KR101512386B1 - 미티글리나이드 및 메트포르민 복합제제 및 그의 제조방법 - Google Patents

미티글리나이드 및 메트포르민 복합제제 및 그의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 미티글리나이드, 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 또는 그의 수화물; 및 메트포르민, 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 또는 그의 수화물을 포함하는 복합제제로서, 상기에서 미티글리나이드 성분은, 메트포르민 성분에 의하여 간섭됨이 없이, 미티글리나이드 단일제제의 용출 패턴과 동등 또는 유사한 용출 패턴을 나타내며, 메트포르민 성분 또한 메트포르민 단일제제의 용출 패턴과 동등 또는 유사한 용출 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는 미티글리나이드 및 메트포르민 복합제제 및 그의 제조방법에 관한 것이다.
미티글리나이드, 메트포르민, 복합제제, 당뇨병

Description

미티글리나이드 및 메트포르민 복합제제 및 그의 제조방법{COMPLEX FORMULATION COMPRISING METFORMIN AND MITIGLINIDE, AND METHOD FOR PREPARATION THEREOF}
본 발명은 당뇨병 치료를 위한, 미티글리나이드 및 메트포르민 복합제제 및 그의 제조방법에 관한 것이다.
비구아나이드(biguanide)계 당뇨병 치료제인 메트포르민(metformin)은 인슐린-비의존성 진성당뇨병(non-insulindependent diabetes mellitus, NIDDM)의 치료에 주로 사용되는 경구용 항과혈당 약물이다. 메트포르민의 혈당조절 기전은 인슐린 분비와는 무관하게 작용하며, 간에서 포도당 신합성을 억제하는데 이것은 공복시 혈당 농도를 감소시키는 효과와 관련이 있으며, 인슐린 저항성을 보이는 인슐린 비의존성(2형) 당뇨병 환자의 1차 약제로서 사용할 수 있으나, 2형 당뇨병 환자에게서 나타나는 식후 급격한 혈당 상승의 개선에는 치료 효과를 나타내지 못한다.
현재, 메트포르민은 이의 염산염으로서 글루코파지(GLUCOPHAGE, Bristol-Myers Squibb Company)의 정제(tablet)형태로 시판되고 있다. 시판되고 있는 글루코파지 정제는 500mg, 850mg, 또는 1,000mg의 염산메트포르민을 함유하고 있으며, 그 투여는 효능 및 내성의 양 측면을 고려하여 하루에 2550mg의 최대 요구 용량을 초과하지 않는 범위 내에서 이루어지고 있다.
최근, 경구 혈당 강하약의 일종인 나테글리나이드(nateglinide), 레파글리나이드(repaglinide) 및 미티글리나이드(mitiglinide) 등의 속효형 인슐린 분비 촉진약이 제안되었으며, 식후 혈당 추이의 개선에 현저한 치료 효과를 나타내는 것에 의해 주목을 받고 있다. 2형 당뇨병 환자에서는 당부하 후의 조기 인슐린 분비의 상승, 특히, 당부하 후 30분 동안의 상승이 부족하여 건강한 사람에 비하여 인슐린 분비량이 현저하게 낮은 것이 알려져 있다. 즉, 건강한 사람에게 포도당을 부하하면 30∼60분 동안에 걸쳐 혈당값이 서서히 상승한 후, 완만하게 하강하는데 반해, 당뇨병 환자에게 포도당을 부하하면 인슐린 분비능이 낮기 때문에 30∼90분 동안 혈당값이 급격하게 상승하는 글루코오스 스파이크의 현상이 관찰된다. 따라서, 상기와 같은 식후 조기에, 특히 30∼60분 동안에 약효를 나타냄으로써 건강한 사람에 가까운 혈당 추이를 나타내는 약물이 필요하다. 속효형 인슐린 분비 촉진약으로서, 특히 미티글리나이드에 대해서는 식후 혈당 추이의 개선에 현저한 효과를 나타내는 것이 알려져 있다.
현재, 미티글리나이드는 이의 칼슘 수화물 형태로서 글루패스트 (GLUFAST, Choong-Wae Pharm)의 정제(tablet)형태로 시판되고 있다. 시판되고 있는 글루패스트 정제는 5mg 또는 10mg의 미티글리나이드 칼슘 수화물을 함유하고 있으며, 그 투여는 효능 및 부작용의 양 측면을 고려하여 단회 투여량이 5 ~ 45 mg의 범위 내에서 이루어지고 있다.
상기와 같은 사실에 기초하여, 항과혈당 약물로서 공복시 혈당 농도를 감소시키는 효과를 갖는 메트포르민(metformin)과 속효형 인슐린 분비 촉진약으로서 식후 혈당 추이의 개선에 현저한 치료 효과를 나타내는 약물을 조합하여 투여하는 병용 요법이 시도되고 있으며, 이러한 시도의 일환으로 미티글리나이드와 메트포르민의 복합 처방이 이루어지고 있다. 이러한 병용 요법과 관련된 특허로서, 예컨대 국제공개공보 제WO 2007/56387호에서는 메트포르민과 미티글리나이드를 함유하는 환제와 캡슐제에 관하여 개시하고 있다.
한편, 메트포르민과 미티글리나이드의 병용 투여에 있어서, 미티글리나이드는 식후 급격히 상승되는 혈당 조절을 위해 먼저 빠르게 작용하고, 메트포르민은 작용기전 및 부작용 억제 등 약물의 특성상 미티글리나이드 보다 늦게 작용되는 것이 바람직하기 때문에, 병용투여를 위한 미티글리나이드와 메트포르민의 복합제를 제조하는 경우 상기와 같은 약물의 특성을 고려한 설계가 필요하다. 특히, 복합제로 제조될 경우 미티글리나이드 성분은 5~10mg이 포함되어, 500~1000mg이 포함되는 메트포르민에 비해 복합제 전체 함량에 매우 소량으로 포함되므로, 미티글리나이드가 메트포르민보다 먼저 용출되어 작용해야 함에도 불구하고, 다량의 메트포르민 성분 사이에 소량으로 미티글리나이드가 함께 섞여 있게 되어, 메트포르민으로 인해 빠른 용출이 저해되고 메트포르민과 유사한 용출패턴을 나타내게 된다. 그러므로, 미티글리니드가 단일 제제로 제조되었을 때와 용출 패턴이 상이하여 동등한 효과를 내기 어려운 점이 고려되어야 한다.
그러나, 상기 언급된 국제공개공보 제WO 2007/56387호에 개시된 발명은 상기와 같은 문제를 해결하지 못하고 있어 이의 개선이 요구되고 있다.
본 발명은 종래기술의 상기와 같은 문제를 개선하기 위한 것으로서, 복합제제의 주성분인 미티글리나이드 및 메트포르민 각각이, 서로 간섭함이 없이 용출 패턴이 상이하게 조절되어, 그들의 단일제제 형태에서와 각각 동등 또는 유사한 용출 패턴과 더불어 우수한 용출률을 나타내는 미티글리나이드 및 메트포르민 복합제제 및 그의 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 상기와 같이 미티글리나이드와 메트포르민의 용출 패턴을 조절함으로써, 미티글리나이드가 먼저 작용한 후에 메트포르민이 작용하도록 하여, 각각의 단일제를 복용하는 경우와 적어도 유사한 식후 및 공복시 혈당을 조절할 수 있는 복합제제를 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은,
메트포르민, 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 또는 그의 수화물을 함유하는 메트포르민층; 및
상기 메트포르민층의 외면에 형성되며, 미티글리나이드, 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 또는 그의 수화물을 함유하는 미티글리나이드층을 포함하며,
상기 미티글리나이드층 중의 미티글리나이드 성분의 용출률이 복용 후 30분 이내에 85% 이상인 것을 특징으로 하는 미티글리나이드 및 메트포르민 복합제제 를 제공한다.
본 발명의 복합제제에서, 상기 미티글리나이드 성분은 메트포르민 성분보다 30분 이내의 용출률이 더 높은 것을 특징으로 한다. 또한, 메트포르민 성분의 용출율은 60분 이내에 85% 이상인 것이 바람직하다.
본 발명의 복합제제에서, 상기 메트포르민층은 메트포르민, 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 또는 그의 수화물과 함께 약제학적으로 허용 가능한 담체를 더 포함하여 과립화하고 타정한 층이며,
상기 미티글리나이드층은 미티글리나이드, 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 또는 그의 수화물과 함께 약제학적으로 허용 가능한 담체를 더 포함하여 직접 타정한 층인 것을 특징으로 한다.
상기에서 과립화하고 타정한 메트포르민층이 하나의 층을 형성하고, 직접 타정한 미티글리나이드층이 하나의 층을 형성하여 2층형으로 제조하는 것이 바람직하다.
또한, 본 발명의 복합제제에서, 상기 메트포르민층은 메트포르민, 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 또는 그의 수화물과 함께 약제학적으로 허용 가능한 담체를 더 포함하여 정제 형태로 포함되고; 상기 미티글리나이드층은 미티글리나이드, 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 또는 그의 수화물과 함께 약제학적으로 허용 가능한 담체를 더 포함하여 상기 정제 형태의 외면에 코팅층을 형성하는 것을 특징으로 한다.
또한, 본 발명의 복합제제에서, 상기 메트포르민층은 메트포르민, 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 또는 그의 수화물과 함께 약제학적으로 허용 가능한 담체를 더 포함하여 내핵 형태로 포함되고; 상기 미티글리나이드층은 미티글리나이드, 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 또는 그의 수화물과 함께 약제학적으로 허용 가능한 담체를 더 포함하여 상기 내핵 형태의 외면에 층을 형성하는 것을 특징으로 한다.
또한, 본 발명은, 메트포르민, 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 또는 그의 수화물을 약제학적으로 허용 가능한 담체와 함께 과립으로 제조하여 타정하는 제 1단계; 및 미티글리나이드, 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 또는 그의 수화물을 약제학적으로 허용 가능한 담체와 함께 직접 타정하는 제 2단계를 포함하는 미티글리나이드 및 메트포르민 복합제제의 제조방법을 제공한다.
상기 미티글리나이드 및 메트포르민 복합제의 제조 시, 미티글리나이드와 비교하여 메트포르민의 함량이 다량으로 포함되기 때문에, 메트포르민 함유 층을 과립화 하여 먼저 타정하고, 그 후에 미티글리나이드 함유 층을 직접 타정함이 바람직하나 이에 한정되지 않으며, 상기 복합제제의 제조에 있어서 메트포르민과 미티글리나이드의 타정 단계가 바뀌어도 무방하다.
상기 제조방법은 제 1단계에서, 과립 형태가 하나 이상의 층을 형성하고, 제 2단계에서 직접 타정으로 제조된 형태가 하나 이상의 층을 형성하여 다층형으로 제조되는 것을 특징으로 한다.
또한, 상기의 제 1단계에서 과립 형태가 하나의 층을 형성하고, 제 2단계에서 직접 타정된 형태가 하나의 층을 형성하여 2층형으로 제조하는 것이 더욱 바람직하다.
본 발명의 미티글리나이드 및 메트포르민 함유 경구용 조성물은 주성분인 미티글리나이드 및 메트포르민이, 서로 간섭함이 없이, 각각의 단일제제에서와 비교하여 동등 또는 유사한 용출패턴과, 우수한 용출률을 나타내므로, 식후에 발생하는 급격한 혈당 상승을 개선하고 이후 공복시 혈당치를 정상치로 유지하는 효과가 뛰어나다.
본 발명은,
메트포르민, 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 또는 그의 수화물을 함유하는 메트포르민층; 및
상기 메트포르민층의 외면에 형성되며, 미티글리나이드, 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 또는 그의 수화물을 함유하는 미티글리나이드층을 포함하며,
상기 미티글리나이드층 중의 미티글리나이드 성분의 용출률이 복용 후 30분 이내에 85% 이상인 것을 특징으로 하는 미티글리나이드 및 메트포르민 복합제제 에 관한 것이다.
본 발명에서, 미티글리나이드 성분은 메트포르민의 성분에 의하여 간섭됨이 없이, 미티글리나이드 단일제제와 동등 또는 유사한 용출패턴을 나타내며, 메트포르민 성분 또한 메트포르민 단일제제와 동등 또는 유사한 용출패턴을 나타냄을 특징으로 한다.
상기 미티글리나이드 [화학명: (2S)-2-벤질-3-(시스-헥사하이드로-2-이소인돌리닐카르보닐)프로피온산]는 비설폰요소제로서 하기 화학식 1로 표시되는 화학구조식을 갖는 속효형 인슐린 분비 촉진약이다.
Figure 112008025317134-pat00001
본 발명에서 미티글리나이드 성분은, 미티글리나이드, 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 또는 그의 수화물 형태로 포함되며, 이들 중에서도 미티글리나이드 칼슘 수화물이 바람직하게 사용될 수 있다.
상기 메트포르민(metformin)은 비구아나이드(biguanide)계 당뇨병 치료제 로서 인슐린-비의존성 진성당뇨병(non-insulindependent diabetes mellitus, NIDDM)의 치료에 주로 사용되는 경구용 항과혈당 약물로서, 하기 화학식 2로 표시되는 화학구조식을 갖는다.
Figure 112008025317134-pat00002
본 발명에서 메트포르민 성분은, 메트포르민, 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 또는 그의 수화물 형태로 포함되며, 이들 중에서도 염의 형태, 예를 들어 메트포르민 염산염, 메트포르민 숙신산염, 메트포르민 푸마르산염, 메트포르민 브롬산염, 메트포르민 p-클로로페녹시아세트산염 또는 메트포르민 엠본산염 등이 흔히 사용되며, 바람직하게는 메트포르민 염산염이 사용될 수 있다.
본 발명의 복합제제에서, 상기 미티글리나이드 성분은 메트포르민 성분보다 30분 이내의 용출률이 더 높은 것을 특징으로 한다. 미티글리나이드 성분의 용출율은 30분 이내에 85% 이상인 것이 바람직하고, 메트포르민 성분의 용출율은 60분 이내에 85% 이상인 것이 바람직하다. 이러한 범위에서 식후 인슐린 분비 촉진이 바람직하게 이루어질 수 있다.
본 발명의 복합제제에서 미티글리나이드, 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 또는 그의 수화물: 메트포르민, 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 또는 그의 수화물의 중량 비율이 1: 10~200, 바람직하게는 1: 15~100, 가장 바람직하게는 1: 20~70인 것을 특징으로 한다.
본 발명의 복합제제는 이 분야에서 사용되는 모든 형태로 제조될 수 있으나, 정제로 제조됨이 바람직하다.
특히, 본 발명의 복합제제에서 상기 메트포르민층은 메트포르민, 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 또는 그의 수화물과 함께 약제학적으로 허용 가능한 담체를 더 포함하여 과립화하고 타정한 층이며,
상기 미티글리나이드층은 분말상으로 형성된 미티글리나이드, 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 또는 그의 수화물과 함께 약제학적으로 허용 가능한 담체를 더 포함하여 직접 타정한 층인 것이 바람직하다.
상기와 같은 층을 형성하는 경우에, 미티글리나이드 성분 및 메트포르민 성분의 용출에 있어서 약물 상호 간의 간섭을 피할 수 있고, 상기 약물 각각의 작용기전 및 용도 특성에 맞게 용출을 조절하는데 유리하다.
또한, 상기에서 과립화하고 타정한 메트포르민층이 하나의 층을 형성하고, 직접 타정한 미티글리나이드층이 하나의 층을 형성하여 2층형으로 제조되는 것이 더욱 바람직하다.
상기에서 각 층은 압력에 의한 타정 방법을 통해 복합제로 제조되며, 타정시 압력 범위는 0.5ton~3ton이 바람직하나, 1ton ~2.5ton이 더욱 바람직하다.
상기 과립화하여 타정한 층인 메트포르민층은 메트포르민, 약제학적으로 허용 가능한 그의 염 또는 그의 수화물 10~98 중량% 및 약제학적으로 허용 가능한 담체로서, 부형제, 활택제, 붕해제로 및 결합제로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 성분을 포함하는 것을 특징으로 한다.
상기에서 약제학적으로 허용 가능한 담체로서, 부형제, 활택제, 붕해제로 및 결합제로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 성분은 2~90 중량%로 포함될 수 있다.
상기에서 부형제로는 결정셀룰로오스 또는 셀룰로오스 유도체, 옥수수 전분, 시클로덱스트린, 침강탄산칼슘, 폴리비닐알코올, 인산수소칼슘, 글리콜산 전분 나트륨, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메칠셀룰로오스, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스, 유당, 만니톨 등이 포함되며, 활택제로는 스테아린산마그네슘, 스테아린산칼슘, 경질무수규산, 컴프리톨, 스테아린산, 탈크 등이 포함되며, 붕해제로는 크로스카르멜로스나트륨, 글리콜산전분나트륨, 크로스포비돈, 옥수수전분, 알긴산, 나트륨 알기네이트, 카르복시메틸셀룰로오스 마그네슘 및 알루미늄 실리케이트, 탄산수소나트륨 등이 포함될 수 있다. 또한 결합제로는 히드록시프로필셀룰로오스, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스, 포비돈, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 유드라짓, 왁스, 카보머 등이 포함될수 있다.
또한, 상기 직접 타정한 층인 미티글리나이드층은 미티글리나이드, 약제학 적으로 허용 가능한 그의 염 또는 그의 수화물 0.1~50 중량% 및 약제학적으로 허용 가능한 담체로서, 부형제, 활택제, 및 붕해제로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 성분을 포함하는 것을 특징으로 한다.
상기에서 약제학적으로 허용 가능한 담체로서, 부형제, 활택제, 및 붕해제로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 성분은 50~99.90 중량%로 포함될 수 있다.
상기에서 부형제로는 루디프레스, 결정셀룰로오스 또는 셀룰로오스 유도체, 옥수수 전분, 시클로덱스트린, 침강탄산칼슘, 폴리비닐알코올, 인산수소칼슘, 글리콜산 전분 나트륨, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메칠셀룰로오스, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스, 유당, 만니톨 등이 포함되며, 활택제로는 스테아린산마그네슘, 스테아린산칼슘, 경질무수규산, 컴프리톨, 스테아린산, 탈크, 라울산황산나트륨 등이 포함되며, 붕해제로는 크로스카르멜로스나트륨, 글리콜산전분나트륨, 크로스포비돈, 옥수수전분, 알긴산, 나트륨 알기네이트, 카르복시메틸셀룰로오스 마그네슘 및 알루미늄 실리케이트, 탄산수소나트륨 등이 포함될 수 있다.
본 발명의 복합제제에서, 상기 약제학적으로 허용 가능한 담체는 상기에 예시된 것 외에 이 분야에서 사용되는 통상의 것을 더 포함할 수 있다.
본 발명은 미티글리나이드 및 메트포르민 복합제제로서, 상기에서 미티글리나이드 성분 및 메트포르민의 성분은 서로에 의하여 간섭됨이 없이, 각각의 용출 패턴이 상이하게 조절되어, 미티글리나이드 및 메트포르민 단일제제와 동등 또는 유사한 용출 패턴과 우수한 용출율을 나타냄을 특징으로 하므로, 공지된 미티글리나이드 단일제제의 조성 및 공지된 메트포르민 단일제제의 조성을 그대로 이용하는 것도 가능하다.
본 발명의 복합제제에서, 상기 메트포르민층은 메트포르민, 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 또는 그의 수화물과 함께 약제학적으로 허용 가능한 담체를 더 포함하여 정제 형태로 포함되고; 상기 미티글리나이드층은 미티글리나이드, 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 또는 그의 수화물과 함께 약제학적으로 허용 가능한 담체를 더 포함하여 상기 정제 형태의 외면에 코팅층을 형성할 수도 있다. 상기와 같은 층을 형성하는 경우에, 미티글리나이드 성분 및 메트포르민 성분의 용출에 있어서 약물 상호 간의 간섭을 피할 수 있고, 상기 약물 각각의 작용기전 및 용도 특성에 맞게 용출을 조절하는데 유리하다.
또한, 상기 메트포르민층은 메트포르민, 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 또는 그의 수화물과 함께 약제학적으로 허용 가능한 담체를 더 포함하여 내핵 형태로 포함되고; 상기 미티글리나이드층은 미티글리나이드, 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 또는 그의 수화물과 함께 약제학적으로 허용 가능한 담체를 더 포함하여 상기 내핵 형태의 외면에 층을 형성할 수도 있다. 상기와 같은 층을 형성하는 경우에, 미티글리나이드 성분 및 메트포르민 성분의 용출에 있어서 약물 상호 간의 간섭을 피할 수 있고, 상기 약물 각각의 작용기전 및 용도 특성에 맞게 용출을 조절하는데 유리하다.
상기에서 언급된 정제 형태, 코팅층, 내핵 형태, 및 외면 층의 조성은 이 분야에서 통상적으로 이용되는 것이라면 제한 없이 적용될 수 있다.
또한, 본 발명은 메트포르민, 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 또는 그의 수화물을 약제학적으로 허용 가능한 담체와 함께 과립으로 제조하여 타정하는 제 1단계; 및 미티글리나이드, 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 또는 그의 수화물을 약제학적으로 허용 가능한 담체와 함께 직접 타정하는 제 2단계를 포함하는 미티글리나이드 및 메트포르민 복합제제의 제조방법에 관한 것이다.
상기 미티글리나이드 및 메트포르민 복합제의 제조 시, 미티글리나이드와 비교하여 메트포르민의 함량이 다량으로 포함되기 때문에, 메트포르민 함유 층을 과립화 하여 먼저 타정하고, 그 후에 미티글리나이드 함유 층을 직접 타정함이 바람직하나 이에 한정되지 않으며, 상기 복합제제의 제조에 있어서 메트포르민과 미티글리나이드의 타정 단계가 바뀌어도 무방하다.
상기 제조방법은 제 1단계에서, 과립 형태가 하나 이상의 층을 형성하고, 제 2단계에서 직접 타정으로 제조된 형태가 하나 이상의 층을 형성하여 다층형으로 제조되는 것을 특징으로 한다.
또한, 상기의 제 1단계에서 과립 형태가 하나의 층을 형성하고, 제 2단계에서 직접 타정된 형태가 하나의 층을 형성하여 2층형으로 제조하는 것이 바람직하다.
상기에서 각 층은 압력에 의한 타정 방법을 통해 복합제로 제조되며, 타정시 압력 범위는 0.5ton~3ton이 바람직하나, 1ton ~2.5ton이 더욱 바람직하다.
본 발명의 약학적 조성물은 경구투여 형태로 복용될 수 있다. 본 발명의 미티글리나이드 및 메트포르민 복합제제의 바람직한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 바람직한 투여량은 단 회 투여량이 미티글리나이드 5 ~ 22mg/ 메트포르민 250 ~ 1000mg인 범위 내에서 가능하며, 투여는 하루에 한번 이루어 질 수 있고, 여러 번 이루어 질 수도 있다.
이하, 본 발명을 실시예 및 시험예를 이용하여 더욱 상세하게 설명한다. 그러나 하기 실시예 및 시험예는 본 발명을 예시하기 위한 것으로서 본 발명은 이들에 한정되지 않고 다양하게 수정 및 변경될 수 있다.
실시예 1-1 ~ 1-4: 미티글리나이드와 메트포르민의 다층정( 이층정 )의 제조
하기 표 3~4에 따라 제조된 메트포르민 조성물을 과립화 하여 타정하고, 표 1~2에 따라 제조된 미티글리나이드 조성물을 분말로 직접 타정하여 하기 표 5에 따라 이층정(실시예 1-1 ~ 1-4)을 제조하였다.
미티글리나이드 조성물
성분 1정당 중량
미티글리나이드 10.0 mg
루디프레스 70.0 mg
미결정셀룰로오스 70.0 mg
글리콜산 전분 나트륨 6.0 mg
스테린산마그네슘 5.0 mg
저치환히드록시프로필셀룰로오스 8.0 mg
미티글리나이드 조성물
성분 1정당 중량
미티글리나이드 10.0 mg
루디프레스 70.0 mg
미결정셀룰로오스 70.0 mg
히드록시프로필셀룰로오스 6.0 mg
스테린산마그네슘 5.0 mg
저치환히드록시프로필셀룰로오스 8.0 mg
메트포르민 조성물
성분 1정당 중량
메트포르민 500.0 mg
유당 83.3 mg
전호화전분 16.7 mg
히드록시프로필메칠셀룰로오스 72.0 mg
포비돈 23.0 mg
스테린산마그네슘 7.5 mg
메트포르민 조성물
성분 1정당 중량
메트포르민 500.0 mg
유당 83.3 mg
전호화전분 16.7 mg
히드록시프로필메칠셀룰로오스 144.0 mg
포비돈 23.0 mg
스테린산마그네슘 7.5 mg
제조처방
(표 1) + (표 3) 실시예 1-1
(표 1) + (표 4) 실시예 1-2
(표 2) + (표 3) 실시예 1-3
(표 2) + (표 4) 실시예 1-4
시험예 1: 실시예 1-1 ~ 1-4에서 제조된 다층정의 용출 시험
실시예 1-1 ~ 1-4에서 제조된 정제에 대하여 증류수에서 용출 시험을 실시하였다. 용출 시험 방법은 상기 시험예 1에서와 동일하게 하였다. 시험결과, 실시예 1-1 ~ 1-4의 정제에서 각층은 서로의 용출률에 영향을 주지 않았으며, 미티글리나이드와 메트포르민의 용출을 각기 다르게 조절하는 것이 가능하였다. 즉, 미티글리나이드의 용출률은 30분 이내에 85% 이상이었으며, 메트포르민은 미티글리나이드가 용출된 후에 85% 이상이 방출되었다.(도 1 및 도 2 참조).
실시예 2-1 ~ 2-4: 메트포르민 정제에 미티글리나이드를 코팅한 코팅정 제조
표 10의 처방에 따라, 표 6~7에 따라 제조된 미티글리나이드 조성물로, 표 8~9에 따라 제조된 메트포르민 정제를 코팅하여 실시예 2-1 ~ 2-4의 코팅정을 제조하였다.
미티글리나이드 조성물
성분 1정당 중량
미티글리나이드 10.0 mg
히드록시프로필셀룰로오스 200.0 mg
PEG 5.0 mg
미티글리나이드 조성물
성분 1정당 중량
미티글리나이드 10.0 mg
히드록시프로필메칠셀룰로오스 200.0 mg
라울산 황산 나트륨 5.0 mg
메트포르민 조성물
성분 1정당 중량
메트포르민 500.0 mg
유당 83.3 mg
전호화전분 16.7 mg
히드록시프로필메칠셀룰로오스 34.0 mg
포비돈 23.0 mg
스테린산마그네슘 7.5 mg
메트포르민 조성물
성분 1정당 중량
메트포르민 500.0 mg
유당 83.3 mg
전호화전분 16.7 mg
히드록시프로필메칠셀룰로오스 72.0 mg
포비돈 23.0 mg
스테린산마그네슘 7.5 mg
제조처방
(표 6) + (표 8) 실시예 2-1
(표 6) + (표 9) 실시예 2-2
(표 7) + (표 8) 실시예 2-3
(표 7) + (표 9) 실시예 2-4
시험예 2: 실시예 2-1 ~ 2-4에서 제조된 코팅정의 용출 시험
실시예 2-1 ~ 2-4에서 제조된 정제에 대하여 증류수에서 용출 시험을 실시하였다. 용출 시험 방법은 상기 시험예 1에서와 동일하게 하였다. 시험결과, 실시예 2-1 ~ 2-4의 코팅정에서 정제부와 코팅부는 서로의 용출률에 영향을 주지 않았으며, 미티글리나이드와 메트포르민의 용출을 각기 다르게 조절하는 것이 가능하였다(도 3 및 도 4 참조).
실시예 3-1 ~ 3-4: 미티글리나이드와 메트포르민의 핵정 제조
표 15의 처방에 따라, 표 11~12에 따라 제조된 미티글리나이드 조성물을 외부층으로 하고, 표 13~14에 따라 제조된 메트포르민 조성물을 내핵으로하여 실시예 3-1 ~ 3-4의 핵정을 제조하였다.
미티글리나이드 조성물
성분 1정당 중량
미티글리나이드 10.0 mg
루디프레스 120.0 mg
미세결정셀룰로오스 12.0 mg
글리콜산 전분 나트륨 50.0 mg
스테린산마그네슘 93.4 mg
저치환히드록시프로필셀룰로오스 20.9 mg
미티글리나이드 조성물
성분 1정당 중량
미티글리나이드 10.0 mg
루디프레스 120.0 mg
미세결정셀룰로오스 12.0 mg
히드록시프로필메칠셀룰로오스 10.0 mg
스테린산마그네슘 93.4 mg
저치환히드록시프로필셀룰로오스 20.9 mg
메트포르민 조성물
성분 1정당 중량
메트포르민 500.0 mg
유당 83.3 mg
전호화전분 16.7 mg
히드록시프로필메칠셀룰로오스 34.0 mg
포비돈 23.0 mg
스테린산마그네슘 7.5 mg
메트포르민 조성물
성분 1정당 중량
메트포르민 500.0 mg
유당 83.3 mg
전호화전분 16.7 mg
히드록시프로필메칠셀룰로오스 68.0 mg
포비돈 23.0 mg
스테린산마그네슘 7.5 mg
제조처방
(표 11) + (표 13) 실시예 3-1
(표 11) + (표 14) 실시예 3-2
(표 12) + (표 13) 실시예 3-3
(표 12) + (표 14) 실시예 3-4
시험예 3: 실시예 3-1 ~ 3-4에서 제조된 핵정의 용출 시험
실시예 3-1 ~ 3-4에서 제조된 정제에 대하여 증류수에서 용출 시험을 실시하였다. 용출 시험 방법은 상기 시험예 1에서와 동일하게 하였다. 시험결과, 실시예 3-1 ~ 3-4의 핵정에서 미티글리나이드로된 외부층과 메트포르민으로된 내핵은 서로의 용출률에 영향을 주지 않았으며, 미티글리나이드와 메트포르민의 용출을 각기 다르게 조절하는 것이 가능하였다(도 5 및 도 6 참조).
실시예 5-1 ~ 5-4: 메트포르민의 용출 양상은 단일제와 같이 조절하고 미티글리나이드의 용출률을 조절한 미티글리나이드와 메트포르민 다층정 제조
하기 표 20에 따라 제조된 메트포르민 조성물은 과립하여 타정하고,표 16~19에 따라 제조된 미티글리나이드 조성물은 분말로 직접 타정하여 하기 표 21에 따라 미티글리나이드층과 메트포르민층을 압력을 가해 타정한 이층정(실시예 4-1 ~ 4-4)을 제조하였다.
미티글리나이드 조성물
성분 1정당 중량
미티글리나이드 10.0 mg
루디프레스 70.0 mg
미결정셀룰로오스 70.0 mg
글리콜산 전분 나트륨 6.0 mg
스테린산마그네슘 5.0 mg
저치환히드록시프로필셀룰로오스 8.0 mg
미티글리나이드 조성물
성분 1정당 중량
미티글리나이드 10.0 mg
루디프레스 70.0 mg
미결정셀룰로오스 70.0 mg
히드록시프로필메칠셀룰로오스 10.0 mg
스테린산마그네슘 5.0 mg
저치환히드록시프로필셀룰로오스 8.0 mg
미티글리나이드 조성물
성분 1정당 중량
미티글리나이드 10.0 mg
루디프레스 70.0 mg
미결정셀룰로오스 70.0 mg
히드록시프로필메칠셀룰로오스 20.0 mg
스테린산마그네슘 5.0 mg
저치환히드록시프로필셀룰로오스 8.0 mg
미티글리나이드 조성물
성분 1정당 중량
미티글리나이드 10.0 mg
루디프레스 70.0 mg
미결정셀룰로오스 70.0 mg
히드록시프로필메칠셀룰로오스 30.0 mg
스테린산마그네슘 5.0 mg
저치환히드록시프로필셀룰로오스 8.0 mg
메트포르민 조성물
성분 1정당 중량
메트포르민 500.0 mg
유당 83.3 mg
전호화전분 16.7 mg
히드록시프로필메칠셀룰로오스 72.0 mg
포비돈 23.0 mg
스테린산마그네슘 7.5 mg
제조처방
(표 16) + (표 20) 실시예 4-1
(표 17) + (표 20) 실시예 4-2
(표 18) + (표 20) 실시예 4-3
(표 19) + (표 20) 실시예 4-4
시험예 4: 실시예 4-1 ~ 4-4에서 제조된 다층정의 용출 시험
실시예 4-1 ~ 4-4에서 제조된 정제에 대하여 증류수에서 용출 시험을 실시하였다. 용출 시험 방법은 상기 시험예 1에서와 동일하게 하였다. 실시예 4-1 ~ 4-4의 시험결과는 각각 표 22~25에 나타내었다(도 7 및 도 8 참조).
용출시간 0 5 10 15 30 45 60 90
미티글리나이드 0 78.12 92.12 99.15 99.42 99.44 99.41 99.45
메트포르민 0 21.45 39.36 62.72 84.12 97.35 100.54 101.2
용출시간 0 5 10 15 30 45 60 90
미티글리나이드 0 32.67 54.37 69.18 85.43 94.71 100.67 100.58
메트포르민 0 18.42 36.41 60.22 83.47 98.73 99.44 100.87
용출시간 0 5 10 15 30 45 60 90
미티글리나이드 0 13.74 29.98 48.36 75.43 90.35 98.57 102.12
메트포르민 0 16.88 36.84 59.39 85.91 97.35 100.54 101.2
용출시간 0 5 10 15 30 45 60 90
미티글리나이드 0 6.34 23.75 36.46 55.42 73.52 86.08 95.34
메트포르민 0 21.45 34.36 62.72 84.12 97.35 100.54 101.2
시험예 5: 실시예 4-1 ~ 4-4의 다층정의 식후 혈당 저하능 비교
실시예 4-1, 4-2, 4-3, 4-4의 다층정을 당뇨가 있는 렛트에 투여하여 식후 혈당 저하능을 평가하였다. 그 결과 미티글리나이드의 30분 용출률이 85% 이상인 실시예 4-1, 4-2 다층정에서는 식후 혈당치를 정상으로 내려주는 효과가 확인되었으나, 30분 용출률이 85% 미만인 실시예 4-3, 4-4의 다층정에서는 식후 혈당치를 정상으로 내려주지 못하는 것이 확인되었다.
시험예 6: 미티글리나이드 단일제제 형태에 따른 용출률 비교
(1) 미티글리나이드 단일제제의 제조
미티글리나이드 단일제제 형태에 따른 용출률을 조사하기 위하여 직접 타정 처방(표 26), 습식과립 처방-1(표 27), 습식과립 처방-2(표 28), 습식과립 처방-3(표 29), 및 습식과립 처방-4(표 30)에 따라 각각 미티글리나이드 제제를 제조하였다.
미티글리나이드 직접 타정 처방
성분 1정당 중량
미티글리나이드 10.0 mg
직타(직접 타정)용 유당 70.0 mg
미결정셀룰로오스 70.0 mg
글리콜산 전분 나트륨 6.0 mg
스테린산마그네슘 5.0 mg
저치환히드록시프로필셀룰로오스 8.0 mg
- 제조방법: 미티글리나이드, 직타(직접 타정)용 유당, 글리콜산 전분 나트륨, 미결정셀룰로오스, 저치환히드록시프로필셀룰로오스를 혼합한 후, 스테아린산마그네슘으로 활택하고 타정하여 제조하였다.
미티글리나이드 습식과립 처방-1
성분 1정당 중량
미티글리나이드 10.0 mg
유당 70.0 mg
미결정셀룰로오스 70.0 mg
글리콜산 전분 나트륨 6.0 mg
스테린산마그네슘 5.0 mg
저치환히드록시프로필셀룰로오스 8.0 mg
- 제조방법: 미티글리나이드, 유당, 글리콜산 전분 나트륨, 미결정셀룰로오스, 저치환히드록시프로필셀룰로오스를 증류수에 녹인 용액을 결합제로 하여 과립화 하고 스테아린산마그네슘으로 활택하고 타정하여 제조하였다.
미티글리나이드 습식과립 처방-2
성분 1정당 중량
미티글리나이드 10.0 mg
유당 70.0 mg
미결정셀룰로오스 70.0 mg
글리콜산 전분 나트륨 6.0 mg
스테린산마그네슘 5.0 mg
히드록시프로필셀룰로오스 8.0 mg
- 제조방법: 미티글리나이드, 유당, 글리콜산 전분 나트륨, 미결정셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스를 증류수에 녹인 용액을 결합제로 하여 과립화 하고 스테아린산마그네슘으로 활택하고 타정하여 제조하였다.
미티글리나이드 습식과립 처방-3
성분 1정당 중량
미티글리나이드 10.0 mg
유당 70.0 mg
미결정셀룰로오스 70.0 mg
글리콜산 전분 나트륨 6.0 mg
스테린산마그네슘 5.0 mg
전호화전분 8.0 mg
- 제조방법: 미티글리나이드, 유당, 글리콜산 전분 나트륨, 미결정셀룰로오스, 전호화전분을 증류수에 녹인 용액을 결합제로 하여 과립화 하고 스테아린산마그네슘으로 활택하고 타정하여 제조하였다.
미티글리나이드 습식과립 처방-4
성분 1정당 중량
미티글리나이드 10.0 mg
유당 70.0 mg
미결정셀룰로오스 70.0 mg
글리콜산 전분 나트륨 6.0 mg
스테린산마그네슘 5.0 mg
포비돈 8.0 mg
- 제조방법: 미티글리나이드, 유당, 글리콜산 전분 나트륨, 미결정셀룰로오스를, 포비돈을 증류수에 녹인 용액을 결합제로 하여 과립화 하고 스테아린산마그네슘으로 활택하고 타정하여 제조하였다.
(2) 용출 시험
상기에서 제조된 미티글리나이드 제제에 대하여 증류수에서 용출 시험을 실시하였다. 용출 시험 방법은 상기 시험예 1에서와 동일하게 하였다. 상기에서 제조된 미티글리나이드 제제에 대한 용출 시험결과를 표 31(직접 타정 처방) 및 표 32(습식과립 처방 1~4)에 나타내었다(도 9 참조).
시간 0 2 5 10 15
용출률(%) 0 43.2 78.12 92.12 99.15
시간 0 2 5 10 15
과립-1 0 27.4 62.41 86.45 94.34
과립-2 0 8.03 48.12 75.12 89.15
과립-3 0 30.75 67.78 87.23 94.21
과립-4 0 5.48 34.24 62.12 79.98
상기에서 확인되는 바와 같이, 습식 과립 결합제를 사용하여 과립화 한 결과 미티글리나이드의 초기 용출률이 다소 저하됨을 확인할 수 있었다.
비교시험예 1: 미티글리나이드 단일정 및 메트포르민 단일정의 용출 시험
현재 시판되고 있는 미티글리나이드 단일정과 메트포르민 단일정에 대하여, 각각 상기 시험예 1에서와 동일한 방법으로 용출 시험을 실시하였다.
현재 시판되고 있는 미티글리나이드 함유제제(글루패스트, 중외제약) 및 메트포르민 함유제제(글루코파지, 머크주식회사) 단일정의 용출 패턴을 각각 확인하였다.
시험결과, 현재 시판되고 있는 미티글리나이드와 메트포르민 단일정의 용출은 서로 다른 양상을 나타내며, 미티글리나이드 단일정의 용출은 매우 빠르며 메트포르민 단일정의 용출은 미티글리나이드 단일정의 용출에 비하여 다소 늦은 용출 패턴을 보임을 확인하였다(도 10 참조).
비교예 1-1 ~ 1-4: 미티글리나이드와 메트포르민을 함께 과립화한 정제의 제조
하기의 표 33 내지 표 36의 처방에 따라 미티글리나이드와 메트포르민, 유당, 옥수수전분, 결정 셀룰로오스를 포비돈K30으로 과립화하고, 저치환히드록시프로필셀룰로오스, 스테아린산 마그네슘, 탈크, 경질무수규산을 후 혼합하여 비교예 1-1 ~ 1-4의 정제를 제조하였다.
비교예 1-1
성분 1정당 중량
미티글리나이드 10.0 mg
메트포르민 500.0 mg
유당 143.0 mg
옥수수전분 20.0 mg
결정셀룰로오스 55.0 mg
저치환히드록시셀룰로오스 12.0 mg
포비돈 K30 12.0 mg
스테아린산 마그네슘 16.0 mg
탈크 16.0 mg
경질무수규산 16.0 mg
*주성분 과립시 포비돈 K30 1.5% 사용 정제
비교예 1-2
성분 1정당 중량
미티글리나이드 10.0 mg
메트포르민 500.0 mg
유당 131.0 mg
옥수수전분 20.0 mg
결정셀룰로오스 55.0 mg
저치환히드록시프로필셀룰로오스 12.0 mg
포비돈 K30 24.0 mg
스테아린산 마그네슘 16.0 mg
탈크 16.0 mg
경질무수규산 16.0 mg
*주성분 과립시 포비돈 K30 3.0% 사용 정제
비교예 1-3
성분 1정당 중량
미티글리나이드 10.0 mg
메트포르민 500.0 mg
유당 107.0 mg
옥수수전분 20.0 mg
결정셀룰로오스 55.0 mg
저치환히드록시셀룰로오스 12.0 mg
포비돈 K30 48.0 mg
스테아린산 마그네슘 16.0 mg
탈크 16.0 mg
경질무수규산 16.0 mg
*주성분 과립시 포비돈 K30 6.0% 사용 정제
비교예 1-4
성분 1정당 중량
미티글리나이드 10.0 mg
메트포르민 500.0 mg
유당 83.0 mg
옥수수전분 20.0 mg
결정셀룰로오스 55.0 mg
저치환히드록시셀룰로오스 12.0 mg
포비돈 K30 72.0 mg
스테아린산 마그네슘 16.0 mg
탈크 16.0 mg
경질무수규산 16.0 mg
* 주성분 과립시 포비돈 K30 9.0% 사용 정제
비교시험예 2: 비교예 1~4에서 제조된 정제의 용출 시험
비교예 1-1 ~ 1-4에서 제조된 정제에 대하여 증류수에서 용출 시험을 실시하였다. 용출 시험 방법은 상기 시험예 1에서와 동일하게 하였다. 시험 결과 비교예 1-1 ~ 1-4에서 미티글리나이드와 메트포르민을 함께 과립화 한 제제는 미티글리나이드와 메트포르민의 용출 양상이 유사하였으며, 두 성분의 용출 양상을 각각 다르게 조절할 수 없었다(도 11 및 도 12 참조).
비교예 2-1 ~ 2-3: 미티글리나이드와 메트포르민을 별도로 과립화 하여 함께 타정한 정제의 제조
하기 표 37~39의 처방에 따라 메트포르민과 히드록시프로필메칠셀룰로오스를 유동층 조립기로 과립화하여 메트포르민 과립을 제조하고, 미티글리나이드와 유당, 옥수수전분, 결정셀룰로오스를 증류수로 과립화하고 저치환히드록시셀룰로오스, 루디프레스, 크로스카르멜로스나트륨, 글리콜산 전분 나트륨, 스테아린산마그네슘, 탈크를 혼합하여 비교예 2-1 ~ 2-3의 정제를 제조하였다.
비교예 2-1
성분 1정당 중량
메트포르민 250.0 mg
히드록시프로필메칠셀룰로오스 125.0 mg
미티글리나이드 10.0 mg
유당 50.0 mg
옥수수전분 10.0 mg
결정셀룰로오스 15.0 mg
저치환히드록시셀룰로오스 50.0 mg
루디프레스 250.0 mg
크로스카르멜로스나트륨 70.0 mg
스테아린산 마그네슘 10.0 mg
탈크 10.0 mg
*메트포르민 과립시 히드록시프로필메칠셀루로오스 50% 정제 처방
비교예 2-2
성분 1정당 중량
메트포르민 250.0 mg
히드록시프로필메칠셀룰로오스 250.0 mg
미티글리나이드 10.0 mg
유당 50.0 mg
옥수수전분 10.0 mg
결정셀룰로오스 15.0 mg
저치환히드록시셀룰로오스 50.0 mg
루디프레스 250.0 mg
크로스카르멜로스나트륨 70.0 mg
스테아린산 마그네슘 10.0 mg
탈크 10.0 mg
*메트포르민 과립시 히드록시프로필메칠셀루로오스 100% 정제 처방
비교예 2-3
성분 1정당 중량
메트포르민 250.0 mg
히드록시프로필메칠셀룰로오스 500.0 mg
미티글리나이드 10.0 mg
유당 50.0 mg
옥수수전분 10.0 mg
결정셀룰로오스 15.0 mg
저치환히드록시셀룰로오스 50.0 mg
루디프레스 250.0 mg
글리콜산 전분 나트륨 70.0 mg
스테아린산 마그네슘 10.0 mg
탈크 10.0 mg
* 메트포르민 과립시 히드록시프로필메칠셀루로오스 200% 정제 처방
비교시험예 3: 비교예 2-1 ~ 2-3에서 제조된 정제의 용출 시험
비교예 2-1 ~ 2-3에서 제조된 정제에 대하여 증류수에서 용출 시험을 실시하였다. 용출 시험 방법으로는 대한약전 용출시험법중 제2번인 패들법에 따라 시험하였다. 시험결과, 비교예 2-1 ~ 2-3의 정제에서는 미티글리나이드와 메트포르민의 용출을 각기 다르게 조절하는 것이 어려웠다(도 13 및 도 14 참조).
도 1은 본 발명의 실시예 1-1 ~ 1-4의 다층정 복합제제 중 미티글리나이드의 용출 시험결과를 그래프로 나타낸 것이다.
도 2는 본 발명의 실시예 1-1 ~ 1-4의 다층정 복합제제 중 메트포르민의 용출 시험결과를 그래프로 나타낸 것이다.
도 3은 본 발명의 실시예 2-1 ~ 2~4의 코팅정 복합제제 중 미티글리나이드의 용출 시험결과를 그래프로 나타낸 것이다.
도 4는 본 발명의 실시예 2-1 ~ 2~4의 코팅정 복합제제 중 메트포르민의 용출 시험결과를 그래프로 나타낸 것이다.
도 5는 본 발명의 실시예 3-1 ~ 3~4의 핵정 복합제제 중 미티글리나이드의 용출 시험결과를 그래프로 나타낸 것이다.
도 6은 본 발명의 실시예 3-1 ~ 3~4의 핵정 복합제제 중 메트포르민의 용출 시험결과를 그래프로 나타낸 것이다.
도 7은 본 발명의 실시예 4-1 ~ 4~4의 다층정 복합제제 중 미티글리나이드의 용출 시험결과를 그래프로 나타낸 것이다.
도 8은 본 발명의 실시예 4-1 ~ 4~4의 다층정 복합제제 중 메트포르민의 용출 시험결과를 그래프로 나타낸 것이다.
도 9는 본 발명의 실시예 5-1 ~ 5~5의 미티그라나이드 단일 제제의 용출 시험결과를 그래프로 나타낸 것이다[실시예 5-1: 직접 타정 처방, 실시예 5-2: 습식과립 처방-1, 실시예 5-3: 습식과립 처방-2, 실시예 5-4: 습식과립 처방-3, 실시 예 5-5: 습식과립 처방-4].
도 10은 현재 시판되고 있는 미티글리나이드 단일정과 메트포르민 단일정에 대한 각각의 용출 시험결과를 그래프로 나타낸 것이다.
도 11은 본 발명의 비교예 1-1 ~ 1-4의 미티글리나이드와 메트포르민을 함께 과립화한 정제 형태의 복합제제 중 미티글리나이드의 용출 시험결과를 그래프로 나타낸 것이다.
도 12는 본 발명의 비교예 1-1 ~ 1-4의 미티글리나이드와 메트포르민을 함께 과립화한 정제 형태의 복합제제 중 메트포르민의 용출 시험결과를 그래프로 나타낸 것이다.
도 13은 본 발명의 비교예 2-1 ~ 2-3의 별도로 과립화 하여 함께 정제로 타정한 복합제제 중 미티글리나이드의 용출 시험결과를 그래프로 나타낸 것이다.
도 14는 본 발명의 비교예 2-1 ~ 2-3의 별도로 과립화 하여 함께 정제로 타정한 복합제제 중 메트포르민의 용출 시험결과를 그래프로 나타낸 것이다.

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  14. 메트포르민, 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 또는 그의 수화물을 약제학적으로 허용 가능한 담체와 함께 과립으로 제조하여 타정하는 제 1단계; 및 상기 제 1단계에서 형성된 타정층 위에, 미티글리나이드, 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 또는 그의 수화물을 약제학적으로 허용 가능한 담체와 함께 직접 타정하는 제 2단계를 포함하는 미티글리나이드 및 메트포르민 복합제제의 제조방법.
  15. 청구항 14에 있어서, 상기 제 1단계에서, 과립 형태가 하나 이상의 층을 형성하고, 제 2단계에서 직접 타정으로 제조된 형태가 하나 이상의 층을 형성하여 다층형으로 제조되는 것을 특징으로 하는 미티글리나이드 및 메트포르민 복합제제의 제조방법.
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