CN116490178A - Sglt-2抑制剂与血管紧张素受体阻滞剂的组合物及用途 - Google Patents

Sglt-2抑制剂与血管紧张素受体阻滞剂的组合物及用途 Download PDF

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Abstract

涉及药物领域，特别涉及SGLT‑2抑制剂与血管紧张素受体阻滞剂的组合物及用途，具体涉及一种固定剂量的钠‑葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT‑2)抑制剂与血管紧张素受体阻滞剂(ARBs)的复方组合物及用途。该固定剂量复方组合物用于糖尿病伴高血压患者的治疗，同时使慢性肾病患者获益，预防或延缓慢性肾脏病(CKD)患者肾功能衰竭恶化、预防心血管(CV)死亡或肾病死亡。另外，所涉及的固定剂量复方组合物具有良好的协同性、稳定性好、携带或服用方便，用药成本显著降低，同时避免了多服、漏服的风险，改善了患者服药的顺应性。

Description

SGLT-2抑制剂与血管紧张素受体阻滞剂的组合物及用途 技术领域
本发明涉及药物领域，特别涉及SGLT-2抑制剂与血管紧张素受体阻滞剂的组合物及用途。
背景技术
高血压是心血管疾病的主要危险因素，尤其是对于合并糖尿病的患者，两者相加对心血管的危害有协同效应。而2型糖尿病患者异常升高的血糖及胰岛素抵抗是包括高血压病在内的多种心血管疾病发病的独立危险因素，与此同时，控制2型糖尿病患者的血压以及避免血压过度波动，在预防或控制糖尿病患者的远期心血管并发症方面具有显著的功效，当这些危险因素得到有效控制时，获益非常明显。据相关流行病学调查研究显示，近年来，中国的高血压与糖尿病的患病率均呈逐年上升趋势，在心内科就诊的高血压患者有32.9％同时合并糖尿病，而在内分泌科就诊的糖尿病患者中则有58.9％合并高血压。在总体人群中，有45.3％的患者二病共患。糖尿病病人中高血压的患病率明显增高,约为非糖尿病人群的2倍。在美国，糖尿病是美国成人中患病率最高的，并且大约一半的糖尿病患者均同时患有高血压，这无疑加大了糖尿病人的心血管负担。糖尿病合并高血压进一步增加了2型糖尿病患者的左心室壁肥厚、蛋白尿和肾功能损伤等风险，增加了心血管疾病患者的不良心血管事件的发生，增加了这类患者的经济负担。高血压病合并2型糖尿病严重损害患者的心、脑、肾等身体重要靶器官和机体血管***，进而出现冠状动脉粥样硬化性心脏病、心功能不全、神经中枢血管缺血或出血性卒中以及肾功能不全甚至***等并发症，严重影响到这类患者的机体健康及生存质量。因此，高血压和糖尿病合并发生时，同时控制血糖和血压，才能更加有效地减少并发症的发生，降低死亡风险。
高血压以及糖尿病发病率以及死亡率均较高，确诊后需及时进行相关治疗，但对于糖尿病伴高血压病患而言，由于其同时患有两种疾病，为临 床治疗带来一定挑战。临床治疗糖尿病伴高血压方法较多，其中药物治疗最为常见。但糖尿病伴高血压病患大多为老年人，且均为终生服药，针对该类病患治疗一方面需尽可能提升治疗效果，另一方面尽量减少不良反应的出现，增加病患治疗依从性，从而获得满意的治疗效果。厄贝沙坦(活性成分A)为血管紧张素受体阻滞剂，具有较高的选择性，在竞争拮抗的同时不会产生激动作用，通过抑制肾上腺素释放醛固酮以及扩张血管来达到降血压的目的。厄贝沙坦通过抑制系膜内细胞数量的增殖，减少体内基底蛋白含量，提升机体尿白蛋白***率，达到保护肾脏的目的。厄贝沙坦用于治疗原发性高血压以及合并高血压的2型糖尿病肾病的治疗。临床研究证明，厄贝沙坦使高血压伴2型糖尿病患者的肾脏受益。
达格列净(活性成分B)是一种钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT-2)抑制剂，具有极高的选择性和特异性，该药物进入体内后通过阻断曲小管对机体内葡萄糖的吸收，增加机体***量，降低糖化血红蛋白水平，达到控制血糖的目的，更让人兴奋的是SGLT-2抑制剂在降低血压方面也显示出了良好的前景，这为糖尿病及高血压的治疗提供了新的、独特的思路。近期SGLT-2抑制剂临床试验显示，糖尿病患者的收缩压降低4mmHg时，其舒张压仅降低1.6mmHg，而通常的降压药单药治疗当收缩压降低9.1mmHg时，舒张压要降低5.5mmHg，舒张压降得过低，会导致心脏缺血风险。2019年，达格列净被美国食品和药物管理局(FDA)授予快速通道资格，以延缓慢性肾脏病(CKD)患者肾功能衰竭恶化以及预防心血管(CV)和肾脏死亡，包括患有或不患有2型糖尿病(T2D)的CKD患者。
对于糖尿病伴高血压的患者，SGLT-2抑制剂和血管紧张素受体拮抗 剂同服可达到同时降低血压和血糖的效果，且可使肾脏和心血管受益，预防或延缓慢性肾脏病(CKD)患者肾功能衰竭恶化以及预防心血管(CV)和肾脏死亡。目前临床上将两者的单方制剂同时给患者服用，存在携带或服用不便，顺应性差，某一药物存在多服或漏服的风险、潜在的安全隐患及用药成本较高，目前还没有厄贝沙坦和达格列净的复方制剂上市，也没有相关复方制剂专利。
发明内容
有鉴于此，本发明提供了SGLT-2抑制剂与血管紧张素受体阻滞剂的组合物及用途。该组合物用于糖尿病伴高血压治疗，同时使患者肾脏或心血管受益，降低2型糖尿病患者心血管和肾脏并发症的发生风险。本发明组合物携带或服用方便，用药成本相对降低，避免了多服漏服的风险，改善了患者服药的顺应性。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了组合物，包括SGLT2抑制剂和血管紧张素-II受体拮抗剂。
在本发明的一些具体实施方案中，所述SGLT-2抑制剂包括但不限于达格列净(Dapagliflozin)、坎格列净(Canagliflozin)、恩格列净(Empagliflozin)、依格列净(Ipragliflozin)、鲁格列净(Luseogliflozin)、托格列净(Tofogliflozin)、埃格列净(Ertugliflozin)、加格列净(Janagliflozin)、贝格列净(Bexagliflozin)、索格列净(Sotagliflozin)、恒格列净(Henagliflozin)、泰格列净(Tianagliflozin)、瑞格列净(Remogliflozin)、艾格列净(Alligliflozin)、依碳酸瑞格列净(Remogliflozin etabonate)、荣格列净((1R,2S,3S,4R,5S)-5-(4-chloro-3-(4-ethoxybenzyl)phenyl)-1-((R)-1-hydroxy ethyl)-6,8-dioxabicyclo[3.2.1]octane-2,3,4-triol)中的一种或两者以上的组合。
在本发明的一些具体实施方案中，所述血管紧张素-II受体拮抗剂包括但不限于厄贝沙坦(Irbesartan)、坎地沙坦(Candesartan)、缬沙坦 (Valsartan)、替米沙坦(Telmisartan)、洛沙坦(Losartan)、依普沙坦(Iprasartan)、奥美沙坦(Olmesartan)、阿齐沙坦(Azilsartan)中的一种或两者以上的组合。
在本发明的一些具体实施方案中，所述SGLT-2抑制剂包括达格列净或其药用盐、酯、共晶、络合物或溶剂合物中的一种或两者以上的组合；所述血管紧张素-II受体拮抗剂包括厄贝沙坦、其可药用盐或溶剂合物中的一种或两者以上的组合。
在本发明的一些具体实施方案中，所述SGLT-2抑制剂和所述血管紧张素-II受体拮抗剂的重量比为1:960～300:1，优选1:240～75:1，更优选1:120～1:7.5，更优选(8～300)：(2～300)，最优选8:300、20:12.3、40:12.3、50:4.1、50:2、44.8:3.7、32.5:2.7、150:12.3、150:6.15、75:12.3、300:6.15或300:12.3。
在上述研究的基础上，所述的组合物在制备治疗原发性高血压、合并高血压的2型糖尿病肾病、糖尿病、胰岛素抵抗、高血糖、高胰岛素血症、脂肪酸或甘油的升高的血含量、高脂血、血脂障碍、肥胖、或糖尿病并发症的药物中的应用。
本发明还提供了药物，包括所述的组合物及药学上可接受的辅料。
在本发明的一些具体实施方案中，所述辅料包括但不限于：填充剂，粘合剂，崩解剂，抗粘剂，吸附剂，助流剂，润滑剂，表面活性剂，螯合剂，着色剂，掩味剂中的一种或两者以上的组合。
在本发明的一些具体实施方案中，所述药物的剂型包括片剂、胶囊剂、颗粒剂、混悬剂、膜剂中的一种多种，优选为片剂、干混悬剂、胶囊剂、颗粒剂。
在本发明的一些实施方案中，所述药物为片剂、颗粒剂或胶囊剂，其包含：
a)SGLT-2抑制剂和血管紧张素-II受体阻滞剂；
b)任选的一种或多种填充剂；
c)任选的一种或多种粘合剂；
d)任选的一种或多种崩解剂；
e)任选的一种或多种抗粘剂或吸附剂；
f)任选的一种或多种助流剂或润滑剂；
g)任选的一种或多种表面活性剂；
h)任选的一种或多种着色剂；
i)任选的一种或多种矫味剂。
其中SGLT-2抑制剂包括但不限于达格列净(Dapagliflozin)、坎格列净(Canagliflozin)、恩格列净(Empagliflozin)、依格列净(Ipragliflozin)、鲁格列净(Luseogliflozin)、托格列净(Tofogliflozin)、埃格列净(Ertugliflozin)、加格列净(Janagliflozin)、贝格列净(Bexagliflozin)、索格列净(Sotagliflozin)、恒格列净(Henagliflozin)、泰格列净(Tianagliflozin)、瑞格列净(Remogliflozin)、艾格列净(Alligliflozin)、依碳酸瑞格列净(Remogliflozin etabonate)、荣格列净((1R,2S,3S,4R,5S)-5-(4-chloro-3-(4-ethoxybenzyl)phenyl)-1-((R)-1-hydroxy ethyl)-6,8-dioxabicyclo[3.2.1]octane-2,3,4-triol)中的一种或多种。优选自达格列净。优选自达格列净或其药用盐、酯、共晶、络合物或溶剂合物。
血管紧张素-II受体拮抗剂包括但不限于厄贝沙坦(Irbesartan)、坎地沙坦(Candesartan)、缬沙坦(Valsartan)、替米沙坦(Telmisartan)、洛沙坦(Losartan)、依普沙坦(Iprasartan)、奥美沙坦(Olmesartan)、阿齐沙坦(Azilsartan)。优选自厄贝沙坦、其可药用盐、共晶、络合物或溶剂合物。
本发明组合物中的稀释剂可以是一种或多种能提供获得期望的片剂体积的化合物。理想的稀释剂包含但不限于微晶纤维素、乳糖、甘露醇、赤藓醇、麦芽糖醇、山梨糖醇、海藻糖、蔗糖、白糖、葡萄糖、果糖、玉米淀粉、小麦淀粉、糊精、甘草粉末、磷酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙、柠檬酸钙、乳酸钙、氧化镁、氢氧化镁、氧化钙、碳酸镁、碳酸钾、碳酸锌、氧化钛、硅酸酐、硅酸镁、硅酸钙、碳酸氢钠、硫酸镁、硫酸钙、二氧化硅。
本发明组合物中的粘合剂可以是使得主药和辅料能成为期望的自由流动的颗粒的一种或多种化合物。理想的粘合剂包括但不限于羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、白糖、明胶、淀粉、***胶、黄芪胶、羧甲基纤维 素、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、部分α化淀粉、α化淀粉、聚乙烯醇、海藻酸钠、普鲁兰多糖、甘油。
本发明组合物中的崩解剂可以是能促进组合物与水介质接触时崩解的一种或多种化合物。优选的崩解剂包括但不限于玉米淀粉、部分α化淀粉、羟丙基淀粉、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮。
本发明组合物中的抗粘剂或吸附剂指的是能降低制剂的粘度或吸附制剂中的液体成分，防止其黏着于金属表面的一种或多种化合物。抗粘剂或吸附剂包括但不限于二氧化硅、硅酸镁、滑石、磷酸氢钙等。
本发明组合物中的助流剂可以是能降低颗粒之间的摩擦力，改善粉体流动性，有助于减少重量差异的一种或多种化合物，助流剂包括但不限于滑石粉、二氧化硅。
本发明组合物中的润滑剂是可以降低物料与模壁之间的摩擦力，保证压片推片、胶囊灌装或颗粒分装顺利进行的一种或多种化合物。润滑剂包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂富马酸钠、聚乙二醇、氢化植物油、聚乙二醇、十二烷基硫酸钠。
本发明组合物中的表面活性剂指的是可改善制剂润湿性和/或促进溶解的一种或多种化合物。表面活性剂包括但不限于泊洛沙姆、十二烷基硫酸钠、吐温、司盘。
本发明组合物中的着色剂指能给予组合物制备的制剂期望的颜色的一种或多种化合物。着色剂包括但不限于苋菜红、胭脂红、赤藓红、新红、柠檬黄、日落黄、喹啉黄、靛蓝、亮蓝、甜菜红、紫胶红、越桔红、辣椒红、红米红等。
本发明组合物中的矫味剂指用以改善或屏蔽药物不良气味和味道的一种或多种化合物。矫味剂包括但不限于蔗糖、甘露醇、山梨醇、枸橼酸钠、阿斯巴甜、薄荷油、香精、海藻酸钠、***胶。
在本发明的一些具体实施方案中，所述SGLT-2抑制剂和所述血管紧张素-II受体拮抗剂的混合方式包括：
(1)直接混合；或
(2)分别作为内加组分或外加组分；或
(3)同时作为内加组分。
在本发明的一些具体实施方案中，所述血管紧张素-II受体拮抗剂作为内加组分，所述SGLT-2抑制剂作为外加组分。
本发明还提供了所述的药物的制备方法，将原辅料直接混合。
本发明还提供了所述的药物的制备方法，包括混合、制粒、整粒、总混的步骤。
本发明还提供了所述的药物的制备方法，包括混合、制粒、干燥、整粒、总混的步骤。
此外，本发明提供的药物制备方法中，所述SGLT-2抑制剂和所述血管紧张素-II受体拮抗剂的混合方式包括：
(1)直接混合；或
(2)分别作为内加组分或外加组分；或
(3)同时作为内加组分。
在本发明的一些具体实施方案中，本发明提供的药物制备方法中所述血管紧张素-II受体拮抗剂作为内加组分，所述SGLT-2抑制剂作为外加组分。
本发明还提供了所述的药物或所述制备方法制得的药物在制备治疗原发性高血压、合并高血压的2型糖尿病肾病、糖尿病、胰岛素抵抗、高血糖、高胰岛素血症、脂肪酸或甘油的升高的血含量、高脂血、血脂障碍、肥胖、或糖尿病并发症的药物中的应用。
本发明提供一种固定剂量的SGLT-2抑制剂和血管紧张素-II受体拮抗剂的组合物。该组合物用于糖尿病伴高血压治疗，同时可使肾脏受益，预防或延缓慢性肾脏病(CKD)患者肾功能衰竭恶化以及预防心血管(CV)和肾脏死亡。另外，本发明所涉及的固定剂量复方组合物具有良好的协同性、稳定性好、携带或服用方便，用药成本显著降低，同时避免了多服、漏服的风险，改善了患者服药的顺应性。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍。
图1示活性成分A在pH1.0盐酸溶液中的累积溶出度(％)；
图2示活性成分B在pH1.0盐酸溶液中的累积溶出度(％)。
具体实施方式
本发明公开了一种固定剂量的钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT-2)抑制剂与血管紧张素受体阻滞剂(ARBs)的复方组合物及用途，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
本发明提供的固定剂量的钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT-2)抑制剂与血管紧张素受体阻滞剂(ARBs)的复方组合物及用途中所用原辅料均可由市场购得。
乳糖(FOREMOST)、甘露醇(ROQUETTE)、蔗糖(四川博利恒)、碳酸钙(上海诺诚)、氧化镁(河北伯斯特)、交聚维酮(BASF)、交联羧甲基纤维素钠(旭化成)、羟丙甲纤维素(陶氏化学)、微晶纤维素(JRS)、二氧化硅(湖州展望)、硬脂酸镁(湖州展望)、低取代羟丙纤维素(信越化学)、羟丙纤维素(曹达化学)、预胶化淀粉(ASAHI KASEI)、滑石粉(广西龙胜华美)、硬脂富马酸钠(上海昌为)、明胶空心胶囊(苏州胶囊有限公司)、羟丙甲纤维素空心胶囊(苏州胶囊有限公司)。
下面结合实施例，进一步阐述本发明：
实施例1～实施例15
表1以重量百分比计的处方组成(％)
表2以重量百分比计的处方组成(％)
制备工艺：
称取处方量的原辅料混匀。将各实施例混粉分别用干净的称量纸包好后放入铝箔袋中封好，于50℃放置10天取样测定有关物质，与对比例比较。因活性成分B较稳定，影响因素放置后无增长杂质所以本发明只列出活性成分A的有关物质。
表3以重量百分比计的处方组成(％)
制备工艺：
实施例13：称取100粒处方量的内加原辅料袋混15分钟；然后加入纯化水制软材，40目筛制粒，或50℃干燥，40目筛整粒，水分控制在2％或以下；折算称取外加原辅料袋混10分钟，装入明胶胶囊。
实施例14：按50片处方量称取内加原辅料混合均匀，使用纯化水制软材，80目筛制粒，40℃干燥，80目筛整粒，水分控制在2％或以下，折算称取外加原辅料过80目筛混8次，然后加入对应的干颗粒混匀，压片。
实施例15：称取50粒处方量的内加原辅料混匀；然后用纯化水制软材，40目筛制粒，50℃干燥，40目筛整粒；称取外加原辅料混匀，干法30目筛制粒；将内外加原辅料颗粒按比例混匀，装羟丙甲纤维素胶囊。
表4活性成分A有关物质测定结果(％)
注1：Avapro为活性成分A单方片剂参比制剂的商品，批号：DT04448。
结论：由活性成分A的有关物质结果知，对比例在RRT 0.85处有一杂质高温放置后增长，而实施例1～实施例15高温放置后无明显增长的杂质，总杂也较小。
实施例16～实施例18
表5单位制剂处方组成(mg/片)
制备工艺：
按50片处方量称取活性成分B、无水乳糖、交联羧甲基纤维素钠、泊洛沙姆188和二氧化硅过65目筛混合6次，再加入活性成分A和预胶化淀粉过65目筛混合8次；干法制粒；折算加入外加辅料混匀，压片。考察pH1.0盐酸介质中的15分钟的溶出度。溶出方法：pH1.0盐酸溶液，桨法，介质体积：900ml，温度：37℃，转速：50rpm。判定方法：活性成分A与活性成分B的单方参比制剂的15分钟溶出均在85％以上，实施例的溶出要求与参比制剂一致，所以目标值也为85％以上。
实施例19～实施例20
表6单位制剂处方组成(mg/片)
制备工艺：
称取50片处方量的内加原辅料过筛混匀；实施例19使用10％的羟丙甲纤维素水溶液制软材，65目筛制粒，40℃干燥，65目筛整粒，折算加入外加辅料混匀；实施例20干法制粒，折算加入外加辅料混匀。测定pH1.0盐酸介质中15分钟的溶出。测定方法：桨法，介质体积：1000ml，温度：37℃，转速：50rpm。如无特殊说明，之后实施例的溶出均以此方法测定。
实施例21～实施例24
表7单位制剂处方组成(mg/片)
制备工艺：
按50片处方量称取内加原辅料混合均匀，向实施例21中加入纯化水制软材，40目筛制粒，50℃干燥，40目筛整粒，折算加入外加辅料袋混10分钟，压片。向实施例22的混粉中加入羟丙甲纤维素水溶液制软材，实施例23和实施例24使用纯化水制软材，80目筛制粒，40℃干燥，80目筛整粒，水分控制在2％或以下，折算称取外加原辅料过80目筛混8次，然后加入对应的干颗粒混匀，压片。测定pH1.0盐酸介质中15分钟的溶出度。
表8实施例16～实施例24的溶出度结果
溶出度(％) 活性成分A 活性成分B
实施例16 94.2 93.5
实施例17 93.7 87.0
实施例18 93.8 94.7
实施例19 95.5 92.8
实施例20 95.6 93.0
实施例21 99.0 94.6
实施例22 89.8 86.2
实施例23 97.7 90.0
实施例24 91.0 88.8
对比例/Avapro(8A430) 92.6 /
对比例/FORXIGA(KJ3245) / 97.4
结论：各实施例的活性成分A和活性成分B的15分钟的溶出均大于85％，与对应的对比例的溶出一致。
实施例25～实施例30
表9单位制剂处方组成(mg/片)
制备工艺：
称取处方量的活性成分A、交联聚维酮、一水乳糖和羟丙甲纤维素混匀；加入纯化水制软材，80目筛制粒，40℃干燥，80目筛整粒，水分控制在2％或以下；折算称取外加原辅料过80目筛混合8次，然后加入干颗粒混匀；压片。测定pH1.0盐酸介质中15分钟的溶出度。
表10实施例25～实施例30的溶出度结果
溶出度(％) 活性成分A 活性成分B
实施例25 99.0 95.8
实施例26 98.5 88.9
实施例27 98.6 96.4
实施例28 93.5 95.2
实施例29 100.6 88.0
实施例30 95.8 92.1
对比例/Avapro(ET01506，规格：75mg) 90.0 /
对比例/Avapro(DT04448，规格：150mg) 92.6 /
对比例/Avapro(DT03090A，规格：300mg) 93.2 /
对比例/FORXIGA(LB0143，规格：5mg) / 92.1
对比例/FORXIGA(KJ3245，规格：10mg) / 91.8
实施例31～实施例33
表11单位制剂处方组成(mg/片)
制备工艺：
实施例31：称取100片处方量的内加原辅料混匀；混粉用纯化水制软材，40目筛制粒，50℃干燥，40目筛整粒；折算称取外加原辅料混匀；压片。
实施例32：称取25片处方量的内加原辅料混匀，然后用纯化水制软材，40目筛制粒，60℃干燥，40目筛整粒；所得干颗粒折算加入外加原辅料混匀；压片。
实施例33：称取25片处方量的内加原辅料混匀；然后加入纯化水制软材，40目筛制粒，40℃干燥，40目筛整粒；折算称取外加原辅料混匀，压片。
测定各实施例在pH1.0盐酸介质中15分钟的溶出度，结果如下：
表12实施例31～实施例33的溶出度结果
溶出度(％) 活性成分A 活性成分B
实施例31 97.1 94.8
实施例32 89.7 86.5
实施例33 86.7 87.9
实施例34～实施例40
表13单位制剂处方组成(mg/片)
表14单位制剂处方组成(mg/片)
制备工艺：
实施例34、37：a)称取100片处方量的第一层除氢氧化钠和硬脂酸镁外的原辅料混匀；混粉用氢氧化钠水溶液制软材，40目筛制粒，40℃干燥，40目筛整粒；折算加入硬脂酸镁混匀；b)称取第二层的原辅料混匀；c)将第一层总混颗粒和第二层的混粉压双层片。
实施例35、36：a)称取100片处方量的第一层原辅料混匀；b)称取第二层的原辅料混匀；c)将第一层的混粉和第二层的混粉压双层片。
实施例38～实施例40：a)称取100片处方量的第一层的部分硬脂酸镁和全部其他原辅料混匀，干法制粒，然后加入剩余硬脂酸镁混匀；b)称取第二层的部分二氧化硅、硬脂酸镁和所有其他原辅料混匀，干法制粒， 然后加入剩余二氧化硅和硬脂酸镁混匀；c)将第一层的总混颗粒和第二层的总混颗粒压双层片。
测定部分实施例在pH1.0盐酸介质中15分钟的溶出度，结果如下：
表15实施例39、实施例40的溶出度结果
溶出度(％) 奥美沙坦 活性成分A 活性成分B
实施例39 85.6 / 89.8
实施例40 / 87.3 90.1
效果例
表16单位制剂处方组成(mg/片)
制备工艺：
称取100片处方量的内加原辅料袋混15分钟；然后加入纯化水制软材，40目筛制粒，40℃(实施例42)或50℃(实施例41)干燥，40目筛整粒，水分控制在2％或以下；折算称取外加原辅料袋混10分钟，压片。测定实施例在pH1.0盐酸介质中的溶出曲线。
表17活性成分A在pH1.0盐酸溶液中的累计溶出度(％)
表18活性成分B在pH1.0盐酸溶液中的累计溶出度(％)
表19活性成分A有关物质测定结果(％)
将实施例41和42的自制制剂和参比制剂进行比格犬的PK研究。使用3只比格犬(11.6–14.8kg)进行3周期3交叉研究，其中单方参比制剂A和参比制剂B同时给药。给药后分别于0.25、0.5、0.75、1、1.5、2、2.5、3、4、6、8、12和24h取血，使用LC-MS进行检测。结果如下：
表20活性成分A的动物实验结果
表21活性成分B的动物实验结果
结论：由上述结果知，自制制剂与原研制剂在比格犬体内C max Ratio和AUC 0-24Ratio均在80％-125％范围内，说明自制制剂与原研制剂在比格犬体内生物等效。
以上对本发明所提供的SGLT-2抑制剂与血管紧张素受体阻滞剂的组合物及用途进行了详细介绍。本文应用了具体个例对本发明的原理及实施方式进行了阐述，以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。

Claims (15)

  1. 组合物，其特征在于，包括SGLT-2抑制剂和血管紧张素-II受体拮抗剂。
  2. 如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述SGLT-2抑制剂包括但不限于达格列净(Dapagliflozin)、坎格列净(Canagliflozin)、恩格列净(Empagliflozin)、依格列净(Ipragliflozin)、鲁格列净(Luseogliflozin)、托格列净(Tofogliflozin)、埃格列净(Ertugliflozin)、加格列净(Janagliflozin)、贝格列净(Bexagliflozin)、索格列净(Sotagliflozin)、恒格列净(Henagliflozin)、泰格列净(Tianagliflozin)、瑞格列净(Remogliflozin)、艾格列净(Alligliflozin)、依碳酸瑞格列净(Remogliflozin etabonate)、荣格列净((1R,2S,3S,4R,5S)-5-(4-chloro-3-(4-ethoxybenzyl)phenyl)-1-((R)-1-hydroxy ethyl)-6,8-dioxabicyclo[3.2.1]octane-2,3,4-triol)中的一种或两者以上的组合。
  3. 如权利要求1或2所述的组合物，其特征在于，所述血管紧张素-II受体拮抗剂包括但不限于厄贝沙坦(Irbesartan)、坎地沙坦(Candesartan)、缬沙坦(Valsartan)、替米沙坦(Telmisartan)、洛沙坦(Losartan)、依普沙坦(Iprasartan)、奥美沙坦(Olmesartan)、阿齐沙坦(Azilsartan)中的一种或两者以上的组合。
  4. 如权利要求1至3任一项所述的组合物，其特征在于，所述SGLT-2抑制剂包括达格列净或其药用盐、酯、共晶、络合物或溶剂合物中的一种或两者以上的组合；所述血管紧张素-II受体拮抗剂包括厄贝沙坦、其可药用盐或溶剂合物中的一种或两者以上的组合。
  5. 如权利要求1至4任一项所述的组合物，其特征在于，所述SGLT-2抑制剂和所述血管紧张素-II受体拮抗剂的重量比为1:960～300:1，优选1:240～75:1，更优选1:120～1:7.5，更优选(8～300)：(2～300)，最优选8:300、20:12.3、40:12.3、50:4.1、50:2、44.8:3.7、32.5:2.7、150:12.3、150:6.15、75:12.3、300:6.15或300:12.3。。
  6. 如权利要求1至5任一项所述的组合物在制备治疗原发性高血压、合并高血压的2型糖尿病肾病、糖尿病、胰岛素抵抗、高血糖、高胰岛素血症、脂肪酸或甘油的升高的血含量、高脂血、血脂障碍、肥胖、或糖尿病并发症的药物中的应用。
  7. 药物，其特征在于，包括如权利要求1至5任一项所述的组合物及药学上可接受的辅料。
  8. 如权利要求7所述的药物，其特征在于，所述辅料包括但不限于：填充剂，粘合剂，崩解剂，抗粘剂，吸附剂，助流剂，润滑剂，表面活性剂，螯合剂，着色剂，掩味剂中的一种或两者以上的组合。
  9. 如权利要求7或8所述的药物，其特征在于，其剂型包括片剂、胶囊剂、颗粒剂、混悬剂、膜剂中的一种多种，优选为片剂、干混悬剂、胶囊剂、颗粒剂。
  10. 如权利要求7至9任一项所述的药物，其特征在于，所述SGLT2抑制剂和所述血管紧张素-II受体拮抗剂的混合方式包括：
    (1)直接混合；或
    (2)分别作为内加组分或外加组分；或
    (3)同时作为内加组分；或
    (4)分别压片再压制成双层片。
  11. 如权利要求10所述的药物，其特征在于，所述血管紧张素-II受体拮抗剂作为内加组分，所述SGLT-2抑制剂作为外加组分。
  12. 如权利要求7至11任一项所述的药物的制备方法，其特征在于，将原辅料直接混合。
  13. 如权利要求7至11任一项所述的药物的制备方法，其特征在于，包括混合、制粒、整粒、总混的步骤。
  14. 如权利要求7至1任一项所述的药物的制备方法，其特征在于，包括混合、制粒、干燥、整粒、总混的步骤。
  15. 如权利要求7至11任一项所述的药物或如权利要求12～14任一项所述制备方法制得的药物在制备治疗原发性高血压、合并高血压的2型糖尿病肾病、糖尿病、胰岛素抵抗、高血糖、高胰岛素血症、脂肪酸或 甘油的升高的血含量、高脂血、血脂障碍、肥胖、或糖尿病并发症的药物中的应用。
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