JP2021525733A - グルコキナーゼ活性化剤およびｓｇｌｔ−２阻害薬を含む医薬品の組合せ、組成物、配合剤、ならびにその調製方法および使用 - Google Patents

グルコキナーゼ活性化剤およびｓｇｌｔ−２阻害薬を含む医薬品の組合せ、組成物、配合剤、ならびにその調製方法および使用 Download PDF

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Abstract

【課題】グルコキナーゼ活性化剤およびＳＧＬＴ−２阻害薬を含む医薬品の組合せ、組成物、配合剤、ならびにその調製方法および使用。【解決手段】本発明は、グルコキナーゼ活性化剤、或いはその薬学的に許容される塩、その同位体標識体、その結晶形、水和物、溶媒和物、ジアステレオマーまたはエナンチオマーの形態と、ＳＧＬＴ−２阻害薬とを含む医薬品の組合せに関する。さらに、本発明は、医薬組成物、固定用量配合剤、ならびに前記の医薬組成物および前記の固定用量配合剤の調製方法およびそれらの使用に関する。【選択図】なし

Description

＜関連出願への相互参照＞
本出願は、２０１８年０５月３１日に出願された、中国発明特許出願番号が２０１８１０５５６６８５．６である特許出願の優先権を主張するものであり、その内容はここに参照として取り込まれる。
＜技術分野＞
本発明は、グルコキナーゼ活性化剤（Ｇｌｕｃｏｋｉｎａｓｅ Ａｃｔｉｖａｔｏｒ，ＧＫＡ）の薬物およびパートナー薬物（ｐａｒｔｎｅｒ ｄｒｕｇ）を含む医薬品の組合せ、組成物、固定用量配合（ｆｉｘｅｄ ｄｏｓｅ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ，ＦＤＣ）剤、ならびにその調製方法および特定の疾患の治療におけるそれらの使用に関する。
より具体的には、本発明は、グルコキナーゼ活性化剤の薬物およびパートナー薬物を含む医薬品の組合せ、医薬組成物、または固定用量で配合された経口固形製剤、ならびにその調製方法に関する。また、本発明は、一種または複数の疾患および医学的障害の治療および／または予防におけるグルコキナーゼ活性化剤を含む医薬品の組合せ、医薬組成物または固定用量配合剤の使用に関し、ここで、上記の疾患および医学的障害は、１型糖尿病、２型糖尿病、糖尿病性腎症、腎機能低下、耐糖能異常、空腹時血糖障害、肥満症および高血圧症を含むが、これらに限定されない。さらに、本発明は、必要とされる被験者に治療有効量の本発明における医薬品の組合せ、医薬組成物または固定用量配合剤を投与することを含む、一種または複数の疾患および医学的障害を治療および／または予防する方法に関する。
糖尿病は、世界的に蔓延している疾患になり、世界中で４億２５００万人の患者、そして中国で１億２０００万人の患者がいる（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｆｅｄｅｒａｔｉｏｎ，Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ａｔｌａｓ，２０１５）。２型糖尿病、即ちインスリン非依存性糖尿病（ｎｏｎ−ｉｎｓｕｌｉｎ ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｄｉａｂｅｔｅｓ ｍｅｌｌｉｔｕｓ，ＮＩＤＤＭ）は、糖尿病患者の９０％以上を占めている。２型糖尿病は、インスリン分泌障害およびインスリン抵抗性によって引き起こされる人体の血糖恒常性のバランスの崩れに起因する高血糖性の慢性的な代謝機能障害である。人体の血糖恒常性は、主にインスリンおよびグルカゴンを含む血糖を制御する２つのホルモンによって維持される。
グルコースセンサーであるグルコキナーゼ（Ｇｌｕｃｏｋｉｎａｓｅ，ＧＫ）は、血糖の変動を感知し、メッセンジャーグルコース制御ホルモン（ｍｅｓｓｅｎｇｅｒ ｇｌｕｃｏｓｅ−ｃｏｎｔｒｏｌｌｉｎｇ ｈｏｒｍｏｎｅｓ）、インスリンおよびグルカゴン、ならびにＧＬＰ−１（グルカゴン様ペプチド−１）の分泌を調節し、人体の血糖恒常性を調節するための感知システムを構成する。グルコース制御ホルモンは、グルコース摂取中のグルコース貯蔵および空腹時のグルコース供給を制御し、人体の血糖恒常性の調節を構成する。グルコースの貯蔵に関与する器官は、主に肝臓、筋肉、脂肪であり、血糖とインスリンの作用により、グルコースを摂取し、肝臓グリコーゲン、筋肉グリコーゲンおよびトリグリセリドに変換する。グルコースの供給に関与する主な器官は肝臓であり、血糖とグルカゴンの作用下で、肝臓のグリコーゲン合成および肝臓のグルコース放出により、人体にグルコースを供給する。インスリンは、ナトリウム−グルコース共輸送体ＳＧＬＴ−２の活性を効果的に調節することもできる。血糖値が上昇すると、腎臓から***されたグルコースを再吸収させて人体のグルコース貯蔵に用いる。グルコースの摂取や肝臓のグルコース放出、およびさまざまな器官によるグルコースの使用は、人体の血糖恒常性の運営管理システムを構成する。グルコースの感知システムと運営管理システムの協同動作は、人体の血糖恒常性のランダムな調節を構成する。
糖尿病患者では、グルコキナーゼの機能および発現の障害によるセンサー機能不全が、グルコース制御ホルモンの早期相分泌の異常を引き起こし、グルコースの摂取と放出に影響を及ぼし、食後の高血糖および食前の低血糖に繋がる。グルコース制御ホルモンの異常なシグナル伝達は、グルコースの摂取と放出の実行システムにおける重要なタンパク質の機能や発現に異常が生じ、異常な動作状態になり、２型糖尿病を引き起こす。
既存の糖尿病用経口血糖降下薬は、通常、単一のグルコース制御器官に作用し、血糖恒常性のバランスの崩れの問題を効果的に治療することはできない。グルコキナーゼ活性化剤は、２型糖尿病患者の病状を治療または改善するために開発された新薬の一部類を代表するものである。例えば、（（Ｓ）−２−［４−（（２−クロロ−フェノキシ）−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−イル］−４−メチル−ペンタン酸［１−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド（以下、ＨＭＳ５５５２と称する）は、糖尿病患者のグルコースセンサーの機能を効果的に改善することができ、現在、上記の臨床ニーズを解決するための最も有望な糖尿病治療薬である。
糖尿病患者は、治療中に、ＳＧＬＴ−２阻害薬のみでは良い効果が得られず、特に一定の使用期間が経過しても血糖を理想的なレベルに制御できないような状況に陥ることが多い。これに対して、本発明者らは、ＳＧＬＴ−２阻害薬とグルコキナーゼ活性化剤を併用することにより、ＳＧＬＴ−２阻害薬の血糖降下作用を有意に改善し、安全性リスクも低減することができることを見出し、したがって、本発明のグルコキナーゼ活性化剤およびＳＧＬＴ−２阻害薬を含む医薬品の組合せ、組成物および配合剤を得た。
より具体的には、ＳＧＬＴ−２阻害薬とグルコキナーゼ活性化剤との併用は、中・後期の患者の複数の器官の機能を改善することができ、さらに、糖尿病やそれに伴う疾患および合併症も良好に治療することができ；患者が服用する薬剤の量を減少し、患者のコンプライアンスを向上させることができ；同じ治療効果を達成する薬剤の総投与量を減少し、最小の投与量で最大の効果を得ることができ；１型糖尿病、２型糖尿病、高血糖症、耐糖能異常、肥満症などの症状の１種または１種以上の治療または予防に対して、優れた効果を発揮し、実用的な意義がある。
一方、本発明のグルコキナーゼ活性化剤およびパートナー薬物（第２またはそれ以上の活性医薬成分）を含む固定用量配合剤は、これらの２つ以上の薬物のそれぞれを単独で使用する場合に比べて、より優れた治療効果を示すだけではなく、配合剤に通常存在する技術的課題も解決することができる。本発明の固定用量配合剤は、均一な含有量を有する２種以上の有効成分の同時放出という課題を解決することができ、且つ製剤に含まれる有効成分の溶出速度を最適化することができ、特に製剤に含まれる有効成分を小腸のｐＨ環境下で迅速に放出させるように最適化することができる。これは、薬物が腸、膵島および肝臓の標的器官へ適時または同時に到達させることに有利であり、多臓器への標的性および相乗的な血糖降下効果の臨床的利点を達成し、より優れた治療効果を発揮し、毒性または副作用を低減させる。さらに、本発明のグルコキナーゼ活性化剤およびパートナー薬物（第２またはそれ以上の活性医薬成分）を含む固定用量配合剤は、短い崩壊時間および良好な溶解特性を有し、および／または患者におけるグルコキナーゼ活性化剤の高いバイオアベイラビリティを有する。
本発明は、例えば以下の構造で表されるＨＭＳ５５５２のようなグルコキナーゼ活性化剤、またはその同位体標識体、またはその薬学的に許容される塩と、他の経口血糖降下薬とを含む医薬品の組合せ、医薬組成物、固定用量配合剤、特に固形製剤（例えば錠剤のような経口固形製剤）を提供する。
Figure 2021525733
具体的には、本発明は、例えばＨＭＳ５５５２のようなグルコキナーゼ活性化剤またはその薬学的に許容される塩と、ＳＧＬＴ−２阻害薬とを含む医薬品の組合せ、医薬組成物または固定用量配合剤も提供する。さらに、前記のＳＧＬＴ−２阻害薬の例としては、カナグリフロジン（ｃａｎａｇｌｉｆｌｏｚｉｎ）、ダパグリフロジン（ｄａｐａｇｌｉｆｌｏｚｉｎ）、エンパグリフロジン（ｅｍｐａｇｌｉｆｌｏｚｉｎ）、イプラグリフロジン（ｉｐｒａｇｌｉｆｌｏｚｉｎ）、ルセオグリフロジン（ｌｕｓｅｏｇｌｉｆｌｏｚｉｎ）、トホグリフロジン（ｔｏｆｏｇｌｉｆｌｏｚｉｎ）、およびそれらの薬学的に許容される塩が含まれるが、これらに限定されない。前記のＳＧＬＴ−２阻害薬の例は、エンパグリフロジン、ダパグリフロジンおよびカナグリフロジンが好ましい。
より具体的には、本発明は、例えばＨＭＳ５５５２またはその薬学的に許容される塩のようなグルコキナーゼ活性化剤と、例えばエンパグリフロジンのようなパートナー薬物とを含む、固定用量で配合された固形製剤を提供する。上記の固形製剤は、錠剤であることが好ましく、コーティング錠剤であることがより好ましい。一実施形態では、例えばＨＭＳ５５５２のような上記のグルコキナーゼ活性化剤は、固体分散体の形態である。
より具体的には、本発明は、例えばＨＭＳ５５５２またはその薬学的に許容される塩のようなグルコキナーゼ活性化剤と、例えばダパグリフロジンのようなパートナー薬物とを含む、固定用量で配合された固形製剤を提供する。上記の固形製剤は、錠剤であることが好ましく、コーティング錠剤であることがより好ましい。一実施形態では、例えばＨＭＳ５５５２のような上記のグルコキナーゼ活性化剤は、固体分散体の形態である。
より具体的には、本発明は、例えばＨＭＳ５５５２またはその薬学的に許容される塩のようなグルコキナーゼ活性化剤と、例えばカナグリフロジンのようなパートナー薬物とを含む、固定用量で配合された固形製剤を提供する。上記の固形製剤は、錠剤であることが好ましく、コーティング錠剤であることがより好ましい。一実施形態では、例えばＨＭＳ５５５２のような上記のグルコキナーゼ活性化剤は、固体分散体の形態である。
また、本発明は、乾式または湿式の処理法によって調製されたグルコキナーゼ活性化剤およびパートナー薬物（第２またはそれ以上の活性医薬成分）の医薬品の組合せ、医薬組成物または固定用量配合剤を提供する。本発明の医薬品の組合せ、医薬組成物または固定用量配合剤の放出方式は、２つ以上の活性医薬成分の迅速な放出である。
また、本発明は、短い崩壊時間および良好な溶出特性を有し、および／または患者におけるグルコキナーゼ活性化剤の高いバイオアベイラビリティを有する、グルコキナーゼ活性化剤およびパートナー薬物（第２またはそれ以上の活性医薬成分）を含む医薬製剤を提供する。さらに、本発明は、乾式または湿式の処理法によって、グルコキナーゼ活性化剤とパートナー薬物（例えばエンパグリフロジン、ダパグリフロジンおよびカナグリフロジンのような第２またはそれ以上の活性医薬成分）を固定用量で配合した医薬組成物または医薬製剤を調製する方法を提供する。乾式加工法は乾式圧縮（打錠）と乾式造粒を含み；湿式処理法は湿式造粒を含む。
また、本発明は、グルコキナーゼ活性化剤およびパートナー薬物（第２またはそれ以上の活性医薬成分）を含む医薬品の組合せ、医薬組成物または医薬製剤、ならびに代謝障害（特に２型糖尿病）を予防、遅延（ｄｅｌａｙｉｎｇ）、治療する、またはその進行を減速（ｓｌｏｗｉｎｇ ｄｏｗｎ）するための方法を提供する。
また、本発明は、グルコキナーゼ活性化剤およびパートナー薬物（第２またはそれ以上の活性医薬成分）を含む医薬品の組合せ、医薬組成物または医薬製剤、ならびに必要とされる患者（特に２型糖尿病の患者）における血糖制御の改善のための方法を提供する。
また、本発明は、グルコキナーゼ活性化剤およびパートナー薬物を含む医薬品の組合せ、医薬組成物または医薬製剤、ならびに血糖制御が不十分な患者における血糖制御の改善のための方法を提供する。
また、本発明は、グルコキナーゼ活性化剤およびパートナー薬物を含む医薬品の組合せ、医薬組成物または医薬製剤、ならびに糖尿病性腎症、腎機能低下、耐糖能異常（ＩＧＴ）、空腹時血糖障害（ＩＦＧ）、高血圧症、インスリン抵抗および／またはメタボリックシンドロームの２型糖尿病への進行を予防、減速または遅延させるための方法を提供する。
また、本発明は、グルコキナーゼ活性化剤およびパートナー薬物を含む医薬品の組合せ、医薬組成物および医薬製剤、ならびに糖尿病合併症を含む疾患または病症を予防、遅延、治療する、またはその進行を減速するための方法を提供する。
当業者は、本明細書の記載および実施例を通して、本発明の他の目的を明らかにすることができる。
＜発明の簡単な説明＞
本発明の一方面は、以下の（ａ）、（ｂ）、（ｃ）を含む医薬品の組合せ、医薬組成物または医薬製剤、ならびにその調製方法、糖尿病およびその関連疾患を治療するためのそれらの使用を提供する。
（ａ）以下の化合物、或いはその薬学的に許容される塩、その同位体標識体、その結晶形、水和物、溶媒和物、ジアステレオマーまたはエナンチオマーの形態から選択されるグルコキナーゼ活性化剤（好ましくは、前記のグルコキナーゼ活性化剤がＨＭＳ５５５２であり；より好ましくは、ＨＭＳ５５５２が固体分散体の形態で存在する）；
Figure 2021525733
 （ｂ）ＳＧＬＴ−２阻害薬；および
（ｃ）１つまたは複数の賦形剤。
本発明の別の方面は、以下の成分を含む医薬品の組合せ、医薬組成物または医薬製剤、ならびにその調製方法、糖尿病およびその関連疾患を治療するためのそれらの使用を提供する。
（ａ）化合物ＨＭＳ５５５２、或いはその薬学的に許容される塩、その同位体標識体、その結晶形、水和物、溶媒和物、ジアステレオマーまたはエナンチオマーの形態から選択されるグルコキナーゼ活性化剤（好ましくは、前記のグルコキナーゼ活性化剤がＨＭＳ５５５２であり；より好ましくは、ＨＭＳ５５５２が固体分散体の形態で存在する）；
（ｂ）エンパグリフロジン、ダパグリフロジン、カナグリフロジン、或いはそれらの薬学的に許容される塩、それらの同位体標識体、それらの結晶形、水和物、溶媒和物、ジアステレオマーまたはエナンチオマーの形態；および
（ｃ）１つまたは複数の賦形剤。
特に、本発明の一方面は、ＨＭＳ５５５２固体分散体とパートナー薬物（例えば、エンパグリフロジン、ダパグリフロジン、カナグリフロジン）との固定用量の組合せを含む医薬品の組合せ、医薬組成物または医薬製剤、ならびにその調製方法および使用にも関する。
定義
特に明記しない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有するが、矛盾する場合、本明細書における定義が優先するものとする。
明細書および特許請求の範囲で使用されるように、特に明記しない限り、単数形「１種」、「１つ」および「該（前記）」は、複数形を含む。
特に明記しない限り、本明細書のパーセント（％）は、すべて重量パーセント（重量％）である。
明細書および特許請求の範囲で使用される成分量、プロセス条件などに関連するすべての数値または表現は、すべての場合において「約」によって修飾されると理解されるべきである。数値の量または範囲を指す場合の「約」という用語は、所定の数値の量または範囲が、試験の変動性の範囲内（または統計的実験誤差の範囲内）の近似値であることを意味する。したがって、この数値の量または範囲は、例えば、上記の数値の量または範囲の±５パーセントの間で変動させることができる。
同じ成分または特性に関するすべての範囲は、独立して組み合わせることができるエンドポイントを含む。これらの範囲は連続しているため、最小値と最大値の間のすべての値を含む。本願で引用されている数値範囲は、いずれもその範囲内のすべてのサブ範囲を含むことを意図していることも理解すべきである。
本発明は、分子量のような物理的性質または化学的性質を範囲で定義する場合、範囲のすべての組み合わせおよびサブ組み合わせ、ならびにその中の特定の実施形態を含む。「含む」という用語（および「含有する」または「備える」または「有する」などの関連用語）は、例えば、物質、組成物、方法、またはプロセスなどの任意の組み合わせであり、且つ「記載された特徴からなる」または「本質的に記載された特徴からなる」実施形態を含む。
本明細書および特許請求の範囲で使用される「および／または」は、関連する成分の「二者択一または二者」として理解されるべきである。すなわち、一部の場合では成分が共存し、他の場合では成分が別々に存在する。「および／または」で記載された複数の成分（即ち、「１種または複数の」関連する成分）は、同様に理解されるべきである。「および／または」で具体的に特定された成分を除いて、それらの具体的に特定された成分に関連するかどうかにかかわらず、他の成分は任意に存在してもよい。したがって、非限定的な例として、「Ａおよび／またはＢ」について、「含む」のような開放式用語を接続する場合、一実施形態では、Ａ（任意にＢ以外の成分を含む）のみを指してもよく、別の実施形態では、Ｂ（任意にＡ以外の成分を含む）のみを指してもよく、さらに別の実施形態では、ＡおよびＢ（任意に他の成分を含む）などを指してもよい。
逆に明示的に指示されない限り、本明細書で請求される２つ以上の工程または１つの行為を含む任意の方法において、該方法における工程および行為の順序は、必ずしも記載された工程および行為の順序に限定されないことが理解されるべきである。
本発明で使用される略語は、化学、生物学および製剤の分野における通常の意味を有する。
特に明記しない限り、本発明における「ＳＧＬＴ−２阻害薬」またはその任意添加の種類（例えば、「エンパグリフロジン」、「カナグリフロジン」、「ダパグリフロジン」）は、それらの任意の薬学的に許容される塩、それらの結晶形、水和物、溶媒和物、ジアステレオマーまたはエナンチオマーを含むことも意図している。
ＨＭＳ５５５２、旧名：ＲＯ５３０５５５２、英語名：ドルザグリアチン（Ｄｏｒｚａｇｌｉａｔｉｎ）、化学名：（Ｓ）−２−［４−（２−クロロ−フェノキシ）−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−イル］−４−メチル−ペンタン酸［１−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド
特に明記しない限り、重量％（ｗｔ％）は、医薬品の組合せ、医薬組成物または医薬製剤の全重量に占めるパーセンテージを表す。
固体分散体（ｓｏｌｉｄ ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎ，ＳＤ）とは、１種以上の薬物の活性成分を不活性な添加物または担体に高度に分散して形成された固体分散システムである。
ＥＵＤＲＡＧＩＴ（オイドラギット）は、一般にポリアクリル樹脂として知られているメタクリル酸共重合体およびメタクリレート共重合体を含む合成医薬添加物の商品名である。ポリアクリル樹脂系添加物は、その組成、割合、および重合度によってさまざまな規格に分類される。そのうち、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｅは、ジメチルアミノエチルメタクリレートとメタクリレートの重合体であり、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌは、メタクリル酸とメチルメタクリレートの重合体（遊離カルボキシル基：エステル＝１：１）であり、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｓは、メタクリル酸とメチルメタクリレートの重合体（遊離カルボキシル基：エステル＝１：２）である。
本明細書で使用される「錠剤」という用語は、コーティングされているかどうかにかかわらず、すべての形状およびサイズの圧縮された医薬製剤を含むことを意図している。
「有効量」または「治療有効量」という用語は、所望の生物学的結果を得るのに十分な薬剤量を意味する。該結果は、疾患の徴候、症状または原因の減少および／または軽減、あるいは他の任意の所望の生物システムの変化であり得る。例えば、治療用途の「有効量」とは、本発明の活性成分とする化合物が臨床的に有意に疾患を減少させるために必要な組成物量を含む。いかなる場合にも、適切な「有効」量は、当業者が通常の実験で測定することができる。したがって、「有効量」という表現とは、通常、活性物質が治療効果を発揮する量を指す。
本明細書で使用される用語「治療（ｔｒｅａｔ）」または「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、「予防（ｐｒｅｖｅｎｔ）」と同義であり、疾患の進行を遅らせること、疾患の進行を防ぐこと、および／または発症する病状または予想される病状の重症度を軽減することを意味する。したがって、これらの用語には、既存の疾患の病状を改善すること、別の病状を予防すること、病状の潜在的な代謝原因を改善または予防すること、例えば、障害や疾患の進行を抑制すること、障害や疾患を軽減すること、障害や疾患を退行させること、疾患や障害による病状を軽減すること、または疾患や障害の病状を停止させることなどの障害や疾患を抑制すること、を含む。
「医薬用」または「薬学的に許容される」とは、生物学的あるいは他の面で実質的に望ましくないものではない物質を指す。即ち、この物質を個体に投与すると、望ましくない生物学的効果を起こすことがなく、または有害になるようにこの物質を含む組成物における任意の他の成分と相互作用することがない。
本明細書で使用される「被験者」という用語は、哺乳動物および非哺乳動物を含む。哺乳動物の例として、ヒト、チンパンジーおよび他のエイプおよびサルなどの非ヒト霊長類；ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタなどの家畜；ウサギ、イヌおよびネコなどのペット；ラット、マウスおよびモルモットなどのげっ歯類を含む実験動物などの哺乳綱の任意のメンバーを含むが、これらに限定されない。非哺乳動物の例として、鳥類及び魚などを含むが、これらに限定されない。本発明の一実施形態において、哺乳動物は、ヒトである。
本発明のグルコキナーゼ活性化剤を含む医薬品の組合せ、医薬組成物または医薬製剤（例えば、固定用量配合剤）における活性成分とする化合物は、塩を形成しても良い。特に明記しない限り、本明細書に記載された化合物に言及すると、その塩を含むと理解されるべきである。本明細書で使用される「塩（一種類または複数種類）」という用語は、無機酸および／または有機酸と形成された酸性塩、ならびに無機塩基および／または有機塩基と形成された塩基性塩を指す。また、前記化合物が塩基性部分（例えば、ピリジンまたはイミダゾール）と酸性部分（例えば、カルボン酸）とを含む場合、双性イオン（「分子内塩」）が形成され、この双性イオン（「分子内塩」）が本明細書で用いる「塩（一種類または複数種類）」に含まれる。医薬用（即ち、無毒で、生理学的に許容される）塩が好ましいが、他の塩も有用である。前記化合物の塩は、例えば、塩を析出させる媒体または含水媒体（反応後に凍結乾燥させる）のような媒体中で、前記化合物を一定量（例えば等量）の酸または塩基と反応させることにより形成される。
異なる化合物およびその塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグの結晶多形の形態は、本発明に含まれる。
本明細書で使用される用語は、具体的な実施形態を説明する目的のためのものであり、それらを制限することを意図しないことが理解されるべきである。さらに、本明細書に記載されたものと類似または同等の任意の方法、装置、および材料が、本発明の実施または試験に使用されるが、以下、好ましい方法、装置、および材料を説明する。
図１は、エンパグリフロジン単独投与、およびＨＭＳ５５５２とエンパグリフロジンとの併用投与による、正常マウスにおけるブドウ糖負荷後の血糖値への影響を示す
Figure 2021525733
 図２は、エンパグリフロジン単独投与、およびＨＭＳ５５５２とエンパグリフロジンとの併用投与による、正常マウスにおけるブドウ糖負荷後のＡＵＣ０〜１２０ｍｉｎへの影響を示す
Figure 2021525733
本発明の一方面は、グルコキナーゼ活性化剤（好ましくは、ＨＭＳ５５５２またはその同位体標識体または薬学的に許容される塩）とパートナー薬物（例えば、エンパグリフロジン、ダパグリフロジン、カナグリフロジン）との医薬品の組合せ、医薬組成物、または固定用量配合剤のような医薬製剤に関する。前記の製剤は、粉剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、小袋（ｓａｃｈｅｔ）または他の固体形態であっても良い。具体的には、本発明の一方面は、グルコキナーゼ活性化剤とパートナー薬物（例えば、エンパグリフロジン、ダパグリフロジン、カナグリフロジン）の固定用量の組合せを含む錠剤に関する。
本発明の特定の一方面において、医薬品の組合せ、医薬組成物または医薬製剤は、以下のものを含む。
（１）グルコキナーゼ活性化剤、或いはその薬学的に許容される塩、またはその同位体標識体、その結晶形、水和物、溶媒和物、ジアステレオマーまたはエナンチオマーの形態（好ましくは、前記のグルコキナーゼ活性化剤がＨＭＳ５５５２であり；より好ましくは、ＨＭＳ５５５２が、例えば、ポリマー担体を含む固体分散体の形態（例えば、噴霧乾燥粉末）のような固体分散体の形態で存在する）；
（２）ＳＧＬＴ−２阻害薬（好ましくは、エンパグリフロジン、ダパグリフロジン、カナグリフロジン、或いはそれらの薬学的に許容される塩、それらの同位体標識体、それらの結晶形、水和物、溶媒和物、ジアステレオマーまたはエナンチオマーの形態から選択される）；および／または
（３）充填剤；および／または
（４）結合剤；および／または
（５）崩壊剤；および／または
（６）潤滑剤または流動化剤；および／または
（７）コーティング剤。
本発明の一実施形態において、医薬品の組合せ、医薬組成物、または医薬製剤は、さらに、１種または複数の結合剤、１種または複数の希釈剤（充填剤）、１種または複数の崩壊剤、１種または複数の潤滑剤、１種または複数の流動化剤、１種または複数の界面活性剤または湿潤剤；および１種または複数の抗酸化剤；および１種または複数のコーティング剤からなる群から選択される１種または複数の賦形剤を含んでもよい。
医薬品の組合せ、医薬組成物または医薬製剤
グルコキナーゼ活性化剤＋ＳＧＬＴ−２阻害薬
一実施形態において、本発明は、以下のものを含む医薬品の組合せ、医薬組成物または医薬製剤（好ましくは、固定用量配合剤）に関する。
（ａ）以下の式で表される化合物、或いはその薬学的に許容される塩、またはその同位体標識体、またはその結晶形、水和物、溶媒和物、ジアステレオマーまたはエナンチオマーの形態であるグルコキナーゼ活性化剤；
Figure 2021525733
 （ｂ）ＳＧＬＴ−２阻害薬；
好ましくは、前記のＳＧＬＴ−２阻害薬の例として、カナグリフロジン（ｃａｎａｇｌｉｆｌｏｚｉｎ）、ダパグリフロジン（ｄａｐａｇｌｉｆｌｏｚｉｎ）、エンパグリフロジン（ｅｍｐａｇｌｉｆｌｏｚｉｎ）、イプラグリフロジン（ｉｐｒａｇｌｉｆｌｏｚｉｎ）、ルセオグリフロジン（ｌｕｓｅｏｇｌｉｆｌｏｚｉｎ）、トホグリフロジン（ｔｏｆｏｇｌｉｆｌｏｚｉｎ）、およびそれらの薬学的に許容される塩が挙げられるが、これらに限定されなく；
より好ましくは、前記のＳＧＬＴ−２阻害薬が、エンパグリフロジン、ダパグリフロジンおよびカナグリフロジンから選択され；
（ｃ）１つまたは複数の賦形剤；
ここで、上記の医薬品（ａ）および（ｂ）は、同時に、別々に、または順次に使用される。
一実施形態では、上記の医薬品の組合せ、医薬組成物または医薬製剤（好ましくは、固定用量配合剤）において、前記のグルコキナーゼ活性化剤とＳＧＬＴ−２阻害薬との重量比は、約３０：１〜１：３０である。好ましくは、約２０：１〜１：１２であり、より好ましくは、約０．７５：１、約１：２、約１：１、約１：４、約１：６、約１：１２、約２：１、約２．５：１、約３：１、約５：１、約６：１、約７．５：１、約１０：１、約１５：１または約２０：１である。
一実施形態では、上記の医薬品の組合せ、医薬組成物または医薬製剤（好ましくは、固定用量配合剤）において前記のグルコキナーゼ活性化剤は、約１ｍｇ〜約２００ｍｇ、好ましくは約２５ｍｇ〜約１００ｍｇの範囲の用量（好ましい単位用量）で存在する。好ましくは、前記のグルコキナーゼ活性化剤の用量（好ましい単位用量）が約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、または約１００ｍｇである。
一実施形態では、上記の医薬品の組合せ、医薬組成物または医薬製剤において、前記のＳＧＬＴ−２阻害薬は、約１ｍｇ〜約５００ｍｇ、好ましくは約５ｍｇ〜約３００ｍｇの用量（好ましい単位用量）の範囲で存在する。好ましくは、前記のＳＧＬＴ−２阻害薬の用量（好ましい単位用量）が約２．５ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１２．５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇまたは約３００ｍｇであり、最も好ましくは、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１２．５ｍｇ、約２５ｍｇ、約１００ｍｇまたは約３００ｍｇである。好ましくは、前記のＳＧＬＴ−２阻害薬はエンパグリフロジンであり、その用量（好ましい単位用量）が約０．５ｍｇ〜約５０ｍｇ、特に約１ｍｇ〜約２５ｍｇであり；好ましくは、その用量が約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１２．５ｍｇおよび約２５ｍｇである。好ましくは、前記のＳＧＬＴ−２阻害薬はダパグリフロジンであり、その用量（好ましい単位用量）が約１ｍｇ〜約５０ｍｇ、特に約２．５ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇおよび約２５ｍｇであり；好ましくは、約２．５ｍｇ、約５ｍｇおよび約１０ｍｇである。好ましくは、前記のＳＧＬＴ−２阻害薬はカナグリフロジンであり、その用量（好ましい単位用量）が約５０ｍｇ〜約５００ｍｇであり；好ましくは、その用量が約１００ｍｇおよび約３００ｍｇである。
一実施形態では、上記の医薬品の組合せ、医薬組成物または医薬製剤（好ましくは、固定用量配合剤）において前記のグルコキナーゼ活性化剤は、化合物ＨＭＳ５５５２、或いはその同位体標識体、またはその薬学的に許容される塩である。
Figure 2021525733
一実施形態では、上記の医薬品の組合せ、医薬組成物または医薬製剤（好ましくは、固定用量配合剤）においてグルコキナーゼ活性化剤は、固体分散体の形態で存在する。
一実施形態において、前記の固体分散体は、グルコキナーゼ活性化剤、或いはその同位体標識体、またはその薬学的に許容される塩を、ポリマー担体とともに、噴霧乾燥、熱溶融または凍結乾燥などの方式によって得られる。
一実施形態において、固体分散体の全重量に基づいて、固体分散体中のグルコキナーゼ活性化剤の含有量は、約１重量％〜約９９重量％、好ましくは１０重量％〜９０重量％の範囲で変動しても良い。一実施形態において、グルコキナーゼ活性化剤の含有量の範囲が約１重量％、約２重量％、約３重量％、約４重量％、約５重量％、約６重量％、約７重量％、約８重量％、約９重量％、約１０重量％、約１１重量％、約１２重量％、約１３重量％、約１４重量％、約１５重量％、約１６重量％、約１７重量％、約１８重量％、約１９重量％、約２０重量％、約２１重量％、約２２重量％、約２３重量％、約２４重量％、約２５重量％、約２６重量％、約２７重量％、約２８重量％、約２９重量％、約３０重量％、約３１重量％、約３２重量％、約３３重量％、約３４重量％、約３５重量％、約３６重量％、約３７重量％、約３８重量％、約３９重量％、約４０重量％、約４１重量％、約４２重量％、約４３重量％、約４４重量％、約４５重量％、約４６重量％、約４７重量％、約４８重量％、約４９重量％、約５０重量％、約５１重量％、約５２重量％、約５３重量％、約５４重量％、約５５重量％、約５６重量％、約５７重量％、約５８重量％、約５９重量％、約６０重量％、約６１重量％、約６２重量％、約６３重量％、約６４重量％、約６５重量％、約６６重量％、約６７重量％、約６８重量％、約６９重量％、約７０重量％、約７１重量％、約７２重量％、約７３重量％、約７４重量％、約７５重量％、約７６重量％、約７７重量％、約７８重量％、約７９重量％、約８０重量％、約８１重量％、約８２重量％、約８３重量％、約８４重量％、約８５重量％、約８６重量％、約８７重量％、約８８重量％、約８９重量％、約９０重量％、約９１重量％、約９２重量％、約９３重量％、約９４重量％、約９５重量％、約９６重量％、約９７重量％、約９８重量％、または約９９重量％、あるいはその間の任意の範囲である。
一実施形態において、固体分散体におけるグルコキナーゼ活性化剤の含有量は、固体分散体の合計重量で約１重量％〜約２０重量％、約２重量％〜約４０重量％、約３０重量％〜約６０重量％、約６０重量％〜約８０重量％、約７０重量％〜約９０重量％、または約８０重量％〜約１００重量％である。
一実施形態では、上記の医薬品の組合せ、医薬組成物または医薬製剤（好ましくは、固定用量配合剤）において、前記のグルコキナーゼ活性化剤は、固体分散体の形態で存在し、前記の固体分散体におけるグルコキナーゼ活性化剤の固体分散体とＳＧＬＴ−２阻害薬との重量比は約６０：１〜１：１５、好ましくは約４０：１〜１：６、より好ましくは約１．５：１、約１：１、約２：１、約１：２、約１：３、約１：６、約４：１、約５：１、約６：１、約１０：１、約１２：１、約１５：１、約２０：１、約３０：１または約４０：１、あるいはその間の任意の範囲である。
一実施形態では、上記の医薬品の組合せ、医薬組成物または医薬製剤（好ましくは、固定用量配合剤）において、グルコキナーゼ活性化剤は、化合物ＨＭＳ５５５２、その同位体標識体またはその薬学的に許容される塩、それとポリマー担体と共に噴霧乾燥、熱溶融または凍結乾燥などの方式によって得られた固体分散体である。
一実施形態では、前記の医薬品の組合せ、医薬組成物または医薬製剤（好ましくは、固定用量配合剤）において、上記の固体分散体におけるポリマー担体は、ポリプロピレン樹脂系重合体である。このポリプロピレン樹脂系重合体は、アクリル酸（又はメタクリル酸およびそれらのエステル、例えばメチルエステル、エチルエステルなど）そのもの（１種類の単量体）で重合してなる高分子化合物であり、或いは、メタクリル酸（又はそのエステル、例えばメチルエステル、エチルエステル、ジメチルアミノエチルエステルなど）との２種類の単量体（二元重合）または３種類の単量体（三元重合）として一定の割合で共重合してなる高分子化合物である。
一実施形態では、前記の医薬品の組合せ、医薬組成物または医薬製剤（好ましくは、固定用量配合剤）において、固体分散体に使用される前記のポリマー担体は、ブチルメタクリレートとジメチルアミノエチルメタクリレートとメチルメタクリレートの共重合体、メタクリル酸とアクリル酸エチルの共重合体、メタクリル酸とメチルメタクリレートの共重合体、アクリル酸エチルとメチルメタクリレートとクロロトリメチルアミノエチルメタクリレートの共重合体、アクリル酸エチルとメチルメタクリレートの共重合体、メタクリル酸とアクリル酸メチルとメチルメタクリレートの共重合体、メタクリル酸とブチルアクリレートの共重合体からなる群から選択される。
一実施形態において、前記のポリマー担体は、ブチルメタクリレートとジメチルアミノエチルメタクリレートとメチルメタクリレート（１：２：１）の共重合体、メタクリル酸とアクリル酸エチル（１：１）の共重合体、メタクリル酸とメチルメタクリレート（１：２）の共重合体、アクリル酸エチルとメチルメタクリレートとクロロトリメチルアミノエチルメタクリレート（１：２：０．２）の共重合体、アクリル酸エチルとメチルメタクリレートとクロロトリメチルアミノエチルメタクリレート（１：２：０．１）の共重合体、アクリル酸エチルとメチルメタクリレート（２：１）の共重合体、メタクリル酸とブチルアクリレート（３５：６５）の共重合体、メタクリル酸とメチルメタクリレート（１：１）の重合体、メタクリル酸とメチルメタクリレート（３５：６５）の共重合体からなる群から選択される。
一実施形態において、前記のポリマー担体は、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｅ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｓ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＬ、およびＥｕｄｒａｇｉｔ ＲＳを含むＥｕｄｒａｇｉｔ（オイドラギット）である。ここで、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｅは、ジメチルアミノメタクリレートと他の中性メタクリレート類を共重合したものであり、ジメチルアミエチルメタクリレートとメタクリレートの重合体を含み；Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＬおよびＥｕｄｒａｇｉｔ Ｓは、メタクリル酸と異なる割合のメタクリレート類を共重合したものであり、メタクリル酸とメチルメタクリレートとの共重合体（遊離カルボキシル基：エステル＝１：１）またはメタクリル酸とメチルメタクリレートとの共重合体（遊離カルボキシル基：エステル＝１：２）を含み；Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＬおよびＥｕｄｒａｇｉｔ ＲＳは、４級アミン官能基を含むあるアクリル酸とメタクリレートとの共重合体であり、１０％の４級アミン基を含むアクリル酸とメタクリレートとの共重合体、および５％の４級アミン基を含むアクリル酸とメタクリレートの共重合体を含む。
一実施形態において、前記のポリマー担体は、
オイドラギットＥＰＯを含む、ブチルメタクリレートとジメチルアミノエチルメタクリレートとメチルメタクリレート（１：２：１）の共重合体であるＥｕｄｒａｇｉｔ Ｅ１００（オイドラギットＥ１００）、
メタクリル酸共重合体Ａ型であって、メタクリル酸とメチルメタクリレート（１：１）のアニオン共重合体であるＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００（オイドラギットＬ１００）、
メタクリル酸とメチルメタクリレート（１：２）の共重合体であるＥｕｄｒａｇｉｔ Ｓ１００（オイドラギットＳ１００）、
からなる群から選択される。
一実施形態では、上記の医薬品の組合せ、医薬組成物または医薬製剤（好ましくは、固定用量配合剤）において、ＨＭＳ５５５２固体分散体におけるポリマー担体は、メタクリル酸共重合体Ａ型（メタクリル酸とメチルメタクリレート（１：１））のアニオン共重合体）であり、好ましくはＥｕｄｒａｇｉｔであり、より好ましくはＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００である。
一実施形態では、上記の医薬品の組合せ、医薬組成物または医薬製剤（好ましくは、固定用量配合剤）において、ＨＭＳ５５５２固体分散体におけるＨＭＳ５５５２とＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００との重量比は、約１：１０〜１０：１、約１：９〜９：１、約２：３〜９：１、約３：４〜９：１、約４：５〜９：１、約５：６〜９：１または約１：１〜９：１；約２：３〜４：１、約３：４〜４：１、約４：５〜４：１、約５：６〜４：１または約１：１〜４：１；約２：３〜７：３、約３：４〜７：３、約４：５〜７：３、約５：６〜７：３または約１：１〜７：３；約２：３〜３：２、約３：４〜４：３、約４：５〜５：４または約５：６〜６：５；約１：４〜４：１、約３：７〜７：３、約２：３〜３：２、約３：４〜４：３、約４：５〜５：４または約５：６〜６：５、或いはその間の任意の範囲である。
一実施形態において、上記の医薬品の組合せ、医薬組成物または医薬製剤（好ましくは、固定用量配合剤）において、ＨＭＳ５５５２固体分散体におけるＨＭＳ５５５２とＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００との重量比は、約１：１、約２：３、約３：２、約１：４、約４：１、約３：４、約４：３、約４：５、約５：４、約５：６、約６：５、約７：３、約３：７、約１：９、約９：１、或いはその間の任意の範囲である。
一実施形態では、上記の医薬品の組合せ、医薬組成物または医薬製剤（好ましくは、固定用量配合剤）において、第２の活性成分はエンパグリフロジンである。前記のグルコキナーゼ活性化剤（ＨＭＳ５５５２またはその同位体標識体または薬学的に許容される塩）およびエンパグリフロジンの医薬組成物または固定用量配合剤は、重量で、約１〜４８％のグルコキナーゼ活性化剤（好ましくは、ＨＭＳ５５５２またはその同位体標識体または薬学的に許容される塩）；約１〜３５％のエンパグリフロジン；約０〜９０％の充填剤；約１〜１０％の結合剤；約０〜１０％の崩壊剤；約０．１〜５％の潤滑剤；約０〜３％の流動化剤；および約０〜５％のコーティング剤を含む。前記の医薬組成物または医薬製剤（好ましくは、固定用量配合剤）は、湿式造粒法または乾式造粒法で調製され、好ましくは、湿式造粒法で調製される。
一実施形態において、前記のグルコキナーゼ活性化剤（ＨＭＳ５５５２またはその同位体標識体または薬学的に許容される塩）およびエンパグリフロジンの医薬品の組合せ、医薬組成物または医薬製剤（好ましくは、固定用量配合剤）は、グルコキナーゼ活性化剤（好ましくは、ＨＭＳ５５５２またはその同位体標識体または薬学的に許容される塩）の用量（好ましい単位用量）が約１ｍｇ〜２００ｍｇである。好ましくは、グルコキナーゼ活性化剤の用量（好ましい単位用量）が約５ｍｇ〜１００ｍｇである。好ましくは、グルコキナーゼ活性化剤の用量（好ましい単位用量）が約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、或いはその間の任意の範囲である。より好ましくは、グルコキナーゼ活性化剤（好ましくは、ＨＭＳ５５５２またはその同位体標識体または薬学的に許容される塩）の用量（好ましい単位用量）が約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇである。好ましくは、前記の医薬品の組合せ、医薬組成物または医薬製剤（好ましくは、固定用量配合剤）において、ＨＭＳ５５５２は、固体分散体の形態で存在する。
一実施形態において、前記のグルコキナーゼ活性化剤（ＨＭＳ５５５２またはその同位体標識体または薬学的に許容される塩）およびエンパグリフロジンの医薬品の組合せ、医薬組成物または医薬製剤（好ましくは、固定用量配合剤）は、エンパグリフロジンの用量（好ましい単位用量）が約０．５ｍｇ〜約５０ｍｇ、特に約１ｍｇ〜約２５ｍｇであり；好ましくは、エンパグリフロジンの用量（好ましい単位用量）が約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１２．５ｍｇ、および約２５ｍｇである。好ましくは、前記の医薬品の組合せ、医薬組成物または医薬製剤（好ましくは、固定用量配合剤）において、ＨＭＳ５５５２は、固体分散体の形態で存在する。
本発明の医薬品の組合せ、医薬組成物または固定用量配合剤において、ＨＭＳ５５５２（或いはその同位体標識体または薬学的に許容される塩）およびエンパグリフロジンの用量（好ましい単位用量）の具体的な実施形態は、以下の通りである。
（１）約７５ｍｇのＨＭＳ５５５２および約５ｍｇのエンパグリフロジン；
（２）約７５ｍｇのＨＭＳ５５５２および約１０ｍｇのエンパグリフロジン；
（３）約７５ｍｇのＨＭＳ５５５２および約１２．５ｍｇのエンパグリフロジン；
（４）約７５ｍｇのＨＭＳ５５５２および約２５ｍｇのエンパグリフロジン；
（５）約５０ｍｇのＨＭＳ５５５２および約１０ｍｇのエンパグリフロジン；
（６）約５０ｍｇのＨＭＳ５５５２および約２５ｍｇのエンパグリフロジン；
（７）約２５ｍｇのＨＭＳ５５５２および約１０ｍｇのエンパグリフロジン；
（８）約２５ｍｇのＨＭＳ５５５２および約２５ｍｇのエンパグリフロジン。
（９）約１００ｍｇのＨＭＳ５５５２および約５ｍｇのエンパグリフロジン；
（１０）約１００ｍｇのＨＭＳ５５５２および約１０ｍｇのエンパグリフロジン；
（１１）約１００ｍｇのＨＭＳ５５５２および約１２．５ｍｇのエンパグリフロジン；および
（１２）約１００ｍｇのＨＭＳ５５５２および約２５ｍｇのエンパグリフロジン。
好ましくは、前記の医薬品の組合せ、医薬組成物または医薬製剤（好ましくは、固定用量配合剤）において、ＨＭＳ５５５２は、固体分散体の形態で存在する。
一実施形態において、本発明の医薬品の組合せ、医薬組成物または医薬製剤（好ましくは、固定用量配合剤）の剤形は、錠剤であることが好ましい。
一実施形態において、前記の錠剤は、グルコキナーゼ活性化剤（ＨＭＳ５５５２またはその同位体標識体または薬学的に許容される塩）およびエンパグリフロジンの固定用量配合錠剤である。
一実施形態において、前記の医薬品の組合せ、医薬組成物または医薬製剤（好ましくは、２５ｍｇのグルコキナーゼ活性化剤（好ましくはＨＭＳ５５５２またはその同位体標識体または薬学的に許容される塩）／５ｍｇのエンパグリフロジンの錠剤である固定用量配合錠剤）は、重量で、約２５ｍｇのグルコキナーゼ活性化剤（好ましくはＨＭＳ５５５２またはその同位体標識体または薬学的に許容される塩）；約５ｍｇのエンパグリフロジン；約０〜７０％の任意添加の充填剤；約２〜８％の結合剤；約１〜５％の崩壊剤；約０．５〜３％の潤滑剤；約０〜０．５％の流動化剤および約０〜５％のコーティング剤を含み；好ましくは、前記のグルコキナーゼ活性化剤が前記の固体分散体の形態であり、好ましくは、前記の固体分散体がグルコキナーゼ活性化剤およびポリマー担体を含み、好ましくは、約１：１でグルコキナーゼ活性化剤およびＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００を含む。
一実施形態において、前記の医薬品の組合せ、医薬組成物または医薬製剤（好ましくは、２５ｍｇのグルコキナーゼ活性化剤（好ましくはＨＭＳ５５５２またはその同位体標識体または薬学的に許容される塩）／１０ｍｇのエンパグリフロジンの錠剤である固定用量配合錠剤）は、重量で、約２５ｍｇのグルコキナーゼ活性化剤（好ましくはＨＭＳ５５５２またはその同位体標識体または薬学的に許容される塩）；約１０ｍｇのエンパグリフロジン；約０〜７０％の任意添加の充填剤；約２〜８％の結合剤；約１〜５％の崩壊剤；約０．５〜３％の潤滑剤；約０〜０．５％の流動化剤および約０〜５％のコーティング剤を含み；好ましくは、前記のグルコキナーゼ活性化剤が前記の固体分散体の形態であり、好ましくは、前記の固体分散体がグルコキナーゼ活性化剤およびポリマー担体を含み、好ましくは、約１：１でグルコキナーゼ活性化剤およびＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００を含む。
一実施形態において、前記の医薬品の組合せ、医薬組成物または医薬製剤（好ましくは、２５ｍｇのグルコキナーゼ活性化剤（好ましくはＨＭＳ５５５２またはその同位体標識体または薬学的に許容される塩）／１２．５ｍｇのエンパグリフロジンの錠剤である固定用量配合錠剤）は、重量で、約２５ｍｇのグルコキナーゼ活性化剤（好ましくはＨＭＳ５５５２またはその同位体標識体または薬学的に許容される塩）；約１２．５ｍｇのエンパグリフロジン；約０〜７０％の任意添加の充填剤；約２〜８％の結合剤；約１〜５％の崩壊剤；約０．５〜３％の潤滑剤；約０〜０．５％の流動化剤および約０〜５％のコーティング剤を含み；好ましくは、前記のグルコキナーゼ活性化剤が前記の固体分散体の形態であり、好ましくは、前記の固体分散体がグルコキナーゼ活性化剤およびポリマー担体を含み、好ましくは、約１：１でグルコキナーゼ活性化剤およびＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００を含む。
一実施形態において、前記の医薬品の組合せ、医薬組成物または医薬製剤（好ましくは、２５ｍｇのグルコキナーゼ活性化剤（好ましくはＨＭＳ５５５２またはその同位体標識体または薬学的に許容される塩）／２５ｍｇのエンパグリフロジンの錠剤である固定用量配合錠剤）は、重量で、約２５ｍｇのグルコキナーゼ活性化剤（好ましくはＨＭＳ５５５２またはその同位体標識体または薬学的に許容される塩）；約２５ｍｇのエンパグリフロジン；約０〜７０％の任意添加の充填剤；約２〜８％の結合剤；約１〜５％の崩壊剤；約０．５〜３％の潤滑剤；約０〜０．５％の流動化剤および約０〜５％のコーティング剤を含み；好ましくは、前記のグルコキナーゼ活性化剤が前記の固体分散体の形態であり、好ましくは、前記の固体分散体がグルコキナーゼ活性化剤およびポリマー担体を含み、好ましくは、約１：１でグルコキナーゼ活性化剤およびＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００を含む。
一実施形態において、前記の医薬品の組合せ、医薬組成物または医薬製剤（好ましくは、５０ｍｇのグルコキナーゼ活性化剤（好ましくはＨＭＳ５５５２またはその同位体標識体または薬学的に許容される塩）／５ｍｇのエンパグリフロジンの錠剤である固定用量配合錠剤）は、重量で、約５０ｍｇのグルコキナーゼ活性化剤（好ましくはＨＭＳ５５５２またはその同位体標識体または薬学的に許容される塩）；約５ｍｇのエンパグリフロジン；約０〜７０％の任意添加の充填剤；約２〜８％の結合剤；約１〜５％の崩壊剤；約０．５〜３％の潤滑剤；約０〜０．５％の流動化剤および約０〜５％のコーティング剤を含み；好ましくは、前記のグルコキナーゼ活性化剤が前記の固体分散体の形態であり、好ましくは、前記の固体分散体がグルコキナーゼ活性化剤およびポリマー担体を含み、好ましくは、約１：１でグルコキナーゼ活性化剤およびＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００を含む。
一実施形態において、前記の医薬品の組合せ、医薬組成物または医薬製剤（好ましくは、５０ｍｇのグルコキナーゼ活性化剤（好ましくはＨＭＳ５５５２またはその同位体標識体または薬学的に許容される塩）／１０ｍｇのエンパグリフロジンの錠剤である固定用量配合錠剤）は、重量で、約５０ｍｇのグルコキナーゼ活性化剤（好ましくはＨＭＳ５５５２またはその同位体標識体または薬学的に許容される塩）；約１０ｍｇのエンパグリフロジン；約０〜７０％の任意添加の充填剤；約２〜８％の結合剤；約１〜５％の崩壊剤；約０．５〜３％の潤滑剤；約０〜０．５％の流動化剤および約０〜５％のコーティング剤を含み；好ましくは、前記のグルコキナーゼ活性化剤が前記の固体分散体の形態であり、好ましくは、前記の固体分散体がグルコキナーゼ活性化剤およびポリマー担体を含み、好ましくは、約１：１でグルコキナーゼ活性化剤およびＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００を含む。
一実施形態において、前記の医薬品の組合せ、医薬組成物または医薬製剤（好ましくは、５０ｍｇのグルコキナーゼ活性化剤（好ましくはＨＭＳ５５５２またはその同位体標識体または薬学的に許容される塩）／１２．５ｍｇのエンパグリフロジンの錠剤である固定用量配合錠剤）は、重量で、約５０ｍｇのグルコキナーゼ活性化剤（好ましくはＨＭＳ５５５２またはその同位体標識体または薬学的に許容される塩）；約１２．５ｍｇのエンパグリフロジン；約０〜７０％の任意添加の充填剤；約２〜８％の結合剤；約１〜５％の崩壊剤；約０．５〜３％の潤滑剤；約０〜０．５％の流動化剤および約０〜５％のコーティング剤を含み；好ましくは、前記のグルコキナーゼ活性化剤が前記の固体分散体の形態であり、好ましくは、前記の固体分散体がグルコキナーゼ活性化剤およびポリマー担体を含み、好ましくは、約１：１でグルコキナーゼ活性化剤およびＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００を含む。
一実施形態において、前記の医薬品の組合せ、医薬組成物または医薬製剤（好ましくは、５０ｍｇのグルコキナーゼ活性化剤（好ましくはＨＭＳ５５５２またはその同位体標識体または薬学的に許容される塩）／２５ｍｇのエンパグリフロジンの錠剤である固定用量配合錠剤）は、重量で、約５０ｍｇのグルコキナーゼ活性化剤（好ましくはＨＭＳ５５５２またはその同位体標識体または薬学的に許容される塩）；約２５ｍｇのエンパグリフロジン；約０〜７０％の任意添加の充填剤；約２〜８％の結合剤；約１〜５％の崩壊剤；約０．５〜３％の潤滑剤；約０〜０．５％の流動化剤および約０〜５％のコーティング剤を含み；好ましくは、前記のグルコキナーゼ活性化剤が前記の固体分散体の形態であり、好ましくは、前記の固体分散体がグルコキナーゼ活性化剤およびポリマー担体を含み、好ましくは、約１：１でグルコキナーゼ活性化剤およびＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００を含む。
一実施形態において、前記の医薬品の組合せ、医薬組成物または医薬製剤（好ましくは、７５ｍｇのグルコキナーゼ活性化剤（好ましくはＨＭＳ５５５２またはその同位体標識体または薬学的に許容される塩）／５ｍｇのエンパグリフロジンの錠剤である固定用量配合錠剤）は、重量で、約７５ｍｇのグルコキナーゼ活性化剤（好ましくはＨＭＳ５５５２またはその同位体標識体または薬学的に許容される塩）；約５ｍｇのエンパグリフロジン；約０〜７０％の任意添加の充填剤；約２〜８％の結合剤；約１〜５％の崩壊剤；約０．５〜３％の潤滑剤；約０〜０．５％の流動化剤および約０〜５％のコーティング剤を含み；好ましくは、前記のグルコキナーゼ活性化剤が前記の固体分散体の形態であり、好ましくは、前記の固体分散体がグルコキナーゼ活性化剤およびポリマー担体を含み、好ましくは、約１：１でグルコキナーゼ活性化剤およびＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００を含む。
一実施形態において、前記の医薬品の組合せ、医薬組成物または医薬製剤（好ましくは、７５ｍｇのグルコキナーゼ活性化剤（好ましくはＨＭＳ５５５２またはその同位体標識体または薬学的に許容される塩）／１０ｍｇのエンパグリフロジンの錠剤である固定用量配合錠剤）は、重量で、約７５ｍｇのグルコキナーゼ活性化剤（好ましくはＨＭＳ５５５２またはその同位体標識体または薬学的に許容される塩）；約１０ｍｇのエンパグリフロジン；約０〜７０％の任意添加の充填剤；約２〜８％の結合剤；約１〜５％の崩壊剤；約０．５〜３％の潤滑剤；約０〜０．５％の流動化剤および約０〜５％のコーティング剤を含み；好ましくは、前記のグルコキナーゼ活性化剤が前記の固体分散体の形態であり、好ましくは、前記の固体分散体がグルコキナーゼ活性化剤およびポリマー担体を含み、好ましくは、約１：１でグルコキナーゼ活性化剤およびＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００を含む。
一実施形態において、前記の医薬品の組合せ、医薬組成物または医薬製剤（好ましくは、７５ｍｇのグルコキナーゼ活性化剤（好ましくはＨＭＳ５５５２またはその同位体標識体または薬学的に許容される塩）／１２．５ｍｇのエンパグリフロジンの錠剤である固定用量配合錠剤）は、重量で、約７５ｍｇのグルコキナーゼ活性化剤（好ましくはＨＭＳ５５５２またはその同位体標識体または薬学的に許容される塩）；約１２．５ｍｇのエンパグリフロジン；約０〜７０％の任意添加の充填剤；約２〜８％の結合剤；約１〜５％の崩壊剤；約０．５〜３％の潤滑剤；約０〜０．５％の流動化剤および約０〜５％のコーティング剤を含み；好ましくは、前記のグルコキナーゼ活性化剤が前記の固体分散体の形態であり、好ましくは、前記の固体分散体がグルコキナーゼ活性化剤およびポリマー担体を含み、好ましくは、約１：１でグルコキナーゼ活性化剤およびＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００を含む。
一実施形態において、前記の医薬品の組合せ、医薬組成物または医薬製剤（好ましくは、７５ｍｇのグルコキナーゼ活性化剤（好ましくはＨＭＳ５５５２またはその同位体標識体または薬学的に許容される塩）／２５ｍｇのエンパグリフロジンの錠剤である固定用量配合錠剤）は、重量で、約７５ｍｇのグルコキナーゼ活性化剤（好ましくはＨＭＳ５５５２またはその同位体標識体または薬学的に許容される塩）；約２５ｍｇのエンパグリフロジン；約０〜７０％の任意添加の充填剤；約２〜８％の結合剤；約１〜５％の崩壊剤；約０．５〜３％の潤滑剤；約０〜０．５％の流動化剤および約０〜５％のコーティング剤を含み；好ましくは、前記のグルコキナーゼ活性化剤が前記の固体分散体の形態であり、好ましくは、前記の固体分散体がグルコキナーゼ活性化剤およびポリマー担体を含み、好ましくは、約１：１でグルコキナーゼ活性化剤およびＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００を含む。
一実施形態において、前記の医薬品の組合せ、医薬組成物または医薬製剤（好ましくは、１００ｍｇのグルコキナーゼ活性化剤（好ましくはＨＭＳ５５５２またはその同位体標識体または薬学的に許容される塩）／５ｍｇのエンパグリフロジンの錠剤である固定用量配合錠剤）は、重量で、約１００ｍｇのグルコキナーゼ活性化剤（好ましくはＨＭＳ５５５２またはその同位体標識体または薬学的に許容される塩）；約５ｍｇのエンパグリフロジン；約０〜７０％の任意添加の充填剤；約２〜８％の結合剤；約１〜５％の崩壊剤；約０．５〜３％の潤滑剤；約０〜０．５％の流動化剤および約０〜５％のコーティング剤を含み；好ましくは、前記のグルコキナーゼ活性化剤が前記の固体分散体の形態であり、好ましくは、前記の固体分散体がグルコキナーゼ活性化剤およびポリマー担体を含み、好ましくは、約１：１でグルコキナーゼ活性化剤およびＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００を含む。
一実施形態において、前記の医薬品の組合せ、医薬組成物または医薬製剤（好ましくは、１００ｍｇのグルコキナーゼ活性化剤（好ましくはＨＭＳ５５５２またはその同位体標識体または薬学的に許容される塩）／１０ｍｇのエンパグリフロジンの錠剤である固定用量配合錠剤）は、重量で、約１００ｍｇのグルコキナーゼ活性化剤（好ましくはＨＭＳ５５５２またはその同位体標識体または薬学的に許容される塩）；約１０ｍｇのエンパグリフロジン；約０〜７０％の任意添加の充填剤；約２〜８％の結合剤；約１〜５％の崩壊剤；約０．５〜３％の潤滑剤；約０〜０．５％の流動化剤および約０〜５％のコーティング剤を含み；好ましくは、前記のグルコキナーゼ活性化剤が前記の固体分散体の形態であり、好ましくは、前記の固体分散体がグルコキナーゼ活性化剤およびポリマー担体を含み、好ましくは、約１：１でグルコキナーゼ活性化剤およびＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００を含む。
一実施形態において、前記の医薬品の組合せ、医薬組成物または医薬製剤（好ましくは、１００ｍｇのグルコキナーゼ活性化剤（好ましくはＨＭＳ５５５２またはその同位体標識体または薬学的に許容される塩）／１２．５ｍｇのエンパグリフロジンの錠剤である固定用量配合錠剤）は、重量で、約１００ｍｇのグルコキナーゼ活性化剤（好ましくはＨＭＳ５５５２またはその同位体標識体または薬学的に許容される塩）；約１２．５ｍｇのエンパグリフロジン；約０〜７０％の任意添加の充填剤；約２〜８％の結合剤；約１〜５％の崩壊剤；約０．５〜３％の潤滑剤；約０〜０．５％の流動化剤および約０〜５％のコーティング剤を含み；好ましくは、前記のグルコキナーゼ活性化剤が前記の固体分散体の形態であり、好ましくは、前記の固体分散体がグルコキナーゼ活性化剤およびポリマー担体を含み、好ましくは、約１：１でグルコキナーゼ活性化剤およびＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００を含む。
一実施形態において、前記の医薬品の組合せ、医薬組成物または医薬製剤（好ましくは、１００ｍｇのグルコキナーゼ活性化剤（好ましくはＨＭＳ５５５２またはその同位体標識体または薬学的に許容される塩）／２５ｍｇのエンパグリフロジンの錠剤である固定用量配合錠剤）は、重量で、約１００ｍｇのグルコキナーゼ活性化剤（好ましくはＨＭＳ５５５２またはその同位体標識体または薬学的に許容される塩）；約２５ｍｇのエンパグリフロジン；約０〜７０％の任意添加の充填剤；約２〜８％の結合剤；約１〜５％の崩壊剤；約０．５〜３％の潤滑剤；約０〜０．５％の流動化剤および約０〜５％のコーティング剤を含み；好ましくは、前記のグルコキナーゼ活性化剤が前記の固体分散体の形態であり、好ましくは、前記の固体分散体がグルコキナーゼ活性化剤およびポリマー担体を含み、好ましくは、約１：１でグルコキナーゼ活性化剤およびＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００を含む。
一実施形態において、前記の医薬品の組合せ、医薬組成物または医薬製剤（好ましくは、固定用量配合剤）は、第２活性成分がダパグリフロジン（またはダパグリフロジンプロピレングリコール一水和物）である。前記のグルコキナーゼ活性化剤（ＨＭＳ５５５２またはその同位体標識体または薬学的に許容される塩）およびダパグリフロジン（またはダパグリフロジンプロピレングリコール一水和物）の医薬品の組合せ、医薬組成物または固定用量配合剤は、重量で、約１〜９８％のグルコキナーゼ活性化剤（好ましくはＨＭＳ５５５２またはその同位体標識体または薬学的に許容される塩）；約１〜３０％のダパグリフロジンまたはダパグリフロジンプロピレングリコール一水和物；約０〜８５％の充填剤；約１〜２５％の結合剤；約１〜１５％の崩壊剤；約０．１〜１０％の潤滑剤；約０〜３％の流動化剤；および約０〜５％のコーティング剤を含む。前記の医薬組成物または医薬製剤（好ましくは、固定用量配合剤）は、湿式造粒法または乾式造粒法で調製され、好ましくは、湿式造粒法で調製される。
一実施形態において、前記のグルコキナーゼ活性化剤（ＨＭＳ５５５２またはその同位体標識体または薬学的に許容される塩）およびダパグリフロジン（またはダパグリフロジンプロピレングリコール一水和物）の医薬品の組合せ、医薬組成物または医薬製剤（好ましくは、固定用量配合剤）は、グルコキナーゼ活性化剤（好ましくは、ＨＭＳ５５５２またはその同位体標識体または薬学的に許容される塩）の用量（好ましい単位用量）が約１ｍｇ〜２００ｍｇである。好ましくは、グルコキナーゼ活性化剤の用量（好ましい単位用量）が約５ｍｇ〜１００ｍｇである。好ましくは、グルコキナーゼ活性化剤の用量（好ましい単位用量）が約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、或いはその間の任意の範囲である。より好ましくは、グルコキナーゼ活性化剤（好ましくは、ＨＭＳ５５５２またはその同位体標識体または薬学的に許容される塩）の用量（好ましい単位用量）が約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇである。好ましくは、前記の医薬品の組合せ、医薬組成物または医薬製剤（好ましくは、固定用量配合剤）において、ＨＭＳ５５５２は、固体分散体の形態で存在する。
一実施形態において、前記のグルコキナーゼ活性化剤（ＨＭＳ５５５２またはその同位体標識体または薬学的に許容される塩）およびダパグリフロジンまたはダパグリフロジンプロピレングリコール一水和物の医薬品の組合せ、医薬組成物または医薬製剤（好ましくは、固定用量配合剤）は、ダパグリフロジンの含有量として、その用量（好ましい単位用量）が約１ｍｇ〜約５０ｍｇ、特に約２．５ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇおよび約２５ｍｇであり；好ましくは、その用量（好ましい単位用量）が約２．５ｍｇ、約５ｍｇおよび約１０ｍｇである。好ましくは、前記の医薬品の組合せ、医薬組成物または医薬製剤（好ましくは、固定用量配合剤）において、ＨＭＳ５５５２は、固体分散体の形態で存在する。
本発明の医薬品の組合せ、医薬組成物または固定用量配合剤において、ＨＭＳ５５５２およびダパグリフロジンの用量（好ましい単位用量）の具体的な実施形態は、以下の通りである。
（１）約２５ｍｇのＨＭＳ５５５２および約５ｍｇのダパグリフロジン（または約６．１５ｍｇのダパグリフロジンプロピレングリコール一水和物）；
（２）約５０ｍｇのＨＭＳ５５５２および約５ｍｇのダパグリフロジン（または約６．１５ｍｇのダパグリフロジンプロピレングリコール一水和物）；
（３）約７５ｍｇのＨＭＳ５５５２および約５ｍｇのダパグリフロジン（または約６．１５ｍｇのダパグリフロジンプロピレングリコール一水和物）；
（４）約１００ｍｇのＨＭＳ５５５２および約５ｍｇのダパグリフロジン（または約６．１５ｍｇのダパグリフロジンプロピレングリコール一水和物）；
（５）約２５ｍｇのＨＭＳ５５５２および約５ｍｇのダパグリフロジン（または約６．１５ｍｇのダパグリフロジンプロピレングリコール一水和物）；
（６）約５０ｍｇのＨＭＳ５５５２および約１０ｍｇのダパグリフロジン（または約１２．３ｍｇのダパグリフロジンプロピレングリコール一水和物）；
（７）約７５ｍｇのＨＭＳ５５５２および約１０ｍｇのダパグリフロジン（または約１２．３ｍｇのダパグリフロジンプロピレングリコール一水和物）；
（８）約１００ｍｇのＨＭＳ５５５２および約１０ｍｇのダパグリフロジン（または約１２．３ｍｇのダパグリフロジンプロピレングリコール一水和物）。
好ましくは、前記の医薬品の組合せ、医薬組成物または医薬製剤（好ましくは、固定用量配合剤）において、ＨＭＳ５５５２は、固体分散体の形態で存在する。
一実施形態において、本発明の医薬品の組合せ、医薬組成物または医薬製剤（好ましくは、固定用量配合剤）の剤形は、錠剤であることが好ましい。
一実施形態において、前記の錠剤は、グルコキナーゼ活性化剤（ＨＭＳ５５５２またはその同位体標識体または薬学的に許容される塩）およびダパグリフロジン（またはダパグリフロジンプロピレングリコール一水和物）の固定用量配合錠剤である。
一実施形態において、前記の医薬品の組合せ、医薬組成物または医薬製剤（好ましくは、２５ｍｇのグルコキナーゼ活性化剤（好ましくはＨＭＳ５５５２またはその同位体標識体または薬学的に許容される塩）／５ｍｇのダパグリフロジン（または上記量のダパグリフロジンを得ることができるダパグリフロジンプロピレングリコール一水和物）の錠剤である固定用量配合錠剤）は、重量で、約２５ｍｇのグルコキナーゼ活性化剤（好ましくはＨＭＳ５５５２またはその同位体標識体または薬学的に許容される塩）；約５ｍｇのダパグリフロジン（または上記量のダパグリフロジンを得ることができるダパグリフロジンプロピレングリコール一水和物）；約０〜７０％の任意添加の充填剤；約２〜８％の結合剤；約１〜５％の崩壊剤；約０．５〜３％の潤滑剤；約０〜０．５％の流動化剤および約０〜５％のコーティング剤を含み；好ましくは、前記のグルコキナーゼ活性化剤が前記の固体分散体の形態であり、好ましくは、前記の固体分散体がグルコキナーゼ活性化剤およびポリマー担体を含み、好ましくは、約１：１でグルコキナーゼ活性化剤およびＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００を含む。
一実施形態において、前記の医薬品の組合せ、医薬組成物または医薬製剤（好ましくは、５０ｍｇのグルコキナーゼ活性化剤（好ましくはＨＭＳ５５５２またはその同位体標識体または薬学的に許容される塩）／５ｍｇのダパグリフロジン（または上記量のダパグリフロジンを得ることができるダパグリフロジンプロピレングリコール一水和物）の錠剤である固定用量配合錠剤）は、重量で、約５０ｍｇのグルコキナーゼ活性化剤（好ましくはＨＭＳ５５５２またはその同位体標識体または薬学的に許容される塩）；約５ｍｇのダパグリフロジン（または上記量のダパグリフロジンを得ることができるダパグリフロジンプロピレングリコール一水和物）；約０〜７０％の任意添加の充填剤；約２〜８％の結合剤；約１〜５％の崩壊剤；約０．５〜３％の潤滑剤；約０〜０．５％の流動化剤および約０〜５％のコーティング剤を含み；好ましくは、前記のグルコキナーゼ活性化剤が前記の固体分散体の形態であり、好ましくは、前記の固体分散体がグルコキナーゼ活性化剤およびポリマー担体を含み、好ましくは、約１：１でグルコキナーゼ活性化剤およびＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００を含む。
一実施形態において、前記の医薬品の組合せ、医薬組成物または医薬製剤（好ましくは、７５ｍｇのグルコキナーゼ活性化剤（好ましくはＨＭＳ５５５２またはその同位体標識体または薬学的に許容される塩）／５ｍｇのダパグリフロジン（または上記量のダパグリフロジンを得ることができるダパグリフロジンプロピレングリコール一水和物）の錠剤である固定用量配合錠剤）は、重量で、約７５ｍｇのグルコキナーゼ活性化剤（好ましくはＨＭＳ５５５２またはその同位体標識体または薬学的に許容される塩）；約５ｍｇのダパグリフロジン（または上記量のダパグリフロジンを得ることができるダパグリフロジンプロピレングリコール一水和物）；約０〜７０％の任意添加の充填剤；約２〜８％の結合剤；約１〜５％の崩壊剤；約０．５〜３％の潤滑剤；約０〜０．５％の流動化剤および約０〜５％のコーティング剤を含み；好ましくは、前記のグルコキナーゼ活性化剤が前記の固体分散体の形態であり、好ましくは、前記の固体分散体がグルコキナーゼ活性化剤およびポリマー担体を含み、好ましくは、約１：１でグルコキナーゼ活性化剤およびＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００を含む。
一実施形態において、前記の医薬品の組合せ、医薬組成物または医薬製剤（好ましくは、１００ｍｇのグルコキナーゼ活性化剤（好ましくはＨＭＳ５５５２またはその同位体標識体または薬学的に許容される塩）／５ｍｇのダパグリフロジン（または上記量のダパグリフロジンを得ることができるダパグリフロジンプロピレングリコール一水和物）の錠剤である固定用量配合錠剤）は、重量で、約１００ｍｇのグルコキナーゼ活性化剤（好ましくはＨＭＳ５５５２またはその同位体標識体または薬学的に許容される塩）；約５ｍｇのダパグリフロジン（または上記量のダパグリフロジンを得ることができるダパグリフロジンプロピレングリコール一水和物）；約０〜７０％の任意添加の充填剤；約２〜８％の結合剤；約１〜５％の崩壊剤；約０．５〜３％の潤滑剤；約０〜０．５％の流動化剤および約０〜５％のコーティング剤を含み；好ましくは、前記のグルコキナーゼ活性化剤が前記の固体分散体の形態であり、好ましくは、前記の固体分散体がグルコキナーゼ活性化剤およびポリマー担体を含み、好ましくは、約１：１でグルコキナーゼ活性化剤およびＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００を含む。
一実施形態において、前記の医薬品の組合せ、医薬組成物または医薬製剤（好ましくは、２５ｍｇのグルコキナーゼ活性化剤（好ましくはＨＭＳ５５５２またはその同位体標識体または薬学的に許容される塩）／１０ｍｇのダパグリフロジン（または上記量のダパグリフロジンを得ることができるダパグリフロジンプロピレングリコール一水和物）の錠剤である固定用量配合錠剤）は、重量で、約２５ｍｇのグルコキナーゼ活性化剤（好ましくはＨＭＳ５５５２またはその同位体標識体または薬学的に許容される塩）；約１０ｍｇのダパグリフロジン（または上記量のダパグリフロジンを得ることができるダパグリフロジンプロピレングリコール一水和物）；約０〜７０％の任意添加の充填剤；約２〜８％の結合剤；約１〜５％の崩壊剤；約０．５〜３％の潤滑剤；約０〜０．５％の流動化剤および約０〜５％のコーティング剤を含み；好ましくは、前記のグルコキナーゼ活性化剤が前記の固体分散体の形態であり、好ましくは、前記の固体分散体がグルコキナーゼ活性化剤およびポリマー担体を含み、好ましくは、約１：１でグルコキナーゼ活性化剤およびＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００を含む。
一実施形態において、前記の医薬品の組合せ、医薬組成物または医薬製剤（好ましくは、５０ｍｇのグルコキナーゼ活性化剤（好ましくはＨＭＳ５５５２またはその同位体標識体または薬学的に許容される塩）／１０ｍｇのダパグリフロジン（または上記量のダパグリフロジンを得ることができるダパグリフロジンプロピレングリコール一水和物）の錠剤である固定用量配合錠剤）は、重量で、約５０ｍｇのグルコキナーゼ活性化剤（好ましくはＨＭＳ５５５２またはその同位体標識体または薬学的に許容される塩）；約１０ｍｇのダパグリフロジン（または上記量のダパグリフロジンを得ることができるダパグリフロジンプロピレングリコール一水和物）；約０〜７０％の任意添加の充填剤；約２〜８％の結合剤；約１〜５％の崩壊剤；約０．５〜３％の潤滑剤；約０〜０．５％の流動化剤および約０〜５％のコーティング剤を含み；好ましくは、前記のグルコキナーゼ活性化剤が前記の固体分散体の形態であり、好ましくは、前記の固体分散体がグルコキナーゼ活性化剤およびポリマー担体を含み、好ましくは、約１：１でグルコキナーゼ活性化剤およびＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００を含む。
一実施形態において、前記の医薬品の組合せ、医薬組成物または医薬製剤（好ましくは、７５ｍｇのグルコキナーゼ活性化剤（好ましくはＨＭＳ５５５２またはその同位体標識体または薬学的に許容される塩）／１０ｍｇのダパグリフロジン（または上記量のダパグリフロジンを得ることができるダパグリフロジンプロピレングリコール一水和物）の錠剤である固定用量配合錠剤）は、重量で、約７５ｍｇのグルコキナーゼ活性化剤（好ましくはＨＭＳ５５５２またはその同位体標識体または薬学的に許容される塩）；約１０ｍｇのダパグリフロジン（または上記量のダパグリフロジンを得ることができるダパグリフロジンプロピレングリコール一水和物）；約０〜７０％の任意添加の充填剤；約２〜８％の結合剤；約１〜５％の崩壊剤；約０．５〜３％の潤滑剤；約０〜０．５％の流動化剤および約０〜５％のコーティング剤を含み；好ましくは、前記のグルコキナーゼ活性化剤が前記の固体分散体の形態であり、好ましくは、前記の固体分散体がグルコキナーゼ活性化剤およびポリマー担体を含み、好ましくは、約１：１でグルコキナーゼ活性化剤およびＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００を含む。
一実施形態において、前記の医薬品の組合せ、医薬組成物または医薬製剤（好ましくは、１００ｍｇのグルコキナーゼ活性化剤（好ましくはＨＭＳ５５５２またはその同位体標識体または薬学的に許容される塩）／１０ｍｇのダパグリフロジン（または上記量のダパグリフロジンを得ることができるダパグリフロジンプロピレングリコール一水和物）の錠剤である固定用量配合錠剤）は、重量で、約１００ｍｇのグルコキナーゼ活性化剤（好ましくはＨＭＳ５５５２またはその同位体標識体または薬学的に許容される塩）；約１０ｍｇのダパグリフロジン（または上記量のダパグリフロジンを得ることができるダパグリフロジンプロピレングリコール一水和物）；約０〜７０％の任意添加の充填剤；約２〜８％の結合剤；約１〜５％の崩壊剤；約０．５〜３％の潤滑剤；約０〜０．５％の流動化剤および約０〜５％のコーティング剤を含み；好ましくは、前記のグルコキナーゼ活性化剤が前記の固体分散体の形態であり、好ましくは、前記の固体分散体がグルコキナーゼ活性化剤およびポリマー担体を含み、好ましくは、約１：１でグルコキナーゼ活性化剤およびＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００を含む。
一実施形態において、前記の医薬品の組合せ、医薬組成物または医薬製剤（好ましくは、固定用量配合剤）は、第２活性成分がカナグリフロジン（またはカナグリフロジン半水和物）である。前記のグルコキナーゼ活性化剤（ＨＭＳ５５５２またはその同位体標識体または薬学的に許容される塩）およびカナグリフロジン（またはカナグリフロジン半水和物）の医薬品の組合せ、医薬組成物または固定用量配合剤は、重量で、約１〜８０％のグルコキナーゼ活性化剤（好ましくはＨＭＳ５５５２またはその同位体標識体または薬学的に許容される塩）；約１０〜８０％のカナグリフロジンまたはカナグリフロジン半水和物；約０〜８５％の充填剤；約１〜２５％の結合剤；約１〜１５％の崩壊剤；約０．１〜１０％の潤滑剤；約０〜３％の流動化剤；および約０〜５％のコーティング剤を含む。前記の医薬組成物または医薬製剤（好ましくは、固定用量配合剤）は、湿式造粒法または乾式造粒法で調製され、好ましくは、湿式造粒法で調製される。
一実施形態において、前記のグルコキナーゼ活性化剤（ＨＭＳ５５５２またはその同位体標識体または薬学的に許容される塩）およびカナグリフロジン（またはカナグリフロジン半水和物）の医薬品の組合せ、医薬組成物または医薬製剤（好ましくは、固定用量配合剤）は、グルコキナーゼ活性化剤（好ましくは、ＨＭＳ５５５２またはその同位体標識体または薬学的に許容される塩）の用量（好ましい単位用量）が約１ｍｇ〜２００ｍｇである。好ましくは、グルコキナーゼ活性化剤の用量（好ましい単位用量）が約５ｍｇ〜１００ｍｇである。好ましくは、グルコキナーゼ活性化剤の用量（好ましい単位用量）が約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、或いはその間の任意の範囲である。より好ましくは、グルコキナーゼ活性化剤（好ましくは、ＨＭＳ５５５２またはその同位体標識体または薬学的に許容される塩）の用量（好ましい単位用量）が約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇである。好ましくは、前記の医薬品の組合せ、医薬組成物または医薬製剤（好ましくは、固定用量配合剤）において、ＨＭＳ５５５２は、固体分散体の形態で存在する。
一実施形態において、前記のグルコキナーゼ活性化剤（ＨＭＳ５５５２またはその同位体標識体または薬学的に許容される塩）およびカナグリフロジン（またはカナグリフロジン半水和物）の医薬品の組合せ、医薬組成物または医薬製剤（好ましくは、固定用量配合剤）は、カナグリフロジンの含有量として、その用量（好ましい単位用量）が約５０ｍｇ〜約５００ｍｇであり；好ましくは、その用量（好ましい単位用量）が約１００ｍｇまたは約３００ｍｇである。好ましくは、前記の医薬品の組合せ、医薬組成物または医薬製剤（好ましくは、固定用量配合剤）において、ＨＭＳ５５５２は、固体分散体の形態で存在する。
本発明の医薬品の組合せ、医薬組成物または固定用量配合剤において、ＨＭＳ５５５２（またはその同位体標識体または薬学的に許容される塩）およびカナグリフロジン（またはカナグリフロジン半水和物）の用量（好ましい単位用量）の具体的な実施形態は、以下の通りである。
（１）約２５ｍｇのＨＭＳ５５５２および約１００ｍｇのカナグリフロジン（または約１０１．９３ｍｇのカナグリフロジン半水和物）；
（２）約５０ｍｇのＨＭＳ５５５２および約１００ｍｇのカナグリフロジン（または約１０１．９３ｍｇのカナグリフロジン半水和物）；
（３）約７５ｍｇのＨＭＳ５５５２および約１００ｍｇのカナグリフロジン（または約１０１．９３ｍｇのカナグリフロジン半水和物）；
（４）約１００ｍｇのＨＭＳ５５５２および約１００ｍｇのカナグリフロジン（または約１０１．９３ｍｇのカナグリフロジン半水和物）；
（５）約２５ｍｇのＨＭＳ５５５２および約３００ｍｇのカナグリフロジン（または約３０５．７８ｍｇのカナグリフロジン半水和物）；
（６）約５０ｍｇのＨＭＳ５５５２および約３００ｍｇのカナグリフロジン（または約３０５．７８ｍｇのカナグリフロジン半水和物）；
（７）約７５ｍｇのＨＭＳ５５５２および約３００ｍｇのカナグリフロジン（または約３０５．７８ｍｇのカナグリフロジン半水和物）；
（８）約１００ｍｇのＨＭＳ５５５２および約３００ｍｇのカナグリフロジン（または約３０５．７８ｍｇのカナグリフロジン半水和物）。
一実施形態において、本発明の医薬品の組合せ、医薬組成物または医薬製剤（好ましくは、固定用量配合剤）の剤形は、錠剤であることが好ましい。
一実施形態において、前記の錠剤は、グルコキナーゼ活性化剤（ＨＭＳ５５５２またはその同位体標識体または薬学的に許容される塩）およびカナグリフロジン（またはカナグリフロジン半水和物）の固定用量配合錠剤である。
一実施形態において、前記の医薬品の組合せ、医薬組成物または医薬製剤（好ましくは、２５ｍｇのグルコキナーゼ活性化剤（好ましくはＨＭＳ５５５２またはその同位体標識体または薬学的に許容される塩）／１００ｍｇのカナグリフロジン（または上記量のカナグリフロジンを得ることができるカナグリフロジン半水和物）の錠剤である固定用量配合錠剤）は、重量で、約２５ｍｇのグルコキナーゼ活性化剤（好ましくはＨＭＳ５５５２またはその同位体標識体または薬学的に許容される塩）；約１００ｍｇのカナグリフロジン（または上記量のカナグリフロジンを得ることができるカナグリフロジン半水和物）；約０〜７０％の任意添加の充填剤；約２〜８％の結合剤；約１〜５％の崩壊剤；約０．５〜３％の潤滑剤；約０〜０．５％の流動化剤および約０〜５％のコーティング剤を含み；好ましくは、前記のグルコキナーゼ活性化剤が前記の固体分散体の形態であり、好ましくは、前記の固体分散体がグルコキナーゼ活性化剤およびポリマー担体を含み、好ましくは、約１：１でグルコキナーゼ活性化剤およびＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００を含む。
一実施形態において、前記の医薬品の組合せ、医薬組成物または医薬製剤（好ましくは、５０ｍｇのグルコキナーゼ活性化剤（好ましくはＨＭＳ５５５２またはその同位体標識体または薬学的に許容される塩）／１００ｍｇのカナグリフロジン（または上記量のカナグリフロジンを得ることができるカナグリフロジン半水和物）の錠剤である固定用量配合錠剤）は、重量で、約５０ｍｇのグルコキナーゼ活性化剤（好ましくはＨＭＳ５５５２またはその同位体標識体または薬学的に許容される塩）；約１００ｍｇのカナグリフロジン（または上記量のカナグリフロジンを得ることができるカナグリフロジン半水和物）；約０〜７０％の任意添加の充填剤；約２〜８％の結合剤；約１〜５％の崩壊剤；約０．５〜３％の潤滑剤；約０〜０．５％の流動化剤および約０〜５％のコーティング剤を含み；好ましくは、前記のグルコキナーゼ活性化剤が前記の固体分散体の形態であり、好ましくは、前記の固体分散体がグルコキナーゼ活性化剤およびポリマー担体を含み、好ましくは、約１：１でグルコキナーゼ活性化剤およびＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００を含む。
一実施形態において、前記の医薬品の組合せ、医薬組成物または医薬製剤（好ましくは、７５ｍｇのグルコキナーゼ活性化剤（好ましくはＨＭＳ５５５２またはその同位体標識体または薬学的に許容される塩）／１００ｍｇのカナグリフロジン（または上記量のカナグリフロジンを得ることができるカナグリフロジン半水和物）の錠剤である固定用量配合錠剤）は、重量で、約７５ｍｇのグルコキナーゼ活性化剤（好ましくはＨＭＳ５５５２またはその同位体標識体または薬学的に許容される塩）；約１００ｍｇのカナグリフロジン（または上記量のカナグリフロジンを得ることができるカナグリフロジン半水和物）；約０〜７０％の任意添加の充填剤；約２〜８％の結合剤；約１〜５％の崩壊剤；約０．５〜３％の潤滑剤；約０〜０．５％の流動化剤および約０〜５％のコーティング剤を含み；好ましくは、前記のグルコキナーゼ活性化剤が前記の固体分散体の形態であり、好ましくは、前記の固体分散体がグルコキナーゼ活性化剤およびポリマー担体を含み、好ましくは、約１：１でグルコキナーゼ活性化剤およびＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００を含む。
一実施形態において、前記の医薬品の組合せ、医薬組成物または医薬製剤（好ましくは、１００ｍｇのグルコキナーゼ活性化剤（好ましくはＨＭＳ５５５２またはその同位体標識体または薬学的に許容される塩）／１００ｍｇのカナグリフロジン（または上記量のカナグリフロジンを得ることができるカナグリフロジン半水和物）の錠剤である固定用量配合錠剤）は、重量で、約１００ｍｇのグルコキナーゼ活性化剤（好ましくはＨＭＳ５５５２またはその同位体標識体または薬学的に許容される塩）；約１００ｍｇのカナグリフロジン（または上記量のカナグリフロジンを得ることができるカナグリフロジン半水和物）；約０〜７０％の任意添加の充填剤；約２〜８％の結合剤；約１〜５％の崩壊剤；約０．５〜３％の潤滑剤；約０〜０．５％の流動化剤および約０〜５％のコーティング剤を含み；好ましくは、前記のグルコキナーゼ活性化剤が前記の固体分散体の形態であり、好ましくは、前記の固体分散体がグルコキナーゼ活性化剤およびポリマー担体を含み、好ましくは、約１：１でグルコキナーゼ活性化剤およびＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００を含む。
一実施形態において、前記の医薬品の組合せ、医薬組成物または医薬製剤（好ましくは、２５ｍｇのグルコキナーゼ活性化剤（好ましくはＨＭＳ５５５２またはその同位体標識体または薬学的に許容される塩）／３００ｍｇのカナグリフロジン（または上記量のカナグリフロジンを得ることができるカナグリフロジン半水和物）の錠剤である固定用量配合錠剤）は、重量で、約２５ｍｇのグルコキナーゼ活性化剤（好ましくはＨＭＳ５５５２またはその同位体標識体または薬学的に許容される塩）；約３００ｍｇのカナグリフロジン（または上記量のカナグリフロジンを得ることができるカナグリフロジン半水和物）；約０〜７０％の任意添加の充填剤；約２〜８％の結合剤；約１〜５％の崩壊剤；約０．５〜３％の潤滑剤；約０〜０．５％の流動化剤および約０〜５％のコーティング剤を含み；好ましくは、前記のグルコキナーゼ活性化剤が前記の固体分散体の形態であり、好ましくは、前記の固体分散体がグルコキナーゼ活性化剤およびポリマー担体を含み、好ましくは、約１：１でグルコキナーゼ活性化剤およびＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００を含む。
一実施形態において、前記の医薬品の組合せ、医薬組成物または医薬製剤（好ましくは、５０ｍｇのグルコキナーゼ活性化剤（好ましくはＨＭＳ５５５２またはその同位体標識体または薬学的に許容される塩）／３００ｍｇのカナグリフロジン（または上記量のカナグリフロジンを得ることができるカナグリフロジン半水和物）の錠剤である固定用量配合錠剤）は、重量で、約５０ｍｇのグルコキナーゼ活性化剤（好ましくはＨＭＳ５５５２またはその同位体標識体または薬学的に許容される塩）；約３００ｍｇのカナグリフロジン（または上記量のカナグリフロジンを得ることができるカナグリフロジン半水和物）；約０〜７０％の任意添加の充填剤；約２〜８％の結合剤；約１〜５％の崩壊剤；約０．５〜３％の潤滑剤；約０〜０．５％の流動化剤および約０〜５％のコーティング剤を含み；好ましくは、前記のグルコキナーゼ活性化剤が前記の固体分散体の形態であり、好ましくは、前記の固体分散体がグルコキナーゼ活性化剤およびポリマー担体を含み、好ましくは、約１：１でグルコキナーゼ活性化剤およびＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００を含む。
一実施形態において、前記の医薬品の組合せ、医薬組成物または医薬製剤（好ましくは、７５ｍｇのグルコキナーゼ活性化剤（好ましくはＨＭＳ５５５２またはその同位体標識体または薬学的に許容される塩）／３００ｍｇのカナグリフロジン（または上記量のカナグリフロジンを得ることができるカナグリフロジン半水和物）の錠剤である固定用量配合錠剤）は、重量で、約７５ｍｇのグルコキナーゼ活性化剤（好ましくはＨＭＳ５５５２またはその同位体標識体または薬学的に許容される塩）；約３００ｍｇのカナグリフロジン（または上記量のカナグリフロジンを得ることができるカナグリフロジン半水和物）；約０〜７０％の任意添加の充填剤；約２〜８％の結合剤；約１〜５％の崩壊剤；約０．５〜３％の潤滑剤；約０〜０．５％の流動化剤および約０〜５％のコーティング剤を含み；好ましくは、前記のグルコキナーゼ活性化剤が前記の固体分散体の形態であり、好ましくは、前記の固体分散体がグルコキナーゼ活性化剤およびポリマー担体を含み、好ましくは、約１：１でグルコキナーゼ活性化剤およびＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００を含む。
一実施形態において、前記の医薬品の組合せ、医薬組成物または医薬製剤（好ましくは、１００ｍｇのグルコキナーゼ活性化剤（好ましくはＨＭＳ５５５２またはその同位体標識体または薬学的に許容される塩）／３００ｍｇのカナグリフロジン（または上記量のカナグリフロジンを得ることができるカナグリフロジン半水和物）の錠剤である固定用量配合錠剤）は、重量で、約１００ｍｇのグルコキナーゼ活性化剤（好ましくはＨＭＳ５５５２またはその同位体標識体または薬学的に許容される塩）；約３００ｍｇのカナグリフロジン（または上記量のカナグリフロジンを得ることができるカナグリフロジン半水和物）；約０〜７０％の任意添加の充填剤；約２〜８％の結合剤；約１〜５％の崩壊剤；約０．５〜３％の潤滑剤；約０〜０．５％の流動化剤および約０〜５％のコーティング剤を含み；好ましくは、前記のグルコキナーゼ活性化剤が前記の固体分散体の形態であり、好ましくは、前記の固体分散体がグルコキナーゼ活性化剤およびポリマー担体を含み、好ましくは、約１：１でグルコキナーゼ活性化剤およびＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００を含む。
一実施形態において、前記の医薬品の組合せ、医薬組成物または医薬製剤（好ましくは固定用量配合剤）は、他の賦形剤をさらに含む。前記の賦形剤は、希釈剤、着香剤（フレーバー）、甘味剤および着色剤のうちの１つ、またはそれらの混合物を含むが、これらに限定されない。
一実施形態において、本発明の医薬品の組合せ、医薬組成物または医薬製剤（好ましくは固定用量配合剤）は、１つまたは複数の任意の充填剤（希釈剤）を含んでも良い。充填剤の例として、微結晶セルロースまたはリグノセルロース（微結晶セルロースおよびケイ素化微結晶セルロースを含む）のようなセルロース誘導体、乳糖、無水乳糖または乳糖一水和物、スクロース、デンプン、アルファ化デンプン、デキストロース、マンニトール（マンニトールＰｅａｒｌｉｔｏｌ ＳＤ ２００を含む）、フルクトース、キシリトール、ソルビトール、コーンスターチ、変性コーンスターチ、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウムのような無機塩、デキストリン／グルコース結合剤、マルトデキストリン、圧縮性糖および他の既知の増量剤あるいは充填剤、および／またはそれらの２種以上の混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
好ましい充填剤（希釈剤）の例として、微結晶セルロース（ＭＣＣ）、ケイ素化微結晶セルロース（ＳＭＣＣ）、乳糖、マンニトール、ソルビトール、リン酸二水素カルシウム（二水和物）、コーンスターチ、アルファ化デンプンおよび粉末セルロースが挙げられる。より好ましい充填剤（希釈剤）は、微結晶セルロース、ケイ素化微結晶セルロースである。微結晶セルロースは、複数の供給者から入手することができ、ＦＭＣ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ製のＡｖｉｃｅｌ ＰＨ １０１、Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ １０２、Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ １０３、Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ １０５およびＡｖｉｃｅｌ ＰＨ ２００が挙げられる。
一実施形態において、本発明の医薬品の組合せ、医薬組成物または医薬製剤（好ましくは固定用量配合剤）は、１つまたは複数の結合剤を含んでも良い。その例として、カルボキシメチルセルロース（カルボキシメチルセルロースナトリウムを含む）、ヒドロキシプロピルセルロース（ヒドロキシプロピルセルロースＥＸＦを含む）、コーンスターチ、アルファ化デンプン、変性コーンスターチ、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ヒプロメロース（ＨＰＭＣ）（ヒプロメロース２２０８を含む）、乳糖、スクロース、アラビアゴム、エチルセルロース、酢酸セルロース、およびカルナウバワックス、パラフィンワックス、セチルワックス、ポリエチレン系または微結晶ワックスのようなワック結合剤、ならびに他の一般の結合剤および／またはそれらの２種以上の混合物が挙げられるが、これらに限定されない。さらに、前記の結合剤に加えて、本発明に適用される結合剤として、アルギン酸、微結晶セルロース、デキストリン、ゼラチン、アミロペクチン、液体グルコース、グアーガム、メチルセルロース、ポリエチレンオキシド、ポビドンおよびシロップ、ならびにそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
結合剤の好ましい実施形態として、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒプロメロース（ＨＭＰＣ）、ポリビニルピロリドン（ポビドン）、ヒドロキシエチルセルロース、デンプン１５００およびポリビドンが含まれる。より好ましい結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロースおよびポリビニルピロリドンである。
一実施形態において、前記の医薬品の組合せ、医薬組成物または医薬製剤（好ましいは固定用量配合剤）は、１つまたは複数の崩壊剤を含んでも良い。本発明に適用される崩壊剤の例として、クロスカルボキシメチルセルロースナトリウム、交ポビドン、乳糖、スクロース、デンプン、ポテトスターチ、アルファ化デンプン、コーンスターチ、カルボキシメチルスターチナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、微結晶セルロース、軽質無水ケイ酸、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースおよび他の既知の崩壊剤が挙げられるが、これらに限定されない。
一実施形態において、崩壊剤は、変性デンプン、変性セルロースポリマーまたはポリカルボン酸から選択される１つ以上である。具体的に、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、ポラクリリンカリウム、およびカルボキシメチルセルロースカルシウム（ＣＭＣ Ｃａｌｃｉｕｍ）からなる群から選択される。一実施形態において、崩壊剤はクロスポビドンである。別の実施形態において、崩壊剤はデンプングリコール酸ナトリウムである。別の実施形態において、崩壊剤はクロスカルメロースナトリウムである。クロスカルメロースナトリウムＮＦのＡ型は、「Ａｃ−ｄｉ−ｓｏｌ」という商品名で市販されている。
一実施形態において、前記の医薬品の組合せ、医薬組成物または医薬製剤（好ましいは固定用量配合剤）は、１つまたは複数の潤滑剤を含む。本発明に適用される潤滑剤の例として、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸カルシウム、タルク、カルナウバワックス、ステアリン酸、パルミチン酸、フマル酸ステアリルナトリウム、硫酸ラウリルナトリウム、グリセリルパルミトステアレート、パルミチン酸、ミリスチン酸及水添植物油脂（水添ヒマシ油を含む）、ならびに他の既知の滑剤および／またはそれらの２種以上の混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
一実施形態において、潤滑剤の実施形態は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウム、水添ヒマシ油およびそれらの混合物が含まれる。より好ましい潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、またはフマル酸ステアリルナトリウム、またはそれらの混合物である。
一実施形態において、前記の医薬品の組合せ、医薬組成物または医薬製剤（好ましいは固定用量配合剤）は、１つまたは複数の流動化剤および／またはブロッキング防止剤を含む。本発明に適用される流動化剤および／またはブロッキング防止剤の例として、シリカ、コロイダルシリカ、ケイ酸マグネシウム、リン酸カルシウム、三ケイ酸マグネシウム、タルク、ならびに凝集したケイ酸塩およびシリカヒドロゲルなどの他の形態のシリカが挙げられるが、これらに限定されない。
一実施形態において、流動化剤の実施形態は、コロイダルシリカ、リン酸カルシウム、ケイ酸マグネシウムおよびタルク、またはそれらの混合物を含む。好ましい流動化剤はコロイダルシリカである。
一実施形態において、前記の医薬品の組合せ、医薬組成物または医薬製剤（好ましいは固定用量配合剤）は、１つまたは複数の界面活性剤または湿潤剤をさらに含んでも良い。界面活性剤は、アニオン性界面活性剤、カチオン性界面活性剤、または中性界面活性剤であっても良い。アニオン性界面活性剤として、硫酸ラウリルナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、オレイル硫酸ナトリウム、およびステアリン酸エステルとタルクと混合されたラウリン酸ナトリウムが挙げられる。カチオン性界面活性剤は、塩化ベンザルコニウムおよび臭化アルキルトリメチルアンモニウムを含む。中性界面活性剤は、モノオレイン酸グリセロール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリビニルアルコールおよびソルビタンエステルを含む。湿潤剤の実施形態は、ポロキサマー、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、およびポリオキシエチレンステアレートを含む。
一実施形態において、前記の医薬品の組合せ、医薬組成物または医薬製剤（好ましいは固定用量配合剤）は、化学的安定性を付与するために、抗酸化剤をさらに含んでもよい。本発明に適用される抗酸化剤の例として、トコフェロール、アスコルビン酸、没食子酸エステル、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、チオグリセロール、ピロ亜硫酸カリウム、プロピオン酸、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、およびそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
一実施形態において、抗酸化剤は、α−トコフェロール、γ−トコフェロール、δ−トコフェロール、トコフェロールが豊富な天然源由来の抽出物、Ｌ−アスコルビン酸およびそのナトリウム塩またはカルシウム塩、パルミチン酸アスコルビル、没食子酸プロピル、没食子酸オクチル、没食子酸ラウリル、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、およびブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）からなる群から選択される。一実施形態において、抗酸化剤はＢＨＴまたはＢＨＡである。
一実施形態において、前記の固定用量配合剤の好ましい製剤は、圧縮法で調製された錠剤である。前記の錠剤は、コーティングされていてもよい。コーティング基質の好ましい例として、糖衣コーティング基質、水溶性フィルムコーティング基質、腸溶性フィルムコーティング基質などが挙げられる。
糖衣コーティング基質としは、スクロースが使用される。また、タルク粉末、沈降炭酸カルシウム、ゼラチン、アラビアゴム、アミロペクチン、カルナウバワックスなどから選択される１種以上を組み合わせて使用してもよい。
水溶性フィルムコーティング基質の例として、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロースなどのセルロース系ポリマー；例えば、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アミノアルキルメタクリレート共重合体Ｅ［Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｅ（商品名称）］、ポリビニルピロリドン等の合成ポリマーが挙げられる。
腸溶性フィルムコーティング基質の例として、例えば、ヒプロメロースフタレート、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル、カルボキシメチルエチルセルロース、セルロースアセテートフタレートなどのセルロース系ポリマー；例えば、メタクリル酸共重合体Ｌ［Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ（商品名称）］、メタクリル酸共重合体ＬＤ［Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ−３０Ｄ５５（商品名称）］、メタクリル酸共重合体Ｓ［Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｓ（商品名称）］などのアクリル重合体が挙げられる。
コーティング添加剤の好ましい例として、例えば、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、プロピレングリコール、クエン酸トリエチル、ヒマシ油、ポリソルベート、またはそれらの２種以上の混合物などの可塑剤；例えば、二酸化チタンなどの不透明化剤；例えば、ベンガラ（酸化鉄）、黄酸化鉄などの着色剤、染料およびレーキ；例えば、タルクなどの流動化剤が挙げられる。
一実施形態において、前記の錠剤は、例えば、ヒドロキシプロピルセルロースとヒプロメロースとの混合物でコーティングすることができる。この混合物は、二酸化チタンおよび／または他の着色剤（例えば、酸化鉄、染料およびレーキ）；ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）とポリエチレングリコール（ＰＥＧ）との混合物；または、他の任意添加の適切な即時放出性コーティング剤を含む。コーティングは、最終的な錠剤に、味のマスキングおよび追加の安定性を提供する。市販のコーティング材料は、Ｃｏｌｏｒｃｏｎによって提供される事前に調製された粉末混合物であるオパドライ（Ｏｐａｄｒｙ（登録商標））（例えば、オパドライ０３Ｋ１２４２９）である。
一実施形態において、前記の医薬品の組合せ、医薬組成物または医薬製剤（好ましいは固定用量配合剤）は、必要に応じて甘味剤および／または着香剤を添加しても良い。
一実施形態において、前記の結合剤は、ポリビニルピロリドン、またはヒドロキシプロピルセルロース、またはヒプロメロースであり；前記の充填剤は、微結晶セルロース、またはケイ素化微結晶セルロース、または乳糖、またはリン酸二水素カルシウム、またはマンニトール、またはコーンスターチおよびアルファ化デンプンであり；前記の崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウム、またはクロスポビドン、またはデンプングリコール酸ナトリウムであり；前記の潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、またはフマル酸ステアリルナトリウムであり；前記の流動化剤はコロイダルシリカである。
一実施形態において、前記の結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロースであり；前記の充填剤は、微結晶セルロース、またはケイ素化微結晶セルロース、または乳糖であり；前記の崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウム、またはクロスポビドン、またはデンプングリコール酸ナトリウムであり；前記の潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、またはフマル酸ステアリルナトリウムであり；前記の流動化剤はコロイダルシリカである。
一実施形態において、前記の結合剤はポリビニルピロリドンであり；前記の充填剤は、微結晶セルロース、またはケイ素化微結晶セルロースであり；前記の崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウム、またはクロスポビドンであり；前記の潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、またはフマル酸ステアリルナトリウムであり；前記の流動化剤はコロイダルシリカである。
一実施形態において、前記の結合剤はヒプロメロースであり；前記の充填剤は、微結晶セルロース、またはケイ素化微結晶セルロース、または乳糖であり；前記の崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウム、またはクロスポビドン、またはデンプングリコール酸ナトリウムであり；前記の潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、またはフマル酸ステアリルナトリウムであり；前記の流動化剤はコロイダルシリカである。
一実施形態において、前記の結合剤はヒドロキシプロピルセルロースであり；前記の充填剤は、微結晶セルロース、またはケイ素化微結晶セルロース、または乳糖であり；前記の崩壊剤はクロスカルメロースナトリウムであり；前記の潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、またはフマル酸ステアリルナトリウムである。
一実施形態において、前記の結合剤はポリビニルピロリドンであり；前記の潤滑剤はステアリン酸マグネシウムであり；前記の流動化剤はコロイダルシリカである。
調製方法
一実施形態において、湿式造粒（高剪断および／または流動床）によって本発明の医薬組成物または固定用量配合剤を調製する。造粒は、結合剤を溶媒に加えて、結合剤溶液を調製した後、造粒機に投入するか、または造粒機に直接投入して、湿粒子を調製する方法である。湿式造粒法は、以下の工程を含む。
（１）医薬有効成分であるグルコキナーゼ活性化剤（好ましくはＨＭＳ５５５２）およびパートナー薬物（好ましくは、エンパグリフロジン、ダパグリフロジン、カナグリフロジン）を造粒機に投入する。
（２）任意添加の充填剤（例えば、微結晶セルロース、ケイ素化微結晶セルロース、乳糖）を、工程（１）で得られた混合物に添加する。
（３）任意添加の崩壊剤（例えば、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム）を、工程（１）または（２）で得られた混合物に添加する。
（４）高剪断造粒において、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、またはポリビニルピロリドン、またはヒプロメロース）を純水に加えて結合剤溶液を調整した後、造粒機に投入し、攪拌しながら造粒を行う。流動床造粒において、２種の医薬有効成分を流動床に投入し、結合剤および純水で調製された水溶液である結合剤溶液を圧縮空気によって噴霧する。
（５）得られた湿粒子を適切な整粒機で整粒して、適切なサイズの湿粒子を得る。
（６）高剪断造粒で調製された粒子は、オーブン内のトレイで乾燥され、または流動床乾燥機で乾燥される。流動床造粒で調製された粒子は、流動床で乾燥される。
（７）適切な研磨機で整粒して、適切なサイズの乾燥粒子を得る。
（８）適切なミキサーで、任意添加の充填剤（例えば、微結晶セルロースのような希釈剤）および任意添加の崩壊剤（例えば、クロスカルメロースナトリウム）を乾燥粒子と混合する。
（９）潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウムおよびフマル酸ステアリルナトリウム）を、工程（８）で得られた混合物に加える。
（１０）任意添加の流動化剤（例えば、コロイダルシリカ）を工程（９）の混合物に加える。
（１１）工程（９）または（１０）で潤滑された粒子混合物を、バイアル、小袋またはカプセルに充填するか、または所望の形状の錠剤に圧縮する。
（１２）必要に応じて、得られた錠剤をフィルムコーティングする。
一実施形態において、湿式造粒（高剪断および／または流動床）によって本発明の医薬組成物を調製する。造粒は、結合剤および第２活性成分を溶媒に加えて、結合剤溶液（または懸濁液）を調製した後、造粒機に投入するか、または造粒機に直接投入して、湿粒子を調製する方法である。湿式造粒法は、以下の工程を含む。
（１）医薬有効成分であるグルコキナーゼ活性化剤（好ましくはＨＭＳ５５５２）を造粒機に投入する。
（２）任意添加の充填剤（例えば、微結晶セルロース、ケイ素化微結晶セルロース、乳糖）を、工程（１）で得られた混合物に添加する。
（３）任意添加の崩壊剤（例えば、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム）を、工程（１）または（２）で得られた混合物に添加する。
（４）高剪断造粒において、溶媒に、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、またはポリビニルピロリドン、またはヒプロメロース）を均一に分散または溶解させた後、処方量の第２活性成分（好ましくは、エンパグリフロジン、ダパグリフロジン、カナグリフロジン）を加えて分散または溶解させ、均一の結合剤系混合物を調整した。この結合剤系混合物を造粒機に投入し、攪拌しながら造粒を行う。流動床造粒において、１種の医薬有効成分（例えばＨＭＳ５５５２）を流動床に投入し、結合剤系混合物を圧縮空気によって噴霧する。ここで、前記の結合剤溶液は、純水または有機溶媒（例えばエタノール）で調製された溶液または懸濁液である。
（５）得られた湿粒子を適切な整粒機で整粒して、適切なサイズの湿粒子を得る。
（６）高剪断造粒で調製された粒子は、オーブン内のトレイで乾燥され、または流動床乾燥機で乾燥される。流動床造粒で調製された粒子は、流動床で乾燥される。
（７）適切な研磨機で整粒して、適切なサイズの乾燥粒子を得る。
（８）適切なミキサーで、任意添加の充填剤（例えば、微結晶セルロースのような希釈剤）および任意添加の崩壊剤（例えば、クロスカルメロースナトリウム）を乾燥粒子と混合する。
（９）潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウムおよびフマル酸ステアリルナトリウム）を、工程（８）で得られた混合物に加える。
（１０）任意添加の流動化剤（例えば、コロイダルシリカ）を工程（９）の混合物に加える。
（１１）工程（９）または（１０）で潤滑された粒子混合物を、バイアル、小袋またはカプセルに充填するか、または所望の形状の錠剤に圧縮する。
（１２）必要に応じて、得られた錠剤をフィルムコーティングする。
乾式処理（直接圧縮または乾式造粒）法は、以下の工程を含む。
（１）医薬有効成分であるグルコキナーゼ活性化剤（好ましくはＨＭＳ５５５２）およびパートナー薬物（好ましくはエンパグリフロジン、ダパグリフロジン、カナグリフロジン）をバレルミキサーに投入する。
（２）任意添加の充填剤（例えば、微結晶セルロース、ケイ素化微結晶セルロース、乳糖）を、工程（１）に添加する。
（３）任意添加の結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、またはポリビニルピロリドン、またはヒプロメロース）を、工程（１）または（２）で得られた混合物に添加する。
（４）潤滑剤または流動化剤を工程（３）に添加し、混合する。
（５）工程（４）で得られた混合物を、バイアル、小袋またはカプセルに充填するか、または所望の形状の錠剤に圧縮するか、またはローラーコンプレッサーで処理する。
（６）ローラーコンプレッサーで処理する場合、工程（３）の混合物を予め混合しておき、ローラーで圧延する。必要に応じて、適切な研磨機で整粒して、所望のサイズの粒子を得る。
（７）適切なミキサーで、任意添加の希釈剤を工程（６）で得られた粒子に加えて、圧縮性能を改善する。
（８）任意添加の崩壊剤（例えば、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム）を、工程（７）に加える。
（９）任意添加の潤滑剤または流動化剤を、工程（８）の混合物に加える。
（１０）工程（９）または（１０）で潤滑された粒子混合物を、バイアル、小袋またはカプセルに充填するか、または所望の形状の錠剤に圧縮する。
（１１）必要に応じて、工程（５）または（１０）で得られた錠剤をフィルムコーティングする。
本発明の一実施形態において、本発明の医薬品の組合せ、医薬組成物または固定用量配合剤におけるグルコキナーゼ活性化剤は、固体分散体の形態であり、噴霧乾燥法、流動床乾燥法、溶媒法、熔融押出法などの方法で調製することができる。
本発明の一実施形態は、以下の工程を含む、噴霧乾燥法でグルコキナーゼ活性化剤の固体分散体を調製する方法である。
（１）ポリマー担体およびグルコキナーゼ活性化剤（好ましくはＨＭＳ５５５２）を溶媒に溶解することを含む、噴霧乾燥溶液を調製する工程
（２）送風温度、送風量、霧化気流の流速と圧力、および溶液の噴出速度などを制御することを含む噴霧乾燥工程
本発明の実施形態において、グルコキナーゼ活性化剤の固体分散体の調製に使用される溶媒は、アルカノール、エステル、ニトリル、シクロアルカン、芳香族炭化水素、ケトンなどが含まれるが、これらに限定されない。具体的には、溶媒は、無水エタノール、メタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、アセトン、アセトニトリル、イソブタノール、ｎ−ヘキサン、ベンゼンおよびトルエンからなる群から選択される。溶媒は、単一溶媒、混合溶媒、または有機溶媒と水との混合物であってもよい。
疾患の治療および／または予防の方法および使用
本発明の別の実施形態は、本発明におけるグルコキナーゼ活性化剤を含む組成物または製剤（好ましくは、固定用量で組み合わせた医薬組成物または固定用量配合剤）によって、以下の疾患および医学的障害を治療および／または予防する方法または使用に関する。特に、被験者に治療有効量で本発明の組成物または製剤（好ましくは、固定用量で組み合わせた医薬組成物または固定用量配合剤）を投与することを含む、１型糖尿病、２型糖尿病、耐糖能異常、空腹時血糖障害および高血糖症からなる群から選択される１種以上の疾患の治療および／または予防の方法または使用に関する。
・１型糖尿病、２型糖尿病、耐糖能異常、空腹時血糖障害、高血糖症、食後高血糖症、過体重、肥満症及びメタボリックシンドロームからなる群から選択される代謝障害を予防、遅延、治療する、またはその進行を減速すること；または
・血糖制御を改善すること、および／または空腹時血漿グルコース、食後血漿グルコースおよび／またはグリコシル化ヘモグロビンＨｂＡ１ｃを低減すること；または
・耐糖能異常、インスリン抵抗および／またはメタボリックシンドロームの２型糖尿病への進行を予防、減速、遅延または逆転すること；または
・例えば、白内障や微小血管疾患および大血管疾患、例えば、腎臓病、網膜症、神経障害、学習および記憶機能障害、神経変性または認知障害、心血管疾患または脳血管疾患、組織虚血、糖尿病足病変または潰瘍、動脈硬化症、高血圧症、内皮機能障害、心筋梗塞、急性冠症候群、不安定狭心症、安定狭心症、脳卒中、末梢閉塞性動脈疾患、心筋症、心不全、不整脈および血管再狭窄などの糖尿病合併症からなる群から選択される病症または障害を予防、遅延、治療する、またはその進行を減速すること；または
・体重および／または体脂肪を低減すること、または体重および／または体脂肪の増加を防止すること、または体重および／または体脂肪の減少を促進すること；または
・膵臓β細胞の退行変性および／または膵臓β細胞の機能の低下を予防、減速、遅延または治療すること、および／または膵臓β細胞の機能を改善および／または回復または保護すること、および／または膵臓のインスリン分泌機能を回復すること；または
・肝臓または異所性脂肪の異常な蓄積に起因する疾患または病症を予防、減速、遅延または治療すること；または
・インスリン敏感性を保持および／または改善すること、および／または高インスリン血症および／またはインスリン抵抗性を治療または予防すること；または
・移植後新規発症糖尿病（ＮＯＤＡＴ）および／または移植後メタボリックシンドローム（ＰＴＭＳ）を予防、遅延、治療する、またはその進行を減速すること；または
・微小血管疾患および大血管疾患および事象、移植片拒絶、感染および死亡を含むＮＯＤＡＴおよび／またはＰＴＭＳに関連する合併症を予防、遅延または減軽すること；または
・高尿酸血症および高尿酸血症に関連する病症を治療すること；または
・糖尿病性腎症、腎機能低下を治療すること。
また、本発明は、前記の治療を必要とする被験者に、本発明におけるグルコキナーゼ活性化剤およびパートナー薬物を含む医薬組成物または製剤（好ましくは固定用量で組み合わせた医薬組成物または固定用量配合剤）を治療有効量で経口投与して、２型糖尿病を治療する方法を提供する。一実施形態において、前記の治療を必要とする被験者はヒトである。他の一実施形態において、医薬組成物は錠剤の形態である。本発明におけるグルコキナーゼ活性化剤を含む組成物または製剤（好ましくは固定用量で組み合わせた医薬組成物または固定用量配合剤）は、１日１回（ＱＤ）、１日２回（ＢＩＤ）または１日３回（ＴＩＤ）で投与しても良い。
具体的に、本発明は、以下の具体的な実施形態に関する。
実施形態Ｉ−グルコキナーゼ活性化剤＋ＳＧＬＴ−２阻害薬（例えば、エンパグリフロジン）
形態１．以下の（ａ）、（ｂ）、（ｃ）を含む医薬品の組合せ、医薬組成物または固定用量配合剤であって、
（ａ）以下の式で表される化合物、或いはその薬学的に許容される塩、その同位体標識体、その結晶形、水和物、溶媒和物、ジアステレオマーまたはエナンチオマーの形態であるグルコキナーゼ活性化剤；
Figure 2021525733
 （ｂ）ＳＧＬＴ−２阻害薬；
（ｃ）１つまたは複数の賦形剤；
ここで、上記の薬物（ａ）および（ｂ）は、同時に、別々に、または順次に使用される、
医薬品の組合せ、医薬組成物または固定用量配合剤。
形態２．前記のグルコキナーゼ活性化剤とＳＧＬＴ−２阻害薬との重量比が、約３０：１〜１：３０であり、好ましくは、約２０：１〜１：１２であり、より好ましくは、約０．７５：１、約１：２、約１：１、約１：４、約１：６、約１：１２、約２：１、約２．５：１、約３：１、約５：１、約６：１、約７．５：１、約１０：１、約１５：１または約２０：１である、形態１に記載の医薬品の組合せ、医薬組成物または固定用量配合剤。
形態３．前記のグルコキナーゼ活性化剤が重量で約１〜９６％、前記のＳＧＬＴ−２阻害薬が重量で約０．１〜８０％である、形態１または２に記載の医薬品の組合せ、医薬組成物または固定用量配合剤。
形態４．前記のグルコキナーゼ活性化剤が以下の式で表される化合物ＨＭＳ５５５２、またはその薬学的に許容される塩、その同位体標識体、結晶形、水和物、溶媒和物、ジアステレオマーまたはエナンチオマーの形態である、形態１〜３のいずれか１項に記載の医薬品の組合せ、医薬組成物または固定用量配合剤。
Figure 2021525733
形態５．前記のグルコキナーゼ活性化剤が固体分散体の形態である、形態１〜４のいずれか１項に記載の医薬品の組合せ、医薬組成物または固定用量配合剤。
形態６．前記のグルコキナーゼ活性化剤が、ポリマー担体を含む固体分散体の形態であり、前記のポリマー担体がメタクリル酸共重合体Ａ型（メタクリル酸とメチルメタクリレート（１：１）のアニオン共重合体）、好ましくはＥｕｄｒａｇｉｔ、より好ましくはＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００である、形態５に記載の医薬品の組合せ、医薬組成物または固定用量配合剤。
形態７．前記のグルコキナーゼ活性化剤とポリマー担体との重量比が約１：１０〜１０：１、好ましくは約１：９〜９：１、約１：４〜４：１、約３：７〜７：３、約２：３〜３：２、約３：４〜４：３、約４：５〜５：４または約５：６〜６：５、より好ましくは約１：１、約２：３、約３：４、約４：５または約５：６、或いはその間の任意の範囲である、形態６に記載の医薬品の組合せ、医薬組成物または固定用量配合剤。
形態８．前記のＳＧＬＴ−２阻害薬が、カナグリフロジン、ダパグリフロジン（またはダパグリフロジンプロピレングリコール一水和物）、エンパグリフロジン、イプラグリフロジン、ルセオグリフロジン、トホグリフロジン、およびそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択され、より好ましくは、前記のＳＧＬＴ−２阻害薬が、エンパグリフロジン、ダパグリフロジン（またはダパグリフロジンプロピレングリコール一水和物）、およびカナグリフロジン（またはカナグリフロジン半水和物）から選択される、形態１〜７のいずれか１項に記載の医薬品の組合せ、医薬組成物または固定用量配合剤。
形態９．前記のグルコキナーゼ活性化剤が約１ｍｇ〜約２００ｍｇ、好ましくは約２５ｍｇ〜約１００ｍｇの用量（好ましい単位用量）の範囲で存在し、好ましくは、前記のグルコキナーゼ活性化剤の用量（好ましい単位用量）が約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇまたは約１００ｍｇである、形態１〜８のいずれか１項に記載の医薬品の組合せ、医薬組成物または固定用量配合剤。
形態１０．前記のＳＧＬＴ−２阻害薬が、約１ｍｇ〜約５００ｍｇ、好ましくは約５ｍｇ〜約３００ｍｇの用量（好ましい単位用量）の範囲で存在し、好ましくは、前記のＳＧＬＴ−２阻害薬の用量（好ましい単位用量）が約２．５ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１２．５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇまたは約３００ｍｇであり、最も好ましくは、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１２．５ｍｇ、約２５ｍｇ、約１００ｍｇまたは約３００ｍｇであり；好ましくは、前記のＳＧＬＴ−２阻害薬がエンパグリフロジンであり、その用量（好ましい単位用量）が約０．５ｍｇ〜約５０ｍｇ、特に約１ｍｇ〜約２５ｍｇであり；好ましくは、その用量が約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１２．５ｍｇおよび約２５ｍｇであり；好ましくは、前記のＳＧＬＴ−２阻害薬がダパグリフロジンであり、その用量（好ましい単位用量）が約１ｍｇ〜約５０ｍｇ、特に約２．５ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇおよび約２５ｍｇであり；好ましくは、約２．５ｍｇ、約５ｍｇおよび約１０ｍｇであり；好ましくは、前記のＳＧＬＴ−２阻害薬がカナグリフロジンであり、その用量（好ましい単位用量）が約５０ｍｇ〜約５００ｍｇであり；好ましくは、その用量が約１００ｍｇおよび約３００ｍｇである、形態１〜９のいずれか１項に記載の医薬品の組合せ、医薬組成物または固定用量配合剤。
形態１１．前記の賦形剤の１つ以上が、結合剤、充填剤、崩壊剤、潤滑剤、流動化剤、界面活性剤、湿潤剤、抗酸化剤、着香剤、甘味剤、着色剤またはコーティング剤からなる群から選択される、形態１〜１０のいずれか１項に記載の医薬品の組合せ、医薬組成物または固定用量配合剤。
形態１２．錠剤である、形態１〜１１のいずれか１項に記載の医薬品の組合せ、医薬組成物または固定用量配合剤。
形態１３．コーティング錠剤である、形態１２に記載の医薬品の組合せ、医薬組成物または固定用量配合剤。
形態１４．前記のコーティング錠剤がフィルムコーティング錠剤であり、前記のフィルムコーティング剤が、フィルムコーティング基質（例えば、ヒプロメロース、ヒプロメロースまたはそれらの混合物）、任意添加の可塑剤（例えば、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリソルベートまたはそれらの混合物）、任意添加の着色剤（例えば、ベンガラ、黄酸化鉄またはそれらの混合物）、任意添加の不透明化剤（例えば、二酸化チタン）、および任意添加の流動化剤を含む、形態１３に記載の医薬品の組合せ、医薬組成物または固定用量配合剤。
形態１５．前記のコーティング錠剤がフィルムコーティング錠剤であり、前記のフィルムコーティング剤がオパドライである、形態１４に記載の医薬品の組合せ、医薬組成物または固定用量配合剤。
形態１６．重量で、
約１〜９６％のグルコキナーゼ活性化剤（好ましくはＨＭＳ５５５２またはその同位体標識体または薬学的に許容される塩）、好ましくはＨＭＳ５５５２、好ましくはＨＭＳ５５５２の固体分散体、好ましくはＨＭＳ５５５２およびポリマー担体を含む固体分散体、好ましくは約１：１でＨＭＳ５５５２およびＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００を含む固体分散体、
約０．１〜５０％のエンパグリフロジン、
約０〜８０％の充填剤、
約１〜２５％の結合剤、
約０〜１５％の崩壊剤、
約０．１〜１０％の潤滑剤、
約０〜３％の流動化剤、および
約０〜５％のコーティング剤を含む、
形態１〜１５のいずれか１項に記載の医薬品の組合せ、医薬組成物または固定用量配合剤。
形態１７．重量で、
約１〜４８％のグルコキナーゼ活性化剤（好ましくはＨＭＳ５５５２またはその同位体標識体または薬学的に許容される塩）、好ましくはＨＭＳ５５５２、好ましくはＨＭＳ５５５２の固体分散体、好ましくはＨＭＳ５５５２およびポリマー担体を含む固体分散体、好ましくは約１：１でＨＭＳ５５５２およびＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００を含む固体分散体、
約１〜３５％のエンパグリフロジン、
約０〜９０％の充填剤、
約１〜１０％の結合剤、
約１〜１０％の崩壊剤、
約０．１〜５％の潤滑剤、
約０〜３％の流動化剤、および
約０〜５％のコーティング剤を含む、
形態１６に記載の医薬品の組合せ、医薬組成物または固定用量配合剤。
形態１８．活性成分の用量（好ましい単位用量）が、重量で、
約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇまたは約１００ｍｇのグルコキナーゼ活性化剤（好ましくはＨＭＳ５５５２）、
約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１２．５ｍｇおよび約２５ｍｇのエンパグリフロジン、
約０〜８０％の充填剤、
約１〜２５％の結合剤、
約０〜１５％の崩壊剤、
約０．１〜１０％の潤滑剤、
約０〜３％の流動化剤、および
約０〜５％のコーティング剤である、
形態１６に記載の医薬品の組合せ、医薬組成物または固定用量配合剤。
形態１９．重量で、
約７５ｍｇのＨＭＳ５５５２（好ましくはＨＭＳ５５５２の固体分散体、好ましくはＨＭＳ５５５２およびポリマー担体を含む固体分散体、好ましくは約１：１でＨＭＳ５５５２およびＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００を含む固体分散体）、
約５ｍｇのエンパグリフロジン、
約０〜７０％の充填剤、
約２〜８％の結合剤、
約１〜５％の崩壊剤、
約０．５〜３％の潤滑剤、
約０〜０．５％の流動化剤、および
約０〜５％のコーティング剤を含む、
形態１８に記載の医薬品の組合せ、医薬組成物または固定用量配合剤（好ましくは、前記の固定用量配合剤が７５ｍｇのＨＭＳ５５５２／５ｍｇのエンパグリフロジンの錠剤）。
形態２０．重量で、
約７５ｍｇのＨＭＳ５５５２（好ましくはＨＭＳ５５５２の固体分散体、好ましくはＨＭＳ５５５２およびポリマー担体を含む固体分散体、好ましくは約１：１でＨＭＳ５５５２およびＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００を含む固体分散体）、
約１２．５ｍｇのエンパグリフロジン、
約０〜７０％の充填剤、
約２〜８％の結合剤、
約１〜５％の崩壊剤、
約０．５〜３％の潤滑剤、
約０〜０．５％の流動化剤、および
約０〜５％のコーティング剤を含む、
形態１８に記載の医薬品の組合せ、医薬組成物または固定用量配合剤（好ましくは、前記の固定用量配合剤が７５ｍｇのＨＭＳ５５５２／１２．５ｍｇのエンパグリフロジンの錠剤）。
形態２１．重量で、
約７５ｍｇのＨＭＳ５５５２（好ましくはＨＭＳ５５５２の固体分散体、好ましくはＨＭＳ５５５２およびポリマー担体を含む固体分散体、好ましくは約１：１でＨＭＳ５５５２およびＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００を含む固体分散体）、
約１０ｍｇのエンパグリフロジン、
約０〜７０％の充填剤、
約２〜８％の結合剤、
約１〜５％の崩壊剤、
約０．５〜３％の潤滑剤、
約０〜０．５％の流動化剤、および
約０〜５％のコーティング剤を含む、
形態１８に記載の医薬品の組合せ、医薬組成物または固定用量配合剤（好ましくは、前記の固定用量配合剤が７５ｍｇのＨＭＳ５５５２／１０ｍｇのエンパグリフロジンの錠剤）。
形態２２．重量で、
約７５ｍｇのＨＭＳ５５５２（好ましくはＨＭＳ５５５２の固体分散体、好ましくはＨＭＳ５５５２およびポリマー担体を含む固体分散体、好ましくは約１：１でＨＭＳ５５５２およびＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００を含む固体分散体）、
約２５ｍｇのエンパグリフロジン、
約０〜７０％の充填剤、
約２〜８％の結合剤、
約１〜５％の崩壊剤、
約０．５〜３％の潤滑剤、
約０〜０．５％の流動化剤、および
約０〜５％のコーティング剤を含む、
形態１８に記載の医薬品の組合せ、医薬組成物または固定用量配合剤（好ましくは、前記の固定用量配合剤が７５ｍｇのＨＭＳ５５５２／２５ｍｇのエンパグリフロジンの錠剤）。
形態２３．重量で、
約５０ｍｇのＨＭＳ５５５２（好ましくはＨＭＳ５５５２の固体分散体、好ましくはＨＭＳ５５５２およびポリマー担体を含む固体分散体、好ましくは約１：１でＨＭＳ５５５２およびＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００を含む固体分散体）、
約２５ｍｇのエンパグリフロジン、
約０〜７０％の充填剤、
約２〜８％の結合剤、
約１〜５％の崩壊剤、
約０．５〜３％の潤滑剤、
約０〜０．５％の流動化剤、および
約０〜５％のコーティング剤を含む、
形態１８に記載の医薬品の組合せ、医薬組成物または固定用量配合剤（好ましくは、前記の固定用量配合剤が５０ｍｇのＨＭＳ５５５２／２５ｍｇのエンパグリフロジンの錠剤）。
形態２４．重量で、
約５０ｍｇのＨＭＳ５５５２（好ましくはＨＭＳ５５５２の固体分散体、好ましくはＨＭＳ５５５２およびポリマー担体を含む固体分散体、好ましくは約１：１でＨＭＳ５５５２およびＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００を含む固体分散体）、
約１０ｍｇのエンパグリフロジン、
約０〜７０％の充填剤、
約２〜８％の結合剤、
約１〜５％の崩壊剤、
約０．５〜３％の潤滑剤、
約０〜０．５％の流動化剤、および
約０〜５％のコーティング剤を含む、
形態１８に記載の医薬品の組合せ、医薬組成物または固定用量配合剤（好ましくは、前記の固定用量配合剤が５０ｍｇのＨＭＳ５５５２／１０ｍｇのエンパグリフロジンの錠剤）。
形態２５．重量で、
約１００ｍｇのＨＭＳ５５５２（好ましくはＨＭＳ５５５２の固体分散体、好ましくはＨＭＳ５５５２およびポリマー担体を含む固体分散体、好ましくは約１：１でＨＭＳ５５５２およびＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００を含む固体分散体）、
約１０ｍｇのエンパグリフロジン、
約０〜７０％の充填剤、
約２〜８％の結合剤、
約１〜５％の崩壊剤、
約０．５〜３％の潤滑剤、
約０〜０．５％の流動化剤、および
約０〜５％のコーティング剤を含む、
形態１８に記載の医薬品の組合せ、医薬組成物または固定用量配合剤（好ましくは、前記の固定用量配合剤が１００ｍｇのＨＭＳ５５５２／１０ｍｇのエンパグリフロジンの錠剤）。
形態２６．重量で、
約２５ｍｇのＨＭＳ５５５２（好ましくはＨＭＳ５５５２の固体分散体、好ましくはＨＭＳ５５５２およびポリマー担体を含む固体分散体、好ましくは約１：１でＨＭＳ５５５２およびＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００を含む固体分散体）、
約２５ｍｇのエンパグリフロジン、
約０〜７０％の充填剤、
約２〜８％の結合剤、
約１〜５％の崩壊剤、
約０．５〜３％の潤滑剤、
約０〜０．５％の流動化剤、および
約０〜５％のコーティング剤を含む、
形態１８に記載の医薬品の組合せ、医薬組成物または固定用量配合剤（好ましくは、前記の固定用量配合剤が２５ｍｇのＨＭＳ５５５２／２５ｍｇのエンパグリフロジンの錠剤）。
形態２７．約１５０ｍｇの固体分散体、約５．００ｍｇのエンパグリフロジン、約８８．１０ｍｇの微結晶セルロース、約７．８０ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース、約６．５０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、約２．６０ｍｇのステアリン酸マグネシウムおよび約７．８０ｍｇのオパドライを含む、医薬品の組合せ、医薬組成物または固定用量配合剤であって、
ここで、前記の固体分散体が約１：１でＨＭＳ５５５２およびＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００を含み、且つ約７５ｍｇのＨＭＳ５５５２を含む、
形態１８に記載の医薬品の組合せ、医薬組成物または固定用量配合剤。
形態２８．約１５０ｍｇの固体分散体、約１２．５０ｍｇのエンパグリフロジン、約９９．３０ｍｇの微結晶セルロース、約８．４０ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース、約７．００ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、約２．８０ｍｇのステアリン酸マグネシウムおよび約８．４０ｍｇのオパドライを含む、医薬品の組合せ、医薬組成物または固定用量配合剤であって、
ここで、前記の固体分散体が約１：１でＨＭＳ５５５２およびＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００を含み、且つ約７５ｍｇのＨＭＳ５５５２を含む、
形態１８に記載の医薬品の組合せ、医薬組成物または固定用量配合剤。
形態２９．約１５０ｍｇの固体分散体、約１０．００ｍｇのエンパグリフロジン、約８４．４０ｍｇの微結晶セルロース、約７．８０ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース、約５．２０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、約２．６０ｍｇのステアリン酸マグネシウムおよび約７．８０ｍｇのオパドライを含む、医薬品の組合せ、医薬組成物または固定用量配合剤であって、
ここで、前記の固体分散体が約１：１でＨＭＳ５５５２およびＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００を含み、且つ約７５ｍｇのＨＭＳ５５５２を含む、
形態１８に記載の医薬品の組合せ、医薬組成物または固定用量配合剤。
形態３０．約１５０ｍｇの固体分散体、約２５．００ｍｇのエンパグリフロジン、約８８．２０ｍｇの微結晶セルロース、約８．４０ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース、約５．６０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、約２．８０ｍｇのステアリン酸マグネシウムおよび約８．４０ｍｇのオパドライを含む、医薬品の組合せ、医薬組成物または固定用量配合剤であって、
ここで、前記の固体分散体が約１：１でＨＭＳ５５５２およびＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００を含み、且つ約７５ｍｇのＨＭＳ５５５２を含む、
形態１８に記載の医薬品の組合せ、医薬組成物または固定用量配合剤。
形態３１．約２００ｍｇの固体分散体、約１０．００ｍｇのエンパグリフロジン、約７２．００ｍｇの微結晶セルロース、約９．００ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース、約６．００ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、約３．００ｍｇのステアリン酸マグネシウムおよび約９．００ｍｇのオパドライを含む、医薬品の組合せ、医薬組成物または固定用量配合剤であって、
ここで、前記の固体分散体が約１：１でＨＭＳ５５５２およびＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００を含み、且つ約１００ｍｇのＨＭＳ５５５２を含む、
形態１８に記載の医薬品の組合せ、医薬組成物または固定用量配合剤。
形態３２．約１００ｍｇの固体分散体、約１０．００ｍｇのエンパグリフロジン、約９６．８０ｍｇの微結晶セルロース、約６．６０ｍｇのポビドン、約４．４０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、約２．２０ｍｇのステアリン酸マグネシウムおよび約６．６０ｍｇのオパドライを含む、医薬品の組合せ、医薬組成物または固定用量配合剤であって、
ここで、前記の固体分散体が約１：１でＨＭＳ５５５２およびＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００を含み、且つ約５０ｍｇのＨＭＳ５５５２を含む、
形態１８に記載の医薬品の組合せ、医薬組成物または固定用量配合剤。
形態３３．約１００ｍｇの固体分散体、約２５．００ｍｇのエンパグリフロジン、約１００．３０ｍｇの微結晶セルロース、約７．２０ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース、約５．１０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、約２．４０ｍｇのステアリン酸マグネシウムおよび約７．２０ｍｇのオパドライを含む、医薬品の組合せ、医薬組成物または固定用量配合剤であって、
ここで、前記の固体分散体が約１：１でＨＭＳ５５５２およびＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００を含み、且つ約５０ｍｇのＨＭＳ５５５２を含む、
形態１８に記載の医薬品の組合せ、医薬組成物または固定用量配合剤。
形態３４．約５０ｍｇの固体分散体、約２５．００ｍｇのエンパグリフロジン、約３０９．００ｍｇの微結晶セルロース、約８．００ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、約４．００ｍｇの微粉末シリカゲル、約４．００ｍｇのステアリン酸マグネシウムおよび約１２．００ｍｇのオパドライを含む、医薬品の組合せ、医薬組成物または固定用量配合剤であって、
ここで、前記の固体分散体が約１：１でＨＭＳ５５５２およびＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００を含み、且つ約２５ｍｇのＨＭＳ５５５２を含む、
形態１８に記載の医薬品の組合せ、医薬組成物または固定用量配合剤。
形態３５．活性成分を１つまたは複数の賦形剤に配合して造粒を行い；好ましくは、さらに、得られた粒子混合物をバイアル、小袋またはカプセルに充填するか、または所望の形状の錠剤に圧縮し；より好ましくは、さらに、得られた錠剤をフィルムコーティングすることを含む、形態１〜３４のいずれか１項に記載の医薬品の組合せ、医薬組成物または固定用量配合剤を調製する方法。
形態３６．湿式造粒（高剪断および／または流動床）によって調製するか、または乾式処理（直接圧縮または乾式造粒）によって調製する、
形態３５に記載の医薬品の組合せ、医薬組成物または固定用量配合剤を調製する方法。
形態３７．前記のグルコキナーゼ活性化剤を固体分散体の形態で調製する、
形態３５〜３６のいずれか１項に記載の医薬品の組合せ、医薬組成物または固定用量配合剤を調製する方法。
形態３８．前記のグルコキナーゼ活性化剤および第２またはそれ以上の活性成分をともに配合固体分散体の形態（即ち、２つ以上の活性成分を含む固体分散体）で調製する、
形態３５〜３７のいずれか１項に記載の医薬品の組合せ、医薬組成物または固定用量配合剤を調製する方法。
形態３９．１型糖尿病、２型糖尿病、耐糖能異常、空腹時血糖障害、高血糖症、食後高血糖症、過体重、肥満症、高血圧症、インスリン抵抗、糖尿病性腎症、腎機能低下および／またはメタボリックシンドロームからなる群から選択される１種以上の代謝障害を予防、遅延、治療する、またはその進行を減速すること；或いは、血糖制御を改善すること、および／または空腹時血漿グルコース、食後血漿グルコースおよび／またはグリコシル化ヘモグロビンＨｂＡ１ｃを低減すること；或いは、糖尿病合併症を予防、減速、遅延または逆転することに用いられる、形態１〜３４のいずれか１項に記載の医薬品の組合せ、医薬組成物または固定用量配合剤。
形態４０．被験者に治療有効量で形態１〜３４のいずれか１項に記載の医薬品の組合せ、医薬組成物または固定用量配合剤を投与することを含む、１型糖尿病、２型糖尿病、耐糖能異常、空腹時血糖障害、高血糖症、食後高血糖症、過体重、肥満症、高血圧症、インスリン抵抗、糖尿病性腎症、腎機能低下および／またはメタボリックシンドロームからなる群から選択される１種以上の代謝障害を予防、遅延、治療する、またはその進行を減速する方法；或いは、血糖制御を改善する方法、および／または空腹時血漿グルコース、食後血漿グルコースおよび／またはグリコシル化ヘモグロビンＨｂＡ１ｃを低減する方法；或いは、糖尿病合併症を予防、減速、遅延または逆転する方法。
形態４１．１型糖尿病、２型糖尿病、耐糖能異常、空腹時血糖障害、高血糖症、食後高血糖症、過体重、肥満症、高血圧症、インスリン抵抗、糖尿病性腎症、腎機能低下および／またはメタボリックシンドロームからなる群から選択される１種以上の代謝障害を予防、遅延、治療する、またはその進行を減速すること；或いは、血糖制御を改善すること、および／または空腹時血漿グルコース、食後血漿グルコースおよび／またはグリコシル化ヘモグロビンＨｂＡ１ｃを低減すること；或いは、糖尿病合併症を予防、減速、遅延または逆転することに用いられる医薬品の調製における、形態１〜３４のいずれか１項に記載の医薬品の組合せ、医薬組成物または固定用量配合剤の使用。
実施形態ＩＩ−グルコキナーゼ活性化剤＋ＳＧＬＴ−２阻害薬（例えば、ダパグリフロジン）
形態１．以下の（ａ）、（ｂ）、（ｃ）を含む医薬品の組合せ、医薬組成物または固定用量配合剤であって、
（ａ）以下の式で表される化合物、或いはその薬学的に許容される塩、その同位体標識体、結晶形、水和物、溶媒和物、ジアステレオマーまたはエナンチオマーの形態である、グルコキナーゼ活性化剤；
Figure 2021525733
 （ｂ）ＳＧＬＴ−２阻害薬；
（ｃ）１つまたは複数の賦形剤；
ここで、上記の薬物（ａ）および（ｂ）は、同時に、別々に、または順次に使用される、
医薬品の組合せ、医薬組成物または固定用量配合剤。
形態２．前記のグルコキナーゼ活性化剤とＳＧＬＴ−２阻害薬との重量比が、約３０：１〜１：３０である。好ましくは、約２０：１〜１：１２であり、より好ましくは、約０．７５：１、約１：２、約１：１、約１：４、約１：６、約１：１２、約２：１、約２．５：１、約３：１、約５：１、約６：１、約７．５：１、約１０：１、約１５：１または約２０：１である、形態１に記載の医薬品の組合せ、医薬組成物または固定用量配合剤。
形態３．前記のグルコキナーゼ活性化剤が重量で約１〜９８％、前記のＳＧＬＴ−２阻害薬が重量で約０．１〜３０％である、形態１または２に記載の医薬品の組合せ、医薬組成物または固定用量配合剤。
形態４．前記のグルコキナーゼ活性化剤が以下の式で表される化合物ＨＭＳ５５５２、またはその薬学的に許容される塩、その同位体標識体、結晶形、水和物、溶媒和物、ジアステレオマーまたはエナンチオマーの形態である、形態１〜３のいずれか１項に記載の医薬品の組合せ、医薬組成物または固定用量配合剤。
Figure 2021525733
形態５．前記のグルコキナーゼ活性化剤が固体分散体の形態である、形態１〜４のいずれか１項に記載の医薬品の組合せ、医薬組成物または固定用量配合剤。
形態６．前記のグルコキナーゼ活性化剤が、ポリマー担体を含む固体分散体の形態であり、前記のポリマー担体がメタクリル酸共重合体Ａ型（メタクリル酸とメチルメタクリレート（１：１）のアニオン共重合体）、好ましくはＥｕｄｒａｇｉｔ、より好ましくはＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００である、形態５に記載の医薬品の組合せ、医薬組成物または固定用量配合剤。
形態７．前記のグルコキナーゼ活性化剤とポリマー担体との重量比が約１：１０〜１０：１、好ましくは約１：９〜９：１、約１：４〜４：１、約３：７〜７：３、約２：３〜３：２、約３：４〜４：３、約４：５〜５：４または約５：６〜６：５、より好ましくは約１：１、約２：３、約３：４、約４：５または約５：６、或いはその間の任意の範囲である、形態６に記載の医薬品の組合せ、医薬組成物または固定用量配合剤。
形態８．前記のＳＧＬＴ−２阻害薬が、カナグリフロジン、ダパグリフロジン（またはダパグリフロジンプロピレングリコール一水和物）、エンパグリフロジン、イプラグリフロジン、ルセオグリフロジン、トホグリフロジン、およびそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択され、好ましくは、前記のＳＧＬＴ−２阻害薬がエンパグリフロジン、ダパグリフロジン（またはダパグリフロジンプロピレングリコール一水和物）、およびカナグリフロジン（またはカナグリフロジン半水和物）から選択される、形態１〜７のいずれか１項に記載の医薬品の組合せ、医薬組成物または固定用量配合剤。
形態９．前記のグルコキナーゼ活性化剤が約１ｍｇ〜約２００ｍｇ、好ましくは約２５ｍｇ〜約１００ｍｇの用量（好ましい単位用量）の範囲で存在し、好ましくは、前記のグルコキナーゼ活性化剤の用量（好ましい単位用量）が約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇまたは約１００ｍｇである、形態１〜８のいずれか１項に記載の医薬品の組合せ、医薬組成物または固定用量配合剤。
形態１０．前記のＳＧＬＴ−２阻害薬が、約１ｍｇ〜約５００ｍｇ、好ましくは約５ｍｇ〜約３００ｍｇの用量（好ましい単位用量）の範囲で存在し、好ましくは、前記のＳＧＬＴ−２阻害薬の用量（好ましい単位用量）が約２．５ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１２．５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇまたは約３００ｍｇであり、最も好ましくは、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１２．５ｍｇ、約２５ｍｇ、約１００ｍｇまたは約３００ｍｇであり；好ましくは、前記のＳＧＬＴ−２阻害薬はエンパグリフロジンであり、その用量（好ましい単位用量）が約０．５ｍｇ〜約５０ｍｇ、特に約１ｍｇ〜約２５ｍｇであり；好ましくは、その用量が約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１２．５ｍｇおよび約２５ｍｇであり；好ましくは、前記のＳＧＬＴ−２阻害薬はダパグリフロジンであり、その用量（好ましい単位用量）が約１ｍｇ〜約５０ｍｇ、特に約２．５ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇおよび約２５ｍｇであり；好ましくは、約２．５ｍｇ、約５ｍｇおよび約１０ｍｇであり；好ましくは、前記のＳＧＬＴ−２阻害薬はカナグリフロジンであり、その用量（好ましい単位用量）が約５０ｍｇ〜約５００ｍｇであり；好ましくは、その用量が約１００ｍｇおよび約３００ｍｇである、形態１〜９のいずれか１項に記載の医薬品の組合せ、医薬組成物または固定用量配合剤。
形態１１．前記の賦形剤の１つ以上が、結合剤、充填剤、崩壊剤、潤滑剤、流動化剤、界面活性剤、湿潤剤、抗酸化剤、着香剤、甘味剤、着色剤またはコーティング剤からなる群から選択される、形態１〜１０のいずれか１項に記載の医薬品の組合せ、医薬組成物または固定用量配合剤。
形態１２．錠剤である、形態１〜１１のいずれか１項に記載の医薬品の組合せ、医薬組成物または固定用量配合剤。
形態１３．コーティング錠剤である、形態１２に記載の医薬品の組合せ、医薬組成物または固定用量配合剤。
形態１４．前記のコーティング錠剤がフィルムコーティング錠剤であり、前記のフィルムコーティング剤が、フィルムコーティング基質（例えば、ヒプロメロース、ヒプロメロースまたはそれらの混合物）、任意添加の可塑剤（例えば、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリソルベートまたはそれらの混合物）、任意添加の着色剤（例えば、ベンガラ、黄酸化鉄またはそれらの混合物）、任意添加の不透明化剤（例えば、二酸化チタン）、および任意添加の流動化剤を含む、形態１３に記載の医薬品の組合せ、医薬組成物または固定用量配合剤。
形態１５．前記のコーティング錠剤がフィルムコーティング錠剤であり、前記のフィルムコーティング剤がオパドライである、形態１４に記載の医薬品の組合せ、医薬組成物または固定用量配合剤。
形態１６．重量で、
約１〜９８％のグルコキナーゼ活性化剤（好ましくはＨＭＳ５５５２またはその同位体標識体または薬学的に許容される塩）、好ましくはＨＭＳ５５５２、好ましくはＨＭＳ５５５２の固体分散体、好ましくはＨＭＳ５５５２およびポリマー担体を含む固体分散体、好ましくは約１：１でＨＭＳ５５５２およびＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００を含む固体分散体、
約０．１〜３０％のダパグリフロジン（またはダパグリフロジンプロピレングリコール一水和物）、
約０〜８５％の充填剤、
約１〜２５％の結合剤、
約０〜１５％の崩壊剤、
約０．１〜１０％の潤滑剤、
約０〜３％の流動化剤、および
約０〜５％のコーティング剤を含む、
形態１〜１５のいずれか１項に記載の医薬品の組合せ、医薬組成物または固定用量配合剤。
形態１７．重量で、
約１〜４９％のグルコキナーゼ活性化剤（好ましくはＨＭＳ５５５２またはその同位体標識体または薬学的に許容される塩）、好ましくはＨＭＳ５５５２、好ましくはＨＭＳ５５５２の固体分散体、好ましくはＨＭＳ５５５２およびポリマー担体を含む固体分散体、好ましくは約１：１でＨＭＳ５５５２およびＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００を含む固体分散体、
約０．５〜２０％のダパグリフロジン（またはダパグリフロジンプロピレングリコール一水和物）、
約０〜９０％の充填剤、
約１〜１０％の結合剤、
約０〜１０％の崩壊剤、
約０．１〜５％の潤滑剤、および
約０〜５％のコーティング剤を含む、
形態１６に記載の医薬品の組合せ、医薬組成物または固定用量配合剤。
形態１８．活性成分の用量（好ましい単位用量）が、重量で、
約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、または約１００ｍｇのグルコキナーゼ活性化剤（好ましくはＨＭＳ５５５２）、
約２．５ｍｇ、約５ｍｇおよび約１０ｍｇのダパグリフロジン（または上記量のダパグリフロジンを得ることができるダパグリフロジンプロピレングリコール一水和物）、
約０〜８５％の充填剤、
約１〜２５％の結合剤、
約１〜１５％の崩壊剤、
約０．１〜１０％の潤滑剤、
約０〜３％の流動化剤、および
約０〜５％のコーティング剤である、
形態１６に記載の医薬品の組合せ、医薬組成物または固定用量配合剤。
形態１９．重量で、
約７５ｍｇのＨＭＳ５５５２（好ましくはＨＭＳ５５５２の固体分散体、好ましくはＨＭＳ５５５２およびポリマー担体を含む固体分散体、好ましくは約１：１でＨＭＳ５５５２およびＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００を含む固体分散体）、
約５ｍｇのダパグリフロジンまたは対応する量のダパグリフロジンプロピレングリコール一水和物、
約０〜７０％の充填剤、
約２〜８％の結合剤、
約１〜８％の崩壊剤、
約０．５〜３％の潤滑剤、
約０〜０．５％の流動化剤、および
約０〜５％のコーティング剤を含む、
形態１８に記載の医薬品の組合せ、医薬組成物または固定用量配合剤（好ましくは、前記の固定用量配合剤が７５ｍｇのＨＭＳ５５５２／５ｍｇのダパグリフロジンまたは対応する量のダパグリフロジンプロピレングリコール一水和物の錠剤）。
形態２０．重量で、
約７５ｍｇのＨＭＳ５５５２（好ましくはＨＭＳ５５５２の固体分散体、好ましくはＨＭＳ５５５２およびポリマー担体を含む固体分散体、好ましくは約１：１でＨＭＳ５５５２およびＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００を含む固体分散体）、
約１０ｍｇのダパグリフロジンまたは対応する量のダパグリフロジンプロピレングリコール一水和物、
約０〜７０％の充填剤、
約２〜８％の結合剤、
約１〜８％の崩壊剤、
約０．５〜３％の潤滑剤、
約０〜０．５％の流動化剤、および
約０〜５％のコーティング剤を含む、
形態１８に記載の医薬品の組合せ、医薬組成物または固定用量配合剤（好ましくは、前記の固定用量配合剤が７５ｍｇのＨＭＳ５５５２／１０ｍｇのダパグリフロジンまたは対応する量のダパグリフロジンプロピレングリコール一水和物の錠剤）。
形態２１．重量で、
約５０ｍｇのＨＭＳ５５５２（好ましくはＨＭＳ５５５２の固体分散体、好ましくはＨＭＳ５５５２およびポリマー担体を含む固体分散体、好ましくは約１：１でＨＭＳ５５５２およびＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００を含む固体分散体）、
約５ｍｇのダパグリフロジンまたは対応する量のダパグリフロジンプロピレングリコール一水和物、
約０〜７０％の充填剤、
約２〜８％の結合剤、
約１〜８％の崩壊剤、
約０．５〜３％の潤滑剤、
約０〜０．５％の流動化剤、および
約０〜５％のコーティング剤を含む、
形態１８に記載の医薬品の組合せ、医薬組成物または固定用量配合剤（好ましくは、前記の固定用量配合剤が５０ｍｇのＨＭＳ５５５２／５ｍｇのダパグリフロジンまたは対応する量のダパグリフロジンプロピレングリコール一水和物の錠剤）。
形態２２．重量で、
約５０ｍｇのＨＭＳ５５５２（好ましくはＨＭＳ５５５２の固体分散体、好ましくはＨＭＳ５５５２およびポリマー担体を含む固体分散体、好ましくは約１：１でＨＭＳ５５５２およびＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００を含む固体分散体）、
約１０ｍｇのダパグリフロジンまたは対応する量のダパグリフロジンプロピレングリコール一水和物、
約０〜７０％の充填剤、
約２〜８％の結合剤、
約１〜８％の崩壊剤、
約０．５〜３％の潤滑剤、
約０〜０．５％の流動化剤、および
約０〜５％のコーティング剤を含む、
形態１８に記載の医薬品の組合せ、医薬組成物または固定用量配合剤（好ましくは、前記の固定用量配合剤が５０ｍｇのＨＭＳ５５５２／１０ｍｇのダパグリフロジンまたは対応する量のダパグリフロジンプロピレングリコール一水和物の錠剤）。
形態２３．重量で、
約１００ｍｇのＨＭＳ５５５２（好ましくはＨＭＳ５５５２の固体分散体、好ましくはＨＭＳ５５５２およびポリマー担体を含む固体分散体、好ましくは約１：１でＨＭＳ５５５２およびＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００を含む固体分散体）、
約５ｍｇのダパグリフロジンまたは対応する量のダパグリフロジンプロピレングリコール一水和物、
約０〜７０％の充填剤、
約２〜８％の結合剤、
約１〜８％の崩壊剤、
約０．５〜３％の潤滑剤、
約０〜０．５％の流動化剤、および
約０〜５％のコーティング剤を含む、
形態１８に記載の医薬品の組合せ、医薬組成物または固定用量配合剤（好ましくは、前記の固定用量配合剤が１００ｍｇのＨＭＳ５５５２／５ｍｇのダパグリフロジンまたは対応する量のダパグリフロジンプロピレングリコール一水和物の錠剤）。
形態２４．重量で、
約２５ｍｇのＨＭＳ５５５２（好ましくはＨＭＳ５５５２の固体分散体、好ましくはＨＭＳ５５５２およびポリマー担体を含む固体分散体、好ましくは約１：１でＨＭＳ５５５２およびＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００を含む固体分散体）、
約１０ｍｇのダパグリフロジンまたは対応する量のダパグリフロジンプロピレングリコール一水和物、
約０〜７０％の充填剤、
約２〜８％の結合剤、
約１〜８％の崩壊剤、
約０．５〜３％の潤滑剤、
約０〜０．５％の流動化剤、および
約０〜５％のコーティング剤を含む、
形態１８に記載の医薬品の組合せ、医薬組成物または固定用量配合剤（好ましくは、前記の固定用量配合剤が２５ｍｇのＨＭＳ５５５２／１０ｍｇのダパグリフロジンまたは対応する量のダパグリフロジンプロピレングリコール一水和物の錠剤）。
形態２５．約１５０ｍｇの固体分散体、約６．１５ｍｇのダパグリフロジンプロピレングリコール一水和物、約８８．２５ｍｇの微結晶セルロース、約７．８０ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース、約５．２０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、約２．６０ｍｇのステアリン酸マグネシウムおよび約７．８０ｍｇのオパドライを含む、医薬品の組合せ、医薬組成物または固定用量配合剤であって、
ここで、前記の固体分散体が約１：１でＨＭＳ５５５２およびＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００を含み、且つ約７５ｍｇのＨＭＳ５５５２を含む、
形態１８に記載の医薬品の組合せ、医薬組成物または固定用量配合剤。
形態２６．約１００ｍｇの固体分散体、約６．１５ｍｇのダパグリフロジンプロピレングリコール一水和物、約１００．６５ｍｇの微結晶セルロース、約６．６０ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース、約４．４０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、約２．２０ｍｇのステアリン酸マグネシウムおよび約６．６０ｍｇのオパドライを含む、医薬品の組合せ、医薬組成物または固定用量配合剤であって、
ここで、前記の固体分散体が約１：１でＨＭＳ５５５２およびＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００を含み、且つ約５０ｍｇのＨＭＳ５５５２を含む、
形態１８に記載の医薬品の組合せ、医薬組成物または固定用量配合剤。
形態２７．約１５０ｍｇの固体分散体、約１２．３０ｍｇのダパグリフロジンプロピレングリコール一水和物、約９１．５０ｍｇの微結晶セルロース、約８．１０ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース、約５．４０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、約２．７０ｍｇのステアリン酸マグネシウムおよび約８．１０ｍｇのオパドライを含む、医薬品の組合せ、医薬組成物または固定用量配合剤であって、
ここで、前記の固体分散体が約１：１でＨＭＳ５５５２およびＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００を含み、且つ約７５ｍｇのＨＭＳ５５５２を含む、
形態１８に記載の医薬品の組合せ、医薬組成物または固定用量配合剤。
形態２８．約２００ｍｇの固体分散体、約６．１５ｍｇのダパグリフロジンプロピレングリコール一水和物、約７５．５５ｍｇの微結晶セルロース、約９．００ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース、約６．３０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、約３．００ｍｇのステアリン酸マグネシウムおよび約９．００ｍｇのオパドライを含む、医薬品の組合せ、医薬組成物または固定用量配合剤であって、
ここで、前記の固体分散体が約１：１でＨＭＳ５５５２およびＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００を含み、且つ約１００ｍｇのＨＭＳ５５５２を含む、
形態１８に記載の医薬品の組合せ、医薬組成物または固定用量配合剤。
形態２９．約１００ｍｇの固体分散体、約１２．３０ｍｇのダパグリフロジンプロピレングリコール一水和物、約１１３．０６ｍｇの微結晶セルロース、約７．２０ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース、約５．０４ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、約２．４０ｍｇのステアリン酸マグネシウムおよび約７．２０ｍｇのオパドライを含む、医薬品の組合せ、医薬組成物または固定用量配合剤であって、
ここで、前記の固体分散体が約１：１でＨＭＳ５５５２およびＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００を含み、且つ約５０ｍｇのＨＭＳ５５５２を含む、
形態１８に記載の医薬品の組合せ、医薬組成物または固定用量配合剤。
形態３０．約５０ｍｇの固体分散体、約１２．３０ｍｇのダパグリフロジンプロピレングリコール一水和物、約３１３．７０ｍｇの微結晶セルロース、約８．００ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース、約８．００ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、約４．００ｍｇの微粉末シリカゲル、約４．００ｍｇのステアリン酸マグネシウムおよび約１２．００ｍｇのオパドライを含む、医薬品の組合せ、医薬組成物または固定用量配合剤であって、
ここで、前記の固体分散体が約１：１でＨＭＳ５５５２およびＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００を含み、且つ約２５ｍｇのＨＭＳ５５５２を含む、
形態１８に記載の医薬品の組合せ、医薬組成物または固定用量配合剤。
形態３１．活性成分を１つまたは複数の賦形剤に配合して造粒を行い；好ましくは、さらに、得られた粒子混合物をバイアル、小袋またはカプセルに充填するか、または所望の形状の錠剤に圧縮し；より好ましくは、さらに、得られた錠剤をフィルムコーティングすることを含む、形態１〜３０のいずれか１項に記載の医薬品の組合せ、医薬組成物または固定用量配合剤を調製する方法。
形態３２．湿式造粒（高剪断および／または流動床）によって調製するか、または乾式処理（直接圧縮または乾式造粒）によって調製する、
形態３１に記載の医薬品の組合せ、医薬組成物または固定用量配合剤を調製する方法。
形態３３．前記のグルコキナーゼ活性化剤を固体分散体の形態で調製する、
形態３１〜３２のいずれか１項に記載の医薬品の組合せ、医薬組成物または固定用量配合剤を調製する方法。
形態３４．前記のグルコキナーゼ活性化剤および第２またはそれ以上の活性成分をともに配合固体分散体の形態（即ち、２つ以上の活性成分を含む固体分散体）で調製する、
形態３１〜３３のいずれか１項に記載の医薬品の組合せ、医薬組成物または固定用量配合剤を調製する方法。
形態３５．１型糖尿病、２型糖尿病、耐糖能異常、空腹時血糖障害、高血糖症、食後高血糖症、過体重、肥満症、高血圧症、インスリン抵抗、糖尿病性腎症、腎機能低下および／またはメタボリックシンドロームからなる群から選択される１種以上の代謝障害を予防、遅延、治療する、またはその進行を減速すること；或いは、血糖制御を改善すること、および／または空腹時血漿グルコース、食後血漿グルコースおよび／またはグリコシル化ヘモグロビンＨｂＡ１ｃを低減すること；或いは、糖尿病合併症を予防、減速、遅延または逆転することに用いられる、形態１〜３０のいずれか１項に記載の医薬品の組合せ、医薬組成物または固定用量配合剤。
形態３６．被験者に治療有効量で形態１〜３０のいずれか１項に記載の医薬品の組合せ、医薬組成物または固定用量配合剤を投与することを含む、１型糖尿病、２型糖尿病、耐糖能異常、空腹時血糖障害、高血糖症、食後高血糖症、過体重、肥満症、高血圧症、インスリン抵抗、糖尿病性腎症、腎機能低下および／またはメタボリックシンドロームからなる群から選択される１種以上の代謝障害を予防、遅延、治療する、またはその進行を減速する方法；或いは、血糖制御を改善する方法、および／または空腹時血漿グルコース、食後血漿グルコースおよび／またはグリコシル化ヘモグロビンＨｂＡ１ｃを低減する方法；或いは、糖尿病合併症を予防、減速、遅延または逆転する方法。
形態３７．１型糖尿病、２型糖尿病、耐糖能異常、空腹時血糖障害、高血糖症、食後高血糖症、過体重、肥満症、高血圧症、インスリン抵抗、糖尿病性腎症、腎機能低下および／またはメタボリックシンドロームからなる群から選択される１種以上の代謝障害を予防、遅延、治療する、またはその進行を減速すること；或いは、血糖制御を改善すること、および／または空腹時血漿グルコース、食後血漿グルコースおよび／またはグリコシル化ヘモグロビンＨｂＡ１ｃを低減すること；或いは、糖尿病合併症を予防、減速、遅延または逆転することに用いられる医薬品の調製における、形態１〜３０のいずれか１項に記載の医薬品の組合せ、医薬組成物または固定用量配合剤の使用。
実施形態ＩＩＩ−グルコキナーゼ活性化剤＋ＳＧＬＴ−２阻害薬（例えば、カナグリフロジン）
形態１．以下の（ａ）、（ｂ）、（ｃ）を含む医薬品の組合せ、医薬組成物または固定用量配合剤であって、
（ａ）以下の式で表される化合物、或いはその薬学的に許容される塩、その同位体標識体、その結晶形、水和物、溶媒和物、ジアステレオマーまたはエナンチオマーの形態であるグルコキナーゼ活性化剤；
Figure 2021525733
 （ｂ）ＳＧＬＴ−２阻害薬；
（ｃ）１つまたは複数の賦形剤；
ここで、上記の薬物（ａ）および（ｂ）は、同時に、別々に、または順次に使用される、
医薬品の組合せ、医薬組成物または固定用量配合剤。
形態２．前記のグルコキナーゼ活性化剤とＳＧＬＴ−２阻害薬との重量比が、約３０：１〜１：３０である。好ましくは、約２０：１〜１：１２であり、より好ましくは、約０．７５：１、約１：２、約１：１、約１：４、約１：６、約１：１２、約２：１、約２．５：１、約３：１、約５：１、約６：１、約７．５：１、約１０：１、約１５：１または約２０：１である、形態１に記載の医薬品の組合せ、医薬組成物または固定用量配合剤。
形態３．前記のグルコキナーゼ活性化剤が重量で約１〜８０％、前記のＳＧＬＴ−２阻害薬が重量で約１０〜８０％である、形態１または２に記載の医薬品の組合せ、医薬組成物または固定用量配合剤。
形態４．前記のグルコキナーゼ活性化剤が以下の式で表される化合物ＨＭＳ５５５２、またはその薬学的に許容される塩、その同位体標識体、結晶形、水和物、溶媒和物、ジアステレオマーまたはエナンチオマーの形態である、形態１〜３のいずれか１項に記載の医薬品の組合せ、医薬組成物または固定用量配合剤。
Figure 2021525733
形態５．前記のグルコキナーゼ活性化剤が固体分散体の形態である、形態１〜４のいずれか１項に記載の医薬品の組合せ、医薬組成物または固定用量配合剤。
形態６．前記のグルコキナーゼ活性化剤が、ポリマー担体を含む固体分散体の形態であり、前記のポリマー担体がメタクリル酸共重合体Ａ型（メタクリル酸とメチルメタクリレート（１：１）のアニオン共重合体）、好ましくはＥｕｄｒａｇｉｔ、より好ましくはＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００である、形態５に記載の医薬品の組合せ、医薬組成物または固定用量配合剤。
形態７．前記のグルコキナーゼ活性化剤とポリマー担体との重量比が約１：１０〜１０：１、好ましくは約１：９〜９：１、約１：４〜４：１、約３：７〜７：３、約２：３〜３：２、約３：４〜４：３、約４：５〜５：４または約５：６〜６：５、より好ましくは約１：１、約２：３、約３：４、約４：５または約５：６、或いはその間の任意の範囲である、形態６に記載の医薬品の組合せ、医薬組成物または固定用量配合剤。
形態８．前記のＳＧＬＴ−２阻害薬が、カナグリフロジン、ダパグリフロジン（またはダパグリフロジンプロピレングリコール一水和物）、エンパグリフロジン、イプラグリフロジン、ルセオグリフロジン、トホグリフロジン、およびそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択され、好ましくは、前記のＳＧＬＴ−２阻害薬がエンパグリフロジン、ダパグリフロジン（またはダパグリフロジンプロピレングリコール一水和物）、およびカナグリフロジン（またはカナグリフロジン半水和物）から選択される、形態１〜７のいずれか１項に記載の医薬品の組合せ、医薬組成物または固定用量配合剤。
形態９．前記のグルコキナーゼ活性化剤が約１ｍｇ〜約２００ｍｇ、好ましくは約２５ｍｇ〜約１００ｍｇの用量（好ましい単位用量）の範囲で存在し、好ましくは、前記のグルコキナーゼ活性化剤の用量（好ましい単位用量）が約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇまたは約１００ｍｇである、形態１〜８のいずれか１項に記載の医薬品の組合せ、医薬組成物または固定用量配合剤。
形態１０．前記のＳＧＬＴ−２阻害薬が、約１ｍｇ〜約５００ｍｇ、好ましくは約５ｍｇ〜約３００ｍｇの用量（好ましい単位用量）の範囲で存在し、好ましくは、前記のＳＧＬＴ−２阻害薬の用量（好ましい単位用量）が約２．５ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１２．５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇまたは約３００ｍｇであり、最も好ましくは、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１２．５ｍｇ、約２５ｍｇ、約１００ｍｇまたは約３００ｍｇであり；好ましくは、前記のＳＧＬＴ−２阻害薬はエンパグリフロジンであり、その用量（好ましい単位用量）が約０．５ｍｇ〜約５０ｍｇ、特に約１ｍｇ〜約２５ｍｇであり；好ましくは、その用量が約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１２．５ｍｇおよび約２５ｍｇであり；好ましくは、前記のＳＧＬＴ−２阻害薬はダパグリフロジンであり、その用量（好ましい単位用量）が約１ｍｇ〜約５０ｍｇ、特に約２．５ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇおよび約２５ｍｇであり；好ましくは、約２．５ｍｇ、約５ｍｇおよび約１０ｍｇであり；好ましくは、前記のＳＧＬＴ−２阻害薬はカナグリフロジンであり、その用量（好ましい単位用量）が約５０ｍｇ〜約５００ｍｇであり；好ましくは、その用量が約１００ｍｇおよび約３００ｍｇである、形態１〜９のいずれか１項に記載の医薬品の組合せ、医薬組成物または固定用量配合剤。
形態１１．前記の賦形剤の１つ以上が、結合剤、充填剤、崩壊剤、潤滑剤、流動化剤、界面活性剤、湿潤剤、抗酸化剤、着香剤、甘味剤、着色剤またはコーティング剤からなる群から選択される、形態１〜１０のいずれか１項に記載の医薬品の組合せ、医薬組成物または固定用量配合剤。
形態１２．錠剤である、形態１〜１１のいずれか１項に記載の医薬品の組合せ、医薬組成物または固定用量配合剤。
形態１３．コーティング錠剤である、形態１２に記載の医薬品の組合せ、医薬組成物または固定用量配合剤。
形態１４．前記のコーティング錠剤がフィルムコーティング錠剤であり、前記のフィルムコーティング剤が、フィルムコーティング基質（例えば、ヒプロメロース、ヒプロメロースまたはそれらの混合物）、任意添加の可塑剤（例えば、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリソルベートまたはそれらの混合物）、任意添加の着色剤（例えば、ベンガラ、黄酸化鉄またはそれらの混合物）、任意添加の不透明化剤（例えば、二酸化チタン）、および任意添加の流動化剤を含む、形態１３に記載の医薬品の組合せ、医薬組成物または固定用量配合剤。
形態１５．前記のコーティング錠剤がフィルムコーティング錠剤であり、前記のフィルムコーティング剤がオパドライである、形態１４に記載の医薬品の組合せ、医薬組成物または固定用量配合剤。
形態１６．重量で、
約１〜８０％のグルコキナーゼ活性化剤（好ましくはＨＭＳ５５５２またはその同位体標識体または薬学的に許容される塩）、好ましくはＨＭＳ５５５２、好ましくはＨＭＳ５５５２の固体分散体、好ましくはＨＭＳ５５５２およびポリマー担体を含む固体分散体、好ましくは約１：１でＨＭＳ５５５２およびＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００を含む固体分散体、
約１０〜８０％のカナグリフロジンまたはカナグリフロジン半水和物、
約０〜８５％の充填剤、
約１〜２５％の結合剤、
約０〜１５％の崩壊剤、
約０．１〜１０％の潤滑剤、
約０〜３％の流動化剤、および
約０〜５％のコーティング剤を含む、
形態１〜１５のいずれか１項に記載の医薬品の組合せ、医薬組成物または固定用量配合剤。
形態１７．重量で、
約１〜８０％のグルコキナーゼ活性化剤（好ましくはＨＭＳ５５５２またはその同位体標識体または薬学的に許容される塩）、好ましくはＨＭＳ５５５２、好ましくはＨＭＳ５５５２の固体分散体、好ましくはＨＭＳ５５５２およびポリマー担体を含む固体分散体、好ましくは約１：１でＨＭＳ５５５２およびＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００を含む固体分散体、
約１０〜８０％のカナグリフロジンまたはカナグリフロジン半水和物、
約０〜８５％の充填剤、
約１〜１０％の結合剤、
約０〜１０％の崩壊剤、
約０．１〜１０％の潤滑剤、および
約０〜５％のコーティング剤を含む、
形態１６に記載の医薬品の組合せ、医薬組成物または固定用量配合剤。
形態１８．活性成分の用量（好ましい単位用量）が、重量で、
約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、または約１００ｍｇのグルコキナーゼ活性化剤（好ましくはＨＭＳ５５５２）、
約１００ｍｇおよび約３００ｍｇのカナグリフロジンまたは上記量のカナグリフロジンを得ることができるカナグリフロジン半水和物、
約０〜８５％の充填剤、
約１〜２５％の結合剤、
約１〜１５％の崩壊剤、
約０．１〜１０％の潤滑剤、
約０〜３％の流動化剤、および
約０〜５％のコーティング剤である、
形態１６に記載の医薬品の組合せ、医薬組成物または固定用量配合剤。
形態１９．重量で、
約７５ｍｇのＨＭＳ５５５２（好ましくはＨＭＳ５５５２の固体分散体、好ましくはＨＭＳ５５５２およびポリマー担体を含む固体分散体、好ましくは約１：１でＨＭＳ５５５２およびＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００を含む固体分散体）、
約１００ｍｇのカナグリフロジンまたは対応する量のカナグリフロジン半水和物、
約０〜７０％の充填剤（例えば、微結晶セルロース）、
約２〜８％の結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース）、
約１〜５％の崩壊剤（例えば、クロスカルメロースナトリウム）、
約０．５〜３％の潤滑剤（例えば、フマル酸ステアリルナトリウムまたはステアリン酸マグネシウム）、
約０〜０．５％の流動化剤、および
約０〜５％のコーティング剤を含む、
形態１８に記載の医薬品の組合せ、医薬組成物または固定用量配合剤（好ましくは、前記の固定用量配合剤が７５ｍｇのＨＭＳ５５５２／１００ｍｇのカナグリフロジンまたは対応する量のカナグリフロジン半水和物の錠剤）。
形態２０．重量で、
約５０ｍｇのＨＭＳ５５５２（好ましくはＨＭＳ５５５２の固体分散体、好ましくはＨＭＳ５５５２およびポリマー担体を含む固体分散体、好ましくは約１：１でＨＭＳ５５５２およびＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００を含む固体分散体）、
約１００ｍｇのカナグリフロジンまたは対応する量のカナグリフロジン半水和物、
約０〜７０％の充填剤（例えば、微結晶セルロース）、
約２〜８％の結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース）、
約１〜５％の崩壊剤（例えば、クロスカルメロースナトリウム）、
約０．５〜３％の潤滑剤（例えば、フマル酸ステアリルナトリウムやステアリン酸マグネシウム）、
約０〜０．５％の流動化剤、および
約０〜５％のコーティング剤を含む、
形態１８に記載の医薬品の組合せ、医薬組成物または固定用量配合剤（好ましくは、前記の固定用量配合剤が５０ｍｇのＨＭＳ５５５２／１００ｍｇのカナグリフロジンまたは対応する量のカナグリフロジン半水和物の錠剤）。
形態２１．重量で、
約１００ｍｇのＨＭＳ５５５２（好ましくはＨＭＳ５５５２の固体分散体、好ましくはＨＭＳ５５５２およびポリマー担体を含む固体分散体、好ましくは約１：１でＨＭＳ５５５２およびＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００を含む固体分散体）、
約１００ｍｇのカナグリフロジンまたは対応する量のカナグリフロジン半水和物、
約０〜７０％の充填剤（例えば、微結晶セルロース）、
約２〜８％の結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース）、
約１〜５％の崩壊剤（例えば、クロスカルメロースナトリウム）、
約０．５〜３％の潤滑剤（例えば、フマル酸ステアリルナトリウムやステアリン酸マグネシウム）、
約０〜０．５％の流動化剤、および
約０〜５％のコーティング剤を含む、
形態１８に記載の医薬品の組合せ、医薬組成物または固定用量配合剤（好ましくは、前記の固定用量配合剤が１００ｍｇのＨＭＳ５５５２／１００ｍｇのカナグリフロジンまたは対応する量のカナグリフロジン半水和物の錠剤）。
形態２２．重量で、
約７５ｍｇのＨＭＳ５５５２（好ましくはＨＭＳ５５５２の固体分散体、好ましくはＨＭＳ５５５２およびポリマー担体を含む固体分散体、好ましくは約１：１でＨＭＳ５５５２およびＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００を含む固体分散体）、
約３００ｍｇのカナグリフロジンまたは対応する量のカナグリフロジン半水和物、
約０〜７０％の充填剤（例えば、微結晶セルロース）、
約２〜８％の結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース）、
約１〜５％の崩壊剤（例えば、クロスカルメロースナトリウム）、
約０．５〜３％の潤滑剤（例えば、フマル酸ステアリルナトリウムやステアリン酸マグネシウム）、
約０〜０．５％の流動化剤、および
約０〜５％のコーティング剤を含む、
形態１８に記載の医薬品の組合せ、医薬組成物または固定用量配合剤（好ましくは、前記の固定用量配合剤が７５ｍｇのＨＭＳ５５５２／３００ｍｇのカナグリフロジンまたは対応する量のカナグリフロジン半水和物の錠剤）。
形態２３．重量で、
約５０ｍｇのＨＭＳ５５５２（好ましくはＨＭＳ５５５２の固体分散体、好ましくはＨＭＳ５５５２およびポリマー担体を含む固体分散体、好ましくは約１：１でＨＭＳ５５５２およびＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００を含む固体分散体）、
約３００ｍｇのカナグリフロジンまたは対応する量のカナグリフロジン半水和物、
約０〜７０％の充填剤（例えば、微結晶セルロース）、
約２〜８％の結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース）、
約１〜５％の崩壊剤（例えば、クロスカルメロースナトリウム）、
約０．５〜３％の潤滑剤（例えば、フマル酸ステアリルナトリウムやステアリン酸マグネシウム）、
約０〜０．５％の流動化剤、および
約０〜５％のコーティング剤を含む、
形態１８に記載の医薬品の組合せ、医薬組成物または固定用量配合剤（好ましくは、前記の固定用量配合剤が５０ｍｇのＨＭＳ５５５２／３００ｍｇのカナグリフロジンまたは対応する量のカナグリフロジン半水和物の錠剤）。
形態２４．重量で、
約２５ｍｇのＨＭＳ５５５２（好ましくはＨＭＳ５５５２の固体分散体、好ましくはＨＭＳ５５５２およびポリマー担体を含む固体分散体、好ましくは約１：１でＨＭＳ５５５２およびＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００を含む固体分散体）、
約３００ｍｇのカナグリフロジンまたは対応する量のカナグリフロジン半水和物、
約０〜７０％の充填剤（例えば、微結晶セルロース）、
約２〜８％の結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース）、
約１〜５％の崩壊剤（例えば、クロスカルメロースナトリウム）、
約０．５〜３％の潤滑剤（例えば、フマル酸ステアリルナトリウムやステアリン酸マグネシウム）、
約０〜０．５％の流動化剤、および
約０〜５％のコーティング剤を含む、
形態１８に記載の医薬品の組合せ、医薬組成物または固定用量配合剤（好ましくは、前記の固定用量配合剤が２５ｍｇのＨＭＳ５５５２／３００ｍｇのカナグリフロジンまたは対応する量のカナグリフロジン半水和物の錠剤）。
形態２５．約１５０ｍｇの固体分散体、約１０１．９３ｍｇのカナグリフロジン半水和物、約２９４．０７ｍｇの微結晶セルロース、約１８．００ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース、約３０．００ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、約６．００ｍｇのステアリン酸マグネシウムおよび約１８．００ｍｇのオパドライを含む、医薬品の組合せ、医薬組成物または固定用量配合剤であって、
ここで、前記の固体分散体が約１：１でＨＭＳ５５５２およびＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００を含み、且つ約７５ｍｇのＨＭＳ５５５２を含む、
形態１８に記載の医薬品の組合せ、医薬組成物または固定用量配合剤。
形態２６．約１００ｍｇの固体分散体、約１０１．９３ｍｇのカナグリフロジン半水和物、約３４４．０７ｍｇの微結晶セルロース、約１８．００ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース、約３０．００ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、約６．００ｍｇのステアリン酸マグネシウムおよび約１８．００ｍｇのオパドライを含む、医薬品の組合せ、医薬組成物または固定用量配合剤であって、
ここで、前記の固体分散体が約１：１でＨＭＳ５５５２およびＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００を含み、且つ約５０ｍｇのＨＭＳ５５５２を含む、
形態１８に記載の医薬品の組合せ、医薬組成物または固定用量配合剤。
形態２７．約２００ｍｇの固体分散体、約１０１．９３ｍｇのカナグリフロジン半水和物、約２４４．０７ｍｇの微結晶セルロース、約１８．００ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース、約３０．０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、約６．００ｍｇのステアリン酸マグネシウムおよび約１８．００ｍｇのオパドライを含む、医薬品の組合せ、医薬組成物または固定用量配合剤であって、
ここで、前記の固体分散体が約１：１でＨＭＳ５５５２およびＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００を含み、且つ約１００ｍｇのＨＭＳ５５５２を含む、
形態１８に記載の医薬品の組合せ、医薬組成物または固定用量配合剤。
形態２８．約１５０ｍｇの固体分散体、約３０５．７８ｍｇのカナグリフロジン半水和物、約２２６．７２ｍｇの微結晶セルロース、約２２．５０ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース、約３７．５０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、約７．５０ｍｇのステアリン酸マグネシウムおよび約２２．５０ｍｇのオパドライを含む、医薬品の組合せ、医薬組成物または固定用量配合剤であって、
ここで、前記の固体分散体が約１：１でＨＭＳ５５５２およびＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００を含み、且つ約７５０ｍｇのＨＭＳ５５５２を含む、
形態１８に記載の医薬品の組合せ、医薬組成物または固定用量配合剤。
形態２９．約１００ｍｇの固体分散体、約３０５．７８ｍｇのカナグリフロジン半水和物、約２７６．７２ｍｇの微結晶セルロース、約２２．５０ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース、約３７．５０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、約７．５０ｍｇのステアリン酸マグネシウムおよび約２２．５０ｍｇのオパドライを含む、医薬品の組合せ、医薬組成物または固定用量配合剤であって、
ここで、前記の固体分散体が約１：１でＨＭＳ５５５２およびＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００を含み、且つ約５０ｍｇのＨＭＳ５５５２を含む、
形態１８に記載の医薬品の組合せ、医薬組成物または固定用量配合剤。
形態３０．約５０ｍｇの固体分散体、約３０５．７８ｍｇのカナグリフロジン半水和物、約３２６．７２ｍｇの微結晶セルロース、約２２．５０ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース、約３７．５０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、約７．５０ｍｇのステアリン酸マグネシウムおよび約２２．５０ｍｇのオパドライを含む、医薬品の組合せ、医薬組成物または固定用量配合剤であって、
ここで、前記の固体分散体が約１：１でＨＭＳ５５５２およびＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００を含み、且つ約２５ｍｇのＨＭＳ５５５２を含む、
形態１８に記載の医薬品の組合せ、医薬組成物または固定用量配合剤。
形態３１．活性成分を１つまたは複数の賦形剤に配合して造粒を行い；好ましくは、さらに、得られた粒子混合物をバイアル、小袋またはカプセルに充填するか、または所望の形状の錠剤に圧縮し；より好ましくは、さらに、得られた錠剤をフィルムコーティングすることを含む、形態１〜３０のいずれか１項に記載の医薬品の組合せ、医薬組成物または固定用量配合剤を調製する方法。
形態３２．湿式造粒（高剪断および／または流動床）によって調製するか、または乾式処理（直接圧縮または乾式造粒）によって調製する、
形態３１に記載の医薬品の組合せ、医薬組成物または固定用量配合剤を調製する方法。
形態３３．前記のグルコキナーゼ活性化剤を固体分散体の形態で調製する、
形態３１〜３２のいずれか１項に記載の医薬品の組合せ、医薬組成物または固定用量配合剤を調製する方法。
形態３４．前記のグルコキナーゼ活性化剤および第２またはそれ以上の活性成分をともに配合固体分散体の形態（即ち、２つ以上の活性成分を含む固体分散体）で調製する、
形態３１〜３３のいずれか１項に記載の医薬品の組合せ、医薬組成物または固定用量配合剤を調製する方法。
形態３５．１型糖尿病、２型糖尿病、耐糖能異常、空腹時血糖障害、高血糖症、食後高血糖症、過体重、肥満症、高血圧症、インスリン抵抗、糖尿病性腎症、腎機能低下および／またはメタボリックシンドロームからなる群から選択される１種以上の代謝障害を予防、遅延、治療する、またはその進行を減速すること；或いは、血糖制御を改善すること、および／または空腹時血漿グルコース、食後血漿グルコースおよび／またはグリコシル化ヘモグロビンＨｂＡ１ｃを低減すること；或いは、糖尿病合併症を予防、減速、遅延または逆転することに用いられる、形態１〜３０のいずれか１項に記載の医薬品の組合せ、医薬組成物または固定用量配合剤。
形態３６．被験者に治療有効量で形態１〜３０のいずれか１項に記載の医薬品の組合せ、医薬組成物または固定用量配合剤を投与することを含む、１型糖尿病、２型糖尿病、耐糖能異常、空腹時血糖障害、高血糖症、食後高血糖症、過体重、肥満症、高血圧症、インスリン抵抗、糖尿病性腎症、腎機能低下および／またはメタボリックシンドロームからなる群から選択される１種以上の代謝障害を予防、遅延、治療する、またはその進行を減速する方法；或いは、血糖制御を改善する方法、および／または空腹時血漿グルコース、食後血漿グルコースおよび／またはグリコシル化ヘモグロビンＨｂＡ１ｃを低減する方法；或いは、糖尿病合併症を予防、減速、遅延または逆転する方法。
形態３７．１型糖尿病、２型糖尿病、耐糖能異常、空腹時血糖障害、高血糖症、食後高血糖症、過体重、肥満症、高血圧症、インスリン抵抗、糖尿病性腎症、腎機能低下および／またはメタボリックシンドロームからなる群から選択される１種以上の代謝障害を予防、遅延、治療する、またはその進行を減速すること；或いは、血糖制御を改善すること、および／または空腹時血漿グルコース、食後血漿グルコースおよび／またはグリコシル化ヘモグロビンＨｂＡ１ｃを低減すること；或いは、糖尿病合併症を予防、減速、遅延または逆転することに用いられる医薬品の調製における、形態１〜３０のいずれか１項に記載の医薬品の組合せ、医薬組成物または固定用量配合剤の使用。
以下、実施例によって本発明の範囲内の実施形態をさらに説明および例示するが、本発明はこれらの実施例に限定されない。本発明の技術に基づいてなされる様々な修正および置換は本発明の範囲内に含まれる。
実施例
グルコキナーゼ活性化剤の配合錠剤の調製
本発明で使用される化学薬品は、Ｓｈｉｎ−Ｅｔｓｕ Ｊａｐａｎ、Ｅｖｏｎｉｋ Ｇｅｒｍａｎｙ、Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ ＵＳ、ＳＣＲ Ｃｈｉｎａ、Ａｓｈｌａｎｄ ＵＳ、ＦＭＣ ＵＳ、ＪＲＳ Ｇｅｒｍａｎｙ、Ｃｏｌｏｒｃｏｎ ＵＳ、Ｃａｐｓｕｇｅｌ、ＢＡＳＦ、Ｚｈｅｎｘｉｎｇ Ｃｈｉｎａなどの会社から市販されている。製造装置および分析試験装置は、Ｓａｒｔｏｒｉｕｓ、Ｎｉｋｏｎ、Ｓｙｍｐａｔｅｃ、Ｂｒｕｋｅｒ、Ｇｅａ Ｎｉｒｏ、Ｋｏｒｓｃｈ、Ｅｒｗｅｋａ、Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｑｕａｄｒｏ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，Ｃａｎａｄａ；Ｗａｒｔｅｒｓ，ＵＳ；ＴＡ，ＵＳ；ＳＯＴＡＸ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ；Ｍｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｎｅｗａｒｋ，ＤＥなどの会社から市販されている。
Ｉ．グルコキナーゼ活性化剤の固体分散体の調製
１．１ 固体分散体の噴霧乾燥前の溶液の調製
実施例１Ａ （活性成分とポリマーとの重量比は１：９）
Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００（オイドラギットＬ１００，Ｅｖｏｎｉｋ Ｇｅｒｍａｎｙ）６．７５ｇを秤量し、攪拌しながら無水エタノール（Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ）に加え、完全に溶解した後、０．７５ｇの化合物ＨＭＳ５５５２を添加し、十分な量の無水エタノールを加えた後、引き続き攪拌して５０ｍｌの溶液を得た。
実施例２Ａ （活性成分とポリマーの重量比は３：７）
Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００（オイドラギットＬ１００，Ｅｖｏｎｉｋ Ｇｅｒｍａｎｙ）５．２５ｇを秤量し、攪拌しながら無水エタノール（Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ）に加え、完全に溶解した後、２．２５ｇの化合物ＨＭＳ５５５２を添加し、十分な量の無水エタノールを加えた後、引き続き攪拌して５０ｍｌの溶液を得た。
実施例３Ａ （活性成分とポリマーの重量比は５：５）
Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００（オイドラギットＬ１００，Ｅｖｏｎｉｋ Ｇｅｒｍａｎｙ）３．７５を秤量し、攪拌しながら無水エタノール（Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ）に加え、完全に溶解した後、３．７５ｇの化合物ＨＭＳ５５５２を添加し、十分な量の無水エタノールを加えた後、引き続き攪拌して５０ｍｌの溶液を得た。
実施例４Ａ （活性成分とポリマーの重量比は７：３）
Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００（オイドラギットＬ１００，Ｅｖｏｎｉｋ Ｇｅｒｍａｎｙ）２．２５ｇを秤量し、攪拌しながら無水エタノール（Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ）に加え、完全に溶解した後、５．２５ｇの化合物ＨＭＳ５５５２を添加し、十分な量の無水エタノールを加えた後、引き続き攪拌して５０ｍｌの溶液を得た。
実施例５Ａ （活性成分とポリマーの重量比は８：２）
Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００（オイドラギットＬ１００，Ｅｖｏｎｉｋ Ｇｅｒｍａｎｙ）１．５ｇを秤量し、攪拌しながら無水エタノール（Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ）に加え、完全に溶解した後、６ｇの化合物ＨＭＳ５５５２を添加し、十分な量の無水エタノールを加えた後、引き続き攪拌して５０ｍｌの溶液を得た。
実施例６Ａ （活性成分とポリマーの重量比は９：１）
Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００（オイドラギットＬ１００，Ｅｖｏｎｉｋ Ｇｅｒｍａｎｙ）０．７５ｇを秤量し、攪拌しながら無水エタノール（Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ）に加え、完全に溶解した後、６．７５ｇの化合物ＨＭＳ５５５２を添加し、十分な量の無水エタノールを加えた後、引き続き攪拌して５０ｍｌの溶液を得た。
実施例７Ａ （活性成分とポリマーの重量比は６：４）
Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００（オイドラギットＬ１００，Ｅｖｏｎｉｋ Ｇｅｒｍａｎｙ）３．０ｇを秤量し、攪拌しながら無水エタノール（Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ）に加え、完全に溶解した後、４．５ｇの化合物ＨＭＳ５５５２を添加し、十分な量の無水エタノールを加えた後、引き続き攪拌して５０ｍｌの溶液を得た。
実施例８Ａ （活性成分とポリマーの重量比は４：６）
Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００（オイドラギットＬ１００，Ｅｖｏｎｉｋ Ｇｅｒｍａｎｙ）４．５ｇを秤量し、攪拌しながら無水エタノール（Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ）に加え、完全に溶解した後、３．０ｇの化合物ＨＭＳ５５５２を添加し、十分な量の無水エタノールを加えた後、引き続き攪拌して５０ｍｌの溶液を得た。
実施例９Ａ （活性成分とポリマーの重量比は５：５）
Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００（オイドラギットＬ１００，Ｅｖｏｎｉｋ Ｇｅｒｍａｎｙ）１８７．５を秤量し、攪拌しながら無水エタノール（Ｚｈｅｎｘｉｎｇ Ｃｈｉｎａ）に加え、完全に溶解した後、１８７．５ｇの化合物ＨＭＳ５５５２を添加し、引き続き攪拌して２５００ｍｌの溶液を得た。
１．２ グルコキナーゼ活性化剤の固体分散体の調製
グルコキナーゼ活性化剤の固体分散体は、上記で調製した溶液を噴霧乾燥することにより調製した。得られた固体分散体の番号は上記実施例の番号に対応する。本発明に適用される噴霧乾燥装置として、Ｎｉｒｏ ＧＥＡ Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ Ｉｎｃ．、Ｂｕｃｈｉ Ｌａｂｏｒｔｅｃｈｎｉｋ ＡＧ、ＰｒｏＣｅｐｔおよびＳＰＸ ＡＮＨＹＤＲＯＵＳ社によって製造された噴霧乾燥装置が挙げられるが、これらに限定されない。噴霧乾燥は、液滴が装置壁に到達するときに十分に乾燥されるように、乾燥ガスの適切な送風温度、送風量、給液速度、および霧化圧力を選択することによって行われる。これは、乾燥した液滴が基本的に固体になることを確保するのに役立ち、微粉末を形成することができ、壁にくっつかず、サイクロンでの捕集が困難になることもない。製品が品質要求を確実に満たすために、得られた粉末を二次乾燥する。
噴霧乾燥法によるグルコキナーゼ活性化剤の固体分散体の調製の製造プロセスの説明
前記実施例１Ａ〜８Ａで調製した溶液を噴霧乾燥して固体分散体を調製した。この際、噴霧乾燥機の送風温度を９０〜１５０℃、送風速度を０．３〜０．５ｍ３／ｍｉｎ、気流の流速を１５〜３０Ｌ／ｍｉｎ、前記溶液の噴霧速度を５〜７ｍＬ／ｍｉｎに設定し、噴霧乾燥して、固体分散体１〜８を得た。
前記実施例９Ａで調製した溶液を噴霧乾燥して固体分散体を調製した。この際、噴霧乾燥機の送風温度を９０〜１５０℃、送風速度を２０〜３０ｋｇ／ｈ、気流の流速を３〜３０ｋｇ／ｈ、前記溶液の噴霧速度を５〜２００ｍＬ／ｍｉｎに設定し、噴霧乾燥して、固体分散体９を得た。
以上のように、固体分散体１〜９をそれぞれ調製した。固体分散体１中の化合物ＨＭＳ５５５２の質量分率は１０％；固体分散体２中の化合物ＨＭＳ５５５２の質量分率は３０％；固体分散体３中の化合物ＨＭＳ５５５２の質量分率は５０％；固体分散体４中の化合物ＨＭＳ５５５２の質量分率は７０％；固体分散体５中の化合物ＨＭＳ５５５２の質量分率は８０％；固体分散体６中の化合物ＨＭＳ５５５２の質量分率は９０％；固体分散体７中の化合物ＨＭＳ５５５２の質量分率は６０％；固体分散体８中化合物ＨＭＳ５５５２の質量分率は４０％；固体分散体９中の化合物ＨＭＳ５５５２の質量分率は５０％であった。
ＩＩ．配合錠剤の調製
２．１ 高剪断湿式造粒による配合錠剤の調製
前記のグルコキナーゼ活性化剤の固体分散体の調製実施例で調製されたＨＭＳ５５５２固体分散体およびパートナー薬物を、高剪断湿式造粒機に投入し、充填剤（例えば、微結晶セルロース、またはケイ素化微結晶セルロース、または乳糖）および崩壊剤（例えば、クロスカルメロースナトリウム、またはクロスポビドン、またはデンプングリコール酸ナトリウム）を加え、結合剤粉末の一部を添加し、高剪断攪拌しながら５ｍｉｎ混合した。配合された結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドンまたはヒプロメロース）溶液を、１〜６分間内で高剪断攪拌しながら前記の乾燥混合物に加え、造粒を行った。Ｃｏｍｉｌ整粒機で湿粒子を整粒して、適切なサイズの湿粒子を得た。約６０℃のオーブン内のトレイまたは流動床乾燥機（送風温度４０〜６０℃）で湿粒子を２０〜４０分間乾燥した。その後、乾燥された材料を研磨機で研磨し、適切なサイズの粒子を得た。研磨した後、微結晶セルロースまたはケイ素化微結晶セルロース（顆粒外部分（ｅｘｔｒａｇｒａｎｕｌａｒ ｐａｒｔ）を有する充填剤の場合）および崩壊剤（例えば、クロスカルメロースナトリウム、またはクロスポビドン、またはデンプングリコール酸ナトリウム）を、粒子に添加し、バレルミキサーで混合した。次に、潤滑剤（ステアリン酸マグネシウム、またはフマル酸ステアリルナトリウム）および／または任意添加の流動化剤（微粉末シリカゲル）を加え、さらによく混合した。潤滑された混合物を回転式打錠機で打錠して、異なる仕様に対応する異なる重量および形状の錠剤（素錠、コーティングされていない錠剤コア）を得た。必要に応じて、得られた錠剤をＯｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩでフィルムコーティングし、重量を約３％増加させることで、フィルムコーティング錠を得た。
実施例１Ｂ ＨＭＳ５５５２＋エンパグリフロジン配合錠剤（用量規格７５ｍｇ／５ｍｇ）
Figure 2021525733
実施例２Ｂ ＨＭＳ５５５２＋エンパグリフロジン配合錠剤（用量規格７５ｍｇ／１２．５ｍｇ）
Figure 2021525733
実施例３Ｂ ＨＭＳ５５５２＋エンパグリフロジン配合錠剤（用量規格７５ｍｇ／１０ｍｇ）
Figure 2021525733
実施例４Ｂ ＨＭＳ５５５２＋エンパグリフロジン配合錠剤（用量規格７５ｍｇ／２５ｍｇ）
Figure 2021525733
実施例５Ｂ ＨＭＳ５５５２＋エンパグリフロジン配合錠剤（用量規格１００ｍｇ／１０ｍｇ）
Figure 2021525733
実施例６Ｂ ＨＭＳ５５５２＋ダパグリフロジン配合錠剤（用量規格７５ｍｇ／５ｍｇ）
Figure 2021525733
実施例７Ｂ ＨＭＳ５５５２＋ダパグリフロジン配合錠剤（用量規格５０ｍｇ／５ｍｇ）
Figure 2021525733
実施例８Ｂ ＨＭＳ５５５２＋ダパグリフロジン配合錠剤（用量規格７５ｍｇ／１０ｍｇ）
Figure 2021525733
実施例９Ｂ ＨＭＳ５５５２＋ダパグリフロジン配合錠剤（用量規格１００ｍｇ／５ｍｇ）
Figure 2021525733
実施例１０Ｂ ＨＭＳ５５５２＋カナグリフロジン配合錠剤（用量規格７５ｍｇ／１００ｍｇ）
Figure 2021525733
実施例１１Ｂ ＨＭＳ５５５２＋カナグリフロジン配合錠剤（用量規格５０ｍｇ／１００ｍｇ）
Figure 2021525733
実施例１２Ｂ ＨＭＳ５５５２＋カナグリフロジン配合錠剤（用量規格１００ｍｇ／１００ｍｇ）
Figure 2021525733
実施例１３Ｂ ＨＭＳ５５５２＋カナグリフロジン配合錠剤（用量規格７５ｍｇ／３００ｍｇ）
Figure 2021525733
実施例１４Ｂ ＨＭＳ５５５２＋カナグリフロジン配合錠剤（用量規格５０ｍｇ／３００ｍｇ）
Figure 2021525733
実施例１５Ｂ ＨＭＳ５５５２＋カナグリフロジン配合錠剤（用量規格２５ｍｇ／３００ｍｇ）
Figure 2021525733
２．２ 流動床湿式造粒による配合錠剤の調製
前記のグルコキナーゼ活性化剤の固体分散体の調製実施例で調製されたＨＭＳ５５５２固体分散体およびパートナー薬物を、流動床造粒機に投入し、必要に応じて、充填剤（例えば、微結晶セルロース）を加えた。調製された結合剤（例えば、ポリビニルピロリドン）溶液を、２０〜６０分間内で流動床中の混合物に噴霧して造粒した後、流動床乾燥机（送風温度４０〜６０℃）で乾燥した。次に、乾燥された材料を研磨機で研磨し、適切なサイズの粒子を得た。研磨した後、微結晶セルロースまたはケイ素化微結晶セルロース（顆粒外部分を有する充填剤の処方）を、粒子に添加し、バレルミキサーで混合した。さらに、潤滑剤（ステアリン酸マグネシウム）および／または任意添加の流動化剤（微粉末シリカゲル）を加え、よく混合した。潤滑された混合物を回転式打錠機で打錠して、異なる仕様に対応する異なる重量および形状の錠剤（素錠、コーティングされていない錠剤コア）を得た。必要に応じて、得られた錠剤を、前記のグルコキナーゼ活性化剤の固体分散体の調製方法でフィルムコーティングし、重量を約３％増加させることで、フィルムコーティング錠を得た。
実施例１６Ｂ ＨＭＳ５５５２＋エンパグリフロジン配合錠剤（用量規格５０ｍｇ／１０ｍｇ）
Figure 2021525733
２．３ 乾式圧片造粒による配合錠剤の調製
前記のグルコキナーゼ活性化剤の固体分散体の調製実施例で調製されたＨＭＳ５５５２固体分散体およびパートナー薬物をバレルミキサーに投入し、充填剤（例えば、微結晶セルロース）および結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース）加えて均一に混合した。その後、圧片造粒機（ｒｏｌｌｅｒ ｃｏｍｐａｃｔｉｏｎ ｇｒａｎｕｌａｔｏｒ）で圧延し、得られたストランドを破砕機で破砕し、整粒して適切なサイズの粒子を得た。研磨した後、必要に応じて微結晶セルロースまたはケイ素化微結晶セルロース（顆粒外部分を有する充填剤の場合）および崩壊剤（例えば、クロスカルメロースナトリウム）を、粒子に添加し、バレルミキサーで混合した。次に、潤滑剤（ステアリン酸マグネシウムまたはフマル酸ステアリルナトリウム）および／または任意添加の流動化剤（微粉末シリカゲル）を加え、さらによく混合した。潤滑された混合物を回転式打錠機で打錠して、異なる仕様に対応する異なる重量および形状の錠剤（素錠、コーティングされていない錠剤コア）を得た。必要に応じて、得られた錠剤をＯｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩでフィルムコーティングし、重量を約３％増加させることで、フィルムコーティング錠を得た。
実施例１７Ｂ ＨＭＳ５５５２＋ダパグリフロジン配合錠剤（用量規格５０ｍｇ／１０ｍｇ）
Figure 2021525733
実施例１８Ｂ ＨＭＳ５５５２＋エンパグリフロジン配合錠剤（用量規格５０ｍｇ／２５ｍｇ）
Figure 2021525733
２．４ 粉末混合物の直接打錠による配合錠剤の調製
前記のグルコキナーゼ活性化剤の固体分散体の調製実施例で調製されたＨＭＳ５５５２固体分散体およびパートナー薬物を、等比級数的に増加するように、均一に予備混合し、バレルミキサーに投入し、充填剤（例えば、微結晶セルロース）、崩壊剤（例えば、クロスカルメロースナトリウム）および任意添加の流動化剤（微粉末シリカゲル）を、粒子に添加し、バレルミキサーで混合した。次に、潤滑剤（ステアリン酸マグネシウムまたはフマル酸ステアリルナトリウム）を加え、さらによく混合した。潤滑された混合物を回転式打錠機で打錠して、異なる仕様に対応する異なる重量および形状の錠剤（素錠、コーティングされていない錠剤コア）を得た。必要に応じて、得られた錠剤をＯｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩでフィルムコーティングし、重量を約３％増加させることで、フィルムコーティング錠を得た。
上記の調製プロセスに記載された配合錠剤の処方組成は、以下のとおりである。
実施例１９Ｂ ＨＭＳ５５５２＋エンパグリフロジン配合錠剤（用量規格２５ｍｇ／２５ｍｇ）
Figure 2021525733
実施例２０Ｂ ＨＭＳ５５５２＋ダパグリフロジン配合錠剤（用量規格２５ｍｇ／１０ｍｇ）
Figure 2021525733
ＩＩＩ．グルコキナーゼ活性化剤を含む配合剤のインビトロ溶出試験
錠剤の溶出度は、「中国薬局方」（２０１５年版）のパドル法によって試験された。ｐＨ６．８の媒介で、５分、１５分、３０分、４５分および６０分の時点にそれぞれ５ｍｌのサンプルを採取し、ＨＰＬＣ分析を行うことで、ＨＭＳ５５５２と別のパートナー薬との溶解度を測定した。
前記の測定方法に従って、前記の固定用量規格の錠剤およびそれらに対応する単一の錠剤を測定した。その溶出度の結果を以下に示す。
表１ 実施例１Ｂで調製された固定用量配合錠剤の溶出結果
Figure 2021525733
表２ 実施例４Ｂで調製された固定用量配合錠剤の溶出結果
Figure 2021525733
表３ 実施例５Ｂで調製された固定用量配合錠剤の溶出結果
Figure 2021525733
表４ 実施例７Ｂで調製された固定用量配合錠剤の溶出結果
Figure 2021525733
表５ 実施例８Ｂで調製された固定用量配合錠剤の溶出結果
Figure 2021525733
表６ 実施例９Ｂで調製された固定用量配合錠剤の溶出結果
Figure 2021525733
表７ 実施例１９Ｂで調製された固定用量配合錠剤の溶出結果
Figure 2021525733
表８ 実施例２０Ｂで調製された固定用量配合錠剤の溶出結果
Figure 2021525733
前記の固定用量配合剤の溶出結果から、本発明の固定用量配合剤の溶出は、速放性製剤の要件を満たすことが分かる。
ＩＶ．グルコキナーゼ活性化剤を含む配合剤の物理的性質
薬局方に記載されている関連する機器および方法に従って、前記の固定用量規格の錠剤の物理的性質を試験した。結果は、以下の通りである。
表９ 異なる実施例で調製された固定用量配合錠剤コアの物理的性質
Figure 2021525733
表１０ 異なる実施例で調製された固定用量配合錠剤コアの物理的性質
Figure 2021525733
表１１ 異なる実施例で調製された固定用量配合錠剤コアの物理的性質
Figure 2021525733
表１２ 異なる実施例で調製された固定用量配合錠剤コアの物理的性質
Figure 2021525733
Ｖ．グルコキナーゼ活性化剤を含む配合剤の薬力学研究
実施例１Ｃ
正常マウスにおけるグルコキナーゼ活性化剤およびパートナー薬物の併用が正常マウスのブドウ糖／ショ糖耐性に及ぼす影響に関する研究
正常なＣ５７ＢＬ／６Ｊマウス（雄）は、６時間絶食させた後、溶媒対照、１０ｍｇ／ｋｇのエンパグリフロジン、または１０ｍｇ／ｋｇのＨＭＳ５５５２と１０ｍｇ／ｋｇのエンパグリフロジンとの組み合わせを経口投与した。そして、１時間後、２ｇ／ｋｇのブドウ糖を経口投与した。薬物投与前（−６０分）、糖投与前（０分）、糖投与後１５、３０、６０、１２０分に、尾静脈から採血し、全血中のブドウ糖含有量を測定した。０〜１２０分の血糖値の曲線下面積（ＡＵＣ０〜１２０ｍｉｎ、ｍｍｏｌ／Ｌ×ｍｉｎ）を分析し、溶媒対照と比較した。その結果、１０ｍｇ／ｋｇのＨＭＳ５５５２と１０ｍｇ／ｋｇのエンパグリフロジンとの併用による血糖降下作用が、１０ｍｇ／ｋｇのエンパグリフロジンの単剤療法よりも有意に優れており、統計的に有意な差（Ｐ＜０．００１）があることを示す。
ナトリウム・グルコース共輸送体２（ＳＧＬＴ−２）阻害薬であるエンパグリフロジンは、腎でのグルコース再吸収を低下させ、グルコースの腎閾値を低下させ、グルコースの尿中***を促進することで血糖値を低下させるとともに、心血管リスクと心血管死を減少し、心血管疾患を伴う２型糖尿病に使用される。新規グルコキナーゼ活性化剤であるＨＭＳ５５５２は、２型糖尿病患者の膵島機能を改善し、インクレチンの分泌を促進し、インスリン抵抗を低下させることができ、空腹時血糖値と食後血糖値を低下させるという二重の治療効果がある。ＳＧＬＴ−２阻害薬で血糖制御が失敗する患者、肥満患者、心血管疾患を伴う糖尿病患者について、ＳＧＬＴ−２阻害薬とＨＭＳ５５５２との併用は、より優れた血糖制御効果および糖尿病合併症のリスク低下効果を有する。
前記のＨＭＳ５５５２と既存の経口糖尿病薬（ＳＧＬＴ−２阻害薬）との併用の有効性に関する研究によれば、併用がＨＭＳ５５５２または既存の血糖降下薬の有効性を高め、安全性リスクを低減し、医療効果を向上させることが可能であることが明らかになった。ＨＭＳ５５５２と既存の経口糖尿病薬で開発された経口固定用量配合剤は、現在、上記の臨床ニーズを解決するための最も有望な糖尿病治療用配合剤である。
乾式処理（直接圧縮または乾式造粒）法は、以下の工程を含む。
（１）医薬有効成分であるグルコキナーゼ活性化剤（好ましくはＨＭＳ５５５２）およびパートナー薬物（好ましくはエンパグリフロジン、ダパグリフロジン、カナグリフロジン）をバレルミキサーに投入する。
（２）任意添加の充填剤（例えば、微結晶セルロース、ケイ素化微結晶セルロース、乳糖）を、工程（１）に添加する。
（３）任意添加の結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、またはポリビニルピロリドン、またはヒプロメロース）を、工程（１）または（２）で得られた混合物に添加する。
（４）潤滑剤または流動化剤を工程（３）に添加し、混合する。
（５）工程（４）で得られた混合物を、バイアル、小袋またはカプセルに充填するか、または所望の形状の錠剤に圧縮するか、またはローラーコンプレッサーで処理する。
（６）ローラーコンプレッサーで処理する場合、工程（３）の混合物を予め混合しておき、ローラーで圧延する。必要に応じて、適切な研磨機で整粒して、所望のサイズの粒子を得る。
（７）適切なミキサーで、任意添加の希釈剤を工程（６）で得られた粒子に加えて、圧縮性能を改善する。
（８）任意添加の崩壊剤（例えば、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム）を、工程（７）に加える。
（９）任意添加の潤滑剤または流動化剤を、工程（８）の混合物に加える。
（１０）工程（９）で潤滑された粒子混合物を、バイアル、小袋またはカプセルに充填するか、または所望の形状の錠剤に圧縮する。
（１１）必要に応じて、工程（５）または（１０）で得られた錠剤をフィルムコーティングする。
形態１４．前記のコーティング錠剤がフィルムコーティング錠剤であり、前記のフィルムコーティング剤が、フィルムコーティング基質（例えば、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロースまたはそれらの混合物）、任意添加の可塑剤（例えば、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリソルベートまたはそれらの混合物）、任意添加の着色剤（例えば、ベンガラ、黄酸化鉄またはそれらの混合物）、任意添加の不透明化剤（例えば、二酸化チタン）、および任意添加の流動化剤を含む、形態１３に記載の医薬品の組合せ、医薬組成物または固定用量配合剤。
形態１８．成分の用量（好ましい単位用量）が、重量で、
約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇまたは約１００ｍｇのグルコキナーゼ活性化剤（好ましくはＨＭＳ５５５２）、
約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１２．５ｍｇおよび約２５ｍｇのエンパグリフロジン、
約０〜８０％の充填剤、
約１〜２５％の結合剤、
約０〜１５％の崩壊剤、
約０．１〜１０％の潤滑剤、
約０〜３％の流動化剤、および
約０〜５％のコーティング剤である、
形態１６に記載の医薬品の組合せ、医薬組成物または固定用量配合剤。
形態１４．前記のコーティング錠剤がフィルムコーティング錠剤であり、前記のフィルムコーティング剤が、フィルムコーティング基質（例えば、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロースまたはそれらの混合物）、任意添加の可塑剤（例えば、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリソルベートまたはそれらの混合物）、任意添加の着色剤（例えば、ベンガラ、黄酸化鉄またはそれらの混合物）、任意添加の不透明化剤（例えば、二酸化チタン）、および任意添加の流動化剤を含む、形態１３に記載の医薬品の組合せ、医薬組成物または固定用量配合剤。
形態１８．成分の用量（好ましい単位用量）が、重量で、
約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、または約１００ｍｇのグルコキナーゼ活性化剤（好ましくはＨＭＳ５５５２）、
約２．５ｍｇ、約５ｍｇおよび約１０ｍｇのダパグリフロジン（または上記量のダパグリフロジンを得ることができるダパグリフロジンプロピレングリコール一水和物）、
約０〜８５％の充填剤、
約１〜２５％の結合剤、
約１〜１５％の崩壊剤、
約０．１〜１０％の潤滑剤、
約０〜３％の流動化剤、および
約０〜５％のコーティング剤である、
形態１６に記載の医薬品の組合せ、医薬組成物または固定用量配合剤。
形態１４．前記のコーティング錠剤がフィルムコーティング錠剤であり、前記のフィルムコーティング剤が、フィルムコーティング基質（例えば、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロースまたはそれらの混合物）、任意添加の可塑剤（例えば、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリソルベートまたはそれらの混合物）、任意添加の着色剤（例えば、ベンガラ、黄酸化鉄またはそれらの混合物）、任意添加の不透明化剤（例えば、二酸化チタン）、および任意添加の流動化剤を含む、形態１３に記載の医薬品の組合せ、医薬組成物または固定用量配合剤。
形態１８．成分の用量（好ましい単位用量）が、重量で、
約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、または約１００ｍｇのグルコキナーゼ活性化剤（好ましくはＨＭＳ５５５２）、
約１００ｍｇおよび約３００ｍｇのカナグリフロジンまたは上記量のカナグリフロジンを得ることができるカナグリフロジン半水和物、
約０〜８５％の充填剤、
約１〜２５％の結合剤、
約１〜１５％の崩壊剤、
約０．１〜１０％の潤滑剤、
約０〜３％の流動化剤、および
約０〜５％のコーティング剤である、
形態１６に記載の医薬品の組合せ、医薬組成物または固定用量配合剤。
実施例
グルコキナーゼ活性化剤の配合錠剤の調製
本発明で使用される化学薬品は、Ｓｈｉｎ−Ｅｔｓｕ Ｊａｐａｎ、Ｅｖｏｎｉｋ Ｇｅｒｍａｎｙ、Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ ＵＳ、ＳＣＲ Ｃｈｉｎａ、Ａｓｈｌａｎｄ ＵＳ、ＦＭＣ ＵＳ、ＪＲＳ Ｇｅｒｍａｎｙ、Ｃｏｌｏｒｃｏｎ ＵＳ、Ｃａｐｓｕｇｅｌ、ＢＡＳＦ、Ｚｈｅｎｘｉｎｇ Ｃｈｉｎａなどの会社から市販されている。製造装置および分析試験装置は、Ｓａｒｔｏｒｉｕｓ、Ｎｉｋｏｎ、Ｓｙｍｐａｔｅｃ、Ｂｒｕｋｅｒ、Ｇｅａ Ｎｉｒｏ、Ｋｏｒｓｃｈ、Ｅｒｗｅｋａ、Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｑｕａｄｒｏ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，Ｃａｎａｄａ；Ｗａｔｅｒｓ，ＵＳ；ＴＡ，ＵＳ；ＳＯＴＡＸ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ；Ｍｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｎｅｗａｒｋ，ＤＥなどの会社から市販されている。
実施例６Ｂ ＨＭＳ５５５２＋ダパグリフロジン配合錠剤（用量規格７５ｍｇ／５ｍｇ）
Figure 2021525733
実施例１３Ｂ ＨＭＳ５５５２＋カナグリフロジン配合錠剤（用量規格７５ｍｇ／３００ｍｇ）
Figure 2021525733
２．２ 流動床湿式造粒による配合錠剤の調製
前記のグルコキナーゼ活性化剤の固体分散体の調製実施例で調製されたＨＭＳ５５５２固体分散体およびパートナー薬物を、流動床造粒機に投入し、必要に応じて、充填剤（例えば、微結晶セルロース）を加えた。調製された結合剤（例えば、ポリビニルピロリドン）溶液を、２０〜６０分間内で流動床中の混合物に噴霧して造粒した後、流動床乾燥机（送風温度４０〜６０℃）で乾燥した。次に、乾燥された材料を研磨機で研磨し、適切なサイズの粒子を得た。研磨した後、微結晶セルロースまたはケイ素化微結晶セルロース（顆粒外部分を有する充填剤の処方）を、粒子に添加し、バレルミキサーで混合した。さらに、潤滑剤（ステアリン酸マグネシウム）および／または任意添加の流動化剤（微粉末シリカゲル）を加え、よく混合した。潤滑された混合物を回転式打錠機で打錠して、異なる仕様に対応する異なる重量および形状の錠剤（素錠、コーティングされていない錠剤コア）を得た。必要に応じて、得られた錠剤をフィルムコーティングし、重量を約３％増加させることで、フィルムコーティング錠を得た。
実施例１７Ｂ ＨＭＳ５５５２＋ダパグリフロジン配合錠剤（用量規格５０ｍｇ／１０ｍｇ）
Figure 2021525733

Claims (81)

  1. 以下の（ａ）、（ｂ）を含む医薬品の組合せであって、
    （ａ）以下の式で表される化合物、或いはその薬学的に許容される塩、その同位体標識体、その結晶形、水和物、溶媒和物、ジアステレオマーまたはエナンチオマーの形態であるグルコキナーゼ活性化剤；
    Figure 2021525733
     （ｂ）ＳＧＬＴ−２阻害薬；
    ここで、前記の医薬品（ａ）および（ｂ）は、同時に、別々に、または順次に使用される、
    医薬品の組合せ。
  2. 前記のグルコキナーゼ活性化剤とＳＧＬＴ−２阻害薬との重量比が、約３０：１〜１：３０であり、好ましくは、約２０：１〜１：１２であり、より好ましくは、約０．７５：１、約１：２、約１：１、約１：４、約１：６、約１：１２、約２：１、約２．５：１、約３：１、約５：１、約６：１、約７．５：１、約１０：１、約１５：１または約２０：１である、
    請求項１に記載の医薬品の組合せ。
  3. 前記のグルコキナーゼ活性化剤が、以下の式で表される化合物ＨＭＳ５５５２、またはその同位体標識体またはその薬学的に許容される塩である、
    Figure 2021525733
     請求項１または２に記載の医薬品の組合せ。
  4. 前記のグルコキナーゼ活性化剤が固体分散体の形態であり；好ましくは、前記のグルコキナーゼ活性化剤が、ポリマー担体を含む固体分散体の形態であり、ここで、前記のポリマー担体がメタクリル酸共重合体Ａ型（メタクリル酸とメチルメタクリレート（１：１）のアニオン共重合体）であり、好ましくはＥｕｄｒａｇｉｔであり、より好ましくはＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００である、
    請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬品の組合せ。
  5. 前記のグルコキナーゼ活性化剤とポリマー担体との重量比が約１：１０〜１０：１、好ましくは約１：９〜９：１、約１：４〜４：１、約３：７〜７：３、約２：３〜３：２、約３：４〜４：３、約４：５〜５：４または約５：６〜６：５、より好ましくは約１：１、約２：３、約３：４、約４：５または約５：６である、
    請求項４に記載の医薬品の組合せ。
  6. 前記のＳＧＬＴ−２阻害薬が、カナグリフロジン、ダパグリフロジン（またはダパグリフロジンプロピレングリコール一水和物）、エンパグリフロジン、イプラグリフロジン、ルセオグリフロジン、トホグリフロジン、およびそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択され、より好ましくは、前記のＳＧＬＴ−２阻害薬が、エンパグリフロジン、ダパグリフロジン（またはダパグリフロジンプロピレングリコール一水和物）、およびカナグリフロジン（またはカナグリフロジン半水和物）から選択される、
    請求項１〜５のいずれか１項に記載の医薬品の組合せ。
  7. 前記のグルコキナーゼ活性化剤が約１ｍｇ〜約２００ｍｇ、好ましくは約２５ｍｇ〜約１００ｍｇの用量（好ましい単位用量）の範囲で存在し、好ましくは、前記のグルコキナーゼ活性化剤の用量（好ましい単位用量）が約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇまたは約１００ｍｇである、
    請求項１〜６のいずれか１項に記載の医薬品の組合せ。
  8. 前記のＳＧＬＴ−２阻害薬が、約１ｍｇ〜約５００ｍｇ、好ましくは約５ｍｇ〜約３００ｍｇの用量（好ましい単位用量）の範囲で存在し、好ましくは、前記のＳＧＬＴ−２阻害薬の用量（好ましい単位用量）が約２．５ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１２．５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇまたは約３００ｍｇであり、最も好ましくは、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１２．５ｍｇ、約２５ｍｇ、約１００ｍｇまたは約３００ｍｇであり；好ましくは、前記のＳＧＬＴ−２阻害薬がエンパグリフロジンであり、その用量（好ましい単位用量）が約０．５ｍｇ〜約５０ｍｇ、特に約１ｍｇ〜約２５ｍｇであり；好ましくは、その用量が約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１２．５ｍｇおよび約２５ｍｇであり；好ましくは、前記のＳＧＬＴ−２阻害薬がダパグリフロジンであり、その用量（好ましい単位用量）が約１ｍｇ〜約５０ｍｇ、特に約２．５ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇおよび約２５ｍｇであり；好ましくは、約２．５ｍｇ、約５ｍｇ、および約１０ｍｇであり；好ましくは、前記のＳＧＬＴ−２阻害薬がカナグリフロジンであり、その用量（好ましい単位用量）が約５０ｍｇ〜約５００ｍｇであり；好ましくは、その用量が約１００ｍｇおよび約３００ｍｇである、
    請求項１〜７のいずれか１項に記載の医薬品の組合せ。
  9. 医薬組成物の形態である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の医薬品の組合せ。
  10. グルコキナーゼ活性化剤の固体分散体およびＳＧＬＴ−２阻害薬を含み、好ましくは、グルコキナーゼ活性化剤の固体分散体とＳＧＬＴ−２阻害薬との重量比が約６０：１〜１：１５、好ましくは約４０：１〜１：６、より好ましくは約１．５：１、約１：１、約２：１、約１：２、約１：３、約１：６、約４：１、約５：１、約６：１、約１０：１、約１２：１、約１５：１、約２０：１、約３０：１または約４０：１である、
    請求項９に記載の医薬組成物。
  11. 前記のグルコキナーゼ活性化剤の固体分散体が重量で約１〜９６％であり；前記のＳＧＬＴ−２阻害薬が重量で約０．１〜８０％である、
    請求項９または１０に記載の医薬組成物。
  12. １つ以上の賦形剤をさらに含み、好ましくは、前記の賦形剤が結合剤、充填剤、崩壊剤、潤滑剤、流動化剤、界面活性剤、湿潤剤、抗酸化剤、着香剤、甘味剤、着色剤またはコーティング剤からなる群から選択される、
    請求項９〜１１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  13. 錠剤、カプセル、丸剤およびトローチ剤の形態から選択され、好ましくは錠剤であり、より好ましくはコーティング錠剤である、
    請求項９〜１２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  14. （ａ）以下の式で表される化合物、或いはその薬学的に許容される塩、その同位体標識体、その結晶形、水和物、溶媒和物、ジアステレオマーまたはエナンチオマーの形態であるグルコキナーゼ活性化剤；
    Figure 2021525733
     （ｂ）ＳＧＬＴ−２阻害薬；及び
    （ｃ）１つまたは複数の賦形剤；
    を含む固定用量配合剤。
  15. 前記のグルコキナーゼ活性化剤とＳＧＬＴ−２阻害薬との重量比が約３０：１〜１：３０であり、好ましくは、約２０：１〜１：１２であり、より好ましくは、約０．７５：１、約１：２、約１：１、約１：４、約１：６、約１：１２、約２：１、約２．５：１、約３：１、約５：１、約６：１、約７．５：１、約１０：１、約１５：１または約２０：１である、
    請求項１４に記載の固定用量配合剤。
  16. 前記のグルコキナーゼ活性化剤が重量で約１〜９６％であり；前記のＳＧＬＴ−２阻害薬が重量で約０．１〜８０％である、
    請求項１４または１５に記載の固定用量配合剤。
  17. 前記のグルコキナーゼ活性化剤が以下の式で表される化合物ＨＭＳ５５５２、またはその同位体標識体またはその薬学的に許容される塩である、
    Figure 2021525733
     請求項１４〜１６のいずれか１項に記載の固定用量配合剤。
  18. 前記のグルコキナーゼ活性化剤が固体分散体の形態であり；好ましくは、前記のグルコキナーゼ活性化剤が、ポリマー担体を含む固体分散体の形態であり、ここで、前記のポリマー担体がメタクリル酸共重合体Ａ型（メタクリル酸とメチルメタクリレート（１：１）のアニオン共重合体）であり、好ましくはＥｕｄｒａｇｉｔであり、より好ましくはＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００である、
    請求項１４〜１７のいずれか１項に記載の固定用量配合剤。
  19. 前記のグルコキナーゼ活性化剤とポリマー担体との重量比が約１：１０〜１０：１、好ましくは約１：９〜９：１、約１：４〜４：１、約３：７〜７：３、約２：３〜３：２、約３：４〜４：３、約４：５〜５：４または約５：６〜６：５であり、より好ましくは約１：１、約２：３、約３：４、約４：５または約５：６である、
    請求項１４〜１８のいずれか１項に記載の固定用量配合剤。
  20. 前記のＳＧＬＴ−２阻害薬が、カナグリフロジン、ダパグリフロジン（またはダパグリフロジンプロピレングリコール一水和物）、エンパグリフロジン、イプラグリフロジン、ルセオグリフロジン、トホグリフロジン、およびそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択され、より好ましくは、前記のＳＧＬＴ−２阻害薬が、エンパグリフロジン、ダパグリフロジン（またはダパグリフロジンプロピレングリコール一水和物）、およびカナグリフロジン（またはカナグリフロジン半水和物）から選択される、
    請求項１４〜１９のいずれか１項に記載の固定用量配合剤。
  21. 前記のグルコキナーゼ活性化剤が約１ｍｇ〜約２００ｍｇ、好ましくは約２５ｍｇ〜約１００ｍｇの用量（好ましい単位用量）の範囲で存在し、好ましくは、前記のグルコキナーゼ活性化剤の用量（好ましい単位用量）が約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇまたは約１００ｍｇである、
    請求項１４〜２０のいずれか１項に記載の固定用量配合剤。
  22. 前記のＳＧＬＴ−２阻害薬が、約１ｍｇ〜約５００ｍｇ、好ましくは約５ｍｇ〜約３００ｍｇの用量（好ましい単位用量）の範囲で存在し、好ましくは、前記のＳＧＬＴ−２阻害薬の用量（好ましい単位用量）が約２．５ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１２．５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇまたは約３００ｍｇであり、最も好ましくは、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１２．５ｍｇ、約２５ｍｇ、約１００ｍｇまたは約３００ｍｇであり；好ましくは、前記のＳＧＬＴ−２阻害薬がエンパグリフロジンであり、その用量（好ましい単位用量）が約０．５ｍｇ〜約５０ｍｇ、特に約１ｍｇ〜約２５ｍｇであり；好ましくは、その用量が約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１２．５ｍｇおよび約２５ｍｇであり；好ましくは、前記のＳＧＬＴ−２阻害薬がダパグリフロジンであり、その用量（好ましい単位用量）が約１ｍｇ〜約５０ｍｇ、特に約２．５ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇおよび約２５ｍｇであり；好ましくは、約２．５ｍｇ、約５ｍｇおよび約１０ｍｇであり；好ましくは、前記のＳＧＬＴ−２阻害薬がカナグリフロジンであり、その用量（好ましい単位用量）が約５０ｍｇ〜約５００ｍｇであり；好ましくは、その用量が約１００ｍｇおよび約３００ｍｇである、
    請求項１４〜２１のいずれか１項に記載の固定用量配合剤。
  23. グルコキナーゼ活性化剤の固体分散体とＳＧＬＴ−２阻害薬との重量比が約６０：１〜１：１５、好ましくは約４０：１〜１：６、より好ましくは約１．５：１、約１：１、約２：１、約１：２、約１：３、約１：６、約４：１、約５：１、約６：１、約１０：１、約１２：１、約１５：１、約２０：１、約３０：１または約４０：１である、
    請求項１４〜２２のいずれか１項に記載の固定用量配合剤。
  24. 前記のグルコキナーゼ活性化剤の固体分散体が重量で約１〜９６％であり；前記のＳＧＬＴ−２阻害薬が重量で約０．１〜５０％である、
    請求項２３に記載の固定用量配合剤。
  25. 前記の賦形剤の１つ以上が、結合剤、充填剤、崩壊剤、潤滑剤、流動化剤、界面活性剤、湿潤剤、抗酸化剤、着香剤、甘味剤、着色剤またはコーティング剤からなる群から選択される、
    請求項１４〜２４のいずれか１項に記載の固定用量配合剤。
  26. 前記の結合剤がポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、またはヒプロメロースから選択され；充填剤が微結晶セルロース、ケイ素化微結晶セルロース、乳糖、リン酸二水素カルシウム、マンニトール、コーンスターチ、またはアルファ化デンプンから選択され；崩壊剤がクロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、またはデンプングリコール酸ナトリウムから選択され；潤滑剤がステアリン酸マグネシウム、またはフマル酸ステアリルナトリウムから選択され；流動化剤がコロイダルシリカ、またはタルクから選択される、
    請求項２５に記載の固定用量配合剤。
  27. 錠剤である、請求項１４〜２６のいずれか１項に記載の固定用量配合剤。
  28. コーティング錠剤である、請求項２７に記載の固定用量配合剤。
  29. 前記のコーティング錠剤がフィルムコーティング錠剤であり、ここで、フィルムコーティング剤が、フィルムコーティング基質（例えば、ヒプロメロース、ヒプロメロースまたはそれらの混合物）、任意添加の可塑剤（例えば、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリソルベートまたはそれらの混合物）、任意添加の着色剤（例えば、ベンガラ、黄酸化鉄またはそれらの混合物）、任意添加の不透明化剤（例えば、二酸化チタン）、および任意添加の流動化剤を含む、
    請求項２８に記載の固定用量配合剤。
  30. 前記のコーティング錠剤がフィルムコーティング錠剤であり、前記のフィルムコーティング剤がオパドライである、
    請求項２９に記載の固定用量配合剤。
  31. 重量で、
    約１〜９６％（好ましくは約１〜４８％）のグルコキナーゼ活性化剤（好ましくはＨＭＳ５５５２、好ましくはＨＭＳ５５５２の固体分散体、好ましくはＨＭＳ５５５２およびポリマー担体を含む固体分散体、好ましくは約１：１でＨＭＳ５５５２およびＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００を含む固体分散体）、
    約０．１〜８０％（好ましくは約１〜５０％）のＳＧＬＴ−２阻害薬、
    約０〜８０％の充填剤、
    約１〜２５％の結合剤、
    約０〜１５％の崩壊剤、
    約０．１〜１０％の潤滑剤、
    約０〜３％の流動化剤、および
    約０〜５％のコーティング剤を含む、
    請求項１４〜３０のいずれか１項に記載の固定用量配合剤。
  32. 活性成分の用量（好ましい単位用量）が、重量で、
    約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇまたは約１００ｍｇのグルコキナーゼ活性化剤（好ましくはＨＭＳ５５５２）、
    約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１２．５ｍｇおよび約２５ｍｇのエンパグリフロジンである、
    請求項３１に記載の固定用量配合剤。
  33. 重量で、
    約７５ｍｇのＨＭＳ５５５２（好ましくはＨＭＳ５５５２の固体分散体、好ましくはＨＭＳ５５５２およびポリマー担体を含む固体分散体、好ましくは約１：１でＨＭＳ５５５２およびＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００を含む固体分散体）、
    約５ｍｇのエンパグリフロジン、
    約０〜７０％の充填剤、
    約２〜８％の結合剤、
    約１〜５％の崩壊剤、
    約０．５〜３％の潤滑剤、
    約０〜０．５％の流動化剤、および
    約０〜５％のコーティング剤を含む７５ｍｇのＨＭＳ５５５２／５ｍｇのエンパグリフロジンの錠剤である、
    請求項３２に記載の固定用量配合剤。
  34. 重量で、
    約７５ｍｇのＨＭＳ５５５２（好ましくはＨＭＳ５５５２の固体分散体、好ましくはＨＭＳ５５５２およびポリマー担体を含む固体分散体、好ましくは約１：１でＨＭＳ５５５２およびＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００を含む固体分散体）、
    約１２．５ｍｇのエンパグリフロジン、
    約０〜７０％の充填剤、
    約２〜８％の結合剤、
    約１〜５％の崩壊剤、
    約０．５〜３％の潤滑剤、
    約０〜０．５％の流動化剤、および
    約０〜５％のコーティング剤を含む７５ｍｇのＨＭＳ５５５２／１２．５ｍｇのエンパグリフロジンの錠剤である、
    請求項３２に記載の固定用量配合剤。
  35. 重量で、
    約７５ｍｇのＨＭＳ５５５２（好ましくはＨＭＳ５５５２の固体分散体、好ましくはＨＭＳ５５５２およびポリマー担体を含む固体分散体、好ましくは約１：１でＨＭＳ５５５２およびＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００を含む固体分散体）、
    約１０ｍｇのエンパグリフロジン、
    約０〜７０％の充填剤、
    約２〜８％の結合剤、
    約１〜５％の崩壊剤、
    約０．５〜３％の潤滑剤、
    約０〜０．５％の流動化剤、および
    約０〜５％のコーティング剤を含む７５ｍｇのＨＭＳ５５５２／１０ｍｇのエンパグリフロジンの錠剤である、
    請求項３２に記載の固定用量配合剤。
  36. 重量で、
    約７５ｍｇのＨＭＳ５５５２（好ましくはＨＭＳ５５５２の固体分散体、好ましくはＨＭＳ５５５２およびポリマー担体を含む固体分散体、好ましくは約１：１でＨＭＳ５５５２およびＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００を含む固体分散体）、
    約２５ｍｇのエンパグリフロジン、
    約０〜７０％の充填剤、
    約２〜８％の結合剤、
    約１〜５％の崩壊剤、
    約０．５〜３％の潤滑剤、
    約０〜０．５％の流動化剤、および
    約０〜５％のコーティング剤を含む７５ｍｇのＨＭＳ５５５２／２５ｍｇのエンパグリフロジンの錠剤である、
    請求項３２に記載の固定用量配合剤。
  37. 重量で、
    約５０ｍｇのＨＭＳ５５５２（好ましくはＨＭＳ５５５２の固体分散体、好ましくはＨＭＳ５５５２およびポリマー担体を含む固体分散体、好ましくは約１：１でＨＭＳ５５５２およびＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００を含む固体分散体）、
    約２５ｍｇのエンパグリフロジン、
    約０〜７０％の充填剤、
    約２〜８％の結合剤、
    約１〜５％の崩壊剤、
    約０．５〜３％の潤滑剤、
    約０〜０．５％の流動化剤、および
    約０〜５％のコーティング剤を含む５０ｍｇのＨＭＳ５５５２／２５ｍｇのエンパグリフロジンの錠剤である、
    請求項３２に記載の固定用量配合剤。
  38. 重量で、
    約５０ｍｇのＨＭＳ５５５２（好ましくはＨＭＳ５５５２の固体分散体、好ましくはＨＭＳ５５５２およびポリマー担体を含む固体分散体、好ましくは約１：１でＨＭＳ５５５２およびＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００を含む固体分散体）、
    約１０ｍｇのエンパグリフロジン、
    約０〜７０％の充填剤、
    約２〜８％の結合剤、
    約１〜５％の崩壊剤、
    約０．５〜３％の潤滑剤、
    約０〜０．５％の流動化剤、および
    約０〜５％のコーティング剤を含む５０ｍｇのＨＭＳ５５５２／１０ｍｇのエンパグリフロジンの錠剤である、
    請求項３２に記載の固定用量配合剤。
  39. 重量で、
    約１００ｍｇのＨＭＳ５５５２（好ましくはＨＭＳ５５５２の固体分散体、好ましくはＨＭＳ５５５２およびポリマー担体を含む固体分散体、好ましくは約１：１でＨＭＳ５５５２およびＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００を含む固体分散体）、
    約１０ｍｇのエンパグリフロジン、
    約０〜７０％の充填剤、
    約２〜８％の結合剤、
    約１〜５％の崩壊剤、
    約０．５〜３％の潤滑剤、
    約０〜０．５％の流動化剤、および
    約０〜５％のコーティング剤を含む１００ｍｇのＨＭＳ５５５２／１０ｍｇのエンパグリフロジンの錠剤である、
    請求項３２に記載の固定用量配合剤。
  40. 重量で、
    約２５ｍｇのＨＭＳ５５５２（好ましくはＨＭＳ５５５２の固体分散体、好ましくはＨＭＳ５５５２およびポリマー担体を含む固体分散体、好ましくは約１：１でＨＭＳ５５５２およびＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００を含む固体分散体）、
    約２５ｍｇのエンパグリフロジン、
    約０〜７０％の充填剤、
    約２〜８％の結合剤、
    約１〜５％の崩壊剤、
    約０．５〜３％の潤滑剤、
    約０〜０．５％の流動化剤、および
    約０〜５％のコーティング剤を含む２５ｍｇのＨＭＳ５５５２／２５ｍｇのエンパグリフロジンの錠剤である、
    請求項３２に記載の固定用量配合剤。
  41. 約１５０ｍｇの固体分散体、約５．００ｍｇのエンパグリフロジン、約８８．１０ｍｇの微結晶セルロース、約７．８０ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース、約６．５０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、約２．６０ｍｇのステアリン酸マグネシウムおよび約７．８０ｍｇのオパドライを含み、
    ここで、前記の固体分散体が約１：１でＨＭＳ５５５２およびＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００を含み、且つ約７５ｍｇのＨＭＳ５５５２を含む、
    請求項３２に記載の固定用量配合剤。
  42. 約１５０ｍｇの固体分散体、約１２．５０ｍｇのエンパグリフロジン、約９９．３０ｍｇの微結晶セルロース、約８．４０ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース、約７．００ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、約２．８０ｍｇのステアリン酸マグネシウムおよび約８．４０ｍｇのオパドライを含み、
    ここで、前記の固体分散体が約１：１でＨＭＳ５５５２およびＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００を含み、且つ約７５ｍｇのＨＭＳ５５５２を含む、
    請求項３２に記載の固定用量配合剤。
  43. 約１５０ｍｇの固体分散体、約１０．００ｍｇのエンパグリフロジン、約８４．４０ｍｇの微結晶セルロース、約７．８０ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース、約５．２０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、約２．６０ｍｇのステアリン酸マグネシウムおよび約７．８０ｍｇのオパドライを含み、
    ここで、前記の固体分散体が約１：１でＨＭＳ５５５２およびＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００を含み、且つ約７５ｍｇのＨＭＳ５５５２を含む、
    請求項３２に記載の固定用量配合剤。
  44. 約１５０ｍｇの固体分散体、約２５．００ｍｇのエンパグリフロジン、約８８．２０ｍｇの微結晶セルロース、約８．４０ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース、約５．６０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、約２．８０ｍｇのステアリン酸マグネシウムおよび約８．４０ｍｇのオパドライを含み、
    ここで、前記の固体分散体が約１：１でＨＭＳ５５５２およびＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００を含み、且つ約７５ｍｇのＨＭＳ５５５２を含む、
    請求項３２に記載の固定用量配合剤。
  45. 約２００ｍｇの固体分散体、約１０．００ｍｇのエンパグリフロジン、約７２．００ｍｇの微結晶セルロース、約９．００ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース、約６．００ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、約３．００ｍｇのステアリン酸マグネシウムおよび約９．００ｍｇのオパドライを含み、
    ここで、前記の固体分散体が約１：１でＨＭＳ５５５２およびＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００を含み、且つ約１００ｍｇのＨＭＳ５５５２を含む、
    請求項３２に記載の固定用量配合剤。
  46. 約１００ｍｇの固体分散体、約１０．００ｍｇのエンパグリフロジン、約９６．８０ｍｇの微結晶セルロース、約６．６０ｍｇのポビドン、約４．４０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、約２．２０ｍｇのステアリン酸マグネシウムおよび約６．６０ｍｇのオパドライを含み、
    ここで、前記の固体分散体が約１：１でＨＭＳ５５５２およびＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００を含み、且つ約５０ｍｇのＨＭＳ５５５２を含む、
    請求項３２に記載の固定用量配合剤。
  47. 約１００ｍｇの固体分散体、約２５．００ｍｇのエンパグリフロジン、約１００．３０ｍｇの微結晶セルロース、約７．２０ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース、約５．１０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、約２．４０ｍｇのステアリン酸マグネシウムおよび約７．２０ｍｇのオパドライを含み、
    ここで、前記の固体分散体が約１：１でＨＭＳ５５５２およびＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００を含み、且つ約５０ｍｇのＨＭＳ５５５２を含む、
    請求項３２に記載の固定用量配合剤。
  48. 約５０ｍｇの固体分散体、約２５．００ｍｇのエンパグリフロジン、約３０９．００ｍｇの微結晶セルロース、約８．００ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、約４．００ｍｇの微粉末シリカゲル、約４．００ｍｇのステアリン酸マグネシウムおよび約１２．００ｍｇのオパドライを含み、
    ここで、前記の固体分散体が約１：１でＨＭＳ５５５２およびＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００を含み、且つ約２５ｍｇのＨＭＳ５５５２を含む、
    請求項３２に記載の固定用量配合剤。
  49. 活性成分の用量（好ましい単位用量）が、重量で、
    約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇまたは約１００ｍｇのグルコキナーゼ活性化剤（好ましくはＨＭＳ５５５２）、
    約２．５ｍｇ、約５ｍｇおよび約１０ｍｇのダパグリフロジンまたは対応する量のダパグリフロジンプロピレングリコール一水和物である、
    請求項３１に記載の固定用量配合剤。
  50. 重量で、
    約７５ｍｇのＨＭＳ５５５２（好ましくはＨＭＳ５５５２の固体分散体、好ましくはＨＭＳ５５５２およびポリマー担体を含む固体分散体、好ましくは約１：１でＨＭＳ５５５２およびＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００を含む固体分散体）、
    約５ｍｇのダパグリフロジンまたは対応する量のダパグリフロジンプロピレングリコール一水和物、
    約０〜７０％の充填剤、
    約２〜８％の結合剤、
    約１〜８％の崩壊剤、
    約０．５〜３％の潤滑剤、
    約０〜０．５％の流動化剤、および
    約０〜５％のコーティング剤を含む７５ｍｇのＨＭＳ５５５２／２５ｍｇのダパグリフロジンまたは対応する量のダパグリフロジンプロピレングリコール一水和物の錠剤である、
    請求項４９に記載の固定用量配合剤。
  51. 重量で、
    約７５ｍｇのＨＭＳ５５５２（好ましくはＨＭＳ５５５２の固体分散体、好ましくはＨＭＳ５５５２およびポリマー担体を含む固体分散体、好ましくは約１：１でＨＭＳ５５５２およびＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００を含む固体分散体）、
    約１０ｍｇのダパグリフロジンまたは対応する量のダパグリフロジンプロピレングリコール一水和物、
    約０〜７０％の充填剤、
    約２〜８％の結合剤、
    約１〜８％の崩壊剤、
    約０．５〜３％の潤滑剤、
    約０〜０．５％の流動化剤、および
    約０〜５％のコーティング剤を含む７５ｍｇのＨＭＳ５５５２／１０ｍｇのダパグリフロジンまたは対応する量のダパグリフロジンプロピレングリコール一水和物の錠剤である、
    請求項４９に記載の固定用量配合剤。
  52. 重量で、
    約５０ｍｇのＨＭＳ５５５２（好ましくはＨＭＳ５５５２の固体分散体、好ましくはＨＭＳ５５５２およびポリマー担体を含む固体分散体、好ましくは約１：１でＨＭＳ５５５２およびＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００を含む固体分散体）、
    約５ｍｇのダパグリフロジンまたは対応する量のダパグリフロジンプロピレングリコール一水和物、
    約０〜７０％の充填剤、
    約２〜８％の結合剤、
    約１〜８％の崩壊剤、
    約０．５〜３％の潤滑剤、
    約０〜０．５％の流動化剤、および
    約０〜５％のコーティング剤を含む５０ｍｇのＨＭＳ５５５２／５ｍｇのダパグリフロジンまたは対応する量のダパグリフロジンプロピレングリコール一水和物の錠剤である、
    請求項４９に記載の固定用量配合剤。
  53. 重量で、
    約５０ｍｇのＨＭＳ５５５２（好ましくはＨＭＳ５５５２の固体分散体、好ましくはＨＭＳ５５５２およびポリマー担体を含む固体分散体、好ましくは約１：１でＨＭＳ５５５２およびＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００を含む固体分散体）、
    約１０ｍｇのダパグリフロジンまたは対応する量のダパグリフロジンプロピレングリコール一水和物、
    約０〜７０％の充填剤、
    約２〜８％の結合剤、
    約１〜８％の崩壊剤、
    約０．５〜３％の潤滑剤、
    約０〜０．５％の流動化剤、および
    約０〜５％のコーティング剤を含む５０ｍｇのＨＭＳ５５５２／１０ｍｇのダパグリフロジンまたは対応する量のダパグリフロジンプロピレングリコール一水和物の錠剤である、
    請求項４９に記載の固定用量配合剤。
  54. 重量で、
    約１００ｍｇのＨＭＳ５５５２（好ましくはＨＭＳ５５５２の固体分散体、好ましくはＨＭＳ５５５２およびポリマー担体を含む固体分散体、好ましくは約１：１でＨＭＳ５５５２およびＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００を含む固体分散体）、
    約５ｍｇのダパグリフロジンまたは対応する量のダパグリフロジンプロピレングリコール一水和物、
    約０〜７０％の充填剤、
    約２〜８％の結合剤、
    約１〜８％の崩壊剤、
    約０．５〜３％の潤滑剤、
    約０〜０．５％の流動化剤、および
    約０〜５％のコーティング剤を含む１００ｍｇのＨＭＳ５５５２／５ｍｇのダパグリフロジンまたは対応する量のダパグリフロジンプロピレングリコール一水和物の錠剤である、
    請求項４９に記載の固定用量配合剤。
  55. 重量で、
    約２５ｍｇのＨＭＳ５５５２（好ましくはＨＭＳ５５５２の固体分散体、好ましくはＨＭＳ５５５２およびポリマー担体を含む固体分散体、好ましくは約１：１でＨＭＳ５５５２およびＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００を含む固体分散体）、
    約１０ｍｇのダパグリフロジンまたは対応する量のダパグリフロジンプロピレングリコール一水和物、
    約０〜７０％の充填剤、
    約２〜８％の結合剤、
    約１〜８％の崩壊剤、
    約０．５〜３％の潤滑剤、
    約０〜０．５％の流動化剤、および
    約０〜５％のコーティング剤を含む２５ｍｇのＨＭＳ５５５２／１０ｍｇのダパグリフロジンまたは対応する量のダパグリフロジンプロピレングリコール一水和物の錠剤である、
    請求項４９に記載の固定用量配合剤。
  56. 約１５０ｍｇの固体分散体、約６．１５ｍｇのダパグリフロジンプロピレングリコール一水和物、約８８．２５ｍｇの微結晶セルロース、約７．８０ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース、約５．２０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、約２．６０ｍｇのステアリン酸マグネシウムおよび約７．８０ｍｇのオパドライを含み、
    ここで、前記の固体分散体が約１：１でＨＭＳ５５５２およびＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００を含み、且つ約７５ｍｇのＨＭＳ５５５２を含む、
    請求項４９に記載の固定用量配合剤。
  57. 約１００ｍｇの固体分散体、約６．１５ｍｇのダパグリフロジンプロピレングリコール一水和物、約１００．６５ｍｇの微結晶セルロース、約６．６０ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース、約４．４０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、約２．２０ｍｇのステアリン酸マグネシウムおよび約６．６０ｍｇのオパドライを含み、
    ここで、前記の固体分散体が約１：１でＨＭＳ５５５２およびＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００を含み、且つ約５０ｍｇのＨＭＳ５５５２を含む、
    請求項４９に記載の固定用量配合剤。
  58. 約１５０ｍｇの固体分散体、約１２．３０ｍｇのダパグリフロジンプロピレングリコール一水和物、約９１．５０ｍｇの微結晶セルロース、約８．１０ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース、約５．４０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、約２．７０ｍｇのステアリン酸マグネシウムおよび約８．１０ｍｇのオパドライを含み、
    ここで、前記の固体分散体が約１：１でＨＭＳ５５５２およびＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００を含み、且つ約７５ｍｇのＨＭＳ５５５２を含む、
    請求項４９に記載の固定用量配合剤。
  59. 約２００ｍｇの固体分散体、約６．１５ｍｇのダパグリフロジンプロピレングリコール一水和物、約７５．５５ｍｇの微結晶セルロース、約９．００ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース、約６．３０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、約３．００ｍｇのステアリン酸マグネシウムおよび約９．００ｍｇのオパドライを含み、
    ここで、前記の固体分散体が約１：１でＨＭＳ５５５２およびＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００を含み、且つ約１００ｍｇのＨＭＳ５５５２を含む、
    請求項４９に記載の固定用量配合剤。
  60. 約１００ｍｇの固体分散体、約１２．３０ｍｇのダパグリフロジンプロピレングリコール一水和物、約１１３．０６ｍｇの微結晶セルロース、約７．２０ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース、約５．０４ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、約２．４０ｍｇのステアリン酸マグネシウムおよび約７．２０ｍｇのオパドライを含み、
    ここで、前記の固体分散体が約１：１でＨＭＳ５５５２およびＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００を含み、且つ約５０ｍｇのＨＭＳ５５５２を含む、
    請求項４９に記載の固定用量配合剤。
  61. 約５０ｍｇの固体分散体、約１２．３０ｍｇのダパグリフロジンプロピレングリコール一水和物、約３１３．７０ｍｇの微結晶セルロース、約８．００ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース、約８．００ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、約４．００ｍｇの微粉末シリカゲル、約４．００ｍｇのステアリン酸マグネシウムおよび約１２．００ｍｇのオパドライを含み、
    ここで、前記の固体分散体が約１：１でＨＭＳ５５５２およびＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００を含み、且つ約２５ｍｇのＨＭＳ５５５２を含む、
    請求項４９に記載の固定用量配合剤。
  62. 活性成分の用量（好ましい単位用量）が、重量で、
    約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇまたは約１００ｍｇのグルコキナーゼ活性化剤（好ましくはＨＭＳ５５５２）、
    約１００ｍｇおよび約３００ｍｇのカナグリフロジンまたは対応する量のカナグリフロジン半水和物である、
    請求項３１に記載の固定用量配合剤。
  63. 重量で、
    約７５ｍｇのＨＭＳ５５５２（好ましくはＨＭＳ５５５２の固体分散体、好ましくはＨＭＳ５５５２およびポリマー担体を含む固体分散体、好ましくは約１：１でＨＭＳ５５５２およびＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００を含む固体分散体）、
    約１００ｍｇのカナグリフロジンまたは対応する量のカナグリフロジン半水和物、
    約０〜７０％の充填剤（例えば、微結晶セルロース）、
    約２〜８％の結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース）、
    約１〜５％の崩壊剤（例えば、クロスカルメロースナトリウム）、
    約０．５〜３％の潤滑剤（例えば、フマル酸ステアリルナトリウムまたはステアリン酸マグネシウム）、
    約０〜０．５％の流動化剤、および
    約０〜５％のコーティング剤を含む７５ｍｇのＨＭＳ５５５２／１００ｍｇのカナグリフロジンまたは対応する量のカナグリフロジン半水和物の錠剤である、
    請求項６２に記載の固定用量配合剤。
  64. 重量で、
    約５０ｍｇのＨＭＳ５５５２（好ましくはＨＭＳ５５５２の固体分散体、好ましくはＨＭＳ５５５２およびポリマー担体を含む固体分散体、好ましくは約１：１でＨＭＳ５５５２およびＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００を含む固体分散体）、
    約１００ｍｇのカナグリフロジンまたは対応する量のカナグリフロジン半水和物、
    約０〜７０％の充填剤（例えば、微結晶セルロース）、
    約２〜８％の結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース）、
    約１〜５％の崩壊剤（例えば、クロスカルメロースナトリウム）、
    約０．５〜３％の潤滑剤（例えば、フマル酸ステアリルナトリウムまたはステアリン酸マグネシウム）、
    約０〜０．５％の流動化剤、および
    約０〜５％のコーティング剤を含む５０ｍｇのＨＭＳ５５５２／１００ｍｇのカナグリフロジンまたは対応する量のカナグリフロジン半水和物の錠剤である、
    請求項６２に記載の固定用量配合剤。
  65. 重量で、
    約１００ｍｇのＨＭＳ５５５２（好ましくはＨＭＳ５５５２の固体分散体、好ましくはＨＭＳ５５５２およびポリマー担体を含む固体分散体、好ましくは約１：１でＨＭＳ５５５２およびＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００を含む固体分散体）、
    約１００ｍｇのカナグリフロジンまたは対応する量のカナグリフロジン半水和物、
    約０〜７０％の充填剤（例えば、微結晶セルロース）、
    約２〜８％の結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース）、
    約１〜５％の崩壊剤（例えば、クロスカルメロースナトリウム）、
    約０．５〜３％の潤滑剤（例えば、フマル酸ステアリルナトリウムまたはステアリン酸マグネシウム）、
    約０〜０．５％の流動化剤、および
    約０〜５％のコーティング剤を含む１００ｍｇのＨＭＳ５５５２／１００ｍｇのカナグリフロジンまたは対応する量のカナグリフロジン半水和物の錠剤である、
    請求項６２に記載の固定用量配合剤。
  66. 重量で、
    約７５ｍｇのＨＭＳ５５５２（好ましくはＨＭＳ５５５２の固体分散体、好ましくはＨＭＳ５５５２およびポリマー担体を含む固体分散体、好ましくは約１：１でＨＭＳ５５５２およびＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００を含む固体分散体）、
    約３００ｍｇのカナグリフロジンまたは対応する量のカナグリフロジン半水和物、
    約０〜７０％の充填剤（例えば、微結晶セルロース）、
    約２〜８％の結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース）、
    約１〜５％の崩壊剤（例えば、クロスカルメロースナトリウム）、
    約０．５〜３％の潤滑剤（例えば、フマル酸ステアリルナトリウムまたはステアリン酸マグネシウム）、
    約０〜０．５％の流動化剤、および
    約０〜５％のコーティング剤を含む７５ｍｇのＨＭＳ５５５２／３００ｍｇのカナグリフロジンまたは対応する量のカナグリフロジン半水和物の錠剤である、
    請求項６２に記載の固定用量配合剤。
  67. 重量で、
    約５０ｍｇのＨＭＳ５５５２（好ましくはＨＭＳ５５５２の固体分散体、好ましくはＨＭＳ５５５２およびポリマー担体を含む固体分散体、好ましくは約１：１でＨＭＳ５５５２およびＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００を含む固体分散体）、
    約３００ｍｇのカナグリフロジンまたは対応する量のカナグリフロジン半水和物、
    約０〜７０％の充填剤（例えば、微結晶セルロース）、
    約２〜８％の結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース）、
    約１〜５％の崩壊剤（例えば、クロスカルメロースナトリウム）、
    約０．５〜３％の潤滑剤（例えば、フマル酸ステアリルナトリウムまたはステアリン酸マグネシウム）、
    約０〜０．５％の流動化剤、および
    約０〜５％のコーティング剤を含む５０ｍｇのＨＭＳ５５５２／３００ｍｇのカナグリフロジンまたは対応する量のカナグリフロジン半水和物の錠剤である、
    請求項６２に記載の固定用量配合剤。
  68. 重量で、
    約２５ｍｇのＨＭＳ５５５２（好ましくはＨＭＳ５５５２の固体分散体、好ましくはＨＭＳ５５５２およびポリマー担体を含む固体分散体、好ましくは約１：１でＨＭＳ５５５２およびＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００を含む固体分散体）、
    約３００ｍｇのカナグリフロジンまたは対応する量のカナグリフロジン半水和物、
    約０〜７０％の充填剤（例えば、微結晶セルロース）、
    約２〜８％の結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース）、
    約１〜５％の崩壊剤（例えば、クロスカルメロースナトリウム）、
    約０．５〜３％の潤滑剤（例えば、フマル酸ステアリルナトリウムまたはステアリン酸マグネシウム）、
    約０〜０．５％の流動化剤、および
    約０〜５％のコーティング剤を含む２５ｍｇのＨＭＳ５５５２／３００ｍｇのカナグリフロジンまたは対応する量のカナグリフロジン半水和物の錠剤である、
    請求項６２に記載の固定用量配合剤。
  69. 約１５０ｍｇの固体分散体、約１０１．９３ｍｇのカナグリフロジン半水和物、約２９４．０７ｍｇの微結晶セルロース、約１８．００ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース、約３０．００ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、約６．００ｍｇのステアリン酸マグネシウムおよび約１８．００ｍｇのオパドライを含み、
    ここで、前記の固体分散体が約１：１でＨＭＳ５５５２およびＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００を含み、且つ約７５ｍｇのＨＭＳ５５５２を含む、
    請求項６２に記載の固定用量配合剤。
  70. 約１００ｍｇの固体分散体、約１０１．９３ｍｇのカナグリフロジン半水和物、約３４４．０７ｍｇの微結晶セルロース、約１８．００ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース、約３０．００ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、約６．００ｍｇのステアリン酸マグネシウムおよび約１８．００ｍｇのオパドライを含み、
    ここで、前記の固体分散体が約１：１でＨＭＳ５５５２およびＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００を含み、且つ約５０ｍｇのＨＭＳ５５５２を含む、
    請求項６２に記載の固定用量配合剤。
  71. 約２００ｍｇの固体分散体、約１０１．９３ｍｇのカナグリフロジン半水和物、約２４４．０７ｍｇの微結晶セルロース、約１８．００ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース、約３０．０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、約６．００ｍｇのステアリン酸マグネシウムおよび約１８．００ｍｇのオパドライを含み、
    ここで、前記の固体分散体が約１：１でＨＭＳ５５５２およびＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００を含み、且つ約１００ｍｇのＨＭＳ５５５２を含む、
    請求項６２に記載の固定用量配合剤。
  72. 約１５０ｍｇの固体分散体、約３０５．７８ｍｇのカナグリフロジン半水和物、約２２６．７２ｍｇの微結晶セルロース、約２２．５０ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース、約３７．５０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、約７．５０ｍｇのステアリン酸マグネシウムおよび約２２．５０ｍｇのオパドライを含み、
    ここで、前記の固体分散体が約１：１でＨＭＳ５５５２およびＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００を含み、且つ約７５ｍｇのＨＭＳ５５５２を含む、
    請求項６２に記載の固定用量配合剤。
  73. 約１００ｍｇの固体分散体、約３０５．７８ｍｇのカナグリフロジン半水和物、約２７６．７２ｍｇの微結晶セルロース、約２２．５０ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース、約３７．５０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、約７．５０ｍｇのステアリン酸マグネシウムおよび約２２．５０ｍｇのオパドライを含み、
    ここで、前記の固体分散体が約１：１でＨＭＳ５５５２およびＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００を含み、且つ約５０ｍｇのＨＭＳ５５５２を含む、
    請求項６２に記載の固定用量配合剤。
  74. 約５０ｍｇの固体分散体、約３０５．７８ｍｇのカナグリフロジン半水和物、約３２６．７２ｍｇの微結晶セルロース、約２２．５０ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース、約３７．５０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、約７．５０ｍｇのステアリン酸マグネシウムおよび約２２．５０ｍｇのオパドライを含み、
    ここで、前記の固体分散体が約１：１でＨＭＳ５５５２およびＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００を含み、且つ約２５ｍｇのＨＭＳ５５５２を含む、
    請求項６２に記載の固定用量配合剤。
  75. 活性成分を１つまたは複数の賦形剤に配合して造粒を行い；好ましくは、さらに、得られた粒子混合物をバイアル、小袋またはカプセルに充填するか、または所望の形状の錠剤に圧縮し；より好ましくは、さらに、得られた錠剤をフィルムコーティングすることを含む、
    請求項１４〜７４のいずれか１項に記載の固定用量配合剤を調製する方法。
  76. 湿式造粒（高剪断および／または流動床）によって調製するか、または乾式処理（直接圧縮または乾式造粒）によって調製する、
    請求項７５に記載の固定用量配合剤を調製する方法。
  77. 前記のグルコキナーゼ活性化剤を固体分散体の形態で調製する、
    請求項７５または７６に記載の固定用量配合剤を調製する方法。
  78. 前記のグルコキナーゼ活性化剤および第２またはそれ以上の活性成分をともに配合固体分散体の形態で調製する、
    請求項７５〜７７のいずれか１項に記載の固定用量配合剤を調製する方法。
  79. １型糖尿病、２型糖尿病、耐糖能異常、空腹時血糖障害、高血糖症、食後高血糖症、過体重、肥満症、高血圧症、インスリン抵抗、糖尿病性腎症、腎機能低下および／またはメタボリックシンドロームからなる群から選択される１種以上の代謝障害を予防、遅延、治療する、またはその進行を減速すること；或いは、血糖制御を改善すること、および／または空腹時血漿グルコース、食後血漿グルコースおよび／またはグリコシル化ヘモグロビンＨｂＡ１ｃを低減すること；或いは、糖尿病合併症を予防、減速、遅延または逆転することに用いられる、
    請求項１〜１３のいずれか１項に記載の医薬品の組合せまたは医薬組成物、或いは請求項１４〜７４のいずれか１項に記載の固定用量配合剤。
  80. 被験者に治療有効量で請求項１〜１３のいずれか１項に記載の医薬品の組合せまたは医薬組成物、或いは請求項１４〜７４のいずれか１項に記載の固定用量配合剤を投与することを含む、
    １型糖尿病、２型糖尿病、耐糖能異常、空腹時血糖障害、高血糖症、食後高血糖症、過体重、肥満症、高血圧症、インスリン抵抗、糖尿病性腎症、腎機能低下および／またはメタボリックシンドロームからなる群から選択される１種以上の代謝障害を予防、遅延、治療する、またはその進行を減速する方法；或いは、血糖制御を改善する方法、および／または空腹時血漿グルコース、食後血漿グルコースおよび／またはグリコシル化ヘモグロビンＨｂＡ１ｃを低減する方法；或いは、糖尿病合併症を予防、減速、遅延または逆転する方法。
  81. １型糖尿病、２型糖尿病、耐糖能異常、空腹時血糖障害、高血糖症、食後高血糖症、過体重、肥満症、高血圧症、インスリン抵抗、糖尿病性腎症、腎機能低下および／またはメタボリックシンドロームからなる群から選択される１種以上の代謝障害を予防、遅延、治療する、またはその進行を減速すること；或いは、血糖制御を改善すること、および／または空腹時血漿グルコース、食後血漿グルコースおよび／またはグリコシル化ヘモグロビンＨｂＡ１ｃを低減すること；或いは、糖尿病合併症を予防、減速、遅延または逆転することに用いられる医薬品の調製における、
    請求項１〜１３のいずれか１項に記載の医薬品の組合せまたは医薬組成物、或いは請求項１４〜７４のいずれか１項に記載の固定用量配合剤の使用。

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