JP4490911B2 - β−2アゴニストとしてのインドール誘導体 - Google Patents
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Description
で表されるインドール誘導体系統群のβ2アゴニスト;および、このような誘導体の製造法、製造に使用される中間体、含有する組成物および使用に係る。
が報告されている。気管支収縮物質の放出の抑制は、アレルゲン、運動および冷気によって誘発される気管支収縮をβ2アゴニストが如何にブロックするかであるかもしれない。さらに、β2アゴニストは、ヒト気道にてコリン作働性神経伝達を抑制し、これにより、コリン作働性-弛緩気管支収縮の軽減を生じうる。
で表される選択的なβ3アゴニスト活性を有するジヒドロインドール誘導体を開示している。
で表される選択的なβ3アゴニストをも開示する特許出願EP 822 185に係る。
R1およびR2は、水素および(C1-C4)アルキルから各々独立に選択され;
R3は、水素;または、ヒドロキシによって置換されていてもよい(C1-C6)アルキルからなる群より選択され;
R4、R5、R6、R7およびR8は、水素、ヒドロキシ、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、ベンジルオキシ、ヒドロキシ(C1-C6)アルキル、チオ(C1-C6)アルキル、ハロおよびトリフルオロメチルからなる群より各々独立に選択される。〕
で表される新規インドール誘導体または、適当な場合、それらの薬学的に許容可能な塩および/またはそれらの異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは同位体変種が、β2受容体のアゴニストであり、これらが、とりわけ、吸入ルートにより投与される時、良好な効力を示すことによってβ2媒介疾患および/または状態の処置のために有用であることが見出された。
シ、n-ペンチルオキシ、iso-ペンチルオキシ、t-ペンチルオキシ、n-ヘキシルオキシ、iso-ヘキシルオキシ、3-メチルペンチルオキシ等である。ヒドロキシ(C1-C6)アルキルラジカルは、ヒドロキシ基によって置換されたアルキルラジカルである。前記本発明の好ましい実施態様に従えば、このようなラジカルは、1個のヒドロキシ置換基を含有する。適したヒドロキシ(C1-C6)アルキルラジカルの例は、ヒドロキシメチル、1-ヒドロキシエチルまたは2-ヒドロキシエチルである。チオ(C1-C6)アルキルラジカルは、1個の-S-原子を介して結合したアルキルラジカルであり、すなわち、チオ(C1-C6)アルキルは、-S-アルキルを意味する。適したチオ(C1-C6)アルキルラジカルの例は、チオメチル、チオエチル、チオプロピル等である。
式(1)で表されるインドール誘導体は、慣用的な処理法を使用し、例えば、R1〜R8およびnが、特に断らない限り、式(1)で表されるインドール誘導体について先に定義した通りである以下の図に示す方法によって製造することができる。
、例えば、ピリジン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタンまたは酢酸エチル中、10℃と40℃との間の温度(室温)で図るのがよい。式(1)で表されるもう1つの所望される化合物を生成させるためには、式(1)で表される化合物の構造をさらに操作することも必要かもしれない。例えば、ベンジルオキシ置換基からヒドロキシ置換基を生成させるために、水素化反応は、メタノールまたはエタノールのような溶剤中、周囲温度〜50℃までの温度で典型的には15〜60psiで行うのがよい。
で表される対応するエステルから製造することができる。例えば、エステルは、酸または塩基(例えば、塩化水素、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウム)水溶液で、任意に溶剤または溶剤混合物(例えば、水、1,4-ジオキサン、テトラヒドロフラン/水)の存在で、20℃と100℃との間の温度で、1〜40時間処理することによって加水分解することができる。
で表されるアミンと、式(6):
典型的な処理法にて、式(5)で表されるアミンまたはその塩は、任意に溶剤または溶剤混合物(例えば、ジメチルスルホキシド、トルエン、N,N-ジメチルホルムアミド、アセトニトリル)の存在、任意に適当な塩基(例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム)の存在、任意に触媒、例えば、NaIの存在で、80℃と120℃との間の温度で、12〜48時間、式(6)で表されるブロマイドと反応させる。
典型的な処理法にて、式(7)で表されるエステルは、テトラヒドロフラン中ボランメチルサルファイド錯体と2時間還流して還元するか、または、テトラヒドロフラン中BH3/テトラヒドロフラン錯体と40℃と60℃との間の温度で5〜7時間還元する。
で表される対応する保護されたインドールから(R)または(S)エナンチオマーのいずれかとして製造することができる。
で表されるケトンを反応させることによって製造することができる。
典型的な処理法にて、式(9)で表されるケトンの式HNRbRcで表されるアミンとの反応は、キラルな中間体を導き、これは、ひいては、適当な還元剤(例えば、式NaCNBH3で表されるナトリウムシアノボロヒドリドまたは式Na(OAc)3BHで表されるナトリウムトリアセトキシボロヒドリド)により、任意に乾燥剤(例えば、モルキュラーシーブ、硫酸マグネシウム)の存在で、および、任意に酸触媒(例えば、酢酸)の存在で還元されて、式(8)で表されるアミンを与える。反応は、概して、溶剤、例えば、テトラヒドロフラン、トルエンまたはジクロロメタン中、20℃と80℃との間の温度で3〜72時間行われる。生成物は、ついで、塩酸塩に変換され、適当な溶剤または溶剤混合物(例えば、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ジイソプロピルエーテルまたはジイソプロピルエーテル/メタノール)から選択的に結晶化されて、式(8)で表されるキラルな生成物、または、アミンNHRbRcの反対のエナンチオマーが使用される場合、そのエナンチオマーを与える。
で表される化合物のアルキル化によって製造することができる。
典型的な処理法にて、式(10)で表される化合物は、適当な塩基(例えば、ナトリウムヒドリド)の存在で、適当なアルキル化剤(例えば、R2BrまたはR2I)でアルキル化することができる。反応は、概して、溶剤、例えば、テトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミド中、10℃と80℃との間の温度で、1〜16時間行われる。
式(10)で表されるケトンは、式(11):
で表されるアリールハライドのエノレートまたはエノレート等価体とのパラジウム媒介カップリングによって製造することができる。
で表される対応する酸のエステル化によって得ることができる。
典型的な処理法にて、式(12)で表される酸は、式RaOH(式中、Raは、先に定義した通りである)で表されるアルコール性溶剤と、酸、例えば、塩化水素酸の存在中、10℃と40℃との間の温度(室温)で8〜16時間反応させる。
上記反応の全ておよび先の方法で使用される新規出発物質の製法は、慣用的であり、そ
れらの実施または製造のための試薬および反応条件ならびに所望される生成物を単離するための処理法は、これまでに文献前例ならびに実施例および製造例を参照して当業者周知であろう。
式(1)で表される好ましい化合物は、
nが、1または2であり;
R1が、(C1-C4)アルキルであり;
R2が、水素および(C1-C4)アルキルから選択され;
R3が、水素および(C1-C6)アルキルから選択され;
R4、R5、R6、R7およびR8が、水素、ヒドロキシ、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、ベンジルオキシ、ヒドロキシ(C1-C6)アルキル、チオ(C1-C6)アルキル、ハロおよびトリフルオロメチルからなる群より各々独立に選択される、化合物または、適当な場合には、それらの薬学的に許容可能な塩および/またはそれらの異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは同位体変種である。
nが、1または2に等しい整数であり;
R1が、メチルおよびエチルから選択され;
R2が、水素、メチルおよびエチルから選択され;
R3が、水素およびメチルから選択され;
R4、R5、R6、R7およびR8が、水素、ヒドロキシ、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、ベンジルオキシ、ヒドロキシ(C1-C6)アルキル、チオ(C1-C6)アルキル、ハロおよびトリフルオロメチルからなる群より各々独立に選択される、化合物または、適当な場合には、それらの薬学的に許容可能な塩および/またはそれらの異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは同位体変種である。
nが、1または2に等しい整数であり;
R1が、メチルおよびエチルから選択され;
R2が、水素、メチルおよびエチルから選択され;
R3が、水素またはメチルから選択され;
R4、R5、R6、R7およびR8が、水素、ヒドロキシ、メチル、メトキシ、エトキシ、ベンジルオキシ、チオメチル、ハロおよびトリフルオロメチルからなる群より各々独立に選択さ
れる、化合物または、適当な場合には、それらの薬学的に許容可能な塩および/またはそれらの異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは同位体変種である。
nが1または2に等しく;R1がメチルであり;R2およびR3が水素原子であり;R4、R5、R6、R7およびR8が、水素、ヒドロキシ、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、ヒドロキシ(C1-C6)アルキル、チオ(C1-C6)アルキル、ハロおよびトリフルオロメチルからなる群より各々独立に選択される、式(1)で表されるインドール誘導体または、適当な場合、それらの薬学的に許容可能な塩および/またはそれらの異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは同位体変種が特に好ましい。
5-〔(2R)-2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-〔4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル〕エチル}アミノ)プロピル〕-N-(2-メトキシベンジル)-1H-インドール-2-カルボキサミド;
5-〔(2R)-2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-〔4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル〕エチル}アミノ)プロピル〕-N-〔4-(トリフルオロメチル)ベンジル〕-1H-インドール-2-カルボキサミド;
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1-エチル-5-〔(2R)-2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチルフェニル)エチル}アミノ)プロピル}-N-(2,6-ジメトキシベンジル)-1H-インドール-2-カルボキサミド;
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1-エチル-5-〔(2R)-2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチルフェニル)エチル}アミノ)プロピル}-N-(4-クロロベンジル)-1H-インドール-2-カルボキサミド;
1-メチル-5-〔(2R)-2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチルフェニル)エチル}アミノ)プロピル}-N-(2,6-ジメトキシベンジル)-1H-インドール-2-カルボキサミド;
1-メチル-5-〔(2R)-2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチルフェニル)エチル}アミノ)プロピル}-N-(2-メトキシベンジル)-1H-インドール-2-カルボキサミド;
1-メチル-5-〔(2R)-2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチルフェニル)エチル}アミノ)プロピル}-N-(4-クロロベンジル)-1H-インドール-2-カルボキサミド;
5-〔(2R)-2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチルフェニル)エチル}アミノ)ブチル}-N-(2-メトキシベンジル)-1H-インドール-2-カルボキサミド;
5-〔(2R)-2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチルフェニル)エチル}アミノ)ブチル}-N-(2,6-ジメトキシベンジル)-1H-インドール-2-カルボキサミド;
5-〔(2R)-2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチルフェニル)エチル}アミノ)ブチル}-N-(2-エトキシベンジル)-1H-インドール-2-カルボキサミド;および
5-〔(2R)-2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチルフェニル)エチル}アミノ)ブチル}-N-ベンジル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
が特に好ましい。
5-〔(2R)-2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル〕エチル}アミノ)プロピル〕-N-(2-メトキシベンジル)-1H-インドール-2-カルボキサミド;
N-(2,6-ジメトキシベンジル)-5-〔(2R)-2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-〔4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル〕エチル}アミノ)プロピル〕-1H-インドール-2-カルボキサミド;
5-〔(2R)-2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-〔4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル〕エチル}アミノ)プロピル〕-N-(3-メトキシベンジル)-1H-インドール-2-カルボキサミド;
5-〔(2R)-2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-〔4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル〕エチル}アミノ)プロピル〕-N-〔2-(3-メトキシフェニル)エチル〕)-1H-インドール-2-カルボキサミド;および、
5-〔(2R)-2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチルフェニル)エチル}アミノ)プロピル}-N-(3-ヒドロキシ-2,6-ジメトキシベンジル)-1H-インドール-2-カルボキサミドである。
リン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、D-およびL-酒石酸塩、1-ヒドロキシ-2-ナフトエートおよびトシレート塩が挙げられる。
前述の溶媒和物とは対照的に、薬剤およびホストが非化学量論量存在するクラスレート、薬剤-ホスト包接錯体もまた本発明の範囲内に入る。このような錯体の総説については、HaleblianによるJ Pharm Sci,64(8),1269-1288(Augast 1975)参照。
式(1)で表されるインドール誘導体は、また、立体異性形で存在してもよい。式(1)で表されるインドール誘導体が1つ以上の不斉中心を含む場合、これらは、相互に、独立に、(S)配置または(R)配置を有してもよい。本発明は、式(1)で表されるインドール誘導体の全ての可能な立体異性体、例えば、エナンチオマーおよびジアステレオマー;および、2つ以上の立体異性形の混合物、例えば、エナンチオマーおよび/またはジアステレオマーの混合物をあらゆる比で包含する。本発明は、かくして、エナンチオマー的に純粋な形の、左旋性および右旋性対掌体として両方の、ラセミ形のおよびあらゆる比で2つのエンアンチオマーの混合物の形のエナンチオマーに係る。本発明は、同じく、ジアステレオマー的に純粋な形のおよびあらゆる比の混合物の形のジアステレオマーに係る。Cis/trans異性の存在にて、本発明は、cis形およびtrans形の両方ならびにあらゆる比のこれらの形の混合物に係る。個々の立体異性体は、所望される場合、合成にて立体化学的に均質な出発物質の使用により、立体選択的な合成により、または、慣用的な方法に従う混合物の分離に
より、例えば、クロマトグラフィー、結晶化によるかまたはキラル相についてのクロマトグラフィーにより、製造することができる。適当な場合、誘導体化は、立体異性体の分離前に行うことができる。立体異性体混合物は、式(1)で表されるインドール誘導体の段階、または、出発物質のもしくは合成の過程の中間体の段階で分離することができる。
本発明に従う式(1)で表される化合物は、さらに、移動性の水素原子を含有し、すなわち、種々の互変異性体形で存在してもよい。本発明は、また、式(1)で表される化合物の全ての互変異性体に係る。
検出が容易であるために特に好ましい。さらに、同位体、例えば、ジューテリウム、すなわち、2Hによる置換は、代謝安定性が高く、例えば、in vivo半減期の増大または投薬要求数量の減少の結果、ある種の治療学的な長所を生ずることができ、したがって、幾つかの事情にて好ましいかもしれない。本発明の式(1)で表されるインドール誘導体およびそれらの薬学的に許容可能な塩の同位体変種は、概して、慣用的な処理法により、例えば、適当な試薬の適当な同位体変種を使用して、以降の実施例および製造例部分に記載する実例または製法によって製造することができる。
経口投与
式(1)で表される化合物、それらの薬学的に許容可能な塩および/または誘導された形は、経口投与することができる。経口投与は、化合物が胃腸管に入るようにえん下することを含み、頬または舌下投与は、それにより、化合物が口から直接血流に入るように使用することができる。
配合物が挙げられる。
in Therapeutic Patents,11(6),981-986(2001)に記載されている剤形に使用することができる。
を含む。
典型的な錠剤は、配合ケミストに公知の標準プロセスを使用し、例えば、直接圧縮、(乾式、湿式または溶融)造粒、溶融凝固または押出により調製することができる。錠剤配合物は、1つ以上の層を含み、被覆しても未被覆であってもよい。
式(1)で表される化合物、それらの薬学的に許容可能な塩および/または誘導された形は、また、血流に、筋肉にまたは内部器官に直接投与することもできる。非経口投与のための適した手段としては、静脈内、動脈内、腹腔内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、頭蓋
内、筋肉内および皮下が挙げられる。非経口投与のための適当なデバイスとしては、(顕微針を含め)ニードルインジェクター、ニードルを有しないインジェクターおよび注入技術が挙げられる。
非経口溶液の調製に使用される式(1)で表される化合物、それらの薬学的に許容可能な塩および/または誘導された形の溶解度は、適当な調製により、例えば、高エネルギー噴霧乾燥した分散系の使用(WO01/47495参照)により、および/または、適当な配合技術の使用、例えば、溶解度増強剤の使用により、増大させることができる。
式(1)で表される化合物、それらの薬学的に許容可能な塩および/または誘導された形は、また、皮膚または経皮的に、皮膚または粘膜に局所投与することもできる。この目的のための典型的な配合物としては、ゲル、ヒドロゲル、ローション、溶液、クリーム、軟膏、散粉、包帯剤、発泡体、フィルム、スキンパッチ、ウエハー、移植片、スポンジ、繊維、包帯およびミクロエマルジョンが挙げられる。リポソームも、また、使用することができる。典型的な担体としては、アルコール、水、鉱油、液体ペトロラタム、白色ペトロラタム、グリセリンおよびプロピレングリコールが挙げられる。浸透増強剤を配合することもできる。例えば、Finnin and MorganによるJ Pharm Sci,88(10),955-958(October 1999)参照。
式(1)で表される化合物、それらの薬学的に許容可能な塩および/または誘導された形は、典型的には、乾燥粉末吸入器から、乾燥粉末(単独であるか、または、例えば、無水物または1水和物形、好ましくは、1水和物のラクトース、マンニトール、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フラクトース、スクロースまたはトラハロースとの乾燥ブレンドにて、または、例えば、リン脂質と混合された混合成分粒子として)、または、加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザ(好ましくは、微細なミストを生ずるために、エレクトロヒドロダイナミックスを使用するアトマイザ)またはネブライザから、適当な噴射剤、例えば、ジクロロフルオロメタンを使用するかまたは使用することなく、エアロゾルスプレーとして、鼻腔内または吸入により投与することができる
。
吸入/鼻腔内投与のための配合物は、配合して、直後および/または改質レリースするのがよい。改質レリース配合物としては、遅延-、持続-、パルス-、制御デュアル-、標的およびプログラムレリースが挙げられる。
直腸/膣内投与
式(1)で表される化合物、それらの薬学的に許容可能な塩および/または誘導された形は、例えば、坐剤、ペッサリーまたは浣腸の形で、直腸または膣投与することができる。ココアバターが慣用的な坐剤基材であるが、種々のこれとは別のものも、適当な場合、使用することができる。
式(1)で表される化合物、それらの薬学的に許容可能な塩および/または誘導された形は、また、典型的には、等張性pH調節滅菌塩水中微細化された懸濁液または溶液の滴の形で、眼または耳に投与することもできる。眼および耳(andial)投与に適したその他の配合物としては、軟膏、生物分解性(例えば、吸収性ゲルスポンジ、コラーゲン)および非生物分解性(例えば、シリコーン)の移植片、ウエハー、レンズおよび微粒子もしくは小胞性システム、例えば、ニオソーム(niosomes)またはリポソームが挙げられる。例えば、架橋ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸のようなポリマー;例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースまたはメチルセルロースのようなセルロース性ポリマー;または、例えば、ゼラチンガムのようなヘテロポリサッカライドポリマーは、例えば、ベンズアルコニウムクロライドのような防腐剤とともに組み込むことができる。このような配合物は、また、イオン浸透療法によって供給することもできる。
式(1)で表される化合物、それらの薬学的に許容可能な塩および/または誘導された形は、可溶性の巨大分子、例えば、シクロデキストリンまたはポリエチレングリコール含有ポリマーと組み合わせて、それらの溶解度、溶解速度、味覚マスキング、生物利用能および/または安定性を改善することができる。
ヒト患者に投与するためには、本発明の化合物の合計日用量は、当然のことながら、投与モードに依存するものの、典型的には、0.001mg〜5000mgの範囲である。例えば、経口投与は、合計日用量1mg〜5000mgを必要とするかもしれないものの、吸入投与は、0.001mg〜40mgを必要とするだけかもしれない。合計日用量は、1回または分割投与で投与することができる。
組織破壊、 (v) 息切れ、咳のような徴候および症状(これらに限定されるものではないが)を含め病態生理学的に関連した疾患プロセスの治療を達成することができる。第2およびさらなる追加の治療剤も、また、式(1)で表されるインドール誘導体、または、それらの薬学的に許容可能な塩、誘導された形または組成物、あるいは、当分野公知の1つ以上のβ2アゴニストであってもよい。さらに典型的には、第2およびさらなる治療剤は、異
なる類の治療剤から選択されるであろう。
インドール誘導体および治療剤のこのような組み合わせの処置を必要とする患者への同時投与であり、このような成分が前記患者に実質的に同一時間に前記成分をレリースする単一剤形に一緒に配合される時;
インドール誘導体および治療剤のこのような組み合わせの処置を必要とする患者への実質的に同時投与であり、このような成分が前記患者によって実質的に同一時間に摂取される別個の剤形に互いに別個に配合され、その際、前記成分が前記患者に実質的に同一時間にレリースされる時;
インドール誘導体および治療剤のこのような組み合わせの処置を必要とする患者への逐次投与であり、このような成分が各投与時間に有意な時間間隔で前記患者によって逐次時間摂取される別個の剤形に互いに別個に配合され、その際、前記成分が前記患者に実質的に異なる時間レリースされる時;および、
インドール誘導体および治療剤のこのような組み合わせが、それらが前記患者によって同一および/または異なる時間に同時、逐次および/または重複投与されるような制御されて前記成分をレリースする単一剤形に一緒に配合されている時;
が挙げられ、
ここで、各部分は、同一または異なるルートにより投与することができる。
(a) 5-リポキシゲナーゼ(5-LO)阻害剤または5-リポキシゲナーゼ活性化蛋白質(FLAP)アンタゴニスト;
(b) LTB4、LTC4、LTD4およびLTE4のアンタゴニストを含めロイコトリエンアンタゴニスト(LTRAs);
(c) H1およびH3アンタゴニストを含めヒスタミン受容体アンタゴニスト;
(d) うっ血除去剤使用のためのα1-およびα2-アドレナリン受容体アゴニスト血管収縮剤交換神経作働剤;
(e) ムスカリン様M3受容体アンタゴニストまたは抗コリン作働剤;
(f) PDE阻害剤、例えば、PDE3、PDE4およびPDE5阻害剤;
(g) テオフィリン;
(h) ナトリウムクロモグリケート;
(i) 非選択的および選択的COX-1またはCOX-2阻害剤(NSAIDs)の両方のCOX阻害剤;
(j) 経口および吸入グルココルチコステロイド;
(k) 内因性炎症炎に対して活性なモノクロナール抗体;
(l) 抗腫瘍性壊死因子(anti-TNF-α)剤;
(m) VLA-4アンタゴニストを含め接着分子阻害剤;
(n) キニン-B1-およびB-2-受容体アンタゴニスト;
(o) 免疫抑制剤;
(p) マトリックスメタロプロテアーゼ(MMPs)の阻害剤;
(q) タチキニンNK1、NK2およびNK3受容体アンタゴニスト;
(r) エラスターゼ阻害剤;
(s) アデノシンA2a受容体アゴニスト;
(t) ウロキナーゼの阻害剤;
(u) ドーパミン受容体に作用する化合物、例えば、D2アゴニスト;
(v) NFκβ経路のモジュレータ、例えば、IKK阻害剤;
(w) 粘液溶解剤または鎮咳剤として分類することのできる作働剤;および、
(x) 抗生物質;
が挙げられる。
グルココルチコステロイド、特に、プレドニソン、プレドニソロン、フルニソリド、トリアムシノロン、アセトニド、ベクロメタソンジプロピオネート、ブテソニド、シクレソニド、フルチカソンプロピオネートおよびモメタソンフロエートを含め全身性副作用の低い吸入グルココルチコステロイド;または、
特に、イプラトロピウム塩、すなわち、ブロマイド;チオトロピウム塩、すなわち、ブロマイド;オシトロピウム塩、すなわち、ブロマイド;ペレンゼピン;および、テレンゼピンを含めムスカリン様M3受容体アンタゴニストまたは抗コリン作働剤;
との組み合わせが好ましい。
いずれかのタイプ、病因または病原のぜん息、とりわけ、アトピー性ぜん息、非アトピー性ぜん息、アレルギー性ぜん息、アトピー性気管支IgE-媒介ぜん息、気管支ぜん息、特発性ぜん息、真性ぜん息、病態生理学的障害によって生ずる内因性ぜん息、環境因子によって生ずる外因性ぜん息、未知または不明瞭な原因の特発性ぜん息、非アトピー性ぜん息、気管支炎性ぜん息、気腫性ぜん息、運動誘発ぜん息、アレルゲン誘発ぜん息、冷気誘発ぜん息、職業性ぜん息、細菌、真菌、原生動物またはウイルス感染によって生ずる感染性ぜん息、非アレルギー性ぜん息、初発ぜん息、ぜん鳴乳幼児症候群および細気管支炎からなる群より選択される員であるぜん息;
慢性または急性気管支収縮、慢性気管支炎、小気道閉塞症および気腫;
いずれかのタイプ、病因または病原の閉塞性または炎症性気道疾患、とりわけ、慢性好酸球性肺炎、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、COPDに付随するかまたは付随しない慢性気管支炎、肺気腫または呼吸困難を含むCOPD、不可逆的進行性気道閉塞を特徴とするCOPD、成人性呼吸窮迫症候群(ARDS)、他の薬剤療法の結果としての気道過反応性の再燃および肺高血圧に付随する気道疾患からなる群より選択される員である閉塞性または炎症性気道疾患;
いずれかのタイプ、病因または病原の気管支炎、とりわけ、急性気管支炎、急性喉頭気管の気管支炎、アラキン酸誘導気管支炎、カタル性気管支炎、クループ性気管支炎、乾性気管支炎、感染性ぜん息気管支炎、増殖性気管支炎、ブドウ球菌または連鎖球菌性気管支炎および水疱性気管支炎からなる群より選択される員である気管支炎;
いずれかのタイプ、病因または病原の気管支拡張症、とりわけ、円柱状気管支拡張症、小嚢性気管支拡張症、紡錘状気管支拡張症、細気管支拡張症、嚢胞性気管支拡張症、乾性気管支拡張症および濾胞気管支拡張症からなる群より選択される員である気管支拡張症;
早産、およびその他のタイプの疾患および状態、例えば、炎症性およびアレルギー性皮膚疾患、乾癬および増殖性皮膚疾患;
からなる群より選択される疾患、障害および状態の処置に使用される式(1)で表されるインドール誘導体またはそれらの薬学的に許容可能な塩、誘導された形もしくは組成物に係
る。
実施例1: 5-〔(2R)-2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-〔4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル〕エチル}アミノ)プロピル〕-N-(2-メトキシベンジル)-1H-インドール-2-カルボキサミド
、粗製の物質をDMSO(1ml)に採取し、逆相HPLCにより精製する前に濾過した。
製造例1: 5-〔(2R)-2-({(2R)-2-{〔t-ブチル(ジメチル)シリル〕オキシ}-2-〔4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル〕エチル}アミノ)プロピル〕-N-(2-メトキシベンジル)-1H-インドール-2-カルボキサミド
ロメタン(50ml)溶液を90℃まで加熱し、ジクロロメタンを徐々に蒸発させた。生ずる溶融物は、窒素下90℃で16時間放置した。反応混合物は、ついで、室温まで冷却し、生ずる固体は、ジクロロメタンですり潰した。固体を濾去し、溶剤を減圧で除去すると、淡橙色のオイルを与えた。シリカゲル上フラッシュクロマトグラフィーに掛け、ジクロロメタン:メタノール:0.88アンモニア(体積で、99:1:0.1)で溶離することによって残渣を精製すると、淡黄色のオイル(3.90g)として標題化合物を与えた。
4リットルの反応器内で、200gのメチル5-〔(2R)-2-アミノプロピル〕-1H-インドール-2-カルボキシレート塩酸塩を830mlのジメチルホルムアミドに溶解させ、ついで、411gの炭酸カリウムと123.3gのKIとを加えた。334.1gの〔2-(ベンジルオキシ)-5-((1R)-2-ブロモ-1-{〔t-ブチル(ジメチル)シリル〕オキシ}エチル)フェニル〕メタノールを500mlのMTBEに溶解させ、この混合物に加えた。生ずる懸濁液を内部温度約80℃〜82℃で約26時間激しく攪拌した。攪拌の間、約80mlのMTBEを留去した。室温まで冷却後、懸濁液を吸引濾去し、フリット上の残渣を、各場合、100mlのDMFで2回洗浄した。合わせた有機濾液を、激しく攪拌しつつ、1.2kgの氷、3.8リットルの脱イオン水および1.6リットルのトルエン混合物中に導入した。約15分攪拌後、混合物を約15分放置して、相分離させた。幾分か濁った有機相を分離させ、同様に、濁った水溶液相を1リットルのトルエンで再抽出した。
203gのメチル5-((2R)-2-{〔(1R)-1-フェニルエチル〕アミノ}プロピル)-1H-インドール-2-カルボキシレート塩酸塩をPd(OH)2/C上約80℃と5バールで30分間水素化した。室温まで冷却後、触媒を濾去し、透明な濾液を、減圧下、約50℃で濃縮乾固させた。
7.79リットルのトルエンと1.416リットルのメタノールとを20リットルの反応器に最初に充填した。混合物を約-6℃まで冷却した。70分間かけて、2242mlのアセチルクロライドを滴下すると、反応器内の温度は、-6℃から2℃まで上昇した。反応混合物を約20分攪拌し、779gの1-t-ブチル2-メチル5-((2R)-2-{〔(1R)-1-フェニルエチル〕アミノ}プロピル)-1H-インドール-1,2-ジカルボキシレートの1046mlトルエン溶液を、ついで、約55分間かけて滴下すると、反応器内の温度は、4℃〜10℃のままであった。添加終了後約10分、生成物が晶析し始めた。約1.5時間かけて、反応混合物の温度を16℃〜17℃まで上昇させた。この温度にて、反応混合物を、緩やかなN2流下、20時間(一晩)攪拌した。反応混合物を約0℃まで冷却し、この温度にて1時間攪拌し、ついで、吸引濾去した。濾過ケーキを、各場合、520mlの冷(5℃)トルエンで3回洗浄した。
製造例16: 1-t-ブチル2-メチル5-((2R)-2-{〔(1R)-1-フェニルエチル〕アミノ}プロピル)-1H-インドール-1,2-ジカルボキシレート
20リットルの反応器内で、1259.6gの1-t-ブチル2-メチル5-(2-オキソプロピル)-1H-インドール-1,2-ジカルボキシレートを7.28リットルのトルエンに溶解させ、408.98gのR-(+)-α-メチルベンジルアミンを、ついで、室温で(約3分)滴下した。226.33gの氷酢酸の220mlトルエン溶液を約30分間かけて(発熱的)滴下し、反応器内の温度が20℃を上回らないようにした。約15分間かけて、1079.5gのナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを懸濁液に少量ずつ加え、反応器内の温度が20℃を上回らないようにした。反応混合物を室温で約6時間攪拌した。最初に、約6.33リットルの5%強のNaHCO3溶液を反応混合物に加え、温度が20℃より下のままとした(pH=5)。攪拌約30分後、水相を分離した。有機相を6.33リットルの5%強NaHCO3溶液と約30分(pH=8)さらにまた攪拌し、水相を分離した。合わせた水相を4リットルのトルエンで再抽出した。合わせた有機相を1.74リットルの水で洗浄した。トルエン相を濾過し、その中に含まれる溶剤および水を、減圧下、透明な溶液から留去した。残るのは、暗色オイルであり、これは、さらに精製することなく次の工程について使用した。
5953リットルのトルエン、926.26gのメチル5-ブロモ-1H-インドール-2-カルボキシレートおよび35.80gのDMAPを、最初に、20リットルの反応器に装填した。約20℃にて、856.63gのBoc2Oと1209リットルのトルエンとを含む溶液を約1時間かけて懸濁液に滴下した。反応混合物を約20℃にて約2時間攪拌した。反応混合物を2.787リットルの1M クエン酸溶液と1回、2.787リットルの半濃縮NaHCO3溶液と1回、最後に、2.787リットルの半濃縮NaCl溶液と1回攪拌した。トルエン相を分離し、232gの硫酸ナトリウム上で乾燥させた。混合物を濾過し、減圧下40℃にて透明な溶液から溶剤を留去した。
室温にておよびN2流下にて、9.12リットルのメタノールと910gの5-ブロモインドール-2-カルボン酸を、最初に、20リットルの反応器に装填した。懸濁液を約0℃まで冷却した。激しく攪拌しつつ、881mlのアセチルクロライドを約55分間かけて冷却しつつ滴下し、この間、反応器の温度が5℃を上回らないようにした。懸濁液を、ついで、60℃まで加熱し、反応混合物を60℃にて約6時間攪拌した。反応混合物を(一晩)室温まで冷却させた。480mbar〜500mbarにて、4.76リットルのメタノールを、ついで、留去した。残留する濃厚なスラリーも、なお、容易に攪拌可能であった。懸濁液を約0℃まで冷却し、この温度にて約1時間攪拌した。沈殿を吸引濾去し、濾過ケーキを、各場合、400mlのメタノールで3回洗浄した。生成物は、完全に洗浄し、恒量となるまで、フレッシュエア乾燥キャビネット内にて50℃にて乾燥させた。
(500ml)で抽出し、合わせた有機抽出物を塩化ナトリウム飽和水溶液(500ml)で洗浄し、(硫酸マグネシウムで)乾燥させ、溶剤を減圧で除去した。シリカゲル上フラッシュクロマトグラフィーに掛け、シクロヘキサン:酢酸エチル(体積で、100:0から80:20まで変化させて)で溶離することにより残渣を精製すると、無色のオイルとして標題化合物(68.7g)を与えた。
キを乾燥させた。
LRMS(APCI):m/z〔M+H〕+603。
26mmol)を40分かけて滴下した。反応物を、ついで、4時間加熱還流し、ついで、室温で一晩攪拌した。反応物を2M HCl(15ml)でクエンチし、pHを<3に調節した。水相をCH2Cl2(×2)で洗浄し、ついで、pH>10まで2M NaOHで塩基性とした。生成物をCH21Cl2(2×100ml)で抽出し、(Na2SO4で)乾燥させた。単離に際し、化合物は、透明なオイル(506mg)であった。
物を精製すると、オフホワイト色の固体(2.11g)を与えた。
LRMS(ESI):m/e〔M+Na〕+396.
製造例50: 2-ヒドロキシ-6-メトキシベンズアミド
クエンチし、混合物を室温で1時間攪拌した。生成物をEtOAc(2×30ml)で抽出し、有機物を、水(50ml)、塩水(50ml)で洗浄し、(MgSO4で)乾燥させた。生成物をクロマトグラフィー(1%NH3を含むCH2Cl2中0〜5%MeOH)により精製すると、黄色オイル(315mg)を生成した。
を10%硫酸鉄(III)アンモニウムで洗浄し、ついで、塩水(50ml)で洗浄してから、(MgSO4で)乾燥させた。生成物をクロマトグラフィー(ヘプタン中0〜50%EtOAc)により精製した(1.03g)。
強力なβ2アゴニストとして作用し、したがって、平滑筋弛緩を媒介する式(1)で表されるインドール誘導体の能力は、モルモットの気管ストリップの電場刺激-収縮に及ぼすβ2アドレナリン作働性受容体刺激の効果を測定によって決定することができる。
雄Dunkin-Hartleyモルモット(475〜525g)をCO2窒息および大腿動脈からの放血によって殺し、気管を単離する。各動物から4つの組織標本を得、喉頭直下で解剖を開始し、2.5cm長さの気管を採取する。気管筋肉の反対の軟骨を切断することによって気管片を開き、ついで、横断面3〜4個の軟骨環幅を切断する。上方および下方軟骨帯を通して縛る綿糸を使用し、生ずるストリップ組織標本を5mlの器官浴に懸濁させる。3μMインドメタシン(Sigma 17378),10μMグアネチジン(Sigma G8520)および10μMアテノロール(Sigma A7655)を含有する改良クレーブスリンガー緩衝液(Sigma K0507)中で20分間、ストリップを平衡とし、緊張を解き、37℃に加熱し、95%O2/5%CO2でガス中毒させてから、初期張力1gを課す。組織標本をさらに30〜45分間平衡とし、その間、それらを15分間隔で2回(1gまで)再緊張させる。張力の変化を記録し、(Pfizerでカスタムデザインした) データ収集システムに結合させた標準等長性トランスデューサによりモニターする。張力平衡に続き、以下のパラメータ:実験の長さを通して継続的に、2分毎に10秒慣らし、0.1msパルス幅、10Hzおよび丁度最高電圧(25ボルト)を使用し、電場刺激(EFS)に組織を賦す。気管の神経節後のコリン作働性神経のEFSは、平滑筋の単相性収縮を生じ、単収縮高さを記録する。器官浴は、本発明に従うβ2アゴニストが加えられる時を除いて、実験を通してぜん動性のポンプシステム(ポンプ流速7.5ml/分)により上記したクレーブスリンガー緩衝液で定常的に灌流し、ついで、ポンプは、浴に累積投与する間停止し、再度開始してから、最大応答が、ウオッシュアウト期間に到達する。
EFSに対する平衡に続き、ぜん動ポンプを停止し、組織標本は、300nMイソプレナリン(Sigma 15627)の1回投与で’感作されて’、収縮EFS応答の阻害に関して最大応答を達成する。イソプレナリンは、ついで、40分間かけてウオッシュアウトされる。感作およびウオッシュアウト回収に続き、イソプレナリンに対する標準曲線は、濃度の半対数増分を使用し、浴に累積食塊添加することにより全ての組織(イソプレナリン曲線1)について行う。使用する濃度範囲は、1e-9、1e-6Mである。イソプレナリン曲線の末端にて、組織標本は
、再度、40分間洗浄してから、本発明に従うイソプレナリン(内部対照として)またはβ2アゴニストのいずれかに対する第2の曲線を開始する。β-2アゴニスト応答は、EFS応答のパーセンテージ阻害として表される。β-2アゴニストについてのデータは、曲線1のイソプレナリンによって誘発される最大阻害のパーセンテージとして阻害を表すことによって正規化される。本発明に従うβ-2アゴニストについてのEC50値は、最大効果の半分を生ずるのに要求される化合物の濃度を称す。本発明に従うβ-2アゴニストについてのデータは、ついで、比(EC50β-2アゴニスト)/(EC50イソプレナリン)により定義されるイソプレナリンに対する相対的な効力として表される。
試験化合物のβ-2アゴニスト活性は、しかし、本発明に従うβ-2アゴニストに対する曲線を構築する前に、上記プロトコルを使用して確認することができ、組織標本は、300nM ICI 118551(選択的なβ-2アンタゴニスト)で(最小45分間)プレインキュベートすると、試験化合物投与応答曲線の右へのシフトにてβ-2媒介効果の場合を生ずる。
これとは別のもう1つに従えば、式(1)で表されるインドール誘導体のβ2受容体についてのアゴニスト効力は、また、β2受容体についての最大効果の半分(EC50)を生ずるために要求される本発明に従う化合物の濃度の測定により決定することができる。
化合物の10mM/100%DMSO(ジメチルスルホキシド)原料を4%DMSO中で要求されるトップ投与に希釈する。このトップ投与を使用して、4%DMSOの全てに10点の半対数希釈曲線を構築する。イソプレナリン(Sigmma,I-5627)を実験毎および各プレート上の対照穴に標準として使用した。データは、%イソプレナリン応答として表した。
ヒトβ2アドレナリン作働性受容体を(Kobilka et al.,PNAS 84:46-50,1987およびBouvier et al.,Mol Pharmacol 33:133-139 1988 CHOhβ2から)組み換え発現するCHO(Chinese Hamster Ovary)細胞を、10%胎嚢ウシ血清(Sigma,F4135,Lot 90K8404 Exp 09/04)、2mMグルタミン(Sigma,G7513)、500μg/mlゲネチシン(Sigma,G7034)および10μg/mlプロマイシン(Sigma,P8833)を補給したDulbeccos MEM/NUT MIX F12(Gilbco,21331-020)で生育させた。細胞を接種すると、試験用の約90%の融合を示した。
化合物の25μl/穴各投与を、基礎対照として1%DMSOおよびmax対照として100nM イソプレナリンを含むcAMP-FlashplateR(上付きRは、登録商標を表す)(NEN,SMP004B)に移した。25μl/穴PBSの添加により、これを1:2に希釈した。細胞をトリプシン化し(0.25%Sigma,T4049)、PBS(Gibco,14040-174)で洗浄し、刺激緩衝液(NEN,SMP004B)に再懸濁すると、1×106細胞/mlCHOhB2を与えた。化合物を50μl/穴細胞で1時間インキュベートした。ついで、0.18μCi/ml125I-cAMP(NEN,NEX-130)を含有する100μl/穴検出緩衝液(NEN,SMP004B)の添加により、細胞を溶解し、プレートを室温でさらに2時間室温でインキュベートした。FlashplateRに結合した125I-cAMPの量は、Topcount NXT(Packardを使用し効能を1分間正規カウントし、定量した。投与応答データは、%イソプレナリン活性として表し、4つのパラメータS状フィットを使用し、フィットさせた。
以下の結果は、式(1)で表される化合物の活性を示す:
Claims (22)
- 式(1):
R1およびR2は、水素および(C1-C4)アルキルから各々独立に選択され;
R3は、水素;または、ヒドロキシによって置換されていてもよい(C1-C6)アルキルからなる群より選択され;
R4、R5、R6、R7およびR8は、水素、ヒドロキシ、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、ベンジルオキシ、ヒドロキシ(C1-C6)アルキル、チオ(C1-C6)アルキル、ハロおよびトリフルオロメチルからなる群より各々独立に選択される。〕
で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩および/または立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは同位体変種。 - nが、1または2であり;
R1が、(C1-C4)アルキルであり;
R2が、水素および(C1-C4)アルキルから選択され;
R3が、水素および(C1-C6)アルキルから選択され;
R4、R5、R6、R7およびR8が、水素、ヒドロキシ、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、ベンジルオキシ、ヒドロキシ(C1-C6)アルキル、チオ(C1-C6)アルキル、ハロおよびトリフルオロメチルからなる群より各々独立に選択される、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩および/または立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは同位体変種。 - nが、1または2に等しい整数であり;
R1が、メチルおよびエチルから選択され;
R2が、水素、メチルおよびエチルから選択され;
R3が、水素およびメチルから選択され;
R4、R5、R6、R7およびR8が、水素、ヒドロキシ、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、ベンジルオキシ、ヒドロキシ(C1-C6)アルキル、チオ(C1-C6)アルキル、ハロおよびトリフルオロメチルからなる群より各々独立に選択される、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩および/または立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは同位体変種。 - nが、1または2に等しい整数であり;
R1が、メチルおよびエチルから選択され;
R2が、水素、メチルおよびエチルから選択され;
R3が、水素またはメチルから選択され;
R4、R5、R6、R7およびR8が、水素、ヒドロキシ、メチル、メトキシ、エトキシ、ベンジルオキシ、チオメチル、ハロおよびトリフルオロメチルからなる群より各々独立に選択される、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩および/または立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは同位体変種。 - R4、R5、R6、R7およびR8の少なくとも2つが水素である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩および/または立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは同位体変種。
- nが1または2に等しく;R1がメチルであり;R2およびR3が水素原子であり;R4、R5、R6、R7およびR8が、水素、ヒドロキシ、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、ヒドロキシ(C1-C6)アルキル、チオ(C1-C6)アルキル、ハロおよびトリフルオロメチルからなる群より各々独立に選択される、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩および/または立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは同位体変種。
- nが1に等しく;R1がメチルであり;R2およびR3が水素原子であり;R4、R5、R6、R7およびR8が、水素、ヒドロキシ、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、チオ(C1-C6)アルキルおよびトリフルオロメチルからなる群より各々独立に選択される、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩および/または立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは同位体変種。
- nが1に等しく;R1がメチルであり;R2およびR3が水素原子であり;R4、R5、R6、R7およびR8が、水素、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシおよびトリフルオロメチルからなる群より各々独立に選択されるが、ただし、R4、R5、R6、R7およびR8の少なくとも2つが水素である、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩および/または立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは同位体変種。
- nが1に等しく;R1がメチルであり;R2およびR3が水素原子であり;R4、R5、R6、R7およびR8が、水素、メチル、メトキシおよびトリフルオロメチルからなる群より各々独立に選択されるが、ただし、R4、R5、R6、R7およびR8の少なくとも2つが水素である、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩および/または立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは同位体変種。
- 5-〔(2R)-2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-〔4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル〕エチル}アミノ)プロピル〕-N-(2-メトキシベンジル)-1H-インドール-2-カルボキサミド;
5-〔(2R)-2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-〔4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル〕エチル}アミノ)プロピル〕-N-〔4-(トリフルオロメチル)ベンジル〕-1H-インドール-2-カルボキサミド;
N-(2,6-ジメトキシベンジル)-5-〔(2R)-2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-〔4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル〕エチル}アミノ)プロピル〕-1H-インドール-2-カルボキサミド;
5-〔(2R)-2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-〔4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル〕エチル}アミノ)プロピル〕-N-(3-メトキシベンジル)-1H-インドール-2-カルボキサミド;
5-〔(2R)-2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-〔4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル〕エチル}アミノ)プロピル〕-N-〔2-(3-メトキシフェニル)エチル〕-1H-インドール-2-カルボキサミド;
5-〔(2R)-2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチルフェニル)エチル}アミノ)プロピル}-N-(2,4-ジクロロベンジル)-1H-インドール-2-カルボキサミド;
5-〔(2R)-2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチルフェニル)エチル}アミノ)プロピル}-N-(3-ヒドロキシ-2,6-ジメトキシベンジル)-1H-インドール-2-カルボキサミド;
5-〔(2R)-2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-(4-ベンジルオキシ-3-ヒドロキシメチルフェニル)エチル}アミノ)プロピル}-N-(2-ベンジルオキシ-6-メトキシベンジル)-1H-インドール-2-カルボキサミド;
5-〔(2R)-2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチルフェニル)エチル}アミノ)プロピル}-N-(4-ヒドロキシ-2,6-ジメトキシベンジル)-1H-インドール-2-カルボキサミド;
5-〔(2R)-2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチルフェニル)エチル}アミノ)プロピル}-N-(2-ベンジルオキシ-6-メトキシベンジル)-1H-インドール-2-カルボキサミド;
5-〔(2R)-2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチルフェニル)エチル}アミノ)プロピル}-N-(2-ヒドロキシ-6-メトキシベンジル)-1H-インドール-2-カルボキサミド;
5-〔(2R)-2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチルフェニル)エチル}アミノ)プロピル}-N-(2,6-ジフルオロベンジル)-1H-インドール-2-カルボキサミド;
5-〔(2R)-2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチルフェニル)エチル}アミノ)プロピル}-N-(2-クロロベンジル)-1H-インドール-2-カルボキサミド;
5-〔(2R)-2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチルフェニル)エチル}アミノ)プロピル}-N-(2-フルオロベンジル)-1H-インドール-2-カルボキサミド;
5-〔(2R)-2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチルフェニル)エチル}アミノ)プロピル}-N-(4-ヒドロキシベンジル)-1H-インドール-2-カルボキサミド;
5-〔(2R)-2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチルフェニル)エチル}アミノ)プロピル}-N-(3-ヒドロキシベンジル)-1H-インドール-2-カルボキサミド;
5-〔(2R)-2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチルフェニル)エチル}アミノ)プロピル}-N-(2-メチルスルファニルベンジル)-1H-インドール-2-カルボキサミド;
5-〔(2R)-2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチルフェニル)エチル}アミノ)プロピル}-N-(4-メチルスルファニルベンジル)-1H-インドール-2-カルボキサミド;
5-〔(2R)-2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチルフェニル)エチル}アミノ)プロピル}-N-(2,3-ジメトキシベンジル)-1H-インドール-2-カルボキサミド;
5-〔(2R)-2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチルフェニル)エチル}アミノ)プロピル}-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-1H-インドール-2-カルボキサミド;
5-〔(2R)-2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチルフェニル)エチル}アミノ)プロピル}-N-(2-エトキシベンジル)-1H-インドール-2-カルボキサミド;
5-〔(2R)-2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチルフェニル)エチル}アミノ)プロピル}-N-ベンジル-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
〔(2R)-2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチルフェニル)エチル}アミノ)プロピル}-N-ベンジル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
〔(2R)-2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチルフェニル)エチル}アミノ)プロピル}-N-(4-フルオロベンジル)-1H-インドール-2-カルボキサミド;
5-〔(2R)-2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチルフェニル)エチル}アミノ)プロピル}-N-(2-メトキシ-3-メチル-ベンジル)-1H-インドール-2-カルボキサミド;
5-〔(2R)-2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチルフェニル)エチル}アミノ)プロピル}-N-(3-メトキシ-2-メチルベンジル)-1H-インドール-2-カルボキサミド;
1-エチル-5-〔(2R)-2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチルフェニル)エチル}アミノ)プロピル}-N-(2,6-ジメトキシベンジル)-1H-インドール-2-カルボキサミド;
1-エチル-5-〔(2R)-2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチルフェニル)エチル}アミノ)プロピル}-N-(2-エトキシベンジル)-1H-インドール-2-カルボキサミド;
1-エチル-5-〔(2R)-2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチルフェニル)エチル}アミノ)プロピル}-N-(4-クロロベンジル)-1H-インドール-2-カルボキサミド;
1-メチル-5-〔(2R)-2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチルフェニル)エチル}アミノ)プロピル}-N-(2,6-ジメトキシベンジル)-1H-インドール-2-カルボキサミド;
1-メチル-5-〔(2R)-2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチルフェニル)エチル}アミノ)プロピル}-N-(2-メトキシベンジル)-1H-インドール-2-カルボキサミド;
1-メチル-5-〔(2R)-2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチルフェニル)エチル}アミノ)プロピル}-N-(4-クロロベンジル)-1H-インドール-2-カルボキサミド;
5-〔(2R)-2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチルフェニル)エチル}アミノ)ブチル}-N-(2-メトキシベンジル)-1H-インドール-2-カルボキサミド;
5-〔(2R)-2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチルフェニル)エチル}アミノ)ブチル}-N-(2,6-ジメトキシベンジル)-1H-インドール-2-カルボキサミド;
5-〔(2R)-2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチルフェニル)エチル}アミノ)ブチル}-N-(2-エトキシベンジル)-1H-インドール-2-カルボキサミド;
からなる群より選択される請求項1に記載の化合物。 - 前記化合物が、5-〔(2R)-2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチルフェニル)エチル}アミノ)ブチル}-N-ベンジル-1H-インドール-2-カルボキサミドである、請求項10に記載の化合物。
- 前記化合物が、5-〔(2R)-2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル〕エチル}アミノ)プロピル〕-N-(2-メトキシベンジル)-1H-インドール-2-カルボキサミドである、請求項10に記載の化合物。
- 前記化合物が、N-(2,6-ジメトキシベンジル)-5-〔(2R)-2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-〔4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル〕エチル}アミノ)プロピル〕-1H-インドール-2-カルボキサミドである、請求項10に記載の化合物。
- 前記化合物が、5-〔(2R)-2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-〔4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル〕エチル}アミノ)プロピル〕-N-(3-メトキシベンジル)-1H-インドール-2-カルボキサミドである、請求項10に記載の化合物。
- 前記化合物が、5-〔(2R)-2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-〔4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル〕エチル}アミノ)プロピル〕-N-〔2-(3-メトキシフェニル)エチル〕)-1H-インドール-2-カルボキサミドである、請求項10に記載の化合物。
- 前記化合物が、5-〔(2R)-2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチルフェニル)エチル}アミノ)プロピル}-N-(3-ヒドロキシ-2,6-ジメトキシベンジル)-1H-インドール-2-カルボキサミドである、請求項10に記載の化合物。
- 請求項1に記載の式(1)で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩および/または立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは同位体変種と、慣用的な薬学的に無害な賦形剤および/または添加剤とを含む医薬組成物。
- 医薬品として使用される請求項1に記載の式(1)で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩および/または立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは同位体変種。
- ぜん息、慢性または急性気管支収縮、慢性気管支炎、小気道閉塞症および気腫、慢性好酸球性肺炎、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、COPDに付随するかまたは付随しない慢性気管支炎、肺気腫または呼吸困難を含むCOPD、不可逆的進行性気道閉塞を特徴とするCOPD、成人性呼吸窮迫症候群(ARDS)、他の薬剤療法の結果としての気道過反応性の再燃および肺高血圧に付随する気道疾患、気管支炎、および気管支拡張症
からなる群より選択される疾患、障害または状態を処置するための、請求項1に記載の式(1)で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩および/または立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは同位体変種を含む、医薬組成物。 - 請求項19に記載の群より選択される疾患、障害または状態を処置するための薬剤を製造するための請求項1に記載の式(1)で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩および/または立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは同位体変種の使用。
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