EA020288B1 - Фармацевтические составы, содержащие пропиленгликоль-гидрат дапаглифлозина - Google Patents

Фармацевтические составы, содержащие пропиленгликоль-гидрат дапаглифлозина Download PDF

Info

Publication number
EA020288B1
EA020288B1 EA200901277A EA200901277A EA020288B1 EA 020288 B1 EA020288 B1 EA 020288B1 EA 200901277 A EA200901277 A EA 200901277A EA 200901277 A EA200901277 A EA 200901277A EA 020288 B1 EA020288 B1 EA 020288B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
amount
propylene glycol
composition
dapagliflozin
glycol hydrate
Prior art date
Application number
EA200901277A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200901277A1 (ru
Inventor
Дилбир С. Биндра
Мандар В. Дали
Пракаш В. Параб
Джатин М. Пэтел
Ли Тао
Равиндра В. Теджвани
Нипа Ватсарадж
Юнгмей Ву
Original Assignee
Бристол-Маерс Сквибб Компани
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=39671801&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA020288(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Бристол-Маерс Сквибб Компани filed Critical Бристол-Маерс Сквибб Компани
Publication of EA200901277A1 publication Critical patent/EA200901277A1/ru
Publication of EA020288B1 publication Critical patent/EA020288B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Предлагаются фармацевтические составы, которые готовятся в виде капсул или таблеток для орального применения и которые включают пропиленгликоль-гидрат дапаглифлозина и фармацевтически приемлемый носитель, при этом этот состав характеризуется немедленным высвобождением. Составы применяют для лечения диабета и родственных болезней.

Description

(57) Предлагаются фармацевтические составы, которые готовятся в виде капсул или таблеток для орального применения и которые включают пропиленгликоль-гидрат дапаглифлозина и фармацевтически приемлемый носитель, при этом этот состав характеризуется немедленным высвобождением. Составы применяют для лечения диабета и родственных болезней.
020288 Β1
Область техники
Данное изобретение предусматривает фармацевтический состав немедленного высвобождения, который включает таблетку или капсулу, содержащую натрийзависимый транспортер глюкозы (8СЬТ2) дапаглифлозин или его пропиленгликоль-гидрат.
Уровень техники
По меньшей мере 171 млн людей во всем мире страдает от диабета типа II (ΝΓΌΌΜ), который характеризуется гипергликемией из-за избыточного продуцирования глюкозы печенью и периферической устойчивости к инсулину. Гипергликемия считается основным фактором риска развития диабетических осложнений и, по всей видимости, непосредственно способствует ухудшению секреции инсулина, наблюдаемому в случае прогрессирующего ΝΓΌΌΜ. Таким образом, постоянный контроль уровня глюкозы в плазме у пациентов с ΝΙΌΌΜ может замедлить развитие осложнений при диабете и разрушение бетаклеток, наблюдаемые в случае указанной болезни. Глюкоза плазмы крови обычно фильтруется в гломерулах в почке и активно реабсорбируется в проксимальной трубочке. Оказалось, что 8СЬТ2 является основным транспортером, который ответственен за обратное поглощение глюкозы этим сайтом. Ожидается, что селективный ингибитор натрийзависимого транспортера глюкозы 8СЬТ2 в почке будет нормализовать уровень глюкозы в плазме, способствуя экскреции глюкозы в моче и тем самым повышая чувствительность к инсулину и замедляя развитие осложнений при диабете.
Соединение структуры (I)
или его фармацевтически приемлемые соли или сольваты (далее дапаглифлозин), орально активный ингибитор 8СЬТ2, описан в патенте США № 6515117 (содержание которого включено полностью в качестве ссылки в данную заявку).
В заявке США № 11/765481, поданной 28 июня 2007 г., опубликованной под № И8 2008-0004336 А1, описан дапаглифлозин в виде его (8)-пропиленгликоль ((8)-РС)-гидрата и его (В)-пропиленгликоль ((В)РС)-гидрата. (8)-пропиленгликоль ((8)-РС)-гидрат обозначают как формулу 8С-3, он имеет формулу (1а)
(В)-Пропиленгликоль ((В)-РС)-гидрат обозначают как формулу 8Ό-3, он имеет формулу (1Ь)
Способы получения ((8)-РС)-гидрата и ((В)-РС)-гидрата дапаглифлозина описаны в заявке США № 11/765481, поданной 28 июня 2007 г., опубликованной как И8 2008-0004336 А1 (содержание которой включено полностью в качестве ссылки в данную заявку).
Сущность изобретения
В соответствии с данным изобретением предусмотрены фармацевтические составы, которые могут быть в виде капсул или таблеток для орального применения, с немедленным высвобождением активного агента и включают в качестве лекарственного вещества дапаглифлозин формулы (I)
- 1 020288
или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, смешанный сольват или комплекс (который описан в патенте США № 6515117).
По одному из вариантов дапаглифлозин находится в виде его (8)-пропиленгликоль ((8)-РС)-гидрата (8С-3) формулы (1а)
получение которого описано в заявке США № 11/765481, поданной 28 июня 2007 г., опубликованной как И8 2008-000 4336 А1 и в предварительной заявке США № 60/817118, поданной 28 июня 2006 г.
По одному варианту изобретения состав немедленного высвобождения по изобретению находится в виде исходного гранулята (например, гранул, сфер или порошков) для загрузки в гранулы или образования таблеток, содержащего:
(а) дапаглифлозин или пропиленгликоль-гидрат дапаглифлозина;
(б) один или несколько наполнителей;
(в) возможно, одно или более связующих;
(г) возможно, один или более дезинтегрантов;
(д) возможно, один или более агентов, способствующих скольжению;
(е) возможно, один или более смазывающих агентов.
По одному из вариантов исходный гранулят содержит дапаглифлозин и один или более наполнителей.
По другому варианту исходный гранулят содержит пропиленгликоль-гидрат дапаглифлозина и один или более наполнителей.
Подходящие наполнители включают, например, микрокристаллическую целлюлозу и/или лактозу, а также другие наполнители, указанные в данной заявке и известные из уровня техники.
По другим вариантам исходный гранулят может содержать один или более следующих компонентов: (1) одно или более связующих; (2) один или более дезинтегрантов; (3) один или более агентов, способствующих скольжению и/или агентов против прилипания; (4) один или более смазывающих агентов.
Подходящие связующие включают, например, предварительно желатинизированный крахмал, а также другие вещества, описанные здесь или известные из уровня техники. Подходящие дезинтегранты включают, например, натриевую соль гликолята крахмала, кросповидон и натриевую соль кроскармеллозы, а также другие вещества, описанные здесь или известные из уровня техники. Подходящие агенты, способствующие скольжению и/или препятствующие слипанию, включают, например, двуокись кремния и тальк, а также другие вещества, описанные здесь или известные из уровня техники. Подходящие смазочные агенты включают, например, стеарат магния, а также другие вещества, описанные здесь или известные из уровня техники.
Исходный гранулят по изобретению, описанный выше, и капсулы и таблетки, его содержащие, получают путем смешения вместе дапаглифлозина или пропиленгликоль-гидрата дапаглифлозина и одного или более наполнителей в любом порядке с получением исходного гранулята и заполнения капсул или получения таблеток из желаемых количеств исходного гранулята. Согласно другим вариантам исходный гранулят получают путем смешения вместе дапаглифлозина или пропиленгликоль-гидрата дапаглифлозина, и одного или более наполнителей, и, возможно, одного или более следующих веществ: связующего(щих), дезинтегранта(ов), веществ, способствующих скольжению или препятствующих слипанию, и смазывающего(их) агента(ов) - в любом желаемом порядке с образованием исходного гранулята и заполнения капсул или получения таблеток из желаемых количеств исходного гранулята.
Таблетки по изобретению получают путем сжатия исходного гранулята в таблетки. По одному из вариантов таблетки по изобретению получают путем сжатия исходного гранулята, содержащего одно или более связующих. По другому варианту таблетки по изобретению получают путем сжатия исходного состава, содержащего одно или более веществ, способствующих скольжению или препятствующих сли
- 2 020288 панию. Еще по одному варианту таблетки по изобретению получают путем сжатия исходного гранулята, содержащего: (1) одно или более связующих; (2) один или более дезинтегрантов; (3) один или более агентов, способствующих скольжению, и/или агентов против прилипания; (4) один или более смазывающих агентов.
Таблетки и/или капсулы по изобретению могут необязательно включать внешний слой защитного покрытия, который содержит полимер, образующий покрытие, такой как, например, поливиниловый спирт (РУЛ), гидроксипропилметилцеллюлоза и гидроксипропилцеллюлоза, и пластификатор(ы), и, возможно, краситель(и). Другие возможные компоненты внешнего защитного покрытия включают вещество (вещества), препятствующие слипанию и/или способствующие скольжению, и матирующий(ие) агент(ы).
Фармацевтические составы на основе дапаглифлозина или пропиленгликоль-гидрата дапаглифлозина включают исходный гранулят, капсулы, содержащие этот гранулят, и таблетки по изобретению, пригодные для лечения млекопитающих, таких как люди, собаки и кошки, от болезней или расстройств, связанных с активностью 8СЬТ2, например диабета типа I и типа II; ухудшенной переносимости глюкозы; устойчивости к инсулину и осложнений при диабете, таких как нефропатия, ретинопатия, нейропатия и катаракты; гипергликемии; гиперинсулинемии; гиперхолестеринемии; дислипидемии; повышенных уровней свободных жирных кислот или глицерина в крови; гиперлипидемии; гипертриглицеридемии; ожирения; для заживления ран; от тканевой ишемии; атеросклероза; от повышенного давления и от синдрома X или метаболического синдрома.
По одному из вариантов данное изобретение предусматривает фармацевтический состав с немедленным высвобождением, содержащий:
а) пропиленгликоль-гидрат дапаглифлозина, который содержится в количестве в пределах от 0,1 до 30% от веса состава;
б) наполнители, включающие лактозу в пределах от 20 до 75% от веса состава и/или микрокристаллическую целлюлозу в пределах от 20 до 75% от веса состава, при этом общее количество наполнителя составляет в пределах от 20 до 85% от веса состава;
в) дезинтегранты, присутствующие в количестве в пределах от 0,25 до 10% от веса состава, включающие один или более натриевую соль кросскармеллозы, кросповидон и натриевую соль гликолята крахмала;
г) агенты, способствующие скольжению и/или препятствующие слипанию, включающие тальк и/или двуокись кремния, где общее количество агента, способствующего скольжению и/или препятствующего слипанию, находится в пределах от 1 до 10% от веса состава; и
д) смазочный агент, включающий стеарат магния, присутствующий в количестве в пределах от 0,2 до 2% от веса состава.
Подробное описание изобретения
Данное изобретение предусматривает фармацевтические составы немедленного высвобождения, которые включают, наряду с другими, таблетки и капсулы, содержащие ингибитор натрийзависимого транспортера глюкозы (8СЬТ2) дапаглифлозин или его пропиленгликоль-гидрат.
Применяемый в данной заявке термин дапаглифлозин означает соединение формулы I или соединение I. Термин пропиленгликоль-гидрат дапаглифлозина относится как к (8)-пропиленгликоль-гидрату дапаглифлозина (формула Р1 или соединение Р·!). так и к (К)-пропиленгликоль-гидрату дапаглифлозина (формула Ф или соединение Ш). Применяемые термины фармацевтический состав, фармацевтический состав по изобретению и состав относятся к составам, содержащим дапаглифлозин, а также к составам, содержащим пропиленгликоль-гидрат дапаглифлозина. Так же термин лекарственное вещество в данной заявке относится к дапаглифлозину и пропиленгликоль-гидрату дапаглифлозина.
Используемые термины немедленное высвобождение и фармацевтический состав немедленного высвобождения означают, что фармацевтические составы по изобретению не получают с применением эксципиентов, которые влияют на абсорбцию активного фармацевтического ингредиента, например дапаглифлозина или пропиленгликоль-гидрата дапаглифлозина, при введении млекопитающему или человеку.
Фармацевтический состав по изобретению может быть в виде капсул, таблеток, сфер, шариков, гранул или пилюль, все эти формы называют фармацевтическими составами, и все они содержат лекарственное вещество, а именно дапаглифлозин или его пропиленгликоль-гидрат. По одному из вариантов лекарственным веществом является дапаглифлозин. По другому варианту лекарственным веществом является (8)-пропиленгликоль-гидрат дапаглифлозина. Еще по одному варианту лекарственным веществом является (К)-пропиленгликоль-гидрат дапаглифлозина. По одному из вариантов изобретения фармацевтический состав немедленного высвобождения по изобретению находится в виде исходного гранулята (например, гранул, сфер или шариков) для заполнения капсул или формования таблеток.
По одному из вариантов дапаглифлозин или его пропиленгликоль-гидрат содержится в количестве в пределах от примерно 0,1 до примерно 30% от веса исходного гранулята.
Фармацевтический состав по изобретению может включать фармацевтические эксципиенты, описанные в данном описании, способствующие образованию исходного гранулята в виде гранул, сфер или шариков для заполнения капсул или формования таблеток по изобретению. Согласно одному из вариантов фармацевтический состав находится в виде капсул или таблеток, содержащих исходный гранулят, включающий:
(а) дапаглифлозин или пропиленгликоль-гидрат дапаглифлозина;
- 3 020288 (б) один или несколько наполнителей;
(в) возможно, одно или более связующих;
(г) возможно, один или более дезинтегрантов;
(д) возможно, один или более агентов, способствующих скольжению;
(е) возможно, один или более смазывающих агентов.
В описанных вариантах фармацевтических составов по изобретению количество лекарства (дапаглифлозина или его пропиленгликоль-гидрата) и каждого из эксципиентов выражаются в вес.% в расчете на общий вес исходного гранулята, который эквивалентен весу в % от общего веса таблетки или содержимого капсулы.
По одному из вариантов дапаглифлозин или его пропиленгликоль-гидрат содержится в пределах от примерно 0,1 до примерно 30% от веса исходного гранулята, предпочтительно до 15%.
По одному из вариантов наполнитель или наполняющий агент содержится в количестве в пределах от примерно 20 до примерно 85% от веса исходного гранулята.
По одному из вариантов связующее, если оно содержится, находится в количестве в пределах от примерно 10 до примерно 75% от веса исходного гранулята.
По одному из вариантов дезинтегрант, если он содержится, находится в количестве в пределах от примерно 0,25 до примерно 10% от веса исходного гранулята.
По одному из вариантов агент, способствующий скольжению и/или препятствующий слипанию, если он есть, содержится в количестве в пределах от примерно 1 до примерно 10% от веса исходного гранулята.
По одному из вариантов смазывающий агент, если он есть, содержится в количестве в пределах от примерно 0,2 до примерно 2% от веса исходного гранулята.
По одному из вариантов фармацевтический состав находится в виде капсулы или таблетки, содержащей исходный гранулят, содержащий:
(а) дапаглифлозин или пропиленгликоль-гидрат дапаглифлозина;
(б) один или несколько наполнителей;
(в) возможно, одно или более связующих;
(г) возможно, один или более дезинтегрантов;
(д) возможно, один или более агентов, способствующих скольжению;
(е) возможно, один или более смазывающих агентов, при этом:
а) дапаглифлозин или его пропиленгликоль-гидрат содержится в пределах от примерно 0,1 до примерно 30 вес.%;
б) наполняющий агент или наполнитель, если он есть, содержится в количестве от примерно 20 до примерно 85 вес.%;
в) связующее, если оно есть, содержится в количестве от примерно 10 до примерно 75 вес.%;
г) дезинтегрант, если он есть, содержится в количестве от примерно 0,25 до примерно 10 вес.%;
д) агент, способствующий скольжению и/или препятствующий слипанию, если он есть, содержится в количестве от примерно 1 до примерно 10 вес.%;
е) смазывающий агент, если он есть, содержится в количестве от примерно 0,2 до примерно 2 вес.%; все эти количества указаны в расчете на вес исходного гранулята.
По одному из вариантов лекарственное вещество в фармацевтических составах на 90% состоит из частиц размером менее 200 мкм. По другому варианту 90% частиц лекарственного вещества имеет размер менее 100 мкм. Еще по одному варианту 90% частиц лекарственного вещества имеет размер менее 50 мкм. Дапаглифлозин или его пропиленгликоль-гидрат могут быть перемолоты или микронизированы так, как это необходимо для получения указанных выше характеристик.
Примеры наполняющих агентов или наполнителей, пригодных для применения по изобретению, включают, без ограничения, производные целлюлозы, такие как микрокристаллическая целлюлоза или древесная целлюлоза, лактозу, сахарозу, крахмал, предварительно желатинизированный крахмал, декстрозу, маннит, фруктозу, ксилит, сорбит, кукурузный крахмал, модифицированный кукурузный крахмал, неорганические соли, такие как карбонат кальция, фосфат кальция, дикальцийфосфат, сульфат кальция, декстрин/декстраты, мальтодекстрин, сжимаемые сахара и другие известные наполнители или наполняющие агенты и/или смеси двух или более указанных выше наполнителей. Некоторые виды микрокристаллической целлюлозы подходят для применения в составах, описанных выше, например микрокристаллическая целлюлоза, выбранная из группы, состоящей из Ау1се1®: РН101, РН102, РН103, РН105, РН112, РН113, РН200, РН301, и другие виды микрокристаллической целлюлозы, такие как силицированная микрокристаллическая целлюлоза. Некоторые виды лактозы подходят для применения в составах по изобретению, например лактоза, выбранная из группы, состоящей из безводной лактозы, моногидрата лактозы, лактозы Еай-Ло, кусковой безводной лактозы и модифицированного моногидрата лактозы. По одному из вариантов наполнителем в исходном грануляте является микрокристаллическая целлюлоза и/или лактоза. Лактоза особенно приемлема для формования таблеток.
Примеры связующих, приемлемых для использования по изобретению, включают, без ограничения, гидроксипропилцеллюлозу, кукурузный крахмал, предварительно желатинизированный крахмал, модифицированный кукурузный крахмал, поливинилпирролидон (РУР) (типичный молекулярный вес колеб
- 4 020288 лется от примерно 5000 до примерно 1000000, предпочтительно примерно от 40000 до 50000), гидроксипропилметилцеллюлозу (НРМС), лактозу, смолу акации, этилцеллюлозу, ацетат целлюлозы, а также восковые связующие, такие как карнаубский воск, парафин, спермацет, полиэтилены или микрокристаллический воск, а также другие обычные связующие и/или смеси двух или более указанных связующих. По одному из вариантов связующее, если оно есть в исходном грануляте, представляет собой предварительно желатинизированный крахмал.
Примеры дезинтегрантов, пригодных для применения по изобретению, включают, без ограничения, натриевую соль кроскармеллозы, кросповидон, крахмал, картофельный крахмал, предварительно желатинизированный крахмал, кукурузный крахмал, крахмал-гликолят натрия, микрокристаллическую целлюлозу, гидроксипропилциллюлозу с низкой степенью замещения и другие известные дезинтегранты. В составах по изобретению можно применять некоторые специфические виды дезинтегрантов. Например, можно применять любой сорт кросповидона, включая, например, кросповидон ХЬ-10 и вещества, выбранные из группы, состоящей из КоШбои СЬ®, Ро1ур1авбоие ХЬ®, КоШбои СЬ-М®, Ро1ур1авбоие ХЬ-10® и Ро1ур1авбоие ΙΝΕ-10®. По одному из вариантов дезинтегрант, если он есть, является натриевой солью гликолята крахмала, натриевой солью кроскармеллозы и/или кросповидоном. По одному из вариантов дезинтегрант представляет собой натриевую соль гликолята крахмала. По другому варианту дезинтегрант является натриевой солью кроскармеллозы и/или кросповидоном, которые особенно пригодны для формования таблеток. По одному конкретному варианту дезинтегрантом является кросповидон ХЬ-10 со степенью пероксидирования менее 400 ч./млн (м.д.). Эти вещества называются также нерастворимый поливидон, нерастворимый РУР, сшитый РУР и РУРР. Кросповидон можно заменить натриевой солью кроскармеллозы, натриевой солью гликолята крахмала или предварительно желатинизированным крахмалом (например, при концентрации, равной 5-10%).
Примеры смазочных агентов, приемлемых для использования, включают, без ограничения, стеарат магния, стеарат цинка, стеарат кальция, тальк, карнаубский воск, стеариновую кислоту, пальмитиновую кислоту, стеарилфумарат натрия, лаурилсульфат натрия, глицерилпальмитостеарат, пальмитиновую кислоту, миристиновую кислоту и гидрированные растительные масла и жиры, а также другие известные смазочные агенты и/или смеси двух или более таких агентов. По другому варианту смазочный агент, если он есть в исходном грануляте, представляет собой стеарат магния.
Примеры веществ, способствующих скольжению и/или препятствующих слипанию, подходящих для применения по изобретению, включают, без ограничения, двуокись кремния, коллоидальную двуокись кремния, силикат магния, трисиликат магния, тальк и другие виды двуокиси кремния, такие как агрегированные силикаты и гидратированная двуокись кремния.
По одному из вариантов исходного гранулята наполнителем служит микрокристаллическая целлюлоза и/или моногидрат лактозы, связующее, если оно есть, является предварительно желатинизированным крахмалом, дезинтегрант, если он есть, является натриевой солью гликолята крахмала, натриевой солью кроскармеллозы и/или кросповидоном, смазочный агент, если он есть, является стеаратом магния и агент, способствующий скольжению и/или препятствующий слипанию, является двуокисью кремния и/или тальком.
По одному из вариантов таблетка или капсула имеет защитный внешний слой. Защитный внешний слой таблетки или капсулы, если он есть, может включать от примерно 10 до примерно 95% полимера в расчете на вес защитного покрытия и может быть получен с применением обычных способов. По одному из вариантов внешний слой таблетки или капсулы включает от примерно 20 % до примерно 90 % полимера в расчете на вес защитного слоя. Состав может содержать по меньшей мере один защитный слой на основе полимера и растворитель для получения покрытия, например воду, которая применяется для обработки и удаляется путем сушки. Подходящие примеры полимера для защитного слоя включают, без ограничения, гидроксипропилметилцеллюлозу, поливиниловый спирт (РУА), этилцеллюлозу, метакриловые полимеры, гидроксипропилцеллюлозу и крахмал. По одному из вариантов полимер защитного слоя является РУА. По другому варианту полимер защитного слоя представляет собой гидроксипропилцеллюлозу. Применение РУА позволяет достичь определения 1одо, адгезии пленки и облегчает быстрое нанесение покрытия на лекарство, что может быть важным для составов на основе дапаглифлозина из-за чувствительности этого соединения к нагреванию.
Покрытие может также содержать пластификатор в количестве от примерно 0 до примерно 30% в расчете на вес слоя покрытия. По одному из вариантов количество пластификатора равно от примерно 15 до примерно 25% в расчете на вес слоя покрытия. Подходящие пластификаторы включают, без ограничения, триацетин, диэтилфталат, трибутилсебацинат, полиэтиленгликоль (РЕС), глицерин, триацетин и триэтилцитрат. По одному из вариантов пластификатором является полиэтиленгликоль с молекулярным весом 200-20000. По другому варианту пластификатором служит полиэтиленгликоль с молекулярным весом 400-4000. Еще по одному варианту пластификатор представляет собой полиэтиленгликоль с молекулярным весом 400.
По другому варианту покрытие может также включать агент, препятствующий слипанию или способствующий скольжению, такой как тальк, коллоидная двуокись кремния или стеарат магния. По дру
- 5 020288 гому варианту покрытие может содержать матирующий агент, такой как, например, двуокись титана. Еще по одному варианту слой покрытия может включать один или более красителей, например краситель^) на основе окиси железа. Примеры коммерчески доступного материала для покрытия включают Орабгу® НР и Орабгу® II белый.
Фармацевтические составы по изобретению могут также включать антиоксиданты и хелатирующие агенты. Например, фармацевтические составы могут содержать бутилированный гидроксианизол (ВНА), бутилированный гидрокситолуол (ВНТ), пропилгаллат (РС), метабисульфит натрия, аскарбилпальмитат, метабисульфит калия, динатриевую соль ЕБТА (этилендиаминтетрауксусная кислота; известный также как динатрийэдетат), ЕБТА, винную кислоту, лимонную кислоту, моногидрат лимонной кислоты и сульфит натрия. По одному из вариантов фармацевтические составы содержат указанные выше соединения в количестве от примерно 0,01 до примерно 5% вес./вес. По одному конкретному варианту фармацевтический состав содержит ВНА, ВНТ или РС в количестве от примерно 0,02 до примерно 1% и динатрий-ЕБТА, лимонную кислоту или моногидрат лимонной кислоты в количестве от примерно 2 до примерно 5%. Согласно предпочтительному варианту фармацевтический состав включает ВНА в количестве около 0,05% вес./вес.
Фармацевтические составы по изобретению, описанные выше, готовят путем смешения вместе дапаглифлозина или пропиленгликоль-гидрата дапаглифлозина и одного или более желаемых эксципиентов, описанных выше, в любом желаемом порядке с получением исходного гранулята и наполнения капсул этим гранулятом или формования таблеток из желаемого количества исходного гранулята. Исходный гранулят, капсулы и таблетки по изобретению могут быть приготовлены различными способами при различном порядке добавления эксципиентов. Полезность этих составов не ограничена конкретной лекарственной формой или способом приготовления. Например, таблетки из исходного гранулята можно изготовить методом мокрого гранулирования, сухого гранулирования, путем прямого смешения или любым другим фармацевтически приемлемым способом, описанным в данной заявке или известным из уровня техники.
Фармацевтические составы по изобретению могут быть в любой упаковке, которая способствует стабильности состава. Например, можно применять герметичные флаконы из полиэтилена высокой плотности (НБРЕ), содержащие десиккант, гель двуокиси кремния, или алюминиевый блистер со слоем РУС. Применение такой упаковки позволяет контролировать нежелательное окисление продукта при комнатной температуре.
Ниже приведены примеры некоторых вариантов составов в виде таблеток и капсул.
Таблица I
Состав таблетки и капсулы
Компонент Возможное содержание в % от веса таблетки или содержимого капсулы Предпочтительное содние в % от веса таблетки или содержимого капсулы
Дапаглифлозин или пропиленгликоль-гидрат дапаглифлозина 0,1-70% 0,1 -30%
Наполнитель / связующее 1-95% 10-85%
Безводная лактоза 0-95% 20 - 75 %
Микрокристаллическая целлюлоза 0-95 % 20 - 75%
Предварит, желатинизированный крахмал 0-95 % 10-75 %
Дезинтегрант 0-20 % 0,25-10%
Натриевая соль кроскармеллозы 0-20% 2-10%
Кросповидон 0-12% 4-10%
Натриевая соль гликолята крахмала 0-20% 2-10%
Смазочный агент 0,1-5% 0,2 - 2 %
Стеарат магния 0,1-5% 0,2 - 2 %
Агент против слипания / агент для скольжения Тальк, двуокись кремния 0-10% 1-10%, более предпочтительно 1 - 4 %
- 6 020288
Внешний защитный слой покрытия % от веса таблетки или содержимого капсулы % от веса таблетки или содержимого капсулы
Полимер и возможные пластификатор (-ы), антиадгезионный агент (-ы), агент (-ы) для скольжения и краситель (-и) 0,5-50% 1 -5 %
Таблица II
Состав гранулята (% вес./вес.) для таблеток и капсул
Ингредиент Количество % вес Предпочтительно е количество % вес
Дапаглифлозин или его пропиленгликольгидрат 0,1 -40 0,1 - 10
Микрокристаллическая целлюлоза 8- я. 8· 5.
Безводная лактоза 0-50 10-30
Кросповидон 1-15 3-10
Двуокись кремния 0-6 0,5-4
Стеарат магния 0,0 - 4,0 0,5-2,0
д. 8. относится к количеству, достаточному для получения 100% вес./вес. исходного гранулята.
Пленочное покрытие для капсул или таблеток по табл. II содержит, например, поливиниловый спирт (РУЛ), двуокись титана, полиэтиленгликоль, тальк и краситель.
Таблетки или капсулы различной концентрации (0,1-50 мг) можно изготовить из различного количества исходного гранулята.
Фармацевтический состав в виде таблетки может быть получен способом, включающим стадии:
а) смешения неактивных ингредиентов с лекарством (дапаглифлозин или пропиленгликоль-гидрат дапаглифлозина) с применением комбинации стадий смешения и размалывания;
б) формования гранул;
в) сушки и/или просеивания гранул;
г) смешения гранул и
д) формования полученной смеси г) с получением таблеток.
По одному из вариантов стадия а) способа предусматривает применение оборудования для измельчения и/или рассева. По одному из вариантов гранулы на стадии б) способа получают методом сухого гранулирования, мокрого гранулирования или прямого сжатия. По одному из вариантов гранулы получают путем сухого гранулирования. По одному из вариантов гранулы на стадии г) процесса смешивают с добавкой для таблетирования или со смазочным агентом и наполнителем.
Фармацевтический состав в виде капсулы можно получить способом, включающим стадии:
а) смешения неактивных ингредиентов с лекарством с применением комбинации стадий смешения и размалывания;
б) формования гранул;
в) сушки и/или просеивания гранул;
г) заполнения гранулами капсул.
По одному из вариантов стадия а) способа предусматривает применение оборудования для измельчения и/или рассева. По одному из вариантов гранулы на стадии б) способа получают методом сухого гранулирования, мокрого гранулирования или прямого сжатия. По одному из вариантов гранулы получают путем сухого гранулирования.
Дапаглифлозин в виде его пропиленгликоль-гидрата ((8)-форма и (К)-форма) может быть получен способом, описанным в заявке США № 11/765481, поданной 28 июня 2007 г., в патенте США № 20080004336 А1 и в предварительной заявке США № 60/817118, поданной 28 июня 2006 г.
- 7 020288
Например, (8)-пропиленгликоль-гидрат дапаглифлозина (соединение 1а) может быть получен следующим образом: берут соединение А (полученное, как описано в заявке США № 10/745075, поданной 23 декабря 2003 г., примеры 17-20) формулы А
обрабатывают соединение А спиртовым растворителем, таким как метанол или этанол, и водным основанием, таким как гидроокись натрия, и водой, если необходимо, в инертной атмосфере и при повышенной температуре, если необходимо; добавляют кислоту, такую как соляная кислота, для нейтрализации реакционной смеси с получением соединения I формулы
обрабатывают реакционную смесь, содержащую соединение I, органическим растворителем, таким как метил-трет.бутиловый эфир, алкилацетатом, таким как этилацетат, метилацетат, изопропилацетат или бутилацетат, и (8)-пропиленгликолем; возможно добавлять затравку (8)-пропиленгликоль-гидрата 1а (8С-3) к смеси с образованием (8)-пропиленгликоль-гидрата дапаглифлозина, соединение 1а (форма 8С-3).
В другом примере пропиленгликоль-гидрат дапаглифлозина может быть получен способом, включающим стадию восстановления соединения формулы В
для удаления метоксильной группы; обработки соединения В восстановителем, таким как триэтилсилилгидрид, и активатором, который является кислотой Льюиса, такой как ВЕ3-Е12О, и органическим растворителем, таким как ΟΗ3ΟΝ. и водой; выделения соединения формулы I
и обработки соединения I (8)-пропиленгликолем в присутствии растворителя, такого как трет.бутилметиловый эфир, и, возможно, зародышами соединения I; ((8)-пропиленгликоль-гидратом дапаглифлозина) с образованием суспензии кристаллов соединения I; ((8)-пропиленгликоль-гидрата дапаглифлозина).
Описанный выше способ осуществляют в одном реакционном сосуде, что сводит к минимуму образование промежуточных соединений, приводит к повышению выхода и преимущественному образованию конечного кристаллического соединения I; ((8)-пропиленгликоль-гидрата дапаглифлозина).
При проведении способа получения соединения I; (8)-пропиленгликоль применяется в мольном отношении к соединению I, равном от примерно 0,9:1 до примерно 1,5:1. По одному из вариантов (8)
- 8 020288 пропиленгликоль применяют в мольном отношении к соединению I, равном от примерно 0,98:1 до примерно 1,2:1.
(К)-Пропиленгликоль-гидрат дапаглифлозина (соединение 1Ь) может быть получен с применением следующих стадий: берут соединение А (полученное, как описано в заявке США № 10/745075, поданной 23 декабря 2003 г., примеры 17-20), формулы А
обрабатывают соединение А спиртовым растворителем, таким как метанол или этанол, и водным основанием, таким как гидроокись натрия, и водой, если необходимо, в инертной атмосфере и при повышенной температуре, если необходимо; добавляют кислоту, такую как соляная кислота, для нейтрализации реакционной смеси с получением соединение I формулы
обрабатывают реакционную смесь, содержащую соединение I, органическим растворителем, таким как метил-трет.бутиловый эфир, алкилацетатом, таким как этилацетат, метилацетат, изопропилацетат или бутилацетат, и (К)-пропиленгликолем; можно добавлять затравку (К)-пропиленгликоль-гидрата, соединение 1Ь (8Ό-3), к смеси с образованием (К)-пропиленгликоль-гидрата дапаглифлозина, соединение 1Ь (форма 8Ό-3)
Активность дапаглифлозина или пропиленгликоль-гидрата дапаглифлозина может быть определена с применением, например, системы анализов, описанных ниже или других известных методов анализа.
мРНК последовательность для 8СЬТ2 человека (СеиВаик #М95549) клонируется путем обратной транскрипции и амплификации из мРНК почки человека с применением стандартных методов молекулярной биологии. кРНК последовательность стабильно трансфицируется в клетке СНО, и клоны испытываются на активность 8СЬТ2, в основном, как описано Руап е! а1., НК-2: ап нптоПаКхеб ргох1та1 !иЬи1е ерййейа1 се11 1те £гот погта1 абиН йитап Ибпеу, К1бпеу 1п1егпа1юпа1, 45: 48-57 (1994). Оценка ингибирования активности 8СЬТ2 в клонально отобранной клеточной линии осуществляется, в основном, как описано Руап е! а1. (1994), со следующими модификациями. Клетки выращивают в течение 2-4 дней в 96луночных планшетах до 75000 или 30000 клеток/лунку в питательной смеси Р-12 (Нат'к Р-12), 10%-й фетальной телячьей сыворотки, 300 мкг/мл Сепейст и пенициллин-стрептомицин. В момент слияния клетки промывают дважды 10 мМ НереУТгй. рН 7,4, 137 мМ Ν-метил-О-глюкамина, 5,4 мМ КС1, 2,8 мМ СаС12, 1,2 мМ Мд8О4. Затем клетки инкубируют с 10 мкМ [14С] АМС и 10 мкМ ингибитора (конечная концентрация ΌΜ8Ο=0,5%) в 10 мМ Нерек/Ттщ, рН 7,4, 137 мМ №С1, 5,4 мМ КС1, 2,8 мМ СаС12, 1,2 мМ Мд8О4 при температуре 37°С в течение 1,5 ч. Определение поглощения обрывают ледяным 1Х РВ8, содержащим 0,5 мМ флорицина, затем клетки встряхивают в течение 1 ч и затем количественно определяют [14С] АМС (глюкозный аналог α-метил-Э-глюкопиранозид) с помощью сцинтилляционного счетчика ТорСоип!. Контрольные опыты проводят с Νη(.Ί и без него. Для определения величины ЕС50 используют 10 концентраций ингибитора (дапаглифлозина) с интервалами 2 1од в соответствующем интервале ответа
- 9 020288 и определяют величину 3 раза.
Фармацевтические составы по изобретению, содержащие дапаглифлозин или его пропиленгликольгидрат, обладают активностью, так как ингибитор натрийзависимых транспортеров глюкозы, обнаруженный в кишечнике и почке млекопитающих, является селективным ингибитором активности почечного 8СБТ2 и, следовательно, его можно применить при лечении болезней или расстройств, связанных с активностью 8СБТ2.
Соответственно, фармацевтические составы на основе дапаглифлозина или его пропиленгликольгидрата по изобретению можно вводить млекопитающим, предпочтительно людям, для лечения различных состояний и расстройств, связанных с активностью 8СЬТ2, включая, без ограничения, лечение или задержку развития или начало диабета (включая диабет типа I и типа II, ухудшенную переносимость глюкозы, устойчивость к инсулину и осложнения при диабете, такие как нефропатия, ретинопатия, нейропатия и катаракты), гипергликемии, гиперинсулинемии, гиперхолестеринемии, дислипидемии, повышенных уровней свободных жирных кислот или глицерина в крови, гиперлипидемии, гипертриглицеридемии, ожирения, для заживления ран, от тканевой ишемии, атеросклероза и повышенного давления. Составы по изобретению можно также применять для увеличения уровня липопротеина высокой плотности (НЭЬ) в крови. Кроме того, состояния, болезни и нарушения, называемые синдромом X или метаболическим синдромом, определенные подробно в 1ойапи88оп, I. СИи. Епбосппо1. Ме1аЬ. 82, 727-34 (1997), также можно лечить с применением составов по изобретению.
Составы по изобретению в виде капсул или таблеток, содержащих дапаглифлозин или пропиленгликоль-гидрат дапаглифлозина, можно вводить в дозах от примерно 0,1 до примерно 750 мг в день в виде единичных или разделенных доз или множественных доз, которые вводятся 1-4 раза в день. По одному из вариантов составы по изобретению в виде капсул или таблеток, содержащих дапаглифлозин или пропиленгликоль-гидрат дапаглифлозина, можно вводить в дозах от примерно 0,2 до примерно 600 мг в день в виде единичных или разделенных доз или множественных доз, которые вводятся 1-4 раза в день. По другому варианту составы по изобретению в виде капсул или таблеток, содержащих дапаглифлозин или пропиленгликоль-гидрат дапаглифлозина, можно вводить в дозах от примерно 0,5 до примерно 100 мг в день в виде единичных или разделенных доз или множественных доз, которые вводятся 1-4 раза в день.
Данное изобретение включает фармацевтические составы, содержащие в качестве активного ингредиента терапевтически эффективное количество дапаглифлозина или пропиленгликоль-гидрата дапаглифлозина, одного или в сочетании с фармацевтическим носителем или разбавителем, как описано выше. Составы по изобретению можно применять для отдельного лечения или в комбинации с одним или несколькими другими терапевтическими агентами в одной дозированной форме (фиксированная доза) или в виде отдельных лекарственных форм.
Другие терапевтические агенты, пригодные для комбинирования с составами по изобретению, включают, без ограничения, известные терапевтические агенты, используемые при лечении упомянутых выше расстройств, связанных с активностью 8СБТ2. включая антидиабетические агенты, антигипергликемические агенты, гиполипидемические агенты или агенты, снижающие содержание липидов, агенты от ожирения, гипотензивные средства и подавители аппетита.
Примеры подходящих антидиабетических агентов, применяемых в комбинации с составами по изобретению, включают, без ограничения, бигуаниды (например, метформин или фенформин), ингибиторы глюкозидазы (например, акарбозу или миглитол), инсулины (включая стимуляторы инсулина или сенсибилизаторы инсулина), меглитиниды (например, репаглинид), сульфонилмочевины (например, глимепирид, глибурид, гликлазид, хлорпропанид и глипизид), комбинации бигуанида/глибурида (например, С1исоуапсе®), тиазолиндионы (например, троглитазон, росиглитазон и пиоглитазон), агонисты РРАК-альфа, агонисты РРАК-гамма, двойные агонисты РРАК-альфа/гамма, ингибиторы гликогенфосфорилазы, ингибиторы белка, связывающего жирные кислоты (аР2), глюкагонподобный пептид-1 (СЬР-1) и другие агонисты рецептора СЬР-1 и ингибиторы дипептидилпептидазы IV.
Другие подходящие тиазолиндионы включают, без ограничения, МСС-55 (описанный в патенте США № 5594016, МбзиЫзЫ), фараглитазар (СБ262570, С1ахо-Ае11соте), энглитазон (СР-68722, РПхег) или дарглитазон (СР-86325, РПхег: исаглитазон, МИЛоИпюп апб 1ойп8оп), реглитазар (1ТТ-501, 1РХТ/Р11агшас1а апб ир)ойп), ривоглитазон (К.119702, 8апкуо/АЬ), лираглутид (NN-2344, Όγ. Кеббу/ΝΝ) и (2)-1,4-бис-4-[(3,5-диоксо-1,2,4-оксадиазолин-2-ил-метил)]феноксибутен-2-ен (ΥΜ-440, УатапоисЫ).
Примеры агонистов РРАК-альфа, агонистов РРАК-гамма и двойных агонистов РРАК-альфа/гамма включают, без ограничения, мураглитазар, пелиглитазар, тесаглитазар АК-Н039242 (А81га/2епеса), СА501516 (С1ахо-Ае11соте), ККР297 (Куогт Мегск), а также соединения, описанные Мигакат1 е! а1., А №уе1 [пыбш 8еп8Юхег АсБ Аз а Сойдапб Гог Регох18оте РгойГегабоп - Асбуа1еб КесерЮг А1рйа (РРАК а1рйа) апб РРАК датта. ЕГГес! оп РРАК а1рйа Асбуабоп оп АЬпогта1 Ыр1б Ме1аЬоЙ8т т Ыуег оГ 2искег Рабу Ка1з, 1А1Ье1ез 47, 1841-1847 (1998); АО 01/21602, и в патенте США № 6414002, и в патенте США № 6653314, содержание которых включено полностью в качестве ссылки в данную заявку, при применении доз, указанных в этих публикациях. По одному из вариантов соединения, указанные в этих ссылках как предпочтительные, являются предпочтительными для применения по изобретению.
- 10 020288
Подходящие ингибиторы аР2 включают, без ограничения, соединения, описанные в заявке США № 09/391053, поданной 7 сентября 1999 г., и в патенте США № 6548529, содержание которых включено полностью в качестве ссылки в данную заявку; применяемые дозы указаны в этих ссылках.
Подходящие ингибиторы ΌΡΡ4 включают, без ограничения, ингибиторы, описанные в заявках АО 099/38501, АО 099/46272, АО 099/67279 (ΡΚΟΒΙΘΌΚυΟ), АО 099/67278 (ΡΒΟΒΙΟΌΒϋΟ), АО 099/61431 (ΡΒΟΒΙΘΌΚυΟ), ΝνΡ-ΌΡΡ728Α (1-[[[2-[(5-цианопиридин-2-ил)амино]этил]амино]ацетил]-2-циано-(8)пирролидин) (Νονατίίδ), описанный Нидйев е! а1., ВюсЬетзйу, 38 (36), 11597-11603, 1999, Т8Б-225 (триптофил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-карбоновую кислоту), описанную Уатайа е! а1., Вюогд. апй Мей. СНет. Ьей. 8 (1998), 1537-1540, 2-цианопирролидиды и 4-цианопирролидиды, описанные Λ81ι\\όγ11ι е! а1., Вюогд. апй Мей. СНет. Ье!!., νοί. 6, N 22, р.р. 1163-1166 апй 2745-2748 (1996), соединение, описанное в заявке США № 10/899641, заявке АО 01/68603 и в патенте США № 6395767; можно использовать дозы, указанные в этих ссылках; все эти источники включены полностью в качестве ссылок в данную заявку. По одному из вариантов ингибитором ΌΡΡ4 является саксаглиптин.
Другие подходящие меглитиниды включают натеглинид (ΝονηΟίδ) или КАО 1229 (ΡΕ/Κίδ^ί).
Примеры подходящих антигипергликемических агентов для применения в комбинации с составами по изобретению включают, без ограничения, глюкагонподобный пептид-1 (ΟΕΡ-1), такой как ΟΕΡ-1 (1-36) амид, ΟΕΡ-1 (7-36) амид, ΟΕΡ-1 (7-37) амид (описанные в патенте США № 5614495, включенном полностью в качестве ссылки в данную заявку), а также эксенатид (АтуНи/ЬШу), ЬУ-315902 (ЬШу), МК-0431 (Мегск), лираглютид (ΝονοΝοτΦδ^, ΖΡ-10 (2еа1аий Ρйа^тасеиί^са18 А/8), С1С-1131 (СофисНет 1пс.) и соединения, описанные в заявке АО 03/033671, включенной полностью в качестве ссылки в данную заявку.
Примеры подходящих гиполипидемических агентов/агентов, снижающих содержание липидов, для применения в комбинации с составами по изобретению включают один или более ингибиторов МТΡ, ингибиторов НМС С'оА-редуктазы. ингибиторов сквален-синтазы, производные фибриновой кислоты, ингибиторы АСАТ, ингибиторы липоксигеназы, ингибиторы абсорбции холестерина, ингибиторы №1'/желчная кислота котранспортера, позитивные регуляторы активности рецептора ЬОЬ, секвестранты желчных кислот, белок переноса холестериновых эфиров (например, ингибиторы ΟΕΤΡ, такие как торцетрапиб ^Ρ-529414, ΡΠ/ег) и 1ТТ-705 (Актов ΡНа^та), агонисты ΡΡΑΒ (как указано выше) и/или никотиновую кислоту и ее производные. Гиполипидемический агент может быть позитивным регулятором активности рецептора ЬО2, таким как 1-(3Н)-изобензофуранон-3-(13-гидрокси-10-оксотетрадецил-5,7диметокси- (МО-700, ТаЫю Ρйа^тасеи!^са1 Ь!й.) и холестан-3-ол-4-(2-пропенил)-(3а,4а,5а)- (ЬУ 295427, Ε1ί ЬШу). Предпочтительные гиполипидемические агенты включают, например, правастатин, ловастатин, симвастатин, аторвастатин, флувастатин, церивастатин, атавастатин и росувастатин (ΖΌ-4522).
Примеры ингибиторов МΤΡ, которые можно применять, как описано выше, включают, без ограничения, соединения, описанные в патентах США №№ 5595872, 5739135, 5712279, 5760246, 5827875, 5885983 и 5962440, все эти патенты включены полностью в качестве ссылки в данную заявку.
Примеры ингибиторов НМС СοΑ-редуктазы, которые можно применять в комбинации с составами по изобретению, включают, без ограничения, мевастатин и родственные соединения, описанные в патенте США № 3983140, ловастатин (мевинолин) и родственные соединения, описанные в патенте США № 4231938, правастатин и родственные соединения, такие как описанные в патенте США № 4346227, симвастатин и родственные соединения, описанные в патентах США №№ 4448784 и 4450171. Другие подходящие ингибиторы НМС СοΑ-редуктазы включают, без ограничения, флувастатин, описанный в патенте США № 5354772, церивастатин, описанный в патентах США №№ 5006530 и 5177080, аторвастатин, описанный в патентах США №№ 4681893, 5273995, 5385929 и 5686104, атавастатин (N^88аи/8аикуο нисвастатин (ΝΚ-104)), описанный в патенте США № 5011930, росувастатин (8й^οηοду-Α8!^а/Ζеηеса (ΖΌ-4522)), описанный в патенте США № 5260440, и родственные статины, описанные в патенте США № 5753675, пиразольные аналоги производных мевалонолактона, описанные в заявке АО 86/03488, 6-[2(замещенный пирол-1-ил)алкил]пиран-2-оны и их производные, описанные в патенте США № 4647576, 8еаг1е'в 8С-45355 (производные 3-замещенной пентандионовой кислоты) дихлорацетат, имидазольные аналоги меванолактона, описанные в заявке АО 86/07054, производные 3-карбоокси-2-гидроксипропанфосфоновой кислоты, описанные, например, в патенте Франции № 2596393, 2,3-дизамещенный пиррол, производные фурана и тиофена, описанные, например, в заявке ЕР 0221025, нафтильные аналоги меванолактона, описанные в патенте США № 4686237, октагидронафталины, такие как описанные в патенте США № 4499289, кетоаналоги мевинолина (ловастатина), описанные например, в заявке ЕР № 0142146 А1, и производные хинолина и пиридина, описанные, например, в патентах США №№ 5503219 и 5691322. Все указанные выше источники полностью включены в качестве ссылок в данную заявку. Кроме того, соединения фосфиновой кислоты, пригодные для ингибирования НМС СοΑ-редуктазы, описанные, например, в СВ 2205837, также можно применять в комбинации с составами по изобретению.
Примеры ингибиторов сквален-синтазы, пригодные для применения по изобретению, включают, без ограничения, α-фосфоносульфонаты, описанные в патенте США № 5712396, описанные ВШег е! а1., 1. Мей. СНет., 1988, νοί. 31, N 10, р.р. 1869-1871, включая изопреноид(фосфинилметил)фосфонаты, а также другие известные ингибиторы сквален-синтазы, например описанные в патентах США №№ 4871721 и 4924024 и в публикации ВШег 8.А., №иеп8сктапйег, К., Ροир^рοт. М.М, апй ΡοιιΙΟγ С.Э., Сиггеп!
- 11 020288
Р11агтассиПса1 Эсмдп. 2, 1-40 (1996).
Другие ингибиторы сквален-синтазы включают терпеноид-пирофосфаты, описанные Р. Θήίζ бе Моп1е11апо е( а1., 1. Меб. СНет., 1977, 20, 243-249; аналог А фарнезилдифосфата и аналоги пирофосфата пресквалена (Р80-РР), например описанные Согеу апб Уо1ап1е, 1. Ат. СНет. 8ос., 1976, 98, 1291-1293; фосфинилфосфонаты, описанные Мс.С1агб, В.А. е( а1., Ч.А.С.8., 1987, 109, 5544, и циклопропаны, описанные Саркоп Т.Ь., РЮ б188ебабоп, Чипе, 1987, Ьер1. Меб. СНет. и оГ ЫаН, АЬ8бас(, ТаЬ1е оГ Соп(еп(8, р.р. 16, 17, 40-43, 48-51, 8иттагу. Все эти указанные выше источники включены полностью в качестве ссылок в данную заявку.
Примеры производных фибриновой кислоты, используемых в комбинации с составами по изобретению, включают, без ограничения, фенофибрат, гемфиброзил, клофибрат, безафибрат, ципрофибрат, клинофибрат и т.п., пробукол и родственные соединения, описанные, например, в патенте США № 3674836, секвестранты желчных кислот, такие как холестирамин, колестипол и 0ЕАЕ-8ер11абех (8есНо1ех®, Ро1юех1бе®), а также липостабил (ВНопе-Рои1епс), Είδηί Е-5050 (производные Ν-замещенного этаноламина), имаксинил (НОЕ-402), тетрагидролипстатин (ТНЕ), истигмастанилфосфорилхолин (8РС, ВосНе), аминоциклодекстрин (ТапаЬе 8е1уок1), АрпотоЮ Аб-814 (производное азулена), мелинамид (8итйото), 8апбоζ 58-035, Атепсап СуапатЧб СЬ-277082 и СЬ-283546 (дизамещенные производные мочевины), никотиновую кислоту, аципимокс, ацифран, неомицин, п-аминосалициловую кислоту, аспирин, поли(диаллилметиламина) производные, такие как описанные в патенте США № 4759923, четвертичный амин поли(диаллилдиметиламмонийхлорид) и ионены, такие как описанные в патенте США № 4027009, и другие известные агенты, снижающие уровень холестерина в сыворотке. По одному из вариантов производное фибриновой кислоты является пробуколом или гемфиброзилом. Все указанные публикации включены в данную заявку полностью в качестве ссылок.
Примеры ингибиторов АСАТ, которые можно применять в комбинации с составами по изобретению, включают, без ограничения, соединения, описанные в Огид8 оГ (Не Еи(иге, 24, 9-15 (1999) (Ауа8ЙшЬе); ТНе АСАТ 1пН1Ьйог, С1-1001 18 еГГесбуе ш(Не ргеуепбоп апб гедгеккюп оГ аогбс Га((у к(геак агеа ш Нат8(ег8, №со1ок1 е( а1., А(йего8с1его818 (8Наппоп, ^е^ (1998), 137 (1), 77-85; ТНе рйагтасо1одюа1 ргоГЛе оГ ЕСЕ 27677: а поуе1 АСАТ шЫЬйог \\Ы1 ро(еп( Нуро11р1бетю асбуйу теб1а(еб Ьу 8е1есбуе 8иррге88юп оГ (Не Нерабс 8есге(юп оГ АроВ100-соп(аттд 11рорго(ет, СЮШ, С1апсаг1о, Сагбюуа8с. Эгид Веу. (1998), 16 (1), 16-30; ВР 73163: а ЬюауайаЫе а1ку18и1Г^пу1б^рНепу1^т^баζо1е АСАТ 1пЫЬйог, 8ιηί11ι, С., е( а1., Вюогд. Меб. СНет. Ьеб. (1996), 6 (1), 47-50; АСАТ 1пН1Ьйог8: рйу8ю1одю тесйап18т8 Гог Нуро11р1бетЧс апб апба(Него8с1егобс асбу1бе8 т ехребтеп(а1 ашта18, Кгаи8е е( а1., Ебйог(8): ВиГГо1о, ВоЬег( В., 1г.; НоШпдег, МаппГгеб А., бтПаттайоп: Меб1а(ог8 Ра(Нтеау8 (1995), 171-98, РиЬ118Нег: СВС, Воса Ва(оп, Е1а.; АСАТ шН1Ьйог8: ро(епс1а1 ап(1-а(Него8с1егобс адеп(8, 8118коую е( а1., Сигг. Меб. СНет. (1994), 1 (3), 204-25; 61ЫЬйог8 оГ асу1-СоА: сЫо1е8(го1 О-асу1 (гап8Гега8е (АСАТ) а8 Нуросй1о1е8(е^о1ет^с адеп(8. ТНе Пг8( \та1ег8о1иЬ1е АСАТ 1пН1Ьйог М(Н 11р1бгеди1абпд асбуйу. IпН^Ь^(о^8 оГ асу1-СоА: сН1о1е8(го1 асу1-(гап8Гега8е (АСАТ). Оеуе1ортеп1 оГ а 8ебе8 оГ 8иЬ8(йи(еб N-рНепу1-N'-[(1-рНепу1сус1ореп(у1)те(у1]и^еа8 тейН епНапсеб 11урос1ю1е81его1ет1с асбуйу, 8(ои( е( а1., СНет(гас(8: Огд. СНет. (1995), 8 (6), 359-62, ог Т8-962 (Та18Но РНагтасеибса1 Со. Ь(б.). Все указанные публикации включены полностью в данную заявку в качестве ссылок.
Примеры подходящих ингибиторов абсорбции холестерина, применяемых в комбинации с составами по изобретению, включают, без ограничения, 8СН 48461 (8сНег1пд-Р1оидН), а также соединения, описанные в А(Него8с1его818 115, 45-63 (1995) и в Ч. Меб. СНет. 41, 973 (1998); эти источники включены полностью в качестве ссылок в данную заявку.
Примеры подходящих ингибиторов №'/желчная кислота-транспортеров, применяемых в комбинации с составами по изобретению, включают, без ограничения, соединения, описанные в Όγι.ι§8 ш (Не Еи(иге, 24, 425-30 (1999); эта статья полностью включена в качестве ссылки в данную заявку.
Примеры ингибиторов липоксигеназы включают, без ограничения, ингибиторы 15-липоксигеназы (15-ЬО), такие как производные бензимидазола, описанные, например, в АО 97/12615, ингибиторы (15ЬО), описанные, например, в АО 97/12613, изотиазолоны, описанные, например, в АО 96/38144, и ингибиторы (15-ЬО), описанные, например, в 8епбоЬгу е( а1. Айепиабоп оГ б1е(-тбисеб а(йе^08с1е^08^8 т гаЬЬЙ8 М(Н а ЫдЫу 8е1есбуе 15-йрохудепа8е 1пН1Ьйог 1асктд 81дшПсап1 апбохЧбап( ргорегбе8, Вб(. Ч. РНагтасо1оду (1997) 120, 1199-1206, и СогтсеШ е( а1., 15-Ь1рохудепа8е апб 1(8 Iпй^Ь^(^оп: А №ус1 ТНегареибс Тагде( Гог Уа8си1аг О18еа8е, Сиггеп( Рйа^тасеи(^са1 Ое81дп, 1999, 5, 11-20. Все эти источники полностью включены в данную заявку в качестве ссылок.
Примеры подходящих гипотензивных средств для применения в комбинации с составами по изобретению, включают, без ограничения, бета-адренергические блокаторы, блокаторы кальциевых каналов (Ь-типа и Т-типа, например, дилтиазен, верапамил, нифедипин, амлодипин и мибефрадил), диуретики (например, хлортиазид, гидрохлортиазид, флуметиазид, гидрофлуметиазид, бендрофлуметиазид, метилхлортиазид, трихлорметиазид, политиазид, бензтиазид, трикринафен этакриновой кислоты, хлорталидон, фуросемид, мусолимин, буметанид, триамтренен, амилорид, спиронолактон), ингибиторы ренина, ингибиторы АСЕ (например, каптоприл, зофеноприл, фосиноприл, эналоприл, цераноприл, цилазоприл, делаприл, пентоприл, квинаприл, рамиприл, лизиноприл), агонисты АТ-1 рецепторов (например, лозартан,
- 12 020288 ирбесартан, валсартан), антагонисты ЕТ рецептора (например, ситакссентан, атрсентан и соединения, описанные в патентах США №№ 5612359 и 6043265), двойной антагонист ЕТ/А11 (например, соединения, описанные в νΟ 00/01389), ингибиторы нейтральной эндопептидазы (ΝΕΡ), ингибиторы вазопепсидазы (двойные ингибиторы ΝΕΡ-АСЕ) (например, омапатрилат и гемопатрилат) и нитраты. Все эти источники полностью включены в качестве ссылок в данную заявку.
Примеры агентов от ожирения, подходящих для применения в комбинации с составами по изобретению, включают, без ограничения, бета-3-адренергические агонисты, ингибиторы липазы, ингибиторы обратного поглощения серотонина (и допамина), бета-тироидный рецептор, агонисты 5НТ2С (такие, как Агепа ΑΡΌ-356); антагонисты МСНР1 (такие, как 8упарИс 8ΝΑΡ-7941 и Такеба Т-226926), агонисты рецептора меланокортина (МС4Р), антагонисты рецептора меланин-концентрирующего гормона (МСНР) (такие, как 8упарбс 8ΝΛΡ-7941 и Такеба Т-226926), модуляторы рецептора галанина, антагонисты орексина, агонисты ССК, антагонисты ΝΡΥ1 или ΝΡΥ5, модуляторы ΝΡΥ2 или ΝΡΥ4, агонисты кортикотропинвысвобождающего фактора, модуляторы рецептора-3 гистамина (Н-3), ингибиторы 11-бета-Н8Б-1, модуляторы рецептора адинопектина, ингибиторы или высвобождающие агенты ингибиторов обратного поглощения моноамина, цилиарные нейтрофические факторы (СИТБ, такой как ΑΧΟΚΙΝΕ® Редепегоп). ΒΌΝΕ (нейтрофический фактор мозга), лептин и модуляторы рецептора лептина, антагонисты рецептора каннабиноида-1 (такие, как 8К-141716 (8апоТ1) или 8ЬУ-319 (8о1уау)) и аноректические средства.
Бета-3-адренергические агонисты, применяемые в комбинации с составами по изобретению, включают, без ограничения, ΑΙ9677 (Такеба/Лаштрроп), Б750355 (Мегск), СΡ 331648 (ΡΠ/ег) или другие известные бета-3-агонисты, например описанные в патентах США №№ 5541204, 5770615, 5491134, 5776983 5488064, включенных полностью в данную заявку в качестве ссылок.
Примеры ингибиторов липазы, которые можно применять в комбинации с составами по изобретению, включают, без ограничения, орлистат и АТЬ-962 (Айхуте).
Ингибиторы обратного поглощения серотонина (и допамина) включают, без ограничения, ВУТ-933 (Вюуйтит), сибутрамин, топирамат (ЗоИпкоп апб 1о11п5оп) и аксокин (Редепегоп).
Примеры бета-соединений тироидного рецептора, которые можно применять в комбинации с составами по изобретению, включают, без ограничения, лиганды тироидного рецептора, такие как описанные в νΟ 97/21933 (И. Са1 8Б), νΟ 99/00353 (КатоВю) и νΟ 00/039077 (КатоВю); эти заявки полностью включены в качестве ссылок в данную заявку.
Примеры ингибиторов обратного поглощения моноаминов, которые могут применяться в комбинации с составами по изобретению, включают, без ограничения, фенфлурамин, дексфенфлурамин, флуоксетин, пароксетин, сертралин, хлорфентермин, клофорекс, клортермин, пицилорекс, сибутрамин, дексамфетамин, фентермин, фенилпропаноламин и мазиндол.
Аноректические средства, которые могут применяться в комбинации с составами по изобретению, включают, без ограничения, топирамат (ЗоЫъоп апб ЗоИпкоп), дексамфетамин, фентермин, фенилпропаноламин и мазиндол.
Все указанные выше патенты и заявки на патент включены в данную заявку в качестве ссылок.
В тех случаях, когда составы по изобретению применяются в комбинации с другим(ими) терапевтическим(ими) агентом(ами), этот другой терапевтический(ие) агент(ы) можно использовать в количествах, например, указанных в Ρйу8^с^аи'8 Бекк ΚеΓе^еисе. а также в указанных выше патентах и заявках на патент, или известных специалисту и используемых этим специалистом.
Когда любой из составов по изобретению применяется в комбинации с другим терапевтическим(ими) агентом(ами), каждое из соединений в этой комбинации может вводиться одновременно или последовательно и в любом порядке, компоненты могут вводиться в отдельности или в виде фиксированной комбинации в терапевтически эффективных количествах, например в виде ежедневных доз. По одному из вариантов изобретения фиксированную комбинацию можно приготовить путем смешения сухого гранулята дапаглифлозина или пропиленгликоль-гидрата дапаглифлозина по изобретению и сухого гранулята другого терапевтического(их) агента(ов) и заполнения капсул желаемого размера, формы, цвета и т.д. этой смесью или формования таблеток путем сжатия этой смеси.
Хотя данное изобретение было описано со ссылками на его предпочтительные варианты, специалистам очевидно, что, не выходя за рамки и объем изобретения, определенный формулой изобретения, можно осуществить различные изменения формы и деталей изобретения. Должно быть ясно, что данное изобретение можно осуществить иначе, чем конкретно описано в приведенном выше описании и в примерах. Многочисленные модификации и изменения настоящего изобретения в свете описания к данной заявке входят в объем данного изобретения, определенный формулой изобретения.
Следующие ниже примеры приведены для более подробного описания изобретения. Эти примеры, которые отражают лучшую форму осуществления, иллюстрируют и не ограничивают изобретение.
Примеры
Следующие рабочие примеры иллюстрируют данное изобретение. Все температуры указаны в градусах Цельсия, если не указано иное.
Пример 1. Получение дапаглифлозина (соединение Ι).
Получение соединений формулы I, в общем, описано в патенте США № 6414126 и конкретно пока
- 13 020288 зано на схеме 1 и в примере 1 патента США № 5515117; обе эти ссылки включены в данную заявку в качестве ссылок. Стабильные формы соединений формулы I могут кристаллизоваться в виде сольватов (например, гидратов) или комплексов.
Пример 2А. Получение (8)-пропиленгликоль-гидрата дапаглифлозина (соединение 1а). Получение соединения формулы 1а описано и схематически отражено ниже.
Соединение А может быть получено в примере 1, часть Е патента США № 6515117.
В стеклянный реактор объемом 10 л, снабженный термопарой и отверстием для ввода азота, загружали МеОН (1,25 л), деионизированную воду (3,6 л) с последующим добавлением 50%-го водного раствора ΝαΟΗ (205,9 мл, 3,899 моль). Остаток раствора ΝαΟΗ в мерном цилиндре подавали вместе с водой (94 мл) в реакционный сосуд. Добавляли соединение А (503,11 г, 0,872 моль) и смесь перемешивали и нагревали до температуры ~68°С в течение 1,5 ч. Через час температуру в бане снижали от 80 до 70°С; внутренняя температура стала равной 65°С. По прошествии общего 3-часового периода НРЬС показала, что реакция завершена, АР соединения формулы I ~99,5. (НРЬС: колонка: УМС ΟΌδ-А (С-18) 83, 4,6x50 мм. Растворитель А: 0,2% водный раствор Н3РО4. Растворитель В: 90% СН3СК10% Н2О, в начале %В=0, конечное количество %В=100, время градиента: 8 мин, время задержки: 3 мин. Время остановки: 11,0 мин. Скорость истечения: 2,5 мл/мин. Длина волны УФ света: 220 нм.)
После охлаждения смеси до 25°С добавляли изопропилацетат (2,5 л). Смесь перемешивали в течение 10 мин, и затем отделяли водный слой (рН 12,5), и органический слой промывали водой (1 л). Во время этой промывки рН двухфазной системы доводили до 6,0 конц. НС1 (5,0 мл) и затем отделяли водный слой. Перед разделением фаз проводили нейтрализацию с целью предотвращения загрязнения продукта №1ОН. (8)-Пропиленгликольное соединение, полученное без нейтрализации, было слабо основным (рН 8,3 у суспензии, полученной при воздействии ультразвука в воде (~ 20 мг/мл)).
Органический слой собирали в отдельном сосуде. Реактор промывали водой (2 л), МеОН (2 л) и пропускали газообразный азот. Раствор соединения В загружали в реактор и вводили (8)-пропиленгликоль ((8)-РО) (67,03 г, 0,872 моль). Можно на этой стадии добавить затравочные кристаллы (8)-РО 1а. Затравочные кристаллы можно получить путем растворения соединения I в растворителе, таком как МТВЕ, и обработки полученного раствора (8)-пропиленгликолем, а также дальнейшей обработки, как описано выше, без применения затравки.
Мгновенная кристаллизация привела к получению густой суспензии. Через 1 ч перемешивания быстро в течение 10 мин добавляли циклогексан (2,5 л) и продолжали перемешивание в течение 21 ч. Продукт отфильтровывали через фильтровальную бумагу (^йа!таи #5, воронка Бюхнера диаметром 24 дюйма). Фильтрация была быстрой и заняла около 15 мин. Осадок на фильтре промывали смесью (1:1) МТВЕ/циклогексан (2x1 л) и сушили с отсасыванием в течение 0,5 ч. Твердый продукт помещали на поднос из пирекса и сушили под вакуумом (25 мм Нд) в печи при 25-30°С в течение 2 дней до тех пор, пока определение содержания воды К.Е. не показало образование моногидрата (3,6 вес.%). (8)-РО продукт 1а был получен (0,425 кг, выход 97%) в виде снежно-белого твердого вещества, т.пл. 71°С, ИРЬС АР 99,7 (НРЬС: подвижная фаза А: 0,05% ТЕА в Н2О. Подвижная фаза В: 0,05% ТЕА в САК Колонка: УМС Нубтокрйеге 4,6x150 (3 мк). Градиент: 30-90% В в течение 45 мин, удерживание 5 мин; затем возврат к 30% В и снова уравновешивание в течение 10 мин. Длина волны: 220 нм. Объем впрыска: 10 мкл. Температура: комнатная).
(К)-Форму дапаглифлозина можно получить, применяя эти же методы и заменив (8)-пропиленгликоль (Я)-пропиленгликолем.
Пример 2В. Получение (8)-пропиленгликоль-гидрата дапаглифлозина (соединение 1а).
Соединение 1а иначе может быть получено, как описано и показано схематически ниже.
- 14 020288
ОАс
1)4-4.5 экв.
Η1ΟΗΙ 3Ν раствор) метанол
70-75*0
□Н + 4 эка.
ИаОАс
Соединение А
Точная масса: 576,1 В Мол. вес: 577,02
С, 60,36; Н, 5,75: С!. 6,14: 0.27.73
1) Нейтрализация до рН - 7,5 с использованием 1N уксусной кислоты Ξ)изопропилацетат
3) (8)-(+)-1.2 пропандиол (1 экв.)
4) циклогексан
1а
С24Н35СЮ9
Точная масса: 502,20
Мол. вес: 502,98
С, 57,31; Н, 7,01; С1,7,05; 0,28,63 г соединения А загружали в реактор при комнатной температуре и нормальном давлении. В реактор добавляли 30 мл метанола и 49,75 мл 3Ν ΝαΟΗ и нагревали реакционную смесь до 80°С или с обратным холодильником и выдерживали примерно 2-3 ч для завершения реакции <0,5 АР. Смесь охлаждали до 20°С и нейтрализовали до рН 6,0-7,5, применяя 1Ν уксусную кислоту (~1 мл/г подачи).
Экстракция: продукт экстрагировали из реакционной смеси в 100 мл изопропилацетата, водную фазу отделяли, а органическую фазу промывали водой до величины проводимости <10 мС (~4 мл/г подачи). Водную фазу отделяли.
Кристаллизация: 2,8 г (1,05 экв.) (8)-(+)-1,2 пропандиол 96%+ добавляли к реакционной смеси. Добавляли затравку 0,1 г соединения I. Добавляли 160 мл циклогексана и охлаждали смесь до 5°С. Продукт перемешивали при 5°С по меньшей мере в течение 1 ч перед выделением.
Выделение и сушка: выделенный остаток промывали смесью 50/50 по объему изопропилацетат/циклогексан. Продукт сушили при 30°С в вакуумной печи в условиях полного вакуума. (Остаток считался сухим, когда КТ равнялась 3,6-4,1%).
Выход=84% (не скорректирован).
Степень чистоты=99,81 АР.
Содержание РО=15,1-15,8% (ОС).
Были приготовлены капсулы, содержащие ингибитор 8СБТ2 формы I (дапаглифлозин) или формы 1а ((8)-пропиленгликоль-гидрат дапаглифлозин), с дозами 2,5 мг (пример 3), 10 мг (пример 4) и 100 мг (пример 5) в виде твердых желатиновых капсул серого цвета размером #0 (2,5 и 10 мг) и размером #00 (100 мг).
Пример 3. Получение капсулы, содержащей 2,5 мг дапаглифлозина/пропиленгликоль-гидрата дапаглифлозина.
Получали 25,0 мг исходного гранулята, содержащего 10% дапаглифлозина/пропиленгликоль-гидрата дапаглифлозина, которым заполняли серую непрозрачную оболочку капсулы размером #0.
А. Исходный гранулят.
Ингредиент Количество (% вес/вес)
Дапаглифлозин или пропиленгликоль-гидрат дапаглифлозина
10,0 (или эквивалентное количество пропиленгликоль-гидрата дапаглифлозина)
Предварительно желатинизированный крахмал 15,0
- 15 020288
Микрокристаллическая целлюлоза 68,75
Натриевая соль гликолята крахмала 3,0
Двуокись кремния 2,0
Стеарат магния 1,25
Количество дапаглифлозина теоретически эквивалентно 81,29% пропиленгликоль-гидрата дапаглифлозина, поэтому можно использовать любой из них. Действительное количество дапаглифлозина зависит от чистоты. Микрокристаллическая целлюлоза является компенсирующим эксципиентом, количество которого может меняться в зависимости от действительного количества пропиленгликоль-гидрата дапаглифлозина и использованного стеарата магния. Предпочтительное количество стеарата магния равно 1,25% (вес./вес.). Оно может составлять 1,25-1,50% (вес./вес.).
Исходный гранулят части А и капсулы по примеру 3 были получены в соответствии со следующей методикой.
B. Методика получения исходного гранулята по примеру 3.
1. Рассев дапаглифлозина или пропиленгликоль-гидрата дапаглифлозина.
2. Рассев двуокиси кремния.
3. Смешение двуокиси кремния с дапаглифлозином или пропиленгликоль-гидратом дапаглифлозина в подходящем смесителе.
4. Рассев предварительно желатинизированного крахмала и микрокристаллической целлюлозы, если это необходимо.
5. Добавление ингредиентов со стадии 4 в подходящий смеситель.
6. Добавление смеси со стадии 3 к смеси со стадии 5 и смешение.
7. Рассев натриевой соли гликолята крахмала.
8. Добавление ингредиента со стадии 7 к смеси со стадии 6 и смешение.
9. Рассев смеси со стадии 8 и смешение.
10. Рассев части стеарата магния.
11. Добавление ингредиента со стадии 10 к смеси со стадии 9 и смешение.
12. Уплотнение смеси со стадии 11.
13. Измельчение уплотненной смеси со стадии 12.
14. Рассев оставшейся части стеарата магния.
15. Добавление ингредиента со стадии 14 к грануляту со стадии 13 и смешение.
C. Продукт по примеру 3: капсула 2,5 мг, содержащая дапаглифлозин/пропиленгликоль-гидрат дапаглифлозина.
1. Заполнение пустых оболочек капсул достаточным количеством исходного гранулята по примеру 3 (10,0% вес./вес.) (в виде несольватированной формы) с целью получения капсул, содержащих 2,5 мг.
2. Обеспыливание капсул.
Пример 4. Получение капсулы, содержащей дапаглифлозин/пропиленгликоль-гидрат дапаглифлозина, 10 мг.
A. Состав исходного гранулята.
Исходный гранулят был получен, как описано в примере 3А.
B. Методика получения исходного гранулята по примеру 4.
Получение исходного гранулята проводили, как описано в примере 3В.
C. Продукт по примеру 4: капсула 10 мг с дапаглифлозином.
1. Заполните оболочки капсул исходным гранулятом для капсул, полученным, как описано в примере 3, часть А, (10,0% вес./вес. в виде несольватированной формы) с целью получения капсул (10 мг).
2. Осуществите обеспыливание гранул.
3. Рассортируйте гранулы по весу.
Пример 5. Изготовление капсулы с дапаглифлозином/пропиленгликоль-гидратом дапаглифлозина, 100 мг.
Состав: 438,6 мг исходного гранулята на основе дапаглифлозина (пример 5, часть А) (22,8% вес./вес.), помещенного в непрозрачные гранулы серого цвета, размер #0.
А. Состав исходного гранулята.
Ингредиент Количество (% вес/вес)
Дапаглифлозин или пропиленгликоль-гидрат дапаглифлозина
22,8 (или эквивалентное количество пропиленгликоль-гидрата дапаглифлозина)
Предварительно желатинизированный крахмал 15,0
- 16 020288
Микрокристаллическая целлюлоза 55,95
Натриевая соль гликолята крахмала 3,0
Двуокись кремния 2,0
Стеарат магния 1,25
Количество дапаглифлозина теоретически эквивалентно 81,29% пропиленгликоль-гидрата дапаглифлозина, поэтому можно использовать любой из них. Действительное количество дапаглифлозина или пропиленгликоль-гидрата дапаглифлозина зависит от степени чистоты продукта. Микрокристаллическая целлюлоза является компенсирующим эксципиентом, количество которого может меняться в зависимости от действительного количества применяемого пропиленгликоль-гидрата дапаглифлозина и стеарата магния. Предпочтительное количество стеарата магния составляло 1,25% (вес./вес.). Можно вводить 1,25-1,50% (вес./вес.) стеарата магния.
Исходный гранулят части 5А и капсулы по примеру 5 были получены в соответствии со следующей методикой.
B. Методика получения исходного гранулята.
1. Рассев двуокиси кремния.
2. Смешение двуокиси кремния с дапаглифлозином или пропиленгликоль-гидратом дапаглифлозина в подходящем смесителе.
3. Рассев смеси со стадии 2 и затем снова смешение.
4. Рассев предварительно желатинизированного крахмала и микрокристаллической целлюлозы, если это необходимо.
5. Добавление ингредиентов со стадии 4 к смеси со стадии 3 и смешение.
6. Рассев натриевой соли гликолята крахмала.
7. Добавление ингредиента со стадии 6 к смеси со стадии 5 и смешение.
8. Рассев части стеарата магния.
9. Добавление ингредиента со стадии 8 к смеси со стадии 7 и смешение.
10. Уплотнение смеси со стадии 9.
11. Измельчение уплотненной смеси со стадии 10.
12. Рассев оставшейся части стеарата магния.
13. Добавление ингредиента со стадии 12 к грануляту со стадии 11 и смешение.
C. Продукт по примеру 5: капсула на основе дапаглифлозина/пропиленгликоль-гидрата дапаглифлозина, 100 мг.
1. Заполнение пустых оболочек капсул исходным гранулятом для капсул по примеру 5 (22,8% вес./вес. в виде несольватированной формы).
2. Обеспыливание капсул.
3. Сортировка капсул по весу.
Капсулы по примеру 3 (2,5 мг), по примеру 4 (10 мг) и по примеру 5 (100 г) применяли для лечения метаболических нарушений, включая ожирение.
Пример 6. Лечение метаболических расстройств.
Готовили оральный раствор (0,5 мг/мл) путем растворения дапаглифлозина или пропиленгликольгидрата дапаглифлозина в смеси с полиэтиленгликолем 400, ΝΓ и водой (И8Р или очищенная вода) 30:70% об./об. Оральный раствор был прозрачным и бесцветным.
Глюкозурическое действие пропиленгликоль-гидрата дапаглифлозина приводит к значительной потере калорий в моче по сравнению с известным ингибитором 8СЬТ2 (С8К 869682). Оценивались результаты косвенного сравнения, полученные при введении двух единичных уменьшающихся доз ингибиторов 8СЬТ2. Количество выделившейся глюкозы в день у здоровых субъектов, принимавших 50, 100, 200 или 500 мг С8К 869682 составляло, соответственно, 5, 6, 12 и 16 г. Количество глюкозы, выделившейся в день у здоровых субъектов, принимавших 5, 20, 50 или 100 мг пропиленгликоль-гидрата дапаглифлозина, составляло примерно 30, 55, 60 или 70 г, соответственно. Результаты изучения действия пропиленгликоль-гидрата дапаглифлозина были подтверждены 14-дневным опытом со снижающимися дозами и многократным приемом (фаза 2а) у пациентов, больных диабетом типа II. Пациенты с диабетом типа II получали плацебо, 5 мг пропиленгликоль-гидрата дапаглифлозина, 25 мг пропиленгликоль-гидрата дапаглифлозина или 100 мг пропиленгликоль-гидрата дапаглифлозина. Результаты экскреции глюкозы через 24 ч показывают, что у субъектов, принимавших 5, 25 и 100 мг пропиленгликоль-гидрата дапаглифлозина, наблюдалась значительно большая экскреция глюкозы в моче по сравнению с субъектами, принимавшими плацебо.
Ожирение у крыс, вызванное пищей.
У самцов крыс 8ргас.|ис-0а\\!су (начальный вес=220 г) вызывали ожирение, вызванное аб ПЬНит (свободным) доступом к пище двух видов: нормальная диета (корм Наг1ап Тек1аб для крыс; 3,5 ккал/г, 5% растительных жиров) и кормом с высоким содержанием сахара и жира (Кекеагсй Э|е15 Ό 12327; 46
- 17 020288 ккал/г, 40% сахара и 40% растительных жиров). В этих условиях крысы обычно потребляют примерно 30 г/день пищи с высоким содержанием сахара и жира и 2 г/день обычного корма для крыс Наг1ап Тек1аб. Крысы с начальным весом, равным 220 г, имевшие доступ к кормам обоих видов, весили примерно 750 г через 10 недель.
Изучение острой глюкозурии.
Пропиленгликоль-гидрат дапаглифлозина (1, 5 или 10 мг/кг) или плацебо (носитель) давали орально крысам, ожиревшим от корма (ИЮ), через 24 ч после сбора исходных образцов мочи. Для определения общей потери глюкозы в моче через 24 ч после приема доз измеряли объем мочи и концентрацию глюкозы.
Общую концентрацию глюкозы в моче определяли через 24 ч после приема пропиленгликольгидрата дапаглифлозина. Общая потеря глюкозы определялась как объем мочих концентрация глюкозы. Результаты показали, что общее количество глюкозы, потерянное через 24 ч после приема дозы, значительно возрастает с увеличением доз пропиленгликоль-гидрата дапаглифлозина, т.е. зависит от дозы.
Изучение хронической потери веса.
Крысы ИЮ распределялись по группам в зависимости от веса, общего количества килокалорий, потребленных с пищей, и строения тела (при помощи эхо-МШ). В течение 28 дней ИЮ крысам орально вводили пропиленгликоль-гидрат дапаглифлозина (0,5, 1 или 5 мг/кг) или плацебо. Для оценки значения переедания у животных, получавших лекарство, в подгруппе крыс, которые получили 5 мг/кг пропиленгликоль-гидрата дапаглифлозина, ограничивали прием пищи по сравнению с группой, получавшей плацебо.
Вес крыс и вес обоих видов корма определяли ежедневно. Респираторный показатель определяли на 2-й и на 15-й дни опыта, эхо-МК! получали на 22-й день, на 27-й день отбирали образцы крови для быстрого клинического определения.
Вводимый продолжительно пропиленгликоль-гидрат дапаглифлозина (ежедневно в течение 25 дней) привел к значительной потере веса (р<0,05 по сравнению с приемом носителя) у ожиревших от переедания крыс. Если вызванное приемом соединения переедание предотвращали, потеря веса была больше. Изменение в % рассчитывали по уравнению: вес, определяемый каждый день-вес на день 0х 100.
Потеря веса у пациентов, больных диабетом типа II.
Пациентам, больным диабетом типа II, п=389, с неадекватным гликемическим контролем крови и небольшой глюкозурией в исходном состоянии давали орально 1 раз в день пропиленгликоль-гидрат дапаглифлозина (2,5, 5, 10, 20 или 50 мг), метформин ХК® (750 мг, титрованные до 1500 мг) или плацебо в течение 12 недель.
Лечение пропиленгликоль-гидратом дапаглифлозина привело к продолжительному увеличению выделения глюкозы в мочу, средние величины глюкозурии были равны от 51,8 г/день до 85,0 г/день на 12-ю неделю, на исходном уровне эти величины составляли 5,8-10,9 г/день. У крыс, получавших плацебо и метформин, средние величины глюкозурии оставались низкими - 5,7 и 5,6 г/день, соответственно, на 12-ю неделю. Значительная часть пациентов в каждой из групп, получавших пропиленгликоль-гидрат дапаглифлозина, характеризовалась 5%-м уменьшением веса по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. Средние величины снижения веса и абсолютные величины изменения массового индекса (ВМЦ через 12 недель приведены в табл. III.
Таблица III
Доза дапаглифлозина-РС8
2,5 мг η-59 5 мг η = 58 10 мг η = 47 20 мг η = 59 50 мг η = 54 Плацебо η -54 Метоформин η = 56
Исход, вес (кг) 90 89 86 88 91 89 88
Ср. величина умень шения веса (%) -2,7 -2,5 -2,7 -3,4 -3,4 -1,2 -1,7
Исход. ΒΜΙ (кг/м2) 31 31 30 31 32 32 32
Ср. величина снижения ΒΜΙ -0,9 -0,8 -0,8 -1,0 -1,1 -0,3 -0,5
Пример 7. Получение таблетки дапаглифлозина/пропиленгликоль-гидрата дапаглифлозина, 2,5 мг.
Таблетки, включающие ингибитор дапаглифлозин или его пропиленгликоль-гидрат, содержали 2,5 мг (пример 7), 10 мг (пример 8) и 50 мг (пример 9) активного вещества, получение их описано ниже.
Продукт: таблетка дапаглифлозина/пропиленгликоль-гидрата дапаглифлозина, 2,5 мг.
А. Состав таблетки.
- 18 020288
Ингредиент
Пропиленгликоль-гидрат дапаглифлозина (или эквивалентное количество дапаглифлозина)
Микрокристаллическая целлюлоза
Безводная лактоза
Кросповидон
Натриевая соль кроскармеллозы
Тальк
Двуокись кремния
Стеарат магния
Количество
3,08 мг
67,11 мг
25,00 мг
8.75 мг
3.75 мг
12,50 мг
2,88 мг
1,94 мг
Количество дапаглифлозина теоретически эквивалентно 81,29% пропиленгликоль-гидрата дапаглифлозина, можно применять любой ингредиент. Действительное количество пропиленгликоль-гидрата дапаглифлозина зависит от степени чистоты продукта. Микрокристаллическая целлюлоза является компенсирующим эксципиентом, количество которого зависит от действительного количества пропиленгликоль-гидрата дапаглифлозина и стеарата магния. Целевое количество стеарата магния равно 1,94 мг. Можно вводить 1,55-2,33 мг.
Исходный гранулят части 7А и таблетки по примеру 7 получали в соответствии со следующей методикой.
B. Получение исходного гранулята.
1. Рассев пропиленгликоль-гидрата дапаглифлозина или дапаглифлозина и стеарата магния с применением разных подходящих сит.
2. Смешение пропиленгликоль-гидрата дапаглифлозина или дапаглифлозина с частью микрокристаллической целлюлозы в подходящем смесителе; измельчение и подача смеси в подходящий смеситель.
3. Сухая промывка смесителя, используемого для смешения продукта со стадии 2 с частью микрокристаллической целлюлозы.
4. Добавление смеси со стадии 3 к смеси со стадии 2.
5. Смешение смеси со стадии 4 с оставшейся микрокристаллической целлюлозой, частью кросповидона, частью натриевой соли кроскармеллозы, частью двуокиси кремния и безводной лактозой.
6. Добавление талька и стеарата магния к смеси со стадии 5 и смешение.
7. Сжатие порошковой смеси со стадии 6.
8. Измельчение порошковой смеси со стадии 6.
9. Смешение гранул со стадии 8 с оставшимися количествами кросповидона, натриевой соли кроскармеллозы, двуокиси кремния.
10. Смешение гранул со стадии 9 с оставшейся частью стеарата магния.
C. Продукт по примеру 7: таблетка дапаглифлозина/пропиленгликоль-гидрата дапаглифлозина, 2,5 мг.
1. Подготовка и загрузка устройства для таблетирования.
2. Сжатие исходного гранулята по примеру 7 с получением таблеток.
Пример 8. Получение таблетки дапаглифлозина/пропиленгликоль-гидрата дапаглифлозина, 10 мг.
Продукт: таблетка дапаглифлозина/пропиленгликоль-гидрата дапаглифлозина, 10 мг.
А. Состав таблетки.
Ингредиент Количество
Пропиленгликоль-гидрат дапаглифлозина 12,30 мг
(или эквивалентное количество дапаглифлозина)
Микрокристаллическая целлюлоза 57,89 мг
Безводная лактоза 25,00 мг
Кросповидон 8,75 мг
Натриевая соль кроскармеллозы 3,75 мг
Тальк 12,50 мг
Двуокись кремния 2,88 мг
Стеарат магния 1,94 мг
Количество дапаглифлозина теоретически эквивалентно 81,29% пропиленгликоль-гидрата дапа
- 19 020288 глифлозина, можно применять любой ингредиент. Действительное количество пропиленгликоль-гидрата дапаглифлозина зависит от степени чистоты продукта. Микрокристаллическая целлюлоза является компенсирующим эксципиентом, количество которого зависит от действительного количества пропиленгликоль-гидрата дапаглифлозина и стеарата магния. Целевое количество стеарата магния равно 1,94 мг. Можно вводить 1,55-2,33 мг.
Исходный гранулят части 8А и таблетки по примеру 8 были получены в соответствии со следующей методикой.
B. Получение исходного гранулята.
1. Рассев пропиленгликоль-гидрата дапаглифлозина или дапаглифлозина и стеарата магния с применением разных подходящих сит.
2. Смешение микрокристаллической целлюлозы, пропиленгликоль-гидрата дапаглифлозина или дапаглифлозина, части кросповидона, частьи натриевой соли кроскармеллозы, части двуокиси кремния и безводной лактозы с применением разных подходящих сит.
3. Добавление талька и гранулированного стеарата магния к смеси со стадии 2 и смешение в подходящем смесителе.
4. Сжатие порошковой смеси со стадии 3.
5. Измельчение продукта со стадии 4 с получением гранул.
6. Смешение гранул со стадии 5 с оставшимся количеством кросповидона, натриевой соли кроскармеллозы и двуокиси кремния.
7. Смешение гранул со стадии 6 с оставшимся количеством стеарата магния.
C. Продукт по примеру 8: таблетка дапаглифлозина/пропиленгликоль-гидрата дапаглифлозина, 10 мг.
1. Загрузка устройства для таблетирования.
2. Сжатие исходного гранулята из примера 8 с получением таблеток.
Пример 9. Получение таблетки дапаглифлозина/пропиленгликоль-гидрата дапаглифлозина, 50 мг.
А. Состав таблетки.
Ингредиент Количество
Пропиленгликоль-гидрат дапаглифлозина 61,66 мг
(или эквивалентное количество дапаглифлозина)
Микрокристаллическая целлюлоза 114,09 мг
Безводная лактоза 62,60 мг
Кросповидон 21,91 мг
Натриевая соль кроскармеллозы 9,39 мг
Тальк 31,30 мг
Двуокись кремния 7,20 мг
Стеарат магния 4,85 мг
Количество дапаглифлозина теоретически эквивалентно 81,29% пропиленгликоль-гидрата дапаглифлозина, можно применять любой ингредиент. Действительное количество пропиленгликоль-гидрата дапаглифлозина зависит от степени чистоты продукта. Микрокристаллическая целлюлоза является компенсирующим эксципиентом, количество которого зависит от действительного количества пропиленгликоль-гидрата дапаглифлозина и стеарата магния. Целевое количество стеарата магния составляет 4,85 мг. Можно вводить примерно 3,76-5,95 мг стеарата магния.
Исходный гранулят части 9А и таблетки по примеру 9 были получены следующим образом.
В. Получение исходного гранулята.
1. Смешение пропиленгликоль-гидрата дапаглифлозина или дапаглифлозина, микрокристаллической целлюлозы, безводной лактозы, кросповидона, натриевой соли кроскармеллозы, талька и двуокиси кремния в подходящем смесителе.
2. Подача смеси со стадии 1 в подходящую мельницу.
3. Определение выхода продукта со стадии 1 и расчет требующегося количества стеарата магния.
4. Смешение смеси со стадии 2 в подходящем смесителе.
5. Смешение смеси со стадии 4 со стеаратом магния.
6. Сухое гранулирование порошковой смеси со стадии 5.
7. Рассев гранулята со стадии 6.
8. Определение выхода гранулята со стадии 7.
9. Смешение гранул со стадии 8 с оставшимся количеством кросповидона, натриевой соли кроскармеллозы и двуокиси кремния.
10. Смешение гранул со стадии 9 с оставшимся количеством стеарата магния.
- 20 020288
С. Продукт по примеру 9: таблетка дапаглифлозина/пропиленгликоль-гидрата дапаглифлозина, 50 мг.
1. Подготовка и загрузка устройства для таблетирования.
2. Сжатие исходного гранулята по примеру 9 с получением таблеток.
Пример 10. Получение таблеток дапаглифлозина/пропиленгликоль-гидрата дапаглифлозина, 10, 25 и 40 мг.
Продукт: таблетки дапаглифлозина/пропиленгликоль-гидрата дапаглифлозина, 10, 25 и 40 мг.
А. Состав гранулята (% вес./вес.).
Ингредиент Количество (% вес/вес)
Про пилен гликоль - г идрат д ап агл иф лозина (или эквивалентное количество дапаглифлозина) 9,84
Микрокристаллическая целлюлоза 63,91
Безводная лактоза 20
Кросповидон 4
Двуокись кремния 1,5
Стеарат магния 0,75
В. Получение исходного гранулята.
1. Смешение пропиленгликоль-гидрата дапаглифлозина или дапаглифлозина с микрокристаллической целлюлозой.
2. Подача смеси со стадии 1 в подходящий измельчитель и измельчение.
3. Смешение смеси со стадии 2 с микрокристаллической целлюлозой, безводной лактозой, кросповидоном и двуокисью кремния.
4. Смешение продукта со стадии 3 со стеаратом магния.
5. Сухое гранулирование порошковой смеси со стадии 4.
6. Рассев гранулята со стадии 5 при помощи подходящего(их) сита (сит).
7. Определение выхода продукта со стадии 6.
8. Смешение гранул со стадии 7 с остальным количеством кросповидона и двуокиси кремния.
9. Смешение гранул со стадии 8 с оставшимся количеством стеарата магния.
Таблетки или капсулы с различной концентрацией (8-50 мг) могут быть получены с применением различных количеств этого гранулята и методики получения таблеток, описанной выше.
Заполнение капсул и таблетирование осуществляют, как в случае других описанных составов.
Пленочное покрытие: гидроксипропилметилцеллюлоза, двуокись титана, полиэтиленгликоль и краситель. Альтернативное пленочное покрытие: поливиниловый спирт (РУА), двуокись титана, полиэтиленгликоль, краситель и тальк.
Пример 11. Получение таблеток дапаглифлозина/пропиленгликоль-гидрата дапаглифлозина, 1, 2,5, 5 и 10 мг.
Продукт: таблетки дапаглифлозина/пропиленгликоль-гидрата дапаглифлозина (1, 2,5, 5 и 10 мг).
А. Состав гранулята.
Ингредиент Таблетка 1 мг Таблетка 2,5 мг Таблетка 5 мг Таблетка 10 мг
Пропиленгликоль-гидрат дапаглифлозина (или эквивалентное количество дапаглифлозина) 1,23 мг 3,075 мг 6,15 мг 12,30 мг
Микрокристаллическая целлюлоза 50-90 мг 60-115 мг 60-115 мг 120-230 мг
Лактоза 10-30 мг 12,5-38 мг 12,5-38 мг 25-75 мг
Кросповидон 2-10 мг 2,5-13 мг 2,5-13 мг 5-25 мг
Двуокись кремния 0,5-4 мг 0,6-5 мг 0,6-5 мг 1-10 мг
Стеарат магния 0,5-2 мг 0,6-2,5 мг 0,6-2,5 мг 1-5 мг
Антиоксидант и/или хелатирующий агент 0—0,5 мг 0—0,6 мг 0-0,6 мг 0-1,25 мг
В. Получение исходного гранулята.
- 21 020288
1. Смешение пропиленгликоль-гидрата дапаглифлозина или дапаглифлозина с микрокристаллической целлюлозой.
2. Подача смеси со стадии 1 в подходящий измельчитель и измельчение.
3. Смешение смеси со стадии 2 с микрокристаллической целлюлозой, безводной лактозой, кросповидоном и двуокисью кремния.
4. Смешение продукта со стадии 3 со стеаратом магния.
5. Сухое гранулирование порошковой смеси со стадии 4.
6. Рассев гранулята со стадии 5 при помощи подходящего(их) сита (сит).
7. Определение выхода продукта со стадии 6.
8. Смешение гранул со стадии 7 с оставшимся количеством кросповидона и двуокиси кремния.
9. Смешение гранул со стадии 8 с остальным количеством стеарата магния.
Таблетки или капсулы с различной концентрацией (1-20 мг) могут быть получены с применением различных количеств этого гранулята.
Заполнение капсул и таблетирование осуществляют, как в случае других описанных составов.
Пленочное покрытие: поливиниловый спирт (РУА), двуокись титана, полиэтиленгликоль, тальк и краситель.

Claims (18)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Фармацевтический состав с немедленным высвобождением, содержащий:
    а) пропиленгликоль-гидрат дапаглифлозина, который содержится в количестве в пределах от 0,1 до 30 вес.% состава;
    б) наполнители, включающие лактозу в пределах от 20 до 75 вес.% состава и/или микрокристаллическую целлюлозу в пределах от 20 до 75 вес.% состава, при этом общее количество наполнителя составляет в пределах от 20 до 85 вес.% состава;
    в) дезинтегранты, присутствующие в количестве в пределах от 0,25 до 10 вес.% состава, включающие один или более дезинтегрант, выбранный из группы, включающей натриевую соль кросскармеллозы, кросповидон, и натриевую соль гликолята крахмала;
    г) агенты, способствующие скольжению и/или препятствующие слипанию, включающие тальк и/или двуокись кремния, где общее количество агента, способствующего скольжению и/или препятствующего слипанию, находится в пределах от 1 до 10 вес.% состава; и
    д) смазочный агент, включающий стеарат магния, присутствующий в количестве в пределах от 0,2 до 2 вес.% состава.
  2. 2. Состав по п.1, отличающийся тем, что пропиленгликоль-гидрат дапаглифлозина является соединением
  3. 3. Состав по п.1 или 2, отличающийся тем, что он содержит как лактозу, так и микрокристаллическую целлюлозу.
  4. 4. Состав по п.1 или 2, дополнительно содержащий связующее, включающее предварительно желатинизированный крахмал в количестве в пределах от 10 до 75 вес.% состава.
  5. 5. Состав по п.1 или 2, где дезинтегрант включает один или более дезинтегрант, выбранный из группы, включающей натриевую соль кросскармеллозы в количестве в пределах от 2 до 10 вес.% состава, кросповидон в количестве в пределах от 4 до 10 вес.% состава и натриевую соль гликолята крахмала в количестве в пределах от 2 до 10 вес.% состава.
  6. 6. Состав по любому из пп.1-5, отличающийся тем, что он находится в виде исходного гранулята для заполнения капсул или получения таблеток.
  7. 7. Состав по любому из пп.1-5, отличающийся тем, что он находится в виде таблетки или капсулы.
  8. 8. Состав по п.7, где состав находится в форме таблетки и покрыт внешним слоем защитного покрытия, включающим полимер и необязательно содержащим один или несколько компонентов из пластификатора(ов), противоадгезионного(ых) агента(ов), агента(ов), способствующего(их) скольжению, и красителя(ей), при этом внешний слой защитного покрытия содержится в количестве от 1 до 5 вес.% состава.
  9. 9. Состав по п.1 или 2, отличающийся тем, что он находится в виде капсулы, заполненной исходным гранулятом, выбранным из составов, содержащих 2,5 и 10 мг этого состава, включающий:
    а) пропиленгликоль-гидрат дапаглифлозина в количестве 10 вес.% содержимого капсулы;
    - 22 020288
    б) микрокристаллическую целлюлозу в количестве 68,75 вес.% содержимого капсулы;
    в) предварительно желатинизированный крахмал в количестве 15 вес.% содержимого капсулы;
    г) натриевую соль гликолята крахмала в количестве 3 вес.% содержимого капсулы;
    д) двуокись кремния в количестве 2 вес.% содержимого капсулы и
    е) стеарат магния в количестве 1,25 вес.% содержимого капсулы.
  10. 10. Состав по п.1 или 2, отличающийся тем, что он находится в виде капсулы, заполненной исходным гранулятом, выбранным из составов, содержащих 100 мг этого состава, включающий:
    а) пропиленгликоль-гидрат дапаглифлозина в количестве 22,8 вес.% содержимого капсулы;
    б) микрокристаллическую целлюлозу в количестве 55,95 вес.% содержимого капсулы;
    в) предварительно желатинизированный крахмал в количестве 15 вес.% содержимого капсулы;
    г) натриевую соль гликолята крахмала в количестве 3 вес.% содержимого капсулы;
    д) двуокись кремния в количестве 2 вес.% содержимого капсулы и
    е) стеарат магния в количестве 1,25 вес.% содержимого капсулы.
  11. 11. Состав по п. 1 или 2, отличающийся тем, что он находится в виде 2,5 мг таблетки, включающий:
    а) пропиленгликоль-гидрат дапаглифлозина в количестве 3,08 мг;
    б) микрокристаллическую целлюлозу в количестве 67,11 мг;
    в) безводную лактозу в количестве 25 мг;
    г) кросповидон в количестве 8,75 мг;
    д) натриевую соль кроскармеллозы в количестве 3,75 мг;
    е) тальк в количестве 12,5 мг;
    ж) двуокись кремния в количестве 2,88 мг и
    з) стеарат магния в количестве 1,94 мг.
  12. 12. Состав по п.1 или 2, отличающийся тем, что он находится в виде 10 мг таблетки, включающий:
    а) пропиленгликоль-гидрат дапаглифлозина в количестве 12,3 мг;
    б) микрокристаллическую целлюлозу в количестве 57,89 мг;
    в) безводную лактозу в количестве 25 мг;
    г) кросповидон в количестве 8,75 мг;
    д) натриевую соль кроскармеллозы в количестве 3,75 мг;
    е) тальк в количестве 12,5 мг;
    ж) двуокись кремния в количестве 2,88 мг и
    з) стеарат магния в количестве 1,94 мг.
  13. 13. Состав по п.1 или 2, отличающийся тем, что он находится в виде 50 мг таблетки, включающий:
    а) пропиленгликоль-гидрат дапаглифлозина в количестве 61,66 мг;
    б) микрокристаллическую целлюлозу в количестве 114,09 мг;
    в) безводную лактозу в количестве 62,6 мг;
    г) кросповидон в количестве 21,91 мг;
    д) натриевую соль кроскармеллозы в количестве 9,39 мг;
    е) тальк в количестве 31,3 мг;
    ж) двуокись кремния в количестве 7,2 мг и
    з) стеарат магния в количестве 4,85 мг.
  14. 14. Состав по п.1 или 2, отличающийся тем, что он содержит:
    а) пропиленгликоль-гидрат дапаглифлозина в количестве от 0,1 до 15 вес.% состава;
    б) микрокристаллическую целлюлозу в количестве, которое достаточно для того, чтобы общий вес состава равнялся 100%;
    в) лактозу в количестве от 10 до 30 вес.% состава;
    г) кросповидон в количестве от 3 до 10 вес.% состава;
    д) двуокись кремния в количестве от 1 до 4 вес.% состава и
    е) стеарат магния в количестве от 0,5 до 2 вес.% состава.
  15. 15. Состав по п.1 или 2, отличающийся тем, что он находится в виде 1,0 мг таблетки, содержащий:
    а) пропиленгликоль-гидрат дапаглифлозина в количестве 1,23 мг;
    б) микрокристаллическую целлюлозу в количестве от 50 до 90 мг;
    в) лактозу в количестве от 10 до 30 мг;
    г) кросповидон в количестве от 2 до 10 мг;
    д) двуокись кремния в количестве от 0,5 до 4,0 мг;
    е) стеарат магния в количестве от 0,5 до 2,0 мг и
    ж) антиоксидант и/или хелатирующий агент в количестве от 0 до 0,5 мг.
  16. 16. Состав по п.1 или 2, отличающийся тем, что он находится в виде 2,5 мг таблетки, содержащий:
    а) пропиленгликоль-гидрат дапаглифлозина в количестве 3,075 мг;
    б) микрокристаллическую целлюлозу в количестве от 60 до 115 мг;
    в) лактозу в количестве от 12,5 до 38 мг;
    г) кросповидон в количестве от 2,5 до 13 мг;
    д) двуокись кремния в количестве от 0,6 до 5,0 мг;
    - 23 020288
    е) стеарат магния в количестве от 0,6 до 2,5 мг и
    ж) антиоксидант и/или хелатирующий агент в количестве от 0 до 0,6 мг.
  17. 17. Состав по п.1 или 2, отличающийся тем, что он находится в виде 5,0 мг таблетки, содержащий:
    а) пропиленгликоль-гидрат дапаглифлозина в количестве 6,15 мг;
    б) микрокристаллическую целлюлозу в количестве от 60 до 115 мг;
    в) лактозу в количестве от 12,5 до 38 мг;
    г) кросповидон в количестве от 2,5 до 13 мг;
    д) двуокись кремния в количестве от 0,6 до 5,0 мг;
    е) стеарат магния в количестве от 0,6 до 2,5 мг и
    ж) антиоксидант и/или хелатирующий агент в количестве от 0 до 0,6 мг.
  18. 18. Состав по п.1 или 2, отличающийся тем, что он находится в виде 10 мг таблетки, содержащий:
    а) пропиленгликоль-гидрат дапаглифлозина в количестве 12,3 мг;
    б) микрокристаллическую целлюлозу в количестве от 120 до 230 мг;
    в) лактозу в количестве от 25 до 75 мг;
    г) кросповидон в количестве от 5 до 25 мг;
    д) двуокись кремния в количестве от 1,0 до 10 мг;
    е) стеарат магния в количестве от 1,0 до 5 мг и
    ж) антиоксидант и/или хелатирующий агент в количестве от 0 до 1,25 мг.
EA200901277A 2007-03-22 2008-03-21 Фармацевтические составы, содержащие пропиленгликоль-гидрат дапаглифлозина EA020288B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US89628607P 2007-03-22 2007-03-22
PCT/US2008/057888 WO2008116179A1 (en) 2007-03-22 2008-03-21 Pharmaceutical formulations containing dapagliflozin propylene glycol hydrate

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200901277A1 EA200901277A1 (ru) 2010-02-26
EA020288B1 true EA020288B1 (ru) 2014-10-30

Family

ID=39671801

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201490477A EA027769B1 (ru) 2007-03-22 2008-03-21 Фармацевтические составы, содержащие пропиленгликоль-гидрат дапаглифлозина
EA200901277A EA020288B1 (ru) 2007-03-22 2008-03-21 Фармацевтические составы, содержащие пропиленгликоль-гидрат дапаглифлозина

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201490477A EA027769B1 (ru) 2007-03-22 2008-03-21 Фармацевтические составы, содержащие пропиленгликоль-гидрат дапаглифлозина

Country Status (28)

Country Link
US (5) US7851502B2 (ru)
EP (3) EP2508188B1 (ru)
JP (2) JP5475636B2 (ru)
KR (5) KR101532188B1 (ru)
CN (2) CN101686988B (ru)
AR (1) AR065809A1 (ru)
AU (1) AU2008228714B2 (ru)
BR (2) BR122017015098B8 (ru)
CA (2) CA2929811C (ru)
CL (1) CL2008000823A1 (ru)
CY (3) CY1123143T1 (ru)
DK (2) DK2139494T3 (ru)
EA (2) EA027769B1 (ru)
ES (2) ES2791682T3 (ru)
FI (1) FI2508188T3 (ru)
FR (1) FR20C1042I1 (ru)
HK (1) HK1176004A1 (ru)
HR (2) HRP20230691T1 (ru)
HU (3) HUE048897T2 (ru)
LT (3) LT2139494T (ru)
MX (3) MX352480B (ru)
PE (1) PE20090185A1 (ru)
PL (2) PL2508188T3 (ru)
PT (2) PT2139494T (ru)
RS (1) RS60258B1 (ru)
SI (2) SI2139494T1 (ru)
TW (1) TW200904405A (ru)
WO (1) WO2008116179A1 (ru)

Families Citing this family (112)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA91546C2 (ru) * 2005-05-03 2010-08-10 Бьорінгер Інгельхайм Інтернаціональ Гмбх КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ ФОРМА 1-ХЛОР-4-(b-D-ГЛЮКОПИРАНОЗ-1- ИЛ)-2-[4-((S)- ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)-БЕНЗИЛ]-БЕНЗОЛА, СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ И ЕЕ ПРИМЕНЕНИЕ ПРИ ПРИГОТАВЛЕНИИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
US7772191B2 (en) 2005-05-10 2010-08-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Processes for preparing of glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives and intermediates therein
TW200726755A (en) * 2005-07-07 2007-07-16 Astellas Pharma Inc A crystalline choline salt of an azulene derivative
PE20080697A1 (es) 2006-05-03 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Int Derivados de benzonitrilo sustituidos con glucopiranosilo, composiciones farmaceuticas que contienen compuestos de este tipo, su uso y procedimiento para su fabricacion
KR101100072B1 (ko) 2006-12-21 2011-12-29 고토부키 세이야쿠 가부시키가이샤 Ｃ-글리코시드 유도체의 제조방법 및 이의 합성 중간체
AR065809A1 (es) 2007-03-22 2009-07-01 Bristol Myers Squibb Co Formulaciones farmaceuticas que contienen un inhibidor sglt2
TW200904454A (en) * 2007-03-22 2009-02-01 Bristol Myers Squibb Co Methods for treating obesity employing an SGLT2 inhibitor and compositions thereof
PE20090938A1 (es) 2007-08-16 2009-08-08 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo
JP5596545B2 (ja) * 2007-09-10 2014-09-24 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ Ｓｇｌｔの阻害物質として有用な化合物の製造方法
EP2236137B1 (en) * 2008-01-31 2015-06-24 Astellas Pharma Inc. Pharmaceutical composition for treatment of fatty liver diseases
MX2010012656A (es) * 2008-05-22 2010-12-20 Squibb Bristol Myers Co Metodo para tratar la hiperuricemia empleando un inhibidor de sglt2 y composicion que contiene el mismo.
BRPI0916769A2 (pt) 2008-07-15 2017-09-26 Theracos Inc derivados de benzilbenzeno deuterados e métodos de uso
US9056850B2 (en) * 2008-10-17 2015-06-16 Janssen Pharmaceutica N.V. Process for the preparation of compounds useful as inhibitors of SGLT
WO2010045656A2 (en) * 2008-10-17 2010-04-22 Nectid, Inc. Novel sglt2 inhibitor dosage forms
PE20120250A1 (es) * 2009-02-13 2012-03-28 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende derivados de glucopiranosil difenilmetano, forma farmaceutica de la misma, procedimiento para su preparacion
RS60438B1 (sr) 2009-02-13 2020-07-31 Boehringer Ingelheim Int Farmaceutska kompozicija koja sadrži sglt2 inhibitor, dpp-iv inhibitor i opciono drugo antidijabetičko sredstvo i njihove upotrebe
WO2010138535A1 (en) * 2009-05-27 2010-12-02 Bristol-Myers Squibb Company Methods for treating type 2 diabetes in patients resistant to previous treatment with other anti-diabetic drugs employing an sglt2 inhibitor and compositions thereof
US20110009347A1 (en) 2009-07-08 2011-01-13 Yin Liang Combination therapy for the treatment of diabetes
KR101532412B1 (ko) 2009-07-10 2015-06-29 얀센 파마슈티카 엔.브이. 1-(β-Ｄ-글루코피라노실)-4-메틸-3-(5-(4-플루오로페닐)-2-티에닐메틸) 벤젠의 결정화 방법
EP2486029B1 (en) 2009-09-30 2015-06-10 Boehringer Ingelheim International GmbH Processes for preparing of glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives
EP2483286B1 (en) 2009-09-30 2016-07-13 Boehringer Ingelheim International GmbH Method for the preparation of a crystalline form of 1-chloro-4-(beta-d-glucopyranos-1-yl)-2-(4-((s)-tetrahydrofuran-3-yloxy)benzyl)benzene
UY32919A (es) * 2009-10-02 2011-04-29 Boehringer Ingelheim Int Composición farmacéutica, forma de dosificación farmacéutica, procedimiento para su preparación, mé todos para su tratamiento y sus usos
CN102648196B (zh) * 2009-10-14 2016-04-27 詹森药业有限公司 可用作sglt2的抑制剂的化合物的制备方法
PT2498759T (pt) * 2009-11-13 2018-11-15 Astrazeneca Uk Ltd Formulações de comprimidos de libertação imediata
BR112012011726A2 (pt) 2009-11-13 2020-05-19 Bristol-Myers Squibb Company comprimidos de duas camadas, seu uso, e suas combinações farmacêuticas
AU2014218385B2 (en) * 2009-11-13 2016-02-25 Astrazeneca Ab Bilayer tablet formulations
WO2011107494A1 (de) 2010-03-03 2011-09-09 Sanofi Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
EP2368552A1 (en) * 2010-03-25 2011-09-28 Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH 1-[(3-cyano-pyridin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butyn-1-yl)-8-[3-(r)-amino-piperidin-1-yl]-xanthine for the treatment of a metabolic disorder of a predominantly carnivorous non-human animal
WO2011120923A1 (en) 2010-03-30 2011-10-06 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition comprising an sglt2 inhibitor and a ppar- gamma agonist and uses thereof
BR112012028857B1 (pt) * 2010-05-11 2021-02-09 Janssen Pharmaceutica Nv Composições farmacêuticas administráveis por via oral que compreendem derivados de 1- (beta-d glucopiranosil)-2-tienil-metilbenzeno como inibidores de sglt
EP2568971B1 (en) 2010-05-11 2020-10-14 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Canagliflozin containing tablets
US8933024B2 (en) 2010-06-18 2015-01-13 Sanofi Azolopyridin-3-one derivatives as inhibitors of lipases and phospholipases
US8530413B2 (en) 2010-06-21 2013-09-10 Sanofi Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201215387A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Aventis Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201221505A (en) 2010-07-05 2012-06-01 Sanofi Sa Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201215388A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Sa (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
CA2804506C (en) * 2010-07-06 2018-08-21 Janssen Pharmaceutica Nv Formulation for co-therapy treatment of diabetes
WO2012005340A1 (ja) * 2010-07-07 2012-01-12 日本たばこ産業株式会社 クエン酸第二鉄を含む錠剤
AU2011295837B2 (en) 2010-09-03 2015-06-18 Astrazeneca Uk Limited Drug formulations using water soluble antioxidants
US20120283169A1 (en) * 2010-11-08 2012-11-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
TWI631963B (zh) * 2011-01-05 2018-08-11 雷西肯製藥股份有限公司 包含鈉－葡萄糖共同輸送體１與２之抑制劑的組合物與應用方法
WO2012106303A1 (en) 2011-02-01 2012-08-09 Bristol-Myers Squibb Company Pharmaceutical formulations including an amine compound
US20130035281A1 (en) 2011-02-09 2013-02-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
UY33937A (es) 2011-03-07 2012-09-28 Boehringer Ingelheim Int Composiciones farmacéuticas que contienen inhibidores de dpp-4 y/o sglt-2 y metformina
CA2832938C (en) 2011-04-13 2019-09-03 Janssen Pharmaceutica Nv Process for the preparation of compounds useful as inhibitors of sglt2
TWI542596B (zh) 2011-05-09 2016-07-21 健生藥品公司 （２ｓ,３ｒ,４ｒ,５ｓ,６ｒ）－２－（３－（（５－（４－氟苯基）噻吩－２－基）甲基）－４－甲基苯基）－６－（羥甲基）四氫－２ｈ－哌喃－３,４,５－三醇之ｌ－脯胺酸及檸檬酸共晶體
CA2837627A1 (en) 2011-06-03 2012-12-06 Boehringer Ingelheim International Gmbh Sglt-2 inhibitors for treating metabolic disorders in patients treated with neuroleptic agents
EP2529742B1 (en) 2011-06-03 2013-11-20 ratiopharm GmbH Pharmaceutical composition comprising dapagliflozin and cyclodextrin
CA2837232A1 (en) 2011-06-03 2012-12-06 Ratiopharm Gmbh Pharmaceutical composition comprising dapagliflozin and cyclodextrin
WO2013037390A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
WO2013045413A1 (en) 2011-09-27 2013-04-04 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
SG11201401583YA (en) * 2011-10-17 2014-09-26 Lexicon Pharmaceuticals Inc Solid dosage forms of (s)-ethyl 2-amino-3-(4-(2-amino-6-((r)-1-(4-chloro-2-(3-methyl-1h-pyrazol-1-yl)phenyl)-2,2,2-trifluoroethoxy)pyrimidin-4-yl)phenyl)propanoate
EP2597090A1 (en) 2011-11-28 2013-05-29 Sandoz AG Crystalline dapagliflozin hydrate
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
US9192617B2 (en) 2012-03-20 2015-11-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US9145434B2 (en) 2012-07-26 2015-09-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Crystalline complex of 1-cyano-2-(4-cyclopropyl-benzyl)-4-(ss-d-glucopyranos-1-yl)-benzene, methods for its preparation and the use thereof for preparing medicaments
TW201414472A (zh) * 2012-08-30 2014-04-16 大正製藥股份有限公司 Ｓｇｌｔ２抑制藥與抗高血壓藥之組合
WO2014078435A1 (en) 2012-11-14 2014-05-22 W. R. Grace & Co.-Conn. Compositions containing a biologically active material and a non-ordered inorganic oxide
WO2014159151A1 (en) 2013-03-14 2014-10-02 Msd International Gmbh Methods for preparing sglt2 inhibitors
WO2014161836A1 (en) 2013-04-04 2014-10-09 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Treatment of metabolic disorders in equine animals
US20140303097A1 (en) 2013-04-05 2014-10-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US11813275B2 (en) 2013-04-05 2023-11-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
ES2702174T3 (es) 2013-04-05 2019-02-27 Boehringer Ingelheim Int Usos terapéuticos de empagliflozina
PL2986304T3 (pl) 2013-04-18 2022-05-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Kompozycja farmaceutyczna, sposoby leczenia i jej zastosowania
EP2991999B1 (en) 2013-04-29 2019-05-08 Mapi Pharma Limited Dapagliflozin lactose co-crystal
AU2014295137B2 (en) * 2013-07-22 2019-01-17 Sandoz Ag Formulations containing amorphous dapagliflozin
SI3862003T1 (sl) * 2013-12-17 2024-02-29 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Inhibitor SGLT-2 za uporabo pri zdravljenju metabolične motnje pri mačjih živalih
DK3087989T3 (en) * 2013-12-27 2019-03-25 Chugai Pharmaceutical Co Ltd PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPREHENSIVE TOFOGLIFLOZINE AND PROCEDURES FOR PRODUCING THEREOF
WO2015104658A2 (en) * 2014-01-08 2015-07-16 Dr. Reddy’S Laboratories Limited Amorphous solid dispersion of dapagliflozin and process for the preparation of amorphous dapagliflozin
RS64355B1 (sr) * 2014-01-23 2023-08-31 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Sglt2 inhibitori za lečenje metaboličkih poremećaja kod životinja iz roda kanin
EP3110402A1 (en) 2014-02-28 2017-01-04 Sun Pharmaceutical Industries Ltd Dapagliflozin compositions
EP3125882B1 (en) 2014-04-01 2020-05-13 Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH Treatment of metabolic disorders in equine animals
KR20160013770A (ko) * 2014-07-28 2016-02-05 한미정밀화학주식회사 다파글리프로진의 신규 결정질 복합체 및 이의 제조방법
EP3197429B1 (en) 2014-09-25 2024-05-22 Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH Combination treatment of sglt2 inhibitors and dopamine agonists for preventing metabolic disorders in equine animals
WO2016055945A1 (en) * 2014-10-08 2016-04-14 Dr. Reddy’S Laboratories Limited Polymorphs of canagliflozin
CN104496952B (zh) * 2014-11-28 2017-04-19 深圳翰宇药业股份有限公司 一种达格列净的合成方法
WO2017032799A1 (en) 2015-08-27 2017-03-02 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Liquid pharmaceutical compositions comprising sglt-2 inhibitors
US20170071970A1 (en) * 2015-09-15 2017-03-16 Janssen Pharmaceutica Nv Co-therapy comprising canagliflozin and phentermine for the treatment of obesity and obesity related disorders
CN105853386B (zh) * 2016-04-01 2020-01-07 北京凯莱天成医药科技有限公司 一种含有达格列净丙二醇水合物的片剂及其制造方法
WO2017203229A1 (en) * 2016-05-27 2017-11-30 Cipla Limited Dapagliflozin premixes
EP3508222A4 (en) 2016-08-30 2020-04-29 Niigata University MEDICINE FOR ELIMINATING AGING CELLS
BR112019005930A2 (pt) 2016-10-19 2019-06-11 Boehringer Ingelheim Int combinações compreendendo um inibidor de ssao/vap-1 e um inibidor de sglt2, e usos das mesmas
US11020412B2 (en) 2017-03-16 2021-06-01 Inventia Healthcare Limited Pharmaceutical composition comprising dapagliflozin
KR20190138871A (ko) * 2017-04-24 2019-12-16 사무스 테라퓨틱스, 인코포레이티드 Hsp90 저해제 경구 제형 및 관련 방법
WO2019182549A1 (en) * 2017-05-11 2019-09-26 Richard Postrel Primary methods and processes for life extension in modern-day humans
TWI797133B (zh) 2017-06-09 2023-04-01 丹麥商諾佛 儂迪克股份有限公司 用於經口投予的固體組成物
KR102025480B1 (ko) 2017-12-12 2019-09-25 영남대학교 산학협력단 다파글리플로진 유리염기를 함유하는 약제학적 조성물 및 이의 제조방법
WO2019162841A1 (en) * 2018-02-21 2019-08-29 Glenmark Pharmaceuticals Limited Pharmaceutical composition comprising remogliflozin for treatment of diabetes mellitus
US20210113561A1 (en) 2018-04-17 2021-04-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
JP2021528737A (ja) 2018-06-14 2021-10-21 アストラゼネカ・ユーケイ・リミテッドＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ ＵＫ Ｌｉｍｉｔｅｄ グリフロジンナトリウム−グルコース共輸送２阻害剤医薬組成物を用いて血糖を下げるための方法
WO2020039394A1 (en) 2018-08-24 2020-02-27 Novartis Ag New drug combinations
US11346786B2 (en) * 2018-10-09 2022-05-31 Sensor International, Llc High pressure sensitive color changeable indicators and methods of making such indicators
US11033544B2 (en) * 2019-03-25 2021-06-15 The George Institute for Global Health Low-dose triple combination formulation
KR102234154B1 (ko) 2019-06-18 2021-03-31 삼천당제약주식회사 다파글리플로진비용매화물 함유 정제 제조방법 및 그에 의해 제조된 다파글리플로진비용매화물 함유 정제
CR20200224A (es) * 2019-08-30 2021-05-26 Astrazeneca Ab Composiciones y métodos de tratamiento de la insuficiencia cardiaca con fracción de eyección reducida con dapagliflozina
CA3158368A1 (en) 2019-11-28 2021-06-03 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of sglt-2 inhibitors in the drying-off of non-human mammals
KR20220143732A (ko) 2020-02-17 2022-10-25 베링거잉겔하임베트메디카게엠베하 고양이과에서 심장 질환을 예방 및/또는 치료하기 위한 sglt-2 억제제의 사용
WO2021165316A1 (en) 2020-02-21 2021-08-26 Zakłady Farmaceutyczne POLPHARMA S.A. Pharmaceutical composition comprising dapagliflozin
WO2021176096A1 (en) 2020-03-05 2021-09-10 Krka, D.D., Novo Mesto Pharmaceutical composition comprising sglt2 inhibitor
CN115916197A (zh) 2020-04-22 2023-04-04 拜耳公司 用于治疗和/或预防心血管和/或肾脏疾病的非奈利酮和sglt2抑制剂的组合
EP4161912A1 (en) 2020-06-05 2023-04-12 KRKA, d.d., Novo mesto Preparation of highly pure amorphous dapagliflozin
TR202019592A2 (tr) 2020-12-03 2022-06-21 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Amorf dapagliflozinin katı farmasötik formülasyonları
AU2022251165A1 (en) 2021-04-01 2023-11-09 Astrazeneca Uk Limited Systems and methods for managing prediabetes with a gliflozin sodium-glucose cotransport 2 inhibitor pharmaceutical composition
EP4376829A1 (en) 2021-07-28 2024-06-05 Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH Use of sglt-2 inhibitors for the prevention and/or treatment of cardiac diseases in non-human mammals excluding felines, in particular canines
AU2022318037A1 (en) 2021-07-28 2024-02-22 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of sglt-2 inhibitors for the prevention and/or treatment of renal diseases in non-human mammals
EP4376819A1 (en) 2021-07-28 2024-06-05 Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH Use of sglt-2 inhibitors for the prevention and/or treatment of hypertension in non-human mammals
CN113648304A (zh) * 2021-09-06 2021-11-16 扬子江药业集团上海海尼药业有限公司 一种含达格列净的药物组合物及其制备方法和应用
KR20230084974A (ko) 2021-12-06 2023-06-13 에이치케이이노엔 주식회사 다파글리플로진 프로판디올 수화물을 포함하는 습식 과립 조성물, 과립물, 정제, 이들의 제조 방법, 및 상기 제조 방법으로 제조된 과립물 또는 정제
WO2023129595A1 (en) 2021-12-30 2023-07-06 Newamsterdam Pharma B.V. Obicetrapib and sglt2 inhibitor combination
WO2023144722A1 (en) * 2022-01-26 2023-08-03 Astrazeneca Ab Dapagliflozin for use in the treatment of prediabetes or reducing the risk of developing type 2 diabetes
US20230381101A1 (en) 2022-05-25 2023-11-30 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Aqueous pharmaceutical compositions comprising sglt-2 inhibitors
KR102490653B1 (ko) 2022-08-03 2023-01-20 진양제약주식회사 다파글리플로진 및 글리메피리드를 포함하는 약제학적 조성물

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003099836A1 (en) * 2002-05-20 2003-12-04 Bristol-Myers Squibb Company C-aryl glucoside sglt2 inhibitors and method
WO2008002824A1 (en) * 2006-06-28 2008-01-03 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline solvates and complexes of (is) -1, 5-anhydro-l-c- (3- ( (phenyl) methyl) phenyl) -d-glucitol derivatives with amino acids as sglt2 inhibitors for the treatment of diabetes

Family Cites Families (86)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3674836A (en) 1968-05-21 1972-07-04 Parke Davis & Co 2,2-dimethyl-{11 -aryloxy-alkanoic acids and salts and esters thereof
US4027009A (en) 1973-06-11 1977-05-31 Merck & Co., Inc. Compositions and methods for depressing blood serum cholesterol
US3970651A (en) 1974-01-07 1976-07-20 Bristol-Myers Company Crystalline cephalosporin derivative
JPS5612114B2 (ru) 1974-06-07 1981-03-18
JPS5495589A (en) 1977-12-30 1979-07-28 Sumitomo Chem Co Ltd Production of cephalosporin derivative
US4231938A (en) 1979-06-15 1980-11-04 Merck & Co., Inc. Hypocholesteremic fermentation products and process of preparation
DK149080C (da) 1980-06-06 1986-07-28 Sankyo Co Fremgangsmaade til fremstilling af derivater af ml-236b-carboxylsyre
US4450171A (en) 1980-08-05 1984-05-22 Merck & Co., Inc. Antihypercholesterolemic compounds
US4448784A (en) 1982-04-12 1984-05-15 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. 1-(Aminoalkylphenyl and aminoalkylbenzyl)-indoles and indolines and analgesic method of use thereof
US5354772A (en) 1982-11-22 1994-10-11 Sandoz Pharm. Corp. Indole analogs of mevalonolactone and derivatives thereof
US4499289A (en) 1982-12-03 1985-02-12 G. D. Searle & Co. Octahydronapthalenes
CA1327360C (en) 1983-11-14 1994-03-01 William F. Hoffman Oxo-analogs of mevinolin-like antihypercholesterolemic agents
US4613610A (en) 1984-06-22 1986-09-23 Sandoz Pharmaceuticals Corp. Cholesterol biosynthesis inhibiting pyrazole analogs of mevalonolactone and its derivatives
US4686237A (en) 1984-07-24 1987-08-11 Sandoz Pharmaceuticals Corp. Erythro-(E)-7-[3'-C1-3 alkyl-1'-(3",5"-dimethylphenyl)naphth-2'-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acids and derivatives thereof
US4647576A (en) 1984-09-24 1987-03-03 Warner-Lambert Company Trans-6-[2-(substitutedpyrrol-1-yl)alkyl]-pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
DE3581638D1 (de) 1984-12-04 1991-03-07 Sandoz Ag Inden-analoga von mevalonolakton und ihre derivate.
US4668794A (en) 1985-05-22 1987-05-26 Sandoz Pharm. Corp. Intermediate imidazole acrolein analogs
EP0221025A1 (en) 1985-10-25 1987-05-06 Sandoz Ag Heterocyclic analogs of mevalonolactone and derivatives thereof, processes for their production and their use as pharmaceuticals
FR2596393B1 (fr) 1986-04-01 1988-06-03 Sanofi Sa Derives de l'acide hydroxy-3 dihydroxyoxophosphorio-4 butanoique, leur procede de preparation, leur application comme medicament et les compositions les renfermant
US5614492A (en) 1986-05-05 1997-03-25 The General Hospital Corporation Insulinotropic hormone GLP-1 (7-36) and uses thereof
US4681893A (en) 1986-05-30 1987-07-21 Warner-Lambert Company Trans-6-[2-(3- or 4-carboxamido-substituted pyrrol-1-yl)alkyl]-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
IL86464A (en) 1987-05-22 1993-06-10 Squibb & Sons Inc 4-phosphinyl-3- hydroxybutanoic acid derivatives useful as cholesterol biosynthesis inhibitors and pharmaceutical compositions containing the same
US4759923A (en) 1987-06-25 1988-07-26 Hercules Incorporated Process for lowering serum cholesterol using poly(diallylmethylamine) derivatives
JP2569746B2 (ja) 1987-08-20 1997-01-08 日産化学工業株式会社 キノリン系メバロノラクトン類
US4924024A (en) 1988-01-11 1990-05-08 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphorus-containing squalene synthetase inhibitors, new intermediates and method
US4871721A (en) 1988-01-11 1989-10-03 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphorus-containing squalene synthetase inhibitors
NO177005C (no) 1988-01-20 1995-07-05 Bayer Ag Analogifremgangsmåte for fremstilling av substituerte pyridiner, samt mellomprodukter til bruk ved fremstillingen
US5506219A (en) 1988-08-29 1996-04-09 E. R. Squibb & Sons, Inc. Pyridine anchors for HMG-CoA reductase inhibitors
US5753675A (en) 1989-03-03 1998-05-19 Novartis Pharmaceuticals Corporation Quinoline analogs of mevalonolactone and derivatives thereof
FI94339C (fi) 1989-07-21 1995-08-25 Warner Lambert Co Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi
US5177080A (en) 1990-12-14 1993-01-05 Bayer Aktiengesellschaft Substituted pyridyl-dihydroxy-heptenoic acid and its salts
JP2648897B2 (ja) 1991-07-01 1997-09-03 塩野義製薬株式会社 ピリミジン誘導体
US5595872A (en) 1992-03-06 1997-01-21 Bristol-Myers Squibb Company Nucleic acids encoding microsomal trigyceride transfer protein
US5712396A (en) 1992-10-28 1998-01-27 Magnin; David R. α-phosphonosulfonate squalene synthetase inhibitors
US5594016A (en) 1992-12-28 1997-01-14 Mitsubishi Chemical Corporation Naphthalene derivatives
JP3254219B2 (ja) 1993-01-19 2002-02-04 ワーナー−ランバート・コンパニー 安定な経口用のｃｉ−９８１製剤およびその製法
US5340583A (en) 1993-05-06 1994-08-23 Allergan, Inc. Antimicrobial lenses and lens care systems
US5739135A (en) 1993-09-03 1998-04-14 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
US5776983A (en) 1993-12-21 1998-07-07 Bristol-Myers Squibb Company Catecholamine surrogates useful as β3 agonists
US5488064A (en) 1994-05-02 1996-01-30 Bristol-Myers Squibb Company Benzo 1,3 dioxole derivatives
US5385929A (en) 1994-05-04 1995-01-31 Warner-Lambert Company [(Hydroxyphenylamino) carbonyl] pyrroles
US5612359A (en) 1994-08-26 1997-03-18 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides
US5491134A (en) 1994-09-16 1996-02-13 Bristol-Myers Squibb Company Sulfonic, phosphonic or phosphiniic acid β3 agonist derivatives
US5541204A (en) 1994-12-02 1996-07-30 Bristol-Myers Squibb Company Aryloxypropanolamine β 3 adrenergic agonists
US5620997A (en) 1995-05-31 1997-04-15 Warner-Lambert Company Isothiazolones
WO1997012613A1 (en) 1995-10-05 1997-04-10 Warner-Lambert Company Method for treating and preventing inflammation and atherosclerosis
US6236946B1 (en) 1995-12-13 2001-05-22 Thomas S. Scanlan Nuclear receptor ligands and ligand binding domains
US5770615A (en) 1996-04-04 1998-06-23 Bristol-Myers Squibb Company Catecholamine surrogates useful as β3 agonists
US5962440A (en) 1996-05-09 1999-10-05 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic phosphonate ester inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
US5827875A (en) 1996-05-10 1998-10-27 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
US5885983A (en) 1996-05-10 1999-03-23 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
US6077539A (en) * 1996-11-12 2000-06-20 Pozen, Inc. Treatment of migraine headache
US5760246A (en) 1996-12-17 1998-06-02 Biller; Scott A. Conformationally restricted aromatic inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
TW536540B (en) 1997-01-30 2003-06-11 Bristol Myers Squibb Co Endothelin antagonists: N-[[2'-[[(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N,3,3-trimethylbutanamide and N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-[(3,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl)methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphe
GB9713739D0 (en) 1997-06-27 1997-09-03 Karobio Ab Thyroid receptor ligands
US6803357B1 (en) 1998-02-02 2004-10-12 New England Medical Center Hospitals, Inc. Method of regulating glucose metabolism, and reagents related thereto
WO1999046272A1 (en) 1998-03-09 1999-09-16 Fondatech Benelux N.V. Serine peptidase modulators
DE19823831A1 (de) 1998-05-28 1999-12-02 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Neue pharmazeutische Verwendung von Isoleucyl Thiazolidid und seinen Salzen
DE19828113A1 (de) 1998-06-24 2000-01-05 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Prodrugs von Inhibitoren der Dipeptidyl Peptidase IV
DE19828114A1 (de) 1998-06-24 2000-01-27 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Produgs instabiler Inhibitoren der Dipeptidyl Peptidase IV
PL203771B1 (pl) 1998-07-06 2009-11-30 Bristol Myers Squibb Co Pochodna bifenylosulfonamidu jako dualny antagonista receptorów angiotensyny i endoteliny, sposób jej wytwarzania i jej zastosowanie oraz pochodna bifenylu i pochodna benzenu
US6342249B1 (en) * 1998-12-23 2002-01-29 Alza Corporation Controlled release liquid active agent formulation dosage forms
GB9828442D0 (en) 1998-12-24 1999-02-17 Karobio Ab Novel thyroid receptor ligands and method II
US6548529B1 (en) 1999-04-05 2003-04-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic containing biphenyl aP2 inhibitors and method
TW200514783A (en) 1999-09-22 2005-05-01 Bristol Myers Squibb Co Substituted acid derivatives useful as antiodiabetic and antiobesity agents and method
US6414002B1 (en) 1999-09-22 2002-07-02 Bristol-Myers Squibb Company Substituted acid derivatives useful as antidiabetic and antiobesity agents and method
PH12000002657B1 (en) 1999-10-12 2006-02-21 Bristol Myers Squibb Co C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors
ATE312613T1 (de) * 2000-02-29 2005-12-15 Bristol Myers Squibb Co Niedrig dosierte entecavir formulierung und deren verwendung
US6395767B2 (en) 2000-03-10 2002-05-28 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopropyl-fused pyrrolidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method
WO2002083066A2 (en) 2001-04-11 2002-10-24 Bristol-Myers Squibb Company Amino acid complexes of c-aryl glucosides for treatment of diabetes and method
KR100431431B1 (ko) 2001-04-25 2004-05-14 한미약품 주식회사 아지트로마이신 수화물의 1,2-프로필렌글리콜 내포화합물,그의 제조방법 및 그의 약학적 조성물
PL377687A1 (pl) 2001-10-18 2006-02-06 Bristol-Myers Squibb Company Środki naśladujące ludzki peptyd glukagonopodobny typu 1 i ich zastosowanie w leczeniu cukrzycy i stanów związanych z cukrzycą
US7790905B2 (en) * 2002-02-15 2010-09-07 Mcneil-Ppc, Inc. Pharmaceutical propylene glycol solvate compositions
WO2004060347A2 (en) 2002-09-03 2004-07-22 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical propylene glycol solvate compositions
WO2003101392A2 (en) * 2002-05-31 2003-12-11 Transform Pharmaceuticals, Inc. Novel conazole crystalline forms and related processes, pharmaceutical compositions and methods
WO2004061433A1 (en) * 2002-12-30 2004-07-22 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions with improved dissolution
BR0317929A (pt) 2003-01-03 2006-04-11 Bristol Myers Squibb Co métodos de produzir inibidores de sglt2 de glicosìdeo de c-arila
US7164015B2 (en) 2003-02-27 2007-01-16 Bristol-Myers Squibb Company Non-cryogenic process for forming glycosides
TWI415635B (zh) 2004-05-28 2013-11-21 必治妥施貴寶公司 加衣錠片調製物及製備彼之方法
AR051446A1 (es) 2004-09-23 2007-01-17 Bristol Myers Squibb Co Glucosidos de c-arilo como inhibidores selectivos de transportadores de glucosa (sglt2)
US7750145B2 (en) 2004-11-18 2010-07-06 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. 1-substituted-3-β-D-glucopyranosylated nitrogenous hetero-cyclic compounds and medicines containing the same
AR065809A1 (es) 2007-03-22 2009-07-01 Bristol Myers Squibb Co Formulaciones farmaceuticas que contienen un inhibidor sglt2
KR101483259B1 (ko) 2012-08-28 2015-01-14 주식회사 아모센스 무수축 바리스타 기판 및 그 제조 방법
EP2991999B1 (en) 2013-04-29 2019-05-08 Mapi Pharma Limited Dapagliflozin lactose co-crystal
CN104829572B (zh) 2014-02-10 2019-01-04 江苏豪森药业集团有限公司 达格列净新晶型及其制备方法
JP6575470B2 (ja) 2016-09-07 2019-09-18 トヨタ自動車株式会社 走行装置

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003099836A1 (en) * 2002-05-20 2003-12-04 Bristol-Myers Squibb Company C-aryl glucoside sglt2 inhibitors and method
WO2008002824A1 (en) * 2006-06-28 2008-01-03 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline solvates and complexes of (is) -1, 5-anhydro-l-c- (3- ( (phenyl) methyl) phenyl) -d-glucitol derivatives with amino acids as sglt2 inhibitors for the treatment of diabetes

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
MENG WEI ET AL.: "Discovery of dapagliflozin: A potent, selective renal sodium-dependent glucose cotransporter 2 (SGLT2) inhibitor for the treatment of type 2 diabetes", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, Vol. 51, no. 5, March 2008 (2008-03), pages 1145-1149, XP002491733, ISSN: 0022-2623, the whole document *

Also Published As

Publication number Publication date
PL2508188T3 (pl) 2023-09-11
FI2508188T3 (fi) 2023-07-19
AU2008228714A1 (en) 2008-09-25
CA2681526A1 (en) 2008-09-25
SI2139494T1 (sl) 2020-07-31
WO2008116179A1 (en) 2008-09-25
US9198925B2 (en) 2015-12-01
AU2008228714B2 (en) 2013-12-19
MX2020009329A (es) 2022-04-26
FR20C1042I1 (fr) 2020-10-16
HUE048897T2 (hu) 2020-08-28
KR20140124874A (ko) 2014-10-27
LT2139494T (lt) 2020-05-25
US8716251B2 (en) 2014-05-06
US20120263786A1 (en) 2012-10-18
ES2791682T3 (es) 2020-11-05
CA2681526C (en) 2016-07-19
US20110064801A1 (en) 2011-03-17
CA2929811C (en) 2019-04-16
EP2139494A1 (en) 2010-01-06
BR122017015098B1 (pt) 2018-05-15
HUS2000036I1 (hu) 2020-10-28
BRPI0809233B1 (pt) 2017-09-26
HUE062284T2 (hu) 2023-10-28
EA200901277A1 (ru) 2010-02-26
PT2139494T (pt) 2020-05-19
PT2508188T (pt) 2023-07-24
AR065809A1 (es) 2009-07-01
EP4245299A3 (en) 2023-12-13
CL2008000823A1 (es) 2008-11-14
US20140243262A1 (en) 2014-08-28
BRPI0809233A2 (pt) 2014-09-02
KR101502292B1 (ko) 2015-03-12
KR101532188B1 (ko) 2015-06-29
CN102743340A (zh) 2012-10-24
CN102743340B (zh) 2015-07-15
EA201490477A1 (ru) 2014-06-30
JP5475636B2 (ja) 2014-04-16
KR101772776B1 (ko) 2017-08-29
MX2009010155A (es) 2009-10-12
CY1126112T1 (el) 2023-11-15
JP5813147B2 (ja) 2015-11-17
LTPA2020522I1 (lt) 2020-07-27
HRP20200753T1 (hr) 2020-07-24
CY2020022I1 (el) 2020-11-25
JP2010522244A (ja) 2010-07-01
RS60258B1 (sr) 2020-06-30
TW200904405A (en) 2009-02-01
BR122017015098B8 (pt) 2021-07-27
KR20090123964A (ko) 2009-12-02
US20130129819A1 (en) 2013-05-23
KR20150038555A (ko) 2015-04-08
MX352480B (es) 2017-11-27
EA027769B1 (ru) 2017-08-31
KR101454051B1 (ko) 2014-10-27
CA2929811A1 (en) 2008-09-25
JP2014111636A (ja) 2014-06-19
KR20140069365A (ko) 2014-06-09
KR20160013276A (ko) 2016-02-03
US7851502B2 (en) 2010-12-14
CN101686988A (zh) 2010-03-31
EP2139494B1 (en) 2020-03-11
US8221786B2 (en) 2012-07-17
CY1123143T1 (el) 2020-11-25
HRP20230691T1 (hr) 2023-10-13
EP2508188A1 (en) 2012-10-10
US20080234366A1 (en) 2008-09-25
LT2508188T (lt) 2023-07-25
PE20090185A1 (es) 2009-02-28
SI2508188T1 (sl) 2023-09-29
US8361972B2 (en) 2013-01-29
HK1176004A1 (en) 2013-07-19
ES2950089T3 (es) 2023-10-05
PL2139494T3 (pl) 2020-09-21
EP4245299A2 (en) 2023-09-20
DK2508188T3 (da) 2023-07-31
EP2508188B1 (en) 2023-05-10
DK2139494T3 (da) 2020-05-25
CN101686988B (zh) 2013-12-11
CY2020022I2 (el) 2020-11-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA020288B1 (ru) Фармацевтические составы, содержащие пропиленгликоль-гидрат дапаглифлозина
AU2017210661A1 (en) Pharmaceutical formulations comprising 1-(beta-D-glucopyranosyl)-2-thienylmethylbenzene derivatives as inhibitors of SGLT
AU2014201239B2 (en) Pharmaceutical formulations containing dapagliflozin propylene glycol hydrate
CN116490178A (zh) Sglt-2抑制剂与血管紧张素受体阻滞剂的组合物及用途

Legal Events

Date Code Title Description
PC4A Registration of transfer of a eurasian patent by assignment
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KG MD TJ TM