EA026724B1 - Производные имидазотиадиазола и имидазопиридазина в качестве ингибиторов активируемых протеазой рецепторов 4 (par4) для лечения агрегации тромбоцитов - Google Patents

Производные имидазотиадиазола и имидазопиридазина в качестве ингибиторов активируемых протеазой рецепторов 4 (par4) для лечения агрегации тромбоцитов Download PDF

Info

Publication number
EA026724B1
EA026724B1 EA201491968A EA201491968A EA026724B1 EA 026724 B1 EA026724 B1 EA 026724B1 EA 201491968 A EA201491968 A EA 201491968A EA 201491968 A EA201491968 A EA 201491968A EA 026724 B1 EA026724 B1 EA 026724B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
alkyl
halo
alkoxy
independently selected
substituted
Prior art date
Application number
EA201491968A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201491968A1 (ru
Inventor
Жак Бэнвиль
Роджер Ремиллард
Эдвард Х. Рудигер
Даниэль Х. Дион
Марк Ганьон
Лоуренс Дубе
Джулиа Гай
Элдон Скотт Пристлей
Шошана Л. Поси
Брэд Д. Максвелл
Панкрас К. Вонг
Майкл Р. Лоуренс
Майкл М. Миллер
Original Assignee
Бристол-Майерс Сквибб Компани
Юниверсите Де Монтреаль
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Бристол-Майерс Сквибб Компани, Юниверсите Де Монтреаль filed Critical Бристол-Майерс Сквибб Компани
Publication of EA201491968A1 publication Critical patent/EA201491968A1/ru
Publication of EA026724B1 publication Critical patent/EA026724B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/433—Thidiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4355—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/5025—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5386—1,4-Oxazines, e.g. morpholine spiro-condensed or forming part of bridged ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/553—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one oxygen as ring hetero atoms, e.g. loxapine, staurosporine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/041—Heterocyclic compounds
    • A61K51/044—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins
    • A61K51/0453—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
    • C07B59/002—Heterocyclic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/05—Isotopically modified compounds, e.g. labelled
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Abstract

Изобретение относится к тиазоловым соединениям формулы Iгде W, Y,R, R, R, R, R, R, X, X, Xи Xявляются такими, как определено в описании, или их стереоизомерной или фармацевтически приемлемой соли, где все переменные являются такими, как определено в описании. Эти соединения являются ингибиторами агрегации тромбоцитов и, таким образом, могут быть использованы в качестве лекарственных средств для лечения или профилактики тромбоэмболических осложнений.

Description

Настоящее изобретение относится к новым имидазотиадиазоловым и имидазопиридазиновым ингибиторам агрегации тромбоцитов, которые применяются для предупреждения или лечения тромбоэмболических осложнений. Настоящее изобретение относится также к фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения, и способам их применения.
Уровень техники
Тромбоэмболические заболевания остаются главной причиной смертности в развитых странах, несмотря на действенность антикоагулянтов, таких как варфарин (ΟΟυΜΑΌΙΝ®), гепарин, низкомолекулярные гепарины (ЬМАН), синтетические пентасахариды и антитромбоцитарные средства, такие как аспирин и клопидогрел (РЬАУ1Х®).
Современные антитромбоцитарные терапии имеют ограничения, включающие повышенный риск кровотечения, а также неполную эффективность (относительное снижение риска сердечно-сосудистого осложнения находится в пределах от 20 до 30%). Таким образом, поиск и разработка безопасных и эффективных пероральных или парентеральных антитромбоцитарных средств для предупреждения и лечения широкого ряда тромбоэмболических осложнений остается важной задачей.
α-Тромбин представляет собой наиболее сильнодействующий известный активатор агрегации и дегрануляции тромбоцитов. Активация тромбоцитов причинно-следственно вовлекается в атеротромботическое закупоривание сосудов. Тромбин активирует тромбоциты посредством расщепления О-протеин связанных рецепторов, называемых активируемыми протеазой рецепторами (РАР). РАР предоставляют свой собственный скрытый (криптический) лиганд, присутствующий в Ν-терминальном внеклеточном домене, что обнаруживается путем протеолитического расщепления с последующим внутримолекулярным связыванием с рецептором, чтобы индуцировать сигнальную систему (механизм связанного лиганда; СоидЬ1ш, З.Р.. №Цигс. 407:258-264 (2000)). Синтетические пептиды, которые имитируют последовательность вновь образованного Ν-конца после протеолитической активации, могут индуцировать передачу сигнала независимо от расщепления рецептора. Тромбоциты играют ключевую роль при атеротромбоцитарных осложнениях. Человеческие тромбоциты экспрессируют по меньшей мере два тромбиновых рецептора, которые обычно именуют как РАР1 и РАР4. Ингибиторы РАР1 были широко изучены, и некоторые соединения, включая ворапаксар и атопаксар, вошли в последнюю стадию клинических испытаний. Недавно, в III стадии ТРАСЕР испытаний у пациентов с АС8 (острый коронарный синдром) ворапаксар незначительно снижал сердечно-сосудистые осложнения, но значительно увеличивал риск обширного кровотечения (Тпсосг Р. е! а1., Ν. Епд. 1. Меб., 366(1):20-33 (2012)). Таким образом, остается необходимость поиска новых антитромбоцитарных средств с повышенной эффективностью и сниженными побочными эффектами кровотечения. Имеются несколько ранних отчетов доклинических исследований ингибиторов РАР4. Ьее, Р-Υ. е! а1., 8уп!Ьез13 о! 1-Веп/у1-3-(5'-Ьубго\уте1Ьу1-2'-Гпгу1)1пба/о1е Апа1одиез аз №уе1 АпЦр1а1е1е1 Адеп!з, 1. Меб. Сйет., 44(22):3746-3749 (2001) описывают в реферате, что соединение
как было найдено, представляет собой селективный и сильнодействующий ингибитор активации тромбоцитов, зависимой от активируемого протеазой рецептора 4 типа (РАР4).
Соединение 58 также называют как ΥΌ-3 в работе Аи, С.-С. е! а1., Зе1есОуе ПбиЪПюп оГ РгоГеазеасЦуаЮб Ресер!ог 4-берепбеп! Р1а!е1е! АсОуаОоп Ъу ΥΏ-3, ТЬготЪ. Наетоз!., 87:1026-1033 (2002); также см. СЬеп, Н.8. е! а1., 8уп!Ьез13 апб р1а!е1е! асбубу, 1. Вюогд. Меб. СЬет., 16:1262-1278 (2008).
В ЕР1166785 А1 и ЕР0667345 описаны различные производные пиразола, которые используются в качестве ингибиторов агрегации тромбоцитов.
Сущность изобретения
Было найдено, что соединения имидазотиадиазола и имидазопиридазина по настоящему изобретению являются антагонистами РАР4, которые ингибируют агрегацию тромбоцитов в анализах γ-тромбининдуцированной агрегации тромбоцитов. Кроме того, соединение(я) по настоящему изобретению, как было показано, ингибирует агрегацию тромбоцитов в анализе α-тромбин-индуцированной агрегации тромбоцитов и ингибирует образование тромба в модели тромбоза артерий у яванских макак.
Соответственно настоящее изобретение относится к новым аналогам имидазотиадиазола и аналогам имидазопиридазина, которые являются антагонистами РАР4 и используются в качестве селективных
- 1 026724 ингибиторов агрегации тромбоцитов, включая их стереоизомеры или фармацевтически приемлемые соли.
Настоящее изобретение также относится к способам и промежуточным продуктам для изготовления соединений по настоящему изобретению или к их стереоизомерам или фармацевтически приемлемым солям.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим фармацевтически приемлемый носитель и по меньшей мере одно из соединений по настоящему изобретению или их стереоизомеры или фармацевтически приемлемые соли.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения или профилактики тромбоэмболических осложнений, включающим введение пациенту терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного из соединений по настоящему изобретению или его стереоизомеров или его фармацевтически приемлемых солей.
Настоящее изобретение также относится к соединениям по настоящему изобретению или их стереоизомерам или фармацевтически приемлемым солям.
Настоящее изобретение также относится к применению соединений по настоящему изобретению или их стереоизомеров или фармацевтически приемлемых солей для изготовления лекарственного средства для лечения или профилактики тромбоэмболического осложнения.
Другие характерные черты и преимущества изобретения будут очевидны из подробного описания и формулы изобретения.
Краткое описание чертежей
На фиг. 1А представлен график, показывающий эффективность соединения из примера 3 при ингибировании агрегации промытых тромбоцитов человека, инициированной добавлением 1.5 нМ α-тромбина;
на фиг. 1В представлен график, показывающий значение 1С5о соединения из примера 3 при ингибировании агрегации тромбоцитов, индуцированной α-тромбином;
на фиг. 1С представлен график, показывающий антитромботическую эффективность соединения из примера 3 на модели тромбоза сонной артерии, вызванного электролитической травмой, у яванских макак.
Подробное описание изобретения
В одном из вариантов осуществления настоящее изобретение относится к имидазотиадиазолу или соединениям имидазопиридазина, их стереомерам или солям формулы I, имеющей структуру
где 4 представляет собой О или 8;
Υ представляет собой 8 или -СК8=СК9-;
К1а независимо выбран из
Н, гало,
С1-С4-алкила,
С2-С3-алкенила,
С2-С3-алкинила,
С3-С4-циклоалкила,
С1-С4-алкокси,
С1 -С2-алкокси-С1 -С2-алкила, тетрагидрофуран-2-ила,
С1-С4-алкилтио,
С1 -С4-алкил-НН-, (С1-С4-алкил)2Ы-, гало-С1-С2-алкила, который содержит от 1 до 5 галогенов, где гало представляет собой Р или С1, гало-С3-С4-циклоалкила, гало-С1-С2-алкокси и гало-С1-С2-алкилтио;
К8 и К9 независимо выбраны из группы, состоящей из
Н,
С1-С4-алкила и гало-С1 -С2-алкила;
при условии, что по меньшей мере один из К1а, К8 и К9 является другим, чем Н;
К2 выбран из
- 2 026724
Η, гало,
Ц-Сд-алкила и циано;
X1 выбран из СН и СК10;
X2, X3 и X4 независимо представляют собой СК3;
К3 выбран из Н, С1-С4-алкила, С2-С4-алкенила, С2-С4-алкинила, С1-С4-алкокси, С1-С4-алкилтио, гало, ОН, ΟΝ, ОСР3, ОСНР2, ОСН2Р, С1-С2-алкокси-С1-С2-алкокси и гало-С1-С3-алкила, который содержит от 1 до 5 атомов галогенов;
К4 и К5 независимо выбраны из Н и С1 -С6-алкила;
/7\ представляет собой 5-членное гетероарильное кольцо, содержащее по меньшей мере один атом О, N или δ;
К6 выбран из Н, гало, ОСР3, ОСНР2, ОН, ΟΝ, NО2, ΝΒΒ12, СООН, С1-С4-алкоксикарбонила, (С=О)NК К , С1-С4-алкилсульфонила, δζ^^ΝΡ К и С1-С5-алкила, замещенного от 0 до 7 группами, независимо выбранными из гало, СР3, ОСР3, ОН, гидрокси-С1-С4-алкила, С1-С4-алкокси, С1-С4-алкоксиС1 -С4-алкокси, ди-С1 -С4-алкиламинофенил-С1 -С4-алкила, (ди-С1 -С4-алкокси-С1 -С4-алкил)-С1 -С4-алкила, ди-С1-С4-алкиламино, С3-С6-циклоалкила и С1-С4-алкилтио, или
К6 представляет собой Β-Ό-, где Ό представляет собой линкер, который выбран из одинарной связи,
-О-,
-δ-, —с—
II о , к11
I —с-сII н о
С1-С4-алкилена, замещенного от 0 до 4 группами, независимо выбранными из гало или ОН,
С1-С4-алкиленокси,
С1-С4-алкилентио,
С1 -С4-алкиленокси-С1 -С4-алкилена,
С1 -С4-алкилентио-С1 -С4-алкилена,
-8-С1 -С4-алкилена,
-О-С1 -С4-алкилена,
С2-С6-алкенилена,
Β выбран из
С6-С10-арила, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гало, С1-С4-алкокси, гало-С1-С4-алкокси, С1-С4-алкила, гало-С1-С4-алкила, С3-С6-циклоалкила, циано, нитро, ΝΒΒ12, ОН, С1-С4-алкилкарбонилокси-С1-С4-алкила, гидрокси-С1-С4-алкила, циано-С1-С4-алкила, СООК14, 8О2К14, (С ОЛ'К К . 8О^КПК12, ВДК13)(С=О^ПК12 ^К13)(С=О)ОК14, ^К13)(С=О)К14, Ν^^Θ)^4, Ν^Β14, О(С ОА'К К . О(С=О)ОК14, О(С=О)К14, (С=О)ОК14 и 5-6-членного гетероарила,
5-10-членного гетероарила, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гало, С1-С4-алкокси, гало-С1-С4-алкокси, С1-С4-алкила, гало-С1-С4-алкила, С3-С6-циклоалкила, циано, нитро, ΝΒΒ12, ОН, С1-С4-алкилкарбонилокси-С1-С4-алкила, гидрокси-С1-С4-алкила, СООК14, 8О2К14, (С ОЛ'К К . 8О^КПК12, ВДК13)(С=О^ПК12, ^К13)(С=О)ОК14, ^К13)(С=О)К14, Ν^δ^14, ИК138О2К14, О(С ОЛ'К К . О(С=О)ОК14, О(С=О)К14, (С=О)ОК14, 5-6-членного гетероарила и (СН2)фенила,
4-10-членного гетероциклила, содержащего атомы углерода и от 1 до 2 дополнительных гетероатомов, выбранных из Ν, О и δ, и замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гало, оксо, -(СНК13)п1-5- или 6-членного гетероарила, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гало, С1-С4-алкокси, С1-С4-алкила, циклопропила, СР3, ОСР3 и СР2Сн3; NК13δ(О)К14, NК13δО2К14, -(СНК13)п1-4-10-членного гетероциклила, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гало, С1-С4-алкокси, С1-С4-алкила, циклопропила, СР3, ОСР3 и СР2СН3; ОН, гидрокси-С1-С4-алкила, С1-С4-алкокси, гало-С1-С4-алкокси, ди-С1-С4алкиламино-С1-С4-алкила, ΝΒΒ12, циано, С1-С4-алкила, гало-С1-С4-алкила, С3-С6-циклоалкила, С1-С4алкокси-С1-С4-алкила, С3-С6-циклоалкил-С1-С4-алкилкарбонила, С6-С10-арилкарбонила, С1-С4-алкилкарбонилокси-С1-С4-алкила, СООК14, 8О2К14, (С ОЛ'К К . δО2NК11К12, ВДК13)(С=О^ПК12, ^К13)(С=О)ОК14, ^К13)(С=О)К14, О(С=О^КПК12, О(С=О)ОК14, О(С=О)К14, (С=О)ОК14 и С6-С10-арила, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гало, С1-С4-алкокси, С1-С4-алкила, циклопропила, С1-С4-алкоксикарбонила, (С=О)NК11К12, СР3, ОСР3 и СР2СН3,
С3-С6-циклоалкила, который может содержать ненасыщенные связи, замещенного от 0 до 3 группа- 3 026724 ми, независимо выбранными из группы, состоящей из гало, СР3, ОСР3, 5- или 6-членного гетероарила, ОН, оксо, гидрокси-С1-С4-алкила, С6-Сю-арила, СООН, оксо, Ц-С4-алкоксикарбонила, (С=О)ЫК11К12, ΝΚΠΚ12 и С1-С4-алкила; и
С5-С11-спироциклоалкила, который может содержать ненасыщенные связи и, необязательно, содержащего от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из О, N или 8, и замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гало, СР3, ОСР3, 5- или 6-членного гетероарила, ОН, гидрокси-С1С4-алкила, С6-С10-арила и С1-С4-алкила;
К11 и К12 независимо в каждом случае выбраны из группы, состоящей из
Н,
С1-С4-алкила, гало-С1 -С4-алкила,
С2-С4-алкенила,
С2-С4-алкинила,
-(СК14К14)п1-фенила, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гало, С1-С4-алкокси, С1-С4-алкила, циклопропила, СР3, ОСР3, 5- или 6-членного гетероарила, ОН, ОСНР2, ди-С1-С4-алкиламино и циано,
-(СНК13)п1-С3-С6-циклоалкила, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гало, СР3, ОСР3, 5- или 6-членного гетероарила, ОН, гидрокси-С1-С4-алкила и С1-С4алкила,
-(СНК13)п1-4 до 10-членного гетероциклила, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гало, СР3, ОСР3, 5- или 6-членного гетероарила, ОН, оксо, гидрокси-С1С4-алкила и С1-С4-алкила,
-(СНК13)п1-5- до 10-членного гетероарила, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гало, СР3, ОСР3, 5- или 6-членного гетероарила, ОН, гидрокси-С1-С4-алкила и С1-С4-алкила, ди-С1 -С4-алкиламино-С1 -С4-алкила,
С1 -С4-алкилкарбониламино-С1 -С4-алкила, ди-С1 -С4-алкокси-С1 -С4-алкила, ди-С1 -С4-алкиламинофенила, гидрокси-С1 -С4-алкила, циано-С1 -С4-алкила,
С1 -С4-алкокси-С1 -С4-алкила,
С1 -С4-алкоксикарбонил-С1 -С4-алкила,
С1 -С4-алкоксикарбонила,
С1 -С4-алкилкарбонила, фенилкарбонила,
С1 -С4-алкоксикарбониламино-С1 -С4-алкилкарбонила, ди-С1 -С4-алкиламино-С1 -С4-алкилкарбонила, амино-С1 -С4-алкилкарбонила,
4- до 10-членного гетероциклилкарбонила, или
К11 и К12, в случае присоединения к одному атому азота, объединяются с образованием от 4- до 8членного гетероциклического кольца, содержащего атомы углерода, замещенные от 0 до 3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гало, СР3, СНР2, ОСР3, ОСНР2, ОСН2Р, 5- или 6членного гетероарила, ОН, оксо, гидрокси-С1-С4-алкила, С1-С4-алкила и С1-С4-алкокси, и от 0 до 2 дополнительных гетероатомов, выбранных из Ν, ΝΚ13, О и 8(О)Р;
К13 независимо в каждом случае выбран из Н, С1-С6-алкила и -(СН2)фенила;
К14 независимо в каждом случае выбран из Н, С1-С6-алкила, гало-С1-С4-алкила, С1-С4-алкоксикарбониламино, (С6-С10-арилкарбониламино), (5- до 10-членного гетероарилкарбониламино) и -(СН2)п1фенила, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гало, С1-С4алкокси, С1-С4-алкила, циклопропила, СР3, ОСР3, 5- или 6-членного гетероарила, ОН, ОСНР2, ди-С1-С4алкиламино и циано;
К7 выбран из Н, гало, гидроксила, оксо, С1-С4-алкила, гидрокси-С1-С4-алкила, С1-С4-алкокси-С1-С4алкила, гало-С1-С4-алкила, который содержит от 1 до 5 атомов галогенов, С1-С4-алкокси и гало-С1-С4алкокси;
или К6 и К7 могут быть взяты совместно с атомами углерода, к которым они присоединены, с образованием С6-С10-арильного кольца;
К10 выбран из С1-С4-алкила, гало, С1-С4-алкокси и гало-С1-С2-алкила, который содержит от 1 до 5 галогенов, где гало представляет собой Р или С1;
п1, в каждом случае, выбран из 0, 1, 2, 3, 4 или 5 и р, в каждом случае, выбран из 0, 1 и 2.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям, их стереомерам или солям, где Л представляет собой О.
- 4 026724
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям, их стереомерам или солям, где
Υ представляет собой δ или -СК8=СК9-;
К1а независимо выбран из
Н, гало,
С1-С4-алкила, С1-С4-алкокси, гало-С1-С2-алкила, который содержит от 1 до 5 атомов галогенов, С1-С4-алкилтио;
К8 и К9 независимо выбраны из
Н,
С1-С4-алкила,
СР3 и СНР2;
при условии, что по меньшей мере один из К1а, К8 и К9 является другим, чем Н;
К2 выбран из
Н, гало и
С1-С4-алкила и циано;
X1 выбран из СН и СК10;
X2, X3 и X4 независимо представляют собой СК3;
ОСН2Р и гало-С1-С2-алкила, коК3 выбран из Н, С1-С4-алкокси, С1-С4-алкилтио, гало, ОСР3, ОСНР2, торый содержит от 1 до 5 атомов галогенов;
К4 и К5 независимо выбраны из Н и С1 -С6-алкила;
X представляет собой 5-членное гетероарильное кольцо, содержащее по меньшей мере один атом О, N или δ;
К6 выбран из Н, гало, ОСР3, ОСНР2, ОН, ΟΝ, NО2, ΝΚΚ12, СООН, С1-С4-алкоксикарбонила, 3, ОСНР2,
С1-С4-алкилсульфонила, δ(=Ο)2ΝΚ11Κ независимо выбранными из гало, СР3, ОСР3, ОН (Ο=Ο)ΝΚ11Κ12.
и С1-С4-алкила, замещенного от 0 до 3 группами, гидрокси-С1-С4-алкила, С1-С4-алкокси, ди-С1-С4алкиламинофенил-С1-С4-алкила, (ди-С1-С4-алкокси-С1-С4-алкил)-С1-С4-алкила и С1-С4-алкилтио, или где Ό представляет собой линкер, который выбран из
К представляет собой Β-Όодинарной связи,
-О-,
-δ-, —с—
II о
С1-С4-алкилена,
С1-С4-алкиленокси,
С1-С4-алкилентио,
С1 -С4-алкиленокси-С1 -С4-алкилена,
С1 -С4-алкилентио-С1 -С4-алкилена,
-δ-Ц-Чалкилена и -О-С1 -С4-алкилена,
Β выбран из
С6-С10-арила, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гало, С1-С4-алкокси, гало-С1-С4-алкокси, С1-С4-алкила, гало-С1-С4-алкила, С3-С6-циклоалкила, циано, нитро, ΝΚΠΚ12, ОН, С1-С4-алкилкарбонилокси-С1-С4-алкила, гидрокси-С1-С4-алкила, СООК14, δО2К14, (Ο=Ο)ΝΚΠΚ12, δΟ2ΝΚ11Κ12, Ν(Κ13)Υ=Ο)ΝΚΠΚ12, Ν(Κ13)Υ=Ο)ΟΚ14, Ν(Κ13)Υ=Ο)Κ14, ΝΚ13δ(Ο)Κ14, О2К14, О(С ΟίΝΚ Κ , О(С=О)ОК14, О(С=О)К14, (С=О)ОК14 и 5-6-членного гетероарила,
Νκ13δΟ2κ14,
5-10-членного гетероарила, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гало, С1-С4-алкокси, гало-С1-С4-алкокси, С1-С4-алкила, гало-С1-С4-алкила, С3-С6циклоалкила, циано, нитро, ΝΚ11Κ12, ОН, С1-С4-алкилкарбонилокси-С1-С4-алкила, гидрокси-С1-С4алкила, СООК14, δθ2Κ14,
Ν(Κ13)Υ=Ο)Κ14, 2К
ΝΚ13δ(Ο)Κ14, (Ο=Ο)ΝΚηΚ12,
ΝΚ13δΟ2Κ14, δΟ2ΝΚ11Κ12,
ΟΥ=Ο)ΝΚΠΚ12,
Ν(Κ13)Υ=Ο)ΟΚ14,
Ν(Κ13)Υ=Ο)ΝΚΠΚ12,
О(С=О)ОК14, О(С=О)К14, (С=О)ОК , 5-6 членного гетероарила и (СН2)фенила,
4-10-членного гетероциклила, содержащего атомы углерода и от 1 до 2 дополнительных гетероатомов, выбранных из Ν, О и δ, и замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гало, оксо, -(СНК13)п1-5- или 6-членного гетероарила, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гало, С1-С4-алкокси, С1-С4-алкила, циклопропила, СР3, ОСР3 и СР2Сн3; ΝΚ13δ(Ο)Κ14, ΝΚ13δΟ2Κ14, -(СНК13)п1-4- до 10-членного гетероциклила, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гало, С1-С4-алкокси, С1-С4-алкила, цик- 5 026724 лопропила, СР3, ОСР3, и СР2СН3; ОН, гидрокси-С^Сд-алкила, С^Сд-алкокси, гало-С^Сд-алкокси, ди-С1Сд-алкиламино-С^Сд-алкила, ΝΚ.Κ.12. циано, С^Сд-алкила, гало-С^Сд-алкила, С3-С6-циклоалкила, С1-Сдалкокси-С^Сд-алкила, С3-С6-циклоалкил-С1-Сд-алкилкарбонила, С6-С10-арилкарбонила, С1-Сд-алкилкарбонилокси-С1-Сд-алкила, СООК1д, 8О2К1д, (С=О)М*ПК12, 8θ2ΝΚ11Κ12, ЧСнС О)\К К ;, ^К13)(С=О)ОК1д, ^К13)(С=О)К1д, О(С=О^КПК12, О(С=О)ОК1д, О(С=О)К1д, (С=О)ОК1д и Сб-С10-арила, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гало, С1-Сд-алкокси, С1-Сд-алкила, циклопропила, С1-Сд-алкоксикарбонила, (С=О)МК11К12, СР3, ОСР3 и СР2СН3,
С3-С6-циклоалкила, который может содержать ненасыщенные связи, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гало, СР3, ОСР3, 5- или 6-членного гетероарила, ОН, оксо, гидрокси-С1-Сд-алкила, С6-С10-арила, СООН, оксо, С1-Сд-алкоксикарбонила, (С=О^КПК12 и С1-Сд-алкила, и
С5-С11-спироциклоалкила, который может содержать ненасыщенные связи и, необязательно, содержащего от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из О, N или δ, и замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гало, СР3, ОСР3, 5- или 6-членного гетероарила, ОН, гидрокси-С1Сд-алкила, С6-С10-арила и С1-Сд-алкила;
К11 и К12 независимо в каждом случае выбраны из группы, состоящей из
Н,
С1-Сд-алкила, гало-С1 -Сд-алкила,
С2-Сд-алкенила,
С2-Сд-алкинила,
-(СК1дК1д)п1-фенила, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гало, С1-Сд-алкокси, С1-Сд-алкила, циклопропила, СР3, ОСР3, 5- или 6-членного гетероарила, ОН, ОСНР2, ди-С1-Сд-алкиламино и циано,
-(СНК13)п1-С3-С6-циклоалкила, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гало, СР3, ОСР3, 5- или 6-членного гетероарила, ОН, гидрокси-С1-Сд-алкила и С1-Сдалкила,
-(СНК13)п1-д- до 10-членного гетероциклила, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гало, СР3, ОСР3, 5- или 6-членного гетероарила, ОН, оксо, гидрокси-С1Сд-алкила и С1-Сд-алкила, -(СНК13)п1-5- до 10-членного гетероарила, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гало, СР3, ОСР3, 5- или 6-членного гетероарила, ОН, гидрокси-С1-Сд-алкила и С1-Сд-алкила, ди-С1 -Сд-алкиламино-С1 -Сд-алкила,
С1 -Сд-алкилкарбониламино-С1 -Сд-алкила, ди-С1 -Сд-алкокси-С1 -Сд-алкила, ди-С1 -Сд-алкиламинофенила, гидрокси-С1 -Сд-алкила, циано-С1 -Сд-алкила,
С1 -Сд-алкокси-С1 -Сд-алкила,
С1 -Сд-алкоксикарбонил-С1 -Сд-алкила,
С1 -Сд-алкоксикарбонила,
С1 -Сд-алкилкарбонила, фенилкарбонила,
С1 -Сд-алкоксикарбониламино-С1 -Сд-алкилкарбонила, ди-С1 -Сд-алкиламино-С1 -Сд-алкилкарбонила, амино-С1 -Сд-алкилкарбонила, д-10-членного гетероциклилкарбонила, или К11 и К12, в случае присоединения к одному атому азота, объединяются с образованием от д- до 6-членного гетероциклического кольца, содержащего атомы углерода, замещенные от 0 до 3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гало, СР3, СНР2, ОСР3, ОСНР2, ОСН2Р, 5- или 6членного гетероарила, ОН, оксо, гидрокси-С1-Сд-алкила, С1-Сд-алкила и С1-Сд-алкокси, и от 0 до 2 дополнительных гетероатомов, выбранных из Ν, ΝΚ13, О и δ^)ρ;
К13 независимо в каждом случае выбран из Н, С1-С6-алкила и -(СН2)фенила;
К7 выбран из Н, гало, С1-С3-алкила, гидрокси-С1-С3-алкила, гало-С1-С2-алкила, который содержит от 1 до 3 галогенов, и гало-С1-С2-алкокси;
К10 выбран из С1-С3-алкила, гало, С1-С2-алкокси и гало-С1-С2-алкила, который содержит от 1 до 3 галогенов, где гало представляет собой Р или С1;
п1 выбран из 0, 1, 2, 3, д или 5 и р, в каждом случае, выбран из 0, 1 и 2.
Еще в одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям, их стереомерам или солям, где
Υ представляет собой δ или СН=СН-;
- 6 026724
X1 представляет собой СН;
X2, X3 и X4, каждый независимо, представляют собой СК3;
К1а независимо выбраны из С1-С2-алкила,
С1-С2-алкилтио,
С1-С2-алкокси и гало-С1-С2-алкила, который содержит от 1 до 5 галогенов;
К2 представляет собой Н;
К3 выбран из Н,
С1-С2-алкокси и гало;
К4 и К5, каждый, представляют собой Н.
Еще в одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям, их стереомерам или солям, где эти соединения представляют собой соединения формулы ΙΒ
В одном из вариантов осуществления настоящее изобретение относится к соединениям, их стереомерам или солям, где эти соединения представляют собой соединения формулы ГО и ΙΡ
В одном из вариантов осуществления настоящее изобретение относится к соединениям, их стереомерам или солям, где эти соединения представляют собой соединения формулы ΙΒ.
В одном из вариантов осуществления настоящее изобретение относится к соединениям, их стереомерам или солям, где эти соединения представляют собой соединения формулы ГО.
В одном из вариантов осуществления настоящее изобретение относится к соединениям, их стереомерам или солям, где эти соединения представляют собой соединения формулы ΙΡ.
Еще в одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям, их стереомерам или солям, где
К6 представляет собой · и
Θ выбран из
С6-С10-арила, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гало, С1-С4-алкокси, гало-С1-С4-алкокси, С1-С4-алкила, гало-С1-С4-алкила, С3-С6-циклоалкила, циано, нитро,
ΝΚ11Κ12,
СООК14, ЗО2К14,
ОН, С1-С4-алкилкарбонилокси-С1-С4-алкила, гидрокси-С1-С4-алкила 8О2МК11К12, Ы(К13)(С==О)ЫК11К12, Ы(К13)(С=О)ОК14, Ы(К13)(С=О)К ’2л , кл'-=О)МК11К12, О(С=О)Ок14, О(С=О)К14, (С=О)ОК14 и 5-6-членного гетероарила, 5-10-членного гетероарила, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гало, С1-С4-алкокси, гало-С1-С4-алкокси, С1-С4-алкила, гало-С1-С4-алкила, С3-С6циклоалкила, циано, нитро, ΝΚ11Κ12, ОН, С1-С4-алкилкарбонилокси-С1-С4-алкила, гидрокси-С1-С4 (С=О)МК11К12,
ΝΚδί)1Κ
ΝΚ135(Θ)Κ14, алкила, СООК14, ЗО2К14, ^К13)(С=О)К14,
ΝΚ13δ(Θ)Κ14, (С ί))ΝΚ Κ .
8Θ2ΝΚηΚ12,
ΝΚ138Θ2Κ14,
О(С=О)]МКПК12,
Ν(Κ13)^=Θ)ΝΚΠΚ12, ^К13)(С=О)ОК14,
О(С=О)ОК14, О(С=О)К14, (С=О)ОК14, 5-6членного гетероарила и (СН2)фенила,
4-10-членного гетероциклила, содержащего атомы углерода и от 1 до 2 дополнительных гетероато- 7 026724 мов, выбранных из Ν, О и 8, и замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гало, оксо, -(СНК13)п1-5- или 6-членного гетероарила, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гало, С1-С4-алкокси, С1-С4-алкила, циклопропила, СЕ3, ОСЕ3 и СР2СН3; ΝΚ138(Θ)Κ14, ΝΚ138Θ2Κ14, -(СНК13)п1-4- до 10-членного гетероциклила, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гало, С1-С4-алкокси, С1-С4-алкила, циклопропила, СЕ3, ОСЕ3 и СР2СН3; ОН, гидрокси-С1-С4-алкила, С1-С4-алкокси, гало-С1-С4-алкокси, ди-С1С4-алкиламино-С1-С4-алкила, ΝΚηΚ12, циано, С1-С4-алкила, гало-С1-С4-алкила, С3-С6-циклоалкила, С1-С4С6-С10-арилкарбонила, С1-С4, (С=О)ЫКПК12, 8Θ2ΝΚηΚ12, Ν(Κ13)^=Θ)ΝΚΠΚ12, О(С=О)ОК14, О(С=О)К14, (С=О)ОК14 и Сб-Сю-арила, алкокси-С1-С4-алкила, С3-С6-циклоалкил-С1-С4-алкилкарбонила, алкилкарбонилокси-С1-С4-алкила, СООК14, 8О2К Ν(Κ13)(Ό=Ο)ΘΚ14, Ν(Κ13)(Ό=Θ)Κ14, О(С О)\кк'\ замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гало, С1-С4-алкокси, С1-С4-алкила, циклопропила, С1-С4-алкоксикарбонила, (Ο=Θ)ΝΚ.ηΚ.12, СЕ3, ОСЕ3 и СР2СН3, и
С3-С6-циклоалкила, который может содержать ненасыщенные связи, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гало, СЕ3, ОСЕ3, 5- или 6-членного гетероарила, ОН, оксо, гидрокси-С1-С4-алкила, С6-С10-арила, СООН, оксо, С1-С4-алкоксикарбонила, (С=О)МКПК12 и С1-С4-алкила.
Еще в одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям, их стереомерам или солям, где К6 выбран из Н, гало, ОСЕ3, ОСНР2, ΝΚηΚ12, С1-С4-алкоксикарбонила,
12 11 12 (Ο=Θ)ΝΚ К , С1-С4-алкилсульфонила, 8(=Θ)2ΝΚ К и С1-С5-алкила, замещенного от 0 до 7 группами, независимо выбранными из гало, СЕ3, ОСЕ3, ОН, гидрокси-С1-С4-алкила, С1-С4-алкокси, С1-С4-алкоксиС1-С4-алкокси, ди-С1-С4-алкиламинофенил-С1-С4-алкила, (ди-С1-С4-алкокси-С1-С4-алкил)-С1-С4-алкила, ди-С1-С4-алкиламино и С3-С6-циклоалкила.
Еще в одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям, их стереов5 ..
ЧуЧ б й мерам или солям, где выбран из группы, состоящей из
Еще в одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям, их стерео.УчУ«Ууэуу ч-β чУ мерам или солям, где выбран из в? , 5 * -5 . в о. ; и ν-ν и выбран из
С6-С10-арила, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гало, С1-С4-алкокси, гало-С1-С4-алкокси, С1-С4-алкила, гало-С1-С4-алкила, С3-С6-циклоалкила, циано,
1ение относится к соединениям, их стерео
ОН, С1-С4-алкилкарбонилокси-С1-С4-алкила, гидрокси-С1-С4-алкила, СООК , 8О2К нитро, ΝΚΗΚ12, (С=О)КК11К12, 8Θ2ΝΚК12, Ν(Κ13)^=Ο)ΝΚΠΚ12, ЭДК13)(С=О)ОК14
ΝΚ138Θ2Κ14, О(С Ο)ΝΚΚ ’, О(С=О)ОК14, О(С=О)К14, (С=О)ОК14 и 5-6-членного гетероарила,
5-10-членного гетероарила, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гало, С1-С4-алкокси, гало-С1-С4-алкокси, С1-С4-алкила, гало-С1-С4-алкила, С3-С611 12 циклоалкила, циано, нитро, ΝΚ К , ОН, С1-С4-алкилкарбонилокси-С1-С4-алкила, гидрокси-С1-С414 14 11 12 11 12 13 11 12 13
Ν(Κ13)(Ό=Ο)Κ14,
ΝΚ138(Θ)Η алкила, чк13)(с=о)к14
ΝΚΠΚ12, (С=Ο)NΚ11Κ12 ΝΚ138Ο2Κ14, Ο(Ό=Θ)ΝΚ11Κ12 δΟ^κΆ12,
СООК , 8О2К ΝΚ138(Ο)Κ1 членного гетероарила и (СН2)фенила,
4-10-членного гетероциклила, содержащего атомы углерода и от 1 до 2 дополнительных гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8, и замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гало, оксо, -(СНК13)п1-5- или 6-членного гетероарила, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гало, С1-С4-алкокси, С1-С4-алкила, циклопропила, СЕ3, ОСЕ3 и СР2СН3; ΝΚ138(Θ)Κ14, ΝΚ138Θ2Κ14, -(СНК13)п1-4- до 10-членного гетероциклила, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гало, С1-С4-алкокси, С1-С4-алкила, циклопропила, СЕ3, ОСЕ3, и СР2СН3; ОН, гидрокси-С1-С4-алкила, С1-С4-алкокси, гало-С1-С4-алкокси, ди-С1С4-алкиламино-С1-С4-алкила, ΝΚηΚ12, циано, С1-С4-алкила, гало-С1-С4-алкила, С3-С6-циклоалкила, С1-С4алкокси-С1-С4-алкила, С3-С6-циклоалкил-С1-С4-алкилкарбонила, С6-С10-арилкарбонила, С1-С4алкилкарбонилокси-С1-С4-алкила, СООК14, 8О2К14, (С=ОЖНК12, 8Θ2ΝΚΠΚ12, ^К13ХС=ОЖПК12, ЧК13)(С=О)ОК14, Ν(Κ13)(Ό=Θ)Κ14, О(С О)М<кг О(С=О)ОК14, О(С=О)К14, (С=О)ОК14 и С6-С10-арила, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гало, С1-С4-алкокси, С1-С4-алкила, циклопропила, С1-С4-алкоксикарбонила, ^=Θ)ΝΚΠΚ12, СЕ3, ОСЕ3 и СР2СН3, и
С3-С6 циклоалкила, который может содержать ненасыщенные связи, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гало, СЕ3, ОСЕ3, 5- или 6-членного гетероарила, ОН, оксо, гидрокси-С1-С4-алкила, С6-С10-арила, СООН, оксо, С1-С4-алкоксикарбонила, (С=О)МКПК12 и С1-С4-алкила.
В одном из вариантов осуществления настоящее изобретение относится к соединениям, их стереоΝ(Κ13ΧΟΟ)ΝΚΠΚ12,
О(С=О)ОК14, О(С=О)К14
Ν^ΧΟΟΓΟΗ (С=О)ОК14, 5-6мерам или солям, где б У@ чΆ
--- выбран из в - в - Ν - νΝ - Ν ;
- 8 026724
Θ выбран из
Сб-Сю-арила, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гало, С1-С4-алкокси, галоХ-Сд-алкокси, 0-С4-алкила, галоХ-Сд-алкила, С3-С6-циклоалкила, циано, нитро, ΝΚ11Κ12, ОН, С1-С4-алкилкарбонилокси-С1-С4-алкила, гидрокси-С1-С4-алкила, СООК14, 8О2К14, (С=О)ЙК11К12, 8О2ХКПК12, ^К13)(С=О)МКПК12, ^К13)(С=О)ОК14, ^К13)(С=О)К14, ΝΚ138(Ό)Κ14, ХК138О2К14, О(С О)\К К . О(С=О)ОК14, О(С=О)К14, (С=О)ОК14 и 5-б-членного гетероарила,
5-10-членного гетероарила, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гало, С1-С4-алкокси, гало-С1-С4-алкокси, С1-С4-алкила, гало-С1-С4-алкила, С3-Сбциклоалкила, циано, нитро, ΝΚ11Κ12, ОН, С1-С4-алкилкарбонилокси-С1-С4-алкила, гидрокси-С1-С4алкила, СООК14, 8О2К14, ^К13)(С=О)К14,
ХК138(О)К14,
ЯК11К12, (С=О)ЯК11К12,
ХК138О2К14,
8О2ЯК11К12, О(С=О)ЯК11К12, ^К13)(С=О)ХКПК12, ^К13)(С=О)ОК14,
О(С=О)ОК14, О(С=О)К14, (С=О)ОК14, 5-бчленного гетероарила и (СН2)фенила,
4-10-членного гетероциклила, содержащего атомы углерода и от 1 до 2 дополнительных гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8, и замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гало, оксо, -(СНК13)п1-5- или б-членного гетероарила, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гало, С1-С4-алкокси, С1-С4-алкила, циклопропила, СР3, ОСР3 и СР2СН3; ЯК138(О)К14, ХК138О2К14, -(СНК13)п1-4- до 10-членного гетероциклила, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гало, С1-С4-алкокси, С1-С4-алкила, циклопропила, СР3, ОСР3 и СР2СН3; ОН, гидрокси-С1-С4-алкила, С1-С4-алкокси, гало-С1-С4-алкокси, ди-С1С4-алкиламино-С1-С4-алкила, ЯК11К12, циано, С1-С4-алкила, гало-С1-С4-алкила, С3-Сб-циклоалкила, С1-С4алкокси-С1 -С4-алкила, С3-Сб-циклоалкил-С1 -С4-алкилкарбонила, алкилкарбонилокси-С1-С4-алкила, СООК14, 8О2К14, (С=О)ЯК11К12 ^К13)(С=О)ОК14, ^К13)(С=О)К14,
О(С=О^КПК12,
Сб-С10-арилкарбонила, С1-С4
8О2ЯК11К ^К13)(С=О)ХКПК12,
О(С=О)ОК14, О(С=О)К14, (С=О)ОК14 и Сб-С10-арила, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гало, С1-С4-алкокси, С1-С4-алкила, циклопропила, С1-С4-алкоксикарбонила, (С=О)ЯК11К12, СР3, ОСР3 и СР2СН3, и
С3-Сб-циклоалкила, который может содержать ненасыщенные связи, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гало, СР3, ОСР3, 5- или б-членного гетероарила, ОН, оксо, гидрокси-С1-С4-алкила, Сб-С10-арила, СООН, оксо, С1-С4-алкоксикарбонила, (С=О^КПК12 и
С1-С4-алкила;
К7 выбран из Н, гало, С1-С4-алкила и гидрокси-С1-С4-алкила.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям, их стереомерам или солям, где представляет собой О или 8;
Υ представляет собой 8 или -СК8=СК9-;
К1а независимо выбран из
Н, гало,
С1-С4-алкила,
С2-С3-алкенила,
С2-С3-алкинила,
С3-С4-циклоалкила,
С1-С4-алкокси,
С1 -С2-алкокси-С1 -С2-алкила, тетрагидрофуран-2-ила,
С1-С4-алкилтио, гало-С1-С2-алкила, который содержит от 1 до 5 галогенов, где гало представляет собой Р или С1, гало-С3-С4-циклоалкила, гало-С1-С2-алкокси и гало-С1 -С2-алкилтио;
К8 и К9 независимо выбраны из группы, состоящей из
Н,
С1-С4-алкила и гало-С1-С2-алкила;
при условии, что по меньшей мере один из К1а, К8 и К9 является другим, чем Н;
К2 выбран из
Н, гало и
С1-С4-алкила;
X1 выбран из СН и СК10;
X2, X3 и X4 независимо представляют собой СК3;
К3 выбран из Н, С1-С4-алкила, С2-С4-алкенила, С2-С4-алкинила, С1-С4-алкокси, С1-С4-алкилтио, гало, ОН, ΟΝ, ОСР3, С1-С2-алкокси-С1-С2-алкокси и гало-С1-С3-алкила, который содержит от 1 до 5 атомов
- 9 026724 галогенов;
К4 и К5 независимо выбраны из Н и С1 -Сб-алкила;
представляет собой 5-членное гетероарильное кольцо, содержащее по меньшей мере один атом О, N или 8;
Кб выбран из Н, гало, ОСР3, ОСНР2, ОН, СН ΝΟ2, ΝΚ11Κ12, СООН, С1-С4-алкоксикарбонила, (Ό=Ο)ΝΚ11Κ12, С1-С4-алкилсульфонила и С1-С5-алкила, замещенного от 0 до 7 группами, независимо выбранными из гало, СР3, ОСР3, ОН, гидрокси-С1-С4-алкила, С1-С4-алкокси, С1-С4-алкокси-С1-С4-алкокси, ди-С1 -С4-алкиламинофенил-С1 -С4-алкила, (ди-С1 -С4-алкокси-С1 -С4-алкил)-С1 -С4-алкила, ди-С1 -С4-алкиламино, С3-Сб-циклоалкила и С1-С4-алкилтио, или
Кб представляет собой Β-Ό-, где Ό представляет собой линкер, который выбран из одинарной связи,
-О-,
-8-,
-ΟΙΙ
О , к”
I —с-сII н
С1-С4-алкилена, замещенного от 0 до 4 группами, независимо выбранными из гало или ОН,
С1-С4-алкиленокси,
С1-С4-алкилентио,
С1-С4-алкиленокси-С1-С4-алкилена,
С1-С4-алкилентио-С1-С4-алкилена,
С2-Сб-алкенилена;
Β выбран из
Сб-С10-арила, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гало, С1-С4-алкокси, гало-С1-С4-алкокси, С1-С4-алкила, гало-С1-С4-алкила, С3-Сб-циклоалкила, циано, нитро, ΝΚ11Κ12, ОН, С1-С4-алкилкарбонилокси-С1-С4-алкила, гидрокси-С1-С4-алкила, (С=О)НК11К12,
ΝΒΙ3δΟ2Β14.
ХОкН,
О(С=О)НК11К12,
Ν(Κ1 ;)(С О)ΝΚ 1К12, Ν(Κ13)(С=О)ОК14 О(С=О)Ок14, О(С=О)К14, (С=О)ОК14 и 5-б-членного гетероарила, нк13)(с=о)к14,
СООК14, 8О2К14,
ΝΚ138(Ο)Κ14,
5-10-членного гетероарила, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гало, С1-С4-алкокси, гало-С1-С4-алкокси, С1-С4-алкила, гало-С1-С4-алкила, С3-Сбциклоалкила, циано, нитро, ΝΚ11Κ12, ОН, С1-С4-алкилкарбонилокси-С1-С4-алкила, гидрокси-С1-С4алкила, СООК14, 8О2К14, нк13)(с=о)к14,
ΝΚ138(Ο)Κ14, ^=Ο)ΝΚΠΚ12,
ΝΚ138Ο2Κ14,
8Ο2ΝΚ11Κ12,
ΟΉ=Ο)ΝΚΠΚ12,
Ν(Κ13)^=Ο)ΝΚΠΚ12,
НК13)(С=О)ОК14,
О(С=О)ОК14, О(С=О)К14, (С=О)ОК14, 5-б членного гетероарила и (СН2)фенила,
4-10-членного гетероциклила, содержащего атомы углерода и от 1 до 2 дополнительных гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8, и замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гало, оксо, -(СНК13)п1-5- или б-членного гетероарила, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гало, С1-С4-алкокси, С1-С4-алкила, циклопропила, СР3, ОСР3 и СР2Сн3; ΝΚ138(Ο)Κ14, ΝΚ138Ο2Κ14, -(СНК13)п1-4- до 10-членного гетероциклила, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гало, С1-С4-алкокси, С1-С4-алкила, циклопропила, СР3, ОСР3 и СР2СН3; ОН, гидрокси-С1-С4-алкила, С1-С4-алкокси, гало-С1-С4-алкокси, ди-С1С4-алкиламино-С1-С4-алкила, ΝΚ11Κ12, циано, С1-С4-алкила, гало-С1-С4-алкила, С3-Сб-циклоалкила, С1-С4алкокси-С1-С4-алкила, С3-Сб-циклоалкил-С1-С4-алкилкарбонила, Сб-С10-арилкарбонила, С1-С4-алкилкарбонилокси-С1-С4-алкила, СООК14, 8О2К14, (С=О)МКПК12, 8Ο2ΝΚ11Κ12, \'(Н';)(С Ο)ΝΗ Η . НК13)(С=О)ОК14, НК13)(С=О)К14, О(С=О^КПК12, О(С=О)ОК14, О(С=О)К14, (С=О)ОК14 и Сб-С10-арила, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гало, С1-С4-алкокси, С1-С4-алкила, циклопропила, С1-С4-алкоксикарбонила, (С=Ο)NК11К12, СР3, ОСР3 и СР2СН3,
С3-Сб-циклоалкила, который может содержать ненасыщенные связи, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гало, СР3, ОСР3, 5- или б-членного гетероарила, ОН, оксо, гидрокси-С1-С4-алкила, Сб-С10-арила, СООН, оксо, С1-С4-алкоксикарбонила, (С=О^КПК12 и С1-С4-алкила, и
С5-С11-спироциклоалкила, который может содержать ненасыщенные связи и, необязательно, содержащего от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из О, Ν или 8, и замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гало, СР3, ОСР3, 5- или б-членного гетероарила, ОН, гидрокси-С1С4-алкила, Сб-С10-арила и С1-С4-алкила;
К11 и К12 независимо в каждом случае выбраны из группы, состоящей из
Н,
С1-С4-алкила, гало-С1 -С4-алкила,
С2-С4-алкенила,
- 10 026724
С2-С4-алкинила,
-(СК14К14)п1-фенила, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гало, С1-С4-алкокси, С1-С4-алкила, циклопропила, СР3, ОСР3, 5- или 6-членного гетероарила, ОН,
ОСНР2, ди-С1-С4-алкиламино и циано,
-(СНК13)п1-С3-С6-циклоалкила, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гало, СР3, ОСР3, 5- или 6-членного гетероарила, ОН, гидрокси-С1-С4-алкила и С1-С4алкила,
-(СНК13)п1-4- до 10-членного гетероциклила, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гало, СР3, ОСР3, 5- или 6-членного гетероарила, ОН, оксо, гидрокси-С1С4-алкила и С1-С4-алкила,
-(СНК13)п1-5- до 10-членного гетероарила, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гало, СР3, ОСР3, 5- или 6-членного гетероарила, ОН, гидрокси-С1-С4-алкила и С1-С4-алкила, ди-С1 -С4-алкиламино-С1 -С4-алкила, ди-С1 -С4-алкокси-С1 -С4-алкила, гидрокси-С1 -С4-алкила, циано-С1 -С4-алкила,
С1 -С4-алкокси-С1 -С4-алкила,
С1 -С4-алкоксикарбонил-С1 -С4-алкила,
С1 -С4-алкоксикарбонила,
С1 -С4-алкилкарбонила, фенилкарбонила,
С1 -С4-алкоксикарбониламино-С1 -С4-алкилкарбонила, ди-С1 -С4-алкиламино-С1 -С4-алкилкарбонила, амино-С1 -С4-алкилкарбонила,
4-10-членного гетероциклилкарбонила, или
К11 и К12, в случае присоединения к одному атому азота, объединяются с образованием от 4- до 8членного гетероциклического кольца, содержащего атомы углерода, замещенные от 0 до 3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гало, СР3, СНР2, ОСР3, ОСНР2, ОСН2Р, 5- или 6членного гетероарила, ОН, оксо, гидрокси-С1-С4-алкила, С1-С4-алкила и С1-С4-алкокси, и от 0 до 2 дополнительных гетероатомов, выбранных из Ν, ΝΚ13, О и 8(О)Р;
К13 независимо в каждом случае выбран из Н, С1-С6-алкила и -(СН2)фенила;
К14 независимо в каждом случае выбран из Н, С1-С6-алкила, гало-С1-С4-алкила, С1-С4-алкоксикарбониламино, (С6-С10-арилкарбониламино), (5- до 10-членного гетероарилкарбониламино) и -(СН2)п1фенила, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гало, С1-С4алкокси, С1-С4-алкила, циклопропила, СР3, ОСР3, 5- или 6-членного гетероарила, ОН, ОСНР2, ди-С1-С4алкиламино и циано;
К7 выбран из Н, гало, гидроксила, оксо, С1-С4-алкила, гидрокси-С1-С4-алкила, С1-С4-алкокси-С1-С4алкила, гало-С1-С4-алкила, который содержит от 1 до 5 атомов галогенов, С1-С4-алкокси и гало-С1-С4алкокси;
К10 выбран из С1-С4-алкила, гало, С1-С4-алкокси и гало-С1-С2-алкила, который содержит от 1 до 5 галогенов, где гало представляет собой Р или С1;
п1, в каждом случае, выбран из 0, 1, 2, 3, 4 или 5 и р, в каждом случае, выбран из 0, 1 и 2.
Еще в одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям, их стереомерам или солям, где
V представляет собой О или 8;
Υ представляет собой 8 или -СК8=СК9-;
К1а независимо выбран из
Н, гало,
С1-С4-алкила,
С2-С3-алкенила,
С2-С3-алкинила,
С3-С4-циклоалкила,
С1-С4-алкокси,
С1-С4-алкилтио, гало-С1-С2-алкила, который содержит от 1 до 5 галогенов, где гало представляет собой Р или С1, гало-С3-С4-циклоалкила, гало-С1-С2-алкокси и гало-С1 -С2-алкилтио;
К8 и К9 независимо выбраны из группы, состоящей из
- 11 026724
Н,
Ц-Сд-алкила и гало-С1 -С2-алкила;
при условии, что по меньшей мере один из К1а, К8 и К9 является другим, чем Н;
К2 выбран из
Н и
С1-С4-алкила;
X1 выбран из СН и СК10;
X2, X3 и X4 независимо представляют собой СК3;
К3 выбран из Н, С1-С4-алкила, С2-С4-алкенила, С2-С4-алкинила, С1-С4-алкокси, С1-С4-алкилтио, гало, ОН, ΟΝ, ОСР3, С1-С2-алкокси-С1-С2-алкокси и гало-С1-С3-алкила, который содержит от 1 до 5 атомов галогенов;
К4 и К5 независимо выбраны из Н и С1 -С6-алкила;
представляет собой 5-членное гетероарильное кольцо, содержащее по меньшей мере один атом О, N или 8;
К6 выбран из Н, гало, ОСР3, ОСНР2, ОН, ΟΝ, ΝΟ2, ΝΡΡ12. СООН, С1-С4-алкоксикарбонила, (С=Ο)NК11К12 и С1-С5-алкила, замещенного от 0 до 7 группами, независимо выбранными из гало, СР3, ОСР3, ОН, гидрокси-С1-С4-алкила, С1-С4-алкокси, С1-С4-алкокси-С1-С4-алкокси, ди-С1-С4-алкиламинофенил-С1-С4-алкила, (ди-С1-С4-алкокси-С1-С4-алкил)-С1-С4-алкила, ди-С1-С4-алкиламино, С3-С6циклоалкила и С1-С4-алкилтио, или
К6 представляет собой В-Ό-, где Ό представляет собой линкер, который выбран из одинарной связи,
-О-,
-8-, —с—
II о .
к«
I —с-сII н о ,
С1-С4-алкилена, замещенного от 0 до 4 группами, независимо выбранными из гало или ОН,
С1-С4-алкиленокси,
С1-С4-алкилентио,
С2-С6-алкенилена;
В выбран из
С6-С10-арила, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гало, С1-С4-алкокси, гало-С1-С4-алкокси, С1-С4-алкила, гало-С1-С4-алкила, С3-С6-циклоалкила, циано, нитро, ΝΡΐΉ12, ОН, С1-С4-алкилкарбонилокси-С1-С4-алкила, гидрокси-С1-С4-алкила, СООК14, 8О2К14, (С=ОЖПК12, 8О21МК11К12, ^К^ХС^^К11^2, ^К13)(С=О)ОК14, ^К13)(С=О)К14, ΝΕ1^)^4, NК138Ο2К14, О(С=О№ПК12, О(С=О)ОК14, О(С=О)К14, (С=О)ОК14 и 5-6-членного гетероарила,
5-10-членного гетероарила, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гало, С1-С4-алкокси, гало-С1-С4-алкокси, С1-С4-алкила, гало-С1-С4-алкила, С3-С6-циклоалкила, циано, нитро, ΝΡΐΉ12, ОН, С1-С4-алкилкарбонилокси-С1-С4-алкила, гидрокси-С1-С4-алкила, СООК14, 8О2К14, (С=О^пК12, 8О^КПК12, ВДК13)(С=О^ПК12, ^К13)(С=О)ОК14, ^К13)(С=О)К14, Ν^δ^14, ΝΗ ;8О;Н\ О(С=ОЖпК12, О(С=О)ОК14, О(С=О)К14, (С=О)ОК14, 5-6-членного гетероарила и (СН2)фенила,
4-10-членного гетероциклила, содержащего атомы углерода и от 1 до 2 дополнительных гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8, и замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гало, оксо, -(СНК13)п1-5- или 6-членного гетероарила, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гало, С1-С4-алкокси, С1-С4-алкила, циклопропила, СР3, ОСР3 и СР2СН3; NК138(Ο)К14, NК138Ο2К14, -(СНК13)п1-4- до 10-членного гетероциклила, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гало, С1-С4-алкокси, С1-С4-алкила, циклопропила, СР3, ОСР3 и СР2СН3; ОН, гидрокси-С1-С4-алкила, С1-С4-алкокси, гало-С1-С4-алкокси, ди-С1С4-алкиламино-С1-С4-алкила, Ν^''^12, циано, С1-С4-алкила, гало-С1-С4-алкила, С3-С6-циклоалкила, С1-С4алкокси-С1-С4-алкила, С3-С6-циклоалкил-С1-С4-алкилкарбонила, С6-С10-арилкарбонила, С1-С4-алкилкарбонилокси-С1-С4-алкила, СООК14, 8О2К14, (С=О)МКПК12, 8Ο2NК11К12, ВДК13)(С=О^ПК12, ^К13)(С=О)ОК14, ^К13)(С=О)К14, О(С=О^КПК12, О(С=О)ОК14, О(С=О)К14, (С=О)ОК14 и С6-С10-арила, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гало, С1-С4-алкокси, С1-С4-алкила, циклопропила, С1-С4-алкоксикарбонила, (С=Ο)NК11К12, СР3, ОСР3 и СР2СН3,
С3-С6-циклоалкила, который может содержать ненасыщенные связи, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гало, СР3, ОСР3, 5- или 6-членного гетероарила,
ОН, оксо, гидрокси-С1-С4-алкила, С6-С10-арила, СООН, оксо, С1-С4-алкоксикарбонила, (С=О^КПК12 и
- 12 026724
С1-С4-алкила, и
С5-Сц-спироциклоалкила, который может содержать ненасыщенные связи и, необязательно, содержащего от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из О, N или 8, и замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гало, СР3, ОСР3, 5- или 6-членного гетероарила, ОН, гидрокси-С1С4-алкила, С6-С10-арила и С1-С4-алкила;
К11 и К12 независимо в каждом случае выбраны из группы, состоящей из
Н,
С1-С4-алкила, гало-С1 -С4-алкила,
С2-С4-алкенила,
-(СК14К14)п1-фенила, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гало, С1-С4-алкокси, С1-С4-алкила, циклопропила, СР3, ОСР3, 5- или 6-членного гетероарила, ОН, ОСНР2, ди-С1-С4-алкиламино и циано,
-(СНК13)п1-С3-С6-циклоалкила, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гало, СР3, ОСР3, 5- или 6-членного гетероарила, ОН, гидрокси-С1-С4-алкила и С1-С4алкила,
-(СНК13)п1-4- до 10-членного гетероциклила, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гало, СР3, ОСР3, 5- или 6-членного гетероарила, ОН, оксо, гидрокси-С1С4-алкила и С1-С4-алкила,
-(СНК13)п1-5- до 10-членного гетероарила, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гало, СР3, ОСР3, 5- или 6-членного гетероарила, ОН, гидрокси-С1-С4-алкила и С1-С4-алкила, ди-С1 -С4-алкиламино-С1 -С4-алкила, ди-С1 -С4-алкокси-С1 -С4-алкила, гидрокси-С1 -С4-алкила, циано-С1 -С4-алкила,
С1 -С4-алкокси-С1 -С4-алкила,
С1 -С4-алкоксикарбонил-С1 -С4-алкила,
С1 -С4-алкоксикарбонила,
С1 -С4-алкилкарбонила, фенилкарбонила,
С1 -С4-алкоксикарбониламино-С1 -С4-алкилкарбонила, ди-С1 -С4-алкиламино-С1 -С4-алкилкарбонила, амино-С1 -С4-алкилкарбонила,
4-10-членного гетероциклилкарбонила, или
К11 и К12, в случае присоединения к одному атому азота, объединяются с образованием 4-8членного гетероциклического кольца, содержащего атомы углерода, замещенные от 0 до 3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гало, СР3, СНР2, ОСР3, ОСНР2, ОСН2Р, 5- или 6членного гетероарила, ОН, оксо, гидрокси-С1-С4-алкила, С1-С4-алкила и С1-С4-алкокси, и от 0 до 2 дополнительных гетероатомов, выбранных из Ν, ΝΡ13, О и 8(О)Р;
К13 независимо в каждом случае выбран из Н, С1-С6-алкила и -(СН2)фенила;
К14 независимо в каждом случае выбран из Н, С1-С6-алкила, гало-С1-С4-алкила, С1-С4-алкоксикарбониламино, (С6-С10-арилкарбониламино) и -(СН2)п1-фенила, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гало, С1-С4-алкокси, С1-С4-алкила, циклопропила, СР3, ОСР3, 5- или 6-членного гетероарила, ОН, ОСНР2, ди-С1-С4-алкиламино и циано;
К7 выбран из Н, гало, гидроксила, оксо, С1-С4-алкила, гидрокси-С1-С4-алкила, С1-С4-алкокси-С1-С4алкила, гало-С1-С4-алкила, который содержит от 1 до 5 атомов галогенов, и С1-С4-алкокси;
К10 выбран из С1-С4-алкила, гало и гало-С1-С2-алкила, который содержит от 1 до 5 атомов галогенов, где гало представляет собой Р или С1;
п1, в каждом случае, выбран из 0, 1, 2, 3 или 4 и р, в каждом случае, выбран из 0, 1 и 2.
Еще в одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям, их стереомерам или солям, где представляет собой О;
Υ представляет собой 8 или -СК8=СК9-;
К1а независимо выбран из
Н, гало,
С1-С4-алкила,
С2-С3-алкенила,
С2-С3-алкинила,
С3-С4-циклоалкила,
- 13 026724
С1-С4-алкокси,
С1-С4-алкилтио, гало-С1-С2-алкила, который содержит от 1 до 5 атомов галогенов, где гало представляет собой Р или
С1, и гало-С3-С4-циклоалкила;
К8 и К9 независимо выбраны из группы, состоящей из
Н,
С1-С4-алкила и гало-С1 -С2-алкила;
при условии, что по меньшей мере один из К1а, К8 и К9 является другим, чем Н;
К2 выбран из Н, гало и
С1-С4-алкила;
X1 выбран из СН и СК10;
X2, X3 и X4 независимо представляют собой СК3;
К3 выбран из Н, С1-С4-алкила, С1-С4-алкокси, С1-С4-алкилтио, гало, ОН, ΟΝ, ОСР3, С1-С2-алкоксиС1-С2-алкокси и гало-С1-С3-алкила, который содержит от 1 до 5 атомов галогенов К4 и К5 независимо выбраны из Н и С1-С6-алкила;
представляет собой 5-членное гетероарильное кольцо, содержащее по меньшей мере один атом О, N или 8;
К6 выбран из Н, гало, ОСР3, ОСНР2, ОН, ΟΝ, ΝΟ2, Ν^Ύ12. С1-С4-алкоксикарбонила, (С=Ο)NК11К12 и С1-С5-алкила, замещенного от 0 до 7 группами, независимо выбранными из гало, СР3, ОСР3, ОН, гидрокси-С1-С4-алкила, С1-С4-алкокси, С1-С4-алкокси-С1-С4-алкокси, ди-С1-С4-алкиламинофенил-С1-С4алкила, (ди-С1-С4-алкокси-С1-С4-алкил)-С1-С4-алкила, ди-С1-С4-алкиламино, С3-С6-циклоалкила и С1-С4алкилтио, или
К6 представляет собой Β-Ό-, где Ό представляет собой линкер, который выбран из одинарной связи,
-О-,
-8-,
С1-С4-алкилена, замещенного от 0 до 4 группами, независимо выбранными из гало или ОН,
С1-С4-алкиленокси,
С2-С6-алкенилена и
Β выбран из
С6-С10-арила, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гало, С1-С4-алкокси, гало-С1-С4-алкокси, С1-С4-алкила, гало-С1-С4-алкила, С3-С6-циклоалкила, циано, нитро, Ν^Ύ12, ОН, С1-С4-алкилкарбонилокси-С1-С4-алкила, гидрокси-С1-С4-алкила, СООК14, 8О2К14, 4^К13)(С=О)К14, 48О21МК11К12, ^К13)(С=О)МК11К12
1МК138О2К14, О(С=О№пК12, О(С=О)ОК14, О(С=О)К14, (С=О)ОК14 и 5-6-членного гетероарила^ (С=ОЖПК12, ^К13)(С=О)ОК14,
5-10-членного гетероарила, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гало, С1-С4-алкокси, гало-С1-С4-алкокси, С1-С4-алкила, гало-С1-С4-алкила, С3-С6циклоалкила, циано, нитро, ΝΕ.11^2, ОН, С1-С4-алкилкарбонилокси-С1-С4-алкила, гидрокси-С1-С4алкила, СООК14, 8О2К14, (С=ОЖПК12, 8Ο2NΕ11К12 138О2К14, ООО^’К12, ^К13)(С=О)К14.
NΕ138(Ο)К14,
ВДК13ХС=О^ПК12 ^К13)(С=О)ОК14,
О(С=О)ОК14, О(С=О)К14, (С=О)ОК14, 5-6членного гетероарила и (СН2)фенила,
4-10-членного гетероциклила, содержащего атомы углерода и от 1 до 2 дополнительных гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8, и замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гало, оксо, -(СНК13)п1-5- или 6-членного гетероарила, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гало, С1-С4-алкокси, С1-С4-алкила, циклопропила, СР3, ОСР3 и СР2СН3; NΕ138(Ο)К14, NΕ138Ο2К14, -(СНК13)п1-4- до 10-членного гетероциклила, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гало, С1-С4-алкокси, С1-С4-алкила, циклопропила, СР3, ОСР3, и СР2СН3; ОН, гидрокси-С1-С4-алкила, С1-С4-алкокси, гало-С1-С4-алкокси, ди-С1С4-алкиламино-С1-С4-алкила, Ν^''^12, циано, С1-С4-алкила, гало-С1-С4-алкила, С3-С6-циклоалкила, С1-С4алкокси-С1-С4-алкила, С3-С6-циклоалкил-С1-С4-алкилкарбонила, С6-С10-арилкарбонила, С1-С4-алкилкарбонилокси-С1-С4-алкила, СООК14, 8О2К14, (С=О^ПК12, 8О^КПК12, ВДК13)(С=О^ПК12, ^К13)(С=О)К14, О(С=О^КПК12, О(С=О)ОК14, О(С=О)К14, (С=О)ОК14 и С6-С10-арила, ^К13)(С=О)ОК14.
замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гало, С1-С4-алкокси,
- 14 026724
С1-С4-алкила, циклопропила, С1-С4-алкоксикарбонила, (С=О)NК11К12, СР3, ОСР3 и СР2СН3,
С3-С6-циклоалкила, который может содержать ненасыщенные связи, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гало, СР3, ОСР3, 5- или 6-членного гетероарила,
ОН, оксо, гидрокси-С1-С4-алкила, С6-С10-арила, СООН, оксо, С1-С4-алкоксикарбонила, (С=О^КПК12 и
С1-С4-алкила, и
С5-С11-спироциклоалкила, который может содержать ненасыщенные связи и, необязательно, содержащего от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из О, N или 8. и замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гало, СР3, ОСР3, 5- или 6-членного гетероарила, ОН, гидрокси-С1С4-алкила, С6-С10-арила и С1-С4-алкила;
К11 и К12 независимо в каждом случае выбраны из группы, состоящей из
Н,
С1-С4-алкила, гало-С1 -С4-алкила,
С2-С4-алкенила,
-(СК14К14)п1-фенила, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гало, С1-С4-алкокси, С1-С4-алкила, циклопропила, СР3, ОСР3, 5- или 6-членного гетероарила, ОН, ОСНР2, ди-С1-С4-алкиламино и циано;
-(СНК13)п1-С3-С6-циклоалкила, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гало, СР3, ОСР3, 5- или 6-членного гетероарила, ОН, гидрокси-С1-С4-алкила и С1-С4алкила;
-(СНК13)п1-4- до 10-членного гетероциклила, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гало, СР3, ОСР3, 5- или 6-членного гетероарила, ОН, оксо, гидрокси-С1С4-алкила и С1-С4-алкила;
-(СНК13)п1-5- до 10-членного гетероарила, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гало, СР3, ОСР3, 5- или 6-членного гетероарила, ОН, гидрокси-С1-С4-алкила и С1-С4-алкила, ди-С1 -С4-алкиламино-С1 -С4-алкила, ди-С1 -С4-алкокси-С1 -С4-алкила, гидрокси-С1 -С4-алкила, циано-С1 -С4-алкила,
С1 -С4-алкокси-С1 -С4-алкила,
С1 -С4-алкоксикарбонил-С1 -С4-алкила,
С1 -С4-алкоксикарбонила,
С1 -С4-алкилкарбонила, фенилкарбонила,
С1 -С4-алкоксикарбониламино-С1 -С4-алкилкарбонила, ди-С1 -С4-алкиламино-С1 -С4-алкилкарбонила, или К11 и К12, в случае присоединения к одному атому азота, объединяются с образованием 4-8членного гетероциклического кольца, содержащего атомы углерода, замещенные от 0 до 3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гало, СР3, СНР2, ОСР3, ОСНР2, ОСН2Р, 5- или 6членного гетероарила, ОН, оксо, гидрокси-С1-С4-алкила, С1-С4-алкила и С1-С4-алкокси, и от 0 до 2 дополнительных гетероатомов, выбранных из Ν, ΝΕ.13, О и 8(О)Р;
К13 независимо в каждом случае выбран из Н, С1-С6-алкила и -(СН2)фенила;
К14 независимо в каждом случае выбран из Н, С1-С6-алкила, гало-С1-С4-алкила, С1-С4-алкоксикарбониламино и -(СН2)п1-фенила, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гало, С1-С4-алкокси, С1-С4-алкила, циклопропила, СР3, ОСР3, 5- или 6-членного гетероарила, ОН, ОСНР2, ди-С1-С4-алкиламино и циано;
К7 выбран из Н, гало, гидроксила, оксо, С1-С4-алкила, гидрокси-С1-С4-алкила, С1-С4-алкокси-С1-С4алкила и гало-С1-С4-алкила, который содержит от 1 до 5 атомов галогенов;
К10 выбран из С1-С4-алкила, гало и гало-С1-С2-алкила, который содержит от 1 до 5 галогенов, где гало представляет собой Р или С1;
п1, в каждом случае, выбран из 0, 1, 2 или 3; р, в каждом случае, выбран из 0, 1 и 2.
Еще в одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям, их стереомерам или солям, где
Л представляет собой О;
Υ представляет собой 8 или -СК8=СК9-;
К1а независимо выбран из
Н, гало,
С1-С4-алкила,
С2-С3-алкенила,
- 15 026724
С2-С3-алкинила,
С3-С4-циклоалкила,
С1-С4-алкокси,
С1-С4-алкилтио и гало-С1-С2-алкила, который содержит от 1 до 5 галогенов, где гало представляет собой Р или С1;
К8 и К9 независимо выбраны из группы, состоящей из
Н,
С1-С4-алкила и гало-С1-С2-алкила;
при условии, что по меньшей мере один из К1а, К8 и К9 является другим, чем Н;
К2 выбран из
Н, гало и
С1-С4-алкила;
X1 выбран из СН и СК10;
X2, X3 и X4 независимо представляют собой СК3;
К3 выбран из Н, С1-С4-алкила, С1-С4-алкокси, С1-С4-алкилтио, гало, ОН, ΟΝ, ОСР3 и гало-С1-С3алкила, который содержит от 1 до 5 атомов галогенов;
К4 и К5 независимо выбраны из Н и С1 -С6-алкила;
У представляет собой 5-членное гетероарильное кольцо, содержащее по меньшей мере один атом О, N или δ;
К6 выбран из Н, гало, ОСР3, ОСНР2, ОН, ΝΚ11Κ12, С1-С4-алкоксикарбонила, (С=О)NΚ11Κ12 и С1-С5алкила, замещенного от 0 до 7 группами, независимо выбранными из гало, СР3, ОСР3, ОН, гидрокси-С1С4-алкила, С1-С4-алкокси, С1-С4-алкокси-С1-С4-алкокси, ди-С1-С4-алкиламинофенил-С1-С4-алкила, (диС1-С4-алкокси-С1-С4-алкил)-С1-С4-алкила, ди-С1-С4-алкиламино, С3-С6-циклоалкила и С1-С4-алкилтио, или
К6 представляет собой Β-Ό-, где Ό представляет собой линкер, который выбран из одинарной связи,
-О-,
-δ-,
С1-С4-алкилена, замещенного от 0 до 4 группами, независимо выбранными из гало или ОН,
С2-С6-алкенилена;
Β выбран из
С6-С10-арила, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гало, С1-С4-алкокси, гало-С1-С4-алкокси, С1-С4-алкила, гало-С1-С4-алкила, С3-С6-циклоалкила, циано, нитро, ΝΚ''Κ12. ОН, С1-С4-алкилкарбонилокси-С1-С4-алкила, гидрокси-С1-С4-алкила, СООК14, δО2Κ14, (С=О)МКПК12, δО2NΚ11Κ12, ^к13)(С=О)хкпк12
14 ^К13)(С=О)ОК14, 4^К13)(С=О)К14,
ΝΚ^δ^Κ14,
NΚ δО2Κ , О(С=О^К, О(С=О)ОК14, О(С=О)К14, (С=О)ОК14 и 5-6-членного гетероарила,
5-10-членного гетероарила, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гало, С'-С4-алкокси, гало-С'-С4-алкокси, С'-С4-алкила, гало-С'-С4-алкила, С3-С6циклоалкила, циано, нитро, ΝΚ11Κ12, ОН, С1-С4-алкилкарбонилокси-С1-С4-алкила, гидрокси-С'-С4алкила, СООК14, δО2Κ14, (^Θ)ΝΚηΚ12, δО2NΚ11Κ12, Ν(Κ13)^=θ)ΝΚηΚ12, ^К13)(С=О)ОК14, ^К13)(С=О)К14, ΝΚ^δ^Κ14,
ΝΚ 'δΟΊΚ 4 О(С=ОЖПК12, О(С=О)ОК14, О(С=О)К14, (С=О)ОК14, 5-6членного гетероарила и (СН2)фенила,
4-10-членного гетероциклила, содержащего атомы углерода и от 1 до 2 дополнительных гетероатомов, выбранных из Ν, О и δ, и замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гало, оксо, -(СНК13)п'-5- или 6-членного гетероарила, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гало, С'-С4-алкокси, С1-С4-алкила, циклопропила, СР3, ОСР3 и СР2Сн3; ΝΚ^δ^Κ14, NΚ13δО2Κ14, -(СНК13)п'-4- до 10-членного гетероциклила, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гало, С'-С4-алкокси, С'-С4-алкила, циклопропила, СР3, ОСР3 и СР2СН3; ОН, гидрокси-С'-С4-алкила, С'-С4-алкокси, гало-С'-С4-алкокси, ди-С'С4-алкиламино-С'-С4-алкила, ΝΚ11Κ12, циано, С'-С4-алкила, гало-С'-С4-алкила, С3-С6-циклоалкила, С'-С4алкокси-С'-С4-алкила, С3-С6-циклоалкил-С1-С4-алкилкарбонила, С6-С10-арилкарбонила, С'-С4-алкилкарбонилокси-С'-С4-алкила, СООК14, δО2Κ14, (С=Ю)МКПК12, δО2NΚ11Κ12, ВДК13)(С=О^ПК12, ^К13)(С=О)ОК14, ^К13)(С=О)К14, О(С=О^КПК12, О(С=О)ОК14, О(С=О)К14, (С=О)ОК14 и С6-С'0-арила, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гало, С1-С4-алкокси,
С'-С4-алкила, циклопропила, С'-С4-алкоксикарбонила, (С=О)NΚ11Κ12, СР3, ОСР3 и СР2СН3, и
С3-С6-циклоалкила, который может содержать ненасыщенные связи, замещенного от 0 до 3 группа- 16 026724 ми, независимо выбранными из группы, состоящей из гало, СР3, ОСР3, 5- или 6-членного гетероарила,
ОН, оксо, гидрокси-С1-С4-алкила, С6-С10-арила, СООН, оксо, С1-С4-алкоксикарбонила, (С=О^РПР12 и
С1-С4-алкила;
Р11 и Р12 независимо в каждом случае выбраны из группы, состоящей из
Н,
С1-С4-алкила, гало-С1 -С4-алкила,
С2-С4-алкенила,
-(СР14Р14)п1-фенила, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гало, С1-С4-алкокси, С1-С4-алкила, циклопропила, СР3, ОСР3, 5- или 6-членного гетероарила, ОН, ОСНР2, ди-С1-С4-алкиламино и циано;
-(СНР13)п1-С3-С6-циклоалкила, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гало, СР3, ОСР3, 5- или 6-членного гетероарила, ОН, гидрокси-С1-С4-алкила и С1-С4алкила;
-(СНР13)п1-4- до 10-членного гетероциклила, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гало, СР3, ОСР3, 5- или 6-членного гетероарила, ОН, оксо, гидрокси-С/С4-алкила и С1-С4-алкила;
-(СНР13)п1-5- до 10-членного гетероарила, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гало, СР3, ОСР3, 5- или 6-членного гетероарила, ОН, гидрокси-С1-С4-алкила и С1-С4-алкила, ди-С1 -С4-алкиламино-С1 -С4-алкила, ди-С1 -С4-алкокси-С1 -С4-алкила, гидрокси-С1 -С4-алкила, циано-С1 -С4-алкила,
С1 -С4-алкокси-С1 -С4-алкила,
С1 -С4-алкоксикарбонил-С1 -С4-алкила,
С1 -С4-алкоксикарбонила,
С1-С4-алкилкарбонила и фенилкарбонила, или Р11 и Р12, в случае присоединения к одному атому азота, объединяются с образованием 4-8членного гетероциклического кольца, содержащего атомы углерода, замещенные от 0 до 3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гало, СР3, СНР2, ОСР3, ОСНР2, ОСН2Р, 5- или 6членного гетероарила, ОН, оксо, гидрокси-С1-С4-алкила, С1-С4-алкила и С1-С4-алкокси, и от 0 до 2 дополнительных гетероатомов, выбранных из Ν, ΝΚ13, О и 8(О)р;
Р13 независимо в каждом случае выбран из Н, С1-С6-алкила и -(СН2)фенила;
Р14 независимо в каждом случае выбран из Н, С1-С6-алкила, гало-С1-С4-алкила и -(СН2)п1-фенила, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гало, С1-С4-алкокси, С1-С4-алкила, циклопропила, СР3, ОСР3, 5- или 6-членного гетероарила, ОН, ОСНР2, ди-С1-С4алкиламино и циано;
Р7 выбран из Н, гало, оксо, С1-С4-алкила, гидрокси-С1-С4-алкила, С1-С4-алкокси-С1-С4-алкила и гало-С1-С4-алкила, который содержит от 1 до 5 атомов галогенов;
Р10 выбран из С1-С4-алкила, гало и гало-С1-С2-алкила, который содержит от 1 до 5 галогенов, где гало представляет собой Р или С1;
п1, в каждом случае, выбран из 0, 1, 2 или 3 и р, в каждом случае, выбран из 0, 1 и 2.
В одном из вариантов осуществления настоящее изобретение относится к соединениям, их стереомерам или солям, где
А представляет собой О;
Υ представляет собой 8 или -СР8=СР9-;
Р1а независимо выбран из
Н, гало,
С1-С4-алкила,
С2-С3-алкенила,
С1-С4-алкокси,
С1-С4-алкилтио и гало-С1-С2-алкила, который содержит от 1 до 5 галогенов, где гало представляет собой Р или С1;
Р8 и Р9 независимо выбраны из группы, состоящей из
Н,
С1-С4-алкила и гало-С1 -С2-алкила;
при условии, что по меньшей мере один из Р1а, Р8 и Р9 является другим, чем Н;
- 17 026724
К2 выбран из Н, гало и
С1-С4-алкила;
X1 выбран из СН и СК10;
X2, X3 и X4 независимо представляют собой СК3;
К3 выбран из Н, С1-С4-алкила, С1-С4-алкокси, С1-С4-алкилтио, гало, ОН и гало-С1-С3-алкила, который содержит от 1 до 5 атомов галогенов;
К4 и К5 независимо выбраны из Н и С1 -С6-алкила;
'а'* представляет собой 5-членное гетероарильное кольцо, содержащее по меньшей мере один атом О, Ν или δ;
К6 выбран из Н, гало, ОН, ΝΚ11Κ12, С1-С4-алкоксикарбонила, (ΟΟ)ΝΚ11Κ12 и С1-С5-алкила, замещенного от 0 до 7 группами, независимо выбранными из гало, СР3, ОСР3, ОН, гидрокси-С1-С4-алкила, С1 -С4-алкокси, С1 -С4-алкокси-С1 -С4-алкокси, ди-С1 -С4-алкиламинофенил-С1 -С4-алкила, (ди-С1 -С4-алкокси-С1-С4-алкил)-С1-С4-алкила, ди-С1-С4-алкиламино, С3-С6-циклоалкила и С1-С4-алкилтио, или
К6 представляет собой Β-Ό-, где Ό представляет собой линкер, который выбран из одинарной связи,
-О-,
-ΟΙΙ
О .
К11
I —с-сII н о .
С1-С4-алкилена, замещенного от 0 до 4 группами, независимо выбранными из гало или ОН,
С2-С6-алкенилена;
Β выбран из
С6-С10-арила, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гало, С1-С4-алкокси, гало-С1-С4-алкокси, С1-С4-алкила, гало-С1-С4-алкила, С3-С6-циклоалкила, циано, нитро, ΝΚ11Κ12, ОН, С1-С4-алкилкарбонилокси-С1-С4-алкила, гидрокси-С1-С4-алкила, СООК14, δΟ2Κ14, (Ο=Ο)ΝΚηΚ12, δΟ2ΝΚ11Κ12, Ν(Κ13)Υ=Ο)ΝΚΠΚ12, Ν(Κ13)Υ=Ο)ΟΚ14, Ν(Κ13)Υ=Ο)Κ14, ΝΚ13δ(Ο)Κ14, ΝΚ13δΟ2Κ14, ΟΥ=Ο)ΝΚΠΚ12, О(С=О)ОК14, О(С=О)К14, (С=О)ОК14 и 5-6-членного гетероарила,
5-10-членного гетероарила, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гало, С1-С4-алкокси, гало-С1-С4-алкокси, С1-С4-алкила, гало-С1-С4-алкила, С3-С6циклоалкила, циано, нитро, ΝΚ11Κ12, ОН, С1-С4-алкилкарбонилокси-С1-С4-алкила, гидрокси-С1-С4алкила, СООК14, δΟ2Κ14,
Ν(Κ13)Υ=Ο)Κ14,
ΝΚ13δ(Ο)Κ14, ΝΚ 11Κ12, (ΟΟ)ΝΚ11Κ12,
ΝΚ13δΟ2Κ14, δΟ2ΝΚ11Κ12, ΟΥ=Ο)ΝΚΠΚ12,
Ν(Κ13)Υ=Ο)ΝΚΠΚ12,
Ν(Κ13)Υ=Ο)ΟΚ14,
О(С=О)ОК14, О(С=О)К14, (С=О)ОК14, 5-6членного гетероарила и (СН2)фенила,
4-10-членного гетероциклила, содержащего атомы углерода и от 1 до 2 дополнительных гетероатомов, выбранных из Ν, О и δ, и замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гало, оксо, -(СНК13)п1-5- или 6-членного гетероарила, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гало, С1-С4-алкокси, С1-С4-алкила, циклопропила, СР3, ОСР3 и СР2Сн3; ΝΚ13δ(Ο)Κ14, ΝΚ13δΟ2Κ14, -(СНК13)п1-4- до 10-членного гетероциклила, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гало, С1-С4-алкокси, С1-С4-алкила, циклопропила, СР3, ОСР3 и СР2СН3; ОН, гидрокси-С1-С4-алкила, С1-С4-алкокси, гало-С1-С4-алкокси, ди-С1С4-алкиламино-С1-С4-алкила, ΝΚ11Κ12, циано, С1-С4-алкила, гало-С1-С4-алкила, С3-С6-циклоалкила, С1-С4алкокси-С1-С4-алкила, С3-С6-циклоалкил-С1-С4-алкилкарбонила, С6-С10-арилкарбонила, С1-С4-алкилкарбонилокси-С1-С4-алкила, СООК14, δΟ2Κ14, Υ=Ο)ΝΚΠΚ12, δΟ2ΝΚ11Κ12, Ν(Κ13)Υ=Ο)ΝΚΠΚ12, Ν(Κ13)Υ=Ο)ΟΚ14, Ν(Κ13)Υ=Ο)Κ14, ΟΥ=Ο)ΝΚΠΚ12, О(С=О)ОК14, О(С=О)К14, (С=О)ОК14 и Св-Сю-арила, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гало, С1-С4-алкокси, С1-С4-алкила, циклопропила, С1-С4-алкоксикарбонила, (Ο=Ο)ΝΚηΚ12, СР3, ОСР3 и СР2СН3, и
С3-С6-циклоалкила, который может содержать ненасыщенные связи, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гало, СР3, ОСР3, 5- или 6-членного гетероарила, ОН, оксо, гидрокси-С1-С4-алкила, С6-С10-арила, СООН, оксо, С1-С4-алкоксикарбонила, (Ο=Ο)ΝΚηΚ12 и С1-С4-алкила;
Κ11 и Κ12 независимо в каждом случае выбраны из группы, состоящей из
Н,
С1-С4-алкила, гало-С1 -С4-алкила,
С2-С4-алкенила,
-(СК14К14)п1-фенила, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гало, С1-С4-алкокси, С1-С4-алкила, циклопропила, СР3, ОСР3, 5- или 6-членного гетероарила, ОН,
- 18 026724
ОСНР2, ди-С1-С4-алкиламино и циано,
-(СНК13)п1-С3-С6-циклоалкила, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гало, СР3, ОСР3, 5- или 6-членного гетероарила, ОН, гидрокси-С1-С4-алкила и С1-С4алкила, -(СНК13)п1-4- до 10-членного гетероциклила, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гало, СР3, ОСР3, 5- или 6-членного гетероарила, ОН, оксо, гидроксиС1-С4-алкила и С1-С4-алкила,
-(СНК13)п1-5- до 10-членного гетероарила, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гало, СР3, ОСР3, 5- или 6-членного гетероарила, ОН, гидрокси-С1-С4-алкила и С1-С4-алкила, ди-С1 -С4-алкиламино-С1 -С4-алкила, ди-С1 -С4-алкокси-С1 -С4-алкила, гидрокси-С1 -С4-алкила, циано-С1 -С4-алкила,
С1 -С4-алкокси-С1 -С4-алкила,
С1 -С4-алкоксикарбонил-С1 -С4-алкила и С1 -С4-алкоксикарбонила, или К11 и К12, в случае присоединения к одному атому азота, объединяются с образованием 4-8членного гетероциклического кольца, содержащего атомы углерода, замещенные от 0 до 3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гало, СР3, СНР2, ОСР3, ОСНР2, ОСН2Р, 5- или 6членного гетероарила, ОН, оксо, гидрокси-С1-С4-алкила, С1-С4-алкила и С1-С4-алкокси, и от 0 до 2 дополнительных гетероатомов, выбранных из Ν, ΝΕ?3, О и 8(О)Р;
К13 независимо в каждом случае выбран из Н, С1-С6-алкила и -(СН2)фенила;
К14 независимо в каждом случае выбран из Н, С1-С6-алкила и -(СН2)п1-фенила, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гало, С1-С4-алкокси, С1-С4-алкила, циклопропила, СР3, ОСР3, 5- или 6-членного гетероарила, ОН, ОСНР2, ди-С1-С4-алкиламино и циано;
К7 выбран из Н, гало, С1-С4-алкила, гидрокси-С1-С4-алкила, С1-С4-алкокси-С1-С4-алкила и гало-С1С4-алкила, который содержит от 1 до 5 атомов галогенов;
К10 выбран из С1-С4-алкила, гало и гало-С1-С2-алкила, который содержит от 1 до 5 атомов галогенов, где гало представляет собой Р или С1;
п1, в каждом случае, выбран из 0, 1, 2 или 3 и р, в каждом случае, выбран из 0, 1 и 2.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям, их стереомерам или солям, где
V представляет собой О;
Υ представляет собой 8 или -СК8=СК9-;
К1а независимо выбран из
Н, гало,
С1-С4-алкила,
С1-С4-алкокси,
С1-С4-алкилтио и гало-С1-С2-алкила, который содержит от 1 до 5 галогенов, где гало представляет собой Р или С1;
К8 и К9 независимо выбраны из группы, состоящей из
Н,
С1-С4-алкила и гало-С1 -С2-алкила;
при условии, что по меньшей мере один из К1а, К8 и К9 является другим, чем Н;
К2 выбран из
Н и гало;
X1 выбран из СН и СК10;
X2, X3 и X4 независимо представляют собой СК3;
К3 выбран из Н, С1-С4-алкила, С1-С4-алкокси, С1-С4-алкилтио, гало и гало-С1-С3-алкила, который содержит от 1 до 5 атомов галогенов;
К4 и К5 независимо выбраны из Н и С1 -С6-алкила;
представляет собой 5-членное гетероарильное кольцо, содержащее по меньшей мере один атом О, Ν или 8;
К6 выбран из Н, гало, ΝΚΧ12, С1-С4-алкоксикарбонила, (С=О^КПК12 и С1-С5-алкила, замещенного от 0 до 7 группами, независимо выбранными из гало, СР3, ОСР3, ОН, гидрокси-С1-С4-алкила, С1-С4алкокси, С1-С4-алкокси-С1-С4-алкокси, ди-С1-С4-алкиламинофенил-С1-С4-алкила, (ди-С1-С4-алкокси-С1С4-алкил)-С1-С4-алкила, ди-С1-С4-алкиламино, С3-С6-циклоалкила и С1-С4-алкилтио, или
- 19 026724
К6 представляет собой В-Ό-, где Ό представляет собой линкер, который выбран из одинарной связи,
-О-,
С1-С4-алкилена, замещенного от 0 до 4 группами, независимо выбранными из гало или ОН,
С2-С6-алкенилена;
В выбран из
С6-С10-арила, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гало, С1-С4-алкокси, гало-С1-С4-алкокси, С1-С4-алкила, гало-С1-С4-алкила, С3-С6-циклоалкила, циано, нитро, ΝΚΠΚ12, ОН, С1-С4-алкилкарбонилокси-С1-С4-алкила, гидрокси-С1-С4-алкила, СООК14, 8О2К14, (С=ОЖПК12,
8О^ПК12, ^кАс^^к1^12
14 ^К13)(С=О)ОК14, 4^К13)(С=О)К14,
ΝΚ^δ^κ14,
NΚδО2Κ, О(С=О^К, О(С=О)ОК14, О(С=О)К14, (С=О)ОК14 и 5-6-членного гетероарила,
5-10-членного гетероарила, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гало, С1-С4-алкокси, гало-С1-С4-алкокси, С1-С4-алкила, гало-С1-С4-алкила, С3-С6циклоалкила, циано, нитро, ΝΚ11Κ12, ОН, С1-С4-алкилкарбонилокси-С1-С4-алкила, гидрокси-С1-С4алкила, СООК14, 8О2К14, (С=О№ПК12, 5Θ2ΝΚ11Κ12, ВДК13)(С=О^ПК12, Ν(Κ ;)(С О)ОК \ ^К13)(С=О)К14, νκΑ^κ14,
ΝΚ ’8О;К ', О(С=ОЖПК12, О(С=О)ОК14, О(С=О)К14, (С=О)ОК14, 5-6членного гетероарила и (СН2)фенила,
4-10-членного гетероциклила, содержащего атомы углерода и от 1 до 2 дополнительных гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8, и замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гало, оксо, -(СНК13)п1-5- или 6-членного гетероарила, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гало, С1-С4-алкокси, С1-С4-алкила, циклопропила, СР3, ОСР3 и СР2СН3; ΝΚ^δ^Κ14, NΚ13§О2Κ14, -(СНК13)п 1-4- до 10-членного гетероциклила, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гало, С1-С4-алкокси, С1-С4-алкила, циклопропила, СР3, ОСР3 и СР2СН3; ОН, гидрокси-С1-С4-алкила, С1-С4-алкокси, гало-С1-С4-алкокси, ди-С1С4-алкиламино-С1-С4-алкила, ΝΚ11Κ12, циано, С1-С4-алкила, гало-С1-С4-алкила, С3-С6-циклоалкила, С1-С4алкокси-С1 -С4-алкила, С3-С6-циклоалкил-С1 -С4-алкилкарбонила, алкилкарбонилокси-С1-С4-алкила, СООК14, 8О2К14, (С=О)NΚ11Κ12 ^К13)(С=О)ОК14, ^К13)(С=О)К14,
О(С=О^КПК12,
С6-С10-арилкарбонила, С1-С4 δО2NΚ11Κ ^К13)(С=ОЖПК12,
О(С=О)ОК14, О(С=О)К14, (С=О)ОК14 и С6-С10-арила, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гало, С1-С4-алкокси, С1-С4-алкила, циклопропила, С1-С4-алкоксикарбонила, (С=О)NΚ11Κ12, СР3, ОСР3 и СР2СН3, и
С3-С6-циклоалкила, который может содержать ненасыщенные связи, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гало, СР3, ОСР3, 5- или 6-членного гетероарила, ОН, оксо, гидрокси-С1-С4-алкила, С6-С10-арила, СООН, оксо, С1-С4-алкоксикарбонила, (С=О^КПК12 и
С1-С4-алкила;
К11 и К12 независимо в каждом случае выбраны из группы, состоящей из
Н,
С1-С4-алкила, гало-С1-С4-алкила,
С2-С4-алкенила,
-(СК14К14)п1-фенила, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гало, С1-С4-алкокси, С1-С4-алкила, циклопропила, СР3, ОСР3, 5- или 6-членного гетероарила, ОН, ОСНР2, ди-С1-С4-алкиламино и циано,
-(СНК13)п1-С3-С6-циклоалкила, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гало, СР3, ОСР3, 5- или 6-членного гетероарила, ОН, гидрокси-С1-С4-алкила и С1-С4алкила,
-(СНК13)п1-4- до 10-членного гетероциклила, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гало, СР3, ОСР3, 5- или 6-членного гетероарила, ОН, оксо, гидрокси-С1С4-алкила и С1-С4-алкила,
-(СНК13)п1-5- до 10-членного гетероарила, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гало, СР3, ОСР3, 5- или 6-членного гетероарила, ОН, гидрокси-С1-С4-алкила и С1-С4-алкила, ди-С1 -С4-алкиламино-С1 -С4-алкила, ди-С1 -С4-алкокси-С1 -С4-алкила, гидрокси-С1 -С4-алкила, циано-С1-С4-алкила и С1 -С4-алкокси-С1 -С4-алкила;
или К11 и К12, в случае присоединения к одному атому азота, объединяются с образованием 4-8членного гетероциклического кольца, содержащего атомы углерода, замещенные от 0 до 3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гало, СР3, СНР2, ОСР3, ОСНР2, ОСН2Р, 5- или 6членного гетероарила, ОН, оксо, гидрокси-С1-С4-алкила, С1-С4-алкила и С1-С4-алкокси, и от 0 до 2 до- 20 026724 полнительных гетероатомов, выбранных из Ν, ΝΡ.1 , О и δ^)ρ;
К13 независимо в каждом случае выбран из Н и С1-С6-алкила;
К1д независимо в каждом случае выбран из Н, С1-С6-алкила и -(СН2)п 1-фенила, замещенного от 0 до группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гало, С1-Сд-алкокси, С1-Сд-алкила, циклопропила, СР3, ОСР3, 5- или 6-членного гетероарила, ОН, ОСНР2, ди-С1-Сд-алкиламино и циано;
К7 выбран из Н, гало, С1-Сд-алкила, гидрокси-С1-Сд-алкила и гало-С1-Сд-алкила, который содержит от 1 до 5 атомов галогенов;
К10 выбран из С1-Сд-алкила, гало и гало-С1-С2-алкила, который содержит от 1 до 5 атомов галогенов, где гало представляет собой Р или С1;
п1, в каждом случае, выбран из 0, 1, 2 или 3 и р, в каждом случае, выбран из 0, 1 и 2.
Еще в одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям, их стереомерам или солям, где
А представляет собой О;
Υ представляет собой δ или -СК8=СК9-;
К1а независимо выбран из
Н,
С1-Сд-алкила,
С1-Сд-алкокси,
С1-Сд-алкилтио и гало-С1-С2-алкила, который содержит от 1 до 5 атомов галогенов, где гало представляет собой Р или С1;
К8 и К9 независимо выбраны из группы, состоящей из
Н,
С1-Сд-алкила и гало-С1 -С2-алкила;
при условии, что по меньшей мере один из К1а, К8 и К9 является другим, чем Н;
К2 представляет собой Н;
X1 выбран из СН;
X2, X3 и Хд независимо представляют собой СК3;
К3 выбран из Н, С1-Сд-алкила, С1-Сд-алкокси, гало и гало-С1-С3-алкила, который содержит от 1 до 5 атомов галогенов;
Кд и К5 независимо выбраны из Н и С1 -С6-алкила;
представляет собой 5-членное гетероарильное кольцо, содержащее по меньшей мере один атом О, Ν или δ;
К6 выбран из Н, гало, ΝΕ/Ή12, С1-Сд-алкоксикарбонила, (С=О^КПК12 и С1-С5-алкила, замещенного от 0 до 7 группами, независимо выбранными из гало, СР3, ОСР3, ОН, гидрокси-С1-Сд-алкила, С1-Сдалкокси, С1-Сд-алкокси-С1-Сд-алкокси, ди-С1-Сд-алкиламинофенил-С1-Сд-алкила, (ди-С1-Сд-алкокси-С1Сд-алкил)-С1-Сд-алкила, ди-С1-Сд-алкиламино, С3-С6-циклоалкила и С1-Сд-алкилтио, или
К6 представляет собой Β-Ό-, где Ό представляет собой линкер, который выбран из одинарной связи,
-О-, —с—
С1-Сд-алкилена, замещенного от 0 до д группами, независимо выбранными из гало или ОН;
Β выбран из
С6-С10-арила, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гало, С1-Сд-алкокси, гало-С1-Сд-алкокси, С1-Сд-алкила, гало-С1-Сд-алкила, С3-С6-циклоалкила, циано, нитро, Ν^'Ή12, ОН, С1-Сд-алкилкарбонилокси-С1-Сд-алкила, гидрокси-С1-Сд-алкила, СООК1д, δΟ2К1Д (С=О^ПК12, 11К12,
12 ^К13)(С=О)МКПК12, ^К13)(С=О)ОК1д, ^К13)(С=О)К1д,
NК13δ(Ο)К1Д, ]ХК?^О2К1д, О(С=О^К, О(С=О)ОК, О(С=О)К, (С=О)ОК и 5-6-членного гетероарила,
5-10-членного гетероарила, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гало, С1-Сд-алкокси, гало-С1-Сд-алкокси, С1-Сд-алкила, гало-С1-Сд-алкила, С3-С6циклоалкила, циано, нитро, ΝΗ^Ή12, ОН, С1-Сд-алкилкарбонилокси-С1-Сд-алкила, гидрокси-С1-Сдалкила, СООК1д, δΟ2К1Д, (С=О^ПК12, δΟ2NК11К12, ^К13)(С=О^ПК12, ^К13)(С=О)ОК1д, ^К13)(С=О)К1д, NК13δ(Ο)К1Д, NК13δΟ2К1Д, ОС=О)МКПК12, О(С=О)ОК1д, О(С=О)К1д, (С=О)ОК1д, 5-6членного гетероарила и (СН2)фенила, д-10-членного гетероциклила, содержащего атомы углерода и от 1 до 2 дополнительных гетероатомов, выбранных из Ν, О и δ, и замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гало, оксо, -(СНК13)п1-5- или 6-членного гетероарила, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гало, С1-Сд-алкокси, С1-Сд-алкила, циклопропила, СР3, ОСР3 и СР2СН3; NК13δ(Ο)К1Д, NК13δΟ2К1Д, -(СНК13)п 1-д- до 10-членного гетероциклила, замещенного от 0
- 21 026724 до 3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гало, С1-С4-алкокси, С1-С4-алкила, циклопропила, СР3, ОСР3 и СР2СН3; ОН, гидрокси-С1-С4-алкила, С1-С4-алкокси, гало-С1-С4-алкокси, ди-С1С4-алкиламино-С1-С4-алкила, ΝΧΉ12, циано, С1-С4-алкила, гало-С1-С4-алкила, С3-Сб-циклоалкила, С1-С4алкокси-С1-С4-алкила, С3-Сб-циклоалкил-С1-С4-алкилкарбонила, Сб-С10-арилкарбонила, С1-С4-алкилкарбонилокси-С1-С4-алкила, СООК14, 8О2К14, (С=О^ПК12, 8О;\КК. Ы(К13)(С=О^ПК12, ^К13)(С=О)ОК14, ^К13)(С=О)К14, О(С=О^КПК12, О(С=О)ОК14, О(С=О)К14, (С=О)ОК14 и Сб-Сю-арила, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гало, С1-С4-алкокси, С1-С4-алкила, циклопропила, С1-С4-алкоксикарбонила, (С=О)ЯК11К12, СР3, ОСР3 и СР2СН3, и
С3-Сб-циклоалкила, который может содержать ненасыщенные связи, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гало, СР3, ОСР3, 5- или б-членного гетероарила, ОН, оксо, гидрокси-С1-С4-алкила, Сб-С10-арила, СООН, оксо, С1-С4-алкоксикарбонила, (С=О)ККПК12 и С1-С4-алкила;
К11 и К12 независимо в каждом случае выбраны из группы, состоящей из
Н,
С1-С4-алкила, гало-С1 -С4-алкила,
С2-С4-алкенила,
-(СК14К14)п1-фенила, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гало, С1-С4-алкокси, С1-С4-алкила, циклопропила, СР3, ОСР3, 5- или б-членного гетероарила, ОН, ОСНР2, ди-С1-С4-алкиламино и циано,
-(СНК13)п1-С3-Сб-циклоалкила, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гало, СР3, ОСР3, 5- или б-членного гетероарила, ОН, гидрокси-С1-С4-алкила и С1-С4алкила,
-(СНК13)п1-4-10-членного гетероциклила, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гало, СР3, ОСР3, 5- или б-членного гетероарила, ОН, оксо, гидрокси-С1-С4алкила и С1-С4-алкила,
-(СНК13)п1-5-10-членного гетероарила, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гало, СР3, ОСР3, 5- или б-членного гетероарила, ОН, гидрокси-С1-С4-алкила и С1-С4-алкила, ди-С1 -С4-алкиламино-С1 -С4-алкила; гидрокси-С1-С4-алкила и циано-0 -С4-алкила;
или К11 и К12, в случае присоединения к одному атому азота, объединяются с образованием 4-8членного гетероциклического кольца, содержащего атомы углерода, замещенные от 0 до 3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гало, СР3, СНР2, ОСР3, ОСНР2, ОСН2Р, 5- или бчленного гетероарила, ОН, оксо, гидрокси-С1-С4-алкила, С1-С4-алкила и С1-С4-алкокси, и от 0 до 2 дополнительных гетероатомов, выбранных из Ν, МК13, О и 8(О)Р;
К13 независимо в каждом случае выбран из Н и С1-Сб-алкила;
К14 независимо в каждом случае выбран из Н, С1-Сб-алкила и -(СН2)п1-фенила, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гало, С1-С4-алкокси, С1-С4-алкила, циклопропила, СР3, ОСР3, 5- или б-членного гетероарила, ОН, ОСНР2, ди-С1-С4-алкиламино и циано;
К7 выбран из Н, гало, С1-С4-алкила, гидрокси-С1-С4-алкила и гало-С1-С4-алкила, который содержит от 1 до 5 атомов галогенов;
п1, в каждом случае, выбран из 0, 1, 2 или 3 и р, в каждом случае, выбран из 0, 1 и 2.
Еще в одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям, их стереомерам или солям, где представляет собой О;
Υ представляет собой 8 или -СК8=СК9-;
К1а независимо выбран из
Н,
С1-С4-алкила,
С1-С4-алкокси,
С1-С4-алкилтио и гало-С1-С2-алкила, который содержит от 1 до 5 галогенов, где гало представляет собой Р или С1;
К8 и К9 независимо выбраны из группы, состоящей из
Н,
С1-С4-алкила и гало-С1 -С2-алкила;
при условии, что по меньшей мере один из К1а, К8 и К9 является другим, чем Н;
К2 представляет собой Н;
X1 выбран из из СН;
- 22 026724
X2, X3 и X4 независимо представляют собой СК3;
К3 выбран из Н, С1-С4-алкила, С1-С4-алкокси, гало и гало-С1-С3-алкила, который содержит от 1 до 5 атомов галогенов;
К4 и К5 независимо выбраны из Н и С1 -С6-алкила;
представляет собой 5-членное гетероарильное кольцо, содержащее по меньшей мере один атом О, Ν или δ;
К6 выбран из Н, гало, ΝΚηΚ12, С1-С4-алкоксикарбонила и С1-С5-алкила, замещенного от 0 до 7 группами, независимо выбранными из гало, СР3, ОСР3, ОН, гидрокси-С1-С4-алкила, С1-С4-алкокси, С1-С4алкокси-С1 -С4-алкокси, ди-С1 -С4-алкиламинофенил-С1 -С4-алкила, (ди-С1 -С4-алкокси-С1 -С4-алкил)-С1 -С4алкила, ди-С1-С4-алкиламино, С3-С6-циклоалкила и С1-С4-алкилтио; или
К6 представляет собой Β-Ό-, где Ό представляет собой линкер, который выбран из одинарной связи,
-О-,
-ΟΙΙ
О
С1-С4-алкилена, замещенного от 0 до 4 группами, независимо выбранными из гало или ОН;
Β выбран из
С6-С10-арила, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гало, С1-С4-алкокси, гало-С1-С4-алкокси, С1-С4-алкила, гало-С1-С4-алкила, С3-С6-циклоалкила, циано, нитро, ΝΚΠΚ12, ОН, С1-С4-алкилкарбонилокси-С1-С4-алкила, гидрокси-С1-С4-алкила, СООК14, δΟ2Ρ14 ^=Ο)ΝΚΠΚ12, δΟ2ΝΚ11Κ12,
ΝΚ13δΟ2Κ14, О(С=Ο)ΝΚΚ
Ν(Κ13)^=Ο)ΝΚΠΚ12,
Ν(Κ13)^=Ο)ΟΚ14,
Ν(Κ13)^=Ο)Κ14,
ΝΚ13δ(Ο)Κ14, 2к , о(с=о)1чк к , О(С=О)ОК , О(С=О)К , (С=О)ОК и 5-6-членного гетероарила, 5-10-членного гетероарила, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гало, С1-С4-алкокси, гало-С1-С4-алкокси, С1-С4-алкила, гало-С1-С4-алкила, С3-С6циклоалкила, циано, нитро, ΝΚ11Κ12, ОН, С1-С4-алкилкарбонилокси-С1-С4-алкила, гидрокси-С1-С4алкила, СООК14, δθ2Κ14, (С Ο)ΝΚ Κ . δθ2ΝΚ11Κ12,
Ν(Κ13)^=Ο)Κ14,
ΝΚ13δ(Ο)Κ14,
ΝΚ13δΟ2Κ14,
Ο^=Ο)ΝΚΠΚ12,
Ν(Κ13)^=Ο)ΝΚΠΚ12,
Ν(Κ13)^=Ο)ΟΚ14,
О(С=О)ОК14, О(С=О)К14, (С=О)ОК14, 5-6членного гетероарила и (СН2)фенила,
4-10-членного гетероциклила, содержащего атомы углерода и от 1 до 2 дополнительных гетероатомов, выбранных из Ν, О и δ, и замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гало, оксо, -(СНК13)п1-5- или 6-членного гетероарила, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гало, С1-С4-алкокси, С1-С4-алкила, циклопропила, СР3, ОСР3 и СР2СН3; ΝΚ13δ(Ο)Κ14, ΝΚ13δΟ2Κ14, -(СНК13)п1-4- до 10-членного гетероциклила, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гало, С1-С4-алкокси, С1-С4-алкила, циклопропила, СР3, ОСР3, и СР2СН3; ОН, гидрокси-С1-С4-алкила, С1-С4-алкокси, гало-С1-С4-алкокси, ди-С1С4-алкиламино-С1-С4-алкила, ΝΚ11Κ12, циано, С1-С4-алкила, гало-С1-С4-алкила, С3-С6-циклоалкила, С1-С4алкокси-С1-С4-алкила, С3-С6-циклоалкил-С1-С4-алкилкарбонила, С6-С10-арилкарбонила, С1-С4-алкилкарбонилокси-С1-С4-алкила, СООК14, δΟ2Κ14, (С=О)МКПК12, δΟ2ΝΚ11Κ12, Ν(Κ13)ΜΟ)ΝΚΠΚ12, Ν(Κ13)^=Ο)ΟΚ14, Ν(Κ13)^=Ο)Κ14, Ο^=Ο)ΝΚΠΚ12, О(С=О)ОК14, О(С=О)К14, (С=О)ОК14 и Св-Сщ-арила, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гало, С1-С4-алкокси, С1-С4-алкила, циклопропила, С1-С4-алкоксикарбонила, ^=Ο)ΝΚΠΚ12, СР3, ОСР3 и СР2СН3, и
С3-С6-циклоалкила, который может содержать ненасыщенные связи, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гало, СР3, ОСР3, 5- или 6-членного гетероарила, ОН, оксо, гидрокси-С1-С4-алкила, С6-С10-арила, СООН, оксо, С1-С4-алкоксикарбонила, (Ό=Ο)ΝΚηΚ12 и С1-С4-алкила;
К11 и К12 независимо в каждом случае выбраны из группы, состоящей из
Н,
С1-С4-алкила, гало-С1 -С4-алкила,
-(СК14К14)п1-фенила, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гало, С1-С4-алкокси, С1-С4-алкила, циклопропила, СР3, ОСР3, 5- или 6-членного гетероарила, ОН, ОСНР2, ди-С1-С4-алкиламино и циано,
-(СНК13)п1-С3-С6-циклоалкила, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гало, СР3, ОСР3, 5- или 6-членного гетероарила, ОН, гидрокси-С1-С4-алкила и С1-С4алкила,
-(СНК13)п1-4-10-членного гетероциклила, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гало, СР3, ОСР3, 5- или 6-членного гетероарила, ОН, оксо, гидрокси-С1-С4алкила и С1-С4-алкила,
-(СНК13)п 1-5-10-членного гетероарила, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гало, СР3, ОСР3, 5- или 6-членного гетероарила, ОН, гидрокси-С1-С4-алкила и
С1-С4-алкила, гидрокси-С1-С4-алкила и циано-С1-С4-алкила;
- 23 026724 или К11 и К12, в случае присоединения к одному атому азота, объединяются с образованием 4-8членного гетероциклического кольца, содержащего атомы углерода, замещенные от 0 до 3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гало, СР3, СНР2, ОСР3, ОСНР2, ОСН2Р, 5- или 6членного гетероарила, ОН, оксо, гидрокси-С1-С4-алкила, С1-С4-алкила и С1-С4-алкокси;
К13 независимо в каждом случае выбран из Н и С1-С6-алкила;
К14 независимо в каждом случае выбран из Н, С1-С6-алкила и -(СН2)п1-фенила, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гало, С1-С4-алкокси, С1-С4-алкила, циклопропила, СР3, ОСР3, 5- или 6-членного гетероарила, ОН, ОСНР2, ди-С1-С4-алкиламино и циано;
К7 выбран из Н, гало, С1-С4-алкила и гало-С1-С4-алкила, который содержит от 1 до 5 атомов галогенов;
п1, в каждом случае, выбран из 0, 1 или 2.
Еще в одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям, их стереомерам или солям, где
Υ представляет собой 8 или -СН=СН-;
К1а выбраны из группы, состоящей из СН3,
8СН3,
ОСН3,
СН(СН3)Р,
С(СН3)Р2 и СР3;
X1 представляет собой СН;
X2 и X4, каждый, представляют собой СН;
X3 представляет собой СК3, где К3 представляет собой ОСН3, Р или С1;
5-членное гетероарильное кольцо ,χ γ' 0ч , 5 Η7, к7 , Ν'® , В7 „ Ν'Ν .
К6 выбран из группы, состоящей из:
выбрано из группы, состоящей из
а) фенила или замещенного фенила, который выбран из группы, состоящей из
b) гетероциклила, который выбран из группы, состоящей из —0 2 — 0 — ιΑ] —<ν3°
c) замещенного гетероциклила, который выбран из группы, состоящей из ,—\ /=м ' ν/СНз
-О\„, -ет
ΌΗ
й) циклоалкила, который выбран из группы, состоящей из
е) гетероарил-С1-С3-алкила, который представляет собой ί) гетероарила, который выбран из группы, состоящей из
д) замещенного гетероарила, который выбран из группы, состоящей из
Н) галоалкила, который представляет собой -СР3, ί) гало, который представляет собой Вг,
- 24 026724 .() алкоксиалкоксиалкила, который представляет собой -СН2ОСН2СН2ОСНз,
k) алкила, который выбран из -СН2СН3 или СН3,
-сн.чХ X
l) арил-Ц-Сз-алкила, который выбран из 7=7 или (СН,)2 ш) Н,
η) -ΝΚΠΚ12, который выбран из группы, состоящей из — 1Ч-СН2СН211(СНз)2 —Ν—СН2СН2-|/ \э — Ν-СНг н н \_/ н —Ν—СН2СН2—Ν-ССНз Р Н 2 2 Н 3 —ν-οη2οη2
СНз /СНгСНзОСНз Н 4^=7 СН2СН2ОСН3 ,сн3 ,,ΑΑς7 —ν-οη2οη2-ον —N 5 I —Ν—С а?
.. -СН,СН,-ОСН, —N
Н СН3 Н 2 2 и Η , и
К7 выбран из Н и Ц-Сд-алкила.
В одном из вариантов осуществления настоящее изобретение относится к соединениям, их стереомерам или солям, где выбран из группы, состоящей из _θ;
замещенного фенила, который выбран из группы, состоящей из 4=7 · г ^СНз с,\
7Λ -ΧΛ // ХоСГз с/
ОСНз
ОСНз гетероарила, который выбран из группы, состоящей из СНз = о гетероциклила, который выбран из группы, состоящей из —Ν7 \> — —г/ \|-СН3 —ΝΧΧρ циклоалкила, который представляет собой К7 выбран из Н или Οι -С4-алкила.
Еще в одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям, их стереомерам или солям, где выбран из группы, состоящей из
К6 выбран из Н, гало, СР3, ОСР3, ОСНР2, С3-С6-циклоалкилокси, ОН, ΟΝ, ΝΟ2, ΝΚΠΚ12, СООН, Ц-Сд-алкоксикарбонила, 0(=0)ΝΚπΚ12, Ц-Сд-алкилсульфонила, δ(=Ο)2ΝΚπΚ12, фенилокси, фенилтио, фенил-Οι-Сд-алкокси, гетероарил-Ц-Сд-алкокси и фенил-Οι-С4-алкила;
К7 представляет собой Н или СН3.
Еще в одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям, их стереомерам или солям, где
Υ представляет собой 8;
X1 представляет собой СН;
К2 представляет собой Н;
К4 и К5, каждый, представляют собой Н;
К3 представляет собой ОСН3 или Р;
К4 и К5, каждый, представляют собой Н;
-25 026724 к° представляет собой
В одном из вариантов осуществления настоящее изобретение относится к соединениям, их стереомерам или солям, где
Υ представляет собой СН=СН;
X1 представляет собой СН;
К2 представляет собой Н;
К4 и К5, каждый, представляют собой Н;
К1а представляет собой СН3;
К3 представляет собой ОСН3 или Р;
представляет собой Кб выбран из группы, состоящей из
и -СН2СН3;
К7 представляет собой Н.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям, их стереомерам или солям, где
К2 представляет собой Н;
К3 представляет собой С1-С4-алкокси или гало;
К4 представляет собой Н и К5 представляет собой Н.
Еще в одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям, их стереомерам или солям, где
X1 представляет собой СН;
в2
к.. к .
γ м представляет собой в“ где К1а независимо выбран из С1-С4-алкила, гало-С1-С2алкила, который содержит от 1 до 5 галогенов, где гало представляет собой Р или С1, или С1-С3-алкокси; К8 и К9, каждый, представляют собой Н и
К2 представляет собой Н.
Еще в одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям, их стереомерам или солям, где
X1 представляет собой СН;
К3 представляет собой ОСН3 или фтор;
Кб представляет собой С1-С3-алкил, гало-С1 -С2-алкил, фенил, фенил, замещенный от 0 до 3 заместителями, выбранными из 1 или 2 галогрупп, гало-С1-С2-алкила, который содержит от 1 до 5 галогенов, С1-С3-алкила и С1-С3-алкокси, или V0
В одном из вариантов осуществления настоящее изобретение относится к соединениям, их стерео- 2б 026724
В5 ξ-Υ а Ча7 мерам или солям, где представляет собой 5-членное гетероарильное кольцо, содержащее один или два атома N и один атом 8, или три атома Ν.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям, их стереоме*'· , рам или солям, где γ Ν представляет собой X1 представляет собой СН;
К1а представляет собой СН3;
К2 представляет собой Н;
К3 представляет собой ОСНР2, ОСН3 или Р;
КХ представляет собой в?
К и К, каждый, представляют собой Н.
Еще в одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям, их стереомерам или солям, где
XV представляет собой О или 8;
Υ представляет собой 8 или -СК8=СК9-;
К1а независимо выбран из
Н, гало,
Ц-Сд-алкила,
С2-С3-алкенила,
С2-С3-алкинила,
С3-С4-циклоалкила,
Ц-Сд-алкокси, © -С2-алкокси-С1 -С2-алкила, тетрагидрофуран-2-ила;
С|-С4-алкилтио.
гало-С1-С2-алкила, который содержит от 1 до 5 галогенов, где гало представляет собой Р или С1, гало-С3-С4-циклоалкила, гало-С1-С2-алкокси и гало-© -С2-алкилтио;
К8 и К9 независимо выбраны из Н,
Сф-Сд-алкила и гало-С1 -С2-алкила;
при условии, что по меньшей мере один из К1а, К8 и К9 является другим, чем Н;
К2 выбран из
Н, гало и ©-©-алкила:
X1 выбран из из СН и СК10;
X2, X3 и X4 независимо представляют собой СК3;
К3 выбран из Н, С|-С4-алкила. С2-С4-алкенила, С2-С4-алкинила, Οι-Сд-алкокси, Οι-Сд-алкилтио, гало, ОН, СЫ, ОСР3 и С1-С2-алкокси-С1-С2-алкокси, гало-С!-С3-алкила, который содержит от 1 до 5 атомов галогенов;
К4 и К5 независимо выбраны из Н и С ι -С6-алкила;
© представляет собой 5-членное гетероарильное кольцо, содержащее по меньшей мере один атом О, N или 8;
К6 выбран из Н, гало, ОСР3, ОСНР2, ОН, СЫ, ΝΟ2, ΝΚΠΚ12, СООН, Οι-Сд-алкоксикарбонила, (0=0)ΝΚπΚ12, С|-С4-алкилсульфонила и Οι-05-алкила, замещенного от 0 до 7 группами, независимо выбранными из гало, СР3, ОСР3, ОН, гидрокси-©-С4-алкила, Οι-Сд-алкокси, ©-©-алкокси-©-©-алкокси, ди-© -©-алкиламинофенил-© -©-алкила, (ди-Οι -©-алкокси-© -©-алкил)-© -©-алкила, ди-Οι -©-алкиламино, С3-С6-циклоалкила и Οι-Сд-алкилтио, или
К6 представляет собой Β-Б-, где Б представляет собой линкер, который выбран из одинарной связи,
-0-,
-27026724 к14
I —с-сII н о (
С1-С4-алкилена, замещенного от 0 до 4 группами, независимо выбранными из гало или ОН,
С1-С4-алкиленокси,
С1-С4-алкилентио,
С1 -С4-алкиленокси-С1 -С4-алкилена,
С1 -С4-алкилентио-С1 -С4-алкилена,
С2-С6-алкенилена;
В выбран из
С6-С10-арила, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гало, С1-С4-алкокси, гало-С1-С4-алкокси, С1-С4-алкила, гало-С1-С4-алкила, С3-С6-циклоалкила, циано, нитро, ΝΚ1^12, ОН, С1-С4-алкилкарбонилокси-С1-С4-алкила, гидрокси-С1-С4-алкила, СООР14, 8О2Р14, (С=О)ЯР11Р12, 8О2МР11Р12, ^Р13)(С=О^РпР12, ^Р13)(С=О)ОР14, ^Р13)(С=О)Р14, МР138(О)Р14, МР138О2Р14, О(С О)\Р 1Р \ О(С=О)ОР14, О(С=О)Р14, (С=О)ОР14 и 5-6-членного гетероарила,
5-10-членного гетероарила, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гало, С1-С4-алкокси, гало-С1-С4-алкокси, С1-С4-алкила, гало-С1-С4-алкила, С3-С6-циклоалкила, циано, нитро, МР11Р12, ОН, С1-С4-алкилкарбонилокси-С1-С4-алкила, гидрокси-С1-С4-алкила, СООР14, 8О2Р14, (С=О)МР11Р12, 8О2ИР11Р12, \(1ГнС ОАР ¥, ^Р13)(С=О)ОР14, ^Р13)(С=О)Р14, МР138(О)Р14, Ж138О2Р14, О(С=О)МР11Р12, О(С=О)ОР14, О(С=О)Р14, (С=О)ОР14, 5-6-членного гетероарила и (СН2)фенила,
4-10-членного гетероциклила, содержащего атомы углерода и от 1 до 2 дополнительных гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8, и замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гало, оксо, -(СНР13)п1-5- или 6-членного гетероарила, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гало, С1-С4-алкокси, С1-С4-алкила, циклопропила, СР3, ОСР3 и СР2СН3; МР138(О)Р14, МР138О2Р14, -(СНР13)п1-4- до 10-членного гетероциклила, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гало, С1-С4-алкокси, С1-С4-алкила, циклопропила, СР3, ОСР3 и СР2СН3; ОН, гидрокси-С1-С4-алкила, С1-С4-алкокси, гало-С1-С4-алкокси, ди-С1С4-алкиламино-С1-С4-алкила, МР11Р12, циано, С1-С4-алкила, гало-С1-С4-алкила, С3-С6-циклоалкила, С1-С4алкокси-С1-С4-алкила, С3-С6-циклоалкил-С1-С4-алкилкарбонила, С6-С10-арилкарбонила, С1-С4-алкилкарбонилокси-С1-С4-алкила, СООР14, 8О2Р14, (С=ОЖПР12, 80-41/11 Из Ν^ΟΌ^11!!12, ^Р13)(С=О)ОР14, ^Р^ХС^Р14, О^О^Р11^2, О(С=О)ОР14, О(С=О)Р14, (С=О)ОР14 и С6-С10-арила, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гало, С1-С4-алкокси, С1-С4-алкила, циклопропила, С1-С4-алкоксикарбонила, (С=О)МР11Р12, СР3, ОСР3 и СР2СН3,
С3-С6-циклоалкила, который может содержать ненасыщенные связи, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гало, СР3, ОСР3, 5- или 6-членного гетероарила, ОН, оксо, гидрокси-С1-С4-алкила, С6-С10-арила, СООН, оксо, С1-С4-алкоксикарбонила, (С^^Р1^12 и С1-С4-алкила, и
С5-С11-спироциклоалкила, который может содержать ненасыщенные связи и, необязательно, содержащего от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из О, Ν или 8, и замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гало, СР3, ОСР3, 5- или 6-членного гетероарила, ОН, гидрокси-С1С4-алкила, С6-С10-арила и С1-С4-алкила;
Р11 и Р12 независимо в каждом случае выбраны из группы, состоящей из
Н,
С1-С4-алкила, гало-С1 -С4-алкила,
С2-С4-алкенила,
С2-С4-алкинила,
-(СР14Р14)п1-фенила, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гало, С1-С4-алкокси, С1-С4-алкила, циклопропила, СР3, ОСР3, 5- или 6-членного гетероарила, ОН, ОСНР2, ди-С1-С4-алкиламино и циано,
-(СНР13)п1-С3-С6-циклоалкила, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гало, СР3, ОСР3, 5- или 6-членного гетероарила, ОН, гидрокси-С1-С4-алкила и С1-С4алкила,
-(СНР13)п1-4-10-членного гетероциклила, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гало, СР3, ОСР3, 5- или 6-членного гетероарила, ОН, оксо, гидрокси-С1-С4алкила и С1-С4-алкила,
-(СНР13)п1-5-10-членного гетероарила, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гало, СР3, ОСР3, 5- или 6-членного гетероарила, ОН, гидрокси-С1-С4-алкила и С1-С4-алкила, ди-С1 -С4-алкиламино-С1 -С4-алкила, ди-С1 -С4-алкокси-С1 -С4-алкила,
- 28 026724 гидрокси-С/ -С4-алкила, циано-С1 -С4-алкила,
С| -С4-алкокси-С1 -С4-алкила,
С1 -С4-алкоксикарбонил-С1 -С4-алкила,
С1 -С4-алкоксикарбонила,
С1 -С4-алкилкарбонила, фенилкарбонила,
С1 -С4-алкоксикарбониламино-С1 -С4-алкилкарбонила, ди-С1 -С4-алкиламино-С1 -С4-алкилкарбонила, амино-С1 -С4-алкилкарбонила,
4-10 -чле нного -гетероциклилкарбонила, или К11 и К12, в случае присоединения к одному атому азота, объединяются с образованием от 4- до 8-членного гетероциклического кольца, содержащего атомы углерода, замещенные от 0 до 3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гало, СР3, СНР2, ОСР3, ОСНР2, ОСН2Р, 5- или 6членного гетероарила, ОН, оксо, гидрокси-С1-С4-алкила, С1-С4-алкила и С1-С4-алкокси, и от 0 до 2 дополнительных гетероатомов, выбранных из Ν, ΝΚ13, О и 8(О)Р;
К13 независимо в каждом случае выбран из Н, С1-С6-алкила и -(СН2)фенила;
К14 независимо в каждом случае выбран из Н, С1-С6-алкила, гало-С1-С4-алкила, С1-С4-алкоксикарбониламино, (С6-С10-арилкарбониламино), (5-10-членного гетероарилкарбониламино) и -(СН2)П1 -фенила, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гало, С1-С4-алкокси, С1-С4-алкила, циклопропила, СР3, ОСР3, 5- или 6-членного гетероарила, ОН, ОСНР2, ди-С1-С4-алкиламино и циано;
К7 выбран из Н, гало, гидроксила, оксо, С1-С4-алкила, гидрокси-С1-С4-алкила, С1-С4-алкокси-С1-С4алкила, гало-С1-С4-алкила, который содержит от 1 до 5 атомов галогенов, С1-С4-алкокси и гало-С1-С4алкокси;
К10 выбран из С1-С4-алкила, гало, С1-С4-алкокси и гало-С1-С2-алкила, который содержит от 1 до 5 галогенов, где гало представляет собой Р или С1;
п1, в каждом случае, выбран из 0, 1, 2, 3, 4 или 5 и р, в каждом случае, выбран из 0, 1 и 2.
Еще в одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям, их стереомерам или солям, где
Ш представляет собой О или 8;
Υ представляет собой 8 или -СК8=СК9-;
К1а независимо выбран из
Н, гало,
С1-С4-алкила,
С2-С3-алкенила,
С2-С3-алкинила,
С3-С4-циклоалкила,
С1-С4-алкокси,
С1-С4-алкилтио, гало-С1-С2-алкила, который содержит от 1 до 5 галогенов, где гало представляет собой Р или С1, гало-С3-С4-циклоалкила, гало-С1-С2-алкокси и гало-С1 -С2-алкилтио;
К8 и К9 независимо выбраны из группы, состоящей из
Н,
С1-С4-алкила и гало-С1 -С2-алкила;
при условии, что по меньшей мере один из К1а, К8 и К9 является другим, чем Н;
К2 выбран из
Н, фтора, хлора и СН3;
X1 выбран из СН и СК10;
X2, X3 и X4 независимо представляют собой СК3;
К3 выбран из Н, С1-С3-алкила, С2-С3-алкенила, С2-С3-алкинила, С1-С3-алкокси, С1-С3-алкилтио, гало, ОН, ΟΝ, ОСР3 и гало-С1-С3-алкила, который содержит от 1 до 5 атомов галогенов;
К4 и К5 независимо выбраны из Н и С1-С3-алкила;
- 29 026724
представляет собой 5-членное гетероарильное кольцо, содержащее по меньшей мере один атом О, Ν или 8;
К6 выбран из Н, гало, ОСР3, ОСНР2, ОН, СН NΟ2, ΝΚ11^2, СООН, С1-С4-алкоксикарбонила, (С=О)НК11К12 и С1-С5-алкила, замещенного от 0 до 7 группами, независимо выбранными из гало, СР3, ОСР3, ОН, гидрокси-С1-С4-алкила, С1-С4-алкокси, С1-С4-алкокси-С1-С4-алкокси, ди-С1-С4-алкиламинофенил-С1-С4-алкила, (ди-С1-С4-алкокси-С1-С4-алкил)-С1-С4-алкила, ди-С1-С4-алкиламино, С3-С6циклоалкила и С1-С4-алкилтио, или
К6 представляет собой В-Ό-, где Ό представляет собой линкер, который выбран из одинарной связи,
-О-,
-8-, —σι о
С1-С4-алкилена, замещенного от 0 до 4 группами, независимо выбранными из гало или ОН,
С1-С4-алкиленокси,
С1-С4-алкилентио,
С2-С6-алкенилена;
В выбран из
С6-С10-арила, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гало, С1-С4-алкокси, гало-С1-С4-алкокси, С1-С4-алкила, гало-С1-С4-алкила, С3-С6-циклоалкила, циано, нитро, ΝΡΐΉ12, ОН, С1-С4-алкилкарбонилокси-С1-С4-алкила, гидрокси-С1-С4-алкила, СООК14, 8О2К14, (С=О)НК11К12, 8О2НК11К12, НК13)(С=О)НКПК12, НК13)(С=О)ОК14, НК13)(С=О)К14, НК138(О)К14, НК138О2К14, О(С=О)НК11К12, О(С=О)ОК14, О(С=О)К14, (С=О)ОК14 и 5-6-членного гетероарила,
5-10-членного гетероарила, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гало, С1-С4-алкокси, гало-С1-С4-алкокси, С1-С4-алкила, гало-С1-С4-алкила, С3-С6циклоалкила, циано, нитро, ΝΡΐΉ12, ОН, С1-С4-алкилкарбонилокси-С1-С4-алкила, гидрокси-С1-С4алкила, СООК14, 8О2К14,
НК13)(С=О)К14,
НК138(О)К14, νρΙΉ12, (С=О)НК11К12,
НК138О2К14,
8О2НК11К12, О(С=О)НК11К12,
Н(К13)(С=О)НК11К12,
НК13)(С=О)ОК14,
О(С=О)ОК14, О(С=О)К14, (С=О)ОК14, 5-6членного гетероарила и (СН2)фенила,
4-10-членного гетероциклила, содержащего атомы углерода и от 1 до 2 дополнительных гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8, и замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гало, оксо, -(СНК13)п1-5- или 6-членного гетероарила, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гало, С1-С4-алкокси, С1-С4-алкила, циклопропила, СР3, ОСР3 и СР2СН3; НК138(О)К14, НК138О2К14, -(СНК13)п1-4- до 10-членного гетероциклила, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гало, С1-С4-алкокси, С1-С4-алкила, циклопропила, СР3, ОСР3 и СР2СН3; ОН, гидрокси-С1-С4-алкила, С1-С4-алкокси, гало-С1-С4-алкокси, ди-С1С4-алкиламино-С1-С4-алкила, НК11К12, циано, С1-С4-алкила, гало-С1-С4-алкила, С3-С6-циклоалкила, С1-С4алкокси-С1-С4-алкила, С3-С6-циклоалкил-С1-С4-алкилкарбонила, С6-С10-арилкарбонила, С1-С4-алкилкарбонилокси-С1-С4-алкила, СООК14, 8О2К14, (С=О)НК11К12, 80^1/1 К а Н(К13)(С=О)НК11К12,
НК13)(С=О)ОК14, НК13)(С=О)К14, О(С=О)НК11К12, О(С=О)ОК14, О(С=О)К14, (С=О)ОК14 и С6-Сю-арила, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гало, С1-С4-алкокси, С1-С4-алкила, циклопропила, С1-С4-алкоксикарбонила, (С=О)НК11К12, СР3, ОСР3 и СР2СН3,
С3-С6-циклоалкила, который может содержать ненасыщенные связи, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гало, СР3, ОСР3, 5- или 6-членного гетероарила, ОН, оксо, гидрокси-С1-С4-алкила, С6-С10-арила, СООН, оксо, С1-С4-алкоксикарбонила, (С=О)НК11К12 и С1-С4-алкила, и
С5-С11-спироциклоалкила, который может содержать ненасыщенные связи и, необязательно, содержащего от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из О, Ν или 8, и замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гало, СР3, ОСР3, 5- или 6-членного гетероарила, ОН, гидрокси-С1С4-алкила, С6-С10-арила и С1-С4-алкила;
К11 и К12 независимо в каждом случае выбраны из группы, состоящей из
Н,
С1-С4-алкила, гало-С1 -С4-алкила,
С2-С4-алкенила,
-(СК14К14)п1-фенила, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гало, С1-С4-алкокси, С1-С4-алкила, циклопропила, СР3, ОСР3, 5- или 6-членного гетероарила, ОН,
- 30 026724
ОСНР2, ди-С1-С4-алкиламино и циано,
-(СНК13)п1-С3-С6-циклоалкила, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гало, СР3, ОСР3, 5- или 6-членного гетероарила, ОН, гидрокси-С1-С4-алкила и С1-С4алкила,
-(СНК13)п1-4-10-членного гетероциклила, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гало, СР3, ОСР3, 5- или 6-членного гетероарила, ОН, оксо, гидрокси-С1-С4алкила и С1-С4-алкила,
-(СНК13)п1-5-10-членного гетероарила, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гало, СР3, ОСР3, 5- или 6-членного гетероарила, ОН, гидрокси-С1-С4-алкила и С1-С4-алкила, ди-С1 -С4-алкиламино-С1 -С4-алкила, ди-С1 -С4-алкокси-С1 -С4-алкила, гидрокси-С1 -С4-алкила, циано-С1 -С4-алкила,
С1 -С4-алкокси-С1 -С4-алкила,
С1 -С4-алкоксикарбонил-С1 -С4-алкила,
С1 -С4-алкоксикарбонила,
С1 -С4-алкилкарбонила, фенилкарбонила,
С1 -С4-алкоксикарбониламино-С1 -С4-алкилкарбонила, ди-С1 -С4-алкиламино-С1 -С4-алкилкарбонила, амино-С1 -С4-алкилкарбонила,
4-10-членного гетероциклилкарбонила, или К11 и К12, в случае присоединения к одному атому азота, объединяются с образованием 4-8членного гетероциклического кольца, содержащего атомы углерода, замещенные от 0 до 3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гало, СР3, СНР2, ОСР3, ОСНР2, ОСН2Р, 5- или 6членного гетероарила, ОН, оксо, гидрокси-С1-С4-алкила, С1-С4-алкила и С1-С4-алкокси, и от 0 до 2 дополнительных гетероатомов, выбранных из Ν, ΝΕ13, О и 8(О)Р;
К13 независимо в каждом случае выбран из Н, С1-С6-алкила и -(СН2)фенила;
К14 независимо в каждом случае выбран из Н, С1-С6-алкила, гало-С1-С4-алкила, С1-С4алкоксикарбониламино, (С6-С10-арилкарбониламино) и -(СН2)п1-фенила, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гало, С1-С4-алкокси, С1-С4-алкила, циклопропила, СР3, ОСР3, 5- или 6-членного гетероарила, ОН, ОСНР2, ди-С1-С4-алкиламино и циано;
К7 выбран из Н, гало, гидроксила, оксо, С1-С4-алкила, гидрокси-С1-С4-алкила, С1-С4-алкокси-С1-С4алкила, гало-С1-С4-алкила, который содержит от 1 до 5 атомов галогенов, и С1-С4-алкокси;
К10 выбран из С1-С4-алкила, гало и гало-С1-С2-алкила, который содержит от 1 до 5 галогенов, где гало представляет собой Р или С1;
п1, в каждом случае, выбран из 0, 1, 2, 3 или 4 и р, в каждом случае, выбран из 0, 1 и 2.
Еще в одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям, их стереомерам или солям, где представляет собой О;
Υ представляет собой 8 или -СК8=СК9-;
К1а независимо выбран из
Н, гало,
С1-С2-алкила, циклопропила,
С1-С2-алкокси,
С1-С2-алкилтио, гало-С1-С2-алкила, который содержит от 1 до 5 галогенов, где гало представляет собой Р или С1, гало-С3-С4-циклоалкила;
К8 и К9 независимо выбраны из группы, состоящей из
Н,
С1-С3-алкила и гало-С1 -С2-алкила;
при условии, что по меньшей мере один из К1а, К8 и К9 является другим, чем Н;
К2 представляет собой Н;
X1 выбран из СН;
X2, X3 и X4 независимо представляют собой СК3;
К3 выбран из Н, С1-С3-алкила, С1-С3-алкокси, фтора, хлора, ОСР3 и гало-С1-С2-алкила, который содержит от 1 до 5 атомов галогенов;
- 31 026724
К4 и К5 независимо выбраны из Н и метила;
представляет собой 5-членное гетероарильное кольцо, выбранное из тиазола, тиадиазола, оксазола, оксадиазола и триазола;
К6 выбран из Н, гало, ОСР3, ОСНР2, ОН, СН NО2, ΝΚ11Κ12, С'-С4-алкоксикарбонила, (С=О)NΚ11Κ12 и С1-С5-алкила, замещенного от 0 до 7 группами, независимо выбранными из гало, СР3, ОСР3, ОН, гидрокси-С'-С4-алкила, С'-С4-алкокси, С'-С4-алкокси-С'-С4-алкокси, ди-С'-С4-алкиламинофенил-С'-С4алкила, (ди-С1-С4-алкокси-С1-С4-алкил)-С1-С4-алкила, ди-С'-С4-алкиламино, С3-С6-циклоалкила и С'-С4алкилтио, или
К6 представляет собой Β-Ό-, где Ό представляет собой линкер, который выбран из одинарной связи,
-О-,
-δ-,
к”
I
С1-С4-алкилена, замещенного от 0 до 4 группами, независимо выбранными из гало или ОН,
С1-С4-алкиленокси,
С2-С6-алкенилена,
Β выбран из
С6-С10-арила, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гало, С'-С4-алкокси, гало-С'-С4-алкокси, С'-С4-алкила, гало-С'-С4-алкила, С3-С6-циклоалкила, циано, нитро, ΝΚ11Κ12, ОН, С1-С4-алкилкарбонилокси-С1-С4-алкила, гидрокси-С'-С4-алкила, СООК14, δО2Κ14, ^=Ο)ΝΚΠΚ12, δΟ2ΝΚΚ'
НК13)(С=О)МКПК12
НК13)(С=О)ОК14, нк13)(с=о)к14,
ΝΚ13δ(Ο)Κ14,
ΝΚ13δΘ2Κ14, Ο^=Ο)ΝΚΠΚ12, О(С=О)ОК14, О(С=О)К14, (С=О)ОК14 и 5-6-членного гетероарила,
5-10-членного гетероарила, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гало, С'-С4-алкокси, гало-С'-С4-алкокси, С'-С4-алкила, гало-С'-С4-алкила, С3-С6циклоалкила, циано, нитро, ΝΚ11Κ12, ОН, С1-С4-алкилкарбонилокси-С1-С4-алкила, гидрокси-С'-Сдалкила, СООК14, δΟ2Κ14, нк13)(с=о)к14,
ΝΚ13δ(Ο)Κ14,
ΝΚ11Κ12, ^=Ο)ΝΚΠΚ12,
ΝΚ13δΟ2Κ14, δΟ2ΝΚ11Κ12, Ο^=Ο)ΝΚΠΚ12,
Ν(Κ13)^=Ο)ΝΚΠΚ12,
НК13)(С=О)ОК14,
О(С=О)ОК14, О(С=О)К14, (С=О)ОК14, 5-6членного гетероарила и (СН2)фенила,
4-10-членного гетероциклила, содержащего атомы углерода и от 1 до 2 дополнительных гетероатомов, выбранных из Ν, О и δ, и замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гало, оксо, -(СНК13)п1-5- или 6-членного гетероарила, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гало, С1-С4-алкокси, С1-С4-алкила, циклопропила, СР3, ОСР3 и СР2СН3; ΝΚ13δ(Ο)Κ14, ΝΚ13δΟ2Κ14, -(СНК13)п'-4- до 10-членного гетероциклила, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гало, С1-С4-алкокси, С1-С4-алкила, циклопропила, СР3, ОСР3, и СР2СН3; ОН, гидрокси-С'-С4-алкила, С'-С4-алкокси, гало-С'-С4-алкокси, ди-С'С4-алкиламино-С'-С4-алкила, ΝΚΠΚ12, циано, С'-С4-алкила, гало-С'-С4-алкила, С3-С6-циклоалкила, С'-С4алкокси-С'-С4-алкила, С3-С6-циклоалкил-С1-С4-алкилкарбонила, С6-С10-арилкарбонила, С'-С4-алкилкарбонилокси-С'-С4-алкила, СООК14, δθ2Κ14, ^=Ο)ΝΚΠΚ12, δθ2ΝΚπΚ12, Ν(Κ13)^=Ο)ΝΚΠΚ12,
НК13)(С=О)ОК14, НК13)(С=О)К14, Ο^=Ο)ΝΚΠΚ12, О(С=О)ОК14, О(С=О)К14, (С=О)ОК14 и С6-С'0-арила, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гало, С'-С4-алкокси, С'-С4-алкила, циклопропила, С'-С4-алкоксикарбонила, (Ε=Ο)ΝΚ.ηΚ12, СР3, ОСР3 и СР2СН3,
С3-С6-циклоалкила, который может содержать ненасыщенные связи, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гало, СР3, ОСР3, 5- или 6-членного гетероарила, ОН, оксо, гидрокси-С'-С4-алкила, С6-С10-арила, СООН, оксо, С'-С4-алкоксикарбонила, (Ό=Ο)ΝΚ.ηΚ12 и С'-С4-алкила, и
С5-С11-спироциклоалкила, который может содержать ненасыщенные связи и, необязательно, содержащего от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из О, Ν или δ, и замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гало, СР3, ОСР3, 5- или 6-членного гетероарила, ОН, гидрокси-С'С4-алкила, С6-С10-арила и С'-С4-алкила;
К11 и К12 независимо в каждом случае выбраны из группы, состоящей из
Н,
С'-С4-алкила, гало-С' -С4-алкила,
С2-С4-алкенила,
-(СК14К14)п'-фенила, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гало, С'-С4-алкокси, С'-С4-алкила, циклопропила, СР3, ОСР3, 5- или 6-членного гетероарила, ОН,
ОСНР2, ди-С'-С4-алкиламино и циано,
- 32 026724
-(СНК13)п1-С3-С6-циклоалкила, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гало, СР3, ОСР3, 5- или 6-членного гетероарила, ОН, гидрокси-С1-С4-алкила и С1-С4алкила,
-(СНК13)п1-4-10-членного гетероциклила, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гало, СР3, ОСР3, 5- или 6-членного гетероарила, ОН, оксо, гидрокси-С1-С4алкила и С1-С4-алкила,
-(СНК13)п1-5-10-членного гетероарила, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гало, СР3, ОСР3, 5- или 6-членного гетероарила, ОН, гидрокси-С1-С4-алкила и С1-С4-алкила, ди-С1 -С4-алкиламино-С1 -С4-алкила, ди-С1 -С4-алкокси-С1 -С4-алкила, гидрокси-С1 -С4-алкила, циано-С1 -С4-алкила,
С1 -С4-алкокси-С1 -С4-алкила,
С1 -С4-алкоксикарбонил-С1 -С4-алкила,
С1 -С4-алкоксикарбонила,
С1 -С4-алкилкарбонила, фенилкарбонила,
С1 -С4-алкоксикарбониламино-С1 -С4-алкилкарбонила и ди-С1 -С4-алкиламино-С1 -С4-алкилкарбонила, или К11 и К12, в случае присоединения к одному атому азота, объединяются с образованием 4-8членного гетероциклического кольца, содержащего атомы углерода, замещенные от 0 до 3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гало, СР3, СНР2, ОСР3, ОСНР2, ОСН2Р, 5- или 6членного гетероарила, ОН, оксо, гидрокси-С1-С4-алкила, С1-С4-алкила и С1-С4-алкокси, и от 0 до 2 дополнительных гетероатомов, выбранных из Ν, ΝΚ13, О и δ(Ο)ρ;
К13 независимо в каждом случае выбран из Н, С1-С6-алкила и -(СН2)фенила;
К14 независимо в каждом случае выбран из Н, С1-С6-алкила, гало-С1-С4-алкила, С1-С4-алкоксикарбониламино и -(СН2)п1-фенила, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гало, С1-С4-алкокси, С1-С4-алкила, циклопропила, СР3, ОСР3, 5- или 6-членного гетероарила, ОН, ОСНР2, ди-С1-С4-алкиламино и циано;
К7 выбран из Н, гало, гидроксил, оксо, С1-С3-алкила, гидрокси-С1-С3-алкила и гало-С1-С2-алкила, который содержит от 1 до 5 атомов галогенов;
п1, в каждом случае, выбран из 0, 1, 2 или 3 и ρ, в каждом случае, выбран из 0, 1 и 2.
В одном из вариантов осуществления настоящее изобретение относится к соединениям, их стереомерам или солям, где
V представляет собой О;
Υ представляет собой δ или -СК8=СК9-;
К1а независимо выбран из
Н, фтора, хлора,
С1-С2-алкила,
С1-С2-алкокси,
С1-С2-алкилтио и гало-С1-С2-алкила, который содержит от 1 до 5 галогенов, где гало представляет собой Р или С1;
Κ8 и Κ9 независимо выбраны из группы, состоящей из
Н,
СН3,
СР3 и
СНР2;
при условии, что по меньшей мере один из К1а, К8 и К9 является другим, чем Н;
Κ2 представляет собой Н;
X1 выбран из СН;
X2 и X4 представляют собой СН;
X3 представляет собой СК3;
К3 выбран из Н, С1-С3-алкила, С1-С3-алкокси, фтора, хлора, ОСР3 и гало-С1-С2-алкила, который содержит от 1 до 5 атомов галогенов;
К4 и К5 независимо выбраны из Н и С1 -С6-алкила;
представляет собой 5-членное гетероарильное кольцо, выбранное из тиазола, тиадиазола, оксазола, оксадиазола и триазола;
- 33 026724
К6 выбран из Н, гало, ОСР3, ОСНР2, ОН, ΝΉ^Ή12, С1-Сд-алкоксикарбонила, (С=Ο)NК11К12 и С1-С5алкила, замещенного от 0 до 7 группами, независимо выбранными из гало, СР3, ОСР3, ОН, гидрокси-С1Сд-алкила, С1-Сд-алкокси, С1-Сд-алкокси-С1-Сд-алкокси, ди-С1-Сд-алкиламинофенил-С1-Сд-алкила, (диС1-Сд-алкокси-С1-Сд-алкил)-С1-Сд-алкила, ди-С1-Сд-алкиламино, С3-С6-циклоалкила и С1-Сд-алкилтио, или
К6 представляет собой Β-Ό-, где Ό представляет собой линкер, который выбран из одинарной связи,
-О-,
-δ-,
-ΟΙΙ
О _ к’4
I —с-с—
II н о
С1-Сд-алкилена, замещенного от 0 до д группами, независимо выбранными из гало или ОН, и
С2-С6-алкенилена,
Β выбран из
С6-С10-арила, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гало, С1-Сд-алкокси, гало-С1-Сд-алкокси, С1-Сд-алкила, гало-С1-Сд-алкила, С3-С6-циклоалкила, циано, нитро, Ν^Ή12, ОН,
С1-Сд-алкилкарбонилокси-С1-Сд-алкила, гидрокси-С1-Сд-алкила, СООК1д, δΟ2К1Д, д^К13)(С=О)К1д, ^К^ХС^^К11^2
NК13δΟ2К1Д, О(С=О№ПК12 О(С=О)ОК1д, О(С=О)К1д, (С=О)ОК1д и 5-6-членного гетероарила, (С=О^ПК12, д
δΟ2NК11К12 ^К13)(С=О)ОК1д,
NК13δ(Ο)К1Д,
5-10-членного гетероарила, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гало, С1-Сд-алкокси, гало-С1-Сд-алкокси, С1-Сд-алкила, гало-С1-Сд-алкила, С3-С6циклоалкила, циано, нитро, Ν^Ή12, ОН, С1-Сд-алкилкарбонилокси-С1-Сд-алкила, гидрокси-С1-Сдалкила, СООК1д, δΟ2К1Д, (С=О)МКПК12, δΟ2NК11К12, ^К13)(С=О)К1д,
NК13δ(Ο)К1Д,
NК13δΟ2К1Д,
О(С=О)М<ПК12
ВДК13)(С=О)М<ПК12 ^К13)(С=О)ОК1д,
О(С=О)ОК1д, О(С=О)К1д, (С=О)ОК1д, 5-6членного гетероарила и (СН2)фенила, д-10-членного гетероциклила, содержащего атомы углерода и от 1 до 2 дополнительных гетероатомов, выбранных из Ν, О и δ, и замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гало, оксо, -(СНК13)п1-5- или 6-членного гетероарила, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гало, С1-Сд-алкокси, С1-Сд-алкила, циклопропила, СР3, ОСР3 и СР2СН3; NК13δ(Ο)К1Д, NК13δΟ2К1Д, -(СНК13)п1-д- до 10-членного гетероциклила, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гало, С1-Сд-алкокси, С1-Сд-алкила, циклопропила, СР3, ОСР3 и СР2СН3; ОН, гидрокси-С1-Сд-алкила, С1-Сд-алкокси, гало-С1-Сд-алкокси, ди-С1Сд-алкиламино-С1-Сд-алкила, Ν^Ή12, циано, С1-Сд-алкила, гало-С1-Сд-алкила, С3-С6-циклоалкила, С1-Сдалкокси-С1-Сд-алкила, С3-С6-циклоалкил-С1-Сд-алкилкарбонила, С6-С10-арилкарбонила, С1-Сд-алкилкарбонилокси-С1-Сд-алкила, СООК1д, δΟ2К1Д, (С=О)МКПК12, δΟ2NК11К12, ^К13)(С=О^ПК12, ^К13)(С=О)ОК1д, ^К13)(С=О)К1д, О(С=О^КПК12, О(С=О)ОК1д, О(С=О)К1д, (С=О)ОК1д и С6-С10-арила, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гало, С1-Сд-алкокси, С1-Сд-алкила, циклопропила, С1-Сд-алкоксикарбонила, (С=Ο)NК11К12, СР3, ОСР3 и СР2СН3, и
С3-С6-циклоалкила, который может содержать ненасыщенные связи, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гало, СР3, ОСР3, 5- или 6-членного гетероарила, ОН, оксо, гидрокси-С1-Сд-алкила, С6-С10-арила, СООН, оксо, С1-Сд-алкоксикарбонила, (С=О^КПК12 и С1-Сд-алкила;
К11 и К12 независимо в каждом случае выбраны из группы, состоящей из
Н,
С1-Сд-алкила, гало-С1-Сд-алкила,
С2-Сд-алкенила, -(СК1дК1д)п1-фенила, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гало, С1-Сд-алкокси, С1-Сд-алкила, циклопропила, СР3, ОСР3, 5- или 6-членного гетероарила, ОН, ОСНР2, ди-С1-Сд-алкиламино и циано,
-(СНК13)п1-С3-С6-циклоалкила, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гало, СР3, ОСР3, 5- или 6-членного гетероарила, ОН, гидрокси-С1-Сд-алкила и С1-Сдалкила,
-(СНК13)п1-д- до 10-членного гетероциклила, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гало, СР3, ОСР3, 5- или 6-членного гетероарила, ОН, оксо, гидрокси-С1Сд-алкила и С1-Сд-алкила,
-(СНК13)п1-5- до 10-членного гетероарила, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гало, СР3, ОСР3, 5- или 6-членного гетероарила, ОН, гидрокси-С1-Сд-алкила и С1-Сд-алкила, ди-С1 -Сд-алкиламино-С1 -Сд-алкила,
- 3д 026724 ди-С1 -С4-алкокси-С1 -С4-алкила, гидрокси-С1 -С4-алкила, циано-С1 -С4-алкила,
С1 -С4-алкокси-С1 -С4-алкила,
С1 -С4-алкоксикарбонил-С1 -С4-алкила,
С1 -С4-алкоксикарбонила,
С1-С4-алкилкарбонила и фенилкарбонила, или К11 и К12, в случае присоединения к одному атому азота, объединяются с образованием 4-8членного гетероциклического кольца, содержащего атомы углерода, замещенные от 0 до 3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гало, СР3, СНР2, ОСР3, ОСНР2, ОСН2Р, 5- или бчленного гетероарила, ОН, оксо, гидрокси-С1-С4-алкила, С1-С4-алкила и С1-С4-алкокси, и от 0 до 2 дополнительных гетероатомов, выбранных из Ν, ΝΠ13, О и 8(О)Р;
К13 независимо в каждом случае выбран из Н и С1-С3-алкила;
К14 независимо в каждом случае выбран из Н, С1-С3-алкила и гало-С1-С2-алкила;
К7 выбран из Н, фтора, хлора, оксо, С1-С3-алкила, гидрокси-С1-С3-алкила и гало-С1-С2-алкила, который содержит от 1 до 5 атомов галогенов;
п1, в каждом случае, выбран из 0, 1, 2 или 3 и р, в каждом случае, выбран из 0, 1 и 2.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям, их стереомерам или солям, где
V представляет собой О;
Υ представляет собой 8 или -СН=СН-;
К1а независимо выбран из: хлора, СН3 и ОСН3;
К2 представляет собой Н;
X1 представляет собой СН;
X2 и X4 представляют собой СН;
X3 представляет собой СК3;
К3 выбран из ОСН3, фтора и хлора;
К4 и К5 независимо выбраны из Н и СН3;
представляет собой 5-членное гетероарильное кольцо, выбранное из тиазола и оксазола;
Кб выбран из ΝΕ Ε. и С1-С5-алкила, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из гало, СР3, ОСР3, ОН, гидрокси-С1-С4-алкила, С1-С4-алкокси, С1-С4-алкокси-С1-С4-алкокси, ди-С1-С4алкиламинофенил-С1-С4-алкила, (ди-С1-С4-алкокси-С1-С4-алкил)-С1С3-Сб-циклоалкила и С1-С4-алкилтио, или Кб представляет собой Β-Όную связь;
Β выбран из
Сб-С10-арила, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гало, С1-С4-алкокси, гало-С1-С4-алкокси, С1-С4-алкила, гало-С1-С4-алкила, С3-Сб-циклоалкила, циано, нитро, νΤΉ12, ОН, С1-С4-алкилкарбонилокси-С1-С4-алкила, гидрокси-С1-С4-алкила, СООК14, 8О2К14, (С=ОЖПК12, 8О2ЖПК12, НК13)(С=О)МКПК12, НК13)(С=О)ОК14, НК13)(С=О)К14, Ν^Ο)^4, ΝΓΉον4, О(С=ОЖПК12, О(С=О)ОК14, О(С=О)К14, (С=О)ОК14 и 5-б-членного гетероарила,
5-10-членного гетероарила, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гало, С1-С4-алкокси, гало-С1-С4-алкокси, С1-С4-алкила, гало-С1-С4-алкила, С3-Сб-циклоциано, нитро, ΝΓΉ12, ОН, С1-С4-алкилкарбонилокси-С1-С4-алкила, гидрокси-С1-С4-алкила,
С4-алкила, ди-С1-С4-алкиламино, , где Ό представляет собой одинаралкила,
СООК14, 8О2К14,
ΝΤ^Ο)^4.
(С=Ο)NК11К12.
Ν^ΞΟν4,
8О^КПК12, О(С=ОЖПК12,
НК13)(С=ОЖПК12
НК13)(С=О)ОК14,
НК13)(С=О)К14,
О(С=О)ОК14, О(С=О)К , (С=О)ОК , 5-б-членного гетероарила и (СН2)фенила,
4-10-членного гетероциклила, содержащего атомы углерода и от 1 до 2 дополнительных гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8, и замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гало, оксо, -(СНК13)п1-5- или б-членного гетероарила, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гало, С1-С4-алкокси, С1-С4-алкила, циклопропила, СР3, ОСР3 и СР2СН3; ΝΤ^Ο)^.....
-(СНК13)п1-4- до 10-членного гетероциклила, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гало, С1-С4-алкокси, С1-С4-алкила, циклопропила, СР3, ОСР3 и СР2СН3; ОН, гидрокси-С1-С4-алкила, С1-С4-алкокси, гало-С1-С4-алкокси, ди-С1Ν^ΞΟν4,
С4-алкиламино-С1-С4-алкила, Ν^Τ2, циано, С1-С4-алкила, гало-С1-С4-алкила, С3-Сб-циклоалкила, С1-С4алкокси-С1-С4-алкила, С3-Сб-циклоалкил-С1-С4-алкилкарбонила, Сб-С10-арилкарбонила, С1-С4-алкилкарбонилокси-С1-С4-алкила, СООК14, 8О2К14, (С=ОЖПК12, 8О^КПК12, ВД^ОО^К12,
НК13)(С=О)ОК14, НК13)(С=О)К14, О(С=О^КПК12, О(С=О)ОК14, О(С=О)К14, (С=О)ОК14 и Сб-С10-арила, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гало, С1-С4-алкокси,
- 35 026724
С1-С4-алкила, циклопропила, С1-С4-алкоксикарбонила, (С=О)ЯК11К12, СР3, ОСР3 и СР2СН3, и
С3-Сб-циклоалкила, который может содержать ненасыщенные связи, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гало, СР3, ОСР3, 5- или б-членного гетероарила,
ОН, оксо, гидрокси-С1-С4-алкила, Сб-С10-арила, СООН, оксо, С1-С4-алкоксикарбонила, (ОО)^^11^2 и
С1-С4-алкила;
К11 и К12 независимо в каждом случае выбраны из группы, состоящей из
Н,
С1-С4-алкила, гало-С1 -С4-алкила, ди-С1 -С4-алкиламино-С1 -С4-алкила, ди-С1 -С4-алкокси-С1 -С4-алкила, гидрокси-С1 -С4-алкила, циано-0 -С4-алкила,
С1 -С4-алкокси-С1 -С4-алкила,
С1 -С4-алкоксикарбонил-С1 -С4-алкила и С1-С4-алкоксикарбонила; или
К11 и К12, в случае присоединения к одному атому азота, объединяются с образованием 4-7членного гетероциклического кольца, содержащего атомы углерода, замещенного от 0 до 2 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гало, СР3, СНР2, ОСР3, ОСНР2, ОСН2Р, ОН, оксо, гидрокси-С1-С2-алкила, С1-С3-алкила и С1-С3-алкокси, и от 0 до 2 дополнительных гетероатомов, выбранных из Ν, ΝΚ13, О и 8(О)р;
К13 независимо в каждом случае выбран из Н и С1-С3-алкила;
К14 независимо в каждом случае выбран из Н и С1-С3-алкила;
К7 выбран из Н, фтора, хлора, С1-С3-алкила, гидрокси-С1-С3-алкила и гало-С1-С2-алкила, который содержит от 1 до 5 атомов галогенов;
п1, в каждом случае, выбран из 0, 1, 2 или 3 и р, в каждом случае, выбран из 0, 1 и 2.
Еще в одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям, их стереомерам или солям, где эти соединения выбраны из примеров, предпочтительно из примеров 3-318.
- 3б 026724
Еще в одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям, их стереомерам или солям, где эти соединения выбраны из
- 37 026724
- 38 026724
- 39 026724
- 40 026724
- 42 026724
Предпочтительно соединения, проявляющие активность в отношении РАК4 по настоящему изобретению, имеют значения 1С50 по данным анализа РЫРК (описан далее) около 10 мкМ, предпочтительно 5 мкМ или менее, более предпочтительно 500 нМ или менее и еще более предпочтительно 10 нМ или менее. Данные об активности для соединений по настоящему изобретению представлены в таблицах примера Р.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится по меньшей мере к одному соединению по настоящему изобретению или его стереоизомеру или фармацевтически приемлемой соли.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, которая содержит фармацевтически приемлемый носитель и терапевтически эффективное количество соединения формул I, 1В, ГО или 1Р, предпочтительно соединение, выбранное из одного из примеров, более предпочтительно из примеров 3-318, или их стереоизомеров или фармацевтически приемлемых солей, отдельно или в комбинации с другим терапевтическим средством.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, которая дополнительно содержит другое терапевтическое средство(а). В предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, в которой дополнительное терапевтическое средство(а) представляет собой антитромбоцитарное средство или их комбинацию. Предпочтительно это антитромбоцитарное средство(а) представляет собой антагонисты рецепторов Ρ2Υ12 и/или аспирин. Предпочтительно антагонисты рецепторов Ρ2Υ12 представляют собой клопидогрел, тикагрелор или прасугрел. В другом предпочтительном варианте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, в которой дополнительное терапевтическое средство(а) представляет собой антикоагулирующее средство или их комбинацию. Предпочтительно антикоагулирующее средство(а) представляет собой ингибиторы РXа или ингибиторы тромбина. Предпочтительно ингибиторы РXа представляют собой апиксабан или ривароксабан. Предпочтительно ингибитор тромбина представляет собой дабигатран.
- 43 026724
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения или профилактики тромбоэмболических осложнений, который включает стадию введения субъекту (например, человеку), нуждающемуся в таком лечении или профилактике, терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного из соединений по настоящему изобретению или его стереоизомеров или фармацевтически приемлемых солей.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способам лечения тромбоэмболического осложнения или первичной или вторичной профилактики тромбоэмболического осложнения, которые включают стадии введения пациенту (например, человеку) терапевтически эффективного количества соединения формул I, 1В, ГО или 1Р, предпочтительно соединения, выбранного из одного из примеров, более предпочтительно из примеров 3-318, или их стереоизомеров или фармацевтически приемлемых солей, где тромбоэмболическое осложнение выбрано из артериальных сердечнососудистых тромбоэмболических осложнений, венозных сердечно-сосудистых тромбоэмболических осложнений, цереброваскулярных тромбоэмболических осложнений и тромбоэмболических осложнений в камерах сердца или в периферической части системы кровообращения.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способам лечения тромбоэмболического осложнения или первичной или вторичной профилактики тромбоэмболического осложнения, которые включают стадии введения пациенту (например, человеку) терапевтически эффективного количества соединения формул I, 1В, ГО или 1Р, предпочтительно соединения, выбранного из одного из примеров, более предпочтительно из примеров 3-318, или их стереоизомеров или фармацевтически приемлемых солей, где тромбоэмболическое осложнение выбрано из острого коронарного синдрома, нестабильной стенокардии, стабильной стенокардии, инфаркта миокарда с подъемом сегмента 8Т, инфаркта миокарда без подъема сегмента 8Т, предсердной фибрилляции, инфаркта миокарда, транзиторной ишемической атаки, инсульта, атеросклероза, атеросклероза периферических артерий, венозного тромбоза, тромбоза глубоких вен, тромбофлебита, артериальной эмболии, тромбоза коронарной артерии, церебрального артериального тромбоза, церебральной эмболии, почечной эмболии, легочной эмболии, тромбоза, связанного со злокачественной опухолью и тромбоза, возникшего вследствие использования медицинских имплантатов, приборов и процедур, при которых кровь подвергается воздействию искусственных поверхностей, что вызывает тромбоз.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способам лечения тромбоэмболического осложнения или первичной или вторичной профилактики тромбоэмболического осложнения, которые включают стадии введения пациенту (например, человеку) терапевтически эффективного количества соединения формул I, 1В, ГО или 1Р, предпочтительно соединения, выбранного из одного из примеров, более предпочтительно из примеров 3-318, или их стереоизомеров или фармацевтически приемлемых солей, где тромбоэмболическое осложнение выбрано из острого коронарного синдрома, нестабильной стенокардии, стабильной стенокардии, инфаркта миокарда с подъемом сегмента 8Т и инфаркта миокарда без подъема сегмента 8Т.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способам лечения тромбоэмболического осложнения или первичной или вторичной профилактики тромбоэмболического осложнения, которые включают стадии введения пациенту (например, человеку) терапевтически эффективного количества соединения формул I, ГВ, ГО или ГР, предпочтительно соединения, выбранного из одного из примеров, более предпочтительно из примеров 3-318, или их стереоизомеров или фармацевтически приемлемых солей, где тромбоэмболическое осложнение выбрано из транзиторной ишемической атаки и инсульта.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способам лечения тромбоэмболического осложнения или первичной или вторичной профилактики тромбоэмболического осложнения, которые включают стадии введения пациенту (например, человеку) терапевтически эффективного количества соединения формул I, 1В, ГО или ΣΡ, предпочтительно соединения, выбранного из одного из примеров, более предпочтительно из примеров 3-318, или их стереоизомеров или фармацевтически приемлемых солей, где тромбоэмболическое осложнение представляет собой атеросклероз периферических артерий.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение включает способ, как описано выше, где тромбоэмболическое осложнение выбрано из нестабильной стенокардии, острого коронарного синдрома, предсердной фибрилляции, первичного инфаркта миокарда, повторного инфаркта миокарда, внезапной коронарной смерти, транзиторной ишемической атаки, инсульта, атеросклероза, окклюзионной болезни периферических артерий, венозного тромбоза, тромбоза глубоких вен, тромбофлебита, артериальной эмболии, тромбоза коронарной артерии, церебрального артериального тромбоза, церебральной эмболии, почечной эмболии, легочной эмболии и тромбоза, возникшего вследствие использования медицинских имплантатов, приборов или процедур, при которых кровь подвергается воздействию искусственных поверхностей, что вызывает тромбоз.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение включает способ ингибирования или предотвращения агрегации тромбоцитов, который включает стадию введения субъекту (такому, как человек), нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества антагониста РАК4, который
- 44 026724 представляет собой соединение формул I, ΙΒ, ГО или 1Р, предпочтительно соединение, выбранное из одного из примеров, более предпочтительно из примеров 3-318, по изобретению.
Другие варианты осуществления настоящего изобретения
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу получения соединения по настоящему изобретению или его стереоизомера или фармацевтически приемлемой соли.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к промежуточному соединению для получения соединения по настоящему изобретению или его стереоизомера или фармацевтически приемлемой соли.
В некоторых вариантах осуществления изобретение относится к способу лечения или профилактики тромбоэмболического осложнения, включающему введение субъекту, нуждающемуся в этом (например, человеку), терапевтически эффективного количества соединения, которое связывается с РАК4 (такого, как соединение формулы I по изобретению) и ингибирует расщепление и/или передачу сигнала РАК4 там, где названный субъект имеет двойной набор тромбоцитарных рецепторов РАК1/РАК4.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к соединению по настоящему изобретению или его стереоизомерам или фармацевтически приемлемым солям для применения в терапии для лечения или профилактики тромбоэмболического осложнения.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение также относится к применению соединения по настоящему изобретению или его стереоизомеров или фармацевтически приемлемых солей для изготовления лекарственного средства для лечения или профилактики тромбоэмболического осложнения.
Настоящее изобретение может быть воплощено в других конкретных формах без выхода за пределы его сущности или существенных признаков. Это изобретение охватывает все комбинации предпочтительных аспектов изобретения, упомянутых в данном документе. Следует понимать, что любые и все варианты осуществления настоящего изобретения могут быть взяты в сочетании с любым другим вариантом осуществления или вариантами осуществления для описания дополнительных вариантов осуществления. Также следует понимать, что каждый отдельный элемент вариантов осуществления является своим собственным независимым вариантом осуществления. Кроме того, любой элемент варианта осуществления предназначен для объединения с любым и всеми другими элементами из любого из вариантов осуществления для описания дополнительного варианта осуществления.
Химия.
Соединения по настоящему изобретению могут иметь один или более асимметричных центров. Если не указано иное, все хиральные (энантиомерные и диастереомерные) и рацемические формы соединений по настоящему изобретению включены в объем настоящего изобретения. Многие геометрические изомеры олефинов, двойных связей С=N и тому подобное могут также присутствовать в соединениях, и все такие стабильные изомеры предполагаются в настоящем изобретении. Цис- и транс- геометрические изомеры соединений по настоящему изобретению описаны и могут быть выделены в виде смеси изомеров или в виде разделенных изомерных форм. Соединения по настоящему изобретению могут быть выделены в оптически активной или рацемической формах. В данной области хорошо известно, как получить оптически активные формы, в частности, путем разделения рацемических форм или путем синтеза из оптически активных исходных материалов. Предполагаются все хиральные (энантиомерные и диастереомерные) и рацемические формы и все геометрические изомерные формы структуры, если конкретная стереохимия или изомерная форма специально не указана. При отсутствии конкретных упоминаний о конфигурации (цис, транс, или К или 8) соединения (или асимметричного атома углерода), то предполагается любой один из изомеров или смесь более чем одного изомера. В способах получения в качестве исходных материалов могут использоваться рацематы, энантиомеры или диастереомеры. Все способы, используемые для получения соединений по настоящему изобретению и полученных здесь промежуточных соединений, считаются частью настоящего изобретения. При получении энантиомерные или диастереомерные продукты могут быть разделены обычными способами, например с помощью хроматографии или фракционной кристаллизации. Соединения по настоящему изобретению и их соли могут существовать в нескольких таутомерных формах, в которых атомы водорода перемещаются в другие части молекулы, и химические связи между атомами молекул, следовательно, перегруппировываются. Молекулярная масса соединений по настоящему изобретению, предпочтительно меньше чем около 800 г/моль.
В данном контексте термин алкил или алкилен, отдельно или как часть другой группы, предназначен для включения как с разветвленной, так и с прямой цепью насыщенных алифатических углеводородных групп, имеющих от 1 до 10 атомов углерода или конкретно указанное количество атомов углерода. Например, С1-10-алкил (или алкилен) предназначен для включения С1, С2, С3, С4, С5, С6, С7, С8, С9 и С10-алкильных групп. Дополнительно, например, С1-С6-алкил обозначает алкил, имеющий от 1 до 6 атомов углерода. Алкильные группы могут быть не замещены или замещены, при этом по меньшей мере один атом водорода заменяется другой химической группой. Пример алкильных групп включает, но не ограничивается ими, метил (Ме), этил (Εΐ), пропил (т.е. н-пропил и изопропил), бутил (т.е. н-бутил, изобутил, трет-бутил), и пентил (т.е. н-пентил, изопентил, неопентил), а также их цепочечные изомеры и тому подобное, а также такие группы, которые могут необязательно включать от 1 до 4 заместителей,
- 45 026724 таких как гало, например Р, Вг, С1 или I, или СР3, алкил, алкокси, арил, арилокси, арил(арил) или диарил, арилалкил, арилалкилокси, алкенил, циклоалкил, циклоалкилалкил, циклоалкилалкилокси, амино, гидрокси, гидроксиалкил, ацил, гетероарил, гетероарилокси, гетероарилалкил, гетероарилалкокси, арилоксиалкил, алкилтио, арилалкилтио, арилоксиарил, алкиламидо, алканоиламино, арилкарбониламино, нитро, циано, тиол, галоалкил, тригалоалкил и/или алкилтио, а также (=О), ОК.,. 8Ка, (=8), -^КК,, -Щалкил)3 +, -1МКа8О2, -NКа8О2Кс, -8О2Кс-8О2NКаКь, -8О2NКаС(=О)Кь, 8О3Н, -РО(ОН)2, -С(=О)Ка, -СО2Ка, -С(=О)1МКаКь, -С(=О)(С1-С4-алкилен^Кь, -С(=О)1МКа(8О2)Кь, -СОДЩ-Щ-алкилен^Л,, -1МКаС(=О)Кь, ^СО2КЬ, -NКа(С1-С4-алкилен)СО2Кь,=N-ОН,=N-О-алкил, где Ка и К, являются одинаковыми или различными, и независимо выбраны из водорода, алкила, алкенила, СО2Н, СО2(алкил), С3-С7-циклоалкила, фенила, бензила, фенилэтила, нафтила, 4-7-членного гетероцикло, или 5-6-членного гетероарила, или при присоединении к одному и тому же атому азота могут объединяться с образованием гетероцикло или гетероарила, и Кс выбран из таких групп, как Ка и К,, но не является водородом. Каждая группа Ка и К,, когда отличается от водорода, и каждая Кс группа необязательно имеет до трех дополнительных заместителей, присоединенных к любому доступному атому углерода или азота в Ка, К,, и/или Кс, при этом указанные заместитель(и) являются одинаковыми или различными, и независимо выбраны из группы, состоящей из (С1-С6)алкила, (С2-С6)алкенила, гидрокси, галогена, циано, нитро, СР3, О(С1-С6-алкил), ОСР3, С(=О)Н, С(=О)(С1-С6-алкил), СО2Н, СО2(С1-С6-алкил), NНСО2(С1-С6-алкил), -8(С1-С6-алкил), -ΝΉ2, NН(С1-С6-алкил), ЩЩ-Щ-алкилЬ ЩСН3)3+, 8О2(С1-С6-алкил), С(=О)(С1-С4-алкилен)NН2, С(=О)(С1-С4алкилен)NН(алкил), С(=О)(С1-С4-алкилен)^С1-С4-алкил)2, С3-С7-циклоалкила, фенила, бензила, фенилэтила, фенилокси, бензилокси, нафтила, 4-7-членного гетероцикло, или 5-6-членного гетероарила. Когда замещенный алкил замещен арилом, гетероцикло, циклоалкилом или гетероарильной группой, указанные кольцевые системы представляют собой такие, как определено ниже, и, таким образом, могут иметь ноль, один, два или три заместителя так же, как определено ниже.
Алкенил или алкенилен, отдельно или как часть другой группы, предназначен для включения углеводородных цепей или прямой, или разветвленной конфигурации и имеющих одну или более углерод-углеродных двойных связей, которые могут находиться в любой стабильной точке цепи. Например, С2-6-алкенил (или алкенилен) предназначен для включения С2, С3, С4, С5 и С6 алкенильных групп. Примеры алкенила включают, но не ограничиваются ими, этенил, 1-пропенил, 2-пропенил, 2-бутенил, 3бутенил, 2-пентенил, 3-пентенил, 4-пентенил, 2-гексенил, 3-гексенил, 4-гексенил, 5-гексенил, 2-метил-2пропенил и 4-метил-3-пентенил, и которые могут быть необязательно замещены от 1 до 4 заместителями, а именно, галогеном, галоалкилом, алкилом, алкокси, алкенилом, алкинилом, арилом, арилалкилом, циклоалкилом, амино, гидрокси, гетероарилом, циклогетероалкилом, алканоиламино, алкиламидо, арилкарбонил-амино, нитро, циано, тиолом и/или алкилтио.
Алкинил или алкинилен, отдельно или как часть другой группы, предназначен для включения углеводородных цепей или прямой, или разветвленной конфигурации и имеющих одну или более углерод-углеродных тройных связей, которые могут находиться в любой стабильной точке цепи. Например, С2-6-алкинил (или алкинилен), предназначен для включения С2, С3, С4, С5 и С6 алкинильных групп; таких как этинил, пропинил, бутинил, пентинил и гексинил, и которые могут быть необязательно замещены от 1 до 4 заместителями, а именно, галогеном, галоалкилом, алкилом, алкокси, алкенилом, алкинилом, арилом, арилалкилом, циклоалкилом, амино, гетероарилом, циклогетероалкилом, гидрокси, алканоиламино, алкиламидо, арилкарбониламино, нитро, циано, тиолом и/или алкилтио.
Термин алкокси или алкилокси, отдельно или как часть другой группы, относится -О-алкильной группе, где алкил является таким, как определено выше. С1-6-алкокси (или алкилокси), предназначен для включения С1, С2, С3, С4, С5 и С6 алкоксигрупп. Пример алкоксигрупп включает, но не ограничивается ими, метокси, этокси, пропокси (т.е. н-пропокси и изопропокси) и трет-бутокси. Аналогично, алкилтио или тиоалкокси, отдельно или как часть другой группы, представляет собой алкильную группу или алкоксигруппу, как определено выше, с указанным числом атомов углерода, присоединенную через серный мостик, например метил-8- и этил-8-.
Гало или галоген, отдельно или как часть другой группы, включает фтор, хлор, бром и иод.
Г алоалкил предназначен для включения насыщенных алифатических углеводородных групп как с разветвленной, так и с прямой цепью, имеющих конкретное число атомов углерода, замещенных от 1 до 7 атомами галогенов, предпочтительно от 1 до 4 атомами галогенов, предпочтительно Р и/или С1. Примеры галоалкила включают, но не ограничиваются ими, фторметил, дифторметил, трифторметил, трихлорметил, пентафторэтил, пентахлороэтил, 1,1-дифторэтил, 1-фторэтил, 2,2,2-трифторэтил, гептафторпропил и гептахлоропропил. Примеры галоалкила также включают фторалкил, который предназначен для включения насыщенных алифатических углеводородных групп как с разветвленной, так и с прямой цепью, имеющих конкретное число атомов углерода, замещенных от 1 до 7 атомами фтора, предпочтительно от 1 до 4 атомами фтора.
Гало-С1-С2-алкокси или галоалкилокси представляет собой галоалкильную группу, как определено выше, с указанным числом атомов углерода, присоединенную через кислородный мостик. Например, С1-6-галоалкокси предназначен для включения С1, С2, С3, С4, С5 и С6 галоалкоксигрупп. Примеры галоалкокси включают, но не ограничиваются ими, трифторметокси, 2,2,2-трифторэтокси, пентафторэ- 46 026724 токси, и тому подобное. Аналогичным образом, галоалкилтио или тиогалоалкокси представляет собой галоалкильную группу, как определено выше, с указанным числом атомов углерода, присоединенную через серный мостик; например, трифторметил-8- и пентафторэтил-8-. Если не указано иное, термин циклоалкил, как используется в данном документе, отдельно или как часть другой группы включает насыщенные или частично ненасыщенные (содержащие 1 или 2 двойные связи) циклические углеводородные группы, содержащие от 1 до 3 колец, включая моноциклический алкил, бициклический алкил (или бициклоалкил) и трициклический алкил, содержащие в общей сложности от 3 до 10 атомов углерода, образующих кольцо (С3-С10-циклоалкил), и который может быть сопряжен с 1 или 2 ароматическими кольцами, как описано для арила, который включает циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклодецил, циклододецил, циклогексенил, норборнил, й -А .А .со .δ
О.0.Э.
любые из этих групп могут быть необязательно замещены от 1 до 4 заместителями, такими как галоген, алкил, алкокси, гидрокси, арил, арилокси, арилалкил, циклоалкил, алкиламидо, алканоиламино, оксо, ацил, арилкарбониламино, амино, нитро, циано, тиол, и/или алкилтио, и/или любым из заместителей для алкила, а также такими группами, которые включают 2 свободные связи, и таким образом, являются связывающими группами.
В данном контексте карбоцикл или карбоциклический остаток обозначает любое стабильное 3-, 4-, 5-, б- или 7-членное моноциклическое или бициклическое, или 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, 12- или 13-членное бициклическое или трициклическое кольцо, любое из которых может быть насыщенным, частично ненасыщенным, ненасыщенным или ароматическим. Примеры таких карбоциклов включают, но не ограничиваются ими, циклопропил, циклобутил, циклобутенил, циклопентил, циклопентенил, циклогексил, циклогептенил, циклогептил, циклогептенил, адамантил, циклооктил, циклооктенил, циклооктадиенил, [3.3.0]бициклооктан, [4.3.0]бициклононан, [4.4.0]бициклодекан, [2.2.2]бициклооктан, флюоренил, фенил, нафтил, инданил, адамантил, антраценил и тетрагидронафтил (тетралин). Как показано выше, мостиковые кольца также включены в определение карбоцикла (т.е. [2.2.2]бициклооктан). Предпочтительными карбоциклами, если не указано иное, являются циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, фенил и инданил. Когда используется термин карбоцикл, он предназначен для включения термина арил. Мостиковое кольцо образуется, когда один или более атомов углерода связывают два несмежных атома углерода. Предпочтительные мостики представляют собой один или два атома углерода. Следует отметить, что мостик всегда преобразует моноциклическое кольцо в трициклическое кольцо. Когда кольцо связано мостиковой связью, заместители, перечисленные для кольца, также могут присутствовать на мостике. Арил группы относятся к моноциклическим или полициклическим ароматическим углеводородам, включающим, например, фенил, нафтил и фенантранил. Арильные составляющие хорошо известны и описаны, например, в ЬеМк, К.Т. ей., НаМеуХ Сопйеикей СЪешюа1 ЛсИопагу, 13ΐ1ι ΕάίΙίοπ. Ιοίηι \УПеу & 8оп5, 1пс., №\ν ΥοιΈ (1997). Сб-10-арил относится к фенилу и нафтилу. Если не указано иное, арил, Сб-10-арил или ароматический остаток может быть незамещен или замещен от 1 до 3 группами, выбранными из ОН, ОС1-С3-алкокси, С1, Р, Вг, I, 0Ν, NО2, ΝΉ2, К(СН3)Н, Ν(ΟΠ3)2, СР3, ОСР3, ОСНР2, С(=О)СН3, 8СН3, 8(=О)СН3, 8(=О)2СН3, С1-С3-алкил, СО2Н и СО2Сн3. В данном контексте термин гетероцикл, гетероцикло или гетероциклическая группа предназначен для обозначения стабильного от 4- до 14-членного моноциклического, бициклического или трициклического гетероциклического кольца, которое является насыщенным или частично ненасыщенным, и которое состоит из атомов углерода и 1, 2, 3 или 4 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из Ν, ΝΗ, О и 8, и включающего любую бициклическую группу, в которой любое из приведенных выше гетероциклических колец конденсировано с бензольным кольцом. Гетероатомы азот и сера необязательно могут быть окислены (т.е. Ν^Ό и 8(О)Р, где р имеет значения 0, 1 или 2). Атом азота может быть замещен или незамещен (т.е. Ν или ΝΚ где К представляет собой Н или другой заместитель, если он определен). Гетероциклическое кольцо может быть присоединено к его концевой группе через любой гетероатом или атом углерода, что приводит к образованию стабильной структуры. Гетероциклические кольца, описанные в настоящем документе, могут необязательно быть замещены на атоме углерода или азота, если полученное в результате соединение является стабильным, от 1 до 3 группами, выбранными из ОН, ОС1-С3алкокси, С1, Р, Вг, I, СК, ХОл ΝΗ2, ЖСН3)Н, ЖСН3)2, СР3, ОСР3, ОСНР2,=О, С(=О)СН3, 8СН3, 8(=О)СН3, 8(=О)2СН3, С1-С3-алкила, СО2Н и СО2СН3. Азот в гетероцикле необязательно может быть кватернизован. Предпочтительно, что когда общее количество атомов 8 и О в гетероцикле превышает 1, то эти гетероатомы не являются смежными друг с другом. Предпочтительно, что общее количество атомов 8 и О в гетероцикле не превышает 1. Спиро и мостиковые кольца также включены в определение гетероцикла. Мостиковое кольцо образуется, когда один или более атомов (т.е. С, О, Ν или 8) связывают два несмеж- 47 026724 ных атома углерода или азота. Примеры мостиковых колец включают, но не ограничиваются ими, один атом углерода, два атома углерода, один атом азота, два атома азота и группу углерод-азот. Следует отметить, что мостик всегда преобразует моноциклическое кольцо в трициклическое кольцо. Когда кольцо связано мостиковой связью, заместители, перечисленные для этого кольца, также могут присутствовать на мостике. Когда используется термин гетероцикл, он не предназначен для включения гетероарила.
Иллюстративные моноциклические гетероциклические группы включают азетидинил, пирролидинил, оксетанил, имидазолинил, оксазолидинил, изоксазолинил, тиазолидинил, изотиазолидинил, тетрагидрофуранил, пиперидил, пиперазинил, 2-оксопиперазинил, 2-оксопиперидил, 2-оксопирролодинил, 2оксоазепинил, азепинил, 4-пиперидонил, тетрагидропиранил, морфолинил, тиаморфолинил, тиаморфолинил сульфоксид, тиаморфолинил сульфон, 1,3-диоксолан и тетрагидро-1,1-диоксотиенил, и тому подобное. Иллюстративные бициклические гетероциклические группы включают хинуклидинил. Предпочтительные гетероциклические группы включают
которые необязательно могут быть замещенными.
В данном контексте термин ароматическая гетероциклическая группа или гетероарил предназначен для обозначения стабильных моноциклических и полициклических ароматических углеводородов, которые включают по меньшей мере один гетероатомный кольцевой член, такой как сера, кислород или азот. Г етероарильные группы включают, без ограничения, пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, триазинил, фурил, хинолил, изохинолил, тиенил, имидазолил, тиазолил, индолил, пирроил, оксазолил, бензофурил, бензотиенил, бензотиазолил, изоксазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, индазолил, 1,2,4-тиадиазолил, изотиазолил, пуринил, карбазолил, бензимидазолил, индолинил, бензодиоксоланил и бензодиоксан. Гетероарильные группы являются незамещенными или замещенными от 1 до 3 группами, выбранными из ОН, ОС1-С3-алкокси, С1, Р, Вг, I, СИ, ΝΟ2, ΝΉ2, ЖСН3)Н. ЖСН3)2. СР3, ОСР3, оСнР2,=О, С(=О)СН3, 8СН3, 8(=О)СН3, 8(=О)2СН3, С1-С3-алкила, СО2Н и СО2СН3. Атом азота является замещенным или незамещенным (т.е. Ν или ΝΚ, где К представляет собой Н или другой заместитель, если он определен). Гетероатомы азота и серы необязательно могут быть окислены (т.е. Ν^Ο и 8(О)Р, где р имеет значения 0, 1 или 2). Мостиковые кольца также включены в определение гетероарила. Мостиковое кольцо образуется, когда один или более атомов (т.е. С, О, Ν, ог 8) связывают два несмежных атома углерода или азота. Примеры мостиковых колец включают, но не ограничиваются ими, один атом углерода, два атома углерода, один атом азота, два атома азота и группу углерод-азот. Следует отметить, что мостик всегда преобразует моноциклическое кольцо в трициклическое кольцо. Когда кольцо связано мостиковой связью, заместители, перечисленные для этого кольца, также могут присутствовать на мостике.
Предпочтительные гетероарильные группы включают
и тому подобное.
Когда термин ненасыщенный используется в данном контексте по отношению к кольцу или группе, то группа может быть полностью ненасыщенной или частично ненасыщенной.
- 48 026724
Термин ацил отдельно или как часть другой группы относится к карбонильной группе, связанной с органическим радикалом, в частности группой С(=О)Ке, а также бивалентным группам -С(=О)- или -С(=О)Ке-, которые связаны с органическими радикалами. Группа Ке может быть выбрана из алкила, алкенила, алкинила, аминоалкила, замещенного алкила, замещенного алкенила или замещенного алкинила, как определено здесь, или при необходимости, соответствующей бивалентной группы, т.е. алкилена, алкенилена, и тому подобное.
Обозначение лр или или , присоединенное к кольцу или другой группе, относится к свободной связи или связывающей группе.
Во всем описании группы и их заместители могут быть выбраны специалистом в данной области, чтобы получить стабильные вещества и соединения, и соединения, используемые в качестве фармацевтически приемлемых соединений и/или промежуточных соединений, используемых при получении фармацевтически приемлемых соединений.
Термин противоион используется для обозначения отрицательно заряженных частиц, таких как хлорид, бромид, гидроксид, ацетат и сульфат.
Упомянутый здесь термин замещенный означает, что по меньшей мере один атом водорода заменен неводородной группой, при условии, что сохраняются нормальные валентности, и что замещение приводит к стабильному соединению. Когда заместитель представляет собой кето (т.е. =О), тогда заменяются 2 атома водорода. Заместители кето не присутствуют в ароматических фрагментах. Кольцевые двойные связи, в данном контексте, представляют собой двойные связи, которые образуются между двумя смежными атомами в кольце (т.е. С=С, С=N или Ν=Ν).
В случаях, когда присутствуют атомы азота (т.е. амины) в соединениях по настоящему изобретению, они могут быть преобразованы в Ν-оксиды путем обработки окисляющим реагентом (т.е. тСРВА и/или пероксидами водорода) с получением других соединений по настоящему изобретению. Таким образом, показанные и описанные в заявке атомы азота считаются охватывающими как представленный азот, так и его Ν-оксидные (Ν^Ό) производные. В случаях, когда в соединениях по настоящему изобретению присутствуют четвертичные атомы углерода, они могут быть заменены атомами кремния, при условии, что они не образуют связи δί-Ν или δί-Ο.
Когда любая переменная встречается более одного раза в любой структурной составляющей или формуле соединения, ее определение в каждом случае не зависит от ее определения в любом другом месте нахождения. Таким образом, например, если показано, что группа замещена от 0 до 3 К3а, то указанная группа может необязательно быть замещена до трех К3а группами, и в каждом случае К3а выбрана независимо от определения К3а. Кроме того, комбинации заместителей и/или переменных допустимы, только если такие комбинации приводят к стабильным соединениям. Когда связь с заместителем показана пересекающей связь, соединяющую два атома в кольце, то такой заместитель может быть связан с любым атомом в кольце. Когда заместитель приведен без указания атома, через который такой заместитель присоединен к остальной части соединения данной формулы, то такой заместитель может быть связан через любой атом в таком заместителе. Комбинации заместителей и/или переменных допустимы, только если такие комбинации приводят к стабильным соединениям. Фраза фармацевтически приемлемый используется здесь для обозначения таких соединений, материалов, композиций и/или лекарственных форм, которые, в рамках медицинской точки зрения, подходят для применения в контакте с тканями человека и животных без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции и/или других проблем или осложнений с соразмерным соотношением польза/риск. В данном контексте фармацевтически приемлемые соли относится к производным раскрытых соединений, где исходное соединение модифицировано путем получения их кислых или основных солей. Примеры фармацевтически приемлемых солей включают, но не ограничиваются ими, минеральные или органические кислые соли основных групп, таких как амины; и щелочные или органические соли кислотных групп, таких как карбоновые кислоты. Фармацевтически приемлемые соли включают обычно применяемые нетоксичные соли или соли четвертичного аммония исходного соединения, образованные, например, из нетоксичных неорганических или органических кислот. Например, такие обычно применяемые нетоксичные соли включают соли, полученные из неорганических кислот, таких как соляная, бромистоводородная, серная, сульфаминовая, фосфорная и азотная; и соли, полученные из органических кислот, таких как уксусная, пропионовая, янтарная, гликолевая, стеариновая, молочная, яблочная, винная, лимонная, аскорбиновая, памоевая, малеиновая, гидроксималеиновая, фенилуксусная, глутаминовая, бензойная, салициловая, сульфаниловая, 2ацетоксибензойная, фумаровая, толуолсульфоновая, метансульфоновая, этандисульфоновая, щавелевая и изэтиновая и тому подобное.
Фармацевтически приемлемые соли по настоящему изобретению могут быть синтезированы из исходного соединения, которое содержит основной или кислотный фрагмент, обычными химическими способами. Как правило, такие соли могут быть получены путем взаимодействия свободных кислотных или основных форм этих соединений со стехиометрическим количеством соответствующего основания или кислоты в воде или в органическом растворителе, или в их смеси; обычно, предпочтительными являются неводные среды, такие как простой эфир, этилацетат, этанол, изопропанол или ацетонитрил. Пе- 49 026724 речни подходящих солей можно найти в А11еп, Ь.У., 1г., ей., КепппдГОп: ТНе 8с1епсе апй Ргасйсе οί РНагтасу, 22пй Еййюп, РЬагтасеийса1 Ргекк, Ьопйоп, ИК (2012), описание которых включено в настоящую заявку посредством ссылки.
В дополнение, соединения формулы I могут иметь пролекарственные формы. Любое соединение, которое будет преобразовано ш νίνο с получением биологически активного вещества (например, соединение формулы I) является пролекарством в пределах объема и сущности настоящего изобретения. Различные формы пролекарств хорошо известны в данной области техники. Примеры таких пролекарственных производных смотри:
a) Випйеаагй. Н., ей., Вемуп οί Ргойгие1:, Είδβνίβτ (1985), апй ВДййег, К. е1 аЬ, ейв.,
Ме(ЬоЙ8 ϊη Еп/уто1оду. 112:309-396, Асайепис Ргеж (1985);
b) Випй§аагй, Н., СЬар(ег 5, 'Όβδί^η апй Аррйсайоп оГ Ргойги§5, Кгок^аагй-Ьагкеп, Р. е[ а1., еЙ8., А ТехГЬоок оГ Вгид Βεκί§η апй Веуе1ортеп(, рр. 113-191, Напуоой Асайепис РиЫЕЬегь (1991);
c) Випйеаагй. Η.. Αάν. Вги§ Ββΐίν. Кеу., 8:1-38 (1992); й) Випйеаагй. Н. е( а!.. 1. РЬагт. 5ск, 77:285 (1988);
е) Какеуа, Ν. е1 а1., СЬет. РЬагт. Ви11., 32:692 (1984); и
Г) кап (ίο. 1 (Ейког). Ргойшав апй Тагае(ей Вейуегу (Ме(ЬоЙ5 апй Рппсхркв ίη Мейкта1
СЬепйкйу), Уо147, ЛПеу-УСН, 2011.
Получение пролекарств хорошо известно в данной области и описано, например, в Κίη§,
Е.В., ей., МеЙ1ста1 СЬетЕйу: Ρτίηοϊρίβί апй Ргасйсе, ТЬе коуа1 5ос1е(у οί СЬетпну.
СатЬпйде, ϋΚ (2пй ЕйЫоп, гергойисей (2006)); Теа(а, В. е( а1., Нуйго1у818 ίη Венд апй
Ргойгие Ме(аЬоЙ8т. СЬепивйу, ВюсЬетЕйу апй Епгуто1о§у, У'СНА апй Лйеу-УСН, /ипсЬ. 5\У1(гег1апй (2003); АУегтиСЬ, С.О., ей., ТЬе Ргасйсе οί МеЙ1ста1 СЬет4(гу. Згй
ЕйЫоп, Асайепис Ргезз. 5ап В|еео. СА (2008).
Изотопно меченные соединения по настоящему изобретению, т.е. в которых один или более атомов, описанных здесь, заменены на изотопы этого атома (например, 12С заменен 13С или 14С; и изотопы водорода, включая тритий и дейтерий), также приводятся в данном документе. Такие соединения имеют множество потенциальных применений, например, как стандарты и реагенты для определения способности потенциального фармацевтического соединения связываться с белками-мишенями или рецепторами, или для визуализации соединений по настоящему изобретению, связанных с биологическими рецепторами ш νίνο или ш νίίτο.
Соединения по настоящему изобретению после их получения предпочтительно выделяют и очищают с получением композиции, содержащей количество равное по весу или более чем 98%, предпочтительно 99%, соединения по настоящему изобретению (по существу, чистое), которое затем применяется или комбинируется так, как описано в данном документе. Такие по существу, чистые соединения также предполагаются здесь как часть настоящего изобретения.
Стабильное соединение и стабильная структура предназначены для обозначения соединения, которое в достаточной степени устойчиво, чтобы сохранить свойства при выделении в пригодной степени чистоты из реакционной смеси, и технологию приготовления в эффективное терапевтическое вещество. Предпочтительно, что соединения по настоящему изобретению не содержат групп Ν-гало, 8(О)2Н или 8(О)Н. Термин сольват означает физическую ассоциацию соединения по настоящему изобретению с одной или более молекулами растворителя, как органического, так и неорганического. Эта физическая ассоциация включает водородное связывание. В определенных случаях сольват будет возможно выделить, например, когда одна или более молекул растворителя включены в кристаллическую решетку кристаллического твердого вещества. Сольват охватывает и жидкофазные, и отделяемые сольваты. Примерные варианты сольватов включают, но не ограничиваются ими, гидраты, этанолаты, метанолаты и изопропанолаты. Способы сольватации, как правило, известны в данной области.
Сокращения в данном контексте определяются следующим образом: 1х для однократно, 2х для дважды, 3х для трижды, °С для градусов по Цельсию, ей для эквивалента или эквивалентов, д для грамма или граммов, тд для миллиграмма или миллиграммов, Ь для литра или литров, тЬ для миллилитра или миллилитров, цЬ для микролитра или микролитров, Ν для нормальности, М для молярности, ттο1 для миллимоля или миллимолей, тш для минуты или минут, Н для часа или часов, И для комнатной температуры, КТ для времени удерживания, а(т для атмосферы, ρκί для фунтов на квадратный дюйм, сοηс. для концентрации, каС или ка('й для насыщенности, МЛ для молекулярной массы, тр для точки плавления, М8 или Макк 8рес для масс-спектрометрии, Е81 для масс-спектрометрии с ионизацией электрораспылением, НК для высокого разрешения, НКМ8 для масс-спектрометрии высокого разрешения, ЬСМ8 для жидкостной хромато-масс-спектрометрии,
- 50 026724
НРЬС для высокоэффективной жидкостной хроматографии, КР НРЬС для обращенно-фазовой НРЬС, ТЬС для тонкослойной хроматографии, δΜ для исходного материала, НМК для ядерной магнитнорезонансной спектроскопии, 1Н для протона, δ для дельты, δ для синглета, ά для дублета, I для триплета, с.| для квартета, т для мультиплета, Ьг для уширенного, Н/ для герц и 11с для тонкослойной хроматографии, α, β, К, δ, Е и Ζ представляют собой стереохимические обозначения, известные специалисту в данной области.
Ме метил
Е( этил
Рг пропил
ί-Ρτ изопропил
Ви бутил
ί-Ви изобутил
ί-Ви ш/?еж-бутил
Ρΐι фенил
Вп бензил
АсОН уксусная кислота
МеОН метанол
ЕЮН этанол
ЕЮАс этилацетат
Ει^ο диэтиловый эфир
ΐ-РгОН или ΙΡΑ изопропанол
НОАс уксусная кислота
ВОР реагент бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфоний гексафторфосфат
ВВгз трибромид бора
- 51 026724
Вос /нрс/н-бутилоксикарбонил
οϋΝΑ комплиментарная ϋΝΑ
СЕ»СЬ дейтерированный хлороформ
СНзСк дихлорметан
СНзСИ ацетонитрил
АСИ ацетонитрил
ОАВСО 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан
ОСЕ 1.2-дихлорэтан
ЙСМ дихлорметан
ОСС дициклогексилкарбодиимид
ΟΙΑΟ диизопропил азодикарбоксилат
ΟΙΕΑ или ГЯРЕА Ν,Ν-диизопропилэтиламин
ОМЕ 1,2- диметоксиэтан
ЭМЕ диметилформамид
ОМАР Ν,Ν-диметиламинопиридин
ЭМ5О диметилсульфоксид
ЭРРА дифенилфосфорилазид
ЕОС (или ЕОС.НС1) или ЕОС1 (или ЕОС1.НС1) или ЕОАС 3-этил-3'-(диметиламино)пропил-карбодиимид гидрохлорид или 1-(3-диметиламинопропил)-3-Этилкарбодиимид гидрохлорид
ΕϋΤΑ этилендиаминтетрауксусная кислота
идти О-(7-азабензотриазол-1-ил)-К^^г,К'-тетраметилуроний гексафторфосфат
НС1 соляная кислота
НЕРЕ5 4-( 2-гидроксиэтил )пиперазин-1 -этансульфоновая кислота
Нех гексан
НОВ1 или НОВТ 1-гидроксибензотриазол моногидрат
Основание Хунига Ν,Ν-диизопропилэтиламин
ЬАН алюмогидрид лития
1ЛА диизопропиламид лития
инмоз бис(триметилсилил)амид лития
шСРВА или ш-СРВА .мелю-хлорпербензойная кислота
- 52 026724
нмм N - м ети л морфо л и н
м/с палладий на угле
РРА полифосфорная кислота
Р5 полистирол
РХР62 бис[ди-/«ре/?/-6утил фосфинистый хлорид-кР]ди-т- хлордихлор дипалладий
РуВОР (бензотриазол-1-илокси)трипирролидинофосфоний гексафторфосфат
ТЕА триэтиламин
ТРА трифторуксусная кислота
ТНР тетрагидрофуран
ΤΚΙ5 трис(гидроксиметил)аминометан
КОАс ацетат калия
ΚϊΡΟ4 фосфат калия
МеЗСС сульфат магния
ЫаС1 хлорид натрия
ЫаН гидрид натрия
КаПСО, бикарбонат натрия
ΝτΟΙΙ гидроксид натрия
кмзо. сульфит натрия
Ыа2$О4 сульфат натрия
ΝΗ3 аммиак
ΝΗ4α хлорид аммония
νη4οη гидроксид аммония
от$ тозилат, ид/?й-толуолсульфонат
РВгз трибромид фосфора
Μ.ΡΡΚχ, тетракис(трифенилфосфин) палладий (0)
(5,5)-ЕЮиРЬояКЬ)!) (+)-1,2-бис((25,55)-2,5-диэтилфосфолано)бензол (циклооктадиен)родий (I) трифторметансульфонат
Соединения по настоящему изобретению могут быть получены с помощью ряда способов, известных специалистам в области органического синтеза. Соединения по настоящему изобретению могут быть синтезированы с использованием методик, описанных ниже, совместно с синтетическими методиками, известными в области синтетической органической химии, или с помощью их разновидностей, как понятно специалистам в данной области. Предпочтительные способы включают, но не ограничиваются ими, те, которые описаны ниже. Реакции проводят в растворителе или смеси растворителей, соответствующих применяемым реагентам и материалам, и подходящих для осуществления преобразований. Специалистам в области органического синтеза будет понятно, что функциональные группы, присутствующие в молекуле, должны соответствовать предлагаемым преобразованиям. Это иногда требует решения изменить порядок стадий синтеза или выбрать одну конкретную схему процесса вместо другой для того, чтобы получить целевое соединение по изобретению.
Также будет признано, что еще одним важным фактором при планировании любого пути синтеза в этой области является рациональный выбор защитной группы, используемой для защиты реакционноспособных функциональных групп, присутствующих в соединениях, описанных в настоящем изобретении. Авторитетным описанием множества альтернатив для квалифицированного специалиста-практика является Аи!з е! а1. (Огеепе'з Рго!есйуе Огоирз 1п Огдашс 8уп!Ьез13, 4!Ь ЕбШоп, АПеуПйегзаепсе (2006)).
Соединения формулы I по настоящему изобретению могут быть получены путем конденсации амина формулы III с кетоном формулы IV, который содержит удаляемую группу Ζ, такую как бромид, иодид или тозилат, и защитную группу РО, такую как бензил, как показано на схеме 1. Оба соединения формул III и IV являются коммерчески доступными или могут быть получены способами, известными специалистам в данной области техники. Эту конденсацию активизируют с помощью нагревания, или термически, или предпочтительно с помощью микроволнового излучения. Защитную группу можно удалить способами, известными в данной области техники, например, таким как ВС13 при 78°С в присутствии пентаметилбензола. Последующим алкилированием с применением либо спирта VI в условиях реакции Мицунобу, или бромида VII в присутствии основания, такого как карбонат калия, получают соединения формулы I. Спирты и бромиды VI и VII являются коммерчески доступными или могут быть получены способами, известными в данной области.
- 53 026724
В качестве альтернативы соединения формулы I могут быть получены из соединений формулы IX в результате активации тиометиловой группы путем окисления до сульфона VII как показано на схеме 2. Это позволяет ввести различные нуклеофилы в виде групп К0, таких как спирты, тиолы и амины в присутствии основания, такого как карбонат калия или гидрид натрия, или в чистом виде, или в полярном, апротонном растворителе, таком как диметилформамид, с получением соединений XI. Соединения XI могут быть преобразованы в соединения формулы I путем удаления защитной группы (РС) и алкилированием как рассмотрено в схеме 1.
Замещенные бензофураны, содержащие α-бромкетоновые заместители в 2-позиции (XV) могут быть получены как показано на схеме 3. о-Гидрокси бензальдегиды XII могут быть получены способами, известными специалисту в данной области органического синтеза, и могут быть конденсированы с кетонами формулы XIII, содержащими замещаемую группу такую как хлор, бром или тозилокси, с получением бензофуранов XIV. Бромированием соединений формулы XIV получают бромкетоны XV, которые могут быть конденсированы с замещенным аминогетероциклом III в соответствии со схемой 1 с получением соединений формулы I. Бромкетоны XV представляют собой специфический элемент соединений IV в схеме 1.
- 54 026724
Схема 3
Бензоксазольные соединения формулы I могут быть получены, начиная с замещенного аминогетероцикла III и эфиров пировиноградной кислоты формулы XVI, которые содержат замещаемую группу Ζ, такую как бромид, иодид или тозилат, как показано на схеме 4. Оба соединения формулы III и XVI являются коммерчески доступными или доступны с помощью способов, известных специалисту в данной области. Последующими конденсацией и омылением сложного эфира с образованием кислоты XVIII, аминофенолы формулы XIX связываются с образованием амидов формулы XX, которые могут быть циклизованы в присутствии кислотного катализатора с образованием бензоксазольных соединений формулы XXI. С них может быть удалена защита и они могут быть алкилированы как показано на схеме 1 с получением соединений формулы I.
Схема 4
Аминогетероциклы XXIV могут быть получены из сернистого углерода (XXII) с помощью промежуточного соединения тиоксантата XXIII. Эти аминогетероциклы применяются для получения соединений формулы I.
Схема 5
Аминогетероциклы XXX, которые являются подходящими промежуточными соединениями для получения соединений формулы I, где У=-СН2СН2-, могут быть получены из кетоэфиров XXV. Циклизацией с гидразином с последующим окислением бромом получают пиридазиноны XXVII. Хлорированием, замещением гидразина и последующим гидрированием получают аминогетероциклы XXX, которые являются специфическим элементом соединений III в схеме 1. Без дополнительной очистки эти аминогетероциклы являются подходящими для получения соединений формулы I.
Схема 6
- 55 026724
Примеры
Следующие соединения по изобретению были получены, выделены и проанализированы с использованием методик, описанных здесь. Они демонстрируют частичный объем настоящего изобретения и не предназначены для ограничения объема настоящего изобретения. В экспериментальных методиках проведения соотношения раствора выражают соотношения объема, если не указано иное. Химические сдвиги (δ) ЯМР приведены в частях на миллион (ррт). Продукты анализировали с помощью обращеннофазовой аналитической ВЭЖХ с использованием следующих методов.
Метод А.
Колонка: 2ОКВАХ® ХЭВ-С18 3.5 мкм, 4.6x30 мм;
Подвижная фаза: А=МеОН:Н2О:ТРА (95:5:05), В=МеОН:Н2О:ТРА (5:95:05).
Градиент: Т=0: 100% растворитель А; Т=2:100% растворитель В; продолжительность элюирования: 4 мин. Скорость потока=3.0 мл/мин.
Метод В.
Колонка: АдЯеШ РОКО8НЕГЬ® 120; ЕС-С18, 2.7 мкм; 2.1x30 мм;
Подвижная фаза: растворитель А: 5% МеОН: 95% Н2О + 0.1% АсОН; Растворитель В: 95% МеОН: 5% Н2О + 0.1% АсОН.
Градиент: Т=0: 100% растворитель А; Т=1:100% растворитель В; продолжительность элюирования: 4 мин. Скорость потока=1.0 мл/мин.
Метод С.
Колонка: 8иийге С18 3.5 мкм (4.6x30 мм) элюирование при 3 мл/мин за 2 мин градиентом от 100% А до 100% В (А: 5% метанол, 94.95% вода, 0.05% ТРА; В: 5% вода, 94.95% метанол, 0.05% ТРА, ИУ 220 нм).
Метод Ό.
Колонка ЕсНрке ХЭВ-С18 3.5 микрон (4.6x30 мм) элюирование при 3 мл/мин за 2 мин градиентом от 100% А до 100% В (А: 5% метанол, 94.95% вода, 0.05% ТРА; В: 5% вода, 94.95% метанол, 0.05% ТРА, ИУ 220 нм).
Метод Е.
Колонка ЕсНрке ХЭВ-С18 3.5 мкм (4.6x30 мм) элюирование при 3 мл/мин за 2 мин градиентом от 100% А до 100% В (А: 5% ацетонитрил, 94.95% вода, 0.05% ТРА; В: 5% вода, 94.95% ацетонитрил, 0.05% ТРА, иУ 220 нм).
Метод Р.
Колонка 2ОКВАХ® 8В-РЬепу1 3.5мкм (4.6x50 мм) элюирование при 3 мл/мин за 2 мин градиентом от 100% А до 100% В (А: 5% метанол, 94.95% вода, 0.05% ТРА; В: 5% вода, 94.95% метанол, 0.05% ТРА, иУ 220 нм).
Метод О.
Колонка 4а!ег8 ВЕН С18 (2.0x50 мм, 1.7-мкм частицы).
Подвижная фаза А: 5:95 метанол:вода с 10 мМ ацетата аммония. Подвижная фаза В: 95:5 метанол:вода с 10 мМ ацетата аммония. Температура: 40°С.
Градиент: 0.5 мин удерживание при 0% В, 0-100% В на протяжении 4 мин, затем 0.5-минутное удерживание при 100% В.
Скорость потока: 0.5 мл/мин.
Метод Н.
Колонка 4а!ег8 ВЕН С18 (2.0x50 мм, 1.7-мкм частицы);
Подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил: вода с 10 мМ ацетата аммония. Подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония.
Температура: 40°С.
Градиент: 0.5 мин удерживание при 0%В, 0-100% В на протяжении 4 мин, затем 0.5-минутное удерживание при 100% В.
Скорость потока: 1 мл/мин.
Очистку продуктов с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ проводили, используя следующие методики:
Метод А.
Колонка: 2ОКВАХ® 8В-С18 РгерНТ, 5 мкм, 21.2x100 мм.
Подвижная фаза: А=МеОН:Н2О:ТРА (5:95:0.05), В=МеОН:Н2О:ТРА (95:5:0.05).
Градиент: 0 до 2 мин: изократический 25% растворитель В; 8 мин градиент от 25 до 100% растворителя В; продолжительность элюирования=15 мин.
Скорость потока=20 мл/мин, детектирование при иУ 220 нм.
- 56 026724
Пример 1. 2-Метокси-6-(6-метокси-4-((2-метилтиазол-4-ил)метокси)бензофуран-2-ил)имидазо[2,1Ь][1,3,4]тиадиазол
1А. (2-Метилтиазол-4-ил)метанол
Раствор этилового эфира 2-метилтиазол-4-карбоновой кислоты (1.26 г, 7.36 ммоль) в этиловом эфире (10 мл) охлаждали до -78°С и обрабатывали раствором ЬЛН (0.83 г, 21.9 ммоль) в сухом ТНР (30 мл), добавляемым по каплям на протяжении 10 мин. Через 3 ч при -78°С, смесь останавливали насыщенным Ыа28О4 (приблизительно 20 мл). Смесь оставляли нагреваться до 22°С и экстрагировали этиловым эфиром (4x50 мл). Объединенные экстракты промывали солевым раствором, высушивали над безводным М§8О4 и концентрировали с получением масла. Фильтрованием через слой силикагеля (3x7 см) и элюированием этилацетатом получали масло, которое дистиллировали с выходом указанного в заголовке материала (0.664 г, 70%) в виде масла, которое кристаллизуется. В.р. 60-70°С/0.2 торр. НКМ8 (Е8Ц (массспектрометрия с высоким разрешением (ионизация электрораспылением)) рассчитано для С5Н8ЫО8 [М+Н]+ т/ζ 130.0321, найдено 130.0342. 1Н ЯМР (СБС13, 600 МГц) δ 6.99 (ά, 1=0.8 Гц, 1Н), 4.70 (5, 1Н), 2.98 (Ьг 5, 1Н), 2.68 (5, 3Н).
1В. 5-(Бензилокси)-7-метокси-2,2-диметил-4Н-бензо[б][1,3]диоксин-4-он
Раствор 5-гидрокси-7-метокси-2,2-диметил-4Н-бензо[б][1,3]диоксин-4-она (30.00 г, 0.134 моль, см. Кат15ик1, 8. е! а1., Тс1гайсйгоп. 60:5695-5700 (2004) для приготовления) в Ν,Ν-диметилформамиде (400 мл) обрабатывали порошкообразным безводным карбонатом калия (19.41 г, 0.14 моль), добавляя все сразу. Полученную в результате смесь перемешивали под вакуумом в течение 10 мин, и затем промывали азотом. Реакционную колбу помещали на водяную баню (22°С) и обрабатывали бензилбромидом (24.03 г, 0.14 моль), добавляя по каплям на протяжении 15 мин. Полученную в результате смесь затем перемешивали при 22°С в течение 18 ч (не осталось исходного материала по данным !1с (тонкослойная хроматография)). Твердое вещество фильтровали и промывали Ν,Ν-диметилформамидом. Фильтрат выпаривали под вакуумом, и оставшееся масло разбавляли этилацетатом (500 мл), промывали холодной 0.1н. соляной кислотой, насыщенным бикарбонатом натрия и солевым раствором. После сушки над безводным сульфатом магния, выпариванием растворителя получали густой сироп. Кристаллизацией из этилацетата (50 мл) и гексана (150 мл) получали 35.17 г 5-(бензилокси)-7-метокси-2,2-диметил-4Нбензо[б][1,3]диоксин-4-она в виде больших бесцветных призм. Хроматографией на силикагеле маточных растворов (4x13 см, элюирование толуол-этилацетат 0-5%) получали 6.64 г дополнительного материала с общим выходом 41.81 г (99%). НКМ8 (Е8Ц рассчитано для С18Н19О5 [М+Н]+ т/ζ 315.1227, найдено 315.1386. Ή ЯМР (СБС13, 600 МГц) δ 1.68 (5, 6Н), 3.77 (5, 3Н), 5.19 (5, 2Н), 5.19 (5, 2Н), 6.04 (ά, 1=2.03 Гц, 1Н), 6.15 (ά, 1=2.03 Гц, 1Н), 7.27 (уширенный !, 1Н), 7.36 (уширенный !, 2Н), 7.52 (уширенный ά, 2Н).
1С. 2-(Бензилокси)-6-гидрокси-4-метоксибензальдегид
ОВп
Раствор 5-(бензилокси)-7-метокси-2,2-диметил-4Н-бензоВД[1,3]диоксин-4-она (пример 1В, 6.76 г, 21.5 ммоль) в дихлорметане (120 мл) охлаждали до -78°С и обрабатывали 43 мл (64.5 ммоль) 1.5 М раствором гидрида диизобутилалюминия в толуоле, добавляя по каплям на протяжении 20 мин. Полученную в результате смесь затем перемешивали при -78°С в течение 3 ч. Реакционную смесь останавливали путем осторожного добавления метанола (5 мл), добавляя по каплям на протяжении 15 мин, с последующим добавлением 1н. соляной кислоты (50 мл), добавляя по каплям на протяжении 15 мин. Затем охлаждающую баню удаляли, и дополнительные 150 мл 1н. соляной кислоты добавляли на протяжении 20 мин. Смесь затем перемешивали при 22°С в течение 2 ч и разбавляли дихлорметаном (400 мл). Органическую фазу отбирали, и водную фазу (рН ~1) экстрагировали дихлорметаном (3x50 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом магния и концентрировали под вакуумом. Оставшееся масло разбавляли тетрагидрофураном (70 мл), обрабатывали 10 мл 0.1н. соляной кислоты и перемешивали при 20°С в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (300 мл), промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфа- 57 026724 том магния, выпаривали под вакуумом с получением прозрачного масла. Хроматографией на силикагеле (4x13 см, элюирование толуолом) получали 4.08 г (73% выход) указанного в заголовке альдегида в виде прозрачного масла которое затвердевало при стоянии. ЬС (жидкостная хроматография) (метод С): 2.237 мин. НКМ8 (Ε8Ι) рассчитано для С15Н15О4 [М+Н]+ т/ζ 259.0965, найдено 259.1153. 1Н ЯМР (СПС13, 600 МГц) δ 3.80 (5, 3Н), 5.07 (в, 2Н), 5.97 (й, 1=2.1 Гц, 1Н), 6.01 (й, 1=2.1 Гц, 1Н), 7.3-7.4 (т, 5 Н), 10.15 (в, 1Н), 12.49 (5, 1Н).
1Ό. 1-(4-(Бензилокси)-6-метоксибензофуран-2-ил)этанон
ОВп
Раствор 2-(бензилокси)-6-гидрокси-4-метоксибензальдегида (пример 1С, 3.46 г, 13.4 ммоль) в Ν,Νдиметилформамиде (50 мл) обрабатывали порошкообразным безводным карбонатом цезия (4.58 г, 14.05 ммоль), добавляя все сразу. Полученную в результате смесь перемешивали под вакуумом в течение 10 мин, и затем промывали азотом. Реакционную колбу помещали на водяную баню (22°С) и обрабатывали хлорацетоном (1.74 г, 18.7 ммоль), добавляя по каплям на протяжении 5 мин. Полученную в результате смесь затем перемешивали при 22°С в течение 18 ч (не оставалось исходного альдегида по данным 11с, и образование промежуточного алкилированного альдегида). Твердое вещество фильтровали и промывали Ν,Ν-диметилформамидом. Фильтрат выпаривали под вакуумом, и оставшееся масло разбавляли этилацетатом (300 мл), промывали холодной 0.1н. соляной кислотой, насыщенным бикарбонатом натрия и солевым раствором. После сушки над безводным сульфатом магния, выпариванием растворителя получали густой сироп. Этот сироп разбавляли тетрагидрофураном (50 мл) и этилацетатом (50 мл), обрабатывали моногидратом р-толуолсульфоновой кислоты (0.2 г) и перемешивали при 20°С в течение 1 ч (11с показала полную циклизацию промежуточного алкилированного альдегида в бензофуран). Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (300 мл), промывали насыщенным бикарбонатом натрия и солевым раствором. После сушки над безводным сульфатом магния, выпариванием растворителя получали густой сироп. Хроматографией на силикагеле (4x12 см, элюирование толуолом-этилацетатом 2-4%) получали 3.51 г (выход 88%) указанного в заголовке бензофурана в виде желтого твердого вещества. Перекристаллизацией из этилацетата (10 мл) и гексана (20 мл) получали указанный в заголовке материал в виде больших желтых призм (3.15 г). ЬС (метод Ό): 2.148 мин. НКМ8 (Ε8Ι) рассчитано для С18Н17О4 [М+Н]+ т/ζ 297.1121, найдено 297.1092. 1Н ЯМР (СПС13, 600 МГц) δ 2.51 (5, 3Н), 3.82 (5, 3Н), 5.13 (5, 2Н), 6.37 (й, 1=1.77 Гц, 1Н), 6.63 (уширенный 5, 1Н), 7.34 (уширенный ΐ, 1Н), 7.39 (уширенный ΐ, 2Н), 7.44 (уширенный й, 2Н), 7.55 (й, 1=0.7 Гц, 1Н).
1Ε. 1-(4-(Бензилокси)-6-метоксибензофуран-2-ил)-2-бромэтанон
ОВп
В 250-мл трехгорлую колбу, оборудованную магнитной мешалкой и продутую в атмосфере азота, загружали безводный тетрагидрофуран (25 мл) с последующим добавлением 9.3 мл (9.3 ммоль) 1 М раствора лития бис(триметилсилил)амида в тетрагидрофуране. Смесь охлаждали до -78°С и обрабатывали раствором 1-(4-(бензилокси)-6-метоксибензофуран-2-ил)этанона (пример 1Ό, 2.40 г, 8.1 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл), добавляя по каплям на протяжении 10 мин. Полученную в результате смесь затем перемешивали при -78°С в течение 45 мин. Затем добавляли по каплям хлортриметилсилан (1.18 мл, 9.31 ммоль) на протяжении 5 мин, и полученный в результате раствор перемешивали при -78°С в течение следующих 20 мин. Затем охлаждающую баню удаляли, и смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры на протяжении 30 мин. Реакционную смесь затем останавливали добавлением в холодный раствор этилацетата (200 мл), насыщенным бикарбонатом натрия (30 мл) и льдом. Органическую фазу быстро высушивали над безводным сульфатом магния (магнитная мешалка) и выпаривали под вакуумом с получением простого силильного енольного эфира в виде масла, которое совместно выпаривали с толуолом (20 мл). Простой силильный енольный эфир затем растворяли в сухом тетрагидрофуране (40 мл), охлаждали до -20°С и обрабатывали твердым бикарбонатом натрия (0.10 г) с последующим добавлением Ν-бромсукцинимида (1.44 г, 8.1 ммоль), добавляя маленькими порциями на протяжении 15 мин. Реакционную смесь оставляли нагреваться до 0°С на протяжении 2 ч и затем останавливали добавлением этилацетата (300 мл) и насыщенного бикарбоната натрия. Органическую фазу промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом магния и выпаривали с получением оранжевого масла. Хроматографией на силикагеле (4x12 см, элюирование толуолом-этилацетатом 0-5%) получали 2.62 г (86% выход) указанного в заголовке бромметилкетона в виде желтого твердого вещества. Перекристаллизацией из этилацетата (10 мл) и гексана (20 мл) получали желтые призмы (2.30 г). ЬС (метод Е): 1.977 мин. НКМ8 (Ε8Ι) рассчитано для С18Н16ВгО4 [М+Н]+ т/ζ 375.0226, найдено 375.0277. 1Н ЯМР (СПС13, 600 МГц) δ 3.84 (5, 3Н), 4.33 (5, 2Н), 5.14 (5, 2Н), 6.38 (й, 1=1.76 Гц, 1Н), 6.64 (уширенный 5, 1Н), 7.35 (уши- 58 026724 ренный ΐ, 1Н), 7.40 (уширенный ΐ, 2Н), 7.44 (уширенный б, 2Н), 7.70 (8, 1Н). 1ЕЕ. 1-(4-(Бензилокси)-б-метоксибензофуран-2-ил)-2-хлороэтанон
ОВп
Бензилтриметиламмоний дихлориодат (117 г, 1б9 ммоль) добавляли к раствору 1-(4-(бензилокси)-бметоксибензофуран-2-ил)этанона (пример 1Ό, 50 г, 170 ммоль) в ТНР (500 мл) в 1 л многогорлой круглодонной колбе в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение б ч, охлаждали до 0°С и останавливали раствором 10% NаНСΟ3. Органический слой промывали 1 М раствором тиосульфата натрия, водой и солевым раствором, высушивали над №28О4 и концентрировали под вакуумом (температура бани <45°С). Остаток растирали с 5% ЕЮАс в петролейном эфире и высушивали с получением указанного в заголовке хлорметилкетона в виде бледно-желтого твердого вещества (48 г, 130 ммоль, 78%). 1Н ЯМР (300 МГц, ЭМ8О-бб) δ 3.84-3.82 (б, 1=4.5 Гц, 3Н) 4.98 (8, 2Н), 5.27(8, 2Н), б.б2 -б.б1 (б, 1=1.8 Гц, 1Н), б.92-б.93 (т, 1Н), 7.54-7.3б (т, 5Н), 8.10-8.09 (б, 1=3 Гц, 1Н); М8 т/ζ: [М+Н]+ 331.0.
1Р. б-(4-(Бензилокси)-б-метоксибензофуран-2-ил)-2-бромимидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол
ОВп
Смесь 1-(4-(бензилокси)-б-метоксибензофуран-2-ил)-2-бромэтанона (пример 1Е, 3.00 г, 8.0 ммоль) и 5-бром-1,3,4-тиадиазол-2-амина (1.б5 г, 9.1б ммоль) в изопропаноле (100 мл) нагревали в колбе под давлением, снабженной магнитной мешалкой, при 78-80°С в течение 18 ч (становилась гомогенной через 20 мин и затем образовывался осадок через 2 ч). Охлажденную смесь затем переносили в пять 20 мл виал для микроволнового реактора и затем нагревали в микроволновом устройстве до 150°С в течение 30 мин. Содержимое каждой виалы затем разбавляли дихлорметаном (250 мл), промывали насыщенным бикарбонатом натрия (25 мл) и солевым раствором (25 мл), высушивали над безводным сульфатом магния. Фракции объединяли и концентрировали под вакуумом. Хроматографией на силикагеле оранжевокоричневого твердого остатка (4x10 см, медленное элюирование дихлорметаном вследствие плохой растворимости) получали 2.9б г указанного в заголовке имидазотиадиазола, загрязненного некоторым количеством 1-(4-(бензилокси)-б-метоксибензофуран-2-ил)этанона. Твердый материал растирали с этилацетатом (20 мл), фильтровали, промывали этилацетатом (10 мл) и высушивали под вакуумом с получением 2.34 г (выход б4%) указанного в заголовке чистого имидазотиадиазола в виде не совсем белого твердого вещества, которое использовали как есть на следующей стадии. ЬС (метод Е): 2.188 мин. НКМ8 (Е81) рассчитано для С20Н15Вг№Ю38 [М+Н]+ т/ζ 45б.00175, найдено 45б.00397. 1Н ЯМР (СЭС13, б00 МГц) δ 3.82 (8, 3Н), 5.1б (8, 2Н), б.38 (б, 1=1.б7 Гц, 1Н), б.бб (уширенный 8, 1Н), 7.15 (8, 1Н), 7.31 (уширенный ΐ, 1Н), 7.38 (уширенный ΐ, 2Н), 7.45 (уширенный б, 2Н), 8.02 (8, 1Н).
В качестве альтернативы, пример 1Р, б-(4-(бензилокси)-б-метоксибензофуран-2-ил)-2бромимидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол, получали следующим образом: 1000-мл трехгорлую колбу, снабженную магнитной мешалкой, продували в атмосфере азота и в нее загружали сухой НМР (200 мл) с последующим добавлением 1-(4-(бензилокси)-б-метоксибензофуран-2-ил)-2-хлороэтанона (пример 1ЕЕ, 50 г, 150 ммоль) и 5-бром-1,3,4-тиадиазол-2-амина (27.2 г, 151 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали при 80°С в течение 8 ч. ТЬС (8:2 дихлорметан/петролейный эфир) и БС/М8 показали промежуточный нециклизованный материал (т/ζ 47б), и реакционную смесь перемешивали при 120°С в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, останавливали водой и экстрагировали ЕЮАс (3х). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над Ν;·ι2δΟ.·|, и концентрировали под вакуумом. Густой коричневый остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (от 0 до 100% дихлорметана в петролейном эфире) с получением коричневого твердого вещества. Этот материал растирали с ЕЮАс и высушивали с получением указанного в заголовке имидазотиадиазола (24 г, 50 ммоль, 33%) в виде светло-коричневого твердого вещества. (Смотри методику, изложенную выше, для аналитических данных).
10. б-(4-(Бензилокси)-б-метоксибензофуран-2-ил)-2-метоксиимидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол
ОВп
Раствор б-(4-(бензилокси)-б-метоксибензофуран-2-ил)-2-бромимидазо [2,1 -Ь] [ 1,3,4]тиадиазола (пример 1Р, 2.30 г, 5.04 ммоль) в смеси дихлорметана (180 мл) и метанола (45 мл) обрабатывали при 22°С 4.2 мл 25 мас.% раствора метоксида натрия в метаноле (0.2 ммоль), добавляя одной порцией. Добавляли больше метанола (45 мл), и смесь перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь останавливали добавлением 25 мл 1н. соляной кислоты с последующим добавлением 20 мл насыщенного бикарбона- 59 026724 та натрия. Растворитель выпаривали под пониженным давлением, и остаток разбавляли дихлорметаном (400 мл), промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом магния и выпаривали под вакуумом. Хроматографией на силикагеле остатка (3x10 см, элюирование дихлорметаномэтилацетатом 0-4%) получали 1.70 г (выход 83%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Этот материал перекристаллизовывали из этилацетата (30 мл на грамм, 80% восстановление) с получением белых игл. ЬС (метод Ό): 2.293 мин. НКМ8 (ΕδΙ) рассчитано для ΜΜΝ3Ο4δ [М+Н]+ т/ζ 408.1013, найдено 408.1024. 1Н ЯМР (СЭС13, 600 МГц) δ 3.81 (5, 3Н), 4.18 (5, 3Н), 5.16 (5, 2Н), 6.37 (ά, 1=1.75 Гц, 1Н), 6.67 (уширенный 5, 1Н), 7.07 (5, 1Н), 7.31 (уширенный 1, 1Н), 7.37 (уширенный 1, 2Н), 7.45 (уширенный ά, 2Н), 7.81 (5, 1Н).
1Н. 6-Метокси-2-(2-метоксиимидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол-6-ил)бензофуран-4-ол
ОН
Смесь 6-(4-(бензилокси)-6-метоксибензофуран-2-ил)-2-метоксиимидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазола (пример 1 г, 1.250 г, 3.06 ммоль) и пентаметилбензола (3.17 г, 21.4 ммоль) в дихлорметане (200 мл) охлаждали до -78°С в атмосфере азота и затем немедленно обрабатывали (чтобы избежать кристаллизации) 8 мл (8 ммоль) 1 М раствором трихлорида бора в дихлорметане, добавляя по каплям на протяжении 3 мин. Полученную в результате смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч. Реакционную смесь затем останавливали добавлением раствора бикарбоната натрия (6 г) в воде (100 мл), добавляя одной порцией. Охлаждающую баню удаляли, и полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Образовавшееся твердое вещество фильтровали, последовательно промывали водой (50 мл) и дихлорметаном (50 мл). Осадок на фильтре оставляли пропитываться безводным этанолом (15 мл) и затем отсасывали досуха. Полученное белое твердое вещество затем высушивали под вакуумом в течение 24 ч с получением 0.788 г (выход 80%) чистого указанного в заголовке материала (> 95% с помощью ВЭЖХ). Объединенный фильтрат и промывные воды разбавляли дихлорметаном (600 мл) и перемешивали на теплой водяной бане до тех пор, пока органическая фаза не становилась прозрачной без наблюдаемого твердого вещества в суспензии. Органическую фазу отбирали, высушивали над безводным сульфатом магния и быстро фильтровали, пока еще была теплой. Фильтрат выпаривали, и остаток (продукт и пентаметилбензол) растирали с толуолом (20 мл), твердое вещество собирали и промывали толуолом (20 мл) с получением 0.186 г (выход 19%, объединенный выход 99%) указанного в заголовке материала в виде рыжевато-коричневого твердого материала (> 95% с помощью ВЭЖХ). ЬС (метод Е): 1.444 мин. НКМ8 (ΕδΙ) рассчитано для СмН^^О^ [М+Н]+ т/ζ 318.0543, найдено 318.0578. 1Н ЯМР (ΌΜδΟ-ά6, 600 МГц) δ 3.71 (5, 3Н), 4.16 (5, 3Н), 6.21 (ά, 1=1.87 Гц, 1Н), 6.61 (уширенный 5, 1Н), 6.95 (5, 1Н), 8.29 (5, 1Н), 9.96 (5, 1Н).
Пример 1. 2-Метокси-6-(6-метокси-4-((2-метилтиазол-4-ил)метокси)бензофуран-2-ил)имидазо[2,1Ь][1,3,4]тиадиазол
Смесь 6-метокси-2-(2-метоксиимидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол-6-ил)бензофуран-4-ола (пример 1Н 0.100 г, 0.315 ммоль) и трифенилфосфина (0.123 г, 0.47 ммоль) выдерживали под вакуумом в течение 10 мин. Смесь промывали азотом и наполняли сухим ТНР (8 мл) и (2-метилтиазол-4-ил)метанолом (пример 1А, 0.049 г, 0.38 ммоль). Смесь нагревали до 50°С и обрабатывали ультразвуком в течение 5 мин. Охлажденную смесь обрабатывали раствором ΌΙΑΌ (0.096 г, 0.47 ммоль) в сухом ТНР (2 мл), добавляя тремя порциями по каплям на протяжении 20 мин. Смесь становилась однородной через 40 мин, и ее перемешивали при 22°С в течение 6 ч. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном (250 мл), промывали насыщенным бикарбонатом натрия, солевым раствором и высушивали над безводным Μ§δΟ4. Выпариванием получали полутвердый остаток, который очищали с помощью хроматографии на силикагеле (2.5x10 см, дихлорметан/ЕЮАс 8:2) с получением указанного в заголовке материала (0.103 г, 76%) в виде белых кубов. ЬС (метод А): 2.224 мин. НКМ8 (ΕδΙ) рассчитано для ΜΜΝ^Μ [М+Н]+ т/ζ 429.0686, найдено 429.0605. 1Н ЯМР (СЭС13, 600 МГц) δ 7.82 (5, 1Н), 7.17 (5, 1Н), 7.06 (5, 1Н), 6.67 (т, 1Н), 6.39 (ά, 1=1.89 Гц, 1Н), 5.25 (ά, 1=0.9 Гц, 2Н), 4.18 (5, 3Н), 3.82 (5, 3Н), 2.72 (5, 3Н).
Пример 2. 2-Метокси-6-(6-метокси-4-((2-(трифторметил)тиазол-4-ил)метокси)бензофуран-2ил)имидазо [2,1 -Ь] [ 1,3,4]тиадиазол
- 60 026724
2А. Этил 2-(трифторметил)тиазол-д-карбоксилат
Смесь 2,2,2-трифторацетамида (7.12 г, 63 ммоль) и реагента Лоуссона (15.3 г, 37.8 ммоль) в ТНР (60 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 18 ч. Реакцию затем охлаждали до комнатной температуры и обрабатывали этилбромпируватом (8.0 мл, 63 ммоль). Реакцию перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение дополнительных 18 ч, затем концентрировали под вакуумом и разбавляли этилацетатом. Эту смесь промывали водой (1 х) и солевым раствором (1х), высушивали над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (8х 11 см, толуол, затем второй раз 120 г силикагель, гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке материала (д.д7 г, 32%) в виде бледно-желтого твердого вещества. 1Н ЯМР (СОС13, д00 МГц) δ 8.37 (5, 1Н), д.д5 (ц, 1=7.0 Гц, 2Н), 1.д1 (1, 1=7.0 Гц, 1Н).
2В. (2-(Трифторметил)тиазол-д-ил)метанол
Этил 2-(трифторметил)тиазол-д-карбоксилат (пример 2А, 1.50 г, 6.66 ммоль) подвергали взаимодействию, как описано в примере 1А, и получали указанный в заголовке целевой материал (0.95 г, 78%) в виде прозрачного масла после дистилляции (Ь.р.: 55-65°С/0.2 торр). 1Н ЯМР (СЭС13, д00 МГц) δ 7.д7 (5, 1Н), д.85 (5, 2Н), 2.25 (Ьг 5, 1Н).
Пример 2. 2-Метокси-6-(6-метокси-д-((2-(трифторметил)тиазол-д-ил)метокси)бензофуран-2ил)имидазо [2,1 -Ь] [ 1,3,д]тиадиазол
6-Метокси-2-(2-метоксиимидазо[2,1-Ь][1,3,д]тиадиазол-6-ил)бензофуран-д-ол (пример 1Н, 0.100 г, 0.315ммоль) и (2-(трифторметил)тиазол-д-ил)метанол (пример 2В, 0.075 г, 0.д09 ммоль) подвергали взаимодействию, как описано в примере 1, и получали указанный в заголовке материал (0.070, д6%) после кристаллизации в АсОЕР ЬС (метод Β): 2.дд8 мин. НКМВ (ΕδΙ) рассчитано для С19Н1дР^дО^2 [М+Н]+ т/ζ д83.0д03, найдено д83.0д11. 1Н ЯМР (СОС13, 600 МГц) δ 7.82 (5, 1Н), 7.17 (5, 1Н), 7.06 (5, 1Н), 6.67 (т, 1Н), 6.39 (б, 1=1.89 Гц, 1Н), 5.25 (б, 1=0.9 Гц, 2Н), д.18 (5, 3Н), 3.82 (5, 3Н), 2.72 (5, 3Н).
Пример 3. 2-Метокси-6-(6-метокси-д-((2-фенилтиазол-д-ил)метокси)бензофуран-2-ил)имидазо[2,1Ь][1,3,д]тиадиазол
3А. Метил 2-фенилтиазол-д-карбоксилат
Раствор бензотиоамида (д.0 г, 29.2 ммоль) в ТНР (80 мл) обрабатывали по каплям метил бромпируватом (7.6 г, 39 ммоль) и нагревали с обратным холодильником в течение 18 ч. Реакцию затем концентрировали под вакуумом, разбавляли этилацетатом, промывали водой (1х), солевым раствором (1х) и высушивали над безводным сульфатом магния. Остаток, полученный после концентрирования, очищали с помощью хроматографии на силикагеле (д.5х 11 см, 20% АсОЕРтолуол) с последующей второй очисткой 20% АсОЕРгексан. Указанный в заголовке материал получали после концентрирования в виде желтого масла (5.25, 77%). 1Н ЯМР (СОС13, д00 МГц): 8.1д (5, 1Н), 8.00 (т, 2Н), 7Л6-7Л2 (т, 3Н), д.д3 (ц, 1=7.0 Гц, 2Н), 1.д2 (1, 1=7.3 Гц, 3Н).
- 61 026724
3Β. (2-Фенилтиазол-4-ил)метанол
В 250-мл круглодонной колбе метил 2-фенилтиазол-4-карбоксилат (пример 3А, 1.50 г, 6.43 ммоль) растворяли в этиловом эфире (40 мл). Этот раствор охлаждали до -78°С и обрабатывали алюмогидридом лития (0.75 г, 19.76 ммоль) порциями на протяжении 20 мин. Реакцию перемешивали при -78°С в течение 3.5 ч, затем обрабатывали 20 мл насыщенного раствора №2δΟ4. Реакцию оставляли нагреваться до комнатной температуры и разбавляли этилацетатом, промывали 1н. НС1 (1х), солевым раствором (1х), высушивали над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (3х12 см, 30% этилацетат/дихлорметан) с получением бледножелтого масла (1.06 г), которое затем дистиллировали (переконденсацией, Ьр: 110-120°С/0.2 торр), и получали указанный в заголовке материал (0.88 г, 72%) в виде прозрачного масла. 1Н ЯМР (СЭС13, 400 МГц): 7.95-7.90 (т, 2Н), 7.45-7.40 (т, 3Н), 7.16 (к, 1Н), 4.82 (к, 2Н), 2.34 (Ьг к, 1Н).
Пример 3. 2-Метокси-6-(6-метокси-4-((2-фенилтиазол-4-ил)метокси)бензофуран-2-ил)имидазо[2,1Ь][1,3,4]тиадиазол
Смесь 6-метокси-2-(2-метоксиимидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол-6-ил)бензофуран-4-ола (пример 1Н, 0.800 г, 2.52 ммоль), трифенилфосфина (0.992 г, 3.78 ммоль) и (2-фенилтиазол-4-ил)метанола (пример 3Β, 0.555 г, 2.90 ммоль) в 200 мл колбе, оборудованой капельной воронкой, выдерживали под вакуумом в течение десяти минут. Смесь затем промывали азотом и заливали сухим тетрагидрофуран (60 мл, дистиллировали над алюмогидридом лития). Раствор нагревали до ~50°С, и затем обрабатывали ультразвуком в течение 5 мин. Охлажденную гетерогенную смесь затем обрабатывали при 22°С раствором диизопропил азодикарбоксилата (0.663 г, 3.28 ммоль) в тетрагидрофуране (15 мл), добавляя по каплям на протяжении 2.3 ч. Реакция была гомогенной (бледно-желтый цвет) в конце добавления. Смесь затем перемешивали на протяжении дополнительных 2.5 ч (общее время 5 ч). Реакционную смесь затем разбавляли дихлорметаном (400 мл), промывали насыщенным бикарбонатом натрия (20 мл), солевым раствором и высушивали (безводный сульфат магния). Выпариванием получали белое твердое вещество, которое хроматографировали на силикагеле (3х12 см, элюирование смесью дихлорметан-этилацетат 98.5:1.5 до 97:3). Фракции собирали и выпаривали с получением целевого соединения (1.40 г) в виде белого твердого вещества, загрязненного гидразидом с помощью 11с. Кристаллизацией в этилацетате (40 мл) получали чистый указанный в заголовке материал (0.838 г, 68%) в виде белого твердого вещества. Маточные растворы (0.475 г) хроматографировали на силикагеле (3х12 см, элюирование смесью дихлорметанэтилацетат 98.5:1.5 до 97:3), получая после кристаллизации из этилацетата (30 мл), с получением дополнительного количества целевого соединения (0.160 г, 13%, общее количество 81%) в виде белого твердого вещества. ЬС (метод С): 2.480 мин. ΗΚΜδ (ΕδΙ) рассчитано для 4Η19Ν4Ο4δ2 [М+Н]+ т/ζ 491.0842, найдено 491.0865. 1Н ЯМР (СЭС13, 400 МГц) 3.85 (к, 3Н), 4.21 (к, 3Н), 5.33-5.55 (т, 2Н), 6.48 (й, 1=1.96 Гц, 1Н), 6.72 (йй, 1=1.96, 0.78 Гц, 1Н), 7.12 (к, 1Н), 7.36-7.39 (т, 1Н), 7.41-7.50 (т, 3Н), 7.86 (к, 1Н), 7.958.02 (т, 2Н).
Пример 4. 2-Метокси-6-(6-метокси-4-((4-фенилтиазол-2-ил)метокси)бензофуран-2-ил)имидазо[2,1Ь][1,3,4]тиадиазол
4А. Этил 2-амино-2-тиоксоацетат
О
Раствор этил 2-амино-2-оксоацетата (5.00 г, 42.7 ммоль) в тетрагидрофуране (150 мл) обрабатывали порошкообразным (ступка с пестиком) реагентом Лоуссона (9.50 г, 23.49 ммоль), и полученный в результате оранжевый прозрачный раствор нагревали с обратным холодильником (температура бани 85°С) в течение 4 ч (продукт ТЬС с более высоким КТ образован с некоторым количеством исходного материала в остатке). Охлажденную смесь концентрировали под пониженным давлением, и остаток разбавляли
- 62 026724 этилацетатом (400 мл), промывали насыщенным бикарбонатом натрия, солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом магния. Выпариванием получали оранжевое твердое вещество, которое хроматографировали на силикагеле (3x10 см, элюирование толуолом-этилацетатом 9:1), и получали указанный в заголовке материал (3.189 г, 56%) в виде желтого твердого вещества. ЬС (метод С): 0.816 мин. 1Н ЯМР (СБС13, 400 МГц) δ ррт: 1.41 (ΐ, 1=7.0 Гц, 3Н), 4.38 (ц, 1=7.0 Гц, 2Н), 7.69 (Ьг 5, 1Н) 8.24 (Ьг 5, 1Н).
4В. Этил 4-фенилтиазол-2-карбоксилат
Смесь 2-бром-1-фенилэтанона (1.790 г, 8.99 ммоль) и этил 2-амино-2-тиоксоацетата (пример 4А, 1.20 г, 9.01 ммоль) в бензоле (80 мл) и этаноле (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Смесь нагревали при 80°С в течение 1 ч. Растворитель выпаривали под пониженным давлением, и остаток разделяли между этилацетатом (300 мл) и насыщенным водным бикарбонатом натрия (100 мл). Органическую фазу промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом магния и концентрировали под вакуумом. Оставшееся прозрачное масло хроматографировали на силикагеле (4x10 см, элюирование смесью толуол-этилацетат 0-2-4%), и получали желтое масло (1.588 г). Его дистиллировали под вакуумом (Ьр: 105-115°С/0.1 торр, дистилляция переконденсацией, температура воздушной бани) с получением указанного в заголовке материала (1.409 г, 67%) в виде бледно-желтого сиропа, который затвердевал до почти бесцветного твердого вещества при стоянии. ЬС (метод С): 2.009 мин. НКМ8 (Ε8Β рассчитано для С12Н12ИО28 [М+Н]+ т/ζ 234.0583, найдено 234.0597. 1Н ЯМР (СБС13, 400 МГц) δ ррт: 1.48 (ΐ, 1=7.2 Гц, 3Н), 4.52 (ц, 1=7.2 Гц, 2Н), 7.35-7.49 (т, 3Н), 7.75 (5, 1Н), 7.93-8.00 (т, 2Н).
4С. 2-(Гидроксиметил)-4-фенилтиазол
Раствор этил 4-фенилтиазол-2-карбоксилата (пример 4В, 1.300 г, 5.57 ммоль) в диэтиловом эфире (60 мл) в 500 мл колбе в атмосфере азота охлаждали до -40°С (баня сухой лед-вода-хлорид кальция) и обрабатывали твердым ЫЛ1Н4 (0.40 г, 10.54 ммоль), добавляя все сразу. Смесь перемешивали при -40°С на протяжении 2.3 ч. Реакцию останавливали, добавляя по каплям этилацетат (1 мл), воду (0.4 мл) с последующим добавлением 15% водного гидроксида натрия (0.4 мл) и воды (1.2 мл). Баню затем удаляли, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 50 мин. Образовавшееся твердое вещество фильтровали и промывали простым эфиром (50 мл). Объединенный фильтрат и промывные воды промывали солевым раствором (20 мл) и высушивали над безводным сульфатом магния. Выпариванием получали желтое масло, которое очищали с помощью хроматографии на силикагеле (2.5x8 см, элюирование толуолом-этилацетатом 9:1, 8:2 до 7:3). Полученное в результате светло-желтое масло (0.931 г) затем дистиллировали под вакуумом (Ьр: 105-110°С/0.1 торр, переконденсация, температура воздушной бани) с получением указанного в заголовке материала (0.918 г, 86%) в виде бесцветного сиропа. ЬС (метод С): 1.672 мин. НКМ8 (Е8^ рассчитано для С10Н10ИО8 [М+Н]+ т/ζ 192.0478, найдено 192.0508. 1Н ЯМР (СБС13, 400 МГц) δ ррт: 2.90 (Ьг ΐ, 1Н), 5.02 (ά, 1=4.30 Гц, 2Н), 7.31-7.38 (т, 1Н), 7.39-7.45 (т, 2Н), 7.46 (ά, 1=0.8 Гц, 1Н), 7.85-7.92 (т, 2Н).
4Ό. 2-(Бромметил)-4-фенилтиазол
Раствор (4-фенилтиазол-2-ил)метанола (пример 4С, 0.530 г, 2.77 ммоль) в дихлорметане (10 мл) охлаждали до 0°С (ледяная баня) и обрабатывали РВг3 (0.118 мл, 1.247 ммоль), добавляя по каплям на протяжении 2 мин. Немедленно образовывалась густая белая смола. Через 10 мин баню удаляли, и раствор перемешивали при 22°С в течение 4 ч. Реакционную смесь останавливали льдом (~10 г) и выливали в смесь этилацетата (150 мл) и насыщенного бикарбоната натрия (50 мл). Органическую фазу промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом магния и концентрировали под вакуумом. Твердый остаток хроматографировали на силикагеле (2.5x6 см, элюирование толуолом) с получением указанного в заголовке материала (0.561 г, 80%) в виде светло-желтого масла, которое затвердевало в холодильнике до бледно-желтого твердого вещества. ЬС (метод С): 2.062 мин. НКМ8 (Е8^ рассчитано для 4 11.1348 [М+Н]+ т/ζ 253.9634, найдено 253.9655. 1Н ЯМР (СБС13, 400 МГц) δ ррт: 4.81 (5, 2Н), 7.34-7.39 (т, 1Н), 7.41-7.47 (т, 2Н), 7.52 (5, 1Н), 7.86-7.92 (т, 2Н).
- 63 026724
Пример 4. 2-Метокси-6-(6-метокси-4-((4-фенилтиазол-2-ил)метокси)бензофуран-2-ил)имидазо[2,1Ь][1,3,4]тиадиазол
Суспензию 6-метокси-2-(2-метоксиимидазо [2,1 -Ь] [ 1,3,4]тиадиазол-6-ил)бензофуран-4-ола (пример 1Н, 0.080 г, 0.252 ммоль) и 2-(бромметил)-4-фенилтиазола (0.128 г, 0.504 ммоль) в Ν,Νдиметилформамиде (3 мл) выдерживали под вакуумом (10 мбар) в течение 5 мин. Колбу затем промывали азотом, и безводный свежеприготовленный порошкообразный (ступка и пестик) карбонат калия (0.105 г, 0.756 ммоль) добавляли все сразу. Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре с несколькими короткими периодами обработки ультразвуком (~1 мин) в течение 1 ч. Через 10 мин гетерогенная смесь становилась почти гомогенной (кроме карбоната калия) и снова начинало выпадать в осадок кремовое твердое вещество. Реакционную смесь останавливали 1н. соляной кислотой (2 мл) и затем разделяли между дихлорметаном (150 мл) и насыщенным бикарбонатом натрия (20 мл). Органическую фазу промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом магния и концентрировали под вакуумом. Твердый бледно-желтый остаток хроматографировали на силикагеле (2.5x6 см, элюирование смесью дихлорметан-этилацетат 0-2-5%) с получением указанного в заголовке материала (0.116 г, 94%) в виде бледно-желтого твердого вещества. Кристаллизацией в этилацетате (12 мл) получали указанный в заголовке материал (0.086 г) в виде бледно-желтого твердого вещества. ЬС (метод С): 2.474 мин. ΗΚΜδ (ΕδΙ) рассчитано для ^4Η19Ν4Ο4δ2 [М+Н]+ т/ζ 491.0842, найдено 491.0864. 'Н ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ ррт: 3.86 (5, 3Н), 4.22 (5, 3Н), 5.54 (5, 2Н), 6.48 (ά, 1=1.96 Гц, 1Н), 6.75 (уширенный ά, 1Н), 7.15 (5, 1Н), 7.32-7.39 (т, 1Н), 7.41-7.49 (т, 2Н), 7.53 (5, 1Н), 7.87 (5, 1Н), 7.907.95 (т, 2Н).
Пример 5. 4-(4-(((6-Метокси-2-(2-метоксиимидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол-6-ил)бензофуран-4ил)окси)метил)тиазол-2-ил)морфолин
5А. Метил 2-морфолинотиазол-4-карбоксилат
Раствор метил 2-бромтиазол-4-карбоксилата (0.20 г, 0.901 ммоль) в ТНР (10 мл) обрабатывали морфолином (0.17 мл, 1.94 ммоль) и нагревали с обратным холодильником в течение 18 ч. Реакцию затем разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным NаΗСΟ3 (1х), солевым раствором (1х) и высушивали над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (2.5x10 см, 50% ЛсОЕ1/СН2С12) с получением указанного в заголовке материала (0.192 г, 92%) в виде желтого твердого вещества. 'Н ЯМР (СЭС13. 400 МГц) δ ррт: 7.44 (5, 1Н),
3.82 (5, 3Н), 3.75 (т, 4Н), 3.45 (т, 4Н).
5В. (2-Морфолинотиазол-4-ил)метанол
Раствор метил 2-морфолинотиазол-4-карбоксилата (0.76 г, 3.33 ммоль) в этиловом эфире (20 мл) обрабатывали алюмогидридом лития порциями на протяжении 10 мин (0.38 г, 10.01 ммоль). Смесь перемешивали при -78°С в течение 4 ч, затем медленно обрабатывали этилацетатом (10 мл) и насыщенным Ν;ι;δΟ4 (20 мл). Смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным NаΗСΟ3 (1х), солевым раствором (1х), высушивали над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (3x10 см, 25% ЛсОЕ1/СН2С12 до 100% ЛсОЕ!) с получением указанного в заголовке материала в виде бежевого твердого вещества (0.458 г), которое затем дистиллировали (переконденсация, 135-145°С/0.2 торр) и получали целевой продукт (0.455 г, 68%) в виде белого твердого вещества. ЬС (метод Р): 0.873 мин. ΗΚΜδ (ΕδΙ) рассчитано для ^Η13Ν2Ο2δ [М+Н]+ т/ζ 201.07, найдено 201.2. 'Н ЯМР (СЭС13. 400 МГц) δ ррт: 6.43 (5, 1Н), 4.53 (ά, 1=3.9 Гц, 2Н), 3.79 (т, 4Н), 3.44 (т, 4Н), 2.17 (5, 1Н).
- 64 026724
Пример 5. 4-(4-(((6-Метокси-2-(2-метоксиимидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол-6-ил)бензофуран-4ил)окси)метил)тиазол-2-ил)морфолин
6-Метокси-2-(2-метоксиимидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол-6-ил)бензофуран-4-ол (пример 1Н, 0.10 г, 0.315 ммоль), трифенилфосфин (0.124 г, 0.473 ммоль) и (2-морфолинотиазол-4-ил)метанол (пример 5В, 0.086 г, 0.429 ммоль) добавляли в 25 мл круглодонную колбу и продували под вакуумом и азотом. Затем добавляли тетрагидрофуран (8 мл), и смесь обрабатывали ΌΙΆΌ (0.083 г, 0.410 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл). Смесь перемешивали при 22°С в течение 1 ч и разбавляли этилацетатом. Ее промывали насыщенным NаНСОз (1х) и солевым раствором (1х), высушивали над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (2.5х 10 см, 40% этилацетата в СН2С12), и полученный после концентрирования остаток кристаллизовали в этилацетате с получением указанного в заголовке материала в виде кристаллов (0.083 г, 53%) и в виде аморфного нечистого твердого вещества из маточного раствора (0.169 г). ЬС (метод Р): 2.466 мин. НКМ8 (Ε8Ι) рассчитано для С22Н2ХО582 [М+Н]+ т/ζ 500.1057, найдено 500.1075. 1Н ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ ррт: 7.82 (5, 1Н), 7.07 (5, 1Н), 6.67 (д, 1=2 Гц, 1Н), 6.62 (5, 1Н), 6.40 (д, 1=1.5 Гц, 1Н), 5.10 (5, 2Н), 4.19 (5, 3Н), 3.82 (5, 3Н), 3.81 (т, 4Н), 3.46 (т, 4Н).
Пример 6. 2-Метокси-6-(6-метокси-4-((2-((2-метоксиэтокси)метил)тиазол-4-ил)метокси)бензофуран-2-ил)имидазо [2,1 -Ь] [ 1,3,4]тиадиазол
6А. 2-(2-Метоксиэтокси)ацетамид
О
Раствор 2-(2-метоксиэтокси)уксусной кислоты (5.0 г, 37.3 ммоль) в СН2С12 (50 мл) обрабатывали оксалилхлоридом (9.5 мл, 109 ммоль) и ΌΜΡ (2 капли), и реакцию перемешивали в течение 3 ч. После выпаривания под вакуумом остаток совыпаривали с СН2С12 (2х) и затем растворяли в ТНР (10 мл) и обрабатывали по каплям смесью гидроксида аммония (12 мл), ТНР (25 мл) и воды (10 мл) в течение 5 мин. Реакцию затем перемешивали при 0-5°С в течение 30 мин, затем при 22°С в течение 1 ч. Реакцию разбавляли СН2С12, промывали водой (1х), 1н. НС1 (1х), насыщенным NаНСОз (1 х) и солевым раствором (1х), высушивали над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Как оказалось, продукт является растворимым в воде, водную фазу выпаривали под вакуумом и экстрагировали СН2С12 (5х200 мл), высушивали над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке материала (3.59 г, 72%) в виде масла, которое затвердевало. Его дистиллировали (переконденсация, 105-115°С/0.2 торр) с получением чистого целевого продукта (3.39 г) в виде прозрачного масла, которое затвердевало в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (СЭСТ,. 400 МГц) δ ррт: 6.93 (очень уширенный 5, 1Н), 5.43 (очень уширенный 5, 1Н), 3.99 (5, 2Н), 3.66-3.70 (т, 2Н), 3.53-3.56 (т, 2Н), 3.39 (5, 3Н).
6В. 2-(2-Метоксиэтокси)этантиоамид
Раствор 2-(2-метоксиэтокси)ацетамида (пример 6А, 3.39 г, 25.5 ммоль) в ТНР (40 мл) обрабатывали реагентом Лоуссона (6.55 г, 16.19 ммоль), и реакцию нагревали с обратным холодильником в течение 18 ч. Реакцию затем оставляли охлаждаться до комнатной температуры и концентрировали под вакуумом, разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным NаНСО3 (1 х) и солевым раствором (1х). Водные фазы экстрагировали этилацетатом (2х200 мл), и органические экстракты высушивали над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (3.5х 11 см, 30% АсОЕ1/СН2С12) с получением указанного в заголовке материала (3.26 г, 86%) в виде желтого масла. 1Н ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ ррт: 8.58 (очень уширенный 5, 1Н), 7.50 (очень уширенный 5, 1Н), 4.36 (5, 2Н), 3.66-3.69 (т, 2Н), 3.53-3.56 (т, 2Н), 3.39 (5, 3Н).
- 65 026724 бС. Этил 2-((2-метоксиэтокси)метил)тиазол-4-карбоксилат
К раствору 2-(2-метоксиэтокси)этантиоамида (пример бВ, 3.2б г, 21.85 ммоль) в этаноле (б0 мл) добавляли по каплям этилбромпируват (3.7 мл, 29.5 ммоль), и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 18 ч. Реакцию затем концентрировали под вакуумом, разбавляли этилацетатом, промывали водой (1х), солевым раствором (1 х), высушивали над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (3.5х 10 см, 30% этилацетат/СН2С12) с получением указанного в заголовке материала (4.3б г, 81%) в виде масла. ЬС (метод Р): 1.791 мин.1Н ЯМР (СЭС13, 400 МГц) δ ррт: 8.1б (5, 1Н), 4.87 (5, 2Н), 4.41 (ф 1=7.10 Гц, 2Н), 3.74-3.77 (т, 2Н), 3.57-3.б0 (т, 2Н), 3.39 (5, 3Н), 1.39 (1, 1=7.10 Гц, 3Н).
бЭ. (2-((2-Метоксиэтокси)метил)тиазол-4-ил)метанол
К раствору этил 2-((2-метоксиэтокси)метил)тиазол-4-карбоксилата (пример бС, 2.27 г, 9.25 ммоль) в простом эфире(50 мл) добавляли порциями алюмогидрид лития (1.0б г, 27.9 ммоль) на протяжении 10 мин при -78°С. Реакцию затем перемешивали при -78°С в течение 1 ч. Затем к реакции добавляли этилацетат (10 мл) с последующим добавлением воды (20 мл), и реакцию оставляли нагреваться до комнатной температуры. Смесь затем разбавляли этилацетатом, промывали 1н. НС1 (1х) и солевым раствором (1х). Объединенные водные фазы экстрагировали этилацетатом (2х300 мл), высушивали над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (3.5х 10 см, этилацетат) с получением указанного в заголовке материала (0.357 г, 19%) в виде коричневого масла. ЬС (метод Р): 1.791 мин. 1Н ЯМР (СЭС13, 400 МГц) δ ррт: 7.1б (5, 1Н), 4.82 (5, 2Н), 4.74 (уширенный 5, 2Н), 3.7-3.75 (т, 2Н), 3.54-3.б1 (т, 2Н), 3.38 (5, 3Н), 2.28 (уширенный 5, 1Н).
бЕ. 4-(Бромметил)-2-((2-метоксиэтокси)метил)тиазол
Раствор (2-((2-метоксиэтокси)метил)тиазол-4-ил)метанола (0.35 г, 1.72 ммоль) в простом эфире (15 мл) обрабатывали РВг3 (0.1 мл, 1.0б ммоль) при комнатной температуре. Образовывался осадок. Реакцию перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч, затем разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным NаНСО3 (1х) и солевым раствором (1х), высушивали над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (3х 10 см, 20% этилацетат/СН2С12) с получением указанного в заголовке материала (0.233 г, 51%) в виде прозрачного масла. 1Н ЯМР (СЭС13, 400 МГц) δ ррт: 7.27 (5, 1Н), 4.83 (5, 2Н), 4.55 (5, 2Н), 3.73-3.7б (т, 2Н), 3.573.б0 (т, 2Н), 3.39 (5, 3Н).
Пример б. 2-Метокси-б-(б-метокси-4-((2-((2-метоксиэтокси)метил)тиазол-4-ил)метокси)бензофуран-2-ил)имидазо [2,1 -Ь] [ 1,3,4]тиадиазол
Суспензию б-метокси-2-(2-метоксиимидазо [2,1 -Ь] [ 1,3,4]тиадиазол-б-ил)бензофуран-4-ола (пример 1Н, 0.10 г, 0.315 ммоль) и 4-(бромметил)-2-((2-метоксиэтокси)метил)тиазола (пример бЕ, 0.10 г, 0.37б ммоль) в ЭМР (5 мл) продували под вакуумом и азотом в течение 10 мин. Смесь затем обрабатывали карбонатом калия (0.10 г, 0.724 ммоль), и реакцию перемешивали при комнатной температуре в течение 2.5 ч. Реакцию затем разбавляли дихлорметаном, промывали водой (1х), солевым раствором (1х), высушивали над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (2.5х10 см, 50% этилацетат/СН2С12) с получением указанного в заголовке материала, который кристаллизовали в этилацетате и получали целевой указанный в заголовке материал (0.055 г, 35%) наряду с некристализованным материалом (9 мг, б%). ЬС (метод Р): 2.47б мин. НКМ8 (Е81) рассчитано для СгНзКдОбЗг [М+Н]+ т/ζ 503.1054, найдено 503.10бб. 1Н ЯМР (СЭС13, 400 МГц) δ ррт: 7.82 (5, 1Н), 7.35 (5, 1Н), 7.05 (5, 1Н), б.б8 (уширенный 5, 1Н), б.39 (ά, 1=1.9 Гц, 1Н), 5.28 (5, 2Н), 4.8б (5, 2Н), 4.19 (5, 3Н), 3.82 (5, 3Н), 3.74-3.77 (т, 2Н), 3.58-3.б1 (т, 2Н), 3.39 (5, 3Н).
- бб 026724
Пример 7. 2-Метокси-6-(6-метокси-4-((5-фенил-1,2,4-тиадиазол-3-ил)метокси)бензофуран-2ил)имидазо [2,1 -Ь] [ 1,3,4]тиадиазол
7А. Этил 5-фенил-1,2,4-тиадиазол-3-карбоксилат
Смесь этил 2-оксо-1,3,4-оксатиазол-5-карбоксилата (публикация США Νο. 2005/0096362) (1.5 г, 8.56 ммоль) и бензонитрила (4.37 мл, 42.8 ммоль) в 1,2-дихлорбензоле (15.42 мл, 137 ммоль) нагревали до 160°С в течение 4 дней. Реакцию затем охлаждали до комнатной температуры, и растворитель выпаривали путем нагревания реакции при 75°С под максимальным вакуумом. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (100% СН2С12 до 3% ЕЮАс в СН2С12) с получением указанного в заголовке материала (0.064 г, 3%). ЬС (метод В): 2.021 мин. НКМ8 (Е8Ц рассчитано для СпНп^О28 [М+Н]+ т/ζ 235.0541, найдено 235. 1Н ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ ррт: 8.01-8.09 (т, 1Н), 7.49-7.59 (т, 2Н), 4.56 (ц, 1=7.17 Гц, 1Н), 1.50 (ί, 1=7.24 Гц, 1Н).
7В. (5-Фенил-1,2,4-тиадиазол-3 -ил)метанол
8—N
К раствору этил 5-фенил-1,2,4-тиадиазол-3-карбоксилата (пример 7А, 230 мг, 0.982 ммоль) в безводном этаноле (3 мл, 51.4 ммоль) добавляли №-1ВН4 (149 мг, 3.93 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь нагревали до 80°С в течение 30 мин, затем добавляли 1н. НС1 (1 мл) и этанол выпаривали. К реакции добавляли дихлорметан с последующим добавлением солевого раствора, и ее экстрагировали дихлорметаном (3Ж). Органические слои высушивали над безводным сульфатом магния и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (100% СН2С12 до 10% ЕЮАс/СН2С12) с получением указанного в заголовке материала (25 мг, 13%). ЬС (метод В): 1.858 мин. ЬСМ8 (АРС (химическая ионизация при атмосферном давлении)) рассчитано для С9Н^2О8 [М+Н]+ т/ζ 193.04, найдено 193.0. 1Н ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ ррт: 7.89-8.03 (т, 2Н), 7.46-7.62 (т, 3Н), 4.99 (й, 1=5.87 Гц, 2Н), 2.81 (ΐ, 1=6.06 Гц, 1Н).
Пример 7. 2-Метокси-6-(6-метокси-4-((5-фенил-1,2,4-тиадиазол-3-ил)метокси)бензофуран-2ил)имидазо [2,1 -Ь] [ 1,3,4]тиадиазол
6-Метокси-2-(2-метоксиимидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол-6-ил)бензофуран-4-ол (пример 1Н, 8.25 мг, 0.026 ммоль) и (5-фенил-1,2,4-тиадиазол-3-ил)метанол (пример 7В, 5 мг, 0.025 ммоль) помещали в колбу и ее промывали Ν2. Добавляли сухой ТНР (4 мл) и к этой полученной в результате суспензии добавляли три-н-бутилфосфин (0.017 мл, 0.065 ммоль) и раствор 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидина (16.57 мг, 0.065 ммоль) в сухом ТНР (2.5 мл) добавляли по каплям с помощью шприцевого насоса на протяжении 2 ч. Полученную в результате суспензию перемешивали на протяжении дополнительных 2 ч при комнатной температуре, в это же время ЬС показала, что оставался исходный материал. Смесь разбавляли ЕЮАс, промывали 0.2 н. НС1, насыщенным водным NаНСО3 и солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (50% дихлорметан/гексаны до 100% дихлорметана, и 1% ЕЮАс/СН2С12 до 7% ЕЮАс/СН2С12) и лиофилизировали в МеС%/вода с получением указанного в заголовке материала (6.2 мг, 49%). ЬС (метод В): 2.615 мин. НКМ8 (Е8Ц рассчитано для С23Н18^О482 [М+Н]+ т/ζ 492.0795, найдено 492.0828. 1Н ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ ррт: 8.00 (йй, 1=8.02, 1.37 Гц, 2Н), 7.85 (5, 1Н), 7.50-7.56 (т, 3Н), 7.14 (5, 1Н), 6.71-6.75 (т, 1Н), 6.51 (й, 1=1.57 Гц, 1Н), 5.51 (5, 2Н), 4.21 (5, 3Н), 3.84 (5, 3Н).
Пример 8. 2-Метокси-6-(6-метокси-4-((5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)метокси)бензофуран-2ил)имидазо [2,1 -Ь] [ 1,3,4]тиадиазол
- 67 026724
8А. Этил 5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-карбоксилат
К раствору этил 2-(2-бензоилгидразинил)-2-оксоацетата (1 г, 4.23 ммоль) в сухом ТНР (5 мл, 61.0 ммоль) добавляли реагент Лоуссона (1.079 г, 2.67 ммоль). Реакцию перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч без какого-либо взаимодействия. Смесь затем нагревали до 50°С и затем нагревали до появления конденсации. Добавляли дополнительный реагент Лоуссона (1.079 г, 2.67 ммоль), и через 16 ч при нагревании с обратным холодильником реакция была наполовину завершена. Смесь выпаривали досуха, и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (от 50% СН2С12/гексаны до 100% СН2С12) с получением указанного в заголовке материала (0.35 г, 35%). ЬС (метод В): 2.063 мин, ЬСМ8 (АРС1) рассчитано для СцНцЩО28 [М+Н]+ т/ζ 235.05, найдено 235.0. 1Н ЯМР (СЭС13, 400 МГц) δ ррт: 1.49 (ΐ, >1.00 Гц, 3Н), 4.55 (д, >1.00 Гц, 2Н), 7.45-7.65 (т, 3Н), 8.028.07 (т, 2Н).
8В. (5-Фенил- 1,3,4-тиадиазол-2-ил)метанол
Ν-Ν
К раствору этил 5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-карбоксилата (350 мг, 1.494 ммоль) в безводном метаноле (5 мл, 124 ммоль) добавляли NаВН4 (226 мг, 5.98 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 ч. Добавляли АсОН (2 мл), и реакцию концентрировали досуха. Остаток растворяли в ЕЮАс, солевом растворе и воде, и экстрагировали ЕЮАс (3х). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным водным NаНСО3 и солевым раствором, и высушивали над безводным сульфатом магния. После фильтрования и выпаривания остаток растирали с этиловым эфиром с получением указанного в заголовке материала в качестве первой порции (150 мг, 52%). ЬС (метод В): 2.022 мин, ЬСМ8 (АРС1) рассчитано для С9Н9ЩО8 [М+Н]+ т/ζ 193.04, найдено 193.2. 1Н ЯМР (СЭС13, 400 МГц) δ ррт: 7.92 -8.03 (т, 2Н), 7.44-7.59 (т, 3Н), 5.14 (Ъг. ά, >3.90 Гц, 2Н),
2.63 (,г. 5., 1Н).
Пример 8. 2-Метокси-6-(6-метокси-4-((5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)метокси)бензофуран-2ил)имидазо [2,1 -,] [ 1,3,4]тиадиазол
В 200-мл круглодонной колбе добавляли бензол к этил 5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-карбоксилату (пример 8В, 80 мг, 0.252 ммоль) и 6-метокси-2-(2-метоксиимидазо[2,1-Ъ][1,3,4]тиадиазол-6ил)бензофуран-4-олу (пример 1Н, 58.2 мг, 0.303 ммоль), и смесь обрабатывали ультразвуком в течение 30 с, и концентрировали под вакуумом для удаления следов воды в исходном материале. Добавляли трифенилфосфин (99 мг, 0.378 ммоль), и смесь высушивали под высоким вакуумом в течение 10 мин. Добавляли ТНР (40 мл), и смесь обрабатывали ультразвуком/нагревали в течение 5 мин. Добавляли по каплям диизопропил азодикарбоксилат (68.6 мкл, 0.353 ммоль) в ТНР (4 мл) приблизительно 1 ч, и ЬС/М8 показала, что реакция не завершена. Снова добавляли диизопропил азодикарбоксилат (2 капли), и смесь разбавляли СН2С12, промывали насыщенным водным NаНСО3 (1х), солевым раствором (1 х), высушивали над безводным М§8О4 и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (от 100% СН2С12 до 15% ЕЮАс/СН2С12) с получением остатка, который растирали с МеСN и получали указанный в заголовке материал (36 мг, 29%). ЬС (метод А): 2.901 мин. НКМ8 (Е81) рассчитано для С23Н17ЩО482 [М+Н]+ т/ζ 492.0722, найдено 492.0806. 1Н ЯМР (СЭС13, 400 МГц) δ ррт: 7.96-8.02 (т, 2Н), 7.87 (5, 1Н), 7.45-7.55 (т, 3Н), 7.10 (5, 1Н), 6.73-6.78 (т, 1Н), 6.48 (ά, >1.57 Гц, 1Н), 5.63 (5, 2Н), 4.22 (5, 3Н), 3.86 (5, 3Н).
Пример 9. 2-Метокси-6-(6-метокси-4-((1-фенил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)метокси)бензофуран-2ил)имидазо [2,1 -,] [ 1,3,4]тиадиазол
9А. 2-Метокси-6-(6-метокси-4-(проп-2-ин-1-илокси)бензофуран-2-ил)имидазо[2,1-Ъ][1,3,4]тиадиазол
Раствор 6-метокси-2-(2-метоксиимидазо[2,1-Ъ][1,3,4]тиадиазол-6-ил)бензофуран-4-ола (пример 1Н,
205 мг, 0.646 ммоль) в ТНР (10 мл) обрабатывали при комнатной температуре и в атмосфере азота, с пропаргиловым спиртом (0.096 мл, 1.615 ммоль), три-н-бутилфосфинон (0.398 мл, 1.615 ммоль) и по каплям, на протяжении 25 мин с раствором 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидина (408 мг, 1.615 ммоль) в ТНР
- 68 026724 (10 мл). Смесь обрабатывали ультразвуком на бане в течение 30 мин и перемешивали при комнатной температуре в течение дополнительных 30 мин. Смесь затем растворяли в дихлорметане (50 мл) и промывали насыщенным водным NаНСОз, солевым раствором и высушивали (М§8О4). Выпариванием растворителя получали твердое вещество, которое очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле 18СО с получением указанного в заголовке материала (180 мг, 0.507 ммоль, выход 78%). 1Н ЯМР (БМ8ОШ6, 400 МГц) δ ррт: 8.38 (5, 1Н), 6.92 (5, 1Н), 6.86 (άά, 1=1.8, 1.0 Гц, 1Н), 6.53 (ά, 1=1.6 Гц, 1Н), 4.94 (ά, 1=2.7 Гц, 2Н), 4.21 (5, 3Н), 3.77-3.84 (т, 3Н), 3.60-3.66 (т, 1Н).
9В. Азидобензол
Раствор анилина (500 мг, 5.37 ммоль) в ацетонитриле (10 мл, 191 ммоль) охлаждали на ледяной бане и обрабатывали трет-бутилнитритом (680 мг, 6.59 ммоль) и ТМ8-Ы3 по каплям (0.713 мл, 5.37 ммоль). Ледяную баню удаляли, и смесь перемешивали на протяжении ночи при комнатной температуре в атмосфере Ν2. Ацетонитрил осторожно выпаривали (ΝΒ: азидобензол также является летучим), и остаток (750 мг) пропускали через слой силикагеля (20 г) и элюировали петролейным эфиром (3555°С). Выпариванием растворителя получали указанный в заголовке материал в виде масла (500 мг, 4.20 ммоль, выход 78%), которое еще содержало некоторые следы растворителя, как показано с помощью 1Н ЯМР. Ή ЯМР (СБС13, 400 МГц) δ ррт: 7.32-7.41 (т, 2Н), 7.12-7.19 (т, 1Н), 7.01-7.09 (т, 2Н).
Пример 9. 2-Метокси-6-(6-метокси-4-((1-фенил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)метокси)бензофуран-2ил)имидазо [2,1 -Ь] [ 1,3,4]тиадиазол
Раствор 2-метокси-6-(6-метокси-4-(проп-2-ин-1-илокси)бензофуран-2-ил)имидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазола (пример 9А, 20 мг, 0.056 ммоль) и азидобензола (пример 9В, 19 мг, 0.159 ммоль) в БМР (4 мл, 51.7 ммоль) обрабатывали при комнатной температуре и в атмосфере азота (К)-2-((8)-1,2дигидроксиэтил)-4-гидрокси-5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-олатом натрия (8 мг, 0.040 ммоль) и сульфатом пентагидрата меди(П) (5 мг, 0.020 ммоль). Смесь перемешивали в течение 2 ч (реакция с последующей ВЭЖХ) и затем разбавляли дихлорметаном (60 мл) и промывали насыщенным NаНСО3, солевым раствором и высушивали (М§8О4). Растворитель выпаривали, и твердый остаток растирали с ацетонитрилом (2x1 мл) и лиофилизировали с получением указанного в заголовке материала (13 мг, 0.027 ммоль, выход 49%). ЬС (метод А): 2.213 мин. НКМ8 (Ε8Σ) рассчитано для С23Н19Н5О48 [М+Н]+ т/ζ 475.1183, найдено 475.1204. Ή ЯМР (БМ8ОШ6, 400 МГц) δ ррт: 9.04 (5, 1Н), 8.37 (5, 1Н), 7.90-7.99 (т, 2Н), 7.58-7.67 (т, 2Н), 7.51 (й, 1=7.4, 1.2 Гц, 1Н), 6.97-7.03 (т, 1Н), 6.83-6.88 (т, 1Н), 6.71 (ά, 1=1.6 Гц, 1Н), 5.38 (5, 3Н), 4.20 (5, 3Н), 3.83 (5, 3Н).
Пример 10. 2-Метокси-6-(6-метокси-4-((1-фенил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)метокси)бензофуран-2ил)имидазо [2,1 -Ь] [ 1,3,4]тиадиазол
В 5-мл микроволновую виалу добавляли 2-метокси-6-(6-метокси-4-(проп-2-ин-1илокси)бензофуран-2-ил)имидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол (пример 9А, 27 мг, 0.076 ммоль), азидобензол (пример 9В, 30 мг, 0.252 ммоль), безводный БМР (2.5 мл, 32.3 ммоль) и (Ср*КиС1)4 (12 мг) в атмосфере азота. Виалу закрывали и нагревали при 110°С в течение 20 мин в микроволновом приборе. Растворитель выпаривали, и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле 18СО, концентрировали и дважды растирали с метанолом (2x1 мл). К твердому веществу добавляли ацетонитрил (2 мл) и воду (4 мл), и смесь лиофилизировали на протяжении уик-энда с получением указанного в заголовке материала (5 мг, 10.54 мкмоль, выход 14%). ЬС (метод Р): 2.480 мин. НКМ8 (Ε8Σ) рассчитано для [М+Н]+ т/ζ 475.1183, найдено 475.1234. Ή ЯМР (БМ8ОШ6, 400 МГц) δ ррт: 8.35 (5, 1Н), 8.12 (5, 1Н), 7.66-7.73 (т, 2Н), 7.53-7.63 (т, 3Н), 6.84 (άά, 1=2.0, 0.8 Гц, 1Н), 6.75 (ά, 1=0.8 Гц, 1Н), 5.40 (5, 2Н), 4.20 (5, 3Н), 3.79 (5, 3Н).
- 69 026724
Получение спиртов.
Следующие спирты получали в соответствии с методиками, описанными в примерах с 3 по 8.
Структура Формула Рассчитанное [Μ+Η]+ т/ζ Рассчитанное [М+Н]+-Н20 т/ζ ЬСМ5 [М+Н]+ т/ζ ЬСМ5 [М+Н]+- Н2О т/ζ ВЭЖХ Время удерживания (мин)/ Метод ЯМР
СпНкРзГЮЗ 260.04 242.04 260.00 242.00 1.943/А ’н ЯМР (СЭС1з) δ ррт: 8.07 (ά, I = 8.2 Гц, 2Н) 7.71 (ά, I = 8.2 Гц, 2Н) 7.28 (5. 1Н) 4.87 (ά, 1 = 5.5 Гц, 2Н) 2.31(1,1 = 5.5 Гц, 1Н)
Ул /®~τι СпНнЫОЗ 206.0634 189.06 206.1 188.1 1.842/А н ЯМР (СОСЮ δ ррт: 7 78 ($, 1Н)
\=/ Ν-У—ОН 7.70 - 7.75 (т, 1Н) 7.30 - 7.36 (т, 1Н) 7.23 - 7.27 (т, 1Н) 7.16 - 7.19 (т, 1Н) 4.84 (ά, Я = 5.5 Гц, 2Н) 2.53 (ί, 1 = 6.1 Гц, 1Н) 2 42 (з, ЗН)
σιιΗιιΝΟδ 206.0634 206.0674 1.616/С ’Н ЯМР (400 МГц, СОСЬ) δ ррт 2 07 (1,1=5 1 Гц, 1Н)2 46 (5, 3Η)4.83 (ά.
1=5.1 Гц, 2Н) 7.34-7.51 (т, ЗН) 7.80-
8.01 (т, 2Н)
<Ж СэНвЫСЦЗ 200.074 200.077 1.139/С ’Н ЯМР (400 МГц, СОСЬ) δ ррт: 1.75 - 1.99 (т, 2Н) 1.99 - 2.15 (т, 2Н) 2.27 - 2.45 (т, 1Н) 3.11 - 3.34 (т, 1Н) 3.55 (14,1=11.74, 1.96 Гц, 2Н)4.08 (444, 1=11.74, 4.11, 1.37 Гц, 2Н) 4.76 (4, 1=5.87 Гц, 2Н) 7.09 (4,1=0.78 Гц, 1Н)
\=/ н-Л—он ϋιοΗβΡΝΟδ 210.04 192.03 210 1.607/А ’Н ЯМР (400 МГц, СОСЬ) δ ррт: 7.88 • 7.97 (т, 2Н), 7.71 (1,1= 1.0 Гц, 1Н), 7.10 - 7.18 (т. 2Н). 4.91 (44,1 = 6.1, 10 Гц, 2Н), 1.92 (1,1 = 6.1 Гц, 1Н)
СюШСПЧОЗ 1.819 / А н ЯМР (400 МГц, СТК.Ъ| δ ррт: ‘Н
ЯМР (400 МГц, СОСЬ) δ ррт: 8.15 - 8.2 (т,1Н), 7.45 - 7.5 (т, 1Н), 7.3 - 7.41 (т, ЗН), 4.85 (4,1 = 5.9 Гц, 2Н), 2.33 (1,1 = 5.9 Гц, 1Н)
раС_ СпНкРзГЮЗ 260.0351 260.0362 1.987/А ‘Н ЯМР (400 МГц, СОСЬ) δ ррт: 8 19
\=2 Ν-Χ—ΟΗ (δ,ΙΗ), 8.07 (4,1 = 7.5 Гц, 1Н). 7.65 (4, 1 = 7.9 Гц, 1Н), 7.54 (уширенный ί, 1Н), 7.24 (δ,ΙΗ), 4.83 (δ, 2Н), 2.58 (уширенный 5, 1Н)
€ιιΗιιΝΟ25 222.0583 222.0591 1.712 / А н ЯМР (400 МГц, СОСЬ) δ ррт: 7.86
(4,1 = 8.8 Гц, 2Н), 7.08 (5, 1Н), 6.93 (4, 1 = 8.8 Гц, 2Н), 4.79 (4,1 = 61 Гц, 2Н), 3.84 (з, ЗН), 2.31 (ΐ, 1 = 61 Гц, 1Н).
фХо„ ОМе €ιιΗιιΝΟ25 222.0583 222.0598 1.659/А ’Н ЯМР (400 МГц, СОСЬ) δ ррт: 8.36 (44,1 = 8.8, 1.45 Гц, 1Н), 7,35-7.40 (т, 1Н), 7.21 (8, 1Н), 7.06 (ί, 1 = 7.8 Гц, 1Н), 7 02 (4,1 = 8.3 Гц, 1Н), 4 83 (4,1 = 5.9 Гц, 2Н), 4.01 (з, ЗН), 2.34 (1, 1 = 5 9Гц, 1Н).
ОЧК-он ΟοΗΐίΝΟδ 198.0947 198.0956 1.829/Р ’НЯМР (400 МГц, СОСЬ) δ ррт 7 01 (δ, 1Н), 4.72 (уширенный 8, 2Н), 2.91 - 3 0 (т, 1Н), 2 56 (уширенный 8, 1Н), 2.08 - 2.13 (т, 2Н), 1.72 - 1.85 (т, 2Н), 1.7- 1.72(т, 1Н), 1.14- 1.54 (т, 5Н).
сж. СдНн^ОЗ 1.188 / Р *Н ЯМР (400 МГц, СОСЬ) δ ррт: 6 34 (з, 1Н), 4.51 (4,1 = 5.8 Гц, 2Н), 3.41 - 3.44 (т, 4Н), 2 17 (1,1 = 5 8 Гц, 1Н), 1.59- 1.68 (т, 6Н).
-СЖ. СдНнКзОЗ 214.1009 214.1012 0.534/Р ’Н ЯМР (400 МГц, СОСЬ) δ ррт: 6.40 (δ, 1Н). 4.52 (δ, 2Н). 3.48 (ί, 1 = 5.2 Гц, 4Н), 2.50 (ί, 1 = 5.2 Гц, 4Н), 2.33 (з, ЗН), 1.75 (уширенный з, 1Н).
МХ_он ΌοΗρΝΟδ 144.0478 144.0502 0.803 / С *Н ЯМР (400 МГц, СОСЬ) δ ррт: 1.39 ((, 1=7.63 Гц, 3 Н) 2.90 - 3.15 (т, 3 Н) 4.74 (4,1=5 87 Гц, 2 Н) 7.04 (з. 1 Н)
- 70 026724
рАУч8! \_±/'νΑοη СюН7Р2Ж)5 228.03 210.02 228 210 Ή ЯМР (400 МГц, СОСЬ) δ ррт: 8 29 ((ά. I = 8.7, 6.5 Гц, 1Н), 7.29 - 7.33 (т, 1Н). 6.92 - 7.05 (т, 2Н). 4.86 (ό, 1 = 6.0 Гц, 2Н), 2.32 (ΐ, 1=61 Гц, 1Н)
СюНвРЫОЗ 210.04 192.03 210 192 1.738/А Ή ЯМР (400 МГц, СОСЬ) δ ррт: 7.65 - 7.74 (т, 2Н), 7.41 (14, 1 = 7.9, 5.7 Гц, 1Н), 7.23 (5, 1Н), 7.13 (14, 1 = 8.4, 2.7 Гц, 1Н), 4.84 (ά, 1 = 5.9 Гц, 2Н), 2.42 ((, 1 = 59Гц, 1Н)
Шъ- СюШРРЮЗ 210.04 192.03 210 192 1.741 /А ’НЯМР (400 МГц, СОСЬ) δ ррт 8.21 (14, 1 = 7.7, 1.8Гц, 1Н), 7.31 -7.40(т, 1Н), 7.27 (5, 1Н), 7.11- 7.24 (т, 2Н), 4.82 (ά, 1 = 6.0 Гц, 2Н), 2.86 (ΐ, 1 = 6.1 Гц, 1Н)
СюНзСШОЗ 226.01 208.00 226 208 1.902 /А ’НЯМР (400 МГц, СОСЬ) δ ррт 7 87 - 7.91 (т, 2Н), 7.39 - 7.45 (т, 2Н). 7.21 (¢,1 = 1.0 Гц, 1Н), 4 84 (4, 1 = 5 7 Гц, 2Н), 2.31(1,1=5.7 Гц, 1Н)
Άν СдНвЬЬОЗ 193.04 175.03 193 175 1.248/В ’Н ЯМР (400 МГц, СОСЬ) δ ррт: 8.71 (4,1 = 6.2 Гц, 2Н), 7 81 (ά, 1 = 6 2 Гц, 2Н), 7.35 (5, 1Н), 4.88 (ύ, 1 = 3.9 Гц, 2Н). 2.45 (Ьг. δ.. 1Н)
-Άν СпНкРзГГОзЗ 276.03 258.02 276 258 2.020 / А ’НЯМР (400 МГц, СОСЬ) δ ррт 7 98 (άά, 1 = 8.1, 4.8 Гц, 2Н), 7.29 (ά, 1 = 8.1 Гц, 2Н), 7.22 (δ, 1Н), 4.84 (4, 1 = 5.5 Гц, 2Н), 2.47 (ΐ, 1 = 5.5 Гц, 1Н)
Ονν» ΑΒΕΝζΟδ 193.04 175.03 193 1.152/А ’Н ЯМР (400 МГц, СОСЬ) δ ррт 9 11 (ά. 1 = 2.0 Гц, 1Н), 8.66 (άό, 1 = 4.9. 1.4 Гц, 1Н), 8.28 (41, 1 = 8.2, 2.0 Гц, 1Н), 7.58 (δ, 1Н), 7.53 (44,1 = 7.8,4.7 Гц, 1Н), 5 44 (1,1 = 5.8 Гц, 1Н), 4.65 (4,1 = 5.9 Гц, 2Н)
XXV ε9Ηΐ2Ρ2Ν2Ο5 235.07 217.06 235 217 1.293/А ’Н ЯМР (400 МГц, СОСЬ) δ ррт: 6.46 (δ. 1Н), 4.55 (Ьг. δ., 2Н). 3.66 (44.1 = 6.0 Гц, 4Н), 2.17 (Ьг. δ., 1Н), 2.022.15 (т. 4Н)
С8Н7№05 194.04 176.03 194 176 1.577/В ’Н ЯМР (400 МГц, СОСЬ) δ ррт: 9.43 (Ьг. 4,1=1.60 Гц, 1Н), 8.62 (4,1=2.74 Гц, 1Н), 8.56 - 8.60 (т, 1Н), 7.40 (δ, 1Н), 4.89 (4,1=5.87 Гц, 2Н), 2.24 (ΐ, 1=6 06 Гц, 1Н)
-ЧА СдНдВгЫОЗ 193.93 175.92 176 1.101 / А ’НЯМР(400МГц, СОСЬ)бррт 7 18 (4,1=0.78 Гц, 1Н), 4.76 (4,1=1.00 Гц, 2Н). 2.28 - 2.71 (т, 1Н)
ΤΑ-χθπ ΝΑν' °г ε8Η8Ν2θ25 197.04 179.03 197 179 1.689/В ’Н ЯМР (400 МГц, СОСЬ) δ ррт: 7.32 (δ, 1Н), 6.57 (Ьг. 4,1=0.80 Гц, 1Н), 4.86 (5, 2Н), 2.52 (4,1=0.78 Гц, ЗН)
Хч8а νΑ^οη СяНвГЮЗ 172.0791 172.0788 1.528 /А ’Н ЯМР (СОСЬ) δ ррт: 7.05 (δ, 1Н), 4.75 (δ, 2Н), 2.87 (4,1 = 7.0 Гц, 2Н), 2.39 (Ьг. δ., 1Н). 2.01 -2.19 (т. 1Н). 1.00 (4,1 = 6.6 Гц, 6Н)
/ ^νΑ-οη СпНнЫОЗ 158.0634 158.0634 1.169/А ’Н ЯМР (400 МГц, СОСЬ) δ ррт: 7.04 (δ, 1Н), 4.75 (Ьг. δ., 2Н), 3.25 - 3.39 (т, 1Н), 2.44 (Ьг 5, 1Н), 1 (4,1 = 6.6 Гц, 6Н)
оЧ А—/ |1 \=/ νΑ^-οη СпНрЫОзЗ 236.0376 236.0386 1.900 /А ’Н ЯМР (ϋΜ8Ο-46) δ ррт: 7.41 - 7.46 (т, 2Н), 7.38(1,1= 1.0 Гц, 1Н), 7.02 (4,1 = 7.8 Гц, 1Н), 6.11 (δ, 2Н), 5.34 (Ьг. 5 , 1Н), 4.59 (уширенный 5, 2Н).
—/ ^νΧ^οη Р С/НвРзЫОЗ 212.0351 212.035 1.484/А ’Н ЯМР (400 МГц, СОСЬ) δ ррт: 7.15 (δ, 1Н), 4.78 (δ, 2Н), 3.28 - 3.36 (т, 2Н), 3.1 (уширенный 5, 1Н), 2.65 - 2.79 (т. 2Н).
оЧАон СШвЫОВг 216.0511 216.0516 1.705 /А ’НЯМР (400 МГц, СОСЬ) δ ррт 7.14 (δ, 1Н), 4.78 (δ, 2Н), 3.27 (уширенный δ, 1Н), 3.12 - 3.18 (т, 1Н), 2.80 - 2.90 (т, 2Н), 2.70 - 2.78 (т, 2Н), 2.42 - 2.52 (т, 2Н), 1.90- 2.04 (т, 2Н).
- 71 026724
8ί £>—ЛЛ^ОН СдНвЫОЗ 184.0791 184.0787 1.544/А ’Н ЯМР (400 МГц, СОСЬ) δ ррт: 7.04 (5, 1Н), 4.74 (ά, 1 = 5.9 Гц, 2Н), 3.09 (1, 1 = 7.9 Гц, 2Н), 2.65 (1,1 = 6.1 Гц, 1Н), 1.63 - 1.74 (т, 2Н), 0.71 - 0.84 (т, 1Н). 0.40 - 0.53 (т, 2Н), 0.05 - 0.12 (т, 2Н)
о 4м—ζ Τΐ —ОН ΌιοΗΐδΝζΟζδ 229.1005 229.1015 2.013/В ’Н ЯМР (400 МГц, СОСЬ) δ ррт 6 44 (δ, 1Н), 4.56 (ά, 1 = 5.9 Гц, 2Н), 3.69 - 3 81 (т, 4Н), 2.73 (1,1= 11.5 Гц, 2Н), 2.14(1,1 = 5.5 Гц, 1Н), 1.26 (ά, 1 = 5.9 Гц, 6Н)
лл А-, 1 \-' Ν-Β_ΟΗ ΟδΗιιΝιΟδι 217.0464 217.0467 1.13/А ’Н ЯМР (400 МГц, СОСЬ) δ ррт 6 42 (δ. 1Н), 4.54 (δ. 2Н), 3.78 - 3.90 (т, 4Н). 2.67 - 2.76 (т, 4Н). 2.05 - 2.18 (т. 1Н)
Л^он СдНиИгОзЗ 215.0849 215.0845 0.93/А *Н ЯМР (400 МГц, СОСЬ) δ ррт : 6.35 (δ, 1Н), 4.54 (уширенный δ, 2Н), 3.83 - 3.89 (т. 2Н). 3.76 - 3.81 (т. 4Н), 3.68 - 3.76 (т, 2Н), 2.47 (Ьг. δ.,ΙΗ), 2.02 - 2.10 (т, 2Н).
Получение бромидов. Следующие бромиды получали в соответствии с методикой, описанной в примере 4.
Структура Формула Рассчитанное [М+Н]+ ιϊι/ζ ЬСМ5 [М+Нрт/ζ ВЭЖХ Время удерживания (мин)/ Метод ЯМР
СюНкВгЫВ 253.9634 253.9654 2.10/А *НЯМР (400 МГц, СОСЬ) δ ррт: 4 65 (δ, 2 Н), 7.31 (δ. 1 Н), 7.42 - 7.49 (т. 3 Н). 7.93 - 8.00 (т, 2 Н)
ОЧА. Ο9Ηι2ΒγΝΟ5 261.9896 261.9903 1.535/А ’Н ЯМР (400 МГц, СОС13)бррт: 1 79- 1.99 (т,2Н) 1.99 - 2.13 (т, 2Н) 3.27 («, 1=11.69, 3.96 Гц, 1Н) 3.54 (ΐά, 1=11.74, 1.96 Гц, 2Н) 4.00 - 4.17 (т, 2Н) 4.57 (δ. 2Н)7.21 (δ, 1Н)
сУ * ΌιιΗιοΒίΝδ не стойкий >Н ЯМР (400 МГц, СОСЬ) δ ррт: 2 47 ($, ЗН) 4 74 (δ, 2Н) 7.40 - 7.47 (т, ЗН) 7.87 - 7.94 (т, 2Н)
/УЛУ Вт ΟοΗνΒΓΡΝδ 271.9539 271.9543 2.165/А ’Н ЯМР (400 МГц, СОСЬ) δ ррт: 7 88 - 7.97 (т. 2Н). 7.78 (δ, 1Н), 7.09 - 7.19 (т, 2Н). 4.76 (δ, 2Н).
ГУЧУ СюНтВгСШЗ 'Н ЯМР (400 МГц, СИСЬ) δ ррт: 8.2 - 8.5 (т, 1Н), 7.45 - 7.5 (т. 1Н), 7.44 (5. 1Н), 7.3 - 7.4 (т, 2Н). 4.65 (5, 2Н).
’Μλ Вг СпШВгРзКЗ ’Н ЯМР (400 МГц, СОСЬ) δ ррт: 8 20 ($, 1Н), 8 10 (ά, 1 = 7.8 Гц, 1Н), 7.68 (ά, 1 = 7.8 Гц, 1Н), 7.56 (ΐ, 1 = 7.8 Гц, 1Н), 7 35 (5,1Н), 4.62 (δ, 2Н).
СпНюВгЬЮЗ ’Н ЯМР (400 МГц, СОСЬ) δ ррт: 7 87 (ά, 1 = 8.9 Гц, 2Н), 7.21 (δ, 1Н), 6.93 (Л, 1 = 8.9 Гц, 2Н), 4 60 (з, 2Н), 3.85 (б. ЗН).
гуУУ ЧгЧ, Вг ОМе СпНюВгЫОЗ *Н ЯМР (400 МГц, СОСЬ) δ ррт: 8.39 (άά, 1 = 7 8, 2.0 Гц, 1Н), 7.36 - 7.41 (т, 1Н), 7.34 (з, 1Н), 7.05 - 7.09 (т, 1Н), 7.01 (ά, 1 = 816 Гц, 1Н), 4 65 ($, 2Н), 4.0 (з, ЗН).
снч., СйНпВгМзОЗ 262.9848 262.9864 1.625/Р ’Н ЯМР (400 МГц, СОСЬ) δ ррт: 6 52 (δ, 1Н) 4.32 (δ, 2Н), 3.74 (ΐ, 1 = 5 05 Гц, 4Н), 3 .40 (ί, 1 = 5.05 Гц, 4Н)
счх_=. ΟιοΗι4ΒγΝ8 260.0103 260.0127 2.184/Р *НЯМР (400 МГц, СОСЬ) δ ррт: 7 13 (δ, 1Н), 4.54 (δ, 2Н), 2.94 - 3.03 (т, 1Н), 2.10 - 2.14 (т, 2Н). 1.80 - 1.86 (т, 2Н), 1.69 - 1.75 (т, 1Н), 1.2 -1.54 (т, 5Н).
очх,.. СдНвВг^З 261.0056 261.0067 1.604/Р ’Н ЯМР (400 МГц, СОСЬ) δ ррт: 6.49 (δ, 1Н), 4.36 (δ, 2Н), 3.42-3.45 (т,4Н), 1.59- 1.69 (т, 6Н).
Чс. ΌόΗκΒτΝδ 205.96 207.96 206 208 1.748/Р ’НЯМР (400 МГц, СОСЬ) δ ррт: 7.17 (δ, 1Н), 4.56 (δ, 2Н), 3.04 (ц. 1 = 7.4 Гц, 2Н), 1.28 - 1.49 (т, ЗН)
- 72 026724
.4-Х СюНбВгРгГО 289.94 291.94 290 292 2.134/Α ’Н ЯМР (400 МГц, СЕ>С1з) δ ррт: 8.33 (ΐά, I = 8.7, 6.5 Гц, 1Н), 7.42(8, 1Н), 6.91 -7.05 (т.2Н). 4.66(0,1 = 0.8 Гц, 2Н)
Р С=/ЛХ,вг ΌιοΗγΒΓΡΝδ 271.95 273.95 272 274 1.986/А ’Н ЯМР (400 МГц, СПС1з) δ ррт: 7.67 - 7.75 (т, 2Н), 7.38-7.46 (т, 1Н),7.34 (δ, 1Н), 7.11 -7.18 (т, 1Н), 4.64 (8, 2Н)
Вг ΌιοΗγΒΓΡΝδ 271.95 273.95 272 274 2.082 / Α ’Н ЯМР (400 МГц, СПС1з) δ ррт: 8.28 - 8.36 (т, 1Н), 7.38 - 7.47 (т. 2Н), 7.24 - 7.30 (т, 2Н), 7.20 (άά, 1 = 11.3, 8.2 Гц, 1Н), 4.67 (з, 2Н)
СюНтВгСШЗ 287.92 289.92 288 290 2.223 / Ρ ’Н ЯМР (400 МГц, СОС1з) δ ррт: 7.90 (3,1 = 8.0 Гц, 2Н), 7.43 (ά. I = 8.0 Гц, 2Н), 7.32 (з, 1Н), 4.63 (з, 2Н)
'•“ΧΗΧ». СцН7ВгРзМО5 337.95 339.94 338 340 2.251 Ζ А Ή ЯМР (400 МГц, СОС1з) δ ррт: 8.00 (άά, ά = 9.0, 1.0 Гц, 2Н), 7.33 (з, 1Н), 7.30 (άά, 1 = 9.0, 1.0 Гц, 2Н), 4.64 (з, 2Н)
σ9Η7ΒΓΝ25 254.96 256.96 255 257 1.828 ΖΒ
Чч. €4Η3Βγ2Ν5 255-84 257.84 256 258 1.813 ί Β
Χχ Ы'-'У-Вг СаНпВгИЗ 233.9947 233.996 2.022/ А ’НЯМР (400 МГц, СОС1з) δ ррт: 7.17 (з, 1Н), 4.57 (з, 2Н), 2.88 (ά, 1 = 7.4 Гц, 2Н), 2.05 - 2.16 (т, 1Н). 1.00 (ά, 1 = 67Гц, 6Н)
\ / Νχ—-Вг σ?ΗιοΒΓΝ5 219.979 219.9792 1.89/А ’НЯМР (400 МГц, СПС1з)бррт: 7.17 (з, 1Н),4.57(з, 2Н), 3.28-3.38 (т, 1Н), 141 (ά, 1 = 6.7 Гц, 6Н)
Г°Х /Ч оу/ \)_ζ |] \=/ ν-Х—Вг СпНвВгШгЗ 297.9532 297.9545 2.185ΖΑ >Н ЯМР (400 МГц, СОС1з) δ ррт: 7.43 - 7.53 (т, 2Н). 7 26 (8, 1Н), 6.88 1(1. I = 7.8 Гц, 1Н), 6.05 (δ, 2Н), 4.64 (8, 2Н).
г\ р-}—' ν-^Χ^βγ Р С7Н?ВгРзМ5 273.9507 273.9511 1.918/А ’НЯМР (400 МГц, СРС1з)бррт: 7 21 (з, 1Н),4.55(з, 2Н), 3.21 - 3.30 (т, 2Н), 2.59 - 2.77 (т, 2Н)
ЪА в \—/ Ν^χ^Βγ €ιοΗι5ΒγΝ205 291.0161 291.018 1.911 /А ’Н ЯМР (400 МГц, СНС1з) δ ррт: 6.58 (з, 1Н), 4 39 (з, 2Н), 3.70-3.81 (т, 4Н), 2.74 (άά, 1 = 12.9, 11.0 Гц, 2Н), 1.26 (ά, 1 = 6.3 Гц, 6Н)
ОХ. Ο8ΗιιΒγΝ252 278.962 278.9636 1.912/А ’Н ЯМР (400 МГц, СЕ>С1з) δ ррт: 6.57 (з, 1Н), 4.37 (з, 2Н), 3.79 - 3.90 (т, 4Н), 2.67 - 2.79 (т, 4Н).
ОЧХв, СоНвВг^ОЗ 277.0005 277.0017 1.437/А ’Н ЯМР (400 МГц, СНС1з) δ ррт: 6.53 (з, 1Н), 4 47 (з, 2Н), 3.87 - 3.94 (т, 2Н), 3.84 - 3.87 (т, 2Н), 3.75 - 3.83 (т, 4Н). 2.03-2.10 (т, 2Н).
Примеры с 11 по 35.
Следующие дополнительные примеры были получены, выделены и проанализированы с использованием методик, описанных выше.
При мер Структура Формула Рассчитанное [М+Н]+ ητ/ζ ВЭЖХ Время удерживания (мин)/ Метод ЬСМ5 [М+Н]+ ητ/ζ ЯМР
11 °ЧЧ ев> σ25Ηΐ7Ρ3Ν4θ452 559.0716 2.501 / А 559.0725 ’НЯМР (СОС1з)бррт 8.10 (ά, 1 = 8.2 Гц, 2Н), 7.86 (з, 1Н), 7.72 (ά, 1 = 8.2 Гц, 2Н), 7.44-7.48 (т, 1Н), 7.12(5, 1Н), 6.71 -6.75 (т, 1Н), 6.48 (ά, 1 = 1 6 Гц, 1Н), 5.41 (ά, 1 = 0.8 Гц, 2Н), 4.22 (з, ЗН), 3.86 (з, ЗН)
12 ЧЧ оу?Х-Лтр1 С / εΧ-οΛχ ε25Η2οΝ40452 505.0999 2.506 / А 505.1012 ’Н ЯМР (СОС1з) δ ррт: 8.10 (ά, 1 = 8.2 Гц, 2Н) 7.86 (з, 1Н) 7.72 (ά, 1 = 8.2 Гц, 2Н) 7.44 - 7.48 (т. 1Н) 7.12(3, 1Н) 6.71 -6.75 (т. 1Н) 6.48 (ά, 1 = 1 6 Гц, 1Н) 5 41 (ά, 1 = 0.8 Гц, 2Н) 4.22 (з, ЗН) 3.86(5, ЗН)
- 73 026724
13 <08 / 8-00 θΛΛΟ €25Η2θΝ4θ452 505.0999 2.498/С 505.1197 Ή ЯМР (400 МГц, СОС1з) δ ррт 2.53 (8, ЗН) 3.87 (в, ЗН) 4.21 (к, ЗН) 5.31 (8, 2Н) 6.44 (4, 1=1.56 Гц, 1Н)6.74 (уширенный ά, 1Н) 7.06 (з, 1Н) 7.38-7.48 (т. ЗН)7.85(з, 1Н) 7.90 - 7.97 (т, 2Н)
14 ?Υ> / ίΑΐ Ο0^Ο ε23Η22Ν4ο5δ2 499.1104 2.303/С 499.1139 *Н ЯМР (400 МГц, СЭС1з) δ ррт; 1.82 - 2.02 (т, 2Н) 2.02 - 2.20 (т, 2Н) 3.21 - 3.35 (т, 1Н) 3.56 (14, 1=11.74, 1.96Гц, 2Н) 3.85 (8, ЗН) 4.05-4.13 (т, 2Н) 4.22 (8, ЗН) 5.31 (5. 2Н) 6.44 (ά. 1=1.96 Гц, 1Н)6.71 (4, 1=0.78 Гц, 1Н) 7.09 (δ, 1Н) 7.85 (з, 1Н)
15 <ΥΑ οΖ'74Υΐίι Ν0, / 5-% οΖΖο Ал Ρ 024Ηΐ7ΡΝ4θ4δ2 509.0748 2.637 / Β 509.0769 Ή ЯМР (400 МГц, СИСЬ) δ ррт: 7.9 - 7.97 (т. 2Н), 7.82 (5. 1Н), 7.33 (δ. 1Н). 7.13 -7.15 (т, 2Н), 7.12 (δ. 1Н). 6.70 (4Л = 1.87 Гц, 1Н), 6.44 (4,1 = 1.87 Гц, 1Н), 5.36(8, 2Н), 4.19 (8, ЗН), 3.83 (8,ЗН).
16 <Υ> ΧτνΖίι 0<С| / Υ/νΛ θ С24Н17СПМ4О452 525.0453 2.502/А 525.0458 *Н ЯМР (400 МГц, С0С1з) δ ррт: 8.2 - 8.25 (т. 1Н), 7.83 (з. 1Н), 7.52 (з, 1Н), 7.48-7.50 (т, 1Н), 7.31 - 7.39 (т. 2Н), 7.10 (з. 1Н), 6.70 (уширенный ά, 1Н), 6.46 (ά, 1 = 1.88 Гц, 1Н), 5.41 (з, 2Н), 4.19 (8,ЗН), 3.83 (з, ЗН).
17 <Ύ% °ΟΤΥΥΥι 0 / 3-<Ν Ο<Ζο θ-СР, С25Н17Р.ХОХ 559.0716 2.534/А 559.0752 *Н ЯМР (400 МГц, СОС1з) δ ррт: 8.23 (уширенный з, 1Н), 8 12 (уширенный 6,1 = 7.9 Гц, 1Н), 7.83(5. 1Н). 7.67 (уширенный 4,1 = 7.9 Гц, 1Н), 7.57 (уширенный х, 1 = 7.9 Гц, 1Н), 7.42 (з, 1Н), 7.10(5, 1Н). 6.70 (уширенный ά, 1Н), 6.46 (4, 1 = 1.54 Гц, 1Н), 5 .39(5, 2Н), 4.19(5. ЗН), 3.83 (з. ЗН).
18 οΖ'ίΎΧΠ / 80Ν'^Ο-0Α·ο <ζ0 ОМе €25Η20Ν4Ο552 521.0948 2.451/А 521.0977 ’Н ЯМР (400 МГц, СОС1з) δ ррт: 7.86 - 7.90 (т, 2Н), 7.83 (з. 1Н), 7.27 (з, 1Н), 7.10(5, 1Н). 6.93 - 6.96 (т, 2Н), 6.69 (уширенный 4, 1Н), 6 45 (4,1 = 1 7Гц, 1Н), 5.36(8, 2Н), 4 19(5, ЗН), 3.85 (з. ЗН). 3.83 (8, ЗН).
19 <γ> οΥ'ΝγγΛ X / 8-^Ν Ο0ΛΟ ε25Η2οΝ4ο5δ2 521.0948 2.460/А 521.0984 *Н ЯМР (400 МГц, СОС1з) δ ррт: 8.33 (44,1 = 7.84, 1.7 Гц, 1Н), 7.77 (з, 1Н), 7.35 (з. 1Н), 7.29 - 7.34 (т, 1Н), 7.05 (з. 1Н), 6.95 - 7.04 (т, 2Н), 6.62 (4.1 = 2.0 Гц, 1Н), 6.40 (4,1 = 2.0 Гц, 1Н), 5.34 (з.2Н). 4.12 (з, ЗН), 3.96 (з, ЗН). 3.76 (з, ЗН).
20 <Υ'3 οΖχνγχΟ 0 ε24Η24Ν4Ο452 497.1312 2.631/Р 497.1350 ’Н ЯМР (400 МГц, СЭС1з) δ ррт: 7.82 (з, 1Н),7.20(з, 1Н), 7.07 ($, 1Н), 6.68 (уширенный 4, 1Н), 6.40 (4,1 = 2.0 Гц, 1Н), 5.27 (з. 2Н), 4.19 (з. ЗН), 3.82 (з, ЗН). 2.95 -3.03 (т, 1Н), 2.132.16 (т. 2Н). 1.82 - 1.87 (т, 2Н), 1.7- 1.75 (т. 1Н). 1.12- 1.58 (т, 5Н).
21 <ν\ /ΟΖϊ>ΎΥΥ0 / 'в'Ч/ ο77·ο (^7 С23Н23\5О452 498.1264 2.409 / Ρ 498.1329 ’Н ЯМР (400 МГц, СОС1з) δ ррт: 7.82 (з, 1Н), 7.08 (з. 1Н). 6.68 (уширенный з, 1Н), 6.53 (з, 1Н), 6 41 (уширенный з, 1Н), 5.09 (з. 2Н), 4.18 (з. ЗН), 3.82 (з, ЗН). 3.43 -3.46 (т, 4Н), 1.601.68 (т. 6Н).
- 74 026724
22 οΧτχχτη “Ч ΐ X σ23Η24Ν604δ2 513.1373 2.208 / Ρ 513.1391 Ή ЯМР (400 МГц, СЭС1з) δ ррт: 7.85(5, ΙΗ), 7.10 (δ, ΙΗ), 6.70 (0Д = 0 8 Гц, ΙΗ), 6.61 (δ, ΙΗ), 6.43 (0Д = 1.6 Гц, ΙΗ), 5.12 (5, 2Η), 4.21 (5, 3Η), 3.84 (5, 3Η), 3.53 (ί, I = 1.0 Гц, 4Η), 2.54 (Μ =1.0 Гц, 4Η), 2.36(5, ЗН).
23 °Ύδ /Хэ м=:/ / —^δ-^Ν 1 €2θΗΐ8Ν40452 443.0842 2.491 /Р 443.0796 Ή ЯМР (400 МГц, СОС1з) δ ррт: 7.85(5, ΙΗ), 7.23 (5, ΙΗ), 7.09(5, ΙΗ). 6.71 (ОД = 08Гц, ΙΗ), 6.43 (0Д = 1.6 Гц, ΙΗ), 5.30 (5, 2Η). 4.21 (5,3Η), 3.85 (δ, 3Η), 3.07 (ς, .1=74 Гц, 2Η), 1.43 (Μ = 7.6 Гц, ЗН)
24 °Ύ'δ °7 ТУ-Οι ”4—( ! У+И О+У'о ε24Ηι6Ρ2Ν4Ο452 527.0654 2.490/А 527.0661 Ή ЯМР (400 МГц, СЭС1з) δ ррт: 8.33 (ιά, Ί = 8.6, 6.7 Гц, ΙΗ), 7.86 (δ, ΙΗ), 7.49 (5. ΙΗ), 7.12 (δ, ΙΗ), 6.93 - 7.06 (т. 2Η). 6.72 (0Д = 1.6 Гц, ΙΗ), 6.47 (ά, ί = 1 6 Гц, ΙΗ), 5.41 (5, 2Η), 4.22 (δ. 3Η), 3.85 (5.3Η)
25 <рЛ °-^Ντν^ΓτΓι ~5~л / з-х/ оА^А-о ^У-р €24Ηΐ7ΡΝ4Ο452 509.0748 2.475 / Α 509.0757 Ή ЯМР (400 МГц, СОС1з) δ ррт: 7.86 (δ, ΙΗ), 7.68 - 7.77 (т. 2Η), 7.39 - 7.47 (т, 2Η).7.10- 7.18 (т, 2Н), 6.70 - 6.75 (т. 1Н), 6.47(0,1 = 2.0 Гц, 1Н), 5.40(5, 2Н), 4.21 (5, ЗН), 3.85 (5, ЗН)
26 ο^ΥΑ^ΠΤί М==С/Р / δ^Ν θΑΑο €24Ηι7ΡΝ4Ο452 509.0748 2.477/А ’Н ЯМР (400 МГц, СОС1з) δ ррт: 8.28 - 8.36 (т, 1Н), 7.86 (5, 1Н), 7.51 (δ, 1Н), 7.38 - 7.46 (т, 1Н), 7.28-7.31 (т, 1Н),7.18- 7.25 (т, 1Н), 7.13 (δ. 1Н), 6.73 (00.1 = 2.0, 0 8 Гц, 1Н), 6.48 (0, I = 2.0 Гц, 1Н), 5.43 (δ, 2Н), 4.22 (5, ЗН). 3.85 (5, ЗН)
27 ?^з °ΑΝτνΥΎΐ $~л / 5^Ν ХАдУ-о С1 СгдНпСЖОдЗа 2.668/Р *Н ЯМР (400 МГц, СОСЬ) δ ррт: 8.28 - 8.36 (т, 1Н), 7.86 (5, 1Н), 7.51 (δ, 1Н), 7.38 - 7.46 (т, 1Н), 7.28-7.31 (т, 1Н), 7.18 - 7.25 (т, 1Н), 7.13 (δ. 1Н), 6.73 (00,1 = 2.0, 0 8 Гц, 1Н), 6.48 (0, I = 2.0 Гц, 1Н), 5.43 (δ, 2Н), 4.22 (5, ЗН). 3.85 (5, ЗН)
28 9^8 °ΑΝτν-€Ύι ν~5~ά / δ^Ν ΧθΑΑΟ ε23Ηι7Ν5ο4δ2 492.0795 2.219/А 492.0822 *Н ЯМР (400 МГц, СЭС1з) δ ррт: 8.68 - 8.73 (т, 2Н). 7.83 (5, 1Н), 7.79 - 7.83 (т. 2Н), 7.49 (5. 1Н), 7.07 - 7.11 (т. 1Н), 6.71 (0. 1 = 0.8 Гц, 1Н), 6.44 (ОД = 2.0 Гц, 1Н), 5.38-5.41 (т, 2Н),4.19 (5, ЗН), 3.83 (5, ЗН)
29 θ^ΥΑ °ΑΝχν^ΓτΓι / δΆ οΑΑο ОСР3 ε25Ηΐ7Ρ3Ν4Ο552 575.0665 2.549 / Α 575.0691 ’Н ЯМР (400 МГц, СОС1з) δ ррт: 8.01 (ОД = 8.6 Гц, 2Н), 7.86 (5, 1Н), 7.40 (ОД = 0.8 Гц, 1Н), 7.31 (ОД = 8 6Гц, 2Н), 7.12(5, 1Н). 6.70-6.75 (т. 1Н). 6.45 -6.50 (т, 1Н), 5.39 (δ, 2Н), 4.22 (5, ЗН), 3.85 (5, ЗН)
- 75 026724
30 ?ν'5 / ΛΛ/νΙΛο 023Η,7Ν50452 492.0795 2.344/А 492.0815 Н ЯМР (400 МГц, СОС1з) δ ррт: 9.20 (ά, 1 = 2 3 Гц, 1Н), 8.68 (44,1 = 5 1, 1.6 Гц, 1Н), 8.24- 8.31 (т, 1Н), 7.86 (δ, 1Н), 7.46 (δ, 1Н). 7.41 (44,1 = 7.8.4.7 Гц, 1Н), 7.12 (з, 1Н), 6.71 -6.76 т, 1Н), 6.48 (4.1 = 2.0 Гц, 1Н), 5.42 (δ, 2Н). 4.22 (δ, ЗН). 3.86 (δ, ЗН)
31 /ЧаКАА Ο_3Η2ΐΡ2Ν50452 534.1076 2.428/А 534.1097 Н ЯМР (400 МГц, СОСЬ) δ ррт: 7.85 (δ, 1Н), 7.10 (δ, 1Н), 6.70(4,1= 1.6 Гц, 1Н), 6 64 (5, 1Н), 6.44 (4,1 = 1.6 Гц, 1Н), 5.11 (δ, 2Н).4.21 (δ, ЗН). 3.85 (δ, ЗН), 3.63 - 3.73 (т. 4Н), 2.03 - 2.20 (т, 4Н)
32 “Ύδ / Ν 0-^ .Χ^ ο / \\ 1 Ν=/ €22Ηι6Ν6Ο482 493.0747 2.371/А 493.0750 *Н ЯМР (400 МГц, СЭС1з) δ ррт: 3.86 (δ, 1Н), 4.22 (δ, 1Н), 5.43 (δ, 1Н). 6.45 - 6.52 (т. 1Н). 6.73 (δ, 1Н). 7.06 - 7.19 (т. 1Н). 7.08 - 7.15 (т, 1Н), 7.57 (δ, 1Н), 7.82- 7.90 (т, 1Н), 8.53 - 8.67 (т, 2Н), 9.46 (δ, 1Н)
33 Ν-0 Ν-Μ-\ /---А 8 μ·ο-(ζ I ?—Ί 8-^Ν θ4<ΟΜβ 022Ηΐ7Ν5Ο552 496.0744 2.330/А 496.0757 ’Н ЯМР (400 МГц, СОС1з) δ ррт: 2 53 (4,1=1 17 Гц, ЗН), 3.85 (δ, 3 Н). 4.22 (δ, ЗН). 5.40 (4,1=0.78 Гц, 2Н), 6.45 (4, 1=1 96 Гц, 1Н), 6 56 - 6.63 (т, 1Н), 6 73 (44,1=1.96, 0.78 Гц, 1Н), 7.07 - 7.14 (т, 1Н), 7.49 (1, 1=0.98 Гц, 1Н), 7.86 (δ, 1Н)
34 0 ΑΤΥΥτΛ. Ν / οΑΑο I С^НнИдОдЗг 415.0529 2.193/А 415.0546 *Н ЯМР (400 МГц, СЭС1з) δ ррт: 3.85 (з, ЗН), 4.22 (з, ЗН), 5.38- 5.43 (т. 2Н). 6.45 (4. 1=1.96 Гц, 1Н), 6.70 - 6.74 (т. 1Н), 7.10 (з, 1Н), 7.40 - 7.49 (т, 1Н), 7.85 (з, 1Н), 8.85 (4,1=1.96 Гц, 1Н)
35 УжМ / з-^ν оЧАо 1 494.9614 2.333/А 494.9620 ’Н ЯМР (400 МГц, СОС1з) δ ррт:3.85 (5. ЗН), 4.19 - 4.25 (т, ЗН), 5.30 (δ. 2Н). 6.40 (δ. 1Н), 6.72(8, 1Н). 7.08 (δ, 1Н).7.3О- 7.38 (т, 1Н), 7.86(3. 1Н)
Пример 36. 4-(4-(((6-Метокси-2-(2-метоксиимидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол-6-ил)бензофуран-4ил)окси)метил)тиазол-2-ил)-N,N-диметилбензамид
36А. 4-(4-(((трет-Бутилдиметилсилил)окси)метил)тиазол-2-ил)-N,N-диметилбензамид
В 350 мл стеклянной колбе под давлением смесь 2-бром-4-(((третбутилдиметилсилил)окси)метил)тиазола (пример 37В, 3.00 г, 9.73 ммоль), (4-(диметилкарбамоил)фенил)бороновой кислоты (2.82 г, 14.61 ммоль) в толуоле (90 мл) и ЕЮН (30 мл) обрабатывали 2 М Να2ίΌ3 (6.0 мл, 12.0 ммоль), и полученную в результате гетерогенную смесь промывали азотом в течение 10 мин. К этой смеси добавляли Рй(йрр£)С12-ПСМ (0.50 г, 0.61 ммоль), 5 и герметично закрытый сосуд нагревали при 95°С в течение 2 ч. Охлажденную реакционную смесь затем разделяли между этилацетатом и насыщенным бикарбонатом натрия. Органическую фазу отделяли, промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом магния и концентрировали под вакуумом. Полученный светложелтый сироп хроматографировали на силикагеле (элюирование 0-20% этилацетатом-дихлорметаном) с получением 3.24 г (88%) указанного в заголовке материала в виде прозрачного сиропа. ЬС (метод А): 2.401 мин. 'Н ЯМР (ΏΜδΟ-ά6, 400 МГц) δ ррт: 7.97 (ά, 1=8.2 Гц, 2Н), 7.52 (ά, 1=8.2 Гц, 2Н), 7.48-7.54 (5, 1Н), 4.83 (5, 2Н), 3.00 (Ьг. 5., 3Н), 2.93 (Ьг. 5., 3Н), 0.91 (5, 9Н), 0.11 (5, 6Н).
- 76 026724
3бВ. 4-(4-(Г идрокс иметил)тиазол-2 -ил) -Ν,Ν-диметилбензамид
Раствор 4-(4-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)тиазол-2-ил)-Н^диметилбензамида (3.24 г, 8.б ммоль) в тетрагидрофуране (150 мл) обрабатывали триэтиламин тригидрофторидом (7.0 мл, 43.0 ммоль), и полученный в результате прозрачный раствор перемешивали при 23°С в течение 18 ч. Реакционную смесь затем останавливали насыщенным водным бикарбонатом натрия (100 мл) и перемешивали в течение 10 мин. Реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном (3x250 мл), и объединенную органическую фазу промывали насыщенным бикарбонатом натрия и солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом магния и концентрировали под вакуумом. Полученный остаток хроматографировали на силикагеле (элюирование 50-100% этилацетатом-дихлорметаном) с получением 1.98 г (88%) указанного в заголовке материала в виде белого твердого вещества. ЬС (метод А): 1.7б2 мин. НКМ8 (Е81) аналитически рассчитано для С13Н15НО28 [М+Н]+ т/ζ 2б3.0849; найдено 2б3.08б5. 1Н ЯМР (СЭСЕ 400 МГц) δ ррт: 7.9б (б, 1=7.8 Гц, 2Н), 7.49 (б, 1=7.8 Гц, 2Н), 7.22 (8, 1Н), 4.82 (8, 2Н), 3.13 (Ьг. 8., 3Н), 3.00 (Ьг. 8., 3Н), 2.бб (Ьг. 8., 1Н).
Пример 3б. 4-(4-(((б-Метокси-2-(2-метоксиимидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол-б-ил)бензофуран-4ил)окси)метил)тиазол-2-ил)-Н^диметилбензамид
Смесь б-метокси-2-(2-метоксиимидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол-б-ил)бензофуран-4-ола (пример 1Н, 1.00 г, 3.15 ммоль) и 4-(4-(гидроксиметил)тиазол-2-ил)-Н^диметилбензамида (пример 3бВ, 0.950 г, 3.б2 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (80 мл) обрабатывали при 22°С и в атмосфере азота три-нбутилфосфином (2.0 мл, 8.11 ммоль), добавляя одной порцией, с последующим добавлением раствора 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидина (2.00 г, 7.93 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл), добавляя по каплям на протяжении 40 мин. Еще через 2 ч при 22°С реакционную смесь разделяли между дихлорметаном и насыщенным водным бикарбонатом натрия. Органическую фазу промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом магния и концентрировали под вакуумом с получением стеклообразного остатка. Хроматографией на силикагеле (элюирование с градиентом этилацетата в дихлорметане) получали 1.343 г (бб%) указанного в заголовке материала в виде белого твердого вещества после растирания в ацетонитриле. ЬС (метод А): 2.597 мин. НКМ8 (Е81) аналитически рассчитано для С27Н24НО582 [М+Н]+ т/ζ 5б2.1213; найдено 5б2.121б. 1Н ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ ррт: 8.02 (б, 1=8.0 Гц, 2Н), 7.8б (8, 1Н), 7.52 (б, 1=8.0 Гц, 2Н), 7.42 (8, 1Н), 7.12 (8, 1Н), б.73 (Ьг 8, 1Н), б.48 (Ьг 8, 1Н), 5.41 (8, 2Н), 4.22 (8, 3Н), 3.8б (8, 3Н), 3.15 (Ьг 8, 3Н), 3.02 (Ьг8, 3Н).
Пример 37. Метил 4-(4-(((б-метокси-2-(2-метоксиимидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол-б-ил)бензофуран4-ил)окси)метил)тиазол-2-ил)бензоат
37А. (2-Бромтиазол-4-ил)метанол
Раствор метил 2-бромтиазол-4-карбоксилата (0.500 г, 2.25 ммоль) в ΕΐΟΗ (10 мл) в 50 мл колбе в атмосфере азота охлаждали до 0°С и обрабатывали порциями ΝαΒΗ.4 (170 мг, 4.50 ммоль) на протяжении 5 мин. После перемешивания в течение 15 мин при 0°С, реакционную смесь нагревали при 90°С в течение 1 ч. Охлажденную смесь затем останавливали насыщенным водным ΝΗ4Ο (15 мл) и продолжали перемешивание в течение 20 мин. Затем добавляли этилацетат (50 мл), и органическую фазу отделяли, промывали солевым раствором, высушивали над М§§О4 и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0.212 г, 49%), которое применяли как таковое на следующей стадии. 1Н ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ ррт: 7.18 (8, 1Н), 4.7б (8, 2Н), 2.21 (Ьг 8, 1Н).
- 77 026724
37В. 2-Бром-4-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)тиазол
К ледяному раствору (2-бромтиазол-4-ил)метанола (0.212 г, 1.09 ммоль) в БМР (10 мл) добавляли ТВБМ8С1 (0.329 г, 2.19 ммоль), с последующим добавлением имидазола (0.171 г, 2.51 ммоль). Реакционную смесь затем оставляли нагреваться до комнатной температуры на протяжении 10 мин и перемешивали в течение 18 ч в атмосфере Ν2. Реакцию останавливали добавлением ΕΐΘΗ при 0°С, и смесь перемешивали при 20°С в течение 10 мин перед разделением ЕЮАс и насыщенным водным ИаНСО3. Органический слой отделяли, промывали солевым раствором, высушивали над М§8О4 и фильтровали. Остаток очищали с помощью ЕСО, используя 12 г колонку КЕБЕЕР® (от 0 до 5% ЕЮАс-БСМ) с получением целевого продукта в виде желтого масла (0.333 г, 99%). ЬСМ8 (АРСГ): рассчитано для С10Н19ВгИО881 [М+Н]+ т/ζ 308.01, найдено 308.0. 1Н ЯМР (СБС13, 400 МГц) δ ррт: 7.14 (ΐ, 1=1.5 Гц, 1Н), 4.83 (ά, 1=1.6 Гц, 2Н), 0.95 (5, 9Н), 0.12 (5, 6Н).
37С. Метил 4-(4-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)тиазол-2-ил)бензоат
ΤΒ5Ο·^4<Ν /=\ | Э—(х У- СО2Ме ^5 Ч-У
Смесь 2-бром-4-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)тиазола (0.150 г, 0.487 ммоль) и (4(метоксикарбонил)фенил)бороновой кислоты (0.119 г, 0.662 ммоль) в тетрагидрофуране (4 мл) обрабатывали фторидом калия (0.085 г, 1.460 ммоль), 2-(ди-трет-бутилфосфино)бифенилом (0.015 г, 0.049 ммоль) и ацетатом палладия(П) (5.5 мг, 0.024 ммоль). Реакционную смесь продували азотом в течение 5 мин и затем нагревали при 70°С в течение 16 ч. Охлажденную реакционную смесь концентрировали, и остаток хроматографировали на силикагеле (Ч8СО, элюирование с градиентом дихлорметана в гексане) с получением 0.050 г (28%) указанного в заголовке материала. ЬС (метод В): 2.793 мин. ЬСМ8 (АРСЦ: рассчитано для С18Н26ИО3881 [М+Н]+ т/ζ 364.14; найдено 364.2. 1Н ЯМР (400 МГц, ацетон-ά® δ ррт: 8.11 (5, 4Н), 7.51 (5, 1Н), 4.92 (ά, 1=1.17 Гц, 2Н), 3.92 (5, 3Н), 0.97 (5, 9Н), 0.16 (5, 6Н).
37Б. Метил 4-(4-(гидроксиметил)тиазол-2-ил)бензоат ΗΟ'^ν-Ν /=\
У \—(ч /)—СО2Ме 'Ел/
Раствор метил 4-(4-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)тиазол-2-ил)бензоата (0.050 г, 0.138 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (10 мл) в атмосфере азота обрабатывали по каплям триэтиламин тригидрофторидом (0.112 мл, 0.688 ммоль), и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь затем разделяли дихлорметаном-насыщенным водным бикарбонатом натрия, и органическую фазу отделяли, промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом магния и концентрировали под вакуумом. Получали 0.030 г (88%) указанного в заголовке материала в виде бежевой пены, которую применяли как таковую на следующей стадии. ЬС (метод В): 2.049 мин. ЬСМ8 (АРСЦ: рассчитано для С12Н12ИО38 [М+Н]+ т/ζ 250.05; найдено 250.2. 1Н ЯМР (400 МГц, ацетонЦ6) δ ррт: 8.09 (5, 4Н), 7.51 (5, 1Н), 4.73-4.87 (т, 2Н), 3.91 (5, 3Н), 2.83 (Ьг5. 1Н).
Пример 37. Метил 4-(4-(((6-метокси-2-(2-метоксиимидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол-6-ил)бензофуран4-ил)окси)метил)тиазол-2-ил)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с общей методикой связывания, описанной в примере 36 с получением твердого вещества. ЬС (метод А): 2.488 мин. НКМ8 (Е8^ рассчитано для С26Н21И4О682 [М+Н]+ т/ζ 549.0903; найдено 549.0913. 1Н ЯМР (400 МГц, БМ8ОО δ ррт: 8.37 (5, 1Н), 8.05-8.16 (т, 4Н), 8.01 (5, 1Н), 7.03 (5, 1Н), 6.85 (Ьг 5, 1Н), 6.65 (ά, 1=1.96 Гц, 1Н), 5.40 (5, 2Н), 4.20 (5, 3Н), 3.89 (5, 3Н), 3.82 (5, 3Н).
Пример 38. 2-(4-(4-(((6-Метокси-2-(2-метоксиимидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол-6-ил)бензофуран-4ил)окси)метил)тиазол-2-ил)фенил)пропан-2-ол
38А. 2-(4-(4-(((трет-Бутилдиметилсилил)окси)метил)тиазол-2-ил)фенил)пропан-2-ол
Ледяной раствор метил 4-(4-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)тиазол-2-ил)бензоата (пример
- 78 026724
37С, 0.150 г, 0.413 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) обрабатывали метилмагния бромидом (1 М в бутиловом эфире, 1.б5 мл, 1.б5 ммоль). Затем охлаждающую баню удаляли, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин перед разделением между этилацетатом и водным раствором лимонной кислоты. Органический слой отделяли, промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали с получением 0.100 г (б7%) указанного в заголовке материала, который применяли как таковой на следующей стадии. ЬС (метод В): 2.773 мин. ЬСМ8 (АРС1): рассчитано для С19Н30ЫО2881 [М+Н]+ т/ζ 3б4.18; найдено 3б4.2.
38В. 2-(4-(4-(Гидроксиметил)тиазол-2-ил)фенил)пропан-2-ол
ΗΟ^ν-Ν /=\ / ν/Λ Л\он
Это соединение получали в соответствии с методикой снятия защиты, описанной в примере 37Ό. ЬС (метод А): 1.584 мин. НКМ8 (Е81): рассчитано для СвНюНОгЗ [М+Н]+ т/ζ 250.0902; найдено 250.0895. 1Н ЯМР (400 МГц, СИСЬ) δ ррт: 7.92 (т, 1=8.22 Гц, 2Н), 7.57 (т, 1=8.22 Гц, 2Н), 7.18 (5, 1Н), 4.84 (ά, 1=5.87 Гц, 2Н), 2.20-2.29 (т, 1Н), 1.77 (5, 1Н), 1.б2 (5, бН).
Пример 38. 2-(4-(4-(((б-Метокси-2-(2-метоксиимидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол-б-ил)бензофуран-4ил)окси)метил)тиазол-2-ил)фенил)пропан-2-ол
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой сочетания Мицунобу, описанной в примере 3б. ЬС (метод А): 2.379 мин. НКМ8 (Е81): рассчитано для С27Н25N4О582 [М+Н]+ т/ζ 549.12бб; найдено 549.1221. 1Н ЯМР (400 МГц, СИСЬ) δ ррт: 7.95 (т, 1=8.4 Гц, 2Н), 7.8б (5, 1Н), 7.59 (т, 1=8.4 Гц, 2Н), 7.3б (5, 1Н), 7.12 (5, 1Н), б.72 (5, 1Н), б.45-б.52 (т, 1Н), 5.40 (5, 2Н), 4.22 (5, 3Н), 3.85 (5, 3Н), 1.77 (5, 1Н), 1.б3 (5, бН).
Пример 39. 4-(4-(((б-Метокси-2-(2-метоксиимидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол-б-ил)бензофуран-4ил)окси)метил)тиазол-2-ил)-N-(2-метоксиэтил)-N-метилбензамид
9А. трет-Бутил 4-(4-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)тиазол-2-ил)бензоат
Смесь 2-бром-4-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)тиазола (пример 37В, 1.542 г, 5.000 ммоль) и (4-(трет-бутоксикарбонил)фенил)бороновой кислоты (1.388 г, б.25 ммоль) ш толуол-трет-бутанол (3:1, б0 мл) продували потоком пузырьков Ν2 в течение 15 мин в герметичной колбе. К этой смеси добавляли Рй(йрр1)С12/ОСМ (0.204 г, 0.250 ммоль) и 2 М Ыа2СО3 (3.13 мл, б.25 ммоль), колбу герметично закрывали, и смесь перемешивали при 95°С (температура масляной бани) в течение 4 ч. Добавляли еще 0.25 эквив. бороновой кислоты и 2 М ΝίηίΌ,, вместе с небольшим количеством катализатора. Смесь нагревали при 95°С в течение еще 2 ч перед охлаждением до комнатной температуры и затем разделяли Е1ОАсводой. Органическую фазу отделяли, промывали (солевым раствором), высушивали (Ыа28О4) и выпаривали с получением темно-коричневой смолы. Флэш-хроматографией (15Со/0-10% Е1ОАс-гексан) этой смолы получали указанное в заголовке соединение (1.0б5 г, 52.5%) в виде бесцветной смолы. Этот материал применяли как таковой на следующей стадии. ЬС (метод В): 3.407 мин. ЬСМ8 (АРС1): рассчитано для С21Н32ЫО3881 [М+Н]+ т/ζ 40б.19; найдено 40б.2.1Н ЯМР (400 МГц, СИСЬ) δ ррт: 8.04 (ά, 1=8.б Гц, 2Н), 7.98 (ά, 1=8.б Гц, 2Н), 7.2б (5, 1Н), 4.79 (5, 2Н), 1.47 (5, 9Н), 0.82 (5, 9Н), 0.10 (5, бН).
39В. трет-Бутил 4-(4-(гидроксиметил)тиазол-2-ил)бензоат ΗΟ'Ά,τ'Ν /=\ -О
К раствору трет-бутил 4-(4-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)тиазол-2-ил)бензоата (1.058 г, 2.б1 ммоль) в сухом ТНР (25 мл) в атмосфере Ν2 добавляли по каплям триэтиламин тригидрофторид (1.274 мл, 7.82 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Полученную в результате смесь разделяли Е1ОАс-насыщенным водным ЫаНСО3, и органическую фазу отделяли, высушивали (Ыа28О4) и выпаривали с получением указанного в заголовке соединения (0.7б0 г, 100%) в виде бесцветной смолы, которая кристаллизовалась при стоянии под вакуумом. Этот материал был практически чистым, и его применяли как таковой на следующей стадии. ЬС (метод В): 2.239 мин. ЬСМ8 (АРС1): рассчитано для С15Н18ЫО38 [М+Н]+ т/ζ 292.10; найдено 292.2. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ ррт: 8.187.92 (т, 4Н), 7.27 (5, 1Н), 4.8б (ά, 1=5.87 Гц, 2Н), 2.41-2.22 (т, 1Н), 1.б3 (5, 9Н).
- 79 026724
39С. трет-Бутил 4-(4-(((6-метокси-2-(2-метоксиимидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол-6-ил)бензофуран-4ил)окси)метил)тиазол-2-ил)бензоат.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с общей методикой сочетания Мицунобу, описанной в примере 36. ЬС (метод А) 2.599 мин. НКМ§ (Е§[): рассчитано для С29Н27^О682 [М+Н]+ т/ζ 591.1372; найдено 591.1363. 1Н ЯМР (400 МГц, ОСЕ) δ ррт: 7.99-8.10 (т, 4Н), 7.86 (5, 1Н), 7.44 (5, 1Н), 7.12 (5, 1Н), 6.71-6.75 (т, 1Н), 6.46-6.49 (т, 1Н), 5.42 (5, 2Н), 4.22 (5, 3Н), 3.86 (5, 3Н), 1.63 (5, 9Н).
39Ό. 4-(4-(((6-Метокси-2-(2-метоксиимидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол-6-ил)бензофуран-4-ил)окси)метил)тиазол-2-ил)бензойная кислота
К раствору трет-бутил 4-(4-(((6-метокси-2-(2-метоксиимидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиа-диазол-6ил)бензофуран-4-ил)окси)метил)тиазол-2-ил)бензоата (0.841 г, 1.424 ммоль) в ЭСМ (6 мл) добавляли ТРА (3 мл), и полученный в результате бледно-желтоватый раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч, перед тем как летучие вещества удаляли под вакуумом. Остаток растирали с минимальным объемом ЭСМ. и полученное в результате твердое вещество фильтровали и затем лиофилизировали из ЭМЗО. Получали практически чистое указанное в заголовке соединение (0.701 г, 92%) в виде твердого вещества, которое применяли как таковое на следующей стадии. ЬС (метод А): 2.347 мин. НКМ8 (Е8Т): рассчитано для С^Н^О^ [М+Н]+ т/ζ 535.0746; найдено 535.0742. 1Н ЯМР (400 МГц, ОМ§О-й6) δ ррт: 13.18 (Ьг 5, 1Н), 8.37 (5, 1Н), 8.03-8.13 (т, 4Н), 8.00 (5, 1Н), 7.01-7.06 (т, 1Н), 6.85 (й, 1=0.78 Гц, 1Н), 6.65 (й, 1=1.96 Гц, 1Н), 5.40 (5, 2Н), 4.20 (5, 3Н), 3.82 (5, 3Н).
Пример 39. 4-(4-(((6-Метокси-2-(2-метоксиимидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол-6-ил)бензофуран-4ил)окси)метил)тиазол-2-ил)-Ш2-метоксиэтил)-^метилбензамид
К раствору 4-(4-(((6-метокси-2-(2-метоксиимидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол-6-ил)бензофуран-4ил)окси)метил)тиазол-2-ил)бензойной кислоты (0.050 г, 0.094 ммоль) в ЭМР (3 мл) добавляли ЭША (0.082 мл, 0.468 ммоль) с последующим добавлением 2-метокси-^метилэтанамина (0.0092 г, 0.103 ммоль) и в конце НАТИ (0.039 г, 0.103 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч перед тем как выпаривали досуха. Остаток разделяли между ЭСМвода, и органическую фазу отделяли, промывали (насыщенным водным NаНСО3), высушивали (№28О4) и адсорбировали непосредственно на предколонке с силикагелем. Флэш-хроматографией (ксо, элюирование с градиентом 0-80% ЕЮАс-ЭСМ), с последующей лиофилизацией полученного материала из МеС'Овода получали указанное в заголовке соединение (0.044 г, 78%) в виде твердого вещества. ЬС (метод А): 2.325 мин. НКМ§ (ЕЗШ рассчитано для С29Н28^О682 [М+Н]+ т/ζ 606.1481; найдено 606.1469. 1Н ЯМР (400 МГц, ОСЕ) δ ррт: 8.01 (т, 1=7.83 Гц, 2Н), 7.86 (5, 1Н), 7.49-7.56 (т, 2Н), 7.41 (5, 1Н), 7.12 (5, 1Н), 6.73 (5, 1Н), 6.45-6.49 (т, 1Н), 5.41 (5, 2Н), 4.22 (5, 3Н), 3.86 (5, 3Н), 3.65-3.81 (т, 2Н), 3.45-3.53 (т, 2Н), 3.37-3.45 (т, 2Н), 3.24-3.37 (т, 1Н), 3.12-3.21 (т, 2Н), 3.06-3.11 (т, 1Н).
Пример 40. 4-(4-(((6-Метокси-2-(2-метоксиимидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол-6-ил)бензофуран-4ил)окси)метил)тиазол-2-ил)-^метилбензамид
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с общей методикой амидного связывания, описанной в примере 39. ЬС (метод А): 2.239 мин. НКМ§ (Е§[): рассчитано для С26Н22КО-Ф2 [М+Н]+ т/ζ 548.1062; найдено 548.1058. 1Н ЯМР (400 МГц, ОСЕ) δ ррт: 8.04 (й, 1=8.22 Гц, 2Н), 7.817.89 (т, 3Н), 7.44 (5, 1Н), 7.12 (5, 1Н), 6.66-6.78 (т, 1Н), 6.44-6.50 (т, 1Н), 6.14-6.24 (т, 1Н), 5.41 (5, 2Н), 4.22 (5, 3Н), 3.85 (5, 3Н), 3.06 (й, 1=5.09 Гц, 3Н).
Пример 41. ^(трет-Бутил)-4-(4-(((6-метокси-2-(2-метоксиимидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол-6ил)бензофуран-4-ил)окси)метил)тиазол-2-ил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с общей методикой амидного связыва- 80 026724 ния, описанной в примере 39. ЬС (метод А): 2.458 мин. НРМ8 (Е8^: рассчитано для С29Н28N5Ο582 [М+Н]+ т/ζ 590.1532; найдено 590.1536. 1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ ррт: 8.03 (т, 2Н), 7.86 (з, 1Н), 7.81 (т, 2Н), 7.43 (з, 1Н), 7.12 (з, 1Н), 6.73 (з, 1Н), 6.48 (Ъг з, 1Н), 5.98 (з, 1Н), 5.41 (з, 2Н), 4.22 (з, 3Н), 3.86 (з,
3Н), 1.51 (з, 9Н).
Пример 42. 4-(5-Изопропил-4-(((6-метокси-2-(2-метоксиимидазо[2,1-Ъ][1,3,4]тиадиазол-6ил^ензофуранА-ил^кс^метилХиазол^-илХ^^диметилбензамид
42А. Метил 2-бром-5-изопропилтиазол-4-карбоксилат о
К раствору метил 2-амино-5-изопропилтиазол-4-карбоксилата (1.000 г, 4.99 ммоль) в ΘΠ^Ν (10 мл) добавляли изопентил нитрит (1.073 мл, 7.99 ммоль) с последующим добавлением бромида меди (I) (1.433 г, 9.99 ммоль), и полученную в результате смесь нагревали при 80°С в течение 3 ч. Реакционную смесь затем концентрировали под пониженным давлением, и остаток разделяли между Е!ОАс и водой. Органическую фазу отделяли, фильтровали через слой СЕПТЕ® и концентрировали. Остаток очищали с помощью ПСО, используя 24 г колонку РЕППЕР® (от 0 до 40% Е!ОАс-гексаны) с получением целевого продукта в виде светло-красного масла (0.787 г, 60%). ЬСМ8 (АРСГ): рассчитано для С8Н11ВгАО28 [М+Н]+ т/ζ 263.962, найдено 264.0.Ή ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ ррт: 4.17 (б!, 1=13.7, 6.8 Гц, 1Н), 3.94 (з, 3Н), 1.35 (з, 3Н), 1.33 (з, 3Н).
42В. (2-Бром-5-изопропилтиазол-4-ил)метанол
ΗΟ-^γ-Ν
ПА
Соединение получали в соответствии с методикой, описанной в примере 37А. Реакционную смесь останавливали МеОН (10 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин перед тем как концентрировали под пониженным давлением. Остаток растворяли в ЭСМ, промывали насыщенным водным NаНСΟ3, водой и солевым раствором, высушивали над Мд8О4 и выпаривали. Сырой продукт очищали с помощью ПСО, используя 12 г колонку РЕОПЕР® (от 0 до 15% МеОН-ЭСМ) с получением целевого продукта в виде белого твердого вещества (0.509 г, 72%). ЬСМ8 (АРСГ): рассчитано для СуНпВгИОЗ [М+Н]+ т/ζ 234.97, найдено 218.0 (М+Н-ОН). 1Н ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ ррт: 4.64 (б, 1=6.3 Гц, 2Н), 3.32 (б!, 1=13.7, 6.8 Гц, 1Н), 2.26 (!, 1=6.2 Гц, 1Н), 1.30 (б, 1=6.8 Гц, 6Н).
42С. 2-Бром-4-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-5-изопропилтиазол
Соединение получали в соответствии с методикой, описанной в примере 37В. Сырой продукт очищали с помощью ПСО, используя 12 г колонку РЕППЕР® (от 0 до 50% Е!ОАс-гексаны) с получением чистого продукта в виде бесцветного масла (0.744 г, 99%). ЬСМ8 (АРСГ): рассчитано для С13Н25В^NΟ88^ [М+Н]+ т/ζ 350.05, найдено 350.1. 1Н ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ ррт: 4.73 (з, 2Н), 3.47 (б!, 1=13.7, 7.0 Гц, 1Н), 1.29 (б, 1=7.0 Гц, 6Н), 0.91 (з, 9Н), 0.10 (з, 6Н).
42Ό. 4-(4-(((τреτ-Буτилдимеτилсилил)окси)меτил)-5-изопропилτиазол-2-ил)-N,N-димеτилбензамид
В 75-мл герметичную пробирку добавляли 2-бром-4-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-5изопропилтиазол (0.200 г, 0.571 ммоль), (4-(диметилкарбамоил) фенил)бороновую кислоту (0.166 г, 0.859 ммоль) и Рб(бррГ)С12/ОСМ (0.030 г, 0.037 ммоль) в смеси толуол-этанол (3:1, 6.5 мл). Полученный в результате оранжевый раствор дегазировали потоком пузырьков азота в течение 15 мин, и затем добавляли 2 М водный раствор №ьСО3 (0.342 мл, 0.685 ммоль), реакционный сосуд герметично закрывали, и смесь нагревали при 95°С (температура бани) в течение 4 ч. Охлажденную темно-коричневую реакционную смесь разбавляли Е!ОАс и промывали насыщенным водным NаНСΟ3 и солевым раствором, высушивали над Мд8О4 и выпаривали. Остаток очищали с помощью ПСО, используя 12 г колонку РЕ- 81 026724
Э18ЕР® (от 0 до 60% ЕЮАс-ЭСМ) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (0.080 г, 34%). ЬСМ8 (АРС1): рассчитано для С22Н35ЩО2881 [М+Н]+ т/ζ 419.21, найдено 419.2. 1Н
ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ ррт: 7.91-7.96 (т, 2Н), 7.45-7.49 (т, 2Н), 4.84 (5, 2Н), 3.51 (άΐ, >13.6, 6.7 Гц,
1Н), 3.13 (,г. 5., 3Н), 3.01 (,г. 5., 3Н), 1.36 (5, 3Н), 1.35 (5, 3Н), 0.93 (5, 9Н), 0.13 (5, 6Н).
42Е. 4-(4-(Г идроксиметил)-5-изопропилгиазол-2-ил)-Щ^диметилбензамид
Реакцию проводили в соответствии с методикой Примера 37Ό. Реакционную смесь разбавляли ЭСМ, промывали насыщенным водным NаНСО3, водой и солевым раствором, высушивали над М§8О4 и выпаривали. Сырой материал очищали с помощью 18СО, используя 4 г колонку РЕЭ18ЕР® (от 0 до 15% МсОН-ЭСМ) с получением целевого продукта в виде желтого твердого вещества (0.056 г, 96%). ЬСМ8 (АРС1): рассчитано для С16Н21ЩО28 [М+Н]+ т/ζ 305.125, найдено 305.1. 1Н ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ ррт: 7.4 (ά, >8.2 Гц, 2Н), 7.49 (ά, >8.2 Гц, 2Н), 4.74 (ά, ά=5.9 Гц, 2Н), 3.34 (άΐ, >13.6, 6.7 Гц, 1Н), 3.14 (,г. 5., 3Н), 3.01 (,г. 5., 3Н), 2.45 (ΐ, ά=5.9 Гц, 1Н), 1.36 (ά, >7.0 Гц, 6Н).
Пример 42. 4-(5-Изопропил-4-(((6-метокси-2-(2-метоксиимидазо[2,1-,][1,3,4]тиадиазол-6ил)бензофуран-4-ил)окси)метил)тиазол-2-ил)-Щ^диметилбензамид
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, которую применяли для синтеза примера 36. Сырой продукт суспендировали в СН3СЩ обрабатывали ультразвуком, фильтровали и высушивали (х2) с получением указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества (0.018 г, 16%). ЬС (метод С): 2.359 мин. НКМ8 (Е81): рассчитано для С30Н30ЩО58 2[М+Н]+ т/ζ 604.161, найдено 604.1690. 1Н ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ ррт: 7.95-8.00 (т, >8.2 Гц, 2Н), 7.84 (5, 1Н), 7.47-7.52 (т, >8.2 Гц, 2Н), 7.02 (5, 1Н), 6.71 (5, 1Н), 6.60 (ά, 1=1.6 Гц, 1Н), 5.32 (5, 2Н), 4.21 (5, 3Н), 3.86 (5, 3Н), 3.50 (άΐ, 1=13.8, 7.0 Гц, 1Н), 3.14 (,γ 5, 3Н), 3.02 (,γ 5, 3Н), 1.37 (ά, >7.0 Гц, 6Н).
Пример 43. 6-(4-((2-(2-Фторпиридин-4-ил)-5-изопропилтиазол-4-ил)метокси)-6-метоксибензофуран2-ил)-2-метоксиимидазо [2,1 -,] [ 1,3,4]тиадиазол
43А. 4-(((трет-Бутилдиметилсилил)окси)метил)-2-(2-фторпиридин-4-ил)-5-изопропилтиазол
Соединение получали в соответствии с методикой, описанной для примера 42Ό. Сырой продукт очищали с помощью 18СО, используя 12 г колонку РЕЭ18ЕР® (от 0 до 5% ЕЮАс-ЭСМ) с получением продукта в виде белого твердого вещества (0.078 г, 38%). ЬСМ8 (АРС1): рассчитано для С18Н28ЕЩО881 [М+Н]+ т/ζ 367.16, найдено 367.2. !Н ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ ррт: 8.26 (ά, ά=5.3 Гц, 1Н), 7.64 (άΐ, >5.3, 1.6 Гц, 1Н), 7.42 (5, 1Н), 4.85 (5, 2Н), 3.54 (άΐ, 1=13.7, 6.8 Гц, 1Н), 1.38 (5, 3Н), 1.36 (5, 3Н), 0.93 (5, 9Н), 0.13 (5, 6Н).
43В. (2-(2-Фторпиридин-4-ил)-5 -изопропилтиазол-4-ил)метанол и
Соединение получали, применяя методику, описанную в примере 37Ό. Реакционную смесь разбавляли ЭСМ, промывали насыщенным водным NаНСО3, водой и солевым раствором, высушивали над М§8О4 и выпаривали. Сырой продукт очищали с помощью 18СО, используя 4 г колонку РЕЭ18ЕР® (от 0 до 15% МеОН-ЭСМ) с получением целевого продукта в виде бесцветного твердого вещества (0.048 г, 89%). ЬСМ8 (АРС1): рассчитано для С12Н13РЩО8 [М+Н]+ т/ζ 253.073, найдено 253.1. !Н ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ ррт: 8.28 (ά, 1=5.1 Гц, 1Н), 7.65 (άΐ, >5.5, 1.6 Гц, 1Н), 7.41-7.45 (т, 1Н), 4.77 (ά, ά=5.9 Гц, 2Н), 3.38 (άΐ, 1=13.7, 6.8 Гц, 1Н), 2.36 (ΐ, 1=5.9 Гц, 1Н), 1.38 (ά, >6.9 Гц, 6Н).
- 82 026724
Пример 43. 6-(4-((2-(2-Фторпиридин-4-ил)-5-изопропилтиазол-4-ил)метокси)-6-метоксибензофуран2-ил)-2-метоксиимидазо [2,1 -Ь] [ 1,3,4]тиадиазол
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, которую применяли для синтеза примера 36. Сырой продукт суспендировали в СН3СК обрабатывали ультразвуком и фильтровали. Полученное в результате твердое вещество очищали с помощью !8СО, используя 4 г колонку КЕΌΣ8ΕΡ® (от 0 до 40% ЕЮАс-БСМ) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (0.063 г, 60%). ЬС (метод С): 2.457 мин. НКМ8 (Е8Ц: рассчитано для С26Н23РаО482 [М+Н]+ т/ζ 552.110, найдено 552.1181. Ή ЯМР (СБС13, 400 МГц) δ ррт: 8.29 (ά, 1=5.5 Гц, 1Н), 7.84 (5, 1Н), 7.68 (άΐ, ΐ=5.5, 1.6 Гц, 1Н), 7.46 (5, 1Н), 7.02 (5, 1Н), 6.72 (ά, ΐ=0.8 Гц, 1Н), 6.58 (ά, ΐ=2.0 Гц, 1Н), 5.34 (5, 2Н), 4.21 (5, 3Н), 3.87 (5, 3Н), 3.53 (άΐ, ΐ=13.6, 7.0 Гц, 1Н), 1.39 (ά, ΐ=7.0 Гц, 6Н).
Пример 44. 4-(5-Этил-4-(((6-метокси-2-(2-метоксиимидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол-6-ил)бензофуран4-ил)окси)метил)тиазол-2-ил)-Ы^-диметилбензамид
44А. (2-Бром-5-этилтиазол-4-ил)метанол
-Да
Соединение получали, применяя методику, описанную в примере 37А. Реакционную смесь останавливали МеОН (10 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Затем смесь концентрировали под пониженным давлением, и остаток растворяли в БСМ, промывали насыщенным водным NаНСО3, водой и солевым раствором, высушивали над М§8О4 и выпаривали с получением целевого продукта в виде бесцветного масла (0.156 г, 88%). ЬСМ8 (АРСЦ: рассчитано для С6Н9ВгНО8 [М+Н]+ т/ζ 220.95, найдено 205.9 (М+Н-ОН). Ή ЯМР (СБС13, 400 МГц) δ ррт: 4.63 (Ьг. 5., 2Н), 2.82 (ц, ΐ=7.4 Гц, 2Н), 2.29 (Ьг. 5., 1Н), 1.28 (ΐ, ΐ=7.4 Гц, 3Н).
44В. 2-Бром-4-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-5-этилтиазол
Соединение получали в соответствии с методикой, описанной в примере 37В. Сырой продукт очищали с помощью Т8СО, используя 12 г колонку КЕБТ8ЕР® (от 0 до 50% Е!ОАс-гексаны) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (0.173 г, 73%). ЬСМ8 (АРСГ): рассчитано для С12Н23В^О881 [М+Н]+ т/ζ 336.04, найдено 337.1. Ή ЯМР (СБС13, 400 МГц) δ ррт: 4.73 (5, 2Н), 2.88 (Я, ΐ=7.7 Гц, 2Н), 1.28 (ΐ, ΐ=7.6 Гц, 3Н), 0.91 (5, 9Н), 0.10 (5, 6Н).
44С. 4-(4-(((трет-Бутилдиметилсилил)окси)метил)-5-этилтиазол-2-ил)-Ы^-диметилбензамид
Соединение получали в соответствии с методикой, описанной для примера 36А. Сырой продукт очищали с помощью Т8СО, используя 4 г колонку КЕБТ8ЕР® (от 0 до 60% Е!ОАс-БСМ) с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневатого масла (0.155 г, 75%). ЬСМ8 (АРС!): рассчитано для С21Н4а2О2881 [М+Н]+ т/ζ 405.20, найдено 405.2. Ή ЯМР (СБС13, 400 МГц) δ ррт: 7.90-7.96 (т, ΐ=7.8 Гц, 2Н), 7.44-7.50 (т, ΐ=8.2 Гц, 2Н), 4.84 (5, 2Н), 3.13 (Ьг 5, 3Н), 3.01 (Ьг 5, 3Н), 2.96 (ц, ΐ=7.4 Гц, 2Н), 1.34 (ΐ, 1=7.5 Гц, 3Н), 0.93 (5, 9Н), 0.13 (5, 6Н).
44Б. 4-(5-Этил-4-(гидроксиметил)тиазол-2-ил)-Ыа-диметилбензамид ΗΟ-^χ-Ν /г~\ ,Р
Соединение получали в соответствии с методикой, описанной в примере 36В. Реакционную смесь разбавляли БСМ, промывали насыщенным водным NаНСО3, водой и солевым раствором, высушивали над М§8О4 и выпаривали. Сырой продукт очищали с помощью Т8СО, используя 4 г колонку КЕБТ8ЕР®
- 83 026724 (от 0 до 15% МеОН-ЭСМ) с получением целевого продукта в виде бесцветного масла (0.094 г, 85%).
ЬСМ8 (АРС1): рассчитано для С15Н190О28 [М+Н]+ т/ζ 291.109, найдено 291.1. 1Н ЯМР (СПС13, 400
МГц) δ ррт: 7.91-7.96 (т, 1=8.2 Гц, 2Н), 7.46-7.51 (т, 1=8.2 Гц, 2Н), 4.73 (й, 1=5.9 Гц, 2Н), 3.14 (Ьг. к., 3Н),
3.01 (Ьг. к., 3Н), 2.89 (ф 1=7.7 Гц, 2Н), 2.40 (ί, 1=5.9 Гц, 1Н), 1.34 (ί, 1=7.6 Гц, 3Н).
Пример 44. 4-(5-Этил-4-(((6-метокси-2-(2-метоксиимидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол-6-ил)бензофуран4-ил)окси)метил)тиазол-2-ил)^0диметилбензамид
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной для синтеза примера 36. Сырой продукт суспендировали в СН3СК обрабатывали ультразвуком и фильтровали перед очисткой с помощью 18СО, используя 4 г колонку КЕЭ18ЕР® (от 0 до 70% Е(ОАс-ЭСМ) с получением указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества (0.059 г, 49%). ЬС (метод С): 2.409 мин. НКМ8 (Е81): рассчитано для С29Н280О582 [М+Н]+ т/ζ 590.145, найдено 590.1505. 1Н ЯМР (СИС13, 400 МГц) δ ррт: 7.94-8.00 (т, 1=8.2 Гц, 2Н), 7.84 (к, 1Н), 7.46-7.52 (т, 1=7.8 Гц, 2Н), 7.04 (к, 1Н), 6.71 (й, 1=0.8 Гц, 1Н), 6.58 (й, 1=2.0 Гц, 1Н), 5.32 (к, 2Н), 4.21 (к, 3Н), 3.86 (к, 3Н), 3.14 (Ьг к, 3Н), 2.95-3.06 (т, 5Н), 1.35 (ί, 1=7.6 Гц, 3Н).
Пример 45. трет-Бутил 4-(4-(((6-метокси-2-(2-метоксиимидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол-6ил)бензофуран-4-ил)окси)метил)-5-метилтиазол-2-ил)бензоат
45А. (2-Бром-5-метилтиазол-4-ил)метанол
Соединение получали в соответствии с методикой, описанной в примере 37А. Реакционную смесь останавливали МеОН (10 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Затем смесь концентрировали под пониженным давлением, и остаток растворяли в ИСМ, промывали насыщенным водным NаНСО3, водой и солевым раствором, высушивали над Мд8О4 и выпаривали с получением целевого продукта в виде бесцветного масла (0.843 г, 96%). ЬСМ8 (АРС1): рассчитано для С5Н7В^О8 [М+Н]+ т/ζ 207.94, найдено 208.0.
45В. 2-Бром-4-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-5-метилтиазол
Соединение получали в соответствии с методикой, описанной в примере 37В. Сырой продукт очищали с помощью 18СО, используя 40 г колонку КЕИ18ЕР® (от 50 до 100% ИСМ-гексаны) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (0.682 г, 52%). ЬСМ8 (АРС1): рассчитано для СпН21В^О881 [М+Н]+ т/ζ 322.03, найдено 322.0. 1Н ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ ррт: 4.64 (к, 2Н), 2.34 (к, 3Н), 0.81 (к, 9Н), 0.00 (к, 6Н).
45С. трет-Бутил 4-(4-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-5-метилтиазол-2-ил)бензоат
В герметичном сосуде суспензию (4-(трет-бутоксикарбонил)фенил)бороновой кислоты (0.611 г, 2.75 ммоль) и 2-бром-4-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-5-метилтиазола (0.682 г, 2.116 ммоль) в толуоле (34 мл) и этаноле (9.3 мл) обрабатывали 2 М водным карбонатом натрия (1.27 мл, 2.54 ммоль), и затем продували азотом в течение 5 мин. К этой смеси добавляли [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладий(11) дихлорид.ИСМ (0.091 г, 0.133 ммоль), сосуд герметично закрывали, и смесь нагревали при 95°С в течение 4 ч. Охлажденную реакционную смесь разделяли между этилацетатомнасыщенным водным бикарбонатом натрия, и органическую фазу отделяли, промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом магния и выпаривали под вакуумом. Хроматографией на силикагеле остатка (18СО, элюирование с градиентом дихлорметана в гексане) получали 0.654 г (74%)
- 84 026724 указанного в заголовке соединения. ЬС (метод А): 2.9бб мин. НКМ8 (Е81): рассчитано для ^2Η34ΝΟ3δδί [М+Н]+ т/ζ 420.2029; найдено 420.2038. 1Н ЯМР (400 МГц, СПСЕ) δ ррт: 7.97-8.10 (т, 2Н), 7.85-7.97 (т,
2Н), 4.8б (8, 2Н), 2.54 (8, 3Н), 1.б2 (8, 9Н), 0.94 (8, 9Н), 0.14 (8, бН).
45Ό. трет-Бутил 4-(4-(гидроксиметил)-5-метилтиазол-2-ил)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной в примере 37Ό. ЬС (метод А): 2.225 мин. НКМ8 (Е81): рассчитано для С1бН2^О38 [М+Н]+ т/ζ 30б.11б4; найдено 30б.11б1. 1Н ЯМР (400 МГц, СПСЕ) δ ррт: 7.99-8.07 (т, 2Н), 7.87-7.99 (т, 2Н), 4.74 (б, 1=5.77 Гц, 2Н), 2.50 (8, 3Н), 2.35 (ΐ, 1=5.77 Гц, 1Н), 1.б2 (8, 9Н).
Пример 45. трет-Бутил 4-(4-(((б-метокси-2-(2-метоксиимидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол-бил)бензофуран-4-ил)окси)метил)-5-метилтиазол-2-ил)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с общей методикой сочетания Мицунобу, описанной в примере 3б. ЬС (метод А): 2.7б1 мин. НКМ8 (Е81): рассчитано для С30Н29ИОб82 [М+Н]+ т/ζ б05.1529; найдено 005.1518. 1Н ЯМР (400 МГц, СПСЕ) δ ррт: 8.00-8.07 (т, 2Н), 7.92-7.99 (т, 2Н), 7.84 (8, 1Н), 7.0б (8, 1Н), б.б9-б.73 (т, 1Н), б.55-б.59 (т, 1Н), 5.34 (8, 2Н), 4.21 (8, 3Н), 3.85 (8, 3Н), 2.59 (8, 3Н), 1.б2 (8, 9Н).
Пример 4б. 4-(4-(((б-Метокси-2-(2-метоксиимидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол-б-ил)бензофуран-4ил)окси)метил)-5 -метилтиазол-2-ил)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали из вышеприведенного примера 45 в соответствии с общей методикой снятия защиты, описанной в примере 39Ό. ЬС (метод А): 2.43б мин. НКМ8 (Е81): рассчитано для С2бН21НОб82 [М+Н]+ т/ζ 549.0903; найдено 549.0898. 1Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-бб) δ ррт: 13.07 (Ьг 8, 1Н), 8.30 (8, 1Н), 7.92-8.01 (т, 4Н), б.87 (8, 1Н), б.7б-б.79 (т, 1Н), б.б0-б.б4 (т, 1Н), 5.27 (8, 2Н), 4.13 (8, 3Н), 3.75 (8, 3Н), 2.52 (8, 3Н).
Пример 47. 4-(4-(((б-Метокси-2-(2-метоксиимидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол-б-ил)бензофуран-4ил)окси)метил)-5-метилтиазол-2-ил)-^(2,2,2-трифторэтил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали из примера 4б в соответствии с общей методикой амидного связывания, описанной в примере 39. ЬС (метод А): 2.412 мин. НКМ8 (Е81): рассчитано для С28Н23Р3НО582 [М+Н]+ т/ζ б30.1093; найдено б30.1092. 1Н ЯМР (400 МГц, СПСЕ) δ ррт: 7.99 (б, 1=8.22 Гц, 2Н), 7.7б-7.88 (т, 3Н), 7.03 (8, 1Н), б.б9 (8, 1Н), б.54 (8, 1Н), б.32 (ΐ, 1=б.4б Гц, 1Н), 5.31 (8, 2Н), 4.0б4.22 (т, 5Н), 3.83 (8, 3Н), 2.57 (8, 3Н).
Пример 48. ^(Цианометил)-4-(4-(((б-метокси-2-(2-метоксиимидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол-бил)бензофуран-4-ил)окси)метил)-5-метилтиазол-2-ил)-^метилбензамид
Указанное в заголовке соединение получали из примера 4б в соответствии с общей методикой амидного связывания, описанной в примере 39. ЬС (метод А): 2.327 мин. НКМ8 (Е81): рассчитано для С29Н25ИО582 [М+Н]+ т/ζ 001.1328; найдено 001.1328. 1Н ЯМР (400 МГц, СПСЕ) δ ррт: 8.00 (т, 2Н), 7.84 (8, 1Н), 7.52-7.59 (т, 2Н), 7.05 (8, 1Н), б.б9-б.74 (т, 1Н), б.53-б.59 (т, 1Н), 5.33 (8, 2Н), 4.48 (Ьг 8, 2Н), 4.21 (8, 3Н), 3.8б (8, 3Н), 3.19 (8, 3Н), 2.59 (8, 3Н).
Пример 49. 4-(4-(((б-Метокси-2-(2-метоксиимидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол-б-ил)бензофуран-4ил)окси)метил)-5-метилтиазол-2-ил)-^метилбензамид
Указанное в заголовке соединение получали из примера 4б в соответствии с общей методикой
- 85 026724 амидного связывания, описанной в примере 39. ЬС (метод А): 2.364 мин. НРМ8 (Е8Г): рассчитано для
С27Н24N5Ο582 [М+Н]+ т/ζ 562.1219; найдено 562.1215. 1Н ЯМР (400 МГц, СВС13) δ ррт: 7.98 (б, 1=8.22
Гц, 2Н), 7.78-7.86 (т, 3Н), 7.05 (з, 1Н), 6.65-6.76 (т, 1Н), 6.53-6.59 (т, 1Н), 6.12-6.24 (т, 1Н), 5.33 (з, 2Н),
4.21 (з, 3Н), 3.85 (з, 3Н), 3.05 (б, 1=5.09 Гц, 3Н), 2.58 (з, 3Н).
Получение спиртов.
Следующие дополнительные спирты получали в соответствии с методиками, описанными в примерах с 36 по 49.
Структура Формула Рассчитанное [М+Н]+ т/ζ ЬСМ5 [Μ+Η]+ηι/ζ ВЭЖХ Время удерживания (мин)/ Метод ЯМР
ЫС СнН^ОЗ 217.0 217.0 1.804/А ‘НЯМР (400 МГц, СПСГ. ) δ ррт: 8.27 (δ, 1Н), 8.17
^-ΟΗ (ά, 1 = 7.8 Гц, 1Н), 7.71 (ά, 1 = 7.8 Гц, 1Н), 7.57 (ΐ, 1 = 7.8 Гц, 1Н), 7 30 (5, 1Н), 4 86 (ύ, 1 = 6.0 Гц, 2Н), 2.26(1,1 = 6.0 Гц, 1Н)
АсО 0ΐ2ΗιιΝΟ38 250.0532 250.0566 1.813 / А ‘Н ЯМР (400 МГц, СОСЬ) δ ррт: 7 80 (ά, I = 7.8
Ч 1 Ν'4- _ОН Гц, 1Н), 7 72 (уширенный 5, 1Н), 7.46 (ΐ, 1 = 7.8 Гц, 1Н), 7.21 (з, 1Н), 7 17 (άά, 1 = 8.2, 2.3 Гц, 1Н), 4 83 (ά, 1 = 5.5 Гц, 2Н), 2.34 (з, ЗН), 2.26 (Ьг. ΐ., 1Н).
ΝΟ— ч! Ν^ \_-ΟΗ СнН^ОЗ 1.809/А ’Н ЯМР (400 МГц, СОСЬ) δ ррт : 8 07 (ά, 1 = 8 2 Гц, 2Н), 7.74 (ά, 1 = 8.2 Гц, 2Н), 7.33 (з, 1Н), 4 87 (ά, 1 = 5.9 Гц, 2Н), 2.22 (ί, 1 = 5.9 Гц, 1Н).
Υ СиНиМгОгЗ 263.0849 263.0854 1.744/А ‘Н ЯМР (400 МГц, СОСЬ) δ ррт: 7 96 - 8.04 (т,
-ч1 ОН 2Н). 7.43 - 7.54 (т, 2Н). 7.22 (з, 1Н). 4.84 (ά. ά = 6.0 Гц, 2Н), 3 15 (уширенный з, ЗН), 3.02 (уширенный
Ό з, ЗН), 2.33 (ί, 1 = 6.0 Гц, 1Н)
Р €9Η7ΡΝ2Ο5 211.0336 211.032 1.633/А ‘НЯМР (400 МГц, СОСЬ) δ ррт: 8.32 (4Л = 5 1
О- (х Ι -ОН Гц, 1Н), 7.70 (άΐ, 1 = 5.1, 1.7 Гц, 1Н), 7.49(1,1= 1.4 Гц, 1Н), 7.39 (з, 1Н), 4 89 (ά, 1 = 5.9 Гц, 2Н), 2.24 (ί, 1 = 5 9Гц, 1Н).
/ ει3Ηι3Ν03δ 264.0689 264.0687 1.928/А ‘Н ЯМР (400 МГц, СОСЬ) δ ррт: 7 95 (ά, I = 8.2
Ν 4^он Гц, 2Н), 7 44 (ά, 1 = 8.2 Гц, 2Н), 7 20 (з, 1Н), 5.15 (з, 2Н), 4.84 (ά, 1 = 6.0 Гц, 2Н), 2.29 (ΐ, 1 = 6.0 Гц, 1Н), 2.14(3, ЗН).
°НУА Н2П \=/ -ОН СпНю№025 235.0536 235.0537 1.528/А ’Н ЯМР (400 МГц, ϋΜδΟ-άό) δ ррт: 8.08 (Ьг з, 1Н). 7.95 - 8.02 (т, 4Н). 7.55 (з, 1Н). 7.46 (Ьг. з..
1Н), 5 41 (ΐ, ά = 5.3 Гц, 1Н), 4 64 (ά, 1 = 5 3 Гц, 2Н)
,Ν— г-* у ч! Ν'4'· ^ΟΗ €9Η7ΡΝ2Ο5 1.357/А ’Н ЯМР (400 МГц, ϋΜδΟ-άό) δ ррт: 8 78 (ά, 1 = 2.7 Гц. 1Н), 8.43 -8.52 (т, 1Н),7.57 (ά, 1 = 1 1 Гц, 1Н), 7.33 (άά, 1 = 8.6, 2.3 Гц, 1Н), 5.43 (Ьг. ΐ., 1Н), 4.64 (уширенный ά, 2Н).
фу 5^ / ϊϊ ΟιοΗιοΝζΟδ 207.0587 207.0593 0.853/А н ЯМР (400 МГц, СОСЬ) δ ррт: 9 05 ΟΙ, I = 2.3
V Ц ^ΟΗ Гц, 1Н), 8.12 (άά, 1 = 8.2, 2.3 Гц, 1Н), 7.24 (ά, 1 = 8.2 Гц, 1Н), 7 26 (з, 1Н), 4.85 (ά, 1 = 5.4 Гц, 2Н), 2 62 (з, ЗН), 2.38 (1,1 = 5.4 Гц, 1Н).
•ту 8^ СдН^ОЗ 193.043 207.0437 0.710/А ‘Н ЯМР (400 МГц, СОСЬ) δ ррт: 8.67- 8.77 (т,
❖ 11 Ν\, -ОН 2Н). 7.77 - 7.87 (т, 2Н). 7.35 (з, 1Н). 4.88 (ά. I = 5.9 Гц, 2Н), 2.32 (1,1 = 5.9 Гц, 1Н).
Р 3--, Ο -ОН €9Η7ΡΝ2Ο5 1.412 / А ’Н ЯМР (400 МГц, СОСЬ) δ ррт: 8 67 - 8.79 (т, 1Н), 8.28 (уширенный ά, 1 = 5.1 Гц, 1Н), 7.40 (з, 1Н), 7.31 - 7.38 (т, 1Н), 4.88 (ά, I = 6.0 Гц, 2Н), 2.23 (1,1 = 6.0 Гц, 1Н).
/у 8^, СюНк№025 223.0536 223.053 1.168 / А ‘Н ЯМР (400 МГц, СОСЬ) δ ррт: 8.74 (δ,Ι = 1 6
ν Ц Ν'4· ^он Гц, 1Н), 8 38 (ά, 1 = 3.1 Гц, 1Н), 7 77 - 7.80 (т, 1Н),
МеО 7.28 (з, 1Н), 4.87 (ά, 1 = 5 9 Гц, 2Н), 3.95 (з, ЗН), 2.27 (1,1 =5.9 Гц, 1Н)
Ν-χ с|—V 8^ ч 2 Ν'4 ч^ОН С9Н7С1К2О5 227.004 227.0036 1.529/А ’Н ЯМР (400 МГц, СОСЬ) δ ррт: 8.94 (ά, 1 = 2 6 Гц, 1Н), 8.21 (άά, 1 = 8.7,2.6 Гц, 1Н), 7.43 (ά. 1 = 8.7 Гц, 1Н), 7.30 (з, 1Н), 4 86 (ά, 1 = 5 9, Гц, 2Н), 2.21 (1, 1 = 5 9Гц, 1Н).
О >—ч о4_Д / \=/ 8^ -4 1 Ν^ V_ОН СцНцГЮ352 270.0252 270.026 1.337/А ’Н ЯМР (400 МГц, СОСЬ) δ ррт : 8.12 - 8.19 (т, 2Н), 7.99 - 8.06 (т, 2Н), 7.34 (в, 1Н), 4.88 (ά, 1 = 5.9 Гц, 2Н), 3 10 (з, ЗН), 2.24 (1,1 = 5.9 Гц, 1Н).
фу 8^ ' Π €9Η8Ν2Ο5 193.043 193.0445 0.836/А ‘Н ЯМР (400 МГц, СОСЬ) δ ррт: 9.18 (сМ = 2.0
4 Ν^- -ОН Гц, 1Н), 8.67 (άά, 1 = 4.8, 1.6 Гц, 1Н), 8,22-8.27 (т, 1Н), 7.40 (άά, 1 = 8.0, 4.8 Гц, 1Н), 7.28 (з, 1Н), 4.87 (ά, 1 = 5.9 Гц, 2Н), 2.37 (1,1 = 5.9 Гц, 1Н).
8^ СиНю^ОгЗ 277.1005 277.1013 1.845/А ‘Н ЯМР (400 МГц, СОСЬ) δ ррт: 7 92 (~ ά, I = 8.2
—N \=/ \ Ν 4_ОН Гц, 2Н), 7.48 ((- ά, 1 = 8.2 Гц, 2Н), 4.73 (ά, 1 = 5 9 Гц, 2Н), 3 13 (Ьг. з., ЗН), 3.01 (Ьг з, ЗН), 2.49 (з, ЗН), 2.48 (1,1 = 5.9 Гц, 1Н).
- 86 026724
Η2Ν \=/ N X €ι2Ηι2Ν2Ο25 249.0692 249.0692 1.658 /А Ή ЯМР (400 МГц, ΏΜδΟ-ύό) δ ррт: 8.06 (Ьг. 5., 1Н), 7.90 - 8.00 (т, 4Н), 7.44 (Ьг. к., 1Н), 5.14 ((, 1 = 5.5 Гц, 1Н), 4.55 (ά, 1 = 5.5 Гц, 2Н), 2.5 (Меипдег ϋΜ5Ο).
0¾ \=/ N-4 _он СюВДТЧгОЗ 225.0492 225.0494 1.551 / А ‘Н ЯМР (400 МГц, С0С1з) δ ррт: 8.29 (ά, 1 = 5.5 Гц, 1Н), 7.64 (ό, 1 = 5.5 Гц, 1Н), 7.41 (δ, 1Н), 4 76 (ό, 1 = 5.9 Гц, 2Н), 2.54 (δ, ЗН), 2.30 (ΐ, I = 5.9 Гц, 1Н)
АсО—ч Туч \=/ N тГ СиНнКОзЗ 278.0845 278.0849 1.996/А ‘Н ЯМР (400 МГц, СОС1з) δ ррт: 7.90 (δ, 1Н), 7 80 - 7.84 (т, 1Н), 7.37 - 7.46 (т, 2Н), 5.16 (.5, 2Н), 4.73 (ά, 1 = 5.9 Гц, 2Н), 2.48 ($, ЗН), 2.43 (1,1 = 5.9 Гц, 1Н), 2.14(8, ЗН).
Примеры с 50 по 82.
Следующие дополнительные примеры получали, выделяли и анализировали, используя методики, описанные выше.
При мер Структура Формула Рассчитанное [Μ+Η]+ ητ/ζ ВЭЖХ Время удерживания (мин)/ Метод ЬСМ5 [М+Н]+ ητ/ζ ЯМР
50 °0*% ο0τνΥΥι ΝΫ-/ 1 Ο_2Η22Ν40452 471.1155 2.574/А 471.1236 ‘НЯМР (СОС1з) δ ррт: 7 85 (δ, 1Н), 7.23 (8, 1Н), 7.09 (8, 1Н), 6.71 (Ьг. 4, 1Н), 6.43 (ά, 1 = 2.0 Гц, 1Н), 5.31 (з, 2Н), 4.21 (8, ЗН), 3.85 (з, ЗН), 2.90 (а, I = 7.4 Гц, 2Н), 2.10-2.18 (т. 1Н), 1.02 (си = 6 7Гц, 6Н)
51 ?00 / 30 0000 р. €24Η25Ν5θ5δ2 528.137 2.572/А 528.1415 ‘НЯМР (СЭС1з) δ ррт: 7.85 (δ, 1Н), 7.10 (δ. 1Н). 6.70 (Ьг. ό, 1Н). 6.62 (δ, 1Н), 6.43 (ά, I = 2.0 Гц, 1Н), 5.12 (з, 2Н), 4.21 (8, ЗН), 3.84 (δ, ЗН), 3.70 - 3.82 (т, 4Н), 2.76 (άά, I = 12 9, 11.0 Гц, 2Н), 1.27 (ά, 1 = 6.3 Гц, 6Н)
52 □Уту-гД/О- / 8-Άν 00^x00-0 ' 1 0_ιΗ2οΝ40452 457.0999 2.517/А 457.1057 ‘Н ЯМР (400 МГц, СОС1з) δ ррт : 7.85 (з, 1Н), 7.23 (8, 1Н), 7.10 (з, 1Н), 6.71 (Ьг. ά, 1Н), 6.44 (ά, ί = 2.0 Гц, 1Н), 5 30 (в, 2Н), 4.21 (з, ЗН), 3.85 (в, ЗН), 3.3 - 3.4 (т, 1Н), 1.44 (а, 1 = 7.0 Гц, 6Н)
53 / л, °ЧА>0 ε22Η2ΐΝ5θ4δ3 516.0828 2.481 / А 516.0887 ‘Н ЯМР (400 МГц, СЭС1з) δ ррт: 7 85 (δ. 1Н). 7.10 (δ, 1Н). 6.70 (Ьг. ά. 1Н). 6.61 (δ, 1Н), 6 44 (ά, Э = 1 6 Гц, 1Н), 5.10 (в, 2Н), 4.21 (з, ЗН), 3.85 - 3.90 (т, 4Н), 3.85 (з, ЗН), 2.68 - 2.79 (т, 4Н)
54 900 О0ХУ0-Л ΝΟ / АЛРоАЛ, /Л 1 СагНцИзОбЗз 548.0727 2.47 / А 548.0744 ‘Н ЯМР (400 МГц, ϋΜδΟ-άό) δ ррт: 8.37 (δ. 1Н). 7.04 (δ, 1Н), 6.98 (ά, Д = 0.8 Гц, 1Н), 6.83 (Ьг. ύ, 1Н), 6.57 (а, 1 = 2.0 Гц, 1Н), 5.07 (δ, 2Н), 4 20 (δ, ЗН), 3 89 - 3.99 (т, 4Н). 3.80 (з, ЗН). 3.21 - 3.28 (т, 4Н).
55 56 °00 'о 900 /°ЛЧКДА, О, ι Ч^-θ ϋ22Η2ΐΝ50553 €23Η23Ν5Ο552 532.0778 514.1213 2.526/А 2.411/А 532.0839 514.1258 ‘Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-а6) δ ррт 8.37 (δ, 1Н), 6.99 (δ. 1Н). 6.97 (з, 1Н), 6.82 (Ьг. а, 1Н), 6.58 (а, I = 2.0 Гц, 1Н), 5.07 (δ, 2Н), 4.20 (8. ЗН). 3.82 - 3.96 (т, 4Н), 3.80 (8, ЗН), 2.91 - 3.06 (т, 2Н), 2.75 - 2.85 (т, 2Н). ‘Н ЯМР (400 МГц, СОС1з) δ ррт: 7 86 (δ, 1Н), 7.09 (δ, 1Н), 6.72 (Ьг. 8, 1Н), 6.60 (δ, 1Н), 6.49 (Ьг. δ, 1Н). 5.37 (δ, 2Н). 4.22 (8, ЗН), 3.90 - 4.0 (т.. 4Н), 3.85 (з. ЗН), 3.78 - 3.88 (т, 4Н). 2.09 - 2.21 (т. 2Н).
57 °00 / ’δ^Ν Ъ00о '4? €25Ηι8Ν4Ο652 535.0741 2.681/А 535.0766 ‘Н ЯМР (400 МГц, СОС1з) δ ррт: 7 87 (Ьг. 8., 1Н), 7.49 - 7.62 (т, ЗН), 7.39 (Ьг. δ., 1Н), 6.90 (а, I = 8.2 Гц, 1Н), 6.71 (Ьг. 5,1Н), 6.50 (Ьг. δ, 1Н), 6.06 (δ, 2Н), 5.42 (δ, 2Н), 4.27 (8. ЗН), 3.86 (з, ЗН).
- 87 026724
58 χγγ ρ—ιΧ—21 '—ι / 3^'Ν θΌ<ο СР, σ2ΐΗΐ7Ρ3Ν4θ4δ2 511.0716 2.499 / Α 511.0773 Ή ЯМР (400 МГц, СЭС1з) δ ррт: 7 86 (5, ΙΗ), 7.32 (ά, I = 0.8 Гц, 2Η), 6.70 (Ьг. ύ, ΙΗ), 6.44 (ά, I = 2.0 Гц, ΙΗ), 5.28 (Ьг. δ, 2Η). 4.27 (δ, 3Η). 3.86 (δ, 3Η). 3.26 - 3.35 (т, 2Η), 2.63 - 2.79 (т, 2Η).
59 οΑ'7Λ-ΥΎι Υ / ''ϊ^'ν'ιΧΑ'ο СгзНцИдОдЗз 515.0876 2.613/А 515.091 Ή ЯМР (400 МГц, ΟΜδΟ-άό) δ ррт: 8.37 (δ, ΙΗ), 7.71 (δ, ΙΗ), 6.98 (δ, ΙΗ), 6.84 (Ьг. а, ΙΗ), 6.61 (ά, 3 = 2.0 Гц, ΙΗ), 5.27 (δ.2Η). 4.21 (δ,3Η),3.81 (δ. 3Η). 3.10 - 3.18 (т. ΙΗ), 2.75 - 2.86 (т, 2Η), 2.63 - 2.74 (т. 2Η), 2.30 - 2.42 (т, 2Н), 1.72- 1.88 (т. 2Н).
60 СззНззИдОдЗз 483.1155 2.549/А 483.1191 *Н ЯМР (400 МГц, С0С1з) δ ррт: 7.85 (δ, 1Н), 7.22 (δ, 1Н), 7.09 (δ, 1Н), 6.71 (Ьг. ά, 1Н), 6.43 (ά, ί= 1.5 Гц, 1Н), 5.30 (δ, 2Н), 4.21 (δ, ЗН), 3.85 (δ, ЗН), 3.09 - 3.17 (т. 2Н), 1.68 - 1.78 (т, 2Н). 0.74 - 0.88 (т. 1Н), 0.44 - 0.52 (т, 2Н). 0.06 - 0.15 (т. 2Н).
61 / 5ΛΝ οΛΧο θ-ΟΝ €25Ηΐ7Ν5Ο452 516.0795 2.561/А 516.0823 *Н ЯМР (400 МГц, СОС1з) δ ррт: 8.29 (5, 1Н), 8.19 (ά, I = 8.2 Гц, 1Н), 7.86(5, 1Н), 7.72 (ά, I = 7.8 Гц, 1Н), 7.59 (Ьг 1, 1Н), 7.47 (δ, 1Н), 7.12 (δ, 1Н), 6.73 (Ьг. 4, 1Н), 6.47 (ά, I = 2.0 Гц, 1Н), 5.41 (5, 2Н). 4.22 (δ, ЗН). 3.86 (δ. ЗН).
62 °Г% / Ον о-А θ-одс СзбНЛОбЗз 549.0897 2.538 / Α 549.0534 *Н ЯМР (400 МГц, СОС1з) δ ррт 7.86 (δ, 1Н), 7.82 (ά, I = 7.8 Гц, 1Н), 7.74 (Ьг. δ, 1Н), 7.47 (Ьг ΐ, ί = 7.8 Гц, 1Н), 7 39 (δ, 1Н), 7.18 (άύ, ί = 7.8, 1.6Гц, 1Н), 7.12 (δ, 1Н), 6.73 (Ьг. ύ, 1Н), 6.46 (ύ, I = 2.0 Гц, 1Н), 5.39 (5, 2Н), 4.22 ($, ЗН), 3.85 (δ, ЗН), 2.34 (δ, ЗН).
63 <ν> ΗχκΥο^ΟΗ €24Ηΐ8Ν4θ552 507.0729 2.459/А 507.0831 ’Н ЯМР (400 МГц, СОС1з) δ ррт: 9 77 (δ, 1Н), 8.37 (δ. 1Н), 7.86 (δ, 1Н), 7.35 - 7.41 (т. 2Н), 7.27 - 7.34 (т, 1Н). 7.03 (5. 1Н). 6.88 - 6.92 (т. 1Н). 6.85 (Ьг. а. 1Н). 6 65 (ά, 1= 1.6 Гц, 1Н), 5.36 (8, 2Н), 4.20 (δ, ЗН), 3.82 (δ, ЗН).
64 оАтАдИм Ν4Ί / 'βΑί'οΧΧο /%> ΟΝ €25Ηΐ7Ν5θ452 516.0795 2.607 / Α 516.0805 ’Н ЯМР (400 МГц, СОС1з) δ ррт: 8 09 (уширенный ά, I = 8.6 Гц, 2Н), 7.86 ($, 1Н), 7.75 (Ьг. а, 1 = 8.6 Гц, 2Н), 7.50 (з, 1Н), 7.11 (δ, 1Н), 6.73 (Ьг. а, 1Н), 6.46 (а, I = 2.0 Гц, 1Н), 5.41 (δ, 2Н), 4.22 (δ, ЗН). 3.86 (δ, ЗН).
65 <ΥΥ% οΥ'Ί’^νγτίη Ν4ΐ / ΛΥ <)ΑΑο υ3υ° Λ €27Η23Ν5Ο?52 562.1213 2.592/А 562.1235 *Н ЯМР (400 МГц, СОС1з) δ ррт: 7.99 - 8.06 (т. 2Н), 7.86 (5. 1Н), 7.47 - 7.55 (т. 2Н), 7.41 (δ, 1Н), 7.12 (δ, 1Н), 6.73 (Ьг. а, ιη), 6.47 (а, ί = 2.о Гц, ш), 5.40 ($, 2Н), 4.22 (5, ЗН), 3.85 (в, ЗН), 3.15 (Ьг. δ., ЗН), 3.04 (Ьг. δ, ЗН).
66 ?Υ> о^тутЛΥ / 5-Х 'οΧΧ-ο Ίη СгШгзКзОзбг 576.137 2.571/А 576.1386 *Н ЯМР (400 МГц, СОС1з) δ ррт 7.95 (ά, I = 8.2 Гц, 2Н), 7.84 (з, 1Н), 7.49 (ά, I = 8.2 Гц, 2Н), 7.05 (δ, 1Н), 6.71 (Ьг. δ, 1Н), 6 56 (ад= 1 2 Гц, 1Н), 5.33 (δ, 2Н), 4.20 (з, ЗН), 3.85 (в, ЗН), 3.13 (Ьг. δ., ЗН), 3.02 (Ьг. δ-, ЗН), 2.58 (δ, ЗН).
67 <Υ5 “д'гххтГх Ν~Η / ν-4( ο+Γ'ο ι ΧιΟ 023Ηΐ6ΝΡΝ5θ452 510.0701 2.602/А 510.0739 *Н ЯМР (400 МГц, С0С1з) δ ррт: 8 33 (а, 1 = 5.1 Гц, 1Н), 7.86 (5, 1Н), 7.73 (ά, I = 5 1 Гц, 1Н), 7.56 (δ, 1Н), 7.51 (δ, 1Н), 7.12(5, 1Н), 6.73 (Ьг. а. 1Н),6.46(а.1 = 12 Гц, 1Н), 5 42 (δ, 2Н), 4 22 (δ, ЗН), 3.86 (5, ЗН).
- 88 026724
68 У'Г'з оУ'УЧыГтм Ν=ί~, / 'вУгЪ-ХД-о ОАс ϋ27Η22Ν4θ652 563.1054 2.634/А 563.1053 Ή ЯМР (400 МГц, СОС1з) δ ррт: 7.97 (ά, 1 = 8.6 Гц, 2Η), 7.86 (δ, ΙΗ), 7.45 (ά, 1 = 8.6 Гц, 2Η), 7.39 (δ. ΙΗ), 7.12 (δ. ΙΗ). 6.73 (Ьг. ό, ΙΗ), 6.48 (ά, 1 = 1.6 Гц, ΙΗ), 5.40 (δ, 2Η), 5.16 (δ, 2Η), 4.22 (δ, 3Η), 3.85 (δ, 3Η), 2.14(8, 3Η).
69 °Ύ% / ΛΛίΐΛΛο А) -ОН €25Η2οΝ40552 521.0948 2.500/А 521.0948 Ή ЯМР (400 МГц, ϋΜδΟ-ύό) δ ррт: 8.36 (5, ΙΗ), 7.92 (ά, I = 8.4 Гц, 2Η), 7.85 (δ, ΙΗ), 7.44 (ά, 1 = 8.4 Гц, 2Η), 7.02 (δ, ΙΗ), 6.84 (Ьг. ά. ΙΗ), 6.64 (ά. I = 2.0 Гц, ΙΗ), 5.36 (δ, 2Η), 5 31 (ί, 1 = 5.6 Гц, ΙΗ), 4.55 (ά, 1 = 5.6 Гц, 2Η), 4.19 (δ, 3Η),3.81(δ, 3Η).
70 аА / А-Ч/оААо 0А А»! о СгбНгЛ.ЮгЗг 548.1057 2.445 ί Α 548.1054 Ή ЯМР (400 МГц, ϋΜδΟ-άό) δ ррт: 8.37 (δ, ΙΗ), 8 07 (уширенный δ, ΙΗ), 7.93 - 8.01 (т. 4Η), 7.46 (Ьг. δ., ΙΗ), 6.93 (δ, ΙΗ), 6 85 (уширенный ά, ΙΗ), 6 69 (ά, 1 = 2.0 Гц, ΙΗ), 5.32 (δ, 2Η), 4.19 (δ, 3Η), 3.82 (δ, 3Η), 2.58 (δ, 3Η).
71 аЧ °А ТУ-аА Ν Ал / 'А'ЛъХХо €24Ηι8ΡΝ5θ452 524.0857 2.382/А 524.0882 Ή ЯМР (400 МГц, СЭСЬ) δ ррт: 8.29 (ά, 1 = 5.5 Гц, ΙΗ), 7.84 (δ, ΙΗ), 7.65 - 7.68 (т, ΙΗ), 7.44 (Ьг. δ, ΙΗ), 7.05 (8, ΙΗ). 6.72 (ЬгД ΙΗ). 6 55 (ά, 1 = 2.0 Гц, ΙΗ). 5.35 (δ, 2Η). 4.21 (δ, 3Η), 3.86 (δ, 3Η). 2.62 (δ, 3Η).
72 ?4'5 о-Лгу/ТП Ν А Амн= СгбНщВгЦбОгЗг 534.09 2.457 / Α 534.0902 ‘НЯМР (400 МГц, СОС1з)6ррт: 8.37 (δ, ΙΗ), 8.09 (Ьг. δ., ΙΗ). 7.98 - 8.07 (т. 4Η). 7.97 (δ, ΙΗ). 7.48 (Ьг. δ., ΙΗ), 7.03 (δ, ΙΗ), 6.85 (уширенный ά, ΙΗ), 6.66 (ά, 1 = 2.0 Гц, ΙΗ), 5.39 (δ, 2Η), 4.20 (δ, 3Η), 3.82 (δ, 3Η).
73 «АХ> οΑ'ΊΆΑΊιΊ А-, / уЧ/ЭДДо Αν Р ε23Ηΐ6ΡΝ5Ο482 510.0701 2.347/А 510.0706 Ή ЯМР (400 МГц, СОСЬ) δ ррт: 8.80 (ά, 1 = 2.7 Гц, ΙΗ), 8.39 (άάά, 1 = 8.6, 7.4, 2.7 Гц, ΙΗ), 7.86 (δ, ΙΗ), 7.44 (δ, ΙΗ). 7.12 (Ьг.8, ΙΗ). 7.05 (άά. I = 8.6, 2.7 Гц, ΙΗ), 6.74 (Ьг. ά, ΙΗ), 6.47 (ά, Ί = 2.0 Гц, ΙΗ), 5.40 (δ, 2Η), 4.22 (δ, 3Η), 3.86 (δ, 3Η).
74 οΑ'ίάατΑ ΝΑ^ / ΛΧΉιΑΛο <Αν СгдН^ИбОдЗг 506.0951 2.176/А 506.0952 Ή ЯМР (400 МГц, СЭС1з) δ ррт: 9.06 (δ, 1 = 2.0 Гц, ΙΗ), 8.16 (άά, 1 = 8.0, 2.5 Гц, ΙΗ), 7.86 (δ, ΙΗ), 7.41 (δ, ΙΗ), 7.26 (δ, ΙΗ). 7.12 (δ, ΙΗ). 6.73 (Ьг. ά, ΙΗ). 6 48 (ά, 1 = 2.0 Гц, ΙΗ), 5 41 (δ, 2Η), 4.22 (δ, 3Η), 3.85 (δ, 3Η), 2.63 (δ, 3Η).
75 «АО οΑ'ΊΆΑΊιΊ Ал / Α^Α θ4Αο АЛ I \=Ν ε23Ηΐ7Ν5θ452 492.0795 2.143/А 492.0796 Ή ЯМР (400 МГц, СОСЬ) δ ррт: 8.70 - 8.77 (т, 2Η), 7.86 (δ, ΙΗ), 7.82 - 7.86 (т, 2Η), 7.52 (Ьг. δ, ΙΗ). 7.12 (δ, ΙΗ). 6.73 (Ьг ά, ΙΗ), 6 47 (ά, 1 = 2.0 Гц, ΙΗ), 5.42 (δ. 2Η). 4.22 (δ, 3Η). 3.86 (δ. 3Η).
76 αΑ / \ АГъЛАо θ^ΟΑ,: С28Н24К4Об52 577.121 2.660/А 577.1213 Ή ЯМР (400 МГц, СОСЬ) δ ррт: 7.93 (δ, ΙΗ), 7.86 (уширенный ά, 1 = 7.4 Гц, ΙΗ), 7.84 (δ, ΙΗ), 7.37 - 7.47 (т, 2Η), 7.06 (δ, ΙΗ), 6.71 (уширенный ά, ΙΗ), 6.57 (ά,Ι= 1.6 Гц, ΙΗ), 5.33 (δ, 2Η), 5.17 (δ, 2Η), 4.21 (δ. 3Η). 3.85 (δ, 3Η), 2.57 (δ, 3Η), 2.14 (δ, 3Η).
77 αΑ ,Α'ϊύατΑ Ν А ААААА 0-νΟΗ Ο26Η22Ν4Ο552 535.1104 2.535/А 535.1102 Ή ЯМР (400 МГц, ϋΜδΟ-ύό) δ ррт 8.37 (δ, ΙΗ), 7.88 (δ, ΙΗ), 7.75 (уширенный ά, 1 = 7 8 Гц, ΙΗ), 7 37 - 7.48 (т, 2Η), 6.93 (δ, ΙΗ), 6.84 (уширенный ά, ΙΗ), 6.69 (ά, 1=1.6 Гц, ΙΗ), 5 33 (ί, 1 = 5.9 Гц, ΙΗ), 5.31 (δ, 2Η), 4.57 (ά, 1 = 5.9 Гц, 2Η), 4.19 (δ, 3Η), 3.82 (δ, 3Η), 2.56 (δ. 3Η).
- 89 026724
78 ονΤΉνΟιιϊ ν~Ϊ-/ / З-1'/ О®<'О СгзНщР^ОдЗг 510.0701 2.452/А 510.0691 *Н ЯМР (400 МГц, СОС1з) δ ррт: 8.76 (444, I = 9.5, 7.5, 2.2 Гц, 1Н), 8.24 - 8.33 (т. 1Н), 7.86 (δ. 1Н). 7.57 (Ъг. 5. 1Н), 7.32 - 7.41 (т, 1Н), 7.12 (Ъг. δ, 1Н), 6.73 (Ъг. ά, 1Н), 6.47 (ά, I = 2.0 Гц, 1Н), 5.42 (δ, 2Н), 4.22 (δ, ЗН), 3.86 (δ, ЗН).
79 °\ С24НщК5О552 522.09 2.383/А 522.0874 Ή ЯМР (400 МГц, СОС1з) δ ррт: 8 75 (δ, 1Н), 8.38 (ύ, I = 2.7 Гц, 1Н), 7.86 (5, 1Н). 7.82 (Ъг. δ. 1Н), 7.45 (δ. 1Н), 7.12 (δ. 1Н), 6 73 (Ьг. ύ, 1Н), 6 48 (4,1= 1 6Гц, 1Н). 5.41 (δ, 2Н). 4.22 (δ. ЗН). 3.96 (δ, ЗН). 3.86 (δ, ЗН).
80 С1 СгзНщСШзОдЗз 526.0405 2.429 / А 526.0402 *Н ЯМР (400 МГц, СОС1з) δ ррт: 8.96 (4,1 = 2.2 Гц, 1Н), 8.24 (44,1 = 8.7, 2.2 Гц, 1Н), 7.86 (δ, 1Н), 7.47 (δ, 1Н), 7.44 (4,1 = 8.7 Гц, 1Н), 7.11 (δ, 1Н), 6.73 (Ъг. 4, 1Н), 6.47 (4, ί = 2.0 Гц, 1Н), 5.40 (5, 2Н), 4.22 (δ, ЗН), 3.86 (δ, ЗН).
81 0=3- о С25Н2оК4Об5з 569.0618 2.310/А 569.0624 ’НЯМР (400 МГц, СОС1з) δ ррт: 8.14 - 8.22 (т, 2Н), 8.00 - 8.07 (т, 2Н), 7.86 (δ, 1Н). 7.51 (δ, 1Н). 7.12 (δ. 1Н). 6.73 (Ъг.4, 1Н), 6 47 (4,1= 1 6 Гц, 1Н), 5 42 (δ, 2Н). 4.22 (δ. ЗН). 3.86 (δ. ЗН). 3.11 (δ, ЗН).
82 / 'δ-Ό 'οΌΝ'ο 023Ηΐ7Ν50452 492.0795 2.307/А 492.0798 ’НЯМР (400 МГц, СОС1з) δ ррт: 9.16 9.24 (т, 1Н), 8.68 (44, ί = 4.7, 1.6 Гц, 1Н), 8.25 - 8.30 (т, 1Н), 7.86 (δ, 1Н), 7.46 (δ, 1Н), 7.38 - 7.44 (т, 1Н), 7.12 (δ, 1Н), 6.73 (Ъг 4, 1Н), 6.48 (4,1 = 2.0 Гц, 1Н), 5.42 (δ. 2Н), 4.22 (5, ЗН), 3.86 (5. ЗН).
Пример 83. 2-Метокси-б-(б-метокси-4-(1-(2-фенилтиазол-4-ил)этокси)бензофуран-2ил)имидазо [2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол
83А. 2-Фенилтиазол-4-карбоновая кислота
ОН
Раствор этил 2-фенилтиазол-4-карбоксилата (пример 4В, 3.04б г, 13.0б ммоль) в метаноле (20 мл) обрабатывали раствором №ОН (1.044 г, 2б.1 ммоль) в воде (10 мл), добавляя по каплям на протяжении 2 мин, и полученный в результате раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Метанол затем выпаривали под пониженным давлением, и оставшуюся пасту разбавляли смесью воды (30 мл) и этилацетата (200 мл). РН доводили до значения ~3 концентрированной соляной кислотой, органическую фазу отделяли, и водную фазу повторно экстрагировали этилацетатом (2х 150 мл). Объединенный органический экстракт промывали солевым раствором (3х35 мл) и высушивали над безводным сульфатом магния. После концентрирования растворителя под пониженным давлением, полученный твердый остаток высушивали под вакуумом в течение 18 ч с выходом 2.б29 г (98%) указанного в заголовке соединения в виде белого кристаллического твердого вещества. ЬС (метод А): 1.842 мин. НКМ8 (Е81) аналитически рассчитано для 00Η8ΝΘ28 [М+Н]+ т/ζ 20б.027; найдено 20б.02бб. 1Н ЯМР (СЭС13, 400 МГц) δ ррт: 8.30 (5, 1Н), 7.94-8.05 (т, 2Н), 7.4-7.55 (т, 3Н).
83В. N-Меτокси-N-меτил-2-фенилτиазол-4-карбоксамид
Смесь 2-фенилтиазол-4-карбоновой кислоты (1.00 г, 4.87 ммоль) в дихлорметане (20 мл) обрабатывали оксалилхлоридом (1.237 г, 9.75 ммоль) и каплей Ν,Ν-диметилформамида, и полученную в результате смесь перемешивали при 22°С в течение 4 ч. Растворитель выпаривали под пониженным давлением, и оставшееся твердое вещество совыпаривали с толуолом (10 мл). Это твердое вещество разбавляли дихлорметаном (10 мл) и добавляли по каплям на протяжении 2 мин к ледяной смеси Ν,Θдиметилгидроксиламин гидрохлорида (0.713 г, 7.31 ммоль) и триэтиламина (2.03 мл, 14.б2 ммоль) в дихлорметане (20 мл). Затем охлаждающую баню удаляли, и смесь с белым осадком перемешивали при
- 90 026724 комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь останавливали добавлением насыщенного водного бикарбоната натрия (30 мл) и дихлорметана (200 мл). Органическую фазу промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом магния и концентрировали под вакуумом с получением прозрачного масла. Это масло хроматографировали на силикагеле (элюирование толуоломэтилацетатом; от 8:2 до 7:3) с получением 1.054 г (87%) указанного в заголовке соединения в виде прозрачного масла. ЬС (метод А): 2.022 мин. НКМ8 (Е8[) аналитически рассчитано для С12Н13аО28 [М+Н]+ т/ζ 249.0692; найдено 249.0694. Ή ЯМР (СБС13, 400 МГц) δ ррт: 8.03 (5, 1Н), 7.91-8.01 (т, 2Н), 7.397.55 (т, 3Н), 3.90 (5, 3Н), 3.51 (Ьг 5, 3Н).
83С. 1-(2-Фенилтиазол-4-ил)этанон
Раствор ^метокси-Ы-метил-2-фенилтиазол-4-карбоксамида (1.00 г, 4.03 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (20 мл) при 0°С обрабатывали метилмагния бромидом (1 М в бутиловом эфире, 6.0 мл, 6.0 ммоль) по каплям на протяжении 2 мин. Полученный в результате бледно-желтый раствор перемешивали при 0°С в течение 30 мин, и затем реакционную смесь останавливали добавлением к смеси льда (приблизительно 200 г) и концентрированной соляной кислоты (2 мл). Водную фазу экстрагировали этилацетатом и органический экстракт промывали насыщенным водным бикарбонатом натрия и солевым раствором. Органическую фазу высушивали над безводным сульфатом магния и концентрировали под вакуумом с получением белого твердого вещества. Это твердое вещество хроматографировали на силикагеле (элюирование 0-5% этилацетатом-толуолом) с получением 0.806 г (98%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветных призм. ЬС (метод А): 2.017 мин. НКМ8 (Е8[) аналитически рассчитано для С„Н1(^О8 [М+Н]+ т/ζ 204.0478; найдено 204.0484. Ή ЯМР (СБС13, 400 МГц) δ ррт: 8.14 (ά, 1=1.6 Гц, 1Н), 7.95-8.05 (т, 2Н), 7.43-7.57 (т, 3Н), 2.76 (ά, 1=1.6 Гц, 3Н).
83Ό. 1-(2 -Фенилтиазо л-4 -ил)этанол
Раствор 1-(2-фенилтиазол-4-ил)этанона (0.410 г, 2.017 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (5 мл) охлаждали до 0°С и обрабатывали борогидридом натрия (0.114 г, 3.03 ммоль) с последующим добавлением метанола (0.040 мл, 1.0 ммоль). Полученную в результате пурпурную смесь перемешивали при 0°С в течение 15 мин и затем при 23°С в течение 5 ч. Смесь повторно охлаждали на льду и обрабатывали по каплям 1 мл 50% водной уксусной кислотой. Смесь затем разделяли между этилацетатом (200 мл) и насыщенным водным бикарбонатом натрия. Органическую фазу отделяли, промывали насыщенным бикарбонатом натрия и солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом магния и выпаривали под пониженным давлением с получением желтого сиропа. Этот материал хроматографировали на силикагеле (элюирование 20-40% этилацетатом-толуолом) с получением 0.392 г (95%) указанного в заголовке материала в виде бледно-желтого сиропа. ЬС (метод А): 1.874 мин. НКМ8 (Е8[) аналитически рассчитано для СпН12НО8 [М+Н]+ т/ζ 206.0634; найдено 206.0638. Ή ЯМР (СБС13, 400 МГц) δ ррт: 7.9-8.0 (т, 2Н), 7.4-7.5 (т, 3Н), 7.12 (5, 1Н), 5.05 (ц, 1=6.3 Гц, 1Н), 2.87 (Ьг 5, 1Н), 1.63 (ά, 1=6.3 Гц, 3Н).
Пример 83. 2-Метокси-6-(6-метокси-4-(1-(2-фенилтиазол-4-ил)этокси)бензофуран-2ил)имидазо [2,1 -Ь] [ 1,3,4]тиадиазол
Смесь 6-метокси-2-(2-метоксиимидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол-6-ил)бензофуран-4-ола (пример 1Н, 0.080 г, 0.252 ммоль) и 1-(2-фенилтиазол-4-ил)этанола (0.062 г, 0.303 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (10 мл) обрабатывали при 22°С и в атмосфере азота три-н-бутилфосфином (0.157 мл, 0.63 ммоль), добавляя одной порцией, с последующим добавлением раствора 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидина (0.083 г, 0.328 ммоль) в тетрагидрофуране (4 мл), добавляя по каплям на протяжении 30 мин. Еще через 2 ч при 22°С реакционную смесь разделяли между дихлорметаном и насыщенным бикарбонатом натрия. Органическую фазу промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом магния и концентрировали под вакуумом с получением стеклообразного остатка. Хроматографией на силикагеле (элюирование с градиентом этилацетата в дихлорметане) получали 0.078 г (61%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества после растирания с ацетонитрилом. ЬС (метод А): 2.596 мин. НКМ8 (Е8Ц аналитически рассчитано для С25Н20^О582 [М+Н]+ т/ζ 505.0999; найдено 505.1001. 1Н ЯМР (СБС13, 400 МГц) δ ррт: 7.95-8.0 (т, 2Н), 7.86 (5, 1Н), 7.40-7.50 (т, 3Н), 7.23 (5, 1Н), 7.14 (5, 1Н), 6.68 (Ьг ά, 1Н), 6.39 (ά, 1=2.0 Гц, 1Н), 5.73 (д, 1=6.5 Гц, 1Н), 4.22 (5, 3Н), 3.79 (5, 3Н), 1.82 (ά, 1=6.5 Гц, 3Н).
- 91 026724
Пример 84. 4-(5-Хлор-4-(((6-метокси-2-(2-метоксиимидазо[2,1-,]тиадиазол-6-ил)бензофуран-4ил)окси)тиазол-2 -ил)морфолин
84А. Метил и Этил-2-морфолинотиазол-4-карбоксилат
Раствор морфолина (3.0 мл, 34.2 ммоль) в ЕЮН (50 мл) обрабатывали метил 2-бромтиазол-4карбоксилатом (1.65 г, 7.43 ммоль) и Э1ЕА (6.8 мл, 39.4 ммоль), и полученную в результате смесь нагревали с обратным холодильником в течение 18 ч в атмосфере Ν2. Реакционную смесь затем концентрировали под пониженным давлением, и остаток очищали с помощью 18СО, используя 24 г колонку КЕЭ18ЕР® (от 0 до 30% ЕЮАсЮСМ) с получением продукта (1.22 г, 72%; смесь метилового и этиловго эфиров) в виде желтого масла. Эту смесь применяли как таковую на следующей стадии. ЬСМ8 (АРС1): рассчитано для С10Н15ЩО38 [М+Н]+ т/ζ 277.03, найдено 277.1; ЬСМ8 (АРС1): рассчитано для СдН13ЩО38 [М+Н]+ т/ζ 229.06, найдено 229.1.
84В. 5-Хлор-2-морфолинотиазол-4-карбоновой кислоты этиловый эфир и 5-хлор-2морфолинотиазол-4-карбоновой кислоты метиловый эфир
Смесь 2-морфолинотиазол-4-карбоновой кислоты этилового и метилового эфиров (1.22 г, 5.04 ммоль) в смеси ЭСМ-СНСЕ-уксусная кислота (1:1:1,9 мл) обрабатывали при 22°С Νхлорсукцинимидом (0.807 г, 6.04 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем добавляли еще NС8 (0.050 г), и смесь перемешивали при 40°С в течение 18 ч. Затем добавляли СЕЫТЕ®, и смесь концентрировали. Добавляли ЭСМ с последующим добавлением насыщенного водного NаНСО3, и органический слой отделяли, промывали солевым раствором, высушивали над М§8О4 и выпаривали досуха. Остаток очищали с помощью 18СО, используя 24 г колонку РЕЭ18ЕР® (от 0 до 30% ЕЮАс-ЭСМ) с получением указанных в заголовке эфиров в виде белого твердого вещества (0.746 г, 54%). Эту смесь применяли как таковую на следующей стадии. ЬСМ8 (АРС1): рассчитано для СюН14СШ2О38 [М+Н]+ т/ζ 277.03, найдено 277.1; ЬСМ8 (АРС1): рассчитано для С9Н12СШ2О38 [М+Н]+ т/ζ 263.02, найдено 263.0. Ή ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ ррт: 4.38 (д, 1=7.0 Гц, 1Н), 3.91 (5, 1Н), 3.76-3.83 (т, 4Н), 3.40-3.49 (т, 4Н), 1.40 (ΐ, 1=7.0 Гц, 2Н).
84С. (5-Хлор-2-морфолинотиазол-4-ил)метанол
Смесь 2-морфолинотиазол-4-карбоновой кислоты этилового и метилового эфиров (0.746 г, 2.70 ммоль) в ЕьО (50 мл) охлаждали при -78°С и обрабатывали ЬАН (0.307 г, 8.09 ммоль). Затем охлаждающую баню удаляли, и полученную в результате смесь перемешивали в течение 2.5 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь повторно охлаждали при -78°С и останавливали добавлением по каплям этилацетата (5 мл) на протяжении 5 мин. Через 10 мин добавляли по каплям воду (8.0 мл) на протяжении 5 мин, затем водный 1н. раствор №ЮН (8.5 мл) и в конце воду (10 мл). Охлаждающую баню удаляли, и гетерогенную смесь перемешивали при комнатной температуре до тех пор, пока она не стала белой (приблизительно 30 мин). Суспензию затем фильтровали, и фильтровальный осадок промывали диэтиловым эфиром (10 мл). Объединенный фильтрат промывали солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом магния. Выпариванием получали целевое соединение в виде не совсем белого твердого вещества (0.249 г, 39%). Этот материал применяли как таковой на следующей стадии. ЬСМ8 (АРС1): рассчитано для С8Н12С1ЩО28 [М+Н]+ т/ζ 235.02, найдено 235.1. !Н ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ ррт: 4.52 (ά, 1=5.7 Гц, 2Н), 3.76-3.84 (т, 4Н), 3.37-3.44 (т, 4Н), 2.32 (ΐ, 1=5.7 Гц, 1Н).
- 92 026724
Пример 84. 4-(5-Хлор-4-(((б-метокси-2-(2-метоксиимидазо[2,1-Ь]тиадиазол-б-ил)бензофуран-4ил)окси)тиазол-2 -ил)морфолин
б-Метокси-2-(2-метоксиимидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол-б-ил)бензофуран-4-ол (пример 1Н, 0.070 г, 0.22 ммоль) и (5-хлор-2-морфолинотиазол-4-ил)метанол (0.057 г, 0.24 ммоль) добавляли в 25 мл круглодонную колбу, которую затем промывали Ν2. Затем добавляли сухой ТНР (4 мл) и три-н-бутилфосфин (0.14 мл, 0.55 ммоль), и реакционную смесь обрабатывали по каплям раствором 1,1' (азодикарбонил)дипиперидина (0.139 г, 0.55 ммоль) в сухом ТНР (3.5 мл) на протяжении 1 ч. Полученную в результате бежевую суспензию перемешивали в течение дополнительных 2 ч при комнатной температуре, и затем ее разбавляли ЕЮАс, промывали NаΗСΟз и солевым раствором, высушивали над М§8О4 и выпаривали досуха. Остаток очищали с помощью 18СО, используя 4 г колонку РЕЭ18ЕР® (от 0 до 40% ЕЮАс-ЭСМ). Полученное твердое вещество суспендировали в МеОН, обрабатывали ультразвуком, фильтровали и высушивали под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения (0.082 г, 70%) в виде белого твердого вещества. ЬС (метод С): 2.3бб мин. НКМ8 (Е81): рассчитано для С22Н21СШ5О582 [М+Н]+ т/ζ 534.059, найдено 534.0719. 1Н ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ ррт: 7.83 (8, 1Н), 7.08 (8, 1Н), б.70 (б, 1=1.0 Гц, 1Н), б.51 (б, 1=1.б Гц, 1Н), 5.05 (8, 2Н), 4.21 (8, 3Н), 3.85 (8, 3Н), 3.77-3.83 (т, 4Н), 3.39-3.4б (т, 4Н).
Пример 85. б-(4-((5-Хлор-2-фенилтиазол-4-ил)метокси)-б-метоксибензофуран-2-ил)-2метоксиимидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол
85А. Этил 2-фенилтиазол-4-карбоксилат
Раствор бензотиоамида (3.00 г, 21.87 ммоль) в ЕЮН (70 мл) обрабатывали по каплям этил бромпируватом (5.10 г, 2б.2 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, перед тем как нагревали с обратным холодильником в течение 1.5 ч. Охлажденную смесь разбавляли этилацетатом (200 мл), промывали (водным NаΗСΟ3, солевым раствором), высушивали над безводным М§8О4 и выпаривали. Остаток очищали с помощью 18СО, используя 80 г колонку РЕЭ18ЕР® (от 10 до 20% ЕЮАсгексан) с получением указанного в заголовке соединения (4.82 г, 94%) в виде желтого масла. ЬСМ8 (АРС1): рассчитано для С12Н^О28 [М+Н]+ т/ζ 234.05, найдено 234.1. 1Н ЯМР (СЭСЕ, 400 МГц) δ ррт: 8.14-8.19 (т, 1Н), 7.98-8.07 (т, 2Н), 7.41-7.51 (т, 3Н), 4.4б (д, 1=7.2 Гц, 2Н), 1.44 (ΐ, 1=7.2 Гц, 3Н).
85В. 5-Хлор-2-фенилтиазол-4-карбоновой кислоты этиловый эфир
Этил 2-фенилтиазол-4-карбоксилат (0.300 г, 1.29 ммоль) обрабатывали в соответствии с методикой, описанной в примере 84В выше. Сырой остаток очищали с помощью 18СО, используя 24 г колонку КЕЭ18ЕР® (от 0 до 30% ЕЮАс-гексан) с получением указанного в заголовке материала в виде бесцветного масла (0.0бб г, 19%). ЬСМ8 (АРС1): рассчитано для С12НПСШО28 [М+Н]+ т/ζ 2б8.01, найдено 2б8.0. 1Н ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ ррт: 7.87-7.94 (т, 2Н), 7.42-7.50 (т, 3Н), 4.48 (д, 1=7.0 Гц, 2Н), 1.4б (ΐ, 1=7.1 Гц, 3Н).
85С. (5-Хлор-2-фенилтиазол-4-ил)метанол
5-Хлор-2-фенилтиазол-4-карбоновой кислоты этиловый эфир (0.0бб г, 0.25 ммоль) восстанавливали в соответствии с методикой, описанной в примере 5В с выходом указанного в заголовке соединения (0.048 г, 8б%) в виде бледно-желтого твердого вещества. ЬСМ8 (АРС1): рассчитано для С10Н9СШО8
- 93 026724 [М+Н]+ т/ζ 226.00, найдено 226.0. Ή ЯМР (СБС13, 400 МГц) δ ррт: 7.86 (άά, 1=6.5, 2.2 Гц, 2Н), 7.39-7.50 (т, 3Н), 4.77 (5, 2Н), 2.39 (Ьг 5, 1Н).
Пример 85. 6-(4-((5-Хлор-2-фенилтиазол-4-ил)метокси)-6-метоксибензофуран-2-ил)-2метоксиимидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол
6-Метокси-2-(2-метоксиимидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол-6-ил)бензофуран-4-ол (пример 1Н, 0.058 г, 0.18 ммоль) и (5-хлор-2-фенилтиазол-4-ил)метанол (0.041 г, 0.18 ммоль) подвергали взаимодействию, как описано в примере 36. Сырой остаток очищали с помощью ЕСО. используя 12 г колонку КЕБЕЕР®® Οοΐά (от 5 до 20% ЕЮАс-БСМ), и полученный продукт растирали с СН3С^МеОН. Полученное в результате твердое вещество повторно очищали с помощью ЕСО, используя 4 г колонку КЕБТ8ЕР® (от 0 до 10% ЕЮАс-БСМ) с получением чистого указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества (0.048 г, 50%). ЬС (метод С): 2.569 мин. ЬСМ8 (АРСЛ): рассчитано для С24Н18СШ4О482 [М+Н]+ т/ζ 525.04, найдено 525.10. Ή ЯМР (СБС13, 400 МГц) δ ррт: 7.86 (άΐ, 1=3.8, 3.0 Гц, 2Н), 7.81 (5, 1Н), 7.39-7.46 (т, 3Н), 7.06 (5, 1Н), 6.70 (5, 1Н), 6.55 (ά, 1=2.0 Гц, 1Н), 5.28 (5, 2Н), 4.18 (5, 3Н), 3.84 (5, 3Н).
Пример 86. 4-(4-(((6-Метокси-2-(2-метоксиимидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол-6-ил)бензофуран-4ил)окси)метил)-5-(трифторметил)тиазол-2-ил)морфолин
86А. Метил 2-морфолино-5-(трифторметил)тиазол-4-карбоксилат
Этот продукт получали, применяя методику, описанную Ν;·ι§ίΕ, Б.А. с! а1. (Шипе, 480:224 (2011)). Следующим образом, в 50-мл круглодонную колбу загружали метил 2-морфолинотиазол-4-карбоксилат (0.200 г, 0.876 ммоль) [сЕ. пример 84А], фосфат калия двухосновный (1.831 г, 10.51 ммоль) [предварительно высушивали при 105°С под вакуумом на протяжении ночи] и дихлортрис(1,10-фенантролин)рутений(П) гидрат (0.030 г, 0.04 ммоль), и смесь выдерживали под вакуумом в течение 10 мин. Колбу затем промывали азотом, заполняли ацетонитрилом (10 мл), дегазировали под легким вакуумом в течение 2 мин и затем снова промывали азотом. Затем добавляли трифторметансульфонилхлорид (0.742 мл, 7.01 ммоль) весь сразу, и оранжевую суспензию перемешивали и облучали флуорисцентной лампой 13 С1оЬе в течение 24 ч. Реакционную смесь затем останавливали добавлением к смеси этилацетата (200 мл) и воды (50 мл). Органическую фазу отделяли, промывали последовательно насыщенным водным бикарбонатом натрия (20 мл) и солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом магния и выпаривали под пониженным давлением. Полученный бледно-желтый маслянистый остаток хроматографировали на силикагеле (элюирование дихлорметаном-этилацетатом, 90:10) с получением 0.189 г (72%) указанного в заголовке материала в виде длинных белых пластин. ЬС (метод А): 2.047 мин. НКМ8 (Е8Г): аналитически рассчитано для С10Н12Рз^О38 [М+Н]+ т/ζ 297.0515; найдено 297.0526. 1Н ЯМР (СБС13,
400 МГц) δ ррт: 3.94 (5, 3Н), 3.78-3.87 (т, 4Н), 3.50-3.59 (т, 4Н).
- 94 026724
86В. (2-Морфолино-5-(трифторметил)тиазол-4-ил)метанол он
Раствор метил 2-морфолино-5-(трифторметил)тиазол-4-карбоксилата (0.177 г, 0.597 ммоль) в тетрагидрофуране (4 мл) в атмосфере азота охлаждали до 0°С и обрабатывали метанолом (0.048 мл, 1.19 ммоль), с последующим добавлением лития борогидрида (0.026 г, 1.195 ммоль), добавляя все сразу. Через 30 мин охлаждающую баню удаляли, и полученный в результате мутный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2.5 ч. Реакционную смесь повторно охлаждали на льду, останавливали 50% водной уксусной кислотой (две капли) и разбавляли этилацетатом (100 мл). Эту смесь промывали насыщенным бикарбонатом натрия и солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом магния и концентрировали под пониженным давлением. Полученный белый твердый остаток хроматографировали на силикагеле (элюирование этилацетатом) с получением 0.144 г (90%) указанного в заголовке материала в виде белого твердого вещества. ЬС (метод А): 1.833 мин. НКМ8 (Е81): аналитически рассчитано для С9Н12Р3ЩО28 [М+Н]+ т/ζ 269.0566; найдено 269.0573. 1Н ЯМР (СЭСк 400 МГц) δ ррт:
4.62 (ά, 1=5.9 Гц, 2Н), 3.82 (ά, 1=5.0 Гц, 4Н), 3.51 (ά, 1=5.0 Гц, 4Н), 2.57 (ΐ, 1=5.9 Гц, 1Н).
Пример 86. 4-(4-(((6-Меτокси-2-(2-меτоксиимидазо[2,1-Ъ][1,3,4]τиадиазол-6-ил)бензофуран-4ил)окси)метил)-5-(трифторметил)тиазол-2-ил)морфолин
Смесь 6-метокси-2-(2-метоксиимидазо[2,1-,][1,3,4]тиадиазол-6-ил)бензофуран-4-ола (пример 1Н, 0.080 г, 0.252 ммоль) и 2-морфолино-5-(трифторметил)тиазол-4-ил)метанола (0.074 г, 0.277 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (10 мл) обрабатывали при 22°С и в атмосфере азота три-н-бутилфосфином (0.128 г, 0.63 ммоль), добавляя одной порцией, с последующим добавлением раствора 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидина (0.102 г, 0.403 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл), добавляя по каплям на протяжении 30 мин. Еще через 2 ч при 22°С реакционную смесь разделяли между дихлорметаном и насыщенным бикарбонатом натрия. Органическую фазу промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом магния и концентрировали под вакуумом с получением стеклообразного остатка. Хроматографией на силикагеле (элюирование с градиентом этилацетата в дихлорметане) получали 0.104 г (73%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества после растирания в ацетонитриле. ЬС (метод А): 2.576 мин. НКМ8 (Е81): аналитически рассчитано для С23Н21Р3ЩО582 [М+Н]+ т/ζ 568.0931; найдено 568.0978. Ή ЯМР (400 МГц, СОСЪ) δ ррт: 7.84 (5, 1Н), 7.06 (5, 1Н), 6.71 (,г. 5, 1Н), 6.47 (ά, 1=1.6 Гц, 1Н), 5.13 (5, 2Н), 4.21 (5, 3Н), 3.85 (5, 3Н), 3.79-3.84 (т, 4Н), 3.48-3.55 (т, 4Н).
Пример 87. 4-(((6-Меτокси-2-(2-меτоксиимидазо[2,1-Ъ][1,3,4]τиадиазол-6-ил)бензофуран-4ил)окси)метил)-5-метилтиазол-2-амин
87А. Метил 2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-5-метилтиазол-4-карбоксилат СО2Ме
Раствор метил 2-амино-5-метилтиазол-4-карбоксилата (1.00 г, 5.81 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) обрабатывали ди-трет-бутилдикарбонатом (1.27 г, 5.81 ммоль), добавляя все сразу, с последующим добавлением триэтиламина (1.619 мл, 11.61 ммоль) и ОМАР (0.040 г, 0.327 ммоль). Полученный в результате раствор перемешивали при 22°С в течение 18 ч. Реакционную смесь затем разбавляли этилацетатом (200 мл) и водой (50 мл), и органическую фазу последовательно промывали водой, холодной 0.1н. соляной кислотой, насыщенным водным бикарбонатом натрия, солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом магния. Выпариванием растворителя под пониженным давлением получали прозрачное масло, которое хроматографировали на силикагеле (элюирование толуолом-этилацетатом, от 8:2 до 7: 3) с получением 1.319 г (83%) указанного в заголовке материала в виде бледно-желтого твердого вещества. ЬС (метод А): 2.049 мин. ЬСМ8 (АРС1): аналитически рассчитано для СцН15ЩО48 [М-Н]-
- 95 026724 т/ζ 271; найдено 271. 1Н ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ ррт: 8.24 (Ьг. 5., 1Н), 3.90 (5, 3Н), 2.69 (5, 3Н), 1.53 (5,
9Н).
87В. Метил 2-((трет-бутоксикарбонил)(2,4-диметоксибензил)амино)-5-метилтиазол-4-карбоксилат и (2)метил 2-((трет-бутоксикарбонил)имино)-3-(2,4-диметоксибензил)-5-метил-2,3-дигидротиазол-4карбоксилат
Смесь метил 2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-5-метилтиазол-4-карбоксилата (1.18 г, 4.33 ммоль) и (2,4-диметоксифенил)метанола (0.802 г, 4.77 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (40 мл) обрабатывали при 22°С три-н-бутилфосфином (2.67 мл, 10.83 ммоль), добавляя все сразу, с последующим добавлением раствора 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидина (2.187 г, 8.67 ммоль) в тетрагидрофуране (25 мл), добавляя по каплям на протяжении 40 мин. Смесь перемешивали в течение еще 2 ч, и затем ее разделяли между этилацетатом (250 мл) и насыщенным водным бикарбонатом натрия (20 мл). Органическую фазу отделяли, промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом магния и концентрировали под вакуумом с получением гелеподобного остаток. Хроматографией на силикагеле (элюирование 0-5% этилацетатом-толуолом) получали 0.993 г (54%) метил 2-((трет-бутоксикарбонил)(2,4диметоксибензил)амино)-5-метилтиазол-4-карбоксилата в виде белого твердого вещества. ЬС (метод А): 2.388 мин. НКМ8 (Ε8Ι): аналитически рассчитано для С20Н27Н2О68 [М+Н]+ т/ζ 423.1584; найдено 423.1474. 1Н ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ ррт: 6.96 (4, 1=8.2 Гц, 1Н), 6.43 (уширенный 5, 1Н), 6.38 (Ьг 4, 1=8.2 Гц, 1Н), 5.28 (5, 2Н), 3.86 (5, 3Н), 3.79 (5, 3Н), 3.78 (5, 3Н), 2.66 (5, 3Н), 1.43 (5, 9Н). Дополнительным элюированием получали 0.287 г (16%) (2)метил 2-((трет-бутоксикарбонил)имино)-3-(2,4диметоксибензил)-5-метил-2,3-дигидротиазол-4-карбоксилата в виде белого твердого вещества. ЬС (метод А): 2.310 мин. НКМ8 (Ε8Ι): аналитически рассчитано для С20Н27Н2О68 [М+Н]+ т/ζ 423.1584; найдено 423.1481. 1Н ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ ррт: 6.84 (4, 1=8.2 Гц, 1Н), 6.34-6.40 (т, 2Н), 5.58 (5, 2Н), 3.77 (5, 3Н), 3.76 (5, 3Н), 3.73 (5, 3Н), 2.42 (5, 3Н), 1.55 (5, 9Н).
87С. трет-Бутил 2,4-диметоксибензил(4-(гидроксиметил)-5-метилтиазол-2-ил)карбамат
Раствор метил 2-((трет-бутоксикарбонил)(2,4-диметоксибензил)амино)-5-метилтиазол-4карбоксилата (0.650 г, 1.538 ммоль) в тетрагидрофуране (15 мл) и в атмосфере азота охлаждали при 0°С и обрабатывали метанолом (0.124 мл, 3.08 ммоль), с последующим добавлением лития борогидрида (0.134 г, 6.15 ммоль), добавляя все сразу. Через 10 мин охлаждающую баню удаляли, и полученный в результате мутный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. Реакционную смесь повторно охлаждали на льду и останавливали 50% водной уксусной кислотой (1 мл). После того, как водород перестал выделяться, реакционную смесь разбавляли дихлорметаном (250 мл), промывали насыщенным бикарбонатом натрия и солевым раствором, и затем высушивали над безводным сульфатом магния. После концентрирования под пониженным давлением полученный твердый остаток хроматографировали на силикагеле (элюирование дихлорметаном-этилацетатом от 95:5 до 9:1) с получением 0.488 г (80%) указанного в заголовке материала в виде белого твердого вещества. ЬС (метод А): 2.213 мин. НКМ8 (Ε8Ι): аналитически рассчитано для С19Н27Н2О58 [М+Н]+ т/ζ 395.1635; найдено 395.1627. 1Н ЯМР (СБС1з, 400 МГц) δ ррт: 6.91 (4, 4=8.5 Гц, 1Н), 6.45 (4, 1=2.1 Гц, 1Н), 6.38 (44, 1=8.5, 2.1 Гц, 1Н), 5.23 (5, 2Н), 4.49 (4, 1=5.8 Гц, 2Н), 3.82 (5, 3Н), 3.78 (5, 3Н), 2.32 (ΐ, 1=5.8 Гц, 1Н), 2.29 (5, 3Н), 1.46 (5, 9Н).
87Ό. трет-Бутил 2,4-диметоксибензил(4-(((6-метокси-2-(2-метоксиимидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол-6ил)бензофуран-4-ил)окси)метил)-5-метилтиазол-2-ил)карбамат
Смесь 6-метокси-2-(2-метоксиимидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол-6-ил)бензофуран-4-ола (пример 1Н,
0.378 г, 1.19 ммоль) и трет-бутил 2,4-диметоксибензил(4-(гидроксиметил)-5-метилтиазол-2-ил)карбамата (0.469 г, 1.19 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (30 мл) обрабатывали при 22°С три-н-бутилфосфином
- 96 026724 (0.88 мл, 3.57 ммоль), добавляя одной порцией, с последующим добавлением раствора 1,1'(азодикарбонил)дипиперидина (0.450 г, 1.785 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл), добавляя по каплям на протяжении 40 мин. Еще через 2 ч при 22°С реакционную смесь разделяли между дихлорметаном (300 мл) и насыщенным водным бикарбонатом натрия. Органическую фазу промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом магния и концентрировали под вакуумом с получением стеклообразного остатка. Хроматографией на силикагеле (элюирование 0-5% этилацетатомдихлорметаном) получали 0.622 г (75%) указанного в заголовке материала в виде белого твердого вещества. ЬС (метод А): 2.703 мин. ΗΚΜδ (ΕδΙ): аналитически рассчитано для С33Н36НО^2 [М+Н]+ т/ζ 694.2005; найдено 694.2006. 'Н ЯМР (СЭС13, 400 МГц) δ ррт: 7.83 (5, 1Н), 7.01 (5, 1Н), 6.95 (ά, 1=8.5 Гц, 1Н), 6.67 (5, 1Н), 6.47 (Ьг 5, 1Н), 6.43 (ά, 1=2.2 Гц, 1Н), 6.37 (άά, 1=8.5, 2.2 Гц, 1Н), 5.26 (5, 2Н), 5.11 (5, 2Н), 4.21 (5, 3Н), 3.80 (5, 3Н), 3.79 (5, 3Н), 3.78 (5, 3Н), 2.41 (5, 3Н), 1.44 (5, 9Н).
Пример 87. 4-(((6-Метокси-2-(2-метоксиимидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол-6-ил)бензофуран-4ил)окси)метил)-5-метилтиазол-2-амин
К смеси трет-бутил 2,4-диметоксибензил(4-(((6-метокси-2-(2-метоксиимидазо-[2,1Ь][1,3,4]тиадиазол-6-ил)бензофуран-4-ил)окси)метил)-5-метилтиазол-2-ил)карбамата (0.643 г, 0.927 ммоль) и 1,2,3,4,5-пентаметилбензола (2.40 г, 16.19 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли 2,2,2трифторуксусную кислоту (15 мл, 196 ммоль) одной порцией, и полученный в результате прозрачный раствор перемешивали при 23°С в течение 3 ч. Летучие вещества затем выпаривали под пониженным давлением, и остаток разделяли между дихлорметаном (500 мл) и насыщенным водным бикарбонатом натрия. Водную фазу отделяли и повторно экстрагировали дихлорметаном (2x50 мл), и объединенный органический экстракт промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом магния и выпаривали под пониженным давлением с получением белого остатка. Этот твердый остаток хроматографировали на силикагеле (элюирование 1-5% МеОН-дихлорметаном) с получением 0.351 г (85%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. ЬС (метод А): 2.189 мин. ΗΚΜδ (ΕδΙ): аналитически рассчитано для С19Н18НО^2 [М+Н]+ т/ζ 444.0795; найдено 444.0797. 'Н ЯМР (^ΜδΟ-ά6, 400 МГц) δ ррт: 8.37 (5, 1Н), 6.89 (5, 1Н), 6.80 (5, 1Н), 6.74 (Ьг 5, 2Н), 6.57 (ά, 1=1.6 Гц, 1Н), 4.93 (5, 2Н), 4.20 (5, 3Н), 3.80 (5, 3Н), 2.26 (5, 3Н).
Пример 88. 4-(((6-Метокси-2-(2-метоксиимидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол-6-ил)бензофуран-4ил)окси)метил)-2-морфолинотиазол-5-карбальдегид
88А. 4-(4-(((трет-Бутилдиметилсилил)окси)метил)тиазол-2-ил)морфолин
Смесь 2-бром-4-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)тиазола (пример 37В, 2.46 г, 7.98 ммоль) и морфолина (3.13 мл, 35.9 ммоль) в ТНР (7 мл) в 50 мл сосуде под давлением нагревали при 83°С в течение 48 ч. Охлажденную смесь затем выпаривали под вакуумом, и остаток разбавляли этилацетатом (200 мл) и последовательно промывали водой, холодной 0.1н. НС1, насыщенным бикарбонатом натрия и солевым раствором. После сушки над безводным сульфатом магния, растворитель выпаривали и полученный светло-желтый маслянистый остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на Ьсо (40 г картридж, элюирование 0-9% этилацетат-ЭСМ) с получением желтого масла (1.98 г, 79%). Дистилляцией (Киде1гоЬг) этого масла под вакуумом получали 1.85 г (74%) указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого масла: Ьр 105-115°С/0.04 торр. ЬС (метод Р): 2.205 мин. ΗΚΜδ (ΕδΙ): рассчитано для С14Н27НО^1 [М+Н]+ т/ζ 315.156, найдено 315.158. 'Н ЯМР (СЭС13, 400 МГц) δ ррт: 6.47 (ΐ, 1=1.5 Гц, 1Н), 4.67 (ά, 1=1.5 Гц, 2Н), 3.74-3.90 (т, 4Н), 3.39-3.51 (т, 4Н), 0.95 (5, 9Н), 0.11 (5, 6Н).
88В. 4-(((трет-Бутилдиметилсилил)окси)метил)-2-морфолинотиазол-5-карбальдегид
Раствор 4-(4-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)тиазол-2-ил)морфолина (0.400 г, 1.272 ммоль)
- 97 026724 в безводном ТНР (10 мл) охлаждали до -78°С в атмосфере азота, и затем добавляли по каплям раствор ВиЫ (1.б М в гексанах, 1.11 мл, 1.780 ммоль) на протяжении 10 мин. Полученную в результате смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин и затем добавляли по каплям сухой ОМР (0.591 мл,
7.б3 ммоль). Смесь перемешивали в течение 2 ч при -78°С, и затем оставляли нагреваться до комнатной температуры. После завершения реакции (ЬС), добавляли насыщенный водный ΝΗΟ (3 мл), и полученную в результате смесь перемешивали в течение 10 мин при 20°С, затем разбавляли в ЭСМ (50 мл) и промывали солевым раствором. Органическую фазу высушивали (М§8О4) и выпаривали, и остаток очищали с помощью 18СО, используя 12 г колонку РЕЭ18ЕР® (от б0 до 100% ЭСМ-гексаны) с получением указанного в заголовке продукта в виде ярко-желтого твердого вещества (0.20 г, 4б%). ЬСМ8 (АРС1): рассчитано для С15Н27НО3881 [М+Н]+ т/ζ 343.14, найдено 343.1. 1Н ЯМР (СЭСЕ, 400 МГц) δ ррт: 10.22 (8, 1Н), 4.91 (8, 2Н), 3.78 -3.83 (т, 4Н), 3.5б-3.б3 (т, 4Н), 0.94 (8, 9Н), 0.14 (8, бН).
88С. 4-(Г идроксиметил)-2-морфолинотиазол-5-карбальдегид
о
К раствору 4-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-2-морфолинотиазол-5-карбальдегида (0.200 г, 0.584 ммоль) в сухом ТНР (5 мл) в атмосфере Ν2 добавляли по каплям ТВАР (2.7 М в ТНР, 0.427 мл, 1.1б8 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь затем разбавляли ЭСМ и промывали водным NаΗСΟ3 и солевым раствором, и затем ее высушивали над М§8О4 и выпаривали. Сырой продукт очищали с помощью 18СО, используя 4 г колонку РЕЭ18ЕР® (от 0 до 15% МеОН-ЭСМ) с выходом продукта в виде желтого твердого вещества (0.102 г, 77%). ЬСМ8 (АРС1): рассчитано для СэН13НО38 [М+Н]+ т/ζ 229.0б, найдено 229.1. 1Н ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ ррт: 9.88 (8, 1Н), 4.84 (б, 1=5.9 Гц, 2Н), 3.78-3.87 (т, 4Н), 3.59-3.б8 (т, 4Н), 2.77 (ΐ, 1=5.1 Гц, 1Н).
Пример 88. 4-(((б-Метокси-2-(2-метоксиимидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол-б-ил)бензофуран-4ил)окси)метил)-2-морфолинотиазол-5-карбальдегид
б-Метокси-2-(2-метоксиимидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол-б-ил)бензофуран-4-ол (пример 1Н, 0.139 г, 0.438 ммоль) и 4-(гидроксиметил)-2-морфолинотиазол-5-карбальдегид (0.100 г, 0.438 ммоль) подвергали взаимодействию, как описано в примере 8б. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом, и сырой остаток суспендировали в СН3СН обрабатывали ультразвуком и фильтровали. Полученное в результате твердое вещество очищали с помощью 18СО, используя 4 г колонку РЕЭ18ЕР® Оо1б (от 0 до б0% ЕЮАс-ЭСМ). Полученный материал суспендировали в СН3СН обрабатывали ультразвуком, фильтровали и высушивали с получением указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества (0.100 г, 43%). ЬС (метод С): 2.287 мин. НКМ8 (Е81): рассчитано для С23Н22НОб82 [М+Н]+ т/ζ 528.093, найдено 528.0988. 1Н ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ ррт: 10.15 (8, 1Н), 7.85 (8, 1Н), 7.03 (8, 1Н), б.74 (8, 1Н), б.45 (б, 1=1.б Гц, 1Н), 5.3б (8, 2Н), 4.22 (8, 3Н), 3.85 (8, 3Н), 3.81-3.85 (т, 4Н), 3.б5 (ΐ, 1=4.7 Гц, 4Н).
Пример 89. (4-(((б-Метокси-2-(2-метоксиимидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол-б-ил)бензофуран-4ил)окси)метил)-2-морфолинотиазол-5-ил)метанол
Раствор 4-(((б-метокси-2-(2-метоксиимидазо [2,1 -Ь] [ 1,3,4]тиадиазол-б-ил)бензофуран-4-ил)окси)метил)-2-морфолинотиазол-5-карбальдегида (0.088 г, 0.1б7 ммоль) в сухом ТНР (10 мл) в 50 мл колбе в атмосфере азота охлаждали до 0°С и обрабатывали МеОН (б.75 мкл, 0.1б7 ммоль) с последующим добавлением ЫВН4 (3.б3 мг, 0.1б7 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч перед тем как останавливали МеОН (5 мл), и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Затем реакционную смесь разбавляли ЭСМ, промывали водным NаΗСΟ3 и солевым раствором, высушивали над М§8О4 и выпаривали. Остаток очищали с помощью 18СО, используя 4 г колонку КЕЭ18ЕР® (от 0 до 100% Е1ОАс-ЭСМ) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0.084 г, 95%). ьС (метод С): 2.0б2 мин. НКМ8 (Е81): рассчитано для С23Н24НОб82 [М+Н]+ т/ζ 530.109, найдено 530.114. 1Н ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ ррт: 7.84 (8, 1Н), 7.04 (б, 1=0.8 Гц, 1Н), б.72 (б, 1=0.8 Гц, 1Н), б.48-б.53 (т, 1Н), 5.11-5.17 (т, 2Н), 4.77-4.83 (т, 2Н), 4.2б (8, 1Н), 4.21 (8, 2Н),
- 98 026724
3.79-3.87 (т, 7Н), 3.45-3.52 (т, 4Н), 1.91 (1, 1=6.3 Гц, 1Н).
Пример 90. 4-(4-(((6-Метокси-2-(2-метоксиимидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол-6-ил)бензофуран-4ил)окси)метил)-5-(метоксиметил)тиазол-2-ил)морфолин
90А. Этил 4-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-2-морфолинотиазол-5-карбоксилат
Раствор 4-(4-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)тиазол-2-ил)морфолина (пример 88А, 0.060 г, 0.191 ммоль) в сухом ТНР (2 мл) охлаждали при -78°С в атмосфере Ν2 и затем добавляли по каплям нбутиллитий (1.5 М в гексанах, 0.165 мл, 0.248 ммоль). Полученный в результате бледно-желтый раствор перемешивали в течение 35 мин при этой же температуре, и затем добавляли по каплям этилхлорформат (0.027 мл, 0.286 ммоль). Полученную в результате смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры на протяжении 2 ч, и затем ее разделяли между этилацетатом и насыщенным водным хлоридом аммония. Органическую фазу отделяли, промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом магния и выпаривали под вакуумом. Хроматографией на силикагеле остатка (18СО, элюирование с градиентом этилацетата в дихлорметане) получали 0.065 г (88%) указанного в заголовке соединения. ЬС (метод Β): 2.999 мин. ЬСМ8 (АРС1): рассчитано для С17Н3^2О4881 [М+Н]+ т/ζ 387.18; найдено 387.2.
90В. (4-(((трет-Бутилдиметилсилил)окси)метил)-2-морфолинотиазол-5-ил)метанол ТВ5О^Чг\ / \
ΛΑ'ντ’ он
К ледяному раствору этил 4-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-2-морфолинотиазол-5карбоксилата (0.065 г, 0.168 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) добавляли метанол (0.020 мл, 0.504 ммоль), с последующим добавлением лития борогидрида (0.0073 г, 0.336 ммоль). Через 15 мин при 0°С охлаждающую баню удаляли, и реакционную смесь оставляли нагреваться до температуры окружающей среды, в то же время перемешивая в течение 3 ч. Реакционную смесь затем разделяли дихлорметаном-насыщенным водным хлоридом аммония, и водную фазу отделяли и повторно экстрагировали дихлорметаном (х3). Объединенный органический экстракт промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом магния и выпаривали под вакуумом. Хроматографией на силикагеле остатка (18СО, элюирование с градиентом этилацетата в дихлорметане) получали 0.048 г (83%) указанного в заголовке соединения. ЬС (метод А): 2.017 мин. НКМ8 (ΕδΙ): рассчитано для С15Н29^О3881 [М+Н]+ т/ζ 345.1668; найдено 345.1662. 1Н ЯМР (400 МГц, СОСЬ) δ ррт: 4.74 (5, 2Н), 4.68 (ά, 1=6.2 Гц, 2Н), 3.743.84 (т, 4Н), 3.36-3.47 (т, 4Н), 2.63 (1, 1=6.2 Гц, 1Н), 0.94 (5, 9 Н), 0.15 (5, 6Н).
90С. 4-(4-(((трет-Бутилдиметилсилил)окси)метил)-5-(метоксиметил)тиазол-2-ил)морфолин
К раствору (4-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-2-морфолинотиазол-5-ил)метанола (0.048 г, 0.139 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (2.5 мл), охлажденному -15°С в атмосфере азота, добавляли гидрид натрия (60% дисперсия в масле, 0.017 г, 0.418 ммоль), и смесь перемешивали при -15 до -10°С в течение 25 мин. Затем добавляли иодометан (0.044 мл, 0.697 ммоль), и полученную в результате смесь перемешивали при этой же температуре в течение 4 ч, перед тем как разделяли между эфиром и насыщенным водным хлоридом аммония. Водную фазу отделяли и экстрагировали с обратным холодильником простым эфиром (х3), и объединенный органический экстракт промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом магния и выпаривали под вакуумом. Получали указанное в заголовке соединение (0.050 г, 100%), которое применяли как таковое на следующей стадии без дополнительной очистки. ЬС (метод А): 2.224 мин. НКМ8 (ΕδΙ): рассчитано для С16Н3^2О3881 [М+Н]+ т/ζ 359.1825; найдено 359.1819.
90Ό. (5-(Метоксиметил)-2-морфолинотиазол-4-ил)метанол
Раствор 4-(4-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-5-(метоксиметил)тиазол-2-ил)морфолина (0.050 г, 0.139 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (4 мл) в атмосфере азота обрабатывали по каплям триэтиламин тригидрофторидом (0.136 мл, 0.837 ммоль), и полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 36 ч. Реакционную смесь затем разделяли дихлорметаном- 99 026724 насыщенным водным бикарбонатом натрия, и органическую фазу отделяли, промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом магния и выпаривали под вакуумом. Хроматографией на силикагеле остатка Ц8СО, элюирование с градиентом этилацетата в дихлорметане) получали 0.025 г (74%) указанного в заголовке соединения в виде белого кристаллического твердого вещества. ЬС (метод А): 0.933 мин. НКМ8 (Е8Ц: рассчитано для СюН17аОз8 [М+Н]+ т/ζ 245.0960; найдено 245.0954. 1Н ЯМР (400 МГц, СБС13) δ ррт: 4.55 (5, 2Н), 4.49 (5, 2Н), 3.77-3.84 (т, 4Н), 3.41-3.49 (т, 4Н), 3.35 (5, 3Н), 2.46 (Ьг 5, 1Н).
Пример 90. 4-(4-(((6-Метокси-2-(2-метоксиимидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол-6-ил)бензофуран-4ил)окси)метил)-5-(метоксиметил)тиазол-2-ил)морфолин
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с общей методикой сочетания Мицунобу, описанной в примере 86. ЬС (метод А): 2.191 мин. НКМ8 (Е8[): рассчитано для С24Н2&Ы5О682 [М+Н]+ т/ζ 544.1325; найдено 544.1322. Ή ЯМР (400 МГц, СБС13) δ ррт: 7.83 (5, 1Н), 7.03 (5, 1Н), 6.70 (ά, 1=0.78 Гц, 1Н), 6.47-6.52 (т, 1Н), 5.10 (5, 2Н), 4.60 (5, 2Н), 4.20 (5, 3Н), 3.77-3.89 (т, 7Н), 3.43-3.52 (т, 4Н), 3.33 (5, 3Н).
Пример 91. 2-(4-(((6-Метокси-2-(2-метоксиимидазо [2,1 -Ь] [ 1,3,4]тиадиазол-6-ил)бензофуран-4ил)окси)метил)-2-морфолинотиазол-5-ил)пропан-2-ол
91А. 2-(4-(((трет-Бутилдиметилсилил)окси)метил)-2-морфолинотиазол-5-ил)пропан-2-ол
Раствор 4-(4-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)тиазол-2-ил)морфолин (пример 88А, 0.100 г, 0.318 ммоль) в сухом ТНР (5 мл) охлаждали при -78°С в атмосфере азота, и затем добавляли по каплям раствор п-ВиЫ (1.26 М в гексанах, 0.454 мл, 0.572 ммоль) на протяжении 10 мин. Полученную в результате смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин, и затем добавляли по каплям сухой ацетон (1.0 мл, 13.62 ммоль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение еще 2 ч, перед тем как останавливали насыщенным водным МН4С1 (5 мл). Смесь разбавляли БСМ (50 мл), промывали солевым раствором, и после концентрирования под пониженным давлением сырой материал очищали с помощью ЕСО, используя 4 г колонку КЕБЕЕР®® (от 0 до 50% ЕЮАс-БСМ) с получением целевого продукта (0.040 г, 25%) в виде бесцветного масла, которое применяли как таковое на следующей стадии. ЬС (метод А): 2.072 мин. ЬСМ8 (АРСЛ): рассчитано для СГН3А2О3881 [М+Н]+ т/ζ 373.20, найдено 373.20.
91В. 2-(4-(Гидроксиметил)-2-морфолинотиазол-5-ил)пропан-2-ол
К раствору 2-(4-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-2-морфолинотиазол-5-ил)пропан-2-ола (0.040 г, 0.107 ммоль) в сухом ТНР (2 мл) в атмосфере Ν2 добавляли по каплям триэтиламин тригидрофторид (0.105 мл, 0.644 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи. Реакционную смесь затем разбавляли БСМ, и раствор промывали водным NаНСО3, высушивали над М§8О4 и выпаривали. Остаток очищали с помощью ЕСО, используя 4 г колонку КЕБЕЕР®® (от 0 до 15% МеОН-БСМ) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0.019 г, 69%). ЬСМ8 (АРСЕ): рассчитано для СпН19^О38 [М+Н]+ т/ζ 259.104, найдено 259.1. Ή ЯМР (СБС13, 400 МГц) δ ррт: 4.70 (5, 2Н), 3.76-3.83 (т, 4Н), 3.36-3.43 (т, 4Н), 3.07 (Ьг. 5., 1Н), 2.94 (Ьг. 5., 1Н),
1.63 (5, 6Н).
- 100 026724
Пример 91. 2-(4-(((6-Метокси-2-(2-метоксиимидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол-6-ил)бензофуран-4ил)окси)метил)-2-морфолинотиазол-5-ил)пропан-2-ол
6-Метокси-2-(2-метоксиимидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол-6-ил)бензофуран-4-ол (пример 1Н, 0.023 г, 0.074 ммоль) и 2-(4-(гидроксиметил)-2-морфолинотиазол-5-ил) пропан-2-ол (0.019 г, 0.074 ммоль) подвергали взаимодействию, как описано в примере 86. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом, и остаток суспендировали в СН3СД обрабатывали ультразвуком и фильтровали. Полученное в результате твердое вещество очищали с помощью 18СО, используя 4 г колонку ΡΕΌΙ8ΕΡ® Со1д (от 0 до 70% ЕЮАс-ЭСМ), и полученный материал суспендировали в СН3СН обрабатывали ультразвуком, фильтровали и высушивали с получением указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества (0.005 г, 13%). ЬС (метод С): 2.047 мин. НКМ8 (Ε8Ι): рассчитано для С25Н28^О682 [М+Н]+ т/ζ 558.140, найдено 558.1482. 1Н ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ ррт: 7.84 (5, 1Н), 7.03 (5, 1Н), 6.68-6.72 (т, 1Н), 6.57 (д, 1=2.0 Гц, 1Н), 5.24 (5, 2Н), 4.21 (5, 3Н), 3.85 (5, 3Н), 3.78-3.84 (т, 4Н), 3.41-3.47 (т, 4Н), 2.89 (5, 1Н), 1.64 (5, 6Н).
Пример 92. 3-(4-(((6-Метокси-2-(2-метоксиимидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол-6-ил)бензофуран-4ил)окси)метил)тиазол-2 -ил) -8-окса-3 -азабицикло [3.2.1] октан
92А. Метил 2-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)тиазол-4-карбоксилат
Раствор бицикломорфолина (0.52 мл, 4.75 ммоль) в ТНР (10 мл) обрабатывали метил 2-бромтиазол4-карбоксилатом (1.0 г, 4.24 ммоль) и ΌΙΕΑ (1.66 мл, 9.50 ммоль), и полученную в результате смесь нагревали с обратным холодильником в течение 18 ч в атмосфере Ν2. Реакционную смесь затем концентрировали под пониженным давлением, и остаток очищали с помощью 18СО, используя 24 г колонку КЕΌΙ8ΕΡ® (от 0 до 40% ЕЮАс-ЭСМ) с получением целевого продукта в виде желтой смолы (0.740 г, 62%). ЬСМ8 (ΑΡϋΙ): рассчитано для СИЛО® [М+Н]+ т/ζ 255.07, найдено 255.1. 1Н ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ ррт: 7.48 (5, 1Н), 4.48 (д, 1=2.7 Гц, 2Н), 3.89 (5, 3Н), 3.58 (д, 1=12.1 Гц, 2Н), 3.37 (дд, 1=11.9, 2.5 Гц, 2Н), 1.98-2.07 (т, 2Н), 1.86-1.94 (т, 2Н).
92В. (2-(8-Окса-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)тиазол-4-ил)метанол
Раствор метил 2-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)тиазол-4-карбоксилата (0.740 г, 2.91 ммоль) в сухом ТНР (15 мл) в 50 мл колбе в атмосфере азота охлаждали до 0°С и обрабатывали ЫВН4 (0.127 г, 5.82 ммоль) с последующим добавлением МеОН (0.24 мл, 5.82 ммоль). Через 10 мин при 0°С баню удаляли, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи. Реакционную смесь затем останавливали МеОН (10 мл), концентрировали под пониженным давлением, и остаток растворяли в ОСМ и высушивали над Мд8О4. Летучие вещества удаляли под пониженным давлением, и остаток очищали с помощью Ι8ί'.Ό. используя 24 г колонку ΡΕΌΙ8ΕΡ® (от 0 до 15% МеОН-ЭСМ) с получением указанного в заголовке спирта (0.60 г, 91%) в виде бесцветного масла, которое затвердевало при стоянии под вакуумом с получением белого твердого вещества. ЬСМ8 (АРСГ): рассчитано для С10НХ2О28 [М+Н]+ т/ζ 227.08, найдено 227.1. 1Н ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ ррт: 6.41 (5, 1Н), 4.53 (5, 2Н), 4.02 (д1, 1=12.2, 6.2 Гц, 2Н), 3.49 (д, 1=11.7 Гц, 2Н), 3.30 (дд, 1=12.1, 2.0 Гц, 2Н), 2.78 (Ьг.5., 1Н), 1.962.03 (т, 2Н), 1.88-1.92 (т, 2Н).
- 101 026724
Пример 92. 3-(4-(((6-Метокси-2-(2-метоксиимидазо[2,1-,][1,3,4]тиадиазол-6-ил)бензофуран-4ил)окси)метил)тиазол-2 -ил) -8-окса-3 -азабицикло [3.2.1] октан
6-Метокси-2-(2-метоксиимидазо[2,1-,][1,3,4]тиадиазол-6-ил)бензофуран-4-ол (пример 1Н, 0.070 г, 0.22 ммоль) и (2-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)тиазол-4-ил)метанол (0.055 г, 0.24 ммоль) подвергали взаимодействию, как описано в примере 86. Сырой материал очищали с помощью 18СО, используя 4 г колонку РЕЭ18ЕР® Οο1ά (от 0 до 45% ЕЮАс-ОСМ), и полученный материал растирали с СНзСN с получением указанного в заголовке соединения в виде кремового твердого вещества (0.032 г, 28%). ЬС (метод С): 2.262 мин. НКМ8 (Е81): рассчитано для С24Н24ЩО582 [М+Н]+ т/ζ 526.114, найдено 526.124. 1Н ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ ррт: 8.37 (5, 1Н), 6.98 (5, 1Н), 6.92 (5, 1Н), 6.82 (5, 1Н), 6.56 (ά, 1=2.0 Гц, 1Н), 4.42 (,г. 5., 2Н), 4.20 (5, 3Н), 3.80 (5, 3Н), 3.47 (ά, 1=11.7 Гц, 3Н), 3.14-3.19 (т, 3Н), 1.86 (ά, 1=8.2 Гц, 2Н), 1.76-1.80 (т, Н).
Пример 93. 3 -(4-(((6-Метокси-2-(2-метоксиимидазо [2,1 -,]тиадиазол-6-ил)бензофуран-4ил)окси)метил)-5-метилтиазол-2-ил)-8-окса-3-азабицикло-[3.2.1]-октан
93А. 3-(4-(((трет-Бутилдиметилсилил)окси)метил)тиазол-2-ил)-8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октан
К раствору (2-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)тиазол-4-ил)метанола (0.490 г, 2.165 ммоль) в ЭМЕ (10 мл), охлажденного при 0°С в атмосфере Ν2, добавляли ТВЭМ8-С1 (0.653 г, 4.33 ммоль) и затем имидазол (0.339 г, 4.98 ммоль). Реакционную смесь доводили до комнатной температуры на протяжении 10 мин и перемешивали при этой же температуре в течение 18 ч. Смесь затем повторно охлаждали при 0°С, и добавляли ЕЮН (2 мл). Через 10 мин смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и затем разделяли между ЕЮАс и насыщенным водным NаНСОз. Органический слой промывали солевым раствором, высушивали над М§8О4, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали с помощью 18СО, используя 12 г колонку РЕЭ18ЕР® (от 0 до 20% Е1ОАс-ОСМ) с получением целевого продукта в виде бесцветного масла (0.70 г, 95%). ЬСМ8 (АРС1): рассчитано для С16Н29ЩО2881 [М+Н]+ т/ζ 341.16, найдено 341.2. !Н ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ ррт: 6.30 (5, 1Н), 4.55 (5, 2Н), 4.32-4.37 (т, 2Н), 3.38 (ά, 1=11.7 Гц, 2Н), 3.18 (άά, 1=11.7, 2.3 Гц, 2Н), 1.84-1.91 (т, 2Н), 1.76-1.83 (т, 2Н), 0.83 (5, 9Н), 0.00 (5, 6Н).
93В. 3-(4-(((трет-Бутилдиметилсилил)окси)метил)-5-метилтиазол-2-ил)-8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октан
Раствор 3-(4-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)тиазол-2-ил)-8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октана (0.700 г, 2.055 ммоль) в безводном ТНР (20 мл) охлаждали при -78°С в атмосфере азота, и добавляли по каплям раствор ВиЫ (1.6 М в гексанах, 2.70 мл, 4.32 ммоль) на протяжении 10 мин. Полученную в результате смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин, и затем ее обрабатывали иодометаном по каплям (0.257 мл, 4.11 ммоль). Охлаждающую баню удаляли, и смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре, перед тем как останавливали насыщенным водным МН4С1 (5 мл). После перемешивания в течение 10 мин смесь разбавляли ЭСМ (100 мл) и промывали солевым раствором. Органическую фазу высушивали (М§8О4) и выпаривали, и остаток очищали с помощью 18СО, используя 24 г колонку РЕЭ18ЕР® (от 0 до 40% Е1ОАс-ОСМ) с получением целевого продукта в виде желтого масла (0.514 г, 71%). ЬСМ8 (АРС1): рассчитано для С 1ЕЛСЕ881 [М+Н]+ т/ζ 355.18, найдено 355.2. !Н ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ ррт: 4.55-4.61 (т, 2Н), 4.40-4.47 (т, 2Н), 3.44 (ά, 1=12.1 Гц, 2Н), 3.24 (άά, 1=12.1, 2.3 Гц, 2Н), 2.31 (5, 3Н), 1.93-2.01 (т, 2Н), 1.85-1.93 (т, 2Н), 0.92 (5, 9Н), 0.10 (5, 6Н).
93С. (2-(8-Окса-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)-5-метилтиазол-4-ил)метанол
К раствору 3-(4-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-5-метилтиазол-2-ил)-8-окса-3-азабицик- 102 026724 ло[3.2.1]октана (0.514 г, 1.450 ммоль) в сухом ТНР (10 мл) в атмосфере Ν2 добавляли по каплям триэтиламин тригидрофторид (1.3 мл, 7.98 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи. Реакционную смесь затем останавливали МеОН и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очищали с помощью 18СО, используя 12 г колонку ΡΕΌΙ8ΕΡ® (от 0 до 15% МеОНЭСМ) с получением указанного в заголовке продукта в виде не совсем белого твердого вещества (0.278 г, 80%). ЬСМ8 (АРС1): рассчитано для С11Н17Н2О28 [М+Н]+ т/ζ 241.09, найдено 241.1. 1Н ЯМР (СБС1з, 400 МГц) δ ррт: 4.35-4.41 (т, 4Н), 3.62 (ΐ, 1=5.7 Гц, 1Н), 3.45 (4, 1=12.1 Гц, 2Н), 3.10 (44, 1=12.1, 2.3 Гц, 2Н), 2.26 (5, 3Н), 1.86-1.94 (т, 2Н), 1.79-1.86 (т, 2Н).
Пример 93. 3-(4-(((6-Метокси-2-(2-метоксиимидазо[2,1-Ь]тиадиазол-6-ил)бензофуран-4-ил)окси)метил)-5 -метилтиазол-2-ил) -8-окса-3 -азабицикло-[3.2.1] -октан
6-Метокси-2-(2-метоксиимидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол-6-ил)бензофуран-4-ол (пример 1Н, 0.070 г, 0.22 ммоль) и (2-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)-5-метилтиазол-4-ил)метанол (0.058 г, 0.24 ммоль) подвергали взаимодействию, как описано в примере 86. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом, и остаток суспендировали в СН3СН обрабатывали ультразвуком и фильтровали. Полученное в результате твердое вещество очищали с помощью 18СО, используя 4 г колонку ΡΕΌΙ8ΕΡ® Со14 (от 0 до 70% БЮЛс-ОСМ) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0.056 г, 47%). ЬС (метод С): 2.182 мин. ЬСМ8 (ЛРС1): рассчитано для С25Н26Н5О582 [М+Н]+ т/ζ 540.130, найдено 540.1. 1Н ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ ррт: 8.33 (5, 1Н), 6.87 (5, 1Н), 6.78 (5, 1Н), 6.57 (4, 1=1.6 Гц, 1Н), 4.96 (5, 2Н), 4.37 (Ьг. 5., 2Н), 4.17 (5, 3Н), 3.77 (5, 3Н), 3.37 (4, 1=11.7 Гц, 2Н), 3.08 (44, 1=11.8, 2.2 Гц, 2Н), 2.28 (5, 3Н), 1.78-1.87 (т, 2Н), 1.68-1.78 (т, 2Н).
Пример 94. 4-(4-(((6-Метокси-2-(2-метоксиимидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол-6-ил)бензофуран-4ил)окси)метил)-5-метилтиазол-2-ил)морфолин
94А. Метил 5-метил-2-морфолинотиазол-4-карбоксилат
Раствор метил 2-бром-5-метилтиазол-4-карбоксилата (2.80 г, 11.86 ммоль) и морфолина (4.5 мл, 51.7 ммоль) в ТНР (10 мл) нагревали с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 18 ч. Летучие вещества затем удаляли под пониженным давлением, и сырой продукт очищали с помощью 18СО, используя 40 г колонку ΡΕΌΙ8ΕΡ® (от 0 до 40% НЮЛс-ЭСМ), с получением указанного в заголовке соединения (2.20 г, 77%) в виде желтого твердого вещества. ЬСМ8 (АРО): рассчитано для С10Н15Н2О38 [М+Н]+ т/ζ 243.07, найдено 243.1. 1Н ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ ррт: 3.89 (5, 3Н), 3.77-3.83 (т, 4Н), 3.413.47 (т, 4Н), 2.64 (5, 3Н).
В качестве альтернативы, пример 94А, метил 5-метил-2-морфолинотиазол-4-карбоксилат, получали следующим образом.
94АА. Метил 3-бром-2-оксобутаноат о
В 5-л четырехгорлую круглодонную колбу, снабженную механический мешалкой, термопарой для измерения температуры, холодильником и 1 л капельной воронкой, загружали бромид меди(П) (962 г, 4310 ммоль) и этилацетат (2 л). Раствор метил 2-кетобутирата (250 г, 2150 ммоль) в СНС13 (828 мл) добавляли по каплям. Присоединяли скруббер (400 мл 1н. №ОН), и реакционную смесь нагревали до появления конденсации (75°С). Реакция начиналась с темно-зеленого цвета, и по мере нагревания она становилась светло-зеленого цвета с образованием белого осадка. ЯМР после одного часа при нагревании с обратным холодильником показала, что реакция завершена. Реакцию охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через слой ΡΕΕΙΤΕ®. Фильтрат концентрировали до масла, растворяли в метиленхлориде (500 мл) и снова фильтровали через ΓΈυΤΕ®. Фильтрат затем пропускали через слой силикагеля и элюировали этилацетатом. Концентрированием фильтрата получали указанный в заголовке бромке- 103 026724 тоэфир (399 г, 2040 ммоль, 95%) в виде желтого масла. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 5.18 (ср 1=6.7 Гц, 1Н), 3.94 (5, 3Н), 1.83 (й, 1=6.8 Гц, 3Н).
94ААА. Морфолин-4-карботиоамид
Αν^νη2
О
К раствору морфолина (199 г, 2280 ммоль) в СНС13 (1 Ь) добавляли изотиоцианатотриметилсилан (150 г, 1140 ммоль) по каплям. Почти мгновенно образовывался белый осадок, и реакцию перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакцию затем фильтровали, и полученное в результате твердое вещество промывали дополнительным СНС13 и высушивали под вакуумом с получением указанной в заголовке тиомочевины в виде белого твердого вещества (137 г, 937 ммоль, 82%). 1Н ЯМР (400 МГц,
ЭМ8О-й6) δ 3.81-3.71 (т, 2Н), 3.17-3.08 (т, 2Н).
94А. Метил 5-метил-2-морфолинотиазол-4-карбоксилат
К раствору морфолин-4-карботиоамида (пример 94ААА, 175 г, 1200 ммоль) в метаноле (500 мл) добавляли метил 3-бром-2-оксобутаноат (пример 94АА, 233 г, 1200 ммоль). Реакцию затем нагревали до появления конденсации в течение 1 ч, охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Фильтрат концентрировали, и сырой продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле. Указанный в заголовке тиазол (206 г, 850 ммоль, 71%) выделяли в виде желтого масла. (Смотри методику, изложенную выше, для получения аналитических данных).
94В. (5-Метил-2-морфолинотиазол-4-ил)метанол
Соединение получали в соответствии с протоколом, описанным для примера 92В. Сырой продукт очищали с помощью 18СО, используя 24 г колонку ΕΕ^I8ΕР® Со1й (от 0 до 50% Н1ОАс-ЭСМ) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0.086 г, 51%). ЬСМ8 (АРС1): рассчитано для С9Н15ЖО28 [М+Н]+ т/ζ 215.08, найдено 215.1. 1Н ЯМР (СЭСк 400 МГц) δ ррт: 4.48 (й, 1=4.7 Гц, 2Н), 3.77-3.83 (т, 4Н), 3.37-3.43 (т, 4Н), 2.30 (1, 1=4.7 Гц, 1Н), 2.28 (5, 3Н).
Пример 94. 4-(4-(((6-Метокси-2-(2-метоксиимидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол-6-ил)бензофуран-4ил)окси)метил)-5-метилтиазол-2-ил)морфолин
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с протоколом, описанным для примера 86. Сырой продукт очищали с помощью 18СО, используя 4 г колонку КΕ^I8ΕР® (от 0 до 40% ΕΏΑ^ ЭСМ), и полученное твердое вещество суспендировали в МеОН, обрабатывали ультразвуком, фильтровали и высушивали с получением указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества (0.094 г, 53%). ЬС (метод С): 2.314 мин. НКМ8 (Ε8Ι): рассчитано для С23Н24^О582 [М+Н]+ т/ζ 514.122, найдено 514.126. 1Н ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ ррт: 7.83 (5, 1Н), 7.06 (й, 1=0.8 Гц, 1Н), 6.69 (й, 1=0.8 Гц, 1Н), 6.50 (й, 1=2.0 Гц, 1Н), 5.05 (5, 2Н), 4.21 (5, 3Н), 3.85 (5, 3Н), 3.78-3.84 (т, 4Н), 3.39-3.46 (т, 4Н), 2.37 (5, 3Н).
Пример 95. 2-Метокси-6-(6-метокси-4-((5-метил-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)тиазол-4-ил)метокси)бензофуран-2-ил)имидазо [2,1 -Ь] [ 1,3,4]тиадиазол
95А. 4-(((трет-Бутилдиметилсилил)окси)метил)-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)тиазол
ТВ5О'
К раствору (2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)тиазол-4-ил)метанола (0.075 г, 0.376 ммоль) в дихлорме- 104 026724 тане (5 мл) при комнатной температуре добавляли имидазол (0.0384 г, 0.565 ммоль) с последующим добавлением трет-бутилхлордиметилсилана (0.071 г, 0.470 ммоль). Полученную в результате реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч и затем ее останавливали метанолом и концентрировали под пониженным давлением. Сырой остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (Псо, 24 г картридж), элюируя с градиентом этилацетата в дихлорметане (от 0 до 50%) с получением чистого указанного в заголовке соединения (0.102 г, 86%). ЬС (метод А): 2.416 мин. ΔΜδ (АРСЦ рассчитано для ^Η^Ο^δί [М+Н]+ т/ζ 314.16, найдено 314.2. 'Н ЯМР (СЭС13, 400 МГц) δ ррт: 0.11 (5, 6Н), 0.94 (5, 9Н), 1.82-1.94 (т, 2Н), 1.99-2.07 (т, 2Н), 3.16-3.26 (т, 1Н), 3.53 (ΐά, 1=2.5, 11.7 Гц, 2Н), 4.02-4.09 (т, 2Н), 4.84 (5, 2Н), 7.06 (5, 1Н).
95Β. (5-Метил-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)тиазол-4-ил)метанол
К раствору 4-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)тиазола (1.38 г, 4.40 ммоль) в сухом ТНР (50 мл) при -78°С в атмосфере азота, добавляли п-ВиЫ (1.5 М в гексанах, 4.40 мл, 6.60 ммоль) по каплям. Реакционную смесь перемешивали в течение 20 мин при этой же температуре перед добавлением метилиодида (0.826 мл, 13.20 ммоль). Полученную в результате реакционную смесь затем нагревали до -20°С на протяжении 2 ч, и затем ее останавливали метанолом и концентрировали под пониженным давлением. Полученный сырой остаток растворяли в дихлорметане, промывали водой и солевым раствором, высушивали (М^О4) и выпаривали. Сырой продукт (1.44 г, 100%) применяли как таковой на следующей стадии. ЬС (метод А): 2.648 мин. ΕίΜδ (АРСЧ): рассчитано для ^ΗοΝΟ^δί [М+Н]+ т/ζ 328.18, найдено 328.2.
К раствору 4-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-5-метил-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)тиазола (1.44 г, 4.40 ммоль) в ТНР (30 мл) при комнатной температуре добавляли ТВАР (75% раствор в воде, 2.381 мл, 6.60 ммоль), и полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем добавляли другой эквивалент ТВАР (75% раствор в воде, 1.587 мл, 4.40 ммоль) и продолжали перемешивание в течение еще 3 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь останавливали водой, и продукт экстрагировали дихлорметаном (3х). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над М^О4, фильтровали и концентрировали. Полученный сырой остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (Рсо. 40 г картридж), элюируя с градиентом этилацетата в дихлорметане (от 0 до 100%) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0.782 г, 83%). ЬС (метод А): 1.255 мин. ^Μδ (АРСЧ): рассчитано для С'Щ'^О^ [М+Н]+ т/ζ 214.09, найдено 214.2. 'Н ЯМР (^ΜδΟ-ά6, 400 МГц) δ ррт: 1.59-1.72 (т, 2Н), 1.85-1.94 (т, 2Н), 2.38 (5, 3Н), 3.08-3.20 (т, 1Н), 3.43 (ΐά, 1=1.6, 11.3 Гц, 2Н), 3.87-3.93 (т, 2Н), 4.42 (5, 2Н), 4.98 (Ьг 5, 1Н).
95С. 4-(Бромметил)-5-метил-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)тиазол
К раствору (5-метил-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)тиазол-4-ил)метанола (250 мг, 1.172 ммоль) в дихлорметане (25 мл), охлажденному при 0°С, добавляли трибромфосфин (0.055 мл, 0.586 ммоль). После 5 мин перемешивания охлаждающую баню удаляли, и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь выливали в смесь этилацетата и насыщенного водного бикарбоната натрия, и органический слой промывали солевым раствором, высушивали над М^О4, фильтровали и концентрировали. Полученный сырой остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (Рсо, 12 г картридж), элюируя смесью этилацетата в дихлорметане (1:1) с получением продукта в виде белого твердого вещества (0.285 г, 88%). ЬС (метод А): 1.828 мин. ^Μδ (АРСЛ): рассчитано для С'ΟΗ'5Β^NΟδ [М+Н]+ т/ζ 276.01, найдено 276.0. 'Н ЯМР (^ΜδΟ-ά6, 400 МГц) δ ррт: 1.58-1.72 (т, 2Н), 1.87-1.96 (т, 2Н), 2.39 (5, 3Н), 3.10-3.22 (т, 1Н), 3.43 (ΐά, 1=2.0, 11.3 Гц, 2Н), 3.87-3.94 (т, 2Н), 4.70 (5, 2Н).
Пример 95. 2-Метокси-6-(6-метокси-4-((5-метил-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)тиазол-4ил)метокси)бензофуран-2-ил)имидазо [2,1-Ь][ 1,3,4]тиадиазол
К раствору 6-метокси-2-(2-метоксиимидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол-6-ил)бензофуран-4-ола (пример 1Н, 0.060 г, 0.189 ммоль) и 4-(бромметил)-5-метил-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)тиазола (0.055 г, 0.199 ммоль) в ЭМР (5 мл) в атмосфере азота добавляли карбонат калия (0.065 г, 0.473 ммоль), и полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1.25 ч. Сырую реакционную смесь растворяли с дихлорметаном, промывали водой и солевым раствором, высушивали над М^О4, фильтровали и концентрировали. Полученный сырой остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (Рсо, 12 г картридж), элюируя с градиентом этилацетата в дихлорметане (от 0 до 50%).
- 105 026724
Полученное белое твердое вещество растирали в ацетонитриле с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0.050 г, 52%). ЬС (метод А): 2.348 мин. Εί',’Μδ (ΕδΙ): рассчитано для 4Η25Ν4Ο5δ2 [М+Н]+ т/ζ 513.1266, найдено 513.1299. 1Н ЯМР (ϋΜδΟ-й, 400 МГц) δ ррт: 1.621.75 (т, 2Н), 1.91-1.98 (т, 2Н), 2.46 (к, 3Н), 3.15-3.25 (т, 1Н), 3.45 (1й, 1=1.6, 11.3 Гц, 2Н), 3.81 (к, 3Н), 3.87-3.94 (т, 2Н), 4.20 (к, 3Н), 5.19 (к, 2Н), 6.64 (к, 1Н), 6.83 (к, 1Н), 6.89 (к, 1Н), 8.37 (к, 1Н).
Пример 96. 4-(4-(((6-Метокси-2-(2-метоксиимидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол-6-ил)бензофуран-4ил)окси)метил)оксазол-2-ил)морфолин
96А. Этил 2-морфолинооксазол-4-карбоксилат
К раствору морфолина (1.5 мл, 17.22 ммоль) в сухом ТНР (10 мл) добавляли этил 2-бромоксазол-4карбоксилат (1.00 г, 4.55 ммоль). Затем смесь нагревали при 95°С в течение 18 ч в атмосфере Ν2. Реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением, и сырой материал очищали с помощью ΙδСО, используя 24 г колонку ΚΕΌΙδΕΡ® (от 0 до 60% Е1ОАс-ОСМ) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла (1.02 г, 99%). Εί',’Μδ (АРС1): рассчитано для <0Η15Ν2Ο4 [М+Н]+ т/ζ 227.10, найдено 227.1. 1Н ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ ррт: 7.80 (к, 1Н), 4.36 (ф 1=7.0 Гц, 2Н), 3.73-3.81 (т, 4Н), 3.51-3.59 (т, 4Н), 1.36 (1, 1=7.1 Гц, 3Н).
96В. (2-Морфолинооксазол-4-ил)метанол
Соединение получали из этил 2-морфолинооксазол-4-карбоксилата (1.029 г, 4.55 ммоль) с использованием протокола, описанного в примере 92В. Смесь сырого продукта очищали с помощью Ιδί',Ό. используя 12 г колонку ΚΕΌΙδΕΡ® Со1й (от 0 до 15% МеОН-ЭСМ) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0.354 г, 42%). ΕΠ^δ (АРС1): рассчитано для С8НВЮО3 [М+Н]+ т/ζ 185.09, найдено 185.1. 1Н ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ ррт: 7.18 (к, 1Н), 4.48 (й, 1=5.7 Гц, 2Н), 3.73-3.82 (т, 4Н), 3.44-3.54 (т, 4Н), 2.65 (1, 1=5.7 Гц, 1Н).
Пример 96. 4-(4-(((6-Метокси-2-(2-метоксиимидазо[2,1-Ь] [1,3,4]тиадиазол-6-ил)бензофуран-4ил)окси)метил)оксазол-2-ил)морфолин
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с общей методикой, описанной для примера 86. Сырой продукт очищали с помощью ΙδΕΌ, используя 4 г колонку ΚΕΌΙδΕΡ® Со1й (от 0 до 80% Ε1ΟАс-^СΜ), и полученный материал суспендировали в СН3СК обрабатывали ультразвуком, фильтровали и высушивали с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0.060 г, 56%). ЬС (метод С): 2.173 мин. ΗΚΜδ (ΕδΙ): рассчитано для «ΝΑ.δ [М+Н]+ т/ζ 483.129, найдено 484.132. 1Н ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ ррт: 7.84 (к, 1Н), 7.29 (к, 1Н), 7.07 (к, 1Н), 6.70 (к, 1Н), 6.43 (й, 1=1.6 Гц, 1Н), 5.02 (к, 2Н), 4.21 (к, 3Н), 3.85 (к, 3Н), 3.77-3.82 (т, 4Н), 3.50-3.55 (т, 4Н).
Пример 97. 4-(4-(((6-Метокси-2-(2-метоксиимидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол-6-ил)бензофуран-4ил)окси)метил)-5-метилоксазол-2-ил)морфолин
- 106 026724
97А. 4-(4-(((трет-Бутилдиметилсилил)окси)метил)оксазол-2-ил)морфолин
Указанное в заголовке соединение получали из (2-морфолинооксазол-4-ил)метанола (0.250 г, 1.36 ммоль) с использованием протокола, описанного для примера 92С. Смесь сырого продукта очищали с помощью ЕСО, используя 12 г колонку КЕБЕЕР®® Οο1ά (от 0 до 15% МеОН-БСМ) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0.354 г, 42%). ЬСМ8 (АРСЦ: рассчитано для С14Н27аО381 [М+Н]+ т/ζ 299.17, найдено 299.2. Ή ЯМР (СБС13, 400 МГц) δ ррт: 7.11 (ΐ, 1=1.4 Гц, 1Н), 4.57 (ά, 1=1.6 Гц, 2Н), 3.74-3.81 (т, 4Н), 3.44-3.50 (т, 4Н), 0.91-0.95 (т, 9Н), 0.12 (5, 6Н).
97В. 4-(4-(((трет-Бутил(этил)(метил)силил)окси)метил)-5-метилоксазол-2-ил)морфолин
Е А®
о
Указанное в заголовке соединение получали из 4-(4-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)оксазол-2-ил)морфолина (0.296 г, 0.99 ммоль) в соответствии с протоколом, описанным в примере 93В. Смесь сырого продукта очищали с помощью ЕСО, используя 12 г колонку КЕБЕЕР®® Οο1ά (от 0 до 60% ЕЮАс-БСМ) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (0.127 г, 32%). ЬСМ8 (АРСЦ: рассчитано для С16Н3а2О381 [М+Н]+ т/ζ 327.20, найдено 327.2. 1Н ЯМР (СБС13, 400 МГц) δ ррт: 4.53 (5, 2Н), 3.73-3.80 (т, 4Н), 3.39-3.46 (т, 4Н), 2.24 (ά, 1=0.8 Гц, 3Н), 0.97-1.04 (т, 3Н), 0.91-0.96 (т, 9Н), 0.73 (5, 1Н), 0.60 (5, 1Н), 0.11 (5, 3Н).
97С. (5-Метил-2-морфолинооксазол-4-ил)метанол
Указанное в заголовке соединение получали из 4-(4-(((трет-бутил(этил)(метил)силил)окси)метил)5-метилоксазол-2-ил)морфолина (0.124 г, 0.38 ммоль) в соответствии с протоколом, описанным в примере 93С. Смесь сырого продукта очищали с помощью ЕСО, используя 4 г колонку КЕБЕЕР®® Οο1ά (от 0 до 15% МеОН-БСМ) с получением масла, которое растворяли в БСМ (100 мл) и промывали 1н. НС1 (2x30 мл). Водный слой подщелачивали твердым №-ьСО3 до рН 8, и затем его повторно экстрагировали БСМ (5x20 мл). Объединенную органическую фазу высушивали над М§8О4, фильтровали и концентрировали с получением целевого продукта в виде свободного основания (0.035 г, 34%). ЬСМ8 (АРСЦ: рассчитано для С9Н15аО3 [М+Н]+ т/ζ 199.11, найдено 199.1. Ή ЯМР (СБС13, 400 МГц) δ ррт: 4.42 (Ьг 5, 2Н), 3.74-3.81 (т, 4Н), 3.41-3.48 (т, 4Н), 2.18-2.26 (т, 4Н).
Пример 97. 4-(4-(((6-Метокси-2-(2-метоксиимидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол-6-ил)бензофуран-4ил)окси)метил)-5-метилоксазол-2-ил)морфолин
6-Метокси-2-(2-метоксиимидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол-6-ил)бензофуран-4-ол (пример 1Н, 0.042 г, 0.13 ммоль) и (2-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)-5-метилтиазол-4-ил)метанол (0.026 г,
0.13 ммоль) подвергали взаимодействию, как описано в примере 86. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом, и остаток суспендировали в СН3СН обрабатывали ультразвуком и фильтровали. Полученное в результате твердое вещество очищали с помощью ЕСО, используя 4 г колонку КЕБЕЕР®® Οο1ά (от 0 до 70% ЕЮАс-БСМ), и полученный материал суспендировали в СН3СК обрабатывали ультразвуком, фильтровали и высушивали с получением указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества (0.022 г, 34%). ЬС (метод С): 2.126 мин. ЬСМ8 (АРСЦ: рассчитано для С23Н24аО68 [М+Н]+ т/ζ 498.14, найдено 498.1. Ή ЯМР (СБС13, 400 МГц) δ ррт: 7.84 (5, 1Н), 7.05 (5, 1Н), 6.70 (5, 1Н), 6.45 (ά, 1=2.0 Гц, 1Н), 4.95 (5, 2Н), 4.21 (5, 3Н), 3.85 (5, 3Н), 3.77-3.81 (т, 4Н), 3.45-3.50 (т, 4Н), 2.28 (5, 3Н).
Пример 98. 3-(4-(((6-Метокси-2-(2-метоксиимидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол-6-ил)бензофуран-4ил)окси)метил)оксазол-2-ил)-8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октан
- 107 026724
98А. Этил 2-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)оксазол-4-карбоксилат
К раствору 8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октана (0.292 мл, 2.б5 ммоль) в ТНР (10 мл) добавляли этил 2бромоксазол-4-карбоксилат (0.583 г, 2.б5 ммоль) с последующим добавлением Э1ЕА (0.92б мл, 5.30 ммоль). Смесь нагревали до появления конденсации в течение 18 ч в атмосфере Ν2. Охлажденную реакционную смесь затем концентрировали под пониженным давлением, и сырой остаток очищали с помощью 18СО, используя 24 г колонку КЕЭ18ЕР® (от 0 до 45% Е1ОАс-ОСМ) с получением целевого продукта в виде бледно-желтого твердого вещества (0.592 г, 89%). ЬСМ8 (АРС1): рассчитано для С12Н17Ы2О4 [М+Н]+ т/ζ 253.11, найдено 253.1. 1Н ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ ррт: 7.78 (5, 1Н), 4.43 (ά, 1=2.2 Гц, 2Н), 4.35 (ц, 1=7.2 Гц, 2Н), 3.бб (ά, 1=12.4 Гц, 2Н), 3.34 (άά, 1=12.3, 2.2 Гц, 2Н), 1.92-2.04 (т, 2Н), 1.841.92 (т, 2Н), 1.3б (1, 1=7.0 Гц, 3Н).
98В. (2-(8-Окса-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)оксазол-4-ил)метанол
Указанное в заголовке соединение получали из этил 2-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октан-3ил)оксазол-4-карбоксилата в соответствии с методикой, описанной в примере 92В. Смесь сырого продукта очищали с помощью 18СО, используя 4 г колонку КЕЭ18ЕР® (от 0 до 15% МеОН-ЭСМ), и полученный материал суспендировали в МеОН, обрабатывали ультразвуком, фильтровали и высушивали с получением целевого продукта в виде белого твердого вещества (0.382 г, 77%). ЬСМ8 (АРС1): рассчитано для С10Н15Ы2О3 [М+Н]+ т/ζ 211.11, найдено 211.1. 1Н ЯМР (СВС13, 400 МГц) δ ррт: 7.35 (5, 1Н), 4.98 (1, 1=5.5 Гц, 1Н), 4.34-4.40 (т, 2Н), 4.20 (ά, 1=5.5 Гц, 2Н), 3.45 (ά, 1=12.1 Гц, 2Н), 3.10 (άά, 1=12.1, 2.3 Гц, 2Н), 1.79-1.89 (т, 2Н), 1.71-1.79 (т, 2Н).
Пример 98. 3-(4-(((б-Метокси-2-(2-метоксиимидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол-б-ил)бензофуран-4ил)окси)метил)оксазол-2-ил)-8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октан
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной для синтеза примера 92В. Смесь сырого продукта очищали с помощью 18СО, используя 12 г колонку РЕЭ18ЕР® СоИ (от 0 до 80% Е1ОАс-ОСМ), и полученный материал снова суспендировали в СН3СЫ, обрабатывали ультразвуком, фильтровали и высушивали с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0.04б г, 41%). ЬС (метод С): 2.218 мин. ЬСМ8 (АРС1): рассчитано для С24Н24Ы5Об8 [М+Н]+ т/ζ 510.15, найдено 510.2. 1Н ЯМР (ПМ8О-й6, 400 МГц) δ ррт: 8.30 (5, 1Н), 7.бб (5, 1Н), б.87 (5, 1Н), б.75 (5, 1Н), б.52 (ά, 1=1.б Гц, 1Н), 4.89 (5, 2Н), 4.32 (Ьг 5, 2Н), 4.14 (5, 3Н), 3.74 (5, 3Н), 3.43 (ά, 1=12.1 Гц, 2Н), 3.09 (άά, 1=12.1, 2.0 Гц, 2Н), 1.74-1.84 (т, 2Н), 1.бб-1.74 (т, 2Н).
Пример 99. трет-Бутил 4-(4-(((б-метокси-2-(2-метоксиимидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол-бил)бензофуран-4-ил)окси)метил)тиазол-2-ил)пиперазин-1-карбоксилат
99А. Метил 2-(4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин-1 -ил)тиазол-4-карбоксилат
К раствору трет-бутил пиперазин-1-карбоксилата (3.77 г, 20.2б ммоль) в МеОН (40 мл) добавляли метил 2-бромтиазол-4-карбоксилат (1.50 г, б.75 ммоль), с последующим добавлением Э1ЕА (б.25 мл,
- 108 026724
35.8 ммоль). Смесь затем нагревали до появления конденсации в течение 18 ч в атмосфере Ν2. Охлажденную смесь затем концентрировали под пониженным давлением, и остаток очищали с помощью ΙδΟΟ, используя 40 г колонку ΚΕΟΙδΕΓ® (от 0 до 30% ЫОАс-ПСМ) с получением продукта в виде кремового твердого вещества (0.579 г, 26%). ЬСМ8 (АРО): рассчитано для СмНи^О^ [М+Н]+ т/ζ 328.13, найдено 328.2. 1Н ЯМР (СБС13, 400 МГц) δ ррт: 7.50 (5, 1Н), 3.90 (5, 3Н), 3.55 (Ьг 5, 8Н), 1.47-1.51 (т, 9Н).
99В. Метил 2-(4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин-1-ил)тиазол-4-карбоксилат г-ОН
Соединение получали в соответствии с методикой, описанной в примере 92. Сырой продукт очищали с помощью ΙδΟΟ, используя 24 г колонку ΚΕΟΙδΕβ® (от 0 до 20% МсОН-ЭСМ) с получением указанного в заголовке соединения в виде белой пены (0.494 г, 93%). ЬСМ8 (АРО): рассчитано для С13Н22№,Оз8 [М+Н]+ т/ζ 300.13, найдено 300.1. 1Н ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ ррт: 6.45 (5, 1Н), 4.56 (Ьг 5, 2Н), 3.53-3.61 (т, 4Н), 3.49 (Ьг 5, 4Н), 3.35-3.44 (т, 1Н), 1.49 (5, 9Н).
Пример 99. трет-Бутил 4-(4-(((6-метокси-2-(2-метоксиимидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол-6ил)бензофуран-4-ил)окси)метил)тиазол-2-ил)пиперазин-1-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной в примере 86, и выделяли в виде не совсем белого твердого вещества (0.339 г, 38%). ЬС (метод С): 1.602 мин. НКМ8 (ΕδΙ): рассчитано для С27Нз^6О682 [М+Н]+ т/ζ 599.175, найдено 599.177. 1Н ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ ррт: 7.85 (5, 1Н), 7.10 (5, 1Н), 6.70 (5, 1Н), 6.64 (5, 1Н), 6.44 (ά, 1=2.0 Гц, 1Н), 5.16 (5, 2Н), 4.21 (5, 3Н), 3.85 (5, 3Н), 3.59 (ά, 1=5.5 Гц, 4Н), 3.55 (Ьг 5, 4Н), 1.49 (5, 9Н).
Пример 100. 2-Метокси-6-(6-метокси-4-((2-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)тиазол-4ил)метокси)бензофуран-2-ил)имидазо [2,1 -Ь] [ 1,3,4]тиадиазол
100А. Метил 2-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)тиазол-4-карбоксилат
К раствору метил 2-(4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин-1-ил)тиазол-4-карбоксилата (0.20 г, 0.61 ммоль) в ЭСМ (5 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (2 мл, 26 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, и затем ее концентрировали под пониженным давлением, и сырой остаток использовали как таковой на следующей стадии. Полученный в результате метил 2-(пиперазин-1-ил)тиазол-4-карбоксилат, ТРА соль (0.32 г, 0.94 ммоль), растворяли в ЭСМ (10 мл), обрабатывали триэтиламином (1.10 мл, 7.92 ммоль) и перемешивали при 25°С в течение 5 мин. Смесь затем охлаждали при 0°С, и добавляли метансульфонилхлорид (0.10 мл, 1.29 ммоль), и смесь перемешивали при 0°С в течение 4 ч, перед тем как оставляли перемешиваться на протяжении ночи при 25°С. Реакционную смесь затем разбавляли ЭСМ и промывали насыщенным водным №-1НСО3 и солевым раствором, высушивали над М§8О4 и выпаривали. Остаток очищали с помощью ΙδΟΟ, используя 24 г колонку ΚΕΟΙδΕΓ® (от 0 до 35% ЫОАс-ОСМ) с получением целевого продукта в виде белого твердого вещества (0.281, 98%). ЬСМ8 (АРО): рассчитано для С10Н16^О482 [М+Н]+ т/ζ 306.06, найдено 306.1. 1Н ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ ррт: 7.49-7.53 (т, 1Н), 3.85-3.91 (т, 3Н), 3.63-3.72 (т, 4Н), 3.30-3.39 (т, 4Н), 2.80 (5, 3Н).
- 109 026724 но
100В. (2-(4-(Метилсульфонил)пиперазин-1-ил)тиазол-4-ил)метанол г
N и
Э—Ν Ν-5с 7 \_/ и '—' о
Соединение получали в соответствии с методикой, описанной в примере 92В. Сырой продукт очищали с помощью Ι8ί.Ό, используя 24 г колонку ΡΕΌΙ8ΕΡ® (от 0 до 20% МеОН-ЭСМ) с получением указанного в заголовке соединения в виде белой пены (0.215 г, 84%). ЬСМ8 (ΑΡΟ): рассчитано для С9Н16^О382 [М+Н]+ т/ζ 278.06, найдено 278.1. 1Н ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ ррт: 6.50 (5, 1Н), 4.59 (5, 2Н), 3.80 (Ьг 5, 3Н), 3.55-3.69 (т, 1Н), 3.39-3.48 (т, 4Н), 3.33-3.39 (т, 1Н), 2.80-2.88 (т, 3Н).
Пример 100. 2-Метокси-6-(6-метокси-4-((2-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)тиазол-4ил)метокси)бензофуран-2-ил)имидазо [2,1-Ь][ 1,3,4]тиадиазол
Указанное в заголовке соединение получали и очищали в соответствии с методикой, описанной в примере 86, и выделяли в виде не совсем белого твердого вещества (0.038 г, 30%). ЬС (метод С): 2.225 мин. НКМ8 (Ε8Ι): рассчитано для СПЕЛО.®; [М+Н]+ т/ζ 577.0998, найдено 577.1017. 1Н ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ ррт: 8.37 (5, 1Н), 7.00 (5, 1Н), 6.98 (5, 1Н), 6.82 (д, 1=0.8 Гц, 1Н), 6.57 (д, 1=1.6 Гц, 1Н), 5.07 (5, 2Н), 4.20 (5, 3Н), 3.80 (5, 3Н), 3.51-3.58 (т, 4Н), 3.21-3.28 (т, 4Н), 2.92 (5, 3Н).
Пример 101. 4-((4-(4-(((6-Метокси-2-(2-метоксиимидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол-6-ил)бензофуран-4ил)окси)метил)тиазол-2-ил)пиперазин-1 -ил)сульфонил)бензонитрил
101А. Метил 2-(4-((4-цианофенил)сульфонил)пиперазин-1-ил)тиазол-4-карбоксилат
Соединение получали, применяя методику, описанную выше в примере 100А. Сырой продукт очищали с помощью ШСО, используя 24 г колонку ΡΕΌΙ8ΕΡ® (от 0 до 40% Р1ОАс-ЭСМ) с получением целевого продукта в виде белого твердого вещества (0.222 г, 93%). ЬСМ8 (ΑΡΟ): рассчитано для С16Н17^О482 [М+Н]+ т/ζ 393.07, найдено 393.1. 1Н ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ ррт: 7.83-7.93 (т, 4Н), 7.50 (5, 1Н), 3.87-3.91 (т, 3Н), 3.66-3.73 (т, 3Н), 3.57-3.62 (т, 1Н), 3.16-3.25 (т, 4Н).
101В. 4-((4-(4-(Гидроксиметил)тиазол-2-ил)пиперазин-1-ил)сульфонил)бензонитрил
Соединение получали в соответствии с методикой, описанной в примере 92В. Сырой продукт очищали с помощью ШСО, используя 24 г колонку ΡΕΌΙ8ΕΡ® (от 0 до 15% МеОН-ЭСМ) с получением целевого продукта в виде белого твердого вещества (0.103 г, 50%). ЬСМ8 (ΑΡΕΙ): рассчитано для С15Н17^О382 [М+Н]+ т/ζ 365.06, найдено 365.1. !Н ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ ррт: 7.83-7.95 (т, 4Н), 6.47 (5, 1Н), 4.56 (5, 2Н), 3.84 (Ьг 5, 3Н), 3.54-3.67 (т, 1Н), 3.23-3.31 (т, 3Н), 3.15-3.22 (т, 1Н).
Пример 101. 4-((4-(4-(((6-Метокси-2-(2-метоксиимидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол-6-ил)бензофуран-4ил)окси)метил)тиазол-2-ил)пиперазин-1-ил)сульфонил) бензонитрил
- 110 026724
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной в примере 86. Сырой продукт очищали с помощью ΙδΟΌ, используя д г колонку ΕΕΟΙδΕΡ® (от 0 до 60% ЕЮАс-ЭСМ) с получением указанного в заголовке соединения в виде кремового твердого вещества (0.051 г, д1%). ЬС (метод С): 2.339 мин. НКМδ (ΕδI): рассчитано для С29Н2&Н7ОЧз [М+Н]+ т/ζ 66д.1107, найдено 66д.1118. 1Н ЯМР (СОС13, д00 МГц) δ ррт: 7.83-7.9д (т, 5Н), 7.20 (5, 1Н), 6.69 (5, 2Н), 6.д2 (б, 1=2.0 Гц, 1Н), 5.18 (5, 2Н), д.25 (5, 3Н), 3.8д (5, 3Н), 3.81 (Ьг 5, дН), 3.23-3.30 (т, дН).
Пример 102. 6-(д-((2-(д-(Изопропилсульфонил)пиперазин-1-ил)тиазол-д-ил)метокси)-6метоксибензофуран-2-ил)-2-метоксиимидазо[2,1-Ь][1,3,д]тиадиазол
102А. Метил 2-(д-(изопропилсульфонил)пиперазин-1-ил)тиазол-д-карбоксилат
Соединение получали в соответствии с методикой, описанной в примере 100А. Сырой продукт очищали с помощью Ιδί.Ό, используя 2д г колонку РЕЭУЕР® (от 0 до 55% ЕЮАс-ЭСМ) с получением целевого продукта в виде белого твердого вещества (0.080 г, 56%). Εί',’Μδ (АРС1): рассчитано для С12Н20ЧОЧ2 [М+Н]+ т/ζ 33д.08, найдено 33д.1. 1Н ЯМР (СПС13, д00 МГц) δ ррт: 7.53 (5, 1Н), 3.89-3.9д (т, 3Н), 3.6д-3.70 (т, 3Н), 3Л6-3.58 (т, 5Н), 3.17-3.27 (т, 1Н), 1.37 (б, 1=7.0 Гц, 6Н).
102В. (2-(д-(Изопропилсульфонил)пиперазин-1-ил)тиазол-д-ил)метанол
Соединение получали в соответствии с методикой, описанной в примере 92В. Сырой продукт очищали с помощью Ιδί.Ό, используя д г колонку РЕЭУЕР® (от 0 до 15% МеОН-ЭСМ) с получением целевого продукта в виде белой пены (0.070 г, 96%). ^'.^δ (АРС1): рассчитано для СПН20^О382 [М+Н]+ т/ζ 306.09, найдено 306.1. 1Н ЯМР (СОС13, д00 МГц) δ ррт: 6.д9 (5, 1Н), д.61 (5, 1Н), д.53 (5, 1Н), 3.81 (Ьг 5, 3Н), 3.д6-3.63 (т, 5Н), 3.15-3.29 (т, 1Н), 1.61 (Ьг 5, 1Н), 1.37 (б, 1=6.7 Гц, 6Н).
Пример 102. 6-(д-((2-(д-(Изопропилсульфонил)пиперазин-1-ил)тиазол-д-ил) метокси)-6метоксибензофуран-2-ил)-2-метоксиимидазо[2,1-Ь][1,3,д]тиадиазол
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной в примере 86. Сырой продукт очищали с помощью Ιδί,Ό. используя д г колонку РЕЭУЕР® (от 0 до 60% ЕЮАс-ЭСМ) с получением указанного в заголовке соединения в виде кремового твердого вещества (0.082 г, 71%). ЬС (метод С): 2.266 мин. НКМδ ^δΙ): рассчитано для С25Н29^О683 [М+Н]+ т/ζ 605.1311, найдено 605.1327. 1Н ЯМР (СОС13, д00 МГц) δ ррт: 8.36 (5, 1Н), 6.98 (б, 1=3.5 Гц, 2Н), 6.80-6.8д (т, 1Н), 6.56 (б, 1=2.0 Гц, 1Н), 5.06 (5, 2Н), д.20 (5, 3Н), 3.79 (5, 3Н), 3Л5-3.50 (т, дН), 3.36-3.39 (т, дН), 3.29 (5, 1Н), 1.23 (б, 1=6.7 Гц, 6Н).
Пример 103. 8-(д-(((6-Метокси-2-(2-метоксиимидазо[2,1-Ь][1,3,д]тиадиазол-6-ил)бензофуран-дил)окси)метил)тиазол-2-ил)-1,д-диокса-8-азаспиро[д.5]декан
- 111
103А. Метил 2-(1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил)тиазол-4-карбоксилат
Соединение получали в соответствии с методикой, описанной в примере 92А. Сырой продукт очищали с помощью кСО, используя 24 г колонку КΕ^I8ΕР® (от 0 до 55% Н1ОАс-ЭСМ) с получением целевого продукта в виде бесцветного масла (0.416 г, 65%). ЬСМ8 (АРО): рассчитано для С12Н17ЖО48 [М+Н]+ т/ζ 285.09, найдено 285.1. 1Н ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ ррт: 7.46 (5, 1Н), 4.00 (5, 4Н), 3.89 (5, 3Н), 3.64-3.73 (т, 4Н), 1.77-1.86 (т, 4Н).
103В. (2-(1,4-Диокса-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил)тиазол-4-ил)метанол
-ОН
Соединение получали в соответствии с методикой, описанной в примере 92В. Сырой продукт очищали с помощью кСО, используя 4 г колонку КΕ^I8ΕР® (от 0 до 15% МеОН-ЭСМ) с получением целевого продукта в виде бесцветного масла (0.124 г, 69%). ЬСМ8 (АРО): рассчитано для СПН17ЖО38 [М+Н]+ т/ζ 257.10, найдено 257.1. 1Н ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ ррт: 6.39 (5, 1Н), 4.55 (Ьг 5, 2Н), 3.99-4.02 (т, 5Н), 3.65-3.73 (т, 4Н), 1.81-1.88 (т, 4Н).
Пример 103. 8-(4-(((6-Метокси-2-(2-метоксиимидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол-6-ил)бензофуран-4ил)окси)метил)тиазол-2-ил)-1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]декан
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной в примере 86. Сырой продукт очищали с помощью кСО, используя 4 г колонку ΕΕ^I8ΕР® (от 0 до 50% БЮЛс-ОСМ) с получением указанного в заголовке соединения в виде кремового твердого вещества (0.083 г, 38%). ЬС (метод С): 2.395 мин. НКМ8 (Ε8Ι): рассчитано для С25Н26ЖО682 [М+Н]+ т/ζ 556.1325, найдено 556.1352. 1Н ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ ррт: 7.85 (5, 1Н), 7.09 (5, 1Н), 6.68-6.73 (т, 1Н), 6.60 (5, 1Н), 6.46 (й, 1=2.0 Гц, 1Н), 5.25 (Ьг 5, 2Н), 4.21 (5, 3Н), 4.01 (5, 4Н), 3.83-3.86 (т, 3Н), 3.78 (Ьг. 5., 3Н), 1.84-1.92 (т, 4Н).
Пример 104. 6-(4-(((6-Метокси-2-(2-метоксиимидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол-6-ил)бензофуран-4ил)окси)метил)тиазол-2 -ил) -2-окса-6 -азаспиро [3.3] гептане
104А. Метил 2-(2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-ил)тиазол-4-карбоксилат
Соединение получали в соответствии с методикой, описанной в примере 92А. Сырой продукт очищали с помощью кСО, используя 24 г колонку ΕΕ^I8ΕР® (от 0 до 100% Н1ОАс-ОСМ) с получением целевого продукта в виде белого твердого вещества (0.145 г, 34%). ЬСМ8 (АРО): рассчитано для С10Н13ЖО38 [М+Н]+ т/ζ 241.06, найдено 241.1. 1Н ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ ррт: 7.51 (5, 1Н), 4.85 (5, 4Н), 4.30 (5, 4Н), 3.90 (5, 3Н).
104В. (2-(2-Окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-ил)тиазол-4-ил)метанол
-он
- 112 026724
Соединение получали в соответствии с методикой, описанной в примере 92В. Реакционную смесь останавливали МеОН (10 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Затем смесь концентрировали под пониженным давлением, растворяли в ЭСМ и промывали водным NаΗСΟ3, водой и солевым раствором, высушивали над М§8О4 и выпаривали. Продукт выделяли в виде белой смолы (0.053 г, 41%). 1Н ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ ррт: б.45-б.47 (т, 1Н), 4.85-4.8б (т, 4Н), 4.5б (б, Л=б.1 Гц, 2Н), 4.24 (8, 4Н), 2.11 (ΐ, Л=б.1 Гц, 1Н).
Пример 104. б-(4-(((б-Метокси-2-(2-метоксиимидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол-б-ил)бензофуран-4ил)окси)метил)тиазол-2 -ил) -2-окса-б -азаспиро [3.3] гептан
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной в примере 8б. Сырой продукт очищали с помощью 18СО, используя 4 г колонку РЕЭ18ЕР® (от 0 до 100% ЕЮЛсЭСМ) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0.070 г, б2%). ЬС (метод С): 2.081 мин. НКМ8 (Е81): рассчитано для С23Н22НО582 [М+Н]+ т/ζ 512.10б2, найдено 512.1007. 1Н ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ ррт: 7.85 (8, 1Н), 7.09 (8, 1Н), б.70 (8, 1Н), б.б3 (8, 1Н), б.41 (б, 1=2.0 Гц, 1Н), 5.12 (8, 2Н), 4.87 (8, 4Н), 4.27 (8, 4Н), 4.22 (8, 3Н), 3.84 (8, 3Н).
Пример 105. 4-(5-Этил-4-(((б-метокси-2-(2-метоксиимидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол-бил)бензофуран-4-ил)окси)метил)тиазол-2-ил)морфолин
105А. Метил 5-этил-2-морфолинотиазол-4-карбоксилат
Соединение получали в соответствии с методикой, описанной в примере 92А. Сырой продукт очищали с помощью 18СО, используя 12 г колонку РЕЭ18ЕР® (от 0 до 50% Е1ОАс-ОСМ) с получением целевого продукта в виде белого твердого вещества (0.349 г, б8%). ЬСМ8 (АРС1): рассчитано для С„Н17НО38 [М+Н]+ т/ζ 257.09, найдено 257.1. 1Н ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ ррт: 3.88 (8, 3Н), 3.75-3.85 (т, 4Н), 3.41-3.50 (т, 4Н), 3.14 (д, 1=7.б Гц, 2Н), 1.27 (ΐ, 1=7.4 Гц, 3Н).
105В. (5-Этил-2-морфолинотиазол-4-ил)метанол
Соединение получали в соответствии с методикой, описанной в примере 92В. Реакционную смесь останавливали МеОН (10 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Затем смесь концентрировали под пониженным давлением, разбавляли ЭСМ, промывали NаΗСΟ3, водой и солевым раствором, высушивали над М§8О4 и выпаривали. Остаток очищали с помощью 18СО, используя 12 г колонку РЕЭ18ЕР® (от 0 до 15% МеОН-ЭСМ) с получением целевого продукта в виде белого твердого вещества (0.235 г, 7б%). ЬСМ8 (АРС1): рассчитано для С10Н17НО28 [М+Н]+ т/ζ 229.10, найдено 229.1. 1Н ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ ррт: 4.48 (б, 1=5.9 Гц, 2Н), 3.77-3.85 (т, 4Н), 3.37-3.4б (т, 4Н), 2.б8 (д, 1=7.4 Гц, 2Н), 2.25 (ΐ, 1=5.9 Гц, 1Н), 1.22 (ΐ, 1=7.4 Гц, 3Н).
Пример 105. 4-(5-Этил-4-(((б-метокси-2-(2-метоксиимидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол-бил)бензофуран-4-ил)окси)метил)тиазол-2-ил)морфолин
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной для синтеза примера 8б. Сырой продукт очищали с помощью 18СО, используя 4 г колонку РЕЭ18ЕР® (от 0 до б0% ЕΐΟЛс-^СМ), и полученное твердое вещество суспендировали в СН3СН обрабатывали ультразвуком, фильтровали и высушивали с получением указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества (0.08б г, 74%). ЬС (метод С): 2.2б3 мин. НКМ8 (Е81): рассчитано для С24Н2бНО582
- 113 026724 [М+Н]+ т/ζ 528.1375, найдено 528.1374. 1Н ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ ррт: 7.83 (5, 1Н), 7.04 (5, 1Н), 6.69 (44, 1=2.0, 0.8 Гц, 1Н), 6.52 (4, 1=2.0 Гц, 1Н), 5.05 (5, 2Н), 4.21 (5, 3Н), 3.85 (5, 3Н), 3.79-3.84 (т, 4Н), 3.423.47 (т, 4Н), 2.78 (ф 1=7.6 Гц, 2Н), 1.23 (ΐ, 1=7.6 Гц, 3Н).
Пример 106. 3-((4-(((6-Метокси-2-(2-метоксиимидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол-6-ил)бензофуран-4ил)окси)метил)тиазол-2-ил)(метил)амино)пропан енитрил
106А. Метил 2-((2-цианоэтил)(метил)амино)тиазол-4-карбоксилат
В герметичной пробирке раствор метил 2-бромтиазол-4-карбоксилата (0.500 г, 2.252 ммоль) и 3(метиламино)пропан енитрила (0.176 мл, 1.876 ммоль) в диоксане (8 мл) обрабатывали карбонатом цезия (0.611 г, 1.876 ммоль), ацетатом палладия(П) (0.021 г, 0.094 ммоль) и XаηΐрЬо5 (ксантфос) (0.065 г, 0.113 ммоль). Систему продували азотом в течение 5 мин, и затем пробирку герметично закрывали, и смесь нагревали при 100°С в течение 16 ч. Охлажденную реакционную смесь затем разделяли между этилацетатом и насыщенным водным бикарбонатом натрия. Органическую фазу промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом магния и концентрировали под вакуумом. Полученный остаток хроматографировали на силикагеле Д8СО, элюирование с градиентом метанола в дихлорметане) с получением 0.300 г (59%) указанного в заголовке соединения. ЬС (метод В): 1.927 мин. ЬСМ8 (АРО): рассчитано для СдН12Н3О28 [М+Н]+ т/ζ 226.07; найдено 226.0.
106В. 3-((4-(Гидроксиметил)тиазол-2-ил)(метил)амино)пропан енитрил
Раствор метил 2-((2-цианоэтил)(метил)амино)тиазол-4-карбоксилата (0.300 г, 1.332 ммоль) в этаноле (5 мл) при 0°С обрабатывали борогидридом натрия (0.151 г, 4.00 ммоль), с последующим добавлением хлорида кальция (0.177 г, 1.598 ммоль), и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь затем разделяли между этилацетатом и насыщенным водным бикарбонатом натрия, органическую фазу отделяли, промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом магния и концентрировали под вакуумом. Полученный остаток хроматографировали на силикагеле (Ι8СО, элюирование с градиентом этилацетата в дихлорметане) с получением 0.048 г (18%) указанного в заголовке материала в виде масла, которое кристаллизовалось при стоянии с получением белого твердого вещества. ЬС (метод В): 1.376 мин. ЬСМ8 (АРО): рассчитано для С8Н12Н3О8 [М+Н]+ т/ζ 198.07; найдено 198.0. 1Н ЯМР (400 МГц, ЫХЪ) δ ррт: 6.43 (5, 1Н), 4.52 (5, 2Н), 3.80 (ΐ, 1=6.55 Гц, 2Н), 3.18 (Ьг 5, 1Н), 3.15 (5, 3Н), 2.73 (ΐ, 1=6.55 Гц, 2Н).
Пример 106. 3-((4-(((6-Метокси-2-(2-метоксиимидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол-6-ил)бензофуран-4ил)окси)метил)тиазол-2-ил)(метил)амино)пропан енитрил
Смесь 6-метокси-2-(2-метоксиимидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол-6-ил)бензофуран-4-ола (пример 1Н, 0.064 г, 0.203 ммоль) и 3-((4-(гидроксиметил)тиазол-2-ил)(метил)амино)пропан енитрила (0.048 г, 0.243 ммоль) в сухом ТНР (3.5 мл) в атмосфере азота обрабатывали при 22°С три-н-бутилфосфином (0.132 мл, 0.507 ммоль), с последующим добавлением раствора 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидина (0.129 г, 0.507 ммоль) в сухом ТНР (2.5 мл), добавляя по каплям (с помощью шприцевого насоса) на протяжении 1 ч. Полученную в результате бежевую суспензию перемешивали в течение дополнительного 1 ч, и затем ее разделяли между этилацетатом и насыщенным водным бикарбонатом натрия. Органическую фазу отделяли, промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом магния и концентрировали под вакуумом. Полученный остаток хроматографировали на силикагеле Д8СО, элюирование с градиентом этилацетата в дихлорметане) с получением 0.085 г (85%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. ЬС (метод А): 2.179 мин. НКМ8 (Ε8Ι): рассчитано для С22Н21Н6О482 [М+Н]+ т/ζ 497.1066; найдено: 497.1113. 1Н ЯМР (400 МГц, ЫХЪ) δ ррт: 7.85 (5, 1Н), 7.09 (5, 1Н), 6.68-6.72 (т, 1Н), 6.62 (Ьг 5, 1Н), 6.46 (4, 1=1.96 Гц, 1Н), 5.11 (5, 2Н), 4.21 (5, 3Н), 3.82-3.89 (т, 5Н), 3.20 (5, 3Н), 2.80 (ΐ, 1=6.46 Гц, 2Н).
- 114 026724
Пример 107. (8)-2-Метокси-6-(6-метокси-4-((2-(2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил)тиазол-4ил)метокси)бензофуран-2-ил)имидазо [2,1 -,] [ 1,3,4]тиадиазол
107А. (8)-4-(((трет-Бутилдиметилсилил)окси)метил)-2-(2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил)тиазол
Раствор 2-бром-4-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)тиазола (пример 37В, 0.500 г,
1.622 ммоль) и (8)-2-(метоксиметил)пирролидина (0.224 г, 1.946 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл) обрабатывали триэтиламином (0.678 мл, 4.87 ммоль), и полученную в результате смесь нагревали при 100°С в течение 18 ч. Охлажденную реакционную смесь концентрировали под вакуумом, и остаток хроматографировали на силикагеле (18СО, элюирование с градиентом этилацетата в дихлорметане) с получением 0.175 г (31%) указанного в заголовке материала. ЬС (метод В): 2.685 мин. ЬСМ8 (АРС1): рассчитано для С16Н31ЩО2881 [М+Н]+ т/ζ 343.19; найдено 343.2. !Н ЯМР (400 МГц, ОСЕ) δ ррт: 6.35 (5, 1Н), 4.68 (5, 2Н), 4.02 (άΐ, 1=6.65, 3.33 Гц, 1Н), 3.61 (άά, 1=9.39, 3.4 Гц, 1Н), 3.40-3.56 (т, 2Н), 3.28-3.39 (т, 4Н), 1.912.16 (т, 4Н), 0.95 (5, 9Н), 0.12 (5, 6Н).
107В. (8)-(2-(2-(Метоксиметил)пирролидин-1-ил)тиазол-4-ил)метанол
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой снятия защиты, описанной в примере 93С. ЬС (метод В): 1.431 мин. ЬСМ8 (АРС1): рассчитано для С^^ЩОгЗ [М+Н]+ т/ζ 229.10; найдено 229.2. Ή ЯМР (400 МГц, ОСЬ) δ ррт: 6.33 (5, 1Н), 4.54 (5, 2Н), 3.96-4.08 (т, 1Н), 3.38-3.63 (т, 4Н), 3.27-3.37 (т, 4Н), 1.92-2.19 (т, 4Н).
Пример 107. (8)-2-Метокси-6-(6-метокси-4-((2-(2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил)тиазол-4ил)метокси)бензофуран-2-ил)имидазо [2,1 -,] [ 1,3,4]тиадиазол
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с общей методикой связывания, описанной в примере 106. ЬС (метод А): 2.090 мин. НКМ8 (Е81): рассчитано для С24Н26ЩО582 [М+Н]+ т/ζ 528.1375; найдено 528.1352. !Н ЯМР (400 МГц, ОСЬ) δ ррт: 7.83 (5, 1Н), 7.10 (5, 1Н), 6.69 (5, 1Н), 6.53 (5, 1Н), 6.45 (5, 1Н), 5.13 (5, 2Н), 4.19 (5, 3Н), 4.05 (,г 5, 1Н), 3.84 (5, 3Н), 3.58-3.66 (т, 1Н), 3.43-3.58 (т, 2Н), 3.31-3.43 (т, 4Н), 1.94-2.19 (т, 4Н).
Пример 108. ^(4-Бром-2-метилфенил)-4-(((6-метокси-2-(2-метоксиимидазо[2,1-,][1,3,4]тиадиазол6-ил)бензофуран-4-ил)окси)метил)тиазол-2-амин
108А. Этил 2-((4-бром-2-метилфенил)(трет-бутоксикарбонил)амино)тиазол-4-карбоксилат
Суспензию этил 2-((4-бром-2-метилфенил)амино)тиазол-4-карбоксилата (0.083 г, 0.243 ммоль; полученную путем конденсации 1-(4-бром-2-метилфенил)тиомочевины с этил бромпируватом в ТНР (2 мл) обрабатывали в атмосфере азота ди-трет-бутилдикарбонатом (0.169 мл, 0.730 ммоль), ОМАР (0.015 г, 0.122 ммоль) и триэтиламином (0.102 мл, 0.730 ммоль). Смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре, перед тем как концентрировали под пониженным давлением. Полученный твердый остаток очищали с помощью 18СО, используя 12 г колонку РЕЭ18ЕР® Οο1ά (элюирование гексанами- 115 026724
БЮЛс) с получением указанного в заголовке материала (0.080 г, 74.5%) в виде твердого вещества. ЬС (метод Р): 2.341 мин. ΜΜδ (АРСЦ рассчитано для С18Н22ВгНО^ [М+Н]+ т/ζ 441.05, найдено 441.2. 'Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ ррт: 7.82 (5, 1Н), 7.45 (ά, 1=2.0 Гц, 1Н), 7.40 (άά, 1=8.2, 2.3 Гц, 1Н), 7.06 (ά, 1=8.2 Гц, 1Н), 4.28 (ς, 1=7.2 Гц, 2Н), 2.09 (5, 3Н), 1.44 (5, 9Н), 1.32 (ΐ, 1=7.0 Гц, 3Н).
108В. трет-Бутил (4-бром-2-метилфенил)(4-(гидроксиметил)тиазол-2-ил)карбамат
Ледяной раствор этил 2-((4-бром-2-метилфенил)(трет-бутоксикарбонил)амино)тиазол-4карбоксилата (0.080 г, 0.181 ммоль) в ТНР (3 мл) в атмосфере азота обрабатывали №-1ВН4 (0.0274 г, 0.725 ммоль) и метанолом (0.147 мл, 3.63 ммоль). Через 30 мин ледяную баню удаляли, и реакцию перемешивали при комнатной температуре в течение 5.5 ч. В это время добавляли еще №-1ВН4 (0.013 г) и метанол (0.3 мл), и продолжали перемешивание в течение 30 мин. Полученный в результате мутный раствор охлаждали на ледяной бане и останавливали уксусной кислотой (0.5 мл). Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (40 мл), промывали насыщенным водным бикарбонатом натрия (2x20 мл) и солевым раствором (20 мл) и затем высушивали над безводным сульфатом магния. Выпариванием растворителя получали пенистый остаток, который очищали с помощью КСО, используя 4 г колонку ΚΕΌΙδΕΡ® СоИ (элюирование гексанами-ΕΐΟЛс) с получением указанного в заголовке материала (0.064 г, 88%). ЬС (метод Р): 2.216 мин. ΔΜδ (АРСЦ: рассчитано для С16Н20ВгНО^ [М+Н]+ т/ζ 399.04, найдено 399.0. 'Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ ррт: 7.45 (ά, 1=2.3 Гц, 1Н), 7.40 (άά, 1=8.4, 2.2 Гц, 1Н), 7.02 (ά, 1=8.6 Гц, 1Н), 6.81 (5, 1Н), 4.49 (ά, 1=6.3 Гц, 2Н), 2.09 (5, 3Н), 1.96 (ΐ, 1=6.3 Гц, 1Н), 1.44 (5, 9Н).
108С. трет-Бутил (4-бром-2-метилфенил)(4-(((6-метокси-2-(2-метоксиимидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол-6-ил)бензофуран-4-ил)окси)метил)тиазол-2-ил)карбамат
К твердому 6-метокси-2-(2-метоксиимидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол-6-ил)бензофуран-4-олу (пример 1Н, 0.045 г, 0.142 ммоль) добавляли при комнатной температуре в атмосфере азота трет-бутил (4-бром-2метилфенил)(4-(гидроксиметил)тиазол-2-ил)карбамат (0.062 г, 0.156 ммоль) и три-н-бутилфосфин (0.175 мл, 0.709 ммоль), и смесь перекачивали под высоким вакуумом в течение 20 мин. Затем добавляли безводный ТНР (3 мл) с последующим добавлением по каплям раствора 1,1'(азодикарбонил)дипиперидина (0.089 г, 0.355 ммоль) в ТНР (3 мл), по каплям на протяжении 20 мин. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение еще 3 ч, перед тем как разбавляли дихлорметаном (75 мл), промывали насыщенным водным NаΗСΟ3 (2x20 мл), водой (20 мл) и солевым раствором (20 мл), и в конце высушивали (М^О4). Выпариванием растворителя получали полутвердое вещество, которое очищали с помощью КСО, используя 24 г колонку ΚΕΌΙδΕΡ® СоИ (элюирование гексанамиΕΐΟЛс) с получением твердого вещества, которое далее растирали с ацетонитрилом (1 мл) и лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения (0.088 г, 89%) в виде твердого вещества. ЬС (метод Р): 2.630 мин. ΗΚΜδ (ΕδΙ): рассчитано для С30Н29ВгНО^2 [М+Н]+ т/ζ 698.0743, найдено 698.0753. 'Н ЯМР (400 МГц, ^ΜδΟ-ά6) δ ррт: 8.36 (5, 1Н), 7.59 (ά, 1=2.0 Гц, 1Н), 7.48 (άά, 1=8.4, 2.2 Гц, 1Н), 7.40 (5, 1Н), 7.25 (ά, 1=8.2 Гц, 1Н), 6.89-6.94 (т, 1Н), 6.79 (5, 1Н), 6.48 (ά, 1=1.6 Гц, 1Н), 5.02 (5, 2Н), 4.21 (5, 3Н), 3.77 (5, 3Н), 2.00 (5, 3Н), 1.37 (5, 9Н).
Пример 108. N-(4-Бром-2-меτилфенил)-4-(((6-меτокси-2-(2-меτоксиимидазо[2,1-Ь][1,3,4]τиадиазол6-ил)бензофуран-4-ил)окси)метил)тиазол-2-амин
К раствору трет-бутил (4-бром-2-метилфенил)(4-(((6-метокси-2-(2-метоксиимидазо[2,1Ь][1,3,4]тиадиазол-6-ил)бензофуран-4-ил)окси)метил)тиазол-2-ил)карбамата (0.030 г, 0.043 ммоль) в дихлорметане (4 мл) добавляли 95% раствор ТРА (0.5 мл) в воде. Смесь перемешивали при комнатной тем- 116 026724 пературе в течение 3 ч, затем добавляли толуол (5 мл), и смесь концентрировали. К концентрату добавляли толуол (5 мл), и летучие вещества выпаривали с получением твердого вещества, которое затем растирали с ацетонитрилом (1 мл). Смесь фильтровали, и полученное твердое вещество лиофилизировали из МеСШводы с получением указанного в заголовке соединения (0.025 г, 97%) в виде белого порошка. ЬС (метод Р): 2.535 мин. ΗΚΜδ (ΕδΙ): рассчитано для «ΒιΝ/ΟΥ [М+Н]+ т/ζ 598.0218, найдено 598.0214. 1Н ЯМР (400 МГц, ^ΜδΟ-й6) δ ррт: 9.37 (к, 1Н), 8.37 (к, 1Н), 7.96 (й, 1=8.6 Гц, 1Н), 7.40 (й, 1=2.0 Гц,Н), 7.33 (йй, 1=8.6, 2.3 Гц, 1Н), 6.98 (й, 1=7.4 Гц, 2Н), 6.83 (й, 1=1.2 Гц, 1Н), 6.62 (й, 1=2.0 Гц, 1Н), 5.11 (к, 2Н), 4.20 (к, 3Н), 3.80 (к, 3Н), 2.26 (к, 3Н).
Пример 109. трет-Бутил 4-(4-(((6-метокси-2-(2-метоксиимидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол-6ил)бензофуран-4-ил)окси)метил)тиазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилат
109А. Этил 2-(1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)тиазол-4-карбоксилат
^5 —
К суспензии трет-бутил 4-карбамотиоилпиперидин-1-карбоксилата (1.50 г, 6.14 ммоль) в этаноле (6 мл) при 0°С добавляли по каплям раствор этил 3-бром-2-оксопропаноата (0.788 мл, 6.26 ммоль) в этаноле (6 мл). Ледяную баню затем удаляли, и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды на протяжении ночи. Затем добавляли триэтиламин (1.5 мл, 10.76 ммоль), и смесь концентрировали почти досуха, и концентрат разбавляли этилацетатом, промывали солевым раствором, высушивали (М^О4) и выпаривали досуха. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии, применяя гексаны-этилацетат в качестве элюента, с получением этил 2-(1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4ил)тиазол-4-карбоксилата (1.55 г, 74.2%) в виде почти бесцветного масла, которое кристаллизовалось при стоянии с получением белого твердого вещества. ЬС (метод А): 2.115 мин. 1Н ЯМР (^ΜδΟ-й6, 400 МГц) δ ррт: 8.42 (к, 1Н), 7.20 (Ьг к, 2Н), 4.29 (ф 1=7.0 Гц, 2Н), 4.00 (т, 1Н), 3.24 (т, 1Н), 2.88 (Ьг к, 1Н), 2.03 (т, 2Н), 1.54 (т, 2Н), 1.29 (1, 1=7.2 Гц, 3Н).
109В. трет-Бутил 4-(4-(гидроксиметил)тиазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилат
К перемешанному раствору этил 2-(1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)тиазол-4карбоксилата (1.430 г, 4.20 ммоль) в ТНР (21 мл) при температуре окружающей среды добавляли лития борогидрид (0.183 г, 8.40 ммоль) с последующим добавлением МеОН (0.340 мл, 8.40 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, перед тем как останавливали насыщенным водным Ν^Ο и экстрагировали Ε1ΟАс. Органическую фазу отделяли, высушивали (М^О4), фильтровали и концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью флэшхроматографии, применяя ПСМШЮАс в качестве элюента, с получением продукта в виде прозрачного бесцветного масла. Это масло переносили в ацетонитрил-воду и лиофилизировали с получением третбутил 4-(4-(гидроксиметил)тиазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилата (0.996 г, 79%) в виде белого твердого вещества. ЬС (метод А): 1.875 мин. 1Н ЯМР (^ΜδΟ-й6, 400 МГц) δ ррт: 7.27 (т, 1Н), 5.26 (1, 1=5.2 Гц, 1Н), 4.52 (й, 1=4.7 Гц, 2Н), 3.99 (й, 1=11.3 Гц, 2Н), 3.15 (т, 1Н), 2.87 (Ьг к, 2Н), 2.00 (т, 2Н), 1.51 (т, 2Н), 1.40 (к, 9Н).
Пример 109. трет-Бутил 4-(4-(((6-метокси-2-(2-метоксиимидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол-6ил)бензофуран-4-ил)окси)метил)тиазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилат
К суспензии 6-метокси-2-(2-метоксиимидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол-6-ил)бензофуран-4-ола (пример 1Н, 0.339 г, 1.069 ммоль) и трет-бутил 4-(4-(гидроксиметил)тиазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилата (0.319 г, 1.069 ммоль) в сухом ТНР (8 мл) добавляли три-н-бутилфосфин (0.694 мл, 2.67 ммоль) с последующим добавлением раствора ΛΌΌΡ (0.674 г, 2.67 ммоль) в ТНР (2 мл), добавляя по каплям на протяжении 30 мин с помощью шприцевого насоса. После перемешивания в течение еще 30 мин реакционную смесь разделяли между Ε1ΟАс и насыщенным водным NаΗСΟз. Органическую фазу отделяли, промывали солевым раствором, высушивали (М^О4), фильтровали и концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии, применяя ПСМ^ОАс в качестве элюента, с получением указанного в заголовке соединения (0.432 г, 67.6%) в виде белого твердого вещества. ЬС (метод А): 2.479 мин. ΗΚΜδ
- 117 026724 (Ε8Ι): рассчитано для С28Н32^О682 [М+Н]+ т/ζ 598.1794, найдено 598.1806. !Н ЯМР (ЭМ8О-д6, 400 МГц) δ ррт: 8.37 (5, 1Н), 7.70 (5, 1Н), 6.98 (д, 1=0.8 Гц, 1Н), 6.83 (дд, 1=0.8, 1.6 Гц, 1Н), 6.61 (д, 1=2.0 Гц, 1Н), 5.26 (5, 2Н), 4.20 (5, 3Н), 4.00 (т, 2Н), 3.80 (5, 3Н), 3.22 (т, 1Н), 2.90 (Ьг 5, 1Н), 2.04 (т, 2Н), 1.55 (т, 2Н), 1.40 (5, 9Н).
Пример 110. (4-(4-(((6-Метокси-2-(2-метоксиимидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол-6-ил)бензофуран-4ил)окси)метил)тиазол-2-ил)пиперидин-1-ил)(фенил)метанон
К перемешанной суспензии трет-бутил 4-(4-(((6-метокси-2-(2-метоксиимидазо[2,1Ь][1,3,4]тиадиазол-6-ил)бензофуран-4-ил)окси)метил)тиазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилата (0.406 г, 0.679 ммоль) в ЭСМ (8 мл) добавляли ТРА (1 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч перед тем как концентрировали досуха. Остаток разделяли ΕΐОΑс-насыщенным водным ΝαНСО3, и органическую фазу отделяли, высушивали Мд8О4, фильтровали и концентрировали досуха с получением 2-метокси-6-(6-метокси-4-((2-(пиперидин-4-ил)тиазол-4-ил)метокси)бензофуран-2ил)имидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазола (ТРА соль, 0.415 г, 100%) в виде бежевого твердого вещества. ЬС (метод А): 1.990 мин. ЬСМ8 (АГО): рассчитано для С23Н24^О482 [М+Н]+ т/ζ 498.13, найдено 498.20.
К перемешанному раствору 2-метокси-6-(6-метокси-4-((2-(пиперидин-4-ил)тиазол-4ил)метокси)бензофуран-2-ил)имидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазола (0.025 г, 0.050 ммоль) в ЭМР (1 мл) добавляли ОША (0.044 мл, 0.250 ммоль) и бензойную кислоту (0.0067 г, 0.055 ммоль) с последующим добавлением НАТИ (0.021 г, 0.055 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч, перед тем как разбавляли ЭМР (1 мл) и сразу же подвергали очистке с помощью препаративной ВЭЖХ (метод А). Фракции, содержащие продукт, концентрировали досуха, и остаток лиофилизировали из смеси МеС№ вода с получением указанного в заголовке соединения (0.012 г, 39.9%) в виде аморфного белого твердого вещества. ЬС (метод А): 2.328 мин. НКМ8 (Ε8Ι): рассчитано для С30Н2^5О582 [М+Н]+ т/ζ 602.1532, найдено 602.1532?Н ЯМР (ЭМ8О-д6, 400 МГц) δ ррт: 8.37 (5, 1Н), 7.72 (5, 1Н), 7.46-7.39 (т, 5Н), 6.98 (д, 1=0.8 Гц, 1Н), 6.83 (дд, 1=0.8, 1.6 Гц, 1Н), 6.61 (д, 1=2.0 Гц, 1Н), 5.26 (5, 2Н), 4.52 (Ьг 5, 1Н), 4.20 (5, 3Н), 3.80 (5, 3Н), 3.65 (Ьг 5, 1Н), 3.08 (т, 3Н), 2.10 (т, 2Н), 1.69 (т, 2Н).
Пример 111. 6-(4-((2-(1-(Изопропилсульфонил)пиперидин-4-ил)тиазол-4-ил)метокси)-6метоксибензофуран-2-ил)-2-метоксиимидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол
К перемешанному раствору 2-метокси-6-(6-метокси-4-((2-(пиперидин-4-ил)тиазол-4ил)метокси)бензофуран-2-ил)имидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазола (0.025 г, 0.050 ммоль) в ЭМР (1 мл) добавляли ЭГЬА (0.044 мл, 0.250 ммоль) и пропан е-2-сульфонилхлорид (5.61 мкл, 0.050 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, перед тем как разбавляли ЭМР (1 мл) и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (метод А). Фракции, содержащие продукт, концентрировали досуха, и остаток лиофилизировали из смеси МеСЛ-вода с получением указанного в заголовке соединения (0.007 г, 0.012 ммоль, 23.19%) в виде аморфного белого твердого вещества. ЬС (метод А): 2.283 мин. НКМ8 (Ε8Ι): рассчитано для С26Н3Д5О683 [М+Н]+ т/ζ 604.1358, найдено 604.1373. !Н ЯМР (ЭМ8О-д6, 400 МГц) δ ррт: 8.37 (5, 1Н), 7.72 (5, 1Н), 6.98 (д, 1=0.8 Гц, 1Н), 6.83 (дд, 1=0.8, 2.0 Гц, 1Н), 6.61 (д, 1=2.0 Гц, 1Н), 5.27 (5, 2Н), 4.20 (5, 3Н), 3.81 (5, 3Н), 3.72 (т, 2Н), 3.24 (т, 2Н), 3.06 (т, 2Н), 2.12 (т, 2Н), 1.67 (т, 2Н), 1.22 (д, 1=7.0 Гц, 6Н).
Пример 112. 2-Метокси-6-(6-метокси-4-((2-(1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)тиазол-4ил)метокси)бензофуран-2-ил)имидазо [2,1-Ь][ 1,3,4]тиадиазол
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной выше в примере 111, и выделяли в виде твердого вещества. ЬС (метод А): 2.172 мин. НКМ8 (Ε8Ι): рассчитано для С24Н2(Д5О683 [М+Н]+ т/ζ 576.1040, найдено 576.1041. !Н ЯМР (ЭМ8О-д6, 400 МГц) δ ррт: 8.37 (5, 1Н), 7.73 (5, 1Н), 6.99 (5, 1Н), 6.84 (дд, 1=0.8, 1.6 Гц, 1Н), 6.61 (д, 1=2.0 Гц, 1Н), 5.27 (5, 2Н), 4.20 (5, 3Н), 3.81 (5, 3Н), 3.64 (т, 2Н), 3.18 (т, 1Н), 2.90 (т, 2Н), 2.89 (5, 3Н), 2.18 (т, 2Н), 1.75 (т, 2Н).
- 118 026724
Пример 113. 2-Метокси-6-(6-метокси-4-((2-(1-(фенилсульфонил)пиперидин-4-ил)тиазол-4ил)метокси)бензофуран-2-ил)имидазо [2,1-Ь][ 1,3,4]тиадиазол
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной выше в примере 111, и выделяли в виде твердого вещества. ЬС (метод А): 2.014 мин. НКМ8 (ΕδΙ): рассчитано для С-1к\..О® [М+Н]+ т/ζ 638.1202, найдено 638.1422. 1Н ЯМР (ПМ8О^6, 400 МГц) δ ррт: 8.37 (5, 1Н), 7.79-7.64 (т, 6Н), 6.97 (ά, 1=0.8 Гц, 1Н), 6.83 (άά, 1=0.8, 1.6 Гц, 1Н), 6.59 (ά, 1=2.0 Гц, 1Н), 5.23 (5, 2Н), 4.20 (5, 3Н), 3.80 (5, 3Н), 3.71 (т, 2Н), 3.06 (т, 1Н), 2.45 (т, 2Н), 2.13 (т, 2Н), 1.72 (т, 2Н).
Пример 114. 2-Метокси-6-(6-метокси-4-((2-(1-((трифторметил)сульфонил)пиперидин-4-ил)тиазол-4ил)метокси)бензофуран-2-ил)имидазо [2,1 -Ь] [ 1,3,4]тиадиазол
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной выше в примере 111, и выделяли в виде твердого вещества. ЬС (метод А): 2.403 мин. НКМ8 (ΕδΙ): рассчитано для С24Н23Р^5О68з [М+Н]+ т/ζ 630.0763, найдено 630.0821. 1Н ЯМР (ПМ8ОЛ, 400 МГц) δ ррт: 8.37 (5, 1Н), 7.74 (5, 1Н), 6.98 (ά, 1=0.8 Гц, 1Н), 6.84 (άά, 1=0.8, 1.6 Гц, 1Н), 6.61 (ά, 1=1.6 Гц, 1Н), 5.27 (5, 2Н), 4.20 (5, 3Н), 3.89 (т, 2Н), 3.80 (5, 3Н), 2.23 (т, 2Н), 1.74 (т, 2Н).
Пример 115. 6-(4-((2-(4,4-Дифторциклогексил)тиазол-4-ил)метокси)-6-метоксибензофуран-2-ил)-2метоксиимидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол
115А. 4,4-Дифторциклогексанкарбоксамид хн νη2
К перемешанному раствору 4,4-дифторциклогексанкарбоновой кислоты (1.50 г, 9.14 ммоль) в ЭСМ (22 мл) добавляли оксалилхлорид (1.600 мл, 18.28 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре, перед тем как выпаривали досуха. Остаток переносили в сухой ТНР (4.5 мл) и добавляли с перемешиванием к ледяному концентрированному водному аммиаку (22 мл). Смесь перемешивали при 0°С в течение 2 мин и затем при комнатной температуре в течение 30 мин, перед тем как разбавляли водой и экстрагировали Б1ОАс. Органическую фазу высушивали (М§8О4), фильтровали и концентрировали досуха с получением 4,4-дифторциклогексанкарбоксамида (1.02 г, 68.4%) в виде белого твердого вещества. Этот материал применяли как таковой на следующей стадии. ЬС (метод Р): 2.567 мин. 1Н ЯМР (ПМ8О^6, 400 МГц) δ ррт: 7.29 (Ьг 5, 1Н), 6.79 (Ьг 5, 1Н), 2.26-2.18 (т, 1Н), 2.071.97 (т, 2Н), 1.86-1.70 (т, 4Н), 1.62-1.51 (т, 2Н).
115В. 4,4-Дифторциклогексанкарботиоамид хн νη2
К раствору 4,4-дифторциклогексанкарбоксамида (1.00 г, 6.13 ммоль) в ТНР (10 мл) добавляли реагент Лоуссона (1.239 г, 3.06 ммоль), и смесь нагревали в герметичном сосуде при 65°С в течение 6 ч. Охлажденную смесь разделяли между БЮАс-насыщенным водным ΝαΉΟΟ^ и органическую фазу промывали солевым раствором, высушивали (М§8О4), фильтровали и концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии, применяя гексаны-ЫОАс в качестве элюента, с получением 4,4дифторциклогексан-карботиоамида (0.634 г, 3.54 ммоль, 57.7%) в виде белого твердого вещества. ЬС (метод Р): 1.432 мин. 1Н ЯМР (ПМ8ОЛ, 400 МГц) δ ррт: 9.42 (Ьг 5, 1Н), 9.15 (Ьг 5, 1Н), 2.63 (т, 1Н),
2.10-2.01 (т, 2Н), 1.90-1.80 (т, 1Н), 1.79-1.72 (т, 5Н).
115С. Этил 2-(4,4-дифторциклогексил)тиазол-4-карбоксилат
В герметично закрывающийся сосуд загружали 4,4-дифторциклогексанкарботиоамид (0.600 г, 3.35 ммоль), этил бромпируват (0.505 мл, 4.02 ммоль) и ί-РгОН (15 мл), и смесь нагревали при 85°С в течение 3 ч. Охлажденную смесь разделяли между БЮАс-насыщенным водным ΝαΠΟΟ3, и органиче- 119 026724 скую фазу высушивали (М§8О4), фильтровали и концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии, применяя гексаны-ЕЮАс в качестве элюента, с получением этил 2-(4,4дифторциклогексил)тиазол-4-карбоксилата (0.600 г, 2.179 ммоль, 65.1%) в виде белого твердого вещества. ЬС (метод Р): 2.089 мин. Ή ЯМР (БМ8ОШ6, 400 МГц) δ ррт: 8.43 (5, 1Н), 4.29 (ф 1=7.0 Гц, 2Н), 3.27 (т, 1Н), 2.20-1.91 (т, 6Н), 1.75 (т, 2Н), 1.30 (ΐ, 1=7.2 Гц, 3Н).
115Ό. (2-(4,4-Дифторциклогексил)тиазол-4-ил)метанол
К ледяному раствору этил 2-(4,4-дифторциклогексил)тиазол-4-карбоксилата (0.580 г, 2.107 ммоль) в ТНР (11 мл) добавляли ЫВН4 (0.092 г, 4.20 ммоль) весь сразу, с последующим добавлением МеОН (0.170 мл, 4.20 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали при 0°С в течение 5 мин и затем при температуре окружающей среды в течение 4 ч. Смесь затем охлаждали на ледяной бане, останавливали добавлением по каплям насыщенного водного ΝΉ40 и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу затем промывали солевым раствором, высушивали (М§8О4), фильтровали и концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии, применяя градиент от 0 до 100% Е!ОАс в гексанах, с получением (2-(4,4-дифторциклогексил)тиазол-4-ил)метанола (0.398 г, 81%) в виде прозрачного бесцветного масла. ЬС (метод Р): 1.776 мин. 1Н ЯМР (БМ8ОШ6, 400 МГц) δ ррт: 7.28 (т, 1Н), 5.26 (Ьг 5, 1Н), 4.52 (5, 2Н), 3.17 (т, 1Н), 2.14-1.90 (т, 6Н), 1.78-1.67 (т, 2Н).
Пример 115. 6-(4-((2-(4,4-Дифторциклогексил)тиазол-4-ил)метокси)-6-метоксибензофуран-2-ил)-2метоксиимидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной в примере 109, и выделяли в виде твердого вещества. ЬС (метод Р): 2.556 мин. НКМ8 (Ε8I): рассчитано для С24Н23РаО482 [М+Н]+ т/ζ 533.1145, найдено 533.1161. Ή ЯМР (БМ8ОШ6, 400 МГц) δ ррт: 8.37 (5, 1Н), 7.71 (5, 1Н), 6.98 (т, 1Н), 6.61 (т, 1Н), 5.28 (т, 2Н), 4.20 (5, 3Н), 3.80 (5, 3Н), 3.24 (т, 1Н), 2.18-1.92 (т, 6Н), 1.76 (т, 2Н).
Пример 116. 5-(4-(((6-Метокси-2-(2-метоксиимидазо[2,1-Ь] [1,3,4]тиадиазол-6-ил)бензофуран-4ил)окси)метил)тиазол-2-ил)изоксазол
116А. Этил 2-(изоксазол-5-ил)тиазол-4-карбоксилат
К суспензии изоксазол-5-карботиоамида (0.500 г, 3.90 ммоль) в этаноле (10 мл) добавляли этил 3бром-2-оксопропаноат (0.598 мл, 4.29 ммоль), и полученную в результате смесь нагревали до 90°С в течение 1.5 ч. Охлажденную реакционную смесь выпаривали досуха, и остаток затем разделяли между этилацетатом и насыщенным водным бикарбонатом натрия. Органическую фазу отделяли, промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом магния и концентрировали под вакуумом. Полученный остаток хроматографировали на силикагеле (ЕСО, элюирование с градиентом этилацетата в дихлорметане) с получением 0.800 г (92%) указанного в заголовке материала в виде красноватого твердого вещества. ЬС (метод В): 2.167 мин. ЬСМ8 (Ε8I): рассчитано для ©Нд^ОзЗ [М+Н]+ т/ζ 225.03; найдено: 225.0. 1Н ЯМР (400 МГц, СБС13) δ ррт: 8.36-8.42 (т, 1Н), 8.28-8.34 (т, 1Н), 6.94-7.10 (т, 1Н), 4.354.53 (т, 2Н), 1.31-1.48 (т, 3Н).
116В. (2-(Изоксазол-5-ил)тиазол-4-ил)метанол
Раствор этил 2-(изоксазол-5-ил)тиазол-4-карбоксилата (0.087 г, 0.388 ммоль) в ТНР (2 мл) при 0°С обрабатывали метанолом (0.056 мл, 1.395 ммоль) с последующим добавлением лития борогидрида (0.030 г, 1.395 ммоль). Через 15 мин охлаждающую баню удаляли, и реакционную смесь перемешивали при 22°С в течение 3 ч. Реакционную смесь затем останавливали насыщенным водным ΝΉ40 и разбавляли дихлорметаном. Водную фазу отделяли и подвергали обратной экстракции (ж3) с дихлорметаном, объединенный органический экстракт высушивали над М§8О4, и выпариванием под пониженным давле- 120 026724 нием получали 0.039 г (5б%) указанного в заголовке материала, который применяли как таковой на следующей стадии. ЬС (метод В): 1.818 мин. ЬСМ8 (АРС1): рассчитано для С7Η7N2О28 [М+Н]+ т/ζ 183.02; найдено: 183.0. 1Н ЯМР (400 МГц, СИСЬ) δ ррт: 8.3б (ά, 1=1.8 Гц, 1Н), 7.41 (5, 1Н), б.87 (ά, 1=1.8 Гц, 1Н), 4.87 (ά, 1=5.4 Гц, 2Н), 3.00 (1, 1=5.4 Гц, 1Н).
Пример 11б. 5-(4-(((б-Метокси-2-(2-метоксиимидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол-б-ил)бензофуран-4ил)окси)метил)тиазол-2-ил)изоксазол
Смесь б-метокси-2-(2-метоксиимидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол-б-ил)бензофуран-4-ола (пример 1Н, 0.032 г, 0.100 ммоль) и (2-(изоксазол-5-ил)тиазол-4-ил)метанола (0.020 г, 0.110 ммоль) в сухом ТНР (2.5 мл) в атмосфере азота обрабатывали при 22°С три-н-бутилфосфином (0.0б5 мл, 0.249 ммоль) с последующим добавлением раствора 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидина (0.0б4 г, 0.249 ммоль) в сухом ТНР (2.5 мл), добавляя по каплям (с помощью шприцевого насоса) на протяжении 1 ч. Полученную в результате бежевую суспензию перемешивали в течение дополнительного 1 ч при комнатной температуре, и затем ее разделяли между этилацетатом и насыщенным водным бикарбонатом натрия. Органическую фазу отделяли, промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом магния и концентрировали под вакуумом. Полученный остаток хроматографировали на силикагеле (18СО, элюирование с градиентом этилацетата в дихлорметане), и полученный материал растирали с метанолом с получением (после фильтрования и сушки под вакуумом) 0.013 г (27%) указанного в заголовке соединения. ЬС (метод А): 2.289 мин. НКМ8 (Е81): рассчитано для С21Η1бN5О582 [М+Н]+ т/ζ 482.0593; найдено: 482.0б02. 1Н ЯМР (400 МГц, СИСЬ) δ ррт: 8.38 (ά, 1=1.9б Гц, 1Н), 7.8б (5, 1Н), 7.58 (5, 1Н), 7.10 (5, 1Н), б.89 (ά, 1=1.90 Гц, 1Н), б.б9 -б.7б (т, 1Н), б.43 (ά, 1=1.57 Гц, 1Н), 5.37-5.45 (т, 2Н), 4.21 (5, 3Н), 3.85 (5, 3Н).
Пример 117. 5-(4-(((б-Метокси-2-(2-метоксиимидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол-б-ил)бензофуран-4ил)окси)метил)тиазол-2-ил)оксазол
117А. Этил 2-(оксазол-5-ил)тиазол-4-карбоксилат
Оксазол-5-карботиоамид (0.390 г, 3.04 ммоль) подвергали взаимодействию с этил 3-бром-2оксопропаноатом (0.2б3 мл, 1.884 ммоль), как описано в примере 11бА выше, с получением 0.085 г (22%) указанного в заголовке материала. ЬС (метод В): 1.811 мин. ЬСМ8 (АРС1): рассчитано для СдНдЫЮ^ [М+Н]+ т/ζ 225.03; найдено: 225.0. 1Н ЯМР (400 МГц, СИСЬ) δ ррт: 8.21 (5, 1Н), 7.98 (5, 1Н), 7.80 (5, 1Н), 4.44 (ц, 1=7.04 Гц, 2Н), 1.41 (1, 1=7.04 Гц, 3Н).
117В. (2-(Оксазол-5-ил)тиазол-4-ил)метанол
Этил 2-(оксазол-5-ил)тиазол-4-карбоксилат (0.112 г, 0.499 ммоль) обрабатывали лития борогидридом (0.022 г, 0.999 ммоль), как описано в примере 11бВ выше, с получением 0.024 г (2б%) указанного в заголовке соединения после флэш-хроматографии. ЬС (метод В): 1.4б2 мин. НКМ8 (Е81): рассчитано для С,^^^ [М+Н]+ т/ζ 183.0228; найдено 183.0222. 1Н ЯМР (400 МГц, СИСЬ) δ ррт: 7.99 (5, 1Н), 7.80 (5, 1Н), 7.32 (5, 1Н), 4.8б (5, 2Н), 2.90(Ьг 5, 1Н).
Пример 117. 5-(4-(((б-Метокси-2-(2-метоксиимидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол-б-ил)бензофуран-4ил)окси)метил)тиазол-2-ил)оксазол
Путем взаимодействия б-метокси-2-(2-метоксиимидазо [2,1 -Ь] [ 1,3,4]тиадиазол-б-ил)бензофуран-4ола (пример 1Н, 0.079 г, 0.249 ммоль) с (2-(оксазол-5-ил)тиазол-4-ил)метанолом (0.050 г, 0.274 ммоль), как описано в примере 11б выше, получали 0.035 г (29%) указанного в заголовке соединения в виде бежевого твердого вещества. ЬС (метод А): 2.278 мин. НКМ8 (Е81): рассчитано для ίΜΗκ,ΝΥ-Υ [М+Н]+ т/ζ 482.0593; найдено 482.0595. Ή ЯМР (400 МГц, СИСЬ) δ ррт: 7.98 (5, 1Н), 7.8б (5, 1Н), 7.б9 (5, 1Н),
- 121 026724
7.46 (к, 1Н), 7.11 (к, 1Н), 6.72 (Ьг й, 1Н), 6.44 (й, 1=1.96 Гц, 1Н), 5.39 (к, 2Н), 4.22 (к, 3Н), 3.85 (к, 3Н).
Пример 118. 4-(4-(((6-Метокси-2-(2-метоксиимидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол-6-ил)бензофуран-4ил)окси)метил)тиазол-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ол
118 А. 4-(4-(((трет-Бутилдиметилсилил)окси)метил)тиазол-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ол
Раствор 2-бром-4-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)тиазола (пример 37В, 3.39 г, 11.00 ммоль) в сухом ТНР (55 мл) охлаждали при -78°С в атмосфере Ν2 и затем добавляли по каплям 1.45 М нбутиллитий (9.10 мл, 13.20 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали в течение 30 мин с получением бледно-коричневого раствора. К этой смеси медленно добавляли раствор дигидро-2Н-пиран4(3Н)-она (1.219 мл, 13.20 ммоль) в сухом ТНР (5 мл), и смесь выдерживали при -78°С в течение 1 ч с получением бледно-коричневого раствора. Реакцию останавливали добавлением насыщенного водного ΝΉ4Ο (15 мл), и затем охлаждающую баню удаляли, и смесь разделяли ЕЮАс-водой. Органическую фазу отделяли, промывали (солевым раствором), высушивали (№28О4) и выпаривали с получением бледно-желтого масла. Флэш-хроматографией (1кто/0-30% ацетон-гексан) получали 4-(4-(((третбутилдиметилсилил)окси)метил)тиазол-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ол (2.97 г, 82%) в виде бесцветного масла, которое кристаллизовалось при стоянии под вакуумом. ЬС (метод А): 2.262 мин. НКМ8 (Е81): рассчитано для С15Н20О3881 [М+Н]+ т/ζ 330.156; найдено 330.158. 1Н ЯМР (400 МГц, ПМ8О-й6): δ 7.23 (к, 1Н), 5.99 (к, 1Н), 4.64 (к, 2Н), 3.64 (т, 4Н), 2.00 (ййй, 1=5.48, 11.35, 13.69 Гц, 2Н), 1.56 (Ьг й, 1=12.91 Гц, 2Н), 0.81 (к, 9Н), 0.00 (к, 6Н).
118В. 4-(4-(Гидроксиметил)тиазол-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ол
К раствору 4-(4-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)тиазол-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ола (2.96 г, 8.98 ммоль) в сухом ТНР (40 мл) в атмосфере Ν2 добавляли триэтиламин тригидрофторид (3.66 мл, 22.46 ммоль) по каплям, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Смесь затем концентрировали до половины объема, и концентрат разбавляли ИСМ и затем добавляли насыщенный водный NаНСО3 (внимание: бурное выделение газа!). Органическую фазу отделяли, промывали (насыщенным водным NаНСО3), высушивали (№28О4) и выпаривали с получением только небольшого количества бледно-желтого остатка. Водную фазу далее насыщали твердым №С1, и смесь экстрагировали ИСМ (х6). Объединенные органические экстракты высушивали (№28О4) и выпаривали с получением белого твердого вещества. Водную фазу затем нейтрализовали концентрированной НС1 (рН 7) и повторно экстрагировали ИСМ (х5). Органический экстракт снова высушивали (№28О4) и выпаривали с получением дополнительного материала в виде не совсем белого твердого вещества. Эти твердые вещества объединяли с получением 4-(4-(гидроксиметил)тиазол-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ола (1.145 г, 59.2%) в виде кремового твердого вещества, которое применяли как таковое на следующей стадии без дополнительной очистки. ЬС (метод А): 0.861 мин. НКМ8 (Е81): рассчитано для С9Н1.0О38 [М+Н]+ т/ζ 216.069; найдено 216.070. 1Н ЯМР (400 МГц, ПМ8О-й6): δ 7.24 (к, 1Н), 6.00 (к, 1Н), 5.21 (ί, 1=5.87 Гц, 1Н),4.48 (й, 1=5.87 Гц, 2Н), 3.68 (т, 4Н), 2.04 (т, 2Н), 1.60 (Ьгй, 1=13.30 Гц, 2Н).
Пример 118. 4-(4-(((6-Метокси-2-(2-метоксиимидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол-6-ил)бензофуран-4ил)окси)метил)тиазол-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ол
В высушенную на пламени горелки колбу добавляли 6-метокси-2-(2-метоксиимидазо[2,1Ь][1,3,4]тиадиазол-6-ил)бензофуран-4-ол (пример 1Н, 0.040 г, 0.126 ммоль) и 4-(4(гидроксиметил)тиазол-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ол (0.034 г, 0.158 ммоль), затем колбу промывали Ν2 и добавляли сухой ТНР (2 мл). К полученной в результате суспензии добавляли три-н-бутилфосфин (0.082 мл, 0.315 ммоль) и затем добавляли по каплям раствор 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидина (0.080 г, 0.315 ммоль) в сухом ТНР (2 мл) (с помощью шприцевого насоса) на протяжении 30 мин. Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение еще 1 ч, и затем ее разбавляли ЕЮАс, промывали (насыщенным водным NаНСО3, Н2О, солевым раствором), высушивали (№28О4) и выпаривали с получением бледно-желтой смолы. Флэш-хроматографией (1кто/0-30% простой эфир-ЭСМ, затем 0-100% ЕЮАс-ЭСМ и окончательно 0-3% МеОН-ЭСМ) получали 4-(4-(((6-метокси-2-(2- 122 026724 метоксиимидазо[2,1-Ь][1,3,д]тиадиазол-6-ил)бензофуран-д-ил)окси)метил)тиазол-2-ил)тетрагидро-2Нпиран-д-ол (0.0д9 г, 76%) в виде бесцветной смолы, которую лиофилизировали из смеси МеСЧ-вода в виде не совсем белого твердого вещества. ЬС (метод А): 2.106 мин. НКМБ (ΈδΙ): рассчитано для С23Н2ЧдОЧ2 [М+Н]+ т/ζ 515.106; найдено 515.107. 1Н ЯМР 0-00 МГц, ^МδΟ-б6): δ 8.33 (5, 1Н), 7.66 (5, 1Н), 6.95 (5, 1Н), 6.80 (5, 1Н), 6.59 (б, 1=1.57 Гц, 1Н), 5.23 (5, 2Н), д.17 (5, 3Н), 3.77 (5, 3Н), 3.70 (т, дН), 2.08 (ббб, 1=5.д8, 10.96, 13.30 Гц, 1Н), 1.6д (Ьг б, 1=12.52 Гц, 2Н).
Пример 119. 6-(д-((2-(д-Фтортетрагидро-2Н-пиран-д-ил)тиазол-д-ил)метокси)-6-метоксибензофуран-2-ил)-2-метоксиимидазо [2,1 -Ь] [ 1,3,д]тиадиазол
119А. д-(д-Метилтиазол-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-д-ол
Раствор д-метилтиазола (0.910 мл, 10.0 ммоль) в сухом ТНР (д5 мл) охлаждали при -78°С в атмосфере Ν2 и затем добавляли по каплям н-бутиллитий (1.д5 М в гексанах, 7.59 мл, 11.00 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали в течение 15 мин с получением ярко-желтого раствора. К этой смеси медленно добавляли раствор дигидро-2Н-пиран-д(3Н)-она (1.108 мл, 12.00 ммоль) в сухом ТНР (5 мл), и смесь выдерживали при -78°С в течение 1 ч с получением бледно-желтого раствора. Реакцию затем останавливали добавлением насыщенного водного ΝΚ·|Ο (5 мл), и смесь разделяли Е1ОАс-водой. Органическую фазу отделяли, промывали (солевым раствором), высушивали 0аЧОд) и выпаривали с получением бледно-желтого масла, которое затвердевало при стоянии под вакуумом. Флэшхроматографией (15со/0-50% ацетон-гексан) получали д-(д-метилтиазол-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-д-ол (1.535 г, 77%) в виде белого кристаллического твердого вещества. Этот материал применяли как таковой на следующей стадии. ЬС (метод А): 1.091 мин. НКМδ: рассчитано для С9Н1дЫОЧ [М+1]+ т/ζ 200.075; найдено 200.075. 1Н ЯМР 000 МГц, ^МδΟ-б6) δ ррт: 1.59 (Ьг б, 1=12.52 Гц, 2Н), 2.0д (ббб, 1=5.87, 10.56, 13.30 Гц, 2Н), 2.29 (5, 3Н), 3.72-3.62 (т, дН), 5.95 (5, 1Н), 7.08 (5, 1Н).
119В. (2-(д-Фтортетрагидро-2Н-пиран-д-ил)-д-метилтиазол
К раствору д-(д-метилтиазол-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-д-ола (0.022 г, 0.110 ммоль) в дихлорметане (1.75 мл), охлажденному при 0°С в атмосфере азота, добавляли ^АδТ (0.018 мл, 0.138 ммоль) по каплям. Полученную в результате реакционную смесь оставляли перемешиваться при 0°С в течение 2 ч, и затем добавляли насыщенный водный карбонат натрия, и гетерогенную смесь энергично перемешивали в течение 15 мин, чтобы обеспечить полную остановку реакции. Смесь затем разделяли дихлорметаном и насыщенным водным раствором бикарбоната. Органический слой отделяли, высушивали над сульфатом магния и концентрировали под пониженным давлением. Сырой продукт (0.021 г, 95%) применяли как таковой на следующей стадии. ЬС (метод А): 1.722 мин. ΜΜδ (АРС1): рассчитано для С9Н13РNΟδ [М+Н]+ т/ζ 202.07, найдено 202.2. 1Н ЯМР (СОС13, д00 МГц) δ ррт: 2.00-2.11, (т, 2Н), 2.28-2Л9 (т, 2Н), 2.д5 (5, 3Н), 3.79-3.98 (т, дН), 6.88 (5, 1Н).
119С. д-(Бромметил)-2-(д-фтортетрагидро-2Н-пиран-д-ил)тиазол
В герметично закрытый сосуд загружали 2-(д-фтортетрагидро-2Н-пиран-д-ил)-д-метилтиазол (0.021 г, 0.10д ммоль), тетрахлорид углерода (2 мл), ΝΒδ (0.020д г, 0.115 ммоль) и бензоилпероксид (0.002 г, 8.26 мкмоль). Реакционную смесь затем перемешивали при 85°С в течение 2.5 ч. После охлаждения сырую реакционную смесь переносили в дихлорметан, и имеющееся твердое вещество удаляли фильтрованием. Фильтрат концентрировали, и сырой остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (метод А) с получением чистого указанного в заголовке соединения (0.010 г, 3д%). ЬС (метод А): 1.78д мин. Ι.ίΑΙδ (АРС1): рассчитано для С9Н12В1Р^ [М+Н]+ т/ζ 279.98, найдено 280.0. 1Н ЯМР (СП3ОП, д00 МГц) δ ррт: 1.96-2.09 (т, 2Н), 2.26-2Л6 (т, 2Н), 3.77-3.96 (т, дН), д.62 (5, 2Н), 7.60 (5, 1Н).
Пример 119. 6-(д-((2-(д-Фтортетрагидро-2Н-пиран-д-ил)тиазол-д-ил)метокси)-6-метоксибензофуран-2-ил)-2-метоксиимидазо [2,1 -Ь] [ 1,3,д]тиадиазол
К раствору 6-метокси-2-(2-метоксиимидазо[2,1-Ь][1,3,д]тиадиазол-6-ил)бензофуран-д-ола (пример 1Н, 0.009 г, 0.028 ммоль) и д-(бромметил)-2-(д-фтортетрагидро-2Н-пиран-д-ил)тиазола (0.010 г, 0.036 ммоль), перемешанному в ЭМР (1 мл) в атмосфере азота, добавляли карбонат калия (0.009 г,
- 123 026724
0.065 ммоль), и полученную в результате реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Сырую реакционную смесь разбавляли дихлорметаном, промывали водой и солевым раствором, высушивали над М§8О4, фильтровали и концентрировали. Полученный сырой остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (метод А) с получением чистого указанного в заголовке соединения (0.010 г, 68%). ЬС (метод А): 2.376 мин. ЬСМ8 (Ε8Ι): рассчитано для С23Н22Р^О582 [М+Н]+ т/ζ 517.1016, найдено 517.1054. 1Н ЯМР (ПМ8О-й6, 400 МГц) δ ррт: 2.01-2.15 (т, 2Н), 2.17-2.39 (т, 2Н), 3.63-3.77 (т, 2Н), 3.78-3.90 (т, 2Н), 3.81 (5, 3Н), 4.20 (5, 3Н), 5.32 (5, 2Н), 6.62 (й, 1=2.0 Гц, 1Н), 6.84 (й, 1=0.8 Гц, 1Н), 7.00 (5, 1Н), 7.93 (5, 1Н), 8.37 (5, 1Н).
Пример 120. 2-Метокси-6-(6-метокси-4-((2-(4-метокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил)тиазол-4ил)метокси)бензофуран-2-ил)имидазо [2,1-Ь][ 1,3,4]тиадиазол
120А. 4-(((трет-Бутилдиметилсилил)окси)метил)-2-(4-метокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил)тиазол
К суспензии гидрида натрия (0.097 г, 2.428 ммоль) [примечание: 60% №-)Н в масле промывали от масла гексанами (х2), перед тем как добавляли сухой ТНР в реакционную колбу] в сухом ТНР (5 мл) в атмосфере Ν2 добавляли раствор 4-(4-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)тиазол-2-ил)тетрагидро2Н-пиран-4-ола (пример 118А, 0.400 г, 1.214 ммоль) в сухом ТНР (3 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре до тех пор, пока не закончилось выделение газа (приблизительно 30 мин). К полученной в результате бледно-желтой смеси добавляли иодометан (0.091 мл, 1.457 ммоль) по каплям, и продолжали перемешивание при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь затем останавливали путем осторожного добавления насыщенного водного ΝΠ-ιΟ (5 мл), и далее разделяли ΕΐΟЛсводой. Органическую фазу отделяли, высушивали (№28О4) и выпаривали с получением почти бесцветного масла. Флэш-хроматографией (Шсо/0-50% ΕΐΟЛс-гексан) получали 4-(((третбутилдиметилсилил)окси)метил)-2-(4-метокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил)тиазол (0.362 г, 87%) в виде бесцветного масла, которое применяли как таковое на следующей стадии. ЬС (метод А): 2.442 мин. НКМ8 (Ε8Ι): рассчитано для С Н; ΝΌ;88ι [М+Н]+ т/ζ 344.171; найдено 344.173. 1Н ЯМР (400 МГц, ОМ8О-й6): δ 7.42 (5, 1Н), 4.67 (5, 2Н), 3.58 (т, 4Н), 2.99 (5, 3Н), 2.01 (т, 2Н), 1.87 (т, 2Н), 0.81 (5, 9Н), 0.00 (5, 6Н).
120В. (2-(4-Метокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил)тиазол-4-ил)метанол
К раствору 4-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-2-(4-метокситетрагидро-2Н-пиран-4ил)тиазола (0.358 г, 1.042 ммоль) в сухом ТНР (10 мл) в атмосфере Ν2 добавляли триэтиламин тригидрофторид (0.848 мл, 5.21 ммоль) по каплям, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Смесь затем разбавляли ЭСМ, и раствор промывали (насыщенным водным NаНСΟ3), высушивали (№28О4) и выпаривали с получением (2-(4-метокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил)тиазол-4-ил)метанола (0.227 г, 95%) в виде почти бесцветной смолы, которую применяли как таковую на следующей стадии. ЬС (метод А): 1.301 мин. НКМ8 (Ε8Ι): рассчитано для СшН16ДО38 [М+Н]+ т/ζ 230.085; найдено 230.085. Ή ЯМР (400 МГц, ОМ8О-й6): δ 7.38 (1, 1=1.17 Гц, 1Н), 5.23 (1, 1=5.48 Гц, 1Н), 4.48 (й1, 1=1.17, 5.48 Гц, 2Н), 3.58 (т, 4Н), 2.99 (5, 3Н), 2.01 (т, 2Н), 1.87 (т, 2Н).
Пример 120. 2-Метокси-6-(6-метокси-4-((2-(4-метокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил)тиазол-4ил)метокси)бензофуран-2-ил)имидазо [2,1 -Ь] [ 1,3,4]тиадиазол
В высушенную на пламени горелки колбу добавляли 6-метокси-2-(2-метоксиимидазо[2,1Ь][1,3,4]тиадиазол-6-ил)бензофуран-4-ол (пример 1Н, 0.040 г, 0.126 ммоль) и (2-(4-метокситетрагидро2Н-пиран-4-ил)тиазол-4-ил)метанол (0.036 г, 0.158 ммоль), затем колбу промывали Ν2 и добавляли сухой ТНР (2 мл). К полученной в результате суспензии добавляли три-н-бутилфосфин (0.082 мл, 0.315 ммоль), и затем добавляли по каплям раствор 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидина (0.080 г, 0.315 ммоль) в сухом ТНР (2 мл) (с помощью шприцевого насоса) на протяжении 30 мин. Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение еще 1 ч, и затем ее разбавляли Ε1ΟЛс, промывали (насыщенным водным NаНСΟ3, Н2О, солевым раствором), высушивали (№28О4) и выпаривали с получением бледно-желтой смолы. Флэш-хроматографией (Шсо/0-50% простой эфир-ЭСМ) получали 2- 124 026724 метокси-6-(6-метокси-4-((2-(4-метокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил)тиазол-4-ил)метокси)бензофуран-2ил)имидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол (0.045 г, 67.5%) в виде белого твердого вещества. ЬС (метод А): 2.348 мин. НКМ8 (Ε8Ι): рассчитано для С24Н25Н4О682 [М+Н]+ т/ζ 529.122; найдено 529.124. 1Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-46): δ 8.33 (5, 1Н), 7.84 (5, 1Н), 6.95 (5, 1Н), 6.80 (5, 1Н), 6.59 (4, 1=1.57 Гц, 1Н), 5.23 (5, 2Н), 4.17 (5, 3Н), 3.77 (5, 3Н), 3.64 (т, 4Н), 3.06 (5, 3Н), 2.09 (т, 2Н), 1.95 (т, 2Н).
Пример 121. 4-(4-(((6-Метокси-2-(2-метоксиимидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол-6-ил)бензофуран-4ил)окси)метил)тиазол-2-ил)-2,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ол
121А. 4-(4-(((трет-Бутилдиметилсилил)окси)метил)тиазол-2-ил)-2,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран4-ол
Раствор 2-бром-4-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)тиазола (пример 37В, 5.00 г, 16.22 ммоль) в сухом ТНР (75 мл) охлаждали при -78°С в атмосфере Ν2, и затем добавляли по каплям 1.45 М нбутиллитий (11.89 мл, 17.84 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали в течение 15 мин с получением бледно-коричневого раствора. К этой смеси медленно добавляли раствор 3,5диметилдигидро-2Н-пиран-4(3Н)-она (2.494 г, 19.46 ммоль) [АиЬе, ί. еΐ а1., ί. Огд. Сйет., 69:1716 (2004)] в сухом ТНР (5 мл) и продолжали перемешивание при -78°С в течение 2 ч с получением светлокоричневого раствора. Реакцию затем останавливали добавлением насыщенного водного НН4С1 (10 мл), охлаждающую баню удаляли, и смесь разделяли ΕΐΟАс-водой. Органическую фазу отделяли, промывали (водой, солевым раствором), высушивали (На28О4) и выпаривали с получением бледно-желтого масла. Флэш-хроматографией (Ι5^/0-100% ΕΐΟАс-толуол) получали не чистый продукт в виде бесцветного масла (2.11 г). Этот материал повторно хроматографировали (Шсо/0-50% простой эфир-хлороформ) с получением 4-(4-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)тиазол-2-ил)-2,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран4-ола (1.767 г, 30.5%) в виде вязкого масла, которое затвердевало при стоянии. Этот материал применяли как таковой на следующей стадии. ЬС (метод А): 2.352 мин. НКМ8 (Ε8Ι): рассчитано для С17Н32НО3881 [М+Н]+ т/ζ 358.187; найдено 358.188. 1Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-46): δ 7.30 (5, 1Н), 5.94 (5, 1Н), 4.64 (5, 2Н), 3.78 (44ч, 1=1.57, 6.26, 12.52 Гц, 2Н), 1.98 (4, 1=12.52 Гц, 2Н), 1.36 (ΐ, 1=12.52 Гц, 2Н), 1.00 (4, 1=6.26 Гц, 6Н), 0.80 (5, 9Н), 0.00 (5, 6Н).
121В. 4-(4-(Г идроксиметил)тиазол-2-ил)-2,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ол
К раствору 4-(4-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)тиазол-2-ил)-2,6-диметилтетрагидро-2Нпиран-4-ола (1.742 г, 4.87 ммоль) в сухом ТНР (30 мл) в атмосфере Ν2 добавляли триэтиламин тригидрофторид (2.380 мл, 14.61 ммоль) по каплям, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 14 ч. Смесь затем разбавляли ЭСМ. и раствор промывали (насыщенным водным №-1НСО3). высушивали (№28О4) и выпаривали с получением продукта (0.800 г, 68%) в виде бледно-желтого твердого вещества. Водную фазу насыщали твердым №)С1 и экстрагировали ΕΐΟАс (х2) с получением (после отделения, сушки и выпаривания объединенной органической фазы) дополнительных 0.329 г (28%) продукта в виде белого кристаллического твердого вещества. Твердые вещества объединяли с получением 4-(4(гидроксиметил)тиазол-2-ил)-2,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ола (1.129 г, 95%), который был практически чистым, и применяли как таковой на следующей стадии. ЬС (метод А): 1.210 мин. НКМ8 (Ε8Ι): рассчитано для С11Н18НО38 [М+Н]+ т/ζ 244.100; найдено 244.101. 1Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-46): δ 7.29 (5, 1Н), 5.95 (5, 1Н), 5.20 (ΐ, 1=5.87 Гц, 1Н), 4.48 (4, 1=5.48 Гц, 2Н), 3.78 (44ч, 1=1.96, 6.26, 11.35 Гц, 2Н), 2.02 (4, 1=12.91 Гц, 2Н), 1.39 (ΐ, 1=11.74 Гц, 2Н), 1.04 (4, 1=6.26 Гц, 6Н).
Пример 121. 4-(4-(((6-Метокси-2-(2-метоксиимидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол-6-ил)бензофуран-4ил)окси)метил)тиазол-2-ил)-2,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ол
- 125 026724
Ь][1,3,4]тиадиазол-б-ил)бензофуран-4-ол (пример 1Н, 0.б00 г, 1.891 ммоль) и 4-(4(гидроксиметил)тиазол-2-ил)-2,б-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ол (0.552 г, 2.2б9 ммоль), затем колбу промывали Ν2 и добавляли сухой ТНР (20 мл). К полученной в результате суспензии добавляли три-нбутилфосфин (1.228 мл, 4.73 ммоль), и затем добавляли по каплям раствор 1,1'(азодикарбонил)дипиперидина (1.205 г, 4.73 ммоль) в сухом ТНР (8 мл) (с помощью шприцевого насоса) на протяжении 30 мин. Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение еще 1 ч, и затем ее останавливали насыщенным водным NаΗСΟ3 и разделяли ЭСМ-водой. Органический экстракт отделяли, высушивали (Να28Ο4) и выпаривали с получением бледно-желтого твердого вещества. Флэш-хроматографией (18со/0-100% Е1ОАс-ОСМ) получали твердое вещество, которое растирали с МеСN с получением (после фильтрования, промывания минимальным объемом МеСN и сушки под вакуумом) 4-(4-(((б-метокси-2-(2-метоксиимидазо [2,1 -Ь] [ 1,3,4]тиадиазол-б-ил)бензофуран-4ил)окси)метил)тиазол-2-ил)-2,б-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ола (б79 мг, бб%) в виде кремового твердого вещества. ЬС (метод А): 2.202 мин. НКМ8 (Е81): рассчитано для С25Н27ИОб82 [М+Н]+ т/ζ 543.137; найдено 543.140. 1Н ЯМР (400 МГц, ПМ8О-бб): δ 8.30 (8, 1Н), 7.б8 (8, 1Н), б.89 (8, 1Н), б.7б (8, 1Н), б.59 (б, 1=1.90 Гц, 1Н), б.01 (8, 1Н), 5.22 (8, 2Н), 4.14 (8, 3Н), 3.7б (т, 2Н), 3.73 (8, 3Н), 2.00 (б, 1=11.7б Гц, 2Н), 1.37 (ΐ, 1=11.74 Гц, 2Н), 0.99 (б, 1=б.2б Гц, бН).
Пример 122. б-(4-((2-(4-Фтор-2,б-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)тиазол-4-ил)метокси)-бметоксибензофуран-2-ил)-2-метокси-имидазо [2,1 -Ь] [ 1,3,4]тиадиазол
К ледяной суспензии 4-(4-(((б-метокси-2-(2-метоксиимидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол-бил)бензофуран-4-ил)окси)метил)тиазол-2-ил)-2,б-диметил-тетрагидро-2Н-пиран-4-ола (0.023 г, 0.042 ммоль) в ЭСМ (3 мл) в атмосфере Ν2 добавляли ОА8Т (0.014 мл, 0.10б ммоль) по каплям, и полученную в результате смесь перемешивали при 0°С в течение 20 мин. Добавляли еще аликвоту ЭА8Т (0.007 мл, 0.053 ммоль), охлаждающую баню удаляли, и полученный в результате бледно-желтый раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1б ч. Реакционную смесь затем повторно охлаждали при 0°С и останавливали добавлением по каплям насыщенного водного NаΗСΟ3 (3 мл). Смесь энергично перемешивали при 0°С в течение 5 мин, и затем охлаждающую баню удаляли и продолжали перемешивание до тех пор, пока не переставало наблюдаться выделение газа. Органическую фазу далее отделяли и сразу наносили на предколонку с силикагелем. Флэш-хроматографией (18со/0-100% ЕЮАсгексан) получали б-(4-((2-(4-фтор-2,б-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)тиазол-4-ил)метокси)-бметоксибензофуран-2-ил)-2-метокси-имидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол (0.020 г, выход 87%) в виде бесцветной смолы, которую лиофилизировали из смеси МеСквода с получением белого твердого вещества. ЯМР показал, чтооно представляет собой смесь изомеров 3:2. ЬС (метод А): 2.470 мин. НКМ8 (Е81): рассчитано для С25Н2бРН,О582 [М+Н]+ т/ζ 545.133; найдено 545.135. 1Н ЯМР (400 МГц, ПМ8О-бб): δ 8.31 (8, 0.4Н), 8.30 (8, 0.бН), 7.97 (8, 0.бН), 7.84 (8, 0.4Н), б.93 (8, 0.4Н), б.91 (8, 0.бН), б.77 (т, 1Н), б.58 (б, 1=1.9б Гц, 0.бН), б.5б (б, 1=1.57 Гц, 0.4Н), 5.29 (8, 1.2Н), 5.23 (8, 0.8Н), 4.14 (8, 3Н), 3.7б (т, 0.8Н), 3.74 (8, 1.2Н), 3.73 (8, 1.8Н), 3.53 (т, 1.2Н), 2.38 (бб, 1=1.9б, 12.52 Гц, 1Н), 2.07 (т, 1Н), 1.83-1.01 (т, 2Н), 1.10 (б, 1=б.2б Гц, 2.4Н), 1.08 (б, 1=б.2б Гц, 3.бН).
Пример 123. 3-(4-(((б-Метокси-2-(2-метоксиимидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол-б-ил)бензо-фуран-4ил)окси)метил)тиазол-2-ил)тетрагидрофуран-3-ол
123А. 3-(4-(((трет-Бутилдиметилсилил)окси)метил)тиазол-2-ил)тетрагидрофуран-3-ол
Раствор 2-бром-4-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)тиазола (пример 37В, 1.542 г,
5.000 ммоль) в сухом ТНР (20 мл) охлаждали при -78°С в атмосфере Ν2 и затем добавляли по каплям 1.45 М н-бутиллитий (3.79 мл, 5.50 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали в течение 15 мин с получением бледно-желто-коричневого раствора. К этой смеси медленно добавляли раствор дигидрофуран-3(2Н)-она (0.517 г, б.00 ммоль) в сухом ТНР (2.5 мл), и смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч с получением светло-коричневого раствора. Реакцию затем останавливали добавлением насыщенного водного ΝΗΟ (5 мл), охлаждающую баню удаляли, и смесь разделяли ЕЮАс-водой. Органическую фазу отделяли, промывали (солевым раствором), высушивали (Να28Ο4) и выпаривали с получением бледножелтого масла. Флэш-хроматографией (18со/0-50% ЕЮАс-гексан) получали 3-(4-(((трет- 12б 026724 бутилдиметилсилил)окси)метил)тиазол-2-ил)тетрагидрофуран-3-ол (1.052 г, 66.7%) в виде масла, которое кристаллизовалось при стоянии под вакуумом. Этот материал применяли как таковой на следующей стадии. ЬС (метод А): 2.226 мин. НКМ8 (ЕМ): рассчитано для С14Н2^О38М [М+Н]+ т/ζ 316.140; найдено 316.147. 1Н ЯМР (400 МГц, ПМ8О-й6): δ 7.28 (5, 1Н), 6.32 (5, 1Н), 4.65 (5, 2Н), 3.92 (т, 2Н), 3.78 (ф 1=9.00 Гц, 2Н), 2.36 (й(, 1=9.00, 12.52 Гц, 1Н), 2.09 (й(, 1=5.09, 12.52 Гц, 1Н), 0.82 (5, 9Н), 0.00 (5, 6Н).
123В. 3-(4-(Г идроксиметил)тиазол-2 -ил)тетрагидро фуран-3 -ол
К раствору 3 -(4-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)тиазол-2-ил)тетрагидрофуран-3 -ола (1.022 г, 3.24 ммоль) в сухом ТНР (20 мл) в атмосфере Ν2 добавляли триэтиламин тригидрофторид (1.319 мл, 8.10 ммоль) по каплям, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Смесь затем разбавляли ЭСМ, и затем добавляли насыщенный водный NаНСО3 (внимание: бурное выделение газа). Органическую фазу отделяли, промывали (насыщенным водным NаНСО3), высушивали (№28О4) и выпаривали с получением бесцветной смолы, которая затвердевала при стоянии под вакуумом. Водную фазу насыщали твердым №Ю1 и повторно экстрагировали ЬСМ с получением (после сушки как ранее) дополнительной бесцветной смолы, которая также затвердевала при стоянии. Эти твердые вещества объединяли с получением 3-(4-(гидроксиметил)тиазол-2-ил)тетрагидрофуран-3-ола в виде кремового твердого вещества. Этот материал применяли как таковой на следующей стадии без дополнительной очистки. ЬС (метод А): 0.734 мин. НКМ8 (ЕМ): рассчитано для СдН^О^ [М+Н]+ т/ζ 202.054; найдено 202.055. 1Н ЯМР (400 МГц, ПМ8О-й6): δ 7.18 (5, 1Н), 6.23 (5, 1Н), 5.12 (Ьг 5, 1Н), 4.37 (5, 2Н), 3.85 (йй, 1=1.57, 9.00 Гц, 1Н), 3.84 (й, 1=9.00 Гц, 1Н), 3.74 (й, 1=9.00 Гц, 1Н), 3.68 (й, 1=9.00 Гц, 1Н), 2.29 (й(, 1=9.00, 12.91 Гц, 1Н), 2.02 (й(, 1=5.09, 12.52 Гц, 1Н).
Пример 123. 3-(4-(((6-Метокси-2-(2-метоксиимидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол-6-ил)бензофуран-4ил)окси)метил)тиазол-2-ил)тетрагидрофуран-3-ол
В высушенную на пламени горелки колбу добавляли 6-метокси-2-(2-метоксиимидазо[2,1Ь][1,3,4]тиадиазол-6-ил)бензофуран-4-ол (пример 1Н, 0.063 г, 0.200 ммоль) и 3-(4-(гидроксиметил)тиазол-2-ил)тетрагидрофуран-3-ол (0.040 г, 0.200 ммоль), затем колбу промывали Ν2 и добавляли сухой ТНР (5 мл). К полученной в результате суспензии добавляли три-н-бутилфосфин (0.123 мл, 0.500 ммоль) и затем добавляли по каплям (с помощью шприцевого насоса) раствор 1,1'(азодикарбонил)дипиперидина (0.127 г, 0.500 ммоль) в сухом ТНР (2 мл) на протяжении 30 мин. Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение еще 1 ч, и затем ее разбавляли ЕЮАс, промывали (насыщенным водным NаНСО3, Н2О, солевым раствором), высушивали (№28О4) и выпаривали с получением бледно-желтого полутвердого вещества. Флэш-хроматографией (Шсо/0-100% ЕЮАс-ЬСМ) получали 3-(4-(((6-метокси-2-(2-метоксиимидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол-6ил)бензофуран-4-ил)окси)метил)тиазол-2-ил)тетрагидрофуран-3-ол (0.015 г, 14.98%) в виде твердого вещества. ЬС (метод А): 2.161 мин. НКМ8 (ЕМ): рассчитано для С22Н2^4О682 [М+Н]+ т/ζ 501.090; найдено 501.092. 1Н ЯМР (400 МГц, ПМ8О-й6): δ 8.33 (5, 1Н), 7.71 (5, 1Н), 6.95 (5, 1Н), 6.80 (5, 1Н), 6.58 (й, 1=1.57 Гц, 1Н), 6.44 (5, 1Н), 5.23 (5, 2Н), 4.17 (5, 3Н), 3.98 (й, 1=5.09 Гц, 1Н), 3.96 (й, 1=5.48 Гц, 1Н), 3.88 (й, 1=9.00 Гц, 1Н), 3.83 (й, 1=9.00 Гц, 1Н), 3.77 (5, 3Н), 2.43 (т, 1Н), 2.16 (й(, 1=5.09, 12.52 Гц, 2Н).
Пример 124. 4-(4-(((6-Метокси-2-(2-метоксиимидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол-6-ил)бензофуран-4ил)окси)метил)-5-метилтиазол-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ол
124А. (5-Метилтиазол-4-ил)метанол
К ледяному раствору этил 5-метилтиазол-4-карбоксилата (2.57 г, 15.00 ммоль) в сухом ТНР (50 мл) в атмосфере Ν2 добавляли лития борогидрид (0.654 г, 30.0 ммоль) весь сразу, с последующим добавлением МеОН (1.214 мл, 30.0 ммоль) по каплям. Затем охлаждающую баню удаляли, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Смесь затем повторно охлаждали при 0°С и осторожно останавливали медленным добавлением насыщенного водного ΝΉ4Ο (20 мл) с энергичным перемешиванием. Затем охлаждающую баню удаляли, и смесь разделяли ЕЮАс-водой. Органическую фазу отделяли, и затем ее промывали водой и солевым раствором. Объединенную водную фазу насыщали твердым №Ю1 и повторно экстрагировали ЕЮАс (Ж4). Объединенную органическую фазу высушивали (№28О4) и выпа- 127 026724 ривали с получением желтого масла, которое очищали с помощью флэш-хроматографии (15со/0-100% ЕЮАс-ОСМ) с получением (5-метилтиазол-4-ил)метанола (1.144 г, 59.0%) в виде почти бесцветного масла, которое кристаллизовалось при стоянии под вакуумом с образованием твердого вещества. Этот материал применяли как таковой на следующей стадии. ЬС (метод X): 0.620 мин. НКМ8 (Е81): рассчитано для С5Н8ЫО8 [М+Н]+ т/ζ 130.032; найдено 130.032. !Н ЯМР (400 МГц, ОМ8О^6): δ 8.75 (5, 1Н), 4.98 (,г 5, 1Н), 4.46 (5, 2Н), 2.40 (5, 3Н).
124В. 4-(((трет-Бутилдиметилсилил)окси)метил) -5 -метилтиазол
К раствору (5-метилтиазол-4-ил)метанола (1.134 г, 8.78 ммоль) и имидазола (1.793 г, 26.3 ммоль) в ОМР (40 мл) в атмосфере Ν2 добавляли трет-бутилдиметилхлорсилан (1.455 г, 9.66 ммоль), и полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере Ν2 в течение 16 ч. Раствор затем концентрировали под пониженным давлением, и оставшееся масло разделяли ЕЮАснасыщенным водным ΝΉ4Ο. Органическую фазу отделяли, промывали (водой, солевым раствором), высушивали (№28О4) и выпаривали с получением бледно-желтого вязкого масла. Флэш-хроматографией (15со/0-10% Е1ОАс-ОСМ) получали 4-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-5-метилтиазол (1.484 г, 69.4%) в виде бесцветного масла, которое применяли как таковое на следующей стадии. ЬС (метод А): 2.272 мин. НКМ8 (Е81): рассчитано для С„Н2^О881 [М+Н]+ т/ζ 244.119; найдено 244.123. Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8.46 (5, 1Н), 4.74 (5, 2Н), 2.43 (5, 3Н), 0.82 (5, 9Н), 0.00 (5, 6Н).
124С. 4-(4-(((трет-Бутилдиметилсилил)окси)метил)-5-метилтиазол-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ол
Раствор 4-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-5-метилгиазола (1.480 г, 6.08 ммоль) в сухом ТНР (45 мл) охлаждали при -78°С в атмосфере Ν2 и затем добавляли по каплям н-бутиллитий (1.45 М в гексанах, 5.03 мл, 7.30 ммоль). Первоначально бесцветный раствор становился ярко-пурпурным к концу добавления, и полученную в результате смесь перемешивали в течение 15 мин при этой же температуре. К этому пурпурному раствору медленно добавляли раствор дигидро-2Н-пиран-4(3Н)-она (0.674 мл, 7.30 ммоль) в сухом ТНР (3 мл), и раствор выдерживали при -78°С в течение 1 ч, с получением бледнооранжевого раствора. Реакцию затем останавливали добавлением насыщенного водного ΝΉ4Ο (10 мл), и затем охлаждающую баню удаляли, и смесь разделяли ЕЮАс-водой. Органическую фазу отделяли, промывали (солевым раствором), высушивали (№28О4) и выпаривали с получением бледно-желтого масла. Флэш-хроматографией (15со/0-30% ацетон-гексан) получали 4-(4-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-5-метилтиазол-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ол (1.865 г, 89%) в виде бесцветного масла, которое применяли как таковое на следующей стадии. ЬС (метод А): 2.297 мин. НКМ8 (Е81): рассчитано для С16Н3(^О3881 [М+Н]+ т/ζ 344.172; найдено 344.176. Ή ЯМР (400 МГц, ОМ8О^6): δ 5.92 (5, 1Н), 4.59 (5, 2Н), 3.66 (т, 4Н), 2.34 (5, 3Н), 2.00 (т, 2Н), 1.57 (ά, 1=12.91 Гц, 2Н), 0.81 (5, 9Н), 0.00 (5, 6Н).
124Ώ. 4-(4-(Г идроксимеτил)-5-меτилгиазол-2-ил)τеτрагидро-2Н-пиран-4-ол
К раствору 4-(4-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-5-метилгиазол-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран4-ола (1.861 г, 5.42 ммоль) в сухом ТНР (15 мл) в атмосфере Ν2 добавляли триэтиламин тригидрофторид (2.65 мл, 16.25 ммоль) по каплям, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Смесь затем концентрировали до около половины объема под пониженным давлением, и концентрат разбавляли ОСМ, и раствор промывали (насыщенным водным NаНСО3), высушивали (№28О4) и выпаривали с получением 4-(4-(гидроксиметил)-5-метилтиазол-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ола (1.114 г, 90%) в виде белого твердого вещества. Этот материал был практически чистым и его применяли как таковой на следующей стадии. ЬС (метод А): 1.062 мин. НКМ8 (Е81): рассчитано для С10Нк^О38 [М+Н]+ т/ζ 230.085; найдено 230.086. !Н ЯМР (400 МГц, ОМ8О^6): δ 5.90 (5, 1Н), 4.93 (ΐ, 1=5.87 Гц, 1Н), 4.38 (ά, 1=5.48 Гц, 2Н), 3.67 (т, 4Н), 2.34 (5, 3Н), 2.02 (т, 2Н), 1.58 (ά, 1=11.74 Гц, 2Н).
Пример 124. 4-(4-(((6-Метокси-2-(2-метоксиимидазо[2,1-,][1,3,4]тиадиазол-6-ил)бензофуран-4ил)окси)метил)-5-метилтиазол-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ол
В высушенную на пламени горелки колбу добавляли 6-метокси-2-(2-метоксиимидазо[2,1,][1,3,4]тиадиазол-6-ил)бензофуран-4-ол (пример 1Н, 0.060 г, 0.189 ммоль) и 4-(4-(гидроксиметил)-5- 128 026724 метилтиазол-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ол (0.054 г, 0.236 ммоль), затем колбу промывали Ν2 и добавляли сухой ТНР (3 мл). К полученной в результате суспензии добавляли три-н-бутилфосфин (0.123 мл, 0.473 ммоль) и затем добавляли по каплям (с помощью шприцевого насоса) раствор 1,1'(азодикарбонил)дипиперидина (0.120 г, 0.473 ммоль) в сухом ТНР (2 мл) на протяжении 30 мин. Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение еще 1 ч, и затем ее разбавляли ЕЮАс, промывали (насыщенным водным ИаНСО3, Н2О, солевым раствором), высушивали (Иа28О4) и выпаривали с получением бледно-желтого полутвердого вещества. Флэш-хроматографией (Шсо/0-100% ЕЮАс-БСМ) получали 4-(4-(((6-метокси-2-(2-метоксиимидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол-6ил)бензофуран-4-ил)окси)метил)-5-метилтиазол-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ол (0.077 г, 77%) в виде белого твердого вещества. ЬС (метод А): 2.214 мин. НКМ8 (Е8А рассчитано для С24Н25И4О682 [М+Н]+ т/ζ 529.122; найдено 529.125. 1Н ЯМР (400 МГц, БМ8О<): δ 8.30 (5, 1Н), 6.83 (5, 1Н), 6.76 (5, 1Н), 6.59 (ά, 1=1.57 Гц, 1Н), 5.98 (5, 1Н), 5.13 (5, 2Н), 4.13 (5, 3Н), 3.74 (5, 3Н), 3.65 (т, 4Н), 2.39 (5, 3Н), 2.02 (т, 2Н), 1.58 (ά, 1=12.91 Гц, 2Н).
Пример 125. 6-(4-((2-(4-Фтортетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-5-метилтиазол-4-ил)метокси)-6метоксибензофуран-2-ил)-2-метоксиимидазо [2,1 -Ь] [1,3,4] -тиадиазол
К ледяной суспензии 4-(4-(((6-метокси-2-(2-метоксиимидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол-6-ил)бензофуран-4-ил)окси)метил)-5-метилтиазол-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ола (0.025 г, 0.047 ммоль) в БСМ (3 мл) в атмосфере Ν2 добавляли БА8Т (0.016 мл, 0.118 ммоль) по каплям, и полученную в результате смесь перемешивали при 0°С в течение 20 мин. Затем охлаждающую баню удаляли, и полученный в результате бледно-желтый раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь затем повторно охлаждали при 0°С и останавливали добавлением по каплям насыщенного водного ИаНСО3 (3 мл). Смесь энергично перемешивали при 0°С в течение 5 мин, и затем охлаждающую баню удаляли, смесь разбавляли БСМ и дополнительным насыщенным водным ИаНСО3 и продолжали перемешивание до тех пор, пока не переставало наблюдаться выделение газа. Органическую фазу затем отделяли и сразу наносили на предколонку с силикагелем. Флэш-хроматографией (Шсо/0-100% ЕЮАсгексан) получали 6-(4-((2-(4-фтортетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-5-метилтиазол-4-ил)метокси)-6-метоксибензофуран-2-ил)-2-метоксиимидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол (0.020 г, 80%) в виде бесцветной смолы, которую лиофилизировали из смеси МеСИ-вода с получением белого твердого вещества. ЬС (метод А): 2.405 мин. НКМ8 (Е8А рассчитано для С24Н24РЫ4О582 [М+Н]+ т/ζ 531.117; найдено 531.118. 1Н ЯМР (400 МГц, БМ8О^6): δ 8.30 (5, 1Н), 6.83 (5, 1Н), 6.77 (5, 1Н), 6.58 (ά, 1=1.96 Гц, 1Н), 5.18 (5, 2Н), 4.13 (5, 3Н), 3.74 (5, 3Н), 3.74 (т, 2Н), 3.62 (άΐ, 1=1.96, 10.96 Гц, 2Н), 2.45 (5, 3Н), 2.23-2.10 (т, 2Н), 1.99 (т, 2Н).
Примеры 126 и 127. 8-(4-(((6-Метокси-2-(2-метоксиимидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол-6-ил)бензофуран-4-ил)окси)метил)тиазол-2-ил)-1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-ол и 6-(4-((2-(1,4-диоксаспиро-[4.5]дек-7ен-8-ил)тиазол-4-ил)метокси)-6-метоксибензофуран-2-ил)-2-метоксиимидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол соответственно
126А. 8-(4-(((трет-Бутилдиметилсилил)окси)метил)тиазол-2-ил)-1,4-диоксаспиро-[4.5]декан-8-ол
Раствор 2-бром-4-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)тиазола (пример 37В, 1.00 г, 3.24 ммоль) в сухом ТНР (15 мл) охлаждали при -78°С в атмосфере Ν2 и затем добавляли по каплям н-бутиллитий (1.45 М в гексанах, 2.68 мл, 3.89 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали в течение 30 мин с получением светло-желто-коричневого раствора. К этой смеси добавляли по каплям раствор 1,4диоксаспиро[4.5]декан-8-она (0.608 г, 3.89 ммоль) в сухом ТНР (4 мл), и смесь выдерживали при -78°С в течение 2 ч. Реакцию затем останавливали добавлением насыщенного водного ИН4С1 (5 мл), затем охлаждающую баню удаляли, и смесь разделяли ЕЮАс-водой. Органическую фазу отделяли, промывали (солевым раствором), высушивали (Νπ28Θ4) и выпаривали с получением светло-желтого масла, которое очищали с помощью флэш-хроматографии (Шсо/0-100% ЕЮАс-гексан) с получением 8-(4-(((третбутилдиметилсилил)окси)метил)тиазол-2-ил)-1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-ола (0.920 г, 73.6%) в виде бесцветной смолы, которая кристаллизовалась при стоянии под вакуумом. Этот материал применяли как таковой на следующей стадии. ЬС (метод А): 2.287 мин. НКМ8 (Е8А рассчитано для С18Н32ЫО4881 [М+Н]+ т/ζ 386.182; найдено 386.182. Ή ЯМР (400 МГц, БМ8О<): δ 7.20 (5, 1Н), 5.85 (5, 1Н), 4.64 (5,
- 129 026724
2Н), 3.81 (к, 4Н), 2.03 (й1, 1=3.91, 12.91 Гц, 2Н), 1.78 (й1, 1=4.30, 13.30 Гц, 2Н), 1.68 (й, 1=12.91 Гц, 2Н), 1.53 (й, 1=12.52 Гц, 2Н), 0.82 (к, 9Н), 0.00 (к, 6Н).
126В. 8-(4-(Гидроксиметил)тиазол-2-ил)-1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-ол
К раствору 8-(4-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)тиазол-2-ил)-1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8ола (0.916 г, 2.376 ммоль) в сухом ТНР (10 мл) в атмосфере Ν2 добавляли триэтиламин тригидрофторид (1.160 мл, 7.13 ммоль) по каплям, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Смесь затем разделяли Ε1ΟАс-насыщенным водным NаΗСΟз, и органическую фазу промывали (солевым раствором), высушивали (№2δΟ4) и выпаривали с получением 8-(4-(гидроксиметил)тиазол-2-ил)-1,4диоксаспиро[4.5]декан-8-ола (0.579 г, 90%) в виде бесцветной смолы, которая кристаллизовалась при стоянии под вакуумом. Этот материал был практически чистым, и его применяли как таковой на следующей стадии. ЬС (метод А): 1.148 мин. ΗΚΜδ (ΕδΙ): рассчитано для <Υ18ΝΟ4δ [М+Н]+ т/ζ 272.096; найдено 272.095. 1Н ЯМР (400 МГц, ^ΜδΟ-й6): δ 7.20 (к, 1Н), 5.86 (к, 1Н), 5.20 (1, 1=5.48 Гц, 1Н), 4.46 (й, 1=5.09 Гц, 2Н), 3.84 (к, 4Н), 2.07 (й1, 1=3.91, 12.91 Гц, 2Н), 1.81 (й1, 1=4.30, 13.30 Гц, 2Н), 1.70 (й, 1=12.91 Гц, 2Н), 1.55 (й, 1=12.52 Гц, 2Н).
Примеры 126 и 127. 8-(4-(((6-Метокси-2-(2-метоксиимидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол-6-ил)бензофуран-4-ил)окси)метил)тиазол-2-ил)-1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-ол и 6-(4-((2-(1,4-диоксаспиро-[4.5]дек-7ен-8-ил)тиазол-4-ил)метокси)-6-метоксибензофуран-2-ил)-2-метоксиимидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол
В высушенную на пламени горелки колбу добавляли 6-метокси-2-(2-метоксиимидазо[2,1Ь][1,3,4]тиадиазол-6-ил)бензофуран-4-ол (пример 1Н, 0.600 г, 1.891 ммоль) и 8-(4(гидроксиметил)тиазол-2-ил)-1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-ол (0.539 г, 1.985 ммоль), затем колбу промывали Ν2 и добавляли сухой ТНР (15 мл). К полученной в результате суспензии добавляли три-нбутилфосфин (1.228 мл, 4.73 ммоль) и затем добавляли (с помощью шприцевого насоса) раствор 1,1'(азодикарбонил)дипиперидина (1.205 г, 4.73 ммоль) в сухом ТНР (10 мл) на протяжении приблизительно 30 мин. Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение еще 1 ч, и затем ее разбавляли Ε1ΟАс, промывали (насыщенным водным NаΗСΟз, Н2О, солевым раствором), высушивали (№2δΟ4) и выпаривали с получением светло-янтарного полутвердого вещества. Флэшхроматографией (Шсо/0-100% Ε1ΟАс-^СΜ) получали 2 главных продукта. Фракцию 1 идентифицировали как 6-(4-((2-(1,4-диоксаспиро[4.5]дек-7-ен-8-ил)тиазол-4-ил)метокси)-6-метоксибензофуран-2-ил)-2метоксиимидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол (0.127 г, 12.15%) и выделяли в виде белой пены. Этот материал лиофилизировали из МеСШводы с получением кремового твердого вещества. ЬС (метод А): 2.362 мин. ΗΚΜδ (ΕδΙ): рассчитано для С26Н25ЮО<£2 [М+Н]+ т/ζ 553.121; найдено 553.122. 1Н ЯМР (400 МГц, Ι)\1δΟ-ί1..): δ 8.34 (к, 1Н), 7.67 (к, 1Н), 6.97 (к, 1Н), 6.80 (к, 1Н), 6.57 (к, 1Н), 6.50 (Ьг к, 1Н), 5.24 (к, 2Н), 4.17 (к, 3Н), 3.89 (к, 4Н), 3.77 (к, 3Н), 2.63 (Ьг к, 2Н), 2.38 (Ьг к, 2Н), 1.79 (1, 1=6.26 Гц, 2Н). Фракцию 2 идентифицировали как 8-(4-(((6-метокси-2-(2-метоксиимидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол-6-ил)бензофуран-4ил)окси)метил)тиазол-2-ил)-1,4-диоксаспиро-[4.5]декан-8-ол (0.254 г, 23.54%) и выделяли в виде не совсем белой пены. Этот материал лиофилизировали из смеси МеСШвода с получением кремового твердого вещества. ЬС (метод А): 2.193 мин. ΗΚΜδ (ΕδΙ): рассчитано для С26Η27N4Ο7δ2 [М+Н]+ т/ζ 571.132; найдено 571.132. 1Н ЯМР (400 МГц, ^ΜδΟ-й6): δ 8.29 (к, 1Н), 7.58 (к, 1Н), 6.89 (к, 1Н), 6.75 (к, 1Н), 6.53 (к, 1Н), 5.92 (к, 1Н), 5.16 (к, 2Н), 4.12 (к, 3Н), 3.80 (к, 4Н), 3.73 (к, 3Н), 2.06 (й1, 1=3.13, 12.91 Гц, 2Н), 1.78 (й1, 1=3.52, 13.30 Гц, 2Н), 1.70 (й, 1=13.30 Гц, 2Н), 1.53 (й, 1=12.52 Гц, 2Н).
Пример 128. 4-Гидрокси-4-(4-(((6-метокси-2-(2-метоксиимидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол-6ил)бензофуран-4-ил)окси)метил)тиазол-2-ил)циклогексан-он
К смеси 8-(4-(((6-метокси-2-(2-метоксиимидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол-6-ил)бензофуран-4ил)окси)метил)тиазол-2-ил)-1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-ола (0.013 г, 0.023 ммоль) в ЭСМ (1 мл) добавляли ТРА (0.2 мл), и полученный в результате раствор перемешивали при комнатной температуре в герметично закрытой колбе в течение 18 ч. Летучие вещества затем выпаривали с получением не чистого продукта в виде твердого вещества. Флэш-хроматографией (Шсо/0-100% Ε1ΟАс-^СΜ) получали 4гидрокси-4-(4-(((6-метокси-2-(2-метоксиимидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол-6-ил)бензофуран-4ил)окси)метил)тиазол-2-ил)циклогексанон (0.009 г, 75%) в виде белого твердого вещества. ЬС (метод А): 2.208 мин. ΗΚΜδ (ΕδΙ): рассчитано для С24Н23ЮОЧ [М+Н]+ т/ζ 527.105; найдено 527.106. 1Н ЯМР (400 МГц, Ι)\1δΟ-ί1..): δ 8.30 (к, 1Н), 7.66 (к, 1Н), 6.91 (к, 1Н), 6.76 (к, 1Н), 6.54 (й, 1=1.57 Гц, 1Н), 6.39 (к, 1Н),
- 130 026724
5.19 (5, 2Н), 4.14 (5, 3Н), 3.73 (5, 3Н), 2.60 (т, 2Н), 2.25 (άΐ, 1=4.70, 14.09 Гц, 2Н), 2.18 (т, 2Н), 2.06 (т, 2Н).
Пример 129. трет-Бутил 4-гидрокси-4-(4-(((6-метокси-2-(2-метоксиимидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол6-ил)бензофуран-4-ил)окси)метил)тиазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилат
129А. трет-Бутил 4-(4-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)тиазол-2-ил)-4-гидроксипиперидин1-карбоксилат
Раствор 4-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)тиазола (0.738 г, 3.22 ммоль) в сухом ТНР (8 мл) охлаждали при -78°С в атмосфере Ν2 и затем добавляли по каплям н-бутиллитий (1.45 М в гексанах, 2.440 мл, 3.54 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали в течение 35 мин с получением бледно-коричневого раствора. К этой смеси медленно добавляли раствор трет-бутил 4-оксопиперидин-1карбоксилата (0.769 г, 3.86 ммоль) в сухом ТНР (2 мл), и смесь перемешивали при -78°С в течение 2 ч с получением светло-коричневого раствора. Реакцию затем останавливали добавлением насыщенного водного ΝΗΟ (5 мл), охлаждающую баню удаляли, и смесь разделяли ΕΐΟЛс-водой. Органическую фазу отделяли, промывали солевым раствором, высушивали (М^О4) и выпаривали с получением желтого масла. Это масло очищали с помощью флэш-хроматографии, применяя гексаны-ΕΐΟЛс в качестве элюента, с получением трет-бутил 4-(4-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)тиазол-2-ил)-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилата (0.850 г, 61.6%) в виде прозрачной бесцветной смолы. ЬС (метод А): 2.427 мин. ΜΜδ (АРО): рассчитано для С20Н3-ИО.^1 [М+Н]+ т/ζ 429.22, найдено 429.20.
129В. трет-Бутил 4-гидрокси-4-(4-(гидроксиметил)тиазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилат НО'
К перемешанному раствору трет-бутил 4-(4-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)тиазол-2-ил)-4гидроксипиперидин-1-карбоксилата (0.850 г, 1.983 ммоль) в ТНР (11 мл) добавляли триэтиламин тригидрофторид (1.60 мл, 9.83 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Полученную в результате смесь затем разделяли ΕΐΟЛс-насыщенным водным NаΗСΟ3, и органическую фазу отделяли, высушивали (М^О4), фильтровали и концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии, применяя ^СΜ-ΕΐΟЛс в качестве элюента, с получением третбутил 4-гидрокси-4-(4-(гидроксиметил)тиазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилата (0.476 г, 77%) в виде прозрачного бесцветного масла. ЬС (метод А): 1.670 мин. 'Н ЯМР (^ΜδΟ-ά6, 400 МГц) δ ррт: 7.27 (т, 1Н), 6.09 (5, 1Н), 5.23 (ΐ, 1=5.7 Гц, 1Н), 4.50 (ά, 1=4.7 Гц, 2Н), 6.82 (ά, 1=11.3 Гц, 2Н), 3.12 (Ьг 5, 1Н), 1.90 (т, 2Н), 1.68 (ά, 1=12.9 Гц, 2Н), 1.41 (5, 9Н).
Пример 129. трет-Бутил 4-гидрокси-4-(4-(((6-метокси-2-(2-метоксиимидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол6-ил)бензофуран-4-ил)окси)метил)тиазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилат
К суспензии 6-метокси-2-(2-метоксиимидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол-6-ил)бензофуран-4-ола (пример 1Н, 0.202 г, 0.636 ммоль) и трет-бутил 4-гидрокси-4-(4-(гидроксиметил)тиазол-2-ил)пиперидин-1карбоксилата (0.200 г, 0.636 ммоль) в сухом ТНР (8 мл) добавляли три-н-бутилфосфин (0.413 мл, 1.590 ммоль), с последующим добавлением раствора АЭЭР (0.401 г, 1.590 ммоль) в ТНР (2 мл) по каплям на протяжении 30 мин с помощью шприцевого насоса. После перемешивания в течение еще 30 мин, реакционную смесь разделяли между ΕΐΟЛс и насыщенным водным NаΗСΟ3. Органическую фазу отделяли, промывали солевым раствором, высушивали (М^О4), фильтровали и концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии, применяя ОСМ^ОАс в качестве элюента, с получением указанного в заголовке соединения (0.263 г, 0.429 ммоль, 67.4%) в виде белого твердого вещества. ЬС (метод А): 2.387 мин. ΗΚΜδ (ΕδΙ): рассчитано для С28Η32N5Ο7δ2 [М+Н]+ т/ζ 614.1743, найдено 614.1755. 'Н ЯМР (^ΜδΟ-ά6, 400 МГц) δ ррт: 8.37 (5, 1Н), 7.70 (5, 1Н), 6.97 (ά, 1=0.8 Гц, 1Н), 6.83 (άά, 1=0.8, 1.6 Гц, 1Н), 6.61 (ά, 1=1.6 Гц, 1Н), 6.19 (Ьг 5, 1Н), 5.25 (5, 2Н), 4.20 (5, 3Н), 3.84 (т, 2Н), 3.80 (5, 3Н), 3.14 (Ьг 5, 1Н), 1.94 (т, 2Н), 1.72 (ά, 1=12.9 Гц, 2Н), 1.41 (5, 9Н).
- 131 026724
Пример 130. (4-Гидрокси-4-(4-(((6-метокси-2-(2-метоксиимидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол-6ил)бензофуран-4-ил)окси)метил)тиазол-2-ил)пиперидин-1-ил)(фенил)метанон
К перемешанной суспензии трет-бутил 4-гидрокси-4-(4-(((6-метокси-2-(2-метоксиимидазо[2,1Ь][1,3,4]тиадиазол-6-ил)бензофуран-4-ил)окси)метил)тиазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилата (0.662 г, 1.079 ммоль) в БСМ (10 мл) добавляли ТРА (3 мл), и полученный в результате раствор перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре, перед тем как концентрировали досуха с получением масла янтарного цвета. Это сырое масло разделяли ЕЮАс-насыщенным водным NаНСО3, и органическую фазу отделяли, высушивали (М§8О4), фильтровали и концентрировали досуха до 4-(4-(((6-метокси-2-(2метоксиимидазо [2,1 -Ь] [ 1,3,4]тиадиазол-6-ил)бензофуран-4-ил)окси)метил)тиазол-2-ил)пиперидин-4-ол 2,2,2-трифторацетата (0.554 г, 1.079 ммоль, 100%) в виде бежевого твердого вещества. ЬС (метод А): 1.980 мин. НКМ8 (Е81:): рассчитано для С23Н24^О582 [М+Н]+ т/ζ 514.1219, найдено 514.1228. К перемешанному раствору 4-(4-(((6-метокси-2-(2-метоксиимидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол-6-ил)бензофуран-4ил)окси)метил)тиазол-2-ил)пиперидин-4-ола (0.031 г, 0.050 ммоль) в БМР (1 мл) добавляли БША (0.070 мл, 0.400 ммоль) и бензойную кислоту (0.0073 г, 0.060 ммоль) с последующим добавлением НАТИ (0.023 г, 0.060 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч, и затем ее разбавляли БМР (1 мл) и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (метод А). Фракции, содержащие целевой продукт, концентрировали досуха, и остаток лиофилизировали из смеси МеСА-вода с получением указанного в заголовке соединения (0.022 г, 71.2%) в виде аморфного белого твердого вещества. ЬС (метод А): 2.257 мин. НКМ8 (Е8Ц: рассчитано для [М+Н]+ т/ζ 618.1481, найдено 618.1484. Ή ЯМР (БМ8ОШ6, 400
МГц) δ ррт: 8.37 (5, 1Н), 7.71 (5, 1Н), 7.46-7.40 (т, 5Н), 6.98 (ά, 1=0.8 Гц, 1Н), 6.84 (άά, 1=0.8, 1.6 Гц, 1Н), 6.63 (ά, 1=1.6 Гц, 1Н), 6.30 (Ьг 5, 1Н), 5.26 (5, 2Н), 4.36 (Ьг 5, 1Н), 4.20 (5, 3Н), 3.80 (5, 3Н), 3.48 (т, 2Н), 3.24 (Ьг 5, 1Н), 2.03 (Ьг 5, 2Н), 1.79 (т, 2Н).
Пример 131. 4-(4-(((6-Метокси-2-(2-метоксиимидазо [2,1 -Ь] [ 1,3,4]тиадиазол-6-ил)бензофуран-4-ил)окси)метил)-5-(трифторметил)тиазол-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ол
К раствору этил 2-аминотиазол-4-карбоксилата (2.92 г, 16.96 ммоль) в дихлорметане (100 мл) добавляли ΝΣ8 (5.00 г, 22.22 ммоль). Полученную в результате реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч, и затем ее разбавляли этилацетатом, промывали водой и солевым раствором, высушивали над М§8О4, фильтровали и концентрировали с получением этил 2-амино-5иодотиазол-4-карбоксилата (4.75 г, 90%), который применяли как таковой на следующей стадии. ЬС (метод А): 1.549 мин. ЬСМ8 (АРСЦ: рассчитано для С6Н8ГН2О28 [М+Н]+ т/ζ 298.94, найдено 299.0. Раствор этил 2-амино-5-иодотиазол-4-карбоксилата (4.75 г, 15.93 ммоль) в БМР (70 мл) охлаждали на ледяной бане в атмосфере азота и затем добавляли трет-бутилнитрит (2.74 мл, 23.04 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь выливали в солевой раствор, и смесь экстрагировали 3 раза этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над М§8О4, фильтровали и концентрировали. Полученный сырой остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (кто, 8 г картридж), элюируя с градиентом этилацетата в гексанах (от 0 до 50%), с получением чистого указанного в заголовке соединения (0.825 г, 18%). ЬС (метод А): 1.601 мин. ЬСМ8 (АР©): рассчитано для С6Н7ШО28 [М+Н]+ т/ζ 283.92, найдено 283.9. Ή ЯМР (СБС13, 400 МГц) δ ррт: 1.45 (ΐ, 1=7.0 Гц, 3Н), 4.46 (ф 1=7.0 Гц, 2Н), 8.95 (5, 1Н).
131В. Этил 5-(трифторметил)тиазол-4-карбоксилат о ϊ л р3с
В герметичную пробирку, заполненную этил 5-иодотиазол-4-карбоксилатом (0.825 г, 2.91 ммоль) и сухим БМР (20 мл), добавляли метил 2,2-дифтор-2-(фторсульфонил)ацетат (0.742 мл, 5.83 ммоль) с последующим добавлением иодида меди (I) (1.110 г, 5.83 ммоль). Реакционный сосуд герметично закрыва- 132 026724 ли, и реакционную смесь перемешивали на протяжении ночи при 85°С (температура бани). Охлажденную реакционную смесь переносили в простой эфир и фильтровали через слой СПиТН®. Фильтрат затем промывали водой и солевым раствором, высушивали над Мд8О4, фильтровали и концентрировали. Полученный сырой остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (Псо, 24 г картридж), элюируя с градиентом ΕΐОΑс в гексанах (от 0 до 50%), с получением целевого соединения в виде желтого твердого вещества (0.438 г, 67%). ЬС (метод А): 1.750 мин. ЬСМ8 (ΑΡСI): рассчитано для С7Н7рзNО28 [М+Н]+ т/ζ 226.01, найдено 226.0. !Н ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ ррт: 1.43 (ΐ, 1=7.4 Гц, 3Н), 4.48 (ф 1=7.4 Гц, 2Н), 8.90 (5, 1Н).
131С. (5-(Трифторметил)тиазол-4-ил)метанол
К ледяному раствору этил 5-(трифторметил)тиазол-4-карбоксилата (0. 425 г, 1.887 ммоль) в сухом ТНР (50 мл) в атмосфере азота добавляли лития борогидрид (0.082 г, 3.77 ммоль) весь сразу, с последующим добавлением по каплям метанола (0.153 мл, 3.77 ммоль). Затем охлаждающую баню удаляли, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь повторно охлаждали при 0°С и осторожно останавливали медленным добавлением насыщенного водного ИН4С1 (10 мл) с энергичным перемешиванием. Затем охлаждающую баню удаляли, и смесь разделяли этилацетатом-водой. Органическую фазу отделяли, промывали солевым раствором, высушивали над Мд8О4, фильтровали и концентрировали. Полученный сырой остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (Псо, 12 г картридж), элюируя с градиентом ΕΐОΑс в гексанах (от 0 до 100%), с получением целевого продукта в виде бледно-желтого масла (0.200 г, 58%). ЬС время удерживания (метод А): 1.248 мин. ЬСМ8 (ΑΡСI): рассчитано для С5Н5Р№!О8 [М+Н]+ т/ζ 184.00, найдено 184.0. !Н ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ ррт: 4.90 (5, 2Н), 8.96 (5, 1Н).
131Ό. 4-(((трет-Бутилдиметилсилил)окси)метил)-5-(трифторметил)тиазол
р3с
К раствору (5-(трифторметил)тиазол-4-ил)метанола (0.200 г, 1.092 ммоль) в дихлорметане (10 мл) при комнатной температуре добавляли имидазол (0.112 г, 1.638 ммоль), с последующим добавлением трет-бутилхлордиметилсилана (0.206 г, 1.365 ммоль). Полученную в результате реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, и затем реакцию останавливали МеОН и концентрировали под пониженным давлением. Сырой остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (Псо, 12 г картридж), элюируя с градиентом этилацетата в гексанах (от 0 до 50%), с получением целевого продукта в виде бесцветного масла (0.145 г, 45%). ЬС (метод А): 2.409 мин. ЬСМ8 (ΑΡСI): рассчитано для С„Н19Р^О881 [М+Н]+ т/ζ 298.09, найдено 298.2. !Н ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ ррт: 0.11 (5, 6Н), 0.91 (5, 9Н), 4.92 (5, 2Н), 8.84 (5, 1Н).
131Ε. 4-(4-(((трет-Бутилдиметилсилил)окси)метил)-5-(трифторметил)тиазол-2-ил)тетрагидро-2Нпиран-4-ол
Раствор 4-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-5-(трифторметил)тиазола (0.145 г, 0.488 ммоль) в сухом ТНР (5 мл) охлаждали при -78°С в атмосфере азота перед тем, как добавляли по каплям нбутиллитий (1.5 М в гексанах, 0.390 мл, 0.585 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 15 мин при -78°С перед тем, как медленно добавляли раствор дигидро-2Н-пиран-4(3Н)-она (0.054 мл, 0.585 ммоль) в сухом ТНР (1 мл). Полученную в результате реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч, и затем ее останавливали добавлением насыщенного водного ИН4С1 (1.5 мл). Затем охлаждающую баню удаляли, и смесь разбавляли этилацетатом. Органическую фазу отделяли, промывали (солевым раствором), высушивали (Мд8О4), фильтровали и выпаривали с получением бледно-желтого масла. Полученный сырой остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (Псо, 12 г картридж), элюируя с градиентом ΕΐОΑс в гексанах (от 0 до 50%), с получением целевого соединения в виде бледножелтого масла (0.185 г, 95%). ЬС (метод А): 2.415 мин. ЬСМ8 (ΑΡСI): рассчитано для С.’к,Н2-Р3ЛО3,881 [М+Н]+ т/ζ 398.14, найдено 398.2. !Н ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ ррт: 0.10 (5, 6Н), 0.91 (5, 9Н), 1.61 (Ьг 5, 1Н), 1.75-1.82 (т, 2Н), 2.25-2.36 (т, 2Н), 3.83-3.97 (т, 4Н), 4.84 (д, 1=0.8 Гц, 2Н).
- 133 026724
131Р. 4-(4-(Гидроксиметил)-5-(трифторметил)тиазол-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ол
К раствору 4-(4-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-5 -(трифторметил)тиазол-2-ил)тетрагидро2Н-пиран-4-ола (0.185 г, 0.465 ммоль) в ТНР (3 мл) при комнатной температуре добавляли ТВАР (75% раствор в воде, 0.252 мл, 0.698 ммоль). Через 30 мин перемешивания добавляли еще эквивалент ТВАР (75% раствор в воде, 0.168 мл, 0.465 ммоль), и смесь перемешивали в течение еще 1 ч. Полученную в результате смесь останавливали солевым раствором, и затем добавляли дихлорметан. Отделенный органический слой промывали солевым раствором, высушивали над Мд8О4, фильтровали и концентрировали. Полученный сырой остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (Ι^ο, 12 г картридж), элюируя с градиентом этилацетата в гексанах (от 0 до 100%), с получением целевого соединения в виде бесцветного масла (0.101 г, 77%). ЬС (метод А): 1.504 мин. ЬСМ8 (АРС1): рассчитано для С10Н1зРзNОз8 [М+Н]+ т/ζ 284.06, найдено 284.0. 1Н ЯМР (СЭС13, 400 МГц) δ ррт: 1.65 (Ьг к, 1Н), 1.79 (йй, 1=2.0, 14.0 Гц, 2Н), 2.28-2.38 (т, 2Н), 2.71 (Ьг к, 1Н), 3.82-3.97 (т, 4Н), 4.81 (й, 1=1.2 Гц, 2Н).
Пример 131. 4-(4-(((6-Метокси-2-(2-метоксиимидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол-6-ил)бензофуран-4ил)окси)метил)-5-(трифторметил)тиазол-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ол
К смеси 6-метокси-2-(2-метоксиимидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол-6-ил)бензофуран-4-ола (пример 1Н, 0.090 г, 0.284 ммоль) и 4-(4-(гидроксиметил)-5-(трифторметил)тиазол-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ола (0.100 г, 0.355 ммоль) в атмосфере азота добавляли сухой ТНР (5 мл). К полученной в результате суспензии добавляли три-н-бутилфосфин (0.184 мл, 0.709 ммоль) с последующим добавлением по каплям раствора 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидина (0.181 г, 0.709 ммоль) в сухом ТНР (2.5 мл). Полученную в результате реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 45 мин, и затем ее разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным водным NаНСО3, высушивали над Мд8О4, фильтровали и концентрировали. Полученный сырой остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (Ι^ο, 24 г картридж), элюируя с градиентом ЕЮАс в ЭСМ (от 0 до 50%), с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0.108 г, 65%). ЬС (метод А): 2.689 мин. НКМ8 (Е81): рассчитано для С24Н22Р04О682 [М+Н]+ т/ζ 583.0933, найдено 523.0967. 1Н ЯМР (ЭМ8О-й6, 400 МГц) δ ррт: 1.70 (й, 1=13.3 Гц, 2Н), 2.06-2.17 (т, 2Н), 3.62-3.83 (т, 4Н), 3.81 (к, 3Н), 4.20 (к, 3Н), 5.37 (к, 2Н), 6.63 (й, 1=9.0 Гц, 2Н), 6.86 (к, 2Н), 8.38 (к, 1Н).
Пример 132. 6-(4-((2-(4-Фтортетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-5-(трифторметил)тиазол-4-ил)метокси)-6метоксибензофуран-2-ил)-2-метоксиимидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол
К ледяной суспензии 4-(4-(((6-метокси-2-(2-метоксиимидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол-6ил)бензофуран-4-ил)окси)метил)-5-(трифторметил)тиазол-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ола (0.052 г, 0.089 ммоль) в дихлорметане (10 мл) в атмосфере азота добавляли ЭЛ8Т (0.029 мл, 0.223 ммоль) по каплям. Полученную в результате смесь перемешивали при 0°С в течение 20 мин, и затем охлаждающую баню удаляли, и полученный в результате бледно-желтый раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь повторно охлаждали до 0°С, останавливали добавлением по каплям насыщенного водного NаНСО3 (5 мл) и энергично перемешивали в течение 15 мин для обеспечения полной остановки реакции. Полученную в результате смесь разбавляли дихлорметаном и насыщенным водным бикарбонатом натрия, затем органический слой отделяли, высушивали над сульфатом магния и концентрировали под пониженным давлением. Полученный сырой остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (Ι^ο, 24 г картридж), элюируя с градиентом ЕЮАс в ЭСМ (от 0 до 50%), с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0.045 г, 86%). ЬС (метод А): 2.492 мин. ЬСМ8 (Е81): рассчитано для С24Н21Р04О582 [М+Н]+ т/ζ 585.0890, найдено 585.0904. 1Н ЯМР (ЭМ8О-й6, 400 МГц) δ ррт: 2.03-2.39 (т, 4Н), 3.69 (Ιά, 1=2.0, 11.7 Гц, 2Н), 3.82 (к, 3Н), 3.85-3.92 (т, 2Н), 4.20 (к, 3Н), 5.43 (к, 2Н), 6.65 (й, 1=1.6 Гц, 1Н), 6.87 (к, 2Н), 8.38 (к, 1Н).
- 134 026724
Пример 133. 1 -(4-(((6-Метокси-2-(2-метоксиимидазо [2,1 -Ь] [ 1,3,4]тиадиазол-6-ил)бензофуран-4ил)окси)метил)тиазол-2-ил)циклогексанол
133А. 1 -(4-(Г идроксиметил)тиазол-2-ил)циклогексанол
Общая методика.
Раствор 2-бром-4-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)тиазола (пример 37В, 0.195 г,
0.632 ммоль) в сухом ТНР (5 мл) охлаждали при -78°С в атмосфере азота перед тем, как добавляли по каплям н-бутиллитий (1.5 М в гексанах, 0.506 мл, 0.759 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали в течение 15 мин, и затем добавляли раствор циклогексанона (0.075 мг, 0.759 ммоль) в сухом ТНР (1 мл), и продолжали перемешивание при -78°С в течение 1 ч. Реакцию затем останавливали добавлением насыщенного водного ΝΉ4Ο (1.5 мл), и затем охлаждающую баню удаляли, и смесь разбавляли этилацетатом. Органическую фазу отделяли, промывали (солевым раствором), высушивали (М§8О4), фильтровали и выпаривали с получением бледно-желтого масла. Полученный сырой 1-(4-(((третбутилдиметилсилил)-окси)метил)тиазол-2-ил)циклогексанол (0.185 г, 89%) применяли как таковой на следующей стадии. ЬС (метод А): 2.391 мин. ЬСМ8 (АРО): рассчитано для С16Нз^О2881 [М+Н]+ т/ζ 328.18, найдено 328.2.
К раствору сырого 1-(4-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)тиазол-2-ил)циклогексанола (0.185 г, 0.480 ммоль) в ТНР (3 мл) при комнатной температуре добавляли ТΒΑР (75% раствор в воде, 0.260 мл, 0.720 ммоль). Через 30 мин добавляли еще эквивалент ТΒΑР (75% раствор в воде, 0.173 мл, 0.480 ммоль), и полученную в результате смесь перемешивали в течение еще 1 ч. Реакционную смесь затем останавливали солевым раствором, и добавляли ЭСМ. Отделенный органический слой промывали солевым раствором, высушивали над М§8О4, фильтровали и концентрировали. Полученный сырой остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (Нсо, 12 г картридж), элюируя с градиентом этилацетата в гексанах (от 0 до 100%), с получением целевого соединения в виде бесцветного масла (0.076 г, 74%). ЬС (метод А): 1.319 мин. ЬСМ8 (АРО): рассчитано для С^^О^ [М+Н]+ т/ζ 214.09, найдено 214.2. 1Н ЯМР (ОМ8ОЧ, 400 МГц) δ ррт: 1.18-1.32 (т, 1Н), 1.48-1.75 (т, 7Н), 1.84 (1ά, 1=3.9, 12.9 Гц, 2Н), 4.50 (άά, 1=0.8, 5.9 Гц, 2Н), 5.22 (1, 1=5.9 Гц, 1Н), 5.69 (5, 1Н), 7.21 (5, 1Н).
Пример 133. 1 -(4-(((6-Метокси-2-(2-метоксиимидазо [2,1 -Ь] [ 1,3,4]тиадиазол-6-ил)бензофуран-4ил)окси)метил)тиазол-2-ил)циклогексанол
К смеси 6-метокси-2-(2-метоксиимидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол-6-ил)бензофуран-4-ола (пример 1Н, 0.090 г, 0.284 ммоль) и 1-(4-(гидроксиметил)тиазол-2-ил)циклогексанола (0.076 г, 0.355 ммоль) в атмосфере азота при комнатной температуре добавляли сухой ТНР (5 мл). К полученной в результате суспензии добавляли три-н-бутилфосфин (0.184 мл, 0.709 ммоль) и затем добавляли по каплям раствор 1,1'(азодикарбонил)дипиперидина (0.181 г, 0.709 ммоль) в сухом ТНР (2.5 мл), и полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 45 мин. Реакционную смесь затем разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным водным №'1НСО3, высушивали над М§8О4, фильтровали и концентрировали. Полученный сырой остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (Нсо, 24 г картридж), элюируя с градиентом этилацетата в дихлорметане (от 0 до 50%), с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0.104 г, 72%). ЬС (метод А): 2.339 мин. ЬСМ8 (ΕδΙ): рассчитано для С24Н25^О582 [М+Н]+ т/ζ 513.1266, найдено 513.1256. 1Н ЯМР (ЭМ8ОЛ6, 400 МГц) δ ррт: 1.20-1.36 (т, 1Н), 1.48-1.79 (т, 7Н), 1.88 (1ά, 1=3.5, 12.5 Гц, 2Н), 3.81 (5, 3Н), 4.20 (5, 3Н), 5.24 (5, 2Н), 5.80 (5, 1Н), 6.61 (ά, 1=2.0 Гц, 1Н), 6.82-6.84 (т, 1Н), 6.98 (5, 1Н), 7.64 (5, 1Н), 8.37 (5, 1Н).
Пример 134. 6-(4-((2-(1-Фторциклогексил)тиазол-4-ил)метокси)-6-метоксибензофуран-2-ил)-2метоксиимидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол
К ледяной суспензии 1-(4-(((6-метокси-2-(2-метоксиимидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол-6ил)бензофуран-4-ил)окси)метил)тиазол-2-ил)циклогексанола (0.050 г, 0.098 ммоль) в дихлорметане
- 135 026724 (10 мл) в атмосфере азота добавляли ЭА8Т (0.032 мл, 0.244 ммоль) по каплям. Полученную в результате смесь перемешивали при 0°С в течение 15 мин, и затем охлаждающую баню удаляли, и полученный в результате бледно-желтый раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь повторно охлаждали при 0°С, останавливали добавлением по каплям насыщенного водного ЫаНСО3 (5 мл) и энергично перемешивали в течение 15 мин для обеспечения полной остановки реакции. Смесь далее разбавляли дихлорметаном и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, и органический слой отделяли, высушивали над сульфатом магния и концентрировали под пониженным давлением. Полученный сырой остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (йсо, 24 г картридж), элюируя с градиентом этилацетата в дихлорметане (от 0 до 50%), с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0.037 г, 74%). ЬС (метод А): 2.524 мин. ЬСМ8 (Е81): рассчитано для С24Н24РЫ4О482 [М+Н]+ т/ζ 515.1223, найдено 515.1203. 1Н ЯМР (ЭМ8О-й6. 400 МГц) δ ррт: 1.30-1.40 (т, 1Н), 1.5б-1.73 (т, 5Н), 1.95-2.13 (т, 4Н), 3.81 (5, 3Н), 4.20 (5, 3Н), 5.30 (5, 2Н), б.б2 (ά, 1=2.0 Гц, 1Н), б.83-б.85 (т, 1Н), б.99 (5, 1Н), 7.88 (5, 1Н), 8.37 (5, 1Н).
Пример 135. 4,4-Дифтор-1-(4-(((б-метокси-2-(2-метоксиимидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол-бил)бензофуран-4-ил)окси)метил)тиазол-2-ил)циклогексанол
135А. 1-(4-(((трет-Бутилдиметилсилил)окси)метил)тиазол-2-ил)-4,4-дифторциклогексанол
Раствор 2-бром-4-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)тиазола (пример 37В, 0.500 г,
1.б22 ммоль) в сухом ТНР (8 мл) охлаждали при -78°С в атмосфере Ν2 и затем добавляли по каплям нбутиллитий (1.45 М в гексанах, 0.714 мл, 1.784 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали в течение 35 мин с получением бледно-коричневого раствора. К этой смеси медленно добавляли раствор
4,4-дифторциклогексанона (0.218 г, 1.б22 ммоль) в сухом ТНР (2 мл), и смесь перемешивали при -78°С в течение 2 ч с получением светло-коричневого раствора. Реакцию затем останавливали добавлением насыщенного водного ΝΗ40 (5 мл), охлаждающую баню удаляли, и смесь разделяли Е1ОАс-водой. Органическую фазу отделяли, промывали солевым раствором, высушивали (М§8О4) и выпаривали с получением бледно-желтого масла. Это масло очищали с помощью флэш-хроматографии, применяя ЭСМЕ1ОАс в качестве элюента, с получением 1-(4-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)тиазол-2-ил)-4,4дифторциклогексанола (0.289 г, 49.0%) в виде бежевого твердого вещества. ЬС (метод А): 2.354 мин. 1Н ЯМР (ЭМ8О-й6. 400 МГц) δ ррт: 7.32 (5, 1Н), б.21 (5, 1Н), 4.70 (5, 2Н), 2.21-1.99 (т, бН), 1.8б (т, 2Н), 0.88 (5, 9Н), 0.0б (5, бН).
135В. 4,4-Дифтор-1 -(4-(гидроксиметил)тиазол-2-ил)циклогексанол
К раствору 1-(4-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)тиазол-2-ил)-4,4-дифторциклогексанола (0.289 г, 0.795 ммоль) в сухом ТНР (10 мл) в атмосфере Ν2 добавляли триэтиламин тригидрофторид (0.б47 мл, 3.97 ммоль) по каплям, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1б ч. Смесь затем разбавляли Е1ОАс, и раствор промывали (насыщенным водным ЫаНСО3), высушивали (М§8О4) и выпаривали с получением 4,4-дифтор-1-(4-(гидроксиметил)тиазол-2-ил)циклогексанола (0.1б4 г, 83%) в виде белого твердого вещества. Этот материал применяли как таковой на следующей стадии без дополнительной очистки. ЬС (метод А): 1.332 мин. Ή ЯМР (ЭМ8О-й6. 400 МГц) δ ррт: 7.28 (5, 1Н), б.18 (5, 1Н), 5.25 (1, 1=5.9 Гц, 1Н), 4.50 (ά, 1=5.5 Гц, 2Н), 2.21-1.99 (т, бН), 1.88 (т, 2Н).
Пример 135. 4,4-Дифтор-1-(4-(((б-метокси-2-(2-метоксиимидазо-[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол-бил)бензофуран-4-ил)окси)метил)тиазол-2-ил)циклогексанол
К суспензии б-метокси-2-(2-метоксиимидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол-б-ил)бензофуран-4-ола (пример 1Н, 0.18б г, 0.58б ммоль) и 4,4-дифтор-1-(4-(гидроксиметил)тиазол-2-ил)циклогексанола (0.14б г, 0.58б ммоль) в сухом ТНР (8 мл) добавляли три-н-бутилфосфин (0.380 мл, 1.4б4 ммоль) с последующим добавлением раствора АЭЭР (0.3б9 г, 1.4б4 ммоль) в ТНР (2 мл), добавляя по каплям на протяжении 30 мин с помощью шприцевого насоса. После перемешивания в течение еще 30 мин реакционную смесь разделяли между Е1ОАс и насыщенным водным ЫаНСО3. Органическую фазу отделяли, промывали солевым раствором, высушивали (М§8О4), фильтровали и концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии, применяя ОСМ-Е1ОАс в качестве элюента, с получением бежевого твердого вещества с желтым оттенком. Это твердое вещество далее растирали с ацетонитрилом, и полу- 13б 026724 ченное в результате твердое вещество фильтровали, прополаскивали диэтиловым эфмром и высушивали под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения (0.250 г, 78%) в виде бежевого твердого вещества. ЬС (метод А): 2.322 мин. НКМδ ^δΙ): рассчитано для С^^ХХО^ [М+Н]+ т/ζ 5д9.1078, найдено 5д9.1101. 1Н ЯМР (^МδΟ-б6, д00 МГц) δ ррт: 8.37 (5, 1Н), 7.71 (5, 1Н), 6.98 (5, 1Н), 6.83 (5, 1Н), 6.62 (б, 6=1.6 Гц, 1Н), 6.29 (Ьг 5, 1Н), 5.26 (5, 2Н), д.20 (5, 3Н), 3.80 (5, 3Н), 2.20-2.01 (т, 6Н), 1.91 (т, 2Н).
Пример 136. 2-Метокси-6-(6-метокси-д-((2-(1,д,д-трифторциклогексил)тиазол-д-ил)метокси)бензофуран-2-ил)имидазо [2,1-Ь][1,3 ,д]тиадиазол
К ледяной смеси д,д-дифтор-1-(д-(((6-метокси-2-(2-метоксиимидазо[2,1-Ь][1,3,д]тиадиазол-6ил)бензофуран-д-ил)окси)метил)тиазол-2-ил)циклогексанола (0.050 г, 0.091 ммоль) в дихлорметане (д мл) в атмосфере Ν2 добавляли ^АδТ (0.036 мл, 0.273 ммоль) по каплям. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч перед тем, как останавливали насыщенным водным №НСО3. Полученную в результате смесь экстрагировали ЕЮАс, после чего органическую фазу промывали солевым раствором, высушивали (М^Од), фильтровали и концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью флэшхроматографии, применяя градиент от 0 до 100% Е1АОс в ОСМ, с получением указанного в заголовке соединения (0.007 г, 0.013 ммоль, 13.95%) в виде белого твердого вещества. ЬС (метод А): 2.322 мин. НКМ5 (Е81): рассчитано для С24Н22рзN4Ο4δ2 [М+Н]+ т/ζ 551.1035, найдено 551.1055. 1Н ЯМР (^МδΟ-б6, д00 МГц) δ ррт: 8.37 (5, 1Н), 7.9д (5, 1Н), 6.99 (5, 1Н), 6.8д (б, 6=0.8 Гц, 1Н), 6.62 (б, 6=2.0 Гц, 1Н), 5.31 (5, 2Н), д.20 (5, 3Н), 3.81 (5, 3Н), 2.3д-2.07 (т, 8Н).
Получение спиртов.
Следующие дополнительные спирты получали в соответствии с общей методикой, описанной в примере 133А.
Структура Формула Рассчитано [М+Н]+ ητ/ζ ЬСМ5 найдено [М+Н]+ ητ/ζ ВЭЖХ время удерживания (мин) / Метод ЯМР
УЛ ΗΟ4τΝ·, /7 ^8 ОН СпНюРзИОгЭ 290.046 290.047 1.661/А ’Н ЯМР (ϋΜ5Ο-ά6, 400 МГц) δ ррт: 4.59 (άά, 1= 0.8, 5.5 Гц, 2Н), 5.37 (ΐ, 1= 5.9 Гц, 1Н). 7.37-7.45 (т. ЗН), 7.51-7.52 (т. 1Н). 7.70-7.74 (т. 2Н). 8.28 (δ. 1Н).
НУ'4с, 3 он СкНюРзИОгЗ 242.046 242.047 1.254/А ’Н ЯМР (ϋΜδΟ-άό, 400 МГц) δ ррт: 0.74 (и=7.4Гц, ЗН), 1 95-2.08 (т, 1Н).2.18- 2.31 (т. 1Н). 4.55 (ά, 1= 5.5 Гц, 2Н), 5.32 (ί, > 5.9 Гц, 1Н), 7.23 (δ, 1Н), 7 46 (δ, 1Н)
^з он αΗ,5Ν025 202.09 202.2 1.165 / А ’Н ЯМР (ϋΜδΟ-άό, 400 МГц) δ ррт: 0.73 (1,1= 7.4 Гц, 6Н), 1.67-1.90 (т, 4Н), 4.51 (άά, 1= 0.8, 5.5 Гц, 2Н), 5.21 (ΐ, 1= 5.9 Гц, 1Н), 5.38 (δ, 1Н), 7.20-7.21 (т, 1Н).
НОХА х ^3 он ^2Ηι9ΝΟ25 242.12 242.2 1.702/А ’Н ЯМР (СОзСЮ, 400 МГц) δ ррт: 1.001.32 (т, 5Н), 1.41-1.50 (т, 1Н), 1.53 (δ, ЗН). 1.59-1.88 (т. 5Н), 4.65 (δ. 2Н), 7.23 (δ. 1Н).
3 он С7Н&Гз1ЧО25 228.030 228.030 1.134/А ’Н ЯМР (ϋΜδΟ-άό, 400 МГц) δ ррт: 1.73 (5. ЗН), 4.55 (ά, 1= 5.1 Гц, 2Н), 5.33 (ΐ, 1= 5.9 Гц, 1Н), 7.47-7.49 (т, 1Н), 7.52 (Ьг δ, 1Н).
X он ΟιΗι5Νθ25 226.090 226.090 1.389/А ’Н ЯМР (ϋΜδΟ-άό, 400 МГц) δ ррт: 0.180.27 (т, 2Н), 0.33-0.51 (т, 6Н), 1.28-1.39 (т, 2Н), 4.52 (ά, 1= 3.5 Гц, 2Н), 5.22 (Ьг 5, 2Н), 7.21 (δ, 1Н).
С1 уЧ ηο'Ύ'Ι /=7 3 он С12Н9С1РзКО25 324.01 324.0 1.905/А ’Н ЯМР (ϋΜδΟ-άό, 400 МГц) δ ррт: 4.59 (ά. 1= 3.9 Гц, 2Н), 5.34-5.42 (т. 1Н). 7.487.55 (т. ЗН). 7.75 (ά, 1= 8.6 Гц, 2Н), 8.45 (5. 1Н).
Η°^'νΝΛ )— 5 ОН СпЬЬбРзЫОгЗ 296.093 296.094 1.837/А ’Н ЯМР (ϋΜδΟ-άό, 400 МГц) δ ррт: 0.951.38 (т. 6Н). 1.53-1.86 (т, 4Н). 2.18-2.30 (т, 1Н), 4.54 (ά, 1= 3.9 Гц, 2Н), 5 33 (1,1= 4.7 Гц, 1Н), 7.07 (Ьг 5, 1Н), 7.42 (δ, 1Н).
ОМ© Хи7 ^3 он СдНиЫОзЗ 218.09 218.2 1.008/А ’Н ЯМР (ϋΜδΟ-άό, 400 МГц) δ ррт: 1.47 (δ, ЗН), 1.94-2.10 (т, 2Н), 3.14 (δ, ЗН), 3.15-.324 (т. 1Н). 3.38-3.46 (т, 1Н).4.50 (άά, > 0.8, 5.5 Гц, 2Н), 5.23 (ΐ, > 5.9 Гц, 1Н). 5.85 (δ, 1Н), 7.22(5, 1Н).
- 137 026724
Примеры с 137 по 147.
Следующие дополнительные примеры были получены, выделены и проанализированы с использованием методик, описанных в вышеприведенных примерах 133 и 134.
При мер ы Структура Формула Расситано [М+Н]+ т/ζ ЬСМ5 найдено [М+Н]+ т/ζ ВЭЖХ время удерживания (мин) / метод ЯМР
137 Ур 5 0ΗΪ СмНгеРзМдОзЗг 589.082 589.084 2.354/А ’Н ЯМР (ϋΜδΟ-άό, 400 МГц) δ ррт: 3.80 (5, ЗН), 4.20 (5. ЗН), 5.37 (з, 2Н), 6.65 (0.1= 1 6 Гц, 1Н), 6.83-6.84 (т, 1Н). 6.99 (з, 1Н), 7.38-7.42 (т. ЗН), 7.71-7.76 (т. 2Н). 7.93 (δ, 1Н). 8.39 (0,1= 10.2 Гц, 2Н).
138 ν о7'П/1и 8 ° 541.082 541.080 2.258/А Ή ЯМР (ϋΜδΟ-άό, 400 МГц) δ ррт: 0.75 (ΐ, 1= 7.0Гц, ЗН), 1.99-2.10 (т, 1Н), 2.24-2.34(т, 1Н), 3.80 (8, ЗН), 4.20 (8, ЗН), 5.31 (δ, 2Н), 6.61 (ά, 1= 2.0 Гц, 1Н), 6.82-6.84 (т, 1Н), 6.97 (ά, 1= 0.8 Гц, 1Н), 7.35 (δ, 1Н), 7.88 (δ, 1Н), 8.37 (δ, 1Н).
139 р-с —ΧΧΖΧ ' зА οΑνθ-' СггНи^РдНдОдВг 543.078 543.079 2.472 / А *Н ЯМР (ΟΜδΟ-06, 400 МГц) δ ррт: 0.86 ((, 1= 7.4 Гц, ЗН), 2.34-2.47 (т, 2Н). 3.80 (δ, ЗН). 4.20 (8, ЗН). 5.37 (δ. 2Н). 6.61 (ά, 1= 2.0 Гц, 1Н), 6,83-6.85 (т, 1Н), 6.98 (δ, 1Н), 8.13 (δ, ΙΗ), 8.37(δ, 1Н).
140 ®ιΛ )/ Αχνσώ.8 он ' 8-^Ν θΑ>οΖ СгзНмИдОзЗг 501.126 501.128 2.302/А ’Н ЯМР (ϋΜδΟ-άό, 400 МГц) δ ррт: 0.74 ((, 1= 7.4 Гц, 6Н), 1.71-1.92 (т, 4Н), 3.80 (δ, ЗН). 4.20 (8, ЗН). 5.25 (δ. 2Н). 5.49 (δ, 1Н), 6.60 (0.1= 2.0 Гц, 1Н), 6 81-6.83 (т, 1Н), 6.96 (δ. 1Н). 7.62 (δ,Ι Н), 8.37 (δ, 1Н).
141 ' δ-^-Ν ο-Ά\ €23Η23ΡΝ4θ452 503.122 503.122 2.492 / А ’Н ЯМР (ΏΜδΟ-ύό, 400 МГц) δ ррт: 0.81 ((, 1= 7.4 Гц, 6Н), 1.97-2.18 (т. 4Н), 3.80 (5, ЗН), 4.20 (δ, ЗН), 5.31 (δ, 2Н), 5.60 (ά. 1= 2.0 Гц, 1Н), 6.82-6.84 (т, 1Н), 6.97 (δ. 1Н), 7.84 (δ,Ι Н), 8-37(8, 1Н).
142 Γ ΑγΑι Ά / З'-’т! СгеНзвКаОзЗг 541.157 541.157 2.423 / А ’Н ЯМР (ϋΜδΟ-ύό, 400 МГц) δ ррт: 0.821.20 (т, 4Н), 1.43-1.83 (т, 7Н), 1.47 (5. ЗН), 3.79 (δ, ЗН), 4.20 (8, ЗН), 5.26 (δ, 2Н), 5.71 (δ. 1Н). 6.60 (ά, 1= 2.0 Гц, 1Н), 6 80-6.82 (т, 1Н), 6.96 (ά. 1= 0.8 Гц, 1Н), 7.61 (з, 1Н), 8.36 (δ. 1Н).
143 адхСу €2ιΗΐ7Ρ3Ν4Ο552 527.067 527.067 2.240/А *Н ЯМР (ΟΜδΟ-ύό, 400 МГц) δ ррт: 1.77 (δ, ЗН), 3.81 (δ, ЗН), 4.20 (δ, ЗН), 5.30 (δ, 2Н), 6.62 (ά, 1= 2.0 Гц, 1Н), 6.82-6.85 (т, 1Н), 6.98 (δ, 1Н), 7.64 (Ьг δ, 1Н), 7.91 (δ, 1Н), 8.37 (8, 1Н).
144 Η ΑανΛ мхкД/ он С25Н24№0382 525.126 525.126 2.318 / А ’Н ЯМР (ϋΜδΟ-άό, 400 МГц) δ ррт: 0.200.29 (т. 2Н), 0.36-0.54 (т. 6Н). 1.32-1.41 (т. 2Н), 3.81 (δ. ЗН). 4.20 (δ. ЗН). 5.26 (δ, 2Н). 5.36 (δ, 1Н). 6.62 (ά, 1= 2.0 Гц, 1Н), 6,82-6,83 (т. 1Н), 6.98 (з. 1Н), 7.63 (δ. 1Н). 8.36(δ, 1Н).
145 α Ο ο'Ά-ν /=2 1 У >—Усрз ο/ΓΗΤΙ 8 ΟΗ С2бН18С1РзП4О552 623.043 623.044 2.462 / А *Н ЯМР (ОМ8О-06, 400 МГц) δ ррт: 3.80 (δ, ЗН), 4.20 (δ, ЗН), 5.37 (δ, 2Н), 6.65 (ύ, 1= 1.6 Гц, 1Н), 6.83-6.84 (т, 1Н), 6.99 (δ, 1Н), 7.47-7.52 (т, 2Н), 7.77 (4,1= 8.6 Гц, 2Н), 7.95 (δ, 1Н), 8.37 (δ, 1Н), 8.56 (δ, 1Н).
146 οΆ γ~^ μ 1 0 Н-Срз ΜΆΠ 5 ΟΗ / 3-^Ν 0ЧА0> С2бН25РзМ4О552 595.129 595.130 2.467 / А *Н ЯМР (ОМ8О-06, 400 МГц) δ ррт: 0.911.88 (т, ЮН), 2.20-2.31 (т, 1Н), 3.79 (δ, ЗН), 4.20 (8, ЗН), 5.31 (8, 2Н), 6.60 (ά, 1= 2.0 Гц, 1Н), 6.80-6.82 (т, 1Н), 6.96(8, 1Н), 7.17 (Ьг δ, 1Н), 7.83 (δ, 1Н), 8.36 (δ, 1Н).
147 ОМе λΑΜ > 8-^·Ν οΑΑο> С23Н23РМ4О582 517.121 517.123 2.226/А ’Н ЯМР (ϋΜδΟ-άό, 400 МГц) δ ррт: 1.77 (ά. 1= 22.3 Гц, ЗН), 2 22-2.44 (т, 2Н). 3.15 (5, ЗН), 3.29-3.36 (т. 1Н), 3.39-3.47 (т, 1Н). 3.80 (5, ЗН), 4.20 (5. ЗН). 5.30 (δ, 2Н), 6.61 (ά. 1= 1.6 Гц, 1Н), 6.82-6.85 (т. 1Н), 6.98 (4,1= 0.8 Гц, 1Н), 7.87 (з, 1Н), 8.37 (з, 1Н).
- 138 026724
Примеры 148 и 149. трет-Бутил 4-(4-(((6-метокси-2-(2-метоксиимидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол-6ил)бензофуран-4-ил)окси)метил)тиазол-2-ил)циклогекс-3-енкарбоксилат и трет-бутил 4-гидрокси-4-(4(((6-метокси-2-(2-метоксиимидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол-6-ил)бензофуран-4-ил)окси)метил)тиазол-2ил)циклогексанкарбоксилат соответственно
148А. 4-Оксоциклогексанкарбоновая кислота ноос
О
К раствору этил 4-оксоциклогексанкарбоксилата (5.00 г, 29.4 ммоль) в смеси метанола (30 мл) и ТНР (125 мл) добавляли водный раствор №ЮН (3 Ν, 29.4 мл, 88 ммоль), и полученную в результате реакционную смесь нагревали при 60°С в течение 3 ч. Охлажденную смесь концентрировали под пониженным давлением, водный концентрат подкисляли (рН 1) 1н. НС1, и смесь экстрагировали ЭСМ (х3). Объединенный органический экстракт промывали солевым раствором, высушивали над М§8О4, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (3.175 г, 76%). 1Н ЯМР (ОМ8О-46, 400 МГц) δ ррт: 1.70-1.86 (т, 2Н), 2.03-2.14 (т, 2Н), 2.18-2.30 (т, 2Н), 2.32-2.46 (т, 2Н), 2.66-2.77 (т, 1Н), 12.32 (Ьг 5, 1Н).
148В. трет-Бутил 4-оксоциклогексанкарбоксилат
К ледяному раствору 4-оксоциклогексанкарбоновой кислоты (3.175 г, 22.34 ммоль) в пиридине (12 мл, 148 ммоль) и трет-бутаноле (17 мл, 178 ммоль) добавляли беспримесный РОС13 (3.0 мл, 32.2 ммоль). Затем охлаждающую баню удаляли, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Сырую смесь затем выливали в воду, и продукт экстрагировали ΕΐΟАс (3х). Объединенный органический экстракт промывали 2 н. НС1 (х2) и солевым раствором, высушивали над М§8О4, фильтровали и концентрировали. Полученный сырой остаток применяли как таковой без дополнительной очистки (3.02 г, 68%). 1Н ЯМР (ПМ8О-46, 400 МГц) δ ррт: 1.41 (5, 9Н), 1.70-1.85 (т, 2Н), 2.01-2.13 (т, 2Н), 2.18-2.29 (т, 2Н), 2.32-2.45 (т, 2Н), 2.63-2.75 (т, 1Н).
148С. трет-Бутил 4-гидрокси-4-(4-(гидроксиметил)тиазол-2-ил)циклогексанкарбоксилат
К раствору 2-бром-4-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)тиазола (пример 37В, 0.200 г, 0.649 ммоль) в сухом ТНР (5 мл), охлажденному при -78°С в атмосфере азота, добавляли н-бутиллитий (1.5 М в гексанах, 0.519 мл, 0.778 ммоль) по каплям. Полученную в результате смесь перемешивали в течение 5 мин перед тем как предварительно охлажденный (-78°С) раствор трет-бутил 4оксоциклогексанкарбоксилата (0.129 г, 0.649 ммоль) в сухом ТНР (1 мл) канюлировали в реакционную смесь. Полученную в результате смесь перемешивали при -78°С в течение 1.5 ч, и затем реакцию останавливали добавлением насыщенного водного ИН4С1 (3 мл). Затем охлаждающую баню удаляли, и смесь разбавляли этилацетатом. Органическую фазу отделяли, промывали (солевым раствором), высушивали (М§8О4), фильтровали и выпаривали с получением сырого продукта, трет-бутил 4-(4-(((третбутилдиметилсилил)окси)метил)тиазол-2-ил)-4-гидроксициклогексанкарбоксилата, (0.177 г, 64%), в виде бледно-желтого масла. Этот материал применяли как таковой на следующей стадии без дополнительной очистки. ЬС (метод А): 2.447 мин. ЬСМ8 (АРО): рассчитано для С21Н38НО4881 [М+Н]+ т/ζ 428.23, найдено 428.2.
К раствору трет-бутил 4-(4-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)тиазол-2-ил)-4гидроксициклогексанкарбоксилата (0.277 г, 0.415 ммоль) в ТНР (5 мл) при комнатной температуре добавляли ТВАР (75% раствор в воде, 0.299 мл, 0.829 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали в течение 1 ч, и затем реакцию останавливали солевым раствором, и полученную в результате смесь разбавляли дихлорметаном. Органический слой отделяли, промывали солевым раствором, высушивали над М§8О4, фильтровали и концентрировали. Полученный сырой остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (Ьсо, 12 г картридж), элюируя с градиентом этилацетата в дихлорметане (от 0 до 100%), с получением целевого соединения в виде вязкого бесцветного масла, которое представляло собой смесь цис- и транс-изомеров (0.073 г, 56%). ЬС (метод А): 1.768, 1.789 мин. ЬСМ8 (АРО): рассчитано для СЛ.-ЛО® [М+Н]+ т/ζ 314.14, найдено 314.2. 1Н ЯМР (ПМ8О-46, 400 МГц) δ ррт: 1.40 (5, 9Н), 1.52-1.93 (т, 7Н), 2.01-2.12 (т, 1Н), 2.17-2.28 (т, 1Н), 4.50 (5, 2Н), 5.23 (ΐ, 1=5.1 Гц, 1Н), 5.78 (4, 1=11.7 Гц, 1Н), 7.24 (4, 1=11.3 Гц, 1Н).
- 139 026724
Примеры 148 и 149. трет-Бутил 4-(4-(((6-метокси-2-(2-метоксиимидазо[2,1-Ъ][1,3,4]тиадиазол-6ил)бензофуран-4-ил)окси)метил)тиазол-2-ил)циклогекс-3-енкарбоксилат и трет-бутил 4-гидрокси-4-(4(((6-метокси-2-(2-метоксиимидазо[2,1-Ъ][1,3,4]тиадиазол-6-ил)бензофуран-4-ил)окси)метил)тиазол-2ил)циклогексанкарбоксилат соответственно
К смеси 6-метокси-2-(2-метоксиимидазо[2,1-Ъ][1,3,4]тиадиазол-6-ил)бензофуран-4-ола (пример 1Н, 0.070 г, 0.221 ммоль) и трет-бутил 4-гидрокси-4-(4-(гидроксиметил)тиазол-2-ил)циклогексанкарбоксилата (0.069 г, 0.221 ммоль) добавляли сухой ТНР (5 мл), и колбу промывали азотом. К полученной в результате суспензии добавляли три-н-бутилфосфин (0.143 мл, 0.551 ммоль) с последующим добавлением по каплям раствора 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидина (0.141 г, 0.551 ммоль) в сухом ТНР (2.5 мл). Полученную в результате реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1.5 ч, и затем ее разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным NаНСΟз, высушивали над Мд8О4, фильтровали и концентрировали. Полученный сырой остаток очищали с помощью флэш-хроматографии Озсо, 24 г картридж), применяя градиент 0-100% Е!ОАс в ЭСМ, с получением двух фракций. Фракцию 1 получали в виде твердого вещества, которое далее растирали с МеОН с получением (после фильтрования, промывания МеОН и сушки под вакуумом) трет-бутил 4-(4-(((6-метокси-2-(2-метоксиимидазо[2,1Ъ][1,3,4]тиадиазол-6-ил)бензофуран-4-ил)окси)метил)тиазол-2-ил)циклогекс-3-енкарбоксилата (0.011 г, 8%) в виде белого твердого вещества. ЬС (метод А): 2.567 мин. НРМ8 (Е8^ рассчитано для С^Н^^О^ [М+Н]+ т/ζ 595.168, найдено 595.168. 1Н ЯМР (ПМ8О-б6, 400 МГц) δ ррт: 1.38 (з, 9Н), 1.64 (т, 1Н), 2.00 (т, 1Н), 2.25-2.65 (т, 5Н), 3.77 (з, 3Н), 4.17 (з, 3Н), 5.23 (з, 2Н), 6.57 (б, 1=1.57 Гц, 1Н), 6.61 (Ъг з, 1Н), 6.80 (з, 1Н), 6.97 (з, 1Н), 7.66 (з, 1Н), 8.33 (з, 1Н). Фракцию 2 дополнительно очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (метод А) с получением трет-бутил 4-гидрокси-4-(4-(((6-метокси-2-(2-метоксиимидазо[2,1Ъ][1,3,4]тиадиазол-6-ил)бензофуран-4-ил)окси)метил)тиазол-2-ил)циклогексанкарбоксилата в виде белого твердого вещества, которое представляло собой смесь цис- и транс-изомеров (0.010 г, 7%). ЬС (метод А): 2.320 мин. НРМ8 (Е8^: рассчитано для С29Н33Н4О782 [М+Н]+ т/ζ 613.1791, найдено 613.1789. 1Н ЯМР (ОМ8О-б6, 400 МГц) δ ррт: 1.39 (з, 4.5Н), 1.41 (з, 4.5Н), 1.61-1.98 (т, 7Н), 2.04-2.16 (т, 1Н), 2.21-2.31 (т, 1Н), 3.80 (з, 3Н), 4.21 (з, 3Н), 5.24 (з, 1Н), 5.25 (з, 1Н), 5.87 (Ъг з, 1Н), 6.60 (б, 1=2.0 Гц, 0.5Н), 6.61 (б, 1=2.0 Гц, 0.5Н), 6.81-6.84 (т, 1Н), 6.97 (б, 1=0.8 Гц, 0.5Н), 6.98 (б, 1=0.8 Гц, 0.5Н), 7.65 (з, 0.5Н), 7.68 (з, 0.5Н),
8.36 (з, 0.5Н), 8.37 (з, 0.5Н).
Пример 150. 4-Гидрокси-4-(4-(((6-метокси-2-(2-метоксиимидазо[2,1-Ъ][1,3,4]тиадиазол-6ил)бензофуран-4-ил)окси)метил)тиазол-2-ил)циклогексанкарбоновая кислота
К раствору трет-бутил 4-гидрокси-4-(4-(((6-метокси-2-(2-метоксиимидазо[2,1-Ъ][1,3,4]тиадиазол-6ил)бензофуран-4-ил)окси)метил)тиазол-2-ил)циклогексанкарбоксилата (0.486 г, 0.587 ммоль) в дихлорметане (20 мл) при комнатной температуре добавляли ТРА (2.261 мл, 29.3 ммоль), и смесь перемешивали в течение 1.5 ч. Полученную в результате смесь разбавляли толуолом, и летучие вещества затем удаляли под пониженным давлением. Полученное оранжевое масло совместно выпаривали с метанолом (х2) с получением сырого указанного в заголовке соединения (0.297 г, 91%) в виде оранжевого твердого вещества, которое представляло собой смесь цис- и транс-изомеров. Этот материал применяли как таковой на следующей стадии без дополнительной очистки. ЬС (метод А): 2.110, 2.142 мин. НРМ8 (Е8^: рассчитано для С25Н25N4Ο782 [М+Н]+ т/ζ 557.1165, найдено 557.1169. 1Н ЯМР (ПМ8О-б6, 400 МГц) δ ррт: 1.60-2.15 (т, 8Н), 2.24-2.35 (т, 1Н), 2.21-2.31 (т, 1Н), 3.81 (з, 3Н), 4.21 (з, 3Н), 5.24 (б, 1=5.4 Гц, 1Н), 5.26 (з, 1Н), 5.90 (з, 0.5Н), 5.92 (з, 0.5Н), 6.61 (б, 1=2.0 Гц, 0.5Н), 6.62 (б, 1=2.0 Гц, 0.5Н), 6.82-6.85 (т, 1Н), 6.99 (б, 1=0.4 Гц, 0.5Н), 7.00 (б, 1=0.8 Гц, 0.5Н), 7.66 (з, 0.5Н), 7.67 (з, 0.5Н), 8.38 (з, 1Н).
Пример 151. (4-Гидрокси-4-(4-(((6-метокси-2-(2-метоксиимидазо[2,1-Ъ][1,3,4]тиадиазол-6-ил)бензофуран-4-ил)окси)метил)тиазол-2-ил)циклогексил)(пирролидин-1-ил)метанон
К раствору 4-гидрокси-4-(4-(((6-метокси-2-(2-метоксиимидазо[2,1-Ъ][1,3,4]тиадиазол-6ил)бензофуран-4-ил)окси)метил)тиазол-2-ил)циклогексанкарбоновой кислоты (0.025 г, 0.045 ммоль) и пирролидина (3.71 мкл, 0.045 ммоль) в ОМЕ (1 мл) добавляли ОША (0.039 мл, 0.225 ммоль) с последую- 140 026724 щим добавлением НАТИ (0.0214 г, 0.056 ммоль). Полученную в результате реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, и затем ее разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным водным NаНСОз и солевым раствором. Органический слой отделяли, высушивали над М§8О4, фильтровали и концентрировали. Полученный сырой остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (метод А) с получением двух фракций. Фракцию 1 идентифицировали как Изомер А указанного в заголовке соединения (0.008 г, 25%). ЬС (метод А): 2.236 мин. НКМ8 (ЕМ): рассчитано для С29Нз^5О682 [М+Н]+ т/ζ 610.1794, найдено 610.1777. 1Н ЯМР (ПМ8О-й6, 400 МГц) δ ррт: 1.60-1.91 (т, 11), 2.28-2.36 (т, 2Н), 3.24 (ΐ, 1=7.0 Гц, 2Н), 3.45 (ΐ, 1=6.7 Гц, 2Н), 3.80 (5, 3Н), 4.19 (5, 3Н), 5.25 (5, 2Н), 5.80 (Ьг 5, 1Н), 6.61 (й, 1=2.0 Гц, 1Н), 6.81-6.84 (т, 1Н), 7.00 (5, 1Н), 7.72 (5, 1Н), 8.38 (5, 1Н). Фракцию 2 повторно очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (метод А) с получением чистого Изомера В указанного в заголовке соединения (0.004 г, 14%). ЬС (метод А): 2.301 мин. НКМ8 (ЕМ): рассчитано для С29Н32^О682 [М+Н]+ т/ζ 610.1794, найдено 610.1791. 1Н ЯМР (ПМ8О-й6, 400 МГц) δ ррт: 1.51-1.60 (т, 2Н), 1.70-2.04 (т, 11Н), 3.27 (ΐ, 1=6.7 Гц, 2Н), 3.48 (ΐ, 1=6.7 Гц, 2Н), 3.81 (5, 3Н), 4.20 (5, 3Н), 5.23 (5, 2Н), 5.90 (5, 1Н), 6.60 (й, 1=1.6 Гц, 1Н), 6.82-6.84 (т, 1Н), 6.97 (й, 1=0.8 Гц, 1Н), 7.64 (5, 1Н), 8.37 (5, 1Н).
Пример 152. ^(Цианометил)-4-гидрокси-4-(4-(((6-метокси-2-(2-метоксиимидазо [2,1 -Ь] [ 1,3,4]тиадиазол-6-ил)бензофуран-4-ил)окси)метил)тиазол-2-ил)-^метилциклогексанкарбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали из 4-гидрокси-4-(4-(((6-метокси-2-(2метоксиимидазо [2,1 -Ь] [ 1,3,4]тиадиазол-6-ил)бензофуран-4-ил)окси)метил)тиазол-2-ил)циклогексанкарбоновой кислоты и 2-(метиламино)ацетонитрила в соответствии с методикой, описанной в примере 151 выше. Смесь сырого продукта разделяли на два его изомера с помощью препаративной ВЭЖХ (метод А). Изомер А. ЬС (метод А): 2.143 мин. НКМ8 (ЕМ): рассчитано для С28Н29^О682 [М+Н]+ т/ζ 609.1590, найдено 609.1581. 1Н ЯМР (ПМ8О-й6, 400 МГц) δ ррт: 1.61-1.88 (т, 7Н), 2.27-2.34 (т, 1Н), 2.78-2.89 (т, 1Н), 3.11 (5, 3Н), 3.81 (5, 3Н), 4.20 (5, 3Н), 4.36 (5, 2Н), 5.26 (5, 2Н), 5.88 (Ьг 5, 1Н), 6.62 (й, 1=2.0 Гц, 1Н), 6.81-6.85 (т, 1Н), 7.00 (й, 1=0.8 Гц, 1Н), 7.72 (5, 1Н), 8.37 (5, 1Н). Изомер В. ЬС (метод А): 2.177 мин. НКМ8 (ЕМ): рассчитано для С28Н29Н5О6§2 [М+Н]+ т/ζ 609.1590, найдено 609.1580. 1Н ЯМР (ИМ§О-й6, 400 МГц) δ ррт: 1.49-1.62 (т, 2Н), 1.74-1.90 (т, 4Н), 1.96-2.10 (т, 2Н), 2.72-2.85 (т, 1Н), 3.13 (5, 3Н), 3.81 (5, 3Н), 4.20 (5, 3Н), 4.37 (5, 2Н), 5.23 (5, 2Н), 5.94 (Ьг 5, 1Н), 6.59 (й, 1=1.6 Гц, 1Н), 6.82-6.85 (т, 1Н), 6.97 (5, 1Н), 7.65 (5, 1Н), 8.37 (5, 1Н).
Пример 153. 6-(4-((2-(4-(4-Бромфенил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)тиазол-4-ил)метокси)-6-метоксибензофуран-2-ил)-2-метоксиимидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол
153А. 4-(4-Бромфенил)тетрагидро-2Н-пиран-4-карбонитрил
Раствор 2-(4-бромфенил)ацетонитрила (1.00 г, 5.10 ммоль) в сухом ТНР (5.85 мл) обрабатывали 17 М гидроксидом натрия (9.00 мл, 153 ммоль), тетрабутиламмония гидросульфатом (0.173 г, 0.510 ммоль) и 1-хлор-2-(2-хлорэтокси)этаном (0.628 мл, 5.36 ммоль). Реакционную смесь нагревали до появления конденсации в течение 4 ч, затем охлажденную смесь разбавляли ЕЮАс, промывали 1н. НС1, водой и насыщенным водным NаНСО3. Органическую фазу высушивали над М§8О4, фильтровали и концентрировали досуха. Остаток затем очищали с помощью флэш-хроматографии, применяя градиент от 0 до 100% ЕЮАс в гексанах, с получением 4-(4-бромфенил)тетрагидро-2Н-пиран-4-карбонитрила (1.11 г, 82%) в виде прозрачного желтого масла. ЬС (метод Р): 2.080 мин. 1Н ЯМР (ИМ§О-й6, 400 МГц) δ ррт: 7.66 (ййй, 1=2.0, 2.7, 8.6 Гц, 2Н), 7.52 (ййй, 1=2.0, 2.7, 8.6 Гц), 4.01 (т, 2Н), 3.64 (т, 2Н), 2.12-1.99 (т, 4Н).
- 141 026724
153В. 4-(4-Бромфенил)тетрагидро-2Н-пиран-4-карбоксамид
4-(4-Бромфенил)тетрагидро-2Н-пиран-4-карбонитрил (1.09 г, 4.10 ммоль) перемешивали в концентрированной серной кислоте (3 мл) при комнатной температуре в течение 40 ч. Смесь затем выливали на лед, и полученную в результате суспензию фильтровали, и фильтровальный осадок тщательно промывали водой до тех пор, пока рН промывных вод не стал нейтральным. Полученное в результате белое твердое вещество прополаскивали гексанами и затем высушивали под пониженным давлением с получением 4-(4-бромфенил)тетрагидро-2Н-пиран-4-карбоксамида (1.065 г, 92%). ЬС (метод Р): 1.835 мин. 'Н ЯМР (^ΜδΟ-ά6, 400 МГц) δ ррт: 7.53 (άΐ, 1=2.5, 9.0 Гц, 2Н), 7.32 (άΐ, 1=2.5, 9.0 Гц, 2Н), 7.23 (Ьг 5, 1Н), 7.06 (Ьг 5, 1Н), 3.73 (άΐ, 1=3.7, 11.7 Гц, 2Н), 3.46 (άΐ, 1=2.0, 11.7 Гц, 2Н), 2.40 (ά, 1=13.3 Гц, 2Н), 1.77 (т, 2Н).
153С. 4-(4-Бромфенил)тетрагидро-2Н-пиран-4-карботиоамид
К перемешанному раствору 4-(4-бромфенил)тетрагидро-2Н-пиран-4-карбоксамида (1.00 г,
3.52 ммоль) в ТНР (12 мл) добавляли реагент Лоуссона (0.712 г, 1.760 ммоль) весь сразу, и реакционную смесь нагревали до появления конденсации в течение 6 ч. Охлажденную реакционную смесь затем концентрировали почти досуха и разделяли ΕΐΟΛс-насыщенным водным NаΗСΟ3. Органическую фазу высушивали (М^О4), фильтровали и концентрировали досуха, и остаток очищали с помощью флэшхроматографии, применяя гексаны-ΕΐΟЛс в качестве элюента, с получением 4-(4-бромфенил)тетрагидро2Н-пиран-4-карботиоамида в виде белого твердого вещества (0.771 г, 73.0%). ЬС (метод Р): 1.993 мин. 'Н ЯМР (^ΜδΟ-ά6, 400 МГц) δ ррт: 9.70 (5, 1Н), 8.92 (5, 1Н), 7.54 (άάά, 1=2.0, 2.7, 8.6 Гц, 2Н), 7.40 ((άάά, 1=2.0, 2.7, 8.6 Гц, 2Н), 3.59 (т, 4Н), 2.60 (т, 2Н), 2.07 (т, 2Н).
153Ό. Этил 2-(4-(4-бромфенил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)тиазол-4-карбоксилат
К смеси 4-(4-бромфенил)тетрагидро-2Н-пиран-4-карботиоамида (0.725 г, 2.415 ммоль) в изопропаноле (10 мл) добавляли этил бромпируват (0.365 мл, 2.90 ммоль), и реакционную смесь нагревали до появления конденсации в течение 2.75 ч. Охлажденную смесь разделяли между ΕΐΟЛс и насыщенным водным NаΗСΟ3, и органическую фазу промывали солевым раствором, высушивали (М^О4), фильтровали и концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии, применяя градиент от 0 до 100% ΕΐΟЛс в гексанах, с получением этил 2-(4-(4-бромфенил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)тиазол-4карбоксилата (0.288 г, 30.1%) в виде прозрачного бесцветного масла. ЬС (метод Р): 2.320 мин. 'Н ЯМР (^ΜδΟ-ά6, 400 МГц) δ ррт: 8.46 (5, 1Н), 7.55 (άΐ, 1=2.4, 9.0 Гц, 2Н), 7.38 (άΐ, 1=2.4, 9.0 Гц, 2Н), 4.29 (ς, 1=7.0 Гц, 2Н), 3.70 (т, 2Н), 3.57 (т, 2Н), 2.56 (т, 2Н), 2.35 (т, 2Н), 1.29 (ΐ, 1=7.0 Гц, 3Н).
153Е. (2-(4-(4-Бромфенил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)тиазол-4-ил)метанол
К ледяному раствору этил 2-(4-(4-бромфенил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)тиазол-4-карбоксилата (0.288 г, 0.727 ммоль) в ТНР (3.6 мл) добавляли ЫВН4 (0.0314 г, 1.441 ммоль) весь сразу, с последующим добавлением МеОН (0.058 мл, 1.441 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали при 0°С в течение 5 мин и затем при температуре окружающей среды в течение 16 ч. Смесь затем повторно охлаждали при 0°С и осторожно останавливали добавлением по каплям насыщенного водного ΝΗΟ. Полученную в результате смесь экстрагировали этилацетатом, после чего органическую фазу промывали солевым раствором, высушивали (М^О4), фильтровали и выпаривали досуха. Полученный остаток очищали с помощью флэш-хроматографии, применяя градиент от 0 до 100% ΕΐΟЛс в гексанах, с получением (2-(4-(4-бромфенил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)тиазол-4-ил)метанола (0.226 г, 89%) в виде белого твердого вещества. ЬС (метод Р): 2.111 мин. 'Н ЯМР (^ΜδΟ-ά6, 400 МГц) δ ррт: 7.52 (т, 2Н), 7.35 (т, 3Н), 5.28 (ΐ, 1=5.7 Гц, 1Н), 4.53 (άά, 1=1.2, 5.9 Гц, 2Н), 3.72 (т, 1Н), 3.69 (ΐ, 1=4.3 Гц, 1Н), 3.55 (т, 2Н), 2.55 (т, 1Н), 2.29 (т, 2Н).
- 142 026724
Пример 153. б-(4-((2-(4-(4-Бромфенил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)тиазол-4-ил)метокси)-бметоксибензофуран-2-ил)-2-метоксиимидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол
В высушенную на пламени горелки колбу, содержащую б-метокси-2-(2-метоксиимидазо[2,1Ь][1,3,4]тиадиазол-б-ил)бензофуран-4-ол (пример 1Н, 0.035 г, 0.110 ммоль) и (2-(4-(4бромфенил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)тиазол-4-ил)метанол (0.039 г, 0.110 ммоль), добавляли сухой ТНР (4 мл) с последующим добавлением три-н-бутилфосфина (0.072 мл, 0.27б ммоль). К полученной в результате суспензии добавляли раствор АЭЭР (0.070 г, 0.27б ммоль) в ТНР (1 мл) по каплям на протяжении 30 мин с помощью шприцевого насоса. После перемешивания в течение 1.5 ч реакционную смесь разбавляли ЕЮАс, затем промывали 1н. НС1, насыщенным водным NаΗСΟ3, водой и солевым раствором. Органическую фазу высушивали (М§8О4) и выпаривали, и сырой материал растирали с ЭМ8О, фильтровали, прополаскивали ацетонитрилом и высушивали под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения (0.035 г, 48.б%) в виде бежевого твердого вещества. ЬС (метод Р): 2.732 мин. НКМ8 (Е81): рассчитано для С29Н2бВтИО582 [М+Н]+ т/ζ б53.0528, найдено б53.0530. 1Н ЯМР (ОМ8О-бб, 400 МГц) δ ррт: 8.3б (8, 1Н), 7.75 (8, 1Н), 7.52 (б, 1=8.б Гц, 2Н), 7.3б (б, 1=8.б Гц, 2Н), б.98 (8, 1Н), б.83 (8, 1Н), б.б2 (б, 1=2.0 Гц, 1Н), 5.29 (8, 2Н), 4.20 (8, 3Н), 3.80 (8, 3Н), 3.74-3.70 (т, 2Н), 3.5б (т, 2Н), 2.57 (т, 2Н), 2.35-2.28 (т, 2Н).
Пример 154. б-(4-((2-(4-(4-Хлорфенил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)тиазол-4-ил)метокси)-бметоксибензофуран-2-ил)-2-метоксиимидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол
154А. (2-(4-(4-Хлорфенил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)тиазол-4-ил)метанол
Спирт получали в соответствии с методикой, описанной в вышеприведенном примере 153. ЬС (метод Р): 2.07б мин. 1Н ЯМР (ПМ8О-бб, 400 МГц) δ ррт: 7.40 (т, 4Н), 7.34 (т, 1Н), 5.28 (ΐ, 1=5.7 Гц, 1Н),
4.53 (бб, 1=1.2, 5.9 Гц, 2Н), 3.71 (т, 2Н), 3.55 (т, 2Н), 2.54 (т, 2Н), 2.30 (т, 2Н).
Пример 154. б-(4-((2-(4-(4-Хлорфенил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)тиазол-4-ил)метокси)-б-метоксибензофуран-2-ил)-2-метоксиимидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной в вышеприведенном примере 153, и выделяли в виде твердого вещества. ЬС (метод Р): 2.728 мин. НКМ8 (Е81): рассчитано для С29Н2бСШ4О582 [М+Н]+ т/ζ б09.1028, найдено б09.1077. 1Н ЯМР ЮМ8О-бб, 400 МГц) δ ррт: 8.37 (8, 1Н), 7.75 (8, 1Н), 7.41 (т, 4Н), б.98 (б, 1=0.8 Гц, 1Н), б.83 (бб, 1=0.8, 1.б Гц, 1Н), б.б2 (б, 1=1.б Гц, 1Н), 5.29 (8, 2Н), 4.20 (8, 3Н), 3.80 (8, 3Н), 3.75-3.70 (т, 2Н), 3.5б (т, 2Н), 2.58 (т, 2Н), 2.32 (т, 2Н).
Пример 155. б-(4-((2-(4-(3-Хлорфенил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)тиазол-4-ил)метокси)-бметоксибензофуран-2-ил)-2-метоксиимидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол
- 143 026724
155А. (2-(4-(3-Хлорфенил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)тиазол-4-ил)метанол
Спирт получали в соответствии с методикой, описанной в вышеприведенном примере 153. ЬС (метод Р): 2.057 мин. !Н ЯМР (ОМ8О^6, 400 МГц) δ ррт: 7.40-7.35 (т, 4Н), 7.32-7.29 (т, 1Н), 5.29 (т, 1Н),
4.53 (5, 1Н), 3.74 (т, 1Н), 3.71 (ΐ, 1=4.3 Гц, 1Н), 3.56 (άά, 1=2.3, 9.4 Гц, 1Н), 3.53 (άά, 1=2.3, 9.4 Гц, 1Н), 2.56 (άά, 1=2.0, 11.7 Гц, 2Н), 2.33 (άά, 1=3.9, 9.4 Гц, 1Н), 2.29 (т, 1Н).
Пример 155. 6-(4-((2-(4-(3-Хлорфенил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)тиазол-4-ил)метокси)-6-метоксибензофуран-2-ил)-2-метоксиимидазо[2,1-,][1,3,4]тиадиазол
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной в вышеприведенном примере 153, и выделяли в виде твердого вещества. ЬС (метод Р): 2.679 мин. НКМ8 (Е81): рассчитано для С29Н26СШ4О582 [М+Н]+ т/ζ 609.1033, найдено 609.1042. !Н ЯМР (ОМ8О^, 400 МГц) δ ррт: 8.36 (5, 1Н), 7.77 (5, 1Н), 7.42-7.35 (т, 3Н), 7.30 (т, 1Н), 6.98 (ά, 1=0.8 Гц, 1Н), 6.83 (άά, 1=0.8, 1.6 Гц, 1Н), 6.62 (ά, 1=1.6 Гц, 1Н), 5.30 (5, 2Н), 4.20 (5, 3Н), 3.80 (5, 3Н), 3.73 (άΐ, 1=4.3, 12.1 Гц, 2Н), 3.55 (т, 2Н), 2.60 (т, 2Н), 2.37-2.30 (т, 2Н).
Пример 156. 6-(4-((2-(4-(2-Фторфенил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)тиазол-4-ил)метокси)-6-метоксибензофуран-2-ил)-2-метоксиимидазо[2,1-,][1,3,4]тиадиазол
156А. (2-(4-(2-Фторфенил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)тиазол-4-ил)метанол
Спирт получали в соответствии с методикой, описанной в вышеприведенном примере 153. ЬС (метод Р): 1.948 мин. Ή ЯМР (ОМ8О^, 400 МГц) δ ррт: 7.48 (άΐ, 1=2.0, 8.2 Гц, 1Н), 7.38-7.33 (т, 1Н), 7.31 (т, 1Н), 7.23 (άΐ, 1=1.6, 7.8 Гц, 1Н), 7.13 (άάά, 1=1.2, 8.2, 12.9 Гц, 1Н), 5.27 (,г 5, 1Н), 4.52 (5, 2Н), 3.73-3.62 (т, 4Н), 2.44 (т, 4Н).
Пример 156. 6-(4-((2-(4-(2-Фторфенил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)тиазол-4-ил)метокси)-6-метоксибензофуран-2-ил)-2-метоксиимидазо[2,1-,][1,3,4]тиадиазол
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной в вышеприведенном примере 153, и выделяли в виде твердого вещества. ЬС (метод Р): 2.633 мин. НКМ8 (Е81): рассчитано для С29Н26РЩО582 [М+Н]+ т/ζ 593.1329, найдено 593.1356. 1Н ЯМР (ОМ8ОЛ6, 400 МГц) δ ррт:
8.37 (5, 1Н), 7.73 (5, 1Н), 7.51 (άΐ, 1=1.6, 8.2 Гц, 1Н), 7.37 (т, 1Н), 7.25 (άΐ, 1=1.2, 7.4 Гц, 1Н), 7.15 (άάά, 1=1.2, 8.2, 12.9 Гц, 1Н), 6.98 (5, 1Н), 6.83 (άά, 1=0.8, 2.0 Гц, 1Н), 6.61 (ά, 1=2.0 Гц, 1Н), 5.28 (5, 2Н), 4.20 (5, 3Н), 3.80 (5, 3Н), 3.74-3.63 (т, 4Н), 2.58-2.42 (т, 4Н).
Пример 157. 2-Метокси-6-(6-метокси-4-((2-(4-(р-толил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)тиазол-4ил)метокси)бензофуран-2-ил)имидазо [2,1-,][ 1,3,4]тиадиазол
- 144 026724
157А. (2-(4-(р-Толил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)тиазол-4-ил)метанол
Спирт получали в соответствии с методикой, описанной в вышеприведенном примере 153. ЬС (метод Р): 2.043 мин. !Н ЯМР (ПМ8О-с16. 400 МГц) δ ррт: 7.29 (ΐ, 1=1.2 Гц, 1Н), 7.27 (т, 2Н), 7.14 (д, 1=7.8 Гц, 2Н), 5.26 (ΐ, 1=5.5 Гц, 1Н), 4.53 (д, 1=4.3 Гц, 2Н), 3.72 -3.66 (т, 2Н), 3.57 (т, 1Н), 3.55 (дд, 1=2.7, 9.0 Гц, 1Н), 2.53 (т, 2Н), 2.29 (т, 2Н), 2.25 (5, 3Н).
Пример 157. 2-Метокси-6-(6-метокси-4-((2-(4-(р-толил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)тиазол-4ил)метокси)бензофуран-2-ил)имидазо [2,1 -Ь] [ 1,3,4]тиадиазол
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной в вышеприведенном примере 153, и выделяли в виде твердого вещества. ЬС (метод Р): 2.662 мин. НКМ8 (Ε8Ι): рассчитано для Сз0Н29^О582 [М+Н]+ т/ζ 589.1579, найдено 589.1593. !Н ЯМР (ЭМ8О-д6. 400 МГц) δ ррт:
8.37 (5, 1Н), 7.71 (5, 1Н), 7.29 (д, 1=8.2 Гц, 2Н), 7.14 (д, 1=8.2 Гц, 2Н), 6.98 (5, 1Н), 6.83 (дд, 1=0.8, 1.6 Гц, 1Н), 6.26 (д, 1=2.0 Гц, 1Н), 5.28 (5, 2Н), 4.20 (5, 3Н), 3.80 (5, 3Н), 3.71 (т, 2Н), 3.57 (т, 2Н), 2.56 (т, 2Н), 2.32 (т, 2Н), 2.25 (5, 3Н).
Пример 158. 2-Метокси-6-(6-метокси-4-((2-(4-(3-метоксифенил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)тиазол4-ил)метокси)бензофуран-2-ил)имидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол
158А. (2-(4-(3-Метоксифенил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)тиазол-4-ил)метанол
Спирт получали в соответствии с методикой, описанной в вышеприведенном примере 153. ЬС (метод Р): 1.953 мин. !Н ЯМР (1)\18О-с1... 400 МГц) δ ррт: 7.32 (5, 1Н), 7.26 (ΐ, 1=8.0 Гц, 1Н), 6.96 (дд, 1=1.2, 7.8 Гц, 1Н), 6.88 (т, 1Н), 6.80 (дд, 1=2.3, 8.0 Гц, 1Н), 5.28 (ΐ, 1=5.7 Гц, 1Н), 4.53 (д, 1=5.5 Гц, 2Н), 3.72 (т, 2Н), 3,72 (5, 3Н), 3.54 (т, 2Н), 2.53 (т, 2Н), 2.29 (ддд, 1=3.5, 9.2, 13.3 Гц, 2Н).
Пример 158. 2-Метокси-6-(6-метокси-4-((2-(4-(3-метоксифенил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)тиазол4-ил)метокси)бензофуран-2-ил)имидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной в вышеприведенном примере 153, и выделяли в виде твердого вещества. ЬС (метод Р): 2.675 мин. НКМ8 (Ε8Ι): рассчитано для С3оН29^О682 [М+Н]+ т/ζ 605.1529, найдено 605.1544. !Н ЯМР (ЭМ8О-д6. 400 МГц) δ ррт: 836 (5, 1Н), 7.74 (5, 1Н), 7.25 (ΐ, 1=8.0 Гц, 1Н), 6.98 (т, 2Н), 6.90 (т, 1Н), 6.82 (т, 1Н), 6.81 (т, 1Н), 6.62 (д, 1=1.6 Гц, 1Н), 5.29 (5, 2Н), 4.20 (5, 3Н), 3.80 (5, 3Н), 3.73 (т, 2Н), 3.71 (5, 3Н), 3.56 (т, 2Н), 2.57 (т, 2Н), 2.32 (т, 2Н).
- 145 026724
Пример 159. 2-Метокси-6-(6-метокси-4-((2-(4-(4-метоксифенил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)тиазол4-ил)метокси)бензофуран-2-ил)имидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол
159А. (2-(4-(4-Метоксифенил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)тиазол-4-ил)метанол
Спирт получали в соответствии с методикой, описанной в вышеприведенном примере 153. ^СΜδ (АРСЦ: рассчитано для ^Υ^ΝΟβδ [М+Н]+ т/ζ 306.12, найдено 306.20.
Пример 159. 2-Метокси-6-(6-метокси-4-((2-(4-(4-метоксифенил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)тиазол4-ил)метокси)бензофуран-2-ил)имидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной в вышеприведенном примере 153, и выделяли в виде твердого вещества. ЬС (метод Р): 2.440 мин. ΗΚΜδ (ΕδΙ): рассчитано для СзоН29ЮОЧ [М+Н]+ т/ζ 605.1529, найдено 605.1557. 1Н ЯМР (^ΜδΟ-й6, 400 МГц) δ ррт:
8.36 (к, 1Н), 7.70 (к, 1Н), 7.32 (й, 1=8.6 Гц, 2Н), 6.98 (к, 1Н), 6.88 (й, 1=9.0 Гц, 2Н), 6.83 (к, 1Н), 6.62 (й, 1=1.6 Гц, 1Н), 5.28 (к, 2Н), 4.20 (к, 3Н), 3.80 (к, 3Н), 3.72 (к, 3Н), 3.70 (т, 2Н), 3.60 (т, 2Н), 2.55 (т, 2Н), 2.30 (т, 2Н).
Пример 160. Метил 4-(4-(4-(((6-метокси-2-(2-метоксиимидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол-6-ил)бензофуран-4-ил)окси)метил)тиазол-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)бензоат
160А. 2-(4-(4-Бромфенил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-4-(((трет-бутилдиметилсилил)-окси)метил)тиазол
К перемешанному раствору (2-(4-(4-бромфенил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)тиазол-4-ил)метанола (пример 153Ε, 0.163 г, 0.460 ммоль) и имидазола (0.047 г, 0.690 ммоль) в ЭСМ (7.5 мл) при температуре окружающей среды добавляли трет-бутилхлордиметилсилан (0.087 г, 0.575 ммоль). Реакционную смесь перемешивали на протяжении ночи, затем останавливали МеОН и концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии, применяя гексаны-Ε1ΟАс в качестве элюента, с получением 2-(4-(4-бромфенил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-4-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)тиазола (0.214 г, 99%) в виде прозрачного бесцветного масла. ЬС (метод А): 2.683 мин. 'Н ЯМР (□[ΗδΟ^·,, 400 МГц) δ ррт: 7.46 (й, 1=8.8 Гц, 2Н), 7.32 (к, 1Н), 7.28 (й, 1=8.8 Гц, 2Н), 4.66 (к, 2Н), 3.65 (т, 2Н), 3.49 (т, 2Н), 2.48 (т, 2Н), 2.23 (т, 2Н), 0.81 (к, 9Н), 0.00 (к, 6Н).
- 146 026724
160В. Метил 4-(4-(4-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)тиазол-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4ил)бензоат и метил 4-(4-(4-(гидроксиметил)тиазол-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)бензоат
К смеси Рά(ΟАс)2 (0.002 г, 9.14 мкмоль) и XаηΐрЬо5 (0.0106 г, 0.018 ммоль) добавляли в виде раствора 2-(4-(4-бромфенил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-4-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)тиазол (0.214 г, 0.457 ммоль) в ΕΐзN (2 мл, 14.35 ммоль), после чего добавляли МеОН (0.185 мл, 4.57 ммоль). Реакционную смесь помещали под высокий вакуум и затем снова заполняли СО (г) (используя заполненный СО баллон). Сосуд герметично закрывали и затем нагревали с перемешиванием при 70°С (температура масляной бани) в течение 24 ч. Охлажденную смесь фильтровали через СЕЫТЕ®, и фильтровальный осадок промывали дополнительным МеОН. Фильтрат выпаривали, и остаток очищали с помощью флэш-хроматографии, применяя гексаны-ЕЮАс в качестве элюента, с получением метил 4-(4-(4-(((третбутилдиметилсилил)окси)метил)тиазол-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)бензоата (0.052 г, 25.4%) в виде прозрачного бесцветного масла. ЬС (метод А): 2.552 мин. ЬСМ8 (АРО): рассчитано для С23Н34ЫО4881 [М+Н]+ т/ζ 448.20, найдено 448.20. Дополнительным элюированием получали метил 4-(4-(4(гидроксиметил)тиазол-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)бензоат (0.029 г, 19.04%) в виде белого твердого вещества. ЬС (метод А): 1.769 мин. ЬСМ8 (АРО): рассчитано для С17Н21МО48 [М+Н]+ т/ζ 334.11, найдено 334.20.
Пример 160. Метил 4-(4-(4-(((6-метокси-2-(2-метоксиимидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол-6ил)бензофуран-4-ил)окси)метил)тиазол-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной в вышеприведенном примере 153, и выделяли в виде твердого вещества. ЬС (метод А): 2.588 мин. НКМ8 (Е8^: рассчитано для С31Н29Ы4О782 [М+Н]+ т/ζ 633.1478, найдено 633.1493. 1Н ЯМР (БМ8ОЧ6, 400 МГц) δ ррт:
8.36 (5, 1Н), 7.91 (ά, 1=8.6 Гц,2Н), 7.76 (5, 1Н), 7.56 (ά, 1=8.2 Гц, 2Н), 6.97 (5, 1Н), 6.82 (т, 1Н), 6.61 (ά, 1=1.6 Гц, 1Н), 5.30 (5, 2Н), 4.20 (5, 3Н), 3.82 (5, 3Н), 3.80 (5, 3Н), 3.74 (άΐ, 1=3.9, 12.1 Гц, 2Н), 3.57 (т, 2Н), 2.62 (т, 2Н), 2.36 (т, 2Н).
Пример 161. 4-(4-(4-(((6-Метокси-2-(2-метоксиимидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол-6-ил)бензофуран-4ил)окси)метил)тиазол-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-N,N-диметилбензамид
161А. 4-(4-(4-(((трет-Бутилдиметилсилил)окси)метил)тиазол-2-ил)тетрагидро-2Η-пиран-4-ил)-N,Nдиметилбензамид
К перемешанному раствору метил 4-(4-(4-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)тиазол-2ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)бензоата (пример 160В, 0.863 г, 1.928 ммоль) в МеОН (10 мл) добавляли 1н. гидроксид натрия (2.121 мл, 2.121 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч и затем при 55°С в течение 1 ч. Охлажденную смесь нейтрализовали (рН 7) 1н. НС1 и продолжали перемешивание в течение 10 мин. Полученную в результате кашицу фильтровали, и остаток промывали водой и затем высушивали под вакуумом с получением 4-(4-(4-(((третбутилдиметилсилил)окси)метил)тиазол-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)бензойной кислоты (0.305 г, 0.703 ммоль, 36.5%) в виде белого твердого вещества. ЬС (метод А): 2.418 мин. ЬСМ8 (АРС!): рассчита- 147 026724 но для С22Н30О4881 [М+Н]+ т/ζ 434.18, найдено 434.20.
К перемешанному раствору 4-(4-(4-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)тиазол-2-ил)тетрагидро2Н-пиран-4-ил)бензойной кислоты (0.100 г, 0.231 ммоль) в ЭМР (3 мл) добавляли диметиламин (0.115 мл, 0.231 ммоль), Э1ЕА (0.201 мл, 1.153 ммоль) и НАТИ (0.088 г, 0.231 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 ч смесь разделяли между ЕЮАс и насыщенным водным NаНСО3. Органическую фазу отделяли, высушивали (Мд8О4), фильтровали и концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии, применяя ЭСМ-ЕЮАс в качестве элюента, с получением 4-(4-(4-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)тиазол-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)0Удиметилбензамида (0.088 г, 83%) в виде белого твердого вещества. ЬС (метод А): 2.343 мин. 1Н ЯМР (ЭМ8О-й6, 400 МГц) δ ррт: 7.43 (т, 2Н), 7.37 (т, 3Н), 4.73 (й, 1=0.8 Гц, 2Н), 4.34 (ί, 1=5.1 Гц, 1Н), 3.74 (т, 2Н), 3.56 (т, 2Н), 3.44 (т, 1Н), 2.95 (Ьг к, 2Н), 2.88 (Ьг к, 2Н), 2.58 (т, 2Н), 2.33 (т, 2Н), 0.87 (к, 9Н), 0.06 (к, 6Н).
161В. 4-(4-(4-(Г идроксиметил)тиазол-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-У^диметилбензамид
К перемешанному раствору 4-(4-(4-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)тиазол-2-ил)тетрагидро2Н-пиран-4-ил)^0-диметилбензамида (0.088 г, 0.191 ммоль) в ТНР (1 мл) добавляли триэтиламин тригидрофторид (0.156 мл, 0.955 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Полученную в результате смесь разделяли между ЕЮАс и насыщенным водным NаНСО3, и органическую фазу отделяли, высушивали (Мд8О4), фильтровали и концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии, применяя ЭСМ-ЕЮАс в качестве элюента, с получением 4-(4-(4(гидроксиметил)тиазол-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)00-диметилбензамида (0.044 г, 66.5%) в виде прозрачного бесцветного масла. ЬС (метод А): 1.492 мин. ЬСМ8 (АРС1): рассчитано для С18Н202О38 [М+Н]+ т/ζ 347.14, найдено 347.20.
Пример 161. 4-(4-(4-(((6-Метокси-2-(2-метоксиимидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол-6-ил)бензофуран-4ил)окси)метил)тиазол-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)00-диметилбензамид
К суспензии 6-метокси-2-(2-метоксиимидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол-6-ил)бензофуран-4-ола (пример 1Н, 0.040 г, 0.127 ммоль) и 4-(4-(4-(гидроксиметил)тиазол-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)00диметилбензамида (0.044 г, 0.127 ммоль) в сухом ТНР (8 мл) добавляли три-н-бутилфосфин (0.082 мл, 0.318 ммоль), и затем добавляли по каплям раствор АЭЭР (0.080 г, 0.318 ммоль) в ТНР (2 мл) на протяжении 30 мин с помощью шприцевого насоса. После перемешивания в течение еще 30 мин реакционную смесь разделяли между ЕЮАс и насыщенным водным NаНСО3. Органическую фазу отделяли, промывали солевым раствором, высушивали (Мд8О4), фильтровали и концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии, применяя от 0 до 10%МеОН:NН4ОН (9:1) в ЭСМ в качестве элюента, с получением слегка загрязненного продукта. Полученный материал далее растирали с МеС0 и полученную в результате кашицу фильтровали, промывали минимальным объемом МеСN и высушивали под пониженным давлением с получением указанного в заголовке соединения (0.040 г, 48.8%) в виде белого твердого вещества. ЬС (метод А): 2.297 мин. НКМ8 (Е81): рассчитано для С32Н320О682 [М+Н]+ т/ζ 646.1794 найдено, 646.1870. 1Н ЯМР (ЭМ8О-й6, 400 МГц) δ ррт: 8.36 (к, 1Н), 7.76 (к, 1Н), 7.40 (йй, 1=8.4, 38.5 Гц, 4Н), 6.97 (й, 1=0.8 Гц, 1Н), 6.83 (йй, 1=0.8, 1.6 Гц, 1Н), 6.62 (й, 1=1.6 Гц, 1Н), 5.30 (к, 2Н), 4.20 (к, 3Н), 3.80 (к, 3Н), 3.75 (т, 2Н), 3.57 (т, 2Н), 2.95 (Ьг к, 3Н), 2.87 (Ьг к, 3Н), 2.61 (т, 2Н), 2.35 (т, 2Н).
Пример 162. 2-Метокси-6-(6-метокси-4-((2-(4-фенилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)тиазол-4ил)метокси)бензофуран-2-ил)имидазо [2,1-Ь][ 1,3,4]тиадиазол
- 148 026724
162А. (2-(4-Фенилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)тиазол-4-ил)метанол
Спирт получали в соответствии с методикой, описанной в вышеприведенном примере 153. ЬС (метод Р): 1.936 мин. 1Н ЯМР (БМ8ОШ6, 400 МГц) δ ррт: 7.39 (т, 2Н), 7.34 (т, 3Н), 7.22 (т, 1Н), 5.27 (ΐ, 1=5.9 Гц, 1Н), 4.54 (т, 2Н), 3.72 (т, 2Н), 3.58 (άά, 1=2.3, 9.4 Гц, 1Н), 3.55 (άά, 1=2.3, 9.4 Гц, 1Н), 2.56 (т, 2Н), 2.33 (т, 1Н), 2.30 (άά, 1=3.9, 9.4 Гц, 1Н).
Пример 162. 2-Метокси-6-(6-метокси-4-((2-(4-фенилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)тиазол-4-ил)метокси)бензофуран-2-ил)имидазо [2,1 -Ь] [1,3,4]тиадиазол
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной в вышеприведенном примере 153, и выделяли в виде твердого вещества. ЬС (метод Р): 2.651 мин. НКМ8 (Е810: рассчитано для С29Н27^О582 [М+Н]+ т/ζ 575.1423, найдено 575.1442. 1Н ЯМР (БМ8ОШ6, 400 МГц) δ ррт:
8.36 (5, 1Н), 7.73 (5, 1Н), 7.41 (т, 2Н), 7.33 (т, 2Н), 7.23 (т, 1Н), 6.98 (ά, 1=0.8 Гц, 1Н), 6.83 (άά, 1=0.8, 1.6 Гц, 1Н), 6.63 (ά, 1=2.0 Гц, 1Н), 5.30 (5, 2Н), 4.20 (5, 3Н), 3.80 (5, 3Н), 3.73 (άΐ, 1=4.3, 11.3 Гц, 2Н), 3.57 (т, 2Н), 2.60 (т, 2Н), 2.34 (т, 2Н).
Пример 163. 6-(4-((2-(3-(4-Хлорфенил)тетрагидрофуран-3-ил)тиазол-4-ил)метокси)-6-метоксибензофуран-2-ил)-2-метоксиимидазо [2,1 -Ь] [ 1,3,4]тиадиазол
163А. 3-(4-Хлорфенил)тетрагидрофуран-3-карбонитрил
К перемешанной суспензии КаН (60% в масле, 0.792 г, 19.79 ммоль) (примечание: предварительно дважды промывали гексанами и высушивали под вакуумом) в НМР (17 мл), охлажденной при -20°С, добавляли по каплям смесь 2-(4-хлорфенил)ацетонитрила (1.00 г, 6.60 ммоль) и 1-хлор-2(хлорметокси)этана (0.851 г, 6.60 ммоль) в диэтиловом эфире (4 мл). Смесь затем оставляли нагреваться до комнатной температуры на протяжении 24 ч. Реакцию медленно останавливали ледяной водой, и полученную в результате смесь экстрагировали простым эфиром (ж3). Объединенный органический слой промывали водой и солевым раствором, высушивали (М§8О4), концентрировали и выпаривали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии, применяя гексаны-ЕЮАс в качестве элюента, с получением 3-(4-хлорфенил)тетрагидрофуран-3-карбонитрила (0.621 г, 45.3%) в виде оранжевого масла. ЬС (метод Р): 1.970 мин. Ή ЯМР (БМ8ОШ6, 400 МГц) δ ррт: 7.54 (т, 4Н), 4.39 (ά, 1=9.0 Гц, 1Н), 4.06 (άά, 1=5.7, 8.2 Гц, 2Н), 3.84 (ά, 1=8.6 Гц, 1Н), 2.77 (т, 1Н), 2.48 (т, 1Н).
163В. 3-(4-Хлорфенил)тетрагидрофуран-3-карбоксамид Ск
Раствор 3-(4-хлорфенил)тетрагидрофуран-3-карбонитрила (0.615 г, 2.96 ммоль) в концентрированной Н28О4 (4 мл) перемешивали на протяжении ночи при температуре окружающей среды. Реакционную смесь затем осторожно останавливали колотым льдом, и смесь перемешивали в течение 1 ч. Полученную в результате суспензию фильтровали, и фильтровальный осадок промывали водой, затем диэтиловым эфиром и в заключение ее высушивали под пониженным давлением с получением 3-(4-хлорфенил)тетрагидрофуран-3-карбоксамида (0.466 г, 69.7%) в виде бежевого твердого вещества. ЬС (метод Р):
- 149 026724
1.699 мин. 1Н ЯМР (ОМ8ОЧ, 400 МГц) δ ррт: 7.40 (т, 2Н), 7.32 (т, 2Н), 7.30 (Ьг 5, 1Н), 7.07 (Ьг 5, 1Н), 4.45 (ά, 1=8.2 Гц, 1Н), 3.79 (т, 1Н), 3.75 (ά, 1=7.8 Гц, 1Н), 3.72 (ά, 1=8.6 Гц, 1Н), 2.82 (άάά, 1=5.1, 7.4, 12.5 Гц, 1Н), 2.10 (т, 1Н).
163С. 3 -(4-Хлорфенил)тетрагидрофуран-3 -карботиоамид
Ск
К перемешанному раствору 3-(4-хлорфенил)тетрагидрофуран-3-карбоксамида (0.450 г, 1.994 ммоль) в ТНР (15 мл) добавляли 2,4-бис(4-метоксифенил)-1,3,2,4-дитиадифосфетан 2,4-дисульфид (0.403 г, 0.997 ммоль) весь сразу, и смесь нагревали до появления конденсации в течение 2 ч. Полученную в результате смесь затем концентрировали почти досуха, и концентрат разделяли между Б1ΟΑс и насыщенным водным №-1НСО3. Органическую фазу отделяли, высушивали (М§8О4), фильтровали и концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии, применяя гексаны-Б1ΟΑс в качестве элюента, с получением 3-(4-хлорфенил)-тетрагидрофуран-3-карботиоамида (0.356 г, 73.9%) в виде белого твердого вещества. ЬС (метод Р): 1.864 мин. 1Н ЯМР (ЭМ8ОЛ6, 400 МГц) δ ррт: 9.71 (Ьг 5, 1Н), 9.00 (Ьг 5, 1Н), 7.43 (т, 4Н), 4.43 (ά, 1=9.0 Гц, 1Н), 3.99 (ά, 1=8.6 Гц, 1Н), 3.84-3.71 (т, 2Н), 2.91 (т, 1Н), 2.33 (т, 1Н).
163Ό. Этил 2-(3-(4-хлорфенил)тетрагидрофуран-3-ил)тиазол-4-карбоксилат
К смеси 3-(4-хлорфенил)тетрагидрофуран-3-карботиоамида (0.345 г, 1.427 ммоль) в ί-РгОН (10 мл) добавляли этил бромпируват (0.215 мл, 1.713 ммоль), и реакционную смесь нагревали до появления конденсации в течение 3 ч. Охлажденную смесь разделяли между Б1ΟΑс и насыщенным водным №'1НСО3, и органическую фазу промывали солевым раствором, высушивали (М§8О4), фильтровали и концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии, применяя градиент от 0 до 100% Б1ΟΑс в гексанах, с получением этил 2-(3-(4-хлорфенил)тетрагидрофуран-3-ил)тиазол-4-карбоксилата (0.200 г, 41.5%) в виде прозрачного желтого масла. ЬС (метод Р): 2.248 мин. 1Н ЯМР (ЭМ8ОЛ6, 400 МГц) δ ррт: 8.45 (5, 1Н), 7.41 (т, 4Н), 4.58 (ά, 1=8.6 Гц, 1Н), 4.29 (ф 1=7.0 Гц, 2Н), 4.11 (ά, 1=8.6 Гц, 1Н), 3.97-3.86 (т, 2Н), 2.98 (т, 1Н), 2.59 (т, 1Н), 1.29 (1, 1=7.0 Гц, 3Н).
163Е. (2-(3-(4-Хлорфенил)тетрагидрофуран-3-ил)тиазол-4-ил)метанол
К ледяному раствору этил 2-(3-(4-хлорфенил)тетрагидрофуран-3-ил)тиазол-4-карбоксилата (0.200 г, 0.592 ммоль) в ТНР (3 мл) добавляли ΗΒ^ (0.026 г, 1.184 ммоль) весь сразу, с последующим добавлением МеОН (0.048 мл, 1.184 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали при 0°С в течение 5 мин и затем при температуре окружающей среды в течение 4 ч. Смесь затем повторно охлаждали при 0°С, останавливали добавлением по каплям насыщенного водного ΝΉ4Ο и затем экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу отделяли, промывали солевым раствором, высушивали (М§8О4), фильтровали и концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии, применяя градиент от 0 до 100% Б1ΟΑс в гексанах, с получением (2-(3-(4-хлорфенил)тетрагидрофуран-3ил)тиазол-4-ил)метанола (0.146 г, 83%) в виде прозрачного бесцветного масла:. ЬС (метод Р): 1.990 мин. 1Н ЯМР (ОМ8ОЧ, 400 МГц) δ ррт: 7.39 (т, 4Н), 7.32 (5, 1Н), 5.28 (Ьг 5, 1Н), 4.54 (ά, 1=8.6 Гц, 1Н), 4.51 (5, 2Н), 4.09 (ά, 1=8.2 Гц, 1Н), 3.95-3.84 (т, 2Н), 2.95 (άάά, 1=4.7, 7.0, 12.1 Гц, 1Н), 2.55 (т, 1Н).
Пример 163. 6-(4-((2-(3-(4-Хлорфенил)тетрагидрофуран-3-ил)тиазол-4-ил)метокси)-6-метоксибензофуран-2-ил)-2-метоксиимидазо [2,1 -Ь] [ 1,3,4]тиадиазол
К суспензии 6-метокси-2-(2-метоксиимидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол-6-ил)бензофуран-4-ола (пример 1Н, 0.032 г, 0.101 ммоль) и (2-(3-(4-хлорфенил)тетрагидрофуран-3-ил)тиазол-4-ил)метанола (0.030 г, 0.101 ммоль) в сухом ТНР (8 мл) добавляли три-н-бутилфосфин (0.066 мл, 0.254 ммоль), и затем добавляли по каплям раствор АЭЭР (0.064 г, 0.254 ммоль) в ТНР (2 мл) на протяжении 30 мин с помощью шприцевого насоса. После перемешивания в течение еще 30 мин реакционную смесь разделяли между
- 150 026724
Е1ОАс и насыщенным водным ЫаНСО3. Органическую фазу отделяли, промывали солевым раствором, высушивали (М§8О4), фильтровали и концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью флэшхроматографии, применяя ОСМ-Е1ОАс в качестве элюента, с получением продукта в виде желтобежевого твердого вещества. Этот материал далее растирали с ацетонитрилом, смесь фильтровали, и фильтровальный осадок прополаскивали диэтиловым эфмром и затем высушивали под вакуумом. Получали чистый б-(4-((2-(3-(4-хлорфенил)тетрагидрофуран-3-ил)тиазол-4-ил)метокси)-б-метоксибензофуран-2-ил)-2-метоксиимидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол (0.041 г, б7.9%) в виде белого твердого вещества. ЬС (метод Р): 2.б19 мин. НКМ8 (Е81): рассчитано для С28Н24СШ4О582 [М+Н]+ т/ζ 595.0877, найдено 595.0888. Ή ЯМР (1)\18О-с1... 400 МГц) δ ррт: 8.37 (5, 1Н), 7.74 (5, 1Н), 7.40 (5, 4Н), б.98 (5, 1Н), б.83 (ά, 1=0.8 Гц, 1Н), б.б0 (ά, 1=1.б Гц, 1Н), 5.2б (5, 2Н), 4.59 (ά, 1=8.б Гц, 1Н), 4.20 (5, 3Н), 4.12 (ά, 1=8.б Гц, 1Н), 3.98 -3.87 (т, 2Н), 3.80 (5, 3Н), 2.99 (т, 1Н), 2.б2-2.55 (т, 1Н).
Пример 1б4. 2-Метокси-б-(б-метокси-4-((2-(3-(р-толил)тетрагидрофуран-3-ил)тиазол-4ил)метокси)бензофуран-2-ил)имидазо [2,1-Ь][ 1,3,4]тиадиазол
1б4А. (2-(3-(р-Толил)тетрагидрофуран-3-ил)тиазол-4-ил)метанол
Спирт получали в соответствии с методикой, описанной в вышеприведенном примере 1б3. ЬС (метод Р): 1.995 мин. Ή ЯМР (1)\18О-с1... 400 МГц) δ ррт: 7.28 (5, 1Н), 7.22 (т, 2Н), 7.14 (ά, 1=8.2 Гц, 2Н), 5.2б (1, 1=5.7 Гц, 1Н), 4.55 (ά, 1=8.2 Гц, 1Н), 4.50 (άά, 1=0.8, 5.9 Гц, 2Н), 4.07 (ά, 1=8.2 Гц, 1Н), 3.93-3.83 (т, 2Н), 2.94 (άάά, 1=4.7, 7.2, 12.1 Гц, 1Н), 2.53 (т, 1Н).
Пример 1б4. 2-Метокси-б-(б-метокси-4-((2-(3-(р-толил)тетрагидрофуран-3-ил)тиазол-4-ил)метокси)бензофуран-2-ил)имидазо [2,1 -Ь] [1,3,4]тиадиазол
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной в вышеприведенном примере 1б3, и выделяли в виде твердого вещества. ЬС (метод Р): 2.б28 мин. НКМ8 (Е81): рассчитано для С;Н; \4О,8; [М+Н]+ т/ζ 575.1423, найдено 575.1441. 1Н ЯМР (ЭМ8О-й6. 400 МГц) δ ррт:
8.37 (5, 1Н), 7.70 (5, 1Н), 7.25 (ά, 1=8.2 Гц, 2Н), 7.15 (ά, 1=7.8 Гц, 2Н), б.98 (5, 1Н), б.83 (5, 1Н), б.б1 (ά, 1=1.б Гц, 1Н), 5.2б (5, 2Н), 4.59 (ά, 1=8.2 Гц, 1Н), 4.20 (5, 3Н), 4.10 (ά, 1=8.2 Гц, 1Н), 3.9б-3.8б (т, 2Н), 3.80 (5, 3Н), 2.98 (т, 1Н), 2.5б (ά1, 1=8.2, 12.5 Гц, 1Н), 2.2б (5, 3Н).
Пример 1б5. б-(4-((2-(3-(3-Хлорфенил)тетрагидрофуран-3-ил)тиазол-4-ил)метокси)-б-метоксибензофуран-2-ил)-2-метоксиимидазо [2,1 -Ь] [ 1,3,4]тиадиазол
1б5А. (2-(3-(3-Хлорфенил)тетрагидрофуран-3-ил)тиазол-4-ил)метанол
Спирт получали в соответствии с методикой, описанной в вышеприведенном примере 1б3. ЬС (метод Р): 2.004 мин. Ή ЯМР (1)\18О-с1... 400 МГц) δ ррт: 7.37-7.27 (т, 5Н), 5.25 (1, 1=5.7 Гц, 1Н), 4.53 (ά, 1=8.б Гц, 1Н), 4.48 (ά, 1=5.1 Гц, 2Н), 4.07 (ά, 1=8.б Гц, 1Н), 3.89 (т, 1Н), 3.83 (ц, 1=7.8 Гц, 1Н), 2.93 (άάά, 1=4.7, 7.4, 12.5 Гц, 1Н), 2.54 (ά1, 1=8.2, 12.5 Гц, 1Н).
Пример 1б5. б-(4-((2-(3-(3-Хлорфенил)тетрагидрофуран-3-ил)тиазол-4-ил)метокси)-б-метоксибензо- 151 026724 фуран-2-ил)-2-метоксиимидазо [2,1 -Ь] [ 1,3,4]тиадиазол
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной в вышеприведенном примере 163, и выделяли в виде твердого вещества. ЬС (метод Р): 2.650 мин. ΗΚΜδ (ΕδΙ): рассчитано для С28Н24СШ^2 [М+Н]+ т/ζ 595.0877, найдено 595.0896. 'Н ЯМР (^ΜδΟ-ά6, 400 МГц) δ ррт: 8.65 (5, 1Н), 8.02 (ά, 1=9.4 Гц, 1Н), 7.98 (т, 2Н), 7.93 (5, 1Н), 7.55-7.49 (т, 3Н), 7.26 (5, 1Н), 7.19 (ά, 1=9.0 Гц, 1Н), 6.78 (άά, 1=2.1, 10.0 Гц, 2Н), 5.44 (5, 2Н), 3.80 (5, 3Н), 2.53 (5, 3Н).
Пример 166. 6-(4-((2-(3-(2-Фторфенил)тетрагидрофуран-3-ил)тиазол-4-ил)метокси)-6-метоксибензофуран-2-ил)-2-метоксиимидазо [2,1 -Ь] [ 1,3,4]тиадиазол
166А. (2-(3-(2-Фторфенил)тетрагидрофуран-3-ил)тиазол-4-ил)метанол
Спирт получали в соответствии с методикой, описанной в вышеприведенном примере 163. ЬС (метод Р): 1.900 мин. 'Н ЯМР (^ΜδΟ-ά6, 400 МГц) δ ррт: 7.52 (άΐ, 1=1.6, 7.8 Гц, 1Н), 7.38 (т, 1Н), 7.28 (5, 1Н), 7.23 (άΐ, 1=1.2, 7.6 Гц, 1Н), 7.18 (άάά, 1=1.2, 8.2, 11.7 Гц, 1Н), 5.26 (ΐ, 1=5.9 Гц, 1Н), 4.58 (άά, 1=3.1, 8.6 Гц, 1Н), 4.48 (ά, 1=5.5 Гц, 2Н), 4.09 (ά, 1=8.6 Гц, 1Н), 3.91 (т, 2Н), 2.97 (т, 1Н), 2.55 (т, 1Н).
Пример 166. 6-(4-((2-(3-(2-Фторфенил)тетрагидрофуран-3-ил)тиазол-4-ил)метокси)-6-метоксибензофуран-2-ил)-2-метоксиимидазо [2,1 -Ь] [ 1,3,4]тиадиазол
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной в вышеприведенном примере 163, и выделяли в виде твердого вещества. ЬС (метод Р): 2.627 мин. ΗΚΜδ (ΕδΙ): рассчитано для С28Η24РN4Ο5δ2 [М+Н]+ т/ζ 579.1172, найдено 579.1202. 'Н ЯМР (^ΜδΟ-ά6, 400 МГц) δ ррт: 8.36 (5, 1Н), 7.70 (5, 1Н), 7.55 (άΐ, 1=1.6, 7.8 Гц, 1Н), 7.39 (т, 1Н), 7.25 (άΐ, 1=1.2, 7.4 Гц, 1Н), 7.20 (άάά, 1=0.8, 8.2, 11.7 Гц, 1Н), 6.97 (5, 1Н), 6.82 (ά, 1=0.8 Гц, 1Н), 6.59 (ά, 1=1.6 Гц, 1Н), 5.23 (5, 2Н), 4.62 (άά, 1=2.7, 8.6 Гц, 1Н), 4.20 (5, 3Н), 4.12 (ά, 1=8.6 Гц, 1Н), 3.94 (т, 1Н), 3.80 (5, 3Н), 3.01 (т, 1Н), 2.58 (άΐ, 1=8.4, 12.5 Гц, 1Н).
Пример 167. 2-Метокси-6-(6-метокси-4-((2-(4-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)тиазол-4-ил)метокси)бензофуран-2-ил)имидазо [2,1-Ь] [1,3,4]тиадиазол
167А. Метил 4-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-карбоксилат
К перемешанному раствору метил тетрагидро-2Н-пиран-4-карбоксилата (0.926 мл, 6.94 ммоль) в безводном ТНР (20 мл) при -78°С в атмосфере азота добавляли ЬОА (1 М в хх, 8.32 мл, 8.32 ммоль) по каплям на протяжении 30 мин. Смесь затем оставляли нагреваться до 0°С в течение 15 мин, и затем ее повторно охлаждали до -78°С, и добавляли по каплям иодометан (0.867 мл, 13.87 ммоль) на протяжении 5 мин. Раствор перемешивали при -78°С в течение 30 мин и затем при 0°С в течение 3 ч, перед тем как останавливали насыщенным водным МН4С1 и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали водой и солевым раствором, высушивали (М^О4), фильтровали и выпаривали с получением бесцветного масла. Этот материал очищали с помощью флэш-хроматографии, применяя градиент от 0 до
- 152 026724
100% Е!ОАс в гексанах, с получением метил 4-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-карбоксилата (0.666 г, 60.7%) в виде прозрачного бесцветного масла. ЬС (метод Р): 1.549 мин. 1Н ЯМР (ОМ8О-б6, 400 МГц) δ ррт: 3.67 (б!, 1=4.5, 12.2 Гц, 2Н), 3.64 (з, 3Н), 3.33 (т, 2Н), 1.91 (т, 2Н), 1.43 (бб, 1=3.9, 9.8 Гц, 1Н), 1.40 (бб, 1=3.9, 9.8 Гц, 1Н), 1.16 (з, 3Н).
167В. 4-Метилтетрагидро-2Н-пиран-4-карбоновая кислота О. ЛН
К перемешанному раствору метил 4-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-карбоксилата (0.600 г, 3.79 ммоль) в МеОН (15 мл) добавляли 1н. гидроксид натрия (7.59 мл, 7.59 ммоль), и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 24 ч. Смесь затем концентрировали для удаления МеОН, и водный концентрат промывали Е!ОАс. Водную фазу подкисляли до рН 1, применяя концентрированную НС1, и затем экстрагировали Е!ОАс. Органический экстракт высушивали (Мд8О4), фильтровали и концентрировали досуха с получением 4-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-карбоновой кислоты (0.316 г, 57.8%) в виде прозрачного бесцветного масла. 1Н ЯМР (ОМ8О-б6, 400 МГц) δ ррт: 12.21 (з, 1Н), 3.67 (б!, 1=4.5, 12.1 Гц, 2Н), 3.35 (т, 2Н), 1.89 (т, 2Н), 1.36 (ббб, 1=3.9, 9.8, 13.7 Гц, 2Н), 1.15 (з, 3Н).
167С. 4-Метилтетрагидро-2Н-пиран-4-карбоксамид
К перемешанному раствору 4-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-карбоновой кислоты (0.300 г, 2.081 ммоль) в ЭСМ (5 мл) добавляли оксалилхлорид (0.364 мл, 4.16 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч, перед тем как концентрировали досуха. Остаток переносили в ТНР (1 мл), и этот раствор добавляли с перемешиванием к концентрированному водному аммиаку (5 мл) при 0°С. Смесь перемешивали при 0°С в течение 2 мин и затем при температуре окружающей среды в течение 30 мин, перед тем как разбавляли водой и экстрагировали Е!ОАс. Водную фазу концентрировали досуха с получением белого твердого вещества, которое суспендировали в Е!ОАс (20 мл), и смесь нагревали с перемешиванием при 60°С в течение 20 мин и затем фильтровали горячей. Фильтрат соединяли с первичным органическим экстрактом и выпаривали досуха с получением 4-метилтетрагидро-2Н-пиран-4карбоксамида (0.255 г, 86%) в виде белого твердого вещества, которое применяли как таковое на следующей стадии. 1Н ЯМР (ПМ8О-б6, 400 МГц) δ ррт: 7.18 (Ъг з, 1Н), 6.86 (Ъг з, 1Н), 3.61 (т, 2Н), 3.37 (т, 2Н), 1.92 (т, 2Н), 1.33 (бб, 1=3.9, 9.4 Гц, 1Н), 1.30 (т, 1Н), 1.09 (з, 3Н).
167Ό. 4-Метилтетрагидро-2Н-пиран-4 -карботиоамид
К перемешанному раствору 4-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-карбоксамида (0.250 г, 1.746 ммоль) в ТНР (4 мл) добавляли реагент Лоуссона (0.353 г, 0.873 ммоль), и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 6 ч. Охлажденную смесь концентрировали почти досуха, затем разделяли Е!ОАс-насыщенным водным NаНСΟ3. Органическую фазу отделяли, и водную фазу насыщали (твердый) Ν;·ιΟ и повторно экстрагировали Е!ОАс. Объединенный органический экстракт высушивали (Мд8О4), фильтровали и концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью колоночной флэшхроматографии, применяя гексаны-Е!ОАс в качестве элюента, с получением 4-метилтетрагидро-2Нпиран-4-карботиоамида (0.052 г, 18.7%) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (ОМ8О-б6, 400 МГц) δ ррт: 9.61 (Ъг з, 1Н), 8.79 (Ъг з, 1Н), 3.58 (т, 2Н), 3.48 (т, 2Н), 2.13 (т, 2Н), 1.52 (т, 2Н), 1.18 (з, 3Н).
167Е. Этил 2-(4-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)тиазол-4-карбоксилат
К смеси 4-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-карботиоамида (0.052 г, 0.327 ммоль) в ί-РгОН (5 мл) добавляли этил бромпируват (0.049 мл, 0.392 ммоль), и реакционную смесь нагревали до появления конденсации в течение 3 ч. Охлажденную смесь разделяли между Е!ОАс-насыщенным водным NаНСΟ3, и органическую фазу промывали солевым раствором, высушивали (Мд8О4), фильтровали и концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии, применяя градиент от 0 до 100% Е!ОАс в гексанах, с получением этил 2-(4-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)тиазол-4-карбоксилата (44 мг, 0.172 ммоль, 52.8% выход) в виде прозрачного бесцветного масла. Сырой материал применяли как таковой без дополнительной очистки. ЬС (метод Р): 2.003 мин.
167Р. (2-(4-Метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)тиазол-4-ил)метанол
- 153 026724
К ледяному раствору этил 2-(4-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)тиазол-4-карбоксилата (0.045 г, 0.176 ммоль) в ТНР (1 мл) добавляли ЫВН4 (0.008 г, 0.352 ммоль) весь сразу, с последующим добавлением МеОН (0.014 мл, 0.352 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали при 0°С в течение 5 мин и затем при температуре окружающей среды в течение 16 ч. Смесь затем повторно охлаждали при 0°С и останавливали медленным добавлением насыщенного водного НН4С1. Полученную в результате смесь экстрагировали этилацетатом, после чего органическую фазу промывали солевым раствором, высушивали (М§8О4), фильтровали и концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью флэшхроматографии, применяя градиент от 0 до 100% ΕΐΟАс в гексанах, с получением (2-(4-метилтетрагидро2Н-пиран-4-ил)тиазол-4-ил)метанола (0.028 г, 74.5% выход) в виде прозрачного бесцветного масла. ЬС (метод Р): 1.564 мин.
Пример 167. 2-Метокси-6-(6-метокси-4-((2-(4-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)тиазол-4-ил)метокси)бензофуран-2-ил)имидазо [2,1 -Ь] [ 1,3,4]тиадиазол
К смеси 6-метокси-2-(2-метоксиимидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол-6-ил)бензофуран-4-ола (пример 1Н, 0.042 г, 0.131 ммоль) и (2-(4-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)тиазол-4-ил)метанола (0.028 г, 0.131 ммоль) в сухом ТНР (4 мл) добавляли три-н-бутилфосфин (0.085 мл, 0.328 ммоль), и в полученную в результате суспензию добавляли раствор АЭЭР (0.083 г, 0.328 ммоль) в ТНР (1 мл), добавляя по каплям на протяжении 30 мин с помощью шприцевого насоса. После перемешивания в течение 1.5 ч реакционную смесь разбавляли ΕΐΟАс и затем промывали 1н. НС1, насыщенным водным №-1НСО3, водой и солевым раствором. Органический раствор выпаривали, и полученный сырой остаток растворяли в ЭМЗО и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (колонка 2ОКВАХ® 8В-С18 21.2x100 мм, элюирование смесью СН3СН-вода-0.1% ТРА). Фракции, содержащие продукт, концентрировали досуха, и остаток лиофилизировали из смеси СН3СН-вода с получением указанного в заголовке соединения (0.038 г, 0.074 ммоль, 56.5%) в виде аморфного белого твердого вещества. ЬС (метод Р): 2.590 мин. НКМ8 (Ε8Ι): рассчитано для С24Н25Н4О532 [М+Н]+ т/ζ 513.1266, найдено 513.1305. 1Н ЯМР (ОМ8О-46, 400 МГц) δ ррт: 8.37 (5, 1Н), 7.74 (5, 1Н), 6.99 (4, 1=0.8 Гц, 1Н), 6.83 (44, 1=0.8, 1.6 Гц, 1Н), 6.62 (4, 1=2.0 Гц, 1Н), 5.28 (5, 2Н), 4.20 (5, 3Н), 3.81 (5, 3Н), 3.70 (т, 2Н), 3.53 (44, 1=3.1, 7.8 Гц, 1Н), 3.50 (44, 1=3.1, 7.8 Гц, 1Н), 2.12 (т, 2Н), 1.74 (т, 2Н), 1.38 (5, 3Н).
Пример 168. 6-(4-((2-(Хроман-4-ил)тиазол-4-ил)метокси)-6-метоксибензофуран-2-ил)-2-метоксиимидазо [2,1 -Ь] [ 1,3,4]тиадиазол
168А. (2-(Хроман-4-ил)тиазол-4-ил)метанол
Спирт получали в соответствии с методикой, описанной в примере 167. ЬС (метод Р): 1.894 мин. 1Н ЯМР (ОМ8О-46, 400 МГц) δ ррт: 7.30 (т, 1Н), 7.16 (т, 1Н), 7.09 (44, 1=1.2, 7.4 Гц, 1Н), 6.86 (44, 1=1.2, 7.4 Гц, 1Н), 6.82 (т, 1Н), 5.29 (ΐ, 1=5.7 Гц, 1Н), 4.56 (т, 1Н), 4.54 (44, 1=1.2, 5.9 Гц, 2Н), 4.24 (т, 1Н), 4.134.08 (т, 1Н), 2.32-2.28 (т, 2Н).
Пример 168. 6-(4-((2-(Хроман-4-ил)тиазол-4-ил)метокси)-6-метоксибензофуран-2-ил)-2-метоксиимидазо [2,1 -Ь] [ 1,3,4]тиадиазол
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной в вышеприведенном примере 167, и выделяли в виде твердого вещества. ЬС (метод Р): 2.638 мин. НКМ8 (Ε8Ι): рассчитано для С27Н23Н4О582 [М+Н]+ т/ζ 547.1110, найдено 547.1130. 1Н ЯМР (ОМ8О-46, 400 МГц) δ ррт:
8.37 (5, 1Н), 7.72 (5, 1Н), 7.18 (т, 1Н), 7.13 (т, 1Н), 6.98 (4, 1=0.8 Гц, 1Н), 6.88-6.82 (т, 3Н), 6.61 (4, 1=2.0 Гц, 1Н), 5.29 (5, 2Н), 4.63 (ΐ, 1=5.1 Гц, 1Н), 4.25 (т, 1Н), 4.20 (5, 3Н), 4.13-4.08 (т, 1Н), 3.80 (5, 3Н), 2.34 (д,
- 154 026724
1=5.5 Гц, 2Н).
Пример 1б9. б-(4-((2-(2Н-Хромен-4-ил)тиазол-4-ил)метокси)-б-метоксибензофуран-2-ил)-2метоксиимидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол
1б9А. 4-(4-(Г идроксиметил)тиазол-2-ил)хроман-4-ол
Спирт получали в соответствии с методикой, описанной в примере 118. ЬС (метод Р): 1.519 мин. 1Н ЯМР (ЭМ8О-бб, 400 МГц) δ ррт: 7.33 (б, 1=1.2 Гц, 1Н), 7.15 (т, 1Н), 7.02 (т, 1Н), б.81 (т, 2Н), б.73 (8, 1Н), 5.22 (ΐ, 1=5.9 Гц, 1Н), 4.4б-4.41 (т, 3Н), 4.30 (т, 1Н), 2.50 (т, 1Н), 2.17 (ббб, 1=2.7, 5.7, 13.7 Гц, 1Н).
1б9В. 4-(4-(((б-Метокси-2-(2-метоксиимидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол-б-ил)бензофуран-4-ил)окси)метил)тиазол-2 -ил)хроман-4 -ол
Указанное в заголовке соединение получали из б-метокси-2-(2-метоксиимидазо[2,1Ь][1,3,4]тиадиазол-б-ил)бензофуран-4-ола (пример 1Н) и 4-(4-(гидроксиметил)тиазол-2-ил)хроман-4-ола в соответствии с методикой, описанной в примере 118, и выделяли в виде твердого вещества. ЬС (метод А): 2.478 мин. НКМ8 (Е81): рассчитано для С27Н23НОб82 [М+Н]+ т/ζ 5б3.1059, найдено 5б3.1059. 1Н ЯМР (ЭМ8О-бб, 400 МГц) δ ррт: 8.3б (8, 1Н), 7.75 (8, 1Н), 7.17 (т, 1Н), 7.05 (т, 1Н), б.95 (8, 1Н), б.83 (т, 4Н), б.55 (т, 1Н), 5.20 (8, 2Н), 4.45 (т, 1Н), 4.31 (т, 1Н), 4.20 (8, 3Н), 3.77 (8, 3Н), 2.54 (т, 1Н), 2.21 (т, 1Н).
Пример 1б9. б-(4-((2-(2Н-Хромен-4-ил)тиазол-4-ил)метокси)-б-метоксибензофуран-2-ил)-2метоксиимидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол
К ледяному раствору 4-(4-(((б-метокси-2-(2-метоксиимидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол-бил)бензофуран-4-ил)окси)метил)тиазол-2-ил)хроман-4-ола (0.025 г, 0.044 ммоль) в ЭСМ (5 мл) добавляли ЭА8Т (0.018 мл, 0.133 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 5 мин и затем при комнатной температуре в течение 20 мин. Реакцию затем останавливали при 0°С насыщенным водным NаΗСΟ3 и разбавляли ЭСМ. Органическую фазу отделяли, высушивали (М§8О4), фильтровали и концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (метод А). Фракции, содержащие продукт, выпаривали, и остаток лиофилизировали из смеси МеСквода с получением б-(4-((2-(2Нхромен-4-ил)тиазол-4-ил)метокси)-б-метоксибензофуран-2-ил)-2-метоксиимидазо [2,1-Ь][1,3,4]тиадиазола (0.007 г, 28.9%) в виде аморфного белого твердого вещества. ЬС (метод Р): 2.20б мин. НКМ8 (Е81): рассчитано для С27Н21Н,О582 [М+Н]+ т/ζ 545.0953, найдено 545.095б. 1Н ЯМР (ПМ8О-бб, 400 МГц) δ ррт: 8.37 (8, 1Н), 7.90 (бб, 1=1.б, 7.8 Гц, 1Н), 7.89 (8, 1Н), 7.23 (т, 1Н), 7.02 (б, 1=0.8 Гц, 1Н), б.94 (6ϊ, 1=1.2, 7.4 Гц, 1Н), б.90 (бб, 1=1.2, 7.8 Гц, 1Н), б.85 (б, 1=0.8 Гц, 1Н), б.б7 (б, 1=2.0 Гц, 1Н), б.57 (ΐ, 1=4.1 Гц, 1Н), 5.39 (8, 2Н), 4.85 (б, 1=3.9 Гц, 2Н), 4.20 (8, 3Н), 3.81 (8, 3Н).
Пример 170. (К)^-(4-(4-(((б-Метокси-2-(2-метоксиимидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол-б-ил)бензофу-
- 155 026724
170А. (К)^-(Дигидро-2Н-пиран-4(3Н)-илиден)-2-метилпропан е-2-сульфинамид
К перемешанному раствору дигидро-2Н-пиран-4(3Н)-она (2.40 г, 23.97 ммоль) в ТНР (50 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота добавляли этоксид титана (Ιν) (8.80 мл, 42.0 ммоль) с последующим добавлением (К)-(+)-2-метилпропан е-2-сульфинамида (2.58 г, 21.29 ммоль). Реакцию перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, и затем ее останавливали путем выливания ее в смесь холодного насыщенного водного NаНСО3 (50 мл) и ΕΐОΑс (50 мл), с быстрым перемешиванием. Полученную в результате кашицу фильтровали, и остаток прополаскивали ΕΐОΑс. Водный слой фильтрата отделяли и повторно экстрагировали ΕΐОΑс. Объединенные органические вещества высушивали (№28О4) и концентрировали с получением светло-желтого масла. Флэш-хроматографией (ксо/0-100% ΕΐОΑс-гексан) получали (К)-^(дигидро-2Н-пиран-4(3Н)-илиден)-2-метилпропан е-2-сульфинамид (2.045 г, 47.2%) в виде прозрачного бесцветного масла, которое кристаллизовалось при стоянии под вакуумом. Этот материал применяли как таковой на следующей стадии. ЬС (метод А): 1.199 мин. НКМ8 (Ε8Ι): рассчитано для С9НХО28 [М+Н]+ т/ζ 204.106; найдено 204.106.
170В. (К)-^(4-(4-(((трет-Бутилдиметилсилил)окси)метил)тиазол-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)2-метилпропан е-2-сульфинамид
Раствор 2-бром-4-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)тиазола (пример 37В, 2.58 г, 8.37 ммоль) в сухом ТНР (40 мл) охлаждали при -78°С в атмосфере Ν2, и затем добавляли по каплям 1.45 М нбутиллитий (6.93 мл, 10.04 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали в течение 30 мин с получением светло-желто-коричневого раствора. К этой смеси добавляли раствор (К)-^(дигидро-2Нпиран-4(3Н)-илиден)-2-метилпропан е-2-сульфинамида (2.042 г, 10.04 ммоль) в сухом ТНР (10 мл) на протяжении 5 мин, и смесь выдерживали при -78°С в течение 2 ч. Реакцию затем останавливали добавлением насыщенного водного ИН4С1 (10 мл), и затем охлаждающую баню удаляли, и смесь разделяли ΕΐОΑс-водой. Органическую фазу отделяли, водную фазу повторно экстрагировали ΕΐОΑс, и объединенную органическую фазу промывали (солевым раствором), высушивали (№28О4) и выпаривали с получением бледно-желтого масла. Флэш-хроматографией (Шсо/0-5% [10% ЫН4ОН-МеОН]-ПСМ) получали (Η)-Ν(4-(4-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)тиазол-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-2-метилпропан е-2сульфинамид (3.05 г, 84%) в виде почти бесцветной смолы. Этот материал применяли как таковой на следующей стадии. ЬС (метод А): 2.394 мин. НКМ8 (Ε8Ι): рассчитано для С19Н37^О38281 [М+Н]+ т/ζ 433.201; найдено 433.203. !Н ЯМР (400 МГц, ПМ8О-д6): δ 7.35 (5, 1Н), 5.60 (5, 1Н), 4.65 (5, 2Н), 3.69 (т, 2Н), 3.49 (т, 1Н), 3.38 (т, 1Н), 2.27 (т, 1Н), 2.09 (т, 3Н), 1.02 (5, 9Н), 0.81 (5, 9Н), 0.00 (5, 6Н).
170С. (К)-^(4-(4-(Г идроксиметил)тиазол-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-2-метилпропан е-2сульфинамид
К раствору (К)-№(4-(4-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)тиазол-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4ил)-2-метилпропан е-2-сульфинамида (3.045 г, 7.04 ммоль) в сухом ТНР (25 мл) в атмосфере Ν2 добавляли триэтиламин тригидрофторид (3.44 мл, 21.11 ммоль) по каплям, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней. Смесь затем разбавляли ЭСМ. и раствор промывали (насыщенным водным NаНСО3), высушивали (№28О4) и выпаривали с получением (К)-^(4-(4-(гидроксиметил)тиазол2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-2-метилпропан е-2-сульфинамида (2.074 г, 93%) в виде бесцветного масла, которое кристаллизовалось при стоянии под вакуумом. Этот материал был практически чистым, и его применяли как таковой на следующей стадии. ЬС (метод А): 1.426 мин. НКМ8 (Ε8Ι): рассчитано для С13Н23^О382 [М+Н]+ т/ζ 319.115; найдено 319.115. !Н ЯМР (400 МГц, ПМ8О-д6): δ 7.31 (5, 1Н), 5.58 (5, 1Н), 5.22 (ΐ, 1=5.87 Гц, 1Н), 4.47 (д, 1=5.87 Гц, 2Н), 3.69 (т, 2Н), 3.49 (т, 1Н), 3.39 (т, 1Н), 2.25 (т, 1Н), 2.09 (т, 3Н), 1.03 (5, 9Н).
- 156 026724
Пример 170. (К)-Ш(4-(4-(((6-Метокси-2-(2-метоксиимидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол-6-ил)бензофуран-4-ил)окси)метил)тиазол-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-2-метилпропан е-2-сульфинамид
В высушенную на пламени горелки колбу добавляли 6-метокси-2-(2-метоксиимидазо[2,1Ь][1,3,4]тиадиазол-6-ил)бензофуран-4-ол (пример 1Н, 0.200 г, 0.630 ммоль) и (Κ)-Ν-(4-(4(гидроксиметил)тиазол-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-2-метилпропан е-2-сульфинамид (0.241 г, 0.756 ммоль), затем колбу промывали Ν2 и добавляли сухой ТНР (8 мл). К полученной в результате суспензии добавляли три-н-бутилфосфин (0.409 мл, 1.576 ммоль), и затем добавляли по каплям (с помощью шприцевого насоса) раствор 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидина (0.402 г, 1.576 ммоль) в сухом ТНР (5 мл) на протяжении 30 мин. Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение еще 1 ч, и затем ее разбавляли Ε1ΟАс, промывали (насыщенным водным NаΗСΟ3, Н2О, солевым раствором), высушивали (Να2δΟ4) и выпаривали с получением бледно-желтой смолы. Флэшхроматографией (Iксо/0-5% [10% NΗ4ΟΗ-ΜеΟΗ]-^СΜ) получали твердое вещество, которое растирали с минимальным объемом МеСК Полученную в результате суспензию фильтровали, и фильтровальный осадок промывали небольшим объемом ΜеСN и затем высушивали под вакуумом с получением (Κ)-Ν(4-(4-(((6-метокси-2-(2-метоксиимидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол-6-ил)бензофуран-4-ил)окси)метил)тиазол2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-2-метилпропан е-2-сульфинамида (0.294 г, 76%) в виде белого твердого вещества. ЬС (метод А): 2.240 мин. ΗΚΜδ (ΕδΙ): рассчитано для С^Н^^ОЧ [М+Н]+ т/ζ 618.151; найдено 618.150. !Н ЯМР (400 МГц, ^ΜδΟ-й6): δ 8.33 (к, 1Н), 7.77 (к, 1Н), 6.95 (к, 1Н), 6.80 (к, 1Н), 6.59 (й, 1=1.57 Гц, 1Н), 5.72 (к, 1Н), 5.25 (к, 2Н), 4.17 (к, 3Н), 3.77 (к, 3Н), 3.73 (т, 2Н), 3.55 (т, 1Н), 3.46 (т, 1Н), 2.31 (т, 1Н), 2.18 (т, 3Н), 1.08 (к, 9Н).
Пример 171. N-(4-(4-(((6-Меτокси-2-(2-меτоксиимидазо[2,1-Ь][1,3,4]τиадиазол-6-ил)бензофуран-4ил)окси)метил)тиазол-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-2-метилпропан е-2-сульфонамид
К раствору (Κ)-N-(4-(4-(((6-метокси-2-(2-метоксиимидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол-6-ил)бензофуран4-ил)окси)метил)тиазол-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-2-метилпропан е-2-сульфинамида (0.050 г, 0.081 ммоль) в ЭСМ (3 мл) в атмосфере Ν2 добавляли 70% 3-хлорпероксибензойную кислоту (0.030 г, 0.121 ммоль) всю сразу, и полученную в результате желтую смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. Реакционную смесь затем разбавляли ЭСМ, и эту смесь промывали (0.1н. №ЮН, насыщенным водным NаΗСΟ3, солевым раствором), высушивали (Να2δΟ4) и выпаривали с получением темно-зеленого твердого вещества. Флэш-хроматографией (Шсо/0-100% ацетон-гексан) получали Ν-(4-(4(((6-метокси-2-(2-метоксиимидазо [2,1 -Ь] [ 1,3,4]тиадиазол-6-ил)бензофуран-4-ил)окси)метил)тиазол-2ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-2-метилпропан е-2-сульфонамид (0.004 г, 7.80%) в виде не совсем белого твердого вещества. ЬС (метод А): 2.258 мин. ΗΚΜδ (ΕδΙ): рассчитано для С27Η32N5Ο7δ3 [М+Н]+ т/ζ 634.146; найдено 634.147. !Н ЯМР (400 МГц, ^ΜδΟ-й6): δ 8.33 (к, 1Н), 7.75 (к, 1Н), 7.17 (к, 1Н), 6.90 (к, 1Н), 6.76 (к, 1Н), 6.55 (й, 1=1.96 Гц, 1Н), 5.21 (к, 2Н), 4.14 (к, 3Н), 3.74 (к, 3Н), 3.70 (т, 2Н), 3.47 (т, 2Н), 2.24 (т, 4Н), 1.12 (к, 9Н).
Пример 172. 4-(4-(((6-Метокси-2-(2-метоксиимидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол-6-ил)бензофуран-4ил)окси)метил)тиазол-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-амин, НС1
Способ А.
К раствору (Κ)-N-(4-(4-(((6-метокси-2-(2-метоксиимидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол-6-ил)бензофуран4-ил)окси)метил)тиазол-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-2-метилпропан е-2-сульфинамида (0.0103 г, 0.017 ммоль) в ТНР (1 мл) добавляли 6 М водную НС1 (0.050 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в герметично закрытом сосуде в течение 30 мин. Смесь затем разбавляли ЭСМ, промывали (насыщенным водным NаΗСΟ3), высушивали (Να2δΟ4) и выпаривали с получением смолы. Этот материал очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (метод А) с получением твердого вещества, которое лиофилизировали из смеси МеСШвода с получением 4-(4-(((6-метокси-2-(2-метоксиимидазо[2,1Ь][1,3,4]тиадиазол-6-ил)бензофуран-4-ил)окси)метил)тиазол-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-амина, ТРА
- 157 026724 (0.005 г, 48.0%) в виде белого твердого вещества. ЬС (метод А): 1.911 мин. НКМ8 (Е81): рассчитано для С23Н24ЩО582 [М+Н]+ т/ζ 514.122; найдено 514.122. Ή ЯМР (400 МГц, ОМ8ОЛ) δ 8.30 (5, 1Н), 7.87 (5, 1Н), 6.93 (5, 1Н), 6.78 (5, 1Н), 6.55 (ά, 1=1.96 Гц, 1Н), 5.25 (5, 2Н), 4.14 (5, 3Н), 3.74 (5, 3Н), 2.26 (т, 4Н), 2.20-2.04 (т, 6Н).
Способ В.
К суспензии (К)-^(4-(4-(((6-метокси-2-(2-метоксиимидазо[2,1-,][1,3,4]тиадиазол-6-ил)бензофуран4-ил)окси)метил)тиазол-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-2-метилпропан е-2-сульфинамида (0.280 г, 0.453 ммоль) в ТНР (12 мл) добавляли 6 М водную НС1 (0.755 мл, 4.53 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в герметично закрытом сосуде в течение 30 мин. Смесь затем фильтровали, и фильтровальный осадок промывали небольшим количеством ТНР, и затем ее высушивали под вакуумом с получением 4-(4-(((6-метокси-2-(2-метоксиимидазо[2,1-,][1,3,4]тиадиазол-6-ил)бензофуран-4ил)окси)метил)тиазол-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-амина, НС1 (0.249 г, выход 100%) в виде белого твердого вещества. Небольшую порцию этого твердого вещества разделяли ЕЮАс-насыщенным водным NаНСО3 (минимальный объем МеОН добавляли, чтобы способствовать растворению), и органическую фазу отделяли, высушивали (№28О4) и выпаривали с получением белого твердого вещества. Флэшхроматографией (15со/0-10% [10% NН4ОН-МеОН]-^СМ) получали 4-(4-(((6-метокси-2-(2метоксиимидазо[2,1-,][1,3,4]тиадиазол-6-ил)бензофуран-4-ил)окси)метил)тиазол-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-амин в виде белого твердого вещества. ЬС (метод А): 2.038 мин. НКМ8 (Е81): рассчитано для С23Н24ЩО582 [М+Н]+ т/ζ 514.122; найдено 514.120. !Н ЯМР (400 МГц, ОМ8О^6): δ 8.30 (5, 1Н), 7.57 (5, 1Н), 6.91 (5, 1Н), 6.76 (т, 1Н), 6.56 (ά, 1=1.96 Гц, 1Н), 5.18 (5, 2Н), 4.14 (5, 3Н), 3.74 (5, 3Н), 3.70 (άΐ, 1=2.35, 10.96 Гц, 2Н), 3.63 (άΐ, 1=4.30, 11.35 Гц, 2Н), 2.05 (т, 2Н), 1.50 (ά, 1=12.52 Гц, 2Н).
Пример 173. трет-Бутил (2-((4-(4-(((6-метокси-2-(2-метоксиимидазо-[2,1-,][1,3,4]тиадиазол-6ил)бензофуран-4-ил)окси)метил)тиазол-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)-2-оксоэтил)карбамат
К смеси 4-(4-(((6-метокси-2-(2-метоксиимидазо[2,1-,][1,3,4]тиадиазол-6-ил)бензофуран-4ил)окси)метил)тиазол-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-амина (0.035 г, 0.068 ммоль) и 2-((третбутоксикарбонил)амино)уксусной кислоты (0.013 г, 0.076 ммоль) в ОМР (2 мл) добавляли О1ЕА (0.048 мл, 0.275 ммоль) с последующим добавлением НАТИ (0.029 г, 0.076 ммоль). Полученный в результате бледно-желтый раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч и, затем его разбавляли водой (6 мл). Полученную в результате кашицу фильтровали, и остаток промывали водой. Влажный остаток затем разделяли ОСМ-насыщенным водным NаНСО3, и органическую фазу отделяли, высушивали (№28О4) и выпаривали с получением бесцветной смолы. Флэш-хроматографией (15со/0-10% [10% NН4ОН-МеОН]-^СМ) получали трет-бутил (2-((4-(4-(((6-метокси-2-(2-метоксиимидазо[2,1,][1,3,4]тиадиазол-6-ил)бензофуран-4-ил)окси)метил)тиазол-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)-2-оксоэтил)карбамат (0.029 г, 62.9%) в виде бесцветной смолы, которую лиофилизировали из смеси МеС'Овода с получением белого твердого вещества. ЬС (метод А): 2.292 мин. НКМ8 (Е81): рассчитано для С30Н35ЩО882 [М+Н]+ т/ζ 671.196; найдено 671.195. !Н ЯМР (400 МГц, ОМ8О^6): δ 8.38 (5, 1Н), 8.34 (5, 1Н), 7.69 (5, 1Н), 7.01 (5, 1Н), 6.93 (ΐ, 1=5.87 Гц, 1Н), 6.84 (т, 1Н), 6.20 (ΐ, 1=1.96 Гц, 1Н), 5.25 (5, 2Н), 4.20 (5, 3Н), 3.81 (5, 3Н), 3.74 (т, 2Н), 3.63-3.57 (т, 4Н), 2.32 (т, 2Н), 2.12 (т, 2Н), 1.38 (5, 9Н).
Пример 174. 2-(Диметиламино)-^(4-(4-(((6-метокси-2-(2-метоксиимидазо[2,1-,][1,3,4]тиадиазол-6ил)бензофуран-4-ил)окси)метил)тиазол-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)ацетамид
К суспензии 4-(4-(((6-метокси-2-(2-метоксиимидазо[2,1-,][1,3,4]тиадиазол-6-ил)бензофуран-4ил)окси)метил)тиазол-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-амина, НС1 (пример 172, 0.035 г, 0.064 ммоль) и 2(диметиламино)уксусной кислоты (7.44 мг, 0.070 ммоль) в ОМР (1.5 мл) добавляли О1ЕА (0.056 мл, 0.318 ммоль) с последующим добавлением НАТИ (0.027 г, 0.070 ммоль). Полученный в результате бледно-желтый раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, и затем смесь разбавляли водой (3 мл). Полученную в результате кашицу фильтровали, и остаток промывали водой. Влажный ос- 158 026724 таток затем разделяли ОСМ-насыщенным водным NаНСО3, и органическую фазу отделяли, высушивали (№28О4) и выпаривали с получением бесцветной смолы. Флэш-хроматографией (15со/0-10% [10% NН4ОН-МеОН] -ЬСМ) получали 2-(диметиламино)-^(4-(4-(((6-метокси-2-(2-метоксиимидазо [2,1Ь][1,3,4]тиадиазол-6-ил)бензофуран-4-ил)окси)метил)тиазол-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)ацетамид (0.026 г, 68.2%) в виде твердого вещества. ЬС (метод А): 2.026 мин. НКМ8 (ЕМ): рассчитано для С27Нз^6О682 [М+Н]+ т/ζ 599.175; найдено 599.176. 1Н ЯМР (400 МГц, ПМ8О-й6): δ 8.31 (5, 1Н), 8.13 (5, 1Н), 7.62 (5, 1Н), 6.93 (5, 1Н), 6.77 (5, 1Н), 6.55 (й, 1=1.96 Гц, 1Н), 5.18 (5, 2Н), 4.14 (5, 3Н), 3.75 (5, 3Н), 3.70 (т, 2Н), 3.51 (ΐ, 1=10.96 Гц, 2Н), 2.88 (5, 2Н), 2.30 (т, 2Н), 2.12 (т, 2Н), 2.20 (5, 6Н), 2.07 (т, 2Н).
Пример 175. 2-Метокси-6-(6-метокси-4-((2-(2-фенилпропан-2-ил)тиазол-4-ил)метокси)бензофуран2-ил)имидазо [2,1 -Ь] [ 1,3,4]тиадиазол
175А. 2-Метил-2-фенилпропанамид
К перемешанному раствору 2-метил-2-фенилпропановой кислоты (2.00 г, 12.18 ммоль) в ЬСМ (29 мл) добавляли оксалилхлорид (2.132 мл, 24.36 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре, перед тем как выпаривали досуха. Полученный в результате остаток затем переносили в ТНР (6 мл) и добавляли с перемешиванием к ледяному концентрированному водному аммиаку (29 мл). Через 2 мин охлаждающую баню удаляли, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Полученную в результате смесь разбавляли водой и затем экстрагировали ЕЮАс. Органическую фазу промывали солевым раствором, высушивали (М§8О4), фильтровали и концентрировали досуха с получением 2-метил-2-фенилпропан амида (0.763 г, 38.4%) в виде белого твердого вещества. Этот материал применяли как таковой на следующей стадии. ЬС (метод Р): 1.563 мин. 1Н ЯМР (ЬМ8О-й6, 400 МГц) δ ррт: 7.35-7.29 (т, 4Н), 7.20 (т, 1Н), 6.86 (Ьг 5, 2Н), 1.42 (5, 6Н).
175В. 2-Метил-2-фенилпропан етиоамид
Раствор 2-метил-2-фенилпропан амида (0.756 г, 4.63 ммоль) и реагента Лоуссона (0.937 г, 2.316 ммоль) в ТНР (5 мл) нагревали до появления конденсации в течение 2 ч. Охлажденную реакционную смесь разделяли ЕЮАс-насыщенным водным NаНСО3, и органическую фазу отделяли, высушивали (М§8О4), фильтровали и выпаривали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии, применяя гексаны-ЕЮАс в качестве элюента, с получением 2-метил-2-фенилпропан етиоамида (0.452 г, 54.4%) в виде белого твердого вещества. ЬС (метод Р): 1.784 мин. 1Н ЯМР (ЬМ8О-й6, 400 МГц) δ ррт: 9.54 (Ьг 5, 1Н),
8.50 (Ьг 5, 1Н), 7.38-7.35 (т, 2Н), 7.30 (т, 2Н), 7.21 (т, 1Н), 1.56 (5, 6Н).
175С. Этил 2-(2-фенилпропан-2-ил)тиазол-4-карбоксилат
К смеси 2-метил-2-фенилпропан етиоамида (0.445 г, 2.482 ммоль) в ί-РгОН (5 мл) добавляли этил бромпируват (0.375 мл, 2.98 ммоль), и реакционную смесь нагревали до появления конденсации в течение 3 ч. Охлажденную смесь разделяли ЕЮАс-насыщенным водным NаНСО3, и органическую фазу отделяли, промывали солевым раствором, высушивали (М§8О4), фильтровали и концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии, применяя градиент от 0 до 100% ЕЮАс в гексанах, с получением этил 2-(2-фенилпропан-2-ил)тиазол-4-карбоксилата (524 мг, выход 77%) в виде прозрачного бесцветного масла. ЬС (метод Р): 2.206 мин. 1Н ЯМР (ЬМ8О-й6, 400 МГц) δ ррт: 8.41 (5, 1Н), 7.36-7.31 (т, 4Н), 7.28-7.23 (т, 1Н), 4.29 (ф 1=7.0 Гц, 2Н), 1.79 (5, 6Н), 1.30 (ΐ, 1=7.0 Гц, 3Н).
175Ό. (2-(2-Фенилпропан-2-ил)тиазол-4-ил)метанол
К раствору этил 2-(2-фенилпропан-2-ил)тиазол-4-карбоксилата (0.515 г, 1.870 ммоль) в ТНР (9 мл) добавляли ЫВН4 (0.081 г, 3.74 ммоль), с последующим добавлением МеОН (0.151 мл, 3.74 ммоль). Реакционную смесь далее перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, и затем останавливали,
- 159 026724 добавляя по каплям насыщенный водный МН4С1. Полученную в результате смесь экстрагировали этилацетатом, после чего органическую фазу промывали солевым раствором, высушивали (М§8О4), фильтровали и концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии, применяя градиент от 0 до 100% Е!ОАс в гексанах, с получением (2-(2-фенилпропан-2-ил)тиазол-4-ил)метанола (0.350 г, 80%) в виде прозрачного бесцветного масла. ЬС (метод Р): 1.528 мин. Ή ЯМР (БМ8ОШ6, 400 МГц) δ ррт: 7.35-7.26 (т, 5Н), 7.22 (т, 1Н), 5.26 (ΐ, 1=5.7 Гц, 1Н), 4.53 (άά, 1=0.8, 5.5 Гц, 2Н), 1.76 (5, 6Н).
Пример 175. 2-Метокси-6-(6-метокси-4-((2-(2-фенилпропан-2-ил)тиазол-4-ил)метокси)бензофуран2-ил)имидазо [2,1 -Ь] [ 1,3,4]тиадиазол
К суспензии 6-метокси-2-(2-метоксиимидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол-6-ил)бензофуран-4-ола (пример 1Н, 0.105 г, 0.330 ммоль) и (2-(2-фенилпропан-2-ил)тиазол-4-ил)метанола (0.077 г, 0.330 ммоль) в сухом ТНР (8 мл) добавляли три-н-бутилфосфин (0.214 мл, 0.825 ммоль), с последующим добавлением раствора АББР (0.208 г, 0.825 ммоль) в ТНР (2 мл), добавляя по каплям на протяжении 30 мин с помощью шприцевого насоса. После перемешивания в течение еще 30 мин реакционную смесь разделяли между Е!ОАс и насыщенным водным NаНСО3. Органическую фазу отделяли, промывали солевым раствором, высушивали (М§8О4), фильтровали и концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии, применяя БСМ-ЕЮАс в качестве элюента, с получением указанного в заголовке соединения (0.097 г, 0.182 ммоль, 55.2%) в виде бежевого твердого вещества. ЬС (метод А): 2.536 мин. НКМ8 (Е8Ц: рассчитано для С27Н25аО482 [М+Н]+ т/ζ 533.1317, найдено 533.1336. Ή ЯМР (БМ8ОШ6, 400 МГц) δ ррт: 8.37 (5, 1Н), 7.69 (5, 1Н), 7.37-7.29 (т, 4Н), 7.23 (т, 1Н), 6.99 (5, 1Н), 6.83 (5, 1Н), 6.62 (ά, 1=2.0 Гц, 1Н), 5.28 (5, 2Н), 4.20 (5, 3Н), 3.80 (5, 3Н), 1.80 (5, 6Н).
Пример 176. 6-(4-((2-(2-(4-Хлорфенил)пропан-2-ил)тиазол-4-ил)метокси)-6-метоксибензофуран-2ил)-2-метоксиимидазо [2,1-Ь][ 1,3,4]тиадиазол
176А. (2-(2-(4-Хлорфенил)пропан-2-ил)тиазол-4-ил)метанол
Спирт получали в соответствии с методикой, описанной в вышеприведенном примере 175. ЬС (метод А): 2.032 мин. Ή ЯМР (БМ8ОШ6, 400 МГц) δ ррт: 7.36 (т, 4Н), 7.29 (5, 1Н), 5.27 (ΐ, 1=5.5 Гц, 1Н), 4.53 (ά, 1=4.7 Гц, 2Н), 1.75 (5, 6Н).
Пример 176. 6-(4-((2-(2-(4-Хлорфенил)пропан-2-ил)тиазол-4-ил)метокси)-6-метоксибензофуран-2ил)-2-метоксиимидазо [2,1-Ь][ 1,3,4]тиадиазол
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной в вышеприведенном примере 175, и выделяли в виде твердого вещества. ЬС (метод А): 2.588 мин. НКМ8 (Ε8I): рассчитано для С27Н24СШ4О482 [М+Н]+ т/ζ 567.0928, найдено 567.0937. Ή ЯМР (БМ8ОШ6, 400 МГц) δ ррт: 8.37 (5, 1Н) 7.70 (5, 1Н), 7.37 (5, 4Н), 6.98 (5, 1Н), 6.83 (ά, 1=0.8 Гц, 1Н), 6.61 (ά, 1=1.6 Гц, 1Н), 5.28 (5, 2Н), 4.20 (5, 3Н), 3.80 (5, 3Н), 1.78 (5, 6Н).
- 160 026724
Пример 177. 2-Метокси-6-(6-метокси-4-((2-(1-(пиридин-3-ил)циклобутил)тиазол-4-ил)метокси)бензофуран-2-ил)имидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол
177А. 1 -(Пиридин-3 -ил)циклобутанкарбонитрил
К раствору 2-(пиридин-3-ил)ацетонитрила (0.903 мл, 8.46 ммоль) в сухом ТНР (10 мл) добавляли 17 М гидроксид натрия (14.94 мл, 254 ммоль) и тетрабутиламмоний водород сульфат (0.287 г, 0.846 ммоль), с последующим добавлением по каплям 1,3-дибромпропан е (0.902 мл, 8.89 ммоль). Полученную в результате смесь нагревали до появления конденсации в течение 4 ч, и затем ее оставляли охлаждаться, и водную фазу осторожно сливали с осадка. Органическую фазу разбавляли ЕЮАс, промывали водой и солевым раствором, высушивали над М§8О4, фильтровали и концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии, применяя градиент от 0 до 10% МеОН: ΝΗ4ΘΗ (9:1) в БСМ, с получением 1-(пиридин-3-ил)циклобутанкарбонитрила (0.659 г, 49.2%) в виде желтого масла. ЬС (метод А): 0.746 мин. Ή ЯМР (БМ8ОА, 400 МГц) δ ррт: 8.71 (άά, 1=0.8, 2.7 Гц, 1Н), 8.57 (άά, 1=1.6, 4.7 Гц, 1Н), 7.92 (т, 1Н), 7.48 (άάά, 1=0.8, 4.7, 7.8 Гц, 1Н), 2.81-2.74 (т, 2Н), 2.72-2.64 (т, 2Н), 2.30 (т, 1Н), 2.04 (т, 1Н).
177В. 1 -(Пиридин-3 -ил)циклобутанкарбоксамид
Смесь 1-(пиридин-3-ил)циклобутанкарбонитрила (0.659 г, 4.17 ммоль) и концентрированной Н28О4 (4 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 ч. Реакционную смесь затем осторожно выливали в измельченный лед, и смесь подщелачивали твердым ЫаНСО3, пока не прекратилось выделение газа. Смесь затем экстрагировали ЕЮАс, и органическую фазу отделяли, высушивали (М§8О4), фильтровали и концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью колоночной флэшхроматографии, применяя градиент от 0 до 10% МеОН:ИН4ОН (9:1) в БСМ в качестве элюента, с получением 1-(пиридин-3-ил)циклобутанкарбоксамида (0.283 г, выход 34.7%) в виде бежевого твердого вещества. ЬСМ8 (АРО): рассчитано для С10Н13Ы2О [М+Н]+ т/ζ 177.10, найдено 177.20. 1Н ЯМР (БМ8ОЛ6, 400 МГц) δ ррт: 8.55 (άά, 1=0.8, 2.7 Гц, 1Н), 8.43 (т, 1Н), 7.70 (т, 1Н), 7.35 (άάά, 1=0.8, 4.7, 8.2 Гц, 1Н), 7.28 (Ьг 5, 1Н), 6.96 (Ьг 5, 1Н), 2.75-2.66 (т, 2Н), 2.40-2.33 (т, 2Н), 1.88-1.72 (т, 2Н).
177С. 1 -(Пиридин-3 -ил)циклобутанкарботиоамид
К перемешанному раствору 1-(пиридин-3-ил)циклобутанкарбоксамида (0.283 г, 1.445 ммоль) в ТНР (5 мл) добавляли реагент Лоуссона (0.292 г, 0.723 ммоль), и смесь нагревали до появления конденсации в течение 6 ч. Охлажденную смесь затем концентрировали почти досуха, и концентрат разделяли между ЕЮАс-насыщенным водным ЫаНСО3. Органическую фазу отделяли, высушивали (М§8О4), фильтровали и концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии, применяя градиент от 0 до 10% МеОН:ИН4ОН (9:1) в БСМ в качестве элюента, с получением 1-(пиридин-3ил)циклобутанкарботиоамида (0.208 г, 74.8%) в виде белого твердого вещества. ЬС (метод А): 0.929 мин. Ή ЯМР (БМ8ОА, 400 МГц) δ ррт: 9.54 (Ьг 5, 1Н), 9.09 (Ьг 5, 1Н), 8.73 (άά, 1=0.8, 2.3 Гц 1Н), 8.44 (άά, 1=1.6, 4.7 Гц, 1Н), 7.90 (т, 1Н), 7.36 (άάά, 1=0.8, 4.7, 7.8 Гц, 1Н), 2.87-2.80 (т, 2Н), 2.59-2.52 (т, 2Н), 1.731.60 (т, 2Н).
177Б. Этил 2-(1-(пиридин-3-ил)циклобутил)тиазол-4-карбоксилат
К суспензии 1-(пиридин-3-ил)циклобутанкарботиоамида (0.200 г, 1.040 ммоль) в этаноле (2 мл) при 0°С добавляли по каплям раствор этил 3-бром-2-оксопропаноата (0.124 мл, 0.988 ммоль) в этаноле (2 мл). Ледяную баню затем удаляли, и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 24 ч, перед тем как разделяли между ЕЮАс и насыщенным водным ЫаНСО3. Органическую
- 161 026724 фазу отделяли, высушивали (М^О4), фильтровали и концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии, применяя градиент от 0 до 10% ΜеΟΗ:NΗ4ΟΗ (9:1) в ЭСМ, с получением этил 2-(1-(пиридин-3-ил)циклобутил)тиазол-4-карбоксилата (0.169 г, 53.0% выход) в виде светло-желтого масла. ЬС (метод А): 1.456 мин. Δ^δ (АРСЦ: рассчитано для С15Н17НО^ [М+Н]+ т/ζ 289.10, найдено 289.20.
177Ε. (2-(1-(Пиридин-3-ил)циклобутил)тиазол-4-ил)метанол
К перемешанному раствору этил 2-(1-(пиридин-3-ил)циклобутил)тиазол-4-карбоксилата (0.169 г, 0.586 ммоль) в ТНР (3 мл) при температуре окружающей среды добавляли ЫВН4 (0.027 г, 1.232 ммоль) с последующим добавлением МеОН (0.050 мл, 1.232). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч, и затем ее останавливали добавлением насыщенного водного ΝΗΟ. Полученную в результате смесь экстрагировали этилацетатом, и органическую фазу высушивали (М^О4), фильтровали и концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии, применяя градиент от 0 до 10% ΜеΟΗ:NΗ4ΟΗ (9:1) в ЭСМ в качестве элюента, с получением (2-(1-(пиридин-3-ил)циклобутил)тиазол-4ил)метанола (0.053 г, 34.9%) в виде прозрачного бесцветного масла. ЬС (метод А): 1.607 мин. ^Μδ (АРСЦ: рассчитано для С13Н15НО8 [М+Н]+ т/ζ 247.09, найдено 247.20.
Пример 177. 2-Метокси-6-(6-метокси-4-((2-(1-(пиридин-3-ил)циклобутил)тиазол-4-ил)метокси)бензофуран-2-ил)имидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной в вышеприведенном примере 175, и выделяли в виде твердого вещества. ЬС (метод А): 2.324 мин. ΗΚΜδ (ΕδΙ): рассчитано для С27Н24НО^2 [М+Н]+ т/ζ 546.1270, найдено 546.1251. 'Н ЯМР (ΌΙ^Ο-άΛ, 400 МГц) δ ррт:
8.51 (ά, 1=5.5 Гц, 1Н), 8.48 (т, 1Н), 8.36 (5, 1Н), 8.18 (ά, 1=8.2 Гц, 1Н), 7.78 (5, 1Н), 7.72 (άά, 1=5.7, 8.0 Гц, 1Н), 7.18 (Ьг 5, 1Н), 6.99 (ά, 1=0.8 Гц, 1Н), 6.83 (άά, 1=0.8, 1.6 Гц, 1Н), 6.60 (ά, 1=2.0 Гц, 1Н), 5.27 (5, 2Н), 4.36 (ΐ, 1=5.1 Гц, 1Н), 4.20 (5, 3Н), 3.80 (5, 3Н), 3.44 (т, 2Н), 2.92-2.81 (т, 4Н), 2.20-2.13 (т, 1Н), 2.02-1.92 (т, 1Н).
Пример 178. 2-Метокси-6-(6-метокси-4-((2-(1-(пиримидин-5-ил)винил)тиазол-4-ил)метокси)бензофуран-2-ил)имидазо [2,1 -Ь] [ 1,3,4]тиадиазол
178А. 1 -(4-(((трет-Бутилдиметилсилил)окси)метил)тиазол-2 -ил)этанон
Раствор 2-бром-4-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)тиазола (пример 37В, 2.00 г, 6.49 ммоль) в сухом ТНР (32 мл) охлаждали при -78°С в атмосфере Ν2 и затем добавляли по каплям н-бутиллитий (1.45 М в гексанах, 4.92 мл, 7.14 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали в течение 35 мин с получением бледно-коричневого раствора. К этой смеси медленно добавляли раствор Ν,Νдиметилацетамида (0.608 мл, 6.49 ммоль) в сухом ТНР (8 мл), и смесь перемешивали при -78°С в течение 2 ч с получением светло-коричневого раствора. Реакцию затем останавливали добавлением насыщенного водного ΝΗΟ, охлаждающую баню удаляли, и смесь разделяли ΕΐΟЛс-водой. Органическую фазу отделяли, промывали (солевым раствором), высушивали (М^О4) и выпаривали с получением бледножелтого масла. Это масло очищали с помощью колоночной хроматографии, применяя градиент от 0 до 10% простого эфира в гексанах, с получением 1-(4-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)тиазол-2ил)этанона (1.07 г, выход 60.8%) в виде желтого масла. ЬС (метод А): 2.368 мин. ^Μδ (АРСЦ: рассчитано для ^Ή22ΝΟ2δδί [М+Н]+ т/ζ 272.11, найдено 272.20.
- 162 026724
178В. 1-(4-(((трет-Бутилдиметилсилил)окси)метил)тиазол-2-ил)винил трифторметансульфонат
К перемешанному раствору 1-(4-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)тиазол-2-ил)этанона (1.068 г, 3.93 ммоль) и 1,1,1-трифтор0-фенил0-((трифторметил)сульфонил)метансульфонамида (1.546 г, 4.33 ммоль) в ТНР (27 мл) при -78°С добавляли КНМЭ8 (1.1 М в ТНР, 4.32 мл, 3.93 ммоль) по каплям на протяжении 20 мин. Реакционную смесь затем оставляли нагреваться до -20°С и перемешивали при этой же температуре в течение 2 ч, перед тем как останавливали насыщенным водным ИН4С1 и экстрагировали ЕЮАс. Органическую фазу промывали солевым раствором, высушивали (Мд8О4), фильтровали и концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии, применяя градиент от 0 до 10% диэтилового эфира в гексанах, с получением 1-(4-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)тиазол-2ил)винил трифторметансульфоната (0.432 г, выход 27.2%) в виде прозрачного бесцветного масла. ЬС (метод А): 2.484 мин. !Н ЯМР (ЭМ8О-й6, 400 МГц) δ ррт: 7.69 (к, 1Н), 6.31 (й, 1=5.1 Гц, 1Н), 5.84 (й, 1=5.1 Гц, 1Н), 4.78 (й, 1=0.8 Гц, 2Н), 0.89 (к, 9Н), 0.09 (к, 6Н).
178С. 4-(((трет-Бутилдиметилсилил)окси)метил)-2-(1-(пиримидин-5-ил)винил)тиазол
К смеси 1-(4-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)тиазол-2-ил)винил трифторметансульфоната (0.272 г, 0.506 ммоль) и пиримидин-5-илбороновой кислоты (0.094 г, 0.758 ммоль) в толуоле (8 мл) и этаноле (1.5 мл) добавляли 2 М карбонат натрия (0.303 мл, 0.607 ммоль), и смесь дегазировали потоком пузырьков азота в течение 5 мин. К этой смеси затем добавляли РйС12(йрр1)-СН2С12 (0.025 г, 0.030 ммоль), сосуд герметично закрывали, и смесь нагревали при 90°С в течение 3 ч. Охлажденную смесь разделяли насыщенным водным №-1НСО3,-ЭС.'М. и органическую фазу отделяли, промывали солевым раствором, высушивали (Мд8О4), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной флэшхроматографии, применяя ЭСМ-ЕЮАс в качестве элюента, с получением 4-(((третбутилдиметилсилил)окси)метил)-2-(1-(пиримидин-5-ил)винил)тиазола (0.103 г, 0.309 ммоль, выход 61.1%) в виде желтого масла. ЬС (метод А): 2.358 мин. ЬСМ8 (АРС1): рассчитано для С.’16Н30О881 [М+Н]+ т/ζ 334.14, найдено 334.20.
178Ό. (2-(1 -(Пиримидин-5 -ил)винил)тиазол-4-ил)метанол
К перемешанному раствору 4-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-2-(1-(пиримидин-5ил)винил)тиазола (0.103 г, 0.309 ммоль) в ТНР (2 мл) при температуре окружающей среды добавляли триэтиламин тригидрофторид (0.251 мл, 1.544 ммоль), и смесь перемешивали в течение 16 ч. Полученную в результате смесь разделяли ЕЮАс-насыщенным водным NаНСОз, и органическую фазу отделяли, высушивали (Мд8О4), фильтровали и выпаривали досуха. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии, применяя гексаны-этилацетат в качестве элюента, с получением (2-(1(пиримидин-5-ил)винил)тиазол-4-ил)метанола (0.017 г, 0.078 ммоль, 25.1%) в виде прозрачного бесцветного масла. ЬС (метод А): 1.242 мин. ЬСМ8 (АРС1): рассчитано для С003О8 [М+Н]+ т/ζ 220.05, найдено 220.20.
Пример 178. 2-Метокси-6-(6-метокси-4-((2-(1-(пиримидин-5-ил)винил)тиазол-4-ил)метокси)бензофуран-2-ил)имидазо [2,1 -Ь] [ 1,3,4]тиадиазол
К суспензии 6-метокси-2-(2-метоксиимидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол-6-ил)бензофуран-4-ола (пример 1Н, 0.0246 г, 0.078 ммоль) и (2-(1-(пиримидин-5-ил)винил)тиазол-4-ил)метанола (0.017 г, 0.078 ммоль) в сухом ТНР (8 мл) добавляли три-н-бутилфосфин (0.050 мл, 0.194 ммоль), с последующим добавлением раствора АЭЭР (0.049 г, 0.194 ммоль) в ТНР (2 мл), добавляя по каплям на протяжении 30 мин с помощью шприцевого насоса. После перемешивания в течение еще 30 мин, реакционную смесь разделяли ЕЮАс-насыщенным водным NаНСОз, и органическую фазу отделяли, промывали солевым раствором, высушивали (Мд8О4), фильтровали и концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии, применяя ЭСМ-ЕЮАс в качестве элюента, с получением не чистого продукта.
- 163 026724
Этот материал повторно хроматографировали, применяя гексаны-ЙОАс в качестве элюента, с получением чистого продукта в виде белого твердого вещества, который затем лиофилизировали из смеси ацетонитрил-вода с получением указанного в заголовке соединения (0.014 г, 0.024 ммоль, 30.6%) в виде аморфного белого твердого вещества. ЬС (метод А): 2.288 мин. НКМ8 (Ε8Ι): рассчитано для Ы1-ХОУ [М+Н]+ т/ζ 519.0904, найдено 519.0902. 1Н ЯМР (ОМ8О-46, 400 МГц) δ ррт: 9.21 (5, 1Н), 8.99 (5, 2Н), 8.36 (5, 1Н), 7.92 (5, 1Н), 7.00 (4, 1=0.8 Гц, 1Н), 6.83 (т, 1Н), 6.61 (4, 1=2.0 Гц, 1Н), 6.28 (5, 1Н), 6.00 (5, 1Н), 5.31 (5, 2Н), 4.20 (5, 3Н), 3.79 (5, 3Н).
Пример 179. 6-(6-Фтор-4-((2-фенилтиазол-4-ил)метокси)бензофуран-2-ил)-2-метоксиимидазо[2,1Ь][1,3,4]тиадиазол
179А. 4-Фтор-2-гидрокси-6-метоксибензальдегид и 2-фтор-6-гидрокси-4-метоксибензальдегид
Смесь 1:5 4-фтор-2,6-диметоксибензальдегида и 2-фтор-4,6-диметоксибензальдегида (НекеОса СЫт. Ас1а, 81:1596-1607 (1998), 1 г, 5.43 ммоль) в 30 мл дихлорметана охлаждали до 0-5°С. К этой смеси добавляли по каплям на протяжении 25 мин трибромборан (7.33 мл, 7.33 ммоль) в 10 мл дихлорметана, и реакцию перемешивали при 0-5°С в течение приблизительно 5-10 мин. Смесь затем выливали в лед, разбавляли дихлорметаном и дважды экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои высушивали над Мд8О4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле ΙδΕΌ (40 г колонка до14, применяя от 90% гексаны и 10% дихлорметан до 80% гексаны с 10% дихлорметана и 10% этилацетата). Оба изомера собирали одновременно с получением указанных в заголовке материалов (0.720 г, 78%) в виде белого кристаллического твердого вещества. 2-Фтор-6-гидрокси-4-метоксибензальдегид (главный изомер, нецелевой) - 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ ррт: 11.91 (5, 1Н), 10.05 (5, 1Н), 6.17-6.25 (т, 1Н), 3.86 (5, 3Н). 4-Фтор-2-гидрокси-6метоксибензальдегид (минорный изомер, целевой) - 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ ррт: 12.23-12.42 (т, 1Н), 10.22 (5, 1Н), 6.23-6.27 (т, 1Н), 6.13 (44, 1=10.96, 2.35 Гц, 1Н), 3.90 (5, 3Н).
179В. 1-(6-Фтор-4-метоксибензофуран-2-ил)этанон
К раствору смеси 4-фтор-2-гидрокси-6-метоксибензальдегида и 2-фтор-6-гидрокси-4метоксибензальдегида (4.63 г, 27.2 ммоль) в ацетонитриле (49.7 мл, 952 ммоль) добавляли иодид калия (0.903 г, 5.44 ммоль), карбонат цезия (9.75 г, 29.9 ммоль) и 1-хлоропропан-2-он (2.395 мл, 28.6 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, обрабатывали 0.1 эквивалентом карбоната цезия и нагревали до 60°С в течение 1 ч и 80°С в течение еще одного часа. Реакцию оставляли на протяжении ночи при Γ.ΐ., затем фильтровали через небольшой слой силикагеля и прополаскивали этилацетатом (приблизительно 500 мл). Остаток, полученный после концентрирования, очищали с помощью хроматографии на силикагеле ДЗСО, 120 г силикагеля с 100% толуола, используя ИУ при 315 нМ, затем полярность была увеличена со временем до 10% этилацетата). Фракции выпаривали с получением 7:1 смеси целевого/нецелевого изомеров, которую повторно кристаллизовали на протяжении ночи с этилацетатом. Указанный в заголовке материал получали (0.216 г, 3.8%) в виде бесцветных кристаллов. ЬС (метод В): 1.928 мин. ЬСМЗ (АРО) рассчитано для СПН10РО3 [М+Н]+ т/ζ 209.06, найдено 209.1. 1Н ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ ррт: 7.55-7.61 (т, 1Н), 6.78-6.99 (т, 1Н), 6.46-6.53 (т, 1Н), 3.96 (5, 3Н), 2.55-2.60 (т, 3Н).
179С. 1-(6-Фтор-4-гидроксибензофуран-2-ил)этанон
К перемешанному раствору 1-(4,6-диметоксибензофуран-2-ил)этанона (0. 216 г, 1.038 ммоль) в хлорбензоле (3.69 мл, 36.3 ммоль) добавляли алюминия трихлорид (0.277 г, 2.075 ммоль). После нагревания в течение 3 ч при 85°С, смесь останавливали льдом и 1.0н. НС1, и экстрагировали этилацетатом (4х). Объединенные органические слои высушивали над безводным сульфатом магния, фильтровали и
- 164 026724 концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (ВЮТАОЕ® 24 г, элюируя с градиентом гексанов и этилацетата) с получением указанного в заголовке материала (0.191 г, 95%) в виде белого твердого вещества. ЬС (метод В): 1.794 мин. ЬСМ8 (АРС1) рассчитано для С10Н8РО3 [М+Н]+ т/ζ 195.05, найдено 195.9. 1Н ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ ррт: 7.58 (8, 1Н), б.87-б.93 (т, 1Н), б.4бб.53 (т, 1Н), 5.б2 (8, 1Н), 2.б0 (8, 3Н).
179Ό. 1-(б-Фтор-4-((2-фенилтиазол-4-ил)метокси)бензофуран-2-ил)этанон
Бензол добавляли к 1-(б-фтор-4-гидроксибензофуран-2-ил)этанону (0. 178 г, 0.917 ммоль), и смесь обрабатывали ультразвуком в течение 30 секунд и концентрировали под вакуумом для удаления следов воды в исходном материале. Добавляли трифенилфосфин (373 мг, 1.421 ммоль), и смесь высушивали под высоким вакуумом в течение 10 мин. Добавляли (2-фенилтиазол-4-ил)метанол (пример 3В, 0.175 г, 0.917 ммоль) и ТНР (15 мл), и смесь обрабатывали ультразвуком/нагревали в течение 5 мин. Добавляли по каплям диизопропил азодикарбоксилат (275 мкл, 1.412 ммоль) в ТНР (2 мл) на протяжении 1 ч, и полученный в результате желтый раствор обрабатывали ультразвуком в течение 15 мин и перемешивали на протяжении ночи при комнатной температуре Смесь разбавляли в дихлорметане, промывали насыщенным NаΗСΟ3, солевым раствором, высушивали над М§8О4 и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (24 г колонка 18СО до1б, применяя 5% этилацетат в гексанах до 40% (10% с шагом повышения)) с получением указанного в заголовке материала (0.132 г, 32%) в виде белого твердого вещества. ЬС (метод В): 2.б13 мин. ЬСМ8 (АРС1) рассчитано для ^Ή^ΓΝΟ^ [М+Н]+ т/ζ 3б8.07, найдено 3б8.2. 1Н ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ ррт: 7.94-8.02 (т, 2Н), 7.б2-7.б7 (т, 1Н), 7.447.51 (т, 3Н), 7.38 (8, 1Н), б.91-б.9б (т, 1Н), б.б4-б.72 (т, 1Н), 5.39 (б, 1=0.78 Гц, 2Н), 2.58 (8, 3Н).
179Е. 2-Бром-1-(б-фтор-4-((2-фенилтиазол-4-ил)метокси)бензофуран-2-ил)этанон
К суспензии 1-(б-фтор-4-((2-фенилтиазол-4-ил)метокси)бензофуран-2-ил)этанона (0.132 г, 0.359 ммоль) в этилацетате (5 мл) добавляли бромид меди(11) (1б0 мг, 0.719 ммоль), и смесь нагревали до 80°С в течение 48 ч. Твердое вещество отфильтровывали и прополаскивали холодным ЕЮАс. Твердое вещество очищали с помощью хроматографии на силикагеле (18СО 12 г с дихлорметаном и этилацетатом (95:5)) и получали указанный в заголовке материал (0.055 г, 34%) в виде не совсем белого твердого вещества. ЬС (метод В): 2.424 мин. ЬСМ8 (АРС1) рассчитано для С20Η14Β^РNΟ38 [М+Н]+ т/ζ 445.99, найдено 44б.0.
179Р. 2-Бром-б-(б-фтор-4-((2-фенилтиазол-4-ил)метокси)бензофуран-2-ил)имидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол
В 2-5 мл микроволновый сосуд под давлением добавляли 2-бром-1-(б-фтор-4-((2-фенилтиазол-4ил)метокси)бензофуран-2-ил)этанон (0.0 35 г, 0.078 ммоль) в пропан-2-оле (2 мл) с последующим добавлением 5-бром-1,3,4-тиадиазол-2-амина (1б.2 мг, 0.09 ммоль). Реакцию нагревали до 80°С на протяжении ночи и до 150°С в течение 1 ч в микроволновой печи. Реакционную смесь затем выливали в смесь дихлорметана (8 мл) и насыщенного NаΗСΟ3 (2 мл), и ее дважды экстрагировали дихлорметаном. Органические экстракты высушивали над М§8О4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (12 г колонка 18СО до1б, применяя от 0 до 2% этилацетата в дихлорметане) с получением указанного в заголовке материала (0.018 г, 43%) в виде желтоватого твердого вещества. ЬС (метод В): 2.754 мин. ЬСМ8 (АРС1) рассчитано для С22Н13ВгРНО282 [М+Н]+ т/ζ 52б.9б, найдено 527.0.
Пример 179. б-(б-Фтор-4-((2-фенилтиазол-4-ил)метокси)бензофуран-2-ил)-2-метоксиимидазо[2,1Ь][1,3,4]тиадиазол
2-Бром-б-(б-фтор-4-((2-фенилтиазол-4-ил)метокси)бензофуран-2-ил)имидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол
- 1б5 026724 (0.017 г, 0.032 ммоль) растворяли в дихлорметане (1.3 мл) (потребовались небольшой нагрев и обработка ультразвуком). Затем добавляли метанол (0.3 мл) с последующим добавлением метоксида натрия (14.74 мкл, 0.064 ммоль) одной порцией. Реакцию перемешивали при комнатной температуре в течение 25 мин, затем останавливали 1.0н. НС1 и перемешивали, пока цвет реакции не поменялся на желтый. Затем добавляли насыщенный водный NаНСΟ3, и ее экстрагировали дихлорметаном (4х). Объединенные органические слои высушивали над Мд8О4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (12 г колонка ВЮТАОЕ®, применяя от 0 до 5% этилацетата в дихлорметане) с получением указанного в заголовке материала (0.010 г, 64%) в виде желтоватого твердого вещества. ЬС (метод А): 2.488 мин. НРМ8 (Е8^ рассчитано для С^Н^Р^О^ [М+Н]+ т/ζ 479.0570, найдено 479.0661. 1Н ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ ррт: 7.94-8.03 (т, 2Н), 7.89 (з, 1Н), 7.43-7.53 (т, 3Н), 7.39 (з, 1Н), 7.19 (з, 1Н), 6.85-6.94 (т, 1Н), 6.59-6.68 (т, 1Н), 5.40 (з, 2Н), 4.23 (з, 3Н).
Пример 180. N-(2-Цианоэτил)-N-эτил-4-(4-(((6-фτор-2-(2-меτоксиимидазо[2,1-Ъ][1,3,4]τиадиазол-6ил)бензофуран-4-ил)окси)метил)тиазол-2-ил)бензамид
180А. 1 -(4-(Бензилокси)-6-фторбензофуран-2-ил)этанон
Раствор 1-(6-фтор-4-гидроксибензофуран-2-ил)этанона (пример 179С, 1.00 г, 5.15 ммоль) в Ν,Νдиметилформамиде (10 мл) обрабатывали безводным карбонатом калия (0.747 г, 5.41 ммоль), с последующим добавлением бензилбромида (0.735 мл, 6.18 ммоль), добавляя по каплям на протяжении 5 мин. Полученную в результате гетерогенную смесь обрабатывали ультразвуком в течение 1 ч, и полученную в результате суспензию затем фильтровали, и фильтровальный осадок промывали Ν,Νдиметилформамидом. Объединенный фильтрат выпаривали досуха, и остаток разделяли между этилацетатом и насыщенным водным бикарбонатом натрия. Органическую фазу отделяли, промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом магния и концентрировали под вакуумом. Полученный остаток хроматографировали на силикагеле (ПСО, элюирование с градиентом дихлорметана в гексане) с получением 1.33 г (91%) указанного в заголовке материала в виде белого твердого вещества. ЬС (метод А): 2.334 мин. НРМ8 (Е8^: рассчитано для С17Н14РО3 [М+Н]+ т/ζ 285.0927; найдено 285.0927. 1Н ЯМР (400 МГц, ОСЬ) δ ррт: 7.59 (з, 1Н), 7.33-7.49 (т, 5Н), 6.76-6.94 (т, 1Н), 6.51-6.58 (т, 1Н), 5.16 (з, 2Н), 2.54 (з, 3Н).
180В. 1-(4-(Бензилокси)-6-фторбензофуран-2-ил)-2-бромэтанон
В колбу, оснащенную магнитной мешалкой и продутую в атмосфере азота, добавляли сухой ТНР (35 мл) с последующим добавлением бис(триметилсилил)амида лития (1 М в ТНР, 6.30 мл, 6.30 ммоль). Смесь охлаждали до -78°С, и добавляли по каплям хлортриметилсилан (0.771 мл, 6.04 ммоль) на протяжении 2 мин. Через 5 мин добавляли по каплям раствор 1-(4-(бензилокси)-6-фторбензофуран-2ил)этанона (1.492 г, 5.25 ммоль) в сухом ТНР (14 мл) на протяжении 10 мин, и полученную в результате смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин. Затем охлаждающую баню удаляли, и смесь оставляли нагреваться до приблизительно 10°С на протяжении 20 мин. Реакционную смесь затем останавливали добавлением холодной смеси этилацетата (300 мл), насыщенного водного бикарбоната натрия (40 мл) и льда. Органическую фазу быстро отделяли, высушивали над безводным сульфатом магния и выпаривали под вакуумом с получением силилового простого эфира енола в виде прозрачного масла. Это масло совыпаривали с толуолом (10 мл, 2 мбар), перед тем как переносили в сухой тетрагидро фуран (35 мл). Смесь охлаждали до -35°С в атмосфере азота и обрабатывали твердым бикарбонатом натрия (30 мг), с последующим добавлением Ν-бромсукцинимида (0.981 г, 5.51 ммоль), добавляя маленькими порциями на протяжении 10 мин. Реакционную смесь оставляли нагреваться до 5°С на протяжении 3.5 ч, и затем ее останавливали добавлением этилацетата (400 мл) и насыщенного водного бикарбоната натрия (40 мл). Органическую фазу отделяли, промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом магния и выпаривали с получением белого твердого вещества. Хроматографией на силикагеле (ПСО, элюирование с градиентом дихлорметана в гексане) получали 1.509 г (79%) указанного в заголовке материала в виде желтого твердого вещества. ЬС (метод А): 2.282 мин. НРМ8 (Е8^: рассчитано для С17Н13ВгРО3 [М+Н]+ т/ζ 363.0032; найдено 363.004. 1Н ЯМР (400 МГц, ОСЬ) δ ррт: 7.75 (б, 1=0.78 Гц, 1Н), 7.35-7.51 (т, 5Н), 6.91 (т, 1Н), 6.58 (бб, 4=11.35, 1.96 Гц, 1Н), 5.19 (з, 2Н), 4.37 (з, 2Н).
- 166 026724
180С. 6-(4-(Бензилокси)-6-фторбензофуран-2-ил)-2-бромимидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол
Смесь 1-(4-(бензилокси)-6-фторбензофуран-2-ил)-2-бромэтанона (1.07 г, 2.95 ммоль) и 5-бром1,3,4-тиадиазол-2-амина (0.610 г, 3.39 ммоль) в изопропаноле (80 мл) нагревали в герметично закрытой колбе под давлением при 80°С в течение 18 ч. Полученную в результате гетерогенную смесь затем нагревали в микроволновом реакторе при 150°С в течение 30 мин. Охлажденную реакционную смесь разделяли дихлорметаном-насыщенным водным бикарбонатом натрия, и органическую фазу отделяли, промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом магния и концентрировали под вакуумом. Полученный остаток хроматографировали на силикагеле (ΙδΟΟ, элюирование с градиентом этилацетата в дихлорметане) с получением 0.740 г (57%) указанного в заголовке материала в виде твердого вещества. ЬС (метод А): 2.456 мин. НКМ8 (ΕδΙ): рассчитано для С19Н12БгР^О28 [М+Н]+ т/ζ 443.9818; найдено 443.9834. 1Н ЯМР (400 МГц, СОСЬ) δ ррт: 8.09 (5, 1Н), 7.32-7.54 (т, 5Н), 7.21 (5, 1Н), 6.86-6.91 (т, 1Н), 6.52-6.59 (т, 1Н), 5.21 (5, 2Н).
180Ό. 6-(4-(Бензилокси)-6-фторбензофуран-2-ил)-2-метоксиимидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол
Суспензию 6-(4-(бензилокси)-6-фторбензофуран-2-ил)-2-бромимидазо [2,1-Ь][ 1,3,4]тиадиазола (0.740 г, 1.666 ммоль) в смеси дихлорметана (30 мл) и метанола (10 мл) обрабатывали при 22°С метоксидом натрия (25 масс.% в МеОН, 1.01 мл, 4.45 ммоль), добавляя одной порцией. Через 30 мин прозрачную реакционную смесь останавливали добавлением 5 мл 1н. соляной кислоты, и растворитель выпаривали под пониженным давлением. Остаток разделяли между дихлорметаном и насыщенным водным бикарбонатом натрия, и органическую фазу отделяли, промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом магния и выпаривали под вакуумом. Хроматографией на силикагеле остатка (ΙδΟΟ, элюирование с градиентом этилацетата в дихлорметане) получали 0.480 г (82%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. ЬС (метод А): 2.477 мин. НКМ8 (ΕδΙ): рассчитано для С20Н15Р^Оз8 [М+Н]+ т/ζ 396.0818; найдено 396.0862. 1Н ЯМР (400 МГц, СОСЬ) δ ррт: 7.88 (5, 1Н), 7.32-7.55 (т, 5Н), 7.13 (5, 1Н), 6.88 (т, 1Н), 6.54 (т, 1Н), 5.20 (5, 2Н), 4.22 (5, 3Н).
180Ε. 6-Фтор-2-(2-метоксиимидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол-6-ил)бензофуран-4-ол
ОН
Смесь 6-(4-(бензилокси)-6-фторбензофуран-2-ил)-2-метоксиимидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазола (0.480 г, 1.21 ммоль) и пентаметилбензола (1.26 г, 8.50 ммоль) в дихлорметане (75 мл) охлаждали при 78°С в атмосфере азота, и затем обрабатывали трихлоридом бора (1 М в ЭСМ, 3.5 мл, 3.5 ммоль), добавляя по каплям на протяжении 2 мин. Полученную в результате смесь перемешивали при -78°С в течение 40 мин, и затем ее останавливали добавлением насыщенного водного бикарбоната натрия (45 мл). Охлаждающую баню удаляли, и полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Полученную в результате суспензию фильтровали, и фильтровальный осадок последовательно промывали водой и дихлорметаном, и затем ее высушивали под вакуумом (над пентоксидом фосфора) с получением 0.363 г (98%) указанного в заголовке соединения в виде рыжевато-коричневого твердого материала. ЬС (метод А): 2.096 мин. НКМ8 (ΕδΙ): рассчитано для С13Н9Р^Оз8 [М+Н]+ т/ζ 306.0349; найдено 306.0369. 1Н ЯМР (400 МГц, ПМ8ОЛ) δ ррт: 10.51 (Ьг 5, 1Н), 8.41 (5, 1Н), 7.07 (5, 1Н), 6.90-6.99 (т, 1Н), 6.42-6.52 (т, 1Н), 4.21 (5, 3Н).
180Р. трет-Бутил 4-(4-(((6-фтор-2-(2-метоксиимидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол-6-ил)бензофуран-4ил)окси)метил)тиазол-2-ил)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с общей методикой, описанной в примере 36. ЬС (метод А): 2.689 мин. НКМ8 (ΕδΙ): рассчитано для С28Н24Р^О582 [М+Н]+ т/ζ 579.1172; найдено 579.1159. 1Н ЯМР (400 МГц, СОСЬ) δ ррт: 7.99-8.11 (т, 4Н), 7.89 (5, 1Н), 7.44 (5, 1Н), 7.15 (5, 1Н), 6.88-6.94 (т, 1Н), 6.63 (άά, 1=11.35, 1.96 Гц, 1Н), 5.42 (5, 2Н), 4.22 (5, 3Н), 1.63 (5, 9Н).
- 167 026724
1800. 4-(4-(((6-Фтор-2-(2-метоксиимидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол-6-ил)бензофуран-4-ил)окси)метил)тиазол-2-ил)бензойная кислота
К раствору трет-бутил 4-(4-(((6-фтор-2-(2-метоксиимидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол-6-ил)бензофуран4-ил)окси)метил)тиазол-2-ил)бензоата (0.345 г, 0.596 ммоль) в дихлорметане (6 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (3 мл), и гомогенную желтоватую смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Летучие вещества затем выпаривали под пониженным давлением, и полученный в результате твердый остаток растирали с дихлорметаном, фильтровали и высушивали под вакуумом с получением 0.272 г (87%) указанного в заголовке соединения в виде бежевого твердого вещества. ЬС (метод А): 2.428 мин. НКМ8 (Ε8Ι): рассчитано для С24Нк5Р^О582 [М+Н]+ т/ζ 523.0546; найдено 523.0541. !Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-д6) δ ррт: 8.46 (5, 1Н), 8.00-8.13 (т, 5Н), 7.18 (д, 1=9.00 Гц, 1Н), 7.12 (т, 1Н), 6.99-7.06 (т, 1Н), 5.44 (5, 2Н), 4.20 (5, 3Н).
Пример 180. ^(2-Цианоэтил)-^этил-4-(4-(((6-фтор-2-(2-метоксиимидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол-6ил)бензофуран-4-ил)окси)метил)тиазол-2-ил)бензамид
Раствор 4-(4-(((6-фтор-2-(2-метоксиимидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол-6-ил)бензофуран-4-ил)окси)метил)тиазол-2-ил)бензойной кислоты (0.040 г, 0.077 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (2 мл) обрабатывали диизопропилэтиламином (0.067 мл, 0.383 ммоль) с последующим 3-(этиламино)пропан енитрилом (0.0083 г, 0.084 ммоль). Затем добавляли НАТИ (0.032 г, 0.084 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Летучие вещества затем выпаривали под вакуумом, и остаток разделяли между хлороформом и насыщенным водным бикарбонатом натрия. Органическую фазу отделяли, промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия и выпаривали под вакуумом. Хроматографией на силикагеле остатка Д8СО, элюирование с градиентом этилацетата в хлороформе) получали 0.034 г (74%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. ЬС (метод А): 2.374 мин. НКМ8 (Ε8Ι): рассчитано для С29Н24Р^О482 [М+Н]+ т/ζ 603.1285; найдено 603.1286. !Н ЯМР (400 МГц, СОСИ) δ ррт: 8.05 (т, 2Н), 7.89 (5, 1Н), 7.52 (т, 2Н), 7.43 (д, 1=0.78 Гц, 1Н), 7.15 (5, 1Н), 6.91 (д, 1=8.61 Гц, 1Н), 6.63 (дд, 1=11.54, 1.76 Гц, 1Н), 5.41 (5, 2Н), 4.22 (5, 3Н), 3.74 (Ьг 5, 2Н), 3.46 (Ьг 5, 2Н), 2.87 (Ьг 5, 2Н), 1.21 (Ьг 5, 3Н).
Пример 181. 4-(4-(((6-Фтор-2-(2-метоксиимидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол-6-ил)бензофуран-4ил)окси)метил)тиазол-2-ил)-Н-(2,2,2-трифторэтил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной в вышеприведенном примере 180. ЬС (метод А): 2.369 мин. НКМ8 (Ε8Ι): рассчитано для С26Н18РфН5О482 [М+Н]+ т/ζ 604.0736; найдено 604.0725. !Н ЯМР (400 МГц, ПМ8О-с16) δ ррт: 9.24 (ΐ, 1=6.26 Гц, 1Н), 8.46 (5, 1Н), 8.068.14 (т, 2Н), 7.98-8.06 (т, 3Н), 7.18 (д, 1=7.83 Гц, 1Н), 7.12 (5, 1Н), 7.03 (дд, 1=12.13, 1.96 Гц, 1Н), 5.44 (5, 2Н), 4.20 (5, 3Н), 4.04-4.17 (т, 2Н).
Пример 182. ^(трет-Бутил)-4-(4-(((6-фтор-2-(2-метоксиимидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол-6-ил)бензофуран-4-ил)окси)метил)тиазол-2-ил)-Ы-метилбензамид
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной в вышеприведенном примере 180. ЬС (метод А): 2.391 мин. НКМ8 (Ε8Ι): рассчитано для С29Н27Р^О482 [М+Н]+ т/ζ 592.1489; найдено 592.1500. !Н ЯМР (400 МГц, СОСИ) δ ррт: 7.88-7.94 (т, 2Н), 7.81 (5, 1Н), 7.41-7.48 (т, 2Н), 7.33 (5, 1Н), 7.07 (5, 1Н), 6.83 (дд, 1=8.61, 0.78 Гц, 1Н), 6.55 (дд, 1=11.35, 1.96 Гц, 1Н), 5.32 (5, 2Н), 4.14 (5, 3Н), 2.82 (5, 3Н), 1.46 (5, 9Н).
Пример 183. (4-(4-(((6-Фтор-2-(2-метоксиимидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол-6-ил)бензофуран-4ил)окси)метил)тиазол-2 -ил) фенил)(пирролидин-1 -ил)метанон
- 168
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной в вышеприведенном примере 180. ЬС (метод А): 2.307 мин. НКМ8 (Е8];): рассчитано для С28Н23Р^О482 [М+Н]+ т/ζ
576.1176; найдено 576.1159. Ή ЯМР (400 МГц, СБС13) δ ррт: 8.02 (т, 2Н), 7.89 (5, 1Н), 7.63 (т, 2Н), 7.42 (5, 1Н), 7.16 (5, 1Н), 6.91 (ά, 1=8.61 Гц, 1Н), 6.63 (άά, 1=11.35, 1.96 Гц, 1Н), 5.41 (5, 2Н), 4.22 (5, 3Н), 3.68 (ΐ,
1=6.85 Гц, 2Н), 3.47 (ΐ, 1=6.46 Гц, 2Н), 1.84-2.05 (т, 4Н).
Пример 184. ^(Цианометил)-4-(4-(((6-фтор-2-(2-метоксиимидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол-6-ил)бензофуран-4-ил)окси)метил)тиазол-2-ил)-Ы-метилбензамид
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной в вышеприведенном примере 180. ЬС (метод А): 2.274 мин. НКМ8 (Е8];): рассчитано для С27Н20РаО482 [М+Н]+ т/ζ 575.0972; найдено 575.0963. Ή ЯМР (400 МГц, СБС13) δ ррт: 8.07 (т, 2Н), 7.89 (5, 1Н), 7.58 (т, 2Н), 7.45 (5, 1Н), 7.15 (5, 1Н), 6.91 (άά, 1=8.61, 0.78 Гц, 1Н), 6.62 (άά, 1=11.35, 1.96 Гц, 1Н), 5.41 (5, 2Н), 4.49 (Ьг 5, 2Н), 4.22 (5, 3Н), 3.20 (5, 3Н).
Пример 185. 4-(4-(((6-Фтор-2-(2-метоксиимидазо[2,1-Ь] [1,3,4]тиадиазол-6-ил)бензофуран-4ил)окси)метил)тиазол-2-ил)-Ы^-диметилбензамид
Указанное в заголовке соединение получали из 6-фтор-2-(2-метоксиимидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол6-ил)бензофуран-4-ола (пример 180Е) и 4-(4-(гидроксиметил)тиазол-2-ил)-Ы^-диметилбензамида (пример 36В) в соответствии с общей методикой, описанной в примере 36. ЬС (метод А): 2.327 мин. НКМ8 (Е8Ц: рассчитано для С26Н21Р^О482 [М+Н]+ т/ζ 550.1019; найдено: 550.0999. Ή ЯМР (400 МГц, СБС13) δ ррт: 8.02 (т, 2Н), 7.89 (5, 1Н), 7.53 (т, 2Н), 7.42 (5, 1Н), 7.15 (5, 1Н), 6.91 (ά, 1=8.61 Гц, 1Н), 6.63 (ά, 1=11.35 Гц, 1Н), 5.41 (5, 2Н), 4.22 (5, 3Н), 3.15 (Ьг 5, 3Н), 3.02 (Ьг 5, 3Н).
Пример 186. 4-(4-(((6-Фтор-2-(2-метоксиимидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол-6-ил)бензофуран-4-ил)окси)метил)-5-метилтиазол-2-ил)-Ы-метилбензамид
186А. трет-Бутил 4-(4-(((6-фтор-2-(2-метоксиимидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол-6-ил)бензофуран-4ил)окси)метил)-5-метилтиазол-2-ил)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали из 6-фтор-2-(2-метоксиимидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол6-ил)бензофуран-4-ола (пример 180Е) и трет-бутил 4-(4-(гидроксиметил)-5-метилтиазол-2-ил)бензоата (пример 45Ό) в соответствии с общей методикой, описанной в примере 180Р. ЬС (метод А): 2.788 мин. НКМ8 (Е8Ц: рассчитано для С29Н26РаО582 [М+Н]+ т/ζ 593.1329; найдено 593.1318. Ή ЯМР (400 МГц, СБС13) δ ррт: 8.02-8.07 (т, 2Н), 7.93-7.99 (т, 2Н), 7.87 (5, 1Н), 7.08 (5, 1Н), 6.89 (άά, 1=8.61, 0.78 Гц, 1Н), 6.73 (άά, 1=11.74, 1.96 Гц, 1Н), 5.34 (5, 2Н), 4.21 (5, 3Н), 2.60 (5, 3Н), 1.62 (5, 9Н).
186В. 4-(4-(((6-Фтор-2-(2-метоксиимидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол-6-ил)бензофуран-4-ил)окси)метил)-5-метилтиазол-2-ил)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с общей методикой снятия защиты, описанной в примере 1800. ЬС (метод А): 2.436 мин. НКМ8 (Ε8I): рассчитано для С25Н18РаО582 [М+Н]+ т/ζ 537.0703; найдено 537.0696. Ή ЯМР (400 МГц, БМ8ОШ6) δ ррт: 13.14 (Ьг 5, 1Н), 8.46 (5, 1Н), 7.998.08 (т, 4Н), 7.14-7.21 (т, 1Н), 6.99-7.09 (т, 2Н), 5.37 (5, 2Н), 4.20 (5, 3Н), 2.60 (5, 3Н).
Пример 186. 4-(4-(((6-Фтор-2-(2-метоксиимидазо[2,1-Ь] [1,3,4]тиадиазол-6-ил)бензофуран-4ил)окси)метил)-5-метилтиазол-2-ил)-Ы-метилбензамид
- 169
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с общей методикой амидного связывания, описанной в примере 180. ЬС (метод А): 2.389 мин. ΗΚΜδ (ΕδΙ): рассчитано для С^Н^^ОЧ [М+Н]+ т/ζ 549.0941; найдено 550.1029. !Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ ррт: 7.98 (й, 1=8.0 Гц, 2Н), 7.87 (к, 1Н), 7.83 (й, 1=8.0 Гц, 2Н), 7.08 (к, 1Н), 6.89 (й, 1=8.61 Гц, 1Н), 6.72 (йй, 1=11.54, 1.76 Гц, 1Н), 6.15 (Ьг к, 1Н), 5.33 (к, 2Н), 4.22 (к, 3Н), 3.05 (й, 1=5.09 Гц, 3Н), 2.59 (к, 3Н).
Пример 187. 6-(6-Хлор-4-((2-фенилтиазол-4-ил)метокси)бензофуран-2-ил)-2-метоксиимидазо[2,1Ь][1,3,4]тиадиазол
187А. 4-Хлор-2,6-диметоксибензальдегид
В раствор 1-хлор-3,5-диметоксибензола (5 г, 29.0 ммоль) и ТΜΕ^А (4.37 мл, 29.0 ммоль) в диэтиловом эфире (100 мл, 962 ммоль) при -78°С в атмосфере Ν2 загружали ВиЫ (19.91 мл, 31.9 ммоль) по каплям на протяжении 30 мин, используя шприцевой насос. После перемешивания в течение 4 ч при 78°С добавляли ЭМР, и реакционную смесь продолжали перемешивать в течение 1.5 ч, после чего добавляли 1н. НС1 (~30 мл) (все при -78°С). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу высушивали (М^О4), фильтровали и концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью Ιδί'.Ό, применяя гексаны/Ε1ΟАс в качестве элюента. Фракции, содержащие целевой продукт, концентрировали досуха с получением указанного в заголовке материала (1.97 г, 9.82 ммоль, выход 33.9%) в виде светло-желтого твердого вещества. ЬС (метод В): 1.924 мин. ^СΜδ (АРС) рассчитано для С9Н10С1О3 [М+Н]+ т/ζ 201.03, найдено 201.0. !Н ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ ррт: 10.28 (к, 1Н), 6.87 (к, 2Н), 3.86 (к, 6Н).
187В. 4-Хлор-2-гидрокси-6-метоксибензальдегид
В перемешанный раствор 4-хлор-2,6-диметоксибензальдегида (1.95 г, 9.72 ммоль) в ЭСМ (20 мл, 311 ммоль) при -78°С медленно добавляли трибромид бора (9.72 мл, 9.72 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 10 мин, затем нагревали до г.1. и перемешивали в течение 1 ч, в то же время контролируя ход реакции с помощью ^СΜδ. После того, как весь исходный материал был израсходован, реакцию останавливали водой и экстрагировали ЭСМ. Органическую фазу промывали солевым раствором, высушивали (М^О4), фильтровали и концентрировали досуха с получением указанного в заголовке материала (1.79 г, 9.59 ммоль, выход 99%) в виде пурпурного твердого вещества. ЬС (метод В): 2.199 мин. ^СΜδ (АРСЦ рассчитано для С8Н8С1О3 [М+Н]+ т/ζ 187.02, найдено 187.0. !Н ЯМР (СВС13, 400 МГц) δ ррт: 11.89 (к, 1Н), 10.20 (к, 1Н), 6.75 (1, 1=2.0 Гц, 1Н), 6.66 (т, 1Н), 3.91 (к, 1Н).
187С. 1-(6-Хлор-4-метоксибензофуран-2-ил)этанон о'
В перемешанный раствор 4-хлор-2-гидрокси-6-метоксибензальдегида (1.79 г, 9.59 ммоль) в Ν,Νдиметилформамиде (15 мл, 9.59 ммоль) загружали карбонат цезия (3.75 г, 11.51 ммоль) и 1-хлоропропан2-он (0.975 мл, 11.51 ммоль). Реакционную смесь нагревали в герметично закрывающемся сосуде при 65°С в течение 7 ч, фильтровали через фильтровальную бумагу ^Ьа1тан для удаления нерастворимых веществ, прополаскивали ЭСМ, затем промывали насыщенным NаΗСΟ3. Органическую фазу высушивали (М^О4), фильтровали и концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью Ιδί'.Ό, применяя гексанььЬЮАс в качестве элюента. Фракции, содержащие целевой продукт, концентрировали с получением указанного в заголовке материала (1.43 г, 6.37 ммоль, выход 66%) в виде светло-желтого твердого вещества. ЬС (метод А): 1.952 мин. ΡΟ^δ (АРС!) рассчитано для СцН10С1О3 [М+Н]+ т/ζ 225.03, найдено 225.0. !Н ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ ррт: 7.94 (й, 1=0.8 Гц, 1Н), 7.49 (йй, 1=0.8, 1.6 Гц, 1Н), 6.97 (й, 1=1.6 Гц, 1Н), 3.97 (к, 3Н).
- 170 026724
187Ό. 1-(6 -Хлор-4 -гидроксибензо фуран-2 -ил)этано н
К перемешанному раствору 1-(6-хлор-4-метоксибензофуран-2-ил)этанона (1.43 г, 6.37 ммоль) в хлорбензоле (15 мл, 148 ммоль) добавляли алюминия хлорид (3.40 г, 25.5 ммоль) порциями на протяжении 10 мин. Реакционный сосуд затем герметично закрывали и нагревали при 100°С в течение 40 мин, затем охлаждали до Γ.ΐ. и выливали в измельченный лед (прополаскивали мешалку ЕЮАс). Раствор перемешивали в течение 30 мин, затем экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу высушивали (Мд8О4), фильтровали и концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью 18СО, применяя гексаны/ЕЮАс в качестве элюента. Фракции, содержащие целевой продукт, концентрировали с получением указанного в заголовке материала (1.18 г, 5.60 ммоль, выход 88%) в виде светло-коричневого твердого вещества. ЬС (метод А): 1.783 мин. ЬСМ8 (АРС1) рассчитано для С10Н8С1О3 [М+Н]+ т/ζ 211.02, найдено 211.0. 1Н ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ ррт: 11.01 (5, 1Н), 7.89 (5, 1Н), 6.72 (5, 1Н), 2.52 (5, 3Н).
187Е. 1-(4-(Бензилокси)-6-хлорбензофуран-2-ил)этанон
В перемешанный раствор 1-(6-хлор-4-гидроксибензофуран-2-ил)этанона (1.18 г, 5.60 ммоль) в сухом ЬМР (10 мл, 129 ммоль) при комнатной температуре загружали К2СО3 (0.774 г, 5.60 ммоль) и ЬМР. Реакционную смесь перемешивали в течение 1.5 ч, затем разделяли между этилацетатом и водой. Органическую фазу промывали солевым раствором, высушивали (Мд8О4), фильтровали и концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью 18СО, применяя гексаны/ЕЮАс в качестве элюента. Фракции, содержащие целевой продукт, концентрировали с получением указанного в заголовке материала (1.57 г, 5.22 ммоль, выход 93%) в виде масла янтарного цвета. ЬС (метод В): 2.420 мин. ЬСМ8 (АРС1) рассчитано для С17Н14С1О3 [М+Н]+ т/ζ 301.06, найдено 301.0. 1Н ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ ррт: 8.00 (й, 1=0.8 Гц, 1Н), 7.53 (т, 3Н), 7.44 (т, 2Н), 7.38 (т, 1Н), 7.10 (й, 1=1.6 Гц, 1Н), 5.53 (5, 2Н), 2.54 (5, 3Н).
187Р. 1-(4-(Бензилокси)-6-хлорбензофуран-2-ил)-2-бромэтанон
В высушенную на пламени горелки 200 мл круглодонную колбу, снабженную мешалкой, и в атмосфере азота загружали безводный ТНР (12 мл) с последующим добавлением лития бис(триметилсилил)амида (6.22 мл, 6.22 ммоль). Смесь охлаждали до -78°С и обрабатывали раствором 1(4-(бензилокси)-6-хлорбензофуран-2-ил)этанона (1.56 г, 5.19 ммоль) в ТНР (6 мл + 2 мл для промывания), добавляя по каплям на протяжении 10 мин с помощью шприцевого насоса. Полученную в результате смесь перемешивали при -78°С в течение 45 мин, и затем загружали триметилхлорсилан (0.769 мл, 6.02 ммоль), добавляя по каплям на протяжении 5 мин с помощью шприцевого насоса, затем перемешивали в течение еще 20 мин. Охлаждающую баню удаляли, и смесь оставляли нагреваться до +10°С в течение 30 мин. Реакционную смесь останавливали смесью холодного этилацетата (80 мл), насыщенного NаНСО3 (12 мл) и льда. Органическую фазу высушивали (Мд8О4), (перемешивая в течение ~5 мин для удаления всех следов воды), фильтровали и концентрировали досуха с получением силилового эфира енола в виде желтого масла, которое совыпаривали с толуолом (4 мл). Силиловый эфир енола растворяли в сухом ТНР (20 мл), охлаждали до -30°С (используя охлаждающую баню из смеси 1:1 СаС12:вода, применяя сухой лед, баня поддерживает около от -30 до -45°С) и обрабатывали NаНСО3 (~50 мг) с последующим добавлением Ν-бромсукцинимида (0.923 г, 5.19 ммоль), добавляя маленькими порциями на протяжении 15 мин. Реакционную смесь оставляли нагреваться до 0°С на протяжении 2 ч (контролируя с помощью ЬСМ8) и затем останавливали добавлением этилацетата (100 мл) и насыщенного NаНСО3. Органическую фазу промывали солевым раствором, высушивали (Мд8О4) и выпаривали с получением оранжевого твердого вещества, которое очищали с помощью 18СО, применяя гексаны/ЕЮАс в качестве элюента. Фракции, содержащие целевой продукт, концентрировали с получением указанного в заголовке материала 1.48 г, 3.51 ммоль, выход 67.6%) в виде желтого твердого вещества. ЬС (метод В): 2.528 мин. ЬСМ8 (АРС1) рассчитано для С17Н13ВгС1О3 [М+Н]+ т/ζ 378.97, найдено 379.0.
- 171 026724
187С. б-(4-(Бензилокси)-б-хлорбензофуран-2-ил)-2-бромимидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол
В герметично закрывающийся сосуд загружали 1-(4-(бензилокси)-б-хлорбензофуран-2-ил)-2бромэтанон (1.48 г, 3.51 ммоль), 5-бром-1,3,4-тиадиазол-2-амин (0.б32 г, 3.51 ммоль) и 1РА (25 мл, 324 ммоль). Реакционную смесь нагревали на масляной бане при 80°С в течение б ч, затем нагревали в микроволнах при 150°С в течение 1 ч. Реакционную смесь оставляли стоять в течение 1 ч, и нерастворившийся материал отфильтровывали и прополаскивали МеОН с получением целевого продукта в виде коричневого твердого вещества (1.19 г, 2.58 ммоль, выход 73.б%). ЬС (метод А): 2.549 мин. ЬСМ8 (АРС1) рассчитано для С19Н12ВгС1Ы3О28 [М+Н]+ т/ζ 459.95, найдено 4б0.0. 1Н ЯМР (СВС13, 400 МГц) δ ррт: 8.74 (5, 1Н), 7.55-7.50 (т, 2Н), 7.45-7.34 (т, 4Н), 7.17 (ά, 1=0.8 Гц, 1Н), 7.02 (ά, 1=1.б Гц, 1Н), 5.32 (5, 2Н).
187Н. б-(4-(Бензилокси)-б-хлорбензофуран-2-ил)-2-метоксиимидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол
К перемешанному раствору б-(4-(бензилокси)-б-хлорбензофуран-2-ил)-2-бромимидазо[2,1Ь][1,3,4]тиадиазола (1.18 г, 2.5б ммоль) в ЭСМ (40 мл, б22 ммоль) и метаноле (10 мл, 247 ммоль) добавляли метоксид натрия (1.1б4 мл, 5.12 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч 15 мин, в то же время контролируя с помощью ТЬС (7:3 гексаны:Е1ОАс). Реакционную смесь останавливали 1н. НС1 и экстрагировали ЭСМ. Органическую фазу промывали солевым раствором, высушивали (М§8О4), фильтровали и концентрировали досуха. Остаток растирали с МеОН (обработка ультразвуком), и твердый материал отфильтровывали, прополаскивали МеОН и отсасывали досуха с получением целевого соединения в виде коричневого твердого вещества (859 мг, 2.08б ммоль, выход 81%). ЬС (метод А): 2.478 мин. ЬСМ8 (АРС1) рассчитано для С^^СШЮ^ [М+Н]+ т/ζ 412.05, найдено 412.0. Ή ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ ррт: 8.50 (5, 1Н), 7.52 (т, 2Н), 7.43 (т, 2Н), 7.3б (т, 2Н), 7.09 (ά, 1=0.8 Гц, 1Н), 7.00 (ά, 1=1.б Гц, 1Н), 5.31 (5, 2Н), 4.21 (5, 3Н).
1871. б-Хлор-2-(2-метоксиимидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол-б-ил)бензофуран-4-ол
ОН
Перемешанный раствор б-(4-(бензилокси)-б-хлорбензофуран-2-ил)-2-метоксиимидазо[2,1Ь][1,3,4]тиадиазола (0.85 г, 2.0б4 ммоль) и пентаметилбензола (2.142 г, 14.45 ммоль) в ЭСМ в атмосфере Ν2 охлаждали до -78°С, после чего добавляли по каплям трихлорид бора (5.1б мл, 5.1б ммоль) на протяжении ~4 мин. Реакцию контролировали с помощью ТЬС, применяя 1: 1 гексаны-Е1ОАс в качестве элюента. Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин, после чего добавляли смесь воды (40 мл) и насыщенного ЫаНСО3 (5 мл) (при -78°С), и смесь перемешивали до достижения температуры окружающей среды (удаляли из охлаждающей бани). Твердый осадок отфильтровывали и прополаскивали диэтиловым эфмром, затем оставляли сушиться на протяжении ночи с получением указанного в заголовке материала (441 мг, 1.371 ммоль, выход бб.4%) в виде бежевого твердого вещества. Фильтрат экстрагировали ЭСМ. Органическую фазу промывали солевым раствором, высушивали (М§8О4) и концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью 18СО, применяя ОСМ/Е1ОАс в качестве элюента. Фракции, содержащие целевой продукт, концентрировали с получением указанного в заголовке материала (25 мг, 0.078 ммоль, выход 3.77%) в виде бежевого твердого вещества. ЬС (метод А): 2.1б7 мин. ЬСМ8 (АРС1) рассчитано для С 311.С1\;О;8 [М+Н]+ т/ζ 322.00, найдено 322.0. Ή ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ ррт: 10.50 (Ьг. 8, 1Н), 8.45 (5, 1Н), 7.17 (άά, 1=0.8, 1.б Гц, 1Н), 7.09 (ά, 1=0.8 Гц, 1Н), б.б7 (ά, 1=2.0 Гц, 2Н), 4.21 (5, 3Н).
Пример 187. б-(б-Хлор-4-((2-фенилтиазол-4-ил)метокси)бензофуран-2-ил)-2-метоксиимидазо[2,1Ь][1,3,4]тиадиазол
В высушенную на пламени горелки 100 мл круглодонную колбу, содержащую б-хлор-2-(2метоксиимидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол-б-ил)бензофуран-4-ол (0.025 г, 0.078 ммоль) и (2-фенилтиазол-4ил)метанол (пример 3В, 37.2 мг, 0.194 ммоль) в сухом ТНР (4 мл), добавляли трибутилфосфин (0.050 мл,
- 172 026724
0.194 ммоль). В полученный в результате раствор загружали раствор АООР (0.049 г, 0.194 ммоль) в ТНР (1 мл), добавляя по каплям на протяжении 30 мин с помощью шприцевого насоса. После перемешивания в течение 1.5 ч реакционную смесь разбавляли ЕЮАс, затем промывали 1н. НС1, насыщенным NаНСОз, водой и солевым раствором. Органическую фазу высушивали (М§8О4), затем концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью 18СО, применяя от 0 до 10% диэтиловый эфир в ОСМ. Фракции, содержащие целевой продукт, концентрировали с получением указанного в заголовке материала в виде бежевого твердого вещества (0.020 г, 0.040 ммоль, выход 52.0%). ЬС (метод А): 2.534 мин. ЬСМ8 (АРС1) рассчитано для С23Н16СШ4О382 [М+Н]+ т/ζ 495.03, найдено 495.0. !Н ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ ррт: 8.49 (5, 1Н), 7.99-7.96 (т, 2Н), 7.93 (5, 1Н), 7.55-7.50 (т, 3Н), 7.40 (άά, 1=0.8, 1.6 Гц, 1Н), 7.15 (άά, 1=0.4, 1.6 Гц, 1Н), 7.14 (ά, 1=0.8 Гц, 1Н), 5.43 (5, 2Н), 4.21 (5, 3Н).
Пример 188. 6-(6-Хлор-4-((2-(4-хлорфенил)тиазол-4-ил)метокси)бензофуран-2-ил)-2-метоксиимидазо [2,1 -,] [ 1,3,4]тиадиазол
Суспензию 6-хлор-2-(2-метоксиимидазо[2,1-,][1,3,4]тиадиазол-6-ил)бензофуран-4-ола (пример 1871, 0.030 г, 0.093 ммоль) и 2-(бромметил)-4-(4-хлорфенил)тиазола (0.0404 г, 0.140 ммоль) в Ν,Νдиметилформамиде (3 мл) выдерживали под вакуумом (10 мбар) в течение 5 мин. Колбу затем промывали азотом, и добавляли свежеприготовленный порошкообразный безводный карбонат калия (0.105 г, 0.756 ммоль) весь сразу. Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Гетерогенную смесь останавливали 1н. соляной кислотой (1 мл), после чего добавляли воду и МеОН. Твердый материал отфильтровывали, и фильтровальный осадок прополаскивали водой, метанолом и ацетонитрилом с получением бежевого твердого вещества. Твердый материал растворяли в ОСМ с небольшим количеством метанола, затем адсорбировали на предколонке с силикагелем и очищали с помощью флэш-хроматографии (0-100% ЕЮАс-дихлорметан). Полученный продукт лиофилизировали из смеси ацетонитрил-вода с получением указанного в заголовке соединения в виде аморфного бежевого твердого вещества (0.031 г, 0.059 ммоль, 62.8%). ЬС (метод Р): 2.714 мин. НКМ8 (Е81): рассчитано для С23Н15С12ЩО382 [М+Н]+ т/ζ 528.9963, найдено 528.9954. !Н ЯМР (ОМ8ОЛ, 400 МГц) δ ррт: 8.47 (5, 1Н), 7.98 (т, 2Н), 7.94 (5, 1Н), 7.58 (т, 2Н), 7.38 (5, 1Н), 7.12 (ά, 1=0.8 Гц, 2Н), 5.42 (5, 2Н), 4.20 (5, 3Н).
Пример 189. 6-(6-Хлор-4-((2-(т-толил)тиазол-4-ил)метокси)бензофуран-2-ил)-2-метоксиимидазо[2,1 -,] [ 1,3,4]тиадиазол
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной в вышеприведенном примере 188, с получением твердого вещества. ЬС (метод Р): 2.687 мин. НКМ8 (Е81): рассчитано для С24Н18СШ4О382 [М+Н]+ т/ζ 509.0509, найдено 509.0512. Ή ЯМР (ОМЗО-ά, 400 МГц) δ ррт: 8.49 (5, 1Н), 7.91 (5, 1Н), 7.80 (5, 1Н), 7.76 (ά, 1=7.8 Гц, 1Н), 7.40 (ΐ, 1=7.6 Гц, 1Н), 7.32 (ά, 1=7.8 Гц, 1Н), 7.15 (ά, 1=1.6 Гц, 1Н), 7.14 (ά, 1=0.8 Гц, 1Н), 5.42 (5, 2Н), 4.20 (5, 3Н), 2.39 (5, 3Н).
Пример 190. (6-(6-Хлор-4-((2-(4-фтортетрагидро-2Н-пиран-4-ил)тиазол-4-ил)метокси)бензофуран-2ил)-2-метоксиимидазо [2,1-,][ 1,3,4]тиадиазол
К раствору 4-(бромметил)-2-(4-фтортетрагидро-2Н-пиран-4-ил)тиазола (пример 119С, 0.016 г, 0.057 ммоль) в ОМР (1.5 мл) добавляли 6-хлор-2-(2-метоксиимидазо[2,1-,][1,3,4]тиадиазол-6ил)бензофуран-4-ол (пример 1871, 0.017 г, 0.052 ммоль), с последующим добавлением свежеприготовленного порошкообразного карбоната калия (0.022 г, 0.156 ммоль). Смесь перемешивали в герметично закрытом сосуде при комнатной температуре в течение 2 ч, и затем ее разбавляли водой, и полученную в результате смесь фильтровали, и фильтровальный осадок промывали насыщенным водным ΝΉ4Ο и затем водой. Влажный остаток переносили в ОСМ, и раствор промывали (насыщенным водным NаНСО3), высушивали (Ыа28О4) и выпаривали с получением смолы. Флэш-хроматографией (15со/0-30% ЕЮАсОСМ) получали 6-(6-хлор-4-((2-(4-фтортетрагидро-2Н-пиран-4-ил)тиазол-4-ил)метокси)бензофуран-2ил)-2-метоксиимидазо[2,1-,][1,3,4]тиадиазол (0.012 г, 44.4%) в виде твердого вещества. ЬС (метод А): 2.483 мин. НКМ8 (Е81): рассчитано для С22Н19С1РН4О482 [М+Н]+ т/ζ 521.052; найдено 521.053. 1Н ЯМР (400 МГц, ОМ8О^6): δ 8.46 (5, 1Н), 7.94 (5, 1Н), 7.36 (,Γ 5, 1Н), 7.08 (ά, 1=1.57 Гц, 1Н), 7.07 (5, 1Н), 5.35
- 173 026724 (к, 2Н), 4.17 (к, 3Н), 3.81 (т, 2Н), 3.67 (й!, 1=1.96, 10.96 Гц, 2Н), 2.33-2.16 (т, 2Н), 2.05 (т, 2Н).
Пример 191. 2-Метокси-6-(4-((2-фенилтиазол-4-ил)метокси)бензофуран-2-ил)имидазо[2,1Ь][1,3,4]тиадиазол
191А. 5-(Бензилокси)-2,2-диметил-4Н-бензо[й][1,3]диоксин-4-он
Раствор 5-гидрокси-2,2-диметил-4Н-бензо[й][1,3]диоксин-4-она (6.00 г, 30.9 ммоль) (Наййе1й, А. еί а1., 8упШеЬс Сοттиη^саί^οηк, 24(7): 1025-1028 (1994)) в Ν,Ν-диметилформамиде (35 мл) обрабатывали порошкообразным безводным карбонатом калия (5.15 г, 37.26 ммоль), добавляя все сразу. Полученную в результате смесь перемешивали под вакуумом в течение 10 мин, и затем промывали азотом. Реакционную колбу помещали на водяную баню (22°С) и обрабатывали бензилбромидом (5.55 г, 32.16 ммоль), добавляя по каплям на протяжении 15 мин. Полученную в результате смесь затем перемешивали при 22°С в течение 18 ч. Образовавшееся твердое вещество фильтровали и промывали Ν,Νдиметилформамидом. Фильтрат выпаривали под вакуумом, и оставшееся масло разбавляли этилацетатом (300 мл), промывали холодной 0.1н. соляной кислотой, насыщенным бикарбонатом натрия и солевым раствором. После сушки над безводным сульфатом магния, выпариванием растворителя получали густой сироп. Хроматографией на силикагеле (4х 13 см, элюирование толуолом-этилацетатом 0-5%) получали 8.78 г (выход 100%) указанного в заголовке материала в виде белого твердого вещества. ЬС (метод А): 1.982 мин. !Н ЯМР (СЭС13, 600 МГц) δ ррт: 1.69 (к, 6Н), 5.23 (к, 2Н), 6.53 (й, 1=8.2 Гц, 1Н), 6.62 (й, 1=8.4 Гц, 1Н), 7.24-7.3 (т, 1Н), 7.34-7.4 (т, 3Н), 7.52 (уширенный й, 1=7.4 Гц 2Н).
191В. 2-(Бензилокси)-6-гидроксибензальдегид
ОВп
Раствор 5-(бензилокси)-2,2-диметил-4Н-бензо[й][1,3]диоксин-4-она (4.00 г, 14.07 ммоль) в дихлорметане (80 мл) охлаждали до -78°С и обрабатывали раствором диизобутилалюминия гидрида (6.00 г, 42.2 ммоль) в толуоле (40 мл), добавляя по каплям на протяжении 20 мин. Полученную в результате смесь затем перемешивали при -78°С в течение 3 ч. Реакционную смесь останавливали путем осторожного добавления метанола (5 мл), добавляя по каплям на протяжении 15 мин, с последующим добавлением 4н. соляной кислоты (20 мл), добавляя по каплям на протяжении 15 мин. Затем охлаждающую баню удаляли, и добавляли дополнительные 80 мл 4н. соляной кислоты на протяжении 10 мин, и смесь энергично перемешивали при 22°С в течение 4 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (200 мл), промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом магния и выпаривали под вакуумом. Полученное в результате масло хроматографировали на силикагеле (4х 10 см, элюирование толуолом) с получением 2.25 г (выход 70%) указанного в заголовке материала в виде бледно-желтого твердого вещества. ЬС (метод А): 2.219 мин. НКМ8 (Е81) рассчитано для С1Д3О3 [М+Н]+ т/ζ 229.0859, найдено 229.0859. !Н ЯМР (СЭС13, 600 МГц) δ ррт: 5.12 (к, 2Н), 6.43 (й, 1=8.25 Гц, 1Н), 6.52 (й, 1=8.46 Гц, 1Н), 7.34-7.4 (т, 6Н), 10.39 (к, 1Н), 11.95 (к, 1Н).
191С. 1 -(4-(Бензилокси)бензофуран-2-ил)этанон
ОВп
Раствор 2-(бензилокси)-6-гидроксибензальдегида (11.10 г, 48.63 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (120 мл) обрабатывали порошкообразным безводным карбонатом цезия (15.8 г, 48.63 ммоль), добавляя все сразу. Полученную в результате смесь перемешивали под вакуумом в течение 10 мин и затем промывали азотом. Реакционную колбу помещали на водяную баню (22°С) и обрабатывали хлорацетоном (4.65 мл, 58.4 ммоль), добавляя по каплям на протяжении 10 мин. Полученную в результате смесь затем перемешивали при 22°С в течение 18 ч (не осталось исходного альдегида, определено с помощью !1с, и образование промежуточного алкилированного альдегида). Реакционную смесь затем выдерживали под вакуумом (10 мбар) в течение 15 мин для удаления всего непрореагировавшего хлорацетона, и затем промывали азотом. Затем добавляли безводный карбонат цезия (1.0 г, 3.1 ммоль), и смесь нагревали при 55°С и перемешивали в течение 40 ч (добавляли еще карбонат цезия, 1 г, через 24 ч и 32 ч) до полного преобразования промежуточного алкилированного альдегида в бензофуран, что контролировали с помощью ТЬС. Твердое вещество фильтровали и промывали Ν,Ν-диметилформамидом. Фильтрат выпари- 174 026724 вали под вакуумом, и оставшееся масло разбавляли этилацетатом (400 мл), промывали холодной 0.1н. соляной кислотой, насыщенным бикарбонатом натрия и солевым раствором. После сушки над безводным сульфатом магния, выпариванием растворителя получали густой сироп. Хроматографией на силикагеле (4.5x12 см, элюирование толуолом-этилацетатом 2-4%) получали 11.67 г (выход 90%) указанного в заголовке бензофурана в виде светло-желтого твердого вещества. Перекристаллизацией из смеси этилацетата (40 мл) и гексана (40 мл) получали бесцветные призмы (10.50 г). ЬС (метод А): 2.162 мин. ΗΚΜδ (ΕδΙ) рассчитано для С'7Н'5О3 [М+Н]+ т/ζ 267.1016, найдено 267.1022. 'Н ЯМР (СЭСТ,, 600 МГц) δ ррт: 2.56 (5, 3Н), 5.20 (5, 2Н), 6.73 (ά, 1=8.0 Гц, 1Н), 7.17 (ά, 1=8.4 Гц, 1Н), 7.3-7.5 (т, 6Н), 7.63 (5, 1Н).
191Ό. 1-(4-(Бензилокси)бензофуран-2-ил)-2-бромэтанон
ОВп
В 250-мл трехгорлую колбу, оборудованную магнитной мешалкой, и продутую в атмосфере азота, загружали безводный тетрагидрофуран (40 мл) с последующим добавлением 21.6 мл (21.6 ммоль) 1 М раствора лития бис(триметилсилил)амида в тетрагидрофуране. Смесь охлаждали до -78°С и обрабатывали раствором 1-(4-(бензилокси)бензофуран-2-ил)этанона (5.00 г, 18.77 ммоль в тетрагидрофуране (20 мл), добавляя по каплям на протяжении 10 мин. Полученную в результате смесь затем перемешивали при -78°С в течение 45 мин. Затем добавляли по каплям хлортриметилсилан (2.74 мл, 21.6 ммоль) на протяжении 5 мин, и полученный в результате раствор перемешивали при -78°С в течение еще 20 мин. Затем охлаждающую баню удаляли, и смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры на протяжении 30 мин. Реакционную смесь затем останавливали добавлением к холодному раствору этилацетата (300 мл), насыщенному бикарбонату натрия (40 мл) и льду. Органическую фазу быстро высушивали над безводным сульфатом магния (магнитная мешалка) и выпаривали под вакуумом с получением силилового эфира енола в виде масла, которое совыпаривали с толуолом (20 мл). Силиловый эфир енола затем растворяли в сухом тетрагидрофуране (80 мл), охлаждали до -25°С и обрабатывали твердым бикарбонатом натрия (0.10 г) с последующим добавлением Ν-бромсукцинимида (3.34 г, 18.8 ммоль), добавляя маленькими порциями на протяжении 10 мин. Реакционную смесь оставляли нагреваться до 0°С на протяжении 2 ч и затем останавливали добавлением этилацетата (350 мл) и насыщенного бикарбоната натрия. Органическую фазу промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом магния и выпаривали с получением оранжевого масла. Хроматографией на силикагеле (4.5x12 см, элюирование толуолом-этилацетатом 0-1%) получали 6.13 г указанного в заголовке бромметилкетона в виде желтого твердого вещества. Перекристаллизацией из этилацетата (20 мл) и гексана (40 мл) получали бледножелтые призмы (4.93 г, выход 76%). ЬС (метод А): 2.215 мин. ΗΚΜδ (ΕδΙ) рассчитано для С17Н14ВгО [М+Н]+ т/ζ 345.0121, найдено 345.0109. 'Н ЯМР (СПС13, 600 МГц) δ ррт: 4.39 (5, 2Н), 5.20 (5, 2Н), 6.75 (ά, 1=7.86 Гц, 1Н), 7.17 (ά, 1=8.25 Гц, 1Н), 7.34-7.46 (т, 6Н), 7.78 (5, 1Н).
191Ε. 6-(4-(Бензилокси)бензофуран-2-ил)-2-бромимидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол
ОВп
Смесь 1-(4-(бензилокси)бензофуран-2-ил)-2-бромэтанона (3.00 г, 8.69 ммоль) и 5-бром-1,3,4тиадиазол-2-амина (1.80 г, 10.0 ммоль) в изопропаноле (100 мл) нагревали в колбе под давлением, снабженной магнитной мешалкой, при 80°С в течение 20 ч (становилась гомогенной через 20 мин, и затем образование осадка через 2 ч). Охлажденную смесь затем переносили в пять 20 мл микроволновых виал, и затем нагревали в микроволновом устройстве 150°С в течение 30 мин. Каждую виалу затем разбавляли дихлорметаном (250 мл), промывали насыщенным бикарбонатом натрия (25 мл) и солевым раствором (25 мл), высушивали над безводным сульфатом магния. Фракции объединяли и концентрировали под вакуумом. Хроматографией на силикагеле оранжево-коричневого остаточного твердого вещества (4x10 см, медленное элюирование дихлорметаном) получали 2.82 г указанного в заголовке имидазотиадиазола, загрязненного некоторым количеством 1-(4-(бензилокси)бензофуран-2-ил)этанона. Твердый материал растирали с этилацетатом (15 мл), фильтровали, промывали этилацетатом (10 мл) и высушивали под вакуумом с получением 2.37 г (выход 64%) чистого указанного в заголовке имидазотиадиазола в виде не совсем белого твердого вещества, которое использовали как есть на следующей стадии. ЬС (метод А): 2.425 мин. ΗΚΜδ (ΕδΙ) рассчитано для С19Н'3ВгНО^ [М+Н]+ т/ζ 425.9906, найдено 425.9893. 'Н ЯМР (СПС13, 600 МГц) δ ррт: 5.21 (5, 2Н), 6.72 (ά, 1=8.07 Гц, 1Н), 7.13 (ά, 1=8.26 Гц, 1Н), 7.18 (уширенный ΐ, 1Н), 7.25 (5, 1Н), 7.32 (уширенный ΐ, 1Н), 7.38 (уширенный ΐ, 2Н), 7.47 (уширенный ά, 2Н), 8.09 (5, 1Н).
191Р. 6-(4-(Бензилокси)бензофуран-2-ил)-2-метоксиимидазо [2,1 -Ь] [ 1,3,4]тиадиазол
- 175 026724
Раствор 6-(д-(бензилокси)бензофуран-2-ил)-2-бромимидазо[2,1-Ь][1,3,д]тиадиазола (3.22 г, 7.55 ммоль) в смеси дихлорметана (д00 мл) и метанола (50 мл) обрабатывали при 22°С 6.3 мл 25 мас.% раствора метоксида натрия в метаноле (30.2 ммоль), добавляя одной порцией. Добавляли больше метанола (д5 мл), и смесь перемешивали в течение д0 мин. Реакционную смесь останавливали добавлением д0 мл 1н. соляной кислоты с последующим добавлением 10 мл насыщенного бикарбоната натрия. Растворитель выпаривали под пониженным давлением, и остаток разбавляли дихлорметаном (д00 мл), промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом магния и выпаривали под вакуумом. Кристаллизацией белого твердого остатка из 1,2-дихлорэтана (30 мл) получали 2.19 г указанного в заголовке материала в виде белого твердого вещества. Хроматографией маточных растворов на силикагеле (3 х10 см, элюирование 0-1% этилацетатом-дихлорметаном) получали еще 0.д6 г продукта (общий выход 2.65 г, 93%). ЬС (метод А): 2.379 мин. НКМ8 (Е81) рассчитано для С20Н1&Ы3ОЧ [М+Н]+ т/ζ 378.0907, найдено 378.0911. 1Н ЯМР (СПС13, 600 МГц) δ ррт: д.18 (5, 3Н), 5.21 (5, 2Н), 6.71 (бб, 1=7.д Гц и 1=0.95 Гц, 1Н), 7.12-7.17 (т, 3Н), 7.32 (уширенный 1, 1Н), 7.38 (уширенный 1, 2Н), 7.д7 (уширенный б, 2Н), 7.88 (5, 1Н).
1910. 2-(2-Метоксиимидазо [2,1-Ь] [1,3,д]тиадиазол-6-ил)бензофуран-д-ол
ОН
Смесь 6-(д-(бензилокси)бензофуран-2-ил)-2-метоксиимидазо[2,1-Ь][1,3,д]тиадиазола (2.6д0 г, 6.99 ммоль) и пентаметилбензола (7.25 г, д8.9 ммоль) в дихлорметане (д00 мл) охлаждали до -78°С в атмосфере азота, и затем немедленно обрабатывали 18.2 мл (8.2 ммоль) 1 М раствора трихлорида бора в дихлорметане, добавляя по каплям на протяжении 3 мин. Полученную в результате смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч. Реакционную смесь затем останавливали добавлением раствора бикарбоната натрия (10.6 г) в воде (50 мл), добавляя одной порцией. Охлаждающую баню удаляли, и полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Образовавшееся твердое вещество фильтровали, последовательно промывали водой (50 мл) и дихлорметаном (25 мл). Осадок на фильтре оставляли пропитываться безводным этанолом (10 мл), и затем отсасывали досуха. Полученное белое твердое вещество затем высушивали под вакуумом в течение нескольких дней над пентоксидом фосфора до постоянной массы с получением 1.д59 г (выход 72%) указанного в заголовке материала. Объединенный фильтрат и промывные воды (органическая и водная фазы со стадии снятия защиты) разбавляли дихлорметаном (500 мл) и перемешивали на бане с теплой водой, пока органическая фаза не становилась прозрачной без видимого твердого вещества в суспензии. Органическую фазу отбирали, высушивали над безводным сульфатом магния и быстро фильтровали, пока еще была теплой. Фильтрат выпаривали, и остаток (продукт и пентаметилбензол) растирали с толуолом (20 мл). Твердое вещество отбирали путем фильтрования и промывали толуолом (20 мл) с получением, после сушки под вакуумом, 0.239 г (выход 12%; объединенный выход 8д%) указанного в заголовке материала в виде рыжеватокоричневого твердого материала. ЬС (метод А): 1.908 мин. НЫ^ ^δΙ) рассчитано для С13Н1(Ч3ОЧ [М+Н]+ т/ζ 288.0д37, найдено 288.0дд6. 1Н ЯМР (^МδΟ-б6, 600 МГц) δ ррт: д.д6 (5, 3Н), 6.58 (б, 1=7.8 Гц, 1Н), 6.97 (б, 1=8.15 Гц, 1Н), 7.0-7.07 (т, 3Н), 8.д0 (5, 1Н).
Пример 191. 2-Метокси-6-(д-((2-фенилтиазол-д-ил)метокси)бензофуран-2-ил)имидазо[2,1Ь][1,3,д]тиадиазол
Смесь 2-(2-метоксиимидазо[2,1-Ь][1,3,д]тиадиазол-6-ил)бензофуран-д-ола (0.100 г, 0.3д9 ммоль), трифенилфосфина (0.165 г, 0.627 ммоль) и (2-фенилтиазол-д-ил)метанола (пример 3В, 0.080 г, 0.д18 ммоль) в 50 мл колбе выдерживали под вакуумом в течение 10 мин и затем продували азотом. Добавляли сухой тетрагидрофуран (10 мл), и полученную в результате смесь слегка нагревали и выдерживали в ультразвуковой бане в течение 5 мин. Охлажденную смесь (еще гетерогенную) обрабатывали при 22°С раствором диизопропил азодикарбоксилата (0.113 г, 0.558 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл), добавляя по каплям на протяжении 1 ч. Смесь затем перемешивали при 2°С в течение д ч. Прозрачную реакционную смесь останавливали добавлением дихлорметана (100 мл) и насыщенного бикарбоната натрия (10 мл). Органическую фазу промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом магния и концентрировали под вакуумом. Хроматографией на силикагеле остатка (2.5х12 см, элюирование 0-3% этилацетатом-дихлорметаном) с последующей кристаллизацией целевой фракции из этилацетата (8 мл) получали 0.028 г (2д% выход) указанного в заголовке материала в виде белого твердого вещества. ЬС (метод А): 2.д26 мин. НКМδ ^δΙ) рассчитано для СЧНп^О^ [М+Н]+ т/ζ д61.0737, найдено д61.0926. 1Н ЯМР (СПС13, д00 МГц) δ ррт: д.22 (5, 3Н), 5.д5 (б, 1=0.78 Гц, 2Н), 6.80 (бб, 1=7.0д, 1.57 Гц, 1Н), 7.15-7.21 (т, 2Н), 7.22 (5, 1Н), 7.38 (5, 1Н), 7Л2-7.51 (т, 3Н), 7.92 (5, 1Н), 7.95-8.03 (т, 2Н).
- 176 026724
Пример 192. (8)-2-(1-Фторэтил)-6-(6-метокси-4-((2-фенилтиазол-4-ил)метокси)бензофуран-2ил)имидазо [2,1 -Ь] [ 1,3,4]тиадиазол
192А. (8)-5-( 1 -Фторэтил)-1,3,4-тиадиазол-2-амин
В 350-мл герметичный сосуд под давлением загружали тиосемикарбазид (11.17 г, 122.5 ммоль) и сухой диоксан (100 мл), и смесь охлаждали при 0°С в атмосфере Ν2. К этой быстро перемешанной смеси медленно добавляли раствор (8)-2-фторпропановой кислоты (9.40 г, 102.1 ммоль, из Рг11/-Ьап8На15, Ε., Те1гаНе4гоп А5уттейу, 981 (1994)) в диоксане (10 мл). К полученной в результате смеси добавляли РОС13 (11.22 мл, 122.5 ммоль) по каплям, затем охлаждающую баню удаляли и густую белую кашицу перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Сосуд затем герметично закрывали, и смесь нагревали при 90-95°С (температура масляной бани) в течение 5 ч. Охлажденную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 14 ч, и затем надосадочную жидкость (двухфазная смесь) сливали и концентрировали под пониженным давлением. Нижнюю фазу медленно выливали в ледяную воду (250 мл), и затем также добавляли концентрат. Эту смесь быстро перемешивали, пока она не становилась в основном гомогенным (неотстоявшимся) раствором, и затем ее подщелачивали до рН 9-9.5, применяя 40% водный №ЮН. Полученную в результате кашицу фильтровали, и фильтровальный осадок промывали водой (примечание: ЬС этого бежевого твердого вещества показала, что оно содержало только следы целевого продукта, таким образом, его в дальнейшем не исследовали). Объединенный фильтрат затем экстрагировали ΕΐΟАс (х3), и органическую фазу высушивали (№28О4) и выпаривали с получением кремового твердого вещества (10.58 г, 70%), которое представляло собой, по существу, чистый продукт согласно ЬС и ЬСМ8. Этот материал применяли как таковой без дополнительной очистки. Аналитический образец очищали с помощью флэш-хроматографии [Ьсо/0-20% (МеОН-НН4ОН, 9:1)-ЭСМ] с получением белого твердого вещества. ЬС (метод В): 0.608 мин. М8(Ε8I) рассчитано для С4Н6РН38 т/ζ: 147.03; найдено: 148.05 [М+Н]+. 1Н ЯМР (600 МГц, ПМ8О-с16) δ 7.38 (5, 2Н), 5.82 (4¾ 1=6.4, 48.0 Гц, 1Н), 1.65 (44, 1=6.4, 24.0 Гц, 3Н). Хиральная ЬС: 8:К=95:5.
192В. (8)-6-(4-(Бензилокси)-6-метоксибензофуран-2-ил)-2-(1-фторэтил)имидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол
В 20-мл виале 1-(4-(бензилокси)-6-метоксибензофуран-2-ил)-2-бромэтанон (пример 1Ε, 1.501 г, 4.000 ммоль) и (8)-5-(1-фторэтил)-1,3,4-тиадиазол-2-амин (0.589 г, 4.000 ммоль) суспендировали в 2пропаноле (20 мл) и нагревали при 80°С в течение 16 ч. Смесь затем нагревали в микроволновом реакторе при 150°С в течение 30 мин. Охлажденную смесь выпаривали досуха, и полученный остаток переносили в СН2С12 (200 мл), промывали (насыщенным водным №-1НСО3), высушивали (№28О4) и концентрировали. Остаток очищали с помощью Ιδί'.Ό (0-30% ацетон-гексаны) с получением указанного в заголовке соединения (0.922 г, 54.4%) в виде бледно-желтого твердого вещества. ЬС (метод В): 2.403 мин. М8(Ε8I) рассчитано для С22Н19Р№,О38 [М+Н]+ т/ζ: 424.1131; найдено: 424.1146. 1Н ЯМР (400 МГц, ПМ8О-46) δ ррт 8.61 (5, 1Н), 7.51 (4, 1=7.4 Гц, 2Н), 7.42 (ΐ, 1=7.6 Гц, 2Н), 7.35 (ΐ, 1=7.0 Гц, 1Н), 7.08 (5, 1Н), 6.83-6.85 (т, 1Н), 6.54 (4, 1=1.2 Гц, 1Н), 6.16 (4¾ 1=47.1, 6.4 Гц, 1Н), 5.26 (5, 2Н), 3.80 (5, 3Н), 1.79 (44, 1=24.5, 6.8 Гц, 3Н).
192С. (8)-2-(2-(1-Фторэтил)имидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол-6-ил)-6-метоксибензофуран-4-ол
Смесь (8)-6-(4-(бензилокси)-6-метоксибензофуран-2-ил)-2-( 1 -фторэтил)имидазо [2,1 -Ь] [ 1,3,4]тиадиазола (0.152 г, 0.359 ммоль) и пентаметилбензола (0.374 г, 2.52 ммоль) в дихлорметане (24 мл, 373 ммоль) охлаждали до -78°С в атмосфере азота и затем немедленно обрабатывали 1.0 М трихлоридом бора в дихлорметане (1 мл, 1.000 ммоль), добавляя по каплям на протяжении 3 мин. Полученную в результате смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч. Реакционную смесь останавливали добавлением раствора бикарбоната натрия (0.71 г) в воде (12 мл), добавляя одной порцией. Охлаждающую баню удаляли, и полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Образовавшееся твердое вещество фильтровали, последовательно промывали водой (8 мл) и дихлорметаном (8 мл).
- 177 026724
Осадок на фильтре пропитывали безводным этанолом и высушивали отсасыванием. Полученное белое твердое вещество высушивали под вакуумом над Р2О5 в течение 36 ч. ЬС (метод В): 2.038 мин. М8(Е8Ц рассчитано для С15Н13РЫ3О38 [М+Н]+ т/ζ: 334.0656; найдено: 334.0680. Ή ЯМР (400 МГц, БМ8ОА) δ ррт 10.06 (5, 1Н), 8.56 (5, 1Н), 7.09 (5, 1Н), 6.67 (5, 1Н), 6.26-6.28 (т, 1Н), 6.16 (άφ 1=46.9, 6.4 Гц, 1Н), 3.76 (5, 3Н), 1.80 (άά, 1=24.7, 6.3 Гц, 3Н).
Пример 192. (8)-2-(1-Фторэтил)-6-(6-метокси-4-((2-фенилтиазол-4-ил)метокси)бензофуран-2ил)имидазо [2,1 -Ь] [ 1,3,4]тиадиазол
К смеси (8)-2-(2-(1-фторэтил)имидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол-6-ил)-6-метоксибензофуран-4-ола (0.050 г, 0.150 ммоль), (2-фенилтиазол-4-ил)метанола (пример 3В, 0.086 г, 0.450 ммоль) и трифенилфосфина (0.118 г, 0.450 ммоль) в атмосфере Ν2 добавляли сухой ТНР (3 мл). К полученному в результате светло-янтарному раствору добавляли раствор БМБ (0.087 мл, 0.450 ммоль) в сухом ТНР (2 мл) по каплям на протяжении 2 ч с получением светло-желто-коричневого раствора. После перемешивания при комнатной температуре в течение дополнительных 30 мин, ЬС показала, что не осталось исходного материала. Летучие вещества затем удаляли под пониженным давлением с получением янтарной смолы. Флэш-хроматографией (Ьсо/0-20% простой эфир-БСМ) получали продукт в виде почти бесцветной смолы. Эту смолу растирали с минимальным объемом МеОН, и полученную в результате кашицу фильтровали, и фильтровальный осадок промывали минимальным объемом МеОН и затем высушивали под вакуумом с получением указанного в заголовке материала (0.048 г, 63.2%) в виде твердого вещества, которое далее лиофилизировали из МеСЫ-Н2О с получением кремового твердого вещества. ЬС (метод А): 2.453 мин. НКМ8 (Е8^ рассчитано для С25Н20РМ4О382 [М+Н]+ т/ζ 507.096, найдено 506.098. 1Н ЯМР (БМ8ОЛ6, 400 МГц) δ ррт: 8.67 (5, 1Н), 8.05-8.02 (т, 2Н), 7.96 (5, 1Н), 7.60-7.56 (т, 3Н), 7.20 (ά, 1=0.8 Гц, 1Н), 6.93 (άά, 1=0.8, 2.0 Гц, 1Н), 6.73 (ά, 1=1.6 Гц, 1Н), 6.23 (άφ 1=6.7, 47.0 Гц, 1Н), 5.45 (5, 2Н), 3.89 (5, 3Н), 1.86 (ά, 1=6.7, 24.6 Гц, 3Н).
Пример 193. (8)-4-(4-(((2-(2-(1-Фторэтил)имидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол-6-ил)-6-метоксибензофуран-4-ил)окси)метил)тиазол-2-ил)морфолин
Раствор (8)-2-(2-(1-фторэтил)имидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол-6-ил)-6-метоксибензофуран-4-ола (пример 192С, 0.050 г, 0.150 ммоль) в БМР (2 мл) перемешивали в атмосфере Ν2, и затем добавляли 4-(4(бромметил)тиазол-2-ил)морфолин (0.047 г, 0.180 ммоль) с последующим добавлением порошкообразного карбоната калия (0.062 г, 0.450 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Смесь затем разбавляли насыщенным водным ИН4С1 и экстрагировали БСМ (х2). Органический экстракт промывали (солевым раствором), высушивали (Ыа28О4) и выпаривали с получением светлоянтарной смолы. Флэш-хроматографией (Шсо/0-100% ЕЮАс-гексан) получали (8)-4-(4-(((2-(2-(1фторэтил)имидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол-6-ил)-6-метоксибензофуран-4-ил)окси)метил)тиазол-2-ил)морфолин (0.055 г, 71.1%) в виде бесцветной смолы, которую лиофилизировали из смеси МеСЫ-вода в виде кремового твердого вещества. ЬС (метод А): 2.271 мин. НКМ8 ^8^: рассчитано для С23Н23РМ5О482 [М+Н]+ т/ζ 516.118; найдено 516.121. Ή ЯМР (400 МГц, БМ8ОА): δ 8.54 (5, 1Н), 7.02 (5, 1Н), 6.92 (5, 1Н), 6.77 (5, 1Н), 6.52 (ά, 1=1.96 Гц, 1Н), 6.10 (άφ 1=6.26, 46.95 Гц, 1Н), 5.01 (5, 2Н), 3.74 (5, 3Н), 3.64 (ΐ, 1=4.89 Гц, 4Н), 3.31 (ΐ, 1=4.89 Гц, 4Н), 1.73 (άά, 1=6.26, 24.65 Гц, 3Н).
Пример 194. (8)-4-(4-(((2-(2-(1-Фторэтил)имидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол-6-ил)-6-метоксибензофуран-4-ил)окси)метил)тиазол-2-ил)-N,N-диметилбензамид
В высушенную на пламени горелки колбу добавляли (8)-2-(2-(1-фторэтил)имидазо[2,1Ь][1,3,4]тиадиазол-6-ил)-6-метоксибензофуран-4-ол (пример 192С, 0.050 г, 0.150 ммоль) и 4-(4(гидроксиметил)тиазол-2-ил)-N,N-диметилбензамид (пример 36В, 0.047 г, 0.180 ммоль), затем колбу промывали Ν2 и добавляли сухой ТНР (3 мл). К полученной в результате суспензии добавляли три-нбутилфосфин (0.097 мл, 0.375 ммоль), и затем добавляли по каплям раствор 1,1'(азодикарбонил)дипиперидина (0.096 г, 0.375 ммоль) в сухом ТНР (2 мл) (с помощью шприцевого насоса) на протяжении 30 мин. Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение еще 15 мин, и затем смесь разбавляли ЕЮАс, промывали (насыщенным водным Ν;·ιΗ0Ό3, Н2О,
- 178 026724 солевым раствором), высушивали (Να2δΟ4) и выпаривали с получением желтого полутвердого вещества. Флэш-хроматографией 05со/0-100% Б1ΟΑс-^СΜ) получали бесцветную смолу, которую растирали с МеСК Полученную в результате кашицу фильтровали, и фильтровальный осадок промывали ΜеСN и затем высушивали под вакуумом с получением бледно-желтого твердого вещества, которое лиофилизировали из смеси МеСА-вода с получением (δ)-4-(4-(((2-(2-(1-фторэтил)имидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол-6ил)-6-метоксибензофуран-4-ил)окси)метил)тиазол-2-ил)-N,N-диметилбензамида (0.066 г, 76%) в виде бледно-желтого твердого вещества. ЬС (метод А): 2.345 мин. НКМ8 (ΕδΙ): рассчитано для С^Н^Р^О^ [М+Н]+ т/ζ 578.133; найдено 578.133. 1Н ЯМР (400 МГц, ПМ8О^6): δ 8.54 (5, 1Н), 7.96 (ά, 1=8.61 Гц, 2Н), 7.89 (5, 1Н), 7.48 (ά, 1=8.61 Гц, 2Н), 7.07 (5, 1Н), 6.80 (5, 1Н), 6.60 (ά, 1=1.96 Гц, 1Н), 6.10 (ά^ 1=6.65, 46.95 Гц, 1Н), 5.33 (5, 2Н), 3.76 (5, 3Н), 2.94 (Ьг 5, 3Н), 2.87 (Ьг 5, 3Н), 1.73 (άά, 1=6.65, 24.65 Гц, 3Н).
Пример 195. (δ)-6-(6-Фтор-4-((2-фенилтиазол-4-ил)метокси)бензофуран-2-ил)-2-(1-фторэтил)имидазо [2,1 -Ь] [1,3,4]тиадиазол
Раствор 2-бром-1-(6-фтор-4-((2-фенилтиазол-4-ил)метокси)бензофуран-2-ил)этанона (пример 179Е, 0.020 г, 0.045 ммоль) и ^^-(ЬфторэтилкйЗД-тиадиазол^-амина (пример 192А, 0.008 г, 0.052 ммоль) в пропан-2-оле (2 мл) нагревали при 70°С в течение 16 ч. Охлажденную реакционную смесь затем разделяли между дихлорметаном и насыщенным водным бикарбонатом натрия. Органическую фазу отделяли, промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом магния и концентрировали под вакуумом. Полученный остаток хроматографировали на силикагеле (ΙδΟΟ, элюирование с градиентом этилацетата в дихлорметане) с получением указанного в заголовке соединения (0.015 г, 68%) в виде белого твердого вещества. ЬС (метод А): 2.493 мин. НКМ8 (ΕδΙ) рассчитано для С^Н^Р^О^ [М+Н]+ т/ζ: 494.0761; найдено 495.0776. 1Н ЯМР (ΟΌΟ13, 400 МГц) δ ррт: 8.07 (5, 1Н), 7.93-8.02 (т, 2Н), 7.427.51 (т, ЗН), 7.38 (5, 1Н), 7.25 (5, 1Н), 6.87-6.94 (т, 1Н), 6.64 (άά, 1=11.35, 1.96 Гц, 1Н), 5.65-6.04 (т, 1Н), 5.41 (5, 2Н), 1.80-1.95 (т, ЗН).
Пример 196. (δ)-4-(4-(((2-(2-(1-Фτорэτил)имидазо[2,1-Ь][1,3,4]τиадиазол-6-ил)-6-меτоксибензофуран-4-ил)окси)метил)тиазол-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ол
добавляли
В высушенную на пламени горелки колбу (δ)-2-(2-( 1 -фторэтил)имидазо [2,1Ь][1,3,4]тиадиазол-6-ил)-6-метоксибензофуран-4-ол (пример 192С, 0.040 г, 0.120 ммоль) и 4-(4(гидроксиметил)тиазол-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ол (пример 118В, 0.032 г, 0.150 ммоль), затем колбу промывали Ν2 и добавляли сухой ТНР (2 мл). К полученной в результате суспензии добавляли три-нбутилфосфин (0.078 мл, 0.300 ммоль), и затем добавляли по каплям (с помощью шприцевого насоса) раствор 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидина (0.076 г, 0.300 ммоль) в сухом ТНР (2 мл) на протяжении 30 мин. Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, в это же время добавляли больше три-н-бутилфосфина (0.078 мл, 0.300 ммоль) и 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидина (0.076 г, 0.300 ммоль), и продолжали перемешивание в течение 16 ч. Смесь затем разбавляли Б1ΟΑс, промывали (насыщенным водным №'1НСО3, Н2О, солевым раствором), высушивали (Να2δΟ4) и выпаривали с получением золотисто-желтой смолы. Флэш-хроматографией ([5со/0-100% Б1ΟΑс-^СΜ) получали указанное в заголовке соединение (0.047 г, 73.8%) в виде бесцветной смолы, которую лиофилизировали из смеси МеСА-вода в виде не совсем белого твердого вещества. ЬС (метод А): 2.236 мин. НКМ8 (ΕδΙ): рассчитано для С24Η24РN4Ο5δ2 [М+Н]+ т/ζ 531.117; найдено 531.120. 1Н ЯМР (400 МГц, ΙΑΙδΟ-сЕ): δ 8.54 (5, 1Н), 7.64 (5, 1Н), 7.02 (5, 1Н), 6.78 (5, 1Н), 6.57 (ά, 1=1.96 Гц, 1Н), 6.11 (ά^ 1=6.65, 46.95 Гц, 1Н), 6.08 (5, 1Н), 5.21 (5, 2Н), 3.75 (5, ЗН), 3.67 (т, 4Н), 2.05 (άάά, 1=5.48, 11.35, 13.69 Гц, 2Н), 1.73 (άά, 1=6.65, 25.04 Гц, ЗН), 1.61 (Ьгй, 1=12.91 Гц, ЗН).
Пример 197. (δ)-2-(1-Фτорэτил)-6-(4-((2-(4-фτорτеτрагидро-2Η-пиран-4-ил)τиазол-4-ил)меτокси)-6метоксибензофуран-2-ил)имидазо [2,1 -Ь] [ 1,3,4]тиадиазол
К раствору 4-(бромметил)-2-(4-фтортетрагидро-2Н-пиран-4-ил)тиазола (пример 119С, 0.016 г, 0.057 ммоль) в ЭМЕ (1.5 мл) добавляли (δ)-2-(2-(1-фторэтил)имидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол-6-ил)-6метоксибензофуран-4-ол (пример 192С, 0.017 г, 0.052 ммоль), с последующим добавлением свежеприготовленного порошкообразного карбоната калия (0.022 г, 0.156 ммоль). Смесь перемешивали в герметично закрытом сосуде при комнатной температуре в течение 2 ч, и затем ее разбавляли насыщенным вод- 179 026724 ным МН4С1, и полученную в результате смесь фильтровали, и фильтровальный осадок промывали водой. Влажный смолистый остаток переносили в ЭСМ, и раствор промывали (насыщенным водным NаНСΟ3), высушивали (№28О4) и выпаривали с получением желтой смолы. Флэш-хроматографией Озсо/0-40% Е!ОАс-ЭСМ) получали слегка загрязненный продукт в виде бледно-желтой смолы. Этот материал повторно очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (метод А) с получением чистого (8)-2-(1-фторэтил)-6(4-((2-(4-фтортетрагидро-2Н-пиран-4-ил)тиазол-4-ил)метокси)-6-метоксибензофуран-2-ил)имидазо[2,1Ъ][1,3,4]тиадиазола (0.020 г, 72.3%) в виде твердого вещества. ЬС (метод А): 2.400 мин. НРМ8 (Е8^: рассчитано для С24Н23Р2Ы4О482 [М+Н]+ т/ζ 533.113; найдено 533.115. 1Н ЯМР (400 МГц, 1)М8О-сЕ): δ 8.57 (з, 1Н), 7.91 (з, 1Н), 7.07 (з, 1Н), 6.83 (т, 1Н), 6.61 (б, 1=1.57 Гц, 1Н), 6.13 (бч, 1=6.65, 46.56 Гц, 1Н), 5.30 (з, 2Н), 3.81 (т, 2Н), 3.79 (з, 3Н), 3.67 (б!, 1=1.57, 10.96 Гц, 2Н), 2.33-2.16 (т, 2Н), 2.05 (т, 2Н), 1.73 (бб, 1=6.65, 24.65 Гц, 3Н).
Пример 198. 4-(4-(((2-(2-((8)-1-Фторэтил)имидазо[2,1-Ъ][1,3,4]тиадиазол-6-ил)-6-метоксибензофуран-4-ил)окси)метил)тиазол-2-ил)-2,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ол
В высушенную на пламени горелки колбу добавляли (8)-2-(2-(1-фторэтил)имидазо[2,1Ъ][1,3,4]тиадиазол-6-ил)-6-метоксибензофуран-4-ол (пример 192С, 0.630 г, 1.890 ммоль) и 4-(4(гидроксиметил)тиазол-2-ил)-2,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ол (пример 121В, 0.552 г, 2.268 ммоль), затем колбу промывали Ν2 и добавляли сухой ТНР (20 мл). К полученной в результате суспензии добавляли три-н-бутилфосфин (1.227 мл, 4.72 ммоль), и затем добавляли по каплям (с помощью шприцевого насоса) раствор 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидина (1.204 г, 4.72 ммоль) в сухом ТНР (10 мл) на протяжении 30 мин. Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение еще 2 ч, и затем ее разбавляли Е!ОАс, промывали (насыщенным водным NаНСΟ3, Н2О, солевым раствором), высушивали (№28О4) и выпаривали с получением желтого полутвердого вещества. Флэшхроматографией (Шсо/0-100% ЕЮАс-ОСМ) получали продукт в виде твердого вещества. Это твердое вещество растирали с МеСК, и полученную в результате кашицу фильтровали, и фильтровальный осадок промывали ΜеСN и затем высушивали под вакуумом с получением 4-(4-(((2-(2-((8)-1фторэтил)имидазо [2,1 -Ъ] [ 1,3,4]тиадиазол-6-ил)-6-метоксибензофуран-4-ил)окси)метил)тиазол-2-ил)-2,6диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ола (0.823 г, 78%) в виде не совсем белого твердого вещества. ЬС (метод А): 2.324 мин. НРМ8 (Е8Г): рассчитано для С26Н28РN4Ο582 [М+Н]+ т/ζ 559.149; найдено 559.151. 1Н ЯМР (400 МГц, ОМ8О-б6): δ 8.54 (з, 1Н), 7.70 (з, 1Н), 7.01 (з, 1Н), 6.79 (з, 1Н), 6.62 (б, 1=1.57 Гц, 1Н), 6.11 (бч, 1=6.65, 46.95 Гц, 1Н), 6.03 (з, 1Н), 5.25 (з, 2Н), 3.77 (т, 2Н), 3.76 (з, 3Н), 2.01 (б, 1=12.91 Гц, 2Н), 1.74 (бб, 1=6.65, 25.04 Гц, 3Н), 1.39 (!, 1=12.91 Гц, 2Н), 1.01 (б, 1=6.26 Гц, 6Н).
Пример 199. 6-(4-((2-(4-Фтор-2,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)тиазол-4-ил)метокси)-6метоксибензофуран-2-ил)-2-((8)-1-фторэтил)имидазо[2,1-Ъ][1,3,4]тиадиазол
К ледяной суспензии 4-(4-(((2-(2-((8)-1-фторэтил)имидазо[2,1-Ъ][1,3,4]тиа-диазол-6-ил)-6метоксибензофуран-4-ил)окси)метил)тиазол-2-ил)-2,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ола (пример 198, 0.021 г, 0.038 ммоль) в ЭСМ (3 мл) в атмосфере Ν2 добавляли ОА8Т (0.012 мл, 0.094 ммоль) по каплям, и полученную в результате смесь перемешивали при 0°С в течение 20 мин. Добавляли еще аликвоту ЭА8Т (0.007 мл, 0.053 ммоль), охлаждающую баню удаляли, и полученный в результате бледно-желтый раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь затем повторно охлаждали при 0°С и останавливали добавлением по каплям насыщенного водного NаНСΟ3 (3 мл). Смесь энергично перемешивали при 0°С в течение 5 мин, и затем охлаждающую баню удаляли и продолжали перемешивание до тех пор, пока не переставало наблюдаться выделение газа. Органическую фазу далее отделяли и сразу наносили на предколонку с силикагелем. Флэш-хроматографией Озсо/0-100% Е!ОАсгексан) получали 6-(4-((2-(4-фтор-2,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)тиазол-4-ил)метокси)-6метоксибензофуран-2-ил)-2-((8)-1-фторэтил)имидазо-[2,1-Ъ][1,3,4]тиадиазол (0.014 г, 66.4%) в виде бесцветной смолы, которую лиофилизировали из смеси МеС^вода с получением белого твердого вещества. ЯМР показал, что оно представляло собой 3:2 смесь изомеров. ЬС (метод А): 2.487 мин. НРМ8 (Е8^: рассчитано для СбН^Р^О^ [М+Н]+ т/ζ 561.144; найдено 561.146. 1Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-б6): δ 8.54 (з, 0.4Н), 8.53 (з, 0.6Н), 7.94 (з, 0.6Н), 7.85 (з, 0.4Н), 7.03 (з, 0.4Н), 7.02 (з, 0.6Н), 6.79 (т, 1Н), 6.59 (б, 1=1.57 Гц, 0.6Н), 6.57 (б, 1=1.96 Гц, 0.4Н), 6.10 (бч, 1=6.65, 46.56 Гц, 1Н), 5.30 (з, 1.2Н), 5.25 (з, 0.8Н), 3.76 (т, 0.8Н), 3.75 (з, 1.2Н), 3.74 (з, 1.8Н), 3.53 (т, 1.2Н), 2.38 (т, 1Н), 2.08 (т, 1Н), 1.83-1.61 (т, 2Н), 1.73
- 180 026724 (бб, 1=б.б5, 25.04 Гц, 3Н), 1.10 (б, 1=б.2б Гц, 2.4Н), 1.01 (б, 1=б.2б Гц, 3.бН).
Пример 200. (8)-4-(4-(((2-(2-(1-Фторэтил)имидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол-б-ил)-б-метоксибензофуран-4-ил)окси)метил)-5-метилтиазол-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ол
В высушенную на пламени горелки колбу добавляли (8)-2-(2-(1-фторэтил)имидазо[2,1Ь][1,3,4]тиадиазол-б-ил)-б-метоксибензофуран-4-ол (пример 192С, 0.050 г, 0.150 ммоль) и 4-(4(гидроксиметил)-5-метилтиазол-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ол (пример 124Ό, 0.038 г, 0.1б5 ммоль), затем колбу промывали Ν2 и добавляли сухой ТНР (3 мл). К полученной в результате суспензии добавляли три-н-бутилфосфин (0.097 мл, 0.375 ммоль), и затем добавляли по каплям (с помощью шприцевого насоса) раствор 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидина (0.09б г, 0.375 ммоль) в сухом ТНР (2 мл) на протяжении 30 мин. Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение еще 15 мин, и затем смесь разбавляли ЕЮАс, промывали (насыщенным водным NаΗСΟ3, Н2О, солевым раствором), высушивали (Να28Ο4) и выпаривали с получением бледно-желтого воскообразного твердого вещества. Флэш-хроматографией (18со/0-100% Е1ОАс-ОСМ) получали указанное в заголовке соединение (0.0б1 г, 74.7%) в виде бесцветной смолы, которую лиофилизировали из смеси МеСквода в виде твердого вещества. ЬС (метод А): 2.25б мин. НКМ8 (Е81): рассчитано для С25Н2бРНО582 [М+Н]+ т/ζ 545.133; найдено 545.132. 1Н ЯМР (400 МГц, ПМ8О-бб): δ 8.54 (8, 1Н), б.94 (8, 1Н), б.78 (т, 1Н), б.б1 (б, 1=1.90 Гц, 1Н), б.09 (бд, 1=б.б5, 4б.95 Гц, 1Н), 5.99 (Ьг 8, 1Н), 5.14 (8, 2Н), 3.75 (8, 3Н), 3.б5 (т, 4Н), 2.40 (8, 3Н), 2.02 (т, 2Н), 1.72 (бб, 1=б.б5, 24.б5 Гц, 3Н), 1.58 (б, 1=11.74 Гц, 3Н).
Пример 201. б-Метокси-2-(2-(метилтио)имидазо [2,1 -Ь] [ 1,3,4]тиадиазол-б-ил)-4-((2-фенилтиазол-4ил)метокси)бензо [б] оксазол
со2Е1
201А. Этил 2-(метилтио)имидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол-б-карбоксилат
ΜΝχ
Смесь 2-амино-5-метилтио-1,3,4-тиадиазола (25.0 г, 0.17 моль), этил 3-бромпирувата (23.7 мл, 0.189 моль) и этанола (125 мл) в 350 мл герметичном сосуде нагревали при 150°С (температура масляной бани) в течение 20 мин. Охлажденную смесь затем концентрировали досуха, и остаток разделяли этилацетатом-насыщенным водным NаΗСΟ3. Органическую фазу отделяли, промывали (солевым раствором), высушивали (М§8О4), фильтровали и концентрировали досуха. Полученный остаток переносили в минимальный объем дихлорметана, и полученную в результате кашицу фильтровали, и фильтровальный осадок промывали небольшим количеством дихлорметана. Твердый остаток высушивали под вакуумом с получением восстановленного амино-5-метилтио-1,3,4-тиадиазола (37 г, 15%). Полученный фильтрат далее выпаривали, и остаток кристаллизовали из минимального объема горячего этанола с получением указанного в заголовке соединения в виде бежевого кристаллического твердого вещества (10.8 г, 2б%). ЬС (метод В): 1.2б7 мин. 1Н ЯМР (б00 МГц, 1)\18О-сЕ) δ ррт: 8.7б (8, 1Н), 4.27 (д, 1=7.2 Гц, 2Н), 2.78 (8, 3Н), 1.28 (ΐ, 1=7.2 Гц, 3Н).
201В. 2-(Метилтио)имидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол-б-карбоновая кислота А±Х“ СО2Н δ'^Ν
В герметичной микроволновой виале раствор этил 2-(метилтио)имидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол-бкарбоксилата (1.22 г, 5.0 ммоль) в ледяной уксусной кислоте (15 мл) обрабатывали 48% НВг (1.42 мл, 12.5 ммоль) по каплям. Сосуд затем герметично закрывали, и полученную в результате кашицу нагревали при 150°С (микроволны) в течение 1.5 ч. Охлажденную смесь затем фильтровали, и фильтровальный осадок промывали минимальным объемом ледяной уксусной кислоты и затем ЭСМ. После сушки под вакуумом получали, по существу, чистую НВг соль указанного в заголовке соединения (1.37 г, 92%) в виде белого твердого вещества. Этот материал применяли как таковой на следующей стадии. ЬС (метод А): 1.313 мин. ЬСМ8 (АРС1): рассчитано для С,НбкО282 [М+Н]+ т/ζ 215.99; найдено 21б.00. 1Н ЯМР (б00 МГц, ЭМ8О-бб) δ ррт: 8.б3 (8, 1Н), 2.75 (8, 3Н).
201 С. 2-(Метилтио)имидазо [2,1 -Ь] [1,3,4]тиадиазол-б-карбонилхлорид /ГН
К перемешанной суспензии 2-(метилтио)имидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол-б-карбоновой кислоты (15.0 г, 0.070 моль) в ЭСМ (350 мл) добавляли оксалилхлорид (29.5 мл, 0.348 моль) с последующим до-
- 181 026724 бавлением ЬМР (1 капля). Наблюдалось выделение газа, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3.5 ч. Суспензию затем концентрировали досуха с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества (количественный выход предполагается), которое применяли как таковое на следующей стадии. ЬС (метод А): 1.686 мин; 1Н ЯМР (600 МГц, 1)\18О-с1..) δ ррт 8.68 (5, 1Н), 2.78 (5, 3Н).
201Ό. ^(2,6-Дигидрокси-4-метоксифенил)-2-(метилтио)имидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол-6-карбоксамид
К ледяной суспензии 2-(метилтио)имидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол-6-карбонилхлорида (0.378 г, 1.62 ммоль) и 2-амино-5-метоксибензол-1,3-диола (0.251 г, 1.62 ммоль) в ЬМР (10 мл) добавляли триэтиламин (1.13 мл, 8.10 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 мин, и затем охлаждающую баню удаляли, и продолжали перемешивание при комнатной температуре в течение 16 ч. Полученную в результате смесь выпаривали досуха, и остаток разделяли ЬСМ-солевым раствором-водой (2:1:1). Органическую фазу отделяли, высушивали (Мд8О4) и выпаривали досуха. Остаток растирали с МеОН, и продукт отфильтровывали и высушивали под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения в виде бежевого твердого вещества (0.100 г, 0.284 ммоль, 17.5%). ЬС (метод Е): 1.828 мин. НКМ8 (Е81): рассчитано для С13Н13^О482 [М+Н]+ т/ζ 353.0378, найдено 353.0603. 1Н ЯМР (ЬМ8О-й6, 400 МГц) δ ррт: 10.26 (т, 2Н), 9.26 (й, 1=9.4 Гц, 1Н), 8.76 (5, 1Н), 6.01 (й, 1=2.3 Гц, 2Н), 3.66 (5, 3Н), 2.81 (5, 3Н).
201Е. 6-Метокси-2-(2-(метилтио)имидазо [2,1 -Ь] [ 1,3,4]тиадиазол-6-ил)бензо [й]оксазол-4-ол
В пригодный для использования в печи СВЧ сосуд загружали ^(2,6-дигидрокси-4-метоксифенил)2-(метилтио)имидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол-6-карбоксамид (0.086 г, 0.244 ммоль), ТРА (1 мл) и уксусную кислоту (1 мл). Сосуд затем герметично закрывали и нагревали в условиях микроволн при 200°С в течение 10 мин. Реакционную смесь оставляли стоять при комнатной температуре в течение 16 ч, и полученное в результате коричневое кристаллическое твердое вещество отфильтровывали и высушивали под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения (0.044 г, 0.098 ммоль, 40%). ЬС (метод Е): 1.961 мин. НКМ8 (Е81): рассчитано для С13НП^О382 [М+Н]+ т/ζ 335.0273, найдено 335.0505. 1Н ЯМР (ЬМ8О-й6, 400 МГц) δ ррт: 8.85 (5, 1Н), 6.79 (й, 1=1.8 Гц, 1Н), 6.36 (й, 1=1.8 Гц, 1Н), 3.77 (5, 3Н), 2.81 (5, 3Н).
Пример 201. 6-Метокси-2-(2-(метилтио)имидазо [2,1 -Ь] [ 1,3,4]тиадиазол-6-ил)-4-((2-фенилтиазол-4ил)метокси)бензо [й] оксазол
Суспензию 6-метокси-2-(2-(метилтио)имидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол-6-ил)бензо[й]оксазол-4-ола (0.080 г, 0.239 ммоль) и 2-(бромметил)-4-фенилтиазола (0.122 г, 0.479 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (3 мл) выдерживали под вакуумом (10 мбар) в течение 5 мин, затем колбу промывали азотом, и добавляли свежеприготовленный порошкообразный безводный карбонат калия (0.105 г, 0.756 ммоль) весь сразу. Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, затем реакцию останавливали 1н. НС1 (2 мл) и, наконец, ее разделяли между дихлорметаном (150 мл) и насыщенным водным бикарбонатом натрия (20 мл). Органическую фазу отделяли, промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом магния и концентрировали под вакуумом. Остаток растирали с ацетонитрилом, и целевой продукт отфильтровывали и высушивали под вакуумом с получением 6-метокси2-(2-(метилтио)имидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол-6-ил)-4-((2-фенилтиазол-4-ил)метокси)бензо[й]оксазола (0.068 г, 0.134 ммоль, 56.0%) в виде белого твердого вещества. ЬС (метод Р): 2.653 мин. НКМ8 (Е81): рассчитано для С23Н18^О383 [М+Н]+ т/ζ 508.0572, найдено 508.0607. 1Н ЯМР (ПМ8О-й6, 400 МГц) δ ррт: 8.88 (5, 1Н), 7.94 (т, 2Н), 7.85 (5, 1Н), 7.51-7.46 (т, 3Н), 6.96 (й, 1=2.0 Гц, 1Н), 6.72 (й, 1=2.0 Гц, 1Н), 5.44 (5, 2Н), 3.80 (5, 3Н), 2.77 (5, 3Н).
- 182 026724
Пример 202. 2-(2-( 1,1-Дифторэтил)имидазо [2,1 -Ь] [ 1,3,4]тиадиазол-6-ил)-4-((2-фенилтиазол-4ил)метокси)фуро [3,2-с]пиридин
202А. 4-(Бензилокси)фуро[3,2-с]пиридин
В микроволновую виалу загружали фуро[3,2-с]пиридин-4(5Н)-он (0.676 г, 5.0 ммоль, получен как описано в ΕΡ 2100895) и бензилбромид (1.189 мл, 10.0 ммоль), и затем н-гексан (20 мл) и добавляли карбонат серебра (50% на СΕ^IТΕ®, 3.31 г, 6.00 ммоль). Полученную в результате реакционную смесь затем нагревали при 125°С в микроволновом реакторе в течение 10 мин. Сырую реакционную смесь фильтровали, фильтровальный осадок промывали этилацетатом, и фильтрат концентрировали под пониженным давлением. Полученный сырой остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (Псо/25 г картридж), элюируя с градиентом этилацетата в гексанах (от 0 до 5%) с получением указанного в заголовке соединения (0.766 г, 68%). ЬС (метод А): 2.127 мин. ЬСМ8 (ΑΡСI): рассчитано для С^^Ог [М+Н]+ т/ζ 226.09, найдено 226.0. !Н ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ ррт: 5.54 (5, 2Н), 6.86-6.88 (т, 1Н), 7.11-7.13 (т, 1Н), 7.30-7.42 (т, 3Н), 7.48-7.53 (т, 2Н), 7.56 (д, 1=2.4 Гц, 1Н), 8.02 (д, 1=6.3 Гц, 1Н).
202В. 1-(4-(Бензилокси)фуро[3,2-с]пиридин-2-ил)этанон
Раствор 4-(бензилокси)фуро[3,2-с]пиридина (1.532 г, 6.80 ммоль) в сухом ТНР (40 мл) охлаждали при -78°С в атмосфере азота и добавляли по каплям н-бутиллитий (2.5 М в гексанах, 3.40 мл,
8.50 ммоль). После завершения добавления реакционную смесь перемешивали в течение 20 мин перед добавлением Ν,Ν-диметилацетамида (1.265 мл, 13.60 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при -78°С, и затем ее нагревали до -30°С на протяжении 4 ч. Реакционную смесь далее выливали в измельченный лед, и смесь экстрагировали этилацетатом (х2). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над Мд8О4, фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали с помощью колоночной хроматографии (Псо, 40 г картридж), элюируя с градиентом этилацетата в гексанах (от 0 до 25%) с получением указанного в заголовке соединения (1.15 г, 63%). ЬС (метод А): 2.129 мин. ЬСМ8 (ΑΡСI): рассчитано для С16Н14ЫО3 [М+Н]+ т/ζ 268.10, найдено 268.1. !Н ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ ррт: 2.59 (5, 3Н), 5.56 (5, 2Н), 7.16 (дд, 1=1.2, 6.3 Гц, 1Н), 7.33-7.43 (т, 3Н), 7.48-7.52 (т, 2Н), 7.58 (д, 1=0.8 Гц, 1Н), 8.16 (д, 1=6.3 Гц, 1Н).
202С. 1-(4-(Бензилокси)фуро[3,2-с]пиридин-2-ил)-2-бромэтанон
К раствору ЫНМО8 (1 М в ТНР, 5.15 мл, 5.15 ммоль) в сухом ТНР (35 мл), перемешанному при 78°С в атмосфере азота, добавляли раствор 1-(4-(бензилокси)фуро[3,2-с]пиридин-2-ил)этанона (1.148 г,
4.30 ммоль) в ТНР (15 мл) по каплям. Через 45 мин добавляли триметилхлорсилан (0.604 мл, 4.72 ммоль), и реакцию перемешивали при этой же температуре в течение еще 30 мин. Затем охлаждающую баню удаляли, и реакцию перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, перед тем как останавливали насыщенным водным NаНСО3 (15 мл) и разбавляли холодным этилацетатом (100 мл). Отделенный органический слой высушивали над Мд8О4, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток совыпаривали дважды с толуолом для удаления всех следов воды. Полученный силиловый эфир енола затем растворяли в сухом ТНР (25 мл) и охлаждали до -30°С в атмосфере азота. К полученному в результате раствору добавляли бикарбонат натрия (0.072 г, 0.859 ммоль), с последующим добавлением ΝΒ8 (0.726 г, 4.08 ммоль) (последний добавляя маленькими порциями на протяжении 15 мин). После завершения добавления реакционную смесь оставляли нагреваться до 0°С на протяжении 2 ч, в то же время контролируя с помощью ЬСМ8. По завершении реакции, сырую реакционную смесь разбавляли ΕΐОΑс, промывали насыщенным водным бикарбонатом натрия и солевым раствором, высушивали над Мд8О4, фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (Псо, 40 г картридж), элюируя гексанами/дихлорметаном/этилацетатом (от 100:0:0 до 0:100:0 до 0:50:50) с получением указанного в заголовке соединения (0.225 г, 15%). ЬС (метод А): 2.209 мин. ЬСМ8 (ΑΡСI): рассчитано для С16Н13ВгПО3 [М+Н]+
- 183 026724 т/ζ 346.01, найдено 346.0. !Н ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ ррт: 4.38 (к, 2Н), 5.56 (к, 2Н), 7.17 (йй, 1=1.2, 6.3 Гц, 1Н), 7.32-7.44 (т, 3Н), 7.48-7.52 (т, 2Н), 7.73 (й, 1=0.8 Гц, 1Н), 8.19 (к, 1Н).
202Ό. 5-(1,1 -Дифторэтил)-1,3,4-тиадиазол-2-амин _ Ν-Ν
Использовали модификацию описанной методики (с!. Не, 1. е1 а1., СШпеке Сйетка1 Ье11егк, 19:1281 (2008)). Следующим образом, к ледяной суспензии тиосемикарбазида (4.97 г, 54.5 ммоль) в диоксане (45 мл) медленно добавляли раствор 2,2-дифторпропановой кислоты (4.50 г, 40.9 ммоль) в диоксане (5 мл). К полученной в результате густой не совсем белой кашице добавляли РОС13 (4.99 мл, 54.5 ммоль) по каплям, и затем охлаждающую баню удаляли, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Сосуд затем герметично закрывали, и перемешанную смесь нагревали при 90-95°С (температура масляной бани) в течение 5 ч. Полученную в результате неотстоявшуюся смесь концентрировали под пониженным давлением, и концентрат выливали в ледяную воду (150 мл). Эту смесь подщелачивали до приблизительно рН 9, применяя 40% водный №ЮН, и полученную в результате кашицу фильтровали, и остаток промывали водой, затем простым эфиром, и, окончательно, гексанами. Остаток высушивали под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения (4.31 г, 64%) в виде белого твердого вещества, которое применяли как таковое на следующей стадии. ЬС (метод В): 1.045 мин. ^'.^δ (АРСГ): рассчитано для [М+1]+ т/ζ 165.02; найдено 166.0. 1Н ЯМР (600 МГц, ^ΜδΟ-й6) δ ррт: 7.69 (к,
2Н), 2.06 (1, 1=19.0 Гц, 3Н).
202Е. 2-(2-(1,1-Дифторэтил)имидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол-6-ил)фуро[3,2-с]пиридин-4-ол он
В микроволновую виалу загружали 1-(4-(бензилокси)фуро[3,2-с]пиридин-2-ил)-2-бромэтанон (0.100 г, 0.289 ммоль), 5-(1,1-дифторэтил)-1,3,4-тиадиазол-2-амин (0.0573 г, 0.347 ммоль) и ί-РгОН (2.5 мл). Полученную в результате суспензию нагревали при 80°С в условиях микроволнового излучения в течение 1 ч и затем при 150°С в течение еще 90 мин. Сырую реакционную смесь разбавляли дихлорметаном, промывали насыщенным водным бикарбонатом натрия, высушивали над М^О4, фильтровали и концентрировали. Полученный сырой остаток адсорбировали на предколонке с силикагелем, и продукт очищали с помощью колоночной хроматографии (Шсо, 12 г картридж), элюируя с градиентом (1% NΗ4ΟΗ-9% МеОН-90% СН2С12) в дихлорметане (от 0 до 10%) с получением указанного в заголовке соединения (0.054 г, 58%). ЬС (метод А): 2.015 мин. ΗΚΜδ (ΕδΙ): рассчитано для С13Н9Р2ЮО^ [М+Н]+ т/ζ 323.0414, найдено 323.0448. !Н ЯМР (^ΜδΟ-й6, 400 МГц) δ ррт: 2.24 (1, 1=19.6 Гц, 3Н), 6.70 (й, 1=7.4 Гц, 2Н), 7.11 (к, 1Н), 7.34 (йй, 1=5.9, 7.0 Гц, 1Н), 8.76 (к, 1Н), 11.55 (Ьг к, 1Н).
Пример 202. 2-(2-( 1,1-Дифторэтил)имидазо [2,1 -Ь] [ 1,3,4]тиадиазол-6-ил)-4-((2-фенилтиазол-4ил)метокси)фуро [3,2-с]пиридин
А пнсго\уауе У1а1 загружали 2-(2-(1,1-дифторэтил)имидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол-6-ил)фуро[3,2с]пиридин-4-ол (0.010 г, 0.031 ммоль) и 4-(бромметил)-2-фенилтиазол (0.0087 г, 0.034 ммоль) перед нгексаном (1 мл), и добавляли карбонат серебра (50% на СΕ^IТΕ®, 0.0107 г, 0.039 ммоль). Полученную в результате реакционную смесь затем нагревали при 150°С в условиях микроволнового излучения в течение 1 ч. Сырую реакционную смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали под пониженным давлением. Полученный остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (метод А) с получением указанного в заголовке соединения (0.0025 г, 16%). ЬС (метод А): 2.477 мин. ΗΚΜδ (ΕδΙ): рассчитано для ЧНкЁЧОЧ [М+Н]+ т/ζ 496.0714, найдено 496.0754. !Н ЯМР (^ΜδΟ-й6, 400 МГц) δ ррт: 2.24 (1, 1=19.2 Гц, 3Н), 5.67 (к, 2Н), 7.29 (й, 1=1.2 Гц, 1Н), 7.41 (йй, 1=0.8, 5.9 Гц, 1Н), 7.46-7.55 (т, 3Н), 7.84-7.85 (т, 1Н), 7.94-7.99 (т, 2Н), 8.09 (й, 1=5.9 Гц, 1Н), 8.88 (к, 1Н).
Пример 203. 4-(((6-Метокси-2-(6-метилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-ил)бензофуран-4-ил)окси)метил)-2-фенилтиазол
- 184 026724
203А. 2-(4-(Бензилокси)-б-метоксибензофуран-2-ил)-б-метилимидазо[1,2-Ь]пиридазин
Смесь б-метилпиридазин-3-амина (1.52 г, 13.93 ммоль), 1-(4-(бензилокси)-б-метоксибензофуран-2ил)-2-бромэтанона (пример 1Е, 5.00 г, 13.33 ммоль) и 2-пропанола (110 мл) в 150 мл колбе под давлением нагревали при б5°С. Смесь становилась почти гомогенной через 30 мин нагревания, и осадок снова выпадал через 40 мин. Смесь нагревали в общей сложности 48 ч. Охлажденную реакционную смесь разбавляли дихлорметаном (б00 мл), промывали насыщенным бикарбонатом натрия, солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом магния. Выпариванием получали оранжево-коричневое твердое вещество, которое хроматографировали на силикагеле (4х9 см, элюирование дихлорметаном-этилацетатом 0-5%) с получением указанного в заголовке материала (3.б4 г) в виде оранжево-коричневого твердого вещества. Твердое вещество кипятили с этилацетатом (30 мл, частично растворилось) и оставляли стоять при комнатной температуре в течение 2 ч. Кристаллы собирали путем фильтрования и высушивали в течение ночи под вакуумом с получением указанного в заголовке материала (3.440 г, б7%) в виде бледно-желто-коричневых игл. ЬС (метод А): 2.279 мин. НКМ8 (Е81) рассчитано для С23Н20Ы3О3 [М+Н]+ т/ζ 38б.1505, найдено 38б.1532. Ή ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ ррт: 2.59 (5, 3Н), 3.8б (5, 3Н), 5.21 (5, 2Н), б.43 (ά, 1=1.9б Гц, 1Н), б.75 (уширенный ά, 1Н), б.94 (ά, 1=9.39 Гц, 1Н), 7.31-7.38 (т, 2Н), 7.38-7.45 (т, 2Н),
7.50 (уширенный ά, 1=7.43 Гц, 2Н), 7.82 (ά, 1=9.39 Гц, 1Н), 8.19 (5, 1Н).
203В. б-Метокси-2-(б-метилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-ил)бензофуран-4-ол
ОН
Раствор 2-(4-(бензилокси)-б-метоксибензофуран-2-ил)-б-метилимидазо[1,2-Ь]пиридазина (пример 39А, 1.00 г, 2.59 ммоль) в смеси дихлорметана (420 мл) и метанола (150 мл) в 1 л колбе гидрировали над 10% палладием на угле (0.30 г, т.е. 30 мг Рй) и под давлением 1 атмосфера водорода в течение б ч. Реакционную смесь выдерживали под вакуумом в течение 2 мин, и затем промывали азотом. Катализатор отфильтровывали и промывали теплым дихлорметаном-метанолом (8:2, 100 мл), и объединенный фильтрат концентрировали под пониженным давлением. Желтый остаток кипятили с 1,2-дихлорэтаном (30 мл) и оставляли стоять при комнатной температуре в течение 18 ч. Твердое вещество фильтровали (содержало метанол, определено с помощью ЯМР) и высушивали под вакуумом при 120°С в течение 12 ч с получением указанного в заголовке материала (0.7б0 г, выход 99%) в виде желтого твердого вещества. ЬС (метод А): 1.844 мин. Ή ЯМР (1)\18О-сЕ. 400 МГц) δ ррт: 2.54 (5, 3Н), 3.77 (5, 3Н), б.28 (ά, 1=1.9б Гц, 1Н), б.70 (άά, 1=1.9б, 1.17 Гц, 1Н), 7.20 (ά, 1=9.39 Гц, 1Н), 7.24 (ά, 1=0.78 Гц, 1Н), 8.03 (ά, 1=9.78 Гц, 1Н),
8.50 (5, 1Н), 10.10 (Ьг 5, 1Н).
Пример 203. 4-(((б-Метокси-2-(б-метилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-ил)бензофуран-4-ил)окси)метил)-2-фенилтиазол
В 100-мл круглодонной колбе суспензию б-метокси-2-(б-метилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-2ил)бензофуран-4-ола (0.190 г, 0.б43 ммоль) и 4-(бромметил)-2-фенилтиазола (0.180 г, 0.708 ммоль) в ЭМЕ (5 мл) продували под вакуумом и Ν2 в течение 10 мин. Реакцию обрабатывали карбонатом калия (0.24 г, 1.737 ммоль), и перемешивали при 22°С в течение 18 ч, затем разбавляли ЭСМ и промывали водой (1х), солевым раствором (1х). Органические слои высушивали над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (2.5х 10 см, от 0% до 50% Е1ОАс в СН2С12) с получением загрязненного указанного в заголовке материала (0.198 г, бб%). Твердое вещество растирали в горячем этилацетате с получением чистого указанного в заголовке материала (0.17б г). ЬС (метод А): 2.414 мин. НКМ8 (Е81) рассчитано для С2бН21Ы4О38 [М+Н]+ т/ζ 4б9.1334, найдено 4б9.1379. Ή ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ ррт: 2.57 (5, 3Н), 3.84 (5, 3Н), 5.39 (5, 2Н), б.4б (ά, 1=1.9б Гц, 1Н), б.74 (уширенный ά, 1Н), б.91 (ά, 1=9.1 Гц, 1Н), 7.34 (5, 1Н), 7.3б (5, 1Н), 7.39-7.4б (т, 3Н), 7.80 (ά, 1=9.1 Гц, 1Н), 7.90-8.0 (т, 2Н), 8.19 (5, 1Н).
- 185 026724
Пример 204. 4-(((6-Метокси-2-(6-метилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-ил)бензофуран-4-ил)окси)метил)-2-(тетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)тиазол
Смесь 6-метокси-2-(6-метилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-ил)бензофуран-4-ола (пример 203В, 0.340 г, 1.15 ммоль) и (2-(тетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)тиазол-4-ил)метанола (0.266 г, 1.24 ммоль) в 100 мл круглодонной колбе, оборудованой капельной воронкой, выдерживали под вакуумом в течение 5 мин. Колбу затем промывали азотом, и загружали сухой тетрагидрофуран (30 мл) с последующим добавлением трибутилфосфина (0.74 мл, 3.0 ммоль), добавляя одной порцией. Гетерогенную смесь затем обрабатывали при 22°С раствором 1,1'-(азодикарбонил)-дипиперидина (0.43 г, 1.70 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл), добавляя по каплям на протяжении 1 ч (с несколькими короткими периодами обработки ультразвуком). Реакционная смесь становилась гомогенной в конце добавления, и ее перемешивали в течение еще 2 ч. Реакционную смесь затем разделяли между дихлорметаном (250 мл) и насыщенным бикарбонатом натрия. Органическую фазу промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом магния и концентрировали под вакуумом с получением стеклообразного остатка. Остаток хроматографировали на силикагеле (элюирование 0-30% этилацетатом-дихлорметаном) с получением 0.420 г (выход 74%) указанного в заголовке материала в виде светло-желтого твердого материала. ЬС (метод А): 2.561 мин. НКМ8 (Е81): рассчитано для С25Н250О382 [М+Н]+ т/ζ 493.1368, найдено 493.1388. 1Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-й6) δ ррт: 8.53 (к, 1Н), 8.01 (й, 1=9.4 Гц, 1Н), 7.73 (к, 1Н), 7.26 (к, 1Н), 7.18 (й, 1=9.4 Гц, 1Н), 6.88 (Ьг й, 1Н), 6.63 (й, 1=2.0 Гц,1Н), 5.28 (к, 2Н), 3.83 (к, 3Н), 3.10-3.18 (т, 1Н), 2.75-2.85 (т, 2Н), 2.652.72 (т, 2Н), 2.5 (к, 3Н), 2.28-2.43 (т, 2Н), 1.70-1.90 (т, 2Н).
Пример 205. 2-Бром-4-(((6-метокси-2-(6-метилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-ил)бензофуран-4ил)окси)метил)тиазол
205А. (2-Бромтиазол-4-ил)метанол
К раствору метил 2-бромтиазол-4-карбоксилата (1.00 г, 4.50 ммоль) в этаноле (15 мл) при 0°С добавляли №-1ВН.-| (1.022 г, 27.0 ммоль). Охлаждающую баню удаляли, и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 15 мин и затем при 90°С в течение 1.5 ч. Охлажденную реакционную смесь обрабатывали уксусной кислотой (5 мл), и затем смесь выпаривали досуха под пониженным давлением. Полученный остаток хроматографировали на силикагеле (18СО, элюирование с градиентом этилацетата в дихлорметане) с получением указанного в заголовке материала (0.571 г, 65%) в виде бесцветного масла. ЬС (метод А): 1.101 мин. ЬКМ8 (АРС1): рассчитано для С4Н5В^О8 [М+Н]+ т/ζ: 193.93; найдено 193.90. !Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ ррт: 7.18 (й, 1=0.78 Гц, 1Н), 4.76 (й, 1=1.00 Гц, 2Н), 2.28-2.71 (т, 1Н).
205В. 2-Бром-4-(бромметил)тиазол
Раствор (2-бромтиазол-4-ил)метанола (0.571 г, 2.94 ммоль) в дихлорметане (8 мл) охлаждали до 0°С и обрабатывали РВг3 (0.128 мл, 1.359 ммоль) по каплям на протяжении 2 мин. Через 5 мин ледяную баню удаляли, и раствор перемешивали при 22°С в течение 4 ч. Реакционную смесь затем выливали в смесь этилацетата и насыщенного водного бикарбоната натрия, органическую фазу отделяли, промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом магния и концентрировали под вакуумом. Полученный остаток хроматографировали на силикагеле (18СО, элюирование с градиентом дихлорметана в гексанах) с получением 0.550 г (72%) указанного в заголовке материала в виде бесцветного масла. ЬС (метод В): 1.813 мин. ЬКМ8 (АРС1): рассчитано для С4Н4Вг08 [М+Н]+ т/ζ: 255.84; найдено: 255.80. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ ррт: 7.27 (к, 1Н, под СНС13), 4.54 (к, 2Н).
Пример 205. 2-Бром-4-(((6-метокси-2-(6-метилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-ил)бензофуран-4ил)окси)метил)тиазол
- 186 026724
Смесь 6-метокси-2-(6-метилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-ил)бензофуран-4-ола (пример 203В, 0.208 г, 0.704 ммоль) и 2-бром-4-(бромметил)тиазола (0.181 г, 0.704 ммоль) в БМР (5 мл) выдерживали под вакуумом в течение 5 мин, затем колбу промывали азотом, и добавляли порошкообразный безводный карбонат калия (0.291 г, 2.10 ммоль) весь сразу. Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1.5 ч, затем ее останавливали 1н. соляной кислотой (1 мл) и, в заключение, разделяли между дихлорметаном и насыщенным водным бикарбонатом натрия. Органическую фазу отделяли, промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом магния и концентрировали под вакуумом. Полученный остаток хроматографировали на силикагеле (ЕСО, элюирование с градиентом этилацетата в дихлорметане) с получением 0.220 г (66%) указанного в заголовке материала в виде твердого вещества. ЬС (метод А): 2.267 мин. НКМ8 (Е8]Э рассчитано для С.’20НиВгК|О3,8 [М+Н]+ т/ζ: 471.0126; найдено 471.0121. Ή ЯМР (400 МГц, СБС13) δ ррт: 8.18 (5, 1Н), 7.82 (ά, 1=9.39 Гц, 1Н),
7.31 (5, 1Н), 7.34 (5, 1Н), 6.93 (ά, 1=9.00 Гц, 1Н), 6.74-6.79 (т, 1Н), 6.40 (ά, 1=1.96 Гц, 1Н), 5.27-5.34 (т, 2Н), 3.86 (5, 3Н), 2.59 (5, 3Н).
Пример 206. 2-Хлор-4-(((6-метокси-2-(6-метилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-ил)бензофуран-4ил)окси)метил)тиазол
Указанное в заголовке соединение получали, применяя 2-хлор-4-(бромметил)тиазол, в соответствии с методикой, описанной в вышеприведенном примере 205. ЬС (метод А): 2.314 мин. НКМ8 (Е81Э рассчитано для С20Н16СШ4О38 [М+Н]+ т/ζ 427.0632; найдено 427.0611. Ή ЯМР (400 МГц, СБС13) δ ррт: 8.19 (5, 1Н), 7.82 (ά, 1=9.39 Гц, 1Н), 7.31 (5, 1Н), 7.29 (5, 1Н), 6.94 (ά, 1=9.39 Гц, 1Н), 6.77 (5, 1Н), 6.40 (5, 1Н), 5.27 (5, 2Н), 3.86 (5, 3Н), 2.59 (5, 3Н).
Пример 207. 4-(((6-Метокси-2-(6-метилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-ил)бензофуран-4-ил)окси)метил)-2-(4-метилпиперазин-1 -ил)тиазол
В герметично закрытом сосуде 2-бром-4-(((6-метокси-2-(6-метилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-2ил)бензофуран-4-ил)окси)метил)тиазол (пример 205, 0.025 г, 0.053 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл) обрабатывали 1-метилпиперазином (8.85 мкл, 0.080 ммоль), и полученную в результате смесь нагревали при 80°С в течение 16 ч. Охлажденную реакционную смесь останавливали 1н. соляной кислотой (0.5 мл), и затем разделяли между дихлорметаном и насыщенным водным бикарбонатом натрия. Органическую фазу отделяли, промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом магния и концентрировали под вакуумом. Полученный остаток хроматографировали на силикагеле (ЕСО, элюирование с градиентом этилацетата в дихлорметане), и полученный материал растирали с этилацетатом с получением (после фильтрования и сушки под вакуумом) 0.016 г (60%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества. ЬС (метод А): 1.955 мин. НКМ8 (Е81;) рассчитано для С25Н2-Н-,О3,8 [М+Н]+ т/ζ: 491.1865; найдено 491.1876. Ή ЯМР (400 МГц, СБС13) δ ррт: 8.19 (5, 1Н), 7.82 (ά, 1=9.39 Гц, 1Н), 7.34 (5, 1Н), 6.94 (ά, 1=9.39 Гц, 1Н), 6.75 (5, 1Н), 6.63 (5, 1Н), 6.44 (5, 1Н), 5.13 (5, 2Н), 3.86 (5, 3Н), 3.54 (ΐ, 1=1.00 Гц, 4Н), 2.59 (5, 3Н), 2.54 (ΐ, 1=4.89 Гц, 4Н), 2.36 (5, 3Н).
Пример 208. 4-(((6-Метокси-2-(6-метилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-ил)бензофуран-4ил)окси)метил)-2-(4-(трифторметил)фенил)тиазол
208А. Этил 2-(4-(трифторметил)фенил)тиазол-4-карбоксилат о
Раствор 4-(трифторметил)бензотиоамида (3.00 г, 14.62 ммоль) в ТНР (45 мл) обрабатывали при 22°С раствором этил 3-бром-2-оксопропаноата (2.202 мл, 17.54 ммоль) в ТНР (5 мл), добавляя по каплям на протяжении 5 мин. Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, и затем ее нагревали с обратным холодильником в течение 18 ч. Охлажденную смесь разбавляли этилацетатом (200 мл), промывали насыщенным бикарбонатом натрия и солевым раствором,
- 187 026724 высушивали над безводным сульфатом магния и выпаривали. Остаток очищали с помощью КСО, используя 80 г колонку ΚΕΌΙδΕΡ® (от 30 до 100% ОСМ-гексаны) с получением целевого продукта в виде желтого твердого вещества (2.52 г, 57%). ΔΜδ (АРСЦ: рассчитано для С^НпР^О^ [М+Н]+ т/ζ 302.05, найдено 302.0. 'Н ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ ррт: 8.23 (5, 1Н), 8.14 (ά, 1=8.4 Гц, 2Н), 7.73 (ά, 1=8.4 Гц, 2Н), 4.47 (ς, 1=7.2 Гц, 2Н), 1.45 (ΐ, 1=7.2 Гц, 3Н).
208В. (2-(4-(Трифторметил)фенил)тиазол-4-ил)метанол
Раствор этил 2-(4-(трифторметил)фенил)тиазол-4-карбоксилата (2.00 г, 6.64 ммоль) в сухом диэтиловом эфире (120 мл) охлаждали до -78°С в атмосфере азота и затем обрабатывали твердым ЬШИ, (0.756 г, 19.9 ммоль) порциями на протяжении 5 мин. Через 3 ч при -78°С реакционную смесь останавливали добавлением по каплям этилацетата (10 мл) на протяжении 5 мин. Через 10 мин добавляли по каплям воду (1 мл) на протяжении 10 мин, затем 15% водный раствор №ГОН (1 мл) и, в заключение, добавляли еще воду (2.1 мл). Затем охлаждающую баню удаляли, и гетерогенную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин с получением белой суспензии. Суспензию затем фильтровали, и фильтровальный осадок промывали простым эфиром (200 мл). Объединенный фильтрат промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом магния и выпаривали с получением целевого продукта в виде белого твердого вещества (1.46 г, 85%). ΜΜδ (АРСЦ: рассчитано для С''Η9р3NΟδ [М+Н]+ т/ζ 260.028, найдено 260.0. 'Н ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ ррт: 8.07 (ά, 1=8.2 Гц, 2Н), 7.71 (ά, 1=8.2 Гц, 2Н), 7.28 (5, 1Н), 4.87 (ά, 1=5.5 Гц, 2Н), 2.31 (ΐ, 1=5.5 Гц, 1Н).
208С. 4-(Бромметил)-2-(4-(трифторметил)фенил)тиазол
К перемешанному раствору (2-(4-(трифторметил)фенил)тиазол-4-ил)метанола (0.500 г, 1.93 ммоль) в сухом ОСМ (20 мл) в атмосфере азота добавляли трибромид фосфора (0.37 мл, 3.86 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. После завершения смесь концентрировали, и концентрат разделяли между насыщенным водным бикарбонатом натрия и ОСМ. Органическую фазу отделяли, и водную фазу дважды подвергали обратной экстракции с ОСМ. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над М^О4 и концентрировали. Остаток очищали с помощью КСО, используя 40 г колонку ΚΕΟΙδΕΡ® (от 20 до 100% ОСМ-гексаны) с получением целевого продукта в виде белого твердого вещества (0.196 г, 32%). ΔΜδ (АРСГ): рассчитано для С11 Ι’ιΤΝΝδ [М+Н]+ т/ζ 321.94, найдено 321.9. 'Н ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ ррт: 8.05-8.11 (т, 2Н), 7.687.75 (т, 2Н), 7.39 (5, 1Н), 4.65 (5, 2Н).
Пример 208. 4-(((6-Метокси-2-(6-метилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-ил)бензофуран-4-ил)окси)метил)-2-(4 -(трифторметил) фенил)тиазол
Смесь 4-метокси-2-(6-метилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-ил)бензофуран-6-ола (пример 203В, 0.060 г, 0.20 ммоль) и 4-(бромметил)-2-(4-(трифторметил)фенил)тиазола (0.072 г, 0.22 ммоль) в ОМР (8 мл) обрабатывали К2СО3 (0.076 г, 0.55 ммоль), и полученную в результате гомогенную смесь перемешивали при 23°С в течение 1 ч с получением суспензии. Еще через 3 ч реакционную смесь разбавляли дихлорметаном (100 мл), промывали водой и солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом магния и выпаривали. Полученный в результате не совсем белый порошок суспендировали в ацетонитриле, обрабатывали ультразвуком, фильтровали и высушивали с получением указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества (0.090 г, 83%). ЬС (метод Р): 2.453 мин. ΜΜδ (АРО): рассчитано для С27Н20Р3НО^ [М+Н]+ т/ζ 537.11, найдено 537.1. 'Н ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ ррт: 8.20 (5, 1Н), 8.07-8.13 (т, 1=8.2 Гц, 2Н), 7.83 (ά, 1=9.4 Гц, 1Н), 7.70-7.75 (т, 1=8.2 Гц, 2Н), 7.48 (5, 1Н), 7.36 (5, 1Н), 6.95 (ά, 1=9.4 Гц, 1Н), 6.78 (άά, 1=2.0, 0.8 Гц, 1Н), 6.49 (ά, 1=2.0 Гц, 1Н), 5.39-5.45 (т, 2Н), 3.87 (5, 3Н), 2.60 (5, 3Н).
Пример 209. 2-(4-Хлорфенил)-4-(((6-метокси-2-(6-метилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-ил)бензофуран4-ил)окси)метил)тиазол
- 188 026724
209А. Этил 2-(4-хлорфенил)тиазол-4-карбоксилат
Соединение получали в соответствии с методикой, описанной в примере 208А. Сырой материал очищали с помощью 18СО, используя 120 г колонку РЕЭ18ЕР® (от 30 до 100% ОСМ-гексаны) с получением целевого продукта в виде желтого твердого вещества (3.18 г, 51%). ЬСМ8 (АРС1): рассчитано для С12Н„СШО28 [М+Н]+ т/ζ 268.01, найдено 268.0. Ή ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ ррт: 8.17 (5, 1Н), 7.96 (άά, 1=8.8, 4.8 Гц, 2Н), 7.44 (άά, 1=9.2, 4.8 Гц, 2Н), 4.46 (д, 1=7.0 Гц, 2Н), 1.44 (ΐ, 1=7.1 Гц, 3Н).
209В. (2-(4-Хлорфенил)тиазол-4-ил)метанол
Соединение получали в соответствии с методикой, описанной в примере 208В. Целевой продукт выделяли в виде желтого твердого вещества (2.51 г, 93%). ЬСМ8 (АРС1): рассчитано для С10Н9С1®О8 [М+Н]+ т/ζ 226.00, найдено 226.0. Ή ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ ррт: 7.87-7.91 (т, 2Н), 7.39-7.45 (т, 2Н), 7.21 (ΐ, 1=1.0 Гц, 1Н), 4.84 (ά, 1=5.7 Гц, 2Н), 2.31 (ΐ, 1=5.7 Гц, 1Н).
209С. 4-(Бромметил)-2-(4-хлорфенил)тиазол
Соединение получали в соответствии с методикой, описанной в примере 208С. Целевой продукт выделяли в виде белого твердого вещества (0.320 г, 83%). ЬСМ8 (АРС1): рассчитано для С10Н8ВгС1®О8 [М+Н]+ т/ζ 287.92, найдено 287.9. Ή ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ ррт: 7.90 (ά, 1=8.0 Гц, 2Н), 7.43 (ά, 1=8.0 Гц, 2Н), 7.32 (5, 1Н), 4.63 (5, 2Н).
Пример 209. 2-(4-Хлорфенил)-4-(((6-метокси-2-(6-метилимидазо[1,2-,]пиридазин-2-ил)бензофуран4-ил)окси)метил)тиазол
Соединение получали в соответствии с методикой, описанной в примере 208. Сырой материал очищали с помощью 18СО, используя 12 г колонку РЕЭ18ЕР® (от 20 до 100% ЕЮАс-ОСМ) и полученный желтый порошок суспендировали в ацетонитриле, обрабатывали ультразвуком, фильтровали и высушивали с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества (0.087 г, 85%). ЬС (метод А): 2.569 мин. ЬСМ8 (АРС1): рассчитано для С26Н20СШ4О38 [М+Н]+ т/ζ 503.09, найдено 503.1. Ή ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ ррт: 8.20 (5, 1Н), 7.92 (ά, 1=8.8 Гц, 2Н), 7.83 (ά, 1=9.4 Гц, 1Н), 7.44 (ά, 1=8.8 Гц, 2Н), 7.40 (5, 1Н), 7.36 (5, 1Н), 6.95 (ά, 1=9.4 Гц, 1Н), 6.78 (άά, 1=2.0, 0.8 Гц, 1Н), 6.48 (ά, 1=2.0 Гц, 1Н), 5.40 (5, 2Н), 3.87 (5, 3Н), 2.60 (5, 3Н).
Пример 210. 4-(((6-Метокси-2-(6-метилимидазо[1,2-,]пиридазин-2-ил)бензофуран-4-ил)окси)ме-
210А. Этил 2-(4-(трифторметокси)фенил)тиазол-4-карбоксилат
Соединение получали в соответствии с методикой, описанной в примере 208А. Остаток очищали с помощью 18СО, используя 80 г колонку КЕО18ЕР® (от 30 до 100% ОСМ-гексаны) с получением целевого продукта в виде белого твердого вещества (3.75 г, 87%). ЬСМ8 (АРС1): рассчитано для С13НПР^О38 [М+Н]+ т/ζ 318.03, найдено 318.0. !Н ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ ррт: 8.18 (5, 1Н), 8.06 (ά, 1=9.0 Гц, 2Н),
7.31 (ά, 1=9.0, 2Н), 4.46 (д, 1=7.0 Гц, 2Н), 1.44 (ΐ, 1=7.0 Гц, 3Н).
- 189 026724
210В. (2-(д-(Трифторметокси)фенил)тиазол-д-ил)метанол
ΗΟ'^Χ-'Ν
Соединение получали в соответствии с методикой, описанной в примере 208В. Целевой продукт выделяли в виде белого твердого вещества (2.63 г, 82%). ΜΜδ (АРС1): рассчитано для СпНдРЧОЧ [М+Н]+ т/ζ 276.02, найдено 276.0. 1Н ЯМР (СОС13, д00 МГц) δ ррт: (б, 1=8.1, 2Н), 7.29 (б, 1=8.1 Гц, 2Н), 7.22 (5, 1Н), д.8д (б, 1=5.5 Гц, 2Н), 2.д7 (1, 1=5.5 Гц, 1Н).
210С. д-(Бромметил)-2-(д-(трифторметокси)фенил)тиазол Вг-^Хг-Ν
Соединение получали в соответствии с методикой, описанной в примере 208С. Остаток очищали с помощью КСО, используя д0 г колонку КЕЭ^ЕР® (от 50 до 100% ЭСМ-гексаны) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0.078 г, 22%). Μ^^δ (АРС1): рассчитано для СпНВгР^ОЗ [М+Н]+ т/ζ 337.9д, найдено 338.0. 1Н ЯМР (СОС13, д00 МГц) δ ррт: 8.00 (б, 1=9.0, 2Н), 7.33 (5, 1Н), 7.30 (б, 1=9.0, 2Н), д.6д (5, 2Н).
Пример 210. д-(((6-Метокси-2-(6-метилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-ил)бензофуран-д-ил)окси)метил)-2-(д-(трифторметокси)фенил)тиазол
Соединение получали в соответствии с методикой, описанной в примере 208. Остаток очищали с помощью КСО, используя 12 г колонку КЕЭ^ЕР® (от 10 до 80% Е1ОАс-ОСМ), и полученный желтый порошок суспендировали в ацетонитриле, обрабатывали ультразвуком, фильтровали с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (0.079 г, 71%). ЬС (метод А): 2.5дд мин. Μ^^δ (АРС1): рассчитано для С27Н20РЧдОЧ [М+Н]+ т/ζ 553.11, найдено 553.1. 1Н ЯМР (СПС13, д00 МГц) δ ррт: 8.20 (5, 1Н), 8.02 (б, 1=9.0 Гц, 2Н), 7.83 (б, 1=9.2 Гц, 1Н), 7.д2 (5, 1Н), 7.36 (5, 1Н), 7.31 (б, 1=9.0 Гц, 2Н), 6.95 (б, 1=9.2 Гц, 1Н), 6.78 (5, 1Н), 6.д9 (б, 1=2.0 Гц, 1Н), 5.д1 (5, 2Н), 3.87 (5, 3Н), 2.60 (5, 3Н).
Пример 211. д-(((6-Метокси-2-(6-метилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-ил)бензофуран-д-ил)окси)метил)-2 -(пиридин-д -ил)тиазол
211А. Этил 2-(пиридин-д-ил)тиазол-д-карбоксилат
Соединение получали в соответствии с методикой, описанной в примере 208А. Остаток очищали с помощью КСО, используя 120 г колонку РЕЭ^ЕР® (от 30 до 80% Е1ОАс-гексаны) с получением целевого продукта в виде темно-красного масла (2.18 г, д3%). Μ^^δ (АРС1): рассчитано для СпНп^ОЧ [М+Н]+ т/ζ 235.05, найдено 235.1. 1Н ЯМР (СОС13, д00 МГц) δ ррт: 8.71-8.78 (т, 2Н), 8.28 (б, 1=0.8 Гц, 1Н), 7.85-7.91 (т, 2Н), д.д3-д.51 (т, 2Н), 1Л1-1Л8 (т, 3Н).
211В. (2-(Пиридин-д-ил)тиазол-д-ил)метанол но'
Раствор этил 2-(пиридин-д-ил)тиазол-д-карбоксилата (2.18 г, 9.31 ммоль) в Е1ОН (70 мл) в 250 мл колбе в атмосфере азота охлаждали до 0°С и обрабатывали №1ВНд (2.11 г, 55.8 ммоль), добавляя маленькими порциями на протяжении 10 мин. Через 10 мин при 0°С охлаждающую баню удаляли, и реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение 1 ч. Охлажденную смесь затем останавливали насыщенным водным ИНдС1 (15 мл) и перемешивали в течение еще 20 мин, перед тем как экстрагировали этилацетатом (100 мл). Органическую фазу промывали солевым раствором, высушивали над М^Од и концентрировали с получением рыжевато-коричневого твердого вещества, которое растирали в Е12О с получением продукта в виде белого порошка (1.20 г, 67%). Μ^δ (АРС1): рассчитано для С9Н9N2Οδ [М+Н]+ т/ζ 193.0д, найдено 193.1. Ή ЯМР (^МδΟ-б6, д00 МГц) δ ррт: 8.69 (б, 1=д.д, 2Н), 7.85 (б, 1=д.д, 2Н), 7.66 (б, 1=1.1 Гц, 1Н), 5.д7 (1, 1=5.7 Гц, 1Н), д.66 (бб, 1=5.7, 1.1 Гц, 2Н).
- 190 026724
Пример 211. 4-(((6-Метокси-2-(6-метилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-ил)бензофуран-4-ил)окси)метил)-2-(пиридин-4-ил)тиазол
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с общей методикой, описанной в примере 36. Сырой продукт очищали с помощью Т5СО, используя 12 г колонку ΚΕ^IδΕΡ® (от 0 до 15% МеОН-ЭСМ) и полученный желтый порошок суспендировали в СН3СН обрабатывали ультразвуком, фильтровали и высушивали с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества (0.079 г, 71%). ЬС (метод А): 2.392 мин. ЬСМ5 (АРСЕ): рассчитано для С25Н20Н5О38 [М+Н]+ т/ζ 470.12, найдено 470.2. 1Н ЯМР (СЭС13, 400 МГц) δ ррт: 8.70-8.79 (т, 2Н), 8.20 (5, 1Н), 7.817.87 (т, 3Н), 7.54 (5, 1Н), 7.36 (5, 1Н), 6.95 (4, 1=9.4 Гц, 1Н), 6.78 (5, 1Н), 6.48 (4, 1=1.6 Гц, 1Н), 5.43 (5, 2Н), 3.87 (5, 3Н), 2.60 (5, 3Н).
Пример 212. 2-(4-Фтортетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-4-(((6-метокси-2-(6-метилимидазо[1,2Ь]пиридазин-2-ил)бензофуран-4-ил)окси)метил)тиазол
К раствору 6-метокси-2-(6-метилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-ил)бензофуран-4-ола (пример 203В, 0.0285 г, 0.096 ммоль) и 4-(бромметил)-2-(4-фтортетрагидро-2Н-пиран-4-ил)тиазола (пример 119С, 0.027 г, 0.096 ммоль) в ОМР (2 мл) в атмосфере азота добавляли карбонат калия (0.0306 г, 0.222 ммоль), и полученную в результате реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2.5 ч. Сырую реакционную смесь затем разбавляли дихлорметаном, промывали водой и солевым раствором, высушивали над М§5О4, фильтровали и концентрировали. Полученный сырой остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (Гсо, 12 г картридж), элюируя с градиентом этилацетата в дихлорметане (от 0 до 100%). Продукт, полученный после колоночной хроматографии, растирали в этаноле, и твердое вещество отбирали путем фильтрования и высушивали под вакуумом с получением чистого указанного в заголовке соединения (0.034 г, 71%). ЬС (метод А): 2.306 мин. НКМ8 (Ε8Ι): рассчитано для (',11241ХО48 [М+Н]+ т/ζ 495.1502, найдено 495.1797. 1Н ЯМР (ВМ5О-46, 400 МГц) δ ррт: 2.03-2.15 (т, 2Н), 2.18-2.40 (т, 2Н), 2.54 (5, 3Н), 3.65-3.76 (т, 2Н), 3.81-3.89 (т, 2Н), 3.83 (5, 3Н), 5.34 (5, 2Н), 6.65 (4, 1=2.0 Гц, 1Н), 6.89-6.91 (т, 1Н), 7.19 (4, 1=9.4 Гц, 1Н), 7.28 (5, 1Н), 7.97 (5, 1Н), 8.01 (4, 1=9.0 Гц, 1Н), 8.54 (5, 1Н).
Примеры с 213 по 242.
Следующие дополнительные примеры были получены, выделены и проанализированы в соответствии с методиками, описанными выше.
При мер Структура Формула Рассчитанное [М+Н]+ т/ζ ВЭЖХ Время удерживания (мин)/ Метод ЬСМЗ [М+НГ т/ζ ЯМР
213 ?ж> Ν< СгбНмИдОдЗ 477.1591 2.179/А 477.1643 *Н ЯМР (СОСЬ) δ ррт 1 86-2.0 (т. 2 Н), 2.04 - 2.14 (т, 2 Н). 2.60 (δ, 3 Н). 3.28 (((,1=11 7, 3 .91 Гц, 1 Н), 3.57 (И, 1=11.7, 2.0 Гц, 2 Н), 3.87 (5, 3 Н), 4.05 - 4.15 (т, 2 Н), 5.32 (4,1=1.17 Гц, 2 Н), 6.45 (4,1=1.96 Гц, 1 Н), 6.76 (44, 1=1.96, 0.78 Гц, 1 Н), 6.94 (4,1=9.39 Гц, 1 Н), 7.29 (Ьг. δ, 1 Н), 7.33 (4, 1=0.78 Гц, 1 Н), 7.82 (4,1=9.39 Гц, 1 Н), 8.19(5. 1 Н).
- 191 026724
214 ,----X ΝΥ γ ΧνΧΤι Ι Λ—, 4Χν 'οΑΛο ΟΜβ σ27Η22Ν4θ45 499.1435 2.402 / Α 499.1487 Ή ЯМР (СОС1з) δ ррт 2 57 (δ, 3 Η), 3.84 (δ, 3 Η). 3.85 (δ, 3 Η). 5.36 (δ, 2 Η). 6.46 (4,1=1.92 Гц, 1 Η), 6.74 (Ьг. 4, 1 Η), 6.91 (4,1=9.3 Гц, 1 Η), 6 95 (Ьг. 4, 1=8.9 Гц, 2 Η), 7.29 (5, 1 Η), 7.33 (δ, 1 Η), 7.80 (4,1=9.3 Гц, 1 Η), 7.89 (Ьг. 4, 1=8.9 Гц, 2 Η), 8 17(5, 1 Η)
215 Υ'Ν^γ-Λ, Ν% кЛмНЛДо 0 ε24Η23Ν5θ48 478.1544 2.446 / Α 478.1565 Ή ЯМР (400 МГц, СОС1з) δ ррт 2.57 (δ, 3 Η). 3.45 - 3.49 (т, 4 Η), 3.80 - 3.83 (т. 4 Η), 3.83 (δ. 3 Η), 5.10 (δ, 2 Η). 6.42 (4.1=1 6 Гц, 1 Η), 6 63 (δ, ΙΗ), 6.72 (Ьг. 4, 1 Η), 6.91 (4,1=9.46 Гц, 1 Η), 7.31 (δ, 1 Η), 7.80 (4,1=9 46 Гц, 1 Η), 8.16 (δ, 1 Η).
216 Υ'Ν^γηΛ Ν% 1 у~о! С26Н27№045 506.1857 2.479 / Α 506.1874 ’НЯМР (400 МГц, СЭС1з) δ 8.19 (δ, ΙΗ), 7.82 (4,1 = 9.4 Гц, ΙΗ), 7.34 (δ, ΙΗ), 6.94 (4,1 = 9.4 Гц, ΙΗ), 6.75 (Ьг. 4, ΙΗ), 6 64 (δ, ΙΗ), 6 44 (4,1 = 2.0 Гц, ΙΗ), 5.13 (δ, 2Η), 3.86 (δ, 3Η), 3.71 - 3.83 (т, 4Η), 2.76 (44,1= 12.7, 11.2 Гц, 2Η), 2.60 (δ, ЗН), 1.27 (4,1 = 6.2 Гц, 6Н)
217 Υ'ν^γ-Λ Ν% кхМДА 0 €24Η23ΡΝ5Ο352 494.1315 2.487 / Α 494.1451 ’НЯМР (400 МГц, СЭС1з) δ ррт: 8.18 (δ, 1Н), 8 06 (4,1 = 9.4 Гц, 1Н), 7.56 (δ, 1Н), 7.09 (4,1 = 9.4 Гц, 1Н), 6.73 (Ьг. 4, 1Н), 6.66 (δ, 1Н), 6.47 (4,1 = 2.0 Гц, 1Н), 5.16 (δ, 2Н), 3.89 - 3.97 (т, 4Н), 3.86 (δ, ЗН), 2.75- 2.80 (т, 4Н), 2.64 (δ, ЗН).
218 Ν% ΥΥΧ οΥ^ο / γ I Υο €25Η25Ν5Ο45 492.17 2.386/А 492.1727 ’НЯМР (400 МГц, СОС1з) δ ррт: 8.18 (5, 1Н), 7.99 (4,1 = 9.2 Гц, 1Н), 7.50 (δ, 1Н), 7.05 (4,1 = 9.2 Гц, 1Н), 6.74 (Ьг. 4, 1Н),6.61 (δ, 1Н), 6.49 (4,1= 1.2 Гц, 1Н), 5.23 (δ. 2Н), 3.78 - 3.96 (т, 8Н). 3.86 (δ. ЗН). 2.63 (δ, ЗН), 2.10 - 2.15 (т. 2Н).
219 θ'Ύ'ε -,^,ν ν=/ у 7 У-/Т η /~ХО Ο-* €27Η2οΝ4055 513.1227 2.574 / Α 513.1281 ’Н ЯМР (400 МГц, ϋΜ8Ο-4ό) δ ррт: 8 54 (5, 1Н), 8.01 (4,1 = 9.2 Гц, 1Н), 7.83 (δ, 1Н), 7.46 - 7.55 (т, 2Н), 7.31 (4, 1 = 0.8 Гц, 1Н), 7.18(4,1 = 9.2 Гц, 1Н), 7.04 (4,1 = 8.2 Гц, 1Н), 6.89 (Ьг 4, 1Н), 6.67 (4,1 = 2.0 Гц, 1Н), 6.12 (δ, 2Н), 5.35 (δ. 2Н). 3.83 (δ, ЗН), 2.53 (δ. ЗН).
220 X ΥιΆχ-ν кл, «ΛΑςς, Ο_5Η22Ρ3Ν5045 546.1417 2.521 /А 546.1435 ’Н ЯМР (400 МГц, СОС1з) δ ррт: 8 18 (δ, 1Н), 7.82 (4,1 = 9.4 Гц, 1Н), 7.30 (з, 1Н), 6.93 (4,1 = 9.4 Гц, 1Н), 6.76 (5, 1Н). 6.49 (δ, 1Н). 5.14 (δ. 2Н). 3.87 (δ, ЗН). 3.80 - 3.85 (т. 4Н). 3.49 - 3.56 (т. 4Н). 2.59 (δ, ЗН).
221 ΥΥΥ Υν ΧΟΛΛΟ γγ | ν~-/ О*с Ο28Η22Ν4Ο58 527.1384 2.513/А 527.0872 ’Н ЯМР (400 МГц, СОС1з) δ ррт: 8.20 (δ, 1Н), 7.83 (4,1 = 9.0 Гц, 2Н), 7.73 - 7.77 (т, 1Н), 7.47 (Ьг. ΐ, 1 = 7.8 Гц, 1Н), 7.41 (δ, 1Н), 7.36 (δ, 1Н), 7.15 -7.22 (т, 1Н), 6.94 (4,1 = 9.0 Гц, 1Н), 6.77 (Ьг. 4, 1Н). 6.48 (4,1 = 1 6 Гц, 1Н), 5 40 (δ, 2Н). 3.87 (δ, ЗН). 2.60 (δ. ЗН). 2.35 (δ, ЗН).
222 ?Ύ% ν Υ 4>Ν Ο-Α θ^οΗ ί:2(Ή2ι1Ν4Ο48 485.1278 2.441/А 485.1284 ’Н ЯМР (400 МГц, ОМ8О-4б) δ ррт: 9.78 (5, 1Н), 8.54 (δ. 1Н). 8.02 (4.1 = 9.0 Гц, 1Н), 7.89 (δ, 1Н), 7.35 - 7.41 (т, 2Н), 7.26 - 7.35 (т, 2Н), 7.19 (4,1 = 9.0 Гц, 1Н), 6.84 - 6.93 (т, 2Н), 6.67 (4,1 = 2.0 Гц, 1Н), 5.38 (5, 2Н), 3.84 (δ, ЗН), 2.53 (5, ЗН).
223 ?Ύ'ε ____X Νΐ/ γ ΥΥ-/ίη ν οΑΑ'ο <ζΑ Υν7 0 \ 540.17 2.527/А 540.1686 ’Н ЯМР (400 МГц, СРС1з) δ ррт: 8.20 (δ, 1Н), 8.02 (4,1 = 8.2 Гц, 2Н), 7.83 (4, 1 = 9.4 Гц, 1Н), 7.52 (4,1 = 8.2 Гц, 2Н), 7.43 (5, 1Н), 7.36 (δ. 1Н). 6.94 (4.1 = 9.4 Гц, 1Н), 6.77 (Ьг. 4, 1Н), 6.49 (4,1 = 2.0 Гц, 1Н), 5.41 (δ, 2Н), 3.87(5, ЗН), 3.14 (Ьг. δ., ЗН), 3.02 (Ьг. δ., ЗН), 2.60 (δ, ЗН).
- 192 026724
- 193 026724
233 Υ'ϊΧχΑ Ν< С1 СззНтСШзОзЗ 504.0892 2.355/А 504.0892 ’Н ЯМР (400 МГц, СОСЬ) δ ррт: 8.97 (0,1 = 2.3 Гц, 1Н), 8.25 (00,1 = 8.2, 2.3 Гц, 1Н), 8.20 (5, 1Н), 7.83 (0,1 = 9.4 Гц, 1Н), 7.49 (8, 1Н), 7.44 (0,1 = 8.2 Гц, 1Н), 7.35 (δ, 1Н), 6.95 (0,1 = 9.4 Гц, 1Н), 6.78 (Ьг 0, 1Н), 6.48 (0,1 = 2.0 Гц, 1Н), 5.41 (5. 2Н), 3.87 (5, ЗН), 2.60 (5. ЗН).
234 -___Ν ζ-Α.. Ν=/ γ С У-Χι η Υ/ ο+Πθ /X й- 0 Ό27Η22Ν4Ο552 547.1104 2.250 / А 547.1126 ’НЯМР (400 МГц, СОСЬ) δ ррт: 8.17 - 8.21 (т, ЗН), 8 04 (0,1 = 8.2 Гц, 2Н), 7.83 (0,1 = 9.4 Гц, 1Н), 7 52 (Ьг. з, 1Н), 7.36 (з, 1Н), 6.95 (0,1 = 9.4 Гц, 1Н), 6.78 (Ьг. 0. 1Н), 6.49 (ОД = 1 6 Гц, 1Н), 5.43 (5. 2Н). 3.88 (8, ЗН), 3.11 (5. ЗН). 2.60 (5.3Н).
235 ?χχ ΑηΛΛ ζ) €25Η23Ρ2Ν5Ο35 512.149 2.339/А 512.2 ’Н ЯМР (СОС1з, 400 МГц) δ ррт: 8.19 (5, 1Н), 7.82 (0,1 = 9.4 Гц, 1Н), 7.34 (5, 1Н), 6.94 (0,1 = 9.4 Гц, 1Н), 6.75 (з, 1Н), 6.66 (8, 1Н), 6.45 (0,1 = 2.0 Гц, 1Н), 5.12 (5. 2Н), 3.86 (5, ЗН), 3.65 - 3.73 (т, 4Н). 2.60 (8, ЗН). 2.04 - 2.19 (т, 4Н).
236 рА ΝΑ ΝΧ у/Ίι ί ' У-Х Ο-Χ,Χο /Ν~\ 1 Άθ Λ«δ. ° СН3 €25Η26ΝόΟ552 555.1484 2.205/С 555.1492 ’Н ЯМР (СОС1з, 400 МГц) δ ррт: 8.54 (8, 1Н), 8.01 (0,1 = 9.2 Гц, 1Н), 7.27 (0, 1 = 0.8 Гц, 1Н), 7.19 (0,1 = 9.2 Гц, 1Н), 7.03 (5, 1Н), 6.87 (з, 1Н), 6.59 (0,1 = 2.0 Гц, 1Н), 5.09 (5, 2Н), 3 82 (5, ЗН), 3 51 - 3.59 (т, 4Н). 3.22 - 3.29 (т. 4Н), 2.92 (5. ЗН). 2.54 (5, ЗН).
237 я Α л ЦЧ Υ Г2 0 Ό3ΐΗ27Ν7θ552 642.1593 2.344/С 642.1605 ’Н ЯМР (СЭС1з. 400 МГц) δ ррт: 8 17 (5. 1Н). 7.85 - 7.94 (т. 5Н), 7.65 (Ьг. 5., 1Н), 7.18 (ОД = 9.8 Гц, 1Н),6.71 (8, 1Н),6.68 (5, 1Н), 6.42 (ОД = 1 6Гц, 1Н), 5.07 (8, 2Н), 3.84 - 3.88 (т, ЗН), 3.64 - 3.70 (т, 4Н), 3.20 - 3.25 (т, 4Н), 2.67 (5, ЗН).
238 х° XX Ъ^Ч ν° X Ζ 0 €26Η27Ν5Ο45 506.1862 2.214/С 506.1864 ’НЯМР (СЭС1з, 400 МГц) δ ррт: 8.17 (5, 1Н), 7 81 (0Д = 9 2 Гц, 1Н), 7 28 (5, 1Н), 6.93 (0,1 = 9.2 Гц, 1Н), 6.74 (8, 1Н), 6.53 (0,1 = 2.0 Гц, 1Н), 5.06 (8, 2Н), 3.87 (8, ЗН), 3.79 - 3.85 (т, 4Н), 3.42 - 3.48 (т, 4Н), 2.79 (ц, 1 = 7.4 Гц, 2Н), 2.59 (5, ЗН), 1.23 (ΐ, 1 = 7.4 Гц, ЗН).
239 __Р о'^А'^Ч—-л Л ^~8 олло- С2бН24р2М4Оз8 511.1615 2.509/Р 511.1652 ’Н ЯМР (ϋΜδΟ-Οό, 400 МГц) δ ррт: 8.54 (5, 1Н), 8.01 (0,1 = 9.4 Гц, 1Н), 7.74 (5, 1Н), 7.26 (0,1 = 0.8 Гц, 1Н), 7.19 (0.1 = 9.4 Гц, 1Н), 6.88 (0,1 = 0.8 Гц, 1Н),6.63 (0Д= 1.6 Гц, 1Н), 5.29 (з, 2Н), 3.83 (8, ЗН), 3.25 (т, 1Н), 2.54 (8, ЗН), 2.19 - 1.92 (т, 6Н), 1.77 (т, 2Н).
240 С1 /~^νκ2Σ7 ΥΝ-Ν^γηΛΧΑ^ XX/ (τνγ С31Н27С1М4О45 587.1520 2.009/Р 587.1564 ’Н ЯМР (ϋΜδΟ-Οό, 400 МГц) δ ррт: 8.53 (8, 1Н), 8.01 (0,1 = 9.4 Гц, 1Н), 7.80 (8, 1Н), 7.43 - 7.35 (т, ЗН), 7.30 (01.1 = 2.0, 7.0 Гц, 1Н), 7.26 (0,1 = 0.8 Гц, 1Н), 7.19 (ОД = 9.4 Гц, 1Н), 6.88 (т. 1Н), 6.65 (0,1 = 2.0 Гц, 1Н), 5.32 (δ, 2Н). 3.82 (5, ЗН). 3.74 (т, 2Н). 3.56 (т. 2Н), 2.60 (т, 2Н), 2.54 (8, ЗН), 2.35 (т, 2Н).
241 С1 /Ч УхмЧ^А'0 4Χν 'ο-νν СмН25С1К4О48 573.1363 2.564/ Р 573.1397 ’Н ЯМР (ϋΜδΟ-Об, 400 МГц) § ррт: 8.54 (5. 1Н). 8.01 (0,1 = 9.4 Гц, 1Н), 7.77 (5. 1Н). 7.41 (5, 4Н), 7.26 (δ. 1Н). 7.19 (0,1 = 9.4 Гц, 1Н), 6.88 (0,1 = 0.8 Гц, 1Н), 6.63 (0, 1 = 2.0 Гц, 1Н), 5.28 (з, 2Н), 4.59 (0,1 = 8.6 Гц, 1Н), 4.12 (0,1 = 8.6 Гц, 1Н), 3.97 - 3.88 (т, 1Н), 3.82 (8, ЗН), 3.00 (т, 1Н), 2.58 (т, 1Н), 2.54 (8, ЗН).
- 194 026724
Примеры с 243 по 286 получали в соответствии со следующей методикой:
2-Бром-4-(((6-метокси-2-(6-метилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-ил)бензофуран-4-ил)окси)метил)тиазол (пример 205, 15 мг, 0.031 ммоль) в диоксане (0.6 мл) добавляли в колбу Уитона (16х 100 мм), которая содержала амин (0.108 ммоль) и мешалку. Затем в раствор добавляли бутоксид калия (8.1 мг, 72 мкмоль) и аддукт палладий-хлор(2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-три-1-пропил-1,1'-бифенил)[2-(2-аминоэтил)фенил] палладий(П) метил-трет-бутил простого эфира (2.1 мг, 2.9 мкмоль). Все колбы закрывали и нагревали при 105°С в нагревательном блоке на протяжении ночи. Все образцы высушивали в потоке азота, растворяли в ЭМР (1.0 мл), фильтровали с помощью фильтра \¥Иа1тап 0.45 ит РУЭР и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ.
Примеры с 287 по 317 получали в соответствии со следующей методикой:
НАТИ (9.71 мг, 26 мкмоль) и О1РЕА(14 мкл, 79 мкмоль) добавляли к раствору 4-(4-(((6-метокси-2(2-метоксиимидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол-6-ил)бензофуран-4-ил)окси)метил)тиазол-2-ил)бензойной кислоты (пример 39Ώ, 10.5 мг, 20 мкмоль) в ЭМР (0.6 мл) в колбе Уитона (16х 100 мм). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин, и затем добавляли раствор амина (200 мкмоль) в ЭМР, и колбу закрывали и встряхивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Сырую реакционную смесь очищали с помощью препаративной ВЭЖХ.
В структурах, приведенных ниже для примеров с 243 по 317, -О, присоединенный к атому углерода, используется для обозначения группы -ОН. Аналогичным образом, в структурах, приведенных ниже для примеров с 243 по 317, Ν, присоединенный к атому углерода, используется для обозначения фунциональной группы 0Н.
243 Ο ι0· 520.61 521.23 2.50 Ο
к
244 У Υ' Ο χ X —χ ΛΎ 520.61 521.23 4.12 Ο
245 ϊίΎ 498.57 499.19 2.64 Η
Υ '‘Ν'' ζ οΖΖ V ίΛ Ν
0
246 ''Ν'' ζ ΓΖζ 523.61 524.24 3.03 0
к 0
/ 0 \
247 Ζ— / > Υ _/ ζ Γ0 Υ π 554.63 553.34 4.45 0
0 Ύ, Ν
- 195 026724
- 196 026724
263 \ χΝχ У У/ N СУ пУ Уу О 553.64 554.01 3.27 Н
-\
264 ?х®· У Ν\ Ν А 512.59 513.26 4.73 О
ΧΝ' у ν X У
у \>-УУох
265 ?У: Р г X 519.53 520.19 3.33 н
Λ ν—к
У^ У' %_ Уз ν
чоУУо-^
266 ?У) Р' г л 515.57 516.23 3.36 н
1 N-\
У^ У' уУ ы X У
У/У У νΤΑζ
267 ?хД д 497.58 498.22 4.59 О
У^ ΧΝ' У^ хУ Ν--\ УУ ν
уУ У УА/
268 \ ^-ΝУ^ Ν' ΡΡί 587.10 587.17 3.68 н
УУчУ Г >
УхУ N о'ХР''' -ν' \ о
У С1
269 \ χΝ4 -х Г ΐ'Χ^Ζ рр· У у 540.65 541.27 3.22 н
О' УУх ί х Ух
270 .Ν. СУ 567.67 568.26 2.86 н
г ϊ'Λ—/’ 1У /У
У>Уу/ О' АУ у/ -О
271 ?у? 503.63 504.05 3.74 н
X N-\
ух ГУ -УУ /
У^Х ^У Ч-
272 \ ^-Ν. СУ. 1 N--к 493.56 494.24 3.11 н
ΥΆ- -уУ / '
‘'УТ оЛХо/ X ___-
273 ?У) 560.68 561.02 2.77 н
\ Ζ— / > УУУ Г >
Ух^ ν <ΑΑΟ Ζ Ч- л /У
У°
274 СЫга1 ?У) 475.57 476.04 3.31 н
\ ^Ν У N—к
У5 _уУ Ν- λ
у УУ У-УУ .,· к /
- 197 026724
275 СЫга1 \ ✓Ν. Ν ΑχΑ θγκ 475.57 476.06 3.31 Η
'Ν Υη Υ чо ΑΛΟ/ χΧ/
276 ίΎΖ 504.61 505.24 4.34 0
\ Υ ^ΝΆ\ , 1 Ν-\ Τη Ρ ν
ο Υν Υ ν' X
277 X .Ν. ΓΌ 491.57 492.22 4.38 С
Γ5, Ν Ά > τ Τί / X
ЧАД ο ΡΡ0^ Ρ ο'
278 ΓΑ 501.61 502.24 3.52 Η
Υ ΊίΊ / Υ
Υ''©/ ο Υχ Д Υ 7
279 χ Αχ Ν' Ύ X? <Χ1 / 435.51 436.21 2.88 Η
ΑχΑ ^Ν
280 ΧχΥ 463.56 464.06 3.30 Η
\ XX Υ- γ_ Α Ν—\ Χι Ί Г
ΑχΑ= Ν οΑΑ©
281 □ ύ γ -δ 540.63 541.16 4.37 0
.Ν. _ \ ν'χχ _Α •Κί ν ©-К -Υ -% Ν
α/τι θ' Ύ
282 οχχ © У —\ -ρ 516.56 517.18 4.65 0
X χΝχ —. ΧΑ ΥΎχ _/ χΧ Ν—\ Αχ τΥΥ ν-Ύ 1 1 Ν
Ο/^Ν 0- Υ./
283 7γ> α 513.58 514.21 3.17 Η
/Ν. γΑ Ά _ζ ^Υ ΝΆ,
0/01 0' Α 0
284 χΝχ . ΐΆ’ 588.09 587.96 3.62 Η
Α ^ΝΆν_ Ρ ][ Ί Π
θ' Α,·/ Υν
1 0 ^,α
285 ,Ν. X 567.67 568.24 4.60 0
Υ ΆΎ\_ Α Α Ί Π
4/7ΐ 0' Υ/ Υ\ χ
χ <
286 νγ 560.68 561.28 2.77 Η
Α. 'κ ΝΑ\_ / Α Α
Χζ^Ν 0 ΥΥ Υ,ί Г )
287 ,0 603.723 604.4 3.38 Η
? ЗГ X—/ ' \ Η
^χγ- к ί Υ / \
\ 0-- γ ο ( Υ,ν Υ
288 ,Ο 586.6521 587.4 3.04 Η
ΥτΆ Ρ Υ
\ _7 0—\ ΆΎ^ Υ Α А^х Аэ Α -ί/ Ν'''
δ 0 Υχχ νΞ
- 198 026724
- 199 026724
305 ЧТУЧп ‘ Ο'ΥΥΧΟ/ 615.6137 616.5 4.35 0
306 чеки фо 561.6423 562.4 4.20 0
307 ггхкч чхучхч ’ А —-Ν \ 604.7108 605.5 4.04 0
308 /=\ ίί χ°γχνγΛ 3 4 ζ 575.6692 576.4 4.27 0
309 ГгХЧЧ 603.723 604.5 4.54 0
310 ΐΊΧΚ ТУАТП. ’ X δ-'-Ύ'ΐ \ 589.6961 590.5 4.37 С
311 714.7029 601.5 4.12 0
312 615.734 616.4 4.53 0
313 αΚΚΚΚ чжАЧ; 643.7877 644.4 4.68 0
314 601.7071 602.3 4.45 С
315 ГЧЧСИ 573.6533 574.3 4.26 0
316 613.7181 614.4 4.45 С
317 ο^ν /=4 // ΚΧΕΚιΥ^Υό 615.734 616.3 4.50 0
Пример 318. Меченный тритием 2-метокси-6-(6-метокси-4-((2-фенилтиазол-4-ил)метокси)бензофуран-2-ил)имидазо[2,1-Ъ][1,3,4]тиадиазол
В колбу Тп-зогЪег с мешалкой загружали 2-метокси-6-(6-метокси-4-((2-фенилтиазол-4ил)метокси)бензофуран-2-ил)имидазо[2,1-Ъ][1,3,4]тиадиазол (пример 3, 0.50 мг, 1.02 мкмоль) и катализатор Крабтри (((8Р-4)-трис-(циклогексил)фосфан[(1-2-п:5-6-п)циклоокта-1,5-диен]пиридиниридий гексафторидофосфат) (2.3 мг, 2.86 мкмоль). К смеси добавляли СН2С12 (0.50 мл) с помощью шприца. Колбу присоединяли к Тп-зогЬег и подвергали циклам заморозки, действию насоса и оттаивания для удаления растворенных газов. К реакционной смеси добавляли 1.0 С1 газообразного трития, и смесь перемешивали при комнатной температуре. Через 18 ч СН2С12 удаляли с помощью роторного испарителя. Сырой про- 200 026724 дукт растворяли в этаноле, и лабильный тритий был заменен по мере того, как этанол удаляли с помощью роторного испарителя. Эту процедуру повторяли еще два раза. Сырой продукт растворяли в 5.0 мл этанола. Аликвоту сырой смеси (20 мкл) разбавляли в 5.0 мл этанола. Аликвоту 20 мкл этого разбавленного раствора считали с помощью Биций δс^η1^11а1^оη СоипБпд (жидкостно-сцинтилляционного измерения активности), и было показано присутствие 207 тС1 меченного тритием материала. Анализ ВЭЖХ ^ΟΙΤΕ^® 1100 ВЭЖХ с Ве1аКат радиохимическим детектором, колонка=ΡΗΕNΟΜΕNΕX® Ьипа 5 игп С18(2), 250x4.6 мм; подвижная фаза А=100 вода: 1 ТРА, подвижная фаза В=1000 ацетонитрил: 1 ТРА. Градиент=0 мин 90% В, 8 мин 90% В, 15 мин 100% В, скорость потока=1.0 мл/мин) показал смесь сырого продукта, содержащую 8.5% целевого продукта (время удерживания=6.4 мин). Сырой продукт очищали с помощью полупрепаративной ВЭЖХ ^Ο^ΕΝΈ® 1100 ВЭЖХ, колонка=ΡΗΕNΟΜΕNΕX® Ьипа, 5 ит С18(2), 10x250 мм, подвижная фаза А=700 СН3С№300 вода с 0.1% ТРА, подвижная фаза В=МеОН, градиент=0 мин 100% А, 25 мин 100% А, 30 мин 100% В, Скорость потока=4.0 мл/мин, ИУ детектирование при 305 нМ. Фракции, содержащие продукт, собирали с временем удерживания между 20.2 и 23.5 мин. Собранные фракции объединяли, и растворитель удаляли с помощью роторного испарителя. Полученный в результате продукт растворяли в 8.5 мл смеси 90:10 этанол:вода с получением 1.0 тСПмл раствора, общее значение 8.5 тСТ Анализ ВЭЖХ/Рад (система АΟI^ΕNТ® 1100 ВЭЖХ, колонка=ΡΗΕNΟΜΕNΕX® Ьипа 5 ит С18(2), 4.6x150 мм, подвижная фаза А=вода 1000:1 ТРА, подвижная фаза О=ацетонитрил. Градиент=0 мин 65% Ό, 20 мин 65% Ό, 25 мин 100% Ό, 35 мин 100% Ό, скорость потока=1.2 мл/мин; ИУ детектирование при 305 нМ, время удерживания=11.95 мин, 99.74% радиохимически чистый. Анализ ^.'^δ (+ ион) показал ιη/ζ=491/492/493/494/495/486/497/498/499. Удельную радиоактивность определяли с помощью ^.'^δ путем сравнения с анализом ^.'^δ немеченного примера 3, и она имела значение 42.5 О/ммоль. 3Н-ЯМР (320 МГц, ^ΜδΟ-^6) δ 8.02 (к, Т), 7.09 (к, Т).
Биология.
Термин антагонист РАК4 означает ингибитор агрегации тромбоцитов, который связывает РАК4 и ингибирует расщепление и/или передачу сигнала РАК4. Как правило, активность РАК4 снижается зависимым от дозы образом по меньшей мере на 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 или 100% по сравнению с такой активностью в контрольной клетке. Контрольная клетка представляет собой клетку, которая не была обработана соединением. Активность РАК4 определяется любым стандартным способом в данной области, включая способы, описанные в данной работе (например, мобилизация кальция в экспрессирующих РАК4 клетках, агрегация тромбоцитов, аналитическое определение активации тромбоцитов, например мобилизация кальция, р-селектин или высвобождение СО40Б, или тромбоз и модели гемостаза). Термин антагонист РАК4 также включает соединение, которое ингибирует как РАК1, так и РАК4. Желательным является найти соединения с преимущественными или улучшенными характеристиками по сравнению с известными антитромбоцитарными средствами в одной или более из следующих категорий, которые даны как примеры, и не предполагают ограничений: (а) фармакокинетические свойства, включая пероральную биологическую доступность, период полувыведения и очищение; (Ь) фармацевтические свойства; (с) условия дозирования; (й) факторы, которые снижают колебания между минимальной и максимальной концентрациями препарата; (е) факторы, которые увеличивают концентрацию активного средства на рецепторе; (Т) факторы, которые уменьшают подверженность клиническому межвзаимодействию лекарственных средств; (д) факторы, которые снижают возможность вредных побочных эффектов, включая избирательность в сопоставлении с другими биологическими целями; (Ь) улучшенный терапевтический индекс с меньшей предрасположенностью к кровотечению и (ί) факторы, снижающие производственные затраты или повышающие возможность реализации.
Термин соединение, используемый здесь, означает химическое соединение, имеющее природное или искусственное происхождение. Соединения могут включать, например, пептиды, полипептиды, синтетические органические молекулы, встречающиеся в природе органические молекулы, молекулы нуклеиновой кислоты, молекулы пептидной нуклеиновой кислоты и их компоненты и производные.
Используемый здесь термин пациент охватывает все млекопитающие виды.
Используемый здесь термин субъект относится к любому человеческому или не человеческому организму, который потенциально может получить пользу от лечения антагонистами РАК4. Примеры субъектов включают людей любого возраста, имеющих факторы риска сердечно-сосудистого заболевания, или пациентов, которые уже испытали приступ сердечно-сосудистого заболевания. Общие факторы риска включают, но не ограничиваются ими, возраст, мужской пол, повышенное кровяное давление, курение или историю курения, высокий уровень триглицеридов, высокий уровень общего холестерина или БОБ холестерина.
В некоторых вариантах осуществления субъект относится к биологическому типу, имеющему двойной набор РАЮ/РАЮ тромбоцитарных рецепторов. Используемый здесь термин двойной набор РАЮ/РАК тромбоцитарных рецепторов означает, что субъект экспрессирует РАК1 и РАК4 в тромбоцитах или их предшественниках. Примеры субъектов, имеющих двойной набор РАЮ/РАК тромбоцитарных рецепторов включают людей, приматов и морских свинок.
В других вариантах осуществления субъект представляет собой субъект, имеющий двойной набор
- 201 026724
РАК3/РАК4 тромбоцитарных рецепторов. Используемый здесь термин двойной набор РАК3/РАК4 тромбоцитарных рецепторов означает, что субъект экспрессирует РАК3 и РАК4 в тромбоцитах или их предшественниках. Примеры субъектов, имеющих двойной набор РАК3/РАК4 тромбоцитарных рецепторов включают грызунов и кроликов.
Используемый здесь термин лечение предусматривает лечение болезненного состояния у млекопитающего, в особенности у человека, и включает: (а) ингибирование болезненного состояния, т.е. остановку его развития; и/или (Ь) облегчение болезненного состояния, т.е. вызывание обратного развития болезненного состояния.
Используемый здесь термин профилактика или предотвращение означает предупредительное лечение субклинического болезненного состояния у млекопитающего, в особенности у человека, предназначенное для снижения вероятности появления клинического болезненного состояния. Пациенты для предупредительной терапии выбираются на основе факторов, которые, как известно, увеличивают риск клинического болезненного состояния по сравнению с общей популяцией. Профилактические методы лечения могут разделяться на (а) первичную профилактику и (Ь) вторичную профилактику. Первичная профилактика определяется как лечение субъекта, который еще не обнаруживает клинического болезненного состояния, тогда как вторичная профилактика определяется как предупреждение вторичного проявления того же самого или подобного клинического болезненного состояния.
Используемое здесь выражение снижение риска означает лечение, которое снижает степень развития клинического болезненного состояния. Как таковые, первичная и вторичная профилактическая терапия представляют собой примеры снижения риска. Терапевтически эффективное количество предназначено для включения количества соединения по настоящему изобретению, которое является эффективным при введении его одного или в комбинации, чтобы ингибировать и/или противодействовать РАК4 и/или предупредить или лечить расстройства, перечисленные здесь. В случае применения в комбинации, термин относится к объединенным количествам активных ингредиентов, которые приводят в результате к профилактическому или терапевтическому эффекту, когда вводятся в комбинации, последовательно или одновременно.
Термин тромбоз, используемый здесь, относится к образованию или присутствию тромба (тромбов) в кровеносном сосуде, что может вызвать ишемию или инфаркт тканей, которые обеспечиваются этим сосудом. Термин эмболия, используемый здесь, относится к внезапной блокировке артерии сгустком или инородным материалом, который был принесен к ее стенке потоком крови. Термин тромбоэмболия, используемый здесь, относится к закупорке кровеносного сосуда тромбоцитарным материалом, принесенным потоком крови с места его происхождения, чтобы закупорить другой сосуд. Термин тромбоэмболические осложнение включает в себя как тромбоцитарное, так и эмболическое осложнения (описанные выше). Термин тромбоэмболические осложнения, используемый здесь, включает артериальных сердечно-сосудистых тромбоэмболических осложнений, венозные сердечно-сосудистые или цереброваскулярных тромбоэмболических осложнений, и тромбоэмболических осложнений в камерах сердца или в периферической части системы кровообращения. Термин тромбоэмболические осложнения, используемый здесь, также включает специфические осложнения, выбранные из, но не ограниченные ими, нестабильной стенокардии или других острых коронарных синдромов, предсердной фибрилляции, первичного или повторного инфаркта миокарда, внезапной коронарной смерти, транзиторной ишемической атаки, инсульта, атеросклероза, окклюзионной болезни периферических артерий, венозного тромбоза, тромбоза глубоких вен, тромбофлебита, артериальной эмболии, тромбоза коронарной артерии, церебрального артериального тромбоза, церебральной эмболии, почечной эмболии, легочной эмболии, и тромбоза, возникшего вследствие использования медицинских имплантатов, приборов или процедур, при которых кровь подвергается воздействию искусственных поверхностей, что вызывает тромбоз. Медицинские имплантаты или устройства включает, но не ограничиваются ими: искусственные клапаны, постоянные катетеры, стенты, оксигенаторы крови, шунты, порты сосудистого доступа, вентрикулярные вспомогательные устройства и искусственные сердца или сердечные камеры и сосудистые трансплантаты. Процедуры включают, но не ограничиваются ими: сердечно-легочное шунтирование, чрескожное коронарное вмешательство и гемодиализ. В другом варианте осуществления термин тромбоэмболические осложнения включает острый коронарный синдром, мозговой инсульт, тромбоз глубоких вен и легочную эмболию. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения тромбоэмболического осложнения, где тромбоэмболическое осложнение выбрано из нестабильной стенокардии, острого коронарного синдрома, предсердной фибрилляции, инфаркта миокарда, транзиторной ишемической атаки, инсульта, атеросклероза, окклюзионной болезни периферических артерий, венозного тромбоза, тромбоза глубоких вен, тромбофлебита, артериальной эмболии, тромбоза коронарной артерии, церебрального артериального тромбоза, церебральной эмболии, почечной эмболии, легочной эмболии, и тромбоза, возникшего вследствие использования медицинских имплантатов, приборов или процедур, при которых кровь подвергается воздействию искусственных поверхностей, что вызывает тромбоз. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения тромбоэмболического осложнения, где тромбоэмболическое осложнение выбрано из острого коронарного синдрома, инсульта, венозного тромбоза, предсердной фибрилляции, и тромбоза, полученного в резуль- 202 026724 тате использования медицинских имплантатов и устройств.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу первичной профилактики тромбоэмболического осложнения, где тромбоэмболическое осложнение выбрано из нестабильной стенокардии, острого коронарного синдрома, предсердной фибрилляции, инфаркта миокарда, внезапной коронарной смерти, транзиторной ишемической атаки, инсульта, атеросклероза, окклюзионной болезни периферических артерий, венозного тромбоза, тромбоза глубоких вен, тромбофлебита, артериальной эмболии, тромбоза коронарной артерии, церебрального артериального тромбоза, церебральной эмболии, почечной эмболии, легочной эмболии, и тромбоза, возникшего вследствие использования медицинских имплантатов, приборов или процедур, при которых кровь подвергается воздействию искусственных поверхностей, что вызывает тромбоз. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу первичной профилактики тромбоэмболического осложнения, где тромбоэмболическое осложнение выбрано из острого коронарного синдрома, инсульта, венозного тромбоза и тромбоза, полученного в результате использования медицинских имплантатов и устройств.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу вторичной профилактики тромбоэмболического осложнения, где тромбоэмболическое осложнение выбрано из нестабильной стенокардии, острого коронарного синдрома, предсердной фибрилляции, повторного инфаркта миокарда, транзиторной ишемической атаки, инсульта, атеросклероза, окклюзионной болезни периферических артерий, венозного тромбоза, тромбоза глубоких вен, тромбофлебита, артериальной эмболии, тромбоза коронарной артерии, церебрального артериального тромбоза, церебральной эмболии, почечной эмболии, легочной эмболии, и тромбоза, возникшего вследствие использования медицинских имплантатов, приборов или процедур, при которых кровь подвергается воздействию искусственных поверхностей, что вызывает тромбоз. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу вторичной профилактики тромбоэмболического осложнения, где тромбоэмболическое осложнение выбрано из острого коронарного синдрома, инсульта, предсердной фибрилляции и венозного тромбоза.
Термин мозговой инсульт, используемый здесь, относится к эмболическому мозговому инсульту или атеротромботическому мозговому инсульту, обусловленному окклюзионным тромбозом общей сонной артерии, внутренней сонной артерии или внутрицеребральных артерий.
Следует отметить, что тромбоз включает окклюзию сосудов (например, после шунтирования) и повторную окклюзию (например, во время или после чрезкожной чрезпросветной коронарной ангиопластики). Тромбоэмболические осложнения могут быть результатом состояний, включая, но не ограничиваясь ими, атеросклероз, оперативное вмешательство или хирургические осложнения, продолжительную иммобилизацию, артериальную фибрилляцию, врожденную тромбофилию, злокачественные новообразования, диабет, действия медикаментов или гормонов и осложнения при беременности.
Тромбоэмболические осложнения часто ассоциируются с пациентами с атеросклерозом. Факторы риска для атеросклероза включают, но не ограничиваются ими, мужской пол, возраст, повышенное кровяное давление, липидные расстройства и сахарный диабет. Факторы риска для атеросклероза являются в то же самое время факторами риска для осложнений атеросклероза, т.е. тромбоэмболических осложнений.
Аналогичным образом, артериальная фибрилляция часто ассоциируется с тромбоэмболическими осложнениями. Факторы риска для артериальной фибрилляции и последующих тромбоэмболических осложнений включают сердечно-сосудистое заболевание, ревматическое заболевание сердца, неревматическое заболевание митрального клапана, гипертоническое сердечно-сосудистое заболевание, хроническое легочное заболевание и ряд различных нарушений сердечной деятельности, а также тиреотоксикоз.
Сахарный диабет часто ассоциируется с атеросклерозом и тромбоэмболическими осложнениями. Факторы риска для более общего типа 2 включают, но не ограничиваются ими, семейный анамнез, ожирение, физическую инертность, расовую/этническую принадлежность, нарушенную ранее гликемию натощак или тест толерантности к глюкозе, прошлый гестационный сахарный диабет или родоразрешение большой ребенок, гипертонию, низкий холестерин-ЛПВП и синдром поликистозного яичника. Тромбоз ассоциируется с различными типами опухолей, например рак поджелудочной железы, рак молочной железы, опухоли головного мозга, рак легкого, рак яичника, рак простаты, злокачественные опухоли желудочно-кишечного тракта и лимфома Ходжкина и неходжкинская лимфома. Недавние исследования навели на мысль, что частота рака у пациентов, страдающих тромбозом, отражает частоту конкретного типа рака в общей популяции (Ьеуйаи, Ν. еΐ а1., Меά^с^ηе (ВаШтоге), 78(5):285-291 (1999); Ьеуше М. еΐ а1., Ν. Еп§1. 1. Ме±, 334(11):677-681 (1996); В1от, !Ш. е1 а1., 1АМА, 293(6):715-722 (2005)). Таким образом, наиболее обычными типами рака, ассоциированного с тромбозом у мужчин, являются рак простаты, колоректальный рак, рак мозга и рак легкого и у женщин рак молочной железы, рак яичника и рак легкого. Наблюдаемая скорость развития венозной тромбоэмболии (УТЕ) у больных раком является значительной. Различные темпы развития УТЕ у пациентов с различными типами опухолей, скорее всего, связаны с выбором популяции пациентов. Раковые больные с риском тромбоза могут обладать любым или всеми из следующих факторов риска: (ί) стадия рака (например, наличие метастазов), (ίί) присутствие центральных венозных катетеров, (ίίί) хирургическая и противораковая терапия, включая химиотерапию, и (ίν) гормоны и антиангиогенные препараты. Таким образом, общим для клинической практики является
- 203 026724 лечение пациентов, имеющих опухоли на поздней стадии, гепарином или низкомолекулярным гепарином, для предотвращения тромбоэмболических осложнений. Целый ряд препаратов низкомолекулярного гепарина было одобрено РЭА для этих показаний.
Термин фармацевтическая композиция, используемый здесь, означает любую композицию, которая содержит по меньшей мере одно терапевтически или биологически активное средство и является подходящей для введения пациенту. Любая из этих лекарственных форм может быть получена с помощью хорошо известных методик, принятых в данной области; см., например, Сеииаго, А.К., сй.. Кетшд1оп: ТЬе 8с1епсе ;·ιηά РгасЬсе о£ РЬагтасу, 201Ь ЕйШои, Маск РиЬЮЫид Со., Еа51оп, Ра. (2000). Изобретение включает введение субъекту фармацевтической композиции, которая содержит соединение, которое связывается с РАК4 и ингибирует расщепление и/или передачу сигнала РАК4 (называемое здесь как антагонист РАК4 или терапевтическое соединение).
Соединения по настоящему изобретению могут быть введены в виде таких пероральных лекарственных форм, как таблетки, капсулы (каждая из которых включает лекарственные формы с замедленным высвобождением или спланированным по времени высвобождением), пилюли, порошки, гранулы, эликсиры, настойки, суспензии, сиропы и эмульсии. Они также могут быть введены внутривенно (болюсы или инфузия), внутрибрюшинно, подкожно или внутримышечно, все, используя дозированные формы, хорошо известны обычным специалистам в области фармацевтики. Они могут быть введены отдельно, но обычно вводятся с фармацевтическим носителем, выбранным на основе определенного пути введения и стандартной фармацевтической практики. Предпочтительная доза антагониста РАК4 представляет собой биологически активную дозу. Биологически активная доза представляет собой дозу, которая будет ингибировать расщепление и/или передачу сигнала РАК4 и имеет антитромбоцитарный эффект. Желательно, чтобы антагонист РАК4 обладал способностью снижать активность РАК4 по меньшей мере на 5, 10, 20, 30, 40, 50, б0, 70, 80, 90, 100% или более чем на 100% ниже необработанных контрольных уровней. Уровни РАК4 в тромбоцитах измеряются любым способом, известным в данной области, в том числе, например, путем анализа связывания рецептора, анализов агрегации тромбоцитов, активации тромбоцитов (например, экспрессии р-селектина посредством РАС8), Вестерн-блоттинг анализа или ЕЬ18А анализа, используя антитела, чувствительные к расщеплению РАК4. В качестве альтернативы, биологическая активность РАК4 измеряется путем оценки клеточной сигнализации, вызванной РАК4 (например, анализы мобилизации кальция или другого вторичного мессенджера).
В некоторых вариантах осуществления изобретения терапевтически эффективное количество соединения, проявляющего активность в отношении РАК4, составляет предпочтительно от около менее чем 100, 50, 10, 5, 1 мг/кг или менее чем 1 мг/кг. В более предпочтительном варианте осуществления терапевтически эффективное количество соединения, проявляющего активность в отношении РАК4, составляет менее 5 мг/кг. В наиболее предпочтительном варианте осуществления терапевтически эффективные количество соединения, проявляющего активность в отношении РАК4, составляет менее 1 мг/кг. Эффективные дозы варьируются, как известно специалисту в данной области, в зависимости от способа введения и использования наполнителя.
Соединения по настоящему изобретению могут вводиться в интраназальной форме посредством местного применения подходящих интраназальных носителей или посредством трансдермальных путей с использованием трансдермальных пластырей. При введении в форме трансдермальной системы доставки введение дозы, конечно, будет скорее непрерывным, чем прерывистым по всей схеме приема лекарственного средства.
Соединения обычно вводятся в смеси с подходящими фармацевтическими разбавителями, наполнителями или носителями (все вместе называемые здесь как фармацевтические носители), подходящим образом выбранными в соответствии с предполагаемой формой введения, т.е. в виде пероральных таблеток, капсул, эликсиров, сиропов и тому подобное и в соответствии с обычной фармацевтической практикой.
Например, для перорального введения в форме таблетки или капсулы активный лекарственный компонент может быть объединен с пероральным, нетоксичным, фармацевтически приемлемым инертным носителем, таким как лактоза, крахмал, сахароза, глюкоза, метилцеллюлоза, стеарат магния, дикальций фосфат, сульфат кальция, маннитол, сорбитол и тому подобное. Для перорального введения в жидкой форме, пероральные лекарственные компоненты могут быть объединены с любым пероральным нетоксичным, фармацевтически приемлемым инертным носителем, таким как этанол, глицерин, вода и тому подобное. Более того, когда желательно или необходимо, подходящие связующие, смазывающие вещества, дезинтегрирующие средства и красители также могут быть включены в смесь. Подходящие связующие вещества включают крахмал, желатин, природные сахара, такие как глюкоза или беталактоза, кукурузные подсластители, природные и синтетические камеди, такие как аравийская камедь, трагакант или альгинат натрия, карбоксиметилцеллюлозу, полиэтиленгликоль, воски и тому подобное. Смазывающие вещества, используемые в этих лекарственных формах, включают олеат натрия, стеарат натрия, стеарат магния, бензоат натрия, ацетат натрия, хлорид натрия и тому подобное. Дезинтегрирующие средства включают, без ограничения, крахмал, метилцеллюлозу, агар, бентонит, ксантановую камедь и тому подобное.
- 204 026724
Соединения по настоящему изобретению также можно вводить в форме липосомных систем доставки, таких как небольшие моноламеллярные везикулы, большие моноламеллярные везикулы и многослойные везикулы. Липосомы могут быть образованы из различных фосфолипидов, таких как холестерин, стеариламин, или фосфатидилхолины. Соединения по настоящему изобретению могут также быть связаны с растворимыми полимерами как носителями лекарственных средств. Такие полимеры могут включать поливинилпирролидон, сополимер пирана, полигидроксипропилметакриламид-фенол, полигидроксиэтиласпартамидфенол или полиэтиленоксид-полилизин, замещенный остатками пальмитоила. Кроме того, соединения по настоящему изобретению могут быть связаны с классом биоразлагаемых полимеров, используемых для достижения контролируемого высвобождения лекарственного средства, например, с полимолочной кислотой, полигликолевой кислотой, сополимерами полимолочной и полигликолевой кислоты, полиэпсилонкапролактоном, полигидроксимасляной кислотой, полиортоэфирами, полиацеталями, полидигидропиранами, полицианоацилатами и поперечно сшитыми или амфипатическими блок-сополимерами гидрогелей.
Лекарственные формы (фармацевтические композиции), пригодные для введения, могут содержать от около 1 мг до около 100 мг активного ингредиента на дозированную единицу. В этих фармацевтических композициях активный ингредиент обычно присутствует в количестве около 0,5-95 мас.% в расчете на общую массу композиции. Желатиновые капсулы могут содержать активный ингредиент и порошкообразные носители, такие как лактоза, крахмал, производные целлюлозы, стеарат магния, стеариновая кислота и тому подобное. Подобные разбавители могут быть использованы для получения прессованных таблеток. Как таблетки, так и капсулы могут быть изготовлены в виде продуктов с замедленным высвобождением, чтобы обеспечить непрерывное высвобождение лекарственного средства в продолжение периода от нескольких часов. Прессованные таблетки могут быть покрыты сахаром или пленкой, чтобы замаскировать какой-либо неприятный вкус и защитить таблетки от воздушной среды, или энтеросолюбильной оболочкой для селективного разрушения в желудочно-кишечном тракте.
Жидкие лекарственные формы для перорального введения могут содержать красители и вкусовые добавки, чтобы увеличить привлекательность для пациента.
В общем, вода, подходящее масло, физиологический раствор, водный раствор декстрозы (глюкозы) и родственные растворы сахаров и гликоли, такие как пропиленгликоль или полиэтиленгликоли, являются подходящими носителями для парентеральных растворов. Растворы для парентерального введения могут содержать водорастворимую соль активного ингредиента, подходящие стабилизирующие средства и, в случае необходимости, буферные вещества. Противоокислительные средства, такие как бисульфит натрия, сульфит натрия или аскорбиновая кислота, либо по отдельности, либо в сочетании, являются подходящими стабилизирующими средствами. Используют также лимонную кислоту и ее соли и натрий ЕИТА. Кроме того, парентеральные растворы могут содержать консерванты, такие как бензалконий хлорид, метил- или пропилпарабен и хлорбутанол.
Подходящие фармацевтические носители описаны в Кет1пд1оп'8 РНагтасеи11са1 8аеисе8, Маск РиЬ1ί8ΐιίη§ Сотрапу, стандартном исходном тексте в этой области. Репрезентативные используемые фармацевтические лекарственные формы для введения соединений по настоящему изобретению могут быть представлены, как изложено ниже:
Капсулы.
Большое количество единичных капсул может быть получено путем заполнения стандартных, состоящих из двух частей твердых желатиновых капсул, каждая из которых содержит 100 мг порошкообразного активного ингредиента, 150 мг лактозы, 50 мг целлюлозы и б мг стеарата магния.
Мягкие желатиновые капсулы.
Смесь активного ингредиента в усваиваемом масле, таком как соевое масло, хлопковое масло или оливковое масло, может быть получена и введена посредством поршневого насоса в желатин с образованием мягких желатиновых капсул, содержащих 100 мг активного ингредиента. Капсулы должны быть промыты и высушены.
Таблетки.
Таблетки могут быть получены обычными методами, так что единица дозирования представляет собой 100 мг активного ингредиента, 0,2 мг коллоидного диоксида кремния, 5 мг стеарата магния, 275 мг микрокристаллической целлюлозы, 11 мг крахмала и 98,8 мг лактозы. Соответствующие покрытия могут применяться для повышения вкусовой привлекательности или для замедления абсорбции.
Дисперсия.
Дисперсия распылительной сушки может быть приготовлена для перорального введения с помощью методов, известных специалисту в данной области.
Инъецируемое средство.
Парентеральная композиция, подходящая для введения путем инъекции, может быть получена путем перемешивания 1.5 мас.% активного ингредиента в 10 об.% пропиленгликоля и воды. Раствор должен быть сделан изотоническим с хлоридом натрия и стерилизован.
Суспензия.
Водная суспензия может быть приготовлена для перорального введения, так что каждые 5 мл со- 205 026724 держат 100 мг тонко измельченного активного ингредиента, 200 мг натрий-карбоксиметилцеллюлозы, 5 мг бензоата натрия, 1,0 г раствора сорбитола, ИЯ.Р. и 0,025 мл ванилина.
В случае, если два или более из вышеперечисленных вторых терапевтических средств вводятся с соединением формул Ι, ГВ, ГО или ГР, предпочтительно соединение выбрано из одного из примеров, обычное количество каждого компонента в типичной суточной дозе и типичной лекарственной форме может быть уменьшено по сравнению с обычной дозировкой средства, когда оно вводится отдельно, в виду аддитивного или синергетического эффекта терапевтических средств при введении в комбинации. В частности, когда предусматривается единичная дозированная лекарственная форма, существует потенциальная возможность химического взаимодействия между объединенными активными ингредиентами. По этой причине, если соединение из примеров и второе терапевтическое средство объединены в единичной дозированной форме, они объединяются таким образом, что, хотя активные ингредиенты находятся в одной дозированной форме, физический контакт между активными ингредиентами минимизирован (т.е. снижается). Например, один активный ингредиент может быть покрыт энтеросолюбильной оболочкой. Посредством энтеросолюбильного покрытия одного из активных ингредиентов, можно не только свести к минимуму контакт между объединенными активными ингредиентами, но также можно контролировать высвобождение одного из таких компонентов в желудочно-кишечном тракте таким образом, что один из этих компонентов не высвобождается в желудке, но высвобождается в кишечнике. Один из активных ингредиентов также может быть покрыт материалом, который обеспечивает замедленное высвобождение во всем желудочно-кишечном тракте, а также служит для того, чтобы свести до минимума физический контакт между объединенными активными ингредиентами. Более того, компонент с замедленным высвобождением может быть дополнительно покрыт энтеросолюбильной оболочкой таким образом, что высвобождение этого компонента происходит только в кишечнике. Еще один подход предусматривает разработку комбинированного продукта, в котором один компонент покрыт полимером с замедленным высвобождением и/или высвобождением в кишечнике, а другой компонент также покрыт полимером, таким как гидроксипропилметилцеллюлоза (НРМС) с низким индексом вязкости, или другими подходящими материалами, как известно в данной области, для того, чтобы дополнительно разделить активные компоненты. Полимерное покрытие служит для формирования дополнительного препятствия для взаимодействия с другим компонентом. Эти, а также другие способы минимизации контакта между компонентами комбинированных продуктов по настоящему изобретению, независимо от того, вводятся они в виде единичной лекарственной формы или в виде отдельных форм, но в то же самое время и тем же самым способом, будут очевидны для специалиста в данной области, однажды вооружившимся настоящим описанием.
Кроме того, некоторые соединения, описанные здесь, могут быть использованы в качестве метаболитов других соединений. Поэтому в одном варианте осуществления соединения могут быть использованы либо как, по существу, чистое соединение, которое затем также может быть введено в фармацевтическую композицию, либо может быть использовано как метаболит, который генерируется после введения пролекарства этого соединения. В одном варианте осуществления соединение может быть использовано в качестве метаболита, поскольку может применяться для лечения расстройств, как здесь описано. Активность антагонистов РАК4 по настоящему изобретению может быть измерена посредством различных анализов ίη νίίΓΟ. Типичные анализы показаны в приведенных ниже примерах.
РЫРК анализ является типичным ίη νίίτο анализом для измерения активности антагонистов РАК4 в настоящем изобретении. В этом анализе внутриклеточную мобилизацию кальция индуцировали в экспрессирующих РАК4 клетках с помощью агониста РАК4, и контролировали мобилизацию кальция; см., например, пример А. АУРСКР представляет собой известный агонист РАК4. Альтернативным агонистом РАК4 является Η-Л1а-ΡЬе(4-Р)-Ρ^ο-С1у-Т^р-^еи-Vа1-^у5-Л5η-С1у-NΗ2. Как показано в примере В ниже, соответствовал агонисту РАК4 в РЫРК анализе.
Непосредственное сравнение Κ.'50 значений ~180 соединений выполняли, используя АУРСКР в сравнении с Η-Л1а-ΡЬе(4-Р)-Ρ^ο-С1у-Т^р-^еи-Vа1-^у5-Л5η-С1у-NΗ2. Результаты показывали хорошую корреляцию между этими двумя анализами. Кроме того, Η-Л1а-ΡЬе(4-Р)-Ρ^ο-С1у-Т^р-^еи-Vа1-^у5-Л5η-С1у-NΗ2 имел улучшенную агонистическую активность по сравнению с АУРСКР, согласно значениям ΕС50, которые были в 10 раз ниже, чем ΕС50 для АУРСКР в РЫРК анализе. Η-Л1а-ΡЬе(4-Р)-Ρ^ο-С1у-Т^р-^еи-Vа1^у5-Л5η-С1у-NΗ2 может быть синтезирован с использованием способов, хорошо известных специалисту в данной области.
РЫРК анализ может также быть использован в качестве обратного скрининга, чтобы проверить агонистическую активность или антагонистическую активность РАК1 в клеточной линии, которая экспрессирует как РАК1, так и РАК4. Антагонистическая активность РАК1 может быть протестирована по способности соединения ингибировать мобилизацию кальция, индуцированную пептидным агонистом РАК1 δР^^ΚN или другим пептидным агонистом РАК1.
Соединения по настоящему изобретению могут быть испытаны ίη νίίτο в отношении их способности ингибировать агрегацию тромбоцитов, вызванную γ-тромбином, как показано в примере С. γ-Тромбин, протеолитический продукт α-тромбина, который больше не взаимодействует с РАК1, селек- 206 026724 тивно расщепляет и активирует РАКд (δθ51αυ, 0. е1 а1., ипище раРцуау о£ ШготЬш-шбисеб р1а1е1е1 аддгедабоп теб1а1еб Ьу д1усорго1еш 1Ь, 1. Βίο1. СНет., 276:21173-21183 (2001)). Агрегацию тромбоцитов можно контролировать в формате анализа агрегации с использованием 96-луночного микропланшета или с использованием стандартного агрегометра тромбоцитов. Анализ агрегации также может быть использован для тестирования селективности соединения для ингибирования агрегации тромбоцитов, индуцированной пептидным агонистом РАКд, пептидным агонистом РАК1, АЭР или аналогом тромбоксана ид6619. Пример Ό представляет собой анализ α-тромбин-индуцированной агрегации тромбоцитов. α-тромбин активирует как РАК1, так и РАКд. Способность селективного антагониста РАКд по настоящему изобретению, а именно, соединения примера 3, ингибировать агрегацию тромбоцитов измеряли с помощью стандартного оптического агрегометра. Ингибирование α-тромбин индуцированной агрегации тромбоцитов соединением примера 3 показано на фиг. 1А и 1Β. Эти данные показывают, впервые в данной области, что антагонист РАКд один может эффективно ингибировать агрегацию тромбоцитов. Степень ингибирования тромбоцитов антагонистом РАКд, по меньшей мере, сравнима с тем, что было описано ранее для антагонистов РАК1. Пример Е представляет собой анализ агрегации тромбоцитов, индуцированной тканевым фактором. Условия в этом анализе имитируют физиологические явления во время образования тромба. В этом анализе агрегация тромбоцитов в РКР (плазма, обогащенная тромбоцитами) человека была инициирована добавлением тканевого фактора и СаС12. Тканевой фактор, инициатор внешнего коагуляционного каскада, высоко поднимался в атеросклеротической бляшке человека. Контакт крови с тканевым фактором в этом атеросклеротическом очаге вызывает устойчивую генерацию тромбина и вызывает образование обструктивных тромбов.
Эффективность антагонистов РАКд по настоящему изобретению в предупреждении тромбоза также может быть определена посредством различных анализов ίη νί\Ό. Примеры млекопитающих, которые могут обеспечить модели тромбоза и гемостаза для проверки эффективности антагонистов РАКд по настоящему изобретению как антитромбоцитарных средств, включают, но не ограничиваются ими, морских свинок и приматов. Соответствующие модели для анализа эффективности включают, но не ограничиваются ими, тромбоз сонной артерии, вызванный электролитический травмой, РеС13-индуцированный тромбоз сонной артерии и тромбоз артериовенозного шунта. Модели времени почечного кровотечения, времени ренального кровотечения и других определений времени свертываемости крови могут быть использованы для оценки риска кровотечений, связанных с применением антитромбоцитарных средств, описанных в данном изобретении. В примере О описана модель ίη νί\Ό артериального тромбоза у яванских макак (супо1то1ди5 топкеу5). Соединения по настоящему изобретению могут быть протестированы на этой модели вследствие ее способности ингибировать образование тромба, индуцированное электролитическим повреждением сонной артерии. Демонстрация эффективности на этой модели поддерживает полезность антагонистов РАКд по настоящему изобретению при лечении тромбоэмболических заболеваний.
Анализы.
Материалы.
1) Пептидные агонисты РАК1 и РАКд.
δΕΕΕΡΡ представляет собой известный высоко афинный селективный по отношению к рецептору РАК1 пептидный агонист (ссылка: δе^1е^. 8.М., ТЬготЬш гесер1ог ап1адот515, δет^ηа^5 ίη ТНготЬо515 апб Нето51а515, 22(3):223-232 (1996)). Синтезировали пептидные агонисты РАКд АУРОКР и Н-А1аРНе(д-Р)-Рго-О1у-Тгр-Ееи-Уа1-Еу5-А5п-О1у-УН2. Н-А1а-РНе(д-Р)-Рго-О1у-Тгр-Ееи-Уа1-Еу5-А5п-О1у-УН2 показывал улучшенную агонистическую активность по отношению к РАКд по сравнению с АУРОКР в РЫРК анализе (ЕС50 8 мкМ для Н-А1а-РЬе(д-Р)-Рго-О1у-Тгр-Ьеи-Уа1-Ьу5-А5п-О1у-НН2 и 60 мкМ для АУРОКР) и в анализе агрегации промытых тромбоцитов (ЕС50 0.9 мкМ для Н-А1а-РЬе(д-Р)-Рго-О1у-Тгр-ЬеиУа1-Еу5-А5п-О1у-УН2 и 12 мкМ для АУРОКР).
2) Клетки, экспрессирующие РАКд.
Клетки НЕК293, стабильно экспрессирующие РАКд, получали с помощью стандартного метода трансфекции человеческих клеток Р2К23 вектором экспрессии кДНК или посредством КАОЕ технологии от А1Ьег5у5 1пс. (С1еуе1апб, ОН) и отбирали на основе экспрессии белка РАКд экспрессии мРНК. Эти клетки демонстрировали функциональные ответы на пептид-индуцированное агонистом РАКд увеличение внутриклеточного кальция согласно РЫРК® (Р1иоготе1пс 1тадшд Р1а1е Кеабег; Мо1еси1аг Эеу1се5 Согр.). Эти клетки экспрессируют эндогенный РАК1 и могут вызывать кальциевый сигнал при стимуляции пептидным агонистом РАК1. Клетки выращивали в модифицированной по способу Дульбекко среде Игла (ЭМЕМ) (1пу11годеп, Саг15Ьаб, СА), 10% РΒδ, 1% РδО, 3 мкг/мл пуромицина и 25 нМ метотрексата) при 37°С с 5% СО2.
3) Получение обогащенной тромбоцитами плазмы (РКР).
Человеческую кровь собирали в 3,8% раствор цитрата натрия в соотношении 1 мл в 9 мл крови. Обогащенную тромбоцитами плазму отделяли посредством центрифугирования при 170 д в течение 1д мин.
- 207 026724
4) Получение промытых тромбоцитов (\УР).
Человеческую кровь собирали в АСЭ (85 мМ тринатрийцитрата, 78 мМ лимонной кислоты, 110 мМ Ό-глюкозы, рН 4,4) в соотношении 1.4 мл на 10 мл крови. РЕР выделяли центрифугированием при 170 д в течение 14 мин, и тромбоциты далее осаждали центрифугированием при 1300 д в течение 6 мин. Тромбоциты промывали один раз 10 мл АСЭ, содержащей 1 мг/мл бычьего сывороточного альбумина. Тромбоциты ресуспендировали при ~2.5х108/мл в буфере Тироде (137 мМ №С1, 2 мМ КС1, 1.0 мМ МдС12, 1 мМ СаС12, 5 мМ глюкозы, 20 мМ НΕРΕ8 рН 7.4).
Пример А. РЫРЕ анализ в клетках НЕК293, экспрессирующих РАЕ4.
Активность РАЕ4 антагонистов по настоящему изобретению исследовали в РАЕ4 экспрессирующих клетках, контролируя Н-Л1а-РЬе(4-Р)-Р^о-О1у-Т^р-^еи-Уа1-^у5-А5η-О1у-NН2-индуцированную внутриклеточную мобилизацию кальция, используя РЭ886000 (Натата15и РЬо1ошс5, .Гараи), с помощью йио4 (кальций чувствительный краситель). Также выполняли обратные скрининги активности агониста и активности антагониста РАЕ1. Коротко, НЕК293 ΕΒNЛ РАЕ4 клон 20664.11 клетки высевали за 24 ч до эксперимента в 384-луночные, покрытые поли-Э-лизином черные планшеты с прозрачным дном (Огешег Вю-Оие, Мопгое, Ν6). Клетки высевали по 20000 клеток/лунку в 20 мкл среды для роста и инкубировали при 37°С с 5% СО2 в течение ночи. Во время анализа среду заменяли 40 мкл 1х забуференного солевого раствора Хэнка (НВ88) (с 10 мМ НΕРΕ8) и добавляли 20 мкл тестируемого соединения, также разведенного в 1Х НВ88 буфере в различных концентрациях, и 0,67% ЭМ8О конечной концентрации для анализа агониста на РО88. Затем клетки инкубировали в течение 30 мин при комнатной температуре с последующим добавлением 20 мкл пептидного агониста для анализа антагониста на РЭ88. Пептидный агонист Н-Л1а-РЬе(4-Р)-Р^о-О1у-Т^р-^еи-Vа1-^у5-Л5η-О1у-NН2 для тестирования антагониста РАЕ4 или 8РРЬЕЕ для встречного тестирования РАЕ1 исследовали обычным образом, чтобы в анализе обеспечить ответ на ΕС50 (~2.5 мкМ для Н-Л1а-РЬе(4-Р)-Р^о-О1у-Т^р-^еи-Vа1-^у5-Л5п-О1у-NН2 и 600 нМ для 8РРЬЕЕ).
Пример В. Достоверность Н-А1а-РЬе(4-Р)-Р^о-О1у-Т^р-^еи-Уа1-^у5-А5п-О1у-NН2 в качестве агониста РАЕ4.
Для подтверждения того, что Н-Л1а-РЬе(4-Р)-Р^о-О1у-Т^р-^еи-Уа1-^у5-А5п-О1у-NН2 является агонистом РАЕ4 в РЫРЕ анализе, выполняли непосредственное сравнение значений Ю50 ~180 соединений, используя АУРОКР в сопоставлении с Н-А1а-РЬе(4-Р)-Р^о-О1у-Т^р-^еи-Уа1-^у5-А5η-О1у-NН2. Результаты показали хорошую корреляцию между этими двумя анализами (коэффициент ранговой корреляции Спирмена гНо=0.7760, р <0.0001). Значимость РЫРЕ анализа в случае клеток НЕК293 подтверждалась взаимосвязанностью прямого анализа с анализом промытых тромбоцитов. Значения Ю50 ~200 соединений из РЫРЕ анализа АУРОКР сильно коррелировали с такими значениями из анализа агрегации промытых тромбоцитов АУРОКР (коэффициент ранговой корреляции Спирмена г1ю=0.836, р <0.001). Аналогичные результаты были получены при сравнении данных РЫРЕ и промытых тромбоцитов при использовании Н-Л1а-РЬе(4-Р)-Р^о-О1у-Т^р-^еи-Vа1-^у5-Л5η-О1у-NН2.
Пример С. Анализы агрегации тромбоцитов, индуцированной γ-тромбином.
Способность соединений по настоящему изобретению ингибировать агрегацию тромбоцитов, индуцированную γ-тромбином, тестировали в формате исследования агрегации в 96-луночном микропланшете. Коротко, РЕР или суспензию промытых тромбоцитов (100 мкл) предварительно инкубировали в течение 5 мин при комнатной температуре с соединениями различной концентрации. Агрегацию инициировали ~ 10-50 нМ γ-тромбина (Наета1о1од1с ТесЬпо1од1е5, Ε55еx 1ипсйоп, УТ), суспензию титровали ежедневно для достижения 80% агрегации тромбоцитов. К образцу γ-тромбина добавляли Рефлюдан 1 ед/мл (Вег1ех, МопГуШе, ΝΙ), чтобы предотвратить активацию РАЕ1, индуцированную остаточным загрязнением α-тромбином. Затем планшет помещали при 37°С в молекулярные устройства (8ипиууа1е, СА) 8РΕСТЕЛМЛX® Р1и5 Р1а1е Ееайег. Смесь перемешивали в течение 10 с перед первым чтением планшета и в течение 50 с между каждым чтением вплоть до 15 мин при 405 нМ. Данные собирали с использованием программного обеспечения 8ОРТМАХ® 4.71. Планшет также содержал необработанный контрольный образец, который использовали как ОЭтах, в то время как буфер, не содержащий тромбоциты, представлял собой ООпит Агрегацию тромбоцитов определяли путем вычитания ОЭта.х из ОЭтт для значения агрегации 100%. Чтобы определить процент агрегации, наблюдаемую трансмиссию в экспериментальных образцах, вычитали из минимального значения и затем сравнивали со значением 100% агрегации. Значения Ю50 определяли с помощью программного обеспечения Εxсе1 РИ.
Анализы агрегации также использовали для проверки селективности соединения по отношению к другим рецепторам тромбоцитов, используя 8РРЬЕЕ для РАЕ1, коллаген (СНгопо-Ьод, Науег1о\уп, РА) для рецепторов коллагена, АЭР для Р2У1 и Р2У12 и И46619 (Саутап СНеписаР Апп АтЬог, МГ) для тромбоксановых рецепторов.
Пример Ό. Анализы агрегации тромбоцитов, индуцированной α-тромбином.
Способность антагониста РАЕ4 ингибировать агрегацию тромбоцитов, индуцированную αтромбином, тестировали с использованием промытых тромбоцитов человека. Соединение примера 3 предварительно инкубировали с промытыми тромбоцитами в течение 20 мин. Агрегацию инициировали добавлением 1,5 нМ α-тромбина (Наета1о1од1с ТесЬпо1од1е5, Ε55еx •Гипсйоп, УТ) к 300 мкл промытых
- 208 026724 тромбоцитов при скорости перемешивания 1000 об/мин. Агрегацию тромбоцитов контролировали с помощью оптического агрегометра (Сйгопо-Ьод, Науег1о\уп, РА) и измеряли площадь под кривой (АИС) на 6 мин. Ю50 рассчитывали, используя контроль с растворителем как 0% ингибирования. Значение Ю50 для ингибирования агрегации тромбоцитов с помощью соединения примера 3, как было рассчитано, составляет 5 нМ (п=3) (фиг. 1А и 1В).
Пример Ε. Анализ агрегации тромбоцитов, индуцированной тканевым фактором.
Способность антагониста РАК1 или РАК4 ингибировать агрегацию тромбоцитов, индуцированную эндогенным тромбином, может быть проверена в анализе агрегации, вызванной тканевым фактором. Агрегацию инициировали добавлением СаС12 и человеческого рекомбинантного тканевого фактора, что приводило к генерации тромбина вследствие активации каскада коагуляции в плазме. К образцу также добавляли антикоагулянтные средства, такие как кукурузный ингибитор трипсина (Наета1о1од1с Тесйпо1од1е5, Ε55еx ЛтсОоп, УТ) из расчета 50 мкг/мл и ΡΕРЛВ^ΟС® РО (СеШегсйет, №г\\а1к, СТ), чтобы предотвратить образование фибринового сгустка во время исследования. Агрегацию тромбоцитов контролировали с использованием стандартных измерительных приборов, включая оптический агрегометр или импедансный агрегометр.
Пример Р.
В следующих таблицах приводятся результаты, полученные с использованием различных соединений по изобретению, испытанных посредством анализов РЫРК и анализа агрегации тромбоцитов (РКР анализ). Как указано выше, РЫРК анализ, анализ ίη νίίΐΌ, измеряет антагонистическую активность тестируемых соединений по отношению к РАК4, как описано в примере А. РКР анализ, анализ ίη νίΙΐΌ, измеряет антагонистическую активность тестируемых соединений в присутствии белков плазмы и агониста тромбина, как описано в примере С.
Таблица 1
- 209 026724
- 210 026724
- 211 026724
- 212 026724
- 213 026724
- 214 026724
- 215 026724
- 21б 026724
- 217 026724
- 218 026724
- 219 026724
Таблица 2
- 220 026724
- 221 026724
Пример С. Модель тромбоза сонной артерии, вызванного электролитической травмой, у яванских макак.
В этом исследовании использовали здоровых яванских макак (Супото1ди5 Мопкеу). Этих обезьян изъяли из других фармакокинетических и фармакодинамических исследований и они имели по меньшей мере 4-недельный отмывочный период.
В день исследования макакам перорально вводили соединения или наполнители от 1 до 2 ч перед экспериментом. Затем макак усыпляли посредством внутримышечного введения 0.2 мг/кг атропина, 5 мг/кг ТЕ^ЛΖО^® (тилетамин/золазепам) и 0.1 мг/кг гидроморфона, чтобы облегчить размещение эндотрахеальной трубки. Чтобы предупредить обезвоживание, в левой подкожной латеральной вене размещали интравенозный катетер для введения инфузионных растворов. Затем животных, которым вводили ингаляционный анестетик, изофлуран (1-5% для воздействия) и кислород, вентилировали и размещали на мягкой подкладке с термостатически контролируемым подогревом для поддержания температуры тела около 37°С. Общую анестезию поддерживали при хирургической операции, используя ингаляционный изофлуран и кислород. Левую плечевую артерию канюлировали, чтобы записывать давление крови и частоту сердечных сокращений. Давление крови и частоту сердечных сокращений контролировали, чтобы поддерживать нормальные показатели жизненно важных функций.
Модель тромбоза сонной артерии у макак основана на модели артериального тромбоза у кролика, как описано \Уопд и др. (\Уопд. Р.С. е1 а1., ХопрсрЕйс ГасЮг Ха ЕЕиЬЕоге: II. АпЫЬготЬокс еуа1иакоп ίη а гаЬЬй тοάе1 оГ е1ес1пса11у ίηάικχά сагоШ айегу 1ЬготЬо515, I. РЬагтасо1. Ехр. ТЬег., 295:212-218 (2002)). Тромбоз индуцировали посредством электрической стимуляции сонной артерии в течение 5 мин при 10 мА с использованием наружного биполярного электрода из нержавеющей стали. Поток крови в сонной артерии измеряли соответствующими приборами - ТКАХ8О№С® датчик потока и ТКАХ8ОХ1С® периваскулярный расходомер (Т8420 Мойс1. Тгап5отс 8у51ет5 1пс., ЙЬаса, ΝΥ). Его непрерывно записывали в течение 90-мин, чтобы контролировать индуцированную тромбозом окклюзию. Интегрированный поток крови в сонной артерии измеряли как площадь под кривой поток-время. Его выражали в процентах от общего контрольного потока крови в сонной артерии, который происходил бы, если бы контрольный поток крови сохранялся непрерывно в течение 90 мин. В дополнение, тромб из поврежденной артерии удаляли, промокали два раза на бумаге для взвешивания, чтобы удалить остатки жидкости, и взвешивали. На фиг. 1С показаны результаты исследования зависимости между дозой и эффектом с соединением из примера 3 на модели тромбоза сонной артерии, вызванного электролитической травмой, у яванских макак, демонстрируя ίη У1уо антитромботическую эффективность антагониста РЛР4.
Хотя очевидно, что варианты осуществления изобретения, описанные в данной работе, хорошо подходят для выполнения задач, поставленных выше, следует понимать, что многочисленные модификации и другие варианты осуществления могут быть реализованы специалистами в данной области, и предполагается, что прилагаемая Формула изобретения охватывает все такие модификации и варианты осуществления, которые попадают в пределы истинной сущности и объема настоящей заявки.

Claims (30)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль, где представляет собой О или δ;
    Υ представляет собой δ или -СК8=СК9-;
    К1а независимо выбран из Н, гало,
    С'-С4-алкила,
    С2-С3-алкенила,
    С2-С3-алкинила,
    С3-С4-циклоалкила,
    С'-С4-алкокси,
    С' -С2-алкокси-С' -С2-алкила, тетрагидрофуран-2-ила,
    С'-С4-алкилтио,
    С' -С4-алкил-NΗ-, (С'-С^алкил)^-, гало-С'-С2-алкила, который содержит от 1 до 5 галогенов, где гало представляет собой Р или С1, гало-С3-С4-циклоалкила, гало-С'-С2-алкокси и гало-С' -С2-алкилтио;
    К8 и К9 независимо выбраны из Н,
    С'-С4-алкила и гало-С' -С2-алкила;
    при условии, что по меньшей мере один из К1а, К8 и К9 является отличным от Н;
    К2 выбран из
    Н, гало,
    С'-С4-алкила и циано;
    X1 выбран из СН или СК10;
    X2, X3 и X4 независимо представляют собой СК3;
    К3 выбран из Н, С'-С4-алкила, С2-С4-алкенила, С2-С4-алкинила, С'-С4-алкокси, С'-С4-алкилтио, гало, ОН, СН ОСР3, ОСНР2, ОСН2Р, С'-С2-алкокси-С'-С2-алкокси и гало-С'-С3-алкила, который содержит от 1 до 5 атомов галогенов;
    К4 и К5 независимо выбраны из Н и С' -С6-алкила;
    » представляет собой 5-членное гетероарильное кольцо, содержащее по меньшей мере один атом О, Ν или δ;
    К6 выбран из Н, гало, ОСР3, ОСНР2, ОН, СN, ΝΟ2, ΝΚ''Κ12, СООН, С'-С4-алкоксикарбонила, Η=Ο)ΝΚ К , С'-С4-алкилсульфонила, δ(=Ο)2ΝΚ К и С'-С5-алкила, замещенного от 0 до 7 группами, независимо выбранными из гало, СР3, ОСР3, ОН, гидрокси-С'-С4-алкила, С'-С4-алкокси, С'-С4-алкоксиС' -С4-алкокси, ди-С' -С4-алкиламинофенил-С' -С4-алкила, (ди-С' -С4-алкокси-С' -С4-алкил)-С' -С4-алкила, ди-С'-С4-алкиламино, С3-С6-циклоалкила и С'-С4-алкилтио, или К6 представляет собой В-Ό-, где Ό представляет собой линкер, который выбран из одинарной связи,
    -О-,
    -δ-,
    - 223 026724 к’4 —с-сII н о .
    С1-С4-алкилена, замещенного от 0 до 4 группами, независимо выбранными из гало или ОН,
    С1-С4-алкиленокси,
    С1 -С4-алкилентио,
    С1 -С4-алкиленокси-С1 -С4-алкилена,
    С1 -С4-алкилентио-С1 -С4-алкилена,
    -8-С1 -С4-алкилена,
    -О-С1 -С4-алкилена,
    С2-С6-алкенилена,
    В выбран из
    С6-С10-арила, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из гало, С1-С4-алкокси, гало-С1-С4-алкокси, С1-С4-алкила, гало-С1-С4-алкила, С3-С6-циклоалкила, циано, нитро, ΝΚΠΚ12, ОН, С1-С4алкилкарбонилокси-С1-С4-алкила, гидрокси-С1-С4-алкила, циано-С1-С4-алкила, СООК14, 8О2К14, (С=О)ИКПК12, 8О2ИКПК12, И(К13)(С=О)ИКПК12, Ν(Κ13)(С==О)ОК14, Ν(Κ13)(С==О)К14, ΝΚ138(Θ)Κ14, ΝΚ138Θ2Κ14, О(С=О)ИКпК12, О(С=О)ОК14, О(С=О)К14, (С=О)ОК14 и 5-6-членного гетероарила,
    5-10-членного гетероарила, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из гало, С1-С4-алкокси, гало-С1-С4-алкокси, С1-С4-алкила, гало-С1-С4-алкила, С3-С6-циклоалкила, циано, нитро, ΝΚΠΚ12, ОН, С1-С4-алкилкарбонилокси-С1-С4-алкила, гидрокси-С1-С4-алкила, СООК14, 8О2К14, (С=О)ИКПК12, 8О2ИКПК12, И(К13)(С=О)ИКПК12, Ν(Κ13)(С==О)ОК14, Ν(Κ13)(С==О)К14, ΝΚ138(Θ)Κ14, ΝΚ138Θ2Κ14, О(С=О)ИКпК12, О(С=О)ОК14, О(С=О)К14, (С=О)ОК14, 5-6-членного гетероарила и (СН2)фенила,
    4-10-членного гетероциклила, содержащего атомы углерода и от 1 до 2 дополнительных гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8, и замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из гало, оксо, -(СНК13)п1-5- или 6-членного гетероарила, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из гало, С1-С4-алкокси, С1-С4-алкила, циклопропила, СР3, ОСР3 и СР2СН3; ΝΚ138(Θ)Κ14, ΝΚ138Θ2Κ14, -(СНК13)п1-4- до 10-членного гетероциклила, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из гало, С1-С4-алкокси, С1-С4-алкила, циклопропила, СР3, ОСР3 и СР2СН3; ОН, гидрокси-С1-С4-алкила, С1-С4-алкокси, гало-С1-С4-алкокси, ди-С1-С4-алкиламино-С1-С4-алкила, ΝΚΠΚ12, циано, С1-С4-алкила, гало-С1-С4-алкила, С3-С6-циклоалкила, С1-С4-алкокси-С1-С4-алкила, С3-С6-циклоалкил-С1-С4-алкилкарбонила, С6-С10-арилкарбонила, С1-С4-алкилкарбонилокси-С1-С4-алкила, СООК14, 8О2К14, (С=О)ИКПК12, 8О2ИКПК12, И(К13)(С=О)ИКПК12, И(К13)(С==О)ОК14, Ν(Κ13)(С==О)К14, О(С=О)ИКПК12, О(С=О)ОК14, О(С=О)К14, (С=О)ОК14 и С6-С10-арила, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из гало, С1-С4-алкокси, С1-С4-алкила, циклопропила, С1-С4-алкоксикарбонила, (С=О)ИКПК12, СР3, ОСР3 и СР2СН3,
    С3-С6-циклоалкила, который может содержать ненасыщенные связи, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из гало, СР3, ОСР3, 5- или 6-членного гетероарила, ОН, оксо, гидрокси-С1С4-алкила, С6-С10-арила, СООН, оксо, С1-С4-алкоксикарбонила, (С=О)ИК К , ΝΚ К и С1-С4-алкила, и
    Сб-Сп-спироциклоалкила, который может содержать ненасыщенные связи и, необязательно, содержащего от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из О, N или 8, и замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из гало, СР3, ОСР3, 5- или 6-членного гетероарила, ОН, гидрокси-С1-С4-алкила, С6-С10-арила и С1-С4-алкила;
    К11 и К12 независимо в каждом случае выбраны из
    Н,
    С1-С4-алкила, гало-С1 -С4-алкила,
    С2-С4-алкенила,
    С2-С4-алкинила,
    -(СК14К14)п1-фенила, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из гало, С1-С4алкокси, С1-С4-алкила, циклопропила, СР3, ОСР3, 5- или 6-членного гетероарила, ОН, ОСНР2, ди-С1-С4алкиламино и циано,
    -(СНК13)п1-С3-С6-циклоалкила, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из гало, СР3, ОСР3, 5- или 6-членного гетероарила, ОН, гидрокси-С1-С4-алкила и С1-С4-алкила,
    -(СНК13)п1-4- до 10-членного гетероциклила, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из гало, СР3, ОСР3, 5- или 6-членного гетероарила, ОН, оксо, гидрокси-С1-С4-алкила и С1-С4алкила,
    -(СНК13)п1-5- до 10-членного гетероарила, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из гало, СР3, ОСР3, 5- или 6-членного гетероарила, ОН, гидрокси-С1-С4-алкила и С1-С4-алкила, ди-С1 -С4-алкиламино-С1 -С4-алкила,
    С1 -С4-алкилкарбониламино-С1 -С4-алкила, ди-С1 -С4-алкокси-С1 -С4-алкила,
    - 224 026724 ди-С1-С4-алкиламинофенила, гидрокси-С1-С4-алкила, циано-С1-С4-алкила,
    С1-С4-алкокси-С1-С4-алкила,
    С1-С4-алкоксикарбонил-С1-С4-алкила,
    С1-С4-алкоксикарбонила,
    С1-С4-алкилкарбонила, фенилкарбонила,
    С1-С4-алкоксикарбониламино-С1-С4-алкилкарбонила, ди-С1-С4-алкиламино-С1-С4-алкилкарбонила, амино-С1-С4-алкилкарбонила,
    4-10-членного гетероциклилкарбонила, или К11 и К12, в случае присоединения к одному атому азота, объединяются с образованием 4-8членного гетероциклического кольца, содержащего атомы углерода, замещенные от 0 до 3 группами, независимо выбранными из гало, СР3, СНР2, ОСР3, ОСНР2, ОСН2Р, 5- или 6-членного гетероарила, ОН, оксо, гидрокси-С1-С4-алкила, С1-С4-алкила и С1-С4-алкокси, и от 0 до 2 дополнительных гетероатомов, выбранных из Ν, ΝΡ13, О и 8(О)р;
    К13 независимо в каждом случае выбран из Н, С1-С6-алкила и -(СН2)фенила;
    К14 независимо в каждом случае выбран из Н, С1-С6-алкила, гало-С1-С4-алкила, С1-С4алкоксикарбониламино, (С6-С40-арилкарбониламино), (5-10-членного гетероарилкарбониламино) и -(СН2)п!-фенила, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из гало, С4-С4-алкокси, С1-С4-алкила, циклопропила, СР3, ОСР3, 5- или 6-членного гетероарила, ОН, ОСНР2, ди-С1-С4алкиламино и циано;
    К7 выбран из Н, гало, гидроксила, оксо, С1-С4-алкила, гидрокси-С1-С4-алкила, С1-С4-алкокси-С1-С4алкила, гало-С1-С4-алкила, который содержит от 1 до 5 атомов галогенов, С1-С4-алкокси и гало-С1-С4алкокси;
    или К6 и К7 могут быть взяты совместно с атомами углерода, к которым они присоединены, с образованием С6-С10-арильного кольца;
    К10 выбран из С1-С4-алкила, гало, С1-С4-алкокси и гало-С1-С2-алкила, который содержит от 1 до 5 галогенов, где гало представляет собой Р или С1;
    п1, в каждом случае, выбран из 0, 1, 2, 3, 4 или 5 и р, в каждом случае, выбран из 0, 1 и 2.
  2. 2. Соединение по п.1, где Ш представляет собой О или 8;
    К0 представляет собой К1а;
    Υ представляет собой 8 или -СК8=СК9-;
    К1а независимо выбран из
    Н, гало,
    С1-С4-алкила,
    С2-С3-алкенила,
    С2-С3-алкинила,
    С3-С4-циклоалкила,
    С1-С4-алкокси,
    С1 -С2-алкокси-С1 -С2-алкила, тетрагидрофуран-2-ила,
    С1-С4-алкилтио, гало-С1-С2-алкила, который содержит от 1 до 5 галогенов, где гало представляет собой Р или С1, гало-С3-С4-циклоалкила, гало-С1-С2-алкокси и гало-С1 -С2-алкилтио;
    К8 и К9 независимо выбраны из Н,
    С1-С4-алкила и гало-С1 -С2-алкила;
    при условии, что по меньшей мере один из К1а, К8 и К9 является другим, чем Н;
    К2 выбран из
    Н, гало и
    С1-С4-алкила;
    X1 выбран из СН или СК10;
    X2, X3 и X4 независимо представляют собой СК3;
    - 225 026724
    К3 выбран из Н, С1-С4-алкила, С2-С4-алкенила, С2-С4-алкинила, С1-С4-алкокси, С1-С4-алкилтио, гало, ОН, СЫ, ОСР3, С1-С2-алкокси-С1-С2-алкокси и гало-С1-С3-алкила, который содержит от 1 до 5 атомов галогенов;
    К4 и К5 независимо выбраны из Н и С1 -С6-алкила;
    /~а\ << представляет собой 5-членное гетероарильное кольцо, содержащее по меньшей мере один атом О, N или 8;
    К6 выбран из Н, гало, ОСР3, ОСНР2, ОН, СЫ, ЫО2, ЫКПК12, СООН, С1-С4-алкоксикарбонила, (С=О)ЫКПК12, С1-С4-алкилсульфонила и С1-С5-алкила, замещенного от 0 до 7 группами, независимо выбранными из гало, СР3, ОСР3, ОН, гидрокси-С1-С4-алкила, С1-С4-алкокси, С1-С4-алкокси-С1-С4-алкокси, ди-С1 -С4-алкиламинофенил-С1 -С4-алкила, (ди-С1 -С4-алкокси-С1 -С4-алкил)-С1 -С4-алкила, ди-С1 -С4-алкиламино, С3-С6-циклоалкила и С1-С4-алкилтио, или К6 представляет собой В-Ό-, где Ό представляет собой линкер, который выбран из одинарной связи,
    -О-,
    -8-, —с—
    II о
    к14
    I —с-с— II Н о
    ЫКПК12, ОН (С=О)ЫКПК12,
    ЫК138О2К14
    С1-С4-алкилена, замещенного от 0 до 4 группами, независимо выбранными из гало или ОН, С1-С4алкиленокси, С1-С4-алкилентио, С1-С4-алкиленокси-С1-С4-алкилена, С1-С4-алкилентио-С1-С4-алкилена, С2-С6-алкенилена, и
    В выбран из С6-С10-арила, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из гало, С1-С4алкокси, гало-С1-С4-алкокси, С1-С4-алкила, гало-С1-С4-алкила, С3-С6-циклоалкила, циано, нитро, ЫКПК12, ОН, С1-С4-алкилкарбонилокси-С1-С4-алкила, гидрокси-С1-С4-алкила, СООК14, 8О2К14, (С=О)ЫКПК12, 8О2ЫКпК12, Ы(К13)(С=О)ЫКпК12, Ы(К13)(С=О)ОК14, Ы(К13)(С=О)К14, ЫК138(О)К14, ЫК138О2К14, О(С=О)ЫКПК12, О(С=О)ОК14, О(С=О)К14, (С=О)ОК14 и 5-6-членного гетероарила,
    5-10-членного гетероарила, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из гало, С1-С4-алкокси, гало-С1-С4-алкокси, С1-С4-алкила, гало-С1-С4-алкила, С3-С6-циклоалкила, циано, нитро, С1-С4-алкилкарбонилокси-С1-С4-алкила, гидрокси-С1-С4-алкила, СООК14, 8О2К14, Г(К13)(С=О)ЫКПК12, Ы(К13)(С=О)ОК14, Ы(К13)(С=О)К14, ЫК138(О)К14,
    О(С=О)ОК14, О(С=О)К14, (С=О)ОК14, 5-6-членного гетероарила и
    8О2ЫКпК12,
    О(С=О)ЫКПК12, (СН2)фенила,
    4-10-членного гетероциклила, содержащего атомы углерода и от 1 до 2 дополнительных гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8, и замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из гало, оксо, (СНК13)п1-5- или 6-членного гетероарила, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из гало, С1-С4-алкокси, С1-С4-алкила, циклопропила, СР3, ОСР3 и СР2СН3; ЫК138(О)К14, ЫК138О2К14, -(СНК13)п1-4- до 10-членного гетероциклила, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из гало, С1-С4-алкокси, С1-С4-алкила, циклопропила, СР3, ОСР3 и СР2СН3; ОН, гидрокси-С1-С4-алкила, С1-С4-алкокси, гало-С1-С4-алкокси, ди-С1-С4-алкиламино-С1-С4-алкила, ЫКПК12, циано, С1-С4-алкила, гало-С1-С4-алкила, С3-С6-циклоалкила, С1-С4-алкокси-С1-С4-алкила, С3-С6-циклоалкил-С1-С4алкилкарбонила, С6-С10-арилкарбонила, С1-С4-алкилкарбонилокси-С1-С4-алкила, СООК14, 8О2К14, (С=О)ЫКПК12, 8О2ЫКпК12, Ы(К13)(С=О)ЫКпК12, Ы(К13)(С=О)ОК14, Ы(К13)(С=О)К14, О(С=О)ЫКпК12, О(С=О)ОК14, О(С=О)К14, (С=О)ОК14 и С6-С10-арила, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из гало, С1-С4-алкокси, С1-С4-алкила, циклопропила, С1-С4-алкоксикарбонила, (С=О)ЫКПК12,
    СР3, ОСР3 и СР2СН3,
    С3-С6-циклоалкила, который может содержать ненасыщенные связи, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из гало, СР3, ОСР3, 5- или 6-членного гетероарила, ОН, оксо, гидрокси-С1С4-алкила, С6-С10-арила, СООН, оксо, С1-С4-алкоксикарбонила, (С=О)ЫКПК12 и С1-С4-алкила, и
    С5-С11-спироциклоалкила, который может содержать ненасыщенные связи и, необязательно, содержащего от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из О, N или 8, и замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из гало, СР3, ОСР3, 5- или 6-членного гетероарила, ОН, гидрокси-С1-С4-алкила, С6-С10-арила и С1-С4-алкила;
    К11 и К12 независимо в каждом случае выбраны из
    Н,
    С1-С4-алкила, гало-С1 -С4-алкила,
    С2-С4-алкенила,
    С2-С4-алкинила,
    -(СК14К14)п1-фенила, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из гало, С1-С4-ал- 226 026724 кокси, С1-С4-алкила, циклопропила, СР3, ОСР3, 5- или б-членного гетероарила, ОН, ОСНР2, ди-С1-С4алкиламино и циано,
    -(СНК13)п1-С3-Сб-циклоалкила, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из гало, СР3, ОСР3, 5- или б-членного гетероарила, ОН, гидрокси-С1-С4-алкила и С1-С4-алкила,
    -(СНК13)п1-4-10-членного гетероциклила, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из гало, СР3, ОСР3, 5- или б-членного гетероарила, ОН, оксо, гидрокси-С1-С4-алкила и С1-С4-алкила,
    -(СНК13)п1-5-10-членного гетероарила, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из гало, СР3, ОСР3, 5- или б-членного гетероарила, ОН, гидрокси-С1-С4-алкила и С1-С4-алкила, ди-С1 -С4-алкиламино-С1 -С4-алкила, ди-С1 -С4-алкокси-С1 -С4-алкила, гидрокси-С1 -С4-алкила, циано-С1 -С4-алкила,
    С1 -С4-алкокси-С1 -С4-алкила,
    С1 -С4-алкоксикарбонил-С1 -С4-алкила,
    С1 -С4-алкоксикарбонила,
    С1 -С4-алкилкарбонила, фенилкарбонила,
    С1 -С4-алкоксикарбониламино-С1 -С4-алкилкарбонила, ди-С1 -С4-алкиламино-С1 -С4-алкилкарбонила, амино-С1 -С4-алкилкарбонила,
    4-10-членного гетероциклилкарбонила, или К11 и К12, в случае присоединения к одному атому азота, объединяются с образованием 4-8членного гетероциклического кольца, содержащего атомы углерода, замещенные от 0 до 3 группами, независимо выбранными из гало, СР3, СНР2, ОСР3, ОСНР2, ОСН2Р, 5- или б-членного гетероарила, ОН, оксо, гидрокси-С1-С4-алкила, С1-С4-алкила и С1-С4-алкокси, и от 0 до 2 дополнительных гетероатомов, выбранных из Ν, ΝΚ13, О и 8(О)р;
    К13 независимо в каждом случае выбран из Н, С1-Сб-алкила и -(СН2)фенила;
    К14 независимо в каждом случае выбран из Н, С1-Сб-алкила, гало-С1-С4-алкила, С1-С4-алкоксикарбониламино, (Сб-С10-арилкарбониламино), (5-10-членного гетероарилкарбониламино) и -(СН2)п1-фенила, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из гало, С1-С4-алкокси, С1-С4-алкила, циклопропила, СР3, ОСР3, 5- или б-членного гетероарила, ОН, ОСНР2, ди-С1-С4-алкиламино и циано;
    К7 выбран из Н, гало, гидроксила, оксо, С1-С4-алкила, гидрокси-С1-С4-алкила, С1-С4-алкокси-С1-С4алкила, гало-С1-С4-алкила, который содержит от 1 до 5 атомов галогенов, С1-С4-алкокси и гало-С1-С4алкокси;
    К10 выбран из С1-С4-алкила, гало, С1-С4-алкокси и гало-С1-С2-алкила, который содержит от 1 до 5 галогенов, где гало представляет собой Р или С1;
    п1, в каждом случае, выбран из 0, 1, 2, 3, 4 или 5 и р, в каждом случае, выбран из 0, 1 и 2.
  3. 3. Соединение по п.1, где V представляет собой О или 8;
    К0 представляет собой К1а;
    Υ представляет собой 8 или -СК8=СК9-;
    К1а независимо выбран из
    Н, гало,
    С1-С4-алкила,
    С2-С3-алкенила,
    С2-С3-алкинила,
    С3-С4-циклоалкила,
    С1-С4-алкокси,
    С1-С4-алкилтио, гало-С1-С2-алкила, который содержит от 1 до 5 галогенов, где гало представляет собой Р или С1, гало-С3-С4-циклоалкила, гало-С1-С2-алкокси и гало-С1 -С2-алкилтио;
    К8 и К9 независимо выбраны из Н,
    С1-С4-алкила и гало-С1 -С2-алкила;
    при условии, что по меньшей мере один из К1а, К8 и К9 является другим, чем Н;
    К2 выбран из
    - 227 026724
    Н, гало и
    С1-С4-алкила;
    X1 выбран из СН или СК10;
    X2, X3 и X4 независимо представляют собой СК3;
    К3 выбран из Н, С1-С4-алкила, С2-С4-алкенила, С2-С4-алкинила, С1-С4-алкокси, С1-С4-алкилтио, гало, ОН, 0Ν, ОСР3, С1-С2-алкокси-С1-С2-алкокси и гало-С1-С3-алкила, который содержит от 1 до 5 атомов галогенов;
    К4 и К5 независимо выбраны из Н и С1 -С6-алкила;
    Га\ представляет собой 5-членное гетероарильное кольцо, содержащее по меньшей мере один атом О, Ν или 8;
    К6 выбран из Н, гало, ОСР3, ОСНР2, ОН, ΟΝ, NО2, Ν^Υ12, СООН, С1-С4-алкоксикарбонила, (С=О)NК11К12 и С1-С5-алкила, замещенного от 0 до 7 группами, независимо выбранными из гало, СР3, ОСР3, ОН, гидрокси-С1-С4-алкила, С1-С4-алкокси, С1-С4-алкокси-С1-С4-алкокси, ди-С1-С4-алкиламинофенил-С1-С4-алкила, (ди-С1-С4-алкокси-С1-С4-алкил)-С1-С4-алкила, ди-С1-С4-алкиламино, С3-С6циклоалкила и С1-С4-алкилтио, или
    К6 представляет собой В-Ό-, где Ό представляет собой линкер, который выбран из одинарной связи,
    -О-,
    -8-, км
    I —с-с— II н о
    С1-С4-алкилена, замещенного от 0 до 4 группами, независимо выбранными из гало или ОН, С1-С4-алкиленокси,
    С1-С4-алкилентио,
    С2-С6-алкенилена,
    В выбран из
    С6-С10-арила, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из гало, С1-С4-алкокси, гало-С1-С4-алкокси, С1-С4-алкила, гало-С1-С4-алкила, С3-С6-циклоалкила, циано, нитро, NК11К12, ОН, С1-С4алкилкарбонилокси-С1-С4-алкила, гидрокси-С1-С4-алкила, СООК14, 8О2К14, (С=О)NК11К12, 8ОЧК11К12, УК13)(С=О)ОК14, УК13)(С=О)К14, \К 38(О)К \ ХНЧСГН \ О^М^К12, О(С=О)ОК14, О(С=О)К14, (С=О)ОК14 и 5-6-членного гетероарила,
    5-10-членного гетероарила, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из гало, С1-С4-алкокси, гало-С1-С4-алкокси, С1-С4-алкила, гало-С1-С4-алкила, С3-С6-циклоалкила, циано, нитро, NК11К12, ОН, С1-С4-алкилкарбонилокси-С1-С4-алкила, гидрокси-С1-С4-алкила, СООК14, 8О2К14, (С=О)]ХКПК12, 8О2NК11К12, уКЧС^^К11^2, УК^С^ОК14, УК^С^К14, NК138(О)К14 NК138О2К14,
    О(С=О)ОК14, О(С=О)К14, (С=О)ОК14, 5-6-членного гетероарила и
    О(С=О)]ХКПК12, (СН2)фенила,
  4. 4-10-членного гетероциклила, содержащего атомы углерода и от 1 до 2 дополнительных гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8, и замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из гало, оксо, -(СНК13)п1-5- или 6-членного гетероарила, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из гало, С1-С4-алкокси, С1-С4-алкила, циклопропила, СР3, ОСР3 и СР2СН3; NК138(О)К14, NК138О2К14, -(СНК13)п1-4- до 10-членного гетероциклила, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из гало, С1-С4-алкокси, С1-С4-алкила, циклопропила, СР3, ОСР3 и СР2СН3; ОН, гидрокси-С1-С4-алкила, С1-С4-алкокси, гало-С1-С4-алкокси, ди-С1-С4-алкиламино-С1-С4-алкила, ΝΥΥ12, циано, С1-С4-алкила, гало-С1-С4-алкила, С3-С6-циклоалкила, С1-С4-алкокси-С1-С4-алкила, С3-С6-циклоалкил-С1-С4-алкилкарбонила, С6-С10-арилкарбонила, С1-С4-алкилкарбонилокси-С1-С4-алкила, СООК14, 8О2К14, (С=О)]ХКПК12, 8О2NК11К12, Ν^^ΝΜ12 УК^С^ОК14, ^К^ХС^К14, О(С=О)]ХКПК12, О(С=О)ОК14, О(С=О)К14, (С=О)ОК14 и С6-С10-арила, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из гало, С1-С4-алкокси, С1-С4-алкила, циклопропила, С1-С4-алкоксикарбонила, (С^^К11^2,
    СР3, ОСР3 и СР2СН3,
    С3-С6-циклоалкила, который может содержать ненасыщенные связи, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из гало, СР3, ОСР3, 5- или 6-членного гетероарила, ОН, оксо, гидрокси-С1С4-алкила, С6-С10-арила, СООН, оксо, С1-С4-алкоксикарбонила, (С^^К11^2 и С1-С4-алкила, и
    С5-С11-спироциклоалкила, который может содержать ненасыщенные связи и, необязательно, содержащего от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из О, Ν или 8, и замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из гало, СР3, ОСР3, 5- или 6-членного гетероарила, ОН, гидрокси-С1-С4-алкила, С6-С10-арила и С1-С4-алкила;
    К11 и К12 независимо в каждом случае выбраны из
    Н,
    - 228 026724
    С1-С4-алкила, гало-С1 -С4-алкила,
    С2-С4-алкенила,
    -(СК14К14)п!-фенила, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из гало, С1-С4алкокси, С1-С4-алкила, циклопропила, СР3, ОСР3, 5- или 6-членного гетероарила, ОН, ОСНР2, ди-С1-С4алкиламино и циано,
    -(СНК13)п1-С3-С6-циклоалкила, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из гало, СР3, ОСР3, 5- или 6-членного гетероарила, ОН, гидрокси-С1-С4-алкила и С1-С4-алкила,
    -(СНК13)п!-4- до 10-членного гетероциклила, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из гало, СР3, ОСР3, 5- или 6-членного гетероарила, ОН, оксо, гидрокси-С1-С4-алкила и С1-С4алкила,
    -(СНК13)п!-5- до 10-членного гетероарила, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из гало, СР3, ОСР3, 5- или 6-членного гетероарила, ОН, гидрокси-С1-С4-алкила и С1-С4-алкила, ди-С1 -С4-алкиламино-С1 -С4-алкила, ди-С1 -С4-алкокси-С1 -С4-алкила, гидрокси-С1 -С4-алкила, циано-С1 -С4-алкила,
    С1 -С4-алкокси-С1 -С4-алкила,
    С1 -С4-алкоксикарбонил-С1 -С4-алкила,
    С1 -С4-алкоксикарбонила,
    С1 -С4-алкилкарбонила, фенилкарбонила,
    С1 -С4-алкоксикарбониламино-С1 -С4-алкилкарбонила, ди-С1 -С4-алкиламино-С1 -С4-алкилкарбонила, амино-С1 -С4-алкилкарбонила,
    4-10-членного гетероциклилкарбонила, или К11 и К12, в случае присоединения к одному атому азота, объединяются с образованием 4-8членного гетероциклического кольца, содержащего атомы углерода, замещенные от 0 до 3 группами, независимо выбранными из гало, СР3, СНР2, ОСР3, ОСНР2, ОСН2Р, 5- или 6-членного гетероарила, ОН, оксо, гидрокси-С1-С4-алкила, С1-С4-алкила и С1-С4-алкокси, и от 0 до 2 дополнительных гетероатомов, выбранных из Ν, ΝΚ13, О и δ(Ο)^
    К13 независимо в каждом случае выбран из Н, С1-С6-алкила и -(СН2)фенила;
    К14 независимо в каждом случае выбран из Н, С1-С6-алкила, гало-С1-С4-алкила, С1-С4-алкоксикарбониламино, (С6-С10-арилкарбониламино) и -(СН2)п!-фенила, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из гало, С1-С4-алкокси, С1-С4-алкила, циклопропила, СР3, ОСР3, 5- или 6-членного гетероарила, ОН, ОСНР2, ди-С1-С4-алкиламино и циано;
    К7 выбран из Н, гало, гидроксила, оксо, С1-С4-алкила, гидрокси-С1-С4-алкила, С1-С4-алкокси-С1-С4алкила, гало-С1-С4-алкила, который содержит от 1 до 5 атомов галогенов, и С1-С4-алкокси;
    К10 выбран из С1-С4-алкила, гало и гало-С1-С2-алкила, который содержит от 1 до 5 галогенов, где гало представляет собой Р или С1;
    п1, в каждом случае, выбран из 0, 1, 2, 3 или 4 и р, в каждом случае, выбран из 0, 1 и 2.
    4. Соединение по п.1, где V представляет собой О;
    К0 представляет собой К1а;
    Υ представляет собой δ или -СК8=СК9-;
    К1а независимо выбран из
    Н, гало,
    С1-С4-алкила,
    С2-С3-алкенила,
    С2-С3-алкинила,
    С3-С4-циклоалкила,
    С1-С4-алкокси,
    С1-С4-алкилтио, гало-С1-С2-алкила, который содержит от 1 до 5 галогенов, где гало представляет собой Р или С1, и гало-С3-С4-циклоалкила;
    Κ8 и Κ9 независимо выбраны из Н,
    С1-С4-алкила и гало-С1 -С2-алкила;
    при условии, что по меньшей мере один из К1а, К8 и К9 является другим, чем Н;
    - 229 026724
    К2 выбран из Н, гало и
    С'-С4-алкила;
    X1 выбран из СН или СК10;
    X2, X3 и X4 независимо выбраны из СК3;
    К3 выбран из Н, С'-С4-алкила, С'-С4-алкокси, С'-С4-алкилтио, гало, ОН, СН ОСР3, С'-С2-алкоксиС'-С2-алкокси и гало-С'-С3-алкила, который содержит от 1 до 5 атомов галогенов;
    представляет собой 5-членное гетероарильное кольцо, содержащее по меньшей мере один атом О, Ν или δ;
    К6 выбран из Н, гало, ОСР3, ОСНР2, ОН, СN, ΝΟ2, ΝΚ''Κ12, С'-С4-алкоксикарбонила, Η’=Ο)ΝΚ.''Κ.'2 и С'-С5-алкила, замещенного от 0 до 7 группами, независимо выбранными из гало, СР3, ОСР3, ОН, гидрокси-С'-С4-алкила, С'-С4-алкокси, С'-С4-алкокси-С'-С4-алкокси, ди-С'-С4-алкиламинофенил-С'-С4алкила, (ди-С'-С4-алкокси-С'-С4-алкил)-С'-С4-алкила, ди-С'-С4-алкиламино, С3-С6-циклоалкила и С'-С4алкилтио, или К6 представляет собой В-Ό-, где Ό представляет собой линкер, который выбран из одинарной связи,
    -О-,
    -δ-, —с—
    II о , км
    I —с-сII Н о ,
    С'-С4-алкилена, замещенного от 0 до 4 группами, независимо выбранными из гало или ОН,
    С' -С4-алкиленокси,
    С2-С6-алкенилена,
    В выбран из
    С6-С10-арила, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из гало, С'-С4-алкокси, гало-С'-С4-алкокси, С'-С4-алкила, гало-С'-С4-алкила, С3-С6-циклоалкила, циано, нитро, ΝΚ''Κ12, ОН, С'-С4алкилкарбонилокси-С'-С4-алкила, гидрокси-С'-С4-алкила, СООК14, δΟ2Κ14, ^=Ο)ΝΚ''Κ12, δΟ2ΝΚ''Κ12,
    Ν(Κ'3)^=Ο)ΝΚ''Κ12,
    НК'3)(С=О)ОК'4,
    НК'3)(С=О)К'4,
    ΝΚ'3δ(Ο)Κ14,
    ΝΚ'3δΟ2Κ14,
    Ο^=Ο)ΝΚ''Κ12,
    О(С=О)ОК , О(С=О)К , (С=О)ОК и 5-6-членного гетероарила,
  5. 5-10-членного гетероарила, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из гало
    С'-С4-алкокси, гало-С'-С4-алкокси, С'-С4-алкила, гало-С'-С4-алкила, С3-С6-циклоалкила, циано, нитро /'-С4-алкилкарбонилокси-С'-С4-алкила, гидрокси-С'-С4-алкила, СООК14, δΟ®''1
    ΝΚ''Κ12, ОН арбонилокси-С1-С4-а Ν(Κ'3)^=Ο)ΝΚ''Κ12
    Ο^=Ο)ΝΚ''Κ12, О(С=О)ОК14, О(С=О)К14 δΟ2ΝΚ''Κ12, нк'3)(с=о)ок'4, нк'3)(с=о)к'4,
    ΝΚ'3δ(Ο)Κ14, ^=Ο)ΝΚ''Κ12 ΝΚ'3δΟ2Κ14, (СН2)фенила,
    4-10-членного гетероциклила, содержащего атомы углерода и от 1 до 2 дополнительных гетероатомов, выбранных из Ν, О и δ, и замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из гало, оксо, -(СНК13)п'-5- или 6-членного гетероарила, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из гало, С'-С4-алкокси, С'-С4-алкила, циклопропила, СР3, ОСР3 и СР2СН3; ΝΚ13δ(Ο)Κ14, ΝΚ13δΟ2Κ14, -(СНК13)п'-4- до 10-членного гетероциклила, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из гало, С'-С4-алкокси, С'-С4-алкила, циклопропила, СР3, ОСР3 и СР2СН3; ОН, гидрокси-С'-С4-алкила, С'-С4-алкокси, гало-С'-С4-алкокси, ди-С'-С4-алкиламино-С'-С4-алкила, ΝΚ''Κ12, циано, С'-С4-алкила, гало-С1-С4-алкила, С3-С6-циклоалкила, С1-С4-алкокси-С1-С4-алкила, С3-С6-циклоалкил-С1-С4-алкилкарбонила, С6-С10-арилкарбонила, С'-С4-алкилкарбонилокси-С'-С4-алкила, СООК14, δΟ2Κ14 (С=О)ОК , 5-6-членного гетероарила и ^=Ο)ΝΚ''Κ12, δΟ2ΝΚ''Κ12 2К
    Ο^=Ο)ΝΚ''Κ12,
    Ν(Κ13)^=Ο)ΝΚ''Κ'2.
    (С=О)ОК14 и С6-С10-арила, замещенного от 0 до 3 группами, независимо вы11 12
    НК'3)(С=О)ОК14,
    НК'3)(С=О)К14,
    О(С=О)ОК , О(С=О)К бранными из гало, С'-С4-алкокси, С'-С4-алкила, циклопропила, С'-С4-алкоксикарбонила, ^=Ο)ΝΚΚ СР3, ОСР3 и СР2СН3,
    С3-С6-циклоалкила, который может содержать ненасыщенные связи, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из гало, СР3, ОСР3, 5- или 6-членного гетероарила, ОН, оксо, гидрокси-С1С4-алкила, С6-С10-арила, СООН, оксо, С'-С4-алкоксикарбонила, Η=Ο)ΝΚ''Κ'2 и С'-С4-алкила, и
    С5-С11-спироциклоалкила, который может содержать ненасыщенные связи и, необязательно, содержащего от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из О, Ν или δ, и замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из гало, СР3, ОСР3, 5- или 6-членного гетероарила, ОН, гидрокси-С'-С4-алкила, С6-С10-арила и С1-С4-алкила;
    К11 и К12 независимо в каждом случае выбраны из
    Н,
    - 230 026724
    С1-Сд-алкила, гало-С1-Сд-алкила,
    С2-Сд-алкенила,
    -(СК1дК1д)п1-фенила, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из гало, С1-Сдалкокси, С1-Сд-алкила, циклопропила, СР3, ОСР3, 5- или 6-членного гетероарила, ОН, ОСНР2, ди-С1-Сдалкиламино и циано,
    -(СНК13)п1-С3-С6-циклоалкила, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из гало, СР3, ОСР3, 5- или 6-членного гетероарила, ОН, гидрокси-С1-Сд-алкила и С1-Сд-алкила,
    -(СНК13)п1-д-10-членного гетероциклила, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из гало, СР3, ОСР3, 5- или 6-членного гетероарила, ОН, оксо, гидрокси-С1-Сд-алкила и С1-Сд-алкила,
    -(СНК13)п1-5-10-членного гетероарила, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из гало, СР3, ОСР3, 5- или 6-членного гетероарила, ОН, гидрокси-С1-Сд-алкила и С1-Сд-алкила, ди-С1 -Сд-алкиламино-С1 -Сд-алкила, ди-С1 -Сд-алкокси-С1 -Сд-алкила, гидрокси-С1 -Сд-алкила, циано-С1 -Сд-алкила,
    О -Сд-алкокси-С1 -Сд-алкила,
    С1 -Сд-алкоксикарбонил-С1 -Сд-алкила,
    С1 -Сд-алкоксикарбонила,
    О -Сд-алкилкарбонила, фенилкарбонила,
    С1 -Сд-алкоксикарбониламино-С1 -Сд-алкилкарбонила и ди-С1 -Сд-алкиламино-С1 -Сд-алкилкарбонила, или К11 и К12, в случае присоединения к одному атому азота, объединяются с образованием д-8членного гетероциклического кольца, содержащего атомы углерода, замещенные от 0 до 3 группами, независимо выбранными из гало, СР3, СНР2, ОСР3, ОСНР2, ОСН2Р, 5- или 6-членного гетероарила, ОН, оксо, гидрокси-С1-Сд-алкила, С1-Сд-алкила и С1-Сд-алкокси, и от 0 до 2 дополнительных гетероатомов, выбранных из Ν, ΝΡ13, О и 8(О)р;
    К13 независимо в каждом случае выбран из Н, С1-С6-алкила и -(СН2)фенила;
    К1д независимо в каждом случае выбран из Н, С1-С6-алкила, гало-С1-Сд-алкила, С1-Сд-алкоксикарбониламино и -(СН2)п1-фенила, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из гало, С1-Сдалкокси, С1-Сд-алкила, циклопропила, СР3, ОСР3, 5- или 6-членного гетероарила, ОН, ОСНР2, ди-С1-Сдалкиламино и циано;
    К7 выбран из Н, гало, гидроксила, оксо, С1-Сд-алкила, гидрокси-С1-Сд-алкила, С1-Сд-алкокси-С1-Сдалкила и гало-С1-Сд-алкила, который содержит от 1 до 5 атомов галогенов;
    К10 выбран из С1-Сд-алкила, гало и гало-С1-С2-алкила, который содержит от 1 до 5 галогенов, где гало представляет собой Р или С1;
    п1, в каждом случае, выбран из 0, 1, 2 или 3 и р, в каждом случае, выбран из 0, 1 и 2.
    5. Соединение по п.1, где А представляет собой О;
    К0 представляет собой К1а;
    Υ представляет собой δ или -СК8=СК9-;
    К1а независимо выбран из
    Н, гало,
    С1-Сд-алкила,
    С2-С3-алкенила,
    С2-С3-алкинила,
    С3-Сд-циклоалкила,
    С1-Сд-алкокси,
    С1-Сд-алкилтио и гало-С1-С2-алкила, который содержит от 1 до 5 галогенов, где гало представляет собой Р или С1;
    К8 и К9 независимо выбраны из
    Н,
    С1-Сд-алкила и гало-С1 -С2-алкила;
    при условии, что по меньшей мере один из К1а, К8 и К9 является другим, чем Н;
    К2 выбран из
    Н, гало и
    С1-Сд-алкила;
    - 231 026724
    X1 выбран из СН или СК10;
    X2, X3 и X4 независимо представляют собой СК3;
    К3 выбран из Н, С1-С4-алкила, С1-С4-алкокси, С1-С4-алкилтио, гало, ОН, ΟΝ, ОСР3 и гало-0-С3алкила, который содержит от 1 до 5 атомов галогенов;
    К4 и К5 независимо выбраны из Н и 0 -С6-алкила;
    Лд\
    ΧΖ представляет собой 5-членное гетероарильное кольцо, содержащее по меньшей мере один атом О, Ν или 8;
    К6 выбран из Н, гало, ОСР3, ОСНР2, ОН, ΝΚ11Κ12, 0-С4-алкоксикарбонила, (С=О)ХК11К12 и 0-С5-алкила, замещенного от 0 до 7 группами, независимо выбранными из гало, СР3, ОСР3, ОН, гидрокси-0 -С4-алкила, 0 -С4-алкокси, 0 -С4-алкокси-0 -С4-алкокси, ди-0 -С4-алкиламино фенил-0 -С4-алкила, (ди-С1-С4-алкокси-С1-С4-алкил)-С1-С4-алкила, ди-0-С4-алкиламино, С3-С6-циклоалкила и 0-С4-алкилтио, или
    К6 представляет собой В-Ό-, где Ό представляет собой линкер, который выбран из одинарной связи,
    -О-,
    -8-, —с—
    II о
    С1-С4-алкилена, замещенного от 0 до 4 группами, независимо выбранными из гало или ОН,
    С2-С6-алкенилена,
    В выбран из
    С6-00-арила, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из гало, 0-С4-алкокси, гало-0-С4-алкокси, 0-С4-алкила, гало-0-С4-алкила, С3-С6-циклоалкила, циано, нитро, ΝΚ11Κ12, ОН, С1-С4-алкилкарбонилокси-0-С4-алкила, гидрокси-0-С4-алкнла, СООК14, 8О2К14, (С=О)ХК11К1
    8О2ХК11К12,
    Х(К13)(С=О)ХК11К12,
    Х(К13)(С=О)ОК14,
    Х(К13)(С=О)К14,
    О(С=О)ХК11К12, О(С=О)ОК14, О(С=О)К14, (С=О)ОК14 и 5-6-членного гетероарила,
    ХК138(О)К14,
    ХК138О2К14,
    5-10-членного гетероарила, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из гало, С1-С4-алкокси, гало-С1-С4-алкокси, С1-С4-алкила, гало-С1-С4-алкила, С3-С6-циклоалкила, циано, нитро, С1-С4-алкилкарбонилокси-С1-С4-алкила, гидрокси-С1-С4-алкила, СООК14, 8О2К14, νκ11κ12, ОН. (С=О)ХК11К12,
    ХК138О2К14,
    8О2ХК11К12, \'(Р1;)(С ОАР РТ Ν(Κ13)(Ο=О)ОК14, ХК13)(С==О)К14, ХК138(О)К14,
    О(С=О)ХК11К12,
    О(С=О)ОК14, О(С=О)К14, (С=О)ОК14, 5-6-членного гетероарила и (СН2)фенила,
    4-10-членного гетероциклила, содержащего атомы углерода и от 1 до 2 дополнительных гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8, и замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из гало, оксо, -(СНК13)и1-5- или 6-членного гетероарила, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из гало, 0-С4-алкокси, 0-С4-алкила, циклопропила, СР3, ОСР3 и СР2СН3; ХК138(О)К14, ХК138О2К14, -(СНК13)и1-4- до 10-членного гетероциклила, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из гало, 0-С4-алкокси, 0-С4-алкила, циклопропила, СР3, ОСР3 и СР2СН3; ОН, гидрокси-0-С4-алкнла, 0-С4-алкокси, гало-0-С4-алкокси, ди-С1-С4-алкиламино-С1-С4-алкила, ΝΚ11Κ12, циано, 0-С4-алкила, гало-С1-С4-алкила, С3-С6-циклоалкила, С1-С4-алкокси-С1-С4-алкила, С3-С6-циклоалкил-С1-С4алкилкарбонила, С6-С10-арилкарбонила, С1-С4-алкилкарбонилокси-С1-С4-алкила, СООК14, 8О2К14, (С=О)ХК11К12, 8О;\Р Р \ Ν(Κ13)(Ο О)\Р Р1;. Ν(Κ13)(Ο=О)ОК14, Ν(Κ13)(С==О)К14, О(С=О)ХК11К12, О(С=О)ОК14, О(С=О)К14, (С=О)ОК14 и С6-С10-арила, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из гало, 0-С4-алкокси, 0-С4-алкила, циклопропила, 0-С4-алкоксикарбонила, (С=О)ХК11К12,
    СР3, ОСР3 и СР2СН3, и
    С3-С6-циклоалкила, который может содержать ненасыщенные связи, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из гало, СР3, ОСР3, 5- или 6-членного гетероарила, ОН, оксо, гидрокси-0С4-алкила, С6-С10-арила. СООН, оксо, 0-С4-алкоксикарбонила, (С=О)ХК11К12 и 0-С4-алкила;
    К11 и К12 независимо в каждом случае выбраны из
    Н,
    С1-С4-алкила, гало-0 -С4-алкила,
    С2-С4-алкенила,
    -(СК14К14)п1-фенила, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из гало, 0-С4-алкокси, 0-С4-алкила, циклопропила, СР3, ОСР3, 5- или 6-членного гетероарила, ОН, ОСНР2, ди-С1-С4-алкиламино и циано,
    -(СНК13)п1-С3-С6-циклоалкила, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из гало, СР3, ОСР3, 5- или 6-членного гетероарила, ОН, гидрокси-0-С4-алкила и 0-С4-алкила,
    -(СНК13)п 1-4- до 10-членного гетероциклила, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбран- 232 026724 ными из гало, СР3, ОСР3, 5- или 6-членного гетероарила, ОН, оксо, гидрокси-С1-С4-алкила и Ц-С4-алкила,
    -(СНК13)п3-5- до 10-членного гетероарила, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из гало, СР3, ОСР3, 5- или 6-членного гетероарила, ОН, гидрокси-С4-С4-алкила и С4-С4-алкила, ди-С/ -С4-алкиламино-С1 -С4-алкила, ди-С/ -С4-алкокси-С4 -С4-алкила, гидрокси-С/ -С4-алкила, циано-С/ -С4-алкила,
    С1 -С4-алкокси-С1 -С4-алкила,
    С1 -С4-алкоксикарбонил-С1 -С4-алкила,
    С1 -С4-алкоксикарбонила,
    С1-С4-алкилкарбонила и фенилкарбонила, или К11 и К12, в случае присоединения к одному атому азота, объединяются с образованием 4-8-членного гетероциклического кольца, содержащего атомы углерода, замещенные от 0 до 3 группами, независимо выбранными из гало, СР3, СНР2, ОСР3, ОСНР2, ОСН2Р, 5- или 6-членного гетероарила, ОН, оксо, гидрокси-С1-С4-алкила, С4-С4-алкила и С4-С4-алкокси, и от 0 до 2 дополнительных гетероатомов, выбранных из Ν, ΝΡ.13/ О и 8(О)р;
    К13 независимо в каждом случае выбран из Н, С1-С6-алкила и -(СН2)-фенила;
    К14 независимо в каждом случае выбран из Н, С1-С6-алкила, гало-С1-С4-алкила и -(СН2)п3-фенила, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из гало, С4-С4-алкокси, С1-С4-алкила, циклопропила, СР3, ОСР3, 5- или 6-членного гетероарила, ОН, ОСНР2, ди-С1-С4-алкиламино и циано;
    К7 выбран из Н, гало, оксо, С1-С4-алкила, гидрокси-С1-С4-алкила, С1-С4-алкокси-С1-С4-алкила и гало-С1-С4-алкила, который содержит от 1 до 5 атомов галогенов;
    К10 выбран из С1-С4-алкила, гало и гало-С1-С2-алкила, который содержит от 1 до 5 галогенов, где гало представляет собой Р или С1;
    п1, в каждом случае, выбран из 0, 1, 2 или 3 и р, в каждом случае, выбран из 0, 1 и 2.
  6. 6. Соединение по п.1, где Ш представляет собой О;
    К0 представляет собой К1а;
    Υ представляет собой 8 или -СК8=СК9-;
    К1а независимо выбран из
    Н, гало,
    С1-С4-алкила,
    С2-С3-алкенила,
    С4-С4-алкокси,
    С1-С4-алкилтио и гало-С1-С2-алкила, который содержит от 1 до 5 галогенов, где гало представляет собой Р или С1;
    К8 и К9 независимо выбраны из
    Н,
    С1-С4-алкила и гало-С1 -С2-алкила;
    при условии, что по меньшей мере один из К1а, К8 и К9 является другим, чем Н;
    К2 выбран из
    Н, гало и
    С1-С4-алкила;
    X1 выбран из СН или СК10;
    X2, X3 и X4 независимо выбраны из СК3;
    К3 выбран из Н, С4-С4-алкила, С4-С4-алкокси, С1-С.1-алкилтио, гало, ОН и гало-С4-С3-алкила, который содержит от 1 до 5 атомов галогенов;
    К4 и К5 независимо выбраны из Н и С/ -С6-алкила;
    /а\
    О представляет собой 5-членное гетероарильное кольцо, содержащее по меньшей мере один атом О, Ν или 8;
    К6 выбран из Н, гало, ОН, МК11К12, С4-С4-алкоксикарбонила, (С=О)ХКПК12 и С1-С5-алкила, замещенного от 0 до 7 группами, независимо выбранными из гало, СР3, ОСР3, ОН, гидрокси-С1-С4-алкила, С/ -С4-алкокси, С/ -С/-алкокси-С/ -С4-алкокси, ди-С/ -С4-алкиламинофенил-С4 -С4-алкила, (ди-С/ -С4-алкокси-С1-С4-алкил)-С1-С4-алкила, ди-С4-С4-алкиламино, С3-С6-циклоалкила и С1-С4-алкилтио, или К6 представляет собой В-Ό-, где Ό представляет собой линкер, который выбран из
    - 233 026724 одинарной связи,
    -ο-,
    -οιι ο , κ«
    I —С-СII Η ο ,
    С1-С4-алкилена, замещенного от 0 до 4 группами, независимо выбранными из гало или ОН,
    С2-Сб-алкенилена,
    В выбран из
    Сб-С10-арила, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из гало, С1-С4-алкокси, гало-С1-С4-алкокси, С1-С4-алкила, гало-С1-С4-алкила, С3-Сб-циклоалкила, циано, нитро, νΕΤ, ОН, С1-С4-алкилкарбонилокси-С1-С4-алкила, гидрокси-С1-С4-алкила, СООК14, 8О2К14, (С=О^КПК12, 8О^ПК12, НК13)(С=О^ПК12, НК13)(С=О)ОК14, НК13)(С=О)К14, Ν^δ^Ε14, ΝΕ138Ο2Ε14, Ο(С=Ο)NК11К12, О(С=О)ОК14, О(С=О)К14, (С=О)ОК14 и 5-б-членного гетероарила,
    5-10-членного гетероарила, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из гало, С1-С4-алкокси, гало-С1-С4-алкокси, С1-С4-алкила, гало-С1-С4-алкила, С3-Сб-циклоалкила, циано, нитро, νΤΉ12, ОН, С1-С4-алкилкарбонилокси-С1-С4-алкила, гидрокси-С1-С4-алкила, СООК14, 8О2К14, (С=ОЖПК12, 8О21МК11К12, НК13)(С=О)МКпК12, НК13)(С=О)ОК14, НК13)(С=О)К14, ΝΤ^Ο)^4, ΝΕ^Ον4, О(С=ОЖПК12, О(С=О)ОК14, О(С=О)К14, (С=О)ОК14, 5-б-членного гетероарила и (СН2)фенила,
    4-10-членного гетероциклила, содержащего атомы углерода и от 1 до 2 дополнительных гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8, и замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из гало, оксо, -(СНК13)п1-5- или б-членного гетероарила, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из гало, С1-С4-алкокси, С1-С4-алкила, циклопропила, СР3, ОСР3 и СР2СН3; ΝΤ^Ο)^4, ΝΕ^Ον4, -(СНК13)п1-4- до 10-членного гетероциклила, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из гало, С1-С4-алкокси, С1-С4-алкила, циклопропила, СР3, ОСР3 и СР2СН3; ОН, гидрокси-С1-С4-алкила, С1-С4-алкокси, гало-С1-С4-алкокси, ди-С1-С4-алкиламино-С1-С4-алкила, νΕΤ, циано, С1-С4-алкила, гало-С1-С4-алкила, С3-Сб-циклоалкила, С1-С4-алкокси-С1-С4-алкила, С3-Сб-циклоалкил-С1-С4-алкилкарбонила, Сб-С10-арилкарбонила, С1-С4-алкилкарбонилокси-С1-С4-алкила, СООК14, 8О2К14, (С=ОЖПК12, 8О^ПК12, ВДК13)(С=О№ПК12, НК13)(С=О)ОК14, НК13)(С=О)К14, О(С=ОЖПК12, О(С=О)ОК14, О(С=О)К14, (С=О)ОК14 и Сб-С10-арила, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из гало, С1-С4-алкокси, С1-С4-алкила, циклопропила, С1-С4-алкоксикарбонила, (С=О^КПК12, СР3, ОСР3 и СР2СН3, и
    С3-Сб-циклоалкила, который может содержать ненасыщенные связи, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из гало, СР3, ОСР3, 5- или б-членного гетероарила, ОН, оксо, гидрокси-С1С4-алкила, Сб-С10-арила, СООН, оксо, С1-С4-алкоксикарбонила, (С=О^КПК12 и С1-С4-алкила;
    К11 и К12 независимо в каждом случае выбраны из
    Н,
    С1-С4-алкила, гало-С1 -С4-алкила,
    С2-С4-алкенила,
    -(СК14К14)п1-фенила, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из гало, С1-С4-алкокси, С1-С4-алкила, циклопропила, СР3, ОСР3, 5- или б-членного гетероарила, ОН, ОСНР2, диС1-С4-алкиламино и циано,
    -(СНК13)п1-С3-Сб-циклоалкила, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из гало, СР3, ОСР3, 5- или б-членного гетероарила, ОН, гидрокси-С1-С4-алкила и С1-С4-алкила,
    -(СНК13)п1-4- до 10-членного гетероциклила, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из гало, СР3, ОСР3, 5- или б-членного гетероарила, ОН, оксо, гидрокси-С1-С4-алкила и С1-С4-алкила,
    -(СНК13)п1-5- до 10-членного гетероарила, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из гало, СР3, ОСР3, 5- или б-членного гетероарила, ОН, гидрокси-С1-С4-алкила и С1-С4-алкила, ди-С1 -С4-алкиламино-С1 -С4-алкила, ди-С1 -С4-алкокси-С1 -С4-алкила, гидрокси-С1 -С4-алкила, циано-С1 -С4-алкила,
    С1 -С4-алкокси-С1 -С4-алкила,
    С1 -С4-алкоксикарбонил-С1 -С4-алкила и С1-С4-алкоксикарбонила, или
    К11 и К12, в случае присоединения к одному атому азота, объединяются с образованием 4-8-членного гетероциклического кольца, содержащего атомы углерода, замещенные от 0 до 3 группами, независимо выбранными из гало, СР3, СНР2, ОСР3, ОСНР2, ОСН2Р, 5- или б-членного гетероарила, ОН, оксо,
    - 234 026724 гидрокси-С1-С4-алкила, С1-С4-алкила и С1-С4-алкокси, и от 0 до 2 дополнительных гетероатомов, выбранных из Ν, NЕ13, О и 8(О)р;
    Е13 независимо в каждом случае выбран из Н, С1-С6-алкила и -(СН2)фенила;
    Е14 независимо в каждом случае выбран из Н, С1-С6-алкила и -(СН2)п1-фенила, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из гало, С1-С4-алкокси, С1-С4-алкила, циклопропила, СР3, ОСР3, 5- или 6-членного гетероарила, ОН, ОСНР2, ди-С1-С4-алкиламино и циано;
    Е7 выбран из Н, гало, С1-С4-алкила, гидрокси-С1-С4-алкила, С1-С4-алкокси-С1-С4-алкила и гало-С1С4-алкила, который содержит от 1 до 5 атомов галогенов;
    Е10 выбран из С1-С4-алкила, гало и гало-С1-С2-алкила, который содержит от 1 до 5 галогенов, где гало представляет собой Р или С1;
    п1, в каждом случае, выбран из 0, 1, 2 или 3 и р, в каждом случае, выбран из 0, 1 и 2.
  7. 7. Соединение по п.1, где представляет собой О;
    Е0 представляет собой Е1а;
    Υ представляет собой 8 или -СЕ8=СЕ9-;
    Е1а независимо выбран из
    Н, гало,
    С1-С4-алкила,
    С1-С4-алкокси,
    С1-С4-алкилтио и гало-С1-С2-алкила, который содержит от 1 до 5 галогенов, где гало представляет собой Р или С1;
    Е8 и Е9 независимо выбраны из
    Н,
    С1-С4-алкила и гало-С1 -С2-алкила;
    при условии, что по меньшей мере один из Е1а, Е8 и Е9 является другим, чем Н;
    Е2 выбран из Н и гало;
    X1 выбран из СН или СЕ10;
    Х2, Х3 и Х4 независимо выбраны из СЕ3;
    Е3 выбран из Н, С1-С4-алкила, С1-С4-алкокси, С1-С4-алкилтио, гало и гало-С1-С3-алкила, который содержит от 1 до 5 атомов галогенов;
    Е4 и Е5 независимо выбраны из Н и С1 -С6-алкила;
    ' представляет собой 5-членное гетероарильное кольцо, содержащее по меньшей мере один атом
    О, Ν или 8;
    Е6 выбран из Н, гало, ΝΚΆ, С1-С4-алкоксикарбонила, (С=О^ЕПЕ12 и С1-С5-алкила, замещенного от 0 до 7 группами, независимо выбранными из гало, СР3, ОСР3, ОН, гидрокси-С1-С4-алкила, С1-С4-алкокси, С1-С4-алкокси-С1-С4-алкокси, ди-С1-С4-алкиламинофенил-С1-С4-алкила, (ди-С1-С4-алкокси-С1-С4-алкил)-С1-С4-алкила, ди-С1-С4-алкиламино, С3-С6-циклоалкила и С1-С4-алкилтио, или Е6 представляет собой В-Ό-, где Ό представляет собой линкер, который выбран из одинарной связи,
    -О-,
    С1-С4-алкилена, замещенного от 0 до 4 группами, независимо выбранными из гало или ОН, С2-С6-алкенилена,
    В выбран из
    С6-С10-арила, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из гало, С1-С4-алкокси, гало-С1-С4-алкокси, С1-С4-алкила, гало-С1-С4-алкила, С3-С6-циклоалкила, циано, нитро, ΝΚΆ, ОН, С1-С4-алкилкарбонилокси-С1-С4-алкила, гидрокси-С1-С4-алкила, СООЕ14, 8О2Е14, (С=О^ЕПЕГ
  8. 8О^КПЕ12, ^Е13)(С=О^ПЕ12, ^Е13)(С=О)ОЕ14, ^Е13)(С=О)Е14, NΚ138(Ο)Е14, NΚ138Ο2Е14,
    Ο(С=Ο)NΚΠЕ12, О(С=О)ОЕ14, О(С=О)Е14, (С=О)ОЕ14 и 5-6-членного гетероарила,
    5-10-членного гетероарила, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из гало, С1-С4-алкокси, гало-С1-С4-алкокси, С1-С4-алкила, гало-С1-С4-алкила, С3-С6-циклоалкила, циано, нитро, С1-С4-алкилкарбонилокси-С1-С4-алкила, гидрокси-С1-С4-алкила, СООЕ14, 8О2Е14,
    ΝΚ/Ή12, ОН. (С=О^ПЕ12,
    NΚ138Ο2Е14, (СН2)фенила,
    ОСОО^’Е12,
    8О2]Ж11Е12, ^Е13)(С=О^ЕпЕ12, ^Е13)(С=О)ОЕ14, ^Е13)(С=О)Е14, NΚ138(Ο)Е14,
    О(С=О)ОЕ14, О(С=О)Е14, (С=О)ОЕ14, 5-6-членного гетероарила и
    - 235 026724
    4-10-членного гетероциклила, содержащего атомы углерода и от 1 до 2 дополнительных гетероатомов, выбранных из Ν, О и δ, и замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из гало, оксо, -(СНК13)п1-5- или 6-членного гетероарила, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из гало, С1-С4-алкокси, С1-С4-алкила, циклопропила, СР3, ОСР3 и СР2СН3; ΝΚ13δ(Ο)Κ14, ΝΚ13δΟ2Κ14, -(СНК13)п1-4- до 10-членного гетероциклила, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из гало, С1-С4-алкокси, С1-С4-алкила, циклопропила, СР3, ОСР3 и СР2СН3; ОН, гидрокси-С1-С4-алкила, С1-С4-алкокси, гало-С1-С4-алкокси, ди-С1-С4-алкиламино-С1-С4-алкила, ΝΚ11Κ12, циано, С1-С4-алкила, гало-С1-С4-алкила, С3-С6-циклоалкила, С1-С4-алкокси-С1-С4-алкила, С3-С6-циклоалкил-С1-С4-алкилкарбонила, С6-Сю-арилкарбонила, С1-С4-алкилкарбонилокси-С1-С4-алкила, СООК14, δΟ2Κ14, (ϋ=Ο)ΝΚπΚ12, δΟ2ΝΚ11Κ12, Ν(Κ13)(ϋ=Ο)ΝΚπΚ12, Ν(Κ13)(ΟΟ)ΟΚ14, Ν(Κ13)(€=Ο)Κ14, Ο(€=Ο)ΝΚΠΚ12, О(С=О)ОК14, О(С=О)К14, (С=О)ОК14 и С6-С10-арила, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из гало, С1-С4-алкокси, С1-С4-алкила, циклопропила, С1-С4-алкоксикарбонила, (С=О)ХКПК12, СР3, ОСР3 и СР2СН3, и
    С3-С6-циклоалкила, который может содержать ненасыщенные связи, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из гало, СР3, ОСР3, 5- или 6-членного гетероарила, ОН, оксо, гидрокси-С1С4-алкила, С6-С10-арила, СООН, оксо, С1-С4-алкоксикарбонила, (С=О)ХКПК12 и С1-С4-алкила;
    Κ11 и Κ12 независимо в каждом случае выбраны из
    Н,
    С1-С4-алкила, гало-С1 -С4-алкила,
    С2-С4-алкенила,
    -(СК14К14)п1-фенила, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из гало, С1-С4-алкокси, С1-С4-алкила, циклопропила, СР3, ОСР3, 5- или 6-членного гетероарила, ОН, ОСНР2, ди-С1-С4-алкиламино и циано,
    -(СНК13)п1-С3-С6-циклоалкила, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из гало, СР3, ОСР3, 5- или 6-членного гетероарила, ОН, гидрокси-С1-С4-алкила и С1-С4-алкила,
    -(СНК13)п1-4- до 10-членного гетероциклила, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из гало, СР3, ОСР3, 5- или 6-членного гетероарила, ОН, оксо, гидрокси-С1-С4-алкила и С1-С4-алкила,
    -(СНК13)п1-5- до 10-членного гетероарила, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из гало, СР3, ОСР3, 5- или 6-членного гетероарила, ОН, гидрокси-С1-С4-алкила и С1-С4-алкила, ди-С1 -С4-алкиламино-С1 -С4-алкила, ди-С1 -С4-алкокси-С1 -С4-алкила, гидрокси-С1 -С4-алкила, циано-С1-С4-алкила и С1 -С4-алкокси-С1 -С4-алкила, или К11 и К12, в случае присоединения к одному атому азота, объединяются с образованием
    4- 8-членного гетероциклического кольца, содержащего атомы углерода, замещенные от 0 до 3 группами, независимо выбранными из гало, СР3, СНР2, ОСР3, ОСНР2, ОСН2Р, 5- или 6-членного гетероарила, ОН, оксо, гидрокси-С1-С4-алкила, С1-С4-алкила и С1-С4-алкокси, и от 0 до 2 дополнительных гетероатомов, выбранных из Ν, ΝΚ13, О и δ(Ο)^
    К13 независимо в каждом случае выбран из Н и С1-С6-алкила;
    К14 независимо в каждом случае выбран из Н, С1-С6-алкила и -(СН2)п1-фенила, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из гало, С1-С4-алкокси, С1-С4-алкила, циклопропила, СР3, ОСР3,
    5- или 6-членного гетероарила, ОН, ОСНР2, ди-С1-С4-алкиламино и циано,
    К7 выбран из Н, гало, С1-С4-алкила, гидрокси-С1-С4-алкила и гало-С1-С4-алкила, который содержит от 1 до 5 атомов галогенов;
    К10 выбран из С1-С4-алкила, гало и гало-С1-С2-алкила, который содержит от 1 до 5 галогенов, где гало представляет собой Р или С1;
    п1, в каждом случае, выбран из 0, 1, 2 или 3 и р, в каждом случае, выбран из 0, 1 и 2.
    8. Соединение по п.1, где V представляет собой О;
    К0 представляет собой К1а;
    Υ представляет собой δ или -СК8=СК9-;
    К1а независимо выбран из
    Н,
    С1-С4-алкила,
    С1-С4-алкокси,
    С1-С4-алкилтио и гало-С1-С2-алкила, который содержит от 1 до 5 галогенов, где гало представляет собой Р или С1;
    К8 и К9 независимо выбраны из
    - 236 026724
    Н,
    С1-С4-алкила и гало-С1 -С2-алкила;
    при условии, что по меньшей мере один из К1а, К8 и К9 является другим, чем Н;
    К2 представляет собой Н;
    X1 выбран из СН;
    X2, X3 и X4 независимо выбраны из СК3;
    К3 выбран из Н, С1-С4-алкила, С1-С4-алкокси, гало и гало-С1-С3-алкила, который содержит от 1 до 5 атомов галогенов;
    К4 и К5 независимо выбраны из Н и С1 -С6-алкила;
    ЛдА χ® представляет собой 5-членное гетероарильное кольцо, содержащее по меньшей мере один атом О, Ν или 8;
    К6 выбран из Н, гало, Ν^Υ12, С1-С4-алкоксикарбонила, (С^^К11^2 и С1-С5-алкила, замещенного от 0 до 7 группами, независимо выбранными из гало, СР3, ОСР3, ОН, гидрокси-С1-С4-алкила, С1 -С4-алкокси, С1 -С4-алкокси-С1 -С4-алкокси, ди-С/ -С4-алкиламинофенил-С1 -С4-алкила, (ди-С/ -С4-алкокси-С1-С4-алкил)-С1-С4-алкила, ди-С1-С4-алкиламино, С3-С6-циклоалкила и С1-С4-алкилтио, или К6 представляет собой В-Ό-, где Ό представляет собой линкер, который выбран из одинарной связи,
    -О-,
    С1-С4-алкилена, замещенного от 0 до 4 группами, независимо выбранными из гало или ОН;
    В выбран из
    С6-С10-арила, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из гало, С1-С4-алкокси, гало-С1-С4-алкокси, С1-С4-алкила, гало-С1-С4-алкила, С3-С6-циклоалкила, циано, нитро, Ν^Υ2, ОН, С1-С4-алкилкарбонилокси-С1-С4-алкила, гидрокси-С1-С4-алкила, СООК14, 8О2К14, (С^^К11^2, 8О2NК11К12, Ν^Ζ^^Ν^Υ12, ^К^ХС^ОК14, ^К^ХС^К14, NК138(О)К14, NК138О2К14,
    О(С=О)NК11К12, О(С=О)ОК14, О(С=О)К14, (С=О)ОК14 и 5-6-членного гетероарила,
    5-10-членного гетероарила, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из гало, С1-С4-алкокси, гало-С1-С4-алкокси, С1-С4-алкила, гало-С1-С4-алкила, С3-С6-циклоалкила, циано, нитро, NК11К12, ОН, С1-С4-алкилкарбонилокси-С1-С4-алкила, гидрокси-С1-С4-алкила, СООК14, 8О2К14, (С^Ж11^2, 8О2NК11К12, уК^ХС^^К11^2, УК^С^ОК14, УК^ХС^К14, NК138(О)К14, NК138О2К14, О(С=ОЖПК12 О(С=О)ОК14, О(С=О)К14, (С=О)ОК14, 5-6-членного гетероарила и (СН2)фенила,
    4-10-членного гетероциклила, содержащего атомы углерода и от 1 до 2 дополнительных гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8, и замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из гало, оксо, -(СНК13)п1-5- или 6-членного гетероарила, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из гало, С1-С4-алкокси, С1-С4-алкила, циклопропила, СР3, ОСР3 и СР2СН3; NК138(О)К14, NК138О2К14, -(СНК13)п1-4- до 10-членного гетероциклила, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из гало, С1-С4-алкокси, С1-С4-алкила, циклопропила, СР3, ОСР3 и СР2СН3; ОН, гидрокси-С1-С4-алкила, С1-С4-алкокси, гало-С1-С4-алкокси, ди-С1-С4-алкиламино-С1-С4-алкила, Νβ/Υ12, циано, С1-С4-алкила, гало-С1-С4-алкила, С3-С6-циклоалкила, С1-С4-алкокси-С1-С4-алкила, С3-С6-циклоалкил-С1-С4алкилкарбонила, С6-С10-арилкарбонила, С1-С4-алкилкарбонилокси-С1-С4-алкила, СООК14, 8О2К14, (С^Ж11^2, 8О2NК11К12, Ν^Ζ^^Ν^Υ12, ^К^ХС^ОК14, ^К^ХС^К14, О^ОЖ11^2, О(С=О)ОК14, О(С=О)К14, (С=О)ОК14 и С6-С10-арила, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из гало, С1-С4-алкокси, С1-С4-алкила, циклопропила, С1-С4-алкоксикарбонила, (С^^К11^2, СР3, ОСР3 и СР2СН3, и
    С3-С6-циклоалкила, который может содержать ненасыщенные связи, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из гало, СР3, ОСР3, 5- или 6-членного гетероарила, ОН, оксо, гидрокси-С1С4-алкила, С6-С10-арила, СООН, оксо, С1-С4-алкоксикарбонила, (С^^К11^2 и С1-С4-алкила;
    К11 и К12 независимо в каждом случае выбраны из
    Н,
    С1-С4-алкила, гало-С1 -С4-алкила,
    С2-С4-алкенила,
    -(СК14К14)п1-фенила, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из гало, С1-С4-алкокси, С1-С4-алкила, циклопропила, СР3, ОСР3, 5- или 6-членного гетероарила, ОН, ОСНР2, ди-С1-С4-алкиламино и циано,
    -(СНК13)п1-С3-С6-циклоалкила, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из гало, СР3, ОСР3, 5- или 6-членного гетероарила, ОН, гидрокси-С1-С4-алкила и С1-С4-алкила,
    -(СНК13)п 1-4- до 10-членного гетероциклила, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбран- 237 026724 ными из гало, СР3, ОСР3, 5- или 6-членного гетероарила, ОН, оксо, гидрокси-С1-С4-алкила и С1-С4-алкила,
    -(СНК13)п1-5- до 10-членного гетероарила, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из гало, СР3, ОСР3, 5- или 6-членного гетероарила, ОН, гидрокси-С1-С4-алкила и С1-С4-алкила, ди-С1 -С4-алкиламино-С1 -С4-алкила, гидрокси-С1-С4-алкила и циано-С1 -С4-алкила;
    или К11 и К12, в случае присоединения к одному атому азота, объединяются с образованием 4-8членного гетероциклического кольца, содержащего атомы углерода, замещенные от 0 до 3 группами, независимо выбранными из гало, СР3, СНР2, ОСР3, ОСНР2, ОСН2Р, 5- или 6-членного гетероарила, ОН, оксо, гидрокси-С1-С4-алкила, С1-С4-алкила и С1-С4-алкокси, и от 0 до 2 дополнительных гетероатомов, выбранных из Ν, ΝΚ13, О и 8(О)р;
    К13 независимо в каждом случае выбран из Н и С1-С6-алкила;
    К14 независимо в каждом случае выбран из Н, С1-С6-алкила и -(СН2)п1-фенила, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из гало, С1-С4-алкокси, С1-С4-алкила, циклопропила, СР3, ОСР3, 5- или 6-членного гетероарила, ОН, ОСНР2, ди-С1-С4-алкиламино и циано,
    К7 выбран из Н, гало, С1-С4-алкила, гидрокси-С1-С4-алкила и гало-С1-С4-алкила, который содержит от 1 до 5 атомов галогенов;
    п1, в каждом случае, выбран из 0, 1, 2 или 3 и р, в каждом случае, выбран из 0, 1 и 2.
  9. 9. Соединение по п.1, где V представляет собой О;
    К0 представляет собой К1а;
    Υ представляет собой 8 или -СК8=СК9-;
    К1а независимо выбран из
    Н,
    С1-С4-алкила,
    С1-С4-алкокси,
    С1-С4-алкилтио и гало-С1-С2-алкила, который содержит от 1 до 5 галогенов, где гало представляет собой Р или С1;
    К8 и К9 независимо выбраны из
    Н,
    С1-С4-алкила и гало-С1 -С2-алкила;
    при условии, что по меньшей мере один из К1а, К8 и К9 является другим, чем Н;
    К2 представляет собой Н;
    X1 выбран из СН;
    X2, X3 и X4 независимо выбраны из СК3;
    К3 выбран из Н, С1-С4-алкила, С1-С4-алкокси, гало и гало-С1-С3-алкила, который содержит от 1 до 5 атомов галогенов;
    К4 и К5 независимо выбраны из Н и С1 -С6-алкила;
    А представляет собой 5-членное гетероарильное кольцо, содержащее по меньшей мере один атом О, Ν или 8;
    К6 выбран из Н, гало, ΝΚΠΚ12, С1-С4-алкоксикарбонила и С1-С5-алкила, замещенного от 0 до 7 группами, независимо выбранными из гало, СР3, ОСР3, ОН, гидрокси-С1-С4-алкила, С1-С4-алкокси, С1-С4-алкокси-С1-С4-алкокси, ди-С1-С4-алкиламинофенил-С1-С4-алкила, (ди-С1-С4-алкокси-С1-С4-алкил)С1-С4-алкила, ди-С1-С4-алкиламино, С3-С6-циклоалкила и С1-С4-алкилтио, или К6 представляет собой В-Б-, где Б представляет собой линкер, который выбран из одинарной связи,
    -О-,
    С1-С4-алкилена, замещенного от 0 до 4 группами, независимо выбранными из гало или ОН;
    В выбран из
    С6-С10-арила, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из гало, С1-С4-алкокси, гало-С1-С4-алкокси, С1-С4-алкила, гало-С1-С4-алкила, С3-С6-циклоалкила, циано, нитро, ΝΚΠΚ12, ОН, С1-С4-алкилкарбонилокси-С1-С4-алкила, гидрокси-С1-С4-алкила, СООК14, 8О2К14, (С=О)ИКПК12, 8О2ИКпК12, Ν(Κ 3)(С О)ИК К \ И(К13)(С=О)ОК14, И(К13)(С=О)К14, ИК138(О)К14, ИК138О2К14, О(С=О)ИКПК12, О(С=О)ОК14, О(С=О)К14, (С=О)ОК14 и 5-6-членного гетероарила,
    5-10-членного гетероарила, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из гало, С1-С4-алкокси, гало-С1-С4-алкокси, С1-С4-алкила, гало-С1-С4-алкила, С3-С6-циклоалкила, циано, нитро,
    - 238 026724
    ЫКПК12, ОН, С1-С4-алкилкарбонилокси-С1-С4-алкила, гидрокси-С1-С4-алкила, СООК14, 8О2К14, (С=О)ЫКПК12, 8О2ЫКпК12, Ы(К13)(С=О)ЫКпК12, Ы(К13)(С=О)ОК14, Ы(К13)(С=О)К14, ЫК138(О)К14, ЫК138О2К14, О(С=О)ЫКпК12, О(С=О)ОК14, О(С=О)К14, (С=О)ОК14, 5-6-членного гетероарила и (СН2)фенила,
    4-10-членного гетероциклила, содержащего атомы углерода и от 1 до 2 дополнительных гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8, и замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из гало, оксо, -(СНК13)п1-5- или 6-членного гетероарила, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из гало, С1-С4-алкокси, С1-С4-алкила, циклопропила, СР3, ОСР3 и СР2СН3; ЫК138(О)К14, ЫК138О2К14, -(СНК13)п1-4- до 10-членного гетероциклила, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из гало, С1-С4-алкокси, С1-С4-алкила, циклопропила, СР3, ОСР3 и СР2СН3; ОН, гидрокси-С1-С4-алкила, С1-С4-алкокси, гало-С1-С4-алкокси, ди-С1-С4-алкиламино-С1-С4-алкила, ЫКПК12, циано, С1-С4-алкила, гало-С1-С4-алкила, С3-С6-циклоалкила, С1-С4-алкокси-С1-С4-алкила, С3-С6-циклоалкил-С1-С4-алкилкар14 (С О)\К К бонила, С6-С10-арилкарбонила, С1-С4-алкилкарбонилокси-С1-С4-алкила, СООК14, 8О2К 8О2ЫКпК12, Ы(К13)(С=О)ЫКпК12, Ы(К13)(С=О)ОК14, Ы(К13)(С=О)К14, О(С=О)ЫКпК О(С=О)К14, (С=О)ОК14 и С6-С10-арила, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из га ло, С1-С4-алкокси,
    СР2СН3, и
    О(С=О)ОК
    С1-С4-алкила, циклопропила, С1-С4-алкоксикарбонила, (С=О)ЫКПК12, СР3, ОСР3 и
    С3-С6-циклоалкила, который может содержать ненасыщенные связи, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из гало, СР3, ОСР3, 5- или 6-членного гетероарила, ОН, оксо, гидрокси-С1С4-алкила, С6-С10-арила, СООН, оксо, С1-С4-алкоксикарбонила, (С=О)ЫКПК12 и С1-С4-алкила;
    К11 и К12 независимо в каждом случае выбраны из
    Н,
    С1-С4-алкила, гало-С1 -С4-алкила,
    -(СК14К14)п1-фенила, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из гало, С1-С4-алкокси, С1-С4-алкила, циклопропила, СР3, ОСР3, 5- или 6-членного гетероарила, ОН, ОСНР2, ди-С1-С4-алкиламино и циано,
    -(СНК13)п1-С3-С6-циклоалкила, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из гало, СР3, ОСР3, 5- или 6-членного гетероарила, ОН, гидрокси-С1-С4-алкила и С1-С4-алкила,
    -(СНК13)п1-4- до 10-членного гетероциклила, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из гало, СР3, ОСР3, 5- или 6-членного гетероарила, ОН, оксо, гидрокси-С1-С4-алкила и С1-С4алкила,
    -(СНК13)п1-5- до 10-членного гетероарила, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из гало, СР3, ОСР3, 5- или 6-членного гетероарила, ОН, гидрокси-С1-С4-алкила и С1-С4-алкила, гидрокси-С1-С4-алкила и циано-С1 -С4-алкила;
    или К11 и К12, в случае присоединения к одному атому азота, объединяются с образованием 4-8членного гетероциклического кольца, содержащего атомы углерода, замещенные от 0 до 3 группами, независимо выбранными из гало, СР3, СНР2, ОСР3, ОСНР2, ОСН2Р, 5- или 6-членного гетероарила, ОН, оксо, гидрокси-С1-С4-алкила, С1-С4-алкила и С1-С4-алкокси;
    К13 независимо в каждом случае выбран из Н и С1-С6-алкила;
    К14 независимо в каждом случае выбран из Н, С1-С6-алкила и -(СН2)п1-фенила, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из гало, С1-С4-алкокси, С1-С4-алкила, циклопропила, СР3, ОСР3, 5- или 6-членного гетероарила, ОН, ОСНР2, ди-С1-С4-алкиламино и циано;
    К7 выбран из Н, гало, С1-С4-алкила и гало-С1-С4-алкила, который содержит от 1 до 5 атомов галогенов;
    п1 в каждом случае выбран из 0, 1 или 2.
  10. 10. Соединение по п.1, где представляет собой О или 8;
    К0 представляет собой К1а;
    Υ представляет собой 8 или -СК8=СК9-;
    К1а независимо выбран из Н, гало,
    С1-С4-алкила,
    С2-С3-алкенила,
    С2-С3-алкинила,
    С3-С4-циклоалкила,
    С1-С4-алкокси,
    С1 -С2-алкокси-С1 -С2-алкила, тетрагидрофуран-2-ила,
    С1-С4-алкилтио,
    - 239 026724 гало-С1-С2-алкила, который содержит от 1 до 5 галогенов, где гало представляет собой Р или С1, гало-С3-Сд-циклоалкила, гало-С1-С2-алкокси и гало-С1 -С2-алкилтио;
    К8 и К9 независимо выбраны из Н,
    С1-Сд-алкила и гало-С1 -С2-алкила;
    при условии, что по меньшей мере один из К1а, К8 и К9 является другим, чем Н;
    К2 выбран из
    Н, гало и
    С1-С3-алкила;
    X1 выбран из СН или СК10;
    X2, X3 и Хд независимо представляют собой СК3;
    К3 выбран из Н, С1-Сд-алкила, С2-Сд-алкенила, С2-Сд-алкинила, С1-Сд-алкокси, С1-Сд-алкилтио, гало, ОН, СН ОСР3, С1-С2-алкокси-С1-С2-алкокси и гало-С1-С3-алкила, который содержит от 1 до 5 атомов галогенов;
    Кд и К5 независимо выбраны из Н и С1 -С6-алкила;
    представляет собой 5-членное гетероарильное кольцо, содержащее по меньшей мере один атом О, Ν или δ;
    К6 выбран из Н, гало, ОСР3, ОСНР2, ОН, СИ NΟ2, ΝΚΠΚ12, СООН, С1-Сд-алкоксикарбонила, (С=Ο)NΚ11Κ12, С1-Сд-алкилсульфонила и С1-С5-алкила, замещенного от 0 до 7 группами, независимо выбранными из гало, СР3, ОСР3, ОН, гидрокси-С1-Сд-алкила, С1-Сд-алкокси, С1-Сд-алкокси-С1-Сд-алкокси, ди-С1 -Сд-алкиламинофенил-С1 -Сд-алкила, (ди-С1 -Сд-алкокси-С1 -Сд-алкил)-С1 -Сд-алкила, ди-С1 -Сд-алкиламино, С3-С6-циклоалкила и С1-Сд-алкилтио, или К6 представляет собой Β-Ό-, где Ό представляет собой линкер, который выбран из одинарной связи,
    -О-,
    -δ-, —с—
    II о , к’4
    I —с-сII н
    -Сд-алкилена, замещенного от 0 до д группами, независимо выбранными из гало или ОН -Сд-алкиленокси,
    -Сд-алкилентио,
    -Сд-алкиленокси-С1-Сд-алкилена,
    -Сд-алкилентио-С1-Сд-алкилена,
    -С6-алкенилена,
    Β выбран из
    С6-С10-арила, замещенного от 0 до 3 группами, ло-С1-Сд-алкокси, С1-Сд-алкила, гало-С1-Сд-алкила
    С1С1С1С1С1С2независимо выбранными из гало, С1-Сд-алкокси, гаС3-С6-циклоалкила, циано, нитро, ΝΚΠΚ12, ОН,
    С1-Сд-алкилкарбонилокси-С1-Сд-алкила, гидрокси-С1-Сд-алкила, СООК1д, δΟ2К1Д, (С^^К11^2 д-алкила, гидрокси-С1 N(К13)(С=Ο)NК11К12, ΝΚ13)^0)014
    О(С=О)ХК11К12, О(С=О)ОК1д, О(С=О)К1д, (С=О)ОК1д и 5-6-членного гетероарила,
    5-10-членного гетероарила, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из гало, С1Сд-алкокси, гало-С1-Сд-алкокси, С1-Сд-алкила, гало-С1-Сд-алкила, С3-С6-циклоалкила, циано, нитро, ΝΚ11Κ12, ОН, С1-Сд-алкилкарбонилокси-С1-Сд-алкила, гидрокси-С1-Сд-алкила, СООК1д, δΟ2ΚΜ, (С=О)ЦКПК12, δΟ2ΝΚ11Κ12, _ N(Κ13)(С=Ο)NΚ11Κ12, N(Κ13)(С=Ο)ΟΚ1Д, N(Κ13)(С=Ο)Κ1Д, ΝΚ13δ(Ο)Κ1ζ1, 2 О(С=О)ОК1д, О(С=О)К1д, (С=О)ОК1д, 5-6-членного гетероарила и δΟ2ΝΚ11Κ12,
    ΝΚ13δΟ2ΚΜ,
    Ν^Χ^Ο)^,
    ΝΚ13δ(0)κΜ,
    ΝΚ13δ02κΜ, (СН2)фенила, д-10-членного гетероциклила, содержащего атомы углерода и от 1 до 2 дополнительных гетероатомов, выбранных из Ν, О и δ, и замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из гало, оксо, -(СНК13)п1-5- или 6-членного гетероарила, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из гало, С1-Сд-алкокси, С1-Сд-алкила, циклопропила, СР3, ОСР3 и СР2СН3; ΝΚ13δ(Ο)ΚΜ, ΝΚ13δΟ2ΚΜ, -(СНК13)п1-д- до 10-членного гетероциклила, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из гало, С1-Сд-алкокси, С1-Сд-алкила, циклопропила, СР3, ОСР3 и СР2СН3; ОН, гидрокси-С1-Сд-алкила, С1-Сд-алкокси, гало-С1-Сд-алкокси, ди-С1-Сд-алкиламино-С1-Сд-алкила, ΝΚ11Κ12, циано, С1-Сд-алкила, гало-С1-Сд-алкила, С3-С6-циклоалкила, С1-Сд-алкокси-С1-Сд-алкила, С3-С6-циклоалкил-С1-Сдалкилкарбонила, С6-С10-арилкарбонила, С1-Сд-алкилкарбонилокси-С1-Сд-алкила, СООК1д, δΟ2ΚΜ,
    - 2д0 026724 (С=Ο)NΚ11Р12, 8Ο2NΚ11Р12, N(Р13)(С=Ο)NΚ11Р12, ^Р^ХС^ОР14, ^Р^ХС^Р14, Ο(С=Ο)NΚ11Р12, О(С=О)ОР14, О(С=О)Р14, (С=О)ОР14 и С6-С10-арила, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из гало, С1-С4-алкокси, С1-С4-алкила, циклопропила, С1-С4-алкоксикарбонила, (С=Ο)NР11Р12, СР3, ОСР3 и СР2СН3,
    С3-С6-циклоалкила, который может содержать ненасыщенные связи, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из гало, СР3, ОСР3, 5- или 6-членного гетероарила, ОН, оксо, гидрокси-С1С4-алкила, С6-С10-арила, СООН, оксо, С1-С4-алкоксикарбонила, (ОО)^11^2 и С1-С4-алкила, и
    С5-С11-спироциклоалкила, который может содержать ненасыщенные связи и, необязательно, содержащего от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из О, Ν или 8, и замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из гало, СР3, ОСР3, 5- или 6-членного гетероарила, ОН, гидрокси-С1-С4-алкила, С6-Сю-арила и С1-С4-алкила;
    Р11 и Р12 независимо в каждом случае выбраны из
    Н,
    С1-С4-алкила, гало-С1 -С4-алкила,
    С2-С4-алкенила,
    С2-С4-алкинила,
    -(СР14Р14)п1-фенила, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из гало, СгС4-алкокси, С1-С4-алкила, циклопропила, СР3, ОСР3, 5- или 6-членного гетероарила, ОН, ОСНР2, диС1-С4-алкиламино и циано,
    -(СНР13)п1-С3-С6-циклоалкила, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из гало, СР3, ОСР3, 5- или 6-членного гетероарила, ОН, гидрокси-С1-С4-алкила и С1-С4-алкила,
    -(СНР13)п1-4- до 10-членного гетероциклила, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из гало, СР3, ОСР3, 5- или 6-членного гетероарила, ОН, оксо, гидрокси-С1-С4-алкила и С1-С4-алкила,
    -(СНР13)п1-5- до 10-членного гетероарила, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из гало, СР3, ОСР3, 5- или 6-членного гетероарила, ОН, гидрокси-С1-С4-алкила и С1-С4-алкила, ди-С1 -С4-алкиламино-С1 -С4-алкила, ди-С1 -С4-алкокси-С1 -С4-алкила, гидрокси-С1 -С4-алкила, циано-С1 -С4-алкила,
    С1 -С4-алкокси-С1 -С4-алкила,
    С1 -С4-алкоксикарбонил-С1 -С4-алкила,
    С1 -С4-алкоксикарбонила,
    С1 -С4-алкилкарбонила, фенилкарбонила,
    С1 -С4-алкоксикарбониламино-С1 -С4-алкилкарбонила, ди-С1 -С4-алкиламино-С1 -С4-алкилкарбонила, амино-С1 -С4-алкилкарбонила,
    4-10-членного гетероциклилкарбонила, или Р11 и Р12, в случае присоединения к одному атому азота, объединяются с образованием 4-8-членного гетероциклического кольца, содержащего атомы углерода, замещенные от 0 до 3 группами, независимо выбранными из гало, СР3, СНР2, ОСР3, ОСНР2, ОСН2Р, 5- или 6-членного гетероарила, ОН, оксо, гидрокси-С1-С4-алкила, С1-С4-алкила и С1-С4-алкокси, и от 0 до 2 дополнительных гетероатомов, выбранных из Ν, ΝΗ13, О и 8(О)р;
    Р13 независимо в каждом случае выбран из Н, С1-С6-алкила и -(СН2)фенила;
    Р14 независимо в каждом случае выбран из Н, С1-С6-алкила, гало-С1-С4-алкила, С1-С4-алкоксикарбониламино, (С6-С10-арилкарбониламино), (5-10-членного гетероарилкарбониламино) и -(СН2)п1-фенила, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из гало, С1-С4-алкокси, С1-С4-алкила, циклопропила, СР3, ОСР3, 5- или 6-членного гетероарила, ОН, ОСНР2, ди-С1-С4-алкиламино и циано;
    Р7 выбран из Н, гало, гидроксила, оксо, С1-С4-алкила, гидрокси-С1-С4-алкила, С1-С4-алкокси-С1-С4алкила, гало-С1-С4-алкила, который содержит от 1 до 5 атомов галогенов, С1-С4-алкокси и гало-С1-С4алкокси;
    Р10 выбран из С1-С4-алкила, гало, С1-С4-алкокси и гало-С1-С2-алкила, который содержит от 1 до 5 галогенов, где гало представляет собой Р или С1;
    п1, в каждом случае, выбран из 0, 1, 2, 3, 4 или 5 и р, в каждом случае, выбран из 0, 1 и 2.
  11. 11. Соединение по п.1, где А представляет собой О или 8;
    Р0 представляет собой Р1а;
    Υ представляет собой 8 или -СР8=СР9-;
    Р1а независимо выбран из
    - 241 026724
    Н, гало,
    С1-С4-алкила,
    С2-С3-алкенила,
    С2-С3-алкинила,
    С3-С4-циклоалкила,
    С1-С4-алкокси,
    С1-С4-алкилтио, гало-С1-С2-алкила, который содержит от 1 до 5 галогенов, где гало представляет собой Р или С1, гало-С3-С4-циклоалкила, гало-С1-С2-алкокси и гало-С1 -С2-алкилтио;
    К8 и К9 независимо выбраны из
    Н,
    С1-С4-алкила и гало-С1-С2-алкила, при условии, что по меньшей мере один из К1а, К8 и К9 является другим, чем Н; К2 выбран из
    Н, фтора, хлора и СН3;
    X1 выбран из СН или СК10;
    X2, X3 и X4 независимо представляют собой СК3;
    К3 выбран из Н, С1-С3-алкила, С2-С3-алкенила, С2-С3-алкинила, С1-С3-алкокси, С1-С3-алкилтио, гало, ОН, СД ОСР3 и гало-С1-С3-алкила, который содержит от 1 до 5 атомов галогенов;
    К4 и К5 независимо выбраны из Н и С1-С3-алкила;
    представляет собой 5-членное гетероарильное кольцо, содержащее по меньшей мере один атом О, Ν или 8;
    К6 выбран из Н, гало, ОСР3, ОСНР2, ОН, СД NО2, νΥΧ, СООН, С1-С4-алкоксикарбонила, (С=О)МКПК12 и С1-С5-алкила, замещенного от 0 до 7 группами, независимо выбранными из гало, СР3, ОСР3, ОН, гидрокси-С1-С4-алкила, С1-С4-алкокси, С1-С4-алкокси-С1-С4-алкокси, ди-С1-С4-алкиламинофенил-С1-С4-алкила, (ди-С1-С4-алкокси-С1-С4-алкил)-С1-С4-алкила, ди-С1-С4-алкиламино, С3-С6циклоалкила и С1-С4-алкилтио, или К6 представляет собой Β-Ό-, где Ό представляет собой линкер, который выбран из одинарной связи,
    -О-,
    -8-,
    С1-С4-алкилена, замещенного от 0 до 4 группами, независимо выбранными из гало или ОН,
    С1-С4-алкиленокси,
    С1-С4-алкилентио,
    С2-С6-алкенилена,
    Β выбран из
    С6-С!0-арила, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из гало, С1-С4-алкокси, гало-С1-С4-алкокси, С1-С4-алкила, гало-С1-С4-алкила, С3-С6-циклоалкила, циано, нитро, νΥΧ, ОН, С1-С4-алкилкарбонилокси-С1-С4-алкила, гидрокси-С1-С4-алкила, СООК14, 8О2К14 11 12
    2Ν 4-алкила, гидрокси-С1^К13)(С=О)МК.ПК12, ^К13)(С=О)ОК
    О(С=О)МК11К12, О(С=О)ОК14, О(С=О)К14, (С=О)ОК14 и 5-6-членного гетероарила,
    8О2МК11К12.
    ^К13)(С=О)К14,
    МК138(О)К14,
    МК138О2К14,
    5-10-членного гетероарила, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из гало С1-С4-алкокси, гало-С1-С4-алкокси, С1-С4-алкила, гало-С1-С4-алкила, С3-С6-циклоалкила, циано, нитро С1-С4-алкилкарбонилокси-С1-С4-алкила, гидрокси-С1-С4-алкила
    ОН.
    (С=О)МК11К12,
    8ОХКК1
    О(С=О)МК11К12, ^К13)(С=О)МК.ПК12, ^К13)(С=О)ОК14, ^К13)(С=О)К14,
    СООК14, 8О2К14,
    МК138(О)К14,
    О(С=О)ОК14, О(С=О)К14, (С=О)ОК14, 5-6-членного гетероарила (СН2)фенила,
    4-10-членного гетероциклила, содержащего атомы углерода и от 1 до 2 дополнительных гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8, и замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из гало, оксо, -(СНК13)п'-5- или 6-членного гетероарила, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из гало, С1-С4-алкокси, С1-С4-алкила, циклопропила, СР3, ОСР3 и СР2СН3; МК138(О)К14, МК138О2К14,
    - 242 026724
    -(СНК13)п1-4- до 10-членного гетероциклила, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из гало, С1-С4-алкокси, С1-С4-алкила, циклопропила, СР3, ОСР3 и СР2СН3; ОН, гидрокси-С1-С4-алкила, С1-С4-алкокси, гало-С1-С4-алкокси, ди-С1-С4-алкиламино-С1-С4-алкила, МК11К12, циано, С1-С4-алкила, гало-С1-С4-алкила, С3-С6-циклоалкила, С1-С4-алкокси-С1-С4-алкила, С3-С6-циклоалкил-С1-С4алкилкарбонила, С6-С10-арилкарбонила, С1-С4-алкилкарбонилокси-С1-С4-алкила, СООК14, 8О2К14, (С=О)МК11К12, 8О;\Н Н \ ЩК^ХС^)^^11^2, ЩК13)(С=О)ОК14, ЩК13)(С=О)К14, О(С=О)МК11К12, О(С=О)ОК14, О(С=О)К14, (С=О)ОК14 и С6-С10-арила, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из гало, С1-С4-алкокси, С1-С4-алкила, циклопропила, С1-С4-алкоксикарбонила, (С=О^КПК12, СР3, ОСР3 и СР2СН3,
    С3-С6-циклоалкила, который может содержать ненасыщенные связи, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из гало, СР3, ОСР3, 5- или 6-членного гетероарила, ОН, оксо, гидрокси-С1С4-алкила, С6-С10-арила, СООН, оксо, С1-С4-алкоксикарбонила, (С=О^КПК12 и С1-С4-алкила, и
    С5-С11-спироциклоалкила, который может содержать ненасыщенные связи и, необязательно, содержащего от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из О, Ν или 8, и замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из гало, СР3, ОСР3, 5- или 6-членного гетероарила, ОН, гидрокси-С1-С4-алкила, С6-С10-арила и С1-С4-алкила;
    К11 и К12 независимо в каждом случае выбраны из
    Н,
    С1-С4-алкила, гало-С/ -С4-алкила,
    С2-С4-алкенила,
    -(СК14К14)п1-фенила, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из гало, С1-С4-алкокси, С1-С4-алкила, циклопропила, СР3, ОСР3, 5- или 6-членного гетероарила, ОН, ОСНР2, диС1-С4-алкиламино и циано,
    -(СНК13)п1-С3-С6-циклоалкила, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из гало, СР3, ОСР3, 5- или 6-членного гетероарила, ОН, гидрокси-С1-С4-алкила и С1-С4-алкила,
    -(СНК13)п1-4- до 10-членного гетероциклила, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из гало, СР3, ОСР3, 5- или 6-членного гетероарила, ОН, оксо, гидрокси-С1-С4-алкила и С1-С4-алкила,
    -(СНК13)п1-5- до 10-членного гетероарила, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из гало, СР3, ОСР3, 5- или 6-членного гетероарила, ОН, гидрокси-С1-С4-алкила и С1-С4-алкила, ди-С1 -С4-алкиламино-С1 -С4-алкила, ди-С1 -С4-алкокси-С1 -С4-алкила, гидрокси-Ц -С4-алкила, цианоЮ -С4-алкила,
    С1 -С4-алкокси-С1 -С4-алкила,
    С1 -С4-алкоксикарбонил-С1 -С4-алкила,
    С1 -С4-алкоксикарбонила,
    С1 -С4-алкилкарбонила, фенилкарбонила,
    С1 -С4-алкоксикарбониламино-С1 -С4-алкилкарбонила, ди-С! -С4-алкиламино-С1 -С4-алкилкарбонила, амино-Ц -С4-алкилкарбонила,
    4-10-членного гетероциклилкарбонила, или К11 и К12, в случае присоединения к одному атому азота, объединяются с образованием 4-8-членного гетероциклического кольца, содержащего атомы углерода, замещенные от 0 до 3 группами, независимо выбранными из гало, СР3, СНР2, ОСР3, ОСНР2, ОСН2Р, 5- или 6-членного гетероарила, ОН, оксо, гидрокси-С1-С4-алкила, С1-С4-алкила и С1-С4-алкокси, и от 0 до 2 дополнительных гетероатомов, выбранных из Ν, ΝΡ13, О и 8(О)р;
    К13 независимо в каждом случае выбран из Н, С1-С6-алкила и -(СН2)фенила;
    К14 независимо в каждом случае выбран из Н, С1-С6-алкила, гало-С1-С4-алкила, С1-С4-алкоксикарбониламино, (С6-С10-арилкарбониламино) и -(СН2)п1-фенила, замещенного от 0 до 3 группами, независимо выбранными из гало, С1-С4-алкокси, С1-С4-алкила, циклопропила, СР3, ОСР3, 5- или 6-членного гетероарила, ОН, ОСНР2, ди-С1-С4-алкиламино и циано;
    К7 выбран из Н, гало, гидроксила, оксо, С1-С4-алкила, гидрокси-С1-С4-алкила, С1-С4-алкокси-С1-С4алкила, гало-С1-С4-алкила, который содержит от 1 до 5 атомов галогенов, и С1-С4-алкокси;
    К10 выбран из С1-С4-алкила, гало и гало-С1-С2-алкила, который содержит от 1 до 5 галогенов, где гало представляет собой Р или С1;
    п1, в каждом случае, выбран из 0, 1, 2, 3 или 4 и р, в каждом случае, выбран из 0, 1 и 2.
  12. 12. Соединение по п.1, где соединение выбрано из одного из следующих:
    - 243 026724
    - 244 026724
    - 245 026724
    - 24б 026724
    - 247 026724
    - 248 026724
    - 249 026724
    - 250 026724
    - 251 026724
    - 252 026724
    - 253 026724
    - 254 026724
    - 255 026724
    - 256 026724
    - 257 026724
    - 258 026724
    - 259 026724
    - 260 026724
    - 2б1 026724
    - 262 026724
    - 263 026724
    - 264 026724
    - 265 026724
    266
    - 267 026724
    - 2б8 026724
    - 269 026724
    - 270 026724
    - 271 026724
    272 026724
    - 273 026724
    - 274 026724 где Υ представляет собой 8 или -СН=СН-;
    К1 выбран из
    СН3,
    8СН3,
    ОСНз,
    СНР(СНз),
    СР2(СН3) и
    СРз;
    X1 представляет собой СН или Ν;
    X2 и X4, каждый, представляют собой СН и
    X3 представляет собой СК3, где К3 представляет собой ОСН3, Р или С1;
    5-членное гетероарильное кольцо
    -А 7 выбрано из замещенный фенил, выбранный из выбрано из
    Ч ΥΡΥ «Υ гетероарил, выбранный из гетероциклил, выбранный из циклоалкил, который представляет собой
    33° -О мО -нЗн-снз о
    -275 026724
    Е7 выбран из Н или С1-С4-алкила.
  13. 14. Соединение по п. 1, где Е6 выбран из:
    а) фенила или замещенного фенила, выбранного из
    b) гетероциклила, выбранного из
    c) замещенного гетероциклила, выбранного из —( X —|/ Ν-СН, — К \|-СН2СН2ОН
    й) циклоалкила, выбранного из р · ·и ''—ζ ·
    е) гетероарил-Сх-Сз-алкила, который представляет собой _СНгСНг_О, ί) гетероарила, выбранного из Ν · Ν ·и
    д) замещенного гетероарила, выбранного из И) галоалкила, который представляет собой -СР3, ί) гало, который представляет собой Вг, _() алкоксиалкоксиалкила, который представляет собой -СН2ОСН2СН2ОСН3, к) алкила, который был выбран из -СН2СН3 или СН3,
    1) арил-С1-С3-алкила, выбранного из т) Н,
    п) NЕ11Е12, выбранного из
    Е7 выбран из Н и Сх-С4-алкила.
  14. 15. Соединение по п. 1, где Υ представляет собой 8;
    Е1а выбран из С1,
    СН3,
    ОСН3,
    СНР(СН3),
    СР2(СН3) и СР3;
    X1 представляет собой СН или Ν;
    X2 и X4, каждый, представляют собой СН и
    - 276 026724
    X3 представляет собой СК3, где К3 представляет собой ОСН3, Р или С1;
    К4 и К5 представляют собой Н;
    В® в7 представляет собой
    К6 выбран из:
    a) фенила, замещенного 0-3 группами, независимо выбранными из хлора, -СР3, циано, -ОСН3, -ОСР3, -8О2СН3 и (С=О)Ы(СН3)2;
    b) пиридинила или пиримидинила, замещенного 0-3 группами, независимо выбранными из фтора, хлора, -СН3 и ОСН3; и
    c) пиперидинила, морфолинила или тиоморфолинила, замещенного 0-3 группами, независимо выбранными из фтора, ОН, СН3 и ΝΥ;
    К7 выбран из Н и -СН3;
    К8 и К9, каждый, представляют собой Н.
  15. 16. Соединение по п.1, где соединение выбрано из
    - 277 026724
    - 278 026724
    - 279 026724
    - 280 026724
    - 281 026724
    - 282
    - 283 026724 или его фармацевтически приемлемая соль.
  16. 17. Соединение по п.16, имеющее формулу или его фармацевтически приемлемая соль.
  17. 18. Соединение по п.16, имеющее формулу или его фармацевтически приемлемая соль.
  18. 19. Соединение по п.16, имеющее формулу или его фармацевтически приемлемая соль.
  19. 20. Соединение по п.16, имеющее формулу или его фармацевтически приемлемая соль.
  20. 21. Соединение по п.16, имеющее формулу или его фармацевтически приемлемая соль.
  21. 22. Соединение по п.16, имеющее формулу
    - 284 026724 или его фармацевтически приемлемая соль.
  22. 23. Соединение по п.16, имеющее формулу или его фармацевтически приемлемая соль.
  23. 24. Соединение по п.16, имеющее формулу или его фармацевтически приемлемая соль.
  24. 25. Соединение по п.16, имеющее формулу или его фармацевтически приемлемая соль.
  25. 26. Соединение по п.16, имеющее формулу или его фармацевтически приемлемая соль.
  26. 27. Соединение по п.16, имеющее формулу или его фармацевтически приемлемая соль.
  27. 28. Соединение по п.16, имеющее формулу или его фармацевтически приемлемая соль.
  28. 29. Фармацевтическая композиция для лечения или первичной, или вторичной профилактики тромбоэмболического осложнения, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и соединение по любому из пп.1-28, или его стереоизомер, или его фармацевтически приемлемую соль.
  29. 30. Применение терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-28 или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения тромбоэмболического осложнения или первичной, или вторичной профилактики тромбоэмболического осложнения пациента, где тромбоэмболическое осложнение выбрано из артериальных сердечно-сосудистых тромбоэмболических осложнений, венозных сердечно-сосудистых тромбоэмболических осложнений, цереброваскулярных тромбоэмболических осложнений и тромбоэмболических осложнений в камерах сердца или в периферической части системы кровообращения.
    - 285 026724
  30. 31. Применение терапевтически эффективного количества антагониста активируемых протеазой рецепторов 4 (РАК4) по любому из пп.1-28 или фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для ингибирования или предотвращения агрегации тромбоцитов пациента.
    Ингибирование агрегации промытых тромбоцитов человека, индуцированной добавлением 1.5 нМ α-тромбина, под действием соединения из примера 3
    Ингибирование агрегации тромбоцитов под действием соединения из примера 3. Кривая зависимости доза-эффект
    Антитромботическая эффективность соединения из примера 3 на модели тромбоза сонной артерии, вызванного электролитической травмой, у яванских макак (мг/кг РО)
EA201491968A 2012-04-26 2013-04-24 Производные имидазотиадиазола и имидазопиридазина в качестве ингибиторов активируемых протеазой рецепторов 4 (par4) для лечения агрегации тромбоцитов EA026724B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261638577P 2012-04-26 2012-04-26
US201361787680P 2013-03-15 2013-03-15
PCT/US2013/037956 WO2013163279A1 (en) 2012-04-26 2013-04-24 Imidazothiadiazole and imidazopyrazine derivatives as protease activated receptor 4 (par4) inhibitors for treating platelet aggregation

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201491968A1 EA201491968A1 (ru) 2015-05-29
EA026724B1 true EA026724B1 (ru) 2017-05-31

Family

ID=48407806

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201491968A EA026724B1 (ru) 2012-04-26 2013-04-24 Производные имидазотиадиазола и имидазопиридазина в качестве ингибиторов активируемых протеазой рецепторов 4 (par4) для лечения агрегации тромбоцитов

Country Status (36)

Country Link
US (5) US9688695B2 (ru)
EP (3) EP3243826B1 (ru)
JP (1) JP6073464B2 (ru)
KR (3) KR102176379B1 (ru)
CN (2) CN108383858A (ru)
AR (1) AR090834A1 (ru)
AU (1) AU2013251632B2 (ru)
BR (1) BR112014026643B1 (ru)
CA (1) CA2871650C (ru)
CL (1) CL2014002915A1 (ru)
CO (1) CO7160040A2 (ru)
CY (2) CY1119466T1 (ru)
DK (3) DK3632919T3 (ru)
EA (1) EA026724B1 (ru)
ES (3) ES2770026T3 (ru)
FI (1) FI3632919T3 (ru)
HK (1) HK1203953A1 (ru)
HR (3) HRP20221495T1 (ru)
HU (3) HUE060743T2 (ru)
IL (1) IL235246B (ru)
LT (2) LT2841437T (ru)
MX (1) MX354175B (ru)
MY (1) MY175061A (ru)
NZ (1) NZ631027A (ru)
PE (1) PE20142285A1 (ru)
PH (1) PH12014502173B1 (ru)
PL (3) PL3632919T3 (ru)
PT (3) PT2841437T (ru)
RS (3) RS59882B1 (ru)
SG (1) SG11201406757SA (ru)
SI (3) SI2841437T1 (ru)
TN (1) TN2014000436A1 (ru)
TW (1) TWI572605B (ru)
UY (1) UY34763A (ru)
WO (1) WO2013163279A1 (ru)
ZA (1) ZA201407799B (ru)

Families Citing this family (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ631027A (en) * 2012-04-26 2016-03-31 Bristol Myers Squibb Co Imidazothiadiazole and imidazopyrazine derivatives as protease activated receptor 4 (par4) inhibitors for treating platelet aggregation
US9862730B2 (en) 2012-04-26 2018-01-09 Bristol-Myers Squibb Company Imidazothiadiazole derivatives as protease activated receptor 4 (PAR4) inhibitors for treating platelet aggregation
EP2855489B1 (en) 2012-04-26 2017-01-04 Bristol-Myers Squibb Company Imidazothiadiazole and imidazopyridazine derivatives as protease activated receptor 4 (par4) inhibitors for treating platelet aggregation
TWI568722B (zh) 2012-06-15 2017-02-01 葛蘭馬克製藥公司 作爲ｍＰＧＥＳ－１抑制劑之***酮化合物
CA2897200C (en) 2013-01-14 2021-07-06 Incyte Corporation Bicyclic aromatic carboxamide compounds useful as pim kinase inhibitors
US9200004B2 (en) 2013-01-15 2015-12-01 Incyte Holdings Corporation Thiazolecarboxamides and pyridinecarboxamide compounds useful as Pim kinase inhibitors
SG11201601259YA (en) 2013-08-23 2016-03-30 Incyte Corp Furo- and thieno-pyridine carboxamide compounds useful as pim kinase inhibitors
US9617279B1 (en) 2014-06-24 2017-04-11 Bristol-Myers Squibb Company Imidazooxadiazole compounds
US9598419B1 (en) 2014-06-24 2017-03-21 Universite De Montreal Imidazotriazine and imidazodiazine compounds
US9822124B2 (en) 2014-07-14 2017-11-21 Incyte Corporation Bicyclic heteroaromatic carboxamide compounds useful as Pim kinase inhibitors
US9580418B2 (en) 2014-07-14 2017-02-28 Incyte Corporation Bicyclic aromatic carboxamide compounds useful as Pim kinase inhibitors
ES2929208T3 (es) 2015-02-26 2022-11-25 Univ Montreal Compuestos de imidazotiadiazol como inhibidores de PAR4
EP3262052A1 (en) 2015-02-26 2018-01-03 Bristol-Myers Squibb Company Benzothiazole and benzothiophne compounds
WO2016196244A1 (en) 2015-05-29 2016-12-08 Incyte Corporation Pyridineamine compounds useful as pim kinase inhibitors
US9789087B2 (en) 2015-08-03 2017-10-17 Thomas Jefferson University PAR4 inhibitor therapy for patients with PAR4 polymorphism
TWI734699B (zh) 2015-09-09 2021-08-01 美商英塞特公司 Ｐｉｍ激酶抑制劑之鹽
US9920032B2 (en) 2015-10-02 2018-03-20 Incyte Corporation Heterocyclic compounds useful as pim kinase inhibitors
WO2017066863A1 (en) 2015-10-19 2017-04-27 Universite De Montreal Heterocyclic compounds as inhibitors of platelet aggregation
US9963466B2 (en) 2016-03-07 2018-05-08 Vanderbilt University Substituted 5-membered heterocyclic analogs as protease activated receptor 4 (PAR-4) antagonists
US20190119300A1 (en) * 2016-04-18 2019-04-25 Vanderbilt University Substituted and fused 6-membered protease activated receptor 4 (par-4) antagonists
CN109689649B (zh) * 2016-07-14 2022-07-19 百时美施贵宝公司 经二环杂芳基取代的化合物
KR102468661B1 (ko) * 2016-07-14 2022-11-17 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 Par4 억제제로서의 트리시클릭 헤테로아릴-치환된 퀴놀린 및 아자퀴놀린 화합물
CN109689642B (zh) 2016-07-14 2022-04-12 百时美施贵宝公司 经单环杂芳基取代的化合物
KR102460385B1 (ko) 2016-07-14 2022-10-27 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 비시클릭 헤테로아릴 치환된 화합물
CN108239083B (zh) 2016-12-26 2021-08-17 阿里根公司 芳香烃受体调节剂
CA3082824A1 (en) 2017-11-20 2019-05-23 Ariagen, Inc. Indole compounds and their use
US10596161B2 (en) 2017-12-08 2020-03-24 Incyte Corporation Low dose combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
WO2019149205A1 (zh) * 2018-01-31 2019-08-08 江苏恒瑞医药股份有限公司 苯并杂芳基类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN110218218B (zh) * 2018-03-01 2022-04-08 江苏恒瑞医药股份有限公司 苯并呋喃类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN110272436A (zh) * 2018-03-14 2019-09-24 中国药科大学 氘代的咪唑并噻二唑衍生物及其医药用途
CN112074522B (zh) * 2018-05-16 2022-08-26 深圳信立泰药业股份有限公司 作为用于治疗血小板聚集的蛋白酶激活受体4(par4)抑制剂的化合物
WO2019218956A1 (zh) * 2018-05-16 2019-11-21 深圳信立泰药业股份有限公司 作为用于治疗血小板聚集的蛋白酶激活受体4(par4)抑制剂的化合物
CN110627817B (zh) * 2018-06-25 2022-03-29 中国药科大学 咪唑并环类par4拮抗剂及其医药用途
EP3845541A4 (en) * 2018-08-30 2021-12-29 Nihon Medi-Physics Co., Ltd Radioactive imidazothiadiazole derivative compound
EP3883605A1 (en) 2018-11-19 2021-09-29 Ariagen, Inc. Methods of treating cancer
PL3898638T3 (pl) * 2018-12-21 2023-12-04 Bristol-Myers Squibb Company Krystaliczne formy inhibitora par4
CN111349105B (zh) * 2018-12-24 2023-04-07 江苏恒瑞医药股份有限公司 苯并呋喃类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN111362970A (zh) * 2018-12-25 2020-07-03 天津药物研究院有限公司 苯并呋喃类衍生物及其制备方法和用途
KR20210151951A (ko) 2019-04-15 2021-12-14 아리아젠, 인크. 키랄 인돌 화합물 및 그 용도
EP3782702A1 (en) * 2019-08-21 2021-02-24 AC BioScience SA Compounds and use thereof for the treatment of infectious diseases and cancer
CN112079791A (zh) * 2020-08-21 2020-12-15 宁夏农林科学院农业资源与环境研究所（宁夏土壤与植物营养重点实验室） 单环β-内酰胺类抗生素侧链酸及其酯、其制备方法和应用
CN113150005B (zh) * 2021-04-09 2022-08-30 中国药科大学 喹喔啉类化合物、制备方法及其在医药上的应用

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0005783A1 (de) * 1978-05-31 1979-12-12 Bayer Ag Neue Imidazo(2.1-b)-(1.3.4)-thiadiazole, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
EP0185345A1 (de) * 1984-12-21 1986-06-25 Dr. Karl Thomae GmbH Neue imidazoderivate, ihre herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
WO2011074658A1 (ja) * 2009-12-18 2011-06-23 田辺三菱製薬株式会社 新規抗血小板薬

Family Cites Families (58)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3020421A1 (de) 1980-05-29 1981-12-10 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Imidazoazolalkensaeureamide, neue zwischenprodukte zu ihrer herstellung, ihre herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
NO811630L (no) 1980-05-29 1981-11-30 Bayer Ag Imidazoazolalkensyreamider, nye mellomprodukter for deres fremstilling, deres fremstilling og deres anvendelse som legemiddel
US4925849A (en) 1987-06-15 1990-05-15 Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. Pharmaceutically useful pyrazolopyridines
GB8901423D0 (en) 1989-01-23 1989-03-15 Fujisawa Pharmaceutical Co Pyrazolopyridine compound and processes for preparation thereof
CA2060138A1 (en) 1991-01-29 1992-07-30 Youichi Shiokawa New use of the adenosine antagonist
US5342851A (en) * 1992-10-07 1994-08-30 Mcneil-Ppc, Inc. Substituted thiazole derivatives useful as platelet aggregation inhibitors
JP2928079B2 (ja) 1994-02-14 1999-07-28 永信薬品工業股▲ふん▼有限公司 １−（置換ベンジル）−３−（置換アリール）縮合ピラゾール類、その製造法及びその用途
AU3275999A (en) 1998-03-10 1999-09-27 Ono Pharmaceutical Co. Ltd. Carboxylic acid derivatives and drugs containing the same as the active ingredient
JP2003511456A (ja) 1999-10-08 2003-03-25 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング 二環状イミダゾ−５−イル−アミン誘導体
DE19948434A1 (de) 1999-10-08 2001-06-07 Gruenenthal Gmbh Substanzbibliothek enthaltend bicyclische Imidazo-5-amine und/oder bicyclische Imidazo-3-amine
DE10019714A1 (de) 2000-04-20 2002-01-10 Gruenenthal Gmbh Salze von bicyclischen, N-acylierten Imidazo-3-aminen und Imidazo-5-aminen
US6387942B2 (en) 2000-06-19 2002-05-14 Yung Shin Pharmaceutical Ind. Co. Ltd Method of treating disorders related to protease-activated receptors-induced cell activation
WO2003040114A1 (en) 2001-11-06 2003-05-15 Bristol-Myers Squibb Company Substituted acid derivatives useful as antidiabetic and antiobesity agents and method
CA2364985A1 (en) 2001-12-14 2003-06-14 John W. Gillard Imidazo(2,1-b)thiadiazole sulfonamides
US7867629B2 (en) 2003-01-10 2011-01-11 Idemitsu Kosan Co., Ltd. Nitrogenous heterocyclic derivative and organic electroluminescent element employing the same
US20060135571A1 (en) 2003-06-13 2006-06-22 Jaquith James B Imidazo(2,1-b)-1,3,4-thiadiazole sulfoxides and sulfones
EP1636242A1 (en) 2003-06-13 2006-03-22 Aegera Therapeutics Inc. Acylated imidazo (2,1-b) -1,3,4,-thiadia zole-2-sulfonamides, and uses thereof
BRPI0416106A (pt) 2003-10-31 2007-01-02 Janssen Pharmaceutica Nv ácidos 4 -((fenoxialquil)tio)-fenoxiacéticos e análogos
US20050197371A1 (en) 2003-11-13 2005-09-08 Ambit Biosciences Corporation Urea derivatives as PDGFR modulators
US20090023737A1 (en) 2004-02-12 2009-01-22 Neurogen Corporation Imidazo-Pyridazines, Triazolo-Pyridazines and Related Benzodiazepine Receptor Ligands
WO2006109846A1 (ja) * 2005-04-06 2006-10-19 Takeda Pharmaceutical Company Limited トリアゾール誘導体およびその用途
CA2617319A1 (en) 2005-06-24 2007-01-04 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Radiolabeled-pegylation of ligands for use as imaging agents
CN101272784A (zh) 2005-09-29 2008-09-24 塞诺菲-安万特股份有限公司 苯基-和吡啶基-1,2,4-噁二唑酮衍生物、它们的制备方法和它们作为药物的用途
NL2000397C2 (nl) 2006-01-05 2007-10-30 Pfizer Prod Inc Bicyclische heteroarylverbindingen als PDE10 inhibitoren.
MX2008011615A (es) 2006-03-14 2008-09-22 Amgen Inc Derivados de acidos carboxilicos biciclicos utiles para tratar trastornos metabolicos.
AU2007240082A1 (en) 2006-04-13 2007-10-25 Aegera Therapeutics Inc. Use of imidazo[2,1-b)]-1,3,4-thiadiazole-2-sulfonamide compounds to treat neuropathic pain
DE102006054757A1 (de) 2006-11-21 2008-05-29 Bayer Healthcare Ag Neue aza-bicyclische Verbindungen und ihre Verwendung
US7638541B2 (en) 2006-12-28 2009-12-29 Metabolex Inc. 5-ethyl-2-{4-[4-(4-tetrazol-1-yl-phenoxymethyl)-thiazol-2-yl]-piperidin-1-yl}-pyrimidine
EP1964841A1 (en) 2007-02-28 2008-09-03 sanofi-aventis Imidazo[1,2-a]azine and their use as pharmaceuticals
PT2155747E (pt) 2007-05-10 2012-12-19 Ge Healthcare Ltd Imidazol(1,2-a)piridinas e compostos relacionados com actividade nos receptores de canabinóides cb2
WO2009017954A1 (en) 2007-08-01 2009-02-05 Phenomix Corporation Inhibitors of jak2 kinase
MX2010001650A (es) 2007-08-10 2010-08-02 Glaxosmithkline Llc Entidades quimicas biciclicas que contienen nitrogeno para el tratamiento de infecciones virales.
WO2009027733A1 (en) 2007-08-24 2009-03-05 Astrazeneca Ab (2-pyridin-3-ylimidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl) urea derivatives as antibacterial agents
GB0718735D0 (en) 2007-09-25 2007-11-07 Prolysis Ltd Antibacterial agents
CA2710016A1 (en) 2007-12-21 2009-07-02 The University Of Sydney Translocator protein ligands
CA2719507C (en) 2008-03-31 2018-03-27 Metabolex, Inc. Oxymethylene aryl compounds and uses thereof
JP5449346B2 (ja) * 2008-07-15 2014-03-19 サノフイ Ｅｄｇ−１受容体アゴニストとしてのオキサゾロピリミジン類
WO2010036629A2 (en) 2008-09-26 2010-04-01 National Health Research Institutes Fused multicyclic compounds as protein kinase inhibitors
CA2740193A1 (en) 2008-12-23 2010-07-01 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
CN102372701A (zh) 2010-08-10 2012-03-14 江苏恒瑞医药股份有限公司 氮杂双环己烷类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
UY33554A (es) 2010-08-11 2012-02-29 Millennium Pharm Inc Heteroarilos y usos de los mismos
US9181236B2 (en) 2011-08-22 2015-11-10 Merck Sharp & Dohme Corp. 2-spiro-substituted iminothiazines and their mono-and dioxides as bace inhibitors, compositions and their use
EP2855489B1 (en) 2012-04-26 2017-01-04 Bristol-Myers Squibb Company Imidazothiadiazole and imidazopyridazine derivatives as protease activated receptor 4 (par4) inhibitors for treating platelet aggregation
US8927688B2 (en) * 2012-04-26 2015-01-06 Bristol-Myers Squibb Company PAR4 agonist peptides
US9862730B2 (en) 2012-04-26 2018-01-09 Bristol-Myers Squibb Company Imidazothiadiazole derivatives as protease activated receptor 4 (PAR4) inhibitors for treating platelet aggregation
NZ631027A (en) * 2012-04-26 2016-03-31 Bristol Myers Squibb Co Imidazothiadiazole and imidazopyrazine derivatives as protease activated receptor 4 (par4) inhibitors for treating platelet aggregation
PE20150724A1 (es) 2012-04-27 2015-05-17 Novartis Ag Inhibidores de dgat1 de eter ciclico de cabeza de puente
LT2861579T (lt) 2012-05-15 2018-05-10 Novartis Ag Benzamido dariniai, skirti abl1, abl2 ir bcr-abl1 aktyvumo inhibavimui
US9109001B2 (en) 2012-05-22 2015-08-18 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3′,5′-cyclic phosphoramidate prodrugs for HCV infection
TWI568722B (zh) 2012-06-15 2017-02-01 葛蘭馬克製藥公司 作爲ｍＰＧＥＳ－１抑制劑之***酮化合物
PE20150863A1 (es) 2012-06-21 2015-06-11 Univ Indiana Res & Tech Corp Analogos de glucagon que exhiben actividad de receptor de gip
TW201408652A (zh) 2012-07-11 2014-03-01 Hoffmann La Roche 作爲ＲＯＲｃ調節劑之芳基磺內醯胺衍生物
TW201414737A (zh) 2012-07-13 2014-04-16 必治妥美雅史谷比公司 作爲激酶抑制劑之咪唑并三□甲腈
US9605002B2 (en) 2012-07-18 2017-03-28 University Of Notre Dame Du Lac 5,5-heteroaromatic anti-infective compounds
TW201422592A (zh) 2012-08-27 2014-06-16 Boehringer Ingelheim Int β－分泌酶抑制劑
PT2909195T (pt) 2012-10-16 2017-09-13 Janssen Sciences Ireland Uc Compostos antivirais de vsr
WO2014097151A2 (en) 2012-12-19 2014-06-26 Novartis Ag Autotaxin inhibitors
PL3067358T3 (pl) 2012-12-21 2020-02-28 Gilead Sciences, Inc. Policykliczne związki karbamoilopirydonu i ich zastosowanie farmaceutyczne

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0005783A1 (de) * 1978-05-31 1979-12-12 Bayer Ag Neue Imidazo(2.1-b)-(1.3.4)-thiadiazole, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
EP0185345A1 (de) * 1984-12-21 1986-06-25 Dr. Karl Thomae GmbH Neue imidazoderivate, ihre herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
WO2011074658A1 (ja) * 2009-12-18 2011-06-23 田辺三菱製薬株式会社 新規抗血小板薬

Also Published As

Publication number Publication date
FI3632919T3 (fi) 2023-01-13
EP2841437A1 (en) 2015-03-04
EP3243826B1 (en) 2019-10-30
LT2841437T (lt) 2017-09-11
US20200123160A1 (en) 2020-04-23
CA2871650C (en) 2017-09-19
HUE034566T2 (hu) 2018-02-28
PT3243826T (pt) 2020-01-28
DK3632919T3 (da) 2022-11-14
AR090834A1 (es) 2014-12-10
EP2841437B1 (en) 2017-07-05
SI2841437T1 (sl) 2017-09-29
BR112014026643B1 (pt) 2023-03-07
PL3243826T3 (pl) 2020-08-24
EP3632919A1 (en) 2020-04-08
RS56395B1 (sr) 2017-12-29
PL2841437T3 (pl) 2017-12-29
US10047103B2 (en) 2018-08-14
ES2935173T3 (es) 2023-03-02
PL3632919T3 (pl) 2023-02-20
EA201491968A1 (ru) 2015-05-29
IL235246B (en) 2018-11-29
SG11201406757SA (en) 2014-11-27
CO7160040A2 (es) 2015-01-15
CL2014002915A1 (es) 2015-02-13
KR20200127273A (ko) 2020-11-10
MY175061A (en) 2020-06-04
EP3243826A1 (en) 2017-11-15
NZ631027A (en) 2016-03-31
DK3243826T3 (da) 2020-02-03
SI3243826T1 (sl) 2020-03-31
CN104583218B (zh) 2018-04-24
HRP20171453T1 (hr) 2017-11-17
CN104583218A (zh) 2015-04-29
CY1122625T1 (el) 2021-03-12
TWI572605B (zh) 2017-03-01
LT3632919T (lt) 2023-02-27
ES2770026T3 (es) 2020-06-30
HUE060743T2 (hu) 2023-04-28
CA2871650A1 (en) 2013-10-31
MX2014012296A (es) 2015-01-14
US10428077B2 (en) 2019-10-01
UY34763A (es) 2013-10-31
US20230242535A1 (en) 2023-08-03
MX354175B (es) 2018-02-16
JP2015514808A (ja) 2015-05-21
ES2640916T3 (es) 2017-11-07
HRP20221495T1 (hr) 2023-02-03
DK2841437T3 (en) 2017-10-23
SI3632919T1 (sl) 2023-02-28
TW201350487A (zh) 2013-12-16
HRP20192336T1 (hr) 2020-03-20
WO2013163279A1 (en) 2013-10-31
US9688695B2 (en) 2017-06-27
BR112014026643A8 (pt) 2021-06-15
CY1119466T1 (el) 2018-03-07
KR20150009532A (ko) 2015-01-26
US20170247395A1 (en) 2017-08-31
RS59882B1 (sr) 2020-03-31
ZA201407799B (en) 2015-12-23
US10822343B2 (en) 2020-11-03
PT3632919T (pt) 2023-01-06
KR20200040308A (ko) 2020-04-17
TN2014000436A1 (en) 2016-03-30
BR112014026643A2 (pt) 2017-06-27
AU2013251632A1 (en) 2014-11-13
PT2841437T (pt) 2017-09-28
US20180305376A1 (en) 2018-10-25
HK1203953A1 (en) 2015-11-06
PE20142285A1 (es) 2015-01-08
KR102176379B1 (ko) 2020-11-09
AU2013251632B2 (en) 2016-12-15
US20150094297A1 (en) 2015-04-02
JP6073464B2 (ja) 2017-02-01
CN108383858A (zh) 2018-08-10
EP3632919B1 (en) 2022-10-26
RS63975B1 (sr) 2023-03-31
HUE048654T2 (hu) 2020-08-28
PH12014502173A1 (en) 2014-12-10
KR102098804B1 (ko) 2020-04-08
PH12014502173B1 (en) 2014-12-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA026724B1 (ru) Производные имидазотиадиазола и имидазопиридазина в качестве ингибиторов активируемых протеазой рецепторов 4 (par4) для лечения агрегации тромбоцитов
JP6704398B2 (ja) ４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン誘導体
ES2777123T3 (es) Pirazol para el tratamiento de trastornos autoinmunes
CA2934454C (en) Apoptosis signal-regulating kinase inhibitors
TWI622589B (zh) 細胞凋亡訊息調節激酶抑制劑
BG107062A (bg) 2-бензотиазолилурейни производни и тяхното използване като инхибитори на протеинкинази
WO2012138648A1 (en) Compositions and methods for modulating lpa receptors
KR20100055456A (ko) 다환식 화합물
EA026385B1 (ru) Конденсированные гетероциклические соединения в качестве модуляторов ионных каналов
JP2019531326A (ja) ナフチリジノン誘導体および不整脈の治療におけるそれらの使用
TW202229273A (zh) 稠合雜芳基化合物及其作為CaMKII抑制劑之用途
CA3072989A1 (en) Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and/or tryptophan 2,3-dioxygenase
KR20220042136A (ko) 복소 고리 화합물
JPWO2020111252A1 (ja) Ｄｏｃｋ１阻害化合物およびその用途

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM