KR100812538B1 - 약물 제어방출형 메트포르민-글리메피리드 복합제제 - Google Patents

약물 제어방출형 메트포르민-글리메피리드 복합제제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 약물 제어방출형 메트포르민-글리메피리드 복합제제에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 수용해성이 높고 단위 투여량이 큰 메트포르민의 방출이 24 시간동안 지속적으로 이루어지도록 방출제어물질을 특이성 있게 선택설계하여 서방층을 구성하고, 수용해성이 낮고 단위 투여량이 적은 글리메피리드의 함량이 균일하게 유지되면서 빠르게 방출되도록 속방층을 구성하며, 특히 상기 서방층을 구성하는 부형제가 글리메피리드의 빠른 방출에 영향을 줄 수 없도록 서방층과 속방층의 방출층을 완전히 차단시키는 다층정 형태의 제형을 구현하여 메트포르민과 글리메피리드가 위치하는 상을 완전히 분리함으로써 각 약물의 상호 작용이 최소화되며 각 약물의 효과가 상호 보완적으로 지속되므로 특히 2형 당뇨병에 효과적인 경구 투여용 약물 제어방출형 메트포르민-글리메피리드 복합제제에 관한 것이다.
경구 투여, 당뇨병, 메트포르민, 글리메피리드, 다층정

Description

약물 제어방출형 메트포르민-글리메피리드 복합제제{Controlled release complex formulation comprising metformin and glimepiride}
도 1은 실시예 1에 따라 제조된 다층정제 중 메트포르민층의 용출곡선과 대조약(글루코파지 엑스알)의 용출곡선을 나타낸 그래프이다.
도 2는 실시예 5에 따라 제조된 다층정제 중 메트포르민층의 용출곡선과 대조약(글루코파지 엑스알)의 용출곡선을 나타낸 그래프이다.
도 3는 실시예 1 에 따라 제조된 다층정제 중 글리메피리드층의 용출곡선과 대조약(아마릴)의 용출곡선을 나타내는 그래프이다.
본 발명은 메트포르민과 글리메피리드의 각 약물 간의 상호 작용이 최소화되며, 이들 약물의 효과가 상호 보완적으로 지속되므로 특히 2형 당뇨병에 효과적인 경구 투여용 약물 제어방출형 메트포르민-글리메피리드 복합제제에 관한 것이다.
2형 당뇨병(Type 2 Diabetes; DM), 즉, 인슐린 비의존적 당뇨병은 유전이나 자가면역질환이 아닌 생활습관 등에 기인한 당뇨병이다. 이는 인슐린은 분비되지만 부족하거나, 제대로 활용을 하지 못하여 나타나는 질병으로서 주된 치료 방향은 인슐린 저항성 및 인슐린 분비 결함, 변질된 지질혈증, 글루코오스 대사 장애, 및 기타 인자의 교란에 기인하는 고혈당증을 조절하고, 약물 치료에 기인하는 저혈당증을 예방하는 것이다.
이를 위하여 현재 다른 기전을 가지는 당뇨병조절약의 병용 요법이 약효의 상승효과를 가져오며, 또한 고용량의 단일 활성 성분을 사용하는 경우보다 더 유용한 조절을 달성할 수 있음이 임상적으로 입증되어 있다.
이러한 당뇨병 치료제로서, 예전에는 설포닐우레아계(Sulfonyl urea; SU계) 약물들이 주류를 이루었다.
설포닐우레아계의 약물학적 기전은 베타세포로부터 인슐린 분비를 점차적으로 늘리는 방법을 통해 고혈당증을 조절하는 것이다. 그러나, 당뇨병 치료제에 있어서, 설포닐우레아계 약물의 장기복용시에 저혈당 유발, 체중증가, 혈중지질상태 악화 등의 부작용이 발생하는 문제점이 있다. 뿐만 아니라 설포닐우레아계 약물 요법을 실시한 당뇨병 환자의 10 ∼ 20 %는 초기투여부터 치료 효과가 나타나지 않고, 이를 1 ∼ 2 년 정도 복용하면 5 ∼ 20 %의 빈도로 치료 효과가 나타나지 않으며, 복용기간이 10 년이 경과하게 되면 50 %의 빈도로 효과가 나타나지 않는 특징을 보인다. 그리하여 다른 치료제의 병용투여가 검토되었다.
설포닐우레아계 약물과 병용투여되는 다른 치료제로는 비구아니드계, 티아졸리딘디온계, 알파-글루코시다제 억제제로 대표되는 세 가지의 새로운 종류의 치료 제가 고려되었다.
상기 병용투여되는 치료제 중에서 비구아니드계는 간의 당 생성 억제 및 말초의 당흡수 증진에 의해 인슐린 내성을 감소시킴으로 고혈당증을 조절하는 기전을 나타낸다.
근래에 들어 상기 설포닐우레아계 약물과, 비구아니드계 약물의 약물학적 기전의 차이로 인한 혈당조절 기능은 서로 상승적임을 확인하였고, 이러한 상승 효과를 이용하여 병용 투여하는 방법이 임상적으로 시행되었다.
비구아니드계 치료제로서 대표적인 것은 메트포르민이며, 설포닐우레아계 치료제 중 글리부라이드 또는 글리메피리드를 메트포르민과 병용투여하는 사례가 대표적이다. 그리고, 설포닐우레아계 치료제의 단독 치료로서 혈당 조절에 성공하지 못한 환자들에 대해 설포닐우레아계 약물과 함께 메트포르민을 병용투여할 경우 두 약제가 혈당 조절에 뛰어난 효과가 있다는 것이 밝혀졌다.
따라서, 서로 다른 작용 기전을 통하여 상호 보완적으로 혈당 조절이 이루어지는 상기 두 약물의 복합사용 사례는 증가하는 경향이며, 처방 자료에 따르면 메트포르민 사용의 약 60 %가 설포닐우레아계 치료제와 복합사용하는 것으로 나와 있다.
메트포르민과 설포닐우레아계 약물 중 글리부라이드의 복합사용의 사례는 다음의 문헌에서 잘 나타나 있다. 비그네리(Vigneri) 등은 [Treatment of NIDDM Patients with secondary failure to Glyburide : Comparison of the Addition of Either Metformin of Bed-Time NPH Insulin to Gluburide, Diabete & Metabolism, 1991, 17, 232-234)에서 15 mg/일 용량의 글리부라이드로 2차적 실패를 한 2형 당뇨병 환자를 치료하기 위해 1500 mg/일 메트포르민 및 15 mg/일 글리부라이드의 복합사용을 개시하고 있다.
WO2001/32158 호는 투약 경험이 없는 환자에게 당뇨병의 1차 치료를 위한 메트포르민과 설포닐우레아계 약물인 글리부라이드의 저용량 제약 제제의 사용을 개시하고 있으며, 당뇨병 초기 환자에게 당뇨병의 1차 치료에서 일반적으로 승인된 의료 실무에서 처방되는 그러한 약물의 단일 복용량보다 적은 복용량을 복합 제제화하여 투약할 경우 실질적으로 감소된 부작용을 나타낸다고 개시하고 있다.
그러나, 상기 단일정의 조합물의 경우는 당뇨병의 1차 환자, 즉 염산메트포르민을 1일 3회 복용하는 환자 혹은 설포닐우레아계 약물을 1일 1회 복용하는 환자에게 적용하였을 때에 유용하지만, 2차 환자, 즉 당뇨병이 이미 진행되어 메트포르민과 설포닐우레아계 약물을 같이 복용하는 환자에게는 유용성을 주지 못한다.
한편, 실제 임상에서는 메트포르민과 글리메피리드를 병용해서 투여해야하는 경우에는 각각의 단일 제제로서 투여하고 있다. 이때, 일반적인 복용방법은 메트포르민의 경우 1일 3회씩 복용하며 작용 지속시간이 긴 글리메피리드의 경우 1일 1회씩 복용한다. 이러한 복용횟수의 차이로 인하여 혼란을 야기할 수 있다. 이러한 혼란을 막기 위하여 메트포르민과 글리메피리드를 1일 1회 투여 할 경우, 메트포르민은 체내에서 빠르게 소실되기 때문에 글리메피리드와의 지속적인 상승작용으로 혈당을 유지하기는 어렵다.
한국공개특허 제2006-6469호는 메트포르민 및 글리메피리드의 혼합 단일정의 투여를 제시하고 있는데, 메트포르민과 글리메피리드를 복합 투여하여 환자에게 임상적인 상승 효과를 나타낸다. 그러나, 상기 특허에서 메트포르민의 용출형태는 제어 방출용 서방특성을 가진 것이 아닌 일반정제로 제형설계 되어 있으며, 이때 일반정의 용출패턴으로 방출되는 메트포르민이 혈중에서 비교적 빠르게 소실되어 복용 후 글리메피리드와의 지속적인 상승효과를 기대하기는 힘들다
한국공개특허 제2004-79980호는 속방성 및 서방성 약물 모두를 송달하는 경구 투약 형태의 제조 방법에 관한 특허로써, 염산메트포르민을 포함하는 서방층과, 글리메피리드를 포함하는 속방층을 구성하되, 글리메피리드의 속방출을 유도하기 위하여 속방층을 구성하는 약물을 10 미크론 미만의 입자로 제제화하거나, 코팅층을 형성하는 기술을 언급하고 있다. 그러나, 상기와 같이 글리메피리드층으로 외부 코팅 층을 사용할 주성분의 양이 매우 적기 때문에 함량의 균일성을 맞추기 어렵다. 뿐만 아니라 서방층의 제어 방출도 8시간 이내의 용출형태만을 언급하고 있으므로 24시간 작용을 나타내는 글리메피리드와의 지속적인 상승효과를 유지하기 힘들다.
한편, 메트포르민은 1회 투여량이 250 ∼ 1000 mg이고, 글리메피리드는 1회 투여량이 1 ∼ 8 mg으로서 각 성분의 단위 투여량에는 큰 차이가 있다. 또한 물성에서도 큰 차이를 나타내는데, 메트포르민의 경우 높은 용해도와 낮은 약물 흡수도를 보이는 반면 글리메피리드의 경우 낮은 용해도와 높은 약물 흡수도를 보인다.
이러한 각각의 약물의 특성으로 인해 메트포르민의 지속적인 제어 방출과 글 리메피리드의 신속한 방출을 통해 약효의 극대화를 유도하는 위해서는 고도의 제제기술이 요구된다. 즉, 용해도가 높고 1회 투여량이 매우 큰 메트포르민의 24시간 지속적인 방출을 유도하는 것 자체가 정제의 크기를 고려할 때 어려운 작업이다. 또한, 용해도가 낮고 작용 지속시간이 긴 글리메피리드의 신속한 방출을 유도하는 것도 어려운 작업이다. 일반적인 제제 기술로는 메트포르민의 제어 방출을 위하여 사용되어지는 부형제에 의하여 글리메피리드 성분이 포획되어 약물의 방출이 늦어질 수 있기 때문이다.
즉, 상기와 같이 방출성에 큰 차이를 보이는 두 성분의 제형화를 위해서는 다음과 같은 점을 극복해야만 한다.
메트포르민의 경우 단위 투여량이 매우 크기 때문에 경구로 투약 가능한 정도의 크기를 나타내면서, 24시간 지속적인 제어방출을 유지할 수 있는 제제가 설계되어야 한다. 그리고, 글리메피리드의 경우 단위 투여량이 매우 적기 때문에 함량 균일성 문제를 해결할 수 있는 제제가 설계되어야 한다. 또한, 상호 반대되는 약물의 방출 기전을 가지는 활성 성분으로 인해 상호 약물의 방출에 영향을 주지 않는 적합한 제형 설계, 글리메피리드의 방출이 메트포르민의 제어 방출에 의해 영향을 받지 않는 제형 설계가 필요하다.
이에 본 발명의 발명자들은 상기와 같은 문제점을 해결하기 위하여 연구 노력하였다.
그 결과, 수용해성이 매우 높으면서 단위 투여량이 큰 메트포르민의 방출이 24 시간동안 지속적으로 이루어지도록 방출제어물질을 특이성 있게 선택설계하여 서방층을 구성하고, 수용해성이 낮고 단위 투여량이 적은 글리메피리드의 함량이 균일하게 유지되면서 빠르게 방출되도록 속방층을 구성하며, 특히 상기 서방층을 구성하는 부형제가 글리메피리드의 빠른 방출에 영향을 줄 수 없도록 서방층과 속방층의 방출층을 완전히 차단시키는 다층정 형태의 제형을 구현하여 메트포르민과 글리메피리드가 위치하는 상을 완전히 분리함으로써 각 약물의 상호 작용이 최소화된 복합제제를 완성하였다.
즉, 메트포르민을 함유하는 서방층을 구성하는 방출제어물질을 선택함에 있어 친수성 고분자 혼합물과 소수성 물질을 혼합사용함으로써 기존의 메트포르민 서방정과는 달리 정제의 크기를 작게 구성할 수 있어 경구 투약이 가능할 정도의 크기로도 메트포르민이 24시간 동안 지속적으로 방출되면서 약효가 지속될 수 있도록 하였으며, 글리메피리드를 함유하는 속방층은 상기 서방층과 다층정을 구성함으로써 이들간의 접촉면이 최소화되어 메트포르민을 함유하는 서방층이 팽윤시 글리메피리드가 포획되지 않고 속붕해되어 약효를 발현할 수 있게 되는 것이다.
이러한 본 발명에 의하면, 기존의 메트포르민 제제가 1일 3회 투여되던 것과는 달리 1일 1회 투여만으로도 유효한 혈중 농도를 24 시간동안 지속할 수 있으며, 이렇게 체내에서 지속적인 농도를 유지하는 메트포르민은 체내소실 속도가 느린 글리메피리드와 지속적인 상승 작용을 나타낼 수 있으므로, 글리메피리드로 인한 혈중 농도의 급격한 상승 혹은 저하가 나타나지 않으므로 저혈당같은 부작용 역 시 효과적이고 지속적으로 차단할 수 있다.
또한, 글리메피리드와 병용투여시 이들 약물을 각각의 제제를 투여하던 것과는 달리 메트포르민과 글리메피리드를 단일정으로 투여할 수 있어 복약지도가 용이하고, 환자 순응도와 고용량 다빈도 투여시 혈중 농도의 차이에 의한 부작용 발생 등의 문제점을 해결할 수 있다.
따라서, 본 발명은 글리메피리드와 메트포르민의 병용요법을 실시하는 당뇨 환자들에게 1일 1회 용법을 가능하게 하여 유용한 혈당 조절이 가능하도록 하는 신규한 약물 제어방출형 메트포르민-글리메피리드 복합제제를 제공하는데 그 목적이 있다.
본 발명은 메트포르민과 글리메피리드를 활성성분으로 하고 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 복합제제에 있어서, 활성성분으로서 메트포르민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하며, 약학적으로 허용가능한 친수성 고분자 혼합물과 소수성 물질을 방출제어물질로 포함하는 서방층과, 활성성분으로서 글리메피리드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 속방층을 포함하여 구성되며, 상기 서방층과 속방층이 타정되어 이루어진 다층정인 약물 제어방출형 메트포르민-글리메피리드 복합제제를 그 특징으로 한다.
이하 본 발명을 상세하게 설명하면 다음과 같다.
본 발명은 수용해성이 높고 단위 투여량이 큰 메트포르민의 방출이 24 시간 동안 지속적으로 이루어지도록 방출제어물질을 특이성 있게 선택설계하여 서방층을 구성하고, 수용해성이 낮고 단위 투여량이 적은 글리메피리드의 함량이 균일하게 유지되면서 빠르게 방출되도록 속방층을 구성하며, 특히 상기 서방층을 구성하는 부형제가 글리메피리드의 빠른 방출에 영향을 줄 수 없도록 서방층과 속방층의 방출층을 완전히 차단시키는 다층정 형태의 제형을 구현하여 메트포르민과 글리메피리드가 위치하는 상을 완전히 분리함으로써 각 약물의 상호 작용이 최소화되며 각 약물의 효과가 상호 보완적으로 지속되므로 특히 2형 당뇨병에 효과적인 경구 투여용 약물 제어방출형 메트포르민-글리메피리드 복합제제에 관한 것이다.
이하 본 발명의 약물 제어방출형 메트포르민-글리메피리드 복합제제를 구성성분별로 구체적으로 설명하면 다음과 같다.
본 발명은 물리적으로 분리되거나 구획되어 2개의 약물의 상이한 방출 속도를 얻을 수 있도록 지연 방출형 메트포르민 조성물 및 즉시 방출을 위한 글리메피리드 조성물을 포함하는 투여 형태를 포함한다. 본 발명의 신규한 조성물은 물리적으로 분리되거나 구획되어 각각의 활성성분이 상이한 방출 속도를 얻을 수 있도록 메트포르민, 그의 약학적으로 허용 가능한 그의 염 및 원하는 부형제로 이루어지는 서방층과, 글리메피리드 및 원하는 부형제로 이루어지는 속방층으로 이루어진다. 이런 물리적인 구획은 다층정 형태의 제형으로 구현 가능하다.
상기 서방층과 속방층은 100 : 10 ∼ 30 중량비로 구성되는 것이 각각의 활성성분의 투입량과 타정 후 정제의 크기를 고려할 때 가장 바람직하다. 또한, 본 발명의 약물 제어방출형 메트포르민-글리메피리드 복합제제는 서방층과 속방층 이 2층으로 압축적층된 이층정으로 구성될 수 있으며, 서방층을 포함되는 약물의 방출속도가 서로 다르게 조절된 2층의 서방층과 단일 속방층이 압축적층된 것으로, 상기 속방층이 제제의 최외각층을 구성하는 3층정으로 구성될 수도 있다.
상기 메트포르민은 메트포르민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며, 바람직하기로는 메트포르민의 염산염을 사용할 수 있다.
상기 복합제제에서 메트포르민은 염산염으로 환산할 때 250 ∼ 1000 mg, 바람직하게는 500 ∼ 750 mg 사용할 수 있고, 글리메피리드는 1 ∼ 8 mg, 바람직하게는 1 ∼ 2 mg을 사용할 수 있다.
이러한 메트포르민은 서방층 중 55 ∼ 75 중량% 포함되도록 구성되는 것이 메트포르민을 원하는 정도의 지연 방출을 나타내기에 가장 적합하며, 글리메피리드는 속방층 중 0.05 ∼ 10 중량% 포함되는 것이 서방층의 매트릭스 기제에 포획되지 않고 속방출을 나타내기에 가장 바람직하다.
이하, 본 발명의 복합제제를 이층정을 위주로 설명한다.
본 발명의 복합제제를 이층정으로 구성할 경우 서방층과 속방층이 평행하게 압착된 층구조를 구성할 수 있는데,
상기 서방층은 활성성분으로서 메트포르민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하며, 약학적으로 허용가능한 친수성 고분자 혼합물과 소수성 물질을 방출제어물질을 함유하여 구성된다. 이때, 통상적으로 당분야에서 허용되는 통상의 부형제를 혼합하여 사용할 수 있음은 자명하다.
본 발명에서는 서방층을 구성함에 있어서, 방출제어 물질을 서방층 전체 조 성물 중 10 ∼ 45 중량% 포함하는 것을 특징으로 하며, 친수성 고분자 혼합물과 소수성 물질을 혼합하여 사용한다.
즉, 상기 친수성 고분자의 선택으로 이의 수팽창에 의해 형성된 겔층의 공극 크기를 조절할 수 있어 약물 성분의 방출 속도를 1차적으로 조절할 수 있고, 상기 소수성 물질의 선택으로 겔층의 공극을 차단한 수 있어 약물 성분의 방출속도를 2차적으로 조절할 수 있으므로, 기존의 서방정보다 적은 양의 방출제어물질을 사용으로도 체내에서 일정한 속도로 약물 성분을 서서히 방출시킬 수 있는 우수한 용출 특성을 나타내므로 1일 1회 투여로 24 시간 동안 일정한 혈중 농도를 유지할 수 있다. 또한, 상기와 같이 방출제어물질을 선택사용함에 의해 속방층에 포함된 글리메피리드가 포획되어 방출이 지연되는 문제점을 해결할 수 있다.
상기 친수성 고분자는 당류, 셀룰로오스 유도체, 검류, 단백질류, 폴리비닐 유도체, 폴리메타크릴레이트 공중합체, 폴리에칠렌 유도체 및 카르복시비닐폴리머 등 중에서 선택된 2 종 이상의 혼합물을 사용할 수 있다. 상기 친수성 고분자는 수팽창성 물질로서 용출액에 접하면 수팽창되어 겔화 과정이 진행된다.
보다 구체적으로 상기 친수성 고분자는 덱스트린, 폴리덱스트린, 덱스트란, 펙틴 및 펙틴 유도체, 알긴산염, 폴리갈락투론산, 자일란, 아라비노자일란, 아라비노갈락탄, 전분, 히드록시프로필스타치, 아밀로오스 및 아밀로펙틴 등 중에서 선택된 당류; 히드록시프로필메칠셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시메칠셀룰로오스, 히드록시에칠셀룰로오스, 메칠셀룰로오스, 카르복시메칠셀룰로오스 나트륨, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 메칠셀룰로오스 아세테 이트 숙시네이트 및 히드록시에칠메칠셀룰로오스 등 중에서 선택된 셀룰로오스 유도체; 구아검, 로커스트빈 검, 트라가칸타, 카라기난, 아카시아검, 아라비아검 및 젤란검 등 중에서 선택된 검류; 젤라틴, 카제인 및 제인 등 중에서 선택된 단백질류; 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 피롤리돈 및 폴리비닐아세탈디에칠아미노아세테이트 등 중에서 선택된 폴리비닐 유도체; 폴리(부틸 메타크릴레이트,(2-디메틸아미노에틸)메타크릴레이트, 메틸메타크릴레이트) 공중합체, 폴리(메타크릴산, 메틸메타크릴레이트) 공중합체 및 폴리(메타크릴산, 에틸아크릴레이트) 공중합체 등 중에서 선택된 폴리메타크릴레이트 공중합체; 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리에칠렌 옥사이드 등 중에서 선택된 폴리에칠렌 유도체; 카르복시비닐폴리머로서 카보머 등 중에서 선택된 1 종 또는 2 종 이상의 혼합물을 사용할 수 있다.
상기 소수성 물질은 수불용성 중합체, 소수성 화합물 또는 이들의 혼합물을 사용한다.
상기 수불용성 중합체는 약학적으로 허용 가능한 폴리비닐 아세테이트; 폴리(에틸아크릴레이트, 메칠 메타크릴레이트) 공중합체, 폴리(에칠아크릴레이트, 메칠 메타크릴레이트, 트리메칠아미노에칠메타크릴레이트)공중합체 등 중에서 선택된 폴리메타크릴레이트 공중합체; 에칠셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트 등 중에서 선택된 셀룰로오스 유도체 중에서 선택된 1 종 또는 2 종 이상의 혼합물을 사용할 수 있다.
상기 소수성 화합물은 글리세릴 팔미토스테아레이트, 글리세릴 스테아레이트, 글리세릴 비헤네이트, 세틸 팔미테이트, 글리세릴 모노 올레이트 및 스레아린산 등 중에서 선택된 지방산 및 지방산 에스테르류; 세토스테아릴 알코올, 세틸알코올 및 스테아릴알코올 등 중에서 선택된 지방산 알코올류; 카르나우바왁스, 밀납 및 미결정왁스 등 중에서 선택된 왁스류; 탈크, 침강탄산칼슘, 인산일수소칼슘, 산화아연, 산화티탄, 카올린, 벤토나이트, 몬모릴로나이트 및 비검 등 중에서 선택된 무기물질 중에서 선택된 1 종 또는 2 종 이상의 혼합물을 사용할 수 있다.
상기 친수성 고분자와 소수성 물질은 2 : 1 ∼ 20 : 1 중량비 범위로 포함하는 것이 방출성 조절 측면에서 바람직하다.
상기 속방층은 활성성분으로서 글리메피리드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하여 구성된다. 이때, 통상적으로 당분야에서 허용되는 통상의 부형제를 혼합하여 사용할 수 있음은 자명하다.
본 발명의 복합제제는 약학적으로 허용되는 담체로서 부형제를 필요에 따라 적절히 배합할 수 있고, 이외에도 착색제, 향료 중에서 선택된 다양한 첨가제로서 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 선택 사용할 수 있다. 유효성분 이외에 사용될 수 있는 부형제 또는 첨가제 성분은 각각 1종 이상을 사용하여도 된다.
상기 부형제로는 붕해제, 희석제, 결합제 및 활택제 중에서 선택될 수 있다.
붕해제로는 전분글리콘산 나트륨, 옥수수전분, 감자전분 또는 예비젤라틴화 전분 등의 전분 또는 변성전분과, 벤토나이트, 몬모릴나이트, 비검 등의 클레이와, 미결정셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 또는 알긴류와, 크로스카멜로스 나트륨등의 가교 셀룰로오스류와 구아검, 잔탄검 등의 검류와, 크로스포비돈 등의 가교 중합체와, 중탄산나트륨, 시트르산 등의 비등성 제제 등을 혼합사용할 수 있다. 붕해제로는 바람직하게는 전분글리콜산 나트륨이 사용된다. 상기 붕해제는 정제의 단위 중량에 기초하여 0.01 ∼ 40 중량% 까지의 범위 내에서 혼합되어 질 수 있다.
희석제로 옥수수전분, 변형된 옥수수 전분, 유당, 포도당, 만니톨, 솔비톨, 알기네이트, 알카리토류금속염, 클레이, 탄산 칼슘같은 무기염 및 또는 목질 셀룰로오스, 미세결정 셀룰로오스와 같은 셀룰로오스 유도체 폴리에틸렌글리콜 및 디칼슘 포스페이트 등을 하나 이상 포함할 수 있다. 상기 희석제는 정제의 단위 중량에 기초하여 0.1 ∼ 90 중량%까지의 범위 내에서 혼합되어 질 수 있으며, 바람직하게는 0.1 ∼ 50 중량%를 사용할 수 있다.
결합제로는 전분, 고분산성 실리카, 만니톨, 유당, 카르나우바 왁스, 파라핀, 경납, 폴리에틸렌왁스 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 카르복시메틸셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 천연검, 합성검, 코포비돈 및 젤라틴 등을 사용할 수 있다. 상기 결합제는 정제의 단위 중량에 기초하여 3∼ 30 중량%까지의 범위 내에서 혼합되어 질 수 있으며, 바람직하게는 3 ∼ 10 중량%의 양을 포함한다.
활택제로서 탈크, 스테아린산 마그네슘 및 알카리토금속, 스테아린산 칼슘, 아연등, 라우릴 설페이트, 수소화 식물성 오일, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 글리세릴 모노스테아레이트 및 폴리에틸렌 글리콜, 글리세릴 베헤네이트 등으로 이루어진 군에서 하나 이상을 선택하여 사용할 수 있다. 상기 활택제는 정제의 단위 중량에 기초하여 0.05 ∼ 20 중량%까지의 범위 내에서 혼합되어 질 수 있으며, 바람직하게는 0.05 ∼ 2 중량%의 양을 포함한다.
임의로 존재할 수 있는 통상적인 또 다른 성분으로 방부제, 안정제, 항점착제 또는 경질무수규산 또는 유동화제, 착색제 등을 포함할 수 있다.
본 발명의 조성물의 정제는 0.1 ∼ 15 중량%를 구성하는 코팅 층을 포함할 수도 있다. 내부 고상입자를 그 안에 매립할 수 있는 외부 고상 위에 적용된 코팅층은 통상적인 코팅제를 포함할 수 있다.
상기 코팅층은 피막제, 피막 보조제 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있는데, 구체적으로 상기 코팅층은 피막제로서 셀룰로오스 유도체, 당 유도체, 폴리비닐 유도체, 왁스류, 지방류 및 젤라틴 등을 사용할 수 있고, 피막 보조제로서 폴리에틸렌글리콜, 에틸셀룰로오스, 글리세라이드류, 산화티탄 및 디에틸프탈레이트 등 중에서 선택된 1종 또는 2종 이상의 혼합물을 사용할 수 있다.
필름형성제에는 물, 메틸알코올, 에틸알코올 또는 이소프로필 알코올같은 알코올, 아세톤, 에틸메틸케톤 같은 케톤, 메틸렌 클로라이드, 디클로로에탄, 및 1,1,1-트리클로로에탄 같은 클로로화 탄화수소를 포함하는 하나 이상의 용매가 포함될 수 있다. 바람직하게는 장기 복용되는 본 제제에서 장기복용시 문제의 소지가 있는 잔류용매에 의한 영향을 최소화 하고자 수계코팅을 기본으로 한다. 히드록시프로필메틸셀룰로오스와 같은 친수성 중합체를 하나이상, 폴리에틸렌글리콜과 같은 가소제를 하나 이상 포함할 수 있다. 착색제가 이용되는 경우, 착색 제는 필름형성제, 가소제 및 용매조성물 등과 함께 응용될 수 있다.
이하, 본 발명의 복합제제를 다층정으로 제조하는 방법을 구체적으로 설명한다.
먼저, 서방층의 활성성분으로서 메트포르민 또는 그의 약학적으로 허용되는 염과, 상기 활성성분의 서방출을 위한 제어방출물질, 상기의 붕해제, 희석제, 부형제, 결합제 및 활택제 등을 포함하는 약학적 조성물을 혼합한다.
기제 내에는 유효성분인 메트포르민과 친수성 고분자와 소수성물질이 제어 방출을 위한 메트릭스를 형성하고 있다. 친수성 고분자는 팽윤하는 특성을 가지므로 위장내 체류시간을 연장시켜주며, 메트릭스 내에 포접되어 있는 메트포르민을 서서히 제어 방출한다. 소수성 물질은 시간이 지나면서 메트릭스 층 내의 공극을 막아줌으로써 약물이 방출을 지연시킨다.
이와는 별도로, 속방층이 활성성분으로서 글리메피리드 또는 그의 약학적으로 허용되는 염과, 붕해제, 희석제, 부형제, 결합제 및 활택제 등을 포함하는 약학적 조성물을 혼합, 과립화하는 단계이다.
상기 제조된 서방층의 혼합물과, 속방층의 과립물을 타정기의 각각의 호퍼에 넣고 압축하여 정제층을 형성한다. 혼합물의 경우 유동성이 직접 타정이 가능할 경우 직타법으로 타정하고, 유동성이 좋지 않을 경우 압착, 제립 및 정립하여 타정할 수 있다.
이상에서 2층정을 제조하는 방법을 설명하였으나, 상기 다층정은 약물의 방출속도가 서로 다르게 조절된 2층의 서방층과 단일 속방층이 압축적층된 3층정으로서, 상기 속방층이 제제의 최외각층을 구성하는 3층정으로 제형화할 수 있다.
상기한 본 발명의 복합제제는 나정으로 구성될 수 있으며, 필요에 따라 상기 정제층의 외면에 필름상의 코팅층을 형성시킨 코팅정으로 구성될 수도 있는데, 코팅층을 형성하여 사용할 경우 활성 성분의 안정성을 더욱 확보할 수 있는 장점이 있다.
상기 코팅층을 형성하는 방법은 상기한 성분들을 사용하여 정제층의 표면에 필름상의 코팅층을 형성할 수 있는 방법 중에서 당업자의 선택에 의하여 적절히 선택할 수 있으며, 유동층 코팅법, 팬코팅법 등의 방법을 적용할 수 있다. 바람직하기로는 팬 코팅법을 사용하는 것이 좋다.
본 발명의 활성성분인 메트포르민과 글리메피리드의 바람직한 투여량은 각각 250 ∼ 1000 ㎎, 1 ∼ 8 ㎎ 범위이며, 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 기간에 따라 다른데, 이는 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다.
이하 실시예를 통하여 본 발명을 구체적으로 설명하나, 본 발명이 이에 한정 되는 것은 아니다
실시예 1 : 메트포르민 및 글리메피리드의 이층정 형태의 제어 방출 제제
1) 메트포르민 서방층
다음 표 1에 나타난 함량과 같이 더블콘믹서 내에 염산메트포르민, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 및 폴리비닐필로리돈 및 히드록시프로필셀룰로오스를 넣고 혼합하였다. 상기 혼합물에 컴프리톨을 넣고 후혼합하였다.
2) 글리메피리드 속방층
다음 표 1에 나타난 함량과 같이 고속혼합기 내에 글리메피리드, 유당 및 미결정셀룰로오스, 전분글리콘산 나트륨과 혼합하였다. 상기 혼합물을 폴리비닐피롤리돈 결합액을 이용해 과립화하였다. 상기 과립을 60 ℃의 온도 조건으로 건조하고, 18 메쉬 범위로 체과하였다. 상기 체과한 과립을 스테아린산 마그네슘을 이용해 활택 처리하였다.
3) 타정 및 코팅
다층정 타정기(MRC-37T : 세종)를 사용하여 타정하였다. 메트포르민 및 글리메피리드를 함유하는 상기 과립들을 타정기의 상이한 2개의 호퍼 내에 공급한 뒤, 이층 정제로 타정하였다. 하이코터(SFC-30N, 세종 기계, 한국)로서 필름 코팅 층을 형성하여 제조하였다.
실시예 2 : 메트포르민 및 글리메피리드의 이층정 형태의 제어 방출 제제
1) 메트포르민 서방층
다음 표 1에 나타난 함량과 같이 더블콘믹서 내에 염산메트포르민, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 콜리돈SR 및 경질무수규산을 넣고 혼합하였다. 상기 혼합물에 컴프리톨을 넣고 후혼합하였다.
2) 글리메피리드 속방층
다음 표 1에 나타난 함량과 같이 고속혼합기 내에 글리메피리드, 유당 및 미결정셀룰로오스, 전분글리콘산 나트륨과 혼합하였다. 상기 혼합물을 폴리비닐피롤리돈 결합액을 이용해 과립화 하였다. 상기 과립을 60 ℃의 온도 조건으로 건조하고, 18 메쉬 범위로 체과하였다. 상기 체과한 과립을 스테아린산 마그네슘을 이용해 활택 처리한다.
3) 타정 및 코팅
다층정 타정기(MRC-37T : 세종)를 사용하여 타정하였다. 메트포르민 및 글리메피리드를 함유하는 상기 과립들을 타정기의 상이한 2개의 호퍼 내에 공급한 뒤, 이층 정제로 타정하였다. 하이코터(SFC-30N, 세종 기계, 한국)로서 필름 코팅 층을 형성하여 제조하였다.
실시예 3 : 메트포르민 및 글리메피리드의 이층정 형태의 제어 방출 제제
1) 메트포르민 서방층
다음 표 1에 나타난 함량과 같이 더블콘믹서 내에 염산메트포르민, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 및 히드록시프로필셀룰로오스을 넣고 혼합하였다. 상기 혼합물에 스테아린산 마그네슘을 넣고 후혼합한다.
2) 글리메피리드 속방층
다음 표 1에 나타난 함량과 같이 고속혼합기 내에 글리메피리드, 유당 및 미결정셀룰로오스, 전분글리콘산 나트륨과 혼합하였다. 상기 혼합물을 폴리비닐피롤리돈 결합액을 이용해 과립화 하였다. 상기 과립을 60 ℃의 온도 조건으로 건조하고, 18 메쉬 범위로 체과하였다. 상기 체과한 과립을 스테아린산 마그네슘을 이용해 활택 처리한다.
3) 타정 및 코팅
다층정 타정기(MRC-37T : 세종)를 사용하여 타정하였다. 메트포르민 및 글리메피리드를 함유하는 상기 과립들을 타정기의 상이한 2개의 호퍼 내에 공급한 뒤, 혼입을 최소화 할 수 있는 이층 정제로 타정하였다. 하이코터(SFC-30N, 세종 기계, 한국)로서 필름 코팅 층을 형성하여 제조하였다.
실시예 4 : 메트포르민 및 글리메피리드의 이층정 형태의 제어 방출 제제
1) 메트포르민 서방층
다음 표 1에 나타난 함량과 같이 더블콘믹서 내에 염산메트포르민, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 경질무수규산을 넣고 혼합하였다. 상기 혼합물에 스테아린산 마그네슘을 넣고 후혼합하였다.
2) 글리메피리드 속방층
다음 표 1에 나타난 함량과 같이 고속혼합기 내에 글리메피리드, 유당 및 미 결정셀룰로오스, 전분글리콘산 나트륨과 혼합하였다. 상기 혼합물을 폴리비닐피롤리돈 결합액을 이용해 과립화 하였다. 상기 과립을 60 ℃의 온도 조건으로 건조하고, 18 메쉬 범위로 체과하였다. 상기 체과한 과립을 스테아린산 마그네슘을 이용해 활택 처리한다.
3) 타정 및 코팅
다층정 타정기(MRC-37T : 세종)를 사용하여 타정하였다. 메트포르민 및 글리메피리드를 함유하는 상기 과립들을 타정기의 상이한 2개의 호퍼 내에 공급한 뒤, 혼입을 최소화 할 수 있는 조건으로 이층 정제로 타정하였다. 하이코터(SFC-30N, 세종 기계, 한국)로서 필름 코팅 층을 형성하여 제조하였다.
실시예 5 : 메트포르민 및 글리메피리드의 삼층정 형태의 제어 방출 제제
1) 메트포르민 서방 1층
다음 표 1에 나타난 의약품의 분량으로 실시예 1의 메트포르민 서방층의 제조방법과 동일하게 제조하였다.
2) 메트포르민 서방 2층
더블콘믹서 내에 염산메트포르민, 콜리돈SR을 넣고 혼합하였다. 상기 혼합물에 컴프리톨을 넣고 후혼합하였다.
3) 글리메피리드 속방층
고속혼합기 내에 글리메피리드, 유당 및 미결정셀룰로오스, 전분글리콘산 나트륨과 혼합하였다. 상기 혼합물을 폴리비닐피롤리돈 결합액을 이용해 과립화 하였다. 상기 과립을 60 ℃의 온도 조건으로 건조하고, 18 메쉬 범위로 체과하였다. 상기 체과한 과립을 스테아린산 마그네슘을 넣고 최종혼합한다.
4) 타정 및 코팅
다층정 타정기(MRC-37T : 세종)를 사용하여 타정하였다. 메트포르민 및 글리메피리드를 함유하는 상기 과립들을 타정기의 상이한 3개의 호퍼 내에 공급한 뒤, 혼입을 최소화 할 수 있는 삼층 정제로 타정하였다. 하이코터(SFC-30N, 세종 기계, 한국)로서 필름 코팅 층을 형성하여 제조하였다.
실시예 6 : 메트포르민 및 글리메피리드의 삼층정 형태의 제어 방출 제제
1) 메트포르민 서방 1층
다음 표 1에 나타난 의약품의 분량으로 상기 실시예 1의 메트포르민 서방층의 제조방법과 동일하게 제조하였다.
2) 메트포르민 서방 2층
더블콘믹서 내에 염산메트포르민, 유당을 넣고 혼합하였다. 상기 혼합물에 컴프리톨을 넣고 후혼합하였다.
3) 글리메피리드 속방층
고속혼합기 내에 글리메피리드, 유당 및 미결정셀룰로오스, 전분글리콘산 나트륨과 혼합하였다. 상기 혼합물을 폴리비닐피롤리돈 결합액을 이용해 과립화 하였다. 상기 과립을 60 ℃의 온도 조건으로 건조하고, 18 메쉬 범위로 체과하였다. 상기 체과한 과립을 스테아린산 마그네슘을 넣고 최종혼합하였다.
4) 타정 및 코팅
다층정 타정기(MRC-37T : 세종)를 사용하여 타정하였다. 메트포르민 및 글리메피리드를 함유하는 상기 과립들을 타정기의 상이한 3개의 호퍼 내에 공급한 뒤, 혼입을 최소화 할 수 있는 삼층 정제로 타정하였다. 하이코터(SFC-30N, 세종 기계, 한국)로서 필름 코팅 층을 형성하여 제조하였다.
실시예 7 : 메트포르민 및 글리메피리드의 삼층정 형태의 제어 방출 제제
1) 메트포르민 서방 1층
다음 표1에 나타난 의약품의 분량으로 상기 실시예 1의 메트포르민 서방층의 제조방법과 동일하게 제조하였다.
2) 메트포르민 서방 2층
더블콘믹서 내에 염산메트포르민, 미결정셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스를 넣고 혼합하였다. 상기 혼합물에 스테아린산 마그네슘을 넣고 후혼합하였다.
3) 글리메피리드 속방층
고속혼합기 내에 글리메피리드, 유당 및 미결정셀룰로오스, 전분글리콘산 나트륨과 혼합하였다. 상기 혼합물을 폴리비닐피롤리돈 결합액을 이용해 과립화 하였다. 상기 과립을 60 ℃의 온도 조건으로 건조하고, 18 메쉬 범위로 체과하였다. 상기 체과한 과립을 스테아린산 마그네슘을 넣고 최종혼합하였다.
4) 타정 및 코팅
다층정 타정기(MRC-37T : 세종)를 사용하여 타정하였다. 메트포르민 및 글리메피리드를 함유하는 상기 과립들을 타정기의 상이한 3개의 호퍼 내에 공급한 뒤, 혼입을 최소화 할 수 있는 삼층 정제로 타정하였다. 하이코터(SFC-30N, 세종 기계, 한국)로서 필름 코팅 층을 형성하여 제조하였다.
실시예 8 : 메트포르민 및 글리메피리드의 삼층정 형태의 제어 방출 제제
1) 메트포르민 서방 1층
다음 표 1에 나타난 의약품의 분량으로 상기 실시예 1의 메트포르민 서방층의 제조방법과 동일하게 제조하였다.
2) 메트포르민 서방 2층
더블콘믹서 내에 염산메트포르민, 콜리돈SR, 전분글리콘산 나트륨, 히드록시프로필셀룰로오스, 경질무수규산을 넣고 혼합하였다. 상기 혼합물에 스테아린산 마그네슘을 넣고 후혼합하였다.
3) 글리메피리드 속방층
고속혼합기 내에 글리메피리드, 유당 및 미결정셀룰로오스, 전분글리콘산 나트륨과 혼합하였다. 상기 혼합물을 폴리비닐피롤리돈 결합액을 이용해 과립한다. 상기 과립을 60℃의 온도 조건으로 건조하고, 18 메쉬 범위로 체과하였다. 상기 체과한 과립을 스테아린산 마그네슘을 넣고 최종혼합하였다.
4) 타정 및 코팅
다층정 타정기(MRC-37T : 세종)를 사용하여 타정하였다. 메트포르민 및 글리메피리드를 함유하는 상기 과립들을 타정기의 상이한 3개의 호퍼 내에 공급한 뒤, 삼층 정제로 타정하였다. 하이코터(SFC-30N, 세종 기계, 한국)로서 필름 코팅 층을 형성하여 제조하였다.
실시예 9 : 메트포르민 및 글리메피리드의 삼층정 형태의 제어 방출 제제
1) 메트포르민 서방 1층
다음 표 1에 나타난 의약품의 분량으로 상기 실시예 1의 메트포르민 서방층의 제조방법과 동일하게 제조하였다.
2) 메트포르민 서방 2층
더블콘믹서 내에 염산메트포르민, 콜리돈SR을 넣고 혼합하였다. 상기 혼합물에 콤프리톨을 넣고 후혼합하였다.
3) 글리메피리드 속방층
고속혼합기 내에 글리메피리드, 유당 및 미결정셀룰로오스, 전분글리콘산 나트륨과 혼합하였다. 상기 혼합물을 폴리비닐피롤리돈 결합액을 이용해 과립한다. 상기 과립을 60℃의 온도 조건으로 건조하고, 18 메쉬 범위로 체과하였다. 상기 체과한 과립을 스테아린산 마그네슘을 넣고 최종혼합하였다.
4) 타정 및 코팅
다층정 타정기(MRC-37T : 세종)를 사용하여 타정하였다. 메트포르민 및 글리메피리드를 함유하는 상기 과립들을 타정기의 상이한 3개의 호퍼 내에 공급한 뒤, 삼층 정제로 타정하였다. 하이코터(SFC-30N, 세종 기계, 한국)로서 필름 코팅 층을 형성하여 제조하였다.
실시예 10 : 메트포르민 및 글리메피리드의 삼층정 형태의 제어 방출 제제
1) 메트포르민 서방 1층
다음 표 1에 나타난 의약품의 분량으로 상기 실시예 1의 메트포르민 서방층의 제조방법과 동일하게 제조하였다.
2) 메트포르민 서방 2층
더블콘믹서 내에 염산메트포르민, 폴리비닐피롤리돈을 넣고 혼합하였다. 상기 혼합물에 콤프리톨을 넣고 후혼합하였다.
3) 글리메피리드 속방층
고속혼합기 내에 글리메피리드, 유당 및 미결정셀룰로오스, 전분글리콘산 나트륨과 혼합하였다. 상기 혼합물을 폴리비닐피롤리돈 결합액을 이용해 과립한다. 상기 과립을 60℃의 온도 조건으로 건조하고, 18 메쉬 범위로 체과하였다. 상기 체과한 과립을 스테아린산 마그네슘을 넣고 최종혼합하였다.
4) 타정 및 코팅
다층정 타정기(MRC-37T : 세종)를 사용하여 타정하였다. 메트포르민 및 글리메피리드를 함유하는 상기 과립들을 타정기의 상이한 3개의 호퍼 내에 공급한 뒤, 삼층 정제로 타정하였다. 하이코터(SFC-30N, 세종 기계, 한국)로서 필름 코팅 층을 형성하여 제조하였다.
실시예 11 : 메트포르민 및 글리메피리드의 삼층정 형태의 제어 방출 제제
1) 메트포르민 서방 1층
다음 표 1에 나타난 의약품의 분량으로 상기 실시예 1의 메트포르민 서방층의 제조방법과 동일하게 제조하였다.
2) 메트포르민 서방 2층
더블콘믹서 내에 염산메트포르민, 콜리돈SR, 폴리비닐피롤리돈을 넣고 혼합하였다. 상기 혼합물에 콤프리톨을 넣고 후혼합하였다.
3) 글리메피리드 속방층
고속혼합기 내에 글리메피리드, 유당 및 미결정셀룰로오스, 전분글리콘산 나트륨과 혼합하였다. 상기 혼합물을 폴리비닐피롤리돈 결합액을 이용해 과립한다. 상기 과립을 60 ℃의 온도 조건으로 건조하고, 18 메쉬 범위로 체과하였다. 상기 체과한 과립을 스테아린산 마그네슘을 넣고 최종혼합하였다.
4) 타정 및 코팅
다층정 타정기(MRC-37T : 세종)를 사용하여 타정하였다. 메트포르민 및 글리메피리드를 함유하는 상기 과립들을 타정기의 상이한 3개의 호퍼 내에 공급한 뒤, 삼층 정제로 타정하였다. 하이코터(SFC-30N, 세종 기계, 한국)로서 필름 코팅 층을 형성하여 제조하였다.
실시예 12 : 메트포르민 및 글리메피리드의 삼층정 형태의 제어 방출 제제
1) 메트포르민 서방 1층
다음 표 1에 나타난 의약품의 분량으로 상기 실시예 1의 메트포르민 서방층의 제조방법과 동일하게 제조하였다.
2) 메트포르민 서방 2층
더블콘믹서 내에 염산메트포르민, 콜리돈SR, 폴리비닐피롤리돈을 넣고 혼합하였다. 상기 혼합물에 콤프리톨을 넣고 후혼합하였다.
3) 글리메피리드 속방층
고속혼합기 내에 글리메피리드, 유당 및 미결정셀룰로오스, 전분글리콘산 나트륨과 혼합하였다. 상기 혼합물을 폴리비닐피롤리돈 결합액을 이용해 과립한다. 상기 과립을 60 ℃의 온도 조건으로 건조하고, 18 메쉬 범위로 체과하였다. 상기 체과한 과립을 스테아린산 마그네슘을 넣고 최종혼합하였다.
4) 타정 및 코팅
다층정 타정기(MRC-37T : 세종)를 사용하여 타정하였다. 메트포르민 및 글리메피리드를 함유하는 상기 과립들을 타정기의 상이한 3개의 호퍼 내에 공급한 뒤, 삼층 정제로 타정하였다. 하이코터(SFC-30N, 세종 기계, 한국)로서 필름 코팅 층을 형성하여 제조하였다.
Figure 112006076351169-pat00001
실험예 1. 비교용출시험
상기 실시예 1, 실시예 5에 의하여 제조된 메트포르민 서방정과 글리메피리드의 이층정 중에서 메트포르민의 비교용출시험을 진행하였다. 대조약은 미국에서 시판되어있는 제품을 사용하였다.(글루코파지750 엑스알, BMS)
대한 약전 일반시험법 중 용출 시험항에 패들법으로 용출특성을 측정하였으며, 그 결과를 각각 도 1, 도 2와 같이 나타내었다. 시험결과에 따르면 메트포르민의 다층정 형태의 서방정을 만들때 일반 서방정과 유사한 용출특성을 나타내었다.
실험예 2. 비교용출시험
상기 실시예 1에 의하여 제조된 메트포르민 서방정과 글리메피리드의 이층정 중에서 글리메피리드의 비교용출시험을 진행하였다. 대조약은 시판되어있는 제품을 사용하였다.(아마릴, 한독아벤티스)
대한 약전 일반시험법 중 용출 시험항에 패들법으로 용출특성을 측정하였으며, 그 결과를 첨부도면 도 3과 같이 나타내었다. 시험결과에 따르면 본 발명의 이층정에서의 글리메피리드가 일반 글리메피리드 보다 빠른 용출특성을 나타내었다.
상술한 바와 같이, 본 발명에 의하면 메트포르민과 글리메피리드의 다층정제는 메트포르민과 글리메피리드를 함께 복용하는 당뇨환자에게 각각의 약물의 복용방법차이(메트포르민 1일 3회, 글리메피리드 1일 1회)에 의한 환자의 혼란을 막고 복약 순응도를 높일 수 있다.
또한 본 발명에 의하면 메트포르민 서방층과 글리메피리드 속방층의 다층정제는 메트포르민과 글리메피리드를 함께 복용하는 당뇨환자에게 기존제제에 비하여글리메피리드의 속방출로 인해 보다 빠른 약효를 기대할 수 있으며, 메트포르민의 서방출로 인해 보다 지속적인 약효를 기대할 수 있다.
또한 본 발명에 의한 메트포르민 서방층과 글리메피리드 속방층의 다층정제를 복용하는 경우 소실 속도가 느린 글리메피리드와 지속 방출되는 메트포르민은 약효유지시간동안 지속적인 약물상승효과를 기대할 수 있어 혈당의 조절에 보다 큰 유용성을 가질 수 있다.
또한 본 발명에 의하여 다층정을 구성하면 메트포르민 제어 방출의 팽윤 현상에 의해 글리메피리드층이 포획되는 것을 막을 수 있다. 포획되지 않고 빠르게 방출되는 글리메피리드층으로 투여 초기에 혈당관리에 보다 더 큰 유용함을 가진다.
또한 본 발명에 의하면 단일정제에서 많은 질량비율을 차지하는 메트포르민과 그렇지 않은 글리메피리드의 혼합에서 발생하는 함량불균일성을 다층정제를 구성함으로써 해결할 수 있다.

Claims (22)

  1. 메트포르민과 글리메피리드를 활성성분으로 하고 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 복합제제에 있어서,
    활성성분으로서 메트포르민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하며, 약학적으로 허용가능한 친수성 고분자 혼합물과 소수성 물질을 방출제어물질로 포함하는 서방층과,
    활성성분으로서 글리메피리드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 붕해제, 희석제, 결합제 및 활택제 중에서 선택된 1종 이상의 부형제를 함유하는 속방층을 포함하여 구성되며,
    상기 서방층과 속방층이 타정되어 이루어진 다층정인 것을 특징으로 하는 약물 제어방출형 메트포르민-글리메피리드 복합제제.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 서방층과 속방층은 100 : 10 ∼ 30 중량비로 구성되는 것을 특징으로 하는 약물 제어방출형 메트포르민-글리메피리드 복합제제.
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 다층정은 서방층과 속방층이 2층으로 압축적층된 것을 특징으로 하는 약물 제어방출형 메트포르민-글리메피리드 복합제제.
  4. 제 1 항에 있어서,
    상기 다층정은 약물의 방출속도가 서로 다르게 조절된 2층의 서방층과 단일 속방층이 압축적층된 것으로, 상기 속방층이 제제의 최외각층을 구성하는 것을 특징으로 하는 약물 제어방출형 메트포르민-글리메피리드 복합제제.
  5. 제 1 항에 있어서,
    상기 메트포르민의 약학적으로 허용가능한 염은 메트포르민의 염산염인 것을 특징으로 하는 약물 제어방출형 메트포르민-글리메피리드 복합제제.
  6. 제 1 항에 있어서,
    상기 메트포르민은 서방층 중 55 ∼ 75 중량% 포함되는 것을 특징으로 하는 약물 제어방출형 메트포르민-글리메피리드 복합제제.
  7. 제 1 항에 있어서,
    상기 글리메피리드는 속방층 중 0.05 ∼ 10 중량% 포함되는 것을 특징으로 하는 약물 제어방출형 메트포르민-글리메피리드 복합제제.
  8. 제 1 항에 있어서,
    상기 친수성 고분자는 당류, 셀룰로오스 유도체, 검류, 단백질류, 폴리비닐 유도체, 폴리메타크릴레이트 공중합체, 폴리에칠렌 유도체 및 카르복시비닐폴리머 중에서 선택된 1 종 또는 2 종 이상의 혼합물인 것을 특징으로 하는 약물 제어방출형 메트포르민-글리메피리드 복합제제.
  9. 제 8 항에 있어서,
    상기 친수성 고분자는 덱스트린, 폴리덱스트린, 덱스트란, 펙틴 및 펙틴 유도체, 알긴산염, 폴리갈락투론산, 자일란, 아라비노자일란, 아라비노갈락탄, 전분,히드록시프로필스타치, 아밀로오스 및 아밀로펙틴 중에서 선택된 당류; 히드록시프로필메칠셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시메칠셀룰로오스, 히드록시에칠셀룰로오스, 메칠셀룰로오스, 카르복시메칠셀룰로오스 나트륨, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 메칠셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트 및 히드록시에칠메칠셀룰로오스 중에서 선택된 셀룰로오스 유도체; 구아검, 로커스트빈 검, 트라가칸타, 카라기난, 아카시아검, 아라비아검 및 젤란검 중에서 선택된 검류; 젤라틴, 카제인 및 제인 중에서 선택된 단백질류; 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 피롤리돈 및 폴리비닐아세탈디에칠아미노아세테이트 중에서 선택된 폴리비닐 유도체; 폴리(부틸 메타크릴레이트,(2-디메틸아미노에틸)메타크릴레이트, 메틸메타크릴레이트) 공중합체, 폴리(메타크릴산, 메틸메타크릴레이트) 공중합체 및 폴리(메타크릴산, 에틸아크릴레이트) 공중합체 중에서 선택된 폴리메타크릴레이트 공중합체; 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리에칠렌 옥사이드 중에서 선택된 폴리에칠렌 유도체; 카르복시비닐폴리머로서 카보머 중에서 선택된 1 종 또는 2 종 이상의 혼합물인 것을 특징으로 하는 약물 제어방출형 메트포르민-글리메피리드 복합제제.
  10. 제 1 항에 있어서,
    상기 소수성 물질은 수불용성 중합체, 소수성 화합물 또는 이들의 혼합물인 것을 특징으로 하는 약물 제어방출형 메트포르민-글리메피리드 복합제제.
  11. 제 10 항에 있어서,
    상기 수불용성 중합체는 약학적으로 허용 가능한 폴리비닐 아세테이트; 폴리(에틸아크릴레이트, 메칠 메타크릴레이트) 공중합체, 폴리(에칠아크릴레이트, 메칠 메타크릴레이트, 트리메칠아미노에칠메타크릴레이트)공중합체 중에서 선택된 폴리메타크릴레이트 공중합체; 에칠셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트 중에서 선택 된 셀룰로오스 유도체 중에서 선택된 1 종 또는 2 종 이상의 혼합물인 것을 특징으로 하는 약물 제어방출형 메트포르민-글리메피리드 복합제제.
  12. 제 10 항에 있어서,
    상기 소수성 화합물은 글리세릴 팔미토스테아레이트, 글리세릴 스테아레이트, 글리세릴 비헤네이트, 세틸 팔미테이트, 글리세릴 모노 올레이트 및 스레아린산 중에서 선택된 지방산 및 지방산 에스테르류; 세토스테아릴 알코올, 세틸알코올 및 스테아릴알코올 중에서 선택된 지방산 알코올류; 카르나우바왁스, 밀납 및 미결정왁스 중에서 선택된 왁스류; 탈크, 침강탄산칼슘, 인산일수소칼슘, 산화아연, 산화티탄, 카올린, 벤토나이트, 몬모릴로나이트 및 비검 중에서 선택된 무기물질 중에서 선택된 1 종 또는 2 종 이상의 혼합물인 것을 특징으로 하는 약물 제어방출형 메트포르민-글리메피리드 복합제제.
  13. 제 1 항에 있어서,
    상기 친수성 고분자와 소수성 물질은 2 : 1 ∼ 20 : 1 중량비 범위로 포함하는 것을 특징으로 하는 약물 제어방출형 메트포르민-글리메피리드 복합제제.
  14. 제 1 항에 있어서,
    상기 서방층의 방출제어물질은 서방층 전체 조성물 중 10 ∼ 45 중량% 포함하는 것을 특징으로 하는 약물 제어방출형 메트포르민-글리메피리드 복합제제.
  15. 제 1 항 내지 14 항 중 어느 하나의 항에 있어서,
    상기 복합제제가 나정 또는 필름상의 코팅층이 형성된 코팅정인 것을 특징으로 하는 약물 제어방출형 메트포르민-글리메피리드 복합제제.
  16. 제 15 항에 있어서,
    상기 코팅층은 피막제, 피막 보조제 또는 이들의 혼합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 약물 제어방출형 메트포르민-글리메피리드 복합제제.
  17. 제 15 항에 있어서,
    상기 코팅층은 셀룰로오스 유도체, 당 유도체, 폴리비닐 유도체, 왁스류, 지방류, 젤라틴, 폴리에틸렌글리콜, 에틸셀룰로오스, 산화티탄 및 디에틸프탈레이트 중에서 선택된 1종 또는 2종 이상의 혼합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 약물 제어방출형 메트포르민-글리메피리드 복합제제.
  18. 제 15 항에 있어서,
    상기 코팅층은 다층정 총 중량 중 0.1 ∼ 15 중량% 범위로 포함된 것을 특징으로 하는 약물 제어방출형 메트포르민-글리메피리드 복합제제.
  19. 제 1 항에 있어서, 상기 속방층의 붕해제로는 전분글리콘산 나트륨, 전분, 변성전분, 벤토나이트, 몬모릴나이트, 비검, 미결정셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 알긴류, 가교 셀룰로오스류, 검류, 크로스포비돈, 중탄산나트륨 및 시트르산 중에서 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 하는 약물 제어방출형 메트포르민-글리메피리드 복합제제.
  20. 제 1 항에 있어서, 상기 속방층의 희석제로는 옥수수전분, 변형된 옥수수 전분, 유당, 포도당, 만니톨, 솔비톨, 알기네이트, 알카리토류 금속염, 클레이, 탄산칼슘, 목질 셀룰로오스, 미세결정 셀룰로오스, 폴리에틸렌글리콜 및 디칼슘 포스페이트 중에서 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 하는 약물 제어방출형 메트포르민-글리메피리드 복합제제.
  21. 제 1 항에 있어서, 상기 속방층의 결합제로는 전분, 고분산성 실리카, 만니톨, 유당, 카르나우바 왁스, 파라핀, 경납, 폴리에틸렌왁스 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 카르복시메틸셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 천연검, 합성검, 코포비돈 및 젤라틴 중에서 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 하는 약물 제어방출형 메트포르민-글리메피리드 복합제제.
  22. 제 1 항에 있어서, 상기 속방층의 활택제로는 탈크, 스테아린산 마그네슘, 스테아린산 칼슘, 아연, 라우릴 설페이트, 수소화 식물성 오일, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 글리세릴 모노스테아레이트 및 폴리에틸렌 글리콜, 글리세릴 베헤네이트 중에서 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 하는 약물 제어방출형 메트포르민-글리메피리드 복합제제.
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