215676D0 (en) 2002-07-05 2002-08-14 Novartis Ag Organic compounds
US20040023981A1 (en) 2002-07-24 2004-02-05 Yu Ren Salt forms with tyrosine kinase activity
TW200409746A (en) 2002-07-26 2004-06-16 Theravance Inc Crystalline β2 adrenergic receptor agonist
TW200404796A (en) 2002-08-19 2004-04-01 Ono Pharmaceutical Co Nitrogen-containing compound
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
DE10238243A1 (de) 2002-08-21 2004-03-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-[3-Amino-piperidin-1-yl]-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
KR101150449B1 (ko) 2002-08-21 2012-06-01 베링거 잉겔하임 파르마 게엠베하 운트 코 카게 8-［3-아미노-피페리딘-1-일］-크산틴, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
DE10238470A1 (de) 2002-08-22 2004-03-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10238477A1 (de) 2002-08-22 2004-03-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Purinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US7569574B2 (en) 2002-08-22 2009-08-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Purine derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US7495005B2 (en) 2002-08-22 2009-02-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Xanthine derivatives, their preparation and their use in pharmaceutical compositions
DE10238724A1 (de) 2002-08-23 2004-03-04 Bayer Ag Alkyl-substituierte Pyrazolpyrimidine
DE10238723A1 (de) 2002-08-23 2004-03-11 Bayer Ag Phenyl-substituierte Pyrazolyprimidine
WO2004024184A1 (ja) 2002-09-11 2004-03-25 Takeda Pharmaceutical Company Limited 徐放性製剤
EP1545474A1 (en) 2002-09-16 2005-06-29 Wyeth Delayed release formulations for oral administration of a polypeptide therapeutic agent and methods of using same
US7262207B2 (en) 2002-09-19 2007-08-28 Abbott Laboratories Pharmaceutical compositions as inhibitors of dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV)
JPWO2004028524A1 (ja) 2002-09-26 2006-01-19 エーザイ株式会社 併用医薬
US20060039968A1 (en) 2002-10-08 2006-02-23 Ramalingam Manikandan Gabapentin tablets and method for their preparation
AU2003269850A1 (en) 2002-10-08 2004-05-04 Novo Nordisk A/S Hemisuccinate salts of heterocyclic dpp-iv inhibitors
US20040122048A1 (en) 2002-10-11 2004-06-24 Wyeth Holdings Corporation Stabilized pharmaceutical composition containing basic excipients
US6861526B2 (en) 2002-10-16 2005-03-01 Pfizer Inc. Process for the preparation of (S,S)-cis-2-benzhydryl-3-benzylaminoquinuclidine
MXPA05004063A (es) 2002-10-18 2005-06-08 Merck & Co Inc Inhibidores de la beta-amino heterociclico dipeptidil peptidasa para el tratamiento o prevencion de diabetes.
JP2004161749A (ja) 2002-10-24 2004-06-10 Toray Fine Chemicals Co Ltd 光学活性含窒素化合物の製造方法
AU2003280680A1 (en) 2002-11-01 2004-06-18 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. Xanthine compound
AU2003290577B2 (en) 2002-11-07 2008-12-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Phenylalanine derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
DE10251927A1 (de) 2002-11-08 2004-05-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US7482337B2 (en) 2002-11-08 2009-01-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Xanthine derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
DE10254304A1 (de) 2002-11-21 2004-06-03 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US7109192B2 (en) 2002-12-03 2006-09-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co Kg Substituted imidazo-pyridinones and imidazo-pyridazinones, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
UY28103A1 (es) 2002-12-03 2004-06-30 Boehringer Ingelheim Pharma Nuevas imidazo-piridinonas sustituidas, su preparación y su empleo como medicacmentos
ES2311117T3 (es) 2002-12-10 2009-02-01 Novartis Ag Combinacion de un inhibidor de dpp-iv y un compuesto ppar-alfa.
US20040152720A1 (en) 2002-12-20 2004-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Powdered medicaments containing a tiotropium salt and salmeterol xinafoate
DE10351663A1 (de) 2002-12-20 2004-07-01 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pulverförmige Arzneimittel enthaltend ein Tiotropiumsalz und Salmeterolxinafoat
EP2174663A1 (en) 2003-01-08 2010-04-14 Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. Stabilized aqueous compositions comprising tissue factor pathway inhibitor (TFPI) or tissue factor pathway inhibitor variant
NZ541232A (en) 2003-01-09 2008-02-29 Astellas Pharma Inc Pyrrolopyridazine derivatives
DK1599468T3 (da) 2003-01-14 2008-02-04 Arena Pharm Inc 1,2,3-trisubstituerede aryl- og heteroarylderivater som modulatorer af metabolisme og forebyggelse og behandling af forstyrrelser forbundet dermed såsom diabetes og hyperglykæmi
DE10335027A1 (de) 2003-07-31 2005-02-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verwendung von Angiotensin II Rezeptor Antagonisten
PE20040950A1 (es) 2003-02-14 2005-01-01 Theravance Inc DERIVADOS DE BIFENILO COMO AGONISTAS DE LOS RECEPTORES ADRENERGICOS ß2 Y COMO ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES MUSCARINICOS
JP2004250336A (ja) 2003-02-18 2004-09-09 Kao Corp コーティング錠及び糖衣錠の製造法
US7135575B2 (en) 2003-03-03 2006-11-14 Array Biopharma, Inc. P38 inhibitors and methods of use thereof
US7442387B2 (en) 2003-03-06 2008-10-28 Astellas Pharma Inc. Pharmaceutical composition for controlled release of active substances and manufacturing method thereof
JP2006519852A (ja) 2003-03-12 2006-08-31 アリゾナ ボード オブ リージェンツ オン ビハーフ オブ ザ ユニバーシティー オブ アリゾナ 弱塩基の塩
EP1605781A1 (en) 2003-03-18 2005-12-21 Novartis AG Compositions comprising fatty acids and amino acids
PL2368553T3 (pl) 2003-04-08 2015-05-29 Progenics Pharm Inc Preparaty farmaceutyczne zawierające metylonaltrekson
US20040220186A1 (en) 2003-04-30 2004-11-04 Pfizer Inc. PDE9 inhibitors for treating type 2 diabetes,metabolic syndrome, and cardiovascular disease
US9029363B2 (en) * 2003-04-30 2015-05-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Telmisartan sodium salt pharmaceutical formulation
JPWO2004096806A1 (ja) 2003-04-30 2006-07-13 大日本住友製薬株式会社 縮合イミダゾール誘導体
TW200510277A (en) 2003-05-27 2005-03-16 Theravance Inc Crystalline form of β2-adrenergic receptor agonist
FR2855521B1 (fr) 2003-05-28 2005-08-05 Flamel Tech Sa Polyaminoacides fonctionnalises par au moins un groupement h ydrophobe et leurs applications notamment therapeutiques.
AU2003902828A0 (en) 2003-06-05 2003-06-26 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Dpp-iv inhibitor
DE10327439A1 (de) 2003-06-18 2005-01-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Imidazopyridazinon- und Imidazopyridonderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US7566707B2 (en) 2003-06-18 2009-07-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Imidazopyridazinone and imidazopyridone derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
DK1638970T3 (da) 2003-06-20 2011-01-03 Hoffmann La Roche Pyrid (2, 1-A)-isoquinolinderivater som DPP-IV-inhibitorer
KR100744893B1 (ko) 2003-06-20 2007-08-01 에프. 호프만-라 로슈 아게 Ｄｐｐ-ｉｖ 저해제로서 헥사하이드로피리도아이소퀴놀린
JO2625B1 (en) 2003-06-24 2011-11-01 ميرك شارب اند دوم كوربوريشن Phosphoric acid salts of dipeptidyl betidase inhibitor 4
US7364755B2 (en) 2003-07-07 2008-04-29 Synthon Ip Inc. Modified calcium phosphate excipient
AR045047A1 (es) 2003-07-11 2005-10-12 Arena Pharm Inc Derivados arilo y heteroarilo trisustituidos como moduladores del metabolismo y de la profilaxis y tratamiento de desordenes relacionados con los mismos
EP2287166A3 (en) 2003-07-14 2011-06-22 Arena Pharmaceuticals, Inc. Fused-aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto
US20050027012A1 (en) 2003-07-16 2005-02-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Tablets containing ambroxol
EP1558220B1 (en) 2003-07-24 2010-02-10 Wockhardt Limited Oral compositions for treatment of diabetes
US6995183B2 (en) 2003-08-01 2006-02-07 Bristol Myers Squibb Company Adamantylglycine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
CA2534649A1 (en) 2003-08-01 2005-02-10 Genelabs Technologies, Inc. Bicyclic imidazol derivatives against flaviviridae
ES2574581T3 (es) 2003-08-14 2016-06-20 Novo Nordisk Health Care Ag Composición farmacéutica líquida acuosa de polipéptidos de tipo Factor VII
KR100594544B1 (ko) 2003-08-27 2006-06-30 주식회사 엘지생명과학 이소옥사졸린 구조를 갖는 캐스파제 저해제
WO2005023179A2 (en) 2003-08-29 2005-03-17 Aton Pharma, Inc. Combination methods of treating cancer
EP1699777B1 (en) 2003-09-08 2012-12-12 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
ATE534404T1 (de) 2003-10-03 2011-12-15 Takeda Pharmaceutical Dipeptidylpeptidase-iv-inhibitoren zur behandlung von diabetes-patienten mit sekundärversagen durch sulfonylharnstoffe
BR0304443B1 (pt) 2003-10-28 2012-08-21 processo para obtenção de concentrados de titánio com elevado teor de tio2 e baixo teor de radionuclìdeos a partir de concentrados mecánicos de anatásio.
US7107714B2 (en) 2003-11-10 2006-09-19 Marketing Displays, Inc. Portable snap-fit sign stand
KR20180050427A (ko) 2003-11-17 2018-05-14 노파르티스 아게 디펩티딜 펩티다제 ⅳ 억제제의 용도
DE10355304A1 (de) 2003-11-27 2005-06-23 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 8-(Piperazin-1-yl)-und 8-([1,4]Diazepan-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
JPWO2005053695A1 (ja) 2003-12-04 2007-12-06 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 多発性硬化症予防剤または治療剤
US7217711B2 (en) 2003-12-17 2007-05-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Piperazin-1-yl and 2-([1,4]diazepan-1-yl)-imidazo[4,5-d]-pyridazin-4-ones, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
DE10359098A1 (de) 2003-12-17 2005-07-28 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 2-(Piperazin-1-yl)- und 2-([1,4]Diazepan-1-yl)-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-one, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
AR046771A1 (es) 2003-12-18 2005-12-21 Tibotec Pharm Ltd Derivados piperidina-amino-bencimidazol como inhibidores de la replicacion del virus sincitial respiratorio
DE10360835A1 (de) 2003-12-23 2005-07-21 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Bicyclische Imidazolverbindungen, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
EP1711491A1 (en) 2003-12-24 2006-10-18 Prosidion Limited Heterocyclic derivatives as gpcr receptor agonists
EP1708680A2 (en) 2004-01-21 2006-10-11 Janssen Pharmaceutica N.V. Mitratapide oral solution
SE0400234D0 (sv) 2004-02-06 2004-02-06 Active Biotech Ab New compounds, methods for their preparation and use thereof
US7501426B2 (en) 2004-02-18 2009-03-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
PT1758905E (pt) 2004-02-18 2009-07-16 Boehringer Ingelheim Int 8-[3-amino-piperidin-1-il]-xantinas, sua preparação e sua utilização como inibidores de dpp-iv
DE102004019540A1 (de) 2004-04-22 2005-11-10 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Arzneimittelkombinationen zur Behandlung von Atemwegserkrankungen
DE102004009039A1 (de) 2004-02-23 2005-09-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-[3-Amino-piperidin-1-yl]-xanthine, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
EP1593671A1 (en) 2004-03-05 2005-11-09 Graffinity Pharmaceuticals AG DPP-IV inhibitors
US7393847B2 (en) 2004-03-13 2008-07-01 Boehringer Ingleheim International Gmbh Imidazopyridazinediones, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
NZ549716A (en) 2004-03-15 2010-04-30 Takeda Pharmaceutical Pyrimidin-dione derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors
RS52365B (en) 2004-03-16 2012-12-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh BENZOL DERIVATIVES SUBSTITUTED BY GLUCOPYRANOSIL, MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THESE COMPOUNDS, THEIR USE AND THE PROCEDURE FOR THEIR PRODUCTION
EP1577306A1 (de) 2004-03-17 2005-09-21 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Neue Benzoxazinonderivate als langwirksame Betamimetika zur Behandlung von Atemwegserkrankungen
US7179809B2 (en) 2004-04-10 2007-02-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh 2-Amino-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-ones, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
CA2561210A1 (en) 2004-04-10 2005-10-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Novel 2-amino-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-ones and 2-amino-imidazo[4,5-c]pyridin-4-ones, production and use thereof as medicaments
US20050239778A1 (en) 2004-04-22 2005-10-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Novel medicament combinations for the treatment of respiratory diseases
US20050244502A1 (en) 2004-04-28 2005-11-03 Mathias Neil R Composition for enhancing absorption of a drug and method
BRPI0510613A (pt) 2004-05-03 2007-10-30 Omega Bio Pharma Ip3 Ltd cisteaminas para tratar complicações de hipercolesterolemia e diabete
DE102004022970A1 (de) 2004-05-10 2005-12-01 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Imidazolderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Intermediate zur Herstellung von Arzneimitteln und Pestiziden
US7439370B2 (en) 2004-05-10 2008-10-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Imidazole derivatives, their preparation and their use as intermediates for the preparation of pharmaceutical compositions and pesticides
ATE437870T1 (de) 2004-05-12 2009-08-15 Pfizer Prod Inc Prolinderivate und deren verwendung als dipeptidylpeptidase-iv-inhibitoren
DE102004024454A1 (de) 2004-05-14 2005-12-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Enantiomerenreine Betaagonisten, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
PE20060315A1 (es) 2004-05-24 2006-05-15 Irm Llc Compuestos de tiazol como moduladores de ppar
TWI415635B (zh) 2004-05-28 2013-11-21 必治妥施貴寶公司 加衣錠片調製物及製備彼之方法
WO2005117948A1 (en) 2004-06-01 2005-12-15 Ares Trading S.A. Method of stabilizing proteins
MXPA06014083A (es) 2004-06-03 2007-02-15 Pfizer Prod Inc Estructura cristalina de dipeptidil peptidasa iv y usos de la misma.
US7935723B2 (en) 2004-06-04 2011-05-03 Novartis Pharma Ag Use of organic compounds
EP1604989A1 (en) 2004-06-08 2005-12-14 Santhera Pharmaceuticals (Deutschland) Aktiengesellschaft DPP-IV inhibitors
US20050276794A1 (en) 2004-06-09 2005-12-15 Papas Klearchos K Composition and method for improving pancreatic islet cell survival
DE102004030502A1 (de) 2004-06-24 2006-01-12 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Imidazole und Triazole, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
DE602005011286D1 (en) 2004-07-05 2009-01-08 Astellas Pharma Inc Pyrazolopyridinderivate
CA2511269A1 (en) 2004-07-07 2006-01-07 F. Hoffmann-La Roche Ag Multimarker panel based on p1gf for diabetes type 1 and 2
JP2008506651A (ja) 2004-07-14 2008-03-06 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト Ｄｐｐ−ｉｖ阻害剤と５−ｈｔ３および／または５−ｈｔ４受容体を調節する化合物の組合せ剤
JP2006045156A (ja) 2004-08-06 2006-02-16 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd 縮合ピラゾール誘導体
TW200613275A (en) 2004-08-24 2006-05-01 Recordati Ireland Ltd Lercanidipine salts
JP4854511B2 (ja) 2004-08-26 2012-01-18 武田薬品工業株式会社 糖尿病治療剤
DE102004043944A1 (de) 2004-09-11 2006-03-30 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-7-(but-2-inyl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE102004044221A1 (de) 2004-09-14 2006-03-16 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 3-Methyl-7-butinyl-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
CN1759834B (zh) 2004-09-17 2010-06-23 中国医学科学院医药生物技术研究所 黄连素或其与辛伐他汀联合在制备用于预防或治疗与血脂有关疾病或症状的产品中用途
WO2006036664A1 (en) 2004-09-23 2006-04-06 Amgen Inc. Substituted sulfonamidopropionamides and methods of use
WO2006041976A1 (en) 2004-10-08 2006-04-20 Novartis Ag Combination of organic compounds
AU2005293266B2 (en) 2004-10-12 2011-09-29 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Novel dipeptidyl peptidase IV inhibitors, pharmaceutical compositions containing them, and process for their preparation
CN101035522B (zh) 2004-10-25 2011-12-07 诺瓦提斯公司 Dpp-ⅳ抑制剂、ppar抗糖尿病剂和二甲双胍的组合
DE102005013967A1 (de) 2004-11-05 2006-10-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Bradykinin-B1-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
DE102004054054A1 (de) 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
JP2006137678A (ja) 2004-11-10 2006-06-01 Shionogi & Co Ltd インターロイキン−２組成物
RU2382786C2 (ru) 2004-12-24 2010-02-27 ДАЙНИППОН СУМИТОМО ФАРМА Ко., ЛТД. Бициклические производные пиррола
KR100760430B1 (ko) 2004-12-31 2007-10-04 한미약품 주식회사 당뇨병 치료제의 경구 투여용 서방성 복합 제제 및 이의제조 방법
MY148521A (en) 2005-01-10 2013-04-30 Arena Pharm Inc Substituted pyridinyl and pyrimidinyl derivatives as modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto
DOP2006000008A (es) 2005-01-10 2006-08-31 Arena Pharm Inc Terapia combinada para el tratamiento de la diabetes y afecciones relacionadas y para el tratamiento de afecciones que mejoran mediante un incremento de la concentración sanguínea de glp-1
GT200600008A (es) 2005-01-18 2006-08-09 Formulacion de compresion directa y proceso
KR100774999B1 (ko) 2005-02-26 2007-11-09 주식회사 엘지생명과학 이소옥사졸린 유도체 및 그의 제조 방법
EP1874339A1 (en) 2005-04-21 2008-01-09 Gastrotech Pharma A/S Pharmaceutical preparations of a glp-1 molecule and an anti-emetic drug
US7553861B2 (en) 2005-04-22 2009-06-30 Alantos Pharmaceuticals Holding, Inc. Dipeptidyl peptidase-IV inhibitors
UA91546C2 (ru) 2005-05-03 2010-08-10 Бьорінгер Інгельхайм Інтернаціональ Гмбх КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ ФОРМА 1-ХЛОР-4-(b-D-ГЛЮКОПИРАНОЗ-1- ИЛ)-2-[4-((S)- ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)-БЕНЗИЛ]-БЕНЗОЛА, СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ И ЕЕ ПРИМЕНЕНИЕ ПРИ ПРИГОТАВЛЕНИИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
RU2007143161A (ru) 2005-05-25 2009-07-10 Вайет (Us) Способы синтеза замещенных 3-цианохинов и их продуктов
EP1894567B1 (en) 2005-06-03 2012-08-15 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Concomitant pharmaceutical agents and use thereof
GT200600218A (es) 2005-06-10 2007-03-28 Formulación y proceso de compresión directa
US7585630B2 (en) 2005-06-20 2009-09-08 Decode Genetics Ehf. Genetic variants in the TCF7L2 gene as diagnostic markers for risk of type 2 diabetes mellitus
US7863307B2 (en) 2005-07-01 2011-01-04 Merck Sharp & Dohme Process for synthesizing a CETP inhibitor
EP1904531B1 (en) 2005-07-08 2010-10-06 Pfizer Limited Madcam antibodies
UY29694A1 (es) 2005-07-28 2007-02-28 Boehringer Ingelheim Int Metodos para prevenir y tratar trastornos metabolicos y nuevos derivados de pirazol-o-glucosido
DE102005035891A1 (de) 2005-07-30 2007-02-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
CN101232873A (zh) 2005-08-11 2008-07-30 霍夫曼-拉罗奇有限公司 含有dpp-iv抑制剂的药物组合物
EP1760076A1 (en) 2005-09-02 2007-03-07 Ferring B.V. FAP Inhibitors
PE20070458A1 (es) 2005-09-14 2007-07-05 Takeda Pharmaceutical Composicion farmaceutica que comprende 2-[[6-(3r)-3-amino-1-piperidinil]-3,4-dihidro-3-metil-2,4-dioxo-1(2h)-pirimidinil]metil]-benzonitrilo como inhibidor de dipeptidil peptidasa
NZ566799A (en) 2005-09-14 2011-04-29 Takeda Pharmaceutical Dipeptidyl peptidase inhibitors for treating diabetes
CN101263135A (zh) 2005-09-16 2008-09-10 艾尼纳制药公司 代谢调节剂和代谢相关病症的治疗
PT1928499E (pt) 2005-09-20 2011-09-09 Novartis Ag Utilização de um inibidor da dpp-iv para reduzir eventos hipoglicémicos
EP1945190A1 (en) 2005-09-22 2008-07-23 Swissco Devcelopment AG Effervescent metformin composition and tablets and granules made therefrom
JOP20180109A1 (ar) 2005-09-29 2019-01-30 Novartis Ag تركيبة جديدة
US20080221200A1 (en) 2005-09-30 2008-09-11 Malcolm Allison Combination of Organic Compounds
WO2007050485A2 (en) 2005-10-25 2007-05-03 Merck & Co., Inc. Combination of a dipeptidyl peptidase-4 inhibitor and an anti-hypertensive agent for the treatment of diabetes and hypertension
EP1943301A4 (en) 2005-11-04 2010-01-13 Ls Corp SYNTHESIS OF MDH POLYMER HYBRID PARTICLES
JP5165582B2 (ja) 2005-12-16 2013-03-21 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション ジペプチジルペプチダーゼ−４インヒビターとメトホルミンとを組み合わせた医薬組成物
GB0526291D0 (en) 2005-12-23 2006-02-01 Prosidion Ltd Therapeutic method
RU2008129873A (ru) 2005-12-23 2010-01-27 Новартис АГ (CH) Конденсированные гетероциклические соединения, полезные в качестве ингибиторов дпп-iv
AU2007238522A1 (en) 2006-01-06 2007-10-25 Novartis Ag Use of vildagliptin for the treatment of diabetes
US7745414B2 (en) 2006-02-15 2010-06-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted benzonitrile derivatives, pharmaceutical compositions containing such compounds, their use and process for their manufacture
WO2007099345A1 (en) 2006-03-02 2007-09-07 Betagenon Ab Medical use of bmp-2 and/ or bmp-4
PE20071221A1 (es) 2006-04-11 2007-12-14 Arena Pharm Inc Agonistas del receptor gpr119 en metodos para aumentar la masa osea y para tratar la osteoporosis y otras afecciones caracterizadas por masa osea baja, y la terapia combinada relacionada a estos agonistas
US8455435B2 (en) 2006-04-19 2013-06-04 Ludwig-Maximilians-Universitat Munchen Remedies for ischemia
EA030606B1 (ru) 2006-05-04 2018-08-31 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Способы приготовления лекарственного средства, содержащего полиморфы
PE20080251A1 (es) 2006-05-04 2008-04-25 Boehringer Ingelheim Int Usos de inhibidores de dpp iv
EP1852108A1 (en) 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
WO2007136650A2 (en) 2006-05-16 2007-11-29 Gilead Sciences, Inc. Method and compositions for treating hematological malignancies
KR20070111099A (ko) 2006-05-16 2007-11-21 영진약품공업주식회사 시타글립틴 염산염의 신규 결정형, 이의 제조 방법과 이를포함하는 약학적 조성물
US20080064717A1 (en) 2006-05-19 2008-03-13 Rajesh Iyengar Inhibitors of diacylglycerol O-acyltransferase type 1 enzyme
KR100858848B1 (ko) 2006-05-23 2008-09-17 한올제약주식회사 메트포르민 서방정
WO2007149797A2 (en) 2006-06-19 2007-12-27 Novartis Ag Use of organic compounds
WO2007148185A2 (en) 2006-06-21 2007-12-27 Pfizer Products Inc. Substituted 3 -amino- pyrrolidino-4 -lactams as dpp inhibitors
AT503443B1 (de) 2006-06-23 2007-10-15 Leopold Franzens Uni Innsbruck Verfahren zur herstellung einer eisfläche für eissportbahnen
TW200811140A (en) 2006-07-06 2008-03-01 Arena Pharm Inc Modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto
TW200811147A (en) 2006-07-06 2008-03-01 Arena Pharm Inc Modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto
EP2057160A1 (en) 2006-08-08 2009-05-13 Boehringer Ingelheim International GmbH Pyrrolo [3, 2 -d]pyrimidines as dpp-iv inhibitors for the treatment of diabetes mellitus
EP2054426A1 (en) 2006-08-15 2009-05-06 Boehringer Ingelheim International GmbH Glucopyranosyl-substituted cyclopropylbenzene derivatives, pharmaceutical compositions containing such compounds, their use as sglt inhibitors and process for their manufacture
AU2007285827A1 (en) 2006-08-17 2008-02-21 Wellstat Therapeutics Corporation Combination treatment for metabolic disorders
DE102006042586B4 (de) 2006-09-11 2014-01-16 Betanie B.V. International Trading Verfahren zum mikropartikulären Beladen von hochpolymeren Kohlenhydraten mit hydrophoben Wirkflüssigkeiten
JP2010508371A (ja) 2006-11-06 2010-03-18 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング グルコピラノシル置換フェニル誘導体、該化合物を含有する医薬品及びその使用と製造方法
US7956201B2 (en) 2006-11-06 2011-06-07 Hoffman-La Roche Inc. Process for the preparation of (S)-4-fluoromethyl-dihydro-furan-2-one
EA018495B1 (ru) 2006-11-09 2013-08-30 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Комбинированное лечение ингибиторами sglt-2 (натрийзависимый сопереносчик глюкозы 2) и содержащими их фармацевтическими композициями
CN101657471B (zh) 2006-12-06 2013-07-03 史密丝克莱恩比彻姆公司 二环化合物及其作为抗糖尿病药的用途
ES2319596B1 (es) 2006-12-22 2010-02-08 Laboratorios Almirall S.A. Nuevos derivados de los acidos amino-nicotinico y amino-isonicotinico.
US7638541B2 (en) 2006-12-28 2009-12-29 Metabolex Inc. 5-ethyl-2-{4-[4-(4-tetrazol-1-yl-phenoxymethyl)-thiazol-2-yl]-piperidin-1-yl}-pyrimidine
AR064736A1 (es) 2007-01-04 2009-04-22 Prosidion Ltd Agonistas de gpcr
CL2008000133A1 (es) 2007-01-19 2008-05-23 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un compuesto derivado de pirazol-o-glucosido combinado con al menos un segundo agente terapeutico; y uso de la composicion para el tratamiento de diabetes mellitus, cataratas, neuropatia, infarto de miocardio, e
PE20081734A1 (es) 2007-02-01 2009-01-19 Takeda Pharmaceutical Comprimido que comprende 2-[[6-[(3r)-3-amino-1-piperidinil]-3,4-dihidro-3-metil-2,4-dioxo-1(2h)-pirimidinil]metil]-benzonitrilo y celulosa microcristalina
ES2354397T3 (es) 2007-02-01 2011-03-14 Takeda Pharmaceutical Company Limited Preparación sólida que comprende alogliptina y pioglitazona.
AU2008213147A1 (en) 2007-02-06 2008-08-14 Chelsea Therapeutics, Inc. New compounds, methods for their preparation and use thereof
JP2010521492A (ja) 2007-03-15 2010-06-24 ネクティド，インク． 徐放性ビグアニド組成物、および即時性ジペプチジルペプチダーゼｉｖ阻害剤組成物を含む抗糖尿病合剤
US8927504B2 (en) 2007-04-03 2015-01-06 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Combined use of dipeptidyl peptidase 4 inhibitor and sweetener
US9050123B2 (en) 2007-04-16 2015-06-09 Smith & Nephew, Inc. Powered surgical system
PE20090696A1 (es) 2007-04-20 2009-06-20 Bristol Myers Squibb Co Formas cristalinas de saxagliptina y procesos para preparar las mismas
PE20090222A1 (es) 2007-05-04 2009-03-27 Bristol Myers Squibb Co Compuestos [6,6] y [6,7]-biciclicos como agonistas del receptor acoplado a la proteina g gpr119
BRPI0721862B1 (pt) 2007-07-09 2016-03-15 Symrise Ag preparação compreendendo sais solúveis estáveis de ácido fenilbenzimidazol sulfônico, e uso de aminoácidos básicos
CN101801351B (zh) 2007-07-19 2012-12-12 武田药品工业株式会社 包含阿格列汀和盐酸二甲双胍的固体制剂
UY31291A1 (es) 2007-08-16 2009-03-31 Composicion farmacéutica que comprende un derivado de pirazol-0-glucosido
CL2008002427A1 (es) 2007-08-16 2009-09-11 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende 1-cloro-4-(b-d-glucopiranos-1-il)-2-[4-((s)-tetrahidrofurano-3-iloxi)bencil]-benceno combinado con 1-[(4-metilquinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(r)-aminopiperidin-1-il)xantina; y su uso para tratar diabetes mellitus tipo 2.
PE20090603A1 (es) 2007-08-16 2009-06-11 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un inhibidor de sglt2 y un inhibidor de dpp iv
UY31290A1 (es) 2007-08-16 2009-03-31 Composicion farmacéutica que comprende un derivado de pirazol-o-glucosido
KR101610005B1 (ko) 2007-08-17 2016-04-08 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 Ｆａｂ 관련 질환의 치료에 사용하기 위한 푸린 유도체
GB2465132B (en) 2007-09-21 2012-06-06 Lupin Ltd Compounds as dipeptidyl peptidase IV (DPP IV) inhibitors
EP2215119B1 (en) 2007-11-13 2012-12-26 Evec Inc. Monoclonal antibodies that bind to hgm-csf and medical compositions comprising same
ES2430042T3 (es) 2007-11-16 2013-11-18 Novo Nordisk A/S Composiciones farmacéuticas estables que comprenden liraglutida y degludec
CN101234105A (zh) 2008-01-09 2008-08-06 北京润德康医药技术有限公司 一种含有二甲双胍和维格列汀的药用组合物及其制备方法
US20090186086A1 (en) 2008-01-17 2009-07-23 Par Pharmaceutical, Inc. Solid multilayer oral dosage forms
CL2008003653A1 (es) 2008-01-17 2010-03-05 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Uso de un inhibidor de sglt derivado de glucopiranosilo y un inhibidor de dppiv seleccionado para tratar la diabetes; y composicion farmaceutica.
TW200936136A (en) 2008-01-28 2009-09-01 Sanofi Aventis Tetrahydroquinoxaline urea derivatives, their preparation and their therapeutic application
WO2009099734A1 (en) 2008-02-05 2009-08-13 Merck & Co., Inc. Pharmaceutical compositions of a combination of metformin and a dipeptidyl peptidase-iv inhibitor
MX2010009731A (es) 2008-03-04 2010-09-30 Merck Sharp & Dohme Composiciones farmaceuticas de una combinacion de metformina y un inhibidor de dipeptidil peptidasa-iv.
US8436043B2 (en) 2008-03-05 2013-05-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
US8551524B2 (en) 2008-03-14 2013-10-08 Iycus, Llc Anti-diabetic combinations
BRPI0909469A2 (pt) 2008-03-31 2015-12-29 Metabolex Inc compostos de oximetileno de arila e usos dos mesmos
PE20140960A1 (es) 2008-04-03 2014-08-15 Boehringer Ingelheim Int Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4
CN101590007A (zh) * 2008-05-27 2009-12-02 北京瑞伊人科技发展有限公司 一种盐酸二甲双胍/伏格列波糖降糖口服制剂组合物及其制备
PE20100156A1 (es) 2008-06-03 2010-02-23 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de nafld
BRPI0916997A2 (pt) 2008-08-06 2020-12-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inibidor de dpp-4 e seu uso
UY32030A (es) 2008-08-06 2010-03-26 Boehringer Ingelheim Int "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina"
EA031225B1 (ru) 2008-08-15 2018-12-28 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Ингибиторы дпп-4 для заживления ран
JP2010053576A (ja) 2008-08-27 2010-03-11 Sumitomo Forestry Co Ltd 舗装用マット
EP2344195A2 (en) 2008-09-10 2011-07-20 Boehringer Ingelheim International GmbH Combination therapy for the treatment of diabetes and related conditions
UY32177A (es) 2008-10-16 2010-05-31 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de diabetes en pacientes con control glucémico insuficiente a pesar de la terapia con fármaco, oral o no, antidiabético
WO2010045656A2 (en) 2008-10-17 2010-04-22 Nectid, Inc. Novel sglt2 inhibitor dosage forms
BRPI0923121A2 (pt) 2008-12-23 2015-08-11 Boehringer Ingelheim Int Formas salinas de compostos orgânico
AR075204A1 (es) 2009-01-29 2011-03-16 Boehringer Ingelheim Int Inhibidores de dpp-4 y composiciones farmaceuticas que los comprenden, utiles para tratar enfermedades metabolicas en pacientes pediatricos, particularmente diabetes mellitus tipo 2
UY32427A (es) 2009-02-13 2010-09-30 Boheringer Ingelheim Internat Gmbh Composicion farmaceutica, forma farmaceutica, procedimiento para su preparacion, metodos de tratamiento y usos de la misma
JP2012517977A (ja) 2009-02-13 2012-08-09 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｄｐｐ−４阻害剤（リナグリプチン）を任意で他の抗糖尿病薬と組み合わせて含む抗糖尿病薬
JP5685550B2 (ja) 2009-02-13 2015-03-18 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｓｇｌｔ２阻害剤、ｄｐｐ−ｉｖ阻害剤、更に必要により抗糖尿病薬を含む医薬組成物及びその使用
TW201031661A (en) 2009-02-17 2010-09-01 Targacept Inc Fused benzazepines as neuronal nicotinic acetylcholine receptor ligands
US20120095028A1 (en) 2009-03-20 2012-04-19 Pfizer Inc. 3-oxa-7-azabicyclo[3.3.1]nonanes
CA2758738A1 (en) 2009-04-27 2010-11-04 Revalesio Corporation Compositions and methods for treating insulin resistance and diabetes mellitus
US8815292B2 (en) 2009-04-27 2014-08-26 Revalesio Corporation Compositions and methods for treating insulin resistance and diabetes mellitus
WO2010140111A1 (en) 2009-06-02 2010-12-09 Ranbaxy Laboratories Limited Pharmaceutical compositions containing a combination of an antihistamine and a decongestant
JP2012530135A (ja) 2009-06-15 2012-11-29 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション ジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤及びピオグリタゾンの併用医薬組成物
RU2563819C2 (ru) 2009-07-21 2015-09-20 Керикс Байофармасьютикалз, Инк. Лекарственные формы цитрата железа (iii)
US10610489B2 (en) 2009-10-02 2020-04-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, pharmaceutical dosage form, process for their preparation, methods for treating and uses thereof
PT2482812T (pt) 2009-10-02 2023-01-24 Boehringer Ingelheim Int Composições farmacêuticas compreendendo bi-1356 e metformina
JP5446716B2 (ja) 2009-10-21 2014-03-19 大正製薬株式会社 アルギニン及びカルニチン含有錠剤の製造方法
JP2010070576A (ja) 2009-12-28 2010-04-02 Sato Pharmaceutical Co Ltd 速溶解性錠剤
TWI562775B (en) 2010-03-02 2016-12-21 Lexicon Pharmaceuticals Inc Methods of using inhibitors of sodium-glucose cotransporters 1 and 2
US20130109703A1 (en) 2010-03-18 2013-05-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination of a GPR119 Agonist and the DPP-IV Inhibitor Linagliptin for Use in the Treatment of Diabetes and Related Conditions
JP6034781B2 (ja) 2010-05-05 2016-11-30 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 併用療法
NZ602809A (en) 2010-05-05 2015-02-27 Boehringer Ingelheim Int Pharmaceutical formulations comprising pioglitazone and linagliptin
WO2011154496A1 (en) 2010-06-09 2011-12-15 Poxel Treatment of type 1 diabetes
KR20140007247A (ko) 2010-06-22 2014-01-17 티더블유아이 파머수티컬스, 인코포레이티드 음식물 영향이 감소된 제어 방출 조성물
EA201991014A1 (ru) 2010-06-24 2019-09-30 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Лечение диабета
MX2013002146A (es) 2010-09-03 2013-04-03 Astrazeneca Uk Ltd Formulaciones farmaceuticas que utilizan antioxidantes solubles en agua.
WO2012039420A1 (ja) 2010-09-21 2012-03-29 国立大学法人九州大学 動脈圧反射機能障害に関連した疾患を治療するためのバイオニック動脈圧反射システム
US9034883B2 (en) 2010-11-15 2015-05-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy
WO2012088682A1 (en) 2010-12-29 2012-07-05 Shanghai Fochon Pharmaceutical Co Ltd. 2-(3-aminopiperidin-1-yl)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidine-5,7(3h,6h)-dione derivates as dipeptidyl peptidase iv(dpp-iv) inhibitors
EP2670397B1 (en) 2011-02-01 2020-05-13 Bristol-Myers Squibb Company Pharmaceutical formulations including an amine compound
UY33937A (es) 2011-03-07 2012-09-28 Boehringer Ingelheim Int Composiciones farmacéuticas que contienen inhibidores de dpp-4 y/o sglt-2 y metformina
CA2835332C (en) 2011-05-10 2019-03-26 Sandoz Ag Polymorph of linagliptin benzoate
MX366629B (es) 2011-07-15 2019-07-17 Boehringer Ingelheim Int Quinazolinas sustituidas, su preparación y su uso en composiciones farmacéuticas.
US20130172244A1 (en) 2011-12-29 2013-07-04 Thomas Klein Subcutaneous therapeutic use of dpp-4 inhibitor
US9139802B2 (en) 2012-01-04 2015-09-22 The Procter & Gamble Company Active containing fibrous structures with multiple regions
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
JP6218811B2 (ja) 2012-05-14 2017-10-25 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｓｉｒｓ及び／又は敗血症の治療に用いるｄｐｐ−４阻害薬としてのキサンチン誘導体
EP3685839A1 (en) 2012-05-14 2020-07-29 Boehringer Ingelheim International GmbH Linagliptin for use in the treatment of albuminuria and kidney related diseases
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
JP6374862B2 (ja) 2012-05-24 2018-08-15 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 自己免疫性糖尿病、特に、ｌａｄａの治療に使用するためのｄｐｐ−４阻害剤としてのキサンチン誘導体
WO2013174769A1 (en) 2012-05-25 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of keratinocytes as a biologically active substance in the treatment of wounds, such as diabetic wounds, optionally in combination with a dpp-4 inhibitor
WO2013179307A2 (en) 2012-05-29 2013-12-05 Mylan Laboratories Limited Stabilized pharmaceutical compositions of saxagliptin
CA2882771C (en) 2012-08-24 2021-02-23 Novartis Ag Nep inhibitors for treating diseases characterized by atrial enlargement or remodeling
US20140100236A1 (en) 2012-10-09 2014-04-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of selectively moisture-adjusted tabletting material in the production of mechanically stable tablets which contain at least one hydrate-forming active substance and/or adjuvant relevant to the mechanical stability of the tablets, particularly arginine-containing tablets
WO2014056941A1 (en) 2012-10-09 2014-04-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of moisture-conditioned disintegrants in tablet manufacture
US9050302B2 (en) 2013-03-01 2015-06-09 Jazz Pharmaceuticals Ireland Limited Method of administration of gamma hydroxybutyrate with monocarboxylate transporters
CN110075098A (zh) 2013-03-15 2019-08-02 勃林格殷格翰国际有限公司 利格列汀在心脏和肾脏保护性抗糖尿病治疗中的用途
CN113181161A (zh) 2013-04-18 2021-07-30 勃林格殷格翰国际有限公司 药物组合物、治疗方法及其用途
JP2016518438A (ja) 2013-05-17 2016-06-23 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ＤＰＰ−４阻害薬とα−グルコシダーゼ阻害薬との組合せ
KR102238860B1 (ko) 2013-06-14 2021-04-12 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 당뇨병 및 이의 합병증의 치료를 위한 dpp-4 억제제
CN104418857A (zh) 2013-08-22 2015-03-18 北京蓝丹医药科技有限公司 无定型利格列汀及其制备方法
US9526728B2 (en) 2014-02-28 2016-12-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medical use of a DPP-4 inhibitor
CN104130258B (zh) 2014-08-13 2016-06-01 广东东阳光药业有限公司 一种二聚体的转化方法
WO2016059219A1 (en) 2014-10-17 2016-04-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
KR102442536B1 (ko) 2015-09-17 2022-09-13 한미정밀화학주식회사 리나글립틴 결정형 및 이의 제조방법
CN105272982B (zh) 2015-11-23 2017-06-16 齐鲁制药有限公司 利格列汀新晶型及其制备方法
JP2019517542A (ja) 2016-06-10 2019-06-24 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング リナグリプチンおよびメトホルミンの組合せ
MX2021000555A (es) 2018-07-17 2021-03-29 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento antidiabetico cardiovascular seguro.
US11752145B2 (en) 2020-03-30 2023-09-12 Sanjay Gupta Quinoline derivatives with other anti-viral agents

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010079197A1 (en) * 2009-01-07 2010-07-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment of diabetes in patients with inadequate glycemic control despite metformin therapy comprising a dpp-iv inhibitor
WO2011064352A1 (en) * 2009-11-27 2011-06-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment of genotyped diabetic patients with dpp-iv inhibitors such as linagliptin

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
KNORR, M. ; SCHELL, R. ; STEVEN, S. ; HEEREN, T. ; SCHUFF, A. ; OELZE, M. ; SCHUHMACHER, S. ; HAUSDING, M. ; MUNZEL, T. ; KLEIN, T: "Comparison of Direct and Indirect Antioxidant Effects of Linagliptin (BI 1356, ONDERO) with other Gliptins - Evidence for Anti-inflammatory Properties of Linagliptin", FREE RADICAL BIOLOGY AND MEDICINE, ELSEVIER INC., US, vol. 49, 1 January 2010 (2010-01-01), US, pages S197, XP027435815, ISSN: 0891-5849, DOI: 10.1016/j.freeradbiomed.2010.10.570 *

Also Published As

Publication number Publication date
US20170340643A1 (en) 2017-11-30
JP2023155414A (ja) 2023-10-20
CN113288898A (zh) 2021-08-24
JP2018123166A (ja) 2018-08-09
CA3161829A1 (en) 2012-05-24
BR112013011961B1 (pt) 2021-02-09
EA201300583A1 (ru) 2013-12-30
EP3692985A1 (en) 2020-08-12
KR20130142131A (ko) 2013-12-27
CA2817872C (en) 2020-01-07
JP2013545742A (ja) 2013-12-26
US11911387B2 (en) 2024-02-27
AR083878A1 (es) 2013-03-27
UY33734A (es) 2012-06-29
CN106109469B (zh) 2021-05-04
JP2016113464A (ja) 2016-06-23
CN103338760B (zh) 2016-08-17
AU2011331247C1 (en) 2016-11-24
AU2011331247A1 (en) 2013-05-02
IL225639A0 (en) 2013-06-27
JP6585769B2 (ja) 2019-10-02
EP2640371A1 (en) 2013-09-25
EA201891510A1 (ru) 2018-12-28
BR112013011961A2 (pt) 2016-08-30
US20120121530A1 (en) 2012-05-17
NZ609223A (en) 2016-02-26
CN103338760A (zh) 2013-10-02
KR20180061391A (ko) 2018-06-07
CA3065586C (en) 2023-08-01
CN106109469A (zh) 2016-11-16
CL2013001247A1 (es) 2013-11-08
JP6342435B2 (ja) 2018-06-13
AU2011331247B2 (en) 2016-05-19
CA2817872A1 (en) 2012-05-24
MX2013005218A (es) 2013-06-28
KR101959197B1 (ko) 2019-03-19
WO2012065993A1 (en) 2012-05-24
CA3065586A1 (en) 2012-05-24
MX340515B (es) 2016-07-12
JP5944401B2 (ja) 2016-07-05
EP2640371B1 (en) 2020-01-08
US20150196565A1 (en) 2015-07-16
US20210121468A1 (en) 2021-04-29
US9034883B2 (en) 2015-05-19
NZ715983A (en) 2017-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11911387B2 (en) Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy
KR20150128726A (ko) 심장보호 및 신장보호 항당뇨병 치료요법에서의 리나글립틴의 사용
JP7227107B2 (ja) 血管保護性及び心臓保護性抗糖尿病療法
AU2017272209B2 (en) Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy
US20240156823A1 (en) Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy
AU2013204252B2 (en) Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy
TW201247204A (en) Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM