JP2007504255A - Atp結合カセットトランスポーターの調節因子 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、CF膜貫通レギュレーター(「CFTR」)を含むATP結合カセット(「ABC」)トランスポーターの調節因子、これらの組成物、およびこれらを用いた方法に関連する。本発明はまた、そのような調節因子を使用して、ABCトランスポーター媒介性疾患を処置する方法に関連する。
ABCトランスポーターは、多種多様な、薬理学的因子、潜在的に有毒な薬物、生体異物に対する細胞の輸送および保護において、主要な役割を果たす膜輸送タンパク質群である。ABCトランスポーターは、それらの特異的活性のために、細胞のアデノシン三リン酸(ATP)に結合し、そしてそれを使用する相同な膜タンパク質である。これらのトランスポーターのいくつかは、化学療法剤に対して悪性の癌細胞を守る多剤耐性タンパク質(MDR1−P糖タンパク質、または多剤耐性タンパク質、MRP1のようなもの)として見出された。これまでに、48個のヒトABCトランスポーターが、同定され、そしてこれらは、その配列の同一性、および機能に基づいて7つのファミリーにまとめられてきた。
Gregory,R.J.ら、(1990)Nature 347:382−386 Rich,D.P.ら、(1990)Nature 347:358−362 Riordan,J.R.ら、(1989)Science 245:1066−1073 Cutting,G.R.ら、(1990)Nature 346:366−369 Dean,M.ら、(1990)Cell 61:863:870 Kerem,B−S.ら、(1989)Science 245:1073−1080 Kerem,B−Sら、(1990)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 87:8447−8451 Quinton,P.M.(1990),FASEB J.4:2709−2727 Aridor M,ら、Nature Med.,5(7),745−751ページ(1999) Shastry,B.S.,ら、Neurochem.International,43,1−7ページ(2003) Rutishauser,J.,ら、Swiss Med Wkly,132,211−222ページ(2002) Morello,JPら、TIPS,21,466−469ページ(2000) Bross P.,ら、Human Mut.,14,186−198ページ(1999) Dalemansら、(1991),Nature Lond.354:526−528 PasykおよびFoskett(1995),J.Cell.Biochem.270:12347−50
本発明は、ABCトランスポーター活性を調節する方法を提供する。この方法は、そのABCトランスポーターと、式Iもしくは式I’:
Y’は、O、S、またはNRであり;
pは、0〜2であり;
Xは、結合、O、S、S(O)、S(O)2、CF2、CH2、−CHOR−、−C(O)−、−O−C(O)−、−C(O)−O、−C(O)−NR、−NR−C(O)−、−NR−C(O)−O−、−O−C(O)−NR−、−NR−C(O)−NR−、またはNRであり;
Rは、H、R2、またはR6であり;
Aは、脂肪族、アリール、ヘテロアリール、複素環式、またはシクロアルキルであり;
Cは、フェニルまたは5〜8員の脂環式環であり;
Qは、以下:
各Bは独立して、各環の中に0〜4個のヘテロ原子を含む、3〜7員の単環式の、あるいは8〜14員の二環式または三環式の、飽和環、不飽和環もしくは芳香族環から選択され、ここでそれぞれの該へテロ原子は独立して、N、NH、S、またはOから選択され;
A、B、およびCの各々は独立にかつ必要に応じて、R1、R2、R3、R4、またはR5から独立に選択される4つまでの置換基によって置換されており;
RLは、−ORA、−SRA、または−N(RAB)2であり;
各RAは独立して、水素、C1〜C6脂肪族、またはO、N、またはSから選択される3個までのヘテロ原子を有する、3〜7員の炭素環式環もしくは複素環式環、飽和環または不飽和環であり、ここで各RAは必要に応じて、R1、R4またはR7から独立に選択される3つまでの置換基によって置換されており;
各RABは独立して、水素、またはR1、R4もしくはR7から独立に選択される3つまでの置換基によって必要に応じて置換されたC1〜C6脂肪族であり;
RAまたはRAB中の2つまでのメチレン単位は必要に応じて、−CO−、−CS−、−COCO−、−CONR−、−CO2−、−OCO−、−NRCO2−、−O−、−NRCONR−、−OCONR−、−NRCO−、−S−、−SO、−SO2−、−NR−、−SO2NR−、NRSO2−、もしくは−NRSO2NRに置換され;または
2つのRABは、窒素原子と一緒になって、O、N、またはSから選択される4つまでのヘテロ原子を含む3〜7員の複素環式環またはヘテロアリール環であり、ここで該環は必要に応じて、オキソまたは(C1〜4脂肪族)p−Yから選択される2つまでの置換基によって置換されており;
RMは、R1、R2、R3、またはR4から選択される2つまでの置換基によって必要に応じて置換されたC1〜C6脂肪族であり;
X1およびX2の各々は独立して、O、S、またはNRから選択され;
RNは、C1〜C6脂肪族またはフェニルであり、RNは必要に応じて、R1、R2、R3、またはR4から選択される2つまでの置換基によって置換されており;
RPは、R1、R2、R3、またはR4から選択される2つまでの置換によって必要に応じて置換されたC1〜C6脂肪族であり;
RQは、C1〜C6脂肪族またはアリールであり、RQは必要に応じて、R1、R2、R3、またはR4から選択される2つまでの置換基によって置換されており;
R1は、オキソ、R6または((C1〜C4)脂肪族)n−Yであり;
nは、0または1であり
Yは、ハロ、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、SR6、S(O)R6、SO2R6、NH2、NHR6、N(R6)2、NR6R8、N(R8)2、COOH、COOR6またはOR6であり;または
隣接する環原子上の2つのR1は、一緒になって、1,2−メチレンジオキシまたは1,2−エチレンジオキシを形成し;
R2は、脂肪族であり、ここで各R2は必要に応じて、R1、R4、またはR5から独立に選択される2つまでの置換基を含み;
R3は、R1、R2、R4またはR5から独立に選択される3つまでの置換基を必要に応じて含む、脂環式環、アリール環、複素環式環、もしくはヘテロアリール環であり;
R4は、OR5、OR6、OC(O)R6、OC(O)R5、OC(O)OR6、OC(O)OR5、OC(O)N(R6)2、OC(O)N(R5)2、OC(O)N(R6R5)、SR6、SR5、S(O)R6、S(O)R5、SO2R6、SO2R5、SO2N(R6)2、SO2N(R5)2、SO2NR5R6、SO3R6、SO3R5、C(O)R5、C(O)OR5、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)N(R6)2、C(O)N(R5)2、C(O)N(R5R6)、C(O)N(OR6)R6、C(O)N(OR5)R6、C(O)N(OR6)R5、C(O)N(OR5)R5、C(NOR6)R6、C(NOR6)R5、C(NOR5)R6、C(NOR5)R5、N(R6)2、N(R5)2、N(R5R6)、NR5C(O)R5、NR6C(O)R6、NR6C(O)R5、NR5C(O)R6、NR6C(O)OR6、NR5C(O)OR6、NR6C(O)OR5、NR5C(O)OR5、NR6C(O)N(R6)2、NR6C(O)NR5R6、NR6C(O)N(R5)2、NR5C(O)N(R6)2、NR5C(O)NR5R6、NR5C(O)N(R5)2、NR6SO2R6、NR6SO2R5、NR5SO2R5、NR5SO2R6、NR6SO2N(R6)2、NR6SO2NR5R6、NR6SO2N(R5)2、NR5SO2N(R6)2、NR5SO2NR5R6、NR5SO2N(R5)2、N(OR6)R6、N(OR6)R5、N(OR5)R5、またはN(OR5)R6であり;
R5は、3つまでのR1置換基を必要に応じて含む、脂環式環、アリール環、複素環式環、またはヘテロアリール環であり;
R6は、Hまたは脂肪族であり、ここでR6は必要に応じて、R7置換基を含み;
R7は、脂環式環、アリール環、複素環式環、またはヘテロアリール環であり、そして各R7は必要に応じて、H、(C1〜C6)−直鎖アルキルもしくは(C1〜C6)−分枝鎖アルキル、(C2〜C6)−直鎖アルケニルもしくは(C2〜C6)−分枝鎖アルケニルまたは(C2〜C6)−直鎖アルキニルもしくは(C2〜C6)−分枝鎖アルキニル、1,2−メチレンジオキシ、1,2−エチレンジオキシ、または(CH2)n−Zから独立に選択される2つまでの置換基を含み;
Zは、ハロ、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、S−脂肪族、S(O)−脂肪族、SO2−脂肪族、NH2、NH−脂肪族、N(脂肪族)2、N(脂肪族)R8、NHR8、N(R8)2、COOH、C(O)O(−脂肪族)、またはO−脂肪族から選択され;そして
R8は、アミノキャッピング基である。
本明細書中で使用される場合、他に示されない限りは以下の定義が、適用される。
本明細書中で使用される場合、用語「複素環」、用語「ヘテロシクリル」、または用語「複素環式」は、芳香族ではない単環式の、二環式のまたは三環式の環系を意味し、ここで1つ以上の環員は、ヘテロ原子である。他に特定されない場合、この系中の各環は、好ましくは1〜3個がヘテロ原子である3〜7個の環員を含むことが好ましい。
Y’は、O、S、またはNRであり;
pは、0〜2であり;
Xは、結合、O、S、S(O)、S(O)2、CF2、CH2、−CHOR−、−C(O)−、−O−C(O)−、−C(O)−O、−C(O)−NR、−NR−C(O)−、−NR−C(O)−O−、−O−C(O)−NR−、−NR−C(O)−NR−、またはNRであり;
Rは、H、R2、またはR6であり;
Aは、脂肪族、アリール、ヘテロアリール、複素環式、またはシクロアルキルであり;
Cは、フェニルまたは5〜8員の脂環式環であり;
Qは、以下:
各Bは独立して、各環の中に0〜4個のヘテロ原子を含む、3〜7員の単環式の、あるいは8〜14員の二環式または三環式の、飽和環、不飽和環もしくは芳香族環から選択され、ここでそれぞれの該へテロ原子は独立して、N、NH、S、またはOから選択され;
それぞれのA、B、およびCは独立にかつ必要に応じて、R1、R2、R3、R4、またはR5から独立に選択される4つまでの置換基によって置換されており;
RLは、−ORA、−SRA、または−N(RAB)2であり;
各RAは独立して、水素、C1〜C6脂肪族、またはO、N、またはSから選択される3個までのヘテロ原子を有する、3〜7員の炭素環式環もしくは複素環式環、飽和環または不飽和環であり、ここで各RAは必要に応じて、R1、R4またはR7から独立に選択される3つまでの置換基によって置換されており;
各RABは独立して、水素、またはR1、R4もしくはR7から独立に選択される3つまでの置換基によって必要に応じて置換されたC1〜C6脂肪族であり;
RAまたはRAB中の2つまでのメチレン単位は必要に応じて、−CO−、−CS−、−COCO−、−CONR−、−CO2−、−OCO−、−NRCO2−、−O−、−NRCONR−、−OCONR−、−NRCO−、−S−、−SO、−SO2−、−NR−、−SO2NR−、NRSO2−、もしくは−NRSO2NRに置換され;または
2つのRABは、窒素原子と一緒になって、O、N、またはSから選択される4つまでのヘテロ原子を含む3〜7員の複素環式環またはヘテロアリール環であり、ここで該環は必要に応じて、オキソまたは(C1〜4脂肪族)p−Yから選択される2つまでの置換基によって置換されており;
RMは、R1、R2、R3、またはR4から選択される2つまでの置換基によって必要に応じて置換されたC1〜C6脂肪族であり;
X1およびX2の各々は独立して、O、S、またはNRから選択され;
RNは、C1〜C6脂肪族またはフェニルであり、RNは必要に応じて、R1、R2、R3、またはR4から選択される2つまでの置換基によって置換されており;
RPは、R1、R2、R3、またはR4から選択される2つまでの置換によって必要に応じて置換されたC1〜C6脂肪族であり;
RQは、C1〜C6脂肪族またはアリールであり、RQは必要に応じて、R1、R2、R3、またはR4から選択される2つまでの置換基によって置換されており;
R1は、オキソ、R6または((C1〜C4)脂肪族)n−Yであり;
nは、0または1であり
Yは、ハロ、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、SR6、S(O)R6、SO2R6、NH2、NHR6、N(R6)2、NR6R8、N(R8)2、COOH、COOR6またはOR6であり;または
隣接する環原子上の2つのR1は、一緒になって、1,2−メチレンジオキシまたは1,2−エチレンジオキシを形成し;
R2は、脂肪族であり、ここで各R2は必要に応じて、R1、R4、またはR5から独立に選択される2つまでの置換基を含み;
R3は、R1、R2、R4またはR5から独立に選択される3つまでの置換基を必要に応じて含む、脂環式環、アリール環、複素環式環、もしくはヘテロアリール環であり;
R4は、OR5、OR6、OC(O)R6、OC(O)R5、OC(O)OR6、OC(O)OR5、OC(O)N(R6)2、OC(O)N(R5)2、OC(O)N(R6R5)、SR6、SR5、S(O)R6、S(O)R5、SO2R6、SO2R5、SO2N(R6)2、SO2N(R5)2、SO2NR5R6、SO3R6、SO3R5、C(O)R5、C(O)OR5、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)N(R6)2、C(O)N(R5)2、C(O)N(R5R6)、C(O)N(OR6)R6、C(O)N(OR5)R6、C(O)N(OR6)R5、C(O)N(OR5)R5、C(NOR6)R6、C(NOR6)R5、C(NOR5)R6、C(NOR5)R5、N(R6)2、N(R5)2、N(R5R6)、NR5C(O)R5、NR6C(O)R6、NR6C(O)R5、NR5C(O)R6、NR6C(O)OR6、NR5C(O)OR6、NR6C(O)OR5、NR5C(O)OR5、NR6C(O)N(R6)2、NR6C(O)NR5R6、NR6C(O)N(R5)2、NR5C(O)N(R6)2、NR5C(O)NR5R6、NR5C(O)N(R5)2、NR6SO2R6、NR6SO2R5、NR5SO2R5、NR5SO2R6、NR6SO2N(R6)2、NR6SO2NR5R6、NR6SO2N(R5)2、NR5SO2N(R6)2、NR5SO2NR5R6、NR5SO2N(R5)2、N(OR6)R6、N(OR6)R5、N(OR5)R5、またはN(OR5)R6であり;
R5は、3つまでのR1置換基を必要に応じて含む、脂環式環、アリール環、複素環式環、またはヘテロアリール環であり;
R6は、Hまたは脂肪族であり、ここでR6は必要に応じて、R7置換基を含み;
R7は、脂環式環、アリール環、複素環式環、またはヘテロアリール環であり、そして各R7は必要に応じて、H、(C1〜C6)−直鎖アルキルもしくは(C1〜C6)−分枝鎖アルキル、(C2〜C6)−直鎖アルケニルもしくは(C2〜C6)−分枝鎖アルケニルまたは(C2〜C6)−直鎖アルキニルもしくは(C2〜C6)−分枝鎖アルキニル、1,2−メチレンジオキシ、1,2−エチレンジオキシ、または(CH2)n−Zから独立に選択される2つまでの置換基を含み;
Zは、ハロ、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、S−脂肪族、S(O)−脂肪族、SO2−脂肪族、NH2、NH−脂肪族、N(脂肪族)2、N(脂肪族)R8、NHR8、N(R8)2、COOH、C(O)O(−脂肪族)、またはO−脂肪族から選択され;そして
R8は、アミノキャッピング基である。
RPhは独立して、R1、R2、またはR3であり;そして
rは、0〜3であり、
X5は、CH2、C(O)、またはCHORであり;
X6は、OまたはNR2であり;
RAkは、R1、R2、またはR3によって必要に応じて置換された、C1〜C6脂肪族である。
a)Rは、水素である;
b)Y’は、Sである;
c)Aは、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、シアノ、ハロ、N−ピロリジニル、N−ピペリジニル、またはメチレンジオキシから選択される2つまでの置換基によって、必要に応じて置換されたフェニルである;そして
d)Bは、C1〜C4アルキル、−O−C1〜C4アルキル、CN、ハロ、COOH、−C(O)NH2、−C(O)O(C1〜C4アルキル)、−C(O)NH(C1〜C4アルキル)、−C(O)N(C1〜C4アルキル)2から選択される2つまでの置換基によって必要に応じて置換されたフェニル、またはC1〜C4アルキル、−O−C1〜C4アルキル、CN、ハロ、COOH、−C(O)NH2、−C(O)O(C1〜C4アルキル)、−C(O)NH(C1〜C4アルキル)、−C(O)N(C1〜C4アルキル)2から選択される2つまでの置換基によって必要に応じて置換されたフェニルである;
という特徴の1つ以上を有する。
Akは、C1〜C6直鎖アルキリデンまたはC1〜C6分枝鎖アルキリデンであり;
X4は、CH2、OまたはSであり;
Ar’は、2つまでのR1によって、必要に応じて置換されたフェニルであり;そして
Bは必要に応じて、2つまでのR1によって置換されている。
Y’は、OまたはSであり;
X1は、O、S、またはNRであり;
RMは、C1〜C6脂肪族またはフェニルであり、ここでRMは必要に応じて、R1、R2またはR3から独立に選択される2つまでの置換基によって置換されており;
RNは、C1〜C6脂肪族、または各環の中に0〜4個のヘテロ原子を含む、3〜7員の単環式の、飽和環、不飽和環、もしくは芳香族環であり、ここでそれぞれの上記へテロ原子は独立して、N、NH、S、またはOから選択され;
ここでRNは必要に応じて、R1、R2、R3、R4、またはR5から独立に選択される4つまでの置換基によって置換されている。
a)Y’は、Sである;
b)Rは、水素である;
c)pは、2であり、そして各Aは、フェニルである;
d)RPは、イソアミル、t−ブチル、エチル、イソプロピル、n−プロピル、1−カルボキシ−プロプ−3−イル、または1−カルボキシ−2−メチル−プロプ−3−イルである;
という特徴の1つ以上を有する。
Y’は、OまたはSであり;
X2は、O、S、またはNRであり;
RQは、R1、R2またはR3から独立に選択される2つまでの置換基によって必要に応じて置換されたC1〜C6脂肪族またはフェニルである。
Y’は、O、S、またはNRであり;
Xは、結合、CH2、CHOR、C(O)O、C(O)、NR、またはOであり;
Aは、脂肪族、アリール、ヘテロアリール、複素環式、または脂環式であり;
Qは、以下:
各Bは独立して、各環の中に0〜4個のヘテロ原子を含む、3〜7員の単環式の、あるいは8〜14員の二環式または三環式の、飽和環、不飽和環もしくは芳香族環から選択され、ここでそれぞれのへテロ原子は独立して、N、NH、S、またはOから選択され;
Rは、H、R2、またはR6であり;
ここで各AおよびBは、独立にかつ必要に応じて、R1、R2、R3、R4、またはR5から独立に選択される4つまでの置換基によって置換されており;そして
R1、R2、R3、R4、またはR5は、上の式(I)に定義されるようなものである。
式(IA)の別の実施形態では、Y’は、Oである。
(i)Xは、結合、CH2、またはOであり;
(ii)Aは、必要に応じて置換されたフェニルであり;
(iii)Qは、ジフェニルメチルである、
化合物である。
Y’は、O、S、またはNRであり;
Xは、結合、CH2、CHOR、C(O)O、C(O)、NR、またはOであり;
Aは、脂肪族、アリール、ヘテロアリール、複素環式、または脂環式であり;
Qは、以下:
各Bは独立して、各環の中に0〜4個のヘテロ原子を含む、3〜7員の単環式のあるいは8〜14員の二環式または三環式の、飽和環、不飽和環もしくは芳香族環から選択され、ここで上記の各へテロ原子は独立して、N、NH、S、またはOから選択され;
Rは、H、R2、またはR6であり;
各AおよびBは、独立にかつ必要に応じて、R1、R2、R3、R4、またはR5から独立に選択される4つまでの置換基によって置換され;そして
R1、R2、R3、R4、またはR5は、式(I)について上記で定義されるようなものである。
(i)Xは、結合、CH2、またはOであり;
(ii)Aは、必要に応じて置換されたフェニルであり;
(iii)Qは、ジフェニルメチルである、
化合物である。
Y’は、O、S、またはNRであり;
各Xは独立して、結合、CH2、−CHOR−、−C(O)O−、−C(O)−、NR、またはOであり;
Aは、脂肪族、アリール、ヘテロアリール、複素環式、または脂環式であり;
Qは、以下:
各Bは独立して、各環の中に0〜4個のヘテロ原子を含む、3〜7員の単環式の、あるいは8〜14員の二環式または三環式の、飽和環、不飽和環もしくは芳香族環から選択され、ここでそれぞれの上記へテロ原子は独立して、N、NH、S、またはOから選択され;
Rは、H、R2、またはR6であり;
各AおよびBは、独立にかつ必要に応じて、R1、R2、R3、R4、またはR5から独立に選択される4つまでの置換基によって置換されており;そして
R1、R2、R3、R4、またはR5は、式(I)について上記で定義されるようなものである。
式(IC)の例示的な化合物は、以下:
(i)各Xは、結合、−CHOR−、または−C(O)−であり;
(ii)各Aは、必要に応じて置換されたフェニル、(C1〜C6)脂肪族、またはCF3であり;
(iii)Qは、必要に応じて置換されたフェニル、(C1〜C6)脂肪族、またはジフェニルメチルである、
化合物である。
X1は、結合、O、S、CHOR、C(O)、C(O)O、CF2、CH2、またはNRであり;
Rは、HまたはR2であり;
A1は、(C2〜C10)脂肪族、アリール、ヘテロアリール、複素環式、または脂環式であり;
各B1は独立して、N、NH、S、またはOから選択される0〜4個のヘテロ原子を含む、3〜7員の単環式の、飽和環、不飽和環または芳香族環から選択され;
ここで各A1は必要に応じて、R1、R2、R3、R4、またはR5から独立に選択される4つまでの置換基によって置換されており;
R1は、オキソ、R6または((C1〜C4)脂肪族)n−Yであり;
nは、0または1であり;
Yは、ハロ、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、SR6、S(O)R6、SO2R6、NH2、NHR6、N(R6)2、NR6R8、N(R8)2、COOH、COOR6またはOR6であり;または
隣接する環原子上の2つのR1は、一緒になって、1,2−メチレンジオキシまたは1,2−エチレンジオキシを形成し;
R2は、脂肪族であり、ここで各R2は必要に応じて、R1、R4、またはR5から独立に選択される2つまでの置換基を含み;
R3は、R1、R2、R4またはR5から独立に選択される3つまでの置換基を必要に応じて含む、脂環式環、アリール環、複素環式環、またはヘテロアリール環であり;
R4は、OR5、OR6、OC(O)R6、OC(O)R5、OC(O)OR6、OC(O)OR5、OC(O)N(R6)2、OC(O)N(R5)2、OC(O)N(R6R5)、SR6、SR5、S(O)R6、S(O)R5、SO2R6、SO2R5、SO2N(R6)2、SO2N(R5)2、SO2NR5R6、SO3R6、SO3R5、C(O)R5、C(O)OR5、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)N(R6)2、C(O)N(R5)2、C(O)N(R5R6)、C(O)N(OR6)R6、C(O)N(OR5)R6、C(O)N(OR6)R5、C(O)N(OR5)R5、C(NOR6)R6、C(NOR6)R5、C(NOR5)R6、C(NOR5)R5、N(R6)2、N(R5)2、N(R5R6)、NR5C(O)R5、NR6C(O)R6、NR6C(O)R5、NR5C(O)R6、NR6C(O)OR6、NR5C(O)OR6、NR6C(O)OR5、NR5C(O)OR5、NR6C(O)N(R6)2、NR6C(O)NR5R6、NR6C(O)N(R5)2、NR5C(O)N(R6)2、NR5C(O)NR5R6、NR5C(O)N(R5)2、NR6SO2R6、NR6SO2R5、NR5SO2R5、NR5SO2R6、NR6SO2N(R6)2、NR6SO2NR5R6、NR6SO2N(R5)2、NR5SO2N(R6)2、NR5SO2NR5R6、NR5SO2N(R5)2、N(OR6)R6、N(OR6)R5、N(OR5)R5、またはN(OR5)R6であり;
R5は、3つまでのR1置換基を必要に応じて含む、脂環式環、アリール環、複素環式環、またはヘテロアリール環であり;
R6は、Hまたは脂肪族であり、ここでR6は必要に応じて、R7置換基を含み;
R7は、脂環式環、アリール環、複素環式環、またはヘテロアリール環であり、そして各R7は、H、(C1〜C6)−直鎖アルキルもしくは(C1〜C6)−分枝鎖アルキル、(C2〜C6)−直鎖アルケニルもしくは(C2〜C6)−分枝鎖アルケニルまたは(C2〜C6)−直鎖アルキニルもしくは(C2〜C6)−分枝鎖アルキニル、1,2−メチレンジオキシ、1,2−エチレンジオキシ、または(CH2)n−Zから独立に選択される2つまでの置換基を必要に応じて含み;
Zは、ハロ、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、S−脂肪族、S(O)−脂肪族、SO2−脂肪族、NH2、N−脂肪族、N(脂肪族)2、N(脂肪族)R8、NHR8、N(R8)2、COOH、C(O)O(−脂肪族)、またはO−脂肪族から選択され;そして
R8は、アミノキャッピング基であり;
但し、以下:
(i)両方のB1が同時にフェニルであり、そしてX1が、CH2の場合に、Aは、4−フルオロ−フェニル、4−フェニル−ピペリジル、フェニル、2,4−ジクロロ−フェニル、4−メトキシ−フェニル、3,4−ジクロロ−フェニル、2,5−ジクロロ−フェニル、4−ニトロ−フェニル、4−ブロモ−フェニル、4−メチル−フェニル、2−クロロ−フェニル、1−ナフチル、3−トリフルオロメチル−フェニル、2,3−ジクロロフェニル、N−モルホリニル、4−クロロ−フェニル、3−クロロ−フェニル、または3−ニトロ−フェニルではなく;
(ii)X1が、結合またはCH2であり、一方のB1が、置換フェニルであり、そして他方のB1が、脂環式である場合に、A1は、(C2〜C8)脂肪族ではなく;そして
(iii)X1が、結合である場合に、A1は、1〜3個の窒素環原子を有する必要に応じて置換された6員のヘテロアリール環ではない。
Y’は、OまたはSであり;
Bは、O、S、またはNから選択される0〜4個のヘテロ原子を有する3〜8員の、飽和した単環式環であり;そして
環GはおよびBは、R1、R2、R3、R4、またはR5から独立に選択される4つまでの置換基によって必要に応じて置換されており;
但し、Y’が、Sである場合、そして:
a)Bが、シクロヘキシル、テトラヒドロフラン−2−イル、またはシクロプロピルであり、そして環Gが、1〜3個のハロ置換基を有する場合に、環Gは、ハロ以外の少なくとも1つのさらなる置換基を有しており;そして
b)Bが、テトラヒドロフラン−2−イルである場合に、環Gは、フェニル、トリフルオロメチルフェニル、メトキシフェニル、またはトリルではなく;
c)Bが、シクロヘキシルである場合に、環Gは、フェニルまたはトリフルオロメチルフェニルではない。
a)Y’は、Sである;
b)環Gは、ハロ置換フェニルである;
c)Bは、ハロ、シアノ、C1〜C4アルキル、またはO−(C1〜C4アルキル)によって必要に応じて置換されたフェニルである、
という特徴の1つ以上を有する。
Y’は、SまたはOであり;
Rは、H,R2、またはR6であり;
RBは、C1〜C6脂肪族または、各環の中に0〜4個のヘテロ原子を含む、3〜7員の単環式の、あるいは8〜14員の二環式または三環式の、飽和環、不飽和環、もしくは芳香族環であり、ここで上記の各へテロ原子は独立して、N、NH、S、またはOから選択され;
ここで環G、環H、およびRBの各々は、独立にかつ必要に応じて、R1、R2、R3、R4、またはR5から選択される4つまでの置換基によって置換されており;
但し、Yが、Sである場合、そして:
a)RBが、水素であり、そして環Gおよび環Hの両方が、1〜3個のハロ置換基を有する場合に、環Gおよび環Hの少なくとも1つは、ハロ以外のさらなる置換基を有し;
b)RBが、水素であり、そして環Hが、非置換フェニルである場合に、環Gは、フェニルでも、メチル、CF3、−OMe、NO2、または1〜3個のハロによって置換されたフェニルでもなく;
c)RBが、水素であり、環Hが、メチル、1〜2個のメトキシ置換基または1〜2個のハロ置換基を有するフェニルである場合に、環Gは、CF3または1〜2個のハロによって置換されたフェニルではなく;
d)RBが、メチルであり、そして環Hが、ブチルによって置換されているフェニルである場合に、環Gは、メチル、または1〜2個のハロによって置換されたフェニルではなく;そして
e)RBおよび環Hが、両方とも非置換フェニルである場合に、環Gは、非置換フェニルでも、メチル、CF3、OMe、NO2、または1〜2個のハロによって置換されたフェニルでもない。
Y’は、OまたはSであり;
X7は、O、S、またはNR’であり;
R’は、水素、R2、またはR6であり;
Rは、水素、R2、またはR6であり、
RBは、C1〜C6脂肪族または各環の中に0〜4個のヘテロ原子を含む、3〜7員の単環式の、あるいは8〜14員の二環式または三環式の、飽和環、不飽和環もしくは芳香族環から選択され、ここで各へテロ原子は独立して、N、NH、S、またはOから選択され;
RCは、C1〜C6脂肪族であり;
ここで環G、RB、およびRCの各々は、独立にかつ必要に応じて、上記に定義されるように、R1、R2、R3、R4、またはR5から選択される4つまでの置換基によって置換されている。
a)環Gは必要に応じて、1つのR1置換基、好ましくはハロにより置換されたベンジルである;
b)Y’は、Sであり、そしてRは、水素である;
c)RCは、C1〜C4アルキルである;
d)X7は、NHまたはNR’であり、ここでR’は、C1〜C4アルキルである;そして
e)RBは、C1〜C4アルキルである、
という特徴の1つ以上を含む。
Y’は、OまたはSであり;
Rは、水素、またはR2であり;
X8は、O、S、またはNR’であり;
R’は、水素、R2、またはR6であり;
RBBは、C1〜C6脂肪族、あるいは各環の中に0〜4個のヘテロ原子を含む、3〜7員の単環式の、または8〜14員の二環式もしくは三環式の、飽和環、不飽和環もしくは芳香族環から選択され、ここでそれぞれの該へテロ原子は独立して、N、S、またはOから選択され;
ここで環GおよびRBBの各々は、独立にかつ必要に応じて、上に定義されるように、R1、R2、R3、R4、またはR5から選択される4つまでの置換基によって置換される。
a)Y’は、Sであり、そしてRは、水素である;
b)各環Gは、非置換フェニルである;
d)X8は、NR’であり、そしてR’は、水素またはC1〜C4アルキルである;そして
e)RBBは、C1〜C4アルキル、ベンジル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである;
という特徴の1つ以上を有する。
X1は、結合、O、S、CHOR、C(O)、C(O)O、CF2、CH2、またはNRであり;
Rは、HまたはR2であり;
A1は、(C2〜C10)脂肪族、アリール、ヘテロアリール、複素環式、または脂環式であり;
各B1は独立して、N、NH、S、またはOから選択される0〜4個のヘテロ原子を含む、3〜7員の単環式の、飽和環、不飽和環または芳香族環から選択され;
ここで各A1は必要に応じて、R1、R2、R3、R4、またはR5から独立に選択される4つまでの置換基によって置換されており;
R1は、R6または((C1〜C4)脂肪族)n−Yであり;
nは、0または1であり;
Yは、ハロ、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、SR6、S(O)R6、SO2R6、NH2、NHR6、N(R6)2、NR6R8、COOH、COOR6またはOR6であり;または
隣接する環原子上の2つのR1は、一緒になって、1,2−メチレンジオキシまたは1,2−エチレンジオキシを形成し;
R2は、脂肪族であり、ここで各R2は必要に応じて、R1、R4、またはR5から独立に選択される2つまでの置換基を含み;
R3は、R1、R2、R4またはR5から独立に選択される3つまでの置換基を必要に応じて含む、脂環式環、アリール環、複素環式環、またはヘテロアリール環であり;
R4は、OR5、OR6、OC(O)R6、OC(O)R5、OC(O)OR6、OC(O)OR5、OC(O)N(R6)2、OC(O)N(R5)2、OC(O)N(R6R5)、SR6、SR5、S(O)R6、S(O)R5、SO2R6、SO2R5、SO2N(R6)2、SO2N(R5)2、SO2NR5R6、SO3R6、SO3R5、C(O)R5、C(O)OR5、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)N(R6)2、C(O)N(R5)2、C(O)N(R5R6)、C(O)N(OR6)R6、C(O)N(OR5)R6、C(O)N(OR6)R5、C(O)N(OR5)R5、C(NOR6)R6、C(NOR6)R5、C(NOR5)R6、C(NOR5)R5、N(R6)2、N(R5)2、N(R5R6)、NR5C(O)R5、NR6C(O)R6、NR6C(O)R5、NR6C(O)OR6、NR5C(O)OR6、NR6C(O)OR5、NR5C(O)OR5、NR6C(O)N(R6)2、NR6C(O)NR5R6、NR6C(O)N(R5)2、NR5C(O)N(R6)2、NR5C(O)NR5R6、NR5C(O)N(R5)2、NR6SO2R6、NR6SO2R5、NR5SO2R5、NR5SO2R6、NR6SO2N(R6)2、NR6SO2NR5R6、NR6SO2N(R5)2、NR5SO2NR5R6、NR5SO2N(R5)2、N(OR6)R6、N(OR6)R5、N(OR5)R5、またはN(OR5)R6であり;
R5は、3つまでのR1置換基を必要に応じて含む、脂環式環、アリール環、複素環式環、またはヘテロアリール環であり;
R6は、Hまたは脂肪族であり、ここでR6は必要に応じて、R7置換基を含み;
R7は、脂環式環、アリール環、複素環式環、またはヘテロアリール環であり、そして各R7は、H、(C1〜C6)−直鎖アルキルもしくは(C1〜C6)−分枝鎖アルキル、(C2〜C6)−直鎖アルケニルもしくは(C2〜C6)−分枝鎖アルケニルまたは(C2〜C6)−直鎖アルキニルもしくは(C2〜C6)−分枝鎖アルキニル、1,2−メチレンジオキシ、1,2−エチレンジオキシ、または(CH2)n−Zから独立に選択される2つまでの置換基を必要に応じて含み;
Zは、ハロ、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、S−脂肪族、S(O)−脂肪族、SO2−脂肪族、NH2、N−脂肪族、N(脂肪族)2、N(脂肪族)R8、COOH、C(O)O(−脂肪族)、またはO−脂肪族から選択され;そして
R8は、アミノキャッピング基であり;
但し、以下:
(i)X1が、結合であり、一方のB1は、フェニルであり、そして他方のB1は、N−ピペリジルである場合に、Aは、以下:
Akは、C1〜C6アルキリデンであり;
X4は、CH2、OまたはSであり;
Ar’は、2つまでのR1によって、必要に応じて置換されたフェニルであり;そして
Bは必要に応じて、2つまでのR1によって置換されている。
a)Y’は、Sである;
b)Rは、水素である;
c)pは、2であり、Xは、結合であり、そして各Aは、フェニルである;
d)Bは、上記環(iii)であり、ここでAkは、CH(CH3)であり、そしてAr’は、ハロ、C1〜C4アルキル、またはO−(C1〜C4アルキル)によって必要に応じて置換されたフェニルである;
という特徴の1つ以上を有する。
Y’は、OまたはSであり;
Rは、水素、またはR2であり;
Bは、フェニル、3〜7員の単環式の飽和した炭素環式環、あるいはO、S、またはNから選択される4つまでのヘテロ原子を有する、3〜10員の飽和または不飽和の、単環式もしくは二環式の複素環式環、あるいはO、S、またはNから選択される4つまでのヘテロ原子を有する、5〜10員の、単環式もしくは二環式のヘテロアリール環であり;
ここで、環G1、環G2、およびBの各々は独立して、R1、R2、R3、R4、またはR5から選択される4つまでの置換基によって置換されており;
R1は、オキソ、R6または((C1〜C4)脂肪族)n−Yであり;
nは、0または1であり;
Yは、ハロ、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、SR6、S(O)R6、SO2R6、NH2、NHR6、N(R6)2、NR6R8、N(R8)2、COOH、COOR6またはOR6であり;または
隣接する環原子上の2つのR1は、一緒になって、1,2−メチレンジオキシまたは1,2−エチレンジオキシを形成し;
R2は、脂肪族であり、ここで各R2は必要に応じて、R1、R4、またはR5から独立に選択される2つまでの置換基を含み;
R3は、R1、R2、R4またはR5から独立に選択される3つまでの置換基を必要に応じて含む、脂環式環、アリール環、複素環式環、もしくはヘテロアリール環であり;
R4は、OR5、OR6、OC(O)R6、OC(O)R5、OC(O)OR6、OC(O)OR5、OC(O)N(R6)2、OC(O)N(R5)2、OC(O)N(R6R5)、SR6、SR5、S(O)R6、S(O)R5、SO2R6、SO2R5、SO2N(R6)2、SO2N(R5)2、SO2NR5R6、SO3R6、SO3R5、C(O)R5、C(O)OR5、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)N(R6)2、C(O)N(R5)2、C(O)N(R5R6)、C(O)N(OR6)R6、C(O)N(OR5)R6、C(O)N(OR6)R5、C(O)N(OR5)R5、C(NOR6)R6、C(NOR6)R5、C(NOR5)R6、C(NOR5)R5、N(R6)2、N(R5)2、N(R5R6)、NR5C(O)R5、NR6C(O)R6、NR6C(O)R5、NR5C(O)R6、NR6C(O)OR6、NR5C(O)OR6、NR6C(O)OR5、NR5C(O)OR5、NR6C(O)N(R6)2、NR6C(O)NR5R6、NR6C(O)N(R5)2、NR5C(O)N(R6)2、NR5C(O)NR5R6、NR5C(O)N(R5)2、NR6SO2R6、NR6SO2R5、NR5SO2R5、NR5SO2R6、NR6SO2N(R6)2、NR6SO2NR5R6、NR6SO2N(R5)2、NR5SO2N(R6)2、NR5SO2NR5R6、NR5SO2N(R5)2、N(OR6)R6、N(OR6)R5、N(OR5)R5、またはN(OR5)R6であり;
R5は、3つまでのR1置換基を必要に応じて含む、脂環式環、アリール環、複素環式環、またはヘテロアリール環であり;
R6は、Hまたは脂肪族であり、ここでR6は必要に応じて、R7置換基を含み;
R7は、脂環式環、アリール環、複素環式環、またはヘテロアリール環であり、そして各R7は必要に応じて、H、(C1〜C6)−直鎖アルキルもしくは(C1〜C6)−分枝鎖アルキル、(C2〜C6)−直鎖アルケニルもしくは(C2〜C6)−分枝鎖アルケニルまたは(C2〜C6)−直鎖アルキニルもしくは(C2〜C6)−分枝鎖アルキニル、1,2−メチレンジオキシ、1,2−エチレンジオキシ、または(CH2)n−Zから独立に選択される2つまでの置換基を含み;
Zは、ハロ、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、S−脂肪族、S(O)−脂肪族、SO2−脂肪族、NH2、NH−脂肪族、N(脂肪族)2、N(脂肪族)R8、NHR8、N(R8)2、COOH、C(O)O(−脂肪族)、またはO−脂肪族から選択され;そして
R8は、アミノキャッピング基である。
a)Bは、キノリン−2−イルまたは1,2−ジヒドロ−2−オキソ−キノリン−4−イルではなく;
b)G1およびG2の両方が、フェニルであり、そしてY’が、Sである場合に、Bは、1,4−ベンゾジオキシン−2−イル、シクロプロピル、シクロヘキシル、チエン−2−イル、1H−チエノ[2,3−c]ピラゾール−1−フェニル−3−メチル−5−イル、5−メチル−チエン−3−イル、2,5−ジクロロ−チエン−3−イル、2−フェニル−キノリン−4−イル、フラン−2−イル、チエン−5−(4,5−ジフェニル−2−チアゾリル−カルボキサミド)−2−イル、ベンゾ[b]チオフェン−2−イル、ピリジン−2−(4,5−ジフェニル−2−チアゾリル−カルボキサミド)−6−イル、5−ニトロ−チエン−2−イル、3−クロロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イル、4H−1−ベンゾピラン−3−イルまたは2H−1−ベンゾピラン−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−4−イル、4H−1−ベンゾピラン−3−イルまたは2H−1−ベンゾピラン−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−4−イルではなく;
c)G1およびG2の両方が、フェニルであり、そしてY’が、Oである場合に、Bは、1,2−ジヒドロ−2−オキソ−キノリン−4−イルでも3,4−ジヒドロ−3−フェニル−フタラジン−1−イルでもチエン−2−イルでもなく;
d)以下:
Y’は、OまたはSであり;
Rは、水素、またはR2であり;
RAkは、R1、R2、またはR3から独立に選択される3つまでの置換基によって、必要に応じて置換されたC1〜C6脂肪族であり;
Bは、フェニル、3〜7員の単環式の飽和した炭素環式環、あるいはO、S、またはNから選択される4つまでのヘテロ原子を有する、3〜10員の飽和または不飽和の、単環式もしくは二環式の複素環式環、あるいはO、S、またはNから選択される4つまでのヘテロ原子を有する、5〜10員の、単環式もしくは二環式のヘテロアリール環であり;
ここで、環G1、環G2、およびBの各々は独立して、R1、R2、R3、R4、またはR5から選択される4つまでの置換基によって置換され;
R1は、オキソ、R6または((C1〜C4)脂肪族)n−Yであり;
nは、0または1であり
Yは、ハロ、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、SR6、S(O)R6、SO2R6、NH2、NHR6、N(R6)2、NR6R8、N(R8)2、COOH、COOR6またはOR6であり;または
隣接する環原子上の2つのR1は、一緒になって、1,2−メチレンジオキシまたは1,2−エチレンジオキシを形成し;
R2は、脂肪族であり、ここで各R2は必要に応じて、R1、R4、またはR5から独立に選択される2つまでの置換基を含み;
R3は、R1、R2、R4またはR5から独立に選択される3つまでの置換基を必要に応じて含む、脂環式環、アリール環、複素環式環、もしくはヘテロアリール環であり;
R4は、OR5、OR6、OC(O)R6、OC(O)R5、OC(O)OR6、OC(O)OR5、OC(O)N(R6)2、OC(O)N(R5)2、OC(O)N(R6R5)、SR6、SR5、S(O)R6、S(O)R5、SO2R6、SO2R5、SO2N(R6)2、SO2N(R5)2、SO2NR5R6、SO3R6、SO3R5、C(O)R5、C(O)OR5、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)N(R6)2、C(O)N(R5)2、C(O)N(R5R6)、C(O)N(OR6)R6、C(O)N(OR5)R6、C(O)N(OR6)R5、C(O)N(OR5)R5、C(NOR6)R6、C(NOR6)R5、C(NOR5)R6、C(NOR5)R5、N(R6)2、N(R5)2、N(R5R6)、NR5C(O)R5、NR6C(O)R6、NR6C(O)R5、NR5C(O)R6、NR6C(O)OR6、NR5C(O)OR6、NR6C(O)OR5、NR5C(O)OR5、NR6C(O)N(R6)2、NR6C(O)NR5R6、NR6C(O)N(R5)2、NR5C(O)N(R6)2、NR5C(O)NR5R6、NR5C(O)N(R5)2、NR6SO2R6、NR6SO2R5、NR5SO2R5、NR5SO2R6、NR6SO2N(R6)2、NR6SO2NR5R6、NR6SO2N(R5)2、NR5SO2N(R6)2、NR5SO2NR5R6、NR5SO2N(R5)2、N(OR6)R6、N(OR6)R5、N(OR5)R5、またはN(OR5)R6であり;
R5は、3つまでのR1置換基を必要に応じて含む、脂環式環、アリール環、複素環式環、またはヘテロアリール環であり;
R6は、Hまたは脂肪族であり、ここでR6は必要に応じて、R7置換基を含み;
R7は、脂環式環、アリール環、複素環式環、あるいはヘテロアリール環であり、そして各R7は必要に応じて、H、(C1〜C6)−直鎖アルキルもしくは(C1〜C6)−分枝鎖アルキル、(C2〜C6)−直鎖アルケニルもしくは(C2〜C6)−分枝鎖アルケニルまたは(C2〜C6)−直鎖アルキニルもしくは(C2〜C6)−分枝鎖アルキニル、1,2−メチレンジオキシ、1,2−エチレンジオキシ、または(CH2)n−Zから独立に選択される2つまでの置換基を含み;
Zは、ハロ、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、S−脂肪族、S(O)−脂肪族、SO2−脂肪族、NH2、NH−脂肪族、N(脂肪族)2、N(脂肪族)R8、NHR8、N(R8)2、COOH、C(O)O(−脂肪族)、またはO−脂肪族から選択され;そして
R8は、アミノキャッピング基である。
Y’は、O、S、またはNRであり;Rは、H、R2、またはR6であり;
Cは、フェニル、または5〜8員の脂環式環であり;
Qは、以下:
各Bは独立して、各環の中に0〜4個のヘテロ原子を含む、3〜7員の単環式の、あるいは8〜14員の二環式または三環式の、飽和環、不飽和環もしくは芳香族環から選択され、ここで上記の各へテロ原子は独立して、N、NH、S、またはOから選択され;
各A、BおよびCは独立にかつ必要に応じて、R1、R2、R3、R4、またはR5から独立に選択される4つまでの置換基によって置換され;
RLは、−ORA、−SRA、または−N(RAB)2であり;
各RAは独立して、水素、C1〜C6脂肪族、またはO、N、またはSから選択される3個までのヘテロ原子を有する、3〜7員の炭素環式環もしくは複素環式環、飽和環または不飽和環であり、ここで各RAは必要に応じて、R1、R4またはR7から独立に選択される3つまでの置換基によって置換され;
各RABは独立して、水素、またはR1、R4もしくはR7から独立に選択される3つまでの置換基によって、必要に応じて置換されたC1〜C6脂肪族であり;
ここでRAまたはRAB中の2つまでのメチレン単位は必要に応じて、−CO−、−CS−、−COCO−、−CONR−、−CO2−、−OCO−、−NRCO2−、−O−、−NRCONR−、−OCONR−、−NRCO−、−S−、−SO、−SO2−、−NR−、−SO2NR−、NRSO2−、もしくは−NRSO2NRに置換され;または
2つのRABは、その窒素原子と一緒になって、O、N、またはSから選択される4つまでのヘテロ原子を含む3〜7員の複素環式環またはヘテロアリール環であり、ここでこの環は必要に応じて、オキソまたは(C1〜4脂肪族)p−Yから選択される2つまでの置換基によって置換され;
RMは、R1、R2、R3、またはR4から選択される2つまでの置換基によって必要に応じて置換されたC1〜C6脂肪族であり;
X1およびX2の各々は独立して、O、S、またはNRから選択され;
RNは、C1〜C6脂肪族またはフェニルであり、ここでRNは必要に応じて、R1、R2、R3、またはR4から選択される2つまでの置換基によって置換され;
RPは、R1、R2、R3、またはR4から選択される2つまでの置換によって必要に応じて置換されたC1〜C6脂肪族であり;
RQは、C1〜C6脂肪族またはアリールであり、ここでRQは必要に応じて、R1、R2、R3、またはR4から選択される2つまでの置換基によって置換され;
R1は、オキソ、R6または((C1〜C4)脂肪族)n−Yであり;
nは、0または1であり;
Yは、ハロ、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、SR6、S(O)R6、SO2R6、NH2、NHR6、N(R6)2、NR6R8、N(R8)2、COOH、COOR6またはOR6であり;あるいは
隣接する環原子上の2つのR1は、一緒になって、1,2−メチレンジオキシまたは1,2−エチレンジオキシを形成し;
R2は、脂肪族であり、ここで各R2は必要に応じて、R1、R4、またはR5から独立に選択される2つまでの置換基を含み;
R3は、R1、R2、R4またはR5から独立に選択される3つまでの置換基を必要に応じて含む、脂環式環、アリール環、複素環式環、もしくはヘテロアリール環であり;
R4は、OR5、OR6、OC(O)R6、OC(O)R5、OC(O)OR6、OC(O)OR5、OC(O)N(R6)2、OC(O)N(R5)2、OC(O)N(R6R5)、SR6、SR5、S(O)R6、S(O)R5、SO2R6、SO2R5、SO2N(R6)2、SO2N(R5)2、SO2NR5R6、SO3R6、SO3R5、C(O)R5、C(O)OR5、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)N(R6)2、C(O)N(R5)2、C(O)N(R5R6)、C(O)N(OR6)R6、C(O)N(OR5)R6、C(O)N(OR6)R5、C(O)N(OR5)R5、C(NOR6)R6、C(NOR6)R5、C(NOR5)R6、C(NOR5)R5、N(R6)2、N(R5)2、N(R5R6)、NR5C(O)R5、NR6C(O)R6、NR6C(O)R5、NR5C(O)R6、NR6C(O)OR6、NR5C(O)OR6、NR6C(O)OR5、NR5C(O)OR5、NR6C(O)N(R6)2、NR6C(O)NR5R6、NR6C(O)N(R5)2、NR5C(O)N(R6)2、NR5C(O)NR5R6、NR5C(O)N(R5)2、NR6SO2R6、NR6SO2R5、NR5SO2R5、NR5SO2R6、NR6SO2N(R6)2、NR6SO2NR5R6、NR6SO2N(R5)2、NR5SO2N(R6)2、NR5SO2NR5R6、NR5SO2N(R5)2、N(OR6)R6、N(OR6)R5、N(OR5)R5、またはN(OR5)R6であり;
R5は、3つまでのR1置換基を必要に応じて含む、脂環式環、アリール環、複素環式環、またはヘテロアリール環であり;
R6は、Hまたは脂肪族であり、ここでR6は必要に応じて、R7置換基を含み;
R7は、脂環式環、アリール環、複素環式環、またはヘテロアリール環であり、そして各R7は必要に応じて、H、(C1〜C6)−直鎖アルキルもしくは(C1〜C6)−分枝鎖アルキル、(C2〜C6)−直鎖アルケニルもしくは(C2〜C6)−分枝鎖アルケニルまたは(C2〜C6)−直鎖アルキニルもしくは(C2〜C6)−分枝鎖アルキニル、1,2−メチレンジオキシ、1,2−エチレンジオキシ、または(CH2)n−Zから独立に選択される2つまでの置換基を含み;
Zは、ハロ、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、S−脂肪族、S(O)−脂肪族、SO2−脂肪族、NH2、NH−脂肪族、N(脂肪族)2、N(脂肪族)R8、NHR8、N(R8)2、COOH、C(O)O(−脂肪族)、またはO−脂肪族から選択され;そして
R8は、アミノキャッピング基である。
(i)上記の本発明の化合物;
(ii)薬学的に受容可能なキャリア;および
(iii)粘液溶解剤、気管支拡張剤、抗生物質、抗感染剤、抗炎症剤、CFTR調節因子、または栄養剤から選択されるさらなる因子、
を含有する。
(i)本発明の化合物を含有する組成物;
(ii)以下:
a)上記組成物と上記生物学的サンプルとを接触させる工程;
b)上記ABCトランスポーターまたはこれらのフラグメントの活性を測定する工程;
のための説明書、
を備える。
本発明のキットにおいて好ましいABCトランスポーターとしては、CFTRが挙げられる。
12)
18)4−(2−メトキシ−フェニル)−チアゾール−2−イルアミン
(化合物のΔF508−CFTR矯正特性およびΔF508−CFTR増強因子(potentiator)特性を、検出および測定するためのアッセイ)
A)化合物のΔF508−CFTR調節特性をアッセイするための膜電位光学法(membrane potential optical method)
この光学的膜電位アッセイは、GonzalezおよびTsienによって記載される電圧感受性のFRETセンサー(Gonzalez,J.E.およびR.Y.Tsien (1995)「Voltage sensing by fluorescence resonance energy transfer in single cells」Biophys J 69(4):1272−80,ならびにGonzalez,J.E.およびR.Y.Tsien(1997)「Improved indicators of cell membrane potential that use fluorescence resonance energy transfer」Chem Biol 4(4):269−77を参照のこと)を、電圧/イオンプローブリーダー(VIPR)のような、蛍光変化を測定するための計測器(Gonzalez,J.E.,K.Oades,ら、(1999)「Cell−based assays and instrumentation for screening ion−channel targets」Drug Discov Today 4(9):431−439を参照のこと)と組み合わせて利用した。
ΔF508−CFTRに関連する輸送の欠陥を矯正する小分子を同定するために、1回添加HTSアッセイ(single addition HTS assay)形式を、開発した。細胞を、試験化合物の存在下または非存在下(ネガティブコントロール)で、37℃にて16時間、無血清培地中でインキュベートした。ポジティブコントロールとして、384ウェルプレートにまいた細胞を、27℃にて16時間インキュベートして「温度−矯正」ΔF508−CFTRとした。その後、上記細胞を、Krebs Ringers溶液で3回リンスし、そして電圧感受性色素を負荷した。ΔF508−CFTRを活性化するために、10mMのフォルスコリンおよびCFTR増強因子、ゲニステイン(20mM)を、Cl−非含有培地と共に各ウェルに添加した。Cl−非含有培地の添加は、ΔF508−CFTRの活性化に応じてCl−流出を促進し、そして生じた膜脱分極を、FRETベースの電圧センサー(voltage−sensor)色素を使用して光学的にモニタリングした。
ΔF508−CFTRの増強因子を同定するために、2回添加HTSアッセイ形式を開発した。第1の添加の間に、試験化合物を含むか、または含まないCl−非含有培地を、各ウェルに添加した。22秒後、2〜10mMのフォルスコリンを含むCl−非含有培地の第2の添加を行って、ΔF508−CFTRを活性化した。ΔF508−CFTRの活性化に応じてCl−流出を促進された、両方の添加後の細胞外Cl−濃度は、28mMであり、そして生じた膜脱分極を、FRETベースの電圧感知色素を使用して光学的にモニタリングした。
バス溶液番号1:(mM) NaCl 160、KCl 4.5、CaCl2 2、MgCl2 1、HEPES 10、NaOHによってpH7.4。
ΔF508−CFTRを安定して発現するNIH3T3マウス線維芽細胞を、膜電位の光学的測定に使用した。この細胞を、175cm2培養フラスコ中の、2mMのグルタミン、10%のウシ胎仔血清、1×NEAA、β−ME、1×ペニシリン/ストレプトマイシン、および25mMのHEPESを補充したDulbecco’s改変Eagle’s培地で、5%のCO2および90%の湿度下、37℃にて維持した。全ての光学的アッセイについて、この細胞を、384ウェルのマトリゲルを被覆したプレート中に、30,000個/ウェルで播種し、そして増強因子アッセイのために27℃にて24時間培養する前に、37℃にて2時間培養した。矯正アッセイについて、上記細胞を、化合物有りおよび化合物無しで、27℃または37℃にて16〜24時間培養した。
(1.ウッシングチャンバーアッセイ)
ウッシングチャンバー実験を、光学的アッセイにおいて同定したΔF508−CFTR調節因子を、さらに特徴付けるために、ΔF508−CFTRを発現する分極した上皮細胞について行った。Costar Snapwell細胞培養挿入物上で成長させたFRTΔF508−CFTR上皮細胞を、ウッシングチャンバー(Physiologic Instruments,Inc.,San Diego,CA)に取り付け、そしてこの単層を、ボルテージクランプシステム(Department of Bioengineering,University of Iowa,IA,および、Physiologic Instruments,Inc.,San Diego,CA)を使用して連続的に短絡した。経上皮抵抗(transepithelial resistance)を、2mVパルスを適用することによって測定した。これらの条件下で、このFRT上皮は、4KΩ/cm2以上の抵抗を示した。この溶液を、27℃にて維持し、そして空気で泡立てた。電極オフセット(offset)電位および流体抵抗を、細胞を含まない挿入物を使用して補正した。これらの条件下で、電流は、その頂端膜に発現したΔF508−CFTRを通過するCl−の流れを反映する。ISCを、MP100A−CEインターフェースおよびAcqKnowledgeソフトウェア(v3.2.6;BIOPAC Systems,Santa Barbara,CA)を使用して取得した。
代表的プロトコルは、側底膜から頂端膜にかけてのCl−濃度勾配を利用した。この勾配を設定するために、正常のリンガー液を側底膜に使用し、一方で頂端のNaClを、等モルのグルコン酸ナトリウム(NaOHでpH7.4に滴定した)によって置換して、この上皮を横切る大きなCl−濃度勾配を得た。全ての実験を、インタクトな単層で行った。ΔF508−CFTRを完全に活性化するために、フォルスコリン(10mM)およびPDEインヒビター、IBMX(100mM)を適用し、その後、CFTR増強因子、ゲニステイン(50mM)を添加した。
代表的プロトコルは、側底膜から頂端膜にかけてのCl−濃度勾配を利用した。この勾配を設定するために、正常のリンガー液を側底膜に使用し、そしてナイスタチン(360μg/ml)で透過性にし、一方で頂端のNaClを、等モルのグルコン酸ナトリウム(NaOHでpH7.4に滴定した)によって置換して、この上皮を横切る大きなCl−濃度勾配を得た。全ての実験を、ナイスタチンによる透過性にした30分後に行った。フォルスコリン(10mM)および全ての試験化合物を、この細胞培養挿入物の両側に添加した。推定ΔF508−CFTR増強因子の有効性を、公知の増強因子であるゲニステインの有効性と比較した。
側底溶液(mM):NaCl(135)、CaCl2(1.2)、MgCl2(1.2)、K2HPO4(2.4)、KHPO4(0.6)、N−2−ヒドロキシエチルピペラジン−N’−2−エタンスルホン酸(HEPES)(10)、およびデキストロース(10)。この溶液を、NaOHを用いてpH7.4まで滴定した。
ΔF508−CFTRを発現するFisherラット上皮(FRT)細胞(FRTΔF508−CFTR)を、本発明者らによる光学的アッセイから同定された推定ΔF508−CFTR調節因子についてのウッシングチャンバー実験に使用した。この細胞を、Costar Snapwell細胞培養用挿入物上で培養し、そして5%のウシ胎仔血清、100U/mlのペニシリン、および100μg/mlのストレプトマイシンを補充したCoon’s改変Ham’s F−12培地中で、37℃ならびに5%のCO2にて、5日間培養した。化合物の増強因子活性を特徴付けるために使用する前に、この細胞を、ΔF508−CFTRを矯正するために、27℃にて16〜48時間インキュベートした。矯正化合物の活性を決定するために、この細胞を、化合物有りおよび化合物無しで、27℃または37℃にて24時間インキュベートした。
温度における巨視的なΔF508−CFTR電流(IΔF508)、およびΔF508−CFTRを安定して発現する、化合物で矯正されたNIH3T3細胞を、穿孔パッチ、ホールセル記録を使用してモニタリングした。簡単に言うと、IΔF508のボルテージクランプ記録を、Axopatch 200Bパッチクランプ増幅器(Axon Instruments Inc.,Foster City,CA)を使用して室温で行った。全ての記録を、10kHzのサンプリング周波数にて、そして1kHzローパスフィルタで取得した。ピペットは、細胞内溶液で満たした場合に、5〜6MΩの抵抗を有した。これらの記録条件下で、室温におけるCl−についての計算された逆転電位(ECl)は、−28mVであった。全ての記録は、20GΩより大きいシール抵抗および15MΩより小さい直列抵抗を有した。パルスの発生、データの取得、および分析を、Clampex 8(Axon Instruments Inc.)と組み合わせたDigidata 1320 A/Dインターフェースを搭載したPCを使用して行った。このバス溶液は、<250mlの生理食塩水を含み、そしてそれを、重力による灌流システムを使用して、2ml/分の速度で連続的に灌流した。
原形質膜中の機能的ΔF508−CFTRの密度を上昇させるための矯正化合物の活性を決定するために、本発明者らは、上記の穿孔パッチ記録技術を使用して、この矯正化合物によって24時間処理した後の電流密度を測定した。ΔF508−CFTRを完全に活性化するために、10mMのフォルスコリン、および20mMのゲニステインを、上記細胞に添加した。本発明者らの記録条件下において、27℃にて24時間インキュベートした後の電流密度は、37℃にて24時間インキュベートした後に観察された電流密度より高かった。これらの結果は、原形質膜中のΔF508−CFTRの密度についての、低温でのインキュベーションの公知の効果と一致する。CFTR電流密度に対する矯正化合物の効果を決定するために、上記細胞を、10mMのこの試験化合物と共に、37℃にて24時間インキュベートし、この電流密度を、27℃のコントロールおよび37℃のコントロールと比較した(%活性)。記録前に、この細胞を、細胞外記録培地で3回洗浄して、残存する試験化合物を除去した。10mMの矯正化合物による前インキュベーションは、37℃のコントロールと比較して、cAMP依存性の電流およびゲニステイン依存性の電流を、有意に上昇させた。
ΔF508−CFTRを安定して発現するNIH3T3細胞における巨視的なΔF508−CFTRによるCl−電流(IΔF508)を上昇させるΔF508−CFTR増強因子の活性もまた、穿孔パッチ記録技術を使用して調査した。上記光学的アッセイにより同定した増強因子は、その光学的アッセイにおいて観察されたものと同様の効力および有効性で、IΔF508についての用量依存的上昇を引き起こした。試験した全ての細胞において、増強因子を適用する前および適用した際の逆転電位は、約−30mVであり、それは、計算したECl(−28mV)である。
細胞内溶液(mM):アスパラギン酸Cs(90)、CsCl2(50)、MgCl2(1)、HEPES(10)、および240μg/mlのアムホテリシン−B(CsOHを用いてpHを7.35に調整した)
細胞外溶液(mM):N−メチル−D−グルカミン(NMDG)−Cl(150)、MgCl2(2)、CaCl2(2)、HEPES(10)(HClを用いてpHを7.35に調整した)
(細胞培養)
ΔF508−CFTRを安定して発現するNIH3T3マウス線維芽細胞を、ホールセル記録に使用した。この細胞を、175cm2培養フラスコ中の、2mMのグルタミン、10%のウシ胎仔血清、1×NEAA、β−ME、1×ペニシリン/ストレプトマイシン、および25mMのHEPESを補充したDulbecco’s改変Eagle’s培地で、5%のCO2および90%の湿度で、37℃にて維持した。ホールセル記録については、2,500〜5,000個の細胞を、ポリ−L−リジンを被覆したガラスカバースリップ上に播種し、そして増強因子の活性を試験するために使用する前に、27℃にて24〜48時間培養し、そして矯正化合物の活性を測定するために、37℃にて、化合物有りまたは化合物無しでインキュベートした。
NIH3T3細胞中で安定して発現した温度矯正ΔF508−CFTRの単一チャネル活性および増強因子化合物の活性を、切除したインサイドアウト膜パッチ(inside−out membrane patch)を使用して観察した。簡単に言うと、単一チャネル活動のボルテージクランプ記録を、Axopatch 200Bパッチクランプ増幅器(Axon Instruments Inc.)を用いて室温にて行った。全ての記録を、10kHzのサンプリング周波数にて、そして400Hzローパスフィルタで取得した。パッチピペットを、Corning Kovar Sealing番号7052ガラス(World Precision Instruments,Inc.,Sarasota,FL)から作製し、そしてこのピペットは、細胞外溶液で満たした場合に、5〜8MΩの抵抗を有した。このΔF508−CFTRを、切除後に1mMのMg−ATP、および75nMのcAMP依存性タンパク質キナーゼ、触媒サブユニット(PKA;Promega Corp.Madison,WI)を添加することによって活性化した。チャネル活性が安定化した後、このパッチを、重力駆動性微小灌流システムを使用して灌流した。この流入物を、このパッチに隣接して置き、1〜2秒以内に溶液を完全に交換した。速い灌流の間のΔF508−CFTR活性を維持するために、非特異的ホスファターゼインヒビターF−(10mM NaF)を、バス溶液に添加した。これらの記録条件下において、チャネル活性は、パッチ記録の間(60分間まで)中持続的に維持された。その細胞内溶液から細胞外溶液に移動する正電荷(アニオンの反対方向の移動)によって発生する電流を正電流として示した。ピペット電位(Vp)を80mVにて維持した。
細胞外溶液(mM):NMDG(150)、アスパラギン酸(150)、CaCl2(5)、MgCl2(2)、およびHEPES(10)(Tris塩基を用いてpHを7.35に調整した)。
ΔF508−CFTRを安定して発現するNIH3T3マウス線維芽細胞を、切除した膜パッチクランプ記録に使用した。この細胞を、175cm2培養フラスコ中の、2mMのグルタミン、10%のウシ胎仔血清、1×NEAA、β−ME、1×ペニシリン/ストレプトマイシン、および25mMのHEPESを補充したDulbecco’s改変Eagle’s培地で、5%のCO2および90%の湿度で、37℃にて維持した。単一チャネル記録のために、2,500〜5,000個の細胞を、ポリ−L−リジンを被覆したガラスカバースリップ上に播種し、そして使用前に27℃にて24〜48時間培養した。
Claims (230)
- ABCトランスポーター活性を調節する方法であって、該ABCトランスポーターと、式Iもしくは式I’の化合物:
Y’は、O、S、またはNRであり;
pは、0〜2であり;
Xは、結合、O、S、S(O)、S(O)2、CF2、CH2、−CHOR−、−C(O)−、−O−C(O)−、−C(O)−O、−C(O)−NR、−NR−C(O)−、−NR−C(O)−O−、−O−C(O)−NR−、−NR−C(O)−NR−、またはNRであり;
Rは、H、R2、またはR6であり;
Aは、脂肪族、アリール、ヘテロアリール、複素環式、またはシクロアルキルであり;
Cは、フェニルまたは5〜8員の脂環式環であり;
Qは、以下:
各Bは独立して、各環の中に0〜4個のヘテロ原子を含む、3〜7員の単環式のあるいは8〜14員の二環式または三環式の、飽和環、不飽和環もしくは芳香族環から選択され、ここでそれぞれの該へテロ原子は独立して、N、NH、S、またはOから選択され;
それぞれのA、B、およびCは独立にかつ必要に応じて、R1、R2、R3、R4、またはR5から独立に選択される4つまでの置換基によって置換されており;
RLは、−ORA、−SRA、または−N(RAB)2であり;
各RAは独立して、水素、C1〜C6脂肪族、またはO、N、またはSから選択される3個までのヘテロ原子を有する、3〜7員の炭素環式環もしくは複素環式環、飽和環または不飽和環であり、ここで各RAは必要に応じて、R1、R4またはR7から独立に選択される3つまでの置換基によって置換されており;
各RABは独立して、水素、またはR1、R4もしくはR7から独立に選択される3つまでの置換基によって必要に応じて置換されたC1〜C6脂肪族であり;
RAまたはRAB中の2つまでのメチレン単位は必要に応じて、−CO−、−CS−、−COCO−、−CONR−、−CO2−、−OCO−、−NRCO2−、−O−、−NRCONR−、−OCONR−、−NRCO−、−S−、−SO、−SO2−、−NR−、−SO2NR−、NRSO2−、もしくは−NRSO2NRに置換され;または
2つのRABは、窒素原子と一緒になって、O、N、またはSから選択される4つまでのヘテロ原子を含む3〜7員の複素環式環またはヘテロアリール環であり、ここで該環は必要に応じて、オキソまたは(C1〜4脂肪族)p−Yから選択される2つまでの置換基によって置換されており;
RMは、R1、R2、R3、またはR4から選択される2つまでの置換基によって必要に応じて置換されたC1〜C6脂肪族であり;
X1およびX2の各々は独立して、O、S、またはNRから選択され;
RNは、C1〜C6脂肪族またはフェニルであり、RNは必要に応じて、R1、R2、R3、またはR4から選択される2つまでの置換基によって置換されており;
RPは、R1、R2、R3、またはR4から選択される2つまでの置換によって必要に応じて置換されたC1〜C6脂肪族であり;
RQは、C1〜C6脂肪族またはアリールであり、RQは必要に応じて、R1、R2、R3、またはR4から選択される2つまでの置換基によって置換されており;
R1は、オキソ、R6または((C1〜C4)脂肪族)n−Yであり;
nは、0または1であり;
Yは、ハロ、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、SR6、S(O)R6、SO2R6、NH2、NHR6、N(R6)2、NR6R8、N(R8)2、COOH、COOR6またはOR6であり;または
隣接する環原子上の2つのR1は、一緒になって、1,2−メチレンジオキシまたは1,2−エチレンジオキシを形成し;
R2は、脂肪族であり、ここで各R2は必要に応じて、R1、R4、またはR5から独立に選択される2つまでの置換基を含み;
R3は、R1、R2、R4またはR5から独立に選択される3つまでの置換基を必要に応じて含む、脂環式環、アリール環、複素環式環、もしくはヘテロアリール環であり;
R4は、OR5、OR6、OC(O)R6、OC(O)R5、OC(O)OR6、OC(O)OR5、OC(O)N(R6)2、OC(O)N(R5)2、OC(O)N(R6R5)、SR6、SR5、S(O)R6、S(O)R5、SO2R6、SO2R5、SO2N(R6)2、SO2N(R5)2、SO2NR5R6、SO3R6、SO3R5、C(O)R5、C(O)OR5、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)N(R6)2、C(O)N(R5)2、C(O)N(R5R6)、C(O)N(OR6)R6、C(O)N(OR5)R6、C(O)N(OR6)R5、C(O)N(OR5)R5、C(NOR6)R6、C(NOR6)R5、C(NOR5)R6、C(NOR5)R5、N(R6)2、N(R5)2、N(R5R6)、NR5C(O)R5、NR6C(O)R6、NR6C(O)R5、NR5C(O)R6、NR6C(O)OR6、NR5C(O)OR6、NR6C(O)OR5、NR5C(O)OR5、NR6C(O)N(R6)2、NR6C(O)NR5R6、NR6C(O)N(R5)2、NR5C(O)N(R6)2、NR5C(O)NR5R6、NR5C(O)N(R5)2、NR6SO2R6、NR6SO2R5、NR5SO2R5、NR5SO2R6、NR6SO2N(R6)2、NR6SO2NR5R6、NR6SO2N(R5)2、NR5SO2N(R6)2、NR5SO2NR5R6、NR5SO2N(R5)2、N(OR6)R6、N(OR6)R5、N(OR5)R5、またはN(OR5)R6であり;
R5は、3つまでのR1置換基を必要に応じて含む、脂環式環、アリール環、複素環式環、またはヘテロアリール環であり;
R6は、Hまたは脂肪族であり、ここでR6は必要に応じて、R7置換基を含み;
R7は、脂環式環、アリール環、複素環式環、またはヘテロアリール環であり、そして各R7は必要に応じて、H、(C1〜C6)−直鎖アルキルもしくは(C1〜C6)−分枝鎖アルキル、(C2〜C6)−直鎖アルケニルまたは(C2〜C6)−分枝鎖アルケニルまたは(C2〜C6)−直鎖アルキニルまたは(C2〜C6)−分枝鎖アルキニル、1,2−メチレンジオキシ、1,2−エチレンジオキシ、または(CH2)n−Zから独立に選択される2つまでの置換基を含み;
Zは、ハロ、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、S−脂肪族、S(O)−脂肪族、SO2−脂肪族、NH2、NH−脂肪族、N(脂肪族)2、N(脂肪族)R8、NHR8、N(R8)2、COOH、C(O)O(−脂肪族)、またはO−脂肪族から選択され;そして
R8は、アミノキャッピング基である、
方法。 - Y’は、SまたはOである、請求項1に記載の方法。
- pは、1であり、そしてXは、Y’原子に隣接する炭素に結合する、請求項2に記載の方法。
- pは、1であり、そしてXは、前記環窒素原子に隣接する炭素に結合する、請求項2に記載の方法。
- pは、2である、請求項2に記載の方法。
- Xは、結合、O、S、CH2、CF2、CHOR、C(O)NR、C(O)O、NRC(O)、またはNRである、請求項1に記載の方法。
- Xは、結合、CH2、CHOH、C(O)、またはC(O)Oである、請求項6に記載の方法。
- Aは必要に応じて、置換された(C1〜C10)脂肪族である、請求項1に記載の方法。
- Aは必要に応じて置換されたメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、またはヘキシルである、請求項8に記載の方法。
- Aは必要に応じて置換されたC6〜C10アリール環である、請求項1に記載の方法。
- Aは必要に応じて置換されたフェニルまたはナフチルである、請求項10に記載の方法。
- 各Bは独立して、必要に応じて置換されたフェニルまたは必要に応じて置換されたナフチルである、請求項12に記載の方法。
- Bは、2つまでのR1置換基によって置換されている、請求項15に記載の方法。
- 前記置換基は、C1〜C4アルキル、−O−C1〜C4アルキル、CN、ハロ、COOH、−C(O)NH2、−C(O)O(C1〜C4アルキル)、−C(O)NH(C1〜C4アルキル)、−C(O)N(C1〜C4アルキル)2、またはC1〜C4アルキル、−O−C1〜C4アルキル、CN、ハロ、COOH、−C(O)NH2、−C(O)O(C1〜C4アルキル)、−C(O)NH(C1〜C4アルキル)、−C(O)N(C1〜C4アルキル)2から選択される2つまでの置換基によって必要に応じて置換されたフェニルから選択される、請求項16に記載の方法。
- 前記Bは、環i、環iii、環iv、環v、環vi、または環viiから選択される、請求項15に記載の方法。
- 前記Bは、環xである請求項15に記載の方法。
- 前記Bは、環xi、環xii、環xiii、または環xivから選択される、請求項15に記載の方法。
- Xは、結合であり、そしてAは必要に応じて置換されたフェニルであり、そしてAは、前記窒素環原子に隣接する前記炭素原子に結合されている、請求項15に記載の方法。
- Aは、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、シアノ、ハロ、N−ピロリジニル、N−ピペリジニル、またはメチレンジオキシから選択される2つまでの置換基によって、必要に応じて置換されたフェニルである、請求項21に記載の方法。
- Aは、フェニル、3−メトキシフェニル、2−メトキシフェニル、4−シアノフェニル、4−クロロフェニル、4−(N−ピロリジニル)フェニル、4−トリル、3,4−メチレンジオキシフェニル、3−クロロフェニル、2,4−ジメトキシフェニル、2−クロロフェニル、4−ブロモフェニル、2,5−ジメチルフェニル、または2,4−ジメチルフェニルである、請求項22に記載の方法。
- Aは、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、またはアダマンチルから選択される、請求項15に記載の方法。
- 上記化合物は、以下:
a)Rは、水素である;
b)Y’は、Sである;
c)Aは、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、シアノ、ハロ、N−ピロリジニル、N−ピペリジニル、またはメチレンジオキシから選択される2つまでの置換基によって、必要に応じて置換されたフェニルである;そして
d)Bは、C1〜C4アルキル、−O−C1〜C4アルキル、CN、ハロ、COOH、−C(O)NH2、−C(O)O(C1〜C4アルキル)、−C(O)NH(C1〜C4アルキル)、−C(O)N(C1〜C4アルキル)2、またはC1〜C4アルキル、−O−C1〜C4アルキル、CN、ハロ、COOH、−C(O)NH2、−C(O)O(C1〜C4アルキル)、−C(O)NH(C1〜C4アルキル)、−C(O)N(C1〜C4アルキル)2から選択される2つまでの置換基によって必要に応じて置換されたフェニルから選択される2つまでの置換基によって、必要に応じて置換されたフェニルである;
という特徴の1つ以上を有する、請求項15に記載の方法。 - pは、1であり、Xは、結合であり、そしてAは、必要に応じて置換されたフェニル環である、請求項26に記載の方法。
- pは、2であり、各Xは、結合であり、そして各Aは必要に応じて置換されたフェニルである、請求項26に記載の方法。
- Xは、CH2、CHOH、またはC(O)であり、そしてAは必要に応じて置換されたフェニルである、請求項26に記載の方法。
- 前記C1〜C6脂肪族は、C1〜C4直鎖アルキリデンまたはC1〜C4分枝鎖アルキリデンである、請求項26に記載の方法。
- 前記アルキリデンは、−CH2−、−CH(Me)−、−C(Me)2−、−CH(Et)−、−C(Et)2−、または−CH2−CH(Me)−から選択される、請求項30に記載の方法。
- Bは、2つまでのR1置換基によって必要に応じて置換された、C3〜C8シクロアルキル、フェニル、ピペリジル、またはピロリジニルから選択される、請求項26に記載の方法。
- Akは、CH2、CH(CH3)、C(CH3)2、CH(Et)、C(Et)2、CH(n−プロピル)、CH(i−Pr)、CH(n−ブチル)、CH(ブト−2−イル)、またはCH(t−ブチル)から選択される、請求項33に記載の方法。
- Ar’は、ハロ、C1〜C4アルキル、またはO−(C1〜C4アルキル)によって必要に応じて置換されたフェニルである、請求項33に記載の方法。
- X4は、SまたはOである、請求項33に記載の方法。
- Rは、水素である、請求項26または請求項33に記載の方法。
- 前記化合物は、式I−f:
Y’は、OまたはSであり;
X1は、O、S、またはNRであり;
RMは、C1〜C6脂肪族またはフェニルであり、ここでRMは必要に応じて、R1、R2またはR3から独立に選択される2つまでの置換基によって置換されており;
RNは、C1〜C6脂肪族、またはそれぞれの環の中に0〜4個のヘテロ原子を含む、3〜7員の単環式の、飽和環、不飽和環、もしくは芳香族環であり、ここでそれぞれの該へテロ原子は独立して、N、NH、S、またはOから選択され;
RNは必要に応じて、R1、R2、R3、R4、またはR5から独立に選択される4つまでの置換基によって置換されている、請求項1に記載の方法。 - pは、1である、請求項38に記載の方法。
- Xは、CH2、CHOH、またはC(O)である、請求項38に記載の方法。
- Xは、結合であり、そしてAは、必要に応じて置換されたフェニルである、請求項38に記載の方法。
- pは、2であり、各Xは、結合であり、そして各Aは、必要に応じて置換されたフェニルである、請求項38に記載の方法。
- X1は、NHまたはN(C1〜C4アルキル)である、請求項38に記載の方法。
- X1は、Oである、請求項38に記載の方法。
- RMは、必要に応じて置換されたフェニルである、請求項38に記載の方法。
- RMは、C1〜C4アルキルである、請求項38に記載の方法。
- RNは、必要に応じて置換されたC3〜C7脂環式環、フェニル、またはベンジルである、請求項38に記載の方法。
- RNは、C1〜C6脂肪族である、請求項38に記載の方法。
- Rは、水素である、請求項38に記載の方法。
- Y’は、Sである、請求項38に記載の方法。
- pは、1であり、そしてXは、結合である、請求項51に記載の方法。
- pは、1であり、Xは、CH2、CHOH、またはC(O)である、請求項51に記載の方法。
- Xは、結合であり、そしてAは、必要に応じて置換されたフェニルである、請求項51に記載の方法。
- pは、2であり、各Xは、結合であり、そして各Aは、必要に応じて置換されたフェニルである、請求項51に記載の方法。
- RPは、2つまでのR1によって必要に応じて置換された、C1〜C4アルキルである、請求項51に記載の方法。
- RPは、ハロ、CN、COOH、またはCONH2によって必要に応じて置換される、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、ブト−2−イル、イソアミル、またはt−ブチルから選択される、請求項56に記載の方法。
- Rは、水素である、請求項51に記載の方法。
- 前記化合物は、以下:
a)Y’は、Sである;
b)Rは、水素である;
c)pは、2であり、そして各Aは、フェニルである;
d)RPは、イソアミル、t−ブチル、エチル、イソプロピル、n−プロピル、1−カルボキシ−プロプ−3−イル、または1−カルボキシ−2−メチル−プロプ−3−イルである;
という特徴の1つ以上を有する、請求項51に記載の方法。 - pは、1であり、そしてXは、結合である、請求項60に記載の方法。
- Xは、CH2、CHOH、またはC(O)である、請求項60に記載の方法。
- Xは、結合であり、そしてAは、必要に応じて置換されたフェニルである、請求項60に記載の方法。
- pは、2であり、各Xは、結合であり、そして各Aは、必要に応じて置換されたフェニルである、請求項60に記載の方法。
- X2は、Sである、請求項60に記載の方法。
- X2は、Oである、請求項60に記載の方法。
- RQは、3つまでのR1によって必要に応じて置換されたC1〜C4アルキルである、請求項60に記載の方法。
- RQは、1つまでのR1によって必要に応じて置換されたC1〜C4アルキルである、請求項60に記載の方法。
- RQは、C1〜C4アルキル、またはR1によって必要に応じて置換されたフェニルである、請求項60に記載の方法。
- Rは、水素である、請求項60に記載の方法。
- 前記化合物は、式(IA):
Xは、結合、CH2、CHOR、C(O)、NR、またはOであり;
Aは、脂肪族、アリール、ヘテロアリール、複素環式、または脂環式であり;
Qは、以下:
各Bは独立して、各環の中に0〜4個のヘテロ原子を含む、3〜7員の単環式の、あるいは8〜14員の二環式または三環式の、飽和環、不飽和環もしくは芳香族環から選択され、ここでそれぞれの該へテロ原子は独立して、N、NH、S、またはOから選択され;
Rは、H、R2、またはR6であり;
ここでそれぞれのAおよびBは、独立にかつ必要に応じて、R1、R2、R3、R4、またはR5から独立に選択される4つまでの置換基によって置換されており;そして
R1、R2、R3、R4、またはR5は、請求項1に定義されるようなものである、請求項1に記載の方法。 - Xは、CH2である、請求項71に記載の方法。
- Xは、結合である、請求項71に記載の方法。
- Aは、フェニルまたは5〜6員のヘテロアリールであり、ここでAは必要に応じて、R1、R2、R3、またはR4から選択される3つまでの置換基によって置換された、請求項71に記載の方法。
- Aは、必要に応じて置換されたフェニルである、請求項71に記載の方法。
- Qは、Bである、請求項71に記載の方法。
- Qは、−(C1〜C6)−脂肪族−Bである、請求項71に記載の方法。
- Qは、CH(B)2である、請求項71に記載の方法。
- Qは、C(B)3である、請求項71に記載の方法。
- Bは、フェニルである、請求項71に記載の方法。
- 請求項71に記載の方法であって、ここで以下:
(i)Xは、結合、CHOH、C(O)、CH2、またはOであり;
(ii)Aは、必要に応じて置換されたフェニルであり;そして
(iii)Qは、ジフェニルメチルである、
方法。 - 前記化合物は、式(IB):
Xは、結合、CH2、CHOR、C(O)、NR、またはOであり;
Aは、脂肪族、アリール、ヘテロアリール、複素環式、または脂環式であり;
Qは、以下:
各Bは独立して、各環の中に0〜4個のヘテロ原子を含む、3〜7員の単環式のあるいは8〜14員の二環式または三環式の、飽和環、不飽和環もしくは芳香族環から選択され、ここでそれぞれの該へテロ原子は独立して、N、NH、S、またはOから選択され;
Rは、H、R2、またはR6であり;
各AおよびBは、独立にかつ必要に応じて、R1、R2、R3、R4、またはR5から独立に選択される4つまでの置換基によって置換される、請求項1に記載の方法。 - Xは、結合またはCH2である、請求項82に記載の方法。
- Xは、結合である、請求項82に記載の方法。
- Aは、フェニルまたは5〜6員のヘテロアリールであり、ここでAは必要に応じて、R1、R2、R3、またはR4から選択される3つまでの置換基によって置換された、請求項82に記載の方法。
- Qは、Bである、請求項82に記載の方法。
- Qは、−(C1〜C6)−脂肪族−Bである、請求項82に記載の方法。
- Qは、CH(B)2である、請求項82に記載の方法。
- Qは、C(B)3である、請求項82に記載の方法。
- Bは、フェニルである、請求項82に記載の方法。
- 請求項82に記載の方法であって、以下:
(i)Xは、結合、CHOH、C(O)、CH2、またはOであること;
(ii)Aは、必要に応じて置換されたフェニルであり;そして
(iii)Qは、ジフェニルメチルである、
方法。 - 前記化合物は、式(IC):
各Xは独立して、結合、CH2、CHOR、C(O)、NR、またはOであり;
Aは、脂肪族、アリール、ヘテロアリール、複素環式、または脂環式であり;
Qは、以下:
各Bは独立して、各環の中に0〜4個のヘテロ原子を含む、3〜7員の単環式の、あるいは8〜14員の二環式または三環式の、飽和環、不飽和環もしくは芳香族環から選択され、ここでそれぞれの該へテロ原子は独立して、N、NH、S、またはOから選択され;
Rは、H、R2、またはR6であり;
各AおよびBは、独立にかつ必要に応じて、R1、R2、R3、R4、またはR5から独立に選択される4つまでの置換基によって置換された、請求項1に記載の方法。 - Xは、結合またはCH2である、請求項92に記載の方法。
- Xは、CH2である、請求項92に記載の方法。
- Xは、結合である、請求項92に記載の方法。
- Aは、フェニルまたは5〜6員のヘテロアリールであり、ここでAは必要に応じて、R1、R2、R3、またはR4から選択される3つまでの置換基によって置換される、請求項92に記載の方法。
- Qは、Bである、請求項92に記載の方法。
- Qは、−(C1〜C6)−脂肪族−Bである、請求項92に記載の方法。
- Qは、CH(B)2である、請求項92に記載の方法。
- Qは、C(B)3である、請求項92に記載の方法。
- Bは、フェニルである、請求項92に記載の方法。
- 請求項92に記載の方法であって、以下:
(i)各Xは、結合またはCH2であり;
(ii)各Aは、必要に応じて置換されたフェニル、(C1〜C6)脂肪族、またはCF3であり;そして
(iii)Qは、必要に応じて置換されたフェニル、(C1〜C6)脂肪族、またはジフェニルメチルである、
方法。 - Xは、CH2である、請求項102に記載の方法。
- 式(II):
X1は、結合、O、S、CF2、CHOR、C(O)、C(O)O、CH2、またはNRであり;
Rは、HまたはR2であり;
A1は、(C2〜C10)脂肪族、アリール、ヘテロアリール、複素環式、またはシクロアルキルであり;
各B1は独立して、N、NH、S、またはOから選択される0〜4個のヘテロ原子を含む、3〜7員の単環式の、飽和環、不飽和環または芳香族環から選択され;
ここで各A1は必要に応じて、R1、R2、R3、R4、またはR5から独立に選択される4つまでの置換基によって置換されており;
R1は、R6または((C1〜C4)脂肪族)n−Yであり;
nは、0または1であり;
Yは、ハロ、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、SR6、S(O)R6、SO2R6、NH2、NHR6、N(R6)2、NR6R8、COOH、COOR6またはOR6であり;または
隣接する環原子上の2つのR1は、一緒になって、1,2−メチレンジオキシまたは1,2−エチレンジオキシを形成し;
R2は、脂肪族であり、ここで各R2は必要に応じて、R1、R4、またはR5から独立に選択される2つまでの置換基を含み;
R3は、R1、R2、R4またはR5から独立に選択される3つまでの置換基を必要に応じて含む、脂環式環、アリール環、複素環式環、またはヘテロアリール環であり;
R4は、OR5、OR6、OC(O)R6、OC(O)R5、OC(O)OR6、OC(O)OR5、OC(O)N(R6)2、OC(O)N(R5)2、OC(O)N(R6R5)、SR6、SR5、S(O)R6、S(O)R5、SO2R6、SO2R5、SO2N(R6)2、SO2N(R5)2、SO2NR5R6、SO3R6、SO3R5、C(O)R5、C(O)OR5、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)N(R6)2、C(O)N(R5)2、C(O)N(R5R6)、C(O)N(OR6)R6、C(O)N(OR5)R6、C(O)N(OR6)R5、C(O)N(OR5)R5、C(NOR6)R6、C(NOR6)R5、C(NOR5)R6、C(NOR5)R5、N(R6)2、N(R5)2、N(R5R6)、NR5C(O)R5、NR6C(O)R6、NR6C(O)R5、NR5C(O)R6、NR6C(O)OR6、NR5C(O)OR6、NR6C(O)OR5、NR5C(O)OR5、NR6C(O)N(R6)2、NR6C(O)NR5R6、NR6C(O)N(R5)2、NR5C(O)N(R6)2、NR5C(O)NR5R6、NR5C(O)N(R5)2、NR6SO2R6、NR6SO2R5、NR5SO2R5、NR5SO2R6、NR6SO2N(R6)2、NR6SO2NR5R6、NR6SO2N(R5)2、NR5SO2N(R6)2、NR5SO2NR5R6、NR5SO2N(R5)2、N(OR6)R6、N(OR6)R5、N(OR5)R5、またはN(OR5)R6であり;
R5は、3つまでのR1置換基を必要に応じて含む、脂環式環、アリール環、複素環式環、またはヘテロアリール環であり;
R6は、Hまたは脂肪族であり、ここでR6は必要に応じて、R7置換基を含み;
R7は、脂環式環、アリール環、複素環式環、またはヘテロアリール環であり、そして各R7は、H、(C1〜C6)−直鎖アルキルもしくは(C1〜C6)−分枝鎖アルキル、(C2〜C6)−直鎖アルケニルもしくは(C2〜C6)−分枝鎖アルケニルまたは(C2〜C6)−直鎖アルキニルもしくは(C2〜C6)−分枝鎖アルキニル、1,2−メチレンジオキシ、1,2−エチレンジオキシ、または(CH2)n−Zから独立に選択される2つまでの置換基を必要に応じて含み;
Zは、ハロ、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、S−脂肪族、S(O)−脂肪族、SO2−脂肪族、NH2、N−脂肪族、N(脂肪族)2、N(脂肪族)R8、COOH、C(O)O(−脂肪族)、またはO−脂肪族から選択され;そして
R8は、アミノ保護基であり;
但し、以下:
(i)両方のB1が同時にフェニルであり、そしてX1が、CH2の場合に、Aは、4−フルオロ−フェニル、4−フェニル−ピペリジル、フェニル、2,4−ジクロロ−フェニル、4−メトキシ−フェニル、3,4−ジクロロ−フェニル、2,5−ジクロロ−フェニル、4−ニトロ−フェニル、4−ブロモ−フェニル、4−メチル−フェニル、2−クロロ−フェニル、1−ナフチル、3−トリフルオロメチル−フェニル、2,3−ジクロロフェニル、N−モルホリニル、4−クロロ−フェニル、3−クロロ−フェニル、または3−ニトロ−フェニルではなく;
(ii)X1が、結合またはCH2であり、一方のB1が、置換フェニルであり、そして他方のB1が、脂環式である場合に、A1は、(C2〜C8)脂肪族ではなく;そして
(iii)X1が、結合である場合に、A1は、1〜3個の窒素環原子を有する必要に応じて置換された6員のヘテロアリール環ではない、
化合物またはこれらの薬学的に受容可能な塩。 - X1は、CH2、CHOR、C(O)、C(O)O、CF2、またはOである、請求項104に記載の化合物。
- X1は、CH2、CHOR、C(O)、C(O)Oである、請求項104に記載の化合物。
- X1は、CH2である、請求項104に記載の化合物。
- A1は、フェニル、トリアジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピリジル、チアジアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピロリル、チエニル、フラニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾ[b]チエニル、1H−インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、1,8−ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、インデニル、ナフチル、アズリニル、またはアントラセニルから選択される、請求項104に記載の化合物。
- 各B1は独立して、必要に応じて置換されたC6〜C10アリールから選択される、請求項104に記載の化合物。
- 各B1は独立して、必要に応じて置換されたフェニルまたは必要に応じて置換されたナフチルである、請求項104に記載の化合物。
- 各B1は、非置換フェニルである、請求項104に記載の化合物。
- 各B1は独立して、必要に応じて置換されたC5〜C12ヘテロアリールである、請求項104に記載の化合物。
- 各B1は独立して、必要に応じて置換されたC5〜C7ヘテロアリールである、請求項112に記載の化合物。
- 各B1は独立して、必要に応じて置換したピラゾリルまたは必要に応じて置換したイミダゾリルである、請求項113に記載の化合物。
- B1は、必要に応じて置換される、アジリジン、オキシラン、チイラン、ピロリジル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ジオキソラニル、ピロリニル、ピラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、1,4−ジオキサニル、モルホリニル、1,4−ジチアニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、3H−インドリル、またはインドリニルから選択される、請求項104に記載の化合物。
- 式(III):
X1は、結合、O、S、CF2、CHOR、C(O)、C(O)O、CH2、またはNRであり;
Rは、HまたはR2であり;
A1は、(C2〜C10)脂肪族、アリール、ヘテロアリール、複素環、または脂環式であり;
各B1は独立して、N、NH、S、またはOから選択される0〜4個のヘテロ原子を含む、3〜7員の単環式の、飽和環、不飽和環または芳香族環から選択され;
ここで各A1は必要に応じて、R1、R2、R3、R4、またはR5から独立に選択される4つまでの置換基によって置換され;
R1は、R6または((C1〜C4)脂肪族)n−Yであり;
nは、0または1であり;
Yは、ハロ、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、SR6、S(O)R6、SO2R6、NH2、NHR6、N(R6)2、NR6R8、COOH、COOR6またはOR6であり;または
隣接する環原子上の2つのR1は、一緒になって、1,2−メチレンジオキシまたは1,2−エチレンジオキシを形成し;
R2は、脂肪族であり、ここで各R2は必要に応じて、R1、R4、またはR5から独立に選択される2つまでの置換基を含み;
R3は、R1、R2、R4またはR5から独立に選択される3つまでの置換基を必要に応じて含む、脂環式環、アリール環、複素環式環、またはヘテロアリール環であり;
R4は、OR5、OR6、OC(O)R6、OC(O)R5、OC(O)OR6、OC(O)OR5、OC(O)N(R6)2、OC(O)N(R5)2、OC(O)N(R6R5)、SR6、SR5、S(O)R6、S(O)R5、SO2R6、SO2R5、SO2N(R6)2、SO2N(R5)2、SO2NR5R6、SO3R6、SO3R5、C(O)R5、C(O)OR5、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)N(R6)2、C(O)N(R5)2、C(O)N(R5R6)、C(O)N(OR6)R6、C(O)N(OR5)R6、C(O)N(OR6)R5、C(O)N(OR5)R5、C(NOR6)R6、C(NOR6)R5、C(NOR5)R6、C(NOR5)R5、N(R6)2、N(R5)2、N(R5R6)、NR5C(O)R5、NR6C(O)R6、NR6C(O)R5、NR5C(O)R6、NR6C(O)OR6、NR5C(O)OR6、NR6C(O)OR5、NR5C(O)OR5、NR6C(O)N(R6)2、NR6C(O)NR5R6、NR6C(O)N(R5)2、NR5C(O)N(R6)2、NR5C(O)NR5R6、NR5C(O)N(R5)2、NR6SO2R6、NR6SO2R5、NR5SO2R5、NR5SO2R6、NR6SO2N(R6)2、NR6SO2NR5R6、NR6SO2N(R5)2、NR5SO2N(R6)2、NR5SO2NR5R6、NR5SO2N(R5)2、N(OR6)R6、N(OR6)R5、N(OR5)R5、またはN(OR5)R6であり;
R5は、3つまでのR1置換基を必要に応じて含む、脂環式環、アリール環、複素環式環、またはヘテロアリール環であり;
R6は、Hまたは脂肪族であり、ここでR6は必要に応じて、R7置換基を含み;
R7は、脂環式環、アリール環、複素環式環、またはヘテロアリール環であり、そして各R7は、H、(C1〜C6)−直鎖アルキルもしくは(C1〜C6)−分枝鎖アルキル、(C2〜C6)−直鎖アルケニルもしくは(C2〜C6)−分枝鎖アルケニルまたは(C2〜C6)−直鎖アルキニルもしくは(C2〜C6)−分枝鎖アルキニル、1,2−メチレンジオキシ、1,2−エチレンジオキシ、または(CH2)n−Zから独立に選択される2つまでの置換基を必要に応じて含み;
Zは、ハロ、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、S−脂肪族、S(O)−脂肪族、SO2−脂肪族、NH2、N−(脂肪族)2、N(脂肪族)R8、NHR8、N(R8)2、COOH、C(O)O(−脂肪族)、またはO−脂肪族から選択され;そして
R8は、アミノ保護基であり;
但し、以下:
(i)X1が、結合であり、一方のB1が、フェニルであり、そして他方のB1が、N−ピペリジルである場合に、Aは、以下:
ii)X1が、結合である場合に、A1は、1〜3個の窒素環原子によって、必要に応じて置換された6員のヘテロアリール環ではない、
化合物またはこれらの薬学的に受容可能な塩。 - X1は、結合、CH2、CHOR、C(O)、C(O)O、CF2、またはOである、請求項116に記載の化合物。
- X1は、結合、CH2、CHOR、C(O)、C(O)Oである、請求項116に記載の化合物。
- A1は、必要に応じて置換された(C1〜C10)脂肪族である、請求項116に記載の化合物。
- A1は、必要に応じて置換されたメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、またはヘキシルである、請求項119に記載の化合物。
- A1は、必要に応じて置換されたC6〜C10アリール環である、請求項116に記載の化合物。
- A1は、必要に応じて置換されたフェニルまたはナフチルである、請求項121に記載の化合物。
- A1は、必要に応じて置換されたC5〜C12へテロアリール環である、請求項116に記載の化合物。
- Aは、ピリジニルである、請求項123に記載の化合物。
- 各B1は独立して、必要に応じて置換されたC6〜C10アリールから選択される、請求項116に記載の化合物。
- 各B1は独立して、必要に応じて置換されたフェニルまたは必要に応じて置換されたナフチルである、請求項125に記載の化合物。
- 各B1は、非置換フェニルである、請求項126に記載の化合物。
- 各B1は独立して、O、S、またはNRから選択される4つまでのヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された3〜12員の複素環式環である、請求項116に記載の化合物。
- 各B1は独立して、必要に応じて置換されたアジリジン、オキシラン、チイラン、ピロリジル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ジオキソラニル、ピロリニル、ピラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、1,4−ジオキサニル、モルホリニル、1,4−ジチアニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、3H−インドリル、またはインドリニルから選択される、請求項128に記載の化合物。
- 式(IIA):
Y’は、OまたはSであり;
Bは、O、S、またはNから選択される0〜4個のヘテロ原子を有する、3〜8員の飽和した単環式環であり;そして
環Gおよび環Bは必要に応じて、R1、R2、R3、R4、またはR5から独立に選択される4つまでの置換基によって置換され;
R1は、オキソ、R6または((C1〜C4)脂肪族)n−Yであり;
nは、0または1であり;
Yは、ハロ、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、SR6、S(O)R6、SO2R6、NH2、NHR6、N(R6)2、NR6R8、N(R8)2、COOH、COOR6またはOR6であり;または
隣接する環原子上の2つのR1は、一緒になって、1,2−メチレンジオキシまたは1,2−エチレンジオキシを形成し;
R2は、脂肪族であり、ここで各R2は必要に応じて、R1、R4、またはR5から独立に選択される2つまでの置換基を含み;
R3は、R1、R2、R4またはR5から独立に選択される3つまでの置換基を必要に応じて含む、脂環式環、アリール環、複素環式環、またはヘテロアリール環であり;
R4は、OR5、OR6、OC(O)R6、OC(O)R5、OC(O)OR6、OC(O)OR5、OC(O)N(R6)2、OC(O)N(R5)2、OC(O)N(R6R5)、SR6、SR5、S(O)R6、S(O)R5、SO2R6、SO2R5、SO2N(R6)2、SO2N(R5)2、SO2NR5R6、SO3R6、SO3R5、C(O)R5、C(O)OR5、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)N(R6)2、C(O)N(R5)2、C(O)N(R5R6)、C(O)N(OR6)R6、C(O)N(OR5)R6、C(O)N(OR6)R5、C(O)N(OR5)R5、C(NOR6)R6、C(NOR6)R5、C(NOR5)R6、C(NOR5)R5、N(R6)2、N(R5)2、N(R5R6)、NR5C(O)R5、NR6C(O)R6、NR6C(O)R5、NR5C(O)R6、NR6C(O)OR6、NR5C(O)OR6、NR6C(O)OR5、NR5C(O)OR5、NR6C(O)N(R6)2、NR6C(O)NR5R6、NR6C(O)N(R5)2、NR5C(O)N(R6)2、NR5C(O)NR5R6、NR5C(O)N(R5)2、NR6SO2R6、NR6SO2R5、NR5SO2R5、NR5SO2R6、NR6SO2N(R6)2、NR6SO2NR5R6、NR6SO2N(R5)2、NR5SO2N(R6)2、NR5SO2NR5R6、NR5SO2N(R5)2、N(OR6)R6、N(OR6)R5、N(OR5)R5、またはN(OR5)R6であり;
R5は、3つまでのR1置換基を必要に応じて含む、脂環式環、アリール環、複素環式環、またはヘテロアリール環であり;
R6は、Hまたは脂肪族であり、ここでR6は必要に応じて、R7置換基を含み;
R7は、脂環式環、アリール環、複素環式環、またはヘテロアリール環であり、そして各R7は、H、(C1〜C6)−直鎖アルキルもしくは(C1〜C6)−分枝鎖アルキル、(C2〜C6)−直鎖アルケニルもしくは(C2〜C6)−分枝鎖アルケニルまたは(C2〜C6)−直鎖アルキニルもしくは(C2〜C6)−分枝鎖アルキニル、1,2−メチレンジオキシ、1,2−エチレンジオキシ、または(CH2)n−Zから独立に選択される2つまでの置換基を必要に応じて含み;
Zは、ハロ、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、S−脂肪族、S(O)−脂肪族、SO2−脂肪族、NH2、NH−脂肪族、N−(脂肪族)2、N(脂肪族)R8、NHR8、N(R8)2、COOH、C(O)O(−脂肪族)、またはO−脂肪族から選択され;そして
R8は、アミノキャッピング基であり;
但し、Y’が、Sである場合、そして:
a)Bが、シクロヘキシル、テトラヒドロフラン−2−イル、またはシクロプロピル、そして環Gが、1〜3つのハロ置換基を有する場合に、環Gは、ハロ以外の少なくとも1つのさらなる置換基を有し;そして
b)Bが、テトラヒドロフラン−2−イルである場合に、環Gは、フェニル、トリフルオロメチルフェニル、メトキシフェニル、またはトリルではなく;
c)Bが、シクロヘキシルである場合に、環Gは、フェニルまたはトリフルオロメチルフェニルではない、
化合物およびこれらの薬学的に受容可能な塩。 - Bは、テトラヒドロフラニル、ピペリジル、モルホリニル、またはチオモルホリニルである、請求項130に記載の化合物。
- Bは、C3〜C8の飽和した、炭素環式の、単環式環である、請求項130に記載の化合物。
- Bは、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチルである、請求項130に記載の化合物。
- 環Gは必要に応じて、2つまでのR1によって置換されたフェニルである、請求項130に記載の化合物。
- 環Gは必要に応じて、ハロ、シアノ、C1〜C4アルキル、またはO−(C1〜C4アルキル)から選択される2つまでの置換基によって置換された、請求項134に記載の化合物。
- 請求項135に記載の化合物であって、該化合物は、以下:
a)Y’は、Sである;
b)環Gは、ハロ−置換フェニルである;
c)Bは、ハロ、シアノ、C1〜C4アルキル、またはO−(C1〜C4アルキル)によって必要に応じて置換されるフェニルである、
という特徴の1つ以上を有する、化合物。 - 式IIB:
Y’は、SまたはOであり;
Rは、H、R2、またはR6であり;
RBは、C1〜C6脂肪族あるいは各環の中に0〜4個のヘテロ原子を含む、3〜7員の単環式の、または8〜14員の二環式もしくは三環式の、飽和環、不飽和環もしくは芳香族環であり、ここでそれぞれの該へテロ原子は独立して、N、NH、S、またはOから選択され;
環G、環H、およびRBのそれぞれは、独立にかつ必要に応じて、R1、R2、R3、R4、またはR5から選択される4つまでの置換基によって置換され;
R1は、オキソ、R6または((C1〜C4)脂肪族)n−Yであり;
nは、0または1であり;
Yは、ハロ、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、SR6、S(O)R6、SO2R6、NH2、NHR6、N(R6)2、NR6R8、N(R8)2、COOH、COOR6またはOR6であり;または
隣接する環原子上の2つのR1は、一緒になって、1,2−メチレンジオキシまたは1,2−エチレンジオキシを形成し;
R2は、脂肪族であり、ここで各R2は必要に応じて、R1、R4、またはR5から独立に選択される2つまでの置換基を含み;
R3は、R1、R2、R4またはR5から独立に選択される3つまでの置換基を必要に応じて含む、脂環式環、アリール環、複素環式環、またはヘテロアリール環であり;
R4は、OR5、OR6、OC(O)R6、OC(O)R5、OC(O)OR6、OC(O)OR5、OC(O)N(R6)2、OC(O)N(R5)2、OC(O)N(R6R5)、SR6、SR5、S(O)R6、S(O)R5、SO2R6、SO2R5、SO2N(R6)2、SO2N(R5)2、SO2NR5R6、SO3R6、SO3R5、C(O)R5、C(O)OR5、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)N(R6)2、C(O)N(R5)2、C(O)N(R5R6)、C(O)N(OR6)R6、C(O)N(OR5)R6、C(O)N(OR6)R5、C(O)N(OR5)R5、C(NOR6)R6、C(NOR6)R5、C(NOR5)R6、C(NOR5)R5、N(R6)2、N(R5)2、N(R5R6)、NR5C(O)R5、NR6C(O)R6、NR6C(O)R5、NR5C(O)R6、NR6C(O)OR6、NR5C(O)OR6、NR6C(O)OR5、NR5C(O)OR5、NR6C(O)N(R6)2、NR6C(O)NR5R6、NR6C(O)N(R5)2、NR5C(O)N(R6)2、NR5C(O)NR5R6、NR5C(O)N(R5)2、NR6SO2R6、NR6SO2R5、NR5SO2R5、NR5SO2R6、NR6SO2N(R6)2、NR6SO2NR5R6、NR6SO2N(R5)2、NR5SO2N(R6)2、NR5SO2NR5R6、NR5SO2N(R5)2、N(OR6)R6、N(OR6)R5、N(OR5)R5、またはN(OR5)R6であり;
R5は、3つまでのR1置換基を必要に応じて含む、脂環式環、アリール環、複素環式環、またはヘテロアリール環であり;
R6は、Hまたは脂肪族であり、ここでR6は必要に応じて、R7置換基を含み;
R7は、脂環式環、アリール環、複素環式環、またはヘテロアリール環であり、そして各R7は、H、(C1〜C6)−直鎖アルキルもしくは(C1〜C6)−分枝鎖アルキル、(C2〜C6)−直鎖アルケニルもしくは(C2〜C6)−分枝鎖アルケニルまたは(C2〜C6)−直鎖アルキニルもしくは(C2〜C6)−分枝鎖アルキニル、1,2−メチレンジオキシ、1,2−エチレンジオキシ、または(CH2)n−Zから独立に選択される2つまでの置換基を必要に応じて含み;
Zは、ハロ、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、S−脂肪族、S(O)−脂肪族、SO2−脂肪族、NH2、NH−脂肪族、N(脂肪族)2、N(脂肪族)R8、NHR8、N(R8)2、COOH、C(O)O(−脂肪族)、またはO−脂肪族から選択され;そして
R8は、アミノキャッピング基であり;
但し、Yが、Sである場合、そして:
a)RBが、水素であり、そして環Gおよび環Hの両方が、1〜3個のハロ置換基を有する場合に、環Gおよび環Hの少なくとも1つは、ハロ以外のさらなる置換基を有し;
b)RBが、水素であり、そして環Hが、非置換フェニルである場合に、環Gは、フェニルでも、メチル、CF3、−OMe、NO2、または1〜3個のハロによって置換されたフェニルでもなく;
c)RBが、水素であり、環Hが、メチル、1〜2個のメトキシ置換基または1〜2個のハロ置換基を有するフェニルである場合に、環Gは、CF3または1〜2個のハロによって置換されたフェニルではなく;
d)RBが、メチルであり、そして環Hが、ブチルによって置換されている場合に、環Gは、メチル、または1〜2個のハロによって置換されたフェニルではなく;そして
e)RBおよび環Hが、両方とも非置換フェニルである場合に、環Gは、非置換フェニルでも、メチル、CF3、OMe、NO2、または1〜2個のハロによって置換されたフェニルでもない;
化合物またはこれらの薬学的に受容可能な塩。 - 環Gは必要に応じて、2つまでのR1によって置換されたフェニルである、請求項137に記載の化合物。
- R1は、C1〜C4アルキル、O−(C1〜C4アルキル)、ハロ、またはシアノから選択される、請求項138に記載の化合物。
- RBは、R1、R2、R3、R4、またはR5から選択される4つまでの置換基によって、必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族である、請求項137に記載の化合物である。
- RBは、R1から選択される2つまでの置換基によって、必要に応じて置換されたC1〜C4アルキルである、請求項140に記載の化合物。
- RBは、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、sec−ブチル、n−ブチル、またはt−ブチルから選択される、請求項141に記載の化合物。
- RBは、R1、R2、R3、R4、またはR5から選択される4つまでの置換基によって必要に応じて置換された、0〜4個のヘテロ原子を含む、3〜7員の単環式の、飽和環、不飽和環または芳香族環である、請求項137に記載の化合物。
- RBは、R1から選択される2つまでの置換基によって必要に応じて置換された3〜7員の単環式の、飽和環、炭素環式環である、請求項143に記載の化合物。
- RBは、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチルから選択される、請求項144に記載の化合物。
- RBは、R1、R2、R3、R4、またはR5から選択される4つまでの置換基によって必要に応じて置換された1〜3個のヘテロ原子を含む3〜7員の単環式の、飽和環、不飽和環または芳香族環である、請求項143に記載の化合物。
- RBは、R1から選択される2つまでの置換基によって必要に応じて置換された1〜3個のヘテロ原子を含む3〜7員の単環式の飽和環である、請求項143に記載の化合物。
- RBは、ピペリジニル、モルホリニル、またはチオモルホリニルから選択される、請求項147に記載の化合物。
- RBは、それぞれの環の中に0〜4個のヘテロ原子を含む、8〜14員の二環式または三環式の、飽和環、不飽和環もしくは芳香族環であり、ここでそれぞれの該へテロ原子は独立して、N、NH、S、またはOから独立に選択され、該環は、R1、R2、R3、R4、またはR5から選択される4つまでの置換基によって必要に応じて置換されている、請求項137に記載の化合物。
- 式IIC:
Y’は、OまたはSであり;
X7は、O、S、またはNR’であり;
R’は、水素、R2、またはR6であり;
Rは、水素、R2、またはR6であり、
RBは、C1〜C6脂肪族または各環の中に0〜4個のヘテロ原子を含む、3〜7員の単環式の、あるいは8〜14員の二環式または三環式の、飽和環、不飽和環もしくは芳香族環から選択され、ここでそれぞれの該へテロ原子は独立して、N、NH、S、またはOから選択され;
RCは、C1〜C6脂肪族であり;
ここで環G、RB、およびRCの各々は、独立にかつ必要に応じて、R1、R2、R3、R4、またはR5から選択される4つまでの置換基によって置換され;
R1は、オキソ、R6または((C1〜C4)脂肪族)n−Yであり;
nは、0または1であり;
Yは、ハロ、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、SR6、S(O)R6、SO2R6、NH2、NHR6、N(R6)2、NR6R8、N(R8)2、COOH、COOR6またはOR6であり;または
隣接する環原子上の2つのR1は、一緒になって、1,2−メチレンジオキシまたは1,2−エチレンジオキシを形成し;
R2は、脂肪族であり、ここで各R2は必要に応じて、R1、R4、またはR5から独立に選択される2つまでの置換基を含み;
R3は、R1、R2、R4またはR5から独立に選択される3つまでの置換基を必要に応じて含む、脂環式環、アリール環、複素環式環、またはヘテロアリール環であり;
R4は、OR5、OR6、OC(O)R6、OC(O)R5、OC(O)OR6、OC(O)OR5、OC(O)N(R6)2、OC(O)N(R5)2、OC(O)N(R6R5)、SR6、SR5、S(O)R6、S(O)R5、SO2R6、SO2R5、SO2N(R6)2、SO2N(R5)2、SO2NR5R6、SO3R6、SO3R5、C(O)R5、C(O)OR5、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)N(R6)2、C(O)N(R5)2、C(O)N(R5R6)、C(O)N(OR6)R6、C(O)N(OR5)R6、C(O)N(OR6)R5、C(O)N(OR5)R5、C(NOR6)R6、C(NOR6)R5、C(NOR5)R6、C(NOR5)R5、N(R6)2、N(R5)2、N(R5R6)、NR5C(O)R5、NR6C(O)R6、NR6C(O)R5、NR5C(O)R6、NR6C(O)OR6、NR5C(O)OR6、NR6C(O)OR5、NR5C(O)OR5、NR6C(O)N(R6)2、NR6C(O)NR5R6、NR6C(O)N(R5)2、NR5C(O)N(R6)2、NR5C(O)NR5R6、NR5C(O)N(R5)2、NR6SO2R6、NR6SO2R5、NR5SO2R5、NR5SO2R6、NR6SO2N(R6)2、NR6SO2NR5R6、NR6SO2N(R5)2、NR5SO2N(R6)2、NR5SO2NR5R6、NR5SO2N(R5)2、N(OR6)R6、N(OR6)R5、N(OR5)R5、またはN(OR5)R6であり;
R5は、3つまでのR1置換基を必要に応じて含む、脂環式環、アリール環、複素環式環、またはヘテロアリール環であり;
R6は、Hまたは脂肪族であり、ここでR6は必要に応じて、R7置換基を含み;
R7は、脂環式環、アリール環、複素環式環、またはヘテロアリール環であり、そして各R7は、H、(C1〜C6)−直鎖アルキルもしくは(C1〜C6)−分枝鎖アルキル、(C2〜C6)−直鎖アルケニルもしくは(C2〜C6)−分枝鎖アルケニルまたは(C2〜C6)−直鎖アルキニルもしくは(C2〜C6)−分枝鎖アルキニル、1,2−メチレンジオキシ、1,2−エチレンジオキシ、または(CH2)n−Zから独立に選択される2つまでの置換基を必要に応じて含み;
Zは、ハロ、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、S−脂肪族、S(O)−脂肪族、SO2−脂肪族、NH2、NH−脂肪族、N(脂肪族)2、N(脂肪族)R8、NHR8、N(R8)2、COOH、C(O)O(−脂肪族)、またはO−脂肪族から選択され;そして
R8は、アミノキャッピング基である、
化合物。 - X7は、Oである、請求項150に記載の化合物。
- X7は、Sである、請求項150に記載の化合物。
- X7は、NR’である、請求項150に記載の化合物。
- RCは、R1、R2、R3、R4、またはR5から選択される2つまでの置換基によって、必要に応じて置換されたC1〜C6アルキルである、請求項150に記載の化合物。
- RCは、C1〜C6アルキルである、請求項154に記載の化合物。
- RCは、メチル、エチル、イソプロピル、n−プロピル、n−ブチル、sec−ブチル、またはt−ブチルから選択される、請求項155に記載の化合物。
- RBは、2つまでのR1置換基によって必要に応じて置換されるフェニルである、請求項150に記載の化合物。
- RBは、フェニルである、請求項157に記載の化合物。
- RBは、メチル、エチル、イソプロピル、n−プロピル、n−ブチル、sec−ブチル、またはt−ブチルから選択される、請求項150に記載の化合物。
- 前記化合物は、以下:
a)環Gは必要に応じて、1つのR1置換基によって置換されている;
b)Y’は、Sであり、そしてRは、水素である;
c)RCは、C1〜C4アルキルである;
d)X7は、NHまたはNR’であり、ここでR’は、C1〜C4アルキルである;そして
e)RBは、C1〜C4アルキルである、
という特徴の1つ以上を有する、請求項150に記載の化合物。 - 式IID:
Y’は、OまたはSであり;
Rは、水素、またはR2であり;
X8は、O、S、またはNR’であり;
R’は、水素、R2、またはR6であり;
RBBは、C1〜C6脂肪族または各環の中に0〜4個のヘテロ原子を含む、3〜7員の単環式の、あるいは8〜14員の二環式または三環式の、飽和環、不飽和環もしくは芳香族環から選択され、ここでそれぞれの該へテロ原子は独立して、N、S、またはOから選択され;
ここで環GおよびRBBのそれぞれは、独立にかつ必要に応じて、R1、R2、R3、R4、またはR5から選択される4つまでの置換基によって置換され;
R1は、オキソ、R6または((C1〜C4)脂肪族)n−Yであり;
nは、0または1であり;
Yは、ハロ、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、SR6、S(O)R6、SO2R6、NH2、NHR6、N(R6)2、NR6R8、N(R8)2、COOH、COOR6またはOR6であり;または
隣接する環原子上の2つのR1は、一緒になって、1,2−メチレンジオキシまたは1,2−エチレンジオキシを形成し;
R2は、脂肪族であり、ここで各R2は必要に応じて、R1、R4、またはR5から独立に選択される2つまでの置換基を含み;
R3は、R1、R2、R4またはR5から独立に選択される3つまでの置換基を必要に応じて含む、脂環式環、アリール環、複素環式環、またはヘテロアリール環であり;
R4は、OR5、OR6、OC(O)R6、OC(O)R5、OC(O)OR6、OC(O)OR5、OC(O)N(R6)2、OC(O)N(R5)2、OC(O)N(R6R5)、SR6、SR5、S(O)R6、S(O)R5、SO2R6、SO2R5、SO2N(R6)2、SO2N(R5)2、SO2NR5R6、SO3R6、SO3R5、C(O)R5、C(O)OR5、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)N(R6)2、C(O)N(R5)2、C(O)N(R5R6)、C(O)N(OR6)R6、C(O)N(OR5)R6、C(O)N(OR6)R5、C(O)N(OR5)R5、C(NOR6)R6、C(NOR6)R5、C(NOR5)R6、C(NOR5)R5、N(R6)2、N(R5)2、N(R5R6)、NR5C(O)R5、NR6C(O)R6、NR6C(O)R5、NR5C(O)R6、NR6C(O)OR6、NR5C(O)OR6、NR6C(O)OR5、NR5C(O)OR5、NR6C(O)N(R6)2、NR6C(O)NR5R6、NR6C(O)N(R5)2、NR5C(O)N(R6)2、NR5C(O)NR5R6、NR5C(O)N(R5)2、NR6SO2R6、NR6SO2R5、NR5SO2R5、NR5SO2R6、NR6SO2N(R6)2、NR6SO2NR5R6、NR6SO2N(R5)2、NR5SO2N(R6)2、NR5SO2NR5R6、NR5SO2N(R5)2、N(OR6)R6、N(OR6)R5、N(OR5)R5、またはN(OR5)R6であり;
R5は、3つまでのR1置換基を必要に応じて含む、脂環式環、アリール環、複素環式環、またはヘテロアリール環であり;
R6は、Hまたは脂肪族であり、ここでR6は必要に応じて、R7置換基を含み;
R7は、脂環式環、アリール環、複素環式環、またはヘテロアリール環であり、そして各R7は、H、(C1〜C6)−直鎖アルキルもしくは(C1〜C6)−分枝鎖アルキル、(C2〜C6)−直鎖アルケニルもしくは(C2〜C6)−分枝鎖アルケニルまたは(C2〜C6)−直鎖アルキニルもしくは(C2〜C6)−分枝鎖アルキニル、1,2−メチレンジオキシ、1,2−エチレンジオキシ、または(CH2)n−Zから独立に選択される2つまでの置換基を必要に応じて含み;
Zは、ハロ、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、S−脂肪族、S(O)−脂肪族、SO2−脂肪族、NH2、NH−脂肪族、N(脂肪族)2、N(脂肪族)R8、NHR8、N(R8)2、COOH、C(O)O(−脂肪族)、またはO−脂肪族から選択され;そして
R8は、アミノキャッピング基である、
化合物。 - X8は、Oである、請求項161に記載の化合物。
- X8は、Sである、請求項161に記載の化合物。
- X8は、NR’である、請求項161に記載の化合物。
- RBBは、2つまでのR1置換基によって、必要に応じて置換されたフェニルである、請求項161に記載の化合物。
- RBBは、フェニルである、請求項161に記載の化合物。
- RBBは、メチル、エチル、イソプロピル、n−プロピル、n−ブチル、sec−ブチル、またはt−ブチルから選択される、請求項161に記載の化合物。
- RBBは、必要に応じて置換されたC3〜C8シクロアルキルである、請求項161に記載の化合物。
- RBBは、シクロプロピル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルから選択される、請求項168に記載の化合物。
- RBBは必要に応じて、ベンジルに置換されている、請求項161に記載の化合物。
- 前記化合物は、以下:
a)Y’は、Sであり、そしてRは、水素である;
b)各環Gは、非置換フェニルである;
d)X8は、NR’であり、そしてR’は、水素またはC1〜C4アルキルである;そして
e)RBBは、C1〜C4アルキル、ベンジル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである;
という特徴の1つ以上を有する、請求項161に記載の化合物。 - 式IV:
Y’は、O、S、またはNRであり;
pは、0〜2であり;
Xは、結合、O、S、S(O)、S(O)2、CF2、CH2、−CHOR−、−C(O)−、−O−C(O)−、−C(O)−O、−C(O)−NR、−NR−C(O)−、−NR−C(O)−O−、−O−C(O)−NR−、−NR−C(O)−NR−、またはNRであり;
Rは、H、R2、またはR6であり;
Aは、脂肪族、アリール、ヘテロアリール、複素環式、またはシクロアルキルであり;
Bは、以下:
X3は、OまたはSであり、
ここでAおよびBの各々は、独立にかつ必要に応じて、R1、R2、R3、R4、またはR5から選択される4つまでの置換基によって置換され;
R1は、オキソ、R6または((C1〜C4)脂肪族)n−Yであり;
nは、0または1であり
Yは、ハロ、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、SR6、S(O)R6、SO2R6、NH2、NHR6、N(R6)2、NR6R8、N(R8)2、COOH、COOR6またはOR6であり;あるいは
隣接する環原子上の2つのR1は、一緒になって、1,2−メチレンジオキシまたは1,2−エチレンジオキシを形成し;
R2は、脂肪族であり、それぞれのR2は必要に応じて、R1、R4、またはR5から独立に選択される2つまでの置換基を含み;
R3は、R1、R2、R4またはR5から独立に選択される3つまでの置換基を必要に応じて含む、脂環式環、アリール環、複素環式環、もしくはヘテロアリール環であり;
R4は、OR5、OR6、OC(O)R6、OC(O)R5、OC(O)OR6、OC(O)OR5、OC(O)N(R6)2、OC(O)N(R5)2、OC(O)N(R6R5)、SR6、SR5、S(O)R6、S(O)R5、SO2R6、SO2R5、SO2N(R6)2、SO2N(R5)2、SO2NR5R6、SO3R6、SO3R5、C(O)R5、C(O)OR5、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)N(R6)2、C(O)N(R5)2、C(O)N(R5R6)、C(O)N(OR6)R6、C(O)N(OR5)R6、C(O)N(OR6)R5、C(O)N(OR5)R5、C(NOR6)R6、C(NOR6)R5、C(NOR5)R6、C(NOR5)R5、N(R6)2、N(R5)2、N(R5R6)、NR5C(O)R5、NR6C(O)R6、NR6C(O)R5、NR5C(O)R6、NR6C(O)OR6、NR5C(O)OR6、NR6C(O)OR5、NR5C(O)OR5、NR6C(O)N(R6)2、NR6C(O)NR5R6、NR6C(O)N(R5)2、NR5C(O)N(R6)2、NR5C(O)NR5R6、NR5C(O)N(R5)2、NR6SO2R6、NR6SO2R5、NR5SO2R5、NR5SO2R6、NR6SO2N(R6)2、NR6SO2NR5R6、NR6SO2N(R5)2、NR5SO2N(R6)2、NR5SO2NR5R6、NR5SO2N(R5)2、N(OR6)R6、N(OR6)R5、N(OR5)R5、またはN(OR5)R6であり;
R5は、3つまでのR1置換基を必要に応じて含む、脂環式環、アリール環、複素環式環、またはヘテロアリール環であり;
R6は、Hまたは脂肪族であり、ここでR6は必要に応じて、R7置換基を含み;
R7は、脂環式環、アリール環、複素環式環、またはヘテロアリール環であり、そして各R7は必要に応じて、H、(C1〜C6)−直鎖アルキルもしくは(C1〜C6)−分枝鎖アルキル、(C2〜C6)−直鎖アルケニルまたは(C2〜C6)−分枝鎖アルケニルまたは(C2〜C6)−直鎖アルキニルまたは(C2〜C6)−分枝鎖アルキニル、1,2−メチレンジオキシ、1,2−エチレンジオキシ、または(CH2)n−Zから独立に選択される2つまでの置換基を含み;
Zは、ハロ、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、S−脂肪族、S(O)−脂肪族、SO2−脂肪族、NH2、NH−脂肪族、N(脂肪族)2、N(脂肪族)R8、NHR8、N(R8)2、COOH、C(O)O(−脂肪族)、またはO−脂肪族から選択され;そして
R8は、アミノキャッピング基である、
化合物またはこれらの薬学的に受容可能な塩。 - X3は、Oである、請求項172に記載の化合物。
- Rは、水素である、請求項172に記載の化合物。
- Y’は、Sである、請求項172に記載の化合物。
- Y’は、Oである、請求項172に記載の化合物。
- 式V:
Y’は、O、またはSであり;
pは、0〜2であり;
Xは、結合、O、S、S(O)、S(O)2、CF2、CH2、−CHOR−、−C(O)−、−O−C(O)−、−C(O)−O、−C(O)−NR、−NR−C(O)−、−NR−C(O)−O−、−O−C(O)−NR−、−NR−C(O)−NR−、またはNRであり;
Rは、H、R2、またはR6であり;
Aは、脂肪族、アリール、ヘテロアリール、複素環式、またはシクロアルキルであり;
Bは、以下:
Akは、C1〜C6アルキリデンであり;
X4は、CH2、OまたはSであり;
Ar’は、2つまでのR1によって、必要に応じて置換されるフェニルであり;
Bは必要に応じて、2つまでのR1によって置換され;
ここでAは独立にかつ必要に応じて、R1、R2、R3、R4、またはR5から選択される4つまでの置換基によって置換され;
R1は、オキソ、R6または((C1〜C4)脂肪族)n−Yであり;
nは、0または1であり;
Yは、ハロ、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、SR6、S(O)R6、SO2R6、NH2、NHR6、N(R6)2、NR6R8、N(R8)2、COOH、COOR6またはOR6であり;または
隣接する環原子上の2つのR1は、一緒になって、1,2−メチレンジオキシまたは1,2−エチレンジオキシを形成し;
R2は、脂肪族であり、ここで各R2は必要に応じて、R1、R4、またはR5から独立に選択される2つまでの置換基を含み;
R3は、R1、R2、R4またはR5から独立に選択される3つまでの置換基を必要に応じて含む、脂環式環、アリール環、複素環式環、もしくはヘテロアリール環であり;
R4は、OR5、OR6、OC(O)R6、OC(O)R5、OC(O)OR6、OC(O)OR5、OC(O)N(R6)2、OC(O)N(R5)2、OC(O)N(R6R5)、SR6、SR5、S(O)R6、S(O)R5、SO2R6、SO2R5、SO2N(R6)2、SO2N(R5)2、SO2NR5R6、SO3R6、SO3R5、C(O)R5、C(O)OR5、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)N(R6)2、C(O)N(R5)2、C(O)N(R5R6)、C(O)N(OR6)R6、C(O)N(OR5)R6、C(O)N(OR6)R5、C(O)N(OR5)R5、C(NOR6)R6、C(NOR6)R5、C(NOR5)R6、C(NOR5)R5、N(R6)2、N(R5)2、N(R5R6)、NR5C(O)R5、NR6C(O)R6、NR6C(O)R5、NR5C(O)R6、NR6C(O)OR6、NR5C(O)OR6、NR6C(O)OR5、NR5C(O)OR5、NR6C(O)N(R6)2、NR6C(O)NR5R6、NR6C(O)N(R5)2、NR5C(O)N(R6)2、NR5C(O)NR5R6、NR5C(O)N(R5)2、NR6SO2R6、NR6SO2R5、NR5SO2R5、NR5SO2R6、NR6SO2N(R6)2、NR6SO2NR5R6、NR6SO2N(R5)2、NR5SO2N(R6)2、NR5SO2NR5R6、NR5SO2N(R5)2、N(OR6)R6、N(OR6)R5、N(OR5)R5、またはN(OR5)R6であり;
R5は、3つまでのR1置換基を必要に応じて含む、脂環式環、アリール環、複素環式環、またはヘテロアリール環であり;
R6は、Hまたは脂肪族であり、ここでR6は必要に応じて、R7置換基を含み;
R7は、脂環式環、アリール環、複素環式環、またはヘテロアリール環であり、そして各R7は必要に応じて、H、(C1〜C6)−直鎖アルキルもしくは(C1〜C6)−分枝鎖アルキル、(C2〜C6)−直鎖アルケニルまたは(C2〜C6)−分枝鎖アルケニルまたは(C2〜C6)−直鎖アルキニルまたは(C2〜C6)−分枝鎖アルキニル、1,2−メチレンジオキシ、1,2−エチレンジオキシ、または(CH2)n−Zから独立に選択される2つまでの置換基を含み;
Zは、ハロ、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、S−脂肪族、S(O)−脂肪族、SO2−脂肪族、NH2、NH−脂肪族、N(脂肪族)2、N(脂肪族)R8、NHR8、N(R8)2、COOH、C(O)O(−脂肪族)、またはO−脂肪族から選択され;そして
R8は、アミノキャッピング基である、
化合物またはこれらの薬学的に受容可能な塩。 - Akは、CH2、CH(CH3)、C(CH3)2、CH(Et)、C(Et)2、CH(n−プロピル)、CH(i−Pr)、CH(n−ブチル)、CH(ブト−2−イル)、またはCH(t−ブチル)から選択される、請求項177に記載の化合物。
- Ar’は、ハロ、C1〜C4アルキル、またはO−(C1〜C4アルキル)によって必要に応じて置換されるフェニルである、請求項177に記載の化合物。
- X4は、CH2である、請求項177に記載の化合物。
- X4は、OまたはSである、請求項177に記載の化合物。
- Rは、水素である、請求項177に記載の化合物。
- pは、2であり、Xは結合であり、そして各Aは、必要に応じて置換されたフェニルである、請求項177に記載の化合物。
- 前記化合物は、以下:
a)Y’は、Sである;
b)Rは、水素である;
c)pは、2であり、Xは、結合であり、そして各Aは、フェニルである;
d)Bは、前記環(iii)であり、ここでAkは、CH(CH3)であり、そしてAr’は、ハロ、C1〜C4アルキル、またはO−(C1〜C4アルキル)によって必要に応じて置換されたフェニルである;
という特徴の1つ以上を有する、請求項177に記載の化合物。 - 式VI:
Y’は、OまたはSであり;
Rは、水素、またはR2であり;
Bは、フェニル、3〜7員の単環式の飽和した炭素環式環、あるいはO、S、またはNから選択される4つまでのヘテロ原子を有する、3〜10員の飽和または不飽和の、単環式もしくは二環式の複素環式環、あるいはO、S、またはNから選択される4つまでのヘテロ原子を有する、5〜10員の、単環式もしくは二環式のヘテロアリール環であり;
ここで、それぞれの環G1、環G2、およびBは独立して、R1、R2、R3、R4、またはR5から選択される4つまでの置換基によって置換され;
R1は、オキソ、R6または((C1〜C4)脂肪族)n−Yであり;
nは、0または1であり;
Yは、ハロ、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、SR6、S(O)R6、SO2R6、NH2、NHR6、N(R6)2、NR6R8、N(R8)2、COOH、COOR6またはOR6であり;または
隣接する環原子上の2つのR1は、一緒になって、1,2−メチレンジオキシまたは1,2−エチレンジオキシを形成し;
R2は、脂肪族であり、ここで各R2は必要に応じて、R1、R4、またはR5から独立に選択される2つまでの置換基を含み;
R3は、R1、R2、R4またはR5から独立に選択される3つまでの置換基を必要に応じて含む、脂環式環、アリール環、複素環式環、もしくはヘテロアリール環であり;
R4は、OR5、OR6、OC(O)R6、OC(O)R5、OC(O)OR6、OC(O)OR5、OC(O)N(R6)2、OC(O)N(R5)2、OC(O)N(R6R5)、SR6、SR5、S(O)R6、S(O)R5、SO2R6、SO2R5、SO2N(R6)2、SO2N(R5)2、SO2NR5R6、SO3R6、SO3R5、C(O)R5、C(O)OR5、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)N(R6)2、C(O)N(R5)2、C(O)N(R5R6)、C(O)N(OR6)R6、C(O)N(OR5)R6、C(O)N(OR6)R5、C(O)N(OR5)R5、C(NOR6)R6、C(NOR6)R5、C(NOR5)R6、C(NOR5)R5、N(R6)2、N(R5)2、N(R5R6)、NR5C(O)R5、NR6C(O)R6、NR6C(O)R5、NR5C(O)R6、NR6C(O)OR6、NR5C(O)OR6、NR6C(O)OR5、NR5C(O)OR5、NR6C(O)N(R6)2、NR6C(O)NR5R6、NR6C(O)N(R5)2、NR5C(O)N(R6)2、NR5C(O)NR5R6、NR5C(O)N(R5)2、NR6SO2R6、NR6SO2R5、NR5SO2R5、NR5SO2R6、NR6SO2N(R6)2、NR6SO2NR5R6、NR6SO2N(R5)2、NR5SO2N(R6)2、NR5SO2NR5R6、NR5SO2N(R5)2、N(OR6)R6、N(OR6)R5、N(OR5)R5、またはN(OR5)R6であり;
R5は、3つまでのR1置換基を必要に応じて含む、脂環式環、アリール環、複素環式環、またはヘテロアリール環であり;
R6は、Hまたは脂肪族であり、ここでR6は必要に応じて、R7置換基を含み;
R7は、脂環式環、アリール環、複素環式環、またはヘテロアリール環であり、そして各R7は必要に応じて、H、(C1〜C6)−直鎖アルキルもしくは(C1〜C6)−分枝鎖アルキル、(C2〜C6)−直鎖アルケニルまたは(C2〜C6)−分枝鎖アルケニルまたは(C2〜C6)−直鎖アルキニルまたは(C2〜C6)−分枝鎖アルキニル、1,2−メチレンジオキシ、1,2−エチレンジオキシ、または(CH2)n−Zから独立に選択される2つまでの置換基を含み;
Zは、ハロ、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、S−脂肪族、S(O)−脂肪族、SO2−脂肪族、NH2、NH−脂肪族、N(脂肪族)2、N(脂肪族)R8、NHR8、N(R8)2、COOH、C(O)O(−脂肪族)、またはO−脂肪族から選択され;そして
R8は、アミノキャッピング基であり、
但し、Rが、水素である場合:
a)Bは、キノリン−2−イルまたは1,2−ジヒドロ−2−オキソ−キノリン−4−イルではなく;
b)G1およびG2の両方が、フェニルであり、そしてY’が、Sである場合に、Bは、1,4−ベンゾジオキシン−2−イル、シクロプロピル、シクロヘキシル、チエン−2−イル、1H−チエノ[2,3−c]ピラゾール−1−フェニル−3−メチル−5−イル、5−メチル−チエン−3−イル、2,5−ジクロロ−チエン−3−イル、2−フェニル−キノリン−4−イル、フラン−2−イル、チエン−5−(4,5−ジフェニル−2−チアゾリル−カルボキサミド)−2−イル、ベンゾ[b]チオフェン−2−イル、ピリジン−2−(4,5−ジフェニル−2−チアゾリル−カルボキサミド)−6−イル、5−ニトロ−チエン−2−イル、3−クロロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イル、4H−1−ベンゾピラン−3−イルまたは2H−1−ベンゾピラン−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−4−イル、4H−1−ベンゾピラン−3−イルまたは2H−1−ベンゾピラン−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−4−イルではなく;
c)G1およびG2の両方が、フェニルであり、そしてY’が、Oである場合に、Bは、1,2−ジヒドロ−2−オキソ−キノリン−4−イルでも3,4−ジヒドロ−3−フェニル−フタラジン−1−イルでもチエン−2−イルでもなく;
d)以下:
e)Y’が、Sであり、G1およびG2が、両方ともフェニルである場合に、Bは、以下:
化合物またはこれらの薬学的に受容可能な塩。 - G1およびG2は、両方ともフェニルである、請求項185に記載の化合物。
- それぞれのG1およびG2は独立にかつ必要に応じて、ハロ、またはC1〜C4アルキルから選択される2つまでの置換基によって置換されている、請求項185に記載の化合物。
- Bは、ハロ、C1〜C4アルキル、O−(C1〜C4アルキル)、COOH、COO(C1〜C4アルキル)、またはシアノから選択される2つまでの置換基によって、必要に応じて置換されたフェニルである、請求項185に記載の化合物。
- Bは、フェニル、フェニル−2−カルボン酸メチルエステル、3,4−ジクロロフェニル、4−クロロフェニル、4−メトキシフェニル、4−メチルフェニル、2.6−ジフルオロフェニル、2−メチルフェニル、3−メチルフェニル、フェニル−2−カルボン酸、2−クロロフェニル、4−シアノフェニル、2−メトキシフェニル、3−クロロフェニル、または3−メトキシフェニルである、請求項185に記載の化合物。
- Bは、3〜7員の単環式の飽和した炭素環式環である、請求項185に記載の化合物。
- Bは、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチルから選択される、請求項190に記載の化合物。
- Bは、O、S、またはNから選択される4つまでのヘテロ原子を有する、3〜10員の飽和または不飽和の、単環式のまたは二環式の複素環式環である、請求項185に記載の化合物。
- Bは、テトロヒドロフラニルから選択される、請求項192に記載の化合物。
- 式VII:
Y’は、OまたはSであり;
Rは、水素、またはR2であり;
RAkは、R1、R2、またはR3から独立に選択される3つまでの置換基によって、必要に応じて置換されたC1〜C6脂肪族であり;
Bは、フェニル、3〜7員の単環式の飽和した炭素環式環、あるいはO、S、またはNから選択される4つまでのヘテロ原子を有する、3〜10員の飽和または不飽和の、単環式もしくは二環式の複素環式環、あるいはO、S、またはNから選択される4つまでのヘテロ原子を有する、5〜10員の、単環式のもしくは二環式のヘテロアリール環であり;
ここで、各環G1、環G2、およびBは独立して、R1、R2、R3、R4、またはR5から選択される4つまでの置換基によって置換され;
R1は、オキソ、R6または((C1〜C4)脂肪族)n−Yであり;
nは、0または1であり
Yは、ハロ、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、SR6、S(O)R6、SO2R6、NH2、NHR6、N(R6)2、NR6R8、N(R8)2、COOH、COOR6またはOR6であり;または
隣接する環原子上の2つのR1は、一緒になって、1,2−メチレンジオキシまたは1,2−エチレンジオキシを形成し;
R2は、脂肪族であり、ここで各R2は必要に応じて、R1、R4、またはR5から独立に選択される2つまでの置換基を含み;
R3は、R1、R2、R4またはR5から独立に選択される3つまでの置換基を必要に応じて含む、脂環式環、アリール環、複素環式環、もしくはヘテロアリール環であり;
R4は、OR5、OR6、OC(O)R6、OC(O)R5、OC(O)OR6、OC(O)OR5、OC(O)N(R6)2、OC(O)N(R5)2、OC(O)N(R6R5)、SR6、SR5、S(O)R6、S(O)R5、SO2R6、SO2R5、SO2N(R6)2、SO2N(R5)2、SO2NR5R6、SO3R6、SO3R5、C(O)R5、C(O)OR5、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)N(R6)2、C(O)N(R5)2、C(O)N(R5R6)、C(O)N(OR6)R6、C(O)N(OR5)R6、C(O)N(OR6)R5、C(O)N(OR5)R5、C(NOR6)R6、C(NOR6)R5、C(NOR5)R6、C(NOR5)R5、N(R6)2、N(R5)2、N(R5R6)、NR5C(O)R5、NR6C(O)R6、NR6C(O)R5、NR5C(O)R6、NR6C(O)OR6、NR5C(O)OR6、NR6C(O)OR5、NR5C(O)OR5、NR6C(O)N(R6)2、NR6C(O)NR5R6、NR6C(O)N(R5)2、NR5C(O)N(R6)2、NR5C(O)NR5R6、NR5C(O)N(R5)2、NR6SO2R6、NR6SO2R5、NR5SO2R5、NR5SO2R6、NR6SO2N(R6)2、NR6SO2NR5R6、NR6SO2N(R5)2、NR5SO2N(R6)2、NR5SO2NR5R6、NR5SO2N(R5)2、N(OR6)R6、N(OR6)R5、N(OR5)R5、またはN(OR5)R6であり;
R5は、3つまでのR1置換基を必要に応じて含む、脂環式環、アリール環、複素環式環、またはヘテロアリール環であり;
R6は、Hまたは脂肪族であり、ここでR6は必要に応じて、R7置換基を含み;
R7は、脂環式環、アリール環、複素環式環、またはヘテロアリール環であり、そして各R7は必要に応じて、H、(C1〜C6)−直鎖アルキルもしくは(C1〜C6)−分枝鎖アルキル、(C2〜C6)−直鎖アルケニルまたは(C2〜C6)−分枝鎖アルケニルまたは(C2〜C6)−直鎖アルキニルまたは(C2〜C6)−分枝鎖アルキニル、1,2−メチレンジオキシ、1,2−エチレンジオキシ、または(CH2)n−Zから独立に選択される2つまでの置換基を含み;
Zは、ハロ、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、S−脂肪族、S(O)−脂肪族、SO2−脂肪族、NH2、NH−脂肪族、N(脂肪族)2、N(脂肪族)R8、NHR8、N(R8)2、COOH、C(O)O(−脂肪族)、またはO−脂肪族から選択され;そして
R8は、アミノキャッピング基であり;
但し、G1、G2、およびBのそれぞれが、不飽和のフェニルであり、そしてRが、水素である場合に、Bは、3,4,5−トリメトキシフェニルではない、化合物またはこれらの薬学的に受容可能な塩。 - RAkは、メチル、エチル、イソプロピル、n−プロピル、sec−ブチル、n−ブチル、またはt−ブチルから選択される、請求項194に記載の化合物。
- Bは、必要に応じて置換されたフェニルである、請求項194に記載の化合物。
- Bは、3〜7員の単環式の、飽和した炭素環式環である、請求項194に記載の化合物。
- Bは、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチルから選択される、請求項197に記載の化合物。
- Bは、O、S、あるいはNから選択される4つまでのヘテロ原子を有する、3〜10員の飽和のまたは不飽和の、単環式のもしくは二環式の複素環式環である、請求項194に記載の化合物。
- Bは、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリジニル、またはピペラジニルから選択される、請求項199に記載の化合物。
- Bは、O、S、またはNから選択される4つまでのヘテロ原子を有する、5〜10員の、単環式もしくは二環式のヘテロアリール環である、請求項194に記載の化合物。
- 式I’:
Y’は、O、S、またはNRであり;
Rは、H、R2、またはR6であり;
Cは、フェニル、または5〜8員の脂環式環であり;
Qは、以下:
各Bは独立して、各環の中に0〜4個のヘテロ原子を含む、3〜7員の単環式の、あるいは8〜14員の二環式または三環式の、飽和環、不飽和環もしくは芳香族環から選択され、ここでそれぞれの該へテロ原子は独立して、N、NH、S、またはOから選択され;
それぞれのBおよびCは独立にかつ必要に応じて、R1、R2、R3、R4、またはR5から独立に選択される4つまでの置換基によって置換され;
RLは、−ORA、−SRA、または−N(RAB)2であり;
各RAは独立して、水素、C1〜C6脂肪族、またはO、N、またはSから選択される3個までのヘテロ原子を有する、3〜7員の炭素環式環もしくは複素環式環、飽和環または不飽和環であり、ここで各RAは必要に応じて、R1、R4またはR7から独立に選択される3つまでの置換基によって置換され;
各RABは独立して、水素、またはR1、R4もしくはR7から独立に選択される3つまでの置換基によって、必要に応じて置換される、C1〜C6脂肪族であり;
RAまたはRAB中の2つまでのメチレン単位は必要に応じて、−CO−、−CS−、−COCO−、−CONR−、−CO2−、−OCO−、−NRCO2−、−O−、−NRCONR−、−OCONR−、−NRCO−、−S−、−SO、−SO2−、−NR−、−SO2NR−、NRSO2−、もしくは−NRSO2NRに置換され;または
2つのRABは、窒素原子と一緒になって、O、N、またはSから選択される4つまでのヘテロ原子を含む3〜7員の複素環式環またはヘテロアリール環であり、ここで該環は必要に応じて、オキソまたは(C1〜4脂肪族)p−Yから選択される2つまでの置換基によって置換され;
RMは、R1、R2、R3、またはR4から選択される2つまでの置換基によって必要に応じて置換されるC1〜C6脂肪族であり;
X1およびX2のそれぞれは独立して、O、S、またはNRから選択され;
RNは、C1〜C6脂肪族またはフェニルであり、RNは必要に応じて、R1、R2、R3、またはR4から選択される2つまでの置換基によって置換され;
RPは、R1、R2、R3、またはR4から選択される2つまでの置換によって必要に応じて置換されるC1〜C6脂肪族であり;
RQは、C1〜C6脂肪族またはアリールであり、ここでRQは必要に応じて、R1、R2、R3、またはR4から選択される2つまでの置換基によって置換され;
R1は、オキソ、R6または((C1〜C4)脂肪族)n−Yであり;
nは、0または1であり;
Yは、ハロ、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、SR6、S(O)R6、SO2R6、NH2、NHR6、N(R6)2、NR6R8、N(R8)2、COOH、COOR6またはOR6であり;あるいは
隣接する環原子上の2つのR1は、一緒になって、1,2−メチレンジオキシまたは1,2−エチレンジオキシを形成し;
R2は、脂肪族であり、ここでそれぞれのR2は必要に応じて、R1、R4、またはR5から独立に選択される2つまでの置換基を含み;
R3は、R1、R2、R4またはR5から独立に選択される3つまでの置換基を必要に応じて含む、脂環式環、アリール環、複素環式環、もしくはヘテロアリール環であり;
R4は、OR5、OR6、OC(O)R6、OC(O)R5、OC(O)OR6、OC(O)OR5、OC(O)N(R6)2、OC(O)N(R5)2、OC(O)N(R6R5)、SR6、SR5、S(O)R6、S(O)R5、SO2R6、SO2R5、SO2N(R6)2、SO2N(R5)2、SO2NR5R6、SO3R6、SO3R5、C(O)R5、C(O)OR5、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)N(R6)2、C(O)N(R5)2、C(O)N(R5R6)、C(O)N(OR6)R6、C(O)N(OR5)R6、C(O)N(OR6)R5、C(O)N(OR5)R5、C(NOR6)R6、C(NOR6)R5、C(NOR5)R6、C(NOR5)R5、N(R6)2、N(R5)2、N(R5R6)、NR5C(O)R5、NR6C(O)R6、NR6C(O)R5、NR5C(O)R6、NR6C(O)OR6、NR5C(O)OR6、NR6C(O)OR5、NR5C(O)OR5、NR6C(O)N(R6)2、NR6C(O)NR5R6、NR6C(O)N(R5)2、NR5C(O)N(R6)2、NR5C(O)NR5R6、NR5C(O)N(R5)2、NR6SO2R6、NR6SO2R5、NR5SO2R5、NR5SO2R6、NR6SO2N(R6)2、NR6SO2NR5R6、NR6SO2N(R5)2、NR5SO2N(R6)2、NR5SO2NR5R6、NR5SO2N(R5)2、N(OR6)R6、N(OR6)R5、N(OR5)R5、またはN(OR5)R6であり;
R5は、3つまでのR1置換基を必要に応じて含む、脂環式環、アリール環、複素環式環、またはヘテロアリール環であり;
R6は、Hまたは脂肪族であり、ここでR6は必要に応じて、R7置換基を含み;
R7は、脂環式環、アリール環、複素環式環、またはヘテロアリール環であり、そして各R7は必要に応じて、H、(C1〜C6)−直鎖アルキルもしくは(C1〜C6)−分枝鎖アルキル、(C2〜C6)−直鎖アルケニルもしくは(C2〜C6)−分枝鎖アルケニルまたは(C2〜C6)−直鎖アルキニルもしくは(C2〜C6)−分枝鎖アルキニル、1,2−メチレンジオキシ、1,2−エチレンジオキシ、または(CH2)n−Zから独立に選択される2つまでの置換基を含み;
Zは、ハロ、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、S−脂肪族、S(O)−脂肪族、SO2−脂肪族、NH2、NH−脂肪族、N(脂肪族)2、N(脂肪族)R8、NHR8、N(R8)2、COOH、C(O)O(−脂肪族)、またはO−脂肪族から選択され;そして
R8は、アミノキャッピング基である、
化合物またはこれらの薬学的に受容可能な塩。 - Y’は、Oである、請求項202に記載の化合物。
- Y’は、Sである、請求項202に記載の化合物。
- Rは、水素である、請求項202に記載の化合物。
- 式I’中のQは、B(構造(a))である、請求項202に記載の化合物。
- 式I’中のQは、−(C1〜C6脂肪族)−B(構造(b))である、請求項202に記載の化合物。
- 前記C1〜C6脂肪族は、C1〜C4直鎖アルキリデンまたはC1〜C4分枝鎖アルキリデンである、請求項207に記載の化合物。
- 前記アルキリデンは、−CH2−、−CH(Me)−、−C(Me)2−、−CH(Et)−、−C(Et)2−、または−CH2−CH(Me)−から選択される、請求項208に記載の化合物。
- Bは、必要に応じて置換されたフェニル、または必要に応じて置換されたC3〜C8脂環式から選択される、請求項202に記載の化合物。
- Bは、フェニル、またはR1もしくはR2から選択される2つまでの置換基によって必要に応じて置換されたC3〜C8シクロアルキル、あるいは、R1またはR2から選択される2つまでの置換基によって必要に応じて置換されたフェニルである、請求項210に記載の化合物。
- Bは、必要に応じて置換されたC3〜C8シクロアルキル、必要に応じて置換されたフェニル、必要に応じて置換されたピペリジニル、または必要に応じて置換されたピロリジニルから選択される、請求項202に記載の化合物。
- Bは、2つまでのR1置換基もしくはR2置換基によって必要に応じて置換されたフェニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはピペリジニルである、請求項212に記載の化合物。
- 環Cは、2つまでのR1によって必要に応じて置換されたフェニルである、請求項202に記載の化合物。
- 環Cは、2つまでのR1によって必要に応じて置換されたシクロヘキセニルである、請求項202に記載の化合物。
- 前記ABCトランスポーターまたはこれらのフラグメントは、インビボである、請求項1に記載の方法。
- 前記ABCトランスポーターまたはこれらのフラグメントは、インビトロである、請求項1に記載の方法。
- 前記ABCトランスポーターは、CFTRである、請求項1に記載の方法。
- 哺乳動物においてABCトランスポーター媒介性疾患を処置する方法であって、該方法は、請求項1〜104のいずれか1項に記載の化合物、または請求項105〜215のいずれか1項に記載の化合物を含有する組成物を、該哺乳動物に投与する工程を包含する、方法。
- 前記疾患は、嚢胞性線維症、遺伝性気腫、遺伝性ヘモクロマトーシス、プロテインC欠損のような凝固−線溶欠損、1型遺伝性血管性水腫、家族性高コレステロール血症、1型カイロミクロン血症、無β−リポタンパク血症のような脂質プロセッシング欠損、I細胞病/偽ハーラー症候群、分泌性下痢または多発性嚢胞腎疾患のようなリソソーム蓄積症、ムコ多糖症、ザンドホフ病/テイ−サックス病、クリグラー−ナジャー症候群II型、多発性内分泌腺症/高インスリン血症、糖尿病、ラロン型小人症、ミエロペルオキシダーゼ欠損、原発性副甲状腺機能低下症、黒色腫、グリカノーシスCDG1型、遺伝性気腫、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノゲン血症、ACT欠損症、尿崩症(DI)、ニューロフィシン性尿崩症、腎性尿崩症、シャルコー−マリー−ツース症候群、ペリツェーウス−メルツバッヒャー病、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、ピック病、ハンティングトン病のようないくつかのポリグルタミン性神経障害、脊髄小脳性運動失調I型、脊髄および延髄性筋萎縮症、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症、および筋緊張性ジストロフィーのような神経変性疾患、ならびに遺伝性クロイツフェルト−ヤコブ病(プリオンタンパク質のプロセッシング欠損に起因する)のような海綿状脳症、ファブリー病、シュトラウスラー−シャインカー症候群、慢性閉塞性肺疾患、眼乾燥症、またはシェーグレン病から選択される、請求項219に記載の方法。
- 前記疾患は、嚢胞性線維症である、請求項220に記載の方法。
- インビトロまたはインビボにおいてアニオンチャネルの活性を調節する方法であって、該チャネルと、請求項1〜104のいずれか1項に記載の化合物とをか、または請求項105〜215のいずれか1項に記載の化合物とを接触させる工程を包含する、方法。
- 前記アニオンチャネルは、クロライドチャネルまたは炭酸水素チャネルである、請求項222に記載の方法。
- 前記アニオンチャネルは、クロライドチャネルである、請求項223に記載の方法。
- 哺乳動物においてアニオンチャネル媒介性疾患を処置する方法であって、該方法は、請求項1〜104のいずれか1項に記載の化合物、または請求項105〜220のいずれか1項に記載の化合物を含有する組成物を、該哺乳動物に投与する工程を包含する、方法。
- 前記疾患は、嚢胞性線維症である、請求項225に記載の方法。
- 請求項104〜215のいずれか1項に記載の化合物、および薬学的に受容可能なキャリアを含有する、薬学的組成物。
- 薬学的組成物であって、以下:
(i)請求項105〜215のいずれか1項に記載の化合物;
(ii)薬学的に受容可能なキャリア;および
(iii)粘液溶解剤、気管支拡張剤、抗生物質、抗感染剤、抗炎症剤、CFTR調節因子、または栄養剤から選択されるさらなる因子、
を含有する、薬学的組成物。 - インビトロまたはインビボにおける生物学的サンプル中の、ABCトランスポーターまたはこれらのフラグメントの活性を測定するのに使用するためのキットであって、以下:
(i)請求項105〜215のいずれか1項に記載の化合物を含有する組成物;
(ii)以下:
a)該組成物と該生物学的サンプルとを接触させる工程;
b)該ABCトランスポーターまたはこれらのフラグメントの活性を測定する工程;
のための説明書、
を備える、キット。 - 前記ABCトランスポーターは、CFTRである、請求項229に記載のキット。
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