EA017919B1 - Производные пиразин-2-карбоксамида для лечения заболеваний, которые поддаются лечению путем блокирования эпителиальных натриевых каналов - Google Patents

Производные пиразин-2-карбоксамида для лечения заболеваний, которые поддаются лечению путем блокирования эпителиальных натриевых каналов Download PDF

Info

Publication number
EA017919B1
EA017919B1 EA201000886A EA201000886A EA017919B1 EA 017919 B1 EA017919 B1 EA 017919B1 EA 201000886 A EA201000886 A EA 201000886A EA 201000886 A EA201000886 A EA 201000886A EA 017919 B1 EA017919 B1 EA 017919B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
mmol
compound
carboxylic acid
acid
solution
Prior art date
Application number
EA201000886A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201000886A1 (ru
Inventor
Гурдип Бхалай
Эмма Бадд
Грэм Чарлз Блумфилд
Стивен Пол Коллингвуд
Эндрью Данстан
Ли Эдуардс
Петер Гедек
Кэтрин Хаушэм
Питер Хант
Томас Энтони Хант
Пол Окли
Никола Смит
Original Assignee
Новартис Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Новартис Аг filed Critical Новартис Аг
Publication of EA201000886A1 publication Critical patent/EA201000886A1/ru
Publication of EA017919B1 publication Critical patent/EA017919B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/20—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/32—Nitrogen atom
    • C07D473/34—Nitrogen atom attached in position 6, e.g. adenine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/10—Spiro-condensed systems

Abstract

В изобретении описаны соединения, применимые для лечения заболеваний, которые реагируют на блокирования эпителиальных натриевых каналов. В изобретении также описаны фармацевтические композиции, которые содержат эти соединения.

Description

Другим объектом настоящего изобретения является применение соединений в любом из указанных выше вариантов осуществления, в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения воспалительного или аллергического патологического состояния, предпочтительно воспалительного или обструктивного заболевания дыхательных путей или гидратации слизистой оболочки.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению соединений в любом из указанных выше вариантов осуществления, в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения воспалительного или аллергического патологического состояния, выбранного из группы, включающей муковисцидоз, первичную цилиарную дискинезию, хронический бронхит, хроническое обструктивное заболевание легких, астму, инфекции дыхательных путей, карциному легких, ксеростомию и сухой кератоконъ юнктивит.
Следует понимать, что любые и все варианты осуществления настоящего изобретения могут использоваться совместно с любым другим вариантом осуществления для описания дополнительных вариантов осуществления настоящего изобретения. Кроме того, любые элементы варианта осуществления комбинируются с любыми и всеми другими элементами любого из вариантов осуществления для описания дополнительных вариантов осуществления. Специалисты в данной области техники должны понимать, что невозможные комбинации заместителей не являются объектами настоящего изобретения.
В настоящем описании и в приведенной ниже формуле изобретения, если из контекста не следует иное, термин включает и его варианты, такие как включающий, следует понимать, как означающий включение указанного целого числа, или стадии, или группы, или группы целых чисел или стадий, но не исключение любого другого целого числа, или стадии, или группы, или группы целых чисел или стадий.
Особенно предпочтительными конкретными соединениями являются описанные ниже в настоящем изобретении в примерах.
Соединения, согласно настоящему изобретению, могут образовывать соли присоединения с кислотами, предпочтительно фармацевтически приемлемые соли присоединения с кислотами. Фармацевтически приемлемые соли присоединения с кислотами соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, включают соли с неорганическими кислотами, например галогенводородными кислотами, такими как фтористо-водородная кислота, хлористо-водородная кислота, бромисто-водородная кислота или йодисто-водородная кислота, азотная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, и органическими кислотами, например алифатическими монокарбоновыми кислотами, такими как муравьиная кислота, уксусная
- 12 017919 кислота, трифторуксусная кислота, пропионовая кислота или масляная кислота, алифатическими гидроксикислотами, такими как молочная кислота, лимонная кислота, винная кислота или яблочная кислота, дикарбоновыми кислотами, такими как малеиновая кислота или янтарная кислота, ароматическими карбоновыми кислотами, такими как бензойная кислота, п-хлорбензойная кислота, дифенилуксусная кислота, п-бифенилбензойная кислота или трифенилуксусная кислота, ароматическими гидроксикислотами, такими как о-гидроксибензойная кислота, п-гидроксибензойная кислота, 1-гидроксинафталин-2карбоновая кислота или 3-гидроксинафталин-2-карбоновая кислота, коричными кислотами, такими как 3-(2-нафталинил)пропеновая кислота, параметоксикоричная кислота или параметилкоричная кислота, и сульфоновыми кислотами, такими как метансульфоновая кислота или бензолсульфоновая кислота. Эти соли можно получить из соединений формулы (I) по известным методикам получения солей.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, которые могут содержать кислотные, например карбоксигруппы, также могут образовывать соли с основаниями, предпочтительно с фармацевтически приемлемыми основаниями, такими как хорошо известные в данной области техники; такие подходящие соли включают соли металла, предпочтительно соли щелочного металла или щелочно-земельного металла, такие как соли натрия, калия, магния или кальция; или соли с аммиаком или фармацевтически приемлемыми органическими аминами или гетероциклическими основаниями, такими как этаноламины, бензиламины или пиридин. Эти соли можно получить из соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, по известным методикам получения солей.
Стереоизомерами являются такие соединения, в которых содержится асимметрический атом углерода. Эти соединения существуют в отдельных индивидуальных оптически активных изомерных формах или в виде их смесей, например в виде смесей диастереоизомеров. Настоящее изобретение включает и отдельные оптически активные Я- и 8-изомеры и их смеси. Отдельные изомеры можно разделить по методикам, хорошо известным специалистам в данной области техники, например, с помощью хиральной высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ).
Таутомеры представляют собой два или большее количество структурных изомеров, которые находятся в равновесии и легко превращаются из одной изомерной формы в другую.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, могут существовать в соответствующих таутомерных формах.
Примеры таутомеров включают, но не ограничиваются только ими, соединения, описанные в формуле изобретения.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, могут существовать в несольватированной и сольватированной формах. Термин сольват используется в настоящем изобретении для описания молекулярного комплекса, содержащего соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и одну или большее количество молекул фармацевтически приемлемого растворителя, например этанола. Термин гидрат используется, когда указанным растворителем является вода.
Синтез
Обычно соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно синтезировать по методикам, описанным на схеме 1 и в примерах.
Например, промежуточный продукт 1 можно ввести в реакцию с промежуточным продуктом 2 в органическом растворителе и получить соединение 3, которое можно выделить в виде свободного основания. Затем свободное основание можно превратить в соль путем обработки подходящей кислотой.
Промежуточные продукты можно получить по методикам, известным специалистам в данной области техники, или они имеются в продаже.
Схема 1
з
На схеме 1
Я1 обозначает Н, галоген, С1-С8-алкил, С1-С8-галогеналкил, С1-С8-галогеналкоксигруппу, С3-С15карбоциклическую группу, нитрогруппу, цианогруппу, С6-С15-членную ароматическую карбоциклическую группу или С1-С8-алкил, замещенный С6-С15-членной ароматической карбоциклической группой;
Я2, Я3, Я4 и Я5 все независимо выбраны из группы, включающей Н и С1-С6-алкил;
Я6, Я7, Я8, Я9, Я10 и Я11 * все независимо выбраны из группы, включающей Н; 8О2Я16; арил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп Ζ; С3-С10-карбоциклическую группу, необязательно замещенную одной или большим количеством групп Ζ; С3-С14-гетероциклическую группу, необязательно замещенную одной или большим количеством групп Ζ; С1-С8-алкил, необязательно заме- 13 017919 щенный арильной группой, которая необязательно замещена одной или большим количеством групп Ζ; С3-С10-карбоциклическую группу, необязательно замещенную одной или большим количеством групп Ζ; или С3-С14-гетероциклическую группу, необязательно замещенную одной или большим количеством групп Ζ; или описывается формулой 2
-(Со-Сб-алкилен)-А-( Со-Сб-алкилен)-В-(Х-В12)<1-К.22 в которой алкиленовые группы необязательно замещены одной или большим количеством групп Ζ;
или К6 и К7 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 3-10-членную гетероциклическую группу, гетероциклическая группа содержит один или большее количество дополнительных гетероатомов, выбранных из группы, включающей Ν, О и 8, и гетероциклическая группа необязательно замещена одной или большим количеством групп Ζ; 8О2К16; С6-С15-ароматическую карбоциклическую группу, необязательно замещенную одной или большим количеством групп Ζ; С3-С10-карбоциклическую группу; С3-С14-гетероциклическую группу, необязательно замещенную одной или большим количеством групп Ζ; или группу, описываемую формулой 2;
или К7 и К8 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 3-10-членную карбоциклическую или 3-10-членную гетероциклическую группу, гетероциклическая группа содержит один или большее количество гетероатомов, выбранных из группы, включающей Ν, О и 8, и карбоциклическая и гетероциклическая группы необязательно замещены одной или большим количеством групп Ζ; 8О2К16; С6-С15-ароматическую карбоциклическую группу, необязательно замещенную одной или большим количеством групп Ζ; С3-С10-карбоциклическую группу; С3-С14-гетероциклическую группу, необязательно замещенную одной или большим количеством групп Ζ; или группу, описываемую формулой 2;
или К9 и К10 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 3-10-членную карбоциклическую или 3-10-членную гетероциклическую группу, гетероциклическая группа содержит один или большее количество гетероатомов, выбранных из группы, включающей Ν, О и 8, и карбоциклическая и гетероциклическая группы необязательно замещены одной или большим количеством групп Ζ; 8О2К16; С6-С15-ароматическую карбоциклическую группу, необязательно замещенную одной или большим количеством групп Ζ; С3-С10-карбоциклическую группу; С3-С14-гетероциклическую группу, необязательно замещенную одной или большим количеством групп Ζ; или группу, описываемую формулой 2;
или К8 и К9 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 3-10-членную циклоалкильную или 3-10-членную гетероциклическую группу, гетероциклическая группа содержит один или большее количество гетероатомов, выбранных из группы, включающей Ν, О и 8, и карбоциклическая и гетероциклическая группы необязательно замещены одной или большим количеством групп Ζ; 8О2К16; С6-С15-ароматическую карбоциклическую группу, необязательно замещенную одной или большим количеством групп Ζ; С3-С10-карбоциклическую группу; С3-С14-гетероциклическую группу, необязательно замещенную одной или большим количеством групп Ζ; или группу, описываемую формулой 2;
или К10 и К11 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 3-10-членную гетероциклическую группу, гетероциклическая группа содержит один или большее количество дополнительных гетероатомов, выбранных из группы, включающей Ν, О и 8, и гетероциклическая группа необязательно замещена одной или большим количеством групп Ζ; 8О2К16; С6-С15-ароматическую карбоциклическую группу, необязательно замещенную одной или большим количеством групп Ζ; С3-С10-карбоциклическую группу; С3-С14-гетероциклическую группу, необязательно замещенную одной или большим количеством групп Ζ; или группу, описываемую формулой 2;
А выбран из группы, включающей связь, -№13(8О2)-, -(8О2)МК13-, -(8О2)-, -№13С(О)-, -С(О)МК13-, -№13С(О^К14-, -№13С(О)О-, -ΝΒ13-, С(О)О, ОС(О), С(О), О и 8;
В выбран из группы, включающей связь, -(С2-С4-алкенильную группу)-, -(С2-С4-алкинильную группу)-, -ΝΗ-, арил, О-арил, ΝΗ-арил, С3-С14-карбоциклическую группу и 3-14-членную гетероциклическую группу, гетероциклическая группа содержит один или большее количество гетероатомов, выбранных из группы, включающей Ν, О и 8, где арильные, карбоциклические и гетероциклические группы все необязательно замещены одной или большим количеством групп Ζ; X выбран из группы, включающей связь, -МК?5(8О2)-, -(8О2^К15-, -(8О2)-, -ИК15С(О)-, -С(О)1МК15-, -00(())0% -015С(О)О-, -0%, С(О)О, ОС(О), С(О), О и 8;
К12 выбран из группы, включающей С1-С8-алкилен, С1-С8-алкенилен, -С3-С8-циклоалкил-, -С1-С8алкилен-С3-С8-циклоалкил- и -арил-, где алкиленовые, циклоалкильные и арильные группы необязательно замещены одной или большим количеством групп Ζ;
К13, К14, К15 и К17 все независимо выбраны из группы, включающей Н и С1-С6-алкил;
К16 выбран из группы, включающей С1-С8-алкил, арил и 3-14-членную гетероциклическую группу, гетероциклическая группа содержит один или большее количество гетероатомов, выбранных из группы, включающей Ν, О и 8;
Ζ независимо выбран из группы, включающей ОН, арил, О-арил, С7-С14-арилалкил, О-С7-С14арилалкил, С1-С6-алкил, С1-С6-алкоксигруппу, NК19(8О2)К21, (8О2)МК.19К21, (8О2)К20, ХК.19С(О)К.20, С(О)0 10 МК.19С(О)МК.20К18, \К С(О)ОК; , 00, С(О)ОК19, С(О)К19, 8К19, ОК19, оксогруппу, ΌΝ, NО2 и галоген, где алкильные, алкоксигруппы, арилалкильные и арильные группы все необязательно
- 14 017919 содержат один или большее количество заместителей, выбранных из группы, включающей ОН, галоген, С1-С4-галогеналкил и С1-С4-алкоксигруппу;
В18 и В20 все независимо выбраны из группы, включающей Н и С1-С6-алкил;
В19 и В21 все независимо выбраны из группы, включающей Н; С1-С8-алкил; С3-С8-циклоалкил; С1С4-алкокси-С1 -С4-алкил; (С0-С4-алкил)арил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы, включающей С1-С6-алкил, С1-С6-алкоксигруппу и галоген; (С0-С4-алкил)-, 3-14-членную гетероциклическую группу, гетероциклическая группа содержит один или большее количество гетероатомов, выбранных из группы, включающей Ν, О и 8, необязательно замещена одной или большим количеством групп, выбранных из группы, включающей галоген, оксогруппу, С1-С6-алкил и С(О)С1-С6-алкил; (С0-С4-алкил)-О-арил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы, включающей С1-С6-алкил, С1-С6-алкоксигруппу и галоген; и (С0-С4-алкил)О-3-14-членную гетероциклическую группу, гетероциклическая группа содержит один или большее количество гетероатомов, выбранных из группы, включающей Ν, О и 8, необязательно замещена одной или большим количеством групп, выбранных из группы, включающей галоген, С1-С6-алкил и С(О)С1-С6алкил; где алкильные и алкоксигруппы необязательно замещены одним или большим количеством атомов галогенов, С1-С4-алкоксигруппу, ί.’(Ο)ΝΗ;. С(О)NΗС1-С6-алкил или С(О)^С1-С6-алкил)2; или
В19 и В20 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-10-членную гетероциклическую группу, гетероциклическая группа содержит один или большее количество дополнительных гетероатомов, выбранных из группы, включающей Ν, О и 8, гетероциклическая группа необязательно содержит один или большее количество заместителей, выбранных из группы, включающей ОН; галоген; арил; 5-10-членную гетероциклическую группу, содержащую один или большее количество гетероатомов, выбранных из группы, включающей Ν, О и 8; 8(О)2-арил; 8(О)2-С1-С6-алкил; С1-С6-алкил, необязательно замещенный одним или большим количеством атомов галогенов; С1-С6-алкоксигруппу, необязательно замещенную одной или большим количеством групп ОН или С1-С4-алкокси; и С(О)ОС1-С6-алкил, где арильные и гетероциклические замещающие группы сами необязательно содержат в качестве заместителей С1-С6-алкил, С1-С6-галогеналкил или С1-С6-алкоксигруппу;
В22 выбран из группы, включающей Н, галоген, С1-С8-алкил, С1-С8-алкоксигруппу, арил, О-арил, 8(О)2-арил, 8(О)2-С1-С6-алкил, 8(О)2ИВ23В24, ХН8(О)2ИВ23В24, С3-С14-карбоциклическую группу, 3-14членную гетероциклическую группу, гетероциклическая группа содержит один или большее количество гетероатомов, выбранных из группы, включающей Ν, О и 8, и О-(3-14-членную гетероциклическую группу, гетероциклическая группа содержит один или большее количество гетероатомов, выбранных из группы, включающей Ν, О и 8), где алкильные, арильные, карбоциклические и гетероциклические группы, все, необязательно замещены одной или большим количеством групп Ζ;
В23 и В24 все независимо выбраны из группы, включающей Н, С1-С8-алкил и С3-С8-циклоалкил; или
В23 и В24 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-10-членную гетероциклическую группу, необязательно содержащую один или большее количество дополнительных гетероатомов, выбранных из группы, включающей Ν, О и 8, где гетероциклическая группа необязательно замещена одной или большим количеством групп Ζ;
правно 0;
о и р все независимо обозначают целое число, равное от 0 до 6; и
с.| равно 0, 1, 2 или 3;
Υ обозначает СВ7В8;
X обозначает СВ9В10
В соединениях, в которых п равно 1 или 2, соответствующие метиленовые или этиленовые мостиковые группы включены между X и Υ в диаминовом реагенте 2.
Соединения формулы 1 и 2, указанные выше, можно получить по обычным методикам, описанным в литературе.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, в свободной форме можно превратить в форму соли и наоборот по обычным методикам, известным специалистам в данной области техники. Соединения в свободной форме или в форме соли можно получить в форме гидратов или сольватов, содержащих растворитель, использовавшийся для кристаллизации. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно выделить из реакционных смесей и очистить по обычным методикам. Изомеры, такие как энантиомеры, можно получить по обычным методикам, например, с помощью фракционной кристаллизации или асимметрического синтеза из соответствующих асимметрично замещенных, например, оптически активных исходных веществ.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно получить, например, по реакциям и методикам, описанным ниже и в примерах. Реакции можно проводить в растворителе, подходящем для использующихся реагентов и материалов и подходящем для проводимых превращений. Специалисты в области органического синтеза должны понимать, что функциональные группы, содержащиеся в молекуле, должны быть согласованы с предлагаемыми превращениями. Иногда это требует принятия решения об изменении порядка стадий синтеза или о выборе одной схемы синтеза вместо другой для получения искомого соединения, предлагаемого в настоящем изобретении.
- 15 017919
Различные заместители в промежуточных продуктах синтеза и конечных продуктах, представленные на приведенных ниже схемах реакций, должны быть тщательно подобраны и в случае необходимости по решению специалиста в данной области техники содержать подходящие защитные группы или находиться в виде предшественников, которые затем будут преобразованы в конечные формы по методикам, известным специалисту в данной области техники. Заместители также можно ввести на различных стадиях синтеза или после завершения последовательности реакций синтеза. Во многих случаях обычно использующиеся превращения функциональных групп можно использовать для преобразования одного промежуточного продукта в другой промежуточный продукт или одного соединения в другое соединение, предлагаемые в настоящем изобретении. Примерами таких преобразований являются превращение сложного эфира или кетона в спирт; превращение сложного эфира в кетон; взаимопревращения сложных эфиров, кислот и амидов; алкилирование, ацилирование и сульфонилирование спиртов и аминов и многие другие. Заместители также можно ввести с помощью обычных реакций, таких как алкилирование, ацилирование, галогенирование или окисление. Такие преобразования хорошо известны в данной области техники и во многих справочных руководствах описаны процедуры и методики таких преобразований. Некоторыми справочными руководствами, в которых приведены примеры и ссылки на первоисточники по органическому синтезу для различных превращений функциональных групп, а также других превращений, обычно использующихся в области органического синтеза, являются публикации Магск'к Огдашс СНсшЩгу. 5 ЕбШои, ХУПсу аиб С1ие11С51сг. Ебк. (2001); Сотргсксищус Огдашс ТгаиДогтаΙίοηδ. Ьагоск, Еб., УСН (1989); СотргсксиДус Огдашс Еиисбопа1 Сгоир ТгаиНогтабоик, 1<а1п1хку с1 а1. (5СПС5 сбПогь), Рсгдатои (1995) и СотргсксиДус Огдашс 8уи1ксщ8, Тгой аиб Неттд (кепек сбкогк), Рсгдатои (1991). Также следует понимать, что другим важным моментом при планировании любого пути синтеза в этой области является продуманный выбор защитных групп, использующихся для защиты реакционноспособных функциональных групп, содержащихся в соединениях, описанных в настоящем изобретении. Множество защитных групп в одной и той же молекуле можно выбрать так, чтобы каждую из этих защитных групп можно было удалить без удаления других защитных групп той же молекулы или несколько защитных групп можно было удалить на одной стадии реакции в соответствии с необходимым результатом. Авторитетным источником, в котором описаны многие возможности, адресованные опытному исследователю, является публикация Сгссис и ХУиК РгсИссОус Сгоирк 1и Огдашс ЗуШкскщ, ХУПсу аиб 8ои§ (1999).
Фармакологическая активность
Блокирующие эпителиальные натриевые каналы (ЕЫаС) соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, ниже в настоящем изобретении альтернативно называющиеся как средства, предлагаемые в настоящем изобретении, применимы для лечения патологических состояний, которые реагируют на блокирование эпителиальных натриевых каналов, в особенности патологических состояний, для которых благоприятна гидратация слизистой оболочки.
Заболевания, которые поддаются лечению путем блокирования эпителиальных натриевых каналов, включают заболевания, связанные с регулированием объемов жидкостей, проходящих через эпителиальные мембраны. Например, объем жидкости на поверхности дыхательных путей является ключевым регулятором мукоцилиарного клиренса и поддержания легких в здоровом состоянии. Блокирование эпителиальных натриевых каналов будет стимулировать накопление жидкости со стороны слизистой оболочки эпителия дыхательных путей и тем самым стимулировать удаление слизи и предупреждать накопление слизи и мокроты на тканях дыхательных путей (включая легочные дыхательные пути). Такие заболевания включают респираторные заболевания, такие как муковисцидоз, первичную цилиарную дискинезию, хронический бронхит, хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ), астму, инфекции дыхательных путей (острые и хронические; вирусные и бактериальные) и карциному легких. Заболевания, на которые влияет блокирование эпителиальных натриевых каналов, также включают заболевания, не являющиеся респираторными, которые связаны с аномальной регуляцией жидкостей, проходящих через эпителий, возможно, включающие аномальную физиологию жидкостей, находящихся на поверхности и защищающих поверхность, например, ксеростомию (сухость во рту) или сухой кератоконъюнктивит (сухой кератит). Кроме того, блокирование эпителиальных натриевых каналов в почках можно использовать для стимулирования диуреза и тем самым стимулирования гипотензивного эффекта.
Лечение в контексте настоящего изобретения может быть симптоматическим или профилактическим.
Астма включает наследственную астму (неаллергическую) и приобретенную (аллергическую) астму, слабую астму, астму средней тяжести, тяжелую астму, бронхиальную астму, астму напряжения, профессиональную астму и астму, вызванную бактериальной инфекцией. Лечение астмы также следует понимать, как включающее лечение субъектов, например, в возрасте менее 4 или 5 лет, у которых наблюдается свистящее дыхание и которым поставлен или может быть поставлен диагноз бронхит младенцев, установившейся категории пациентов, вызывающих большую обеспокоенность медиков, которых в настоящее время часто называют страдающими от зарождающейся астмы или ранней стадии астмы. (Для удобства это конкретное астматическое состояние называют синдромом бронхита младенцев).
- 16 017919
Профилактическая эффективность при лечении астмы проявляется в виде сниженной частоты или тяжести симптоматического приступа, например острого астматического или бронхосуживающего приступа, улучшении функции легких или улучшенной гиперреактивности дыхательных путей. Она также может проявляться в виде уменьшения потребности в другом, симптоматическом лечении, т.е. в лечении симптоматического приступа или предназначенном для ограничения или подавления симптоматического приступа, когда он происходит, например противовоспалительным (например, кортикостероидами) или бронхорасширяющем. Профилактическая эффективность при лечении астмы, в частности, может проявляться у субъектов, подверженных утренним приступам. Утренний приступ является установленным астматическим синдромом, обычным для значительной доли страдающих астмой и характеризующимся приступом астмы, происходящим, например, примерно от 4 до 6 ч утра, т.е. в период времени, значительно удаленный от момента предыдущего введения симптоматического противоастматического средства.
Хроническое обструктивное заболевание легких включает хронический бронхит или связанную с ним одышку, эмфизему, а также обострение гиперреактивности дыхательных путей, явившееся следствием лечения другим лекарственным средством, в частности другим средством ингаляционной терапии. Настоящее изобретение также относится к лечению бронхита любого типа и генеза, включая, например, острый, арахиновый, катаральный, крупозный, хронический или гнойный туберкулезный бронхит.
Средства, предлагаемые в настоящем изобретении, также можно использовать в качестве блокаторов, чувствительных к кислоте ионных каналов (ЧКИК). Поэтому они могут быть применимы для лечения патологических состояний, которые реагируют на блокирование чувствительных к кислоте ионных каналов.
Применимость блокатора эпителиальных натриевых каналов в качестве средства лечения заболевания, на которое благоприятно влияет гидратация слизистой оболочки, можно исследовать путем определения ингибирующего воздействия блокатора каналов на ЕЫаС с помощью подходящего анализа с использованием клеток. Например, отдельные клетки или слитый эпителий, эндогенно экспрессирующий или которому с помощью генной инженерии придана способность сверхэкспрессировать Е№1С. можно использовать для изучения функции каналов с использованием электрофизиологических методик или исследований потоков ионов. См. методики, описанные в публикациях ΗιιέΙι с1 а1., 1. РБагт. Ехр. ТНсг (2004); Моо4у е1 а1., Ат. 1. Р11у5ю1. Се11. Р11у5ю1. (2005).
Блокаторы эпителиальных натриевых каналов, включая соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, также применимы в качестве совместно применяющихся терапевтических средств для использования в комбинации с другими лекарственными веществами, такими как противовоспалительные, бронхолитические, антигистаминные или противокашлевые лекарственные вещества, в особенности для лечения муковисцидоза или обструктивных или воспалительных заболеваний дыхательных путей, таких как указанные выше в настоящем изобретении, например, в качестве средств, усиливающих терапевтическую активность таких лекарственных средств, или средств, уменьшающих необходимую дозировку или возможные побочные эффекты таких лекарственных средств.
Блокатор эпителиальных натриевых каналов можно смешать с другим лекарственным веществом в фиксированной фармацевтической композиции или его можно вводить отдельно до, одновременно или после другого лекарственного вещества.
В соответствии с этим другим объектом настоящего изобретения является комбинация блокатора эпителиальных натриевых каналов с осмотическими средствами (гипертоническим физиологическим раствором, декстраном, маннитом, ксилитом) + модификаторы функции РТПМ (регулятор трансмембранной проводимости муковисцидоза), дикого типа и мутантные (корректоры + усилители), например, описанные в АО 2007/021982, АО 2006/099256, АО 2006/127588, АО 2004/080972, АО 2005/026137, АО 2005/035514, АО 2005/075435, АО 2004/111014, АО 2006/101740, АО 2004/110352, АО 2005/120497 и И8 2005/0176761, противовоспалительное, бронхолитическое, антигистаминное, противокашлевое, антибиотик или ДНКазное лекарственное вещество, указанный блокатор эпителиальных натриевых каналов и указанное лекарственное вещество находятся в одной или разных фармацевтических композициях.
Подходящие антибиотики включают макролидные антибиотики, например тобрамицин (ТОВ1™).
Подходящие ДНКазные лекарственные вещества включают дорназу α (пульмозим™), высокоочищенный раствор рекомбинантной дезоксирибонуклеазы I человека (гБДНКаза), которая селективно расщепляет ДНК. Дорназу α используют для лечения муковисцидоза.
Другими полезными комбинациями блокаторов эпителиальных натриевых каналов с противовоспалительными лекарственными средствами являются комбинации с антагонистами хемокиновых рецепторов, например ССР-1, ССК-2, ССК-3, ССР-4, ССК-5, ССК-6, ССК-7, ССК-8, ССИ-9 и ССИ10, СХСК1, СХСР2, СХСР3, СХСР4, СХСР5, предпочтительно с антагонистами ССР-5, такими как выпускающиеся фирмой 8сйегтд-Р1оидй антагонисты 8С-351125, 8СН-55700 и 8СН-Э, выпускающиеся фирмой Таке4а антагонисты, такие как Х-[[4-[[[6,7-дигидро-2-(4-метилфенил)-5Н-бензоциклогептен-8-ил]карбонил] амино]фенил]метил]тетрагидро-Х,Х-диметил-2Н-пиран-4-аминийхлорид (ТАК-770); и антагонисты
- 17 017919
ССК-5, описанные в патенте И8 6166037 (в особенности в пп.18 и 19 формулы изобретения), АО 00/66558 (в особенности в п.8 формулы изобретения), АО 00/66559 (в особенности в п.9 формулы изобретения), АО 04/018425 и АО 04/026873.
Подходящие противовоспалительные лекарственные средства включают стероиды, в частности глюкокортикостероиды, такие как будезонид, бекламетазондипропионат, флутиказонпропионат, циклезонид или мометазонфуроат, или стероиды, описанные в АО 02/88167, АО 02/12266, АО 02/100879, АО 02/00679 (в особенности описанные в примерах 3, 11, 14, 17, 19, 26, 34, 37, 39, 51, 60, 67, 72, 73, 90, 99 и 101), АО 03/35668, АО 03/48181, АО 03/62259, АО 03/64445, АО 03/72592, АО 04/39827 и АО 04/66920; нестероидные агонисты глюкокортикоидного рецептора, такие как описанные в ΌΕ 10261874, АО 00/00531, АО 02/10143, АО 03/82280, АО 03/82787, АО 03/86294, АО 03/104195, АО 03/101932, АО 04/05229, АО 04/18429, АО 04/19935 и АО 04/26248; антагонисты ΕΤΌ4, такие как монтелукаст и зафирлукаст; ингибиторы ΡΌΕ4, такие как циломиласт (арифло® С1ахо8тййК11пе), рофлумиласт (Вук Си1беи), У-11294Л (Ναρρ), ΒΑΥ19-8004 (Вауег), 8СН-351591 (8сйегтд-Р1оидй), арофиллин (А1т1га11 РгобеГагта), ΡΌ189659/ΡΌ168787 (Ратке-Паук), ААО-12-281 (А§1а Мебка), СПС-801 (Се1§еие), 8е1СГО(ТМ) СС-10004 (Се1депе), УМ554/ИМ565 (Уетиа1к), Τ-440 (ТаиаЬе), КА-4490 (Куо^а Накко Кодуо), и раскрытые в АО 92/19594, АО 93/19749, АО 93/19750, АО 93/19751, АО 98/18796, АО 99/16766, АО 01/13953, АО 03/104204, АО 03/104205, АО 03/39544, АО 04/000814, АО 04/000839, АО 04/005258, АО 04/018450, АО 04/018451, АО 04/018457, АО 04/018465, АО 04/018431, АО 04/018449, АО 04/018450, АО 04/018451, АО 04/018457, АО 04/018465, АО 04/019944, АО 04/019945, АО 04/045607 и АО 04/037805; антагонисты аденозинового рецептора А2В, такие как описанные в АО 02/42298; и агонисты β-2 адренорецептора, такие как албутерол (салбутамол), метапротеренол, тербуталин, салметерол фенотерол, прокатерол и, в особенности, формотерол, кармотерол и их фармацевтически приемлемые соли, и соединения (в свободной форме или в форме соли или сольвата) формулы (I), приведенные в АО 0075114, этот документ включен в настоящее изобретение в качестве ссылки, предпочтительно соединения, приведенные в содержащихся в нем примерах, более предпочтительно соединение формулы о
но он соответствующее индакатеролу, и его фармацевтически приемлемые соли, а также соединения (в свободной форме или в форме соли или сольвата) формулы (I), приведенные в АО 04/16601, и также соединения, приведенные в ЕР 1440966, ДР 05025045, АО 93/18007, АО 99/64035, И8Р 2002/0055651, АО
01/42193, АО 01/83462, АО 02/66422, АО 02/70490, АО 02/76933, АО 03/24439, АО 03/42160, АО
03/42164, АО 03/72539, АО 03/91204, АО 03/99764, АО 04/16578, АО 04/22547, АО 04/32921, АО
04/33412, АО 04/37768, АО 04/37773, АО 04/37807, АО 04/39762, АО 04/39766, АО 04/45618, АО
04/46083, АО 04/80964, АО 04/108765 и АО 04/108676.
Подходящие бронхорасширяющие лекарственные средства включают антихолинергические или антимускариновые, в частности ипатропийбромид, окситропийбромид, тиотропиевые соли и СНЕ 4226 (СЫе81), и гликопирролат, а также описанные в ЕР 424021, патентах И8 3714357, И8 5171744, АО 01/04118, АО 02/00652, АО 02/51841, АО 02/53564, АО 03/00840, АО 03/33495, АО 03/53966, АО 03/87094, АО 04/018422 и АО 04/05285.
Подходящие обладающие двойным противовоспалительным и бронхолитическим действием лекарственные средства включают двойные агонисты β-2 адренорецептора/антагонисты мускаринового рецептора, такие как описанные в патенте И8 2004/0167167, АО 04/74246 и АО 04/74812.
Подходящие антигистаминные лекарственные средства включают цетиризингидрохлорид, ацетаминофен, клемастинфумарат, прометазин, лоратидин, деслоратидин, дифенгидрамин и фексофенадингидрохлорид, активастин, астемизол, азеластин, эбастин, эпинастин, мизоластин и тефенадин, а также раскрытые в ДР 2004107299, АО 03/099807 и АО 04/026841.
В соответствии с приведенным выше другим объектом настоящего изобретения также является способ лечения патологического состояния, которое реагирует на блокирование эпителиальных натриевых каналов, например заболеваний, связанных с регулированием объемов жидкостей, проходящих через эпителиальные мембраны, предпочтительно обструктивного заболевания дыхательных путей, который включает введение нуждающемуся в нем субъекту, предпочтительно человеку, соединения формулы (I) в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли.
Другим объектом настоящего изобретения является соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, предназначенное для применения для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения патологического состояния, которое реагирует на блокирование эпителиальных натриевых каналов, предпочтительно об
- 18 017919 структивного заболевания дыхательных путей, например муковисцидоза и ХОЗЛ.
Средства, предлагаемые в настоящем изобретении, можно вводить любым подходящим путем, например перорально, например в виде таблетки или капсулы; парентерально, например внутривенно; путем ингаляции, например, для лечения обструктивного заболевания дыхательных путей, назально, например, для лечения аллергического ринита; местно на кожу или ректально. Другим объектом настоящего изобретения также является фармацевтическая композиция, включающая соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, необязательно вместе с его фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем. Композиция может содержать совместно применяющееся терапевтическое средство, такое как противовоспалительное, бронхорасширяющее, антигистаминное или противокашлевое лекарственное средство, как это описано выше в настоящем изобретении. Такие композиции можно приготовить с использованием обычных разбавителей и инертных наполнителей и методик, известных в области фармацевтики. Так, дозированные формы для перорального введения могут представлять собой таблетки или капсулы. Препараты для местного применения могут находиться в виде кремов, мазей, гелей или систем чрескожной доставки, например пластырей. Композиции для ингаляции могут представлять собой аэрозоль или другие распыляемые препараты или сухие порошкообразные препараты.
Если композиция представляет собой аэрозольный препарат, то он предпочтительно содержит в качестве пропеллента, например, гидрофторалкан (НБА), такой как НБА134а, или НБА227, или их смесь, и может содержать один или большее количество сорастворителей, известных в данной области техники, таких как этанол (до 20 мас.%); и/или одно или большее количество поверхностно-активных веществ, таких как олеиновая кислота или сорбитантриолеат; и/или один или большее количество наполнителей, таких как лактоза. Если композиция представляет собой сухой порошкообразный препарат, то она предпочтительно содержит, например, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, обладающее частицами диаметром до 10 мкм, необязательно совместно с разбавителем или носителем, таким как лактоза, обладающим желательным распределением частиц по размерам, и соединение, которое способствует защите от ухудшения характеристик продукта вследствие влажности, например стеарат магния. Если композиция представляет собой препарат для распыления, то она предпочтительно содержит, например, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, растворенное или суспендированное в растворителе, содержащем воду, сорастворитель, такой как этанол или пропиленгликоль, и стабилизатор, которым может являться поверхностно-активное вещество.
Другими объектами настоящего изобретения являются:
(a) соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, в пригодной для вдыхания форме, например в виде аэрозоля или другой распыляемой композиции или в виде вдыхаемого измельченного вещества, например в микронизированной форме;
(b) предназначенное для вдыхания лекарственное средство, включающее соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, в пригодной для вдыхания форме, (c) фармацевтический продукт, включающий соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, в пригодной для вдыхания форме вместе с устройством для ингаляции; и (б) устройство для ингаляции, содержащее соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, в пригодной для вдыхания форме.
Применение в фармацевтике и анализы
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, и их фармацевтически приемлемые соли, ниже в настоящем изобретении альтернативно называющиеся, как средства, предлагаемые в настоящем изобретении, применимы в качестве фармацевтических средств. В частности, соединения обладают хорошей блокирующей активностью по отношению к ЕЫаС и их можно изучить с помощью следующих анализов.
Клеточная культура
Клетки эпителия бронхов человека (КЭБЧ) (СатЬгех) выращивали под поверхностью раздела воздух-жидкость для получения хорошо дифференцированного мукоцилиарного фенотипа.
КЭБЧ выращивали по модифицированной методике, описанной Сгау с сотр. (Сгау е1 а1., 1996). Клетки высевали в пластмассовые сосуды Т-162 и выращивали в среде для выращивания клеток эпителия бронхов (СВЭБ; СатЬгех), к которой прибавляли экстракт гипофиза быка (52 мкг/мл), гидрокортизон (0,5 мкг/мл), рекомбинантный эпидермальный фактор роста человека (0,5 нг/мл), эпинефрин (0,5 мкг/мл), трансферрин (10 мкг/мл), инсулин (5 мкг/мл), ретиноевую кислоту (0,1 мкг/мл), трийодтиронин (6,5 мкг/мл), гентамицин (50 мкг/мл) и амфотерицин В (50 нг/мл). Среду заменяли через каждые 48 ч, пока слияние клеток не достигало 90%. Затем клетки пересевали и высевали (8,25 х104 клеток/вставка) на поликарбонатные вставки Зпар\\е11 (Сок!аг) в дифференцирующих средах, содержащих 50% МДСИ (модифицированная Дульбекко среда Игла) в СВЭБ с такими же добавками, как и выше, но без трийодтиронина и при конечной концентрации ретиноевой кислоты, равной 50 нМ (полностью транс-ретиноевая кислота). В течение первых 7 дней клетки держали погруженными в культуру, а затем на оставшийся период выращивания клетки выводили на границу раздела апикальная сторона-воздух. В это время и на оставшийся период выращивания среды заменяли на среды МДСИ:Р12, содержащие 2% об./об. ИНгокег С.
- 19 017919
Амфотерицин В удаляли из всех сред за 3 цикла питания до использования в камерах Икктд. Клетки использовали в период между днями 7 и 21 после образования границы раздела апикальная сторона-воздух. На всех стадиях выращивания клетки держали при 37°С в 5% СО2 в воздушном инкубаторе.
Измерения: ток короткого замыкания (ТКЗ)
Вставки Зпар\\е11 монтировали в вертикальных диффузионных камерах (Со81аг) и омывали непрерывно газируемым раствором Рингера (5% СО2 в О2; рН 7,4), температуру которого поддерживали равной 37°С, содержащим (в мМ): 120 ЫаС1, 25 ЫаНСО3, 3,3 КН2РО4, 0,8 К2НРО4, 1,2 СаС12, 1,2 МдС12 и 10 глюкозы. Осмоляльность всех использовавшихся физиологических растворов составляла от 280 до 300 мОсмол/кг Н2О. К клеткам присоединяли клеммы, присоединенные к потенциалу 0 мВ (модель ЕУС4000; \УР1). КТ измеряли путем подачи импульсов 1 или 2 мВ с интервалами в 30 и КТ рассчитывали по закону Ома. Данные регистрировали с помощью рабочей станции Ро^егЬаЬ (АО1п81гитеи18).
Исследуемые соединения готовили в виде 10 мМ исходных растворов ДМСО (95%). Готовили свежие серийные 3-кратные разведения в подходящем разбавителе (дистиллированная вода Н2О или раствор Рингера). Вещества в начальных концентрациях прибавляли в апикальные камеры в виде 1000х концентрата в 5 мкл, что приводило к конечной 1х концентрации в 5 мл объема камеры Цкаид. Последующие прибавления соединения проводили в объеме 3,3 мкл 1000х серийно разведенного исходного раствора. После завершения исследования зависимости концентрация-ответ в апикальную камеру прибавляли амилорид (10 мкМ), чтобы определить полную зависимость чувствительного к амилориду тока. В начале каждого эксперимента определяли значение 1С50, соответствующее контролю для амилорида.
Результаты представлены в виде выраженного в процентах подавления чувствительного к амилориду ТКЗ. Строили зависимости концентрация-ответ и значения 1С50 определяли с помощью программного обеспечения СгарйРаб Ргщт 3.02. Вставки с клетками обычно исследовали дважды и значения рассчиты вали по средним значениям выраженного в процентах подавления.
Соединения примеров, приведенных ниже в настоящем изобретении, по данным описанных выше измерений обычно обладают значениями 1С50, равными менее 10 мкМ. Например, соединения, приведенные в представленных ниже примерах, обладают указанными значениями 1С50
Пример 1С5о (мкМ)
40 0,0055
43 0,013
58 0,143
61 0,3465
62 0,013
64 0,0255
65 0,0395
76 0,012
86 0,008
91 0,0885
99 0,019
118 0,175
126 0,025
128 0,0115
141 0,002
147 0,016
Настоящее изобретение иллюстрируется приведенными ниже примерами.
Примеры
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, приведены в таблице. Методики получения таких соединений описаны ниже в настоящем изобретении. В таблице также приведены массспектрометические данные [М+Н]+.
- 20 017919
- 21 017919
60 ск н2г\Г Г: N О ΗΝ-Χ ЛД 4νη2 N О Ν н N 469,08
61 О ΗΝ-λ д /Ун 597,07
ск Г: Ду/ N η АХ
η2ν^ N ήη2 \
62 О ΗΝ-Λ 530,21
ск С р Р к ''Ν 0 ϊ -νΑ
НуД ^ΝΗ2 о н н
63 1У /Ν 553,54
[ϊ Н
О ΗΝ-Λ
ск ,ν. Л к,< р п
о И х к X 1|
η2ν Дн2 о
64 О ΗΝ-\ н н Ύγ о 1 529,54
С| ЛК X )
н2гг ЬГ ΝΗ2 О
65 О ΗΝχ Ν Дх- н н Ν γγ о 1 530,46
д -Ν АХ -Ν>κ г
η2νλ гЛ νη2 О
76 О 529,41
О ΗΝ-Λ д Ло / ) X
С| Ν X ха N
г ч [ N Ν'
1 н 0
η2ν ΙΨ νη2
77 0 ΗΝ-4 О /Д\_ 524
С1 Iм ах Ν' X Χ-Ν X н
η2ν К ^ΝΗ2
82 Л 588
О ΗΝ—\
°А А Ν-Д г> Дд
η2ν N νη2
83 Д' «хг 586/588
О ΗΝ-Λ ,
д 'к ЛК Ν-
у η2ν 'νη2 О
84 X л 597
0 ΗΝχ у-
а I кХС )
η2ν N ин2
85 618
Э ΗΝ-Д ~ V
А Ύ чА?С Ν-Д - О
η2ν N ΝΗ2 1
- 22 017919
86 / 0 Η ΓΝ ъх Ъ Я-Ан, 2 о 644/646
87 О ΗΝ-\ у- О /х=\ Τάχα} η2ν^ν^νη2 582/584
88 0 ΗΝ—\ /-^ 0 Ύ/αα-ΥΥ Η2Ν N ΝΗ2 он 540
89 0 7--/ θ' #~Ν ΎυΧΙ) Η^^ΙΨ'Ν^ ο 568/570
90 0 ΗΝ-λ - \===к хХйигм η2ν^ν^νη2 0 600/602
91 ο ΝΧ ΓΝ ο Ο ΗΝ-λ Ц ί стлхуэ Η^^Ν^ΝΗ., θ 581/583
92 Ο ΗΝ—\ 0ΙΧγνΛ?θ4ΧΝ^0Η η2ν^ν^νη2 0 512/514
99 Η ο Η ΓΝ с>у~уъ 55 Η2Ν Η 2 Ν νη2 Π 0 468
100 °'ΥΝ ? γΧ Τ гХд ι ί Ο 2 0 468
102 НО СЫга1 У0 он Ο ΗΝ~\ ζ·^ Ύ:ΜΧ Η2Ν N ΝΗ2 υ 675
- 23 017919
107 тУУ η2ν ν'νη2 ° 469
110 Й !АЛ η2ν'ν ^νη2 ο 419
112 Л Г к нгн м <г мн.. и, 454
113 агУ?оУ Η,Ν^Ν^ΝΗ, ° 1 2 430
114 О О ΗΝ-ΛΖ0 Г 'ύ Η-,Ν^Ν^Ν^ ° 487
115 ΝΆ О ΗΝλ ζ-^ <ζ X “Г/Уг Η,Ν^Ν^Ν^ ° 431
116 ОН Ο ΗΝ-д- с'х ууУмУу/ н2гУ гГ νη2 0 445
118 0 ΗΝ-Д Ν^ο суУ?СУ Η/4Ν^ΝΗ2 ° 420
119 О ΗΝ-Λ/^ ν/Αν<Ν η2νή' νη2 0 430
120 Ο ΗΝ'Λ,^ УЛУ НгЬУгУыНз 0 430
122 п н^Л/у Ч^мн УУ η2νΛν'νη2 0 419
124 У N 0 ΗΝ-Ά N ν у/Ауу н/АЛн, Н 0 431
125 0 ΗΝ-λ Ο^Ν 0;ЛЛОЛ' Η^^ΓΨ'ΝΗ., ° 420
- 24 017919
126 “1 Η/Ι й 0 ΗΝ-λ , 'νη2 X ΝΑ4 ο X-9 Λ?~Ν 0 V 648,4
0 ΗΝ X Ιο
ск ,Ν А А νΧ Ν Η Α-8-ν-Η
ϊ ί Ν 0 )
нХ 'νη2 0 /Йх_мН
127 651,3
О
0 ΗΝ-\ , (X V9 /-ν'0
ΧΝ л X ΝΑ\
N N V Η 0 \
0
128 η4 νη2 648,3
0 ΗΝ- 0 0
Ск /Ν. А А Λ Άν-η
Ί / У Г N N Η 0 Λ
·, V 0
129 N 'νη2 V 576,3
Ί Ν ΙαΥί α
Ν и ΧΊ 0 X
X /Д Ο
η2ν N 4νη2
А
130 0 633,3
131 0 ΗΝ-Χ^ ΚΑ ,9 Η ΤΑ “ΤΑ η2ν ν νη2 / Ί) 592,3
132 Ο ΗΝτ ζ- ,? τ/ατατγ η2ν ν νη2 Λ ) 599,3
133 Ο ΗΝ-Χ. / ΤΑ“ ^Τ °Τ' Η,Ν Ν ο 610,3
134 0 ΗΝ-Λ^ ΧΧ9 Η Τι “ χ V Η^'Ν^ΝΗ, ° ΧΛ~Ρ Ρ 634,3
135 ? ΤΛχ й-ί 'Η °\/Ν. ΑΛΑ κι /А/ /, ν 11 Ν η Ο-ν о кА νη2 ο Χτν 613,3
136 0 ΗΝ-Λ^ Τ θ /-А хАЭТч IV ΚΝ'Ή^ΝΗ, 0 654,3
- 25 017919
137 С1, Η,Ν ζ ζ >=< 0 ΗΝ-λ I к \ Ον ν \ | η 'νη2 0 5/¾ . Λ °Ύ Γ 664,3
Ο ΗΝ—\ ΖΑ 0
(Υ Η Ύ 0 А/ N у
138 η,ν'' N χνη2 645,4
0 ΗΝ—\ 0
Ск ,Ν Ο Ο 7\ \ /-<5 χΗ \ κι -7 Ν
I ο N N 1 η ΧΝγ ° )
Η,Ν' 'Ν ·’ΝΗ2 0 νΧ
139 0 ΗΝ— ~ ΟΝ ο А V Χδ -Η ; ο ε Ν 614,3
αχ ΧΝΧ Λ У γ
С Г N N \ Η Ο Ο 0 4°
Η?Ν N ΝΗ, Ν^
140 / 593.4
0 <1 9 ζχ
α Η
141 Ν' ΝΗ, 702,3
0 ΗΝ—\ , ΑΑ 0 Ο \ 011 η 141 Ν
СХ ,Νχ
г N N \ 1 η 77 °
А д ο '
142 η2ν N Νχ ο—1 594,3
Ο ΗΝ — ν (ΑΑ 0 \ /Ό \ 'Α
143 Ск ΪΝ /А Λ νΟΟΉ
0 ,°х
Η,Ν' N νη2 7/ \
^-Ν 643,3
0 ΗΝ-\ А ? XX
А ,Ν τ ^Ν^Ν\ N Η ϊ 0 αΛν
Η^ ΧΝ ΝΗ^ X1
ЧД .-
Ο
144 А 736,4
0 ΗΝ—\ -χ Ак? н
со С Ο ο ο
χΝ'' Ο ^νη2 0-3=0
145 ο 626,3
147 ΝΗ, 0 ΗΝ—\ /— 572,08
„00X0 А
η2ν <γΝ ο.8°
С1
ο II
ΑοΑ
- 26 017919
164 1 0 ΗΝ\ __ ό° Μ η2ν^ν^νη2 0 691,04
166 С1 Η ζΝ-Ρ г- N у—// \\ 4αΡ 2 °<^Νν Η Η2Ν НГГ 648,06
168 ΝΗ2 0 ΗΝ-Д/—ο 1 К V Α ν-Α V II Ν η / V. -.»ν ο “ * ο \ 517,07
171 Η2νΛΥ ΝΗ 0 530,08
173 С1 V Ο N V ° ^Ύ\νΝΗ 0 530,19
174 \ ,0. 0 ΗΝ-Лг·^ N ΎΡ'λ^>γ> ° \===Α Ε 527,99
180 Ε ΤΡΟΊ γννΑ 11 Η 1 Η2Ν N 545,95
182 Ρ 0 ΗΝ-Д/-^ ν^-0 °ΐΡζ«Ό0” η2ν^ν^νη2 512,01
- 27 017919
183 0 ΗΝ-Λ °1У'ЛУХ Η,Ν^ν ΝΗ2 ° 478,01
184 О|1У”УУ η2ν νη2 ο 475,08
186 ΝΗ, 0 ΗΝ-\/—λ ο XVI ο °' /> X 634,09
197 0 ΗΝ-\/^ <ζ \\ γ-Μντ η2ιΧν^νη2 0 496,01
201 Λ' ο и Т'Уя Γ5 °'Ύ ί νΑΧνί( η2ν^ν^νη2 0 528,06
204 С1 Η2Ν I? Ο У ΝΗ, 0 гС 540,02
205 Ί\ Ν 539,11
0 ΗΝ-λ ον У
СК У < к
X
«У <У 0
η2ν Ν νη2
207 С1 С1 ο- Χ лС- 635,19
η2ν. 1 II Η К / о
У γΝ> Γ V Γ
νη2 Ν-У \__ ^ 0
Η
212 ο ΗΝ — 5 Ν — 539,11
С1 -, ΊίΝΎ II Η Ν V
Λ V ο
η2ν' Ν 'νη2
213 νη2 0 ΗΝ' λ ο 445,96
Ν'Χ Ν Ν Η Ν—χ ОН
η2ν Ν ν>
С1
- 28 017919
Общие условия
ЖХМС снимают с использованием колонки Рйеиотеиех Сенат 50х3,0 мм, 3 мкм. В методиках, проводимых при низких значениях рН, используют градиентный режим 5-95% ацетонитрил в воде - 0,1% ТФК, в методиках, проводимых при высоких значениях рН, используют градиентный режим 5-95% ацетонитрил в воде - 0,1% ΝΗ3. [М+Н]+ относятся к моноизотопным молекулярным массам.
9-ББН - 9-борабицикло[3.3.1]нонан,
ДБУ - диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен,
ДМФ - диметилформамид,
ДМСО - диметилсульфоксид,
ДХМ - дихлорметан,
ДЭАД - диэтилазодикарбоксилат,
ДИАД - диизопропилазодикарбоксилат,
ДИПЭА - диизопропилэтиламин,
ЭДКИ - 1-этил-3-(3'-диметиламинопропил)карбодиимид,
Е1ОАс - этилацетат,
НАТи - 2-(7-аза-1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуронийгексафторфосфат,
ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография,
ИПС - изопропиловый спирт (изопропанол),
МеОН - метанол,
МЕМС1 - 2-метоксиэтоксиметилхлорид,
ЯМР - ядерный магнитный резонанс,
ПП - на полимерной подложке,
ППТС - пиридиний-паратолуолсульфонат,
РЕАХ - РЕ-анионообменник (например, колонки ЕойПе® РЕ-АХ, выпускающиеся фирмой В|о1аде).
8СХ-2 - сильный катионообменник (например, колонки 1§о1и1е® 8СХ-2, выпускающиеся фирмой Вю1аде),
ТЭА - триэтиламин,
ТГФ - тетрагидрофуран,
ТФК - трифторуксусная кислота.
Примеры получения
Для пояснения описаний примеров, приведенных ниже, отметим следующее. Соединения всех примеров являются индивидуальными энантиомерами, обладающими определенной стереохимической конфигурацией.
Если не указано иное, то соединения выделяют из реакционной смеси и очищают по обычным методикам, таким как флэш-хроматография, фильтрование, перекристаллизация и растирание.
Пример 37. Трифторацетат трет-бутилового эфира 2-[(Е)-3,5-диамино-6-хлорпиразин-2карбонилимино]-1,3,8-триазаспиро[4.5]декан-8-карбоновой кислоты.
Суспензию трет-бутилового эфира 4-амино-4-аминометилпиперидин-1-карбоновой кислоты (промежуточный продукт и) (218 г, 0,95 моль) в трет-бутаноле (6 л) и 1-(3,5-диамино-6-хлорпиразин-2карбонил)-2-метилизотиомочевину (промежуточный продукт А) (338 г, 0,82 моль) перемешивают при 40°С в течение ночи. Затем температуру повышают до 85°С и суспензию перемешивают при этой же температуре в течение еще 4 дней. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и остаток переносят в воду (1 л), обрабатывают ультразвуком и нагревают до 45-50°С. Твердое вещество собирают с помощью вакуумного фильтрования и промывают охлажденной льдом водой, затем сушат в вакууме при 50°С в течение ночи и получают искомое соединение в виде желтого твердого вещества; [М+Н]+ 425,1.
Пример 38. Дигидрохлорид [1,3,8-триазаспиро[4.5]дец-(2Е)-илиден]амида 3,5-диамино-6-хлорпиразин-2-карбоновой кислоты.
При перемешивании к раствору 4М НС1 в диоксане (1 л) добавляют трифторацетат трет-бутилового эфира 2-[(Е)-3,5-диамино-6-хлорпиразин-2-карбонилимино]-1,3,8-триазаспиро[4.5]декан-8-карбоновой кислоты (пример 37) (104 г, 193 ммоль). Полученную густую суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Продукт выделяют с помощью вакуумного фильтрования, промывая диоксаном. Твердое вещество сушат в вакууме при 50°С и получают искомое соединение в виде дигидрохлорида в виде темно-желтого твердого вещества; [М+Н]+=325.
Пример 40. [8-(1-Бензолсульфонил-1Н-индол-3-карбонил)-1,3,8-триазаспиро[4.5]дец-(2Е)-илиден] амид 3,5-диамино-6-хлорпиразин-2-карбоновой кислоты.
- 29 017919
К раствору 1-(фенилсульфонил)-1Н-индол-3-карбоновой кислоты (1,0 г, 3,32 ммоль) в ДМФ (15 мл) добавляют НАТИ (1,388 г, 3,65 ммоль) и Ν-метилморфолин (1,095 мл, 9,96 ммоль) и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 5 мин. Добавляют 3,5-диамино-6-хлорпиразин-2-карбоновой кислоты [1,3,8-триазаспиро[4.5]дец-(2Е)-илиден]амиддигидрохлорид (пример 38) (1,452 г, 3,65 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 45 мин. Реакционную смесь разбавляют водой (100 мл) и образовавшийся осадок выделяют фильтрованием. Неочищенный продукт суспендируют в 2н. ЫаОН и экстрагируют с помощью Е1ОАс. Органическую порцию сушат над Мд§О4 и концентрируют в вакууме и получают коричневое твердое вещество. Твердое вещество суспендируют в смеси 1:1 воды (+0,1% ТФК) и ацетонитрила. Бледно-коричневое твердое вещество удаляют фильтрованием и желтый фильтрат концентрируют в вакууме, пока не останется 10 мл растворителя, осаждается бледно-желтое твердое вещество. Это твердое вещество промывают с помощью 2н. ΝαΟΗ (60 мл), затем суспендируют в 2н. ΝαΟΗ (100 мл) и экстрагируют с помощью Е1ОАс (2x100 мл). Органические фазы объединяют, сушат над Мд§О4 и концентрируют в вакууме и получают бледно-кремовое твердое вещество. Это кремовое твердое вещество суспендируют в смеси 1:4 Е1ОАс:изогексан (100 мл) и твердое вещество отфильтровывают и получают свободное основание искомого соединения, которое суспендируют в 5н. НС1 (20 мл) и перемешивают в течение 2 ч. Добавляют МеОН (20 мл) для растворения всего твердого вещества и растворитель удаляют в вакууме, пока не осядет желтое твердое вещество. Это твердое вещество отфильтровывают, промывают водой и сушат при 40°С в течение 18 ч и получают искомое соединение; [М+Н]+ 607,42;
Ή ЯМР (ДМСО-66): 1,86-1,92 (4Н, т), 3,42-3,63 (4Н, т), 3,68 (2Н, 8), 7,34 (1Н, άά, 1=7,5 Гц, 1=7,5 Гц), 7,43 (1Н, άά, 1=7,5 Гц, 1=7,5 Гц), 7,36-7,55 (2Н, Ьг), 7,62 (1Н, ά, 1=7,5 Гц), 7,63 (2Н, т), 7,73 (1Н, т), 7,99 (1Н, ά, 1=7,5 Гц), 8,06 (2Н, оЬ8), 8,07 (1Н, 8), 7,50-8,16 (2Н, Ьг), 9,18 (1Н, 8), 9,77 (1Н, 8), 11,09 (1Н, 8).
Пример 43. [8-[3-(3-Изопропилуреидо)бензоил]-1,3,8-триазаспиро[4.5]дец-(2Е)-илиден]амид 3,5диамино-6-хлорпиразин-2-карбоновой кислоты.
3-(3-Изопропилуреидо)бензойную кислоту (промежуточный продукт X) (1,08 г, 4,86 ммоль) и НАТИ (2,03 г, 5,35 ммоль) перемешивают в ДМФ (25 мл) при комнатной температуре и добавляют Νметилморфолин (1,60 мл, 14,59 ммоль). Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 5 мин и добавляют [1,3,8-триазаспиро[4.5]дец-(2Е)-илиден]амиддигидрохлорид 5-диамино-6-хлорпиразин2-карбоновой кислоты (пример 38) (2,13 г, 5,35 ммоль). Коричневый раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 45 мин. Неочищенный продукт осаждают путем добавления 2н. ЫаОН и собирают фильтрованием. Твердое вещество очищают с помощью хроматографии с обращенной фазой (1801и1е™ С18, 0-100% МеСЫ в воде - 0,1 % ТФК). Прозрачные фракции концентрируют в вакууме до объема около 30 мл и добавляют 2н. ЫаОН. Почти белое твердое вещество собирают фильтрованием и промывают водой и получают искомое соединение; [М+Н]+ 529,05;
Ή ЯМР (ДМСО^6): 1,09 (6Н, ά, 1=6,5 Гц), 1,67-1,73 (4Н, т), 3,42 (2Н, Ьг), 3,75 (1Н, септет, 1=6,5 Гц), 3,31-3,79 (4Н, Ьг), 6,15 (1Н, ά, 1=7,5 Гц), 6,70 (2Н, Ьг), 6,40-7,01 (1Н, Ьг), 6,86 (1Н, ά, 1=7,2 Гц), 7,26 (1Н, άά, 1=8,3 Гц, 1=7,2 Гц), 7,31 (1Н, ά, 1=8,3 Гц), 7,53 (1Н, 8), 8,36 (1Н, Ьг), 8,48 (1Н, Ьг), 8,55 (1Н, 8), 8,00-9,00 (1Н, Ьг).
Пример 45. [8-[5-Оксо-1-(3-пиррол-1-илпропил)пирролидин-3-карбонил]-1,3,8-триазаспиро[4.5]дец(2Е)-илиден]амид 3,5-диамино-6-хлорпиразин-2-карбоновой кислоты.
Раствор 5-оксо-1-(3-пиррол-1-илпропил)пирролидин-3-карбоновой кислоты (промежуточный продукт X) (1,15 г, 4,85 ммоль), НАТИ (2,03 г, 5,33 ммоль), ДМФ (20 мл) и Ν-метилморфолина (1,60 мл, 14,54 ммоль) перемешивают при комнатной температуре в течение 5 мин, затем добавляют [1,3,8триазаспиро[4.5]дец-(2Е)-илиден]амиддигидрохлорид 5-диамино-6-хлорпиразин-2-карбоновой кислоты (пример 38) (1,731 г, 5,33 ммоль). После перемешивания в течение 60 мин при комнатной температуре добавляют ЕЮАс (200 мл) и органическую фазу промывают с помощью 2н. ЫаОН (2x100 мл) и рассолом (100 мл). Органическую фазу сушат над Мд§О4 и растворитель выпаривают в вакууме. Очистка с помощью хроматографии с обращенной фазой (18о1и1е™ С18, 0-100% МеСЫ в воде -0,1% ТФК), затем с помощью связывающей и выделяющей смолы (8СХ-2) при элюировании с помощью МеОН и 7М ЫН3 в МеОН дает желтое масло. Масло растворяют в ДХМ (10 мл) и продукт осаждают из раствора путем добавления изогексана и получают желтое твердое вещество, которое отфильтровывают и промывают изогексаном и получают искомый продукт; [М+Н]+ 542,8;
Ή ЯМР (ДМСО^6): 1,64-1,70 (4Н, т), 1,84-1,89 (2Н, т), 2,43-2,51 (2Н, т), 3,39-3,43 (2Н, т), 3,433,50 (2Н, т), 3,55 (1Н, т), 3,40-3,69 (4Н, т), 3,84 (2Н, т), 5,97 (2Н, т), 6,65-6,74 (2Н, Ьг), 6,75 (2Н, т), 6,2-7,6 (1Н, Ьг), 7,6-9,5 (1Н, Ьг).
Пример 46. [8-(6,7,8,9-Тетрагидро-5Н-карбазол-3-карбонил)-1,3,8-триазаспиро[4.5]дец-(2Е)илиден]амид 3,5-диамино-6-хлорпиразин-2-карбоновой кислоты.
При перемешивании к раствору 6,7,8,9-тетрагидро-5Н-карбазол-3-карбоновой кислоты (0,05 г, 0,25 ммоль) и НАТИ (0,11 г, 0,28 ммоль) в сухом ДМФ (5 мл) добавляют Ν-метилморфолин (0,08 мл, 0,76 ммоль). После 5 мин перемешивания при комнатной температуре добавляют [1,3,8-триазаспиро[4.5]дец(2Е)-илиден]амиддигидрохлорид 5-диамино-6-хлорпиразин-2-карбоновой кислоты (пример 38) (0,10 г,
- 30 017919
0,28 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Очистка с помощью хроматографии с обращенной фазой (1ко1и(е™ С18, 0-100% ΜеСN в воде) дает искомое соединение в виде желтого порошкообразного вещества; [М+Н]+ 524,2.
Пример 47. [8-(1Н-Индазол-3-карбонил)-1,3,8-триазаспиро[4.5]дец-(2Е)-илиден]амид 3,5-диамино6-хлорпиразин-2-карбоновой кислоты.
При перемешивании к раствору 1Н-индазол-3-карбоновой кислоты (0,041 г, 0,25 ммоль) и НАТИ (0,096 г, 0,25 ммоль) в сухом ДМФ (4 мл) добавляют Ν-метилморфолин (0,08 мл, 0,76 ммоль). Через 5 мин добавляют [1,3,8-триазаспиро[4.5]дец-(2Е)-илиден]амиддигидрохлорид 5-диамино-6-хлорпиразин-2карбоновой кислоты (пример 38) (0,10 г, 0,25 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Очистка с помощью хроматографии с обращенной фазой (18о1и1е™ С18, 0-100% ΜеСN в воде -0,1% ТФК) дает маслообразный остаток, который обрабатывают ультразвуком в ацетонитриле и получают желтую суспензию. Желтое твердое вещество собирают фильтрованием и промывают ацетонитрилом и получают искомое соединение; [М+Н]+ 469,17.
Пример 49. [8-(1,2,3-Триметил-1Н-индол-5-карбонил)-1,3,8-триазаспиро[4.5]дец-(2Е)-илиден]амид
3,5-диамино-6-хлорпиразин-2-карбоновой кислоты.
При перемешивании к раствору 1,2,3-триметил-1Н-индол-5-карбоновой кислоты (0,051 г, 0,25 ммоль) и НАТИ (0,11 г, 0,28 ммоль) в сухом ДМФ (5 мл) добавляют Ν-метилморфолин (0,083 мл, 0,76 ммоль). Через 5 мин добавляют [1,3,8-триазаспиро[4.5]дец-(2Е)-илиден]амиддигидрохлорид 5-диамино-6-хлорпиразин-2-карбоновой кислоты (пример 38) (0,10 г, 0,28 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Очистка с помощью хроматографии (8ίΟ2, МеОН/ДХМ) дает искомое соединение; [М+Н]+ 510,1.
Пример 50. 3,5-Диамино-6-хлорпиразин-2-карбоновой кислоты [8-(1-метил-1Н-индазол-3карбонил)-1,3,8-триазаспиро[4.5]дец-(2Е)-илиден]амид.
Это соединение получают по методике, аналогичной использованной для соединения примера 46, путем замены 6,7,8,9-тетрагидро-5Н-карбазол-3-карбоновой кислоты на 1-метил-1Н-индазол-3карбоновой кислоты. [М+Н]+ 483,1.
Пример 51. [8-(4-Бензилоксибензоил)-1,3,8-триазаспиро[4.5]дец-(2Е)-илиден]амид 3,5-диамино-6хлорпиразин-2-карбоновой кислоты.
[1,3,8-Триазаспиро[4.5]дец-(2Е)-илиден]амиддигидрохлорид 5-диамино-6-хлорпиразин-2-карбоновой кислоты (пример 38) (0,05 г, 0,13 ммоль), 4-(бензилокси)бензойную кислоту (0,029 г, 0,13 ммоль), НАТи (0,05 г, 0,13 ммоль), Ν-метилморфолин (0,041 мл, 0,38 ммоль) и ДМФ (2 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 72 ч. Реакционную смесь разбавляют с помощью Е1ОАс (25 мл) и промывают водой (25 мл) и насыщенным раствором №1НСО3 (25 мл). Органическую фазу сушат над Мд8О4 и выпаривают в вакууме и получают желтое масло. Масло растворяют в этилацетате и добавляют каплю метанола и изогексан. Полученное бледно-желтое твердое вещество собирают фильтрованием и получают искомое соединение; [М+Н]+ 535,1.
Пример 52. [8-(3-2,3-Дигидробензофуран-5-илпропионил)-1,3,8-триазаспиро[4.5]дец-(2Е)-илиден]амид 3,5-диамино-6-хлорпиразин-2-карбоновой кислоты.
Это соединение получают по методике, аналогичной использованной для соединения примера 51, путем замены 4-(бензилокси)бензойной кислоты на 3-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)пропановую кислоту. [М+Н]+ 499,1.
Пример 53. [8-(1Н-Пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбонил)-1,3,8-триазаспиро[4.5]дец-(2Е)-илиден]амид 3,5-диамино-6-хлорпиразин-2-карбоновой кислоты.
Это соединение получают по методике, аналогичной использованной для соединения примера 47, путем замены 1Н-индазол-3-карбоновой кислоты на 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбоновую кислоту; [М+Н]+ 469,14.
Пример 56. [8-(1Н-Индол-2-карбонил)-1,3,8-триазаспиро[4.5]дец-(2Е)-илиден]амид 3,5-диамино-6хлорпиразин-2-карбоновой кислоты.
Это соединение получают по методике, аналогичной использованной для соединения примера 46, путем замены 6,7,8,9-тетрагидро-5Н-карбазол-3-карбоновой кислоты на 1Н-индол-2-карбоновую кислоту; [М+Н]+ 468,1.
Пример 57. [8-(Хинолин-5-карбонил)-1,3,8-триазаспиро[4.5]дец-(2Е)-илиден]амид 3,5-диамино-6хлорпиразин-2-карбоновой кислоты.
Это соединение получают по методике, аналогичной использованной для соединения примера 46, путем замены 6,7,8,9-тетрагидро-5Н-карбазол-3-карбоновой кислоты на хинолин-5-карбоновую кислоту; [М+Н]+ 480,1.
Пример 58. [8-(4-Метил-2-фенилпиримидин-5-карбонил)-1,3,8-триазаспиро[4.5]дец-(2Е)-илиден]амид 3,5-диамино-6-хлорпиразин-2-карбоновой кислоты.
Это соединение получают по методике, аналогичной использованной для соединения примера 45, путем замены 5-оксо-1-(3-пиррол-1-илпропил)пирролидин-3-карбоновой кислоты (промежуточный продукт X) на 4-метил-2-фенилпиримидин-5-карбоновую кислоту; [М+Н]+ 521,1.
- 31 017919
Пример 60. [8-(1Н-Пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-карбонил)-1,3,8-триазаспиро[4.5]дец-(2Е)-илиден]амид 3,5-диамино-6-хлорпиразин-2-карбоновой кислоты.
Это соединение получают по методике, аналогичной использованной для соединения примера 47, путем замены 1Н-индазол-3-карбоновой кислоты на 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-карбоновую кислоту; [М+Н]+ 469,1.
Пример 61. [8-[4-(4,6-Диметоксипиримидин-2-илметокси)бензоил]-1,3,8-триазаспиро[4.5]дец-(2Е)илиден]амид 3,5-диамино-6-хлорпиразин-2-карбоновой кислоты.
Это соединение получают по методике, аналогичной использованной для соединения примера 51, путем замены 4-(бензилокси)бензойной кислоты на 4-((4,6-диметоксипиримидин-2-ил)метокси)бензойную кислоту; [М+Н]+ 597,07.
Пример 62. [8-[2-(3-Изопропилуреидо)пиридин-4-карбонил]-1,3,8-триазаспиро[4.5]дец-(2Е)илиден]амид 3,5-диамино-6-хлорпиразин-2-карбоновой кислоты.
Это соединение получают по методике, аналогичной использованной для соединения примера 51, путем замены 4-(бензилокси)бензойной кислоты на 2-(3-изопропилуреидо)изоникотиновую кислоту (промежуточный продукт Υ) [М+Н]+ 530,2;
'|| ЯМР (ДМСО-66): 1,13 (6Н, б, 1=6,5), 1,77-1,94 (4Н, т), 3,66 (2Н, б, 1=11), 3,25-3,99 (5Н, т), 6,97 (1Н, Ьг т), 7,50 (1Н, Ьг к), 7,31-7,60 (2Н, Ьг к), 7,61 (1Н, Ьг к), 7,74-8,25 (2Н, Ьг к), 8,28 (1Н, б, 1=5,5), 9,089,21 (1Н, Ьг к), 9,60-9,80 (1Н, Ьг к), 9,70-10,25 (1Н, Ьг к), 11,07 (к, 1Н).
Пример 63. Изопропиламид 4-{2-[(Е)-3,5-диамино-6-хлорпиразин-2-карбонилимино]-1,3,8триазаспиро[4.5]декан-8-карбонил}индол-1-карбоновой кислоты.
Это соединение получают по методике, аналогичной использованной для соединения примера 51, путем замены 4-(бензилокси)бензойной кислоты на 1-изопропилкарбамоил-1Н-индол-4-карбоновую кислоту (промежуточный продукт Ζ): [М+Н]+ 553,5.
Пример 64. [8-[4-(3-Изопропилуреидо)бензоил]-1,3,8-триазаспиро[4.5]дец-(2Е)-илиден]амид 3,5диамино-6-хлорпиразин-2-карбоновой кислоты.
Это соединение получают по методике, аналогичной использованной для соединения примера 51, путем замены 4-(бензилокси)бензойной кислоты на 4-(3-изопропилуреидо)бензойную кислоту (промежуточный продукт АА); [М+Н]+ 529,5.
Пример 65. [8-[6-(3 -Изопропилуреидо)пиридин-3 -карбонил] - 1,3,8-триазаспиро [4.5]дец-(2Е)-илиден] амид 3,5-диамино-6-хлорпиразин-2-карбоновой кислоты.
Это соединение получают по методике, аналогичной использованной для соединения примера 51, путем замены 4-(бензилокси)бензойной кислоты на 6-(3-изопропилуреидо)никотиновую кислоту (промежуточный продукт АВ); [М+Н]+ 530,5.
Пример 76. трет-Бутиловый эфир 4-{2-[(Е)-3,5-диамино-6-хлорпиразин-2-карбонилимино]-1,3,8триазаспиро[4.5]декан-8-карбонил}бензойной кислоты.
Это соединение получают по методике, аналогичной использованной для соединения примера 51, путем замены 4-(бензилокси)бензойной кислоты на 4-(трет-бутоксикарбонил)бензойную кислоту; [М+Н]+ 529,4.
Пример 77. [8-(3 -Изопропил-2-метил-1Н-индол-5 -карбонил)-1,3,8-триазаспиро [4.5]дец-(2Е)-илиден] амид 3,5-диамино-6-хлорпиразин-2-карбоновой кислоты.
Это соединение получают по методике, аналогичной использованной для соединения примера 51, путем замены 4-(бензилокси)бензойной кислоты на 3-изопропил-2-метил-1Н-индол-5-карбоновую кислоту; [М+Н]+ 524.
Пример 82. [8-[1-(2-Феноксиэтил)-1Н-индол-4-карбонил]-1,3,8-триазаспиро[4.5]дец-(2Е)-илиден]амид 3,5-диамино-6-хлорпиразин-2-карбоновой кислоты.
Это соединение получают по методике, аналогичной использованной для соединения примера 51, путем замены 4-(бензилокси)бензойной кислоты на 1-(2-феноксиэтил)-1Н-индол-4-карбоновую кислоту (промежуточный продукт АО); [М+Н]+ 588.
Пример 83. [8-[1-(2-п-Толилэтил)-1Н-индол-4-карбонил]-1,3,8-триазаспиро[4.5]дец-(2Е)-илиден]амид 3,5-диамино-6-хлорпиразин-2-карбоновой кислоты.
Это соединение получают по методике, аналогичной использованной для соединения примера 51, путем замены 4-(бензилокси)бензойной кислоты на 1-(2-п-толилэтил)-1Н-индол-4-карбоновую кислоту (промежуточный продукт АР); [М+Н]+ 586.
Пример 84. [8-{1-[2-(Тетрагидропиран-2-илокси)этил]-1Н-индол-4-карбонил}-1,3,8-триазаспиро [4.5]дец-(2Е)-илиден] амид 3,5-диамино-6-хлорпиразин-2-карбоновой кислоты.
Это соединение получают по методике, аналогичной использованной для соединения примера 51, путем замены 4-(бензилокси)бензойной кислоты на 1-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)этил]-1Н-индол-4карбоновую кислоту (промежуточный продукт АО); [М+Н]+ 597.
Пример 85. [8-{1-[2-(4-Метоксифенокси)этил]-1Н-индол-4-карбонил}-1,3,8-триазаспиро[4.5]дец(2Е)-илиден]амид 3,5-диамино-6-хлорпиразин-2-карбоновой кислоты.
Это соединение получают по методике, аналогичной использованной для соединения примера 51, путем замены 4-(бензилокси)бензойной кислоты на 1-[2-(4-метоксифенокси)этил]-1Н-индол-4- 32 017919 карбоновую кислоту (промежуточный продукт АК); [М+Н]+ 618.
Пример 86. [8-{1-[2-(4-трет-Бутилфенокси)этил]-1Н-индол-4-карбонил}-1,3,8-триазаспиро[4.5]дец(2Е)-илиден]амид 3,5-диамино-6-хлорпиразин-2-карбоновой кислоты.
Это соединение получают по методике, аналогичной использованной для соединения примера 51, путем замены 4-(бензилокси)бензойной кислоты на 1-[2-(4-трет-бутилфенокси)этил]-1Н-индол-4карбоновую кислоту (промежуточный продукт А8); [М+Н]+ 644.
Пример 87. [8-[1-(2-[1,3]Диоксан-2-илэтил)-1Н-индол-4-карбонил]-1,3,8-триазаспиро[4.5]дец-(2Е)илиден]амид 3,5-диамино-6-хлорпиразин-2-карбоновой кислоты.
Это соединение получают по методике, аналогичной использованной для соединения примера 51, путем замены 4-(бензилокси)бензойной кислоты на 1-(2-[1,3]диоксан-2-илэтил)-1Н-индол-4-карбоновую кислоту (промежуточный продукт АТ; [М+Н]+ 582.
Пример 88. [8-[1-(2-Гидроксиэтил)-2,3-диметил-1Н-индол-5-карбонил]-1,3,8-триазаспиро[4.5]дец(2Е)-илиден]амид 3,5-диамино-6-хлорпиразин-2-карбоновой кислоты.
Это соединение получают по методике, аналогичной использованной для соединения примера 51, путем замены 4-(бензилокси)бензойной кислоты на 2,3-диметил-1-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)этил]1Н-индол-5-карбоновую кислоту (промежуточный продукт АИ); [М+Н] 540.
Пример 89. Метиловый эфир 4-(4-{2-[(Е)-3,5-диамино-6-хлорпиразин-2-карбонилимино]-1,3,8триазаспиро[4.5]декан-8-карбонил}индол-1-ил)масляной кислоты.
Это соединение получают по методике, аналогичной использованной для соединения примера 51, путем замены 4-(бензилокси)бензойной кислоты на 1-(4,4,4-триметоксибутил)-1Н-индол-4-карбоновую кислоту (промежуточный продукт АХ); [М+Н]+ 568.
Пример 90. [8-{1-[2-(2-Метоксиэтоксиметокси)этил]-1Н-индол-4-карбонил}-1,3,8-триазаспиро [4.5]дец-(2Е)-илиден]амид 3,5-диамино-6-хлорпиразин-2-карбоновой кислоты.
Это соединение получают по методике, аналогичной использованной для соединения примера 51, путем замены 4-(бензилокси)бензойной кислоты на 1-[2-(2-метоксиэтоксиметокси)этил]-1Н-индол-4карбоновую кислоту (промежуточный продукт АХ); [М+Н]+ 600.
Пример 91. [8-(1 -Диэтилкарбамоилметил-1Н-индол-4-карбонил)-1,3,8-триазаспиро [4.5]дец-(2Е)илиден]амид 3,5-диамино-6-хлорпиразин-2-карбоновой кислоты.
Это соединение получают по методике, аналогичной использованной для соединения примера 51, путем замены 4-(бензилокси)бензойной кислоты на 1-диэтилкарбамоилметил-1Н-индол-4-карбоновую кислоту (промежуточный продукт АХ); [М+Н]+ 581.
Пример 92. [8-[1-(2-Гидроксиэтил)-1Н-индол-4-карбонил]-1,3,8-триазаспиро[4.5]дец-(2Е)-илиден]амид 3,5-диамино-6-хлорпиразин-2-карбоновой кислоты.
Моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (1,6 мг, 0,0084 ммоль) при перемешивании добавляют к раствору [8-{1-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)этил]-1Н-индол-4-карбонил}-1,3,8-триазаспиро[4.5]дец(2Е)-илиден]амида 3,5-диамино-6-хлорпиразин-2-карбоновой кислоты (пример 84) (50 мг, 0,084 ммоль) в МеОН (3 мл) и полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч, затем нагревают при 50°С в течение 16 ч. Растворитель удаляют в вакууме и остаток растворяют в МеОН (3 мл) и загружают в картридж, содержащий 1 г РЕАХ, и элюируют с помощью МеОН (20 мл). Фильтрат концентрируют в вакууме и получают искомое соединение; [М+Н]+ 512/514.
Пример 97. [8-[2-(4-Бензилоксифенил)ацетил]-1,3,8-триазаспиро[4.5]дец-(2Е)-илиден]амид 3,5диамино-6-хлорпиразин-2-карбоновой кислоты.
Смесь [1,3,8-триазаспиро [4.5]дец-(2Е)-илиден] амиддигидрохлорида 3,5 -диамино-6-хлорпиразин-2карбоновой кислоты (пример 38) (300 мг, 0,83 ммоль), 4-бензилоксифенилуксусной кислоты (200 мг, 0,83 ммоль), Ν-метилморфолина (0,40 мл, 3,64 ммоль) и НАТИ (315 мг, 0,83 ммоль) в безводном ДМФ (20 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и обрабатывают с помощью колоночной хроматографии (основной оксид алюминия, 0-3% МеОН в ДХМ) и получают бледно-желтое твердое вещество. Продукт растворяют в ДХМ и МеОН и повторно осаждают путем добавления диэтилового эфира. Надосадочную смесь растворителей сливают и продукт повторно промывают диэтиловым эфиром и сушат в вакууме и получают искомое соединение в виде бледно-желтого твердого вещества; [М+Н]+ 549.
Пример 99. [8-(1Н-Индол-4-карбонил)-1,3,8-триазаспиро[4.5]дец-(2Е)-илиден]амид 3,5-диамино-6хлорпиразин-2-карбоновой кислоты.
Это соединение получают по методике, аналогичной использованной для соединения примера 97, путем замены 4-бензилоксифенилуксусной кислоты на индол-4-карбоновую кислоту; [М+Н]+ 468.
Пример 100. [8-(1Н-Индол-5-карбонил)-1,3,8-триазаспиро[4.5]дец-(2Е)-илиден]амид 3,5-диамино-6хлорпиразин-2-карбоновой кислоты.
Это соединение получают по методике, аналогичной использованной для соединения примера 97, путем замены 4-бензилоксифенилуксусной кислоты на индол-5-карбоновую кислоту; [М+Н]+ 468.
Пример 102. [8-{4-[6-((8)-2,3-Дигидроксипропокси)нафталин-2-илметокси]бензоил}-1,3,8-триазаспиро[4.5]дец-(2Е)-илиден]амид 3,5-диамино-6-хлорпиразин-2-карбоновой кислоты.
- 33 017919
Стадия 1.
[8-{4-[6-((К)-2,2-Диметил-[1,3]диоксолан-4-илметокси)нафталин-2-илметокси]бензоил}-1,3,8триазаспиро[4.5]дец-(2Е)-илиден]амид 3,5-диамино-6-хлорпиразин-2-карбоновой кислоты получают по методике, аналогичной использованной в примере 97, путем замены 4-бензилоксифенилуксусной кислоты на 4-[6-((К)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-илметокси)нафталин-2-илметокси]бензойную кислоту (промежуточный продукт ΑΥ); [М+Н]+ 715.
Стадия 2.
К раствору [8-{4-[6-((К)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-илметокси)нафталин-2-илметокси]бензоил}1,3,8-триазаспиро[4.5]дец-(2Е)-илиден]амида 3,5-диамино-6-хлорпиразин-2-карбоновой кислоты (0,16 г, 0,22 ммоль) в МеОН (10 мл) добавляют смолу 8СХ-2 (~2 г), полученную взвесь перемешивают в течение 0,5 ч и затем растворитель удаляют в вакууме. Взвесь загружают в колонку, содержащую смолу 8СХ-2 (~3 г), и элюируют с помощью МеОН и затем с помощью 2М ИН3 в МеОН. Метанольно-аммиачные фракции концентрируют в вакууме и остаток растирают с диэтиловым эфиром и получают [8-{4-[6-((8)2,3-дигидроксипропокси)нафталин-2-илметокси]бензоил}-1,3,8-триазаспиро[4.5]дец-(2Е)-илиден]амид
3,5-диамино-6-хлорпиразин-2-карбоновой кислоты в виде желтого твердого вещества; [М+Н]+ 675.
Пример 107. [8-(Бензофуран-5-карбонил)-1,3,8-триазаспиро[4.5]дец-(2Е)-илиден]амид 3,5-диамино6-хлорпиразин-2-карбоновой кислоты.
Это соединение получают по методике, аналогичной использованной для соединения примера 97, путем замены 4-бензилоксифенилуксусной кислоты на бензофуран-5-карбоновую кислоту; [М+Н]+ 469.
Пример 110.
[8-(1Н-Имидазол-2-карбонил)-1,3,8-триазаспиро[4.5]дец-(2Е)-илиден]-амид 3,5-диамино-6-хлорпиразин-2-карбоновой кислоты.
Это соединение получают по методике, аналогичной использованной для соединения примера 97, путем замены 4-бензилоксифенилуксусной кислоты на 2-имидазолкарбоновую кислоту; [М+Н]+ 419.
Пример 112. [8-(4-Цианобензоил)-1,3,8-триазаспиро[4.5]дец-(2Е)-илидеи]амид 3,5-диамино-6хлорпиразин-2-карбоновой кислоты.
Это соединение получают по методике, аналогичной использованной для соединения примера 97, путем замены 4-бензилоксифенилуксусной кислоты на п-цианобензойную кислоту; [М+Н]+ 454.
Пример 113. [8-(Пиридин-3-карбонил)-1,3,8-триазаспиро[4.5]дец-(2Е)-илиден]амид 3,5-диамино-6хлорпиразин-2-карбоновой кислоты.
Это соединение получают по методике, аналогичной использованной для соединения примера 97, путем замены 4-бензилоксифенилуксусной кислоты на никотиновую кислоту; [М+Н]+ 430.
Пример 114. Метиловый эфир 4-{2-[(Е)-3,5-диамино-6-хлорпиразин-2-карбонилимино]-1,3,8триазаспиро[4.5]декан-8-карбонил}бензойной кислоты.
Это соединение получают по методике, аналогичной использованной для соединения примера 97, путем замены 4-бензилоксифенилуксусной кислоты на монометилтерефталат; [М+Н]+ 487.
Пример 115. [8-(Пиримидин-5-карбонил)-1,3,8-триазаспиро[4.5]дец-(2Е)-илиден]амид 3,5-диамино6-хлорпиразин-2-карбоновой кислоты.
Это соединение получают по методике, аналогичной использованной для соединения примера 97, путем замены 4-бензилоксифенилуксусной кислоты на пиримидин-5-карбоновую кислоту; [М+Н]+ 431.
Пример 116. [8-(4-Гидроксибензоил)-1,3,8-триазаспиро[4.5]дец-(2Е)-илиден]амид 3,5-диамино-6хлорпиразин-2-карбоновой кислоты.
Это соединение получают по методике, аналогичной использованной для соединения примера 97, путем замены 4-бензилоксифенилуксусной кислоты на 4-гидроксибензойную кислоту; [М+Н]+ 445.
Пример 118. [8-(Оксазол-4-карбонил)-1,3,8-триазаспиро[4.5]дец-(2Е)-илиден]амид 3,5-диамино-6хлорпиразин-2-карбоновой кислоты.
Это соединение получают по методике, аналогичной использованной для соединения примера 97, путем замены 4-бензилоксифенилуксусной кислоты на оксазол-4-карбоновую кислоту; [М+Н]+ 420.
Пример 119. [8-(Пиридин-2-карбонил)-1,3,8-триазаспиро[4.5]дец-(2Е)-илиден]амид 3,5-диамино-6хлорпиразин-2-карбоновой кислоты.
Это соединение получают по методике, аналогичной использованной для соединения примера 97, путем замены 4-бензилоксифенилуксусной кислоты на 2-пиколиновую кислоту; [М+Н]+ 430.
Пример 120. [8-(Пиридин-4-карбонил)-1,3,8-триазаспиро[4.5]дец-(2Е)-илиден]амид 3,5-диамино-6хлорпиразин-2-карбоновой кислоты.
Это соединение получают по методике, аналогичной использованной для соединения примера 97, путем замены 4-бензилоксифенилуксусной кислоты на изоникотиновую кислоту; [М+Н]+ 430.
Пример 122. [8-(1Н-Имидазол-4-карбонил)-1,3,8-триазаспиро[4.5]дец-(2Е)-илиден]амид 3,5диамино-6-хлорпиразин-2-карбоновой кислоты.
Это соединение получают по методике, аналогичной использованной для соединения примера 97, путем замены 4-бензилоксифенилуксусной кислоты на 4-имидазолкарбоновую кислоту; [М+Н]+ 419.
Пример 124. [8-(Пиримидин-4-карбонил)-1,3,8-триазаспиро[4.5]дец-(2Е)-илиден]амид 3,5-диамино6-хлорпиразин-2-карбоновой кислоты.
- 34 017919
Это соединение получают по методике, аналогичной использованной для соединения примера 97, путем замены 4-бензилоксифенилуксусной кислоты на пиримидин-4-карбоновую кислоту; [М+Н]+ 431.
Пример 125. [8-(Оксазол-5-карбонил)-1,3,8-триазаспиро[4.5]дец-(2Е)-илиден]амид 3,5-диамино-6хлорпиразин-2-карбоновой кислоты.
Это соединение получают по методике, аналогичной использованной для соединения примера 97, путем замены 4-бензилоксифенилуксусной кислоты на оксазол-5-карбоновую кислоту; [М+Н]+ 420.
Пример 126. [8-[3-(4-Изобутоксипиперидин-1-сульфонил)бензоил]-1,3,8-триазаспиро[4.5]дец-(2Е)илиден]амид 3,5-диамино-6-хлорпиразин-2-карбоновой кислоты.
Стадия 1. Раствор Ν,Ν-диизопропилэтиламина (0,0078 мл, 0,045 ммоль) в ТГФ (1 мл) добавляют к 4-изобутоксипиперидину (0,008 г, 0,05 ммоль), затем добавляют раствор 3-(хлорсульфонил)бензойной кислоты (9,93 мг, 0,045 ммоль) и встряхивают при комнатной температуре в течение 48 ч. Раствор выпаривают в вакууме и получают 3-(4-изобутоксипиперидин-1-сульфонил)бензойную кислоту, которую используют без очистки; [М+Н]+ 342,00.
Стадия 2. 3-(4-Изобутоксипиперидин-1-сульфонил)бензойную кислоту (0,03 ммоль, 10,2 мг) обрабатывают раствором НАТи (11,4 мг, 0,03 ммоль) в ДМФ (1 мл), затем раствором [1,3,8триазаспиро[4.5]дец-(2Е)-илиден]амиддигидрохлорида 3,5-диамино-6-хлорпиразин-2-карбоновой кислоты (пример 38) (11,9 мг, 0,03 ммоль) и Ν-метилморфолина (0,010 мл, 0,03 ммоль) в ДМФ (1 мл) и встряхивают при комнатной температуре в течение ночи. Раствор выпаривают в вакууме, повторно растворяют в ДМСО (0,5 мл) и очищают с помощью препаративной ВЭЖХ с отбором по массе. Очищенные фракции выпаривают в вакууме и получают искомое соединение; [М+Н]+ 648,4.
Примеры 127-145. Эти соединения, а именно [8-{3-[2-(1Н-индол-3-ил)этилсульфамоил]бензоил}-1,3,8-триазаспиро[4.5]дец-(2Е)-илиден]амид 3,5диамино-6-хлорпиразин-2-карбоновой кислоты (пример 127);
этиловый эфир 1-(3-{2-[(Е)-3,5-диамино-6-хлорпиразин-2-карбонилимино]-1,3,8-триазаспиро[4.5] декан-8-карбонил}бензолсульфонил)пиперидин-3-карбоновой кислоты (пример 128);
[8-(3-циклопентилсульфамоилбензоил)-1,3,8-триазаспиро[4.5]дец-(2Е)-илиден]амид 3,5-диамино-6хлорпиразин-2-карбоновой кислоты (пример 129);
[8-[3 -(1 -ацетилпиперидин-4-илсульфамоил)бензоил] - 1,3,8-триазаспиро [4.5]дец-(2Е)-илиден]амид
3,5-диамино-6-хлорпиразин-2-карбоновой кислоты (пример 130);
[8-{3-[(тетрагидрофуран-2-илметил)сульфамоил]бензоил}-1,3,8-триазаспиро[4.5]дец-(2Е)-илиден] амид 3,5-диамино-6-хлорпиразин-2-карбоновой кислоты (пример 131);
[8-{3-[(пиридин-3-илметил)сульфамоил]бензоил}-1,3,8-триазаспиро[4.5]дец-(2Е)-илиден]амид 3,5диамино-6-хлорпиразин-2-карбоновой кислоты (пример 132);
[8-{3-[(2,2-диметоксиэтил)метилсульфамоил]бензоил}-1,3,8-триазаспиро[4.5]дец-(2Е)-илиден]амид
3,5-диамино-6-хлорпиразин-2-карбоновой кислоты (пример 133);
[8-[3 -(2,4-дифторбензилсульфамоил)бензоил] - 1,3,8-триазаспиро [4.5]дец-(2Е)-илиден]амид 3,5-диамино-6-хлорпиразин-2-карбоновой кислоты (пример 134);
[8-[3-(1-пиридин-4-илэтилсульфамоил)бензоил]-1,3,8-триазаспиро[4.5]дец-(2Е)-илиден]амид 3,5-диамино-6-хлорпиразин-2-карбоновой кислоты (пример 135);
[8-[3-(2-фенилморфолин-4-сульфонил)бензоил]-1,3,8-триазаспиро[4.5]дец-(2Е)-илиден]амид 3,5-диамино-6-хлорпиразин-2-карбоновой кислоты (пример 136);
[8-[3-(3-дифторметоксибензилсульфамоил)бензоил]-1,3,8-триазаспиро[4.5]дец-(2Е)-илиден]амид
3,5-диамино-6-хлорпиразин-2-карбоновой кислоты (пример 137);
[8-[3 -(4-пирролидин-1 -илпиперидин-1 -сульфонил)бензоил]-1,3,8-триазаспиро [4.5]дец-(2Е)-илиден] амид 3,5-диамино-6-хлорпиразин-2-карбоновой кислоты (пример 138);
[8-{3-[(5-метилпиразин-2-илметил)сульфамоил]бензоил}-1,3,8-триазаспиро[4.5]дец-(2Е)-илиден] амид 3,5-диамино-6-хлорпиразин-2-карбоновой кислоты (пример 139);
[8-[3-(диметилкарбамоилметилсульфамоил)бензоил]-1,3,8-триазаспиро[4.5]дец-(2Е)-илиден]амид
3,5-диамино-6-хлорпиразин-2-карбоновой кислоты (пример 140);
[8-[3 -(3 -бензолсульфонилпирролидин-1 -сульфонил)бензоил]-1,3,8-триазаспиро [4.5]дец-(2Е)илиден]амид 3,5-диамино-6-хлорпиразин-2-карбоновой кислоты (пример 141);
[8-{3-[([1,3]диоксолан-2-илметил)сульфамоил]бензоил}-1,3,8-триазаспиро[4.5]дец-(2Е)-илиден] амид 3,5-диамино-6-хлорпиразин-2-карбоновой кислоты (пример 142);
[8-{3-[2-(пиридин-3-илокси)пропилсульфамоил]бензоил}-1,3,8-триазаспиро[4.5]дец-(2Е)-илиден] амид 3,5-диамино-6-хлорпиразин-2-карбоновой кислоты (пример 143);
[8-{3-[4-(5-трифторметилпиридин-2-ил)-[1,4]диазепан-1-сульфонил]бензоил}-1,3,8триазаспиро[4.5]дец-(2Е)-илиден]амид 3,5-диамино-6-хлорпиразин-2-карбоновой кислоты (пример 144);
[8-[3-(1,1-диоксотетрагидро-1-Х*6*-тиофен-3-илсульфамоил)бензоил]-1,3,8-триазаспиро[4.5]дец(2Е)-илиден]амид 3,5-диамино-6-хлорпиразин-2-карбоновой кислоты (пример 145);
получают по методике, аналогичной использованной в примере 126, путем замены 4изобутоксипиперидина на стадии 1 на соответствующие амины, которые имеются в продаже. Соединения выделяют из реакционной смеси и очищают по обычным методикам.
- 35 017919
Пример 146. [8-{3-[3-(4-Хлорфенил)-[1,2,4]-оксадиазол-5-ил]пропионил}-1,3,8-триазаспиро[4.5] дец-(2Е)-илиденамидтрифторацетат 3,5-диамино-6-хлорпиразин-2-карбоновой кислоты.
Ν-Метилморфолин (33 мкл, 0,3 ммоль) добавляют к 3-(3-п-толил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пропионовой кислоте (0,1 ммоль), затем НАТи (41,8 мг, 0,11 ммоль), растворенный в ДМФ, обладающем чистотой, достаточной для исследования пептидов (250 мкл), и [1,3,8-триазаспиро[4.5]дец-(2Е)-илиден]амиддигидрохлорид 3,5-диамино-6-хлорпиразин-2-карбоновой кислоты (пример 38) (40 мг, 0,1 ммоль), растворенный в ДМФ, обладающем чистотой, достаточной для исследования пептидов (250 мкл). Реакционный сосуд герметично закрывают и встряхивают в течение ночи при комнатной температуре. Очистку проводят с помощью препаративной ВЭЖХ с отбором по массе и получают искомое соединение; [М+Н]+ 559,3.
Пример 147. [8-[1-(Толуол-4-сульфонил)-1Н-пиррол-3-карбонил]-1,3,8-триазаспиро[4.5]дец-(2Е)илиден]амид 3,5-диамино-6-хлорпиразин-2-карбоновой кислоты.
Раствор 1-(толуол-4-сульфонил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (0,023 г, 0,085 ммоль) в ΝΜΡ (850 мкл) добавляют к ПП-карбодиимиду (190 мг концентрации 1,3 ммоль/г, 0,24 ммоль), затем раствор [1,3,8-триазаспиро[4.5]дец-(2Е)-илиден]амиддигидрохлорида 3,5-диамино-6-хлорпиразин-2-карбоновой кислоты (пример 38) (0,08 ммоль) и Ν-метилморфолин (8 мкл, 0,08 ммоля) в ΝΜΡ (1 мл), и полученную реакционную смесь встряхивают при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтруют и смолу промывают с помощью ΝΜΡ (1 мл). Собранный фильтрат концентрируют в вакууме и остаток очищают с помощью препаративной ВЭЖХ с отбором по массе. Очищенные фракции выпаривают в вакууме и получают искомое соединение; [М+Н] 572,08.
Пример 148. [8-[1-(3,4-Дифторбензил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбонил]-1,3,8-триазаспиро [4.5]дец-(2Е)-илиден]амид 3,5-диамино-6-хлорпиразин-2-карбоновой кислоты.
Раствор 1-(3,4-дифторбензил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты (0,15 ммоля) в ΝΜΡ (0,5 мл) добавляют к раствору [1,3,8-триазаспиро[4.5]дец-(2Е)-илиден]амиддигидрохлорида 3,5диамино-6-хлорпиразин-2-карбоновой кислоты (пример 38) (0,049 г, 0,15 ммоль) и Ν-метилморфолина (0,033 мл, 0,30 ммоль) в ΝΜΡ (1 мл), затем раствор НАТИ (0,11 г, 0,3 ммоль) в ΝΜΡ (0,5 мл). Реакционную смесь встряхивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь очищают с помощью препаративной ВЭЖХ с отбором по массе. Фракции, содержащие чистый продукт, элюируют с использованием картриджей, содержащих 8СХ-2 (картридж Вю!адс 1 г/6 мл), и картридж промывают с помощью МеОН (4 мл), затем 3М ΝΉ3 в МеОН раствором (4 мл) и получают искомое соединение; [М+Н]+ 572,0.
Примеры 164, 166, 168, 171, 173, 174, 180, 182-184, 186, 197, 201, 204, 205, 207, 212, 213.
Эти соединения, а именно [8-(5-дибензилсульфамоил-1 -метил-1Н-пиррол-2-карбонил)-1,3,8-триазаспиро [4.5]дец-(2Е)илиден]амид 3,5-диамино-6-хлорпиразин-2-карбоновой кислоты (пример 164);
[8-{4-[(нафталин-1-сульфониламино)метил]бензоил}-1,3,8-триазаспиро[4.5]дец-(2Е)-илиден]амид
3,5-диамино-6-хлорпиразин-2-карбоновой кислоты (пример 166);
[8-[3-(3-метоксипропокси)бензоил]-1,3,8-триазаспиро[4.5]дец-(2Е)-илиден]амид 3,5-диамино-6хлорпиразин-2-карбоновой кислоты (пример 168);
[8-[4-(2-изопропоксиэтиламино)бензоил]-1,3,8-триазаспиро[4.5]дец-(2Е)-илиден]амид 3,5-диамино6-хлорпиразин-2-карбоновой кислоты (пример 171);
[8-[6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-карбонил]-1,3,8-триазаспиро[4.5]дец-(2Е)-илиден]амид
3,5-диамино-6-хлорпиразин-2-карбоновой кислоты (пример 173);
[8-[3-(4-фторфенил)-5-метилизоксазол-4-карбонил]-1,3,8-триазаспиро[4.5]дец-(2Е)-илиден]амид
3,5-диамино-6-хлорпиразин-2-карбоновой кислоты (пример 174);
[8-[2-(4-хлорфенил)тиазол-4-карбонил]-1,3,8-триазаспиро[4.5]дец-(2Е)-илиден]амид 3,5-диамино-6хлорпиразин-2-карбоновой кислоты (пример 180);
[8-[5-(пиридин-3-илокси)фуран-2-карбонил]-1,3,8-триазаспиро[4.5]дец-(2Е)-илиден]амид 3,5-диамино-6-хлорпиразин-2-карбоновой кислоты (пример 182);
[8-[3-(4-метилтиазол-5-ил)пропионил]-1,3,8-триазаспиро[4.5]дец-(2Е)-илиден]амид 3,5-диамино-6хлорпиразин-2-карбоновой кислоты (пример 183);
[8-(2-метил-5-пропил-2Н-пиразол-3-карбонил)-1,3,8-триазаспиро[4.5]дец-(2Е)-илиден]амид 3,5диамино-6-хлорпиразин-2-карбоновой кислоты (пример 184);
[8-[3-(циклогексилметилсульфамоил)-4-метоксибензоил]-1,3,8-триазаспиро[4.5]дец-(2Е)-илиден] амид 3,5-диамино-6-хлорпиразин-2-карбоновой кислоты (пример 186);
[8-(6-пиразол-1-илпиридин-3-карбонил)-1,3,8-триазаспиро[4.5]дец-(2Е)-илиден]амид 3,5-диамино6-хлорпиразин-2-карбоновой кислоты (пример 197);
[8-[6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-карбонил]-1,3,8-триазаспиро[4.5]дец-(2Е)-илиден]амид 3,5диамино-6-хлорпиразин-2-карбоновой кислоты (пример 201);
[8-(5-диметилсульфамоил-2-метилфуран-3-карбонил)-1,3,8-триазаспиро[4.5]дец-(2Е)-илиден]амид
3,5-диамино-6-хлорпиразин-2-карбоновой кислоты (пример 204);
[8-( 1 -этил-7 -метил-4-оксо-1,4-дигидро [ 1,8]нафтиридин-3 -карбонил)-1,3,8-триазаспиро [4.5]дец-(2Е)
- 36 017919 илиден]амид 3,5-диамино-6-хлорпиразин-2-карбоновой кислоты (пример 205);
[8-{3-хлор-5-метокси-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]бензоил}-1,3,8-триазаспиро[4.5]дец-(2Е)илиден]амид 3,5-диамино-6-хлорпиразин-2-карбоновой кислоты (пример 207);
[8-(1,5-диметил-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбонил)-1,3,8-триазаспиро[4.5]дец(2Е)-илиден]амид 3,5-диамино-6-хлорпиразин-2-карбоновой кислоты (пример 212);
[8-(3-гидроксипиридин-2-карбонил)-1,3,8-триазаспиро[4.5]дец-(2Е)-илиден]амид 3,5-диамино-6хлорпиразин-2-карбоновой кислоты (пример 213);
получают по методике, аналогичной использованной в примерах 146, 147 или 148, путем замены содержащих карбоновые кислоты реагентов на соответствующие карбоновые кислоты, которые имеются в продаже или получены так, как это описано в разделе Получение промежуточных соединений. Соединения выделяют из реакционной смеси и очищают по обычным методикам.
Пример 214. 1-(3-{2-[(Е)-3,5-Диамино-6-хлорпиразин-2-карбонилимино]-1,3,8-триазин-2-карбонилимино}-1,3,8-триазенсульфонил)пиперидин-3 -карбоновая кислота.
Этиловый эфир 1-(3-{2-[(Е)-3,5-диамино-6-хлорпиразин-2-карбонилимино]-1,3,8-триазаспиро[4.5] декан-8-карбонил}бензолсульфонил)пиперидин-3-карбоновой кислоты (пример 128) (0,29 г, 0,45 ммоль) растворяют в ТГФ (4 мл) и добавляют 2М ЫОН (0,22 мл, 0,45 ммоль). Желтый раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч. После концентрирования в вакууме полученное липкое желтое твердое вещество обрабатывают ультразвуком в воде (15 мл) до полного растворения. Значение рН доводят до рН 2 путем добавления 1н. НС1. Полученное желтое твердое вещество собирают фильтрованием и промывают водой и получают искомое соединение; [М+Н]+ 620,1.
Получение промежуточных соединений
Промежуточный продукт А. Гидройодид 1-(3,5-диамино-6-хлорпиразин-2-карбонил)-2-метилизотиомочевины.
Методика 1.
Это соединение получают в соответствии с публикацией Сгадое, Ей^агй 1., 1т.; \Уо11ег5ЙогГ, Ойо 0 1т.; Эе 8о1шз, 8и§ап 1аие. Не!егосус11с-8иЬ81йи!ей руга7тоу1диап1йте8, и а рйагтасеийса1 сотрокйюп сопΙαίηίπβ (Нет. ЕР 17152, раде 4.
Методика 2.
Стадия 1.
При перемешивании суспензию 3,5-диамино-6-хлорпиразин-2-карбоновой кислоты метилового эфира (110 г, 542,9 ммоль) в МеОН (500 мл) при 5-10°С (баня со льдом) по каплям обрабатывают суспензией гидроксида лития (46,6 г, 1111 ммоль) в воде (500 мл). Реакционную смесь нагревают при 50°С в течение 5 ч, затем охлаждают до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Полученный осадок собирают фильтрованием и сушат в вакуумном сушильном шкафу и получают литиевую соль 3,5диамино-6-хлорпиразин-2-карбоновой кислоты (дигидрат); [М-Ы]- 187.
Стадия 2.
При перемешивании суспензию сульфата 8-метилизотиомочевины (10 г, 35,9 ммоль) в толуоле (75 мл) обрабатывают с помощью 4М №1ОН (15 мл) при комнатной температуре. К этой двухфазной смеси одной порцией добавляют ди-трет-бутилдикарбонат (3,27 г, 15 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, затем нагревают при 60°С в течение ночи. Органическую порцию отделяют, промывают рассолом, затем сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют в вакууме и получают вязкое масло, которое кристаллизуют в высоком вакууме и получают третбутиламино(метилтио)метиленкарбамат в виде бесцветного твердого вещества.
Стадия 3.
При перемешивании суспензию литиевой соли 3,5-диамино-6-хлорпиразин-2-карбоновой кислоты (22,6 г, 98,03 ммоль) в ДМФ (400 мл в инертной атмосфере азота) порциями обрабатывают с помощью НАТи (41 г, 107,83 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч и затем порциями в течение 10 мин добавляют трет-бутиламино(метилтио)метиленкарбамат (20,5 г, 107,83 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение еще 1,5 ч, затем нагревают до 50°С и перемешивают в течение ночи. Полученный осадок фильтруют горячим, промывают водой и сушат в вакуумном сушильном шкафу (40°С) в течение ночи и получают трет-бутил-(3,5диамино-6-хлорпиразин-2-карбоксамидо)(метилтио)метиленкарбамат; [М+Н]+ 361.
Стадия 4.
трет-Бутил-(3,5-диамино-6-хлорпиразин-2-карбоксамидо)(метилтио)метиленкарбамат (50 г, 139 ммоль) диспергируют в ДХМ (500 мл). ТФК (53,4 мл, 693 ммоль) растворяют в ДХМ (100 мл) и по каплям добавляют в течение 45 мин и получают коричневый раствор. Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, после чего образуется желтый осадок. Твердое вещество собирают фильтрованием и сушат в вакууме и получают искомое соединение; [М+Н]+ 261,1.
Промежуточный продукт В. Бензиловый эфир ((8)-5,6-диаминогексил)карбаминовой кислоты. Стадия 1.
Раствор трет-бутоксикарбонил-лизинол-0-ОН (0,5 г, 1,36 ммоль) в сухом ТГФ (1 мл) в инертной
- 37 017919 атмосфере аргона обрабатывают ПП-трифенилфосфином (0,91 г, концентрация 3,00 ммоль/г). К этой смеси добавляют фталимид (0,2 г, 1,36 ммоль) и ДЭАД (0,24 мл, 1,50 ммоль) в сухом ТГФ (4 мл) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смолу удаляют фильтрованием в вакууме и фильтрат концентрируют в вакууме. Очистка неочищенного белого твердого вещества с помощью хроматографии на диоксиде кремния при элюировании с помощью 20-50% ЕЮ Ас в изогексане (1% ТЭА) дает трет-бутиловый эфир [(8)-5-бензилоксикарбониламино-1-(1,3-диоксо-1,3дигидроизоиндол-2-илметил)пентил]карбаминовой кислоты в виде белого кристаллического твердого вещества; [М+Н]+ 496.
Стадия 2.
Раствор трет-бутилового эфира [(8)-5-бензилоксикарбониламино-1-(1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-илметил)пентил]карбаминовой кислоты (0,63 г, 1,27 ммоль) в ДХМ (5,1 мл) и ЕЮН (5,1 мл) обрабатывают гидразингидратом (0,318 г, 6,35 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Образуется белый осадок, который удаляют фильтрованием и промывают с помощью ДХМ (3x10 мл). Фильтрат концентрируют в вакууме и повторно растворяют в ДХМ (15 мл) и МеОН (2 мл). Нерастворившееся вещество удаляют фильтрованием и фильтрат концентрируют в вакууме. Полученное маслообразное желтое твердое вещество очищают с помощью хроматографии на диоксиде кремния при элюировании с помощью 10-50% МеОН в ДХМ (1% ТЭА) и получают третбутиловый эфир ((8)-1-аминометил-5-бензилоксикарбониламинопентил)карбаминовой кислоты в виде прозрачного масла; [М+Н]+ 366.
Стадия 3.
Раствор трет-бутилового эфира ((8)-1-аминометил-5-бензилоксикарбониламинопентил)карбаминовой кислоты (0,24 г, 0,657 ммоль) в ДХМ (2,4 мл) по каплям обрабатывают с помощью ТФК (0,6 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 3 дней. Растворитель удаляют в вакууме и получают бензиловый эфир ((8)-5,6-диаминогексил)карбаминовой кислоты в виде желтого масла; [М+Н]+ 266.
Промежуточный продукт С. Смесь 4-[4-(2-аминоэтиламино)бутил]фенола и Ν*1*-[4-(4метоксифенил)бутил]этан-1,2-диамина.
Стадия 1.
Раствор 4-метоксифенилмасляной кислоты (6,99 г, 36 ммоль) в ТГФ (70 мл) обрабатывают с помощью ЭДКИ (7,6 г, 36,9 ммоль), затем Ν-этилморфолином (9,2 мл, 72 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч добавляют Ν-ВОС-этилендиамин (5,84 г, 36 ммоль) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию останавливают путем добавления насыщенного раствора гидрокарбоната натрия и экстрагируют с помощью ЕЮАс. Органическую порцию промывают раствором лимонной кислоты, рассолом, сушат (Мд8О4) и концентрируют в вакууме, пока не останется 25 мл растворителя. Суспензию фильтруют и получают трет-бутиловый эфир {2[4-(4-метоксифенил)бутириламино]этил}карбаминовой кислоты в виде белого твердого вещества.
Стадия 2.
Раствор трет-бутилового эфира {2-[4-(4-метоксифенил)бутириламино]этил}карбаминовой кислоты (6 г, 17,88 ммоль) в сухом ТГФ (60 мл) в инертной атмосфере аргона осторожно обрабатывают комплексом боран-ТГФ (53,88 мл, 1М борана в ТГФ). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч и затем ей дают охладиться до комнатной температуры в течение ночи. Реакцию останавливают путем добавления МеОН и затем нагревают до 70°С в течение еще 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры растворитель удаляют в вакууме и получают трет-бутиловый эфир {2-[4-(4метоксифенил)бутиламино]этил}карбаминовой кислоты в виде вязкого масла; [М+Н]+ 323.
Стадия 3.
Суспензию трет-бутилового эфира {2-[4-(4-метоксифенил)бутиламино]этил}карбаминовой кислоты (5,85 г, 18,1 ммоль) в НВг (30 мл 48% раствора) кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры растворитель удаляют в вакууме. Неочищенный остаток суспендируют в ЕЮАс и фильтруют и получают твердое вещество, которое представляет собой смесь 4-[4-(2аминоэтиламино)бутил]фенола и №1*-[4-(4-метоксифенил)бутил]этан-1,2-диамина в соотношении примерно 1:1; [М+Н]+ 209 и 223.
Промежуточный продукт Ό. (8)-3-(4-Метоксифенил)пропан-1,2-диамин.
(8)-2-Амино-3-(4-метоксифенил)пропионамид получают по методике, описанной на стр. 3880, Ме11ю4 2,1,3 в 1оигпа1 о£ Р1у8юа1 СЬешщру В, 108(12), 3879-3889; 2004, и восстанавливают аналогично восстановлению промежуточного продукта С.
Промежуточный продукт Е. 1-(3,4-Дихлорфенил)этан-1,2-диамин.
Это соединение получают по методике, описанной на стр. 907, Ме11ю4 5 в Не 1оигпа1 о£ Мейюта1 СНетМгу (1973), 16(8), 901-8.
Промежуточный продукт Р. Дигидрохлорид 4,5-диаминопентановой кислоты.
Это соединение получают по методике, описанной в публикации Вабю1аЬе1тд сЬе1айпд сотроипбк сотргыпд 8иИига1от§, \νί11ι те1а1 габюписШек. ЕР 300431, раде 12, 1п1егтеШа1е 3.
Промежуточный продукт С. 4-(Аминометил)-1-бензилпиперидин-4-амин.
- 38 017919
Стадия 1.
К раствору хлорида аммония (1,73 г, 32,3 ммоль) в воде (20 мл) добавляют 30% раствор аммиака (2 мл), затем 1-бензил-4-пиперидон. Через 20 мин порциями в течение 15 мин добавляют цианид натрия (1,47 г, 30 ммоль). После перемешивания в течение 1 ч добавляют воду (50 мл) и продукты экстрагируют с помощью ДХМ (3x50 мл), сушат (Мд§О4) фильтруют и концентрируют в вакууме. Очистка с помощью хроматографии на диоксиде кремния при элюировании с помощью 50-100% ЕЮАс в изогексане дает 4амино-1-бензилпиперидин-4-карбонитрил; [М+Н]+ 216.
Стадия 2.
К раствору алюмогидрида лития (1М в ТГФ, 10,4 мл) в сухом диэтиловом эфире (15 мл), охлаждая до 0°С, в атмосфере аргона по каплям добавляют 4-амин-1-бензилпиперидин-4-карбонитрил (900 мг, 4,18 ммоль) в сухом диэтиловом эфире (15 мл). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 24 ч и затем охлаждают до 0°С. Добавляют воду (0,25 мл), затем 15% водный раствор №ЮН (0,25 мл) и затем воду (0,7 мл). После нагревания до комнатной температуры добавляют Мд§О4 (150 мг) и перемешивают в течение 15 мин. Твердые вещества удаляют фильтрованием с отсасыванием и фильтрат выпаривают и получают масло. Твердые вещества экстрагируют диэтиловым эфиром при кипячении с обратным холодильником (80 мл) с использованием экстрактора Сокслетта в течение 14 ч. Диэтиловый эфир удаляют в вакууме и два маслообразных продукта объединяют и очищают с помощью хроматографии на диоксиде кремния при элюировании 10-25% раствором в дихлорметане 2М раствора аммиака в метаноле и получают 4-(аминометил)-1-бензилпиперидин-4-амин; [М+Н]+ 220.
Промежуточный продукт Н. 5-[4-((К)-2,2-Диметил-[1,3]диоксолан-4-илметокси)фенил]пентан-1,2диамин.
Стадия 1.
К 3-(4-гидроксифенил)-1-пропанолу (10 г, 66 ммоль) и карбонату калия (13,5 г, 100 ммоль) в ацетоне (200 мл) добавляют (8)-глицидол (6,5 мл, 100 ммоль). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 18 ч. После охлаждения до комнатной температуры растворитель удаляют в вакууме и остаток подвергают распределению между ЕЮАс и водой. Водный слой дополнительно дважды экстрагируют с помощью ЕЮАс и объединенные органические порции промывают водой, рассолом, сушат (Мд§О4), фильтруют и концентрируют в вакууме. Неочищенный остаток очищают с помощью колоночной флэшхроматографии на диоксиде кремния при элюировании смесью 1:1 ЕЮАс/изогексан и получают (8)-3-[4(3-гидроксипропил)фенокси]пропан-1,2-диол в виде белого твердого вещества;
'Н ЯМР (СБС13): 1,20 (1Н, Ьг), 1,85 (2Н, пентет, 1=6,8 Гц), 1,98 (1Н, Ьг), 2,58 (1Н, Ьг), 2,65 (2Н, 1г, 1=6,9 Гц), 3,56 (2Н, 1г, 1=6,8 Гц), 3,72 (1Н, т), 3,83 (1Н, т), 4,00 (2Н, бб, 1=2,1 Гц, 1=6,5 Гц), 4,09 (1Н, Ьг), 6,82 (2Н, б, 1=7,4 Гц), 7,10 (2Н, б, 1=7,4 Гц).
Стадия 2. К (8)-3-[4-(3-гидроксипропил)фенокси]пропан-1,2-диолу (11,5 г, 50,9 ммоль) в сухом ДМФ (150 мл) добавляют пиридиний-п-толуолсульфонат (1,28 г, 5 ммоль) и 2,2-диметоксипропан (31 мл, 250 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч и затем растворитель удаляют в вакууме. Остаток растворяют в ЕЮАс (150 мл) и промывают водой, насыщенным водным гидрокарбонат натрия раствором, рассолом, сушат (Мд§О4) и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью хроматографии на диоксиде кремния при элюировании смесями от 1:4 ЕЮАс/изогексан до 1:1 ЕЮАс/изогексан и получают (3-[4-((К)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-илметокси)фенил]пропан-1-ол в виде бесцветного масла;
'Н ЯМР (СБС13): 1,25 (1Н, Ьг), 1,39 (3Н, к), 1,43 (3Н,к), 1,85 (2Н, пентет, 1=6,9 Гц), 2,63 (2Н, 1г, 1=6,9 Гц), 3,63 (2Н, 1г, 1=6,9 Гц), 3,90 (2Н, т), 4,02 (1Н, т), 4,12 (1Н, т), 4,50 (1Н, пентет, 1=6,8 Гц), 6,82 (2Н, б, 1=7,4 Гц), 7,10 (2Н, б, 1=7,4 Гц).
Стадия 3. К (3-[4-((К)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-илметокси)фенил]пропан-1-олу (12,2 г, 46 ммоль) в сухом эфире (150 мл) добавляют ТЭА (12,8 мл, 92 ммоль).
Смесь охлаждают до 0°С и по каплям обрабатывают метансульфонилхлоридом (5,3 мл, 69 ммоль). Реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры и затем перемешивание продолжают в течение 3 ч. Полученную смесь промывают водой (2x100 мл), насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, рассолом, сушат (Мд§О4) и концентрируют в вакууме и получают 3-[4-((К)-2,2диметил[1,3]диоксолан-4-илметокси)фенил]пропиловый эфир метансульфоновой кислоты в виде белого твердого вещества;
'Н ЯМР(СОС13): 1,39 (3Н, к), 1,43 (3Н,к), 2,02 (2Н, пентет, 1=6,9 Гц), 2,63 (2Н, 1г, 1=6,9 Гц), 3,00 (3Н, к), 3,90 (2Н, т), 4,05 (1Н, т), 4,14 (3Ь, т), 4,46 (1Н, пентет, 1=6,8 Гц), 6,82 (2Н, б, 1=7,4 Гц), 7,10 (2Н, б, 1= 7,4 Гц).
Стадия 4.
3-[4-((К)-2,2-Диметил[1,3]диоксолан-4-илметокси)фенил]пропиловый эфир метансульфоновой кислоты (11,8 г, 34,2 ммоль) в ацетоне (200 мл) обрабатывают бромидом лития (8,9 г, 100 ммоль) и затем кипятят с обратным холодильником в течение 5 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь концентрируют в вакууме. Полученный остаток растворяют в ЕЮАс (150 мл), промывают водой (2x50 мл), рассолом, сушат (Мд§О4), фильтруют и концентрируют в вакууме и получают масло. Очистка с по
- 39 017919 мощью хроматографии на диоксиде кремния при элюировании смесью 4:1 изогексан/ЕЮАс дает (К)-4[4-(3-бромпропил)феноксиметил]-2,2-диметил[1,3]диоксолан в виде бесцветного масла, которое затвердевает;
'11 ЯМР (СБС13): 1,39 (3Н, к), 1,43 (3Н,8), 2,02 (2Н, пентет, 1=6,9 Гц), 2,63 (2Н, 1г, 1=6,9 Гц), 3,38 (2Н, 1г, 1=6,9 Гц), 3,90 (2Н, т), 4,02 (1Н, т), 4,15 (1Н, т), 4,46 (1Н, пентет, 1=6,9 Гц), 6,82 (2Н, б, 1=7,4 Гц),
7,10 (2Н, б, 1=7,4 Гц).
Стадия 5.
Раствор №(дифенилметилен)аминоацетонитрила (5,14 г, 23,4 ммоль) в ДХМ (12 мл) обрабатывают (К)-4-[4-(3-бромпропил)феноксиметил]-2,2-диметил-[1,3]-диоксоланом (8,1 г, 24 ммоль) в ДХМ (12 мл) и охлаждают до 0°С. Добавляют 48% водный раствор №ЮН (20 мл), затем бензилтриэтилхлорид аммония (530 мг, 2,4 ммоль) и полученной смеси дают нагреться до комнатной температуры. После перемешивания энергично в течение 4 ч смесь разбавляют с помощью ДХМ (100 мл) и водную порцию удаляют. Органический слой промывают водой (2x50 мл), рассолом, сушат (Мд§О4), фильтруют и концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт очищают помощью хроматографии на диоксиде кремния при элюировании смесью от 15:1 изогексан/диэтиловый эфир до 4:1 изогексан/диэтиловый эфир и получают 2(бензгидрилиденамино)-5-[4-((К)-2,2-диметил[1,3]диоксолан-4-илметокси)фенил]пентаннитрил в виде желтого масла;
'11 ЯМР (СБС13): смесь деастереоизомеров 1,39 (3Н, к), 1,43 (3Н, к), 1,71 (2Н, т), 1,80-1,98 (2Н, т), 2,52 (2Н, 1г, 1=7,0 Гц) 3,90 (2Н, т), 4,02 (1Н, т), 4,10-4,22 (2Н, т), 4,47 (1Н, пентет, 1=6,9 Гц), 6,82 (2Н, б, 1=7,4 Гц), 7,05 (2Н, б, 1=7,4 Гц), 7,19 (2Н, т), 7,35 (2Н, 1г, 1=7,2 Гц), 7,40-7,50 (4Н, т), 7,60 (2Н, б, 1=7,1 Гц).
Стадия 6.
К раствору 2-(бензгидрилиденамино)-5-[4-((К)-2,2-диметил[1,3]диоксолан-4-илметокси)фенил] пентаннитрила (7,2 г, 15,5 ммоль) в ТГФ (50 мл) добавляют 2М НС1 (водный раствор) (5 мл). Раствор нагревают при 40°С в течение 4 ч и затем ему дают охладиться до комнатной температуры. Значение рН доводят до рН 9-10 насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и органический растворитель удаляют в вакууме. Неочищенный остаток растворяют в Е1ОАс (100 мл) и промывают водой, рассолом, сушат (Мд§О4), фильтруют и концентрируют в вакууме. Полученный остаток очищают с помощью хроматографии на диоксиде кремния при элюировании смесью от 5:1 до 1:1 изогексан/Е1ОАс и 1% триэтиламина и получают 2-амино-5-[4-((К)-2,2-диметил[1,3]диоксолан-4-илметокси)фенил]пентаннитрил в виде бесцветного масла, которое затвердевает;
'11 ЯМР (СБС13): смесь диастереоизомеров 1,39 (3Н, к), 1,43 (3Н, к), 1,70-1,87 (4Н, т), 2,60 (2Н, 1г, 1=7,1 Гц), 3,62 (1Н, Ьг), 3,90 (2Н, т), 4,00-4,18 (2Н, т), 4,48 (1Н, пентет, 1=6,9 Гц), 6,82 (2Н, б, 1=7,4 Гц),
7,10 (2Н, б, 1=7,4 Гц). [М+Н]+ 305.
Стадия 7.
Раствор 2-амино-5-[4-((К)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-илметокси)фенил]пентаннитрила (1,7 г, 4,28 ммоль) в 2М растворе аммиака в метаноле (50 мл) пропускают через аппарат Н-СИВЕ, содержащий катализатор Са1Сай на основе никеля Ренея, при 50°С и давлении водорода, равном 50 бар, и скорости потока, равной 1,5 мл/мин. После 5 ч непрерывной циклической обработки раствора реакционную смесь концентрируют в вакууме и получают 5-[4-((К)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-илметокси)фенил]пентан1,2-диамин в виде светло-желтого масла; [М+Н]+ 309.
Промежуточный продукт I. 5-(4-Метоксифенил)пентан-1,2-диамин.
Это соединение получают аналогично получению промежуточного продукта Н путем замены (3-[4((Я)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-илметокси)фенил]пропан-1-ола на 4-(4-метоксифенил)-1-бутанол.
Промежуточный продукт 1. 1-Аминометилциклопентиламин.
Стадия 1.
К охлажденному до 0°С раствору трет-бутилового эфира (1-цианоциклопентил)карбаминовой кислоты (430 мг, 2,04 ммоль) в сухом ТГФ (4,3 мл) в атмосфере аргона по каплям добавляют 1,0М Ь1А1Н4 (6,13 мл, 6,13 ммоль). Реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение 3,5 ч. Затем смесь повторно охлаждают до 0°С и реакцию осторожно останавливают водой (0,4 мл):15% №ЮН (0,8 мл):вода (1,2 мл) (1:2:3 экв.). Полученную смесь фильтруют через целит® (фильтрующий материал) для удаления неорганических твердых веществ и промывают с помощью МеОН. Фильтрат концентрируют в вакууме и получают белое твердое вещество, которое очищают помощью хроматографии на диоксиде кремния при элюировании с помощью 30% МеОН в ДХМ и получают третбутиловый эфир (1-аминометилциклопентил)карбаминовой кислоты; [М+Н]+ 215.
Стадия 2.
Йодтриметилсилан (0,091 мл, 0,67 ммоль) по каплям добавляют к раствору трет-бутилового эфира (1-аминометилциклопентил)карбаминовой кислоты (120 мг, 0,56 ммоль) в ДХМ (2,4 мл) и перемешивают в течение ночи. Реакцию в полученной суспензии останавливают с помощью МеОН (2,4 мл) и концентрируют в вакууме и получают 1-аминометилциклопентиламин в виде темного масла, которое используют без дополнительной очистки.
- 40 017919
Промежуточный продукт К. 4-((К)-4,5-Диаминопентил)фенол.
Стадии 1 и 2.
Этиловый эфир (К)-2-трет-бутоксикарбониламино-5-(4-трет-бутоксифенил)пентановой кислоты получают по методике, описанной в публикации Όίη§, СИиаиуоид.; Ма, Кираи.; Воид, СиоЬт. Ргерагайои о£ те-Рйеиу1-(28)-Ы-Вос-ат1ио Λοίά Е1Ну1 е81ег8; СЫие8е 1оигиа1 о£ Огдашс СНет181гу Уо1 26(12) 2006, 1694&1695, путем замены этил-Вос-Ь-пироглутамата на этил-Вос-И-пироглутамат и бромметилбензола на 1-бром-4-трет-бутоксибензол в примере 2а, с использованием стадий получения 2.2, 2.3 и 2.5; [М+Н]+ 394.
Стадия 3.
Этиловый эфир (К)-2-трет-бутоксикарбониламино-5-(4-трет-бутоксифенил)пентановой кислоты (179 г, 460 ммоль) растворяют в 7М ЫН3 в МеОН (400 мл, 2800 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 4 дней. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, поддерживая температуру ниже 30°С, и получают трет-бутиловый эфир [(К)-4-(4-трет-бутоксифенил)-1-карбамоилбутил]карбаминовой кислоты [М+Н]+ 364.
Стадия 4.
Раствор трет-бутилового эфира [(К)-4-(4-трет-бутоксифенил)-1-карбамоилбутил]карбаминовой кислоты (167 г, 458 ммоль) в 1М НС1 в Е12О (4000 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 3 дней. Затем образуется белое твердое вещество, которое собирают фильтрованием и промывают с помощью ЕьО и получают амид (К)-2-амино-5-(4-гидроксифенил)пентановой кислоты; [М+Н]+ 209.
Стадия 5.
При перемешивании к раствору амида (К)-2-амино-5-(4-гидроксифенил)пентановой кислоты (5 г, 24,01 ммоль) в ТГФ (250 мл) добавляют имидазол (4,90 г, 72 ммоль), затем трет-бутилдиметилхлорсилан (3,98 г, 26,4 ммоль). Полученный раствор нагревают при 70°С в течение 4 ч и затем ему дают охладиться до комнатной температуры. Разбавление с помощью Е12О (200 мл) промывка водой (2x100 мл) и рассолом (100 мл), сушка Мд8О4 и концентрирование в вакууме дает амид (К)-2-амино-5-[4-(третбутилдиметилсиланилокси)фенил]пентановой кислоты; [М+Н]+ 323.
Стадия 6.
Раствор амида (К)-2-амино-5-[4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)фенил]пентановой кислоты (7,74 г, 24 ммоль) в ТГФ перемешивают при 5°С и добавляют боран (96 мл 1М раствора в ТГФ, 96 ммоль). Смесь перемешивают при 5°С до получения однородной смеси и затем перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин и при 35°С в течение 3 ч. Затем добавляют дополнительное количество борана (24 мл 1М раствора в ТГФ, 24 ммоль) и реакционную смесь нагревают при 35°С в течение 18 ч. Затем добавляют еще одну порцию борана (24 мл 1М раствора в ТГФ, 24 ммоль) и реакционную смесь нагревают при 35°С в течение еще 24 ч. Затем реакционную смесь охлаждают до 10°С и реакцию останавливают путем проводимого по каплям добавления МеОН (50 мл) при -5°С. После предоставления возможности нагреться до комнатной температуры растворитель удаляют в вакууме и получают желтое масло. Масло растворяют в МеОН (250 мл) и добавляют диоксид кремния 8СХ-2 (180 г, 0,63 ммоль/г, 120 ммоль). Суспензию с диоксидом кремния встряхивают в течение 18 ч, диоксид кремния удаляют фильтрованием, промывают с помощью МеОН (3x100 мл), затем суспендируют в 7М ЫН3 в МеОН и встряхивают в течение 18 ч. Диоксид кремния удаляют фильтрованием и 7М ЫН3 в МеОН удаляют в вакууме и получают искомое соединение в виде желтого масла; [М+Н]+ 195.
Промежуточный продукт Ь. 4-((8)-4,5-Диаминопентил)фенол.
Это соединение получают аналогично получению промежуточного продукта К (ЫУР-ОВМ333). путем замены этил-Вос-И-пироглутамата на стадии 1 на этил-Вос-Ь-пироглутамат; [М+Н]+ 195.
Промежуточный продукт М. (К)-трет-Бутил 5-(4-гидроксифенил)пентан-1,2-диилдикарбамат.
К раствору 4-((К)-4,5-диаминопентил)фенола (промежуточный продукт К) (775 мг, 1,99 ммоль) в ДХМ (10 мл) добавляют триэтиламин (1,14 мл, 8,08 ммоль) и раствор ди-трет-бутилдикарбоната (1,33 г, 6,08 ммоль) в ДХМ (10 мл) и полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Растворитель удаляют в вакууме и остаток очищают с помощью хроматографии (8Ю2, ЕЮАс/изогексан) и получают искомое соединение; [М+Н]+ 395.
Промежуточный продукт Ν. (8)-трет-Бутил 5-(4-гидроксифенил)пентан-1,2-диилдикарбамат.
Это соединение получают аналогично получению промежуточного продукта М, (К)-трет-бутил-5(4-гидроксифенил)пентан-1,2-диилдикарбамата, путем замены промежуточного продукта К, 4-((К)-4,5диаминопентил)фенола на промежуточный продукт Ь, 4-((8)-4,5-диаминопентил)фенол; [М+Н]+ 395.
Промежуточный продукт О. (К)-3-[4-((К)-4,5-Диаминопентил)фенокси]пропан-1,2-диол.
Стадия 1.
Триэтиламин (8,37 мкл, 0,06 ммоль) и (К)-(+)-глицидол (96 мкл, 1,442 ммоль) добавляют к раствору (К)-трет-бутил 5-(4-гидроксифенил)пентан-1,2-диилдикарбамата (промежуточный продукт М) (474 мг, 1,20 ммоль) в Е1ОН (5 мл) и полученный раствор нагревают при 90°С в течение 18 ч. Реакционной смеси дают охладиться до комнатной температуры и ее концентрируют в вакууме. Очистка с помощью хроматографии (8Ю2, ЕЮАс/изогексан) дает трет-бутиловый эфир {(К)-2-трет-бутоксикарбониламино-5-[4
- 41 017919 ((К)-2,3-дигидроксипропокси)фенил]пентил}карбаминовой кислоты; [М+Н]+ 469.
Стадия 2.
трет-Бутиловый эфир {(К)-2-трет-бутоксикарбониламино-5-[4-((К)-2,3-дигидроксипропокси)фенил] пентил}карбаминовой кислоты (94 мг, 0,201 ммоль) перемешивают с 1М раствором НС1 в ЕьО (3 мл) в течение 18 ч и затем загружают в картридж, содержащий 1 г 8СХ-2, промывают с помощью МеОН (30 мл), затем 7М ΝΉ3 в МеОН (30 мл). Содержащие ΝΉ3 фракции концентрируют в вакууме и получают искомое соединение, (К)-3-[4-((К)-4,5-диаминопентил)фенокси]пропан-1,2-диол; [М+Н] 269.
Промежуточный продукт Р. (К)-3-[4-((8)-4,5-Диаминопентил)фенокси]пропан-1,2-диол.
Это соединение получают аналогично получению промежуточного продукта О путем замены (К)трет-бутил-5-(4-гидроксифенил)пентан-1,2-диилдикарбамата (промежуточный продукт М) на (8)-третбутил-5-(4-гидроксифенил)пентан-1,2-диилдикарбамат (промежуточный продукт Ν); [М+Н]+ 269.
Промежуточный продукт О. 2-[4-((К)-4,5-Диаминопентил)фенокси]-1-морфолин-4-илэтанон.
(К)-трет-Бутил 5-(4-гидроксифенил)пентан-1,2-диилдикарбамат (промежуточный продукт М) (446 мг, 0,565 ммоль) растворяют в ДМФ (10 мл) и добавляют С§2СО3 (368 мг, 1,131 ммоль) и 2-бром-1морфолинэтанон (118 мг, 0,565 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 40 мин, затем разбавляют водой (20 мл) и экстрагируют с помощью ЕЮАс (2x50 мл). Органические слои сушат над Мд8О4 и раствор концентрируют в вакууме и получают прозрачное масло. Очистка с помощью хроматографии с помощью системы Аа1ег5 3000 для препаративной ВЭЖХ (МкгокогЬ™ С18 вода/МеСN +0,1% ТФК) дает прозрачное масло, которое растворяют в диоксане (4 мл) и обрабатывают с помощью 4М НС1 в диоксане (4 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 4 дней. Концентрирование в вакууме дает белое вспененное вещество, которое растворяют в МеОН (3 мл) и загружают в картридж, содержащий 10 г 8СХ-2, который промывают с помощью МеОН (60 мл) и 7М ΝΉ3 в МеОН (60 мл). Содержащие ΝΉ3 фракции объединяют и концентрируют в вакууме и получают искомое соединение в виде бесцветного масла; [М+Н]+ 322.
Промежуточный продукт К. 5-(4-Метоксифенил)гексан-1,2-диамин.
Это соединение получают аналогично получению промежуточного продукта I путем замены 4-(4метоксифенил)-1-бутанола на 4-(4-метоксифенил)-1-пентанол.
Промежуточный продукт 8. Бензиловый эфир ((8)-4,5-диаминопентил)карбаминовой кислоты. Стадия 1.
Концентрированный НС1 (15 мл) добавляют к суспензии №/.-Вос-Нв-2-Е-орнитина (5,00 г, 13,65 ммоль) в 2,2-диметоксипропане (150 мл). Происходит охлаждение и полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 6 ч. Затем количество растворителя уменьшают в вакууме примерно до 50 мл и добавляют диэтиловый эфир (100 мл), в результате чего раствор мутнеет. При перемешивании образуется густая белая суспензия. Белое твердое вещество собирают фильтрованием и промывают диэтиловым эфиром (100 мл). Белое твердое вещество растворяют в МеОН (30 мл) и добавляют диэтиловый эфир (200 мл) для осаждения белого твердого вещества, которое собирают фильтрованием и промывают диэтиловым эфиром. Твердое вещество растворяют в ДХМ и промывают с помощью 2н. №1ОН (75 мл). Органическую фазу сушат над Мд8О4 и растворитель выпаривают в вакууме и получают метиловый эфир (8)-2-амино-5-бензилоксикарбониламинопентановой кислоты в виде бесцветного масла; [М+Н]+ 280,78.
Стадия 2.
Метиловый эфир (8)-2-амино-5-бензилоксикарбониламинопентановой кислоты (2,80 г, 9,99 ммоль) и 7М ΝΉ3 в МеОН (20 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 72 ч. Реакционную смесь выпаривают досуха в вакууме и получают белое твердое вещество. Белое твердое вещество суспендируют в диэтиловом эфире, затем растирают и сушат и получают бензиловый эфир ((8)-4-амино-4карбамоилбутил)-карбаминовой кислоты.
Стадия 3.
Бензиловый эфир ((8)-4-амино-4-карбамоилбутил)карбаминовой кислоты (1,87 г, 7,071 ммоль) суспендируют в сухом ТГФ (40 мл) и охлаждают до 10°С в бане со льдом в атмосфере азота. Добавляют боран (28,3 мл 1М раствора в ТГФ, 28,3 ммоль). Баню со льдом удаляют и суспензию нагревают до 70°С и затем перемешивают при этой же температуре в течение 3 ч. Добавляют дополнительное количество борана (28,3 мл 1М раствора в ТГФ, 28,3 ммоль) и затем через 1 ч добавляют такое же количество 1М борана в ТГФ. Еще через 1 ч при 70°С реакцию останавливают с помощью МеОН (40 мл). Растворитель выпаривают в вакууме до объема около 50 мл. Его разбавляют с помощью 5М НС1 (100 мл) и промывают диэтиловым эфиром (3x100 мл). Водную фазу подщелачивают до рН 12 с помощью 2н. №1ОН и продукт экстрагируют с помощью ЕЮАс (3x100 мл). Органические фазы объединяют, сушат над Мд8О4 и растворитель выпаривают в вакууме и получают искомое соединение в виде бесцветного масла.
Промежуточный продукт Т. [(8)-4-(4-Аминобутил)имидазолидин-(2Е)-илиден]амид 3,5-диамино-6хлорпиразин-2-карбоновой кислоты.
К суспензии бензилового эфира (4-{(8)-2-[(Е)-3,5-диамино-6-хлорпиразин-2-карбонилимино]имидазолидин-4-ил}бутил)карбаминовой кислоты (пример 5) (0,110 г, 0,239 ммоль) в сухом ДХМ (20 мл)
- 42 017919 добавляют йодтриметилсилан (0,130 мл, 0,956 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3,5 ч. К суспензии добавляют МеОН и получают раствор. Очистка с помощью связывающей и выделяющей смолы (8СХ-2) при элюировании с помощью МеОН и 7М ΝΗ3 в МеОН дает искомое соединение в виде коричневого масла; [М+Н]+ 327,1.
Промежуточный продукт и. трет-Бутиловый эфир 4-амино-4-аминометилпиперидин-1-карбоновой кислоты.
Стадия 1.
К раствору трет-бутилового эфира 4-амино-4-цианопиперидин-1-карбоновой кислоты (11,5 г, 51,0 ммоль) в пиридине (20 мл) при 0°С медленно добавляют ангидрид трифторуксусной кислоты (11,0 мл) и реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 4 ч. Реакционную смесь разбавляют с помощью ДХМ, промывают рассолом, сушат над Να28ϋ4 и концентрируют в вакууме. Полученный остаток растворяют в ДХМ и повторно осаждают путем добавления петролейного эфира. Надосадочную смесь растворителей сливают и продукт повторно промывают петролейным эфиром и сушат в вакууме и получают трет-бутиловый эфир 4-циано-4-(2,2,2-трифторацетиламино)пиперидин-1-карбоновой кислоты в виде масла;
'Н ЯМР (б6-ДМСО): 1,40 (9Н, 8), 1,81-1,88 (2Н, т), 2,26-2,32 (2Н, т), 2,99-3,15 (2Н, т), 3,79-3,82 (2Н, т), 10,1 (1Η, 8).
Стадия 2.
К раствору трет-бутилового эфира циано-4-(2,2,2-трифторацетиламино)пиперидин-1-карбоновой кислоты (10,0 г, 31,0 ммоль) в Ε1ΘΗ (150 мл) добавляют никель Ренея (~1,5 г) и реакционную смесь перемешивают в атмосфере водорода в течение 3 дней. Добавляют дополнительное количество никеля Ренея (~1,5 г) и реакционную смесь дополнительно перемешивают в течение 2 дней. Реакционную смесь фильтруют через слой целита™ (фильтрующий материал) и фильтрат концентрируют в вакууме и получают трет-бутиловый эфир 4-аминометил-4-(2,2,2-трифторацетиламино)пиперидин-1-карбоновой кислоты в виде вязкого масла, которое используют без дополнительной очистки.
Стадия 3.
трет-Бутиловый эфир 4-амино-4-аминометилпиперидин-1-карбоновой кислоты.
К раствору трет-бутилового эфира 4-аминометил-4-(2,2,2-трифторацетиламино)пиперидин-1карбоновой кислоты в МеОН (70 мл) добавляют 30% водный раствор аммиака (70 мл) и реакционную смесь перемешивают при 80°С в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и получают трет-бутиловый эфир 4-амино-4-аминометилпиперидин-1-карбоновой кислоты в виде коричневого масла, которое используют без дополнительной очистки; [М+Н]+ 230.
Промежуточный продукт V. 3-(3-Изопропоксипропилсульфамоил)бензойная кислота.
3-Изопропоксипропиламин (1,1 экв.) при перемешивании при комнатной температуре растворяют в ТГФ. Добавляют Ν,Ν-диизопропилэтиламин (1 экв.), затем метил-3-(хлорсульфонил)бензойную кислоту (1 экв.). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч и затем растворитель выпаривают в вакууме и получают неочищенный искомый продукт.
Промежуточный продукт 3-(3-Изопропилуреидо)бензойная кислота.
Суспензию 3-аминобензойной кислоты (20 г, 145,8 ммоль) в ТГФ (300 мл) нагревают при 60°С и получают прозрачный раствор. В течение 30 мин добавляют изопропилизоцианат (14,9 г, 175 ммоль). Во время добавления начинается осаждение продукта. После завершения добавления добавляют толуол (300 мл). Реакционную смесь перемешивают при 60°С в течение 4,5 ч. Нагревающую баню удаляют и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. В заключение суспензию фильтруют и промывают смесью 1:1 ТГФ:толуол (200 мл). Продукт сушат при 60°С в течение 18 ч и получают 3-(3изопропилуреидо)бензойную кислоту.
Промежуточный продукт X. 5-Оксо-1-(3-пиррол-1-илпропил)пирролидин-3-карбоновая кислота.
Стадия 1.
К раствору метилового эфира 5-оксопирролидин-3-карбоновой кислоты (1 экв.) в сухом ДМФ добавляют ΝαΗ (1,1 экв.), затем 1-(3-бромпропил)-1Н-пиррол (1 экв.). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Очистку проводят с помощью хроматографии с нормальной фазой и получают метиловый эфир 5-оксо-1-(3-пиррол-1-илпропил)пирролидин-3-карбоновой кислоты.
Стадия 2.
К охлажденному раствору (0°С) метилового эфира 5-оксо-1-(3-пиррол-1-илпропил)пирролидин-3карбоновой кислоты в ТГФ добавляют 0,2М ЫОН и реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч, постепенно нагревая ее до комнатной температуры. Реакционную смесь подкисляют с помощью 1н. НС1 и продукт экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают рассолом, сушат над сульфатом магния и растворитель выпаривают в вакууме и получают 5-оксо-1-(3-пиррол-1-илпропил)пирролидин-3карбоновую кислоту.
Промежуточный продукт Υ. 2-(3-Изопропилуреидо)изоникотиновая кислота.
Стадия 1.
К раствору этил 2-аминоизоникотината (500 мг, 3,01 ммоль) в ДМФ (10 мл) добавляют триэтиламин
- 43 017919 (1,26 мл, 9,03 ммоль) и затем изопропилизоцианат (512 мг, 6,02 ммоль). Реакционную смесь нагревают в микроволновой печи при 140°С в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляют с помощью ΕίΘΑο, промывают водой (5х), рассолом, сушат (Мд§04) и концентрируют в вакууме. Хроматография (8ίΘ2, МеОН/ДХМ) дает этиловый эфир 2-(3-изопропилуреидо)изоникотиновой кислоты; [М+Н]+ 252.
Стадия 2.
К раствору этилового эфира 2-(3-изопропилуреидо)изоникотиновой кислоты (130 мг, 0,52 ммоль) в МеОН (5 мл) добавляют 2М ΝαΘΗ (2,5 мл) и полученный раствор перемешивают в течение 1,5 ч при комнатной температуре. Растворитель удаляют в вакууме и добавляют насыщенный водный ΝΗ4ί.Ί раствор. Значение рН водной фазы доводят до 1 с помощью 1М НС1 и продукт экстрагируют с помощью ΕίΘΑο, сушат (Мд§04), растворитель удаляют в вакууме и получают 2-(3-изопропилуреидо)изоникотиновую кислоту в виде белого твердого вещества; [М+Н]+ 224.
Промежуточный продукт Ζ. 1-Изопропилкарбамоил-1Н-индол-4-карбоновая кислота.
Это соединение получают аналогично получению промежуточного продукта Υ путем замены этил2-аминоизоникотината на стадии 1 на метилиндол-4-карбоксилат; [М+Н]+ 247.
Промежуточный продукт АА. 4-(3-Изопропилуреидо)бензойная кислота.
Это соединение получают аналогично получению промежуточного продукта Υ путем замены этил2-аминоизоникотината на стадии 1 на метил-4-аминобензоат; [М+Н]+ 237.
Промежуточный продукт АВ. 6-(3-Изопропилуреидо)никотиновая кислота.
Это соединение получают аналогично получению промежуточного продукта Υ путем замены этил2-аминоизоникотината на стадии 1 на метил-6-аминоникотинат; [М+Н]+ 224.
Промежуточный продукт АС. [4-(2-Метоксиэтоксиметокси)фенил]уксусная кислота.
Стадия 1.
К раствору метил-4-гидроксифенилацетата (200 мг, 1,20 ммоль) в ДХМ (5 мл) добавляют ДИПЭА (0,315 мл, 1,81 ммоль) и затем МЕМС1 (0,204 мл, 1,81 ммоль) и полученную реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. Добавляют дополнительную порцию МЕМС1 (0,102 мл, 1 ммоль) и ДИПЭА (0,158 мл, 1 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение еще 16 ч. Добавляют дополнительную порцию МЕМС1 (0,102 мл, 1 ммоль) и ДИПЭА (0,158 мл, 1 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляют с помощью ДХМ и промывают с помощью 0,5М НС1, 1М ΝαΘΗ и затем 0,5М НС1, сушат (Мд§04) и концентрируют в вакууме и получают метиловый эфир [4-(2-метоксиэтоксиметокси)фенил]уксусной кислоты.
Стадия 2.
К раствору метилового эфира [4-(2-метоксиэтоксиметокси)фенил]уксусной кислоты (192 мг, 0,76 ммоль) в МеОН (3 мл) добавляют 2М ΝαΘΗ (3 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 16 ч при комнатной температуре. Растворитель удаляют в вакууме и остаток растворяют в ΕίΘΑο и промывают насыщенным водным раствором ΝΗ4Ο, сушат (Мд^Ц и концентрируют в вакууме и получают [4-(2метоксиэтоксиметокси)фенил]уксусную кислоту.
Промежуточный продукт ΑΌ. 3-[4-(2-Метоксиэтоксиметокси)фенил]пропионовая кислота.
Это соединение получают аналогично получению промежуточного продукта АС путем замены метил-4-гидроксифенилацетата на стадии 1 на метил-3-(4-гидроксифенил)пропионат.
Промежуточный продукт АЕ. 3-{4-[2-(Тетрагидропиран-2-илокси)этокси]фенил}пропионовая кислота.
Стадия 1.
Метил-3-(4-гидроксифенил)пропионат (0,1 г, 0,55 ммоль) растворяют в ДМФ (5 мл) и добавляют ΝαΗ (0,033 г 60% дисперсии в минеральном масле, 0,83 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин, затем добавляют 2-(2-бромметокси)тетрагидро-2Н-пиран (0,109 мл, 0,72 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 18 ч. Разбавление с помощью ΕίΘΑο (50 мл), промывка водой (25 мл), насыщенным раствором NаΗСΘз (25 мл) и рассолом (25 мл), сушка над Мд§Θ4 и концентрирование в вакууме дает метиловый эфир 3-{4-[2-(тетрагидропиран-2илокси)этокси]фенил}пропионовой кислоты в виде бесцветного масла; [М+Н]+ 309.
Стадия 2.
Метиловый эфир 3-{4-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)этокси]фенил}пропионовой кислоты (0,12 г, 0,39 ммоль) растворяют в МеОН (3 мл) и добавляют 2М раствор ΝαΘΗ (3 мл) и полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляют насыщенным раствором хлорида аммония (20 мл) и экстрагируют с помощью ΕίΘΑο (100 млх2). Органические фазы объединяют, сушат над Мд^^ растворитель удаляют в вакууме и получают искомое соединение в виде бесцветного масла; [М+Н]+ 295.
Промежуточный продукт ΑΕ. 3-[4-(Пиридин-4-илметокси)фенил]пропионовая кислота.
Стадия 1.
К раствору метил-3-(4-гидроксифенил)пропаноата (0,5 г, 2,77 ммоль) в сухом ДМФ (10 мл) добавляют карбонат калия (0,76 г, 5,55 ммоль), затем 4-(бромметил)пиридингидробромид (0,7 г, 2,77 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи затем выливают в воду
- 44 017919 (80 мл) и экстрагируют с помощью ЕЮАс (40 мл). Органическую фазу промывают рассолом, сушат (Мд8О4) и растворитель удаляют в вакууме и получают темно-коричневое масло. Хроматография (8ίΘ2, ЕЮЛс) дает метиловый эфир 3-[4-(пиридин-4-илметокси)фенил]пропионовой кислоты в виде бесцветного масла; [М+Н]+ 272,0.
Стадия 2.
К раствору метилового эфира 3-[4-(пиридин-4-илметокси)фенил]пропионовой кислоты (0,28 г, 1,03 ммоль) в ТГФ (5 мл) и МеОН (5 мл) при комнатной температуре добавляют 2н. ЫОН (0,52 мл, 1,032 ммоль) и полученный раствор перемешивают в течение ночи. Добавляют еще 2н. ЫОН (0,103 мл) и реакционную смесь перемешивают в течение еще 1 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и остаток разбавляют водой (50 мл), затем ЕЮЛс. Водную фазу подкисляют до рН 2 с помощью 1н. НС1 и экстрагируют с помощью ДХМ. Органическую фазу концентрируют до трети ее объема в вакууме, пока не осадится белое порошкообразное вещество, которое собирают фильтрованием и получают искомое соединение; [М+Н]+ 258,0.
Промежуточный продукт АО. 3-(4-трет-Бутоксикарбонилметоксифенил)пропионовая кислота.
Стадия 1.
При перемешивании к раствору метил-3-(4-гидроксифенил)пропаноата (2 г, 11,10 ммоль) в сухом ДМФ (30 мл) при комнатной температуре добавляют карбонат калия (1,53 г, 11,10 ммоль), затем третбутил-2-бромацетат (2,17 г, 11,10 ммоль). Реакционную смесь продувают азотом, затем закрывают и перемешивают при комнатной температуре в течение 7 дней. Реакционную смесь выливают в воду (200 мл) и экстрагируют с помощью Е1ОАс (100 мл), промывают рассолом, сушат (Мд8О4), фильтруют и выпаривают в вакууме и получают бледно-желтое масло. Флэш-хроматография (8ί02, Е1ОАс/изогексан) дает метиловый эфир 3-(4-трет-бутоксикарбонилметоксифенил)пропионовой кислоты в виде прозрачного масла.
Стадия 2.
К раствору метилового эфира 3-(4-трет-бутоксикарбонилметоксифенил)пропионовой кислоты (2,70 г, 9,17 ммоль) в ТГФ (80 мл) при 0°С добавляют 0,2н. гидроксид лития (45,9 мл, 9,17 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 4,5 ч. Добавляют 1М НС1 (15 мл) и продукт экстрагируют с помощью Е1ОАс (3х). Органическую фазу сушат (Ыа28О4) и концентрируют в вакууме и получают белое твердое вещество. Флэш-хроматография (81О2, 10% Е1ОАс в СН2С12, затем 20% Е1ОАс в СН2С12 дает 3(4-трет-бутоксикарбонилметоксифенил)пропионовую кислоту в виде белого твердого вещества.
Промежуточный продукт АН. 3-(4-Карбамоилметоксифенил)пропионовая кислота.
Это соединение получают аналогично получению промежуточного продукта АО путем замены трет-бутил-2-бромацетата на стадии 1 на 2-бромацетамид; [М+Н]+ 530,1.
Промежуточный продукт А1. Этиловый эфир 1-[4-(2-карбоксиэтил)фенокси]циклобутанкарбоновой кислоты.
Это соединение получают аналогично получению промежуточного продукта АО путем замены трет-бутил-2-бромацетата на стадии 1 на этил-1-бромциклобутанкарбоксилат; [М+Н]+ 293,0.
Промежуточный продукт АГ трет-Бутиловый эфир 2-[4-(2-карбоксиэтил)фенокси]-2-метилпропионовой кислоты.
Это соединение получают аналогично получению промежуточного продукта АО путем замены трет-бутил-2-бромацетата на стадии 1 на трет-бутил-2-бромизобутират.
Ή ЯМР (ДМСО-66) 1,40 (9Н, 8), 1,48 (6Н, 8), 2,49 (2Н, 1, 1=7,5), 2,75 (2Н, 1, 1=7,5), 6,71 (2Н, б, 1= 8,5), 7,11 (2Н, б, 1=8,50), 12,10 (1Н, 8).
Промежуточный продукт АК. 3-(4-Метоксикарбонилметоксифенил)пропионовая кислота.
Стадия 1.
К раствору 3-(4-гидроксифенил)пропановой кислоты (3,32 г, 20 ммоль) в сухом ДМФ (20 мл) порциями осторожно добавляют 1,1'-карбонилдиимидазол (3,24 г, 20 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 40°С в течение 2 ч и затем добавляют ДБУ (6,02 мл, 40 ммоль) и трет-бутанол (4,78 мл, 50 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при 65°С в течение 2 дней. Реакционной смеси дают охладиться до комнатной температуры и ее выливают в воду (50 мл) и продукт экстрагируют диэтиловым эфиром (3х30 мл). Органические вещества объединяют, сушат (Мд8О4) и растворитель удаляют в вакууме и получают желтое масло. Очистка с помощью флэш-хроматографии (81О2, Е1ОАс/изогексан) дает третбутиловый эфир 3-(4-гидроксифенил)пропионовой кислоты в виде бесцветного масла;
Ή ЯМР (ДМСО-66) 9,1 (1Н, 8), 7,0 (2Н, б, 1=8,45), 6,65 (2Н, б, 1=8,45), 2,7 (2Н, 1, 1=7,28), 2,4 (2Н, 1, 1=7,28), 1,4 (9Н, 8).
Стадия 2.
К раствору трет-бутилового эфира 3-(4-гидроксифенил)пропионовой кислоты (1 г, 4,50 ммоль) в сухом ДМФ (20 мл) при комнатной температуре в атмосфере аргона добавляют карбонат калия (0,62 г, 4,50 ммоль), затем метилбромацетат (0,43 мл, 4,50 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляют с помощью Е1ОАс и промывают водой, сушат (Мд8О4) и выпаривают в вакууме и получают прозрачную бесцветную жидкость. Очистка с помощью
- 45 017919 системы \Уа1сг5 3000 для препаративной ВЭЖХ (С18, Μ^Ν/вода) дает трет-бутиловый эфир 3-(4метоксикарбонилметоксифенил)пропионовой кислоты в виде бледно-желтого масла.
Стадия 3.
К трет-бутиловому эфиру 3-(4-метоксикарбонилметоксифенил)пропионовой кислоты (0,097 г, 0,33 ммоль) добавляют 90% раствор ТФК в ДХМ (2 мл) и полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворители удаляют в вакууме и получают 3-(4-метоксикарбонилметоксифенил)пропионовую кислоту в виде почти белого сиропообразного вещества; [М+Н-18]+ 256,0.
Промежуточный продукт АЬ. 3-[4-(2-Пропоксикарбонилэтил)фенил]пропионовая кислота.
К раствору 3,3'-(1,4-фенилен)дипропановой кислоты (250 мг, 1,125 ммоль) в ДХМ (15 мл) добавляют 4-диметиламинопиридин (137 мг, 1,125 ммоль) и пропанол (3 мл, 40,1 ммоль). Раствор охлаждают до 0°С и добавляют дициклогексилкарбодиимид (232 мг, 1,125 ммоль) и полученный раствор перемешивают при 0°С в течение 30 мин и в течение 2 ч при комнатной температуре. Концентрирование в вакууме дает белое твердое вещество, которое суспендируют в ЕьО (50 мл) и фильтруют для удаления всего нерастворимого вещества. Фильтрат концентрируют в вакууме и очистка с помощью хроматографии (8Ю2, ЕЮАс/изогексан) дает искомое соединение.
Промежуточный продукт ΛΜ. 3-[4-(2-Этоксикарбонилэтил)фенил]пропионовая кислота.
Это соединение получают аналогично получению промежуточного продукта АЬ путем замены пропанола этанолом.
Промежуточный продукт АК 3-[4-(2-Метоксикарбонилэтил)фенил]пропионовая кислота.
Это соединение получают аналогично получению промежуточного продукта АЬ путем замены пропанола метанолом.
Промежуточный продукт АО. 1-(2-Феноксиэтил)-1Н-индол-4-карбоновая кислота.
Стадия 1.
NаН (60% дисперсия в минеральном масле, 68,5 мг, 1,71 ммоль) добавляют к раствору метилиндол4-карбоксилата (200 мг, 1,142 ммоль) в ДМФ (5 мл) и полученную суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 20 мин. Затем добавляют (2-бромэтокси)бензол (298 мг, 1,484 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Разбавление с помощью ЕЮАс (50 мл) и промывка водой (25 млх2), насыщенным раствором NаНСОз (25 мл) и рассолом (25 мл), сушка над Μд8О4, концентрирование в вакууме и очистка с помощью хроматографии (8Ю2, ЕЮАс/изогексан) дает метиловый эфир 1-(2-феноксиэтил)-1Н-индол-4-карбоновой кислоты; [М+Н]+ 296.
Стадия 2.
Метиловый эфир 1-(2-феноксиэтил)-1Н-индол-4-карбоновой кислоты (185 мг, 0,626 ммоль) суспендируют в смеси МеОН (3 мл) и 2М №1ОН (2 мл). Суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, добавляют ТГФ (1 мл) и реакционную смесь нагревают при 60°С в течение 1 ч. Реакционной смеси дают охладиться до комнатной температуры и ее разбавляют насыщенным раствором ΝΉ4Ο (10 мл), экстрагируют с помощью ЕЮАс (10 млх3), сушат над Μд8О4 и концентрируют в вакууме и получают искомое соединение; [М+Н]+ 282.
Промежуточный продукт АР. 1-(2-п-Толилэтил)-1Н-индол-4-карбоновая кислота.
Это соединение получают аналогично получению промежуточного продукта АО путем замены (2бромэтокси)бензола на 4-метилфенетилбромид; [М+Н]+ 280.
Промежуточный продукт Ар. 1-[2-(Тетрагидропиран-2-илокси)этил]-1Н-индол-4-карбоновой кислоты.
Это соединение получают аналогично получению промежуточного продукта АО путем замены (2бромэтокси)бензола на 2-(2-бромэтокси)тетрагидро-2Н-пиран; [М+Н]+ 290.
Промежуточный продукт АК. 1-[2-(4-Метоксифенокси)этил]-1Н-индол-4-карбоновая кислота.
Это соединение получают аналогично получению промежуточного продукта АО путем замены (2бромэтокси)бензола на 1-(2-бромэтокси)-4-метоксибензол; [М+Н]+ 312.
Промежуточный продукт А8. 1-[2-(4-трет-Бутилфенокси)этил]-1Н-индол-4-карбоновая кислота.
Это соединение получают аналогично получению промежуточного продукта АО путем замены (2бромэтокси)бензола на 1-(2-бромэтокси)-4-трет-бутилбензол; [М+Н]+ 338.
Промежуточный продукт АТ. 1-(2-[1,3]-Диоксан-2-илэтил)-1Н-индол-4-карбоновая кислота.
Это соединение получают аналогично получению промежуточного продукта АО путем замены (2бромэтокси)бензола на (2-бромметил)1,3-диоксан; [М+Н]+ 276.
Промежуточный продукт Аи. 2,3-Диметил-1-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)этил]-1Н-индол-5карбоновая кислота.
Это соединение получают аналогично получению промежуточного продукта АО путем замены (2бромэтокси)бензола на 2-(2-бромэтокси)тетрагидро-2Н-пиран и путем замены метилиндол-4карбоксилата на 2,3-диметил-1Н-индол-5-карбоксилат; [М+Н]+ 318.
Промежуточный продукт АУ. 1-(4,4,4-Триметоксибутил)-1Н-индол-4-карбоновая кислота.
Это соединение получают аналогично получению промежуточного продукта АО, 1-(2феноксиэтил)-1Н-индол-4-карбоновой кислоты, путем замены (2-бромэтокси)бензол на триметил 4
- 46 017919 бромортобутират.
Промежуточный продукт Α\ν. 1-[2-(2-Метоксиэтоксиметокси)этил]-1Н-индол-4-карбоновая кислота.
Стадия 1.
ЫаН (60% дисперсия в минеральном масле, 86 мг, 2,14 ммоль) добавляют к раствору метилиндол-4карбоксилата (250 мг, 1,427 ммоль) в ДМФ (20 мл) и полученную суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. После этого добавляют (2-(2-бромэтокси)тетрагидро-2Н-пиран (388 мг, 1,86 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 22 ч. Разбавление с помощью Е1ОЛс (50 мл), промывка водой (25 млх3), насыщенным раствором ЫаНСО3 (25 млх2) и рассолом (25 мл), сушка над Мд8О4, концентрирование в вакууме и очистка с помощью хроматографии (81О2, ДХМ/МеОН) дает метиловый эфир 1-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)этил]-1Н-индол-4карбоновой кислоты; [М+Н]+ 304.
Стадия 2.
К раствору метилового эфира 1-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)этил]-1Н-индол-4-карбоновой кислоты (120 мг, 0,396 ммоль) в МеОН (10 мл) добавляют моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (7,25 мг, 0,04 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч и растворитель удаляют в вакууме. Остаток растворяют в МеОН (3 мл) и загружают в картридж, содержащий 1 г РЕАХ, и промывают с помощью МеОН (20 мл). Фильтрат концентрируют в вакууме и получают метиловый эфир 1-(2-гидроксиэтил)-1Н-индол-4-карбоновой кислоты; [М+Н]+ 220.
Стадия 3.
К раствору метилового эфира 1-(2-гидроксиэтил)-1Н-индол-4-карбоновой кислоты в ДХМ (3 мл) добавляют ДИПЭА (0,129 мл, 0,739 ммоль) и 1-хлорметокси-2-метоксиэтан (0,084 мл, 0,739 ммоль). Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 72 ч. Реакционную смесь разбавляют с помощью ДХМ (50 мл) и промывают с помощью 0,5М НС1 (20 мл), 1М ЫаОН (20 мл) и 0,5М НС1 (20 мл). Органический слой сушат над Мд8О4 и растворитель удаляют в вакууме. Очистка с помощью хроматографии (81О2, ДХМ/МеОН) дает метиловый эфир 1-[2-(2-метоксиэтоксиметокси)этил]-1Н-индол-4карбоновой кислоты; [М+Н]+ 308.
Стадия 4.
К раствору метилового эфира 1-[2-(2-метоксиэтоксиметокси)этил]-1Н-индол-4-карбоновой кислоты (69 мг, 0,225 ммоль) в МеОН (2 мл) добавляют 2М ЫаОН (1 мл) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 19,5 ч, затем в течение 2 ч при 50°С. Реакционной смеси дают охладиться до комнатной температуры и растворитель удаляют в вакууме. К остатку добавляют насыщенный раствор ПН4С1 (10 мл) и продукт экстрагируют с помощью ЕЮЛс (5x25 мл), промывают рассолом (10 мл), сушат над №28О4 и растворитель удаляют в вакууме и получают искомое соединение, 1-[2-(2метоксиэтоксиметокси)этил]-1Н-индол-4-карбоновую кислоту; [М+Н]+ 294.
Промежуточный продукт АХ. 1-Диэтилкарбамоилметил-1Н-индол-4-карбоновая кислота.
Стадия 1.
Метилиндол-4-карбоксилат (50 мг, 2,85 ммоль) и 2-хлор-Н,Ы-диэтилацетамид (854 мг, 5,71 ммоль) растворяют в ДМФ (10 мл) и к раствору добавляют карбонат калия (986 мг, 7,14 ммоль). Реакционную смесь нагревают с помощью микроволнового излучения при 100°С в течение 2 ч, затем разбавляют с помощью ДХМ (60 мл) и промывают водой (5x10 мл). Сушка над Мд8О4, концентрирование в вакууме и растирание с Е12О дает метиловый эфир 1-диэтилкарбамоилметил-1Н-индол-4-карбоновой кислоты; [М+Н]+ 289.
Стадия 2.
К раствору метилового эфира диэтилкарбамоилметил-1Н-индол-4-карбоновой кислоты (480 мг, 1,665 ммоль) в МеОН (5 мл) добавляют 2М ЫаОН (5 мл). Реакционную смесь нагревают при 50°С в течение 20 ч и затем ей дают охладиться до комнатной температуры. Растворитель удаляют в вакууме и остаток растворяют в воде (10 мл). Значение рН раствора доводят до 5 с помощью 1М НС1 и полученное твердое вещество собирают фильтрованием и получают искомое соединение, 1-диэтилкарбамоилметил1Н-индол-4-карбоновую кислоту; [М+Н]+ 275.
Промежуточный продукт ΑΥ. 4-[6-((К)-2,2-Диметил-[1,3]диоксолан-4-илметокси)нафталин-2илметокси]бензойная кислота.
Стадия 1.
К раствору метил 6-гидрокси-2-нафтоата (4,55 г, 22,5 ммоль) в безводном ацетон (60 мл) добавляют 8-(-)-глицидол (2,0 г, 27,0 ммоль) и К2СО3 (9,3 г, 67,3 ммоль). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3 дней. Реакционную смесь фильтруют через целит™ (фильтрующий материал) и фильтрат концентрируют в вакууме и получают метиловый эфир 6-((8)-2,3-дигидроксипропокси) нафталин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества;
Ή ЯМР (ДМСО-б6): 3,49 (2Н, ΐ, 1=6,0 Гц), 3,85-3,88 (1Н, т), 3,89 (3Н, 8), 4,02 (1Н, бб, 1=9,9, 6,0 Гц), 4,16 (1Н, бб, 1=9,9, 4,0 Гц), 4,73 (1Н, ΐ, 1=6,0 Гц), 5,04 (1Н, б, 1=5,2 Гц), 7,26 (1Н, бб, 1=9,0, 2,0 Гц), 7,41 (1Н, б, 1=2,0 Гц), 7,88-7,94 (2Н, т), 8,04 (1Н, б, 1=9,0 Гц), 8,55 (1Н, 8).
Стадия 2.
- 47 017919
К метиловому эфиру 6-((8)-2,3-дигидроксипропокси)нафталин-2-карбоновой кислоты (0,9 г, 3,26 ммоль) в безводном ДМФ (10 мл) добавляют 2,2-диметоксипропан (2,0 мл, 16,3 ммоль) и пиридиний-птолуолсульфонат (0,08 г, 0,32 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и остаток растворяют в Е1ОАс. Слой, содержащий Е1ОАс, промывают с помощью 10% NаНСОз, водой и рассолом, сушат над безводным №28О4 и растворитель выпаривают в вакууме и получают метиловый эфир 6-((К)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4илметокси)нафталин-2-карбоновой кислоты в виде твердого вещества;
'|| ЯМР (ДМСО-б6): 1,32 (3Н, 8), 1,37 (3Н, 8), 3,78-3,82 (1Н, т), 3,88 (3Н, 8), 4,11-4,20 (3Н, т), 4,454,50 (1Н, т), 7,26 (1Н, бб, 1=9,0, 2,0 Гц), 7,45 (1Н, б, 1=2,0 Гц), 7,88 (1Н, б, 1=9,0 Гц), 7,93 (1Н, б, 1=9,0 Гц), 8,04 (1Н, б, 1=9,0 Гц), 8,55 (1Н, 8).
Стадия 3.
К раствору метилового эфира 6-((К)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-илметокси)нафталин-2карбоновой кислоты (1,0 г, 3,16 ммоль) в безводном ТГФ (20 мл) при 0°С добавляют Ь1А1Н4 (1,9 мл 2М раствора в ТГФ, 3,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и остаток очищают с помощью колоночной хроматографии (81О2, ДХМ) и получают [6-((К)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-илметокси)нафталин-2ил]метанол в виде бесцветного вязкого масла, которое затвердевает при выдерживании;
'|| ЯМР (б6-ДМСО): 1,32 (3Н, 8), 1,37 (3Н, 8), 3,78 (1Н, бб, 1=8,3, 6,0 Гц), 4,01-4,15 (3Н, т), 4,45-4,48 (1Н, т), 4,60 (2Н, б, 1=6,0 Гц), 5,24 (1Н, 1, 1=6,0 Гц), 7,14 (1Н, бб, 1=8,5, 2,5 Гц), 7,32 (1Н, б, 1=2,5 Гц), 7,41 (1Н, бб, 1=8,5, 1,5 Гц), 7,33-7,80 (3Н, т).
Стадия 4.
Смесь метил-4-гидроксибензоата (0,5 г, 3,28 ммоль), [6-((К)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4илметокси)нафталин-2-ил]метанола (0,9 г, 3,12 ммоль) и трифенилфосфина (0,83 г, 3,16 ммоль) в ДХМ (20 мл) охлаждают до 0°С. По каплям добавляют диэтилазодикарбоксилат (0,5 мл, 3,17 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и очищают с помощью колоночной хроматографии (81О2, Е1ОАс/изогексан) и получают белое твердое вещество. Полученный продукт еще раз очищают с помощью колоночной хроматографии (нейтральный оксид алюминия, Е1ОАс/петролейный эфир) и получают метиловый эфир 4-[6-((К)-2,2диметил-[1,3]диоксолан-4-илметокси)нафталин-2-илметокси]бензойной кислоты в виде белого твердого вещества;
'|| ЯМР (б6-ДМСО): 1,32 (3Н, 8), 1,38 (3Н, 8), 3,77-3,82 (4Н, т), 4,08-4,16 (3Н, т), 4,46-4,49 (1Н, т), 5,30 (2Н, 8), 7,15-7,21 (3Н, т), 7,37 (1Н, б, 1=2,0 Гц), 7,53 (1Н, бб, 1=8,50, 1,5 Гц), 7,83 (2Н, бб, 1=9,0, 6,0 Гц), 7,92 (3Н, т).
Стадия 5.
К раствору метилового эфира 4-[6-((К)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-илметокси)нафталин-2илметокси]бензойной кислоты (0,46, 1,09 ммоль) в ТГФ/вода (10 мл смеси 1:1) добавляют гидроксид лития (0,15 г, 3,57 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, затем при 70°С в течение 24 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, нейтрализуют с помощью 1,5М НС1 и полученное белое твердое вещество собирают с помощью вакуумного фильтрования, промывают водой и сушат в вакууме и получают 4-[6-((К)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4илметокси)нафталин-2-илметокси]бензойную кислоту. [М]- 407.
Промежуточный продукт ΆΖ. 4-{3-[4-((К)-2,2-Диметил-[1,3]диоксолан-4-илметокси)фенил]пропокси}бензойная кислота.
Это соединение получают аналогично получению промежуточного продукта АУ путем замены [6((К)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-илметокси)нафталин-2-ил]метанола на стадии 4 на 3-[4-((К)-2,2диметил-[1,3]диоксолан-4-илметокси)фенил]пропан-1 -ол;
'|| ЯМР (ДМСО-б6): 1,30 (3Н, 8), 1,35 (3Н, 8), 1,97-2,01 (2Н, т), 2,68 (2Н, 1, 1=7,5 Гц), 3,72-3,75 (1Н, т), 3,93-4,00 (4Н, т), 4,06-4,10 (1Н, т), 4,38 (1Н, бб, 1=6,0, 5,0), 6,87 (2Н, б, 1=9,0 Гц), 6,92 (2Н, б, 1=9,0 Гц), 7,14 (2Н, б, 1=9,0 Гц), 7,84 (2Н, б, 1=9,0 Гц).
Промежуточный продукт ВА. трет-Бутиловый эфир 4-{2-[(Е)-3,5-диамино-6-хлорпиразин-2карбонилимино] - 1,3,8-триазаспиро [4.5]декан-8-карбонил}пиперидин-1 -карбоновой кислоты.
Это соединение получают по методике, аналогичной использованной для соединения примера 97, путем замены 4-бензилоксифенилуксусной кислоты на 1-Вос-пиперидин-4-карбоновую кислоту; [М+Н]+ 536.
Промежуточный продукт ВВ. 4-[(Нафталин-1-сульфониламино)метил]бензойная кислота.
4н. Раствор №1ОН (30 мл) добавляют к суспензии 4-(аминометил)бензойной кислоты (5,01 г, 31,82 ммоль) в ацетоне (100 мл). Добавляют толуол (100 мл) и реакционную смесь нагревают при 40°С и получают раствор. Раствор охлаждают до 0°С и обрабатывают 1-нафталинсульфонилхлоридом (12 г, 51,35 ммоль) в ацетоне (100 мл) и полученную реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч. Реакционную смесь подкисляют лимонной кислотой и концентрируют в вакууме. Остаток переносят в Е1ОАс и промывают водой. Водный слой подвергают обратной экстракции с помощью Е1ОАс и объединенные органи
- 48 017919 ческие слои промывают водой, рассолом, сушат (№128О4) и растворитель удаляют в вакууме и получают светло-коричневое твердое вещество. Растирание с ЕьО дает искомое соединение.
Промежуточный продукт ВС. 3-(Циклогексилметилсульфамоил)-4-метоксибензойная кислота.
Стадия 1.
Раствор метил-3-(хлорсульфонил)-4-метоксибензоата (2,0 г, 7,56 ммоль) и диизопропилэтиламина (1,94 мл, 11,34 ммоль) в ДХМ (50 мл) при 0°С обрабатывают Ν-метилциклогексиламином (0,70 мл, 9,07 ммоль). Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч и добавляют Νметилциклогексиламин (0,70 мл, 9,07 ммоль). Раствор подвергают распределению между ДХМ (250 мл) и 0,5н. НС1 (100 мл). Органический слой промывают с помощью 0,5н. НС1 (2x100 мл), насыщенным водным раствором NаΗСО3 (2x100 мл) и водой (100 мл), сушат над Мд8О4 и растворитель удаляют в вакууме и получают желтое масло. Кристаллизация (1Рг2О/Е1ОАс) дает метиловый эфир 3(циклогексилметилсульфамоил)-4-м-этоксибензойной кислоты в виде желтых кристаллов; [М+Н]+ 342.
Стадия 2.
Раствор метилового эфира 3-(циклогексилметилсульфамоил)-4-метоксибензойной кислоты (1,50 г, 4,39 ммоль) в 1,4-диоксане (40 мл) обрабатывают с помощью 2н. №1ОН (10 мл) и полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 21 ч. Растворитель удаляют в вакууме и добавляют охлажденный льдом 2н. НС1 (25 мл) и образовавшееся белое твердое вещество экстрагируют с помощью ДХМ (150 мл). Органический слой промывают водой, сушат (Мд8О4) и растворитель удаляют в вакууме и получают искомое соединение в виде белого твердого вещества; [М-1]- 326.
Промежуточный продукт ΒΌ. 3-Хлор-5-метокси-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]бензойная кислота.
Стадия 1.
Смесь 3-хлор-4-гидрокси-5-метоксибензойной кислоты (5,0 г, 24,6 ммоль) и концентрированной НС1 (5 мл) в МеОН (100 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 48 ч. Растворитель удаляют в вакууме и к остатку добавляют воду и получают белый осадок, который собирают фильтрованием, промывают водой и затем растворяют в Е12О. Раствор сушат (№128О4) и растворитель удаляют в вакууме и получают метиловый эфир 3-хлор-4-гидрокси-5-метоксибензойной кислоты в виде белого твердого вещества.
Стадия 2.
Трифенилфосфин (6,4 г, 24,4 ммоль) и ДИАД (4,8 мл, 202,2 ммоль) при 0°С добавляют к раствору метилового эфира 3-хлор-4-гидрокси-5-метоксибензойной кислоты (2,5 г, 11,5 ммоль) и 4метилпиперазинэтанола (1,7 г, 12,7 ммоль) в ТГФ (40 мл) и полученный раствор перемешивают в течение 2 ч при 0°С и в течение 16 ч при комнатной температуре. Растворитель удаляют в вакууме и к остатку добавляют воду. Продукт экстрагируют с помощью ЕЮАс, сушат (Ыа28О4) и растворитель удаляют в вакууме и получают желтое масло. Флэш-хроматография (81О2, Е1ОАс/МеОН) дает метиловый эфир 3хлор-5-метокси-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]бензойной кислоты в виде оранжевого твердого вещества.
Стадия 3.
Раствор метилового эфира 3-хлор-5-метокси-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]бензойной кислоты (3,7 г, 10,7 ммоль) в 2н. №1ОН (20 мл) и ТГФ (40 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. Реакционную смесь промывают с помощью Е12О. Водную фазу концентрируют в вакууме и добавляют воду (50 мл). Значение рН доводят до 3-4 с помощью 2н. НС1. К этому раствору добавляют ЭОХУЕХ 50\УХ4 (предварительно промывают с помощью МеОН, 2н. НС1 и водой) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Смолу фильтруют, промывают водой и продукт выделяют из смолы путем промывки смесью МеОН/ИН4ОН. Раствор концентрируют в вакууме, разбавляют с помощью ДХМ и МеОН, сушат (№128О4) и растворитель удаляют в вакууме и получают искомое соединение в виде светло-кремового твердого вещества.
Стадия 1.
О О
При перемешивании к раствору диэтиламина (500 мл, 4,8 моль) в Е12О (1200 мл) в течение 80 мин при -15°С добавляют сульфурилхлорид (177,3 мл, 2,19 моль). Реакционную смесь перемешивают при
- 49 017919 комнатной температуре в течение 2,5 ч. Добавляют Εΐ2Ο (1000 мл) и содержащееся белое твердое вещество удаляют фильтрованием и промывают с помощью Εΐ2Ο (2000 мл). Объединенные фильтраты концентрируют при пониженном давлении и получают продукт в виде бесцветного масла.
Стадия 2.
о
о о
При перемешивании к раствору транс-4-(аминометил)циклогексанкарбоновой кислоты (10 г, 63,6 ммоль) в 1н. ΝαΟΗ (153 мл) добавляют (10,91 г, 63,6 ммоль) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 ч. Реакционную смесь охлаждают до 10°С и добавляют концентрированный раствор НС1 (15 мл) и смесь перемешивают в течение 10 мин при этой же температуре. Образуются белые кристаллы, которые выделяют фильтрованием и промывают с помощью Εΐ2Ο (40 мл) и получают искомое соединение.
Промежуточный продукт ВЕ. 3-(3-Фенилизоксазол-5-ил)пропионовая кислота.
Это соединение получают так, как описано в публикации С.8. б'А1соп1гек; С Саг15(1: А Еег1аххо; М СаИико, I. Сйет. 8ос. Реткш 1, (1976) 16, 1694.
Промежуточный продукт ВС. 3-(4-Хлорфеноксиметил)бензиламин.
Это соединение получают так, как описано в И8 2008200523.
Промежуточный продукт ВН. 2-{4-[2-(4-Фторфенил)этокси]фенил}этиламин.
Стадия 1.
Суспензию 4-гидроксибензилцианида (7,9 г, 59,57 ммоль), 1-(2-бромэтил)-4-фторбензола (17,4 г, 71,48 ммоль), карбоната калия (19,8 г, 143 ммоль) и йодида натрия (2,68 г, 17,87 ммоль) в ацетонитриле (120 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 44 ч. Реакционную смесь охлаждают и фильтруют и растворитель удаляют в вакууме и получают темно-коричневое масло. Флэш-хроматография (8ίΟ2, ЕЮАс/изогексан) дает {4-[2-(4-фторфенил)этокси]фенил}ацетонитрил в виде желтого масла.
Стадия 2.
2н. Раствор ΝαΟΗ (45,2 мл, 90,3 ммоль) добавляют к раствору {4-[2-(4-фторфенил)этокси]фенил} ацетонитрила (3,29 г, 12,9 ммоль) в ΕΐΟΗ (45,2 моль), затем добавляют сплав Α1-ΝΊ (2,5 г) и полученную реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтруют и ΕΐΟΗ удаляют в вакууме. Продукт экстрагируют с помощью ДХМ (2x80 мл), сушат (Μ§8Ο4) и растворитель удаляют в вакууме и получают искомое соединение в виде желтого масла.
Промежуточный продукт В1. 2-(4,6-Диметил-1Н-индол-3-ил)этиламин.
Это соединение получают так, как описано в ЕР 620222.
Промежуточный продукт ВЛ 2-[4-(4-Фенилбутокси)фенил]этиламин.
Это соединение получают так, как описано в νΟΡ 2004016601.
Промежуточный продукт ВК. 4-(5-Метил-2-фенилоксазол-4-илметокси)бензолсульфонилхлорид.
Это соединение получают так, как описано в νΟ 2005026134.
Промежуточный продукт ВЬ. 2-Фенил-3Н-бензимидазол-5-сульфонилхлорид.
Это соединение получают так, как описано в ЕР 1205475.
Промежуточный продукт ВМ. 4-Аминометил-1-(1-фенилэтил)пиперидин-4-иламин.
Стадия 1.
1-(1-Фенилэтил)пиперидин-4-он получают по методике, описанной на стр. 525 в публикации 1 Οτ§. Сйеш. 1991, 56(2), 513-528.
К смеси 1-(1-фенилэтил)пиперидин-4-она (10,9 г, 53,6 ммоль), хлорида аммония (4,3 г, 80,4 ммоль) и 30% водного раствора аммиака (30 мл) в воде (30 мл) при комнатной температуре порциями добавляют цианид натрия (4,0 г, 81,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч, затем разбавляют водой и экстрагируют с помощью ДХМ. Органическую фазу промывают рассолом, сушат над Να28Ο.·|. фильтруют и концентрируют в вакууме и получают 4-амино-1-(1фенилэтил)-пиперидин-4-карбонитрил в виде коричневого масла; [М+Н]+ 230.
Стадия 2.
4-Аминометил-1-(1-фенилэтил)пиперидин-4-иламин получают аналогично получению промежуточного продукта и путем замены трет-бутилового эфира 4-амино-4-цианопиперидин-1-карбоновой кислоты на стадии 1 на 4-амино-1-(1-фенилэтил)пиперидин-4-карбонитрил; [М+Н]+ 234.
Промежуточный продукт ВЫ. 4-Аминометил-1-(4-метоксибензил)пиперидин-4-иламин.
Это соединение получают аналогично получению промежуточного продукта ВМ путем замены 1(1-фенилэтил)пиперидин-4-она на 1-(4-метоксибензил)пиперидин-4-он на стадии 2;
Ή ЯМР (ДМСО-66): 1,46-1,64 (4Н, т), 2,38-2,55 (4Н, т), 2,67 (2Н, к), 3,26 (2Н, к), 4,08 (3Н, к), 6,87 (2Н, ά, 1=8,2 Гц), 7,18 (2Н, ά, 1=8,2 Гц).
Промежуточный продукт ВО. 4-Аминометил-1-пиридин-4-илметилпиперидин-4-иламин.
- 50 017919
Стадия 1.
К раствору трет-бутилового эфира 4-аминометил-4-(2,2,2-трифторацетиламино)пиперидин-1карбоновой кислоты (промежуточный продукт и, стадия 2) (5,0 г, 15,4 ммоль) в ДХМ (50 мл) при 0°С добавляют пиридин (10 мл), затем ангидрид трифторуксусной кислоты (3,5 мл, 25,3 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляют с помощью ДХМ, промывают рассолом, сушат над №28О4 и концентрируют в вакууме. Полученный остаток растворяют в диэтиловом эфире и повторно осаждают путем добавления петролейного эфира. Смесь растворителей сливают и твердое вещество сушат в вакууме и получают трет-бутиловый эфир 4-(2,2,2трифторацетиламино)-4-[(2,2,2-трифторацетиламино)метил]пиперидин-1-карбоновой кислоты; [М+Н]+ 420.
Стадия 2.
К раствору трет-бутилового эфира 4-(2,2,2-трифторацетиламино)-4-[(2,2,2-трифторацетиламино) метил]пиперидин-1-карбоновой кислоты (5,25 г, 12,5 ммоль) в диоксане (50 мл) добавляют 4М НС1 в диоксане (15 мл) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и образовавшееся почти белое твердое вещество растворяют в минимальном количестве МеОН и повторно осаждают путем добавления диэтилового эфира. Надосадочную смесь растворителей сливают и продукт повторно промывают диэтиловым эфиром и сушат в вакууме и получают 2,2,2-трифтор-№{4-[(2,2,2-трифторацетиламино)метил]пиперидин-4-ил}ацетамидгидрохлорид; [М+Н]+ 322.
Стадия 3.
К суспензии NаН (170 мг 60% дисперсии в минеральном масле, 4,25 ммоль) в безводном ДМФ (20 мл) добавляют 2,2,2-трифтор-№{4-[(2,2,2-трифторацетиламино)метил]пиперидин-4-ил}ацетамидгидрохлорид) (500 мг, 1,4 ммоль), затем 4-бромметилпиридингидробромид (350 мг, 1,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакцию останавливают насыщенным раствором ИН4С1 и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии (основной оксид алюминия, МеОН/ДХМ) и получают 2,2,2-трифтор-№[1-пиридин-4-илметил-4-(2,2,2трифторацетиламино)пиперидин-4-илметил]ацетамид в виде почти белого твердого вещества; [М+Н]+ 413.
Стадия 4.
К раствору 2,2,2-трифтор-№[1-пиридин-4-илметил-4-(2,2,2-трифторацетиламино)пиперидин-4илметил]ацетамида (200 мг, 0,49 ммоль) в МеОН (10 мл) добавляют 30% водный раствор аммиака (10 мл) и реакционную смесь перемешивают при 60°С в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и получают 4-аминометил-1-пиридин-4-илметилпиперидин-4-иламин в виде бесцветного смолообразного масла, которое используют без дополнительной очистки;
'|| ЯМР (ДМСО-б6): 1,63-1,77 (4Н, т), 2,45-2,54 (4Н, т), 2,49 (2Н, к), 3,57 (3Н, к), 7,30 (2Н, б, 1=5,5 Гц), 8,68 (2Н, б, 1=5,5 Гц).
Промежуточный продукт ВР. 4-Аминометил-1-(3-фенилпропил)пиперидин-4-иламин.
Это соединение получают аналогично получению промежуточного продукта ВО путем замены 4бромметилпиридингидробромида (стадия 3) на 1-бром-3-фенилпропан; [М+Н]+ 248.
Промежуточный продукт ВО. 4-Аминометил-1-циклогексилметилпиперидин-4-иламин.
Это соединение получают аналогично получению промежуточного продукта ВО путем замены 4бромметилпиридингидробромида (стадия 3) на циклогексилметилбромид. Этот промежуточный продукт используют в неочищенном виде для получения в примере 250.
Промежуточный продукт ВК. трет-Бутиловый эфир 3-амино-3-аминометил-8-азабицикло [3.2.1]октан-8-карбоновой кислоты.
Это соединение получают аналогично получению промежуточного продукта ВМ путем замены 1(1-фенилэтил)пиперидин-4-она (стадия 1) на Ν-Вос-нортропинон;
'|| ЯМР (ДМСО-б6): 1,40 (9Н, к), 1,63-1,85 (8Н, т), 2,79 (2Н, к), 4,06 (2Н, к).

Claims (15)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение, выбранное из группы, состоящей из
    - 51 017919
    - 52 017919
    - 54 017919
    - 55 017919
    - 56 017919
    - 57 017919
    - 58 017919
    - 59 017919 или его фармацевтически приемлемая соль.
  2. 2. Соединение, выбранное из группы, состоящей из
    - 60 017919
    - 61 017919 или его фармацевтически приемлемая соль.
  3. 3. Соединение по п.2, где соединение выбрано из группы, состоящей из
    - 62 017919 или его фармацевтически приемлемая соль.
  4. 4. Соединение по п.2, где соединение представляет собой или его фармацевтически приемлемая соль.
  5. 5. Соединение по п.2, где соединение представляет собой или его фармацевтически приемлемая соль.
  6. 6. Соединение по п.2, где соединение представляет собой
    - 63 017919 или его фармацевтически приемлемая соль.
  7. 7. Соединение по п.2, где соединение представляет собой или его фармацевтически приемлемая соль.
  8. 8. Соединение по п.2, где соединение представляет собой или его фармацевтически приемлемая соль.
  9. 9. Соединение по п.2, где соединение представляет собой или его фармацевтически приемлемая соль.
  10. 10. Фармацевтическая композиция, включающая соединение по любому из пп.1-9 или его фармацевтически приемлемую соль и одно или большее количество фармацевтически приемлемых инертных наполнителей.
  11. 11. Фармацевтическая комбинация, включающая соединение по любому из пп.1-9 или его фармацевтически приемлемую соль и противовоспалительное, бронхолитическое, антигистаминное или проти вокашлевое лекарственное вещество.
  12. 12. Применение соединения по любому из пп.1-9 или его фармацевтически приемлемой соли в качестве лекарственного средства.
  13. 13. Применение соединения по любому из пп.1-9 для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения заболевания, поддающегося лечению путем блокирования эпителиальных натриевых каналов.
  14. 14. Применение соединения по любому из пп.1-9 для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения воспалительного или аллергического патологического состояния, предпочтительно воспалительного или обструктивного заболевания дыхательных путей.
  15. 15. Применение соединения по любому из пп.1-9 для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения воспалительного или аллергического патологического состояния, выбранного из группы, включающей муковисцидоз, первичную цилиарную дискинезию, хронический бронхит, хроническое обструктивное заболевание легких, астму, инфекции дыхательных путей, карциному легких, ксеростомию и сухой кератоконъюнктивит.
    Евразийская патентная организация, ЕАПВ
    Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
EA201000886A 2007-12-10 2008-12-09 Производные пиразин-2-карбоксамида для лечения заболеваний, которые поддаются лечению путем блокирования эпителиальных натриевых каналов EA017919B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP07122739 2007-12-10
PCT/EP2008/067110 WO2009074575A2 (en) 2007-12-10 2008-12-09 Organic compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201000886A1 EA201000886A1 (ru) 2011-02-28
EA017919B1 true EA017919B1 (ru) 2013-04-30

Family

ID=39322745

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201000886A EA017919B1 (ru) 2007-12-10 2008-12-09 Производные пиразин-2-карбоксамида для лечения заболеваний, которые поддаются лечению путем блокирования эпителиальных натриевых каналов

Country Status (30)

Country Link
US (5) US8039472B2 (ru)
EP (3) EP2444120B1 (ru)
JP (1) JP5455922B2 (ru)
KR (1) KR101578235B1 (ru)
CN (1) CN101939054B (ru)
AR (1) AR069637A1 (ru)
AU (1) AU2008334629B2 (ru)
BR (1) BRPI0820669A2 (ru)
CA (1) CA2707857C (ru)
CL (1) CL2008003651A1 (ru)
CO (1) CO6310968A2 (ru)
CR (1) CR11470A (ru)
CU (1) CU23967B1 (ru)
EA (1) EA017919B1 (ru)
EC (1) ECSP10010242A (ru)
ES (2) ES2602331T3 (ru)
HN (1) HN2010001165A (ru)
IL (1) IL206165A0 (ru)
MA (1) MA31894B1 (ru)
MX (1) MX2010006421A (ru)
MY (1) MY152955A (ru)
NZ (1) NZ585789A (ru)
PE (1) PE20091096A1 (ru)
PL (1) PL2444120T3 (ru)
PT (1) PT2444120T (ru)
TN (1) TN2010000256A1 (ru)
TW (1) TWI439462B (ru)
UA (1) UA104997C2 (ru)
WO (1) WO2009074575A2 (ru)
ZA (1) ZA201003837B (ru)

Families Citing this family (89)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6858615B2 (en) 2002-02-19 2005-02-22 Parion Sciences, Inc. Phenyl guanidine sodium channel blockers
US8354427B2 (en) 2004-06-24 2013-01-15 Vertex Pharmaceutical Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
CL2008003651A1 (es) 2007-12-10 2009-06-19 Novartis Ag Compuestos derivados de 3,5-diamino-6-cloropirazinamida sustituida; composicion farmaceutica; combinacion farmaceutica; y uso en el tratamiento de una condición inflamatoria o alergica, en particular una enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vias respiratorias.
CN101951913A (zh) 2008-02-26 2011-01-19 帕里昂科学公司 聚芳族钠通道阻断剂
UA103198C2 (en) 2008-08-04 2013-09-25 Новартис Аг Squaramide derivatives as cxcr2 antagonists
EP2421532A4 (en) * 2008-10-02 2012-07-04 Univ Johns Hopkins SPIPERON DERIVATIVES AND METHOD FOR THE TREATMENT OF ILLNESSES
AU2009308284B2 (en) 2008-10-23 2016-02-04 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
WO2010126030A1 (ja) * 2009-04-28 2010-11-04 中外製薬株式会社 スピロイミダゾロン誘導体
WO2010138794A2 (en) 2009-05-29 2010-12-02 The University Of North Carolina At Chapel Hill Regulation of sodium channels by plunc proteins
AU2010310449A1 (en) * 2009-10-22 2012-05-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions for treatment of cystic fibrosis and other chronic diseases
JP5789611B2 (ja) 2009-10-23 2015-10-07 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ 嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子のモジュレーターを調製するためのプロセス
BR112012009584A2 (pt) 2009-10-23 2019-09-24 Vertex Pharma formas sólidas de n-(4-(7-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il)-2-(trifluorometil)fenil)-4-oxo-5-(trifluorometil)-1,4-di-hidroquinolina-3-carboxamida
TW201202250A (en) 2010-05-20 2012-01-16 Vertex Pharma Processes for producing modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
US9050339B2 (en) 2010-09-17 2015-06-09 Novartis Ag Pyrazine derivatives as ENaC blockers
US8372845B2 (en) * 2010-09-17 2013-02-12 Novartis Ag Pyrazine derivatives as enac blockers
AR086745A1 (es) 2011-06-27 2014-01-22 Parion Sciences Inc 3,5-diamino-6-cloro-n-(n-(4-(4-(2-(hexil(2,3,4,5,6-pentahidroxihexil)amino)etoxi)fenil)butil)carbamimidoil)pirazina-2-carboxamida
BR112014004963A2 (pt) 2011-09-02 2017-03-21 Novartis Ag sal de colina do composto anti-inflamatório ciclobutanodiona substituído
CA2854217C (en) 2011-11-02 2019-12-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted pyrazinoylguanidine compounds and their use as epithelial sodium channel blockers, medicaments containing said compounds and processes for the preparation thereof
WO2013064451A1 (en) * 2011-11-02 2013-05-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Novel process for the preparation of acylguanidines and acylthioureas
US8809340B2 (en) 2012-03-19 2014-08-19 Novartis Ag Crystalline form
WO2013155406A1 (en) * 2012-04-12 2013-10-17 The Chinese University Of Hong Kong Contragestion and treating inflammation by modulating sodium channel activity in the epithelium
WO2013158121A1 (en) 2012-04-20 2013-10-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of n-[2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide
WO2014044849A1 (en) * 2012-09-24 2014-03-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Heterocyclic compounds, medicaments containing said compounds, use thereof and processes for the preparation thereof
IL283276B1 (en) 2012-11-02 2024-01-01 Vertex Pharma Preparations containing 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[1,3][D]dioxol-5-yl)cycloproponecarboxamide)-3-methylpyridin-2-yl)benzoic acid and N-(5-hydroxy- 2,4-ditert-butyl-phenyl)-4-oxo-H1-quinoline-3-carboxamide and their uses
JP5951799B2 (ja) 2012-12-10 2016-07-13 中外製薬株式会社 ヒダントイン誘導体
ES2674665T3 (es) 2012-12-17 2018-07-03 Parion Sciences, Inc. Compuestos de 3,5-diamino-6-cloro-N-(N-(4-fenilbutilo)carbamimidoilo)-pirazina-2-carboxamida
US9029382B2 (en) 2012-12-17 2015-05-12 Parion Sciences, Inc. 3,5-diamino-6-chloro-N-(N-(4-phenylbutyl)carbamimidoyl) pyrazine-2-carboxamide compounds
HUE032891T2 (hu) 2012-12-17 2017-11-28 Parion Sciences Inc Klórpirazin-karboxamid-származékok nem kielégítõ nyálkahártya-hidratáció által elõsegített megbetegedések kezelésére
WO2014107622A1 (en) 2013-01-07 2014-07-10 University Of Southern California Deoxyuridine triphosphatase inhibitors
DE202013000888U1 (de) 2013-01-29 2014-05-05 WKW Erbslöh Automotive GmbH Vorrichtung zur Abdeckung eines in Längsrichtung eines Kraftfahrzeuges verlaufenden Dachkanals
WO2014141064A1 (en) 2013-03-13 2014-09-18 Novartis Ag Notch2 binding molecules for treating respiratory diseases
WO2014177469A1 (en) * 2013-04-30 2014-11-06 Boehringer Ingelheim International Gmbh,M Diaminopyrazine compounds, medicaments containing said compounds, use thereof and processes for the preparation thereof
EP2815749A1 (en) 2013-06-20 2014-12-24 IP Gesellschaft für Management mbH Solid form of 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidine-3-yl)isoindoline-1,3-dione having specified X-ray diffraction pattern
CN105518000B (zh) * 2013-07-02 2018-09-14 加州生物医学研究所 用于治疗囊性纤维化的化合物
US9102633B2 (en) 2013-12-13 2015-08-11 Parion Sciences, Inc. Arylalkyl- and aryloxyalkyl-substituted epithelial sodium channel blocking compounds
JP6513095B2 (ja) 2014-01-03 2019-05-15 ユニバーシティ オブ サザン カリフォルニア ヘテロ原子含有デオキシウリジントリホスファターゼ阻害剤
UY36034A (es) 2014-03-18 2015-09-30 Astrazeneca Ab Derivados de 3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carboxamida y sales farmaceuticamente aceptables de estos
EP2932966A1 (en) 2014-04-16 2015-10-21 Novartis AG Gamma secretase inhibitors for treating respiratory diseases
CN106572994B (zh) 2014-06-09 2020-09-18 中外制药株式会社 含有乙内酰脲衍生物的药物组合物
SG11201702769QA (en) * 2014-10-08 2017-05-30 Univ North Carolina Improved peptide inhibitors of sodium channels
BR112017009194A2 (pt) 2014-10-31 2017-12-26 Abbvie Sarl tetra-hidropiranos substituídos e método de uso
JP6671378B2 (ja) * 2015-01-12 2020-03-25 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 呼吸器系疾患の治療に有用な置換ベンズイミダゾリウム化合物
WO2016113170A1 (en) * 2015-01-12 2016-07-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted benzimidazolium compounds useful in the treatment of respiratory diseases
EP3245202B1 (en) * 2015-01-12 2020-03-11 Boehringer Ingelheim International GmbH Tetrasubstituted benzimidazolium compounds useful in the treatment of respiratory diseases
JP2018516932A (ja) 2015-06-02 2018-06-28 アッヴィ・エス・ア・エール・エル 置換ピリジンおよび使用方法
FR3038605B1 (fr) 2015-07-06 2018-08-24 Universite Amiens Picardie Jules Verne Diamines primaires vicinales associees a des motifs chelateurs de metaux et/ou de radicaux libres, actives contre les stress carbonyle et oxydant et leur utilisation
EP3319939A1 (en) * 2015-07-08 2018-05-16 CV6 Therapeutics (NI) Limited Hydantoin containing deoxyuridine triphosphatase inhibitors
US10544105B2 (en) 2015-07-08 2020-01-28 Cv6 Therapeutics (Ni) Limited Deoxyuridine triphosphatase inhibitors containing cyclopropano linkage
WO2017006270A1 (en) 2015-07-08 2017-01-12 University Of Southern California Deoxyuridine triphosphatase inhibitors
US10570100B2 (en) 2015-07-08 2020-02-25 University Of Southern California Deoxyuridine triphosphatase inhibitors containing amino sulfonyl linkage
US9840513B2 (en) 2015-07-16 2017-12-12 Abbvie S.Á.R.L. Substituted tricyclics and method of use
BR112018007145A2 (pt) 2015-10-09 2018-11-06 AbbVie S.à.r.l. ácidos pirazolo[3,4-b]piridin-6-carboxílicos substituídos e o seu uso
PL3359541T3 (pl) 2015-10-09 2021-01-11 AbbVie Overseas S.à r.l. N-SULFONYLOWANE PIRAZOLO[3,4-b]PIRYDYNO-6-KARBOKSAMIDY I SPOSÓB ZASTOSOWANIA
CN108602816A (zh) 2015-10-09 2018-09-28 艾伯维公司 用于治疗囊性纤维化的新颖化合物
US10402062B2 (en) * 2016-04-16 2019-09-03 Apple Inc. Organized timeline
EP3448842A1 (en) 2016-04-26 2019-03-06 AbbVie S.À.R.L. Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator protein
US10138227B2 (en) 2016-06-03 2018-11-27 Abbvie S.Á.R.L. Heteroaryl substituted pyridines and methods of use
GB201610854D0 (en) 2016-06-21 2016-08-03 Entpr Therapeutics Ltd Compounds
US10399940B2 (en) 2016-10-07 2019-09-03 Abbvie S.Á.R.L. Substituted pyrrolidines and methods of use
US9981910B2 (en) 2016-10-07 2018-05-29 Abbvie S.Á.R.L. Substituted pyrrolidines and methods of use
GB201619694D0 (en) 2016-11-22 2017-01-04 Entpr Therapeutics Ltd Compounds
WO2018098209A1 (en) 2016-11-23 2018-05-31 Cv6 Therapeutics (Ni) Limited Amino sulfonyl compounds
WO2018098208A1 (en) 2016-11-23 2018-05-31 Cv6 Therapeutics (Ni) Limited Nitrogen ring linked deoxyuridine triphosphatase inhibitors
WO2018098204A1 (en) 2016-11-23 2018-05-31 Cv6 Therapeutics (Ni) Limited 6-membered uracil isosteres
WO2018098207A1 (en) 2016-11-23 2018-05-31 Cv6 Therapeutics (Ni) Limited Hydantoin containing deoxyuridine triphosphatase inhibitors
US10858344B2 (en) 2016-11-23 2020-12-08 Cv6 Therapeutics (Ni) Limited Hydantoin containing deoxyuridine triphosphatase inhibitors
EP3558982A1 (en) 2016-12-20 2019-10-30 AbbVie S.À.R.L. Deuterated cftr modulators and methods of use
US11247984B2 (en) 2017-01-05 2022-02-15 Cv6 Therapeutics (Ni) Limited Uracil containing compounds
TW201831471A (zh) 2017-02-24 2018-09-01 盧森堡商艾伯維公司 囊腫纖化症跨膜傳導調節蛋白的調節劑及其使用方法
WO2018175302A1 (en) 2017-03-20 2018-09-27 Sienna Biopharmaceuticals, Inc. Polymer conjugates targeting c-src with reduced exposure
WO2018175340A1 (en) 2017-03-20 2018-09-27 Sienna Biopharmaceuticals, Inc. Reduced exposure conjugates modulating therapeutic targets
US10988454B2 (en) 2017-09-14 2021-04-27 Abbvie Overseas S.À.R.L. Modulators of the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator protein and methods of use
GB201717051D0 (en) 2017-10-17 2017-11-29 Enterprise Therapeutics Ltd Compounds
WO2019193062A1 (en) 2018-04-03 2019-10-10 Abbvie S.Á.R.L Substituted pyrrolidines and their use
GB201808093D0 (en) 2018-05-18 2018-07-04 Enterprise Therapeutics Ltd Compounds
CN113613649A (zh) * 2019-01-28 2021-11-05 弗拉特利发现实验室有限责任公司 用于治疗囊肿状纤维化的化合物及其治疗方法
US11345691B2 (en) 2019-06-03 2022-05-31 AbbVie Global Enterprises Ltd. Prodrug modulators of the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator protein and methods of use
TW202115014A (zh) 2019-07-12 2021-04-16 美商奧佛麥德公司 用於治療囊腫纖維化之化合物
EP4058434A1 (en) 2019-11-12 2022-09-21 Genzyme Corporation 6-membered heteroarylaminosulfonamides for treating diseases and conditions mediated by deficient cftr activity
WO2021113809A1 (en) 2019-12-05 2021-06-10 Genzyme Corporation Arylamides and methods of use thereof
WO2021113806A1 (en) 2019-12-05 2021-06-10 Genzyme Corporation Arylamides and methods of use thereof
US20220211692A1 (en) 2021-01-06 2022-07-07 AbbVie Global Enterprises Ltd. Modulators of the Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator Protein and Methods of Use
US20220213041A1 (en) 2021-01-06 2022-07-07 AbbVie Global Enterprises Ltd. Modulators of the Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator Protein and Methods of Use
WO2023034992A1 (en) 2021-09-03 2023-03-09 Genzyme Corporation Indole compounds and methods of use
WO2023034946A1 (en) 2021-09-03 2023-03-09 Genzyme Corporation Indole compounds and uses thereof in the treatement of cystic fibrosis
CN113880735A (zh) * 2021-11-08 2022-01-04 湖北九宁化学科技有限公司 一种双氟磺酰二乙胺锂的制备方法
WO2024054845A1 (en) 2022-09-07 2024-03-14 Sionna Therapeutics Macrocycic compounds, compositions, and methods of using thereof
WO2024054851A1 (en) 2022-09-07 2024-03-14 Sionna Therapeutics Macrocyclic compounds, compositions and methods of using thereof
WO2024054840A1 (en) 2022-09-07 2024-03-14 Sionna Therapeutics Macrocyclic compounds, compositions, and methods of using thereof

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1158399A (en) * 1966-08-25 1969-07-16 Merck & Co Inc Process for the preparation o Pyrazinoyl-and Pyrazinamido-Guanidines
US3573306A (en) * 1969-03-05 1971-03-30 Merck & Co Inc Process for preparation of n-substituted 3,5-diamino-6-halopyrazinamides
US3577418A (en) * 1969-02-12 1971-05-04 Merck & Co Inc Pyrazinamide derivatives and processes for their preparation
US4085211A (en) * 1975-12-15 1978-04-18 Merck & Co., Inc. Pyrazinecarboxamides and processes for preparing same
US4272537A (en) * 1980-07-02 1981-06-09 Merck & Co., Inc. 3-Amino-5-substituted-6-halo-N-(4,4-disubstituted-6-substituted-1,3,5-triazin-2-yl)-2-pyrazinecarboxamides

Family Cites Families (136)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL27897A (en) * 1966-08-25 1972-02-29 Merck & Co Inc Preparation of pyrazinoalguanides and pyrazinoamidoguanidines
US3432502A (en) * 1966-08-25 1969-03-11 Merck & Co Inc Preparation of pyrazinoylguanidine and pyrazinamidoguanidine products
US3328404A (en) * 1966-08-25 1967-06-27 Merck & Co Inc Derivatives of pyrazine
GB1219606A (en) 1968-07-15 1971-01-20 Rech S Et D Applic Scient Soge Quinuclidinol derivatives and preparation thereof
US3503972A (en) * 1968-11-04 1970-03-31 Merck & Co Inc Alkyl n-amidino (or guanidino)-pyrazinimidates
US4246406A (en) 1979-03-27 1981-01-20 Merck & Co., Inc. Heterocyclic substituted pyrazinoylguanidines
US4277602A (en) * 1980-07-02 1981-07-07 Merck & Co., Inc. 3-Amino-5-substituted-6-halo-N-(3,4-dihydro-6-substituted-1,3,5-truazin-2-yl)2-pyrazinecarboxamides
JPS6235216A (ja) 1985-08-09 1987-02-16 Noritoshi Nakabachi 不均質物質層の層厚非破壊測定方法および装置
EP0300431A3 (en) 1987-07-22 1990-06-27 Neorx Corporation Method of radiolabeling chelating compounds comprising sulfur atoms with metal radionuclides
GB8923590D0 (en) 1989-10-19 1989-12-06 Pfizer Ltd Antimuscarinic bronchodilators
PT100441A (pt) 1991-05-02 1993-09-30 Smithkline Beecham Corp Pirrolidinonas, seu processo de preparacao, composicoes farmaceuticas que as contem e uso
WO1993018007A1 (en) 1992-03-13 1993-09-16 Tokyo Tanabe Company Limited Novel carbostyril derivative
JP3251587B2 (ja) 1992-04-02 2002-01-28 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 炎症疾患の治療および腫瘍壊死因子の産生阻害に有用な化合物
US5552438A (en) 1992-04-02 1996-09-03 Smithkline Beecham Corporation Compounds useful for treating allergic and inflammatory diseases
WO1993019750A1 (en) 1992-04-02 1993-10-14 Smithkline Beecham Corporation Compounds useful for treating allergic or inflammatory diseases
EP0620222A3 (en) 1993-04-14 1995-04-12 Lilly Co Eli Tetrahydro-beta-carbolines.
EP0702004A2 (de) 1994-09-15 1996-03-20 Ciba-Geigy Ag 2,9-Diamino- und 2-amino-8-carbamoyl-4-hydroxy-alkansäureamid-derivative
GB9622386D0 (en) 1996-10-28 1997-01-08 Sandoz Ltd Organic compounds
US6166037A (en) 1997-08-28 2000-12-26 Merck & Co., Inc. Pyrrolidine and piperidine modulators of chemokine receptor activity
AU9281298A (en) 1997-10-01 1999-04-23 Kyowa Hakko Kogyo Co. Ltd. Benzodioxole derivatives
US6362371B1 (en) 1998-06-08 2002-03-26 Advanced Medicine, Inc. β2- adrenergic receptor agonists
JP4369053B2 (ja) 1998-06-30 2009-11-18 ダウ グローバル テクノロジーズ インコーポレイティド ポリマーポリオール及びその製造方法
GB9913083D0 (en) 1999-06-04 1999-08-04 Novartis Ag Organic compounds
CN1524527A (zh) 1999-05-04 2004-09-01 ���鹫˾ 用作ccr5拮抗剂的哌啶衍生物
PL203116B1 (pl) 1999-05-04 2009-08-31 Schering Corp Piperazynopiperydynowa pochodna użyteczna jako antagonista CCR5, zawierająca ją kompozycja farmaceutyczna i jej zastosowanie
US6683115B2 (en) 1999-06-02 2004-01-27 Theravance, Inc. β2-adrenergic receptor agonists
ES2165768B1 (es) 1999-07-14 2003-04-01 Almirall Prodesfarma Sa Nuevos derivados de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen.
JP5038568B2 (ja) 1999-08-21 2012-10-03 ニコメッド ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 協力剤の組合せ物
OA11558A (en) 1999-12-08 2004-06-03 Advanced Medicine Inc Beta 2-adrenergic receptor agonists.
BR0110331A (pt) 2000-04-27 2003-01-07 Boehringer Ingelheim Pharma Substâncias que mimetizam beta que têm uma atividade de longa duração, processos para prepará-las e o uso das mesmas como medicamentos
KR100751981B1 (ko) 2000-06-27 2007-08-28 라보라토리오스 살바트, 에스.에이. 아릴알킬아민으로부터 유도된 카바메이트
GB0015876D0 (en) 2000-06-28 2000-08-23 Novartis Ag Organic compounds
DE10038639A1 (de) 2000-07-28 2002-02-21 Schering Ag Nichtsteroidale Entzündungshemmer
EP1305329B2 (en) 2000-08-05 2015-03-18 Glaxo Group Limited 6.alpha.,9.alpha.-difluoro-17.alpha.-(2-furanylcarboxyl)oxy-11.beta.-hydroxy-16.alpha.-methyl-3-oxo-androst-1,4-diene-17-carbothioic acid s-fluoromethyl ester as an anti-inflammatory agent
DE10056400A1 (de) 2000-11-14 2002-05-23 Merck Patent Gmbh Galenische Formulierung
GB0028383D0 (en) 2000-11-21 2001-01-03 Novartis Ag Organic compounds
CA2441896A1 (en) 2000-12-22 2002-07-04 Almirall Prodesfarma Ag Quinuclidine carbamate derivatives and their use as m3 antagonists
CN1250545C (zh) 2000-12-28 2006-04-12 阿尔米雷尔普罗迪斯制药有限公司 新的奎宁环衍生物类及含有这类衍生物的药物组合物
GB0103630D0 (en) 2001-02-14 2001-03-28 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
ATE365720T1 (de) 2001-03-08 2007-07-15 Glaxo Group Ltd Agonisten von beta-adrenorezeptoren
ATE381537T1 (de) 2001-03-22 2008-01-15 Glaxo Group Ltd Formanilid-derivative als beta2-adrenorezeptor- agonisten
BR0209271A (pt) 2001-04-30 2004-06-15 Glaxo Group Ltd Composto, uso de um composto composição farmacêutica, formulação em aerossol farmacêutica, método para o tratamento de um paciente humano ou animal com uma condição inflamatória e/ou alérgica, e, processo para a preparação de um composto
US20040248867A1 (en) 2001-06-12 2004-12-09 Keith Biggadike Novel anti-inflammatory 17.alpha.-heterocyclic-esters of 17.beta.carbothioate androstane derivatives
EP1578910A4 (en) 2001-06-21 2008-06-04 Verenium Corp NITRILASES
SI1425001T1 (sl) 2001-09-14 2009-04-30 Glaxo Group Ltd Glaxo Welcome Fenetanolaminski derivati za zdravljenje respiratornih bolezni
CZ2004501A3 (cs) 2001-10-17 2004-09-15 Ucb, S.A. Chinuklidinové deriváty, způsoby jejich přípravy a jejich použití jako M2 a/nebo M3 inhibitoru muskarinového receptoru
GB0125259D0 (en) 2001-10-20 2001-12-12 Glaxo Group Ltd Novel compounds
AR037517A1 (es) 2001-11-05 2004-11-17 Novartis Ag Derivados de naftiridinas, un proceso para su preparacion, composicion farmaceutica y el uso de los mismos para la preparacion de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad inflamatoria
US6653323B2 (en) 2001-11-13 2003-11-25 Theravance, Inc. Aryl aniline β2 adrenergic receptor agonists
TWI249515B (en) 2001-11-13 2006-02-21 Theravance Inc Aryl aniline beta2 adrenergic receptor agonists
AU2002356759A1 (en) 2001-12-01 2003-06-17 Glaxo Group Limited 17.alpha. -cyclic esters of 16-methylpregnan-3,20-dione as anti-inflammatory agents
IL162596A0 (en) 2001-12-20 2005-11-20 S A L V A T Lab Sa 1-Alkyl-1-azoniabicyclo Ä2.2.2Ü octane carbamate derivatives and their use as muscarinic receptor ntagonists
AU2003202044A1 (en) 2002-01-15 2003-09-09 Glaxo Group Limited 17.alpha-cycloalkyl/cycloylkenyl esters of alkyl-or haloalkyl-androst-4-en-3-on-11.beta.,17.alpha.-diol 17.beta.-carboxylates as anti-inflammatory agents
AU2003201693A1 (en) 2002-01-21 2003-09-02 Glaxo Group Limited Non-aromatic 17.alpha.-esters of androstane-17.beta.-carboxylate esters as anti-inflammatory agents
GB0202216D0 (en) 2002-01-31 2002-03-20 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US6858615B2 (en) * 2002-02-19 2005-02-22 Parion Sciences, Inc. Phenyl guanidine sodium channel blockers
GB0204719D0 (en) 2002-02-28 2002-04-17 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
CA2477764A1 (en) 2002-03-26 2003-10-09 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
ES2298508T3 (es) 2002-03-26 2008-05-16 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Mimeticos de glucocorticoides, metodos para prepararlos, composiciones farmaceuticas y sus usos.
DE60335869D1 (de) 2002-04-11 2011-03-10 Merck Sharp & Dohme 1h-benzo(f)indazol-5-yl-derivate als selektive glucocorticoid-rezeptor-modulatoren
ES2206021B1 (es) 2002-04-16 2005-08-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de pirrolidinio.
EP1497261B1 (en) 2002-04-25 2007-12-19 Glaxo Group Limited Phenethanolamine derivatives
US6747043B2 (en) 2002-05-28 2004-06-08 Theravance, Inc. Alkoxy aryl β2 adrenergic receptor agonists
US7186864B2 (en) 2002-05-29 2007-03-06 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
ES2201907B1 (es) 2002-05-29 2005-06-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de indolilpiperidina como potentes agentes antihistaminicos y antialergicos.
DE10224888A1 (de) 2002-06-05 2003-12-24 Merck Patent Gmbh Pyridazinderivate
US7074806B2 (en) 2002-06-06 2006-07-11 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
DE10225574A1 (de) 2002-06-10 2003-12-18 Merck Patent Gmbh Aryloxime
DE10227269A1 (de) 2002-06-19 2004-01-08 Merck Patent Gmbh Thiazolderivate
EP1517895B1 (en) 2002-06-25 2007-03-14 Merck Frosst Canada Ltd. 8-(biaryl) quinoline pde4 inhibitors
EP1519922A1 (en) 2002-07-02 2005-04-06 Merck Frosst Canada &amp; Co. Di-aryl-substituted ethane pyridone pde4 inhibitors
ES2204295B1 (es) 2002-07-02 2005-08-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de quinuclidina-amida.
PT1521733E (pt) 2002-07-08 2014-10-29 Pfizer Prod Inc Moduladores do recetor de glucocorticoides
GB0217225D0 (en) 2002-07-25 2002-09-04 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
AR040962A1 (es) 2002-08-09 2005-04-27 Novartis Ag Compuestos derivados de tiazol 1,3-2-ona, composicion farmaceutica y proceso de preparacion del compuesto
JP4555684B2 (ja) 2002-08-10 2010-10-06 ニコメッド ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｐｄｅ４阻害剤としての、ピロリジンジオンにより置換されたピペリジン−フタラゾン
CA2494650A1 (en) 2002-08-10 2004-03-04 Altana Pharma Ag Pyridazinone-derivatives as pde4 inhibitors
CA2494643A1 (en) 2002-08-10 2004-03-04 Altana Pharma Ag Piperidine-n-oxide-derivatives
AU2003255376A1 (en) 2002-08-10 2004-03-11 Altana Pharma Ag Piperidine-derivatives as pde4 inhibitors
CA2495597A1 (en) 2002-08-17 2004-03-04 Altana Pharma Ag Novel phenanthridines
WO2004018465A2 (en) 2002-08-17 2004-03-04 Altana Pharma Ag Benzonaphthyridines with pde 3/4 inhibiting activity
SE0202483D0 (sv) 2002-08-21 2002-08-21 Astrazeneca Ab Chemical compounds
CA2496175A1 (en) 2002-08-21 2004-03-04 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Substituted hihydroquinolines as glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
EP1534675B1 (en) 2002-08-23 2009-02-25 Ranbaxy Laboratories, Ltd. Fluoro and sulphonylamino containing 3,6-disubstituted azabicyclo¬3.1.0 hexane derivatives as muscarinic receptor antagonists
WO2004019945A1 (en) 2002-08-29 2004-03-11 Altana Pharma Ag 3-hydroxy-6-phenylphenanthridines as pde-4 inhibitors
WO2004019944A1 (en) 2002-08-29 2004-03-11 Altana Pharma Ag 2-hydroxy-6-phenylphenanthridines as pde-4 inhibitors
BR0313923A (pt) 2002-08-29 2005-07-12 Boehringer Ingelheim Pharma Derivados de 3-(sulfonamidoetil)-indol para uso como miméticos de glicocorticóide no tratamento de doenças inflamatórias, alérgicas e proliferativas
GB0220730D0 (en) 2002-09-06 2002-10-16 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
JP2006096662A (ja) 2002-09-18 2006-04-13 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd 新規６−置換ウラシル誘導体及びアレルギー性疾患の治療剤
TW200413372A (en) 2002-09-18 2004-08-01 Ono Pharmaceutical Co Derivatives of triazaspiro [5.5] undecane and medicants using such derivatives as effective ingredient
JP2004107299A (ja) 2002-09-20 2004-04-08 Japan Energy Corp 新規１−置換ウラシル誘導体及びアレルギー性疾患の治療剤
AU2003270783C1 (en) 2002-09-20 2010-05-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Octahydro-2-H-naphtho[1,2-F] indole-4-carboxamide derivatives as selective glucocorticoid receptor modulators
DE10246374A1 (de) 2002-10-04 2004-04-15 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Betamimetika mit verlängerter Wirkungsdauer, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
EP1440966A1 (en) 2003-01-10 2004-07-28 Pfizer Limited Indole derivatives useful for the treatment of diseases
JP4490911B2 (ja) 2002-10-11 2010-06-30 ファイザー・インク β−２アゴニストとしてのインドール誘導体
AU2003298094A1 (en) 2002-10-22 2004-05-13 Glaxo Group Limited Medicinal arylethanolamine compounds
BR0314721A (pt) 2002-10-23 2005-08-02 Glenmark Pharmaceuticals Ltd Compostos tricìclicos úteis para tratamento de distúrbios inflamatórios e alérgicos, processo para sua preparação e composições farmacêuticas contendo-os
ATE390407T1 (de) 2002-10-28 2008-04-15 Glaxo Group Ltd Phenethanolamin-derivate zur behandlung von atemwegserkrankungen
GB0225030D0 (en) 2002-10-28 2002-12-04 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
GB0225287D0 (en) 2002-10-30 2002-12-11 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0225535D0 (en) 2002-11-01 2002-12-11 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
GB0225540D0 (en) 2002-11-01 2002-12-11 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
DE10253220A1 (de) 2002-11-15 2004-05-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Dihydroxy-Methyl-Phenyl-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10253426B4 (de) 2002-11-15 2005-09-22 Elbion Ag Neue Hydroxyindole, deren Verwendung als Inhibitoren der Phosphodiesterase 4 und Verfahren zu deren Herstellung
DE10253282A1 (de) 2002-11-15 2004-05-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Arzneimittel zur Behandlung von chronisch obstruktiver Lungenerkrankung
DE10261874A1 (de) 2002-12-20 2004-07-08 Schering Ag Nichtsteroidale Entzündungshemmer
US7732432B2 (en) 2003-01-21 2010-06-08 Merck Sharp & Dohme Corp. 17-carbamoyloxy cortisol derivatives as selective glucocorticoid receptor modulators
PE20040950A1 (es) 2003-02-14 2005-01-01 Theravance Inc DERIVADOS DE BIFENILO COMO AGONISTAS DE LOS RECEPTORES ADRENERGICOS ß2 Y COMO ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES MUSCARINICOS
WO2004080972A1 (en) 2003-03-12 2004-09-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pirazole modulators of atp-binding cassette transporters
EP1460064A1 (en) 2003-03-14 2004-09-22 Pfizer Limited Indole-2-carboxamide derivatives useful as beta-2 agonists
WO2004110352A2 (en) 2003-05-16 2004-12-23 The Regents Of The University Of California Compounds having activity in increasing ion transport by mutant-cftr and uses thereof
GB0312832D0 (en) 2003-06-04 2003-07-09 Pfizer Ltd 2-amino-pyridine derivatives useful for the treatment of diseases
DE602004022819D1 (de) 2003-06-06 2009-10-08 Vertex Pharma Von atp-bindende kassette transportern
JP2007535897A (ja) 2003-06-10 2007-12-13 エース バイオサイエンシズ エー／エス 細胞外コウジカビポリペプチド
JP2007504255A (ja) 2003-09-06 2007-03-01 バーテックス　ファーマシューティカルズ　インコーポレイテッド Ａｔｐ結合カセットトランスポーターの調節因子
JP4531049B2 (ja) 2003-09-17 2010-08-25 ノバルティス アーゲー 有機化合物
US7598412B2 (en) 2003-10-08 2009-10-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
US7541466B2 (en) 2003-12-23 2009-06-02 Genzyme Corporation Tetrahydroisoquinoline derivatives for treating protein trafficking diseases
JP4960708B2 (ja) 2004-01-30 2012-06-27 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ａｔｐ結合カセットトランスポーターのモジュレーター
EP1765347A4 (en) 2004-06-04 2008-10-01 Univ California COMPOUNDS WITH ION TRANSPORTER HEALING EFFECT BY MUTANT CFTR AND ITS USE
US20060199828A1 (en) 2005-03-04 2006-09-07 Georg Jaeschke Pyrazine-2-carboxyamide derivatives
EP1865949B1 (en) 2005-03-11 2012-11-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
AU2006227833A1 (en) 2005-03-18 2006-09-28 The Regents Of The University Of California Compounds having activity in correcting mutant-CFTR processing and uses thereof
AU2006251624A1 (en) 2005-05-24 2006-11-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-Binding cassette transporters
RU2008109031A (ru) 2005-08-11 2009-09-20 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед (Us) Модуляторы муковисцидозного трансмембранного регулятора проводимости
NL2000284C2 (nl) 2005-11-04 2007-09-28 Pfizer Ltd Pyrazine-derivaten.
GB0526240D0 (en) * 2005-12-22 2006-02-01 Novartis Ag Organic compounds
GB0526244D0 (en) 2005-12-22 2006-02-01 Novartis Ag Organic compounds
CA2635845A1 (en) 2005-12-29 2007-07-12 Janssen Pharmaceutica N.V. Prokineticin 2 receptor antagonists
US7893257B2 (en) 2006-12-14 2011-02-22 Janssen Pharmaceutica Nv Process for the preparation of piperazinyl and diazepanyl benzamide derivatives
US8450348B2 (en) 2007-02-21 2013-05-28 Forma Tm, Llc Derivatives of squaric acid with anti-proliferative activity
CL2008003651A1 (es) * 2007-12-10 2009-06-19 Novartis Ag Compuestos derivados de 3,5-diamino-6-cloropirazinamida sustituida; composicion farmaceutica; combinacion farmaceutica; y uso en el tratamiento de una condición inflamatoria o alergica, en particular una enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vias respiratorias.
US7977480B2 (en) 2007-12-10 2011-07-12 Synthon Bv Synthesis of paliperidone
WO2010027002A1 (ja) 2008-09-05 2010-03-11 塩野義製薬株式会社 Ｐｉ３ｋ阻害活性を有する縮環モルホリン誘導体
US9556201B2 (en) 2009-10-29 2017-01-31 Glaxosmithkline Llc Bicyclic pyridines and analogs as sirtuin modulators
SG11201602183QA (en) 2013-10-25 2016-05-30 Novartis Ag Ring-fused bicyclic pyridyl derivatives as fgfr4 inhibitors

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1158399A (en) * 1966-08-25 1969-07-16 Merck & Co Inc Process for the preparation o Pyrazinoyl-and Pyrazinamido-Guanidines
US3577418A (en) * 1969-02-12 1971-05-04 Merck & Co Inc Pyrazinamide derivatives and processes for their preparation
US3573306A (en) * 1969-03-05 1971-03-30 Merck & Co Inc Process for preparation of n-substituted 3,5-diamino-6-halopyrazinamides
US4085211A (en) * 1975-12-15 1978-04-18 Merck & Co., Inc. Pyrazinecarboxamides and processes for preparing same
US4272537A (en) * 1980-07-02 1981-06-09 Merck & Co., Inc. 3-Amino-5-substituted-6-halo-N-(4,4-disubstituted-6-substituted-1,3,5-triazin-2-yl)-2-pyrazinecarboxamides

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ANDREW J. HIRSH: "Altering airway surface liquid volume: Inhalation therapy with amiloride and hyperosmotic agents" ADVANCED DRUG DELIVERY REVIEWS, vol. 54, 2002, pages 1445-1462, XP002478966 the whole document *

Also Published As

Publication number Publication date
TWI439462B (zh) 2014-06-01
PT2444120T (pt) 2018-01-03
EP2231280A2 (en) 2010-09-29
MA31894B1 (fr) 2010-12-01
MY152955A (en) 2014-12-15
ES2602331T3 (es) 2017-02-20
ZA201003837B (en) 2011-03-30
HN2010001165A (es) 2012-11-12
CA2707857A1 (en) 2009-06-18
US9643983B2 (en) 2017-05-09
EP2520574A1 (en) 2012-11-07
IL206165A0 (en) 2010-12-30
BRPI0820669A2 (pt) 2020-08-04
CN101939054B (zh) 2014-10-29
JP2011506386A (ja) 2011-03-03
EP2444120A1 (en) 2012-04-25
UA104997C2 (ru) 2014-04-10
CA2707857C (en) 2016-09-13
CU23967B1 (es) 2013-12-27
TN2010000256A1 (en) 2011-11-11
EP2444120B1 (en) 2017-09-27
PE20091096A1 (es) 2009-08-25
US20140171421A1 (en) 2014-06-19
US9139586B2 (en) 2015-09-22
CR11470A (es) 2010-07-09
US8697687B2 (en) 2014-04-15
WO2009074575A3 (en) 2009-08-13
AU2008334629A1 (en) 2009-06-18
US20100130506A1 (en) 2010-05-27
CU20100118A7 (es) 2011-10-14
TW200930717A (en) 2009-07-16
WO2009074575A2 (en) 2009-06-18
KR101578235B1 (ko) 2015-12-16
CL2008003651A1 (es) 2009-06-19
CN101939054A (zh) 2011-01-05
KR20100098682A (ko) 2010-09-08
US20160068546A1 (en) 2016-03-10
PL2444120T3 (pl) 2018-02-28
CO6310968A2 (es) 2011-08-22
EA201000886A1 (ru) 2011-02-28
US8039472B2 (en) 2011-10-18
US20130012500A1 (en) 2013-01-10
ECSP10010242A (es) 2010-08-31
JP5455922B2 (ja) 2014-03-26
AR069637A1 (es) 2010-02-10
EP2231280B1 (en) 2016-08-10
MX2010006421A (es) 2010-06-25
US20110237572A1 (en) 2011-09-29
ES2654395T3 (es) 2018-02-13
AU2008334629B2 (en) 2012-04-12
NZ585789A (en) 2012-03-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA017919B1 (ru) Производные пиразин-2-карбоксамида для лечения заболеваний, которые поддаются лечению путем блокирования эпителиальных натриевых каналов
AU2019283951B2 (en) Therapeutically active compounds and their methods of use
EP2970256B1 (en) New octahydro-pyrrolo[3,4-c]-pyrrole derivatives and analogs thereof as autotaxin inhibitors
KR101760595B1 (ko) ＥＮａＣ 차단제로서의 피라진 유도체
EP3074400B1 (en) Octahydro-cyclobuta [1,2-c;3,4-c&#39;]dipyrrole derivatives as autotaxin inhibitors
US7790740B2 (en) Imidazopyridine substituted tropane derivatives with CCR5 receptor antagonist activity for the treatment of HIV and inflammation
JP2023501253A (ja) Ｐａｒｐ７阻害剤としてのピリダジノン
US20160304556A1 (en) Therapeutically active compounds and their methods of use
US10888561B2 (en) CGRP receptor antagonists
KR20050009735A (ko) 피리다진 유도체
JP2006506352A (ja) Ｈｉｖインテグラーゼ阻害剤として有用なジヒドロキシピリドピラジン−１，６−ジオン化合物
EP2123651A1 (en) Condensed pyridine compound
MX2010012441A (es) Derivados de acido 3,5-diamino-6-cloro-pirazin-2-carboxilico y su uso como bloqueadores del canal de sodio epitelial para el tratamiento de enfermedades de las vias respiratorias.
SK13082002A3 (sk) Substituované beta-karbolíny, spôsob ich prípravy a farmaceutické prostriedky, ktoré ich obsahujú
CZ20011760A3 (cs) Pyrrolidinové deriváty jako antagonisty CCR-3 receptorů
ZA200502009B (en) 1-Pyridiin-4-yl-urea derivatives.
EA018766B1 (ru) Хиназолиндионовые производные, их получение и их применения в терапии
JP2011513295A (ja) インダゾール誘導体
TW201722936A (zh) Ｃｇｒｐ受體拮抗劑
KR102148294B1 (ko) 신규한 피롤로피리딘 유도체, 이의 제조방법 및 용도
EP3368536B1 (en) Cgrp receptor antagonists
WO2011091410A1 (en) Trpv4 antagonists
CA3169832A1 (en) Use of jak inhibitors in preparation of drugs for treatment of jak kinase related diseases
US20060178370A1 (en) Ketopiperazine derivatives as bradykinin antagonists
WO2001023363A1 (fr) Derives de sulfonamide

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): BY KZ

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU