EA022365B1 - Фармацевтические композиции, содержащие производные 1-(бета-d-глюкопиранозил)-2-тиенилметилбензола как ингибиторы нзпг - Google Patents

Фармацевтические композиции, содержащие производные 1-(бета-d-глюкопиранозил)-2-тиенилметилбензола как ингибиторы нзпг Download PDF

Info

Publication number
EA022365B1
EA022365B1 EA201291217A EA201291217A EA022365B1 EA 022365 B1 EA022365 B1 EA 022365B1 EA 201291217 A EA201291217 A EA 201291217A EA 201291217 A EA201291217 A EA 201291217A EA 022365 B1 EA022365 B1 EA 022365B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
group
present
compound
composition
drug
Prior art date
Application number
EA201291217A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201291217A1 (ru
Inventor
Венхуа Ванг
Тодд Аутвин
Томас К. Джозеф
Original Assignee
Янссен Фармацевтика Нв
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=44260412&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA022365(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Янссен Фармацевтика Нв filed Critical Янссен Фармацевтика Нв
Publication of EA201291217A1 publication Critical patent/EA201291217A1/ru
Publication of EA022365B1 publication Critical patent/EA022365B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7004—Monosaccharides having only carbon, hydrogen and oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

Abstract

Изобретение относится к композициям, включающим в себя соединения формулы (I)или их пролекарство, или фармацевтически приемлемую соль.

Description

Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к новым фармацевтическим композициям, содержащим описанные в настоящем документе соединение формулы (I), его пролекарство или фармацевтически приемлемую соль, которые можно использовать для лечения сахарного диабета, ожирения, диабетических осложнений и сопутствующих заболеваний.
Предпосылки создания изобретения
Международная заявка № АО 2005/012326, включенная в настоящий документ в полном объеме путем ссылки, раскрывает класс соединений, которые являются ингибиторами натрийзависимого переносчика глюкозы (НЗПГ), а также использование таких соединений в терапевтических целях для лечения диабета, ожирения, диабетических осложнений и т.п. Международная заявка № АО 2005/012326 раскрывает соединение 1-(3-О-глюкопиранозил)-4-метил-3-([5-(4-фторфенил)-2-тиенилметил]бензол). Полугидрат 1-(3-О-глюкопиранозил)-4-метил-3-([5-(4-фторфенил)-2-тиенилметил]бензола) и его определенная кристаллическая форма раскрыты в международной заявке № АО 2008/069327, которая также в полном объеме включена в настоящий документ путем ссылки.
Краткое описание изобретения
В своих многочисленных вариантах осуществления настоящее изобретение представляет новую фармацевтическую композицию соединений формулы (I), их пролекарства или фармацевтически приемлемой соли, а также способы лечения, профилактики, подавления или снижения интенсивности симптомов одного или более заболеваний, ассоциированных с натрийзависимым переносчиком глюкозы, при использовании таких фармацевтических композиций.
Одним аспектом настоящего изобретения является пероральная фармацевтическая композиция, содержащая:
(а) соединение формулы (I)
где К! представляет собой галоген, циано, необязательно замещенный низший алкил или необязательно замещенный низший алкоксил;
К2 представляет собой необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероциклил, или его пролекарство, или фармацевтически приемлемую соль;
(b) по меньшей мере один разбавитель или наполнитель;
(c) необязательно по меньшей мере один разрыхлитель;
(б) необязательно по меньшей мере одно связующее вещество;
(е) необязательно по меньшей мере одно смазывающее вещество, где соединение формулы (I) присутствует в количестве от приблизительно 1 до приблизительно 80 вес.%;
разбавитель или наполнитель присутствует в количестве от приблизительно 10 до приблизительно 95 вес.%;
разрыхлитель, если применимо, присутствует в количестве от приблизительно 0,1 до приблизительно 20 вес.%;
связующее вещество, если применимо, присутствует в количестве от приблизительно 0,1 до приблизительно 20 вес.%;
смазывающее вещество, если применимо, присутствует в количестве от приблизительно 0,1 до приблизительно 5 вес.%, где все указанные выше процентные количества приведены из расчета от веса композиции.
В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы Д-δ), как описано в настоящем документе.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к пероральной фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I), как описано в настоящем документе, в ком- 1 022365 бинации с веществом, улучшающим биодоступность.
В некоторых вариантах осуществления вещество, улучшающее биодоступность, повышает биодоступность соединения и включает в себя эксципиенты, известные в области создания фармацевтических препаратов. Предпочтительное сочетание соединения формулы (I) с веществом, улучшающим биодоступность, приводит к заметному повышению биодоступности соединения при введении препарата.
Предпочтительно настоящее изобретение дополнительно относится к веществу, улучшающему биодоступность, которое включает в себя композицию эксципиентов, таких как связующие вещества, наполнители, разрыхлители, смазывающие вещества или их комбинации.
В некоторых вариантах осуществления композиция, составляющая предмет настоящего изобретения, представляет собой твердую пероральную дозированную форму, которая обеспечивает повышенную биодоступность содержащегося в ней соединения по сравнению с суспензией для перорального применения, содержащей соединение в том же количестве, что и твердая пероральная дозированная форма.
Дополнительные варианты осуществления и преимущества настоящего изобретения станут очевидны из подробного описания, чертежей, примеров и формулы изобретения, представленных ниже.
Краткое описание чертежей
На фиг. 1А и В показаны линейные и логарифмические профили концентрации соединения формулы (1-3) в плазме после перорального введения различных композиций соединения формулы (1-8) собакам;
на фиг. 2 показаны профили концентрации соединения (1-8) в плазме после перорального введения различных композиций соединения формулы (1-8) людям.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение частично относится к пероральной фармацевтической композиции, содержащей:
(а) соединение формулы (1-8)
или его пролекарство, или фармацевтически приемлемую соль;
(b) по меньшей мере один разбавитель или наполнитель;
(c) необязательно по меньшей мере один разрыхлитель;
(ά) необязательно по меньшей мере одно связующее вещество;
(е) необязательно по меньшей мере одно смазывающее вещество, где соединение формулы (1-8) присутствует в количестве от приблизительно 1 до приблизительно 80 вес.%;
разбавитель или наполнитель присутствует в количестве от приблизительно 10 до приблизительно 95 вес.%;
разрыхлитель, если применимо, присутствует в количестве от приблизительно 0,1 до приблизительно 20 вес.%;
связующее вещество, если применимо, присутствует в количестве от приблизительно 0,1 до приблизительно 20 вес.%;
смазывающее вещество, если применимо, присутствует в количестве от приблизительно 0,1 до приблизительно 5 вес.%, где все указанные выше процентные количества приведены из расчета от веса композиции.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к пероральной фармацевтической композиции, содержащей:
(a) соединение формулы (1-8) или его пролекарство, или фармацевтически приемлемую соль, присутствующее в количестве от приблизительно 40 до приблизительно 60 вес.%;
(b) по меньшей мере один разбавитель или наполнитель, присутствующий в количестве от приблизительно 30 до приблизительно 50 вес.%;
(c) по меньшей мере один разрыхлитель, присутствующий в количестве от приблизительно 3 до приблизительно 10 вес.%;
(ά) по меньшей мере одно связующее вещество, присутствующее в количестве от приблизительно 0,5% до приблизительно 5 вес.%;
(е) по меньшей мере одно смазывающее вещество, присутствующее в количестве от приблизитель- 2 022365 но 0,5 до приблизительно 2 вес.%, где вес.% рассчитывают от веса композиции.
Соединение формулы (Ι-δ) может также именоваться 1-(в-О-глюкопиранозил)-4-метил-3-([5-(4фторфенил)-2-тиенилметил]бензолом).
В некоторых предпочтительных вариантах осуществления соединение формулы (Ι-δ) представляет собой полугидрат соединения формулы (Ι-δ) и может также именоваться как полугидрат 1-(β-Όглюкопиранозил)-4-метил-3-([5-(4-фторфенил)-2-тиенилметил]бензола).
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, описанной в настоящем документе, которая предназначена для производства фармацевтической дозированной формы для перорального введения млекопитающему в терапевтических целях и отличается тем, что указанную дозированную форму можно вводить указанному млекопитающему в любое время суток, независимо от приема пищи.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения человека или животного, содержащему введение в указанный организм терапевтически эффективной дозы фармацевтической композиции, описанной в настоящем документе.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической упаковке, допустимой для продажи, содержащей контейнер, пероральную дозированную форму, описанную в настоящем документе, а также сопутствующие инструкции, не ограниченные только указаниями по введению дозированной формы натощак или во время приема пищи.
А) Термины.
Ниже представлены определения некоторых терминов и значения, в которых они используются в настоящем описании.
Термины прием или введение означают доставку в организм пациента лекарственного препарата любым способом, известным в фармакологии.
Термины пациент или объект означают животное, предпочтительно млекопитающее, более предпочтительно человека, нуждающегося в терапевтическом воздействии.
Термин дозированная форма означает одно или более соединений в среде, носителе или устройстве, допустимом для введения пациенту. Термин пероральная дозированная форма означает дозированную форму, допустимую для перорального введения.
Термин доза означает единицу лекарственного препарата. Как правило, доза обусловлена дозированной формой. Введение дозы лекарственного препарата пациентам производится в соответствии с различными режимами дозирования. Наиболее распространенные режимы дозирования включают в себя прием препарата перорально один раз в сутки (дб), перорально два раза в сутки (Ыб) и перорально три раза в сутки (Еб).
Конечный период полувыведения (ΐ1/2) рассчитывают как 0,693/к, где к означает константу скорости выведения, вычисленную по линейной регрессии логарифмического преобразования концентрации в плазме во время конечной логарифмически-линейной фазы выведения. Период полувыведения лекарственного препарата из плазмы (ΐ1/2) - это время, необходимое для снижения концентрации препарата в плазме вдвое, например с 100 до 50 мг/л. Знание периода полувыведения необходимо для определения частоты введения лекарственного препарата (количества приемов в сутки) с целью получения необходимой концентрации в плазме. Как правило, период полувыведения конкретного препарата не зависит от вводимой дозы. В некоторых исключительных случаях он изменяется в зависимости от дозы: он может увеличиваться или уменьшаться в зависимости, например, от механизма насыщения (элиминация, катаболизм, связывание с белками плазмы и т.д.).
Площадь под фармакокинетической кривой (или ППК) представляет собой площадь, измеренную под кривой концентрации лекарственного средства в плазме, которая также называется профилем концентрации в плазме. Часто для ППК указывают временной интервал, в котором берется интеграл кривой концентрации лекарственного средства в плазме, например П^1Кначало-конец. Таким образом, III1К0-48 ч обозначает ППК, полученную в результате интегрирования кривой концентрации в плазме за период от 0 до 48 ч, где за ноль традиционно принимают момент введения пациенту лекарственного средства или содержащей его дозированной формы. ППК, обозначает площадь под кривой концентрации в плазме от момента времени 0 до последней определяемой концентрации в момент времени ΐ, вычисленную по правилу трапеции. ППК1пГ обозначает значение ППК, экстраполированное до бесконечности и вычисляемое как сумма ППК, и площади, экстраполированной до бесконечности, которая рассчитывается по концентрации в момент времени ΐ (СА разделенной на к (в случае если значение ΐ1/2 для объекта не поддавалось оценке, в качестве среднего значения ΐ1/2 использовали расчетную ППК1пГ).
Средняя площадь под профилем концентрации в плазме означает среднюю ППК1пГ, полученную для нескольких пациентов или в результате многократных введений лекарственного средства одному пациенту в различных случаях с перерывами между введениями, достаточными для вымывания препарата, чтобы после каждого однократного введения дозированной формы каждому пациенту обеспечить возможность снижения уровня содержания лекарственного средства до уровня перед его введением.
- 3 022365
С обозначает концентрацию лекарственного средства в плазме, или сыворотке, крови объекта и, как правило, выражается в виде массы на единицу объема, обычно в нанограммах на миллилитр. Для удобства эта концентрация может называться в настоящем документе как концентрация лекарственного средства в плазме, концентрация лекарственного средства в плазме крови или концентрация в плазме. Концентрация лекарственного средства в плазме крови в любое время после введения лекарственного средства называется Свремя, как, например, С9 ч или С24 ч и т.д. Максимальная концентрация в плазме после введения дозированной формы, полученная непосредственно из экспериментальных данных без интерполяции, называется Стах. Усредненная или средняя концентрация в плазме за интересующий период называется Сауд или Стеап. Средняя максимальная концентрация одной дозы в плазме Стах означает среднюю С^, полученную для нескольких пациентов или в результате многократных введений лекарственного средства одному пациенту в различных случаях с перерывами между введениями, достаточными для вымывания препарата, чтобы после каждого однократного введения дозированной формы каждому пациенту обеспечить возможность снижения уровня содержания лекарственного средства до уровня перед его введением.
Профиль концентрации в плазме относится к кривой, полученной при построении графика зависимости концентрации лекарственного соединения в плазме от времени. Как правило, традиционно за нулевую точку временной шкалы (как правило, на оси х) принимают время введения пациенту лекарственного соединения или дозированной формы, содержащей лекарственное соединение.
Среднее время до максимальной концентрации в плазме представляет собой среднее значение времени, прошедшее с момента введения пациенту дозированной формы, содержащей лекарственное средство, до момента достижения Стах данного лекарственного средства, полученной для нескольких пациентов или в результате многократных введений препарата одному пациенту с перерывами между введениями, достаточными для вымывания препарата, чтобы после каждого однократного введения дозированной формы каждому пациенту обеспечить возможность снижения уровня содержания лекарственного средства до уровня перед его введением. Данное значение получают непосредственно из экспериментальных данных без интерполяции.
Биодоступность показывает процент введенного лекарственного средства, поступивший в центральный компартмент. Она, как правило, определяется сравнением ППК, полученной, например, после внутривенного введения и после перорального введения лекарственного средства. ППК, полученная после внутривенного введения, соответствует биодоступности, принятой за 100%; ППК, полученная после перорального введения, в наилучшем варианте соответствует идентичной биодоступности. Как правило, она ниже, в отдельных случаях равна нулю. В данном изобретении, напротив, биодоступность определяется по максимальной концентрации в плазме Стах, которая достигается после введения лекарственного средства. Более высокая Стах дозированной формы указывает на лучшую биодоступность лекарственного средства при введении в данной дозированной форме.
Компартмент обозначает воображаемый объем, в котором будет распределяться лекарственное средство. Он может соответствовать или не соответствовать реальному объему, например объему крови, который называют первым или центральным компартментом, или всему телу, за исключением крови, которое называют вторым компартментом. Центральный компартмент обычно включает в себя плазму и дополнительно те ткани или части тканей, в которых концентрации лекарственного средства быстро приходят в равновесие с концентрациями в плазме. Реальные части организма, в которых лекарственное средство распределяется в различных концентрациях, представлены одним, двумя, реже тремя виртуальными компартментами, в которых концентрацию лекарственного средства считают однородной. Таким образом, понятие компартмента позволяет моделировать метаболический путь лекарственного средства.
Термин галоген обозначает хлор, бром, йод и фтор, при этом предпочтительными являются хлор и фтор.
Термин алкил или алкильная группа означает линейную или разветвленную одновалентную насыщенную углеводородную цепь, имеющую от 1 до 12 атомов углерода. Предпочтительной является алкильная группа с линейной или разветвленной цепью, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, более предпочтительной является алкильная группа с линейной или разветвленной цепью, имеющей от 1 до 4 атомов углерода. Примером может являться метильная группа, этильная группа, пропильная группа, изопропильная группа, бутильная группа, трет-бутильная группа, изобутильная группа, пентильная группа, гексильная группа, изогексильная группа, гептильная группа, 4,4-диметилпентильная группа, октильная группа, 2,2,4-триметилпентильная группа, нонильная группа, децильная группа и различные изомеры этих групп с разветвленной цепью. Кроме того, алкильная группа может быть при необходимости необязательно и независимо замещена одним-пятью перечисленными ниже заместителями.
Алкоксильные радикалы представляют собой кислородные эфиры, образованные из описанных выше линейных или разветвленных алкильных групп. В некоторых вариантах осуществления алкоксильные радикалы могут быть необязательно и независимо замещены указанными ниже заместителями в количестве от одного до пяти, предпочтительно от одного до трех.
Термин алкиленовая группа или алкилен означает линейную или разветвленную двухвалентную насыщенную углеводородную цепь, имеющую от 1 до 12 атомов углерода. Предпочтительной является
- 4 022365 алкиленовая группа с линейной или разветвленной цепью, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, более предпочтительной является алкиленовая группа с линейной или разветвленной цепью, имеющей от 1 до 4 атомов углерода.
Примерами могут являться метиленовая группа, этиленовая группа, пропиленовая группа, триметиленовая группа и т.п. При необходимости алкиленовая группа может необязательно замещаться таким же образом, как описанная выше алкильная группа. Определенные выше алкиленовые группы, присоединяемые к двум разным атомам углерода бензольного кольца, образуют аннелированное пяти-, шестиили семичленное углеродное кольцо с атомами углерода, к которым они присоединяются, и могут быть необязательно замещены один или более заместителями, указанными ниже.
Термин алкенильная группа означает линейную или разветвленную одновалентную углеводородную цепь, имеющую от 2 до 12 атомов углерода и по меньшей мере одну двойную связь. Предпочтительной является алкенильная группа с линейной или разветвленной цепью, имеющей от 2 до 6 атомов углерода, более предпочтительной является алкенильная группа с линейной или разветвленной цепью, имеющей от 2 до 4 атомов углерода. Примерами таких групп являются винильная группа, 2пропенильная группа, 3-бутенильная группа, 2-бутенильная группа, 4-пентенильная группа, 3пентенильная группа, 2-гексенильная группа, 3-гексенильная группа, 2-гептенильная группа, 3гептенильная группа, 4-гептенильная группа, 3-октенильная группа, 3-ноненильная группа, 4деценильная группа, 3-ундеценильная группа, 4-додеценильная группа, 4,8,12-тетрадекатриенильная группа и т.п. Алкенильная группа при необходимости может быть необязательно и независимо замещена от 1 до 4 заместителями, как описано ниже.
Термин алкениленовая группа означает линейную или разветвленную двухвалентную углеводородную цепь, имеющую от 2 до 12 атомов углерода и по меньшей мере одну двойную связь. Предпочтительной является алкениленовая группа с линейной или разветвленной цепью, имеющей от 2 до 6 атомов углерода, более предпочтительной является алкениленовая группа с линейной или разветвленной цепью, имеющей от 2 до 4 атомов углерода. Примерами могут служить виниленовая группа, пропениленовая группа, бутадиениленовая группа и т.п. При необходимости алкениленовая группа может быть необязательно замещена от 1 до 4 заместителями, как описано ниже. Определенные выше алкениленовые группы, присоединяемые к двум разным атомам углерода бензольного кольца, образуют аннелированное пяти-, шести- или семичленное углеродное кольцо (например, конденсированное бензольное кольцо) с атомами углерода, к которым они присоединяются, и могут необязательно быть замещены одним или более заместителями, указанными ниже.
Термин алкинильная группа означает линейную или разветвленную одновалентную углеводородную цепь, содержащую по меньшей мере одну тройную связь. Предпочтительной является алкинильная группа с линейной или разветвленной цепью, имеющей от 2 до 6 атомов углерода, более предпочтительной является алкинильная группа с линейной или разветвленной цепью, имеющей от 2 до 4 атомов углерода. Примерами таких групп являются 2-пропинильная группа, 3-бутинильная группа, 2-бутинильная группа, 4-пентинильная группа, 3-пентинильная группа, 2-гексинильная группа, 3-гексинильная группа, 2-гептинильная группа, 3-гептинильная группа, 4-гептинильная группа, 3-октинильная группа, 3нонинильная группа, 4-децинильная группа, 3-ундецинильная группа, 4-додецинильная группа и т.п. Алкинильная группа при необходимости может быть необязательно и независимо замещена от 1 до 4 заместителями, как описано ниже.
Термин циклоалкильная группа означает моноциклическое или бициклическое одновалентное насыщенное углеводородное кольцо, содержащее от 3 до 12 атомов углерода, более предпочтительной является моноциклическая насыщенная углеводородная группа с количеством атомов углерода от 3 до 7. Примерами таких групп могут являться моноциклическая алкильная группа и бициклическая алкильная группа, например циклопропильная группа, циклобутильная группа, циклопентильная группа, циклогексильная группа, циклогептильная группа, циклооктильная группа, циклодецильная группа и т.п. Эти группы могут быть при необходимости необязательно и независимо замещены от 1 до 4 заместителями, как описано ниже. Циклоалкильная группа может быть необязательно сконденсирована с насыщенным углеводородным кольцом или с ненасыщенным углеводородным кольцом (указанные насыщенное углеводородное кольцо и ненасыщенное углеводородное кольцо могут при необходимости необязательно включать атом кислорода, азота, серы, группу §0 или §О2). Конденсированное насыщенное углеводородное кольцо и конденсированное ненасыщенное углеводородное кольцо могут быть необязательно и независимо замещены от 1 до 4 заместителями, как указано ниже.
Термин циклоалкилиденовая группа означает моноциклическое или бициклическое двухвалентное насыщенное углеводородное кольцо, содержащее от 3 до 12 атомов углерода, более предпочтительной является моноциклическая насыщенная углеводородная группа с числом атомов углерода от 3 до 6. Примерами таких групп могут являться моноциклическая алкилиденовая группа и бициклическая алкилиденовая группа, например циклопропилиденовая группа, циклобутилиденовая группа, циклопентилиденовая группа, циклогексилиденовая группа и т.п. Эти группы могут быть при необходимости необязательно и независимо замещены от 1 до 4 заместителями, как описано ниже. Кроме того, циклоалкилиденовая группа может быть необязательно сконденсирована с насыщенным углеводородным кольцом или с
- 5 022365 ненасыщенным углеводородным кольцом (указанные насыщенное углеводородное кольцо и ненасыщенное углеводородное кольцо могут при необходимости необязательно включать атом кислорода, азота, серы, группу §0 или §02). Конденсированное насыщенное углеводородное кольцо и ненасыщенное углеводородное кольцо могут быть необязательно и независимо замещены от 1 до 4 заместителями, как указано ниже.
Термин циклоалкенильная группа означает моноциклическое или бициклическое одновалентное ненасыщенное углеводородное кольцо, содержащее от 4 до 12 атомов углерода и имеющее по меньшей мере одну двойную связь. Предпочтительной циклоалкенильной группой является моноциклическая ненасыщенная углеводородная группа, содержащая от 4 до 7 атомов углерода. Примерами таких групп могут являться моноциклические алкенильные группы, такие как циклопентенильная группа, циклопентадиенильная группа, циклогексенильная группа и т.п. Эти группы могут быть при необходимости необязательно и независимо замещены от 1 до 4 заместителями, как описано ниже. Кроме того, циклоалкенильная группа может быть необязательно сконденсирована с насыщенным углеводородным кольцом или с ненасыщенным углеводородным кольцом (указанные насыщенное углеводородное кольцо и ненасыщенное углеводородное кольцо могут при необходимости необязательно включать атом кислорода, азота, серы, группу §0 или §02). Конденсированное насыщенное углеводородное кольцо и ненасыщенное углеводородное кольцо могут быть необязательно и независимо замещены от 1 до 4 заместителями, как указано ниже.
Термин циклоалкинильная группа означает моноциклическое или бициклическое ненасыщенное углеводородное кольцо, содержащее от 6 до 12 атомов углерода и имеющее по меньшей мере одну тройную связь. Предпочтительной циклоалкинильной группой является моноциклическая ненасыщенная углеводородная группа, содержащая от 6 до 8 атомов углерода. Примерами могут являться моноциклические алкинильные группы, такие как циклооктинильная группа, циклодецинильная группа. Эти группы могут быть при необходимости необязательно замещены от 1 до 4 заместителями, как описано ниже. Кроме того, циклоалкинильная группа может быть необязательно и независимо сконденсирована с насыщенным углеводородным кольцом или с ненасыщенным углеводородным кольцом (указанные насыщенное углеводородное кольцо и ненасыщенное углеводородное кольцо могут при необходимости необязательно включать атом кислорода, азота, серы, группу §0 или §02). Конденсированное насыщенное углеводородное кольцо и ненасыщенное углеводородное кольцо могут быть необязательно и независимо замещены от 1 до 4 заместителями, как указано ниже.
Термин арильная группа означает моноциклическую или бициклическую одновалентную ароматическую углеводородную группу, содержащую от 6 до 10 атомов углерода. Примерами такой группы являются фенильная группа, нафтильная группа (в том числе 1-нафтильная группа и 2-нафтильная группа). Эти группы могут быть при необходимости необязательно и независимо замещены от 1 до 4 заместителями, как описано ниже. Кроме того, арильная группа может быть необязательно сконденсирована с насыщенным углеводородным кольцом или с ненасыщенным углеводородным кольцом (указанные насыщенное углеводородное кольцо и ненасыщенное углеводородное кольцо могут при необходимости необязательно включать атом кислорода, азота, серы, группу §0 или §02). Конденсированное насыщенное углеводородное кольцо и ненасыщенное углеводородное кольцо могут быть необязательно и независимо замещены от 1 до 4 заместителями, как указано ниже.
Термин ненасыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо означает ненасыщенное углеводородное кольцо, содержащее от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из атомов азота, кислорода и серы, предпочтительным является 4-7-членное ненасыщенное или насыщенное углеводородное кольцо, содержащее от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из атомов азота, кислорода и серы. Примерами такого кольца являются пиридин, пиримидин, пиразин, фуран, тиофен, пиррол, имидазол, пиразол, оксазол, изоксазол, 4,5-дигидрооксазол, тиазол, изотиазол, тиадиазол, триазол, тетразол и т.п. Среди них предпочтительными являются пиридин, пиримидин, пиразин, фуран, тиофен, пиррол, имидазол, оксазол и тиазол. Ненасыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо при необходимости может быть необязательно и независимо замещено от 1 до 4 заместителями, как указано ниже.
Термин ненасыщенное конденсированное гетеробициклическое кольцо означает углеводородное кольцо, содержащее насыщенное или ненасыщенное углеводородное кольцо, сконденсированное с указанным выше ненасыщенным моноциклическим гетероциклическим кольцом, причем указанное насыщенное углеводородное кольцо и указанное ненасыщенное углеводородное кольцо могут при необходимости необязательно включать атом кислорода, атом азота, атом серы, группу §0 или §02. К ненасыщенным конденсированным гетеробициклическим кольцам относятся, например, бензотиофен, индол, тетрагидробензотиофен, бензофуран, изохинолин, тиенотиофен, тиенопиридин, хинолин, индолин, изоиндолин, бензотиазол, бензоксазол, индазол, дигидроизохинолин и т.п. Также к гетероциклическим кольцам относятся возможные Ν- или §-оксиды этих групп.
Термин гетероциклил означает одновалентную группу вышеупомянутого ненасыщенного моноциклического гетероциклического кольца или ненасыщенного конденсированного гетеробициклического кольца и одновалентную группу насыщенного варианта вышеуказанного ненасыщенного моноциклического гетероциклического или ненасыщенного конденсированного гетеробициклического кольца. При
- 6 022365 необходимости гетероциклил может быть необязательно и независимо замещен от 1 до 4 заместителями, как указано ниже.
Термин алканоильная группа означает формильную группу, а также группы, образующиеся при связывании алкильной группы с карбонильной группой.
Термин замещенный относится к радикалу, в котором один или более атомов водорода, каждый независимо, замещен одинаковыми или разными заместителями.
По отношению к заместителям термин независимо обозначает, что при возможности ввести более одного из таких заместителей вводимые заместители могут быть одинаковыми или разными.
Предполагается, что определение какого-либо заместителя или переменной в определенном положении в молекуле не зависит от соответствующих определений на других участках молекулы. Считается, что заместители и схемы замещения соединений, составляющих предмет настоящего изобретения, могут быть выбраны специалистом в данной области для получения химически устойчивых соединений, которые могут быть синтезированы по известным в данной области методикам, а также способами, изложенными в настоящем документе.
К заместителям для всех упомянутых выше групп относятся, например, атом галогена (фтор, хлор, бром), нитрогруппа, цианогруппа, оксогруппа, гидроксигруппа, меркаптогруппа, карбоксильная группа, сульфогруппа, алкильная группа, алкенильная группа, алкинильная группа, циклоалкильная группа, циклоалкилиденметильная группа, циклоалкенильная группа, циклоалкинильная группа, арильная группа, гетероциклильная группа, алкоксигруппа, алкенилоксигруппа, алкинилоксигруппа, циклоалкилоксигруппа, циклоалкенилоксигруппа, циклоалкинилоксигруппа, арилоксигруппа, гетероциклилоксигруппа, алканоильная группа, алкенилкарбонильная группа, алкинилкарбонильная группа, циклоалкилкарбонильная группа, циклоалкенилкарбонильная группа, циклоалкинилкарбонильная группа, арилкарбонильная группа, гетероциклилкарбонильная группа, алкоксикарбонильная группа, алкенилоксикарбонильная группа, алкинилоксикарбонильная группа, циклоалкилоксикарбонильная группа, циклоалкенилоксикарбонильная группа, циклоалкинилоксикарбонильная группа, арилоксикарбонильная группа, гетероциклилоксикарбонильная группа, алканоилоксигруппа, алкенилкарбонилоксигруппа, алкинилкарбонилоксигруппа, циклоалкилкарбонилоксигруппа, циклоалкенилкарбонилоксигруппа, циклоалкинилкарбонилоксигруппа, арилкарбонилоксигруппа, гетероциклилкарбонилоксигруппа, алкилтиогруппа, алкенилтиогруппа, алкинилтиогруппа, циклоалкилтиогруппа, циклоалкенилтиогруппа, циклоалкинилтиогруппа, арилтиогруппа, гетероциклилтиогруппа, аминогруппа, моно- или диалкиламиногруппа, моноили диалканоиламиногруппа, моно- или диалкоксикарбониламиногруппа, моно- или диарилкарбониламиногруппа, алкилсульфиниламиногруппа, алкилсульфониламиногруппа, арилсульфиниламиногруппа, арилсульфониламиногруппа, карбамоильная группа, моно- или диалкилкарбамоильная группа, моно- или диарилкарбамоильная группа, алкилсульфинильная группа, алкенилсульфинильная группа, алкинилсульфинильная группа, циклоалкилсульфинильная группа, циклоалкенилсульфинильная группа, циклоалкинилсульфинильная группа, арилсульфинильная группа, гетероциклилсульфинильная группа, алкилсульфонильная группа, алкенилсульфонильная группа, алкинилсульфонильная группа, циклоалкилсульфонильная группа, циклоалкенилсульфонильная группа, циклоалкинилсульфонильная группа, арилсульфонильная группа и гетероциклилсульфонильная группа. Каждая из перечисленных выше групп может быть необязательно замещена указанными заместителями.
Также термины галогеналкильная группа, галоген-низшая алкильная группа, галогеналкоксигруппа, галоген-низшая алкоксигруппа, галогенфенильная группа или галогенгетероциклильная группа означают алкильную группу, низшую алкильную группу, алкоксигруппу, низшую алкоксигруппу, фенильную группу или гетероциклильную группу (далее называемые алкильной и прочими группами), замещенную одним и более заместителями - атомами галогена соответственно.
Предпочтительными являются алкильная и прочие группы, замещенные от 1 до 7 атомами галогена, более предпочтительными алкильная и прочие группы, замещенные от 1 до 5 атомами галогена. Аналогично, термины гидроксиалкильная группа, гидрокси-низшая алкильная группа, гидроксиалкоксигруппа, гидрокси-низшая алкоксигруппа и гидроксифенильная группа означают алкильную и прочие группы, замещенные одной или более гидроксигруппами. Предпочтительными являются алкильная и прочие группы, замещенные от 1 до 4 гидроксигруппами, более предпочтительными алкильная и прочие группы, замещенные от 1 до 2 гидроксигруппами. Также термины алкоксиалкильная группа, низшая алкоксиалкильная группа, алкокси-низшая алкильная группа, низшая алкокси-низшая алкильная группа, алкоксиалкоксигруппа, низшая алкоксиалкоксигруппа, алкокси-низшая алкоксигруппа, низшая алкокси-низшая алкоксигруппа, алкоксифенильная группа и низшая алкоксифенильная группа означают алкильную и прочие группы, замещенные одной и более алкоксигруппами. Предпочтительными являются алкильная и прочие группы, замещенные от 1 до 4 алкоксигруппами, более предпочтительными алкильная и прочие группы, замещенные от 1 до 2 алкоксигруппами.
Термины арилалкил и арилалкокси, используемые отдельно или в составе другой группы, означают описанную выше алкильную или алкоксигруппу, замещенную арильной группой.
Термин низший, используемый в определениях формул в настоящем описании, означает линейную или разветвленную углеродную цепь, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, если не указано иное.
- 7 022365
Более предпочтительно данный термин означает линейную или разветвленную углеродную цепь, содержащую от 1 до 4 атомов углерода.
Термин композиция относится к любому продукту, содержащему указанные компоненты в указанных количествах, а также к любым продуктам, которые могут быть получены прямо или косвенно из комбинаций указанных компонентов в указанных количествах.
Термин пролекарство означает эфир или карбонат, образующийся при реакции одной или более гидроксильных групп соединения формулы (I) с ацилирующим агентом, замещенным алкилом, алкокси или арилом, в ходе традиционного способа получения ацетата, пивалата, метилкарбоната, бензоата и др. Также к пролекарствам относятся эфир или амид, аналогично образующийся при реакции одной или более гидроксигрупп соединения формулы (I) с α-аминокислотой или β-аминокислотой и т.д. по традиционному способу с использованием конденсирующего агента. Кроме того, пролекарство включает в себя также эфир, который аналогичным образом получают реакцией одной или более гидроксигрупп соединения формулы (I) с конденсирующим агентом, используя традиционный способ.
Термин фармацевтически приемлемый включает молекулярные элементы и композиции, степень чистоты и качество которых позволяют использовать их в составе композиции или лекарственного препарата, составляющего предмет настоящего изобретения. Так как объемом настоящего изобретения предусмотрено применение препарата как при лечении человека (клиническом и безрецептурном), так и в ветеринарии, разработка композиции или лекарственного средства предусматривает возможность его применения как при лечении человека, так и в ветеринарии.
Термин фармацевтически приемлемая соль относится, например, к соли щелочного металла, такого как литий, натрий, калий и т.д.; соли щелочно-земельного металла, например кальция, магния и т.д.; соли цинка или алюминия; соли с органическим основанием, например аммония, холина, диэтаноламина, лизина, этилендиамина, трет-бутиламина, трет-октиламина, трис-(гидроксиметил)аминометана, Νметилглюкозамина, триэтаноламина и дегидроабиэтиламина; соли с неорганической кислотой, например хлористо-водородной, бромисто-водородной, йодисто-водородной, серной, азотной, фосфорной и т.д.; или соли с органической кислотой, например муравьиной, уксусной, пропионовой, щавелевой, малоновой, янтарной, фумаровой, малеиновой, молочной, яблочной, винной, лимонной, метансульфоновой, этансульфоновой, бензолсульфоновой и т.д.; или соли с кислой аминокислотой, например аспарагиновой, глутаминовой и т.д.
Соединение формулы (I), составляющее предмет настоящего изобретения, также включает в себя смесь стереоизомеров или каждый чистый или по существу чистый изомер. Например, настоящее соединение может необязательно иметь один или более асимметричных центров на атоме углерода, содержащих любой из заместителей. Следовательно, соединение формулы (I) может существовать в форме энантиомера, диастереоизомера или их смеси. Если настоящее соединение формулы (I) содержит двойную связь, то настоящее соединение может существовать в форме геометрической изомерии (цис-соединение, транс-соединение), а если настоящее соединение формулы (I) содержит ненасыщенную связь, например карбонильную, то настоящее соединение может существовать в форме таутомера; и настоящее соединение также включает в себя данные изомеры или их смесь. В процессе получения настоящего соединения можно использовать исходное соединение в форме рацемической смеси, энантиомера или диастереоизомера. Если настоящее соединение получено в форме диастереоизомера или энантиомера, их можно разделить традиционным способом, например хроматографией или дробной кристаллизацией.
Кроме того, настоящее соединение формулы (I) включает в себя его внутримолекулярную соль, гидрат, сольват или полиморфный вариант.
Для большей краткости описания некоторые из используемых в настоящем изобретении количественных выражений не сопровождаются модификатором приблизительно. При этом подразумевается, что вне зависимости от того, используется ли явно термин приблизительно или нет, каждое приводимое в настоящем изобретении количество подразумевает действительное численное значение, а также подразумевает разумное приближение к таковому численному значению, основанное на имеющихся у специалиста знаниях, включая приближение, основанное на экспериментальных условиях и/или измерениях, имеющих отношение к таковому численному значению.
Для большей краткости описания ряд приводимых в настоящем изобретении количественных выражений дается в виде диапазона от приблизительно количества X до приблизительно количества Υ. Подразумевается, что при указании диапазона значений диапазон не ограничивается указанными верхней и нижней границами, но включает в себя полный диапазон от приблизительно количества X до приблизительно количества Υ, или любое входящее в этот диапазон количество или меньший диапазон.
В) Соединения.
Соединения формулы (I) проявляют отличную ингибирующую активность в отношении натрийзависимого переносчика глюкозы и значительный эффект снижения уровня глюкозы. Таким образом, композиция, составляющая предмет настоящего изобретения, пригодна для лечения, замедления развития или отсрочивания начала проявления расстройства, связанного с натрийзависимым переносчиком глюкозы. В частности, композиция, составляющая предмет настоящего изобретения, применима для лечения, замедления развития или отсрочивания сахарного диабета, диабетической ретинопатии, диабетической
- 8 022365 нейропатии, диабетической нефропатии, медленного заживления раны, резистентности к инсулину, гипергликемии, гиперинсулинемии, повышенного уровня жирных кислот в крови, повышенного уровня глицерина в крови, гиперлипидемии, ожирения, гипертриглицеридемии, метаболического синдрома X, диабетических осложнений, атеросклероза или артериальной гипертензии. В частности, композиция, составляющая предмет настоящего изобретения, применима для лечения и профилактики сахарного диабета (сахарный диабет 1 и 2 типов и т.д.), диабетических осложнений (например, диабетической ретинопатии, диабетической нейропатии, диабетической нефропатии) или ожирения, или может применяться для лечения гипергликемии, возникающей после приема пищи.
В некоторых предпочтительных вариантах осуществления К.1, как показано в формуле (I), представляет собой атом галогена или низшую алкильную группу; а К2, как показано в формуле (I), - фенил, необязательно замещенный заместителями в количестве от 1 до 3, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, цианогруппы, низшей алкильной группы, галоген-низшей алкильной группы, низшей алкоксигруппы, галоген-низшей алкоксигруппы, метилендиоксигруппы, этиленоксигруппы, моно- или ди-низшей алкиламиногруппы, карбамоильной группы и моно- или ди-низшей алкилкарбамоильной группы.
Предпочтительно лекарственные соединения формулы (I), использованные в раскрытой композиции, обычно в своей кристаллической или аморфной форме обладают слабой или низкой растворимостью в воде и, следовательно, низкой биодоступностью, однако настоящее изобретение не ограничивается нерастворимыми или малорастворимыми в воде соединениями.
Предпочтительные типичные соединения, используемые в композициях, составляющих предмет настоящего изобретения, включают в себя 1-(в-О-глюкопиранозил)-4-метил-3-([5-(4-фторфенил)-2тиенилметил]бензол) или его пролекарство или фармацевтически приемлемую соль. В некоторых дополнительных предпочтительных вариантах осуществления соединением для использования в композициях, составляющих предмет настоящего изобретения, является полугидрат 1-(в-О-глюкопиранозил)-4-метил3-([5 -(4-фторфенил) -2-тиенилметил] бензола).
Предпочтительно 1-(в-О-глюкопиранозил)-4-метил-3-([5-(4-фторфенил)-2-тиенилметил]бензол) или его пролекарство или фармацевтически приемлемую соль включают в композицию, составляющую предмет настоящего изобретения, в количестве от приблизительно 25 до приблизительно 600 мг, предпочтительно от приблизительно 50 до приблизительно 400 мг.
В некоторых дополнительных предпочтительных вариантах осуществления 1-(β-Όглюкопиранозил)-4-метил-3-([5-(4-фторфенил)-2-тиенилметил]бензол), или его пролекарство, или фармацевтически приемлемую соль включают в композицию, составляющую предмет настоящего изобретения, в количестве приблизительно 25, приблизительно 50, приблизительно 75, приблизительно 100, приблизительно 150, приблизительно 200, приблизительно 250, приблизительно 300, приблизительно 350 или приблизительно 400 мг. В некоторых дополнительных предпочтительных вариантах осуществления 1-(в-О-глюкопиранозил)-4-метил-3-([5-(4-фторфенил)-2-тиенилметил]бензол), или его пролекарство, или фармацевтически приемлемую соль включают в композицию, составляющую предмет настоящего изобретения, в количестве приблизительно 100 или приблизительно 300 мг. В некоторых вариантах осуществления, где 1-(в-О-глюкопиранозил)-4-метил-3-([5-(4-фторфенил)-2-тиенилметил]бензол) представлен в форме полугидрата, полугидрат 1-(в-О-глюкопиранозил)-4-метил-3-([5-(4-фторфенил)-2тиенилметил]бензола) предпочтительно включают в композицию в количестве приблизительно 25,5, приблизительно 51, приблизительно 102, приблизительно 204 или приблизительно 306 мг, предпочтительно в количестве приблизительно 102 или приблизительно 306 мг.
С) Композиция.
В вариантах осуществления настоящего изобретения соединение включено в состав пероральных дозированных форм, допустимых для назначения нуждающимся в них пациентам.
Пероральная дозированная форма может быть представлена в виде любой фармацевтически приемлемой твердой дозированной формы. Предпочтительно твердая дозированная форма включает в себя, например, такие твердые лекарственные формы, как таблетки, драже, гранулы, капсулы, порошки и прочие. Более предпочтительно твердая дозированная форма представляет собой пероральную таблетку или капсулу. Наиболее предпочтительной твердой дозированной формой является пероральная таблетка.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения композиция включает в себя наполнитель или разбавитель в количестве от приблизительно 10 до приблизительно 95% от веса композиции, предпочтительно от приблизительно 25 до приблизительно 90% от веса композиции, более предпочтительно от приблизительно 30 до приблизительно 50% от веса композиции или от приблизительно 35 до приблизительно 45% от веса композиции.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения композиция включает в себя разрыхлитель в количестве от приблизительно 0,1 до приблизительно 20% от веса композиции, предпочтительно от приблизительно 0,25 до приблизительно 10% от веса композиции, более предпочтительно от приблизительно 3 до приблизительно 10% от веса композиции или от приблизительно 5 до приблизительно 7% от веса композиции.
- 9 022365
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения композиция включает в себя связующее вещество в количестве от приблизительно 0,1 до приблизительно 20% от веса композиции, предпочтительно от приблизительно 0,1 до приблизительно 10% от веса композиции, более предпочтительно от приблизительно 0,5 до приблизительно 5% от веса композиции или от приблизительно 1 до приблизительно 4% от веса композиции.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения композиция включает в себя смазывающее вещество в количестве от приблизительно 0,1 до приблизительно 5% от веса композиции, предпочтительно от приблизительно 0,1 до приблизительно 2% от веса композиции, более предпочтительно от приблизительно 0,5 до 2% от веса композиции или от 0,5 до 1,5% от веса композиции.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения композиция необязательно включает в себя поверхностно-активное вещество в количестве от приблизительно 0 до приблизительно 10% от веса композиции, предпочтительно от приблизительно 0 до приблизительно 5% от веса композиции.
Твердые дозированные формы могут содержать соединение в комбинации с различными фармацевтически приемлемыми эксципиентами; предпочтительно состав дозированной формы подобран таким образом, чтобы обеспечить повышенную биодоступность соединения для получения необходимого клинического эффекта при пероральном введении пациенту.
Вещество, улучшающее биодоступность, в соответствии с настоящим изобретением включает в себя любую комбинацию эксципиентов, описанных в настоящем документе, при использовании которой композиция обеспечивает повышенную биодоступность входящего в нее соединения. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления вещество, улучшающее биодоступность, включает в себя два или более эксципиента, описанных в настоящем документе.
Фармацевтически приемлемые эксципиенты известны специалистам в данной области и могут быть выбраны в соответствии с необходимыми функциональными и технологическими характеристиками. Эксципиенты в пероральной дозированной форме играют роль, без ограничения, наполнителей, связующих веществ, разрыхлителей, веществ, регулирующих высвобождение, скользящих веществ, смазывающих веществ, покрытий и т.п.
Например, в одном варианте осуществления настоящего изобретения необходимо, чтобы дозированная форма имела профиль немедленного высвобождения. Для получения такого профиля высвобождения из твердой дозированной формы дозированная форма предпочтительно содержит разрыхлитель в количестве, указанном в настоящем документе. В другом варианте осуществления настоящего изобретения требуется композиция соединения с контролируемым или замедленным высвобождением. Такая композиция может быть получена изменением количеств, концентраций и соотношений определенных полимеров, обеспечивающих контролируемое высвобождение.
В одном варианте осуществления композиция, составляющая предмет настоящего изобретения, включает в себя соединение в количестве от приблизительно 1 до приблизительно 80%, предпочтительно от приблизительно 5 до приблизительно 60% от веса композиции, более предпочтительно от приблизительно 40 до приблизительно 60% от веса композиции или от приблизительно 45 до приблизительно 55% от веса композиции. В зависимости от желаемой дозы соединения могут быть назначены одна или более дозированных форм.
Например, в одном предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения композиция для перорального приема представлена в виде таблетки, содержащей приблизительно 100 мг 1-(β-Όглюкопиранозил)-4-метил-3-([5-(4-фторфенил)-2-тиенилметил]бензола), микрокристаллическую целлюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, кроскармеллозу натрия, безводную лактозу и стеарат магния.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения композиция для перорального приема представлена в виде таблетки, содержащей приблизительно 300 мг 1-(β-Όглюкопиранозил)-4-метил-3-([5-(4-фторфенил)-2-тиенилметил]бензола), микрокристаллическую целлюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, кроскармеллозу натрия, безводную лактозу и стеарат магния.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения композиция для перорального приема представлена в виде таблетки, содержащей приблизительно 102 мг полугидрата 1-(βЭ-глюкопиранозил)-4-метил-3-([5-(4-фторфенил)-2-тиенилметил]бензола), микрокристаллическую целлюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, кроскармеллозу натрия, безводную лактозу и стеарат магния.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения композиция для перорального приема представлена в виде таблетки, содержащей приблизительно 306 мг полугидрата 1-(βЭ-глюкопиранозил)-4-метил-3-([5-(4-фторфенил)-2-тиенилметил]бензола), микрокристаллическую целлюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, кроскармеллозу натрия, безводную лактозу и стеарат магния.
Наполнители или разбавители, пригодные для использования в композициях, составляющих предмет настоящего изобретения, включают в себя наполнители или разбавители, обычно используемые в фармацевтических композициях. Примеры наполнителей или разбавителей для использования в соответствии с настоящим изобретением включают в себя, без ограничения, сахара, такие как лактоза, декстроза, глюкоза, сахароза, целлюлоза, крахмалы и производные углеводородов, полисахариды (в том числе декстраты и мальтодекстрин), полиолы (в том числе маннит, ксилит и сорбит), циклодекстрины, карбонаты
- 10 022365 кальция, карбонаты магния, микрокристаллическую целлюлозу, их комбинации и т.п. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления наполнитель или разбавитель представлен лактозой, микрокристаллической целлюлозой или их комбинацией. Для использования в композициях, описанных в настоящем документе, пригодны несколько типов микрокристаллической целлюлозы, например микрокристаллическая целлюлоза, выбранная из группы, состоящей из Ауюе1® типов РН101, РН102, РН103, РН105, РН112, РН113, РН200, РН301, и другие типы микрокристаллической целлюлозы, такие как силикатированная микрокристаллическая целлюлоза. Для использования в композициях, описанных в настоящем документе, пригодны несколько типов лактозы, например лактоза, выбранная из группы, состоящей из безводной лактозы, моногидрата лактозы, лактозы РакГ Р1о, безводной лактозы для прямого прессования, а также модифицированного моногидрата лактозы. В одном варианте осуществления настоящего изобретения наполнитель или разбавитель является комбинацией микрокристаллической целлюлозы и лактозы.
Связующие вещества, пригодные для использования в композициях, составляющих предмет настоящего изобретения, включают в себя связующие вещества, обычно использующиеся в фармацевтических композициях. Примеры связующих веществ для использования в соответствии с настоящим изобретением включают в себя, без ограничения, производные целлюлозы (в том числе гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, метилцеллюлозу и натрий-карбоксиметилцеллюлозу), гликоль, сахарозу, декстрозу, кукурузный сироп, полисахариды (в том числе гуммиарабик, трагакантовую камедь, гуаровую камедь, альгинаты и крахмал), кукурузный крахмал, прежелатинизированный крахмал, модифицированный кукурузный крахмал, желатин, поливинилпирролидон, полиэтилен, полиэтиленгликоль, их комбинации и т.п. Предпочтительным связующим веществом, при наличии, является гидроксипропилцеллюлоза.
Разрыхлители, пригодные для использования в композициях, составляющих предмет настоящего изобретения, включают в себя разрыхлители, обычно используемые в фармацевтических композициях. Примеры разрыхлителей для использования в соответствии с настоящим изобретением включают в себя, без ограничения, крахмалы, глины, целлюлозы, альгинаты, а также камеди и сшитые крахмалы, целлюлозы и полимеры, их комбинации и т.п. Типичными разрыхлителями являются микрокристаллическая целлюлоза, кроскармеллоза натрия, альгиновая кислота, альгинат натрия, кросповидон, целлюлоза, агар и родственные ему камеди, крахмалгликолят натрия, кукурузный крахмал, картофельный крахмал, крахмалгликолят натрия, Уеедит НУ, метилцеллюлоза, агар, бентонит, карбоксиметилцеллюлоза, альгиновая кислота, гуаровая камедь, их комбинации и т.п. Предпочтительным разрыхлителем, при наличии, является сшитая целлюлоза, более предпочтительно сшитая натрий-карбоксиметилцеллюлоза или кроскармеллоза натрия.
Смазывающие вещества, пригодные для использования в композициях, составляющих предмет настоящего изобретения, включают в себя смазывающие вещества, обычно используемые в фармацевтических композициях. Примеры смазывающих веществ для использования в соответствии с настоящим изобретением включают в себя, без ограничения, карбонат магния, лаурилсульфат магния, силикат кальция, тальк, высокодисперсный диоксид кремния, их комбинации и т.п. Другие пригодные смазывающие вещества включают в себя, без ограничения, стеарат магния, стеарат кальция, стеариновую кислоту, стеарилфумарат натрия, полиэтиленгликоль, лаурилсульфат натрия, лаурилсульфат магния, бензоат натрия, коллоидный диоксид кремния, оксид магния, микрокристаллическую целлюлозу, крахмалы, минеральное масло, воски, бегенат глицерина, полиэтиленгликоль, ацетат натрия, хлорид натрия, их комбинации и т.п. Предпочтительным смазывающим веществом, при наличии, является стеарат магния или стеариновая кислота, более предпочтительно стеарат магния.
Поверхностно-активные вещества, пригодные для использования в композициях, составляющих предмет настоящего изобретения, включают в себя поверхностно-активные вещества, обычно используемые в фармацевтических композициях. К примерам ПАВ, которые можно использовать в соответствии с настоящим изобретением, относятся, помимо прочего, ионные и неионные ПАВ или смачивающие вещества, часто применяемые при изготовлении фармацевтических препаратов, такие как этоксилированное касторовое масло, полигликолизированные глицериды, ацетилированные моноглицериды, эфиры жирных кислот и сорбита, полоксамеры, полиоксиэтиленовые эфиры сорбита и жирных кислот, производные полиоксиэтилена, моноглицериды или их этоксилированные производные, диглицериды или их полиоксиэтиленовые производные, докузат натрия, лаурилсульфат натрия, холевая кислота или ее производные, лецитины, фосфолипиды, их комбинации и т.п.
Другие полимеры, обычно используемые в качестве эксципиентов, включают в себя, без ограничения, метилцеллюлозу (МЦ), этилцеллюлозу (ЭЦ), гидроксиэтилцеллюлозу (ГЭЦ), метилгидроксиэтилцеллюлозу (МГЭЦ), гидроксипропилцеллюлозу (ГПЦ), гидроксипропилметилцеллюлозу (ГПМЦ), натрий-карбоксиметилцеллюлозу (Να-КМЦ) и т.п. Указанные полимеры, как по отдельности, так и в различных комбинациях, могут быть включены в композиции с различными целями, в том числе, без ограничения, для контролируемого высвобождения соединения композиций, составляющих предмет настоящего изобретения.
В любом случае, пригодные эксципиенты должны быть выбраны таким образом, чтобы они были совместимы с другими эксципиентами и не связывались с лекарственным соединением, а также не спо- 11 022365 собствовали распаду лекарственного средства.
Фармацевтические композиции, раскрытые в настоящем документе, могут дополнительно содержать антиоксиданты и хелатирующие вещества. Например, фармацевтические композиции могут содержать бутилированный гидроксианизол (БГА), бутилированный гидрокситолуол (БГТ), пропилгаллат (ПГ), метабисульфит натрия, аскорбилпальмитат, метабисульфит калия, двунатриевую ЭДТА (этилендиаминтетрауксусную кислоту, известную также как эдетат динатрия), ЭДТА, винную кислоту, лимонную кислоту, моногидрат лимонной кислоты и сульфит натрия.
В другом варианте осуществления таблетка или капсула, составляющие предмет настоящего изобретения, имеют защитный внешний слой. Защитный внешний слой таблетки или капсулы, в случае наличия, может включать в себя от приблизительно 10 до приблизительно 95% полимера от веса покрывающего слоя и может быть получен с помощью общепринятых методик. В одном варианте осуществления внешний слой таблетки или капсулы включает в себя от приблизительно 20 до приблизительно 90% полимера от веса покрывающего слоя. Композиция может содержать по меньшей мере один полимер покрывающего слоя и растворитель покрытия, например воду, которую используют в процессе изготовления и удаляют высушиванием. Примеры пригодных для покрывающего слоя полимеров включают в себя, без ограничения, гидроксипропилметилцеллюлозу, поливиниловый спирт (ПВС), этилцеллюлозу, метакриловые полимеры, гидроксипропилцеллюлозу и крахмал. В одном варианте осуществления полимером покрывающего слоя является ПВС. В другом варианте осуществления полимером покрывающего слоя является гидроксипропилцеллюлоза.
Покрытие может также необязательно включать в себя пластификатор от приблизительно 0 до приблизительно 30% от веса покрывающего слоя. В одном варианте осуществления пластификатор присутствует в количестве от приблизительно 15 до приблизительно 25% от веса покрывающего слоя. Примеры допустимых пластификаторов включают в себя, без ограничения, триацетин, диэтилфталат, трибутилсебацинат, полиэтиленгликоль (ПЭГ), глицерин, триацетин и триэтилцитрат.
В другом варианте осуществления покрытие может также необязательно включать в себя антиадгезив или скользящее вещество, например тальк, высокодисперсный диоксид кремния или стеарат магния.
В другом варианте осуществления покрытие может также необязательно включать в себя замутняющее вещество, например диоксид титана.
В следующем варианте осуществления, где композиция представлена в виде таблетки, таблетка может быть покрыта дополнительным слоем, улучшающим внешний вид дозированной формы. В некоторых вариантах осуществления такое покрытие защищает таблетки. В некоторых вариантах осуществления такое покрытие содержит гидроксипропилметилцеллюлозу, полиэтиленгликоль, полидекстрозу, диоксид титана и триацетин. В некоторых других вариантах осуществления такое покрытие содержит гидроксипропилметилцеллюлозу 2910, полиэтиленгликоль 400, полидекстрозу, диоксид титана, карнаубский воск и оксид железа желтый. По меньшей мере в одном варианте осуществления такой покрывающий слой содержит 0рабту® II (белый) в количестве от приблизительно 0 до приблизительно 10% от веса таблетки; в некоторых других вариантах осуществления в количестве от приблизительно 0 до приблизительно 6% от веса таблетки; в других вариантах осуществления в количестве от приблизительно 0 до приблизительно 3% от веса таблетки и в других вариантах осуществления от приблизительно 2 до приблизительно 4% от веса таблетки.
Ό) Дополнительные терапевтические агенты.
В другом варианте осуществления для достижения желаемого терапевтического эффекта композиции, составляющие предмет настоящего изобретения, дополнительно включают в себя один или более дополнительных терапевтических агентов.
Другой терапевтический агент (агенты), допустимый для включения в композиции, составляющие предмет настоящего изобретения, включает в себя, без ограничения, известные терапевтические агенты, используемые при лечении вышеупомянутых расстройств, связанных с активностью НЗПГ2: вещества с антидиабетической активностью; вещества с антигипергликемическими свойствами; гиполипидемические агенты, или вещества, снижающие уровень липидов; вещества для лечения ожирения; вещества с антигипертензивной активностью и вещества, подавляющие аппетит.
Настоящее изобретение дополнительно предлагает способ лечения, замедления развития или отсрочивания начала заболеваний или нарушений, связанных с активностью НЗПГ2, содержащий введение млекопитающим, нуждающимся в таком лечении, терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, составляющей предмет настоящего изобретения, с одним или более веществом из следующих: вещество (вещества) с антидиабетической активностью, вещество (вещества) с антигипергликемическими свойствами; гиполипидемический агент (агенты), или вещество (вещества), снижающее уровень липидов; вещество (вещества) для лечения ожирения; вещество (вещества) с антигипертензивной активностью и вещество (вещества), подавляющее аппетит.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение предлагает способ лечения диабета II типа, содержащий введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, составляющей предмет настоящего изобретения, с одним или более веществом с антидиабетической активностью. В другом варианте осуществления настоя- 12 022365 щее изобретение предлагает способ замедления развития или отсрочивания начала диабета II типа, содержащий введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, составляющей предмет настоящего изобретения, с одним или более веществом с антидиабетической активностью.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение предлагает способ лечения, замедления развития или отсрочивания начала диабета II типа, содержащий введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, составляющей предмет настоящего изобретения, с одним или более веществом из следующих: вещество (вещества) с антигипергликемическими свойствами; гиполипидемический агент (агенты), или вещество (вещества), снижающее уровень липидов; вещество (вещества) для лечения ожирения; вещество (вещества) с антигипертензивной активностью и вещество (вещества), подавляющее аппетит. Например, настоящее изобретение предлагает способ лечения, замедления развития или отсрочивания начала диабета II типа, содержащий введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, составляющей предмет настоящего изобретения, и вещества (веществ) с антигипергликемическими свойствами. В другом варианте осуществления настоящее изобретение предлагает способ лечения, замедления развития или отсрочивания начала диабета II типа, содержащий введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, составляющей предмет настоящего изобретения, и гиполипидемического агента (агентов). В другом варианте осуществления настоящее изобретение предлагает способ лечения, замедления развития или отсрочивания начала диабета II типа, содержащий введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, составляющей предмет настоящего изобретения, и вещества (веществ) для лечения ожирения. В другом варианте осуществления настоящее изобретение предлагает способ лечения, замедления развития или отсрочивания начала диабета II типа, содержащий введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, составляющей предмет настоящего изобретения, и вещества (веществ) с антигипертензивной активностью. В другом варианте осуществления настоящее изобретение предлагает способ лечения, замедления развития или отсрочивания начала диабета II типа, содержащий введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, составляющей предмет настоящего изобретения, и вещества (веществ), подавляющего аппетит.
Примеры соответствующих веществ с антидиабетической активностью для использования в комбинации с композициями, составляющими предмет настоящего изобретения, включают в себя, без ограничения, бигуаниды (например, метформин или фенформин), ингибиторы глюкозидазы (например, акарбозу или миглитол), инсулины (включая стимуляторы секреции инсулина и вещества, повышающие чувствительность рецепторов к инсулину), меглитиниды (например, репаглинид), препараты сульфонилмочевины (например, глимепирид, глибурид, гликлазид, хлорпропамид и глипизид), комбинации бигуанида с глибуридом (например, Глюкованс®), тиазолидиндионы (например, троглитазон, розиглитазон и пиоглитазон), агонисты РАПП-альфа. агонисты РАПП-гамма. двойные агонисты РАПП-альфа/гамма, ингибиторы гликогенфосфорилазы, ингибиторы белков, связывающихся с жирными кислотами (аР2), глюкагонподобный пептид-1 (ГПП-1) и другие агонисты рецепторов к ГПП-1, а также ингибиторы дипептидилпептидазы IV (ДПП-4).
Другие соответствующие тиазолидиндионы включают в себя, без ограничения, МСС-555, фарглитазар, энглитазон или дарглитазон; изаглитазон, реглитазар, ривоглитазон, лираглутид и (2)-1,4-бис-4[(3,5-диоксо-1,2,4-оксадиазолидин-2-ил-метил)] феноксибут-2-ен.
Примеры агонистов РАПП-альфа, агонистов РАПП-гамма и двойных агонистов РАПП-альфа/гамма включают в себя, без ограничения, мураглитазар, пелиглитазар, тезаглитазар, ЛК-НО39242, СУ-501516 и ШР297.
Соответствующие ингибиторы ДПП-4 включают в себя, без ограничения, ситаглиптин и саксаглиптин.
Примеры соответствующих веществ с антигипергликемическими свойствами для использования в комбинации с композициями, составляющими предмет настоящего изобретения, включают в себя, без ограничения, глюкагонподобный пептид-1 (ГПП-1), такой как амид ГПП-1 (1-36), амид ГПП-1 (7-36), ГПП-1 (7-37), экзенатид, ЬУ-315902, МК-0431, лираглутид, ΖΡ-10 и СДС-1131.
Примеры соответствующих гиполипидемических агентов или веществ, снижающих уровень липидов, для использования в комбинации с композициями, составляющими предмет настоящего изобретения, включают в себя одно или более веществ из ингибиторов микросомального белка, переносящего триглицериды (МТР), ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (например, мевастатин, ловастатин, правастатин, симвастатин, флувастатин, церивастатин, аторвастатин, атавастатин, розувастатин), ингибиторов скваленсинтетазы, производных фиброевой кислоты (например, фенофибрат, гемфиброзил, клофибрат, безафибрат, ципрофибрат, клинофибрат и т.п., пробукол, секвестранты желчных кислот, такие как холестирамин, колестипол и ДЭАЭ-сефадекс, а также липостабил), ингибиторов ацил-КоА-холестеринацилтрансферазы (АСАТ), ингибиторов липоксигеназы, ингибиторов абсорбции холестерина, ингибито- 13 022365 ров Ыа+-зависимого транспортера желчных кислот, активаторов ЛПНП-рецепторов, секвестрантов желчных кислот, белка-переносчика эфиров холестерина (например, ингибиторы СЕТР, такие как торцетрапиб и ТТТ-705, агонисты РАПП (как было описано выше) и/или никотиновой кислоты и ее производных. Примеры предпочтительных гиполипидемических агентов включают в себя правастатин, ловастатин, симвастатин, аторвастатин, флувастатин, церивастатин, атавастатин и розувастатин.
Примеры соответствующих веществ с антигипертензивной активностью для использования в комбинации с композициями, составляющими предмет настоящего изобретения, включают в себя, без ограничения, бета-адреноблокаторы, блокаторы кальциевых каналов (Ь-типа и Т-типа; например дилтиазем, верапамил, нифедипин, амлодипин и мибефрадил), диуретики (например, хлортиазид, гидрохлортиазид, флуметиазид, гидрофлуметиазид, бендрофлуметиазид, метилхлортиазид, трихлорметиазид, политиазид, бензтиазид, этакриновая кислота, трикринафен, хлорталидон, фуросемид, мусолимин, буметанид, триамтерен, амилорид, спиронолактон), ингибиторы ренина, ингибиторы АПФ (например, каптоприл, зофеноприл, фозиноприл, эналаприл, цераноприл, цилазаприл, делаприл, пентоприл, хинаприл, рамиприл, лизиноприл), антагонисты ΑΤ-1-рецепторов (например, лозартан, ирбесартан, валсартан) и антагонисты ЕТ-рецепторов (например, ситаксентан и атрасентан). Примеры веществ для лечения ожирения, пригодных для использования в комбинации с композициями, составляющими предмет настоящего изобретения, включают в себя, без ограничения, агонисты бета-3-адренорецепторов, ингибиторы липазы, ингибиторы обратного захвата серотонина (и дофамина), агонисты рецепторов тиреоидных гормонов бета-типа, агонисты 5НТ2С-рецепторов; антагонисты МСНК1, такие как 8упарйс 8ΝΑΡ-7941 и Такейа Τ-226926, агонисты рецепторов меланокортина (МС4В), антагонисты рецепторов меланиноконцентрирующего гормона (МСНВ), модуляторы галаниновых рецепторов, антагонисты орексина, агонисты рецепторов холецистокинина, антагонисты ΝΡΥ1 и ΝΡΥ5, модуляторы ΝΡΥ2 и ΝΡΥ4, агонисты фактора высвобождения кортикотропина, модуляторы гистаминовых рецепторов подтипа 3 (Н3), ингибиторы 11-бета-Н8Э1, модуляторы рецепторов к адипонектину, ингибиторы обратного захвата или факторы высвобождения моноаминов, цилиарные нейротрофические факторы, ΒΌΝΕ (нейротрофический фактор головного мозга), лептин и модуляторы рецепторов к лептину, антагонисты каннабиоидных рецепторов 1-го типа, а также анорексигенные вещества.
Примеры ингибиторов липазы, которые могут быть использованы в комбинации с композициями, составляющим предмет настоящего изобретения, включают в себя, без ограничения, орлистат и АТЬ-962 (АП/уте).
Ингибиторы обратного захвата серотонина (и дофамина) (или агонисты серотониновых рецепторов), которые можно использовать в комбинации с композициями, составляющими предмет настоящего изобретения, включают в себя, без ограничения, ВУТ-933, сибутрамин, топирамат и аксокин.
Примеры ингибиторов обратного захвата моноаминов, которые можно использовать в комбинации с композициями, составляющими предмет настоящего изобретения, включают в себя, без ограничения, фенфлурамин, дексфенфлурамин, флувоксамин, флуоксетин, пароксетин, сертралин, хлорфентермин, клофорекс, клортермин, пицилорекс, сибутрамин, дексамфетамин, фентермин, фенилпропаноламин и мазиндол.
Анорексигенные вещества, которые можно использовать в комбинации с композициями, составляющими предмет настоящего изобретения, включают в себя, без ограничения, топирамат, дексамфетамин, фентермин, фенилпропаноламин и мазиндол.
Если композиции, составляющие предмет настоящего изобретения, используются в комбинации с другим терапевтическим агентом (агентами), другой терапевтический агент (агенты) может быть использован, например, в количествах, указанных в справочнике Ρ^κίααη'κ Иекк ВеГегепсе, или в соответствии с назначением специалиста в данной области.
Если какие-либо композиции, составляющие предмет настоящего изобретения, используются в комбинации с другим терапевтическим агентом (агентами), каждое из соединений комбинации может быть введено одновременно или последовательно в любом порядке, и компоненты могут быть введены по отдельности или в виде комбинированного препарата в совместно эффективных терапевтических количествах, например в суточных дозах, как описано в настоящем документе. В одном варианте осуществления настоящего изобретения комбинированный препарат, составляющий предмет настоящего изобретения, может быть получен смешиванием сухого гранулята соединения формулы (I) или (1-8) или композиции, составляющей предмет настоящего изобретения, и сухого гранулята другого терапевтического агента (агентов) и заполнением смесью капсул необходимого размера, формы, цвета или с другими необходимыми характеристиками, или прессованием в таблетки.
Е) Изготовление композиции.
В определенных вариантах осуществления композиции, составляющие предмет настоящего изобретения, получают смешиванием лекарственного соединения и вещества, улучшающего биодоступность. Для этой цели наиболее эффективным способом является растворение данных компонентов в жидком растворителе с последующим удалением растворителя. Таким образом, дополнительным аспектом настоящего изобретения является способ приготовления фармацевтической композиции, содержащий растворение лекарственного соединения и фармацевтически приемлемых эксципиентов в растворителе;
- 14 022365 удаление растворителя из полученного раствора; необязательное придание полученному продукту желаемой формы; необязательное покрытие полученного продукта физиологически приемлемым покрывающим материалом.
Предпочтительно дозированные формы в соответствии с описанными в настоящем документе вариантами осуществления изготавливают с помощью стандартных методик. Например, дозированная форма может быть изготовлена с использованием технологии влажного гранулирования. В соответствии с технологией влажного гранулирования лекарственное средство и носитель смешивают в водном или органическом растворителе (таком как денатурированный безводный этанол) в качестве гранулирующей жидкости. Остальные ингредиенты могут быть растворены в части гранулирующей жидкости, такой как вышеуказанный растворитель; затем эту подготовленную часть влажной смеси медленно добавляют к лекарственной смеси при постоянном перемешивании в смесителе. Гранулирующую жидкость добавляют до тех пор, пока смесь не станет влажной, после чего влажную массу продавливают через сито с заданным размером ячеек и высушивают в псевдоожиженном слое. Затем высушенные гранулы доводят до нужного размера. Далее к грануляту с лекарственным веществом добавляют стеарат магния или другое соответствующее смазывающее вещество и другие эксципиенты, затем гранулят помещают в вибрационную мельницу, и формовочная смесь находится в вибрационной мельнице 10 мин. Композицию прессуют в пласт, например, на прессе МапеЧу® или прессе Котксй ЬСТ. Для получения трехслойного ядра гранулы или порошки слоя с лекарственными композициями и композицию промежуточного слоя последовательно помещают в матрицу необходимого размера, прилагая к каждому из первых двух слоев промежуточное давление, после добавления последнего слоя в матрицу следует финальное прессование с получением трехслойного ядра. Промежуточное прессование обычно проходит под действием силы приблизительно 50-100 Н. Финальное прессование обычно проходит под действием силы 3500 Н или более, часто при 3500-5000 Н. Спрессованные ядра загружают в пресс для сухого нанесения покрытий, например КШаи® Эту Соа1сгргс55. и покрывают материалами покрытий, описанными в настоящем документе.
Для получения готовой дозированной формы на нее может быть нанесена оболочка. В системе для нанесения оболочки композицию оболочки для внутренней или внешней стенки (в зависимости от ситуации) наносят последовательным распылением соответствующих композиций на спрессованное ядро, помещенное во вращающийся барабан. Устройство для нанесения покрытия в барабане используют вследствие его коммерческой доступности. Для покрытия спрессованного ядра оболочкой можно использовать и другие способы. После нанесения покрытия его высушивают в печи с принудительной подачей воздуха или в печи с контролируемой влажностью и температурой с целью удаления из дозированной формы растворителя (растворителей), использованных в ходе производственного процесса. Условия сушки традиционно выбирают с учетом имеющегося оборудования, условий окружающей среды, использованных растворителей, типов покрытий, толщины покрытия и т.п.
Также можно применять другие способы нанесения покрытий. Например, альтернативным является воздушно-суспензионный способ. Этот способ заключается в суспендировании и вращении спрессованного ядра во время нанесения покрытия в потоке воздуха. Воздушно-суспензионный способ описан в патенте США № 2799241; в 1. Ат. Рйатт. Л88ос., т. 48, с. 451-459 (1959); и там же, т. 49, с. 82-84 (1960). Покрытие может быть также нанесено на дозированную форму с помощью установки для воздушносуспензионного нанесения покрытий \Уиг51ег® с использованием, например, в качестве сорастворителя в материале оболочки смеси дихлорметан-метанол. Может быть также использована установка для воздушно-суспензионного нанесения покрытий Аетотайс® при использовании сорастворителя.
В другом варианте осуществления лекарственное средство и другие составляющие лекарственного слоя смешивают и прессуют в твердый пласт. Размеры пласта соответствуют площади, занимаемой лекарственным слоем внутри оболочки дозированной формы; его размеры также соответствуют размерам промежуточного слоя, если таковой присутствует, для расположения слоев в непосредственном контакте друг с другом. Лекарственное средство и прочие ингредиенты могут также быть смешаны с растворителем и вымешаны в твердую или полутвердую массу традиционными способами, такими как размол в шаровой мельнице, каландрирование, размешивание или дробление на валковой дробилке, с последующим прессованием в заданную форму. Спрессованные ядра затем могут быть покрыты материалом для внутреннего покрытия и материалом для полупроницаемого покрытия, как описано в настоящем документе.
Другой возможный способ производства содержит смешивание измельченных в порошок ингредиентов в аппарате для гранулирования в псевдоожиженном слое. После сухого смешивания порошковых ингредиентов в грануляторе на порошок напыляется гранулирующая жидкость, например раствор поливинилпирролидона в воде. Затем порошки с нанесенным покрытием высушивают в грануляторе. При данном процессе все присутствующие ингредиенты гранулируются при добавлении гранулирующей жидкости. После высушивания гранул к ним добавляют смазывающее вещество, например стеариновую кислоту или стеарат магния, для чего используют смеситель, например У-образный смеситель или смеситель бункерного типа. Затем гранулы прессуют и наносят на них покрытие описанными выше способами.
- 15 022365
Примеры растворителей, допустимых для получения компонентов дозированной формы, включают в себя водные или инертные органические растворители, не взаимодействующие с материалами системы. К растворителям в широком смысле относятся вещества, собранные из группы, состоящей из водных растворителей, спиртов, кетонов, сложных и простых эфиров, алифатических углеводородов, галогензамещенных растворителей, циклоалифатических соединений, ароматических соединений, гетероциклических соединений и их смесей. К типичным растворителям относятся ацетон, диацетоновый спирт, метанол, этанол, изопропиловый спирт, бутиловый спирт, метилацетат, этилацетат, изопропилацетат, нбутилацетат, метилизобутилкетон, метилпропилкетон, н-гексан, н-гептан, моноэтиловый эфир этиленгликоля, моноэтилацетат этиленгликоля, дихлорметан, дихлорэтан, дихлорпропан, нитроэтанчетыреххлористый углерод, нитропропан-тетрахлорэтан, этиловый эфир, изопропиловый эфир, циклогексан, циклооктан, бензол, толуол, лигроин, 1,4-диоксан, тетрагидрофуран, диметиловый эфир диэтиленгликоля, вода, водные растворители, содержащие неорганические соли, такие как хлорид натрия, хлорид кальция и т.п., и их смеси, например ацетон и вода, ацетон и метанол, ацетон и этиловый спирт, дихлорметан и метанол, дихлорэтан и метанол.
Примеры жидких носителей настоящего изобретения включают в себя липофильные растворители (например, масла или жиры), поверхностно-активные вещества, а также гидрофильные растворители. Примеры липофильных растворителей включают в себя, без ограничения, Сарти1 РО-8, Сарго1 ΜΡΟΘ, Саргуо1 90, Р1иго1 ОЕкще СС497, Сарти1 МСМ, ЬаЬгаТас РО, н-дециловый спирт, Сарго1 10Ο10Θ, олеиновую кислоту, витамин Е, Ма18ше 35-1, Ое1ис1ге 33/01, Ое1ис1ге 44/14, лауриловый спирт, Сар!ех 355ЕР, Сар!ех 500, каприловые/каприновые триглицериды, Ресео1, Сарго1 ЕТ, ЬаЬгай1 М2125 С8, ЬаЬгаТас СС, ЬаЬгай1 М20 1944 С8, Сар!ех 8277, Мууасе! 9-45, изопропилмиристат, Сарго1 РОЕ 860, оливковое масло, Р1иго1 О1е1цие. арахисовое масло, Сар!ех 300 Ьоте С6 и каприновую кислоту.
Примеры поверхностно-активных веществ включают в себя, без ограничения, витамин Е, токоферилполиэтиленгликольсукцинат, СгеторЬог (ЕЬ, ЕЬ-Р и КН40), ЬаЬга8о1, Т\\ееп (20, 60, 80), Р1иготс (Ь31, Ь-35, Ь-42, Ь-64 и Ь-121), Ассопоп 8-35, 8о1и1о1 Н8-15 и 8рап (20 и 80).
Примеры гидрофильных растворителей включают в себя, без ограничения, диметиловый эфир изосорбида, полиэтиленгликоль (ПЭГ 300, 400, 600, 3000, 4000, 6000 и 8000) и пропиленгликоль (ПГ).
В целом, будет предпочтительным, по существу, полное удаление растворителя для получения продукта, хорошо поддающегося формованию. Формование может быть выполнено сушкой распылением (для получения продукта в форме частиц), выпариванием растворителя из раствора, распределенного по пресс-формам, литьем (например, литьем под давлением), экструзией и т.п. В целом, продукт может быть сформован горячим и затем оставлен для затвердевания при охлаждении. Продукт может быть также сформован в пленку или пластину выпариванием или заливкой нагретой массы на поддон и выпариванием растворителя.
Р) Примеры композиций.
Следующие примеры композиций приведены исключительно в иллюстративных целях и не ограничивают объем настоящего изобретения. Таблетки были получены с использованием ингредиентов, перечисленных в табл. 1.1-1.6, с использованием следующего способа.
В следующих примерах, приведенных в табл. 1.1-1.6, указанное в примере соединение, безводную лактозу, микрокристаллическую целлюлозу и кроскармеллозу натрия просеяли и поместили в псевдоожиженный слой.
Гидроксипропилцеллюлозу и очищенную воду смешали для получения гранулирующего раствора.
Гранулирующий раствор распыляли в псевдоожиженном слое для гранулирования сухих ингредиентов.
После завершения распыления гранулирующего раствора гранулят высушивали в псевдоожиженном слое.
Высушенные гранулы пропустили через соответствующую мельницу с трафаретом нужного размера.
Измельченный гранулят поместили в соответствующий смеситель и добавили к нему просеянный стеарат магния.
Смесь перемешивали в течение необходимого времени.
Готовую смесь спрессовали в таблетки, используя соответствующий роторный таблеточный пресс.
В случае нанесения пленочного покрытия (например, Орайгу II) порошок для нанесения пленочного покрытия смешивали с очищенной водой для получения покрывающей суспензии.
Таблетки покрыли оболочкой в соответствующем барабане для нанесения покрытий и высушили.
- 16 022365
Таблица 1.1
Состав таблетки с количеством действующего вещества 100 мг
Ингредиент
Вес (мг/таблетка) вес./таблетка
Полугидрат 1—(р—Ώ— глюкопиранозил)-4-метил-З-[5(4-фторфенил)-2тиенилметил]бензола)1 Силикатированная микрокристаллическая целлюлоза Безводная лактоза Гидроксипропилцеллюлоза Кроскармеллоза натрия Стеарат магния
102,00
51,00%
39,26 19,63%
39,26 19,63%
6,00 3, 00%
12, 00 6, 00%
1,48 0,74%
Итого
Т
200,00
100% количество полугидрата, эквивалентное 100 мг 1-(β-ϋглюкопиранозил)-4-метил-З-[5-(4-фторфенил)-2тиенилметил]бензола)
Таблица 1.2
Состав таблетки с количеством действующего вещества 25 мг
Ингредиент
Вес (мг/таблетка) вес./таблетка
Полугидрат 1-(β-Όглюкопиранозил)-4-метил-З-[5(4-фторфенил)-2тиенилметил]бензола)1 Силикатированная микрокристаллическая целлюлоза Безводная лактоза Гидроксипропилцеллюлоза Кроскармеллоза натрия Стеарат магния
25,50
12,75%
Итого
Т
81,76 40, 88%
81,76 40,88%
1, 50 0,75%
8, 00 4,00%
1,48 0,74%
200,00 100%
количество полугидрата, эквивалентное 25 мг 1-(β-Πглюкопиранозил)-4-метил-З-[5-(4-фторфенил)-2тиенилметил]бензола)
- 17 022365
204,00
51,00%
Таблица 1.3
Состав таблетки с количеством действующего вещества 200 мг
Вес %
Ингредиент (мг/таблетка) вес./таблетка
Полугидрат 1-(β-Иглюкопиранозил)-4-метил-З-[5(4-фторфенил)-2тиенилметил]бензола)1 Силикатированная микрокристаллическая целлюлоза Безводная лактоза Гидроксипропилцеллюлоэа Кроскармеллоза натрия Стеарат магния
78,52 19,63%
78,52 19,63%
12,00 3,00%
24,00 6,00%
2, 96 0,74%
Итого
400,00
100% количество полугидрата, эквивалентное 200 мг 1—(β—ϋ— глюкопиранозил)-4-метил-3-[5-(4-фторфенил)-2тиенилметил]бензола)
Таблица 1.4
Состав таблетки с количеством действующего вещества 50 мг
Ингредиент
Вес (мг/таблетка) вес./таблетка
51, 00
51,00%
Полугидрат 1-(β-Иглюкопиранозил)-4-метил-З-[5(4-фторфенил)-2тиенилметил]бензола)1 Силикатированная
19, 63 19,63%
микрокристаллическая целлюлоза
Безводная лактоза 19, 63 19,63%
Гидроксипропилцеллюлоэа 3,00 3, 00%
Кроскармеллоза натрия 6, 00 6,00%
Стеарат магния 0, 74 0,74%
Итого
Т
100, 00
100% количество полугидрата, эквивалентное 50 мг 1-(β-Οглюкопиранозил)-4-метил-З-[5-(4-фторфенил)-2тиенилметил]бензола)
- 18 022365
Таблица 1.5
Состав таблетки, покрытой оболочкой, с количеством действующего вещества 300 мг Вес ΐ
Ингредиент (мг/таблетка) вес./таблетка
Полугидрат 1-(0-ϋглюкопиранозил)-4-метил-З-[5306,00 51,50¾ (4-фторфенил)-2тиенилметил]бензола)1
Микрокристаллическая целлюлоза 117,78 19,63%
Безводная лактоза 117,78 19,63%
Гидроксипропилцеллюлоза 18,00 3, 00%
Кроскармеллоза натрия 36,00 6, 00%
Стеарат магния 4, 44 0, 74%
Итого 600, 00 100%
ОрасЗгу II2 18,00 3, 00%
1- (β-ϋглюкопиранозил)-4-метил-З-[5-(4-фторфенил)-2тиенилметил]бензола) 2таблетки покрывают Орайгу II до увеличения веса на 3%
Таблица 1.6
Состав таблетки, покрытой оболочкой, с количеством действующего вещества 100 мг
Ингредиент
Вес (мг/таблетка) % вес./таблетка
Полугидрат 1-(β-ϋглюкопиранозил)-4-метил-З-[5- 102,00 51,00% (4-фторфенил)-2-
тиенилметил]бензола)1 Микрокристаллическая
целлюлоза 39,26 19,63%
Безводная лактоза 39,26 19,63%
Гидроксипропилцеллюлоза 6,00 3, 00%
Кроскармеллоза натрия 12,00 6, 00%
Стеарат магния 1, 48 0,74%
Итого 200,00 100%
Орайгу II2 8, 00 4, 00%
^количество полугидрата, эквивалентное 100 мг 1-(β-Όглшкопиранозил)-4-метил-З-[5-(4-фторфенил)-2тиенилметил]бензола) 2таблетки покрывают Орайгу II до увеличения веса на 4%
С) Биологические примеры.
Фармакокинетические данные, полученные в исследованиях ίη νίνο на собаках.
Результаты введения 1-(в-О-глюкопиранозил)-4-метил-3-([5-(4-фторфенил)-2тиенилметил]бензола) собакам сравнивали, используя различные пероральные композиции. Для исследования были отобраны одиннадцать самцов собак породы бигль весом от 8,0 до 10,0 кг на момент введения дозы с хорошим общим состоянием здоровья. Собак разделили на 3 группы в соответствии с их весом. После отсутствия кормления в течение одной ночи каждой собаке перорально ввели разовую дозу препарата в виде суспензии или таблетки. В общей сложности вводили три дозированные формы лекарственного соединения 1-(3-О-глюкопиранозил)-4-метил-3-([5-(4-фторфенил)-2-тиенилметил]бензол): наносуспензию 5 мг/мл, таблетку 100 мг и таблетку 25 мг. Три собаки из группы 1 получили натощак по 20 мл наносуспензии 5 мг/мл; 4 собаки из группы 2 получили натощак таблетки по 100 мг (по 1 таблетке каждой собаке; ингредиенты перечислены в таблице 1.1); 4 собаки из группы 3 получили натощак таблетки по 25 мг (по 4 таблетки каждой собаке; ингредиенты перечислены в табл. 1.2).
- 19 022365
После каждой дозы собаки получили по 10 мл водопроводной воды, чтобы обеспечить полную доставку дозы. Через яремные вены или в другом удобном месте через 0, 0,5, 1, 2, 4, 8, 24 и 48 ч после введения начальной дозы получали образцы крови объемом приблизительно 3 мл, кровь собирали в пробирки с К2 ЭДТА, которые помещали на водный лед. Плазму отделяли центрифугированием и замораживали при -20°С. Все образцы помещали в тару из темного стекла для защиты от света и проанализировали в течение 2 ч после сбора.
В образцах определяли концентрацию в плазме лекарственного соединения 1-(β-Όглюкопиранозил)-4-метил-3-([5-(4-фторфенил)-2-тиенилметил]бензол), используя метод жидкостной хроматографии с тандемной масс-спектрометрией (ЬС-Μδ/Μδ) с нижним пределом количественного обнаружения 50 нг/мл. Плазменные концентрации были зафиксированы в электронном виде в компьютерной системе νοήοη1™ ЫМ8. Концентрациям ниже нижнего предела обнаружения система νοήοη1™ присваивает значение 0,00.
Таблица 2
Доза/комлозиция Номер объекта Вес тела (кг) Созах (нг/мл) Етах (ч) ППКо-48ч (нг*ч/мл) ППКщс (нг*ч/мл) Й/2 (ч) С17Р (мл/ч)
20 мл наносуспензии 1 9,10 6 480 2,00 114 000 119 000 10,4 763
5 мг/мл 2 8,10 7 760 0,500 105 000 107 000 8,01 759
3 9,90 4 210 1,00 64 300 66 000 9,24 1 500
Среднее 9,03 6 150 1,17 94 600 97 300 9,23 1008
значение Стандартное 0,902 1800 0,764 26 700 27 900 1,22 427
отклонение
1 таблетка х 100 мг 4 10,0 9 670 2,00 147 000 153 000 10,5 656
5 8,00 6440 2,00 95 800 97 300 7,95 1030
6 8,30 7 910 1,00 116000 118000 8,49 847
7 9,80 7 230 4,00 137 000 142 000 9,63 705
Среднее 9,03 7 810 2,25 124 000 127 000 9,13 809
значение
Стандартное 1,02 1 380 1,26 22 700 24 700 1,13 167
отклонение
4 таблетки * 25 мг 8 8,60 11 100 4,00 180 000 188 000 10,8 532
9 9,30 9 640 4,00 155 000 161 000 9,83 621
10 8,30 7 460 4,00 157 000 163 000 10,4 612
11 8,80 9 360 2,00 109 000 112 000 8,86 895
Среднее 8,75 9 390 3,50 150 000 156 000 9,97 665
значение
Стандартное 0,420 1500 1,00 29 600 32 000 0,845 159
отклонение
Наносуспензия, которую использовали в исследовании в качестве контроля, включала 0,5% суспензию Ме11юсе1®, концентрацию определяли в весовых долях. Ме11юсе1® представляет собой гидроксипропилметилцеллюлозу (ГПМЦ) - полимер с высокой вязкостью, который используют в качестве загустителя суспензии. Концентрация лекарственного средства составляла 5 мг на 1 мл суспензии. В группе наносуспензии каждой собаке вводили по 20 мл суспензии.
С помощью валидизированной компьютерной программы νίηΝοηΙίη версии 4.0.1 (РЬагадЫ) был выполнен фармакокинетический анализ концентраций в плазме лекарственного соединения 1-(β-Όглюкопиранозил)-4-метил-3-([5-(4-фторфенил)-2-тиенилметил]бензол) для определения его максимальной концентрации в плазме (Стах), времени достижения максимальной концентрации в плазме (4тах), площади под кривой плазменной концентрации в зависимости от времени, экстраполированной до бесконечности (ППКт£ и III1К0-48 ч), конечного периода полувыведения (ί1/2) и плазменного клиренса (СЬ/Р).
- 20 022365
Таблица 3
Компози- ция Вес тела (кг) С„.„ (нг/мл) Бпал <Ч) 1]/2 <Ч) ППКощйч (нг*ч/мл) ППК,п£ (нг*ч/мл) Био- доступ- ность СЬ/Р (мл/ч)
20 мл нано- суспензии 5 мг/мл Среднее значение 9,03 6 150 1,17 9,23 94600 97 300 Контроль 1008
Стандартное (0,902 (1 800)(0,764) (1,22) (26 700) (27 900) (427)
отклонение )
1 таблетка Среднее 9,03 7 810 2,25 9,13 124 000 127000 127 809
* 100 мг значение
Стандартное (1,020 (ί зад (1,26) (1,13) (22 700) (24 700) (167)
отклонение )
4 таблетки Среднее 8,75 9 390 3,50 9,97 150 000 156000 153 665
*25 мг значение
Стандартное (0,420 (1 500) (1,00) (0,845) (29600) (32 000) (159)
отклонение )
После однократного перорального введения 20 мл наносуспензии соединения концентрацией 5 мг/мл самцам собак породы бигль наблюдали быструю абсорбцию соединения при среднем значении !тах, равном 1,17 ч, и его медленное выведение при среднем значении ί1/2, равном 9,23 ч. При однократном пероральном введении таблетки 100 мг или четырех таблеток по 25 мг соединения наблюдали замедленную абсорбцию соединения при среднем значении равном 2,25 и 3,50 ч соответственно.
Однако выведение соединения после введения таблеток обоих составов оставалось медленным при среднем значении ί1/2, равном 9,13 и 9,97 ч соответственно. На основании средних плазменных параметров фармакокинетики, которые были пересчитаны на 1 мг/кг, установили, что максимальная концентрация соединения в плазме (Стах) после перорального введения одной дозы таблетки 100 мг и четырех доз таблетки по 25 мг была выше в сравнении с наносуспензией 5 мг/мл (фиг. 1А и В).
Кроме того, биодоступность, как видно по ПЛКт£, после введения соединения в таблетке 100 мг или в таблетках по 25 мг была выше, чем после введения наносуспензии 5 мг/мл.
Фармакокинетические данные, полученные в исследованиях ίη νίνο на людях.
Здоровые испытуемые после еды и/или натощак перорально однократно принимали жидкую наносуспензию или таблетки с тремя различными дозами лекарственного соединения 1-(β-Όглюкопиранозил)-4-метил-3-([5-(4-фторфенил)-2-тиенилметил]бензол). Три разные дозы включали 25 мг (состав приведен в табл. 1.2), 200 мг (состав приведен в табл. 1.3) и 400 мг лекарственного соединения. Дозу таблетки 400 мг получали, в частности, приемом двух доз таблеток по 200 мг.
Профили средней концентрации соединения в плазме после перорального приема таблеток 200 мг натощак и после еды и 40 мл жидкой наносуспензии 5 мг/мл (после еды) показаны на фиг. 2. Сходные профили были получены при сравнении с наносуспензией таблеток в дозировках 25 и 400 мг.
Как видно из табл. 4, после введения доз 25 и 200 мг после еды среднее время до максимальной концентрации соединения в плазме (!тах) для таблеток составляло приблизительно от 1 до 1,5 ч против 4 ч для наносуспензии. Для дозы 400 мг среднее !тах составляло приблизительно 1,75 ч для 2 доз таблеток по 200 мг против 2,25 ч для наносуспензии.
Для всех доз (25, 200, 400 мг), принятых после еды, средняя Стах для наносуспензии была ниже в сравнении с таблетками.
После приема таблеток с дозами 25 и 200 мг средняя Стах была выше в случае приема таблеток натощак в сравнении с приемом после еды. Для всех доз (25, 200 и 400 мг), принятых как после еды, так и натощак (только для таблеток 25 и 200 мг), средние значения 1111К||1(- соединения были сопоставимы.
- 21 022365
Таблица 4
Наносуспензия Таблетка Таблетка
Прием пищи После еды Доза 25 мг Натощак После еды
Кол-во объектов 17 17 18
(НГ/МЛ) 130,6 (38,6) 217,1 (52,0) 183,9 (46,1)
£таха (Ч) 4,0 (1-6) 1,5 (1-4) 1,0 (1-3)
Ц/2 (Ч) 7,9 (1,6) 8,1 (1,9) 7,6 (1,2)
ППК1п£ (нгхч/мл) 1476 (368) 1441 (347) 1462 (421)
Биодоступность Контроль 166,2 140, 8
Прием пищи После еды Доза 200 мр Натощак После еды
Кол-во объектов 15 17 16
Стах (НГ/МЛ) 985,9 (273,4) 1411,7 1284,3 (320,5)
Бтах* (Ч) 4,0 (3-6) (319,8) 1,5 (1-3) 1,5 (1-4)
ίΐ/2 (Ч) 12,4 (4,2) 12,1 (2,4) 11,9 (2,6)
ППК1П[ (НГХЧ/МЛ) 13007 (2 881) 12291 (2 579) 12846 (2 489)
Биодоступность Контроль 143,2 130,3
Прием пищи Кол-во объектов После еды 12 Доза 400 мр За 30 мин. до завтрака 12 Во время завтрака 12
Стах (нг/мл) 1683,3 (310,1) 2412,5 2315,0 (474,9)
(ч) 2,25 (0,5-6) (727, 6) 1,5 (1-4) 1,75 (1-2,5)
Сх/2 (Ч) 11,8 (3,7) 11,0 (3,9) 10,1 (4,0)
24520 (4 599) 26158 23667 (2 259)
ΠΠΚίηί (нг*ч/мл) Биодоступность Контроль (11 263) 143,3 137,5
^Данные представляют средние значения (значения стандартного
отклонения)
Полученные данные показывают, что пища не оказывает существенного влияния на степень биодоступности лекарственного соединения, но снижает скорость абсорбции, как видно из снижения Стах и задержки
Как видно из результатов приема таблеток в дозе 400 мг (2 таблетки по 200 мг), изменение времени приема пищи (прием таблеток за 30 мин до завтрака в сравнении с приемом таблеток за 10 мин до завтрака) не продемонстрировало влияния на 1тах, 11/2, Стах или ППК,.
Для всех схем лечения, независимо от состава композиций и времени приема пищи, среднее 11/2 лекарственного соединения варьировалось от приблизительно 8 до приблизительно 12 ч.

Claims (6)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Фармацевтическая таблетка для перорального введения, содержащая:
    или его фармацевтически приемлемую соль в количестве от 40 до 60 вес.%;
    (b) разбавитель или наполнитель, содержащий комбинацию микрокристаллической целлюлозы и лактозы и присутствующий в количестве от 30 до 50 вес.%;
    (c) по меньшей мере один разрыхлитель в количестве от 3 до 10 вес.%;
    (Д) по меньшей мере одно связующее вещество в количестве от 0,5 до 5 вес.%;
    (е) по меньшей мере одно смазывающее вещество в количестве от 0,5 до 2 вес.%, где вес.% приведены из расчета от веса таблетки.
  2. 2. Фармацевтическая таблетка по п.1, где соединение присутствует в количестве от 25 до 600 мг.
  3. 3. Фармацевтическая таблетка по п.1, где соединение присутствует в количестве от 50 до 300 мг.
  4. 4. Фармацевтическая таблетка по п.1, где соединение присутствует в количестве 100 мг.
  5. 5. Фармацевтическая таблетка по п.1, где соединение присутствует в количестве 300 мг.
  6. 6. Фармацевтическая таблетка по п.1, где соединение представляет собой полугидрат 1-(β-Όглюкопиранозил) -4-метил-3 -([5 -(4-фторфенил) -2-тиенилметил] бензола).
EA201291217A 2010-05-11 2011-05-11 Фармацевтические композиции, содержащие производные 1-(бета-d-глюкопиранозил)-2-тиенилметилбензола как ингибиторы нзпг EA022365B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US33349510P 2010-05-11 2010-05-11
PCT/US2011/036038 WO2011143296A1 (en) 2010-05-11 2011-05-11 Pharmaceutical formulations comprising 1 - (beta-d-glucopyranosyl) - 2 -thienylmethylbenzene derivatives as inhibitors of sglt

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201291217A1 EA201291217A1 (ru) 2013-09-30
EA022365B1 true EA022365B1 (ru) 2015-12-30

Family

ID=44260412

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201291217A EA022365B1 (ru) 2010-05-11 2011-05-11 Фармацевтические композиции, содержащие производные 1-(бета-d-глюкопиранозил)-2-тиенилметилбензола как ингибиторы нзпг

Country Status (40)

Country Link
US (4) US20120115799A1 (ru)
EP (1) EP2568988B1 (ru)
JP (2) JP6227406B2 (ru)
KR (1) KR101931209B1 (ru)
CN (2) CN102883726A (ru)
AR (1) AR081036A1 (ru)
AU (3) AU2011250909A1 (ru)
BR (1) BR112012028857B1 (ru)
CA (1) CA2799204C (ru)
CL (1) CL2012003162A1 (ru)
CO (1) CO6630184A2 (ru)
CR (1) CR20120626A (ru)
CY (1) CY1118093T1 (ru)
DK (1) DK2568988T3 (ru)
EA (1) EA022365B1 (ru)
EC (1) ECSP12012290A (ru)
ES (1) ES2596291T3 (ru)
GT (1) GT201200303A (ru)
HK (1) HK1259250A1 (ru)
HR (1) HRP20161231T1 (ru)
HU (1) HUE029853T2 (ru)
IL (1) IL222858B (ru)
JO (1) JO3577B1 (ru)
LT (1) LT2568988T (ru)
ME (1) ME02531B (ru)
MX (1) MX339570B (ru)
MY (1) MY187718A (ru)
NI (1) NI201200168A (ru)
NZ (1) NZ703128A (ru)
PE (1) PE20130227A1 (ru)
PL (1) PL2568988T3 (ru)
PT (1) PT2568988T (ru)
RS (1) RS55202B1 (ru)
SG (2) SG185525A1 (ru)
SI (1) SI2568988T1 (ru)
SM (1) SMT201600338B (ru)
TW (1) TWI599360B (ru)
UA (1) UA110207C2 (ru)
UY (1) UY33380A (ru)
WO (1) WO2011143296A1 (ru)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HUE035130T2 (en) * 2007-09-10 2018-05-02 Janssen Pharmaceutica Nv A method for preparing compounds useful as SGLT inhibitors
US9056850B2 (en) * 2008-10-17 2015-06-16 Janssen Pharmaceutica N.V. Process for the preparation of compounds useful as inhibitors of SGLT
US20110009347A1 (en) 2009-07-08 2011-01-13 Yin Liang Combination therapy for the treatment of diabetes
JP5658751B2 (ja) 2009-07-10 2015-01-28 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプＪａｎｓｓｅｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ Ｎａａｍｌｏｚｅ Ｖｅｎｎｏｏｔｓｃｈａｐ １−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−メチル−３−［５−（４−フルオロフェニル）−２−チエニルメチル］ベンゼンのための結晶化方法
DK2488515T3 (en) * 2009-10-14 2017-02-27 Janssen Pharmaceutica Nv PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF COMPOUNDS USED AS INHIBITORS OF SGLT2
MX339570B (es) 2010-05-11 2016-05-31 Janssen Pharmaceutica Nv Formulaciones farmaceuticas que comprenden derivados de 1-(beta-d-glucopiranosil)-2-tienil-metilbenceno como inhibidores de transportadores de glucosa dependientes de sodio.
SI2697218T1 (sl) 2011-04-13 2016-07-29 Janssen Pharmaceutica Nv Postopek za pripravo spojin, koristnih kot zaviralci sglt2
TWI542596B (zh) 2011-05-09 2016-07-21 健生藥品公司 （２ｓ,３ｒ,４ｒ,５ｓ,６ｒ）－２－（３－（（５－（４－氟苯基）噻吩－２－基）甲基）－４－甲基苯基）－６－（羥甲基）四氫－２ｈ－哌喃－３,４,５－三醇之ｌ－脯胺酸及檸檬酸共晶體
CN103641822B (zh) * 2013-10-21 2016-06-08 江苏奥赛康药业股份有限公司 一种卡格列净化合物及其药物组合物
EP2990029A1 (en) 2014-08-29 2016-03-02 Sandoz Ag Pharmaceutical compositions comprising Canagliflozin
US20170071970A1 (en) 2015-09-15 2017-03-16 Janssen Pharmaceutica Nv Co-therapy comprising canagliflozin and phentermine for the treatment of obesity and obesity related disorders
US10632092B2 (en) 2017-08-30 2020-04-28 First Fruits Business Ministry, Llc Composition for and method to increase serum adiponectin and reduce body fat
CN108078945B (zh) * 2018-01-12 2020-09-11 杭州中美华东制药有限公司 卡格列净药物组合物
US11857559B2 (en) 2018-09-10 2024-01-02 Aurobindo Pharma Ltd. Pharmaceutical composition comprising Canagliflozin, process of preparation and use thereof
CN111773194B (zh) * 2019-04-04 2023-06-30 常州恒邦药业有限公司 一种卡格列净片剂及其制备方法
CN116785268A (zh) * 2022-03-14 2023-09-22 江苏万邦生化医药集团有限责任公司 一种sglt-2抑制剂的药物组合物

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008069327A1 (en) * 2006-12-04 2008-06-12 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation CRYSTALLINE FORM OF 1- (β-D-GLUCOPYRANOSYL) -4 -METHYL- 3- [5- (4 -FLUOROPHENYL) -2-THIENYLMETHYL] BENZENE HEMIHYDRATE
WO2009035969A1 (en) * 2007-09-10 2009-03-19 Janssen Pharmaceutica N.V. Process for the preparation of compounds useful as inhibitors of sglt
WO2009091082A1 (en) * 2008-01-17 2009-07-23 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Combination therapy comprising sglt inhibitors and dpp4 inhibitors
WO2010043682A2 (en) * 2008-10-17 2010-04-22 Janssen Pharmaceutica Nv Process for the preparation of compounds useful as inhibitors of sglt

Family Cites Families (156)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2799241A (en) 1949-01-21 1957-07-16 Wisconsin Alumni Res Found Means for applying coatings to tablets or the like
US4160861A (en) 1977-10-03 1979-07-10 Merck & Co., Inc. Method for the separation of antibiotic macrolides
US4584369A (en) 1981-07-31 1986-04-22 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Anti-leukemic beta-glycosyl C-nucleosides
JPS5939889A (ja) 1982-08-30 1984-03-05 Noguchi Kenkyusho ２，４，６↓−トリ↓−０↓−アセチル↓−３↓−デオキシ↓−ヘキソノ↓−１，５↓−ラクトンの製造方法
JP2544609B2 (ja) 1986-10-07 1996-10-16 和光純薬工業株式会社 Ｔｃｎｑ錯体
US4863957A (en) 1987-12-21 1989-09-05 Rorer Pharmaceutical Corporation Novel HMG-CoA reductase inhibitors
CA1327013C (en) 1988-06-23 1994-02-15 Peter Rex Brawn Cosmetic composition
EP0355750B1 (en) 1988-08-19 1995-01-25 Warner-Lambert Company Substituted dihydroisoquinolinones and related compounds as potentiators of the lethal effects of radiation and certain chemotherapeutic agents; selected compounds, analogs and process
DE59105613D1 (de) * 1990-08-24 1995-07-06 Spirig Ag Verfahren zur Herstellung von Pellets.
JPH04253974A (ja) 1991-02-05 1992-09-09 Ishihara Sangyo Kaisha Ltd スルホニル尿素系化合物、それらの製造方法及びそれらを含有する除草剤
EP0517969A1 (en) 1991-06-10 1992-12-16 AUSIMONT S.p.A. Process for increasing the bleaching efficiency of an inorganic persalt or of hydrogen peroxide
US5149838A (en) 1991-09-20 1992-09-22 Merck & Co., Inc. Intermediates for substituted azetidinones useful as anti-inflammatory and antidegenerative agents
US5610294A (en) 1991-10-11 1997-03-11 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Substituted cyclic carbonyls and derivatives thereof useful as retroviral protease inhibitors
MX9205392A (es) 1991-10-29 1993-04-01 Du Pont Triazolcarbozamidas herbicidas y procedimiento para su obtencion.
GB9208161D0 (en) 1992-04-14 1992-05-27 Pfizer Ltd Indoles
US5334225A (en) 1992-07-15 1994-08-02 Kao Corporation Keratinous fiber dye composition containing a 2-substituted amino-5-alkylphenol derivative coupler
US5731292A (en) 1992-11-12 1998-03-24 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Dihydrochalcone derivatives which are hypoglycemic agents
CA2102591C (en) 1992-11-12 2000-12-26 Kenji Tsujihara Hypoglycemic agent
DE4243279A1 (de) 1992-12-21 1994-06-23 Bayer Ag Substituierte Triole
US6297363B1 (en) 1993-02-12 2001-10-02 Nomura Co., Ltd. Glycoside indoles
JP3342727B2 (ja) 1993-03-01 2002-11-11 株式会社小松製作所 制振鋼板の曲げ加工方法および曲げ加工装置
JP3187611B2 (ja) 1993-05-17 2001-07-11 キヤノン株式会社 液晶性化合物、これを含む液晶組成物、それを有する液晶素子、それらを用いた表示方法および表示装置
JPH07242526A (ja) 1994-03-03 1995-09-19 Sogo Yatsukou Kk 化粧料
US5830873A (en) 1994-05-11 1998-11-03 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Propiophenone derivative and a process for preparing the same
EP0732921A4 (en) 1994-09-30 1998-09-02 Ohio State Res Found C-GLYCOSIDANOLOGIST OF N- (4-HYDROXYPHENYL) RETINAMIDE-O-GLUCURONIDE
US5780483A (en) 1995-02-17 1998-07-14 Smithkline Beecham Corporation IL-8 receptor antagonists
DE69634045T2 (de) 1995-10-31 2005-05-19 Eli Lilly And Co., Indianapolis Antithrombotische diamine
JP3059088B2 (ja) 1995-11-07 2000-07-04 田辺製薬株式会社 プロピオフェノン誘導体およびその製法
US5723495A (en) 1995-11-16 1998-03-03 The University Of North Carolina At Chapel Hill Benzamidoxime prodrugs as antipneumocystic agents
JPH09263549A (ja) 1996-01-25 1997-10-07 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd ベンゼン誘導体の製造法
IL121525A0 (en) 1996-08-26 1998-02-08 Tanabe Seiyaku Co Process for preparing optically active benzothiazepine compound and intermediate therefor
DK0850948T3 (da) 1996-12-26 2002-07-29 Tanabe Seiyaku Co Propiophenonderivater og fremgangsmåde til fremstilling deraf
US6153632A (en) 1997-02-24 2000-11-28 Rieveley; Robert B. Method and composition for the treatment of diabetes
AU6422298A (en) 1997-03-25 1998-10-20 Takeda Chemical Industries Ltd. Pharmaceutical composition containing a phosphorylamide and an ayntibiotic
AP1224A (en) 1998-03-19 2003-11-14 Bristol Myers Squibb Co Biphasic controlled release delivery system for high solubility pharmaceuticals and method.
PE20000559A1 (es) 1998-05-27 2000-07-05 Merck & Co Inc Formulacion de tabletas comprimidas de efavirenz
US6479661B1 (en) 1998-06-18 2002-11-12 Merck Patent Gesellschaft Method for symmetrically and asymmetrically disubstituting carboxylic acid amides with organotitanates and grignard reagents
FR2780403B3 (fr) 1998-06-24 2000-07-21 Sanofi Sa Nouvelle forme de l'irbesartan, procedes pour obtenir ladite forme et compositions pharmaceutiques en contenant
JP2000034239A (ja) 1998-07-16 2000-02-02 Asahi Glass Co Ltd トリフルオロメチル化芳香族化合物の製造方法
JP3857429B2 (ja) 1998-07-17 2006-12-13 ポーラ化成工業株式会社 含硫黄抗真菌剤
US6069238A (en) 1998-09-30 2000-05-30 Eli Lilly And Company Spirocyclic C-glycosides
US6479531B1 (en) 1998-11-09 2002-11-12 James Black Foundation Limited Gastrin and cholecystokinin receptor ligands
SI1131070T1 (sl) 1998-11-12 2008-12-31 Smithkline Beecham Plc Farmacevtski sestavek za modificirano sproĺ äśanje senzibilizatorja za inzulin in metformina
US20020032164A1 (en) 1998-12-30 2002-03-14 Dale Roderic M. K. Antimicrobial compounds and methods for their use
GB9912961D0 (en) 1999-06-03 1999-08-04 Pfizer Ltd Metalloprotease inhibitors
PH12000002657B1 (en) 1999-10-12 2006-02-21 Bristol Myers Squibb Co C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors
US6515117B2 (en) 1999-10-12 2003-02-04 Bristol-Myers Squibb Company C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
US6586438B2 (en) 1999-11-03 2003-07-01 Bristol-Myers Squibb Co. Antidiabetic formulation and method
PL199278B1 (pl) 1999-11-03 2008-09-30 Bristol Myers Squibb Co Zastosowanie metforminy i gliburydu
JP3450810B2 (ja) 2000-01-31 2003-09-29 キヤノン株式会社 脂肪族ポリエステル、脂肪族ポリエステルの製造方法およびセルロースの再資源化方法
JP4456768B2 (ja) 2000-02-02 2010-04-28 壽製薬株式会社 Ｃ−配糖体を含有する薬剤
US6627611B2 (en) 2000-02-02 2003-09-30 Kotobuki Pharmaceutical Co Ltd C-glycosides and preparation of thereof as antidiabetic agents
CA2401697A1 (en) 2000-03-03 2001-09-07 Pfizer Products Inc. Pyrazole ether derivatives as anti-inflammatory/analgesic agents
BR0109323A (pt) 2000-03-17 2002-12-24 Kissei Pharmaceutical Derivados de gluco piranosiloxi benzil benzeno, composições medicinais contendo os mesmos e intermediários para a preparação dos derivados
US6555519B2 (en) 2000-03-30 2003-04-29 Bristol-Myers Squibb Company O-glucosylated benzamide SGLT2 inhibitors and method
US6683056B2 (en) 2000-03-30 2004-01-27 Bristol-Myers Squibb Company O-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
GB0011098D0 (en) 2000-05-08 2000-06-28 Black James Foundation Pharmaceutical compositions comprising protpn pump inhibitors and gastrin/cholecystokinin receptor ligands
EP1172362A1 (de) 2000-07-11 2002-01-16 Basf Aktiengesellschaft Azadioxacycloalkene und ihre Verwendung zur Bekämpfung von Schadpilzen und tierischen Schädlingen
KR100426030B1 (ko) 2000-07-22 2004-04-03 (주) 한켐 락톤계 당화합물에서의 키랄성 전환방법
AU2001296961A1 (en) 2000-09-29 2002-04-08 Bayer Pharmaceuticals Corporation 17-beta-hydroxysteroid dehydrogenase-ii inhibitors
EP1338603B1 (en) 2000-11-02 2010-01-20 Ajinomoto Co., Inc. Novel pyrazole derivatives and diabetes remedies containing the same
JP2002167430A (ja) 2000-12-01 2002-06-11 Canon Inc 脂肪族ポリエステル、脂肪族ポリエステルの製造方法およびデンプンの資源化方法
US6476352B2 (en) 2000-12-18 2002-11-05 General Electric Company Laser beam stop sensor and method for automatically detecting the presence of laser beam stop material using a laser beam stop sensor
ES2326158T3 (es) 2000-12-28 2009-10-02 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Derivados de glucopiranosiloxipirazol y su utilizacion como medicamentos.
DE60230591D1 (de) 2001-02-26 2009-02-12 Kissei Pharmaceutical Glykopyranosyloxypyrazolderivate und deren medizinische verwendung
WO2002068440A1 (fr) 2001-02-27 2002-09-06 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Derives de glycopyranosyloxypyrazole et utilisation medicinale de ceux-ci
CA2439448C (en) 2001-03-02 2012-05-22 University Of Western Ontario Polymer precursors of radiolabeled compounds, and methods of making and using the same
US6936590B2 (en) 2001-03-13 2005-08-30 Bristol Myers Squibb Company C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
CA2444481A1 (en) 2001-04-11 2002-10-24 Bristol-Myers Squibb Company Amino acid complexes of c-aryl glucosides for treatment of diabetes and method
CA2672001A1 (en) 2001-04-27 2002-11-07 Ajinomoto Co., Inc. N-substituted pyrazole-o-glycoside derivatives and therapeutic agent for diabetes containing the same
GB0112122D0 (en) 2001-05-18 2001-07-11 Lilly Co Eli Heteroaryloxy 3-substituted propanamines
US7105556B2 (en) 2001-05-30 2006-09-12 Bristol-Myers Squibb Company Conformationally constrained analogs useful as antidiabetic and antiobesity agents and method
JP4399254B2 (ja) 2001-06-20 2010-01-13 キッセイ薬品工業株式会社 含窒素複素環誘導体、それを含有する医薬組成物、その医薬用途およびその製造中間体
JP4115105B2 (ja) 2001-07-02 2008-07-09 協和醗酵工業株式会社 ピラゾール誘導体
JPWO2003011880A1 (ja) 2001-07-31 2004-11-18 キッセイ薬品工業株式会社 グルコピラノシルオキシベンジルベンゼン誘導体、それを含有する医薬組成物、その医薬用途及びその製造中間体
US20030191121A1 (en) 2001-08-09 2003-10-09 Miller Ross A. Piperazine carboxamide intermediates of HIV protease inhibitors and processes for their preparation
WO2003020737A1 (en) 2001-09-05 2003-03-13 Bristol-Myers Squibb Company O-pyrazole glucoside sglt2 inhibitors and method of use
AU2002337302A1 (en) 2001-10-24 2003-05-06 Michael Burton Chromogenic enzyme substrates and method for detecting beta-d-ribofuranosidase activity
KR20050043776A (ko) 2001-11-08 2005-05-11 세프라코 아이엔시. 거울상 이성질체로 농축된, 시탈로프람의 데스메틸 및디데스메틸 대사물을 이용한 우울증 및 다른 중추신경계질환 치료방법
NZ552216A (en) 2001-11-16 2008-07-31 Bioform Medical Inc Pharmaceutical and cosmetic compositions containing oxy group-bearing aromatic aldehydes
JP2003238417A (ja) 2002-02-18 2003-08-27 Nippon Shoyaku Kenkyusho:Kk フロレチン配糖体の安定化組成物、該安定化組成物を含有する糖尿病予防・治療剤、および保健食品
US6617313B1 (en) 2002-03-13 2003-09-09 Council Of Scientific And Industrial Research Glucopyranoside and process of isolation thereof from pterocarpus marsupium pharmaceutical composition containing the same and use thereof
US6562791B1 (en) 2002-03-29 2003-05-13 Council Of Scientific And Industrial Research Glucopyranoside, process for isolation thereof, pharmaceutical composition containing same and use thereof
JP2003313168A (ja) 2002-04-18 2003-11-06 Kirin Brewery Co Ltd Ｂｃｌ−２阻害活性を有する化合物およびその化合物のスクリーニング方法
NZ561993A (en) 2002-04-18 2008-09-26 Astrazeneca Ab Spiroazabicyclic heterocyclic amines as potent ligands for nicotinic acetylcholine receptors
DE10231370B4 (de) 2002-07-11 2006-04-06 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Thiophenglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel
TWI254635B (en) 2002-08-05 2006-05-11 Yamanouchi Pharma Co Ltd Azulene derivative and salt thereof
BR0310006A (pt) 2002-08-09 2005-02-15 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Derivados de 5-tio-beta-d-glicopiranosìdeo de arila e agentes terapêuticos para diabetes contendo os mesmos
WO2004019958A1 (ja) 2002-08-27 2004-03-11 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. ピラゾール誘導体、それを含有する医薬組成物及びその医薬用途
AU2003279809A1 (en) 2002-10-07 2004-05-04 Encore Pharmaceuticals, Inc. R-nsaid esters and their use
IN192749B (ru) 2002-11-15 2004-05-15 Ranbaxy Lab Ltd
DE10258008B4 (de) 2002-12-12 2006-02-02 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Heterocyclische Fluorglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel
DE10258007B4 (de) 2002-12-12 2006-02-09 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Aromatische Fluorglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel
BR0317929A (pt) 2003-01-03 2006-04-11 Bristol Myers Squibb Co métodos de produzir inibidores de sglt2 de glicosìdeo de c-arila
GB0301259D0 (en) 2003-01-20 2003-02-19 Novartis Ag Organic compounds
EP1597266A4 (en) 2003-02-27 2008-02-20 Bristol Myers Squibb Co NON-CRYOGENIC PROCESS FOR THE PRODUCTION OF GLYCOSIDES
US7202350B2 (en) 2003-03-14 2007-04-10 Astellas Pharma Inc. C-glycoside derivatives and salts thereof
JP2004300102A (ja) 2003-03-31 2004-10-28 Kissei Pharmaceut Co Ltd 縮合複素環誘導体、それを含有する医薬組成物およびその医薬用途
AU2003902263A0 (en) 2003-05-12 2003-05-29 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Monosaccharide compounds
EP1637539B1 (en) 2003-06-20 2012-01-18 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrazole derivative, drug composition containing the same and production intermediate therefor
KR20060058092A (ko) 2003-07-23 2006-05-29 신타 파마슈티칼스 코프. 염증 및 면역에 이용되는 화합물
CA2549017A1 (en) 2003-08-01 2005-02-10 Mona Patel Substituted indazole-o-glucosides
EA009768B1 (ru) 2003-08-01 2008-04-28 Янссен Фармацевтика Нв Замещенные конденсированные гетероциклические с-гликозиды
CA2549025A1 (en) 2003-08-01 2005-02-10 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted indole-o-glucosides
UA86042C2 (en) 2003-08-01 2009-03-25 Янссен Фармацевтика Н.В. Substituted indazole-o-glucosides
AR048377A1 (es) 2003-08-01 2006-04-26 Janssen Pharmaceutica Nv Benzoimidazol-, benzotriazol- y benzoimidazolona - o- glucosidos sustituidos
AR045173A1 (es) 2003-08-01 2005-10-19 Tanabe Seiyaku Co Compuestos que poseen actividad inhibitoria contra transportador de glucosa dependiente de sodio
US8785403B2 (en) 2003-08-01 2014-07-22 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Glucopyranoside compound
WO2005058845A2 (en) 2003-12-19 2005-06-30 Novo Nordisk A/S Novel glucagon antagonists/inverse agonists
US7157584B2 (en) 2004-02-25 2007-01-02 Takeda Pharmaceutical Company Limited Benzimidazole derivative and use thereof
EA011158B1 (ru) 2004-03-16 2009-02-27 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Замещённые глюкопиранозилом бензольные производные, содержащие эти соединения лекарственные средства, их применение и способ их получения
JP5017103B2 (ja) 2004-06-17 2012-09-05 トランスフオーム・フアーマシユーチカルズ・インコーポレーテツド 薬剤共結晶組成物および関連した使用方法
US7393836B2 (en) 2004-07-06 2008-07-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh D-xylopyranosyl-substituted phenyl derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
WO2006010557A1 (de) 2004-07-27 2006-02-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh D-glucopyranosyl-phenyl-substituierte cyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
WO2006018150A1 (de) 2004-08-11 2006-02-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh D-xylopyranosyl-phenyl-substituierte cyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
TW200637839A (en) 2005-01-07 2006-11-01 Taisho Pharmaceutical Co Ltd 1-thio-d-glucitol derivatives
US20090124702A1 (en) 2005-01-25 2009-05-14 Pechetti Siva Satya Krishna Babu Pharmaceutical Compositions of Metformin
AR053329A1 (es) 2005-01-31 2007-05-02 Tanabe Seiyaku Co Derivados de indol utiles como inhibidores de los transportadores de glucosa dependientes del sodio (sglt)
ATE445608T1 (de) 2005-02-23 2009-10-15 Boehringer Ingelheim Int Glucopyranosylsubstituierte ((hetero)arylethynyl- benzyl)-benzenderivative und deren verwendung als inhibitoren des natriumabhängigen glucose- cotransporters typ 2 (sglt2)
WO2006108842A1 (en) 2005-04-15 2006-10-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted (heteroaryloxy-benzyl)-benzene derivatives as sglt inhibitors
US7772191B2 (en) 2005-05-10 2010-08-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Processes for preparing of glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives and intermediates therein
JP2007023099A (ja) 2005-07-13 2007-02-01 Yokohama Rubber Co Ltd:The ノルボルネン系樹脂用１液型ウレタン接着剤組成物ならびにノルボルネン系樹脂用弾性接着剤およびその使用方法
JP5128474B2 (ja) 2005-07-27 2013-01-23 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング グルコピラノシル−置換（（ヘテロ）シクロアルキルエチニル−ベンジル）−ベンゼン誘導体、該化合物を含有する薬剤、それらの使用及びそれらの製造方法
WO2007025943A2 (en) 2005-08-30 2007-03-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
AR056195A1 (es) 2005-09-15 2007-09-26 Boehringer Ingelheim Int Procedimientos para preparar derivados de (etinil-bencil)-benceno sustituidos de glucopiranosilo y compuestos intermedios de los mismos
CN101057835A (zh) 2005-09-26 2007-10-24 刘凤鸣 二甲双胍格列本脲的缓释制剂
CA2640090A1 (en) 2006-01-25 2007-08-02 Synta Pharmaceuticals Corp. Substituted aromatic compounds for inflammation and immune-related uses
TWI370818B (en) 2006-04-05 2012-08-21 Astellas Pharma Inc Cocrystal of c-glycoside derivative and l-proline
US7919598B2 (en) 2006-06-28 2011-04-05 Bristol-Myers Squibb Company Crystal structures of SGLT2 inhibitors and processes for preparing same
TWI418556B (zh) 2006-07-27 2013-12-11 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp 吲哚衍生物
JP5384343B2 (ja) 2006-08-15 2014-01-08 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング グルコピラノシル−置換シクロプロピルベンゼン誘導体、そのような化合物を含む医薬組成物、ｓｇｌｔ阻害剤としてのそれらの使用及びそれらの製造方法
US7858587B2 (en) 2006-09-21 2010-12-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted difluorobenzyl-benzene derivates, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
KR100812538B1 (ko) 2006-10-23 2008-03-11 한올제약주식회사 약물 제어방출형 메트포르민-글리메피리드 복합제제
EP2079753A1 (en) 2006-11-06 2009-07-22 Boehringer Ingelheim International GmbH Glucopyranosyl-substituted benzyl-benzonitrile derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
JP5337040B2 (ja) 2006-11-09 2013-11-06 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｓｇｌｔ−２インヒビターとの組み合わせ治療及びそれらの医薬組成物
US7666845B2 (en) 2006-12-04 2010-02-23 Janssen Pharmaceutica N.V. Compounds having inhibitory activity against sodium-dependent glucose transporter
EP1956023A1 (en) 2007-02-06 2008-08-13 Lonza Ag Method for lithium exchange reactions
WO2008113000A1 (en) 2007-03-15 2008-09-18 Nectid, Inc. Anti-diabetic combinations comprising a slow release biguanide composition and an immediate release dipeptidyl peptidase iv inhibitor composition
PE20090185A1 (es) * 2007-03-22 2009-02-28 Bristol Myers Squibb Co Formulaciones farmaceuticas que contienen un inhibidor sglt2
JP5424571B2 (ja) * 2007-04-12 2014-02-26 協和発酵キリン株式会社 トピラマート含有固形製剤
WO2008136394A1 (ja) * 2007-04-27 2008-11-13 Ajinomoto Co., Inc. ラクタム化合物の製造方法及びその製造中間体
US20090047514A1 (en) 2007-08-15 2009-02-19 Allen David P Thermal Activated Pressure Sensitive Adhesive and Method for Producing the Same and Product therewith
CL2008002425A1 (es) * 2007-08-16 2009-09-11 Boehringer Ingelheim Int Composición farmacéutica que comprende un inhibidor de sglt2 y 1-(4-metil-quinazolin-2-il)metil-3metil-7-(-2-butin-1-il)-8-(3-(r)-amino-piperidin-1il)-xantina, un inhibidor de dpp iv y su uso para el tratamiento de la obesidad y de la diabetes tipo 1 y 2 y complicaciones de esta.
PE20091730A1 (es) 2008-04-03 2009-12-10 Boehringer Ingelheim Int Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4
KR101512386B1 (ko) 2008-04-08 2015-04-17 제이더블유중외제약 주식회사 미티글리나이드 및 메트포르민 복합제제 및 그의 제조방법
TWI523652B (zh) 2008-07-15 2016-03-01 泰瑞克公司 氘化苄基苯衍生物及使用方法
AR073118A1 (es) 2008-08-22 2010-10-13 Theracos Inc Procesos para la preparacion de inhibidores de sglt2 y formas cristalinas del mismo.
WO2010045656A2 (en) 2008-10-17 2010-04-22 Nectid, Inc. Novel sglt2 inhibitor dosage forms
AU2010212867B2 (en) 2009-02-13 2013-05-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition comprising a SGLT2 inhibitor, a DPP-IV inhibitor and optionally a further antidiabetic agent and uses thereof
CN102438593A (zh) * 2009-04-24 2012-05-02 伊休蒂卡有限公司 高体积分数的包封纳米颗粒的制备
US20110009347A1 (en) 2009-07-08 2011-01-13 Yin Liang Combination therapy for the treatment of diabetes
DK2488515T3 (en) 2009-10-14 2017-02-27 Janssen Pharmaceutica Nv PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF COMPOUNDS USED AS INHIBITORS OF SGLT2
US8163704B2 (en) 2009-10-20 2012-04-24 Novartis Ag Glycoside derivatives and uses thereof
EP2552442A1 (en) 2010-03-30 2013-02-06 Boehringer Ingelheim International GmbH Pharmaceutical composition comprising an sglt2 inhibitor and a ppar- gamma agonist and uses thereof
MX339570B (es) 2010-05-11 2016-05-31 Janssen Pharmaceutica Nv Formulaciones farmaceuticas que comprenden derivados de 1-(beta-d-glucopiranosil)-2-tienil-metilbenceno como inhibidores de transportadores de glucosa dependientes de sodio.
CN102970981A (zh) * 2010-07-06 2013-03-13 詹森药业有限公司 糖尿病协同治疗制剂

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008069327A1 (en) * 2006-12-04 2008-06-12 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation CRYSTALLINE FORM OF 1- (β-D-GLUCOPYRANOSYL) -4 -METHYL- 3- [5- (4 -FLUOROPHENYL) -2-THIENYLMETHYL] BENZENE HEMIHYDRATE
WO2009035969A1 (en) * 2007-09-10 2009-03-19 Janssen Pharmaceutica N.V. Process for the preparation of compounds useful as inhibitors of sglt
WO2009091082A1 (en) * 2008-01-17 2009-07-23 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Combination therapy comprising sglt inhibitors and dpp4 inhibitors
WO2010043682A2 (en) * 2008-10-17 2010-04-22 Janssen Pharmaceutica Nv Process for the preparation of compounds useful as inhibitors of sglt

Also Published As

Publication number Publication date
BR112012028857B1 (pt) 2021-02-09
HUE029853T2 (en) 2017-04-28
CN108354930A (zh) 2018-08-03
SG10201506114UA (en) 2015-09-29
UA110207C2 (en) 2015-12-10
CR20120626A (es) 2013-07-03
TW201206447A (en) 2012-02-16
SG185525A1 (en) 2012-12-28
DK2568988T3 (en) 2016-08-22
US20120115799A1 (en) 2012-05-10
PE20130227A1 (es) 2013-02-27
UY33380A (es) 2011-12-01
SMT201600338B (it) 2016-11-10
JP2016147866A (ja) 2016-08-18
JP2013526534A (ja) 2013-06-24
CY1118093T1 (el) 2017-06-28
LT2568988T (lt) 2016-09-12
ME02531B (me) 2017-02-20
US20170112806A1 (en) 2017-04-27
TWI599360B (zh) 2017-09-21
HK1259250A1 (zh) 2019-11-29
EA201291217A1 (ru) 2013-09-30
MX339570B (es) 2016-05-31
AU2015207823A1 (en) 2015-08-20
EP2568988A1 (en) 2013-03-20
PL2568988T3 (pl) 2017-02-28
US20150005244A1 (en) 2015-01-01
MY187718A (en) 2021-10-14
EP2568988B1 (en) 2016-07-13
AU2017210661B2 (en) 2019-07-18
US10617668B2 (en) 2020-04-14
KR20130062947A (ko) 2013-06-13
IL222858A0 (en) 2012-12-31
NI201200168A (es) 2013-01-29
AR081036A1 (es) 2012-05-30
ECSP12012290A (es) 2012-12-28
US20130338087A1 (en) 2013-12-19
NZ703128A (en) 2016-04-29
CO6630184A2 (es) 2013-03-01
JP6227406B2 (ja) 2017-11-08
CN102883726A (zh) 2013-01-16
JO3577B1 (ar) 2020-07-05
CA2799204C (en) 2018-11-06
BR112012028857A2 (pt) 2016-07-26
RS55202B1 (sr) 2017-01-31
HRP20161231T1 (hr) 2016-11-04
SI2568988T1 (sl) 2016-10-28
CL2012003162A1 (es) 2013-06-07
MX2012013090A (es) 2013-01-18
GT201200303A (es) 2014-04-29
AU2011250909A1 (en) 2012-11-29
AU2017210661A1 (en) 2017-08-24
KR101931209B1 (ko) 2018-12-20
WO2011143296A1 (en) 2011-11-17
ES2596291T3 (es) 2017-01-05
CA2799204A1 (en) 2011-11-17
PT2568988T (pt) 2016-09-22
IL222858B (en) 2018-03-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2017210661B2 (en) Pharmaceutical formulations comprising 1-(beta-D-glucopyranosyl)-2-thienylmethylbenzene derivatives as inhibitors of SGLT
US9655852B2 (en) Tablets containing a 1-(β-D-glucopyranosyl)-3-(phenylthienylmethyl)benzene compound
JP2021525733A (ja) グルコキナーゼ活性化剤およびｓｇｌｔ−２阻害薬を含む医薬品の組合せ、組成物、配合剤、ならびにその調製方法および使用
EA020288B1 (ru) Фармацевтические составы, содержащие пропиленгликоль-гидрат дапаглифлозина
CN103781788A (zh) 经取代的喹唑啉、其制备及其在药物组合物中的用途
NZ723781A (en) Treatment of metabolic disorders in equine animals
JP2023096079A (ja) 化合物の製剤およびそれらの使用
WO2021191812A1 (en) Treatment of type 2 diabetes or obesity or overweight with 2-[(4-{6-[(4-cyano-2-fluorobenzyl)oxy]pyridin-2-yl} piperidin-1-yl)methyl]-1-[(2s)-oxetan-2-ylmethyl]-1h-benzimidazole-6-carboxylic acid or a pharmaceutically salt thereof
TW201834655A (zh) 包含特力利汀之草酸鹽及其溶劑合物之配方
CN116490178A (zh) Sglt-2抑制剂与血管紧张素受体阻滞剂的组合物及用途
WO2023129595A1 (en) Obicetrapib and sglt2 inhibitor combination
WO2017153939A1 (en) Pharmaceutical composition comprising canagliflozin, process of preparation and use thereof