ES2674665T3 - Compuestos de 3,5-diamino-6-cloro-N-(N-(4-fenilbutilo)carbamimidoilo)-pirazina-2-carboxamida - Google Patents

Compuestos de 3,5-diamino-6-cloro-N-(N-(4-fenilbutilo)carbamimidoilo)-pirazina-2-carboxamida Download PDF

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Abstract

Un compuesto de Fórmula (A): **Fórmula** n donde Ar es un resto seleccionado del grupo de: **Fórmula** X se selecciona de -CH2-, -O-, y -S-; R1 y R2 se seleccionan independientemente entre H y alquilo C1-C6; o R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 miembros o 6 miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo en el anillo adicional seleccionado entre N y O; R3 es un grupo alquilo que tiene de 3 a 8 átomos de carbono o un grupo alquilo polihidroxilado que tiene de 3 a 8 átomos de carbono; R4 es un grupo alquilo polihidroxilado que tiene de 3 a 8 átomos de carbono; y R5 se selecciona de H y alquilo C1-C3; o u na sal o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

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Compuestos de 3,5-diammo-6-doro-N-(N-(4-fenMbutMo)carbamimidoMo)-pirazma-2-carboxamida
Descripción
Campo de la invención
[0001] La presente invención se refiere a nuevos compuestos sustituidos de 3,5-diamino-6-cloro-N-(N-(4- arilbutilo)carbamimidoilo)pirazina-2-carboxamida, que incluyen particularmente 3,5-diamino- sustituido. Compuestos de 6-cloro-N-(N-(4-fenilbutilo)carbamimidoilo)-pirazina-2-carboxamida, tales como 3,5-diamino-N-(N-(4-(4-((S)-4- amino-3-(3-(bis((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-pentahidroxihexilo)amino)propilamino)-4-
oxobutilo)fenilo)butilo)carbamimidoilo)-6-cloropirazina-2-carboxamida y sus enantiómeros y sales farmacéuticamente aceptables, útiles como bloqueadores de los canales de sodio, composiciones que contienen los mismos, métodos terapéuticos y usos para los mismos y procesos para preparar los mismos.
Antecedentes de la invención
[0002] Las superficies de la mucosa en la interfaz entre el entorno y el cuerpo han desarrollado varias "defensas innatas", es decir, mecanismos de protección. Una forma principal de tal defensa innata consiste en limpiar estas superficies con líquido. Típicamente, la cantidad de la capa líquida en la superficie de la mucosa refleja el equilibrio entre la secreción del líquido epitelial, que a menudo refleja la secreción del anión (Cl- y/o HCO3') junto con el agua (y un contraión catiónico) y la absorción del líquido epitelial, reflejando a menudo la absorción de Na*, junto con el agua y el contra anión (Cl- y/o HCO3'). Muchas enfermedades de las superficies de la mucosa son causadas por muy poco líquido protector en las superficies de la mucosa creadas por un desequilibrio entre la secreción (muy poco) y la absorción (relativamente demasiado). Los procesos defectuosos de transporte de sal que caracterizan estas disfunciones de la mucosa residen en la capa epitelial de la superficie de la mucosa.
[0003] Un enfoque para reponer la capa líquida protectora en las superficies de la mucosa es "reequilibrar" el sistema bloqueando los canales de Na+ y la absorción de líquido. La proteína epitelial que media el paso limitante de la velocidad de Na+ y la absorción de líquidos es el canal epitelial de Na+ ("ENaC"). ENaC se coloca en la superficie apical del epitelio, es decir, la superficie de la mucosa interfaz ambiental. Idealmente, para inhibir el Na+ mediado por ENaC y la absorción de líquidos, se administrará un bloqueador ENAC de la clase de amilorida a la superficie de la mucosa y se mantendrá en este sitio para lograr el máximo beneficio terapéutico.
[0004] El uso de bloqueantes ENaC se ha descrito para una variedad de enfermedades que se mejoran mediante una mayor hidratación de la mucosa. En particular, el uso de bloqueantes de ENaC en el tratamiento de enfermedades respiratorias como la fibrosis quística (FQ) y la EPOC, que incluyen bronquitis crónica (CB) y enfisema, que reflejan la incapacidad del cuerpo para eliminar la mucosidad normalmente de los pulmones y dar como resultado infección crónica de la vía aérea ha sido reportada. Véase, Evidence for airway surface dehydration as the initiating event in FQ airway disease, R. C. Boucher, Journal of Internal Medicine, Vol. 261, Número 1, enero de 2007, páginas 5-16; y Cystic fibrosis: a disease of vulnerability to airway surface dehydration, R.C. Boucher, Trends in Molecular Medicine, Vol. 13, edición 6, junio de 2007, páginas 231-240.
[0005] Los datos indican que el problema iniciador tanto en CB como en FQ es la incapacidad de eliminar el moco de las superficies de las vías respiratorias. El hecho de no eliminar el moco refleja un desequilibrio en las cantidades de moco como líquido de superficie de las vías respiratorias (ASL) en las superficies de las vías respiratorias. Este desequilibrio produce una reducción relativa de ASL que conduce a la concentración de moco, la reducción de la actividad lubricante del líquido periciliar (PCL), la adherencia del moco a la superficie de las vías respiratorias y la imposibilidad de eliminar la mucosidad a través de la actividad ciliar hasta la boca. La reducción en el aclaramiento de moco conduce a la colonización bacteriana crónica del moco adherido a las superficies de las vías respiratorias. La retención crónica de bacterias, la incapacidad de las sustancias antimicrobianas locales para matar las bacterias atrapadas por el moco de forma crónica, y la consiguiente respuesta inflamatoria crónica a este tipo de infección superficial, se manifiestan en CB y FQ.
[0006] Actualmente existe una gran necesidad médica insatisfecha de productos que traten específicamente la variedad de enfermedades que se mejoran mediante una mayor hidratación de la mucosa, que incluye CB, EPOC y FQ, entre otros. Las terapias actuales para CB, EPOC y FQ se enfocan en tratar los síntomas y/o los efectos tardíos de estas enfermedades. Sin embargo, ninguna de estas terapias trata eficazmente el problema fundamental de la incapacidad para eliminar el moco del pulmón.
[0007] R.C. Boucher, en el documento U.S. 6.264.975, describe el uso de bloqueadores de los canales de pirazinoilguanidina sódica para hitorizar las superficies de la mucosa tipificadas por los diuréticos amilorida, benzamilo y fenalilo bien conocidos. Sin embargo, estos compuestos son relativamente impotentes, considerando la masa limitada de fármaco que se puede inhalar al pulmón; (2) se absorbe rápidamente, y por lo tanto exhibe una vida media indeseablemente corta en la superficie de la mucosa; y (3) son libremente disociables de ENaC. Se necesitan medicamentos más potentes con vidas medias más largas en la superficie de la mucosa.
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[0008] Muy poco líquido protector de superficie sobre otras superficies mucosas es una patofisiología común de varias enfermedades. Por ejemplo, en la xerostomía (boca seca) la cavidad oral se vacía de líquido debido a una falla de las glándulas sublinguales y submandibulares parotídeas para secretar líquido a pesar de la absorción líquida mediada por el transporte continuo de Na+ (ENaC) de la cavidad oral. La queratoconjuntivitis sira (ojo seco) es causada por la falla de las glándulas lacrimales para secretar líquido ante la continua absorción de líquidos dependientes de Na+ en las superficies conjuntivales. En la rinosinusitis, hay un desequilibrio entre la secreción de mucina y el agotamiento relativo de ASL. La falta de secreción de Cl-(y líquido) en el intestino delgado proximal, combinada con una mayor absorción de Na+ (y líquido) en el íleon terminal, conduce al síndrome de obstrucción intestinal distal (DIOS). En pacientes mayores, la absorción excesiva de Na+ (y volumen) en el colon descendente produce estreñimiento y diverticulitis.
[0009] La bibliografía publicada incluye una serie de solicitudes de patente y patentes concedidas dirigidas a
análogos de pirazinoilguanidina como bloqueantes de los canales de sodio. Ejemplos de tales publicaciones incluyen las Publicaciones PCT Nos WO2003/070182, WO2003/070184, WO2004/073629, WO2005/025496,
WO2005/016879, WO2005/018644, WO2006/022935, WO2006/023573, WO2006/023617, WO2007/018640, WO2007/146869, WO2008/031028, WO2008/031048 y las patentes de EE.UU. Nos 6858614, 6858615, 6903105, 6.995.160, 7.026.325, 7.030.117, 7064129, 7186833, 7189719, 7192958, 7192959, 7192960, 7241766, 7247636, 7247637, 7317013, 7332496, 7,345,044, 7368447, 7368450, 7368451, 7375107, 7388013, 7399766, 7410968, 7.745.442, 7807834, 7.820.678, 7842697, 7868010, 7.875.619, 7.956.059, 7.981.898, 8.008.494, 8022.210, 8.058.278, 8.124.607, 8.143.256, 8.163.758, 8.198.286 y 8.211.895 .
[0010] Sigue existiendo la necesidad de nuevos compuestos de bloqueo del canal de sodio con una potencia y efectividad mejoradas en los tejidos de la mucosa. También sigue existiendo la necesidad de nuevos compuestos de bloqueo del canal de sodio que proporcionen un efecto terapéutico, pero que minimicen o eliminen el inicio o la progresión de la hiperpotasemia en los receptores.
Sumario de la invención
[0011] Esta invención proporciona compuestos de Fórmula (A):
imagen1
imagen2
imagen3
X se selecciona de -CH2-, -O-, y -S-;
R1 y R2 se seleccionan independientemente entre H y alquilo C1-C6;
o R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 miembros o 6 miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo en el anillo adicional seleccionado entre N y O;
R3 es un grupo alquilo que tiene de 3 a 8 átomos de carbono o un grupo alquilo polihidroxilado que tiene de 3 a 8 átomos de carbono;
R4 es un grupo alquilo polihidroxilado que tiene de 3 a 8 átomos de carbono; y
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R5 se selecciona de H y alquilo C1-C3; o una sal o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0012] La invención también proporciona solvatos e hidratos, estereoisómeros individuales, incluyendo isómeros ópticos (enantiómeros y diastereómeros) e isómeros geométricos (isomería cis/trans), mezclas de estereoisómeros y tautómeros de 3,5-diamino-N-(N-(4-(4-((S)-4-amino-3-(3-(bis((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-pentahidroxihexilo)amino)- propilamino)-4-oxobutilo)fenilo)butilo)carbamimidoilo)-6-cloropirazina-2-carboxamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, así como las composiciones farmacéuticas que comprenden el compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, su uso en métodos de tratamiento y métodos para su preparación.
Breve descripción de los dibujos
[0013] Se puede obtener fácilmente una apreciación más completa de la invención y muchas de sus ventajas por referencia a la información aquí en conjunto con las siguientes figuras:
FIG. 1 es un gráfico que demuestra una respuesta a la dosis de 4 horas del Compuesto II-d en comparación con el vehículo.
FIG. 2 es un gráfico del efecto del Compuesto II-d en plasma de oveja.
FIG. 3 es un gráfico que demuestra el efecto del Compuesto II-d en Ovejas CCM 4 horas después de la dosis. FIG. 4 es un gráfico que demuestra el efecto del Ejemplo Comparativo 1 sobre CCM de oveja 4 horas después de la dosis.
FIG. 5 es un gráfico que demuestra el efecto del Ejemplo Comparativo 1 sobre el plasma de potasio en ovejas. FIG. 6 es un gráfico que demuestra el efecto del Compuesto II-d y el Ejemplo Comparativo 1 en ovejas CCM 4 horas
después de la dosis.
FIG. 7 es un gráfico que demuestra el efecto del Compuesto II-d y del en plasma en ovejas.
Descripción detallada de la invención
[0014] También se proporcionan realizaciones que comprenden doce independientemente por Formulas (B), (C), (D), (E), (F), (G), (H), (I), (J), (K),
Ejemplo Comparativo 1 sobre el potasio
grupos de compuestos representados (L) y (M):

Claims (31)

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    Reivindicaciones
    1. Un compuesto de Fórmula (A):
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    en donde Ar es un resto seleccionado del grupo de:
    imagen2
    X se selecciona de -CH2-, -O-, y -S-;
    R1 y R2 se seleccionan independientemente entre H y alquilo C1-C6;
    o R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 miembros o 6 miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo en el anillo adicional seleccionado entre N y O;
    R3 es un grupo alquilo que tiene de 3 a 8 átomos de carbono o un grupo alquilo polihidroxilado que tiene de 3 a 8 átomos de carbono;
    R4 es un grupo alquilo polihidroxilado que tiene de 3 a 8 átomos de carbono; y R5 se selecciona de H y alquilo C1-C3;
    o una sal o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo.
  2. 2. El compuesto de la reivindicación 1 de una de las siguientes fórmulas:
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    en donde:
    R1 y R2 se seleccionan independientemente entre H y alquilo C1-C6;
    o R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 miembros o 6 miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo en el anillo adicional seleccionado entre N y O;
    R3 es un grupo alquilo que tiene de 3 a 8 átomos de carbono o un grupo alquilo polihidroxilado que tiene de 3 a 8 átomos de carbono;
    R4 es un grupo alquilo polihidroxilado que tiene de 3 a 8 átomos de carbono; y R5 se selecciona de H y alquilo C1-C3;
    o una sal o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo.
  3. 3. El compuesto de la reivindicación 1 de una de las siguientes fórmulas:
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    en donde:
    R1 y R2 se seleccionan independientemente entre H y alquilo C1-C6;
    o R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 miembros o 6 miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo en el anillo adicional seleccionado entre N y O;
    R3 es un grupo alquilo que tiene de 3 a 8 átomos de carbono o un grupo alquilo polihidroxilado que tiene de 3 a 8 átomos de carbono;
    R4 es un grupo alquilo polihidroxilado que tiene de 3 a 8 átomos de carbono; y R5 se selecciona de H y alquilo C1-C3;
    o una sal o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo.
  4. 4. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que el grupo alquilo polihidroxilado R3 tiene la fórmula -CH2-(CHR5)n, en donde n es un número entero seleccionado de 2, 3, 4, 5, 6 o 7, y R5 es independientemente en cada caso H u OH, con la condición de que al menos dos de los grupos R5 sean OH, o una sal o estereoisómero farmacéuticamente aceptable de los mismos.
  5. 5. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que el grupo alquilo polihidroxilado tiene la fórmula -CH2-CHOH-(CHR6)m, en donde m es un número entero seleccionado de 1, 2, 3, 4, 5 o 6, y R6 es independientemente en cada caso H u OH, con la condición de que al menos uno de los grupos R6 sea OH, o una sal o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo.
  6. 6. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en el que el grupo alquilo polihidroxilado tiene la fórmula -CH2-(CHOH)n-CH2OH, en donde n es un número entero seleccionado de 1, 2, 3, 4, 5 o 6, o una sal o estereoisómero farmacéuticamente aceptable de los mismos.
  7. 7. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en el que el grupo alquilo polihidroxilado tiene la fórmula:
    imagen12
    o una sal o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo.
  8. 8. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en el que el grupo alquilo polihidroxilado tiene la fórmula:
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    o una sal o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo.
  9. 9. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 4-8 que tiene una fórmula seleccionada del grupo que consiste en:
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    o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 10. Un compuesto de una de las siguientes fórmulas:
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    imagen34
    o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
  10. 11. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 4-8, en el que el compuesto es de una de las
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    y
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  11. 12. El compuesto de la reivindicación 10, en donde el compuesto es de una de las siguientes fórmulas:
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  12. 13. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 12, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
  13. 14. La composición de la reivindicación 13, en donde dicha composición es adecuada para inhalación.
  14. 15. La composición de la reivindicación 13 o 14, en donde dicha composición es una solución para aerosolización y administración por nebulizador o inhalador de dosis medida.
  15. 16. La composición de la reivindicación 13 o 14, en la que dicha composición es una pólvora para la administración por inhalador de polvo seco.
  16. 17. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 13-16, que comprende además una cantidad farmacéuticamente eficaz de un agente terapéuticamente activo seleccionado de moduladores de CFTR, agentes antiinflamatorios, agentes anticolinérgicos, p-agonistas, agonistas de receptores P2Y2, agonistas de receptores activados por proliferadores de peroxisoma, inhibidores de quinasas, agentes antiinfecciosos y antihistamínicos.
  17. 18. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-12, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para utilizar el método para bloquear canales de sodio en un ser humano.
  18. 19. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-12, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en un método para promover la hidratación de las superficies de la mucosa o restaurar la defensa de la mucosa en un ser humano.
  19. 20. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-12, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso como medicamento.
  20. 21. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-12, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 13-17, para uso en el tratamiento de una enfermedad asociada con obstrucción reversible o irreversible de la vía aérea, enfermedad pulmonar obstructiva crónica. (EPOC), asma, bronquiectasias (incluyendo bronquiectasias debidas a condiciones distintas de la fibrosis quística), bronquitis aguda, bronquitis crónica, tos posvírica, fibrosis quística, enfisema, neumonía, panbronquiolitis, bronquiolitis asociada al trasplante y traqueobronquitis asociada a ventilador, o prevención de neumonía asociada a ventilador en un ser humano que lo necesite.
  21. 22. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-12, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 13-17, para uso en el tratamiento de boca seca (xerostomía), piel seca, sequedad vaginal, sinusitis, rinosinusitis, deshidratación nasal, incluyendo deshidratación nasal provocada por la administración de oxígeno seco, ojo seco, enfermedad de Sjogren, síndrome de obstrucción intestinal distal, otitis media, discinesia ciliar primaria, síndrome de obstrucción intestinal distal, esofagitis, estreñimiento o diverticulitis crónica, o la promoción de hidratación ocular o corneal, en un ser humano que lo necesite.
  22. 23. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 13-17, para uso en el tratamiento de la fibrosis quística en un ser humano que lo necesite.
  23. 24. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 13-17, para uso en el tratamiento de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) en un ser humano que lo necesite.
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  24. 25. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 12, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 13-17, para uso en el tratamiento de discinesia ciliar primaria en un ser humano que lo necesite.
  25. 26. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 13-17, para uso en el tratamiento de bronquiectasias en un ser humano que lo necesite.
  26. 27. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-12, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en un método para prevenir, mitigar y/o tratar efectos deterministas para la salud del tracto respiratorio y/u otros órganos corporales causados por aerosoles respirables que contienen radionucleidos en un ser humano que lo necesite.
  27. 28. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 -12, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un osmolito.
  28. 29. La composición farmacéutica de la reivindicación 28, en la que el osmolito es solución salina hipertónica o manitol.
  29. 30. La composición farmacéutica de la reivindicación 28 o 29, en la que el osmolito es una solución salina hipertónica.
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    Tiempo íh)
    dosis
    2A nmol kq 30 uMj ll-d
  30. 0.IJ nmol'ko (3 uM li d (n = 4)
  31. 0.024 nmoI kg 300 nHI ll-d \n
    Vehículo ¡4 mi H ?0 ) I. n - 3)
    Plasma K+ (mM)
    A desde Predosis
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    5, ol
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    % Eliminación del moco
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    Cambio de potasio do plasma desde la predosis (inM)
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