JP4531049B2 - 有機化合物 - Google Patents
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Description
R1は水素、場合によっては置換されていてよいアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルもしくはシクロアルキルであり;
R2およびR3は別個に水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、場合によっては置換されていてよいアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシもしくはヘテロアラルコキシであるか;または
R2およびR3が互いに隣接する炭素原子に結合している場合、R2およびR3はそれらが結合する炭素原子と一緒に合わせて、場合によっては置換されていてよい融合5から6員芳香もしくはヘテロ芳香環を形成し;
RおよびR’は別個に水素、ハロゲン、場合によっては置換されていてよいアルキル、アルコキシ、アラルキルもしくはヘテロアラルキルであるか;または
RおよびR’が互いに隣接する炭素原子に結合している場合、RおよびR’はそれらが結合する炭素原子と一緒に合わせて、場合によっては置換されていてよい融合5から6員芳香もしくはヘテロ芳香環を形成するか;または
R−CおよびR’−Cは別個に窒素により置換されてよく;
Xは−Z−(CH2)p−Q−W
(式中、Zは単結合、O、S、S(O)、S(O)2、−C(O)−もしくは−NHC(O)−であるか;または
Zは−C(O)NR4−(式中R4は水素、アルキルまたはアラルキルである)であり;
pは1から8までの整数であり;
Qは単結合もしくは−C(O)−であるか;または
Qは−O(CH2)r−もしくは−S(CH2)r−(式中、rはゼロまたは1から8までの整数である)であるか;または
Qは−O(CH2)1−8O−、−S(CH2)1−8O−もしくは−S(CH2)1−8S−であるか;または
Qは−C(O)NR5−(式中、R5は水素、場合によっては置換されていてよいアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルである)であるか;または
Qは−NR6−、−NR6C(O)−、−NR6C(O)NH−もしくは−NR6C(O)O−(式中、R6は水素、低級アルキルまたはアラルキルである)であり;
Wはシクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクリルであるか;または
WおよびR5はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、融合8から12員二環式環を形成し、それは場合によっては置換されていてよいかもしくは酸素、窒素および硫黄から選択される別のヘテロ原子を含有してよいか;または
Wは−[C(R7)2]s−L(式中、R7は水素または低級アルキルであり;sは1から3までの整数であり;Lはアリールまたはヘテロアリールである)である)であり;
A−Bは−NH−S(O)2−であるか;または
A−Bは−Y−C(R8)2−(式中、YはOまたはSであり;R8は水素または低級アルキルである)である)
の化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。
「ハロゲン」または「ハロ」なる用語はフッ素、塩素、臭素およびヨウ素を意味する。
「アルコキシ」なる用語はアルキル−O−を意味する。
「アシル」なる用語はアルカノイル、アロイル、ヘテロアロイル、アリールアルカノイル等を意味する。
「アルカノイルオキシ」なる用語はアルキル−C(O)−O−を意味する。
「アルキルアミノ」および「ジアルキルアミノ」なる用語は各々アルキル−NH−および(アルキル)2N−を意味する。
「アルキルチオ」なる用語はアルキル−S−を意味する。
「アルキルアミノチオカルボニル」なる用語はアルキル−NHC(S)−を意味する。
「トリアルキルシリルオキシ」なる用語は(アルキル)3SiO−を意味する。
「アルキルチオノ」なる用語はアルキル−S(O)−を意味する。
「アルコキシカルボニル」なる用語はアルキル−O−C(O)−を意味する。
「アルコキシカルボニルオキシ」なる用語はアルキル−O−C(O)O−を意味する。
「アラルキル」なる用語はベンジルのようなアルキル基を介して直接結合したアリール基を意味する。
「アラルキルチオ」なる用語はアラルキル−S−を意味する。
「アリールスルホニル」なる用語はアリール−S(O)2−を意味する。
「アリールチオ」なる用語はアリール−S−を意味する。
「アロイルアミノ」なる用語はアリール−C(O)−NH−を意味する。
「アリールカルボニル」なる用語はアリール−O−C(O)−を意味する。
(a)アルキル;
(b)ヒドロキシ(または保護されたヒドロキシ);
(c)ハロ;
(d)オキソ(すなわち=O);
(e)場合によっては置換されていてよいアミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ;
(f)アルコキシ;
(g)シクロアルキル;
(h)カルボキシ;
(i)ヘテロシクロオキシ;
(j)非置換低級アルコキシカルボニルのようなアルコキシカルボニル;
(k)メルカプト;
(l)ニトロ;
(m)シアノ;
(n)スルホンアミド、スルホンアミドアルキル、スルホンアミドアリールまたはスルホンアミドジアルキル;
(o)アルキルカルボニルオキシ;
(p)アリールカルボニルオキシ;
(q)アリールチオ;
(r)アリールオキシ;
(s)アルキルチオ;
(t)ホルミル;
(u)カルバモイル;
(v)アラルキル;および
(w)アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはハロで置換されたアリール;
からなる群から選択される1、2または3個の置換基で置換された複素環式基を意味する。
「ヘテロアリール」なる用語は、場合によっては例えば低級アルキル、低級アルコキシまたはハロにより置換されていてよい芳香族複素環、例えばピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、フリル、チエニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフリル等のような単環式または二環式アリールを意味する。
「ヘテロアロイル」なる用語はヘテロアロイル−C(O)−を意味する。
「ヘテロアラルキル」なる用語はアルキル基を介して結合しているヘテロアリール基を意味する。
R1は水素もしくは場合によっては置換されていてよいアルキルであり;
R2およびR3は別個に水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、場合によっては置換されていてよい低級アルキル、アルコキシ、アリール、もしくはヘテロアリールであるか;または
R2およびR3が互いに隣接する炭素原子に結合している場合、R2およびR3はそれらが結合する炭素原子と一緒に合わせて、場合によっては置換されていてよい融合5から6員芳香もしくはヘテロ芳香環を形成し;
RおよびR’は別個に水素、ハロゲン、場合によっては置換されていてよいC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、アラルキルもしくはヘテロアラルキルであり;
Zは単結合、O、Sもしくは−NHC(O)−であるか;または
Zは−C(O)NR4−(式中R4は水素、アルキルまたはアラルキルである)であり;
pは1から5までの整数であり;
Qは単結合もしくは−C(O)−であるか;または
Qは−O(CH2)r−もしくは−S(CH2)r−(式中、rはゼロまたは1から3までの整数である)であるか;または
Qは−C(O)NR5−(式中、R5は水素、場合によっては置換されていてよいアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルである)であるか;または
Qは−NR6−、−NR6C(O)−、−NR6C(O)NH−もしくは−NR6C(O)O−(式中、R6は水素、低級アルキルまたはアラルキルである)であり;
Wはシクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクリルであるか;または
WおよびR5はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、融合8から12員二環式環を形成し、それは場合によっては置換されていてよいかもしくは酸素、窒素および硫黄から選択される別のヘテロ原子を含有してよいか;または
Wは−[C(R7)2]s−L(式中、R7は水素または低級アルキルであり;sは1から3までの整数であり;Lはアリールまたはヘテロアリールである)であり;
A−Bは−NH−S(O)2−であるか;または
A−Bは−Y−C(R8)2−(式中、YはOまたはSであり;R8は水素または低級アルキルである)である)
を有する式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩が好ましい。
R2およびR3は別個に水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、場合によっては置換されていてよい低級アルキル、アルコキシ、アリール、もしくはヘテロアリールであるか;または
R2およびR3が互いに隣接する炭素原子に結合している場合、R2およびR3はそれらが結合する炭素原子と一緒に合わせて、場合によっては置換されていてよい融合6員芳香環を形成し;
Rは水素、ハロゲン、場合によっては置換されていてよいC1−6アルキルもしくはC1−6アルコキシであり;
R’は水素であり;
Zは単結合、OもしくはSであり;
pは1から5までの整数であり;
Qは単結合であるか;または
Qは−O(CH2)r−もしくは−S(CH2)r−(式中、rはゼロまたは1である)であるか;または
Qは−C(O)NR5−(式中、R5は水素、場合によっては置換されていてよいアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである)であるか;または
Qは−NR6−、−NR6C(O)−、−NR6C(O)NH−もしくは−NR6C(O)O−(式中、R6は水素、アルキルまたはアラルキルである)であり;
Wはシクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクリルであるか;または
Wは−[C(R7)2]s−L(式中、R7は水素または低級アルキルであり;sは1から2までの整数であり;Lはアリールである)であり;
A−Bは−NH−S(O)2−であるか;または
A−Bは−Y−C(R8)2−(式中、YはOまたはSであり;R8は水素またはメチルである)である;
式(IA)の化合物または薬学的に許容される塩が好ましい。
R1は水素もしくは場合によっては置換されていてよいアルキルであり;
R2およびR3は別個に水素、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、低級アルキル、低級アルコキシもしくはアリールであり;
Rは水素、ハロゲン、場合によっては置換されていてよいC1−6アルキルもしくはC1−6アルコキシであり;
Zは単結合、OもしくはSであり;
pは1から5までの整数であり;
Qは単結合であるか;または
Qは−O(CH2)r−もしくは−S(CH2)r−(式中、rはゼロである)であるか;または
Qは−C(O)NR5−(式中、R5は水素、場合によっては置換されていてよいアルキルもしくはシクロアルキルである)であるか;または
Qは−NR6−、−NR6C(O)−、−NR6C(O)NH−もしくは−NR6C(O)O−(式中、R6は水素またはアルキルである)であり;
Wはシクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクリルであるか;または
Wは−[C(R7)2]s−L(式中、R7は水素または低級アルキルであり;sは1であり;Lはアリールである)であり;
A−Bは−NH−S(O)2−であるか;または
A−Bは−Y−C(R8)2−(式中、YはOまたはSであり;R8は水素またはメチルである)である)
を有する式(IA)の化合物または薬学的に許容されるその塩が好ましい。
R1は水素もしくは場合によっては置換されていてよい低級アルキルであり;
R2およびR3は別個に水素、ハロゲン、低級アルキルもしくは低級アルコキシであり;
Rは水素であり;
Zは単結合、OもしくはSであり;
pは1から4までの整数であり;
Qは単結合、OもしくはSであるか;または
Qは−NR6C(O)−(式中、R6は水素または低級アルキルである)であり;
Wはシクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクリルであるか;または
Wは−[C(R7)2]s−L(式中、R7は水素またはメチルであり;sは1であり;Lはアリールである)であり;
A−Bは−NH−S(O)2−であるか;または
A−Bは−Y−C(R8)2−(式中、YはOまたはSであり;R8は水素またはメチルである)である)
を有する式(IB)の化合物または薬学的に許容されるその塩が好ましい。
R2は水素、フルオロ、クロロ、C1−3アルキルまたはC1−3アルコキシである;
式(IC)の化合物または薬学的に許容されるその塩が好ましい。
R2は水素、フルオロ、クロロ、C1−3アルキルまたはC1−3アルコキシであり;
R3はフルオロ、クロロ、C1−3アルキル、C1−3アルコキシまたはフェニルである;
式(IC)の化合物または薬学的に許容されるその塩もまた好ましい。
R2およびR3は別個に水素、ハロゲン、低級アルキルもしくは低級アルコキシであり;
Zは単結合であり;
pは1もしくは2の整数であり;
Qは−NR6C(O)−(式中、R6は水素またはメチルである)であり;
Wは−C(R7)2−L(式中、R7は水素またはメチルであり;Lはアリールである)であり;
A−Bは−NH−S(O)2−であるか;または
A−Bは−Y−C(R8)2−(式中、YはOであり;R8は水素またはメチルである)である;
式(IC)の化合物または薬学的に許容されるその塩もまた好ましい。
R2およびR3は別個に水素、ハロゲン、低級アルキルもしくは低級アルコキシであり;
Zは単結合、OもしくはSであり;
pは2もしくは3の整数であり;
QはOもしくはSであり;
Wはアリール、ヘテロシクリルもしくはヘテロアラルキルであり;
A−Bは−NH−S(O)2−であるか;または
A−Bは−O−C(R8)2−(式中、YはOまたはSであり;R8は水素またはメチルである)である;
A群として指定される、式(IC)の化合物または薬学的に許容されるその塩もまた好ましい。
R2およびR3は別個に水素、ハロゲン、低級アルキルもしくは低級アルコキシであり;
ZはOもしくはSであり;
pは1もしくは2の整数であり;
Qは単結合であり;
Wはアリール、ヘテロシクリルもしくはヘテロアラルキルであり;
A−Bは−NH−S(O)2−であるか;または
A−Bは−Y−C(R8)2−(式中、YはOまたはSであり;R8は水素またはメチルである)である;
B群として指定される、式(IC)の化合物または薬学的に許容されるその塩もまた好ましい。
C群として指定される、B群の化合物または薬学的に許容されるその塩もまた好ましい。
D群として指定される、B群の化合物または薬学的に許容されるその塩もまた好ましい。
6−メチル−2−[4−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イルメトキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−安息香酸;
6−クロロ−2−[4−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イルメトキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−安息香酸;
3−[4−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イルメトキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−ビフェニル−4−カルボン酸;
4−クロロ−2−{4−[5−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−オキサゾール−4−イルメトキシ]−ベンゼン−スルホニルアミノ}−安息香酸;
6−フルオロ−2−[4−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イルメトキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−安息香酸;
4−クロロ−2−{4−[2−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−イルメトキシ]−ベンゼンスルホニルアミノ}−安息香酸;
2−[4−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イルメトキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−6−トリフルオロメチル−安息香酸;
4−クロロ−2−[4−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イルメトキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−安息香酸;
3,5−ジメチル−2−[4−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イルメトキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−安息香酸;
2−{4−[5−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−オキサゾール−4−イルメトキシ]−ベンゼンスルホニルアミノ}−安息香酸;
2−{4−[2−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−イルメトキシ]−ベンゼンスルホニルアミノ}−安息香酸;
2−[4−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イルメチルスルファニル)−ベンゼンスルホニルアミノ]−安息香酸;
4−フルオロ−2−[4−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イルメトキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−安息香酸;
2−[4−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イルメトキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−安息香酸;
4−メチル−2−[4−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イルメトキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−安息香酸;
4,5−ジフルオロ−2−[4−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イルメトキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−安息香酸;
6−メトキシ−2−[4−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イルメトキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−安息香酸;
5−フルオロ−2−[4−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イルメトキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−安息香酸;
5−クロロ−2−[4−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イルメトキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−安息香酸;
3−[4−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イルメトキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−ナフタレン−2−カルボン酸;
5−メトキシ−2−[4−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イルメトキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−安息香酸;
5−メチル−2−[4−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イルメトキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−安息香酸;
5−アセチルアミノ−2−[4−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イルメトキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−安息香酸;
4,5−ジメトキシ−2−[4−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イルメトキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−安息香酸;
4−クロロ−2−{4−[2−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イル)−エトキシ]−ベンゼンスルホニルアミノ}−安息香酸;
3−{4−[2−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イル)−エトキシ]−ベンゼンスルホニルアミノ}−ビフェニル−4−カルボン酸;
2,3−ジメトキシ−6−{4−[2−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イル)−エトキシ]−ベンゼンスルホニル−アミノ}−安息香酸;
2−{4−[2−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イル)−エトキシ]−ベンゼンスルホニルアミノ}−安息香酸;
2−{4−[2−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イル)−エチルスルファニル]−ベンゼンスルホニルアミノ}−安息香酸;
2−[4−(4−トリフルオロメチル−ベンジルカルバモイル)−ベンゼンスルホニルアミノ]−安息香酸;
2−メチル−6−[4−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イルメトキシ)−ベンジルオキシ]−4−プロポキシ−安息香酸メチルエステル;
4−クロロ−2−{4−[2−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イル)−エトキシ]−ベンジルオキシ}−安息香酸エチルエステル;
4−メトキシ−2−{4−[2−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イル)−エトキシ]−ベンジルオキシ}−安息香酸;
3−{4−[2−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イル)−エトキシ]−ベンジルオキシ}−ナフタレン−2−カルボン酸;
2−メチル−6−{4−[2−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イル)−エトキシ]−ベンジルオキシ}−4−プロポキシ−安息香酸メチルエステル;
2−{4−[2−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イル)−エトキシ]−ベンジルオキシ}−4−プロポキシ−安息香酸;
4−メチル−2−{4−[2−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イル)−エトキシ]−ベンジルオキシ}−安息香酸;
4−クロロ−2−[3−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イルメトキシ)−ベンジルオキシ]−安息香酸;
4−クロロ−2−[3−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イルメトキシメチル)−ベンジルオキシ]−安息香酸;
2,4−ジメトキシ−6−{4−[2−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イル)−エトキシ]−ベンジルオキシ}−安息香酸;
2−メチル−6−{4−[2−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イル)−エトキシ]−ベンジルオキシ}−4−プロポキシ−安息香酸;
4−イソプロポキシ−2−メチル−6−{3−[2−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イル)−エトキシ]−ベンジルオキシ}−安息香酸;
2,4−ジメトキシ−6−[4−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イルメトキシ)−ベンジルオキシ]−安息香酸;
2−メチル−6−[4−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イルメトキシ)−ベンジルオキシ]−4−プロポキシ−安息香酸;
2−{4−[2−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イル)−エトキシ]−ベンジルオキシ}−4,6−ビス−トリフルオロメチル−安息香酸;
2−[4−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イルメトキシ)−ベンジルオキシ]−4,6−ビス−トリフルオロメチル−安息香酸;
2−フルオロ−6−[4−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イルメトキシ)−ベンジルオキシ]−安息香酸;
4−イソプロポキシ−2−メチル−6−{4−[2−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イル)−エトキシ]−ベンジルオキシ}−安息香酸;
2−フルオロ−6−{4−[2−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イル)−エトキシ]−ベンジルオキシ}−安息香酸;
2−メトキシ−6−[4−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イルメトキシ)−ベンジルオキシ]−安息香酸;
2−メトキシ−6−{4−[2−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イル)−エトキシ]−ベンジルオキシ}−安息香酸;
4−クロロ−2−[4−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イルメトキシ)−ベンジルオキシ]−安息香酸;
4−クロロ−2−{4−[2−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イル)−エトキシ]−ベンジルオキシ}−安息香酸;
4−sec−ブトキシ−2−(4−{2−[2−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−イル]−エトキシ}−ベンジルオキシ)−6−メチル−安息香酸;
4−フルオロ−2−(4−{2−[2−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−イル]−エトキシ}−ベンジルオキシ)−6−イソプロポキシ−安息香酸;
4−フルオロ−2−(4−{2−[2−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−イル]−エトキシ}−ベンジルオキシ)−6−プロポキシ−安息香酸;
2−(4−{2−[2−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−イル]−エトキシ}−ベンジルオキシ)−4−イソプロポキシ−6−メチル−安息香酸;
4−イソプロポキシ−2−メチル−6−(4−{2−[5−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−オキサゾール−4−イル]−エトキシ}−ベンジルオキシ)−安息香酸;
2−(4−{2−[2−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−イル]−エトキシ}−ベンジルオキシ)−6−メチル−4−(テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)−安息香酸;
4−クロロ−2−[4−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イルメトキシメチル)−ベンジルオキシ]−安息香酸;
4−クロロ−2−(3−{[(4−メチル−2−フェニル−チアゾール−5−カルボニル)−アミノ]−メチル}−ベンジルオキシ)−安息香酸;
4−イソプロポキシ−2−メチル−6−[3−({メチル−[2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アセチル]−アミノ}−メチル)−ベンジルオキシ]−安息香酸;
2−[3−({エチル−[2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アセチル]−アミノ}−メチル)−ベンジルオキシ]−4−イソプロポキシ−6−メチル−安息香酸;
2−[3−({[2−(4−クロロ−フェニル)−アセチル]−メチル−アミノ}−メチル)−ベンジルオキシ]−4−イソプロポキシ−6−メチル−安息香酸;
4−イソプロポキシ−2−メチル−6−(3−{[メチル−(2−p−トリル−アセチル)−アミノ]−メチル}−ベンジルオキシ)−安息香酸;
2−(3−{[(2−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−アセチル)−メチル−アミノ]−メチル}−ベンジルオキシ)−4−イソプロポキシ−6−メチル−安息香酸;および
4−イソプロポキシ−2−メチル−6−{3−[(メチル−フェニルアセチル−アミノ)−メチル]−ベンジルオキシ}−安息香酸;
または薬学的に許容されるその塩である。
の塩化スルホニルを形成することができる。式(1)のスルホン酸を本明細書に記載する方法もしくはその変法により、または当分野において公知の方法により得ることができる。
Lg−(CH2)p−Q−W (6)
(式中、p、QおよびWは本明細書で定義したような意味を有し、そしてLgはヨウ化物、臭化物、塩化物、メタンスルホナートまたはトリフルオロメタンスルホナートのような離脱基を示す)のアルキル化剤と処理して、式:
の化合物を形成することにより、式(Ia)(式中、X'は−O−(CH2)p−Q−W(式中、p、QおよびWは本明細書で定義したような意味を有する)の化合物を得ることができる。
HO−(CH2)p−Q−W (20)
(式中、p、QおよびWは本明細書で定義した意味を有する)のアルコールと反応させて式(Ia)(式中、X'は−O−(CH2)p−Q−Wまたは−S−(CH2)p−Q−Wであり、そして各々p、QおよびWは本明細書で定義したような意味を有する)の化合物を得ることもできる。本明細書に記載する方法もしくはその変法により、または当分野において周知の方法により式(20)のアルコールを調製することができる。
R4−NH−(CH2)p−Q−W (27)
(式中、R4、p、QおよびWは本明細書で定義したような意味を有する)のアミンまたはその酸付加塩と反応させることにより調製することができる。本明細書に記載する方法もしくはその変法を用いて、または当分野において公知の方法を用いて式(26)のカルボン酸および式(27)のアミンを調製することができる。
R5−NH−W (29)
(式中、R5およびWは本明細書で定義したような意味を有する)のアミンまたはその酸付加塩と反応させることにより、式(Ia)(式中、R1、R2、R3、RおよびR’は本明細書で定義したような意味を有し、そしてX’は−Z−(CH2)p−C(O)NR5−W(式中、Z、p、R5およびWは本明細書で定義した意味を有する)を示す)の化合物を調製することができる。本明細書に記載する方法もしくはその変法を用いて、または当分野において公知の方法を用いて式(28)のカルボン酸および式(29)のアミンを調製することができる。
HOOC−(CH2)p−Q−W (32)
(式中、p、QおよびWは本明細書で定義したような意味を有する)のカルボン酸の活性化誘導体と処理することにより、式(Ia)(式中、R1、R2、R3、RおよびR’は本明細書で定義したような意味を有し、そしてX'は−NHC(O)−(CH2)p−Q−Wを示し、そしてp、QおよびWは本明細書で定義したような意味を有する)の化合物を得ることができる。本明細書に記載する方法もしくはその変法を用いて、または当分野において公知の方法を用いて式(31)のアミンおよび式(32)のカルボン酸を調製することができる。
本発明はまた任意の新規出発材料およびその製造のための方法にも関する。
出発材料および方法の選択に依存して、化合物は可能な異性体またはその混合物の1つの形態、例えば実質的に純粋な幾何(シスまたはトランス)異性体、光学異性体(対掌体)、ラセミ体、またはその混合物でよい。前記の可能な異性体またはその混合物は本発明の範囲内である。
A)希釈剤、例えばラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび/またはグリシン;
b)滑沢剤、例えばシリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウムもしくはカルシウム塩および/またはポリエチレングリコール;錠剤用にはまた
c)結合剤、例えばケイ酸マグネシウムアルミニウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび、またはポリビニルピロリドン;所望により
d)崩壊剤、例えばデンプン、寒天、アルギン酸もしくはそのナトリウム塩、または発泡性混合物;および/または
e)吸着剤、着色剤、着香剤および甘味剤;
と一緒に含む錠剤およびゼラチンカプセルが好ましい。注射用組成物は水性等張溶液または懸濁液であるのが好ましく、そして坐剤は脂肪エマルジョンまたは懸濁液から調製されるのが有利である。
a)インスリン、インスリン誘導体および疑似物質のような抗糖尿病薬;スルホニル尿素、例えばGlipizide、グリブリドおよびAmarylのようなインスリン分泌刺激薬;メグリチニドのようなインスリン分泌促進スルホニル尿素受容体リガンド、例えばナテグリニドおよびレパグリニド;PTP−112のようなタンパク質チロシンホスファターゼ−1B(PTP−1B)阻害剤;SB−517955、SB−4195052、SB−216763、NN−57−05441およびNN−57−05445のようなGSK3(グリコーゲンシンターゼキナーゼ−3)阻害剤;GW−0791およびAGN−194204のようなRXRリガンド;T−1095のようなナトリウム−依存性グルコース共輸送体阻害剤;BAY R3401のようなグリコーゲンホスホリラーゼA阻害剤;メトホルミンのようなビグアニド;アカルボースのようなアルファ−グルコシダーゼ阻害剤;GLP−1(グルカゴン様ペプチド−1)、エキセンディン−4およびGLP−1擬似物質のようなGLP−1類似体;ならびにLAF237のようなDPPIV(ジペプチジルペプチダーゼIV)阻害剤;
b)3−ヒドロキシ−3−メチル−グルタリルコエンザイムA(HMG−CoA)リダクターゼ阻害剤のような脂質低下薬、例えばロバスタチン、ピタバスタチン、シムバスタチン、パラバスタチン、セリバスタチン、メバスタチン、ベロスタチン、フルバスタチン、ダルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチンおよびリバスタチン;スクアレンシンターゼ阻害剤;FXR(ファルネソイドX受容体)およびLXR(肝臓X受容体)リガンド;コレスチラミン;フィブラート;ニコチン酸およびアスピリン;
c)オルリスタットのような抗肥満薬;ならびに
d)抗高血圧薬、例えばエタクリン酸、フロセミドおよびトルセミドのようなループ利尿薬;ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリノドプリル、キナプリル、ラミプリルおよびトランドラプリルのようなアンギオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤;ジゴキシンのようなNa−K−ATPアーゼ膜ポンプの阻害剤;ニュートラルエンドペプチダーゼ(NEP)阻害剤;オマパトリラット、サムパトリラットおよびファシドトリルのようなACE/NEP阻害剤;カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、テルミサルタンおよびバルサルタン、特にバルサルタンのようなアンギオテンシンIIアンタゴニスト;アリスキレンのようなレニン阻害剤;アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、メトプロロール、ナドロール、プロプラノロール、ソタロールおよびチモロールのようなβ−アドレナリン作動性受容体遮断剤;ジゴキシン、ドブタミンおよびミルリノンのような強心薬;アムロジピン、ベプリジル、ジルチアゼム、フェロジピン、ニカルジピン、ニモジピン、ニフェジピン、ニソルジピンおよびベラパミルのようなカルシウムチャネル遮断剤;アルドステロン受容体アンタゴニスト;ならびにアルドステロンシンターゼ阻害剤;
が含まれる。
好ましくは、本発明の化合物をPPAR活性の調整に応答する疾患の処置のために用いる。
PPARα、PPARδおよびPPARγ受容体に対するインビトロ機能的結合を以下のように決定する:
PPARα、PPARδおよびPPARγ受容体に関する機能的結合アッセイはコアクチベーター依存的受容体リガンドアッセイ(CARLA)(Krey et al., Molecular Endocrinology 1997, 11, 779-791)の変法である。本CARLAアッセイは以前に概説されているTR−FRET検出法(Hemmila, J. Biomol. Screening 1999, 4, 303-307; Mathis, J. Biomol. Screening 1999, 4, 309-313)を用いる。全アッセイはhPPARαリガンド結合ドメイン(LBD)(アミノ酸167−468)(GST−hPPARα LBD)、GST−hPPARδ LBD(アミノ酸139−442)またはGST−hPPARγ LBD(アミノ酸175−476)のいずれかの3nM グルタチオン−S−トランスフェラーゼ(GST)融合タンパク質;3nM Eu標識抗GST抗体(Wallac);30nM ビオチン化ステロイド受容体コアクチベーター−1(SRC−1)ペプチド(N−末端ビオチン化ペプチド、CPSSHSSLTERHKILHRLLQEGSPS、SRC−1のアミノ酸676−700から誘導);および10nM ストレプトアビジン標識アロフィコシアニン(APC;Prozyme)を含む。PPAR LBDに対するリガンド結合はLBDの立体配座を変化させ、そしてビオチン化SRC−1ペプチドの結合を可能にする。これによりEu標識抗GST抗体およびストレプトアビジン標識APCが接近し、それにより蛍光エネルギー移動が促進される。標準的な固相ペプチド合成法によりビオチン化SRC−1ペプチドを調製する。GST−PPAR LBDは、標準的な発現条件を用いて18℃で大腸菌株BL21(DE3)のpGEXベクター(Amersham Pharmacia)に発現される。GST−PPAR LBDがgroESLと同時発現される場合もある。製造者により記載される方法を用いてGST融合タンパク質をグルタチオンセファロースアフィニティーカラム(Amersham Pharmacia)で精製する。アッセイバッファーは50mM Tris(pH7.4)、50mM KCl、0.1% BSAおよび1mM DTTを含有した。ブラックハーフエリア96ウェルプレートで、最終容量25μlでアッセイを実施する。全成分を混合した後、反応混合物を室温で3時間放置し、その後Wallac Victor 2プレートリーダー(665nmおよび620nmでシグナルの比率を測定する)でTR−FRETシグナルを読む。ExcelアドインプログラムXLFit(ID Business Solutions, Guildford, Surrey, UK)で、4−パラメーター ロジスティック方程式を利用してEC50値を概算する。
11週齢の雄成体C57BL ob/obマウス(Jackson Lab, Bar Harbor, ME)をケージあたり6匹で、逆の光サイクル(午後6:00から午前6:00まで点灯)の室内で飼育し、そしてPurinaげっ歯類用食餌および水は自由に摂取できるようにする。1日に尾血液試料を午前8:00に採取し、そして血漿グルコースレベルを決定する。動物を無作為に対照群および化合物群に割り当てる。群の血漿グルコース評価の手段は一致させた。次いで動物にベヒクル(0.2% Tween−80を伴う0.5% カルボキシメチル−セルロース)またはベヒクル中の化合物(30mg/kg)を経口投与する。マウスに全部で3日間、毎日投与する。4日に基礎血液試料を採取する。YSI2700デュアルチャンネル生化学分析器(Yellow Springs Instrument Co., Yellow Springs, OH)を用いてグルコース濃度、およびELISAアッセイを用いてインスリン濃度に関して血漿試料を分析する。
1N NaOH水溶液64.66ml中4−ヒドロキシベンゼンスルホン酸ナトリウム二水和物の溶液(15g、64.6ミリモル)を1時間加熱環流し、冷却し、そして真空下濃縮する。トルエンを加え、そして混合物を再度真空下濃縮する。このトルエン添加に続く真空下濃縮の過程を2回以上繰り返して水を除去する。得られた白色の固体を真空オーブン中60℃で一晩乾燥して4−ヒドロキシベンゼンスルホン酸二ナトリウム塩が得られる。
DMF 55ml中標題Aの化合物、4−ヒドロキシベンゼンスルホン酸二ナトリウム塩(14.11g、64.65ミリモル)および4−クロロメチル−5−メチル−2−フェニル−オキサゾール(16.11g、77.58ミリモル)の混合物を窒素下110℃で18時間加熱する。冷却した反応混合物を濾過し、そして得られた固体をDCM 100mlで洗浄する。DCM 50mlの添加で固体を粉砕し、濾過し、そして一晩乾燥して、白色粉末として4−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イルメトキシ)−ベンゼンスルホン酸ナトリウム塩が得られる:ESI−MS346.05[M+1]+,344.02[M−1]−
塩化チオニル(50ml)を標題Bの化合物、4−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イルメトキシ)−ベンゼンスルホン酸ナトリウム塩(18.1g、52.46ミリモル)に0℃で加える。10分後、氷浴を除去し、そして混合物を室温で30分間攪拌する。さらに塩化チオニル50ml、続いて約DMF 1mlを加える。固体を10分以内に溶解する。さらに2.5時間攪拌を続け、そして次に混合物を真空下濃縮する。得られた黄色固体を水250mlおよびEtOAc(温)250mlの間で分配する。有機層をさらに水(3×250ml)、0.1N NaOH水溶液(4×250ml)および塩類溶液(1×250ml)で洗浄する。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして真空下濃縮して、黄色固体として塩化4−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イルメトキシ)−ベンゼンスルホニルが得られる:ESI−MS363.99[M+1]+
重炭酸ナトリウム(159mg、1.89ミリモル)および2−アミノ−6−メチル安息香酸(95.5mg、0.63ミリモル)をTHF 1mlおよび水1.5mlの混合物に溶解し、そして60℃まで加熱する。次いでTHF 1ml中標題Cの化合物、塩化4−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イルメトキシ)−ベンゼンスルホニル(200mg、0.55ミリモル)の溶液を滴加する。混合物をさらに60℃で2時間加熱し、その後窒素ガス流を溶液上に通してほとんどのTHFを除去する。残留物をEtOAcおよび1N HCl水溶液間で分配する。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして真空下濃縮して、粗製生成物が得られ、これをシリカゲルのクロマトグラフィーにより、溶出液としてEtOAc(15%)−ヘキサン(85%)の混合物(0.5%ギ酸含有)を用いて精製して、白色固体として2−メチル−6−[4−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イルメトキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−安息香酸が得られる:融点167−170℃;ESI−MS479[M+1]+
NaOH水溶液(15% 水溶液40ml、150ミリモル)を4−ヒドロキシベンゼンスルホン酸ナトリウム塩二水和物20g(86.2ミリモル)に室温で加える。さらに水20mlを加え、そして次に混合物を少し温めて塩を溶解する。エタノール8ml中臭化ベンジル(19.2g、112.1ミリモル)を数回に分けて加える。混合物を加熱環流する。30分後、さらに水20mlを加え、そして3.5時間加熱を続け、続いて室温で一晩攪拌し続ける。冷蔵庫で3時間冷却した後、固体生成物を濾過により収集し、そして水(20ml)、エタノール(40ml)およびエーテル(40ml)で洗浄し、そして次に真空下一晩乾燥して、4−ベンジルオキシベンゼンスルホン酸ナトリウム塩が得られる。
固体の標題Aの化合物、4−ベンジルオキシベンゼンスルホン酸ナトリウム塩に塩化チオニル(200ml、326.2グラム、2742ミリモル)、続いてDMF10滴を加える。混合物を一晩加熱環流し、そして次に真空下濃縮する。熱トルエン(250ml)を加え、そして混合物を濾過する。濾液を真空下濃縮する。トルエンを再度残留物に加え、続いて濾過し、そして真空下濃縮して白色固体として塩化4−ベンジルオキシベンゼンスルホニルが得られる。
メチル2−アミノ−4−クロロベンゾアート(2.5g、13.3ミリモル)をDCM 50ml中標題Bの化合物、塩化4−ベンジルオキシベンゼンスルホニル2.5g(8.84ミリモル)の溶液に加え、次いでピリジン1.4g(1.43ml、17.68ミリモル)を加える。混合物を室温で一晩攪拌する。次いで有機溶液を水および塩類溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして真空下濃縮してわずかに赤色の固体が得られる。固体をシリカゲル13gに吸着させ、そして溶出液としてEtOAc(15%)−ヘキサン(85%)混合物1l、続いてDCM 1lを用いるクロマトグラフィー(FlashElute 40Mシリカゲルカラム)に供して、白色固体として2−(4−ベンジルオキシベンゼン−スルホニルアミノ)−4−クロロ−安息香酸メチルエステルが得られる。
TEA(1.45g、14.31ミリモル)およびDMAP(585mg、4.77ミリモル)をTHF 30ml中標題Cの化合物、2−(4−ベンジルオキシベンゼンスルホニル−アミノ)−4−クロロ−安息香酸メチルエステル(2.06g、4.77ミリモル)の溶液に0℃で、続いて二炭酸ジ−t−ブチル(1.56g、7.16ミリモル)を加える。次いで氷浴を除去し、そして反応物を室温で一晩攪拌する。混合物を真空下濃縮し、そして生成物をEtOAcに取り、そして0.5N HCl水溶液で抽出する。有機層を塩類溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空下濃縮して2−[(4−ベンジルオキシ−ベンゼンスルホニル)−(t−ブトキシカルボニル)−アミノ]−4−クロロ−安息香酸メチルエステルが得られる。
炭素上10% パラジウム1.2gを含有するEtOAc 30ml中標題Dの化合物、2−[(4−ベンジルオキシ−ベンゼンスルホニル)−(t−ブトキシカルボニル)−アミノ]−4−クロロ−安息香酸メチルエステル(2.45g、4.61ミリモル)の溶液を水素50psiの下、室温で一晩振盪する。次いで混合物を濾過し、そして濃縮して白色泡状の2−[(4−ヒドロキシベンゼン−スルホニル)−(t−ブトキシカルボニル)アミノ]−4−クロロ−安息香酸メチルエステルが得られる。
TEA(4.98g、49.2ミリモル)および塩化メタンスルホニル(3.38g、29.5ミリモル)をDCM 100ml中2−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イル)−エタノール(5g、24.6ミリモル)の溶液に0℃で加える。得られた混合物を室温で一晩攪拌する。次いで混合物を水および塩類溶液で洗浄し、そして有機溶液を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして濃縮して黄色固体としてメタンスルホン酸2−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イル)−エチルエステルが得られる。
標題Eの化合物、2−[(4−ヒドロキシベンゼンスルホニル)−(t−ブトキシカルボニル)−アミノ]−4−クロロ−安息香酸メチルエステル(300mg、0.73ミリモル)、標題Fの化合物、メタンスルホン酸2−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イル)−エチルエステル(246mg、0.87ミリモル)および炭酸セシウム(475mg、1.46ミリモル)の混合物をDMF中60℃で一晩攪拌する。混合物を冷却し、そして生成物をEtOAc中に取り、塩類溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして濃縮して粗製生成物が得られ、これをシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによりで溶出液としてEtOAc(15%)−ヘキサン(85%)混合物を用いて精製して白色泡状の4−クロロ−2−{4−[2−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イル)−エトキシ]−ベンゼンスルホニル−(t−ブトキシカルボニル)アミノ}−安息香酸メチルエステルが得られる。
ジオキサン(5ml)中標題Gの化合物、4−クロロ−2−{4−[2−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イル)−エトキシ]−ベンゼンスルホニル−(t−ブトキシカルボニル)アミノ}−安息香酸メチルエステル(300mg、0.48ミリモル)の溶液に1N NaOH水溶液2.4mlを加え、これを90℃で3時間加熱する。混合物を真空下濃縮し、1N HCl水溶液で酸性にし、そしてEtOAcで2回抽出する。有機溶液を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮して粗製生成物が得られ、これをDCMで粉砕する。濾過により固体を収集して4−クロロ−2−{4−[2−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イル)−エトキシ]−ベンゼンスルホニル−アミノ}−安息香酸が得られる:融点223−225℃;ESI−MS513[M+1]+
塩化ジメチルチオカルバモイル(804mg、6.53ミリモル)をDMF 30ml中実施例2の標題Eの化合物、2−[(4−ヒドロキシベンゼンスルホニル)−(t−ブトキシカルボニル)アミノ]−4−クロロ−安息香酸メチルエステル(2.42g、5.94ミリモル)に加え、続いて炭酸セシウム(3.87g、11.88ミリモル)を加える。混合物を室温で一晩攪拌し、そして次にEtOAcおよび水間で分配する。有機相を塩類溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮して粗製生成物が得られる。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー(Biotage 40Mカラム)により溶出液としてEtOAc(20%)−ヘキサン(80%)混合物を用いて精製して白色泡状のチオカルバマート中間体が得られる。チオカルバマートを200℃で5時間加熱し、冷却し、そしてヘキサン中30% EtOAcを溶出液として用いるシリカゲルのクロマトグラフィーに供し、次いで黄色泡状の2−(4−ジメチルカルバモイル−スルファニル−ベンゼンスルホニルアミノ)−安息香酸メチルエステルが得られる。
エチレングリコール25ml中標題Aの化合物、2−(4−ジメチル−カルバモイル−スルファニル−ベンゼンスルホニルアミノ)−安息香酸メチルエステル(1.01g、2.54ミリモル)の懸濁液に窒素を30分バブリングし、続いて水2ml中水酸化カリウム356mg(6.34ミリモル)の溶液を添加する。混合物を2.5時間加熱環流し、次いで室温で一晩攪拌する。混合物を冷却し、氷水で希釈し、そして4N HCl水溶液でpH1まで酸性にする(沈殿を形成)。この混合物をEtOAcで抽出し、そして有機相を塩類溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮して白色固体として粗製生成物が得られる。このようにして得られた材料を、溶出液としてヘキサン中30% EtOAc(0.5% ギ酸含有)を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーに供して2−(4−メルカプトベンゼン−スルホニル−アミノ)−安息香酸が提供される。
DMF中標題Bの化合物、2−(4−メルカプトベンゼン−スルホニルアミノ)−安息香酸(200mg、0.65ミリモル)、4−クロロメチル−5−メチル−2−フェニル−オキサゾール(134mg、0.65ミリモル)および炭酸セシウム(1.05g、3.24ミリモル)の混合物を室温で3時間攪拌する。次いで混合物をEtOAcおよび1N HCl水溶液間で分配する。有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして真空下濃縮する。残留物を溶出液としてヘキサン中15% EtOAc(0.5% ギ酸含有)を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーに供して、白色泡状の2−[4−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イルメチルスルファニル)−ベンゼンスルホニル−アミノ]−安息香酸が得られる:融点182−184℃;ESI−MS481[M+1]+
4−クロロスルホニル安息香酸(2.21g、10ミリモル)をDCM 20ml中アントラニル酸メチル(1.51g、10ミリモル)の溶液に室温で加える。反応物を16時間攪拌し、そして次に濾過して白色固体が得られる。固体を希釈した炭酸カリウム水溶液に溶解し、そしてEtOAcで抽出する。水相を過剰の1N HCl水溶液(25ml)にゆっくりと加える。白色固体を沈殿し、そして濾過により収集し、水で洗浄し、そして真空下乾燥して2−(4−カルボキシベンゼン−スルホニルアミノ)−安息香酸メチルが得られる。
EDCI(84.4mg、0.44ミリモル)を、DMF 1ml中標題Aの化合物、続いて2−(4−カルボキシ−ベンゼン−スルホニルアミノ)−安息香酸メチル(134.1mg、0.40ミリモル)および1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール(HOAt、59.9mg、0.44ミリモル)の溶液に室温で加える。反応物を1時間攪拌した後、フェネチルアミン(50.2μl、0.40ミリモル)を加える。得られた溶液を室温で一晩攪拌し、続いて5% 重炭酸ナトリウム水溶液(1ml)および水(8ml)を加える。白色沈殿を濾過により収集し、水で洗浄し、そして真空下乾燥して2−(4−フェネチルカルバモイルベンゼンスルホニル−アミノ)−安息香酸メチルエステルが得られる:融点167−168℃
1N 水酸化リチウム水溶液(0.78ml)をTHF 4ml中標題Bの化合物、2−(4−フェネチルカルバモイル−ベンゼンスルホニルアミノ)−安息香酸メチルエステル(113.8mg、0.259ミリモル)の溶液に加える。反応物を室温で一晩攪拌する。窒素流下で溶媒を蒸発させ、そして残留物を水(6ml)およびEtOAc間で分配する。水相をEtOAc(1ml)で洗浄し、そして次にそれを1N HClの攪拌水溶液(25ml)に加えることにより酸性にして白色固体を形成する。濾過により固体を収集し、水で洗浄し、そして真空下乾燥して2−(4−フェネチルカルバモイル−ベンゼンスルホニルアミノ)−安息香酸が得られる:融点242−244℃;ESI−MS439.04[M+1]+
塩化オキサリル(1.179g、9.29ミリモル)を、DCM 10ml中4−クロロスルホニル−安息香酸(1.025g、4.64ミリモル)の懸濁液に室温で加える。DMF 1滴を加える。2.5日間攪拌を続ける。淡黄色溶液が得られる。反応混合物を真空下濃縮する。トルエンを加え、そして混合物を再度真空下濃縮する。この最後の過程を2回以上繰り返し、そして混合物を最後に真空下乾燥して、淡黄色固体として塩化4−クロロスルホニル−ベンゾイルが得られる。
TEA(474μl、3.4ミリモル)をDCM(10ml)中標題Aの化合物、塩化4−クロロスルホニル−ベンゾイルの懸濁液に−78℃で滴加する。この混合物にp−フルオロフェネチルアミンを5分間かけて加える。さらに−78℃で10分の後、溶液を0℃まで加温し、そしてこの温度で1時間攪拌を続ける。これを氷水(30ml)に加えることにより反応をクエンチし、そして混合物をDCM(3×10ml)で抽出する。合わせた有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして真空下濃縮して粗製生成物が得られ、これを溶出液としてEtOAcを用いるシリカゲルのクロマトグラフィーに供し、塩化4−[2−(4−フルオロ−フェニル)−エチルカルバモイル]−ベンゼンスルホニルが得られる。
THF(2ml)中標題Bの化合物、塩化4−[2−(4−フルオロ−フェニル)−エチルカルバモイル]−ベンゼン−スルホニル(171mg、0.5ミリモル)の溶液を、重炭酸ナトリウム(126mg、1.5ミリモル)を含有する水(1ml)中アントラニル酸(68.6mg、0.5ミリモル)の溶液に10分間かけて滴加する。30分間攪拌した後、窒素流下で溶媒を蒸発させ、そして水(8ml)を加える。混合物を数分間攪拌し、次いで濾過する。濾液を過剰の1N HCl水溶液に滴加して淡褐色固体を沈殿する。濾過により固体を収集し、水で洗浄し、そして真空下乾燥して2−{4−[2−(4−フルオロ−フェニル)−エチルカルバモイル]−ベンゼンスルホニルアミノ}−安息香酸が得られる:融点85−86℃;ESI−MS441[M−1]−
塩化4−ニトロベンゼンスルホニル(2.22g、10ミリモル)をDCM 20ml中アントラニル酸メチル(1.51g、10ミリモル)の溶液に室温で加え、続いてピリジン(0.97ml、12ミリモル)をゆっくりと加える。反応物を室温で16時間攪拌する。水(1ml)を加える。1時間後、混合物をDCM(40ml)および水(30ml)間で分配する。有機相を水(30ml)および塩類溶液(30ml)で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空下濃縮してオレンジ色の固体が得られる。固体をDCM(30ml)に再溶解し、そしてヘキサン(100ml)を加える。溶液をおよそ60mlまで濃縮し、その時点でオレンジ色の固体が速やかに沈殿する。濾過により固体を収集し、そして真空下乾燥して2−(4−ニトロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−安息香酸メチルエステルが得られる。
炭素上10% パラジウム0.32gを含有するエタノール40ml中標題Aの化合物、2−(4−ニトロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−安息香酸メチルエステル(1g、2.98ミリモル)の溶液を水素圧40psiで室温で2.5時間振盪する。混合物を濾過し、そして真空下濃縮して2−(4−アミノ−ベンゼンスルホニル−アミノ)−安息香酸メチルエステルが得られる。
EDCI(119.5、0.623ミリモル)をDMF 1ml中酸(102.1mg、0.567ミリモル)およびHOAt(84.8mg、0.623ミリモル)の溶液に室温で加える。反応物を1時間攪拌した後、標題Bの化合物、2−(4−アミノ−ベンゼンスルホニルアミノ)−安息香酸メチルエステル(173.6、0.567ミリモル)を加える。得られた溶液を室温で一晩攪拌し、続いて5% 重炭酸ナトリウム水溶液(1ml)および水(8ml)を加える。白色沈殿を濾過により収集し、水で洗浄し、そして真空下乾燥して褐色ガラス状の生成物298.1mgが得られる。生成物を、溶出液としてヘキサン中40% EtOAcを用いるシリカゲルカラムのクロマトグラフィーに供してガラス状の生成物が得られる。この材料をDCM 2mlに溶解し、t−ブチルメチルエーテル3mlで希釈し、そしてp−トルエンスルホン酸0.18gと処理する。得られた混合物を1時間攪拌し、そして濾過する。真空下、濾液の濃縮により2−{4−[2−(4−エトキシ−フェニル)−アセチルアミノ]ベンゼンスルホニル−アミノ}−安息香酸メチルエステルが得られる。
標題Dの化合物、2−{4−[2−(4−エトキシ−フェニル)−アセチルアミノ]−ベンゼンスルホニル−アミノ}−安息香酸メチルエステル(189.1mg、0.356ミリモル)をTHF 4mlに溶解し、そして1N 水酸化リチウム水溶液1.07mlを加える。混合物を室温で3日間攪拌し、そして次に窒素流下で濃縮する。残留物を温水(20ml)に取り、透明な溶液得られる。溶液を1N HCl水溶液30mlにゆっくりと加える。得られた沈殿を濾過により収集し、水で洗浄し、そして真空下乾燥して2−{4−[2−(4−エトキシ−フェニル)−アセチルアミノ]ベンゼンスルホニルアミノ}−安息香酸が得られる:融点241−242℃:ESI−MS455[M+1]+
DMF中1−ヨードプロパン(1.87g、10.98ミリモル)、オルセリン酸メチル(2.0g、10.98ミリモル)および重炭酸ナトリウム(1.84g、21.96ミリモル)の混合物を60℃で一晩攪拌する。混合物を冷却し、そしてEtOAcおよび水間で分配する。EtOAc層を塩類溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして濃縮して粗製生成物が得られる。溶出液としてヘキサン中2% EtOAcを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによる精製により2−ヒドロキシ−6−メチル−4−プロポキシ−安息香酸メチルエステルが得られる。
DMF中4−クロロメチル−5−メチル−2−フェニル−オキサゾール(3.0g、14.4ミリモル)、4−ヒドロキシ安息香酸メチル(2.64g、17.3ミリモル)および炭酸カリウム(6.0g、43.34ミリモル)の混合物を室温で一晩攪拌する。次いで混合物をEtOAcおよび水間で分配し、そして有機相を塩類溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空下濃縮して粗製生成物が得られる。シリカゲルクロマトグラフィーにより溶出液としてヘキサン中15% EtOAcを用いて材料を精製し、白色固体として4−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イルメトキシ)−安息香酸メチルエステルが得られる。
水素化リチウムアルミニウム(THF中1.0M溶液15.5ml)をTHF(30ml)中標題Bの化合物、4−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イルメトキシ)−安息香酸メチルエステル(2.0g、6.18ミリモル)の冷(氷水浴)溶液にゆっくりと加える。混合物を0℃で3時間攪拌し、次いで飽和重炭酸ナトリウムでクエンチし、そしてEtOAcで抽出する。有機溶液を塩類溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空下濃縮して粗製生成物が得られる。シリカゲルクロマトグラフィーにより溶出液としてヘキサン中30% EtOAcを用いて生成物を精製して白色固体として[4−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イルメトキシ)−フェニル]−メタノールが得られる。
DCM中標題Cの化合物、[4−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イルメトキシ)−フェニル]−メタノール(1.5g、5.08ミリモル)、四臭化炭素(2.53g、7.62ミリモル)およびトリフェニルホスフィン(2.0g、7.62ミリモル)の混合物を室温で一晩攪拌する。次いで混合物を真空下濃縮し、そして溶出液としてヘキサン中8% EtOAcを用いるシリカゲルカラムのクロマトグラフィーに供して白色固体として4−(4−ブロモメチル−フェノキシメチル)−5−メチル−2−フェニル−オキサゾールが得られる。
DMF中標題Aの化合物、2−ヒドロキシ−6−メチル−4−プロポキシ−安息香酸メチルエステル(407mg、1.81ミリモル)、標題Dの化合物、4−(4−ブロモメチル−フェノキシメチル)−5−メチル−2−フェニル−オキサゾール(650mg、1.81ミリモル)および炭酸カリウム(751mg、5.44ミリモル)の混合物を室温で一晩攪拌する。次いで混合物をEtOAcおよび水間で分配する。有機層を塩類溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして真空下濃縮して粗製生成物が得られる。ヘキサン中10% EtOAcを用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより白色泡状の2−メチル−6−[4−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イルメトキシ)−ベンジルオキシ]−4−プロポキシ−安息香酸メチルエステルが得られる:ESI−MS502[M+1]+
ジ−t−ブチルアゾジカルボキシラート(9.46g、41.08ミリモル)をトルエン(120ml)中トリフェニルホスフィン(10.77g、41.08ミリモル)、2−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イル)−エタノール(7.35g、36.15ミリモル)および4−ヒドロキシ安息香酸メチル(5.0g、32.86ミリモル)の攪拌溶液に0℃で加える。15分間攪拌した後、氷水浴を除去する。室温で1時間、40℃で1時間および室温で一晩攪拌を続ける。次いで反応物を真空下濃縮して、そして残留物をEtOAcから結晶化して白色固体として5−メチル−2−フェニル−4−(2−p−トリルオキシ−エチル)−オキサゾールが得られる。
水素化リチウムアルミニウム(THF中1.0M溶液61ml)をTHF(200ml)中標題Aの化合物、5−メチル−2−フェニル−4−(2−p−トリルオキシ−エチル)−オキサゾール(8.22g、24.36ミリモル)の溶液に0℃で加える。混合物を0℃で5時間、次いで室温で一晩攪拌する。次いで氷水浴中で反応混合物を冷却し、そして飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、そして真空下濃縮してTHFをいくらか除去する。残留物をEtOAcで抽出し、そして得られた有機相を塩類溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして真空下濃縮して白色固体として{4−[2−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イル)−エトキシ]−フェニル}−メタノールが得られる。
トリフェニルホスフィン(2.54g、9.7ミリモル)をDCM(24ml)中四臭化炭素(3.22g、9.7ミリモル)および標題Bの化合物、{4−[2−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イル)−エトキシ]−フェニル}−メタノール(2.0g、6.46ミリモル)の溶液に室温で加える。混合物を一晩攪拌し、そして次に真空下濃縮する。残留物を溶出液としてヘキサン中15% EtOAcを用いるシリカゲルのクロマトグラフィーに供して、白色固体として4−[2−(4−ブロモメチル−フェノキシ)−エチル]−5−メチル−2−フェニル−オキサゾールが提供される。
DMF(10ml)中4−メトキシサリチル酸メチル(176mg、0.97ミリモル)、標題Cの化合物、4−[2−(4−ブロモメチル−フェノキシ)−エチル]−5−メチル−2−フェニル−オキサゾール(300mg、0.81ミリモル)および炭酸カリウム(334mg、2.42ミリモル)の混合物を室温で一晩攪拌する。混合物をEtOAcおよび水間で分配する。有機相を塩類溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして濃縮する。残留物を溶出液としてヘキサン中15% EtOAcを用いるシリカゲルのクロマトグラフィーに供して4−メトキシ−2−{4−[2−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イル)−エトキシ]−ベンジルオキシ}−安息香酸メチルエステルが得られる。
標題Dの化合物、4−メトキシ−2−{4−[2−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イル)−エトキシ]−ベンジルオキシ}−安息香酸メチルエステル(220mg、0.46ミリモル)を1,4−ジオキサン5mlに取り、そして1N NaOH水溶液1.4mlを加える。溶液を室温で一晩、続いて90℃で5時間攪拌する。混合物を真空下濃縮し、そして残留物を酸性(4N HCl)にし、そしてEtOAcで抽出する。有機相を塩類溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして濃縮して4−メトキシ−2−{4−[2−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イル)−エトキシ]−ベンジルオキシ}−安息香酸が得られる:融点113−115℃;ESI−MS460[M+1]+
2−メチル−6−{4−[2−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イル)−エトキシ]−ベンジルオキシ}−4−プロポキシ−安息香酸メチルエステル
4−クロロ−2−{4−[2−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イル)−エトキシ]−ベンジルオキシ}−安息香酸エチルエステル
3−{4−[2−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イル)−エトキシ]−ベンジルオキシ}−ナフタレン−2−カルボン酸
2−{4−[2−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イル)−エトキシ]−ベンジルオキシ}−4−プロポキシ−安息香酸
4−メチル−2−{4−[2−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イル)−エトキシ]−ベンジルオキシ}−安息香酸
4−クロロ−2−[3−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イルメトキシ)−ベンジルオキシ]−安息香酸
4−クロロ−2−[3−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イルメトキシメチル)−ベンジルオキシ]−安息香酸
オルセリン酸(1.65g、8.86ミリモル)をわずかに温めた1N NaOH水溶液8.4mlに溶解する。次いで溶液を真空下濃縮乾固して、乾燥粉末としてオルセリン酸ナトリウム塩が得られる。
次いで標題Aの化合物、オルセリン酸ナトリウム塩(8.86ミリモル)をDMF 15ml中臭化アリル(1.39g、11.49ミリモル)と共に室温で一晩攪拌する。混合物を酸性にし、そしてEtOAcおよび水間で分配する。有機層を塩類溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして濃縮して粗製生成物が得られる。この生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで溶出液としてヘキサン中15% EtOAcを用いて精製して白色固体としてオルセリン酸アリルエステルが得られた。
DMF 10ml中標題Bの化合物、オルセリン酸アリルエステル(500mg、2.4ミリモル)、1−ヨードプロパン(531mg、3.12ミリモル)および重炭酸ナトリウム(605mg、7.2ミリモル)の混合物を60℃で一晩攪拌する。混合物をEtOAcおよび塩類溶液間で分配する。有機相を塩類溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして濃縮して粗製生成物が得られ、これをシリカゲルクロマトグラフィーにより溶出液としてヘキサン中10% EtOAcを用いて精製して油状物として2−ヒドロキシ−6−メチル−4−プロポキシ−安息香酸アリルエステルが得られる。
DMF 15ml中標題Cの化合物、2−ヒドロキシ−6−メチル−4−プロポキシ−安息香酸アリルエステル(400mg、1.6ミリモル)、実施例11の標題Cの化合物、4−[2−(4−ブロモメチル−フェノキシ)−エチル]−5−メチル−2−フェニル−オキサゾール(595mg、1.6ミリモル)および炭酸カリウム(662mg、4.79ミリモル)の混合物を室温で一晩攪拌する。混合物をEtOAcおよび水間で分配する。有機相を塩類溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空下濃縮する。残留物を溶出液としてヘキサン中15% EtOAcを用いるシリカゲルのクロマトグラフィーに供して、油状物として2−メチル−6−{4−[2−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イル)−エトキシ]−ベンジルオキシ}−4−プロポキシ−安息香酸アリルエステルが得られる:ESI−MS542[M+1]+
DCM(15ml)中標題Dの化合物、2−メチル−6−{4−[2−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イル)−エトキシ]−ベンジルオキシ}−4−プロポキシ−安息香酸アリルエステル(620mg、1.16ミリモル)、テトラキス−(トリフェニル−ホスフィン)パラジウム(0)(27mg、0.02当量)、およびフェニルシラン(252mg、2.33ミリモル)の混合物を室温で4時間攪拌する。混合物を真空下濃縮し、そして残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーに供して、溶出液としてヘキサン中0.5% ギ酸および20% 酢酸エチルからなる溶媒混合物を用いて、白色泡状の2−メチル−6−{4−[2−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イル)−エトキシ]−ベンジルオキシ}−4−プロポキシ−安息香酸が得られる:融点50−52℃
4−イソプロポキシ−2−メチル−6−{3−[2−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イル)−エトキシ]−ベンジルオキシ}−安息香酸
Claims (16)
- 式:
R1は水素、非置換であるか、または置換されているアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルもしくはシクロアルキルであり;
R2およびR3はそれぞれ水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、非置換であるか、または置換されているアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシもしくはヘテロアラルコキシであるか;または
R2およびR3が互いに隣接する炭素原子に結合している場合、R2およびR3はそれらが結合する炭素原子と共にベンゼン環に融合した5または6員芳香環もしくはヘテロ芳香環を形成し;
RおよびR’はそれぞれ水素、ハロゲン、非置換であるか、または置換されているアルキル、アルコキシ、アラルキルもしくはヘテロアラルキルであるか;または
RおよびR’が互いに隣接する炭素原子に結合している場合、RおよびR’はそれらが結合する炭素原子と共にベンゼン環に融合した5または6員芳香環もしくはヘテロ芳香環を形成し;
Xは−Z−(CH2)p−Q−W(式中、ZはOまたはSであり;pは1から8までの整数であり;Qは単結合であるか、またはQは−O(CH2)r−(式中、rはゼロである)であり;Wはシクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクリルである);そして
A−Bは−NH−S(O)2−である、
ここで、上記「置換されている」なる用語は、
アルキル部分においてはハロ、ヒドロキシ、シクロアルキル、アルカノイル、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アルカノイルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ、アルキルチオノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、スルホンアミド、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリール、アラルコキシ、グアニジノおよびヘテロシクリルから選択されるものにより、
シクロアルキル部分においてはアルキル、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、チオール、アルキルチオ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル−およびアリールスルホニル、スルホンアミドおよびヘテロシクリルルから選択されるものにより、
アリール部分(R 2 とR 3 またはRとR’がそれらが結合している炭素原子と共にベンゼン環に融合した5または6員芳香環を含む)においてはアルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、チオール、アルキルチオ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキルチオノ、アルキル−およびアリールスルホニル、スルホンアミドおよびヘテロシクロイルから選択されるものにより、
ヘテロアリール部分(R 2 とR 3 またはRとR’がそれらが結合している炭素原子と共にベンゼン環に融合した5または6員ヘテロ芳香環を含む)において低級アルキル、低級アルコキシおよびハロから選択されるものにより、置換されていることを意味する]
で示される化合物または薬学的に許容されるその塩。 - 式:
R1は水素もしくは非置換であるか、または置換されているアルキルであり;
R2およびR3はそれぞれ水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、非置換であるか、または置換されている低級アルキル、アルコキシ、アリールもしくはヘテロアリールであるか;または
R2およびR3が互いに隣接する炭素原子に結合している場合、R2およびR3はそれらが結合する炭素原子と共にベンゼン環に融合した5または6員芳香環もしくはヘテロ芳香環を形成し;
RおよびR’はそれぞれ水素、ハロゲン、非置換であるか、または置換されているC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、アラルキルもしくはヘテロアラルキルであり;
pは1から5までの整数であり;そして
Z、Q、WおよびA−Bは請求項1に定義のとおりである、
ここで、上記「置換されている」なる用語は、請求項1に定義のとおりである]
で示される請求項1に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。 - R2およびR3がそれぞれ水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、非置換であるか、または置換されている低級アルキル、アルコキシ、アリールもしくはヘテロアリールであるか;または
R2およびR3が互いに隣接する炭素原子に結合している場合、R2およびR3がそれらが結合する炭素原子と共にベンゼン環に融合した6員芳香環を形成し;
Rが水素、ハロゲン、非置換であるか、または置換されているC1−6アルキルもしくはC1−6アルコキシであり;そして
R’が水素である、
ここで、上記「置換されている」なる用語は、請求項1に定義のとおりである、
請求項1または2に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。 - R1およびR3が水素であり;そして
R2が水素、フルオロ、クロロ、C1−3アルキルまたはC1−3アルコキシである、
請求項1から5のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。 - R1が水素であり;
R2が水素、フルオロ、クロロ、C1−3アルキルまたはC1−3アルコキシであり;そして
R3がフルオロ、クロロ、C1−3アルキルまたはC1−3アルコキシである、
請求項1から5のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。 - pが1もしくは2の整数である、
請求項1から7のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。 - pが2もしくは3の整数である、
請求項1から7のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。 - 6−メチル−2−[4−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イルメトキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−安息香酸;
6−クロロ−2−[4−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イルメトキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−安息香酸;
3−[4−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イルメトキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−ビフェニル−4−カルボン酸;
4−クロロ−2−{4−[5−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−オキサゾール−4−イルメトキシ]−ベンゼン−スルホニルアミノ}−安息香酸;
6−フルオロ−2−[4−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イルメトキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−安息香酸;
4−クロロ−2−{4−[2−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−イルメトキシ]−ベンゼンスルホニルアミノ}−安息香酸;
2−[4−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イルメトキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−6−トリフルオロメチル−安息香酸;
4−クロロ−2−[4−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イルメトキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−安息香酸;
3,5−ジメチル−2−[4−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イルメトキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−安息香酸;
2−{4−[5−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−オキサゾール−4−イルメトキシ]−ベンゼンスルホニルアミノ}−安息香酸;
2−{4−[2−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−イルメトキシ]−ベンゼンスルホニルアミノ}−安息香酸;
2−[4−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イルメチルスルファニル)−ベンゼンスルホニルアミノ]−安息香酸;
4−フルオロ−2−[4−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イルメトキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−安息香酸;
2−[4−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イルメトキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−安息香酸;
4−メチル−2−[4−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イルメトキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−安息香酸;
4,5−ジフルオロ−2−[4−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イルメトキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−安息香酸;
6−メトキシ−2−[4−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イルメトキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−安息香酸;
5−フルオロ−2−[4−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イルメトキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−安息香酸;
5−クロロ−2−[4−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イルメトキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−安息香酸;
3−[4−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イルメトキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−ナフタレン−2−カルボン酸;
5−メトキシ−2−[4−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イルメトキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−安息香酸;
5−メチル−2−[4−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イルメトキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−安息香酸;
5−アセチルアミノ−2−[4−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イルメトキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−安息香酸;
4,5−ジメトキシ−2−[4−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イルメトキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−安息香酸;
4−クロロ−2−{4−[2−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イル)−エトキシ]−ベンゼンスルホニルアミノ}−安息香酸;
3−{4−[2−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イル)−エトキシ]−ベンゼンスルホニルアミノ}−ビフェニル−4−カルボン酸;
2,3−ジメトキシ−6−{4−[2−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イル)−エトキシ]−ベンゼンスルホニル−アミノ}−安息香酸;
2−{4−[2−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イル)−エトキシ]−ベンゼンスルホニルアミノ}−安息香酸;および
2−{4−[2−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イル)−エチルスルファニル]−ベンゼンスルホニルアミノ}−安息香酸;
からなる群から選択される請求項1に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。 - ペルオキソーム増殖剤応答性受容体の活性化のために使用する、請求項1から12のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- 異常脂質血症、高脂質血症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、高トリグリセリド血症、心不全、心筋梗塞、血管病、心血管病、高血圧、肥満、炎症、関節炎、癌、アルツハイマー病、皮膚疾患、呼吸器疾患、眼科疾患、炎症性大腸炎(IBD)、潰瘍性大腸炎、クローン病、1型もしくは2型糖尿病またはシンドロームXを処置するために使用する、請求項1から13のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- 抗糖尿病薬、脂質低下薬、抗肥満薬または抗高血圧薬と組み合わせて使用する、請求項1から14のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- 1つまたはそれより多い薬学的に許容される担体と共に請求項1から15のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物。
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DK3773537T3 (en) | 2018-04-19 | 2022-04-25 | Tvardi Therapeutics Inc | Stat3-hæmmere |
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JPH08208645A (ja) * | 1994-09-30 | 1996-08-13 | Nippon Chemiphar Co Ltd | キノリン誘導体 |
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KR20010024533A (ko) | 1997-10-17 | 2001-03-26 | 오흘러 로스 제이. | 퀴놀린 유도체의 치료적 용도 |
IL145923A0 (en) | 1999-04-28 | 2002-07-25 | Aventis Pharma Gmbh | Tri-aryl acid derivatives as ppar receptor ligands |
CA2336673A1 (en) * | 1999-05-07 | 2000-11-16 | Kabushiki Kaisha Ueno Seiyaku Oyo Kenkyujo | Novel compounds |
DE10142734A1 (de) * | 2001-08-31 | 2003-03-27 | Aventis Pharma Gmbh | Diarylcycloalkylderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
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AU2002348276A1 (en) * | 2001-11-16 | 2003-06-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Dual inhibitors of adipocyte fatty acid binding protein and keratinocyte fatty acid binding protein |
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US20040068012A1 (en) * | 2002-10-08 | 2004-04-08 | Comess Kenneth M. | Sulfonamides having antiangiogenic and anticancer activity |
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