CN101951913A - 聚芳族钠通道阻断剂 - Google Patents

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Abstract

提供了下式(I)代表的聚芳族钠通道阻断剂：

Description

聚芳族钠通道阻断剂
继续申请信息
本申请要求2008年2月26日提交的美国临时申请No.61/031,466的优先权，其通过引入并入本文。
发明背景
技术领域
本发明涉及钠通道阻断剂。本发明还涉及使用本发明这些钠通道阻断剂的多种治疗方法。
背景技术
在环境和机体之间界面的粘膜表面上发展出了许多“固有防御”，即保护性机制。这样的固有防御的主要形式是用液体清洁这些表面。通常，粘膜表面上液体层的量反映出上皮液体分泌和上皮液体吸收之间的平衡，所述上皮液体分泌常反映出与水(和抗衡阳离子(cation counter ion))相结合的阴离子(C1-和/或HCO3-)的分泌，所述上皮液体吸收常反映出与水和抗衡阴离子(C1-和/或HCO3-)相结合的Na+的吸收。粘膜表面的许多疾病都是由于分泌(太少)和吸收(相对太多)之间失衡导致粘膜表面上产生保护性液体太少而引起的。以这些粘膜功能障碍为特征的有缺陷的盐转运过程存在于所述粘膜表面的上皮层。
一种补充粘膜表面上保护性液体层的方法是通过阻断Na+通道和液体吸收来“重新平衡”所述***。介导Na+和液体吸收的限速步骤的上皮蛋白是上皮Na+通道(ENaC)。ENaC位于上皮细胞的表面顶端，即粘膜表面-环境界面。因此，要抑制ENaC介导的Na+和液体吸收，就必须将阿米洛利类ENaC阻断剂(其从ENaC的胞外结构域进行阻断)递送至粘膜表面，并且重要地是使其保留在该位点，以实现治疗用途。本发明描述了以粘膜表面上液体太少为特征的疾病和治疗这些疾病所需的“表面”(“opical”)钠通道阻断剂，该阻断剂被设计成显示出效力增加、粘膜吸收减少和ENaC解离(“分离”或脱离)减慢。
慢性阻塞性肺病的特征是气道表面脱水和粘液分泌物潴留在肺内。这些疾病的实例包括囊性纤维化、慢性支气管炎和原发性或继发性纤毛运动障碍。在美国，这些疾病影响约1500万患者，是第六大死亡原因。以潴留的粘液分泌积聚为特征的其它气道疾病或肺病包括窦炎(sinusitis)(与上呼吸道感染相关的副鼻窦的炎症)和肺炎。
慢性支气管炎(CB)包括最常见的致死遗传形式的慢性支气管炎，即囊性纤维化(CF)，其为反映出身体无法从肺中正常清除粘液的疾病，最终会产生慢性气道感染。在正常肺中，抵抗慢性肺内气道感染(慢性支气管炎)的主要防御是由从支气管的气道表面连续清除粘液而介导的。在健康者中，该功能可从肺内有效地除去可能有害的毒素和病原体。最新数据表明，在CB和CF中，初始问题即“基本缺陷”都是无法从气道表面清除粘液。无法清除粘液反映出气道表面上液体和粘蛋白的量之间的失衡。该“气道表面液体”(ASL)主要由比例类似于血浆(即等渗的)的盐和水组成。粘蛋白大分子组织成边界明确的“粘液层”，其通常捕获吸入的细菌，并通过纤毛的运动运送出肺，所述纤毛在被称为“纤毛周围液”(“periciliary liquid”)(PCL)的水样低粘度溶液中摆动。在疾病状态下，存在着气道表面上粘液(如ASL)的量的失衡。这导致ASL相对减少，其导致粘液浓缩、PCL的润滑活性降低和无法通过纤毛活动将粘液清除至口腔。粘液从肺中机械性清除的减少会导致细菌长期定殖在粘附于气道表面的粘液中。正是由于细菌的长期滞留、局部抗微生物物质无法长期杀死粘液捕获的细菌以及机体对这类表面感染的继发慢性炎症应答，导致了CB和CF的综合征。
在美国，目前有此病患的人群为1200万名患有获得性(主要来自香烟烟雾暴露)形式的慢性支气管炎的患者和约3万患有遗传形式的囊性纤维化的患者。在欧洲，有大约相同数目的这两类人群。在亚洲，CF的发病率低，但CB的发病率高，同世界上的其它地区一样，正在不断增加。
目前，对于在引起这些疾病的基础缺陷的水平上特异性治疗CB和CF之产品的医学需求远未得到满足。目前针对慢性支气管炎和囊性纤维化的治疗集中于治疗这些疾病的症状和/或晚期效应。因此，对于慢性支气管炎而言，β-激动剂、吸入类固醇、抗胆碱能药和口服茶碱类以及磷酸二酯酶抑制剂都在开发中。然而，这些药物中没有一种能有效地治疗无法从肺中清除粘液的基本问题。类似地，在囊性纤维化中，使用相同治疗谱的药物。这些策略已经得到最新策略和使用吸入式抗生素(“TOBI”)的补充，所述最新策略被设计成通过嗜中性粒细胞清除沉积在CF肺中的DNA(“Pulmozyme”；Genentech)，其尝试杀死粘附生长于粘液物质中的细菌但无效，所述吸入式抗生素被设计成增强肺自身的杀伤机制以清除粘附的粘液细菌斑。机体的一般原理是：如果在粘液滞留/阻塞的情况下不治疗最初的损伤，细菌感染就会变成慢性的并且对抗微生物治疗的抗性逐渐增强。因此，对于CB和CF两种肺病来说主要未满足的治疗需求是将气道粘液再水化(即恢复/扩大ASL的体积)和促进其与细菌一起从肺中清除的有效方法。
R.C.Boucher在美国专利6,264,975中描述了用于水化粘膜表面的吡嗪酰基胍(pyrazinoylguanidine)钠通道阻断剂。这些化合物是有效的，其代表为众所周知的利尿剂阿米洛利(amiloride)、苯扎米尔(benzamil)和非那米尔(phenamil)。然而，这些化合物具有明显的缺点，即：它们(1)是相对无效的，这很重要，因为可被肺吸入的药物的质量有限；(2)被快速吸收，这限制了药物在粘膜表面上的半衰期；和(3)可与ENaC自由解离。这些熟知利尿药所表现出的这些缺点加在一起导致化合物的水化粘膜表面之治疗益处的功效不足和/或在粘膜表面上的有效半衰期不足。
R.C.Boucher在美国专利No.6,926,911中提出使用相对无效的钠通道阻断剂比如阿米洛利与渗透质(osmolyte)一起来治疗气道疾病。这一组合没有给出相对于任一种单独治疗的实际优点，并且在临床上是无用的，参见Donaldson等人的N Eng J Med2006；353：241-250。发现阿米洛利阻断气道的渗透性，并抵消了同时使用高渗盐水和阿米洛利的可能益处。
Anderson的美国专利No.5,817,028描述了一种通过吸入甘露醇来激发对象气道变窄(用于评价对哮喘的敏感性)和/或诱导对象痰液的方法。其提议相同的技术可用于诱导痰液和促进粘膜纤毛清除。提议的物质包括氯化钠、氯化钾、甘露醇和葡萄糖。
显然，所需要的是更有效地恢复从CB/CF患者的肺中清除粘液的药物。这些新疗法的价值将反映在改善CF和CB两类人群的生活质量和生存时间上。
机体上和机体内的其它粘膜表面显示出其表面上保护性表面液体在正常生理学上的细微差异，但是疾病的病理生理学则反映出共同的问题，即保护性表面液体太少。例如，在口腔干燥(口干)中，尽管Na+(ENaC)转运持续介导从口腔吸收液体，但是由于腮腺、舌下腺和下颌下腺不能分泌液体，导致口腔中液体耗尽。类似地，干燥性角膜结膜炎(keratoconjunctivitis sica)(干眼)是由于泪腺不能分泌液体而结膜表面上却持续存在Na+依赖性液体吸收而引起的。在鼻窦炎(rhinosinusitis)中，如同在CB中一样，存在粘蛋白分泌和ASL相对消耗之间的不平衡。最后，在胃肠道中，在近端小肠中不能分泌Cl-(和液体)加之回肠末端Na+(和液体)吸收增加导致远端肠梗阻综合征(DIOS)。在老年患者中，降结肠中Na+(和体积)吸收过量产生便秘和憩室炎。
五千万美国人和数以亿计的全世界其他人患有高血压以及导致充血性心力衰竭和死亡率增加的继发性后遗症(subsequent sequale)。其是西方世界人群的主要杀手，存在治疗这些疾病的新药的需要。因此，另外，本发明的一些新的钠通道阻断剂可以设计成靶向肾脏，因而，它们可用作治疗高血压、充血性心力衰竭(CHF)和其他心血管疾病的利尿剂。这些新的试剂可以单独使用，或者与β-阻断剂、ACE抑制剂、HMGCoA还原酶抑制剂、钙离子通道阻断剂及其它心血管药剂组合使用。
发明简述
本发明的一个目的是提供与已知化合物相比更有效和/或从粘膜表面吸收较不迅速、和/或可逆性较小的化合物。
本发明的另一个目的是提供与化合物(比如阿米洛利(amilorde)、苯扎米尔和非那米尔)相比更有效和/或吸收较不迅速和/或显示出较小可逆性的化合物。因此，与已知的化合物相比，所述化合物将提供在粘膜表面上延长的药效半衰期。
本发明的另一个目的是提供具有下述性质的化合物：(1)与已知的化合物相比，从粘膜表面特别是气道表面的吸收较不迅速；和(2)当在施用至粘膜表面后从粘膜表面吸收时，其在体内转化成其代谢衍生物，与施用的母体化合物相比，该代谢衍生物阻断钠通道的功效降低。
本发明的另一个目的是提供与化合物比如阿米洛利、苯扎米尔和非那米尔相比，更有效和/或吸收较不迅速和/或显示出较小可逆性的化合物。因此，与前述化合物相比，这样的化合物将提供在粘膜表面上延长的药效半衰期。
本发明的另一个目的是提供靶向肾脏用于治疗心血管疾病的化合物。
本发明的另一个目的是提供利用如上所述化合物的药理学性质的治疗方法。
特别地，本发明的一个目的是提供依赖于再水化粘膜表面的治疗方法。
特别地，本发明的一个目的是提供治疗心血管疾病的方法。
本发明的目的可以用式(I)化合物代表的一类吡嗪酰基胍(pyrazinoylguanidine)来实现：
Figure BPA00001207558900051
包括其外消旋体、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、多晶型物、假多晶型物(pseudopolymorph)和可药用盐，其中：
X为氢、卤素、三氟甲基、低级烷基、未取代或取代的苯基、低级烷基-硫基、苯基-低级烷基-硫基、低级烷基-磺酰基或苯基-低级烷基-磺酰基；
Y为氢、羟基、巯基、低级烷氧基、低级烷基-硫基、卤素、低级烷基、未取代或取代的单核芳基，或-N(R2)2；
R1为氢或低级烷基；
每个R2独立地为-R7、-(CH2)m-OR8、-(CH2)m-NR7R10、-(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-(CH2CH2O)m-R8、-(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10、-(CH2)n-C(＝O)NR7R10、-(CH2)n-(Z)g-R7、-(CH2)m-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-(CH2)n-CO2R7或
Figure BPA00001207558900061
R3和R4各自独立地为氢、低级烷基、羟基低级烷基、苯基、(苯基)-低级烷基、(卤代苯基)-低级烷基、((低级烷基)苯基)-低级烷基、((低级烷氧基)苯基)-低级烷基、(萘基)-低级烷基或(吡啶基)-低级烷基，或者式A或式B代表的基团，前提是R3和R4中至少一个是式A或式B代表的基团；
式A：-(C(RL)2)o-x-(C(RL)2)pA1
式B：-(C(RL)2)o-x-(C(RL)2)pA2
A1是被至少一个R5所取代的C7-C15元芳香族碳环，并且其余取代基为R6；
A2是被至少一个R5所取代的七至十五元芳香族杂环，并且其余取代基为R6，其中所述芳香族杂环包含1-4个选自O、N和S的杂原子；
每个RL独立地为-R7、-(CH2)n-OR8、-O-(CH2)m-OR8、-(CH2)n-NR7R10、
-O-(CH2)m-NR7R10、-(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、
-O-(CH2)m(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-(CH2CH2O)m-R8、
-O-(CH2CH2O)m-R8、-(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10、
-O-(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10、-(CH2)n-C(＝O)NR7R10、
-O-(CH2)m-C(＝O)NR7R10、-(CH2)n-(Z)g-R7、-O-(CH2)m-(Z)g-R7、
-(CH2)n-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、
-O-(CH2)m-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-(CH2)n-CO2R7、
-O-(CH2)m-CO2R7、-OSO3H、-O-葡糖苷酸(O-glucuronide)、-O-葡萄糖，
每个o独立地为0至10的整数；
每个p独立地为0至10的整数；
前提是在每个连续链中的o和p的总和为1至10；
每个x独立地为O、NR10、C(＝O)、CHOH、C(＝N-R10)、CHNR7R10或单键；
每个R5独立地为OH、-(CH2)m-OR8、-O-(CH2)m-OR8、
-(CH2)n-NR7R10、-O-(CH2)m-NR7R10、
-(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、
-O-(CH2)m(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-(CH2CH2O)m-R8、
-O-(CH2CH2O)m-R8、-(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10、
-O-(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10、-(CH2)n-C(＝O)NR7R10、
-O-(CH2)m-C(＝O)NR7R10、-(CH2)n-(Z)g-R7、-O-(CH2)m-(Z)g-R7、
-(CH2)n-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、
-O-(CH2)m-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-(CH2)n-CO2R7、
-O-(CH2)m-CO2R7、-OSO3H、-O-葡糖苷酸、-O-葡萄糖、
Figure BPA00001207558900081
-(CH2)n-CO2R13、-Het-(CH2)m-CO2R13、-(CH2)n-(Z)g-CO2R13、
-Het-(CH2)m-(Z)g-CO2R13、-(CH2)n-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-CO2R13、
-Het-(CH2)m-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-CO2R13、
-(CH2)n-(CHOR8)m-CO2R13、-Het-(CH2)m-(CHOR8)m-CO2R13、
-(CH2)n-(CHOR8)m(Z)g-CO2R13、-Het-(CH2)n-(CHOR8)m-(Z)g-CO2R13、
-(CH2)n-(Z)g-(CH2)m-CO2R13、-(CH2)n-(Z)g-(CH2)m-CO2R13、
-(CH2)n-(Z)g(CHOR8)m-(Z)g-CO2R13、
-Het-(CH2)n-(Z)g-(CHOR8)m-(Z)g-CO2R13、
-(CH2)n-CONH-C(＝NR13)-NR13R13、
-Het-(CH2)n-CO-NH-C(＝NR13)-NR13R13、
-(CH2)n-(Z)g-CONH-C(＝NR13)-NR13R13、
-Het-(CH2)n-(Z)g-CONH-C(＝NR13)-NR13R13、
-(CH2)n-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-CONH-C(＝NR13)-NR13R13、
-Het-(CH2)n-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-CONH-C(＝NR13)-NR13R13、
-(CH2)n-(CHOR8)m-CONH-C(＝NR13)-NR13R13、
-Het-(CH2)n-(CHOR8)m-CONH-C(＝NR13)-NR13R13、
-(CH2)n-(CHOR8)m-(Z)g-CONH-C(＝NR13)-NR13R13、
-Het-(CH2)n-(CHOR8)m-(Z)g-CONH-C(＝NR13)-NR13R13、
-(CH2)n-(Z)g-(CH2)mCONH-C(＝NR13)-NR13R13、
-Het-(CH2)n-(Z)g-(CH2)mCONH-C(＝NR13)-NR13R13、
-(CH2)n-(Z)g-(CHOR8)m-(Z)g-CONH-C(＝NR13)-NR13R13、
Het-(CH2)n-(Z)g-(CHOR8)m-(Z)g-CONH-C(＝NR13)-NR13R13、
-(CH2)n-CONR7-CONR13R13、-Het-(CH2)n-CONR7-CONR13R13、
-(CH2)n-(Z)g-CONR7-CONR13R13、-(CH2)n-(Z)g-CONR7-CONR13R13、
-(CH2)n-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-CONR7-CONR13R13、
-Het-(CH2)n-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-CONR7-CONR13R13、
-(CH2)n-(CHOR8)m-CONR7-CONR13R13、
Het-(CH2)n-(CHOR8)m-CONR7-CONR13R13、
-(CH2)n-(CHOR8)m-(Z)g-CONR7-CONR13R13、
-Het-(CH2)n-(CHOR8)m-(Z)g-CNR7-CONR13R13、
-(CH2)n-(Z)g-(CH2)mCONR7-CONR13R13、
-Het-(CH2)n-(Z)g-(CH2)mCONR7-CONR13R13、
-(CH2)n-(Z)g(CHOR8)m-(Z)g-CONR7-CONR13R13、
-Het-(CH2)n-(Z)g(CHOR8)m-(Z)g-CONR7-CONR13R13、
-(CH2)n-CONR7SO2NR13R13、-Het-(CH2)m-CONR7SO2NR13R13、
-(CH2)n-(Z)g-CONR7SO2NR13R13、-Het-(CH2)m-(Z)g-CONR7SO2NR13R13、
-(CH2)n-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-CONR7SO2NR13R13、
-Het-(CH2)m-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-CONR7SO2NR13R13、
-(CH2)n-(CHOR8)m-CONR7SO2NR13R13、
-Het-(CH2)m-(CHOR8)m-CONR7SO2NR13R13、
-(CH2)n-(CHOR8)m-(Z)g-CONR7SO2NR13R13、
-Het-(CH2)n-(CHOR8)m-(Z)g-CONR7SO2NR13R13、
-(CH2)n-(Z)g-(CH2)mCONR7SO2NR13R13、
-Het-(CH2)n-(Z)g-(CH2)mCONR7SO2NR13R13、
-(CH2)n-(Z)g-(CHOR8)m-(Z)g-CONR7SO2NR13R13、
-Het-(CH2)n-(Z)g-(CHOR8)m-(Z)g-CONR7SO2NR13R13、
-(CH2)n-SO2NR13R13、-Het-(CH2)m-SO2NR13R13、
-(CH2)n-(Z)g-SO2NR13R13、-Het-(CH2)m-(Z)g-SO2NR13R13、
-(CH2)n-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-SO2NR13R13、
-Het-(CH2)m-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-SO2NR13R13、
-(CH2)n-(CHOR8)m-SO2NR13R13、-Het-(CH2)m-(CHOR8)m-SO2NR13R13、
-(CH2)n-(CHOR8)m-(Z)g-SO2NR13R13、
-Het-(CH2)n-(CHOR8)m-(Z)g-SO2NR13R13、
-(CH2)n-(Z)g-(CH2)mSO2NR13R13、-Het-(CH2)n-(Z)g-(CH2)mSO2NR13R13、
-(CH2)n-(Z)g-(CHOR8)m-(Z)g-SO2NR13R13、
-Het-(CH2)n-(Z)g-(CHOR8)m-(Z)g-SO2NR13R13、-(CH2)n-CONR13R13、
-Het-(CH2)m-CONR13R13、-(CH2)n-(Z)g-CONR13R13、
-Het-(CH2)m-(Z)g-CONR13R13、
-(CH2)n-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-CONR13R13、
-Het-(CH2)m-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-CONR13R13、
-(CH2)n-(CHOR8)m-CONR13R13、-Het-(CH2)m-(CHOR8)m-CONR13R13、
-(CH2)n-(CHOR8)m-(Z)g-CONR13R13、
-Het-(CH2)n-(CHOR8)m-(Z)g-CONR13R13、
-(CH2)n-(Z)g-(CH2)mCONR13R13、-Het-(CH2)n-(Z)g-(CH2)mCONR13R13、
-(CH2)n-(Z)g-(CHOR8)m-(Z)g-CONR13R13、
-Het-(CH2)n-(Z)g-(CHOR8)m-(Z)g-CONR13R13、-(CH2)n-CONR7COR13、
-Het-(CH2)m-CONR7COR13、-(CH2)n-(Z)g-CONR7COR13、
-Het-(CH2)m-(Z)g-CONR7COR13、
-(CH2)n-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-CONR7COR13、
-Het-(CH2)m-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-CONR7COR13、
-(CH2)n-(CHOR8)m-CONR7COR13、
-Het-(CH2)m-(CHOR8)m-CONR7COR13、
-(CH2)n-(CHOR8)m-(Z)g-CONR7COR13、
-Het-(CH2)n-(CHOR8)m-(Z)g-CONR7COR13、
-(CH2)n-(Z)g-(CH2)mCONR7COR13、-(CH2)n-(Z)g-(CH2)mCONR7COR13、
-Het-(CH2)n-(Z)g-(CHOR8)m-(Z)g-CONR7COR13、
-(CH2)n-CONR7CO2R13、-(CH2)n-(Z)g-CONR7CO2R13、
-Het-(CH2)m-(Z)g-CONR7CO2R13、
-(CH2)n-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-CONR7CO2R13、
-Het-(CH2)m-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-CONR7CO2R13、
-(CH2)n-(CHOR8)m-CONR7CO2R13、
-Het-(CH2)m-(CHOR8)m-CONR7CO2R13、
-(CH2)n-(CHOR8)m-(Z)g-CONR7CO2R13、
-Het-(CH2)n-(CHOR8)m-(Z)g-CONR7CO2R13、
-(CH2)n-(Z)g-(CH2)mCONR7CO2R13、
-Het-(CH2)n-(Z)g-(CH2)mCONR7CO2R13、
-(CH2)n-(Z)g-(CHOR8)m-(Z)g-CONR7CO2R13、
-Het-(CH2)n-(Z)g-(CHOR8)m-(Z)g-CONR7CO2R13、
-(CH2)n-NH-C(＝NR13)-NR13R13、-Het-(CH2)m-NH-C(＝NR13)-NR13R13、
-(CH2)n-(Z)g-NH-C(＝NR13)-NR13R13、
-Het-(CH2)m-(Z)g-NH-C(＝NR13)-NR13R13、
-(CH2)n-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-NH-C(＝NR13)-NR13R13、
-Het-(CH2)m-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-NH-C(＝NR13)-NR13R13、
-(CH2)n-(CHOR8)m-NH-C(＝NR13)-NR13R13、
-Het-(CH2)m-(CHOR8)m-NH-C(＝NR13)-NR13R13、
-(CH2)n-(CHOR8)m-(Z)g-NH-C(＝NR13)-NR13R13、
-Het-(CH2)n-(CHOR8)m-(Z)g-NH-C(＝NR13)-NR13R13、
-(CH2)n-(Z)g-(CH2)mNH-C(＝NR13)-NR13R13、
-Het-(CH2)n-(Z)g-(CH2)mNH-C(＝NR13)-NR13R13、
-(CH2)n-(Z)g-(CHOR8)m-(Z)g-NH-C(＝NR13)-NR13R13、
-Het-(CH2)n-(Z)g-(CHOR8)m-(Z)g-NH-C(＝NR13)-NR13R13、
-(CH2)n-C(＝NR13)-NR13R13、Het-(CH2)m-C(＝NH)-NR13R13、
-(CH2)n-(Z)g-C(＝NH)-NR13R13、Het-(CH2)m-(Z)g-C(＝NH)-NR13R13、
-(CH2)n-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-C(＝NR13)-NR13R13、
Het-(CH2)m-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-C(＝NR13)-NR13R13、
-(CH2)n-(CHOR8)m-C(＝NR13)-NR13R13、
-Het-(CH2)m-(CHOR8)m-C(＝NR13)-NR13R13、
-(CH2)n-(CHOR8)m-(Z)g-C(＝NR13)-NR13R13、
-Het-(CH2)n-(CHOR8)m-(Z)g-C(＝NR13)-NR13R13、
-(CH2)n-(Z)g-(CH2)m-C(＝NHC(＝NR13)-NR13R13、
Het-(CH2)n-(Z)g-(CH2)m-C(＝NR13)-NR13R13、
-(CH2)n-(Z)g-(CHOR8)m-(Z)g-C(＝NR13)-NR13R13、
-Het-(CH2)n-(Z)g-(CHOR8)m-(Z)g-C(＝NR13)-NR13R13、-(CH2)n-NR12R12、
-O-(CH2)m-NR12R12、-O-(CH2)n-NR12R12、-O-(CH2)m(Z)gR12、
-(CH2)nNR11R11、-O-(CH2)mNR11R11、
Figure BPA00001207558900111
Figure BPA00001207558900112
-(CH2)n-(Z)g-(CH2)m-NR10R10、
-O-(CH2)m-(Z)g-(CH2)m-NR10R10、-(CH2CH2O)m-CH2CH2NR12R12、
-O-(CH2CH2O)m-CH2CH2NR12R12、-(CH2)n-(C＝O)NR12R12、
-O-(CH2)m-(C＝O)NR12R12、-O-(CH2)m-(CHOR8)mCH2NR10-(Z)g-R10、
-(CH2)n-(CHOR8)mCH2-NR10-(Z)g-R10、
-(CH2)nNR10-O(CH2)m(CHOR8)nCH2NR10-(Z)g-R10、
-O(CH2)m-NR10-(CH2)m-(CHOR8)nCH2NR10-(Z)g-R10、
-(Het)-(CH2)m-OR8、-(Het)-(CH2)m-NR7R10、
-(Het)-(CH2)m(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-(Het)-(CH2CH2O)m-R8、
-(Het)-(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10、-(Het)-(CH2)m-C(＝O)NR7R10、
-(Het)-(CH2)m-(Z)g-R7、
-(Het)-(CH2)m-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、
-(Het)-(CH2)m-CO2R7、-(Het)-(CH2)m-NR12R12、-(Het)-(CH2)n-NR12R12、
-(Het)-(CH2)m-(Z)gR12、-(Het)-(CH2)mNR11R11、
-(Het)-(CH2)m-(Z)g-(CH2)m-NR10R10、
-(Het)-(CH2CH2O)m-CH2CH2NR12R12、-(Het)-(CH2)m-(C＝O)NR12R12、
-(Het)-(CH2)m-(CHOR8)mCH2NR10-(Z)g-R10、
-(Het)-(CH2)m-NR10-(CH2)m-(CHOR8)nCH2NR10-(Z)g-R10、
-(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、
-O-(CH2)m(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、
-(CH2)n-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、
-O-(CH2)m-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、Link-(CH2)n-CAP、
Link-(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n-CAP、Link-(CH2CH2O)m-CH2-CAP、
Link-(CH2CH2O)m-CH2CH2-CAP、Link-(CH2)n-(Z)g-CAP、
Link-(CH2)n(Z)g-(CH2)m-CAP、
Link-(CH2)n-NR13-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CAP、
Link-(CH2)n-(CHOR8)mCH2-NR13-(Z)g-CAP、
Link-(CH2)nNR13-(CH2)m(CHOR8)nCH2NR13-(Z)g-CAP、
-Link-(CH2)m-(Z)g-(CH2)m-CAP、Link-NH-C(＝O)-NH-(CH2)m-CAP、
Link-(CH2)m-C(＝O)NR13-(CH2)m-C(＝O)NR10R10、
Link-(CH2)m-C(＝O)NR13-(CH2)m-CAP、Link-(CH2)m-C(＝O)NR11R11、
Link-(CH2)mC(＝O)NR12R12、Link-(CH2)n-(Z)g-(CH2)m-(Z)g-CAP、
Link-(Z)g-(CH2)m-Het-(CH2)m-CAP、Link-(CH2)n-CR11R11-CAP、
Link-(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n-CR11R11-CAP、
Link-(CH2CH2O)m-CH2-CR11R11-CAP、
Link-(CH2CH2O)m-CH2CH2-CR11R11-CAP、
Link-(CH2)n-(Z)g-CR11R11-CAP、
Link-(CH2)n(Z)g-(CH2)m-CR11R11-CAP、
Link-(CH2)n-NR13-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CR11R11-CAP、
Link-(CH2)n-(CHOR8)mCH2-NR13-(Z)g-CR11R11-CAP、
Link-(CH2)nNR13-(CH2)m(CHOR8)nCH2NR13-(Z)g-CR11R11-CAP、
Link-(CH2)m-(Z)g-(CH2)m-CR11R11-CAP、
Link-NH-C(＝O)-NH-(CH2)m-CR11R11-CAP、
Link-(CH2)m-C(＝O)NR13-(CH2)m-CR11R11-CAP、Link-(CH2)
n-(Z)g-(CH2)m-(Z)g-CR11R11-CAP、或
Link-(Z)g-(CH2)m-Het-(CH2)m-CR11R11-CAP；
每个R6独立地为R5、-R7、-OR11、-N(R7)2、-(CH2)m-OR8、
-O-(CH2)m-OR8、-(CH2)n-NR7R10、-O-(CH2)m-NR7R10、
-(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、
-O-(CH2)m(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-(CH2CH2O)m-R8、
-O-(CH2CH2O)m-R8、-(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10、
-O-(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10、-(CH2)n-C(＝O)NR7R10、
-O-(CH2)m-C(＝O)NR7R10、-(CH2)n-(Z)g-R7、-O-(CH2)m-(Z)g-R7、
-(CH2)n-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、
-O-(CH2)m-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-(CH2)n-CO2R7、
-O-(CH2)m-CO2R7、-OSO3H、-O-葡糖苷酸、-O-葡萄糖，
Figure BPA00001207558900131
其中当两个R6为-OR11且彼此相邻位于芳香族碳环或芳香族杂环上时，这两个OR11可以形成亚甲基二氧基；
每个R7独立地为氢、低级烷基、苯基、取代的苯基或-CH2(CHOR8)m-CH2OR8；
每个R8独立地为氢、低级烷基、-C(＝O)-R11、葡糖苷酸、2-四氢吡喃基或
Figure BPA00001207558900141
每个R9独立地为-CO2R7、-CON(R7)2、-SO2CH3、-C(＝O)R7、-CO2R13、-CON(R13)2、-SO2CH2R13或-C(＝O)R13；
每个R10独立地为-H、-SO2CH3、-CO2R7、-C(＝O)NR7R9、-C(＝O)R7或-CH2-(CHOH)n-CH2OH；
每个Z独立地为-(CHOH)-、-C(＝O)-、-(CHNR7R10)-、-(C＝NR10)-、-NR10-、-(CH2)n-、-(CHNR13R13)-、-(C＝NR13)-或-NR13-；
每个R11独立地为氢、低级烷基、苯基低级烷基或取代的苯基低级烷基；
每个R12独立地为-SO2CH3、-CO2R7、-C(＝O)NR7R9、-C(＝O)R7、-CH2(CHOH)n-CH2OH、-CO2R13、-C(＝O)NR13R13或-C(＝O)R13；
每个R13独立地为R7、R10、-(CH2)m-NR7R10、-(CH2)m-NR7R7、
-(CH2)m-NR11R11、-(CH2)m-(NR11R11R11)+、
-(CH2)m-(CHOR8)m-(CH2)mNR11R11、-(CH2)m-(CHOR8)m-(CH2)mNR7R10、
-(CH2)m-NR10R10、-(CH2)m-(CHOR8)m-(CH2)m-(NR11R11R11)+、
-(CH2)m-(CHOR8)m-(CH2)mNR7R7、
前提是在结构部分-NR13R13中，两个R13与它们所连接的氮一起可任选地形成选自下述的环：
Figure BPA00001207558900152
每个V独立地为-(CH2)m-NR7R10、-(CH2)m-NR7R7、-(CH2)m-(NR11R11R11)+、-(CH2)n-(CHOR8)m-(CH2)mNR7R10、-(CH2)n-NR10R10、-(CH2)n-(CHOR8)m-(CH2)mNR7R7、-(CH2)n-(CHOR8)m-(CH2)m-(NR11R11R11)+，
前提是当V直接连接到氮原子时，则V也可以独立地为R7、R10或(R11)2；
每个R14独立地为H、R12、-(CH2)n-SO2CH3、-(CH2)n-CO2R13、-(CH2)n-C(＝O)NR13R13、-(CH2)n-C(＝O)R13、-(CH2)n-(CHOH)n-CH2OH、-NH-(CH2)n-SO2CH3、NH-(CH2)n-C(＝O)R11、NH-C(＝O)-NH-C(＝O)R11、-C(＝O)NR13R13、-OR11、-NH-(CH2)n-R10、-Br、-Cl、-F、-I、SO2NHR11、-NHR13、-NH-C(＝O)-NR13R13、-(CH2)n-NHR13或-NH-(CH2)n-C(＝O)-R13；
每个g独立地为1至6的整数；
每个m独立地为1至7的整数；
每个n独立地为0至7的整数；
每个-Het-独立地为-N(R7)-、-N(R10)-、-S-、-SO-、-SO2-；-O-、-SO2NH-、-NHSO2-、-NR7CO-、-CONR7-、-N(R13)-、-SO2NR13-、-NR13CO-或-CONR13-；
每个Link独立地为-O-、-(CH2)n-、-O(CH2)m-、-NR13-C(＝O)-NR13-、-NR13-C(＝O)-(CH2)m-、-C(＝O)NR13-(CH2)m -、-(CH2)n-(Z)g-(CH2)n-、-S-、-SO-、-SO2-、-SO2NR7-、-SO2NR10-或-Het-；
每个CAP独立地为噻唑烷二酮、噁唑烷二酮、-杂芳基-C(＝O)NR13R13、杂芳基-W、-CN、-O-C(＝S)NR13R13、-(Z)gR13、-CR10((Z)gR13)((Z)gR13)、-C(＝O)OAr、-C(＝O)N R13Ar、咪唑啉、四唑、四唑酰胺、-SO2NHR13、-SO2NH-C(R13R13)-(Z)g-R13、环状糖或低聚糖、环状氨基糖、低聚糖、-CR10(-(CH2)m-R9)(-(CH2)m-R9)、-N(-(CH2)m-R9)(-(CH2)m-R9)、-NR13(-(CH2)m-CO2R13)、
Figure BPA00001207558900171
每个Ar独立地为苯基、取代苯基，或者是杂芳基，其中所述取代苯基的取代基为1-3个独立地选自下述的取代基：OH、OCH3、NR13R13、Cl、F和CH3；和
每个W独立地为噻唑烷二酮、噁唑烷二酮、杂芳基-C(＝O)N R13R13、-CN、-O-C(＝S)NR13R13、-(Z)gR13、-CR10((Z)gR13)((Z)gR13)、-C(＝O)OAr、-C(＝O)N R13Ar、咪唑啉、四唑、四唑酰胺、-SO2NHR13、-SO2NH-C(R13R13)-(Z)g-R13、环状糖或低聚糖、环状氨基糖、低聚糖、
Figure BPA00001207558900181
前提是当任一个-CHOR8-或-CH2OR8基团相对于彼此位于1，2-或1，3-位时，则R8基团可以任选地一起形成环状单-或二-取代的1，3-二氧环己烷或1，3-二氧环戊烷。
本发明还提供了包含本文所述化合物的药物组合物。
本发明还提供了一种促进粘膜表面水化的方法，包括：
向对象的粘膜表面施用有效量的本文所述化合物。
本发明还提供了一种恢复粘膜防御的方法，包括：
向有此需要的对象的粘膜表面局部施用有效量的本文所述化合物。
本发明还提供了一种阻断ENaC的方法，包括：
用有效量的本文所述化合物接触钠通道。
本发明还提供了一种促进粘膜表面的粘液清除的方法，包括：
向对象的粘膜表面施用有效量的本文所述化合物。
本发明还提供了一种治疗慢性支气管炎的方法，包括：
向有此需要的对象施用有效量的本文所述化合物。
本发明还提供了一种治疗囊性纤维化的方法，包括：
向有此需要的对象施用有效量的本文所述化合物。
本发明还提供了一种治疗鼻窦炎的方法，包括：
向有此需要的对象施用有效量的本文所述化合物。
本发明还提供了一种治疗鼻脱水的方法，包括：
向有此需要的对象的鼻通道施用有效量的本文所述化合物。
在一个具体实施方案中，所述鼻脱水是由于向对象施用干燥的氧气引起的。
本发明还提供了一种治疗窦炎的方法，包括：
向有此需要的对象施用有效量的本文所述化合物。
本发明还提供了一种治疗肺炎的方法，包括：
向有此需要的对象施用有效量的本文所述化合物。
本发明还提供了一种治疗呼吸机诱导的肺炎的方法，包括：
向利用呼吸机的对象施用有效量的本文所述化合物。
本发明还提供了一种治疗哮喘的方法，包括：
向有此需要的对象施用有效量的本文所述化合物。
本发明还提供了一种治疗原发性纤毛运动障碍的方法，包括：
向有此需要的对象施用有效量的本文所述化合物。
本发明还提供了一种治疗中耳炎的方法，包括：
向有此需要的对象施用有效量的本文所述化合物。
本发明还提供了一种出于诊断目的诱导痰液的方法，包括：
向有此需要的对象施用有效量的本文所述化合物。
本发明还提供了一种治疗慢性阻塞性肺病的方法，包括：
向有此需要的对象施用有效量的本文所述化合物。
本发明还提供了一种治疗肺气肿的方法，包括：
向有此需要的对象施用有效量的本文所述化合物。
本发明还提供了一种治疗干眼的方法，包括：
向有此需要的对象的眼施用有效量的本文所述化合物。
本发明还提供了一种促进眼部水化的方法，包括：
向所述对象的眼施用有效量的本文所述化合物。
本发明还提供了一种促进角膜水化的方法，包括：
向所述对象的眼施用有效量的本文所述化合物。
本发明还提供了一种治疗舍格伦病(
Figure BPA00001207558900201
disease)的方法，包括：
向有此需要的对象施用有效量的本文所述化合物。
本发明还提供了一种治疗***干燥的方法，包括：
向有此需要的对象的***施用有效量的本文所述化合物。
本发明还提供了一种治疗干皮病的方法，包括：
向有此需要的对象的皮肤施用有效量的本文所述化合物。
本发明还提供了一种治疗口干燥(口干燥症)的方法，包括：
向有此需要的对象的口腔施用有效量的本文所述化合物。
本发明还提供了一种治疗远端肠梗阻综合征的方法，包括：
向有此需要的对象施用有效量的本文所述化合物。
本发明还提供了一种治疗食管炎的方法，包括：
向有此需要的对象施用有效量的本文所述化合物。
本发明还提供了一种治疗支气管扩张的方法，包括：
向有此需要的对象施用有效量的本文所述化合物。
本发明还提供了一种治疗便秘的方法，包括：
向有此需要的对象施用有效量的本文所述化合物。
在该方法的一个实施方案中，所述化合物通过口服或通过栓剂或灌肠剂施用。
本发明还提供了一种治疗慢性憩室炎的方法，包括：
向有此需要的对象施用有效量的本文所述化合物。
本发明还提供了一种治疗高血压的方法，包括向有此需要的对象施用本文所述化合物。
本发明还提供了一种降低血压的方法，包括向有此需要的对象施用本文所述化合物。
本发明还提供了一种治疗水肿的方法，包括向有此需要的对象施用本文所述化合物。
本发明还提供了一种促进利尿的方法，包括向有此需要的对象施用本文所述化合物。
本发明还提供了一种促进尿钠***的方法，包括向有此需要的对象施用本文所述化合物。
本发明还提供了一种促进尿盐***的方法，包括向有此需要的对象施用本文所述化合物。
本发明的一个目的是提供治疗方法，包括将渗透质和式(I)的钠通道阻断剂一起使用，所述钠通道阻断剂与化合物比如阿米洛利、苯扎米尔和非那米尔相比，更有效、特异性更强、和/或从粘膜表面的吸收较不迅速、和/或可逆性较小。
本发明的另一个方面是提供利用式(I)的钠通道阻断剂的治疗方法，当与渗透增强剂一起施用时，所述式(I)的钠通道阻断剂与化合物比如阿米洛利、苯扎米尔和非那米尔相比更有效和/或吸收较不迅速和/或显示出较小的可逆性。因此，与单独使用的化合物相比，当与渗透质一起使用时，这样的钠通道阻断剂将提供在粘膜表面上延长的药效半衰期。
本发明的另一个目的是提供将式(I)的钠通道阻断剂和渗透质一起使用的治疗方案，与化合物比如阿米洛利、苯扎米尔和非那米尔相比，其从粘膜表面特别是气道表面的吸收较不迅速。
本发明的另一个目的是提供包含式(I)的钠通道阻断剂和渗透质的组合物。
本发明的目的可以通过治疗可通过增加粘膜纤毛清除和粘膜水化而改善之疾病的方法来实现，所述方法包括向需要增加粘膜纤毛清除和粘膜水化的对象施用有效量的本文所定义的式(I)化合物和渗透质。
本发明的目的还可以通过出于诊断目的诱导痰液的方法来实现，所述方法包括向有此需要的对象施用有效量的本文所定义的式(I)的化合物和渗透质。
本发明的目的还可以通过治疗炭疽的方法来实现，所述方法包括向有此需要的对象施用有效量的本文所定义的式(I)化合物和渗透质。
本发明的目的还可以通过预防性、暴露后预防性、预防性或治疗性治疗由病原体(特别是可在生物恐怖中使用的病原体)引起的疾病或病症的方法来实现，所述方法包括向有此需要的对象施用有效量的式(I)化合物。
本发明的目的还可以通过包含本文所定义的式(I)化合物和渗透活性化合物的组合物来实现。
发明详述
本发明基于下述发现：与化合物比如阿米洛利、苯扎米尔和非那米尔相比，式(I)的化合物更有效、和/或从粘膜表面特别是气道表面的吸收较不迅速、和/或与ENaC相互作用的可逆性较小。因此，与这些化合物相比，式(I)的化合物在粘膜表面上具有更长的半衰期。
本发明还基于以下发现：式(I)包含的某些化合物在体内转化成其代谢衍生物，在它们施用后从粘膜表面吸收之后，与施用的母体化合物相比，该代谢衍生物阻断钠通道的效力降低。这一重要的性质意味着所述化合物通过阻断位于接受者体内非靶位点(例如在肾脏中)的钠通道而引起不期望的副作用的倾向降低。
本发明还基于这一发现：式(1)包含的某些化合物靶向肾脏，因此可用作心血管药剂。
在式(I)表示的化合物中，X可以是氢、卤素、三氟甲基、低级烷基、低级环烷基、未取代或取代的苯基、低级烷基-硫基、苯基-低级烷基-硫基、低级烷基-磺酰基或苯基-低级烷基-磺酰基。优选卤素。
卤素的实例包括氟、氯、溴和碘。氯和溴是优选的卤素。氯是特别优选的。这一描述适用于本发明全部公开内容中使用的术语“卤素”。
本文使用的术语“低级烷基”指具有少于8个碳原子的烷基基团。该范围包括其中所有具体的碳原子的值及其子范围，比如1、2、3、4、5、6和7个碳原子。术语“烷基”包括所有类型的该基团，例如直链、支链和环状的烷基基团。这一描述适用于本发明全部公开内容中使用的术语“低级烷基”。合适的低级烷基基团的实例包括甲基、乙基、丙基、环丙基、丁基、异丁基等。
苯基的取代基包括卤素。特别优选的卤素取代基为氯和溴。
Y可以是氢、羟基、巯基、低级烷氧基、低级烷基-硫基、卤素、低级烷基、低级环烷基、单核芳基或-N(R2)2。低级烷氧基的烷基部分与如上所述的相同。单核芳基的实例包括苯基。苯基可以是未取代的或如上所述取代的。Y的优选身份是-N(R2)2。特别优选的是其中每个R2为氢的化合物。
R1可以是氢或低级烷基。对于R1，氢是优选的。
每个R2可以独立地为-R7、-(CH2)m-OR8、-(CH2)m-NR7R10、-(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-(CH2CH2O)m-R8、-(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10、-(CH2)n-C(＝O)NR7R10、-(CH2)n-(Z)g-R7、-(CH2)m-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-(CH2)n-CO2R7或
Figure BPA00001207558900241
对于R2而言，氢和低级烷基、特别是C1-C3烷基是优选的。氢是特别优选的。
R3和R4可以独立地为氢、低级烷基、羟基-低级烷基、苯基、(苯基)-低级烷基、(卤代苯基)-低级烷基、((低级-烷基)苯基-低级烷基)、(低级烷氧基苯基)-低级烷基、(萘基)-低级烷基、(吡啶基)-低级烷基或者式-(C(RL)2)o-x-(C(RL)2)pA1或-(C(RL)2)o-x-(C(RL)2)pA2表示的基团，前提是R3和R4中至少一个为-(C(RL)2)o-x-(C(RL)2)pA1或-(C(RL)2)o-x-(C(RL)2)pA2表示的基团。
优选的化合物是其中R3和R4之一为氢并且另一个是式-(C(RL)2)o-x-(C(RL)2)pA1或-(C(RL)2)o-x-(C(RL)2)pA2表示的基团的那些。在一个特别优选的方面，R3和R4之一为氢并且R3或R4中的另一个为-(C(RL)2)o-x-(C(RL)2)pA1表示的基团。在另一个特别优选的方面，R3和R4之一为氢并且R3或R4中的另一个为-(C(RL)2)o-x-(C(RL)2)pA2表示的基团。
结构部分-(C(RL)2)o-x-(C(RL)2)p-定义了键合至基团A1或A2的亚烷基基团。变量o和p可以各自独立地为0至10的整数，前提是链中o和p的总和为1至10。因此，o和p可以各自为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。优选地，o和p的和为2至6。在一个特别优选的实施方案中，o和p的和为4。
亚烷基链中的连接基X可以独立地为O、NR10、C(＝O)、CHOH、C(＝N-R10)、CHNR7R10或单键；
因此，当x为单键时，键合至所述环的亚烷基链由式-(C(RL)2)o+p-表示，其中o+p的和为1至10。
每个RL可以独立地为-R7、-(CH2)n-OR8、-O-(CH2)m-OR8、
-(CH2)n-NR7R10、-O-(CH2)m-NR7R10、
-(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、
-O-(CH2)m(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-(CH2CH2O)m-R8、
-O-(CH2CH2O)m-R8、-(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10、
-O-(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10、-(CH2)n-C(＝O)NR7R10、
-O-(CH2)m-C(＝O)NR7R10、-(CH2)n-(Z)g-R7、-O-(CH2)m-(Z)g-R7、
-(CH2)n-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、
-O-(CH2)m-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-(CH2)n-CO2R7、
-O-(CH2)m-CO2R7、-OSO3H、-O-葡糖苷酸、-O-葡萄糖、
Figure BPA00001207558900251
除非另有说明，否则术语-O-葡糖苷酸意指下式代表的基团
Figure BPA00001207558900252
其中
Figure BPA00001207558900253
意指所述糖苷键可在环平面的上方或下方。
除非另有说明，否则术语O-葡萄糖意指下式代表的基团
Figure BPA00001207558900254
其中
Figure BPA00001207558900255
意指所述糖苷键可在环平面的上方或下方。
优选的RL基团包括-H、-OH、-N(R7)2，特别优选地是其中每个R7都为氢。
在-(C(RL)2)o-x-(C(RL)2)pA1或-(C(RL)2)o-x-(C(RL)2)pA2中的亚烷基链中，优选的是，当一个键合至碳原子的RL基团不是氢时，则另一个键合至碳原子的RL是氢，即式-CHRL-。还优选的是，在亚烷基链中至多两个RL基团不是氢，其中所述链中的其它RL基团是氢。甚至更优选的是，亚烷基链中仅一个RL基团不是氢，其中所述链中的其它RL基团是氢。在这些实施方案中，优选的是x为单键。
在本发明的另一个特别的实施方案中，所述亚烷基链中的所有RL基团都是氢。在这些实施方案中，所述亚烷基链由式-(CH2)o-x-(CH2)p-表示。
A1是被至少一个R5取代的C7-C15元芳香族碳环，并且其余取代基为R6。术语芳香族是化学领域熟知的术语，指在环体系内具有4n’+2个电子的共轭体系，其具有6、10、14个等的π-电子，其中根据Huckel规则，n’为1、2、3等。4n’+2个电子可以在任何大小的环中，包括部分饱和的那些，只要所述电子是共轭的。例如(而非限制的方式)，5H-环庚-1，3，5-三烯、苯、萘、1，2，3，4-四氢萘等将被认为是芳香族的。
所述C7-C15芳香族碳环可以是单环、双环或三环，并且可以包括部分饱和的环。这些芳香族碳环的非限制性实例包括5H-环庚-1，3，5-三烯、萘、菲、薁、蒽、1，2，3，4-四氢萘、1，2-二氢萘、茚、5H-二苯并[a，d]环庚烯等。
需要时，所述C7-C15芳香族碳环可以通过任何环碳原子连接到-(C(RL)2)o-x-(C(RL)2)p-结构部分上，除非另有说明。因此，当部分饱和的芳香族双环为1，2-二氢萘时，其可以是1，2-二氢萘-1-基、1，2-二氢萘-3-基、1，2-二氢萘-5-基等。在一个优选的实施方案中，A1为茚基、萘基、1，2-二氢萘基、1，2，3，4-四氢萘基、蒽基、芴基、菲基、薁基、环庚-1，3，5-三烯基或5H-二苯并[a，d]环庚烯基。在另一个优选的实施方案中，A1为萘-1-基。在另一个优选的实施方案中，A1为萘-2-基。
在另一个优选的实施方案中，A1为
Figure BPA00001207558900271
其中，每个Q独立地为C-H、C-R5或C-R6，前提是至少一个Q为C-R5。因此，Q可以是1、2、3、4、5或6个C-H。因此，Q可以是1、2、3、4、5或6个C-R6。在一个特别优选的实施方案中，每个R6都为H。
在另一个优选的实施方案中，A1为
Figure BPA00001207558900272
其中每个Q独立地为C-H、C-R5、C-R6，前提是至少一个Q为C-R5。因此，Q可以是1、2、3、4、5或6个C-H。因此，Q可以是1、2、3、4、5或6个C-R6。在一个特别优选的实施方案中，每个R6都为H。
在一个特别优选的实施方案中，A1为
Figure BPA00001207558900273
在另一个特别优选的实施方案中，A1为
Figure BPA00001207558900274
A2是被至少一个R5取代的七至十五元芳香族杂环，并且其余取代基为R6，其中所述芳香族杂环包含1-4个选自O、N和S的杂原子。
所述七至十五元芳香族杂环可以是单环、双环或三环，并且可以包括部分饱和的环。这些芳香族杂环的非限制性实例包括1H-氮杂苯并[b]呋喃、苯并[b]噻吩、异苯并呋喃、异苯并噻吩、2，3-二氢苯并[b]呋喃、苯并[b]噻吩、2，3-二氢苯并[b]噻吩、吲嗪、吲哚、异吲哚、苯并噁唑、苯并咪唑、吲唑、苯并异噁唑、苯并异噻唑、苯并吡唑、苯并噁二唑、苯并噻二唑、苯并***、嘌呤、喹啉、1，2，3，4-四氢喹啉、3，4-二氢-2H-苯并吡喃、3，4-二氢-2H-苯并噻喃(thiochromene)、异喹啉、噌啉、喹嗪、酞嗪、喹喔啉、喹唑啉、萘啶(naphthiridine)、蝶啶、苯并吡喃、吡咯并吡啶、吡咯并吡嗪、咪唑并吡啶(imidazopyrdine)、吡咯并吡嗪、噻吩并吡嗪、呋喃并吡嗪、异噻唑并吡嗪、噻唑并吡嗪、异噁唑并吡嗪、噁唑并吡嗪、吡唑并吡嗪、咪唑并吡嗪、吡咯并嘧啶、噻吩并嘧啶、呋喃并嘧啶、异噻唑并嘧啶、噻唑并嘧啶、异噁唑并嘧啶、噁唑并嘧啶、吡唑并嘧啶、咪唑并嘧啶、吡咯并哒嗪、噻吩并哒嗪、呋喃并哒嗪、异噻唑并哒嗪、噻唑并哒嗪、噁唑并哒嗪、噻二唑并吡嗪、噁二唑并嘧啶、噻二唑并嘧啶、噁二唑并哒嗪、噻唑并哒嗪、咪唑并噁唑、咪唑并噻唑、咪唑并咪唑、异噁唑并三嗪、异噻唑并三嗪、噁唑并三嗪、噻唑并三嗪、咔唑、吖啶、吩嗪、吩噻嗪、酚噁嗪和5H-二苯并[b，f]氮杂10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂
Figure BPA00001207558900283
等。
所述七至十五元芳香族杂环可以通过任何环碳原子或环氮原子连接到(C(RL)2)o-x-(C(RL)2)p-结构部分上，只要不通过所述连接形成季氮原子即可。因此，当部分饱和的芳香族杂环为1H-氮杂
Figure BPA00001207558900284
时，其可以为1H-氮杂
Figure BPA00001207558900285
-1-基、1H-氮杂
Figure BPA00001207558900286
-2-基、1H-氮杂
Figure BPA00001207558900287
-3-基等。优选的芳香族杂环为吲嗪基、吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、苯并[b]呋喃基、2，3-二氢苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、2，3-二氢苯并[b]噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、喹啉基、1，2，3，4-四氢喹啉基、3，4-二氢-2H-苯并吡喃基、3，4-二氢-2H-苯并噻喃基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、1，8-萘啶基、蝶啶基、卡唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、1H-氮杂
Figure BPA00001207558900288
基、5H-二苯并[b，f]氮杂
Figure BPA00001207558900289
基或10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂
Figure BPA000012075589002810
基。
在另一个优选的实施方案中，A2为
Figure BPA00001207558900291
其中每个Q独立地为C-H、C-R5、C-R6或氮原子，前提是至少一个Q为氮和一个Q为C-R5，并且环中至多三个Q为氮原子。因此，在任一个环中，每个Q可以为1、2或3个氮原子。在一个优选的实施方案中，每个环中仅一个Q为氮。在另一个优选的实施方案中，仅一个Q为氮。任选地，1、2、3、4或5个Q可以是C-R6。任选地，Q可以是1、2、3，4或5个C-H。在一个特别优选的实施方案中，每个R6都为H。
在另一个优选的实施方案中，A2为
Figure BPA00001207558900292
其中每个Q独立地为C-H、C-R5、C-R6或氮原子，前提是至少一个Q为氮和一个Q为C-R5，并且环中至多三个Q为氮原子。因此，在任一个环中，每个Q可以是1、2或3个氮原子。在一个优选的实施方案中，每个环中仅一个Q为氮。在另一个优选的实施方案中，仅一个Q为氮。任选地，Q可以是1、2、3、4或5个C-H。任选地，1、2、3、4或5个Q可以是C-R6。在一个特别优选的实施方案中，每个R6都为H。
每个R5独立地为OH、-(CH2)m-OR8、-O-(CH2)m-OR8、
-(CH2)n-NR7R10、-O-(CH2)m-NR7R10、
-(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、
-O-(CH2)m(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-(CH2CH2O)m-R8、
-O-(CH2CH2O)m-R8、-(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10、
-O-(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10、-(CH2)n-C(＝O)NR7R10、
-O-(CH2)m-C(＝O)NR7R10、-(CH2)n-(Z)g-R7、-O-(CH2)m-(Z)g-R7、
-(CH2)n-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、
-O-(CH2)m-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-(CH2)n-CO2R7、
-O-(CH2)m-CO2R7、-OSO3H、-O-葡糖苷酸、-O-葡萄糖、
Figure BPA00001207558900301
-(CH2)n-CO2R13、-Het-(CH2)m-CO2R13、-(CH2)n-(Z)g-CO2R13、
-Het-(CH2)m-(Z)g-CO2R13、-(CH2)n-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-CO2R13、
-Het-(CH2)m-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-CO2R13、
-(CH2)n-(CHOR8)m-CO2R13、-Het-(CH2)m-(CHOR8)m-CO2R13、
-(CH2)n-(CHOR8)m(Z)g-CO2R13、-Het-(CH2)n-(CHOR8)m-(Z)g-CO2R13、
-(CH2)n-(Z)g-(CH2)m-CO2R13、-(CH2)n-(Z)g-(CH2)m-CO2R13、
-(CH2)n-(Z)g(CHOR8)m-(Z)g-CO2R13、
-Het-(CH2)n-(Z)g-(CHOR8)m-(Z)g-CO2R13、
-(CH2)n-CONH-C(＝NR13)-NR13R13、
-Het-(CH2)n-CO-NH-C(＝NR13)-NR13R13、
-(CH2)n-(Z)g-CONH-C(＝NR13)-NR13R13、
-Het-(CH2)n-(Z)g-CONH-C(＝NR13)-NR13R13、
-(CH2)n-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-CONH-C(＝NR13)-NR13R13、
-Het-(CH2)n-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-CONH-C(＝NR13)-NR13R13、
-(CH2)n-(CHOR8)m-CONH-C(＝NR13)-NR13R13、
-Het-(CH2)n-(CHOR8)m-CONH-C(＝NR13)-NR13R13、
-(CH2)n-(CHOR8)m-(Z)g-CONH-C(＝NR13)-NR13R13、
-Het-(CH2)n-(CHOR8)m-(Z)g-CONH-C(＝NR13)-NR13R13、
-(CH2)n-(Z)g-(CH2)mCONH-C(＝NR13)-NR13R13、
-Het-(CH2)n-(Z)g-(CH2)mCONH-C(＝NR13)-NR13R13、
-(CH2)n-(Z)g-(CHOR8)m-(Z)g-CONH-C(＝NR13)-NR13R13、
Het-(CH2)n-(Z)g-(CHOR8)m-(Z)g-CONH-C(＝NR13)-NR13R13、
-(CH2)n-CONR7-CONR13R13、-Het-(CH2)n-CONR7-CONR13R13、
-(CH2)n-(Z)g-CONR7-CONR13R13、-(CH2)n-(Z)g-CONR7-CONR13R13、
-(CH2)n-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-CONR7-CONR13R13、
-Het-(CH2)n-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-CONR7-CONR13R13、
-(CH2)n-(CHOR8)m-CONR7-CONR13R13、
Het-(CH2)n-(CHOR8)m-CONR7-CONR13R13、
-(CH2)n-(CHOR8)m-(Z)g-CONR7-CONR13R13、
-Het-(CH2)n-(CHOR8)m-(Z)g-CNR7-CONR13R13、
-(CH2)n-(Z)g-(CH2)mCONR7-CONR13R13、
-Het-(CH2)n-(Z)g-(CH2)mCONR7-CONR13R13、
-(CH2)n-(Z)g(CHOR8)m-(Z)g-CONR7-CONR13R13、
-Het-(CH2)n-(Z)g(CHOR8)m-(Z)g-CONR7-CONR13R13、
-(CH2)n-CONR7SO2NR13R13、-Het-(CH2)m-CONR7SO2NR13R13、
-(CH2)n-(Z)g-CONR7SO2NR13R13、-Het-(CH2)m-(Z)g-CONR7SO2NR13R13、
-(CH2)n-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-CONR7SO2NR13R13、
-Het-(CH2)m-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-CONR7SO2NR13R13、
-(CH2)n-(CHOR8)m-CONR7SO2NR13R13、
-Het-(CH2)m-(CHOR8)m-CONR7SO2NR13R13、
-(CH2)n-(CHOR8)m-(Z)g-CONR7SO2NR13R13、
-Het-(CH2)n-(CHOR8)m-(Z)g-CONR7SO2NR13R13、
-(CH2)n-(Z)g-(CH2)mCONR7SO2NR13R13、
-Het-(CH2)n-(Z)g-(CH2)mCONR7SO2NR13R13、
-(CH2)n-(Z)g-(CHOR8)m-(Z)g-CONR7SO2NR13R13、
-Het-(CH2)n-(Z)g-(CHOR8)m-(Z)g-CONR7SO2NR13R13、
-(CH2)n-SO2NR13R13、-Het-(CH2)m-SO2NR13R13、
-(CH2)n-(Z)g-SO2NR13R13、-Het-(CH2)m-(Z)g-SO2NR13R13、
-(CH2)n-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-SO2NR13R13、
-Het-(CH2)m-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-SO2NR13R13、
-(CH2)n-(CHOR8)m-SO2NR13R13、-Het-(CH2)m-(CHOR8)m-SO2NR13R13、
-(CH2)n-(CHOR8)m-(Z)g-SO2NR13R13、
-Het-(CH2)n-(CHOR8)m-(Z)g-SO2NR13R13、
-(CH2)n-(Z)g-(CH2)mSO2NR13R13、-Het-(CH2)n-(Z)g-(CH2)mSO2NR13R13、
-(CH2)n-(Z)g-(CHOR8)m-(Z)g-SO2NR13R13、
-Het-(CH2)n-(Z)g-(CHOR8)m-(Z)g-SO2NR13R13、-(CH2)n-CONR13R13、
-Het-(CH2)m-CONR13R13、-(CH2)n-(Z)g-CONR13R13、
-Het-(CH2)m-(Z)g-CONR13R13、
-(CH2)n-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-CONR13R13、
-Het-(CH2)m-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-CONR13R13、
-(CH2)n-(CHOR8)m-CONR13R13、-Het-(CH2)m-(CHOR8)m-CONR13R13、
-(CH2)n-(CHOR8)m-(Z)g-CONR13R13、
-Het-(CH2)n-(CHOR8)m-(Z)g-CONR13R13、
-(CH2)n-(Z)g-(CH2)mCONR13R13、-Het-(CH2)n-(Z)g-(CH2)mCONR13R13、
-(CH2)n-(Z)g-(CHOR8)m-(Z)g-CONR13R13、
-Het-(CH2)n-(Z)g-(CHOR8)m-(Z)g-CONR13R13、-(CH2)n-CONR7COR13、
-Het-(CH2)m-CONR7COR13、-(CH2)n-(Z)g-CONR7COR13、
-Het-(CH2)m-(Z)g-CONR7COR13、
-(CH2)n-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-CONR7COR13、
-Het-(CH2)m-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-CONR7COR13、
-(CH2)n-(CHOR8)m-CONR7COR13、
-Het-(CH2)m-(CHOR8)m-CONR7COR13、
-(CH2)n-(CHOR8)m-(Z)g-CONR7COR13、
-Het-(CH2)n-(CHOR8)m-(Z)g-CONR7COR13、
-(CH2)n-(Z)g-(CH2)mCONR7COR13、-(CH2)n-(Z)g-(CH2)mCONR7COR13、
-Het-(CH2)n-(Z)g-(CHOR8)m-(Z)g-CONR7COR13、
-(CH2)n-CONR7CO2R13、-(CH2)n-(Z)g-CONR7CO2R13、
-Het-(CH2)m-(Z)g-CONR7CO2R13、
-(CH2)n-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-CONR7CO2R13、
-Het-(CH2)m-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-CONR7CO2R13、
-(CH2)n-(CHOR8)m-CONR7CO2R13、
-Het-(CH2)m-(CHOR8)m-CONR7CO2R13、
-(CH2)n-(CHOR8)m-(Z)g-CONR7CO2R13、
-Het-(CH2)n-(CHOR8)m-(Z)g-CONR7CO2R13、
-(CH2)n-(Z)g-(CH2)mCONR7CO2R13、
-Het-(CH2)n-(Z)g-(CH2)mCONR7CO2R13、
-(CH2)n-(Z)g-(CHOR8)m-(Z)g-CONR7CO2R13、
-Het-(CH2)n-(Z)g-(CHOR8)m-(Z)g-CONR7CO2R13、
-(CH2)n-NH-C(＝NR13)-NR13R13、-Het-(CH2)m-NH-C(＝NR13)-NR13R13、
-(CH2)n-(Z)g-NH-C(＝NR13)-NR13R13、
-Het-(CH2)m-(Z)g-NH-C(＝NR13)-NR13R13、
-(CH2)n-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-NH-C(＝NR13)-NR13R13、
-Het-(CH2)m-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-NH-C(＝NR13)-NR13R13、
-(CH2)n-(CHOR8)m-NH-C(＝NR13)-NR13R13、
-Het-(CH2)m-(CHOR8)m-NH-C(＝NR13)-NR13R13、
-(CH2)n-(CHOR8)m-(Z)g-NH-C(＝NR13)-NR13R13、
-Het-(CH2)n-(CHOR8)m-(Z)g-NH-C(＝NR13)-NR13R13、
-(CH2)n-(Z)g-(CH2)mNH-C(＝NR13)-NR13R13、
-Het-(CH2)n-(Z)g-(CH2)mNH-C(＝NR13)-NR13R13、
-(CH2)n-(Z)g-(CHOR8)m-(Z)g-NH-C(＝NR13)-NR13R13、
-Het-(CH2)n-(Z)g-(CHOR8)m-(Z)g-NH-C(＝NR13)-NR13R13、
-(CH2)n-C(＝NR13)-NR13R13、Het-(CH2)m-C(＝NH)-NR13R13、
-(CH2)n-(Z)g-C(＝NH)-NR13R13、Het-(CH2)m-(Z)g-C(＝NH)-NR13R13、
-(CH2)n-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-C(＝NR13)-NR13R13、
Het-(CH2)m-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-C(＝NR13)-NR13R13、
-(CH2)n-(CHOR8)m-C(＝NR13)-NR13R13、
-Het-(CH2)m-(CHOR8)m-C(＝NR13)-NR13R13、
-(CH2)n-(CHOR8)m-(Z)g-C(＝NR13)-NR13R13、
-Het-(CH2)n-(CHOR8)m-(Z)g-C(＝NR13)-NR13R13、
-(CH2)n-(Z)g-(CH2)m-C(＝NHC(＝NR13)-NR13R13、
Het-(CH2)n-(Z)g-(CH2)m-C(＝N R13)-NR13R13、
-(CH2)n-(Z)g-(CHOR8)m-(Z)g-C(＝NR13)-NR13R13、
-Het-(CH2)n-(Z)g-(CHOR8)m-(Z)g-C(＝NR13)-NR13R13、-(CH2)n-NR12R12、
-O-(CH2)m-NR12R12、-O-(CH2)n-NR12R12、-O-(CH2)m(Z)gR12、
-(CH2)nNR11R11、-O-(CH2)mNR11R11、
Figure BPA00001207558900331
Figure BPA00001207558900341
-(CH2)n-(Z)g-(CH2)m-NR10R10、
-O-(CH2)m-(Z)g-(CH2)m-NR10R10、-(CH2CH2O)m-CH2CH2NR12R12、
-O-(CH2CH2O)m-CH2CH2NR12R12、-(CH2)n-(C＝O)NR12R12、
-O-(CH2)m-(C＝O)NR12R12、-O-(CH2)m-(CHOR8)mCH2NR10-(Z)g-R10、
-(CH2)n-(CHOR8)mCH2-NR10-(Z)g-R10、
-(CH2)nNR10-O(CH2)m(CHOR8)nCH2NR10-(Z)g-R10、
-O(CH2)m-NR10-(CH2)m-(CHOR8)nCH2NR10-(Z)g-R10、
-(Het)-(CH2)m-OR8、-(Het)-(CH2)m-NR7R10、
-(Het)-(CH2)m(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-(Het)-(CH2CH2O)m-R8、
-(Het)-(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10、-(Het)-(CH2)m-C(＝O)NR7R10、
-(Het)-(CH2)m-(Z)g-R7、
-(Het)-(CH2)m-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、
-(Het)-(CH2)m-CO2R7、-(Het)-(CH2)m-NR12R12、-(Het)-(CH2)n-NR12R12、
-(Het)-(CH2)m-(Z)gR12、-(Het)-(CH2)mNR11R11、
Figure BPA00001207558900342
-(Het)-(CH2)m-(Z)g-(CH2)m-NR10R10、
-(Het)-(CH2CH2O)m-CH2CH2NR12R12、-(Het)-(CH2)m-(C＝O)NR12R12、
-(Het)-(CH2)m-(CHOR8)mCH2NR10(Z)g-R10、
-(Het)-(CH2)m-NR10-(CH2)m-(CHOR8)nCH2NR10-(Z)g-R10、
-(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、
-O-(CH2)m(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、
-(CH2)n-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、
-O-(CH2)m-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、Link-(CH2)n-CAP、
Link-(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n-CAP、Link-(CH2CH2O)m-CH2-CAP、
Link-(CH2CH2O)m-CH2CH2-CAP、Link-(CH2)n-(Z)g-CAP、
Link-(CH2)n(Z)g-(CH2)m-CAP、
Link-(CH2)n-NR13-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CAP、
Link-(CH2)n-(CHOR8)mCH2-NR13-(Z)g-CAP、
Link-(CH2)nNR13-(CH2)m(CHOR8)nCH2NR13-(Z)g-CAP、
-Link-(CH2)m-(Z)g-(CH2)m-CAP、Link-NH-C(＝O)-NH-(CH2)m-CAP、
Link-(CH2)m-C(＝O)NR13-(CH2)m-C(＝O)NR10R10、
Link-(CH2)m-C(＝O)NR13-(CH2)m-CAP、Link-(CH2)m-C(＝O)NR11R11、
Link-(CH2)m-C(＝O)NR12R12、Link-(CH2)n-(Z)g-(CH2)m-(Z)g-CAP、
Link-(Z)g-(CH2)m-Het-(CH2)m-CAP、Link-(CH2)n-CR11R11-CAP、
Link-(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n-CR11R11-CAP、
Link-(CH2CH2O)m-CH2-CR11R11-CAP、
Link-(CH2CH2O)m-CH2CH2-CR11R11-CAP、Link-(CH2)n-(Z)g-CR11R11-CAP、Link-(CH2)n(Z)g-(CH2)m-CR11R11-CAP、
Link-(CH2)n-NR13-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CR11R11-CAP、
Link-(CH2)n-(CHOR8)mCH2-NR13-(Z)g-CR11R11-CAP、
Link-(CH2)nNR13-(CH2)m(CHOR8)nCH2NR13-(Z)g-CR11R11-CAP、Link-(CH2)m-(Z)g-(CH2)m-CR11R11-CAP、Link
NH-C(＝O)-NH-(CH2)m-CR11R11-CAP、
Link-(CH2)m-C(＝O)NR13-(CH2)m-CR11R11-CAP、Link-(CH2)n-(Z)g-(CH2)m-(Z)g-CR11R11-CAP或
Link-(Z)g-(CH2)m-Het-(CH2)m-CR11R11-CAP。
在一个优选的实施方案中，R5为-OH、-O-(CH2)m(Z)gR12、
-Het-(CH2)m-NH-C(＝NR13)-NR13R13、
-Het-(CH2)n-(Z)g-(CH2)mNH-C(＝NR13)-NR13R13、
-Link-(CH2)m-(Z)g-(CH2)m-CAP、-Het-(CH2)m-CONR13R13、
-(CH2)n-NR12R12、-O-(CH2)mNR11R11、
-(CH2)n-(Z)g-(CH2)m-NR10R10、-Het-(CH2)m-(Z)g-NH-C(＝NR13)-NR13R13、
-O-(CH2)m(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-O-(CH2)m-C(＝O)NR7R10、
-O-(CH2)m-(Z)g-R7或-O-(CH2)m-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8。
在另一个优选的实施方案中，R5为下述之一：
-(CH2)m-OR8、-(CH2)4-OH、-O-(CH2)m-OR8、-O-(CH2)4-OH、
-(CH2)n-NR7R10、-NHSO2CH3、-CH2NH(C＝O)-(OCH3)3、
-NH(C＝O)CH3、-CH2NH2、-NH-CO2C2H5、-CH2NH(C＝O)CH3、
-CH2NHCO2CH3、-CH2NHSO2CH3、-(CH2)4-NH(C＝O)O(CH3)3、
-(CH2)4-NH2、-(CH2)3-NH(C＝O)O(CH3)3、-(CH2)3-NH2、
-O-(CH2)m-NR7R10、-OCH2CH2NHCO2(CH3)3、
-OCH2CH2NHCO2C2H5、-O-(CH2)3-NH-CO2-(CH3)3、-O(CH2)3-NH2、
-OCH2CH2NHSO2CH3、-(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8
-O-(CH2)m(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-OCH2CHOHCH2O-葡糖苷酸、-OCH2CH2CHOHCH2OH、-OCH2-(α-CHOH)2CH2OH、-OCH2-(CHOH)2CH2OH、-(CH2CH2O)m-R8、-O-(CH2CH2O)m-R8、-(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10、-O-(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10、-(CH2)n-C(＝O)NR7R10、-C(＝O)NH2、-O-(CH2)m-C(＝O)NR7R10、-O-CH2-(C＝O)NHCH2CHOH、-O-CH2-(C＝O)NHCH2CHOHCH2OH、-O-CH2(C＝O)NHCH2(CHOH)2CH2OH、-O-CH2C(C＝O)NHSO2CH3、-O-CH2(C＝O)NHCO2CH3、-O-CH2-C(C＝O)NH-C(C＝O)NH2、-O-CH2-(C＝O)NH-(C＝O)CH3、-(CH2)n-(Z)g-R7、-(CH2)n-(C＝N)-NH2、-(C＝NH)NH2、-(CH2)n-NH-C(＝NH)-NH2、-(CH2)3-NH-C(＝NH)-NH2、-CH2NH-C(＝NH)-NH2、-(CH2)n-CONHCH2(CHOH)n-CH2OH、-NH-C(＝O)-CH2-(CHOH)nCH2OH、-NH-(C＝O)-NH-CH2(CHOH)2CHOH、-NHC(C＝O)NHCH2CH2OH、-O-(CH2)m-(Z)g-R7、-O-(CH2)m-NH-C(＝NH)-N(R7)2、-O(CH2)3-NH-C(＝NH)-NH2、-O-(CH2)m-CHNH2-CO2NR7R10、-OCH2-CHNH2-CO2NH2、-O-(CH2)m-CHNH2-CO2NR7R10(端基异构中心为(R)对映异构体)、-O-(CH2)m-CHNH2-CO2NR7R10(端基异构中心为(S)对映异构体)、-OCH2CHOH-CH2NHCO2(CH3)3、
-(CH2)n-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、
-NHCH2(CHOH)2CH2OH、
-O-(CH2)m-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、
-O-(CH2)m-CO2R7、-OCH2CH2CO2(CH3)3、-OCH2CO2H、
-OCH2CO2C2H5、-O-(CH2)m-Boc、-(CH2)m-Boc、
-O-(CH2)m-NH-C(＝NH)-N(R7)2、-(CH2)n-NH-C(＝NH)-N(R7)2、
-(CH2)m-NH-C(＝O)-OR7、-O-(CH2)m-NH-C(＝O)-OR7、
-(CH2)n-NH-C(＝O)-R11、-O-(CH2)m-NH-C(＝O)-R11、
-O-(CH2)m-C(＝O)N(R7)2、-(CH2)m-CHOH-CH2-NHBoc、
-O-(CH2)m-CHOH-CH2-NHBoc、-(CH2)m-NHC(O)OR7、
-O-(CH2)m-NHC(O)OR7、-O-(CH2)m-C(＝NH)-N(R7)2或-(CH2)n-C(＝NH)-N(R7)2。
在另一个实施方案中，R5选自
-O-(CH2)3-OH、-NH2、-O-CH2-(CHOH)2-CH2OH-O-CH2-CHOH-CH2OH、-O-CH2CH2-O-四氢吡喃-2-基、-O-CH2CHOH-CH2-O-葡糖苷酸、-O-CH2CH2OH、-O-(CH2CH2O)4-CH3、-O-CH2CH2OCH3、-O-CH2-(CHOC(＝O)CH3)-CH2-OC(＝O)CH3、-O-(CH2CH2O)2-CH3、-OCH2-CHOH-CHOH-CH2OH、-CH2OH、-CO2CH3、
Figure BPA00001207558900371
在另一个实施方案中，R5选自-O-(CH2)3-OH、-NH2、-O-CH2-(CHOH)2-CH2OH、-O-CH2-CHOH-CH2OH、-O-CH2CH2-O-四氢吡喃-2-基、-O-CH2CHOH-CH2-O-葡糖苷酸、-O-CH2CH2OH、-O-(CH2CH2O)4-CH3、-O-CH2CH2OCH3、
-O-CH2-(CHOC(＝O)CH3)-CH2-OC(＝O)CH3、-O-(CH2CH2O)2-CH3、-OCH2-CHOH-CHOH-CH2OH、-CH2OH、-CO2CH3、-SO3H、-O-葡糖苷酸、
Figure BPA00001207558900372
Figure BPA00001207558900381
在一个优选的实施方案中，每个-(CH2)n-(Z)g-R7都落入如上所述结构的范围内，并且独立地为
-(CH2)n-(C＝N)-NH2，
-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，
-(CH2)n-CONHCH2(CHOH)n-CH2OH或
-NH-C(＝O)-CH2-(CHOH)nCH2OH。
在另一个优选的实施方案中，每个-O-(CH2)m-(Z)g-R7都落入如上所述结构的范围内，并且独立地为
-O-(CH2)m-NH-C(＝NH)-N(R7)2或
-O-(CH2)m-CHNH2-CO2NR7R10。
在另一个优选的实施方案中，R5可以为下述之一：
-O-CH2CHOHCH2O-葡糖苷酸、-OCH2CHOHCH3、-OCH2CH2NH2、
-OCH2CH2NHCO(CH3)3、-CH2CH2OH、-OCH2CH2OH、
-O-(CH2)m-Boc、-(CH2)m-Boc、-OCH2CH2OH、-OCH2CO2H、
-O-(CH2)m-NH-C(＝NH)-N(R7)2、-(CH2)n-NH-C(＝NH)-N(R7)2、
-NHCH2(CHOH)2-CH2OH、-OCH2CO2Et、-NHSO2CH3、
-(CH2)m-NH-C(＝O)-OR7、-O-(CH2)m-NH-C(＝O)-OR7、
-(CH2)n-NH-C(＝O)-R11、-O-(CH2)m-NH-C(＝O)-R11、
-O-CH2C(＝O)NH2、-CH2NH2、-NHCO2Et、-OCH2CH2CH2CH2OH、
-CH2NHSO2CH3、-OCH2CH2CHOHCH2OH、-OCH2CH2NHCO2Et、
-NH-C(＝NH2)-NH2、-OCH2-(α-CHOH)2-CH2OH、
-OCH2CHOHCH2NH2、-(CH2)m-CHOH-CH2-NHBoc、
-O-(CH2)m-CHOH-CH2-NHBoc、-(CH2)m-NHC(O)OR7、
-O-(CH2)m-NHC(O)OR7、-OCH2CH2CH2NH2、
-OCH2CH2NHCH2(CHOH)2CH2OH、
-OCH2CH2NH(CH2[(CHOH)2CH2OH)]2、-(CH2)4-NHBoc、
-(CH2)4-NH2、-(CH2)4-OH、-OCH2CH2NHSO2CH3、
-O-(CH2)m-C(＝NH)-N(R7)2、-(CH2)n-C(＝NH)-N(R7)2、-(CH2)3-NHBoc、-(CH2)3NH2、-O-(CH2)m-NH-NH-C(＝NH)-N(R7)2、
-(CH2)n-NH-NH-C(＝NH)-N(R7)2或
-O-CH2-CHOH-CH2-NH-C(＝NH)-N(R7)2。
在另一个优选的实施方案中，R5为-OH、-O-(CH2)m(Z)gR12、
-Het-(CH2)m-NH-C(＝NR13)-NR13R13、
-Het-(CH2)n-(Z)g-(CH2)mNH-C(＝NR13)-NR13R13、
-Link-(CH2)m-(Z)g-(CH2)m-CAP、Link-(CH2)n-CR11R11-CAP、
-Het-(CH2)m-CONR13R13、-(CH2)n-NR12R12、-O-(CH2)mNR11R11、
Figure BPA00001207558900391
-(CH2)n-(Z)g-(CH2)m-NR10R10、
-Het-(CH2)m-(Z)g-NH-C(＝NR13)-NR13R13、
-O-(CH2)m(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-O-(CH2)m-C(＝O)NR7R10、-O-(CH2)m-(Z)g-R7或-O-(CH2)m-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8。
在一个特别优选的实施方案中，R5为-O-CH2-(CHOH)-CH2OH、-OH、-O-(CH2)3NH2、-O-(CH2)3NH(C＝NH)NH2、
-O-(CH2)2NH(C＝NH)NH2、-O-CH2(CO)NH2、
Figure BPA00001207558900392
Figure BPA00001207558900393
Figure BPA00001207558900401
本发明化合物中的所选取代基以递归程度(recursive degree)存在。在本文中，“递归的取代基”指取代基可以引用自身的其它情形。由于这样的取代基的递归性，理论上，大量化合物可以以任何给定的实施方案存在。例如，R9包含R13取代基。R13可以包含R10取代基和R10可以包含R9取代基。药物化学领域的普通技术人员应当理解这样的取代基的总数适当地受到预期化合物期望性质的限制。这样的性质包括(作为举例而不是限制)物理性质比如分子量、溶解度或log P、应用性质比如抗目的靶点的活性以及实用性质比如易于合成。
作为举例而不是限制，在某些实施方案中，R9、R13和R10为递归的取代基。通常，在一个给定的实施方案中，这些中的每个可独立地出现20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2、1或0次。更典型地，在一个给定的实施方案中，这些中的每个可以独立地出现12次或更少次。更典型地，在一个给定的实施方案中R9出现0至8次，在一个给定的实施方案中R13出现0至6次，在一个给定的实施方案中R10出现0至6次。甚至更典型地，在一个给定的实施方案中R9出现0至6次，在一个给定的实施方案中R13出现0至4次，在一个给定的实施方案中R10出现0至4次。
递归的取代基是本发明的一个预期的方面。药物化学领域的普通技术人员应当理解这样的取代基的多样性。对于递归的取代基在本发明实施方案中存在的程度，总数如上所述进行确定。
每个-Het-独立地为-N(R7)-、-N(R10)-、-S-、-SO-、-SO2-；-O-、-SO2NH-、-NHSO2-、-NR7CO-、-CONR7-、-N(R13)-、-SO2NR13-、-NR13CO-或-CONR13-。在一个优选的实施方案中，-Het-为-O-、-N(R7)-或-N(R10)-。最优选地，-Het-为-O-。
每个-Link-独立地为-O-、-(CH2)n-、-O(CH2)m-、-NR13-C(＝O)-NR13-、-NR13-C(＝O)-(CH2)m-、-C(＝O)NR13-(CH2)m -、-(CH2)n-(Z)g-(CH2)n -、-S-、-SO-、-SO2-、-SO2NR7-、-SO2NR10-或-Het-。在一个优选的实施方案中，-Link-为-O-、-(CH2)n-、-NR13-C(＝O)-(CH2)m-或-C(＝O)NR13-(CH2)m -。
每个-CAP独立地为噻唑烷二酮、噁唑烷二酮、-杂芳基-C(＝O)NR13R13、杂芳基-W、-CN、-O-C(＝S)NR13R13、-(Z)gR13、-CR10((Z)gR13)((Z)gR13)、-C(＝O)OAr、-C(＝O)NR13Ar、咪唑啉、四唑、四唑酰胺、-SO2NHR13、-SO2NH-C(R13R13)-(Z)g-R13、环状糖或低聚糖、环状氨基糖、低聚糖、-CR10(-(CH2)m-R9)(-(CH2)m-R9)、-N(-(CH2)m-R9)(-(CH2)m-R9)、-NR13(-(CH2)m-CO2R13)、
Figure BPA00001207558900411
在一个优选的实施方案中，CAP为
Figure BPA00001207558900421
每个Ar独立地为苯基、取代苯基，或者是杂芳基，其中所述取代苯基的取代基为1-3个独立地选自下述的取代基：OH、OCH3、NR13R13、Cl、F和CH3。
杂芳基的实例包括吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、四唑基、噻唑烷二酮基(thiazolidinedionyl)、咪唑酰基、吡咯基、喹啉基、吲哚基、腺嘌呤基、吡唑基、噻唑基、异噁唑基、苯并咪唑基、嘌呤基、异喹啉基、哒嗪基、嘧啶基、1，2，3-三嗪基、1，2，4-三嗪基、1，3，5-三嗪基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基和蝶啶基。
每个W独立地为噻唑烷二酮、噁唑烷二酮、杂芳基-C(＝O)NR13R13、-CN、-O-C(＝S)NR13R13、-(Z)-(Z)gR13、-CR10((Z)gR13)((Z)gR13)、-C(＝O)OAr、-C(＝O)NR13Ar、咪唑啉、四唑、四唑酰胺、-SO2NHR13、-SO2NH-C(R13R13)-(Z)g-R13、环状糖或低聚糖、环状氨基糖、低聚糖、
Figure BPA00001207558900422
在A1和A2上存在至少一个R5，其余取代基为R6。每个R6独立地为R5、-R7、-OR11、-N(R7)2、-(CH2)m-OR8、-O-(CH2)m-OR8、
-(CH2)n-NR7R10、-O-(CH2)m-NR7R10、
-(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、
-O-(CH2)m(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-(CH2CH2O)m-R8、
-O-(CH2CH2O)m-R8、-(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10、
-O-(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10、-(CH2)n-C(＝O)NR7R10、
-O-(CH2)m-C(＝O)NR7R10、-(CH2)n-(Z)g-R7、-O-(CH2)m-(Z)g-R7、
-(CH2)n-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、
-O-(CH2)m-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-(CH2)n-CO2R7、
-O-(CH2)m-CO2R7、-OSO3H、-O-葡糖苷酸、O-葡萄糖、
当两个R6为-OR11并且彼此相邻地位于芳香族碳环或芳香族杂环上时，两个OR11可以形成亚甲基二氧基基团；即式-O-CH2-O-的基团。
另外，R6基团中的一个或多个可以为R5基团之一，其落入上述列举的R6的宽泛定义之内。
R6可以为氢。因此，假如芳香族碳环或芳香族杂环被R5取代时，其余的R6可以为氢。优选地，至多3个R6基团不为氢。更优选地，假如芳香族杂碳环或芳香族杂环被R5取代时，则R6为H。
每个g独立地为1至6的整数。因此，每个g可以为1、2、3、4、5或6。
每个m为1至7的整数。因此，每个m可以为1、2、3、4、5、6或7。
每个n为0至7的整数。因此，每个n可以为0、1、2、3、4、5、6或7。
每个Z独立地为-(CHOH)-、-C(＝O)-、-(CHNR7R10)-、-(C＝NR10)-、-NR10-、-(CH2)n-、-(CHNR13R13)-、-(C＝NR13)-或-NR13-。如在某些实施方案中(Z)g所指定的，Z可以出现一、二、三、四、五或六次，每次出现的Z独立地为-(CHOH)-、-C(＝O)-、-(CHNR7R10)-、-(C＝NR10)-、-NR10-、-(CH2)n-、-(CHNR13R13)-、-(C＝NR13)-或-NR13-。因此，作为举例而不是限制，(Z)g可以为-(CHOH)-(CHNR7R10)-、-(CHOH)-(CHNR7R10)-C(＝O)-、-(CHOH)-(CHNR7R10)-C(＝O)-(CH2)n-、-(CHOH)-(CHNR7R10)-C(＝O)-(CH2)n-(CHNR13R13)-、-(CHOH)-(CHNR7R10)-C(＝O)-(CH2)n-(CHNR13R13)-C(＝O)-等。
在包含-CHOR8-或-CH2OR8基团的任何变量中，当任何-CHOR8-或-CH2OR8基团相对于彼此位于1，2-或1，3-位时，则R8基团可以任选地一起形成环状单-或二-取代的1，3-二氧环己烷或1，3-二氧环戊烷。
式(I)代表的合适化合物的更具体实例显示在下述式II和III中，其中A1和A2如上所定义：
在式II的一个优选的方面，A1选自茚基、萘基(napthalenyl)、1，2-二氢萘基、1，2，3，4-四氢萘基、蒽基、芴基、菲基、薁基、环庚-1，3，5-三烯基或5H-二苯并[a，d]环庚烯基。
在式II的另一个优选的方面，A1为
Figure BPA00001207558900442
其中每个Q独立地为C-H、C-R5或C-R6，前提是至少一个Q为C-R5。优选地，六个Q为C-H。优选地，每个R6都为H。优选地，R5为-OH、
-O-(CH2)m(Z)gR12、-Het-(CH2)m-NH-C(＝NR13)-NR13R13、
-Het-(CH2)n-(Z)g-(CH2)mNH-C(＝NR13)-NR13R13、
-Link-(CH2)m-(Z)g-(CH2)m-CAP、Link-(CH2)n-CR11R11-CAP、
-Het-(CH2)m-CONR13R13、-(CH2)n-NR12R12、-O-(CH2)mNR11R11、-(CH2)n-(Z)g-(CH2)m-NR10R10、
-Het-(CH2)m-(Z)g-NH-C(＝NR13)-NR13R13、
-O-(CH2)m(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-O-(CH2)m-C(＝O)NR7R10、
-O-(CH2)m-(Z)g-R7、或
-O-(CH2)m-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8。更优选地，六个Q为C-H和R5为-OH、-O-(CH2)m(Z)gR13、
-Het-(CH2)m-NH-C(＝NR13)-NR13R13、
-Het-(CH2)n-(Z)g-(CH2)mNH-C(＝NR13)-NR13R13、
-Link-(CH2)m-(Z)g-(CH2)m-CAP、Link-(CH2)n-CR11R11-CAP、
-Het-(CH2)m-CONR13R13、-(CH2)n-NR12R12、-O-(CH2)mNR11R11、
Figure BPA00001207558900451
-(CH2)n-(Z)g-(CH2)m-NR10R10、
-Het-(CH2)m-(Z)g-NH-C(＝NR13)-NR13R13、
-O-(CH2)m(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-O-(CH2)m-C(＝O)NR7R10、
-O-(CH2)m-(Z)g-R7、或
-O-(CH2)m-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8。更优选地，R5为
O-CH2-(CHOH)-CH2OH、-OH、-O-(CH2)3NH2、
-O-(CH2)3NH(C＝NH)NH2、-O-(CH2)2NH(C＝NH)NH2、-O-CH2(CO)NH2、
Figure BPA00001207558900452
Figure BPA00001207558900453
Figure BPA00001207558900454
最优选地，R5-O-CH2-(CHOH)-CH2OH、
-OH、-O-(CH2)3NH2、-O-(CH2)3NH(C＝NH)NH2、
-O-(CH2)2NH(C＝NH)NH2、-O-CH2(CO)NH2、
Figure BPA00001207558900455
Figure BPA00001207558900461
和六个Q为C-H。
在式II的另一个优选的方面，A1为
Figure BPA00001207558900463
优选地，R5为-OH、-O-(CH2)m(Z)gR12、
-Het-(CH2)m-NH-C(＝NR13)-NR13R13、
-Het-(CH2)n-(Z)g-(CH2)mNH-C(＝NR13)-NR13R13、
-Link-(CH2)m-(Z)g-(CH2)m-CAP、Link-(CH2)n-CR11R11-CAP、
-Het-(CH2)m-CONR13R13、-(CH2)n-NR12R12、-O-(CH2)mNR11R11、-(CH2)n-(Z)g-(CH2)m-NR10R10、
-Het-(CH2)m-(Z)g-NH-C(＝NR13)-NR13R13、
-O-(CH2)m(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-O-(CH2)m-C(＝O)NR7R10、
-O-(CH2)m-(Z)g-R7或-O-(CH2)m-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8。
最优选地，R5为O-CH2-(CHOH)-CH2OH、-OH、-O-(CH2)3NH2、
-O-(CH2)3NH(C＝NH)NH2、-O-(CH2)2NH(C＝NH)NH2、-O-CH2(CO)NH2、
Figure BPA00001207558900465
在式III的一个优选方面，A2选自吲嗪基、吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、苯并[b]呋喃基、2，3-二氢苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、2，3-二氢苯并[b]噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、喹啉基、1，2，3，4-四氢喹啉基、3，4-二氢-2H-苯并吡喃基、3，4-二氢-2H-苯并噻喃基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、1，8-萘啶基、蝶啶基、卡唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、1H-氮杂
Figure BPA00001207558900472
基、5H-二苯并[b，f]氮杂
Figure BPA00001207558900473
基或10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂
Figure BPA00001207558900474
基。
在式III的另一个优选的方面，A2为
Figure BPA00001207558900475
其中每个Q独立地为C-H、C-R5、C-R6或氮原子，前提是至少一个Q为氮并且一个Q为C-R5，并且环中至多三个Q为氮原子。在一个优选的实施方案中，每个环中仅一个Q为氮。在另一个优选的实施方案中，仅一个Q为氮。在一个特别优选的实施方案中，一个Q为氮，一个Q为C-R5，其余的Q为C-H。在另一个优选的实施方案中，每个R6均为H。优选地，R5为-OH、-O-(CH2)m(Z)gR12、
-Het-(CH2)m-NH-C(＝NR13)-NR13R13、
-Het-(CH2)n-(Z)g-(CH2)mNH-C(＝NR13)-NR13R13、
-Link-(CH2)m-(Z)g-(CH2)m-CAP、Link-(CH2)n-CR11R11-CAP、
-Het-(CH2)m-CONR13R13、-(CH2)n-NR12R12、-O-(CH2)mNR11R11、
Figure BPA00001207558900481
-(CH2)n-(Z)g-(CH2)m-NR10R10、
-Het-(CH2)m-(Z)g-NH-C(＝NR13)-NR13R13、
-O-(CH2)m(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-O-(CH2)m-C(＝O)NR7R10、-O-(CH2)m-(Z)g-R7或-O-(CH2)m-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8。更优选地，一个Q为氮，五个Q为C-H和R5为-OH、-O-(CH2)m(Z)gR12、
-Het-(CH2)m-NH-C(＝NR13)-NR13R13、
-Het-(CH2)n-(Z)g-(CH2)mNH-C(＝NR13)-NR13R13、
-Link-(CH2)m-(Z)g-(CH2)m-CAP、Link-(CH2)n-CR11R11-CAP、
-Het-(CH2)m-CONR13R13、-(CH2)n-NR12R12、-O-(CH2)mNR11R11、
Figure BPA00001207558900482
-(CH2)n-(Z)g-(CH2)m-NR10R10、
-Het-(CH2)m-(Z)g-NH-C(＝NR13)-NR13R13、
-O-(CH2)m(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-O-(CH2)m-C(＝O)NR7R10、
-O-(CH2)m-(Z)g-R7或-O-(CH2)m-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8。
更优选地，R5为-O-CH2-(CHOH)-CH2OH、-OH、-O-(CH2)3NH2、-O-(CH2)3NH(C＝NH)NH2、-O-(CH2)2NH(C＝NH)NH2、-O-CH2(CO)NH2、
Figure BPA00001207558900483
Figure BPA00001207558900484
最优选地，R5为-O-CH2-(CHOH)-CH2OH、-OH、-O-(CH2)3NH2、-O-(CH2)3NH(C＝NH)NH2、-O-(CH2)2NH(C＝NH)NH2、-O-CH2(CO)NH2、
Figure BPA00001207558900492
Figure BPA00001207558900493
一个Q为氮，五个Q为C-H。
在一个特别优选的实施方案中，式I、式II或式III的化合物为：
Figure BPA00001207558900494
在另一个优选的实施方案中，本发明的化合物由下式表示：
Figure BPA00001207558900501
Figure BPA00001207558900511
本文所述化合物可以以游离碱的形式制备和使用。或者，所述化合物可以以可药用盐的形式制备和使用。可药用盐是保持或增加母体化合物的期望生物活性而不会带来不期望的毒理学作用的盐。这样的盐的实例是(a)与无机酸形成的酸加成盐，所述无机酸为例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸等；(b)与有机酸形成的盐，所述有机酸为例如乙酸、草酸、酒石酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、葡糖酸、柠檬酸、苹果酸、抗坏血酸、苯甲酸、丹宁酸、棕榈酸、藻酸、聚谷氨酸、萘磺酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、萘二磺酸、聚半乳糖醛酸、丙二酸、磺基水杨酸、乙醇酸、2-羟基-3-萘甲酸(2-hydroxy-3-naphthoate)、双羟萘酸(pamonate)、水杨酸、硬脂酸、邻苯二甲酸、扁桃酸、乳酸等；和(c)与元素阴离子形成的盐，所述元素为例如氯、溴和碘。
应当注意，式(I)、式II或式III范围内的化合物的所有对映异构体、非对映异构体和外消旋混合物、互变异构体、多晶型物、假多晶型物和可药用盐都包括在本发明内。这样的对映异构体和非对映异构体的所有混合物都在本发明的范围内。
式I-III的化合物及其可药用盐可以以不同的多晶型物或假多晶型物存在。本文使用的晶体多晶型指晶体化合物以不同的晶体结构存在的能力。晶体多晶型可以由晶体堆积的差异(堆积多晶型)引起或者由相同分子的不同构象异构体之间的差异(构象多晶型)引起。本文使用的晶体假多晶型指化合物的水合物或溶剂化物以不同晶体结构存在的能力。本发明的假多晶型物可由于晶体堆积差异(堆积假多晶型)或由于相同分子的不同构象异构体之间堆积的差异(构象假多晶型)而存在。本发明包括式I-III的化合物的所有多晶型物和假多晶型物及其可药用盐。
式I-III的化合物及其可药用盐还可以以无定形固体存在。本文使用的无定形固体为其中在固体中不存在长程位置次序之原子的固体。当晶体大小为两纳米或更小时，该定义同样适用。可使用添加剂(包括溶剂)来产生本发明的无定形形式。本发明包括式I-III化合物的所有无定形形式及其可药用盐。
式I-III的化合物可以以不同的互变异构形式存在。本领域技术人员将公认脒、酰胺、胍、脲、硫脲、杂环等都可以以互变异构形式存在。作为举例而不是限制，式I-III的化合物可以以如下所示的多种互变异构形式存在：
式I-III的所有实施方案的脒、酰胺、胍、脲、硫脲、杂环等的所有可能的互变异构形式都在本发明的范围之内。
“对映异构体”指与镜像彼此不重叠的化合物的两个立体异构体。
本文使用的立体化学的定义和规则通常遵循S.P.Parker，Ed.，McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill BookCompany，New York；和Eliel，E.and Wilen，S.，Stereochemistry of Organic Compounds(1994)John Wiley & Sons，Inc.，New York。许多有机化合物以光学活性的形式存在，即，它们具有使偏振光平面旋转的能力。在对光学活性化合物的描述中，前缀D和L或R和S用于表示分子关于其手性中心的绝对构型。使用前缀d和l、D和L或(+)和(-)来指明化合物使平面偏振光旋转的标识，S、(-)或l意指所述化合物是左旋的，而具有R、(+)或d前缀的化合物则是右旋的。对于给定的化学结构，这些立体异构体除了它们彼此为镜像之外是相同的。具体的立体异构体也可以称为对映异构体，这些异构体的混合物通常称为对映体混合物。对映异构体的50∶50混合物称为外消旋混合物或外消旋体，其可以在当化学反应或方法中没有立体选择性或立体特异性时出现。术语“外消旋混合物”和“外消旋体”指没有光学活性的两种对映异构体的等摩尔混合物。
可以通过使用诸如利用光学活性拆分试剂形成非对映异构体的方法拆分外消旋混合物来获得单个立体异构体，例如基本上不含其立体异构体的对映异构体(″Stereochemistry of Carbon Compounds，″(1962)byE.L.Eliel，McGraw Hill；Lochmuller，C.H.，(1975)J.Chromatogr.，113：(3)283-302)。可以通过任何合适的方法来分开和分离本发明手性化合物的外消旋混合物，所述方法包括：(1)与手性化合物形成离子的非对映体盐，并通过分级结晶或其它方法分离，(2)与手性衍生试剂形成非对映异构体化合物，分离该非对映异构体，并转化成纯立体异构体，和(3)直接在手性条件下分离基本上纯的或富集的立体异构体。
“非对映异构体”指具有两个或更多个手性中心并且其分子彼此不为镜像的立体异构体。非对映异构体具有不同的物理性质，例如熔点、沸点、光谱性质和反应性。可以以高分辨分析方法(如电泳和色谱法)分离非对映异构体的混合物。
不限于任何特定的理论，相信式(I)、式II或式III的化合物在体内作为钠通道阻断剂起作用。通过阻断粘膜表面中存在的上皮钠通道，式(I)、式II或式III的化合物减少了粘膜表面对水的吸收。这一作用增加了粘膜表面上保护性液体的体积，使***重新平衡，从而治疗疾病。
本发明还提供了利用本文所述化合物的如上讨论的性质的治疗方法。因此，可以利用本发明方法治疗的对象包括但不限于下述病况的患者：囊性纤维化、原发性纤毛运动障碍、慢性支气管炎、支气管扩张、慢性阻塞性气道疾病、人工换气、急性肺炎等。本发明可用于获得患者的痰样品，其通过向患者的至少一个肺施用所述活性化合物，然后诱导或收集患者的痰样品来实现。通常，本发明将通过气雾剂(液体或干粉末)或灌洗施用至呼吸粘膜表面。
可利用本发明方法治疗的对象还包括经鼻给予补充供氧(有助于使气道表面干燥的方案)的患者；受影响鼻腔气道表面的***反应性疾病或反应(例如，对花粉、粉尘、动物毛发或颗粒、昆虫或昆虫颗粒等有***反应)折磨的患者；受鼻腔气道表面细菌感染(例如葡萄球菌感染如金黄色葡萄球菌感染、流感嗜血杆菌感染、肺炎链球菌感染、铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeuriginosa)感染等)折磨的患者；受影响鼻腔气道表面的炎性疾病折磨的患者；或者受窦炎(其中通过施用有效量的促进窦中充血性流体排出的活性药剂来促进窦中充血的粘液分泌物的排出)折磨的患者，或者合并有鼻窦炎的患者。本发明可以通过局部递送(包括气雾剂和滴剂)施用至鼻-窦表面。
本发明可用于水化除气道表面以外的粘膜表面。这样的其它粘膜表面包括胃肠道表面、口腔表面、生殖道-尿道表面、视表面(ocularsurfaces)或眼表面、内耳和中耳。例如，本发明的活性化合物可以通过任何合适的方法以有效量施用，所述方法包括局部/表面、口服或直肠施用。
本发明的化合物还可用于治疗多种与心血管***有关的功能。因此，本发明的化合物可用作抗高血压药。所述化合物还可以用于降低血压和治疗水肿。另外，本发明化合物还可用于促进利尿、尿钠***和尿盐***。所述化合物可以单独使用或与β阻断剂、ACE抑制剂、HMGCoA还原酶抑制剂、钙离子通道阻断剂以及治疗高血压、充血性心力衰竭和降低心血管死亡率的其它心血管药组合使用。
本发明主要涉及治疗人类对象，但也可用于治疗用于兽医目的的其它哺乳动物对象，例如狗和猫。
如上所述，用于制备本发明组合物的化合物可以是可药用游离碱的形式。因为所述化合物的游离碱通常在水溶液中溶解性比所述盐差，所以采用游离碱组合物向肺提供更持续的活性剂释放。还未溶解于溶液中的以颗粒形式存在于肺中的活性剂不能诱导生理反应，但充当生物可利用药物的贮库，其逐渐溶解到溶液中。
本发明的另一个方面是一种药物组合物，其包含在可药用载体(例如含水载体溶液)中的式(I)、式II或式III的化合物。通常，式(I)、式II或式III的化合物以有效地抑制粘膜表面重吸收水的量包含在所述组合物中。
不受任何特定理论的限制，相信本发明的钠通道阻断剂阻断存在于粘膜表面的上皮钠通道，本文描述的钠通道阻断剂减少粘膜表面对盐和水的吸收。这一作用增加了粘膜表面上保护性液体的体积，使***重新平衡，从而治疗疾病。当与渗透质组合使用时，这一作用得到增强。
式(I)、式II或式III的化合物还可以与渗透质一起使用，因此，所述渗透质减少了水化粘膜表面所需要的化合物的剂量。这一重要的性质意味着当与渗透质组合使用时，所述化合物由于阻断位于接受者体内非靶位点(例如肾脏中)的钠通道引起不期望的副作用的倾向降低。
本发明的活性渗透质是具有渗透活性的分子或化合物(即是“渗透质”)。本发明的“渗透活性”化合物是在气道或肺上皮表面上不可透过膜的(即基本上不可吸收的)。本文使用的术语“气道表面”和“肺表面”包括肺的气道表面，比如支气管和细支气管、肺泡表面和鼻腔及鼻窦表面。本发明的活性化合物可以是离子型渗透质(即盐)，或者可以是非离子型渗透质(即糖、糖醇和有机渗透质)。特别地旨在将所述活性化合物(其本来是外消旋的)的两种外消旋形式包括在可用于本发明的活性化合物组中。应当指出，本发明包括所述渗透活性化合物的所有的外消旋体、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、多晶型物和假多晶型物及外消旋混合物。
可用于本发明的作为离子型渗透质的活性渗透质包括可药用阴离子和可药用阳离子的任何盐。优选地，所述阴离子和阳离子中任一种(或全部)对于它们所施用到的气道表面是不可吸收的(即，具有渗透活性并且不进行快速主动转运)。这样的化合物包括但不限于FDA批准的市售盐中所包含的阴离子和阳离子(参见例如，Remington：The Science andPractice of Pharmacy，Vol.II，pg.1457(19th Ed.1995)，其通过引入并入本文)，并可以以任何组合包括其常规组合使用。
可用于实施本发明的可药用渗透性活性阴离子包括但不限于乙酸根、苯磺酸根、苯甲酸根、碳酸氢根、酒石酸氢根、溴离子、依地酸钙离子(calcium edetate)、樟脑磺酸根(camphorsulfonate)、碳酸根、氯离子、柠檬酸根、二盐酸根(dihydrochloride)、依地酸根、乙二磺酸根(1，2-乙烷二磺酸根)、月桂基硫酸根、乙磺酸根(1，2-乙烷二磺酸根)、富马酸根、葡庚酸根、葡糖酸根、谷氨酸根、对羟乙酰氨基苯胂酸根、己基间苯二酚酸根(hexylresorcinate)、海巴明(N，N’-二(脱氢松香基)乙二胺)、氢溴酸根、盐酸根、羟基萘甲酸根、碘离子、羟乙基磺酸根、乳酸根、乳糖酸根(lactobionate)、苹果酸根、马来酸根、扁桃酸根、甲磺酸根、甲基溴化物阴离子(methylbromide)、甲基硝酸根、甲基硫酸根、粘酸根、萘磺酸根、硝酸根、亚硝酸根、扑酸根(双羟萘酸根)、泛酸根、磷酸根或磷酸氢根、聚半乳糖醛酸根、水杨酸根、硬脂酸根、碱式乙酸根、琥珀酸根、硫酸根、丹宁酸根、洒石酸根、茶氯酸根(8-氯茶碱酸根)、三乙基碘根(triethiodide)、碳酸氢根等。特别优选的阴离子包括氯离子、硫酸根、硝酸根、葡糖酸根、碘离子、碳酸氢根、溴离子和磷酸根。
可用于实施本发明的可药用阳离子包括但不限于有机阳离子，比如以下的阳离子：苄星青霉素(N，N’-二苄基乙二胺)、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基D-葡糖胺)、普鲁卡因、D-赖氨酸、L-赖氨酸、D-精氨酸、L-精氨酸、三乙铵、N-甲基D-甘油等。特别优选的有机阳离子为3-碳、4-碳、5-碳和6-碳有机阳离子。可用于实施本发明的金属阳离子包括但不限于铝离子、钙离子、锂离子、镁离子、钾离子、钠离子、锌离子、铁离子、铵离子等。特别优选的阳离子包括钠离子、钾离子、胆碱离子、锂离子、葡甲胺离子、D-赖氨酸离子、铵离子、镁离子和钙离子。
可以与本文描述的钠通道阻断剂一起使用来实施本发明的渗透活性盐的具体实例包括但不限于氯化钠、氯化钾、氯化胆碱、碘化胆碱、氯化锂、氯化葡甲胺、氯化L-赖氨酸、氯化D-赖氨酸、氯化铵、硫酸钾、硝酸钾、葡糖酸钾、碘化钾、氯化铁、氯化亚铁、溴化钾等。可以使用单个盐或不同渗透活性盐的组合来实施本发明。优选不同盐的组合。当使用不同的盐时，所述不同盐中的阴离子或阳离子之一可以相同。
本发明的渗透活性化合物还包括非离子型渗透质，比如糖、糖醇和有机渗透质。可用于实施本发明的糖和糖醇包括但不限于3-碳糖(例如甘油、二羟丙酮)；4-碳糖(例如D和L形式的赤藓糖、苏糖和赤藓酮糖)；5-碳糖(例如D和L形式的核糖、***糖、木糖、来苏糖、阿洛酮糖、果糖、山梨糖和塔格糖)；和6-碳糖(例如D和L形式的麦芽糖(altose)、阿洛糖、葡萄糖、甘露糖、古洛糖、艾杜糖、半乳糖和塔罗糖，以及D和L形式的阿洛糖-庚酮糖、阿洛糖-庚酮糖、葡萄糖-庚酮糖、甘露糖-庚酮糖、古洛糖-庚酮糖、艾杜糖-庚酮糖、半乳糖-庚酮糖、塔罗糖-庚酮糖)。可用于实施本发明的其它糖包括棉子糖、棉子糖系列寡糖和水苏糖。可用于本发明的D和L形式的还原型的每种糖/糖醇也是本发明范围内的活性化合物。因此，例如当葡萄糖还原成山梨醇时，在本发明的范围内，山梨醇及其它还原型的糖/糖醇(例如甘露醇、卫矛醇、***糖醇)为本发明的活性化合物。
本发明的渗透活性化合物还包括被称为“有机渗透质”(“organicosmolyte”)的非离子型渗透质家族。术语“有机渗透质”通常用于指用于控制肾脏中细胞内渗透压的分子。参见，例如J.S.Handler等，Comp.Biochem.Physiol，117，301-306(1997)；M.Burg，Am.J.Physiol.268，F983-F996(1995)，每一篇均通过引用并入本文。尽管本发明人不希望本发明受任何特定理论的约束，但似乎这些有机渗透质可用于控制气道/肺表面上的细胞外容积。可用作本发明中活性化合物的有机渗透质包括但不限于三种主要类型的化合物：多元醇(多羟基醇)、甲胺和氨基酸。认为可用于实施本发明的多元醇有机渗透质包括但不限于肌醇(inositol)、肌肌醇(myo-inositol)和山梨醇。可用于实施本发明的甲胺有机渗透质包括但不限于胆碱、甜菜碱、肉碱(L-、D-和DL形式)、磷酸胆碱、溶血性磷酯酰胆碱(lyso-phosphorylcholine)、甘油磷酸胆碱、肌酸和磷酸肌酸。本发明的氨基酸有机渗透质包括但不限于D-和L-形式的甘氨酸、丙氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、天冬氨酸、脯氨酸和牛磺酸。可用于实施本发明的其它渗透质包括tihulose和肌氨酸。哺乳动物有机渗透质是优选的，人有机渗透质是最优选的。然而，某些有机渗透质来源于细菌、酵母菌和海洋动物，这些化合物也是本发明范围内可用的活性化合物。
在某些情况下，可以向对象施用渗透质前体；因此，这些化合物也可用于实施本发明。本文使用的术语“渗透质前体”指通过代谢步骤(分解代谢或合成代谢)转变成渗透质的化合物。本发明的渗透质前体包括但不限于葡萄糖、葡萄糖聚合物、甘油、胆碱、磷脂酰胆碱、溶血性磷脂酰胆碱和无机磷酸盐，其为多元醇和甲胺的前体。本发明范围内的氨基酸渗透质的前体包括蛋白质、肽和聚氨基酸(其水解产生渗透质氨基酸)和代谢性前体(其可通过代谢步骤比如转氨基作用转变成渗透质氨基酸)。例如，氨基酸谷氨酰胺的前体为聚-L-谷氨酰胺，谷氨酸的前体为聚-L-谷氨酸。
化学修饰的渗透质或渗透质前体也旨在本发明范围内。这样的化学修饰包括使渗透质(或前体)连接至另外的化学基团，该化学基团改变或增强所述渗透质或渗透质前体的作用(例如，抑制所述渗透质分子的降解)。这样的化学修饰已经使用在药物或前药中，并且是本领域已知的(参见例如，美国专利No.4,479,932和4,540,564；Shek，E.等，J.Med.Chem.19：113-117(1976)；Bodor，N.等，J.Pharm.Sci.67：1045-1050(1978)；Bodor，N.等，J.Med.Chem.26：313-318(1983)；Bodor，N.等，J.Pharm.Sci.75：29-35(1986)，其每篇均通过引用并入本文)。
通常，不促进或者实际上抑制或阻止细菌生长的本发明渗透活性化合物(离子型和非离子型)是优选的。
可以通过本领域已知的任何合适的方式，例如滴鼻剂、烟雾剂(mist)、气雾剂、连续过夜鼻腔套管***(continuous overnight nasalcannulation)等，按任何顺序和/或同时将本文描述的式(I)、式II或式III的化合物和本文公开的渗透活性化合物施用至对象的粘膜表面，比如眼、鼻和气道表面(包括鼻道、鼻窦和肺)。在本发明的一个实施方案中，通过支气管镜灌洗(transbronchoscopic lavage)同时施用本发明的式(I)、式II或式III的化合物和渗透活性化合物。在本发明的一个优选实施方案中，通过吸入由式(I)、式II或式III的化合物和渗透活性化合物组成的可吸入气雾剂颗粒而施用，使得本发明的式(I)、式II或式III的化合物和渗透活性化合物沉积在肺气道表面，其中所述式(I)、式II或式III的化合物可以在独立递送渗透活性化合物之前或之后在足够它们的作用相加合的短时间内递送。所述可吸入颗粒可以是液体或固体。多种用于将气雾剂颗粒施用至对象肺部的吸入器是已知的。在本发明另一个优选的实施方案中，如本文所定义的，可以同时给予式(I)、式II或式III的化合物和渗透活性化合物。
本发明的式(I)、式II或式III的化合物和渗透性活性化合物可以依次(按任何顺序)或同时施用至有此需要的对象。本文使用的术语“同时”指时间上足够接近以产生联合效应(即，同时可以是同时发生的，或者可以是两个或更多个事件在彼此前后的短时期内发生)。同时也涵盖了作为两种组分之混合物或溶液的式(I)、式II或式III的化合物和渗透质的递送，以及从两个不同雾化器的递送。一个实例是递送在一个喷雾器中的化合物1以及用T型接头相连接的第二个喷雾器中的高渗盐水。当与其它活性剂一起施用时，本发明的活性化合物可以充当所述其它活性剂的赋形剂或载体，或者可以仅仅与其它活性剂同时施用。本发明的活性化合物可以作为用于施用其它活性成分至气道表面的干燥或液体赋形剂使用。这些其它活性剂可以按其常规方式和剂量，与本发明的活性化合物组合施用来治疗预期要治疗的疾病或病症，本发明的活性化合物可以认为是充当所述其它活性剂的赋形剂或载体。任何这样的其它活性成分都可以使用，特别是当水化气道表面(即本发明的渗透活性化合物的活性)促进其它活性成分的活性(例如，通过促进或增加活性成分的摄取、有助于其它活性成分的作用机制，或者通过任何其它机制)时。在本发明一个优选的实施方案中，当同时施用本发明的活性化合物和其它活性剂时，本发明的活性化合物与其它活性剂具有累加效应；即，通过同时施用本发明的活性化合物增强了其它活性剂的预期作用。
本发明的式(I)、式II或式III的化合物还可用于治疗空气传播感染。空气传播感染的实例包括例如RSV。本发明的式(I)、式II或式III的化合物还可用于治疗炭疽感染。本发明涉及本发明的式(I)、式II或式III的化合物用于预防性、暴露后预防性、预防性或治疗性治疗由病原体引起的疾病或病症的用途。在一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)、式II或式III的化合物用于预防性、暴露后预防性、预防性或治疗性治疗可用于生物恐怖的病原体引起的疾病或病症的用途。
近年来，已经实施了多个研究项目和生物防御措施来解决有关在***行为中使用生物剂的问题。这些措施旨在解决有关生物恐怖或者使用微生物或生物毒素杀人、散布恐惧和扰乱社会的问题。例如，国家***反应和传染病研究所(NIAID)已开发了用于生物防御研究的战略计划，其列出了针对在生物恐怖和出现及再次出现传染病的广泛区域中的研究需要的计划。根据该计划，故意将美国居民暴露于炭疽杆菌(Bacillus anthracis)孢子暴露出抗生物恐怖的国家整体预案的空白。此外，关于这些攻击详情的报告揭示出对快速诊断测试、用于预防的疫苗和免疫治疗，以及治疗生物恐怖剂引起的疾病的药物和生物制品具有未满足的需求。
各研究工作大多集中于针对研究被鉴定为具有同生物恐怖剂一样潜在危险之病原体的生物学性质、研究宿主针对这些物质的应答、开发抗传染病的疫苗、评价抵抗这些物质的现有的和研究中的治疗剂以及开发用于鉴定威胁性物质的征兆和症状的诊断剂。这些努力值得赞赏，但考虑到已经鉴定为可能用于生物恐怖的大量病原体，这些努力还没有能够提供针对所有可能的生物恐怖威胁的令人满意的应对措施。此外，已经鉴定为具有同生物恐怖物质一样潜在危险的许多病原体并不能为工业上开发治疗或预防措施提供足够的经济上的动力。而且，即使对于可用于生物恐怖的每种病原体的预防措施(例如疫苗)都是可用的，但向一般人群施用所有这些疫苗的费用也是过高的。
在获得抵抗每种生物恐怖威胁的方便有效的治疗之前，强烈需要可以预防或减少感染病原物质之风险的防止性、预防性或治疗性治疗方法。
本发明提供了这样的预防性处理方法。在一个方面，提供了一种预防性处理方法，包括向需要抵抗一种或多种空气传播病原体感染之预防性处理的对象施用预防有效量的式(I)、式II或式III的化合物。
在另一个方面，提供了一种用于减少可引起人疾病的空气传播病原体之感染风险的预防性处理方法，所述方法包括向可能处于感染空气传播病原体但没有疾病症状的人的肺部施用有效量的式(I)、式II或式III的化合物，其中所述钠通道阻断剂和渗透质的有效量足以减少所述人感染的风险。空气传播病原体的一个特别实例是炭疽。
在另一个方面，提供了一种用于治疗空气传播病原体感染的暴露后预防性处理或治疗性处理方法，包括向需要此抗空气传播病原体感染处理的个体的肺部施用有效量的式(I)、式II或式III的化合物。可以通过本发明的暴露后预防性、援救性和治疗性处理方法防止的病原体包括可以通过口、鼻或鼻腔气道进入肺从而进入身体的任何病原体。通常，所述病原体是天然存在的或通过气溶胶化的空气传播病原体。所述病原体可以是天然存在的，或者可以在气溶胶化后被故意引入环境中，或者采用其它方法将病原体引入环境中。许多原本在空气中不传播的病原体已经或者可以被气溶胶化以用于生物恐怖中。可使用本发明处理的病原体包括但不限于NIAID列出的A类、B类和C类重点病原体。这些类别通常对应于由疾病控制和预防中心(CDC)汇编的名单。根据CDC的建立的名单，A类病原体是易于在人与人之间传播或传染、引起高死亡率且对公共健康可能造成重大影响的那些。B类病原体是次一级重点的，其包括中等易于传播并且引起中等发病率和低死亡率的那些。C类由因为其可获得性、易于产生和传播以及高发病率和死亡率的潜力使得将来可被改造从而大范围传播的新出现病原体组成。这些病原体的特别实例为炭疽和鼠疫。可防止或降低感染风险的其它病原体包括流感病毒、鼻病毒、腺病毒和呼吸道合胞病毒等。另一种可以防止的的病原体是被认为引起严重急性呼吸道综合征(SARS)的冠状病毒。
本发明的化合物还可以与P2Y2受体激动剂或其可药用盐(在本文中有时也被称为“活性剂”)联合使用。所述组合物还可包含P2Y2受体激动剂或其可药用盐(在本文中有时也被称为“活性剂”)。所述P2Y2受体激动剂通常以有效刺激气道表面特别是鼻腔气道表面分泌氯化物和水的量包含在其中。合适的P2Y2受体激动剂描述在U.S.6,264,975、U.S.5,656,256和U.S.5,292,498的第9-10栏，其每篇均通过引用并入本文。
支气管扩张药(Bronchodiloator)也可以与本发明的化合物组合使用。这些支气管扩张药包括但不限于β-肾上腺素能激动剂，包括但不限于肾上腺素、异丙肾上腺素、非诺特罗、沙丁胺醇、特布他林、吡布特罗、比托特罗、奥西那林、异他林(iosetharine)、昔萘酸沙美特罗，以及抗胆碱药，包括但不限于异丙托溴铵，以及化合物比如荼碱和氨茶碱。可以根据已知的技术，在施用本文描述的活性化合物之前或同时施用这些化合物。
本发明的另一个方面是药物制剂，其包含在可药用载体(例如含水载体溶液)中的如上所述活性化合物。通常，所述活性化合物以有效处理粘膜表面(比如抑制粘膜表面重吸收水)的量包含在所述组合物中，所述粘膜表面包括气道表面及其它表面。
可以通过任何合适的方式将本文公开的活性化合物施用至粘膜表面，所述方式包括局部、口服、经直肠、经***、经眼或经皮肤等。例如，对于治疗便秘，可以将活性化合物口服或经直肠施用至胃肠粘膜表面。所述活性化合物可以与任何合适形式的可药用载体混合，比如无菌生理盐水或稀盐水或局部用溶液(topical solution)，对于口服施用而言是以滴剂、片剂等形式，对于经直肠或生殖道-尿道施用而言是栓剂等形式。根据需要，可以在制剂中包含赋形剂以增加活性化合物的溶解度。
可以通过任何合适的方式将本文公开的活性化合物施用至气道表面，所述方式包括活性化合物在可药用载体(比如生理盐水或稀盐水溶液或蒸馏水)中的喷雾剂、烟雾剂或滴剂。例如，可以如Jacobus在美国专利No.5,789,391中描述的制备和施用所述活性化合物，其全文公开内容通过引用并入本文。
用于实施本发明而制备的固体或液体颗粒活性剂可以是如上所述的，包括可吸入或不可吸入尺寸的颗粒；即，对于可吸入颗粒，颗粒尺寸足以小到在吸入之后通过口腔和喉并进入支气管和肺泡，对于不可吸入颗粒，颗粒足以大到滞留在鼻腔气道而不通过喉以及进入支气管和肺泡。通常，尺寸为约1至5微米(更特别地，尺寸小于约4.7微米)的颗粒是可吸入的。不可吸入颗粒的尺寸为大于约5微米至可见小滴的尺寸。因此，对于经鼻施用而言，可以使用尺寸为10-500μm的颗粒来保证滞留在鼻腔中。
在制备根据本发明的制剂中，通常将活性剂或其生理上可接受的盐或游离碱与可接受的载体等相互混合。当然，所述载体必须与制剂中的任何其它成分相容，并且必须不能对患者有害。所述载体必须是固体或液体的或者两者皆可，并且优选地与所述化合物配制成单位剂量制剂例如胶囊，其可包含0.5wt％至99wt％的所述活性化合物。可以将一种或多种活性化合物掺入本发明的制剂中，该制剂可以通过基本上由混合所述组分组成的任何众所周知的药学技术来制备。
可以通过如下步骤制备包含微粉化活性剂之可吸入或不可吸入干颗粒的组合物：用研钵和杵研磨所述干活性剂，然后使微粒化的组合物通过400目筛以打碎或分离出大的团块。
所述颗粒活性剂组合物可以任选地包含用于促进配制气雾剂的分散剂。合适的分散剂是乳糖，其可以与所述活性剂以任何合适的比例(例如1比1的重量比)混合。
可以通过本领域已知的合适方式(比如滴鼻剂、烟雾剂等)将本文公开的活性化合物施用至对象的气道表面，包括鼻道、鼻窦和肺。在本发明的一个实施方案中，本发明的活性化合物通过支气管镜灌洗施用。在本发明一个优选的实施方案中，通过由对象吸入而施用所述活性化合物构成的可吸入颗粒的气雾混悬剂而使本发明的活性化合物沉积在肺气道表面上。所述可吸入颗粒可以是液体或固体。用于将气雾剂颗粒施用至对象肺部的许多吸入器都是已知的。
可以使用例如由Inhale Therapeutic Systems，Palo Alto，California，USA开发的吸入器，包括但不限于在美国专利No.5,740,794；5,654,007；5,458,135；5,775,320和5,785,049中公开的那些，其每一篇均通过引用并入本文。本申请人特别地指出将本文中所引用的所有专利参考文献的全部内容均通过引用并入本文。还可以使用例如由Dura Pharmaceuticals Inc，San Diego，California，USA开发的那些吸入器，包括但不限于在美国专利No.5,622,166；5,577,497；5,645,051和5,492,112中公开的那些，其每一篇均通过引用并入本文。另外，可以使用例如由Aradigm Corp.，Hayward，California，USA开发的那些吸入器，包括但不限于在美国专利No.5,826,570；5,813,397；5,819,726和5,655,516中公开的那些，其每一篇均通过引用并入本文。这些装置特别适于作为干燥颗粒吸入器。
包括活性化合物的液体颗粒气雾剂可以通过任何合适的方式，比如用压力驱动的气雾剂喷雾器(L C Star)或超声喷雾器(Pari eFlow)产生。参见，例如美国专利No.4,501,729，其通过引用并入本文。喷雾器是市售的装置，其通过利用压缩气体(典型地为空气或氧气)加速穿过窄的文丘里孔或者通过超声波搅拌，将活性成分的溶液或混悬液转化成治疗用气雾剂烟雾。在喷雾器中使用的合适制剂由在液体载体中的活性成分组成，所述活性成分占制剂的至多40％w/w，但优选少于20％w/w。所述载体通常为水(最优选无菌、无热原的水)或稀醇水溶液。还可以使用全氟化碳载体。如果所述制剂不是制成无菌的，则任选的添加剂包括防腐剂，例如羟基苯甲酸甲酯、抗氧化剂、调味剂、挥发油、缓冲剂和表面活性剂。
同样，包括活性化合物的固体颗粒气雾剂还可以用任何固体颗粒药物气雾剂发生器产生。如上所述，用于向对象施用固体颗粒药物的气雾剂发生器产生可吸入颗粒，并产生包含以适于人施用的速率施用的预计量剂量药物的一定体积的气雾剂。一种示例类型的固体颗粒气雾剂发生器是吹入器。用于通过吹入施用的合适制剂包含可以利用吹入器或以鼻吸的方式吸收到鼻腔来递送的微细粉碎粉末。在吹入器中，粉末(例如，其计量剂量可有效实施本文所述的治疗)包含在通常由明胶或塑料制成的胶囊或药筒中，其在原位被刺穿或打开，通过吸入时由装置抽气或利用人工操作的泵递送所述粉末。在吹入器中应用的粉末由单独的活性成分或者粉末混合物组成，所述粉末混合物包含活性成分、合适的粉末稀释剂(比如乳糖)和任选的表面活性剂。所述活性成分通常占所述制剂的0.1至100％w/w。第二种类型的示例性气雾剂发生器包括计量剂量吸入器。计量剂量吸入器是加压气雾剂分配器，其通常包含活性成分在液化抛射剂中的混悬剂或溶液制剂。在使用期间，这些装置通过适于递送计量体积(通常为10至150μl)的阀将制剂排出，以产生包含活性成分的微细喷雾。合适的抛射剂包括某些氯氟化碳化合物，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷及其混合物。所述制剂还可包含一种或多种共溶剂(例如乙醇)、表面活性剂(例如油酸或三油酸脱水山梨醇酯)、抗氧化剂和合适的调味剂。
由固体或液体颗粒形成的气雾剂可以由气雾剂发生器按约10至150升/分钟，更优选约30至150升/分钟，最优选约60升/分钟的速率产生。包含较大量药物的气雾剂可以更快地施用。
本文公开的活性化合物的剂量将根据要治疗的病症和患者的状况而改变，但通常可以是约0.01、0.03、0.05、0.1至1、5、10或20mg的药剂沉积在气道表面上。可以将日剂量分成一个或多个单位剂量施用。目的是实现所述药剂在肺气道表面上的浓度为10-9-104M。
在另一个实施方案中，可以通过对象经鼻吸入由活性化合物构成的可吸入或不可吸入颗粒(优选不可吸入颗粒)的气雾混悬剂来施用它们，所述可吸入或不可吸入颗粒可以是液体或固体。所包含活性剂的量可以是足以在对象的气道表面上获得如下活性剂溶解浓度的量：约10-9，10-8或10-7至约10-3、10-2、10-1摩尔/升，更优选约10-9至约10-4摩尔/升。
所述活性化合物的剂量将根据要治疗的病症和对象的状况而改变，但通常可以是足以在对象的鼻腔气道表面上获得溶解浓度的活性化合物的量：约10-9、10-8、10-7至约10-3、10-2或10-1摩尔/升，更优选约10-7至约10-4摩尔/升。根据施用活性化合物的具体制剂的溶解性，可以将日剂量分成一个或多个单位剂量施用。对于人对象，日剂量(以重量计)可以为约0.01、0.03、0.1、0.5或1.0至10或20毫克的活性剂颗粒，其取决于对象的年龄和病症。目前优选的单位剂量为约0.5毫克活性剂，每天按2-10次施用的方案给予。所述剂量可以以通过任何合适的方法(例如包入明胶胶囊)制成的预包装单位来提供。
在本发明的一个实施方案中，所述颗粒活性剂组合物可以包含活性剂的游离碱和可药用盐，以提供早期释放和持续释放活性剂，以便使其溶出到鼻的粘液分泌物中。这样的组合物可为患者提供早期释放，并随时间提供持续释放。持续释放通过减少每日所需的施用次数预计会增加活性剂治疗过程中患者的顺应性。
适于气道施用的药物制剂包括溶液剂、乳剂、混悬剂和浸膏剂(extract)的制剂。一般参见J.Nairn，Solutions，Emulsions，Suspensionsand Extracts，in Remington：The Science and Practice of Pharmacy，chap.86(1995年，第19版)，其通过引用并入本文。可以如Schor的美国专利Nos.4,389,393；Illum的美国专利5,707,644；Suzuki的美国专利4,294,829；和Suzuki的美国专利4,835,142中所述制备适于鼻腔施用的药物制剂，其公开的内容全部通过引用并入本文。
可以通过任何合适的方式产生包含所述活性化合物的液体颗粒的烟雾剂或气雾剂，例如通过含有在可药用水性载体(比如无菌盐水溶液或无菌水)中的所述活性剂的简单鼻喷雾。可以用压力驱动的气雾剂喷雾器或超声喷雾器施用。参见例如美国专利No.4,501,729和5,656,256，这两篇均通过引用并入本文。在滴鼻剂或喷雾瓶中或喷雾器中使用的合适制剂由在液体载体中的活性成分组成，所述活性成分占所述制剂的至多40％w/w，但优选低于20％w/w。通常，所述载体为水(最优选为无菌、无热原的水)或稀醇水溶液，优选在0.12％至0.8％的氯化钠溶液中制成。如果所述制剂不是制成无菌的，则任选的添加剂包括防腐剂(例如羟基苯甲酸甲酯)、抗氧化剂、调味剂、挥发油、缓冲剂、渗透活性剂(例如甘露醇、木糖醇、赤藓醇)和表面活性剂。
可以通过下述步骤制备包含微粉化活性剂的可吸入或不可吸入干颗粒组合物：用研钵和杵研磨活性剂，然后使微粒化的组合物通过400目筛以打碎或分离出大的团块。
所述颗粒组合物可任选地包含用于促进气雾剂配制的分散剂。合适的分散剂是乳糖，其可以与活性剂以任何合适的比例(例如1比1的重量比)混合。
可以根据本领域已知的方法合成式I-III的化合物。代表性的合成方法显示在下述方案中：
Figure BPA00001207558900661
这些方法描述在例如E.J.Cragoe，“The Synthesis of Amilorideand Its Analogs”(第3章)in Amiloride and Its Analogs，第25-36页中，其通过引用并入本文。制备所述化合物的其它方法描述在例如U.S.3,313,813中，其通过引用并入本文。特别参见U.S.3,313,813中描述的方法A、B、C和D。制备在制备本发明化合物中使用的中间体的其它方法公开在US 7,064,129、US 6,858,615、US 6,903,105、WO2004/073629、WO 2007/146869和WO 2007/018640中，其每一篇均明确通过引用并入本文。
可以使用几种方法来表征本发明的化合物。下面讨论代表性的方法。
钠通道阻断活性和可逆性的体外测定
一种用于评价本发明化合物的作用机制和/或功效的测定方法包括测定腔内药物对气道上皮钠电流的抑制，其是在短回路电流(ISC)下使用固定在Ussing室中的气道单层上皮进行测量的。将从新切除的人、狗、绵羊或啮齿类的气道获得的细胞接种在多孔0.4微米SnapwellTMInserts(CoStar)上，在添加激素的培养基中气-液界面(ALI)条件下培养，在浸泡于Using室中的Krebs Bicarbonate Ringer(KBR)溶液中期间测定钠转运活性(ISC)。将所有的试验药物以半对数剂量添加方案(1×10-11M至3×10-5M)加入到腔浴(lumenal bath)中，并记录ISC(抑制)的累积变化。将所有的药物以1×10-2M的浓度配制在二甲基亚砜中作为储备溶液，并贮存在-20℃下。通常，平行测定八个制剂；每次测定中有两个制剂加入阿米洛利和/或苯扎米尔作为阳性对照。在施用最大浓度(5×10-5M)后，用新鲜的不含药物的KBR溶液替换腔浴三次，在每次洗涤持续约5分钟后测量所得ISC。可逆性定义为在第三次洗涤后钠电流恢复到基线值的百分数。通过计算机界面采集所有电压钳的数据，并离线分析。
通过Prism 3.0程序考虑并分析所有化合物的剂量-效应关系。计算IC50值、最大有效浓度和可逆性，并与作为阳性对照的阿米洛利和苯扎米尔进行比较。代表性化合物相对于阿米洛利在新切除的人气道细胞中的钠通道阻断活性效力显示在表1中。
表1：化合物与阿米洛利相比的钠通道阻断活性效力
  化合物编号   相对于阿米洛利的钠通道阻断效力
  26   30
  34   63
  72   164
  76   347
代表性化合物在新切除的狗气道细胞中的钠通道阻断活性效力显示在表2中。
表2
Figure BPA00001207558900681
吸收的药理学测定
(1)顶端消失测定(Apical Disappearance Assay)
将支气管细胞(狗、人、绵羊或啮齿类细胞)以0.25×106/cm2的密度接种在涂布有胶原的多孔Transwell-Col膜上，该膜具有1.13cm2的生长区，并将所述细胞在添加激素的培养基的气-液界面上培养，该培养基能促进上皮细胞极化。在气-液界面(ALI)上发育12至20天后，预计＞90％的培养物具有纤毛，粘蛋白将聚集在所述细胞上。为了确保原代气道上皮细胞制备物的完整性，测量跨上皮阻抗(Rt)和跨上皮电位差(PD)，其为培养物极化性质完整性的标志。优选人细胞体系用于研究顶端表面的吸收速率。该消失测定在模拟体内“薄”膜(～25μl)的情况下进行，并且通过向所述顶端表面加入初浓度为100μM的试验钠通道阻断剂或阳性对照(阿米洛利、苯扎米尔、非那米尔)来启动该测定。在多个时间点包括0、5、20、40、90和240分钟收集一系列样品(每个样品5μl体积)。通过使用荧光计数微板荧光测定仪(Fluorocount MicroplateFlourometer)或HPLC测量每种钠通道阻断剂的内荧光来测定浓度。采用由已知浓度和纯度的可信参考标准物的标准曲线进行定量分析。使用非线性回归、单相指数式衰减(Prism V 3.0)进行消失速率的数据分析。
2.阿米洛利同类物吸收的共聚焦显微术测定
事实上，所有的阿米洛利样分子都会发出紫外区的荧光。这些分子的此性质可用于使用x-z共聚焦显微术来直接测量细胞摄取。将等摩尔量浓度的试验化合物和阳性对照置于在所述共焦显微镜台上的气道培养物的顶端表面上，所述阳性对照包括阿米洛利和证实快速摄入到细胞区室内的化合物(苯扎米尔和非那米尔)。随时间获得系列x-z图像，将积聚在细胞区室中的荧光量进行定量，绘制成荧光随时间变化的曲线图。
3.化合物代谢的体外测定
气道上皮细胞在跨上皮吸收过程期间具有代谢药物的能力。另外，尽管可能很少，药物有可能在气道上皮表面被特异性活性的胞外酶代谢。或许更有可能的是作为外表面(ecto-surface)事件，化合物可被感染的分泌物代谢，所述分泌物处于患有肺病(如囊性纤维化)的患者的气道腔。因此，进行一系列测定来表征由于试验化合物与人气道上皮细胞和/或人气道上皮腔产物相互作用导致的化合物代谢。
在第一系列测定中，将作为“ASL”刺激剂的KBR中相互作用的试验化合物应用在培养于T-Col******中的人气道上皮细胞的顶端表面上。对于大多数化合物，使用高效液相色谱法(HPLC)解析化学物质和这些化合物的内源性荧光性质以估计试验化合物和新代谢物的相对量，从而测定代谢(生成新物质)。对于一个典型的测定，将试验溶液(25μlKBR，含有10μM试验化合物)置于上皮腔表面。从腔和浆膜室依次获取5至10μl样品，用于HPLC分析(1)试验化合物从腔渗透进入浆膜浴的质量，和(2)母体化合物可能形成的代谢产物。在试验分子的荧光性质不适于这样表征的情况下，使用经放射性标记的化合物进行这些测定。根据HPLC数据，对腔表面上新代谢化合物的消失和/或形成以及基底外侧溶液中试验化合物和/或新代谢物出现的速率进行定量。还对可能的新代谢产物相对于母体化合物的色谱迁移率(mobility)的数据进行了定量。
为了通过CF痰来分析试验化合物的可能代谢，收集了从10名CF患者获得的咳出CF痰的“代表性”混合物(在IRB批准下)。在剧烈涡旋混合之下，将该痰溶于KBR溶液的1∶5混合物中，然后将该混合物分成“纯”(“neat”)痰等分试样以及将等分试样进行超速离心以获得“上清”等分试样(纯＝细胞的；上清＝液相)。CF痰的化合物代谢的典型研究包括将已知质量的试验化合物加入到“纯”CF痰中，并在37℃下培养CF痰“上清”的等分试样，然后从每个类型痰中依次对等分试样取样以通过如上所述的HPLC分析表征化合物的稳定性/代谢。然后，如上进行化合物消失、新代谢产物形成速率和新代谢产物HPLC迁移率的分析。
4.药物在动物中的药理学作用和作用机制
可以使用Sabater等，Journal of Applied Physiology，1999，第2191-2196页描述的体内模型测量化合物增强粘液纤毛清除(MCC)的作用，该文献通过引用并入本文。
方法
动物准备：将成年母羊(体重范围为25至35kg)以直立位置限制在适于经改造的购物车的专门身体固定工具中。固定动物的头部，用2％的利多卡因诱导鼻道的局部麻醉。然后，7.5mm内径的气管导管(ETT)给动物进行鼻腔插管。将ETT的套囊放置于恰好在声带之下，用柔性支气管镜证实其位置。插管后，在开始测量粘膜纤毛清除率之前，使所述动物平衡约20分钟。
施用放射性标记气雾剂：使用Raindrop Nebulizer制备99mTc-人血清白蛋白的气雾剂(3.1mg/mL；包含约20mCi)，其产生液滴的空气动力学中值直径为3.6μm。将喷雾器连接到由电磁阀和压缩空气源(20psi)组成的放射量测定***上。喷雾器的输出物被引入塑料T型接头中；该T型接头的一端连接至气管内导管，另一端连接至活塞式呼吸器。在呼吸器的吸入循环开始时，使该***活化1秒钟。将呼吸器的潮气量设置在500mL，吸气-呼气的比例为1∶1和每分钟20次呼吸速率，以使得中枢气道沉积最大化。绵羊呼吸所述放射性标记的气雾剂5分钟。使用γ照相机来测量99mTc-人血清白蛋白从气道的清除。将照相机置于动物的背部上方，使绵羊保持其在车中所维持的自然直立位置，以使图像区域垂直于动物的脊髓。将外部放射性标记物放置在绵羊上以确保γ照相机的正确对齐。将所有图像保存在与该γ照相机相连的计算机中。追踪对应于绵羊右肺的图像上的目标区域，并记录计数。将计数进行衰变校正，并表示为放射性占初始基线图像中的百分数。因为左肺的轮廓与胃重叠，并且计数可能受吞咽的和进入胃的放射性标记粘液的影响，所以从分析中排除左肺。
处理方案(评价在t-0时的活性)：在施用放射性气雾剂之后立即获得基线沉积图像。在0时，获得基线图像之后，使用Pari LC JetPlus喷雾器将4ml体积的赋形剂对照(蒸馏水)、阳性对照(阿米洛利)或试验化合物雾化给予自由呼吸的动物。所述喷雾器用压缩的空气驱动，流量为8升/分钟。递送所述溶液的时间为10至12分钟。在递送全部剂量之后，立即为动物除去插管，以免由于从ETT吸入过量放射性示踪剂引起计数假性升高。在剂量施用后最初2小时期间以15分钟的间隔以及在剂量施用后接下来的6个小时期间每小时获得肺的系列图像，总的观察期为8小时。采用不同试验药剂的给药期之间有至少7天的清除期(washout period)。
处理方案(评价在t-4小时时的活性)：在单次暴露于赋形剂对照(蒸馏水)、阳性对照化合物(阿米洛利或苯扎米尔)或所研究药剂后，使用标准方案的下述改进形式来评价响应的持久性。在0时，使用Pari LCJetPlus喷雾器将4ml体积的赋形剂对照(蒸馏水)、阳性对照(阿米洛利)或研究化合物雾化给予自由呼吸的动物。所述喷雾器由压缩空气驱动，流量为8升/分钟。递送溶液的时间为10至12分钟。将动物以直立位置限制在专门身体固定工具中4小时。在4小时期间结束时，动物接受来自Raindrop喷雾器的单剂量的气雾化的99mTc-人血清白蛋白(3.1mg/ml；包含约20mCi)。在递送全部剂量的放射性示踪剂后，立即为动物除去插管。在施用放射性气雾剂后，立即获得基线沉积图像。在施用放射性示踪剂后最初2小时(代表施用药物后4小时至6小时)期间以15分钟的间隔以及在剂量施用后接下来的2个小时期间每小时获得肺的系列图像，总的观察期为4小时。采用不同试验药剂的给药期之间有至少7天的清除期。
统计学：使用SYSTAT for Windows，版本5分析数据。使用重复测量的双侧ANOVA分析数据(以评价总体作用)，接着使用成对t检验来鉴定特定对之间的差异。当P小于或等于0.05时，显著性是可接受的。使用线性最小二乘回归计算平均MCC曲线的斜率值(由在t-0评价中给药后最初45分钟期间收集的数据计算得到)，以评价快速清除阶段中初始速率的差异。
实施例
已经对本发明进行了一般性的描述，可以参照本文提供的某些具体实施例获得进一步的理解，除非另有说明，否则这些具体实施例仅仅是用于举例说明的目的，而不意味着限制。
钠通道阻断剂的制备
材料和方法。所有的试剂和溶剂均购自Aldrich Chemical Corp.，无需进一步纯化而使用。质子NMR谱和碳NMR谱在Bruker AC 300光谱仪上分别于300MHz和75MHz获得。质子谱参照作为内标准的四甲基硅烷，碳谱参照CDCl3、CD3OD、丙酮-d6或DMSO-d6(购自Aldrich或Cambridge Isotope Laboratories，除非另有说明)。熔点是在Mel-Temp II装置上获得的并且没有校正。ESI质谱是在ShimadzuLCMS-2010EV质谱仪上获得的。HLPC分析是在ShimadzuProminence HPLC***上获得的，使用Waters XTerra RP C18分析柱，在220nm检测(除非另有说明)。流量为1.0mL/分钟，使用下述时间程序：
Figure BPA00001207558900731
除非另有说明，使用下述缩写的定义。
  缩写   定义
  THF   四氢呋喃
  Cbz   苄氧基羰基，即-(CO)O-苄基
  AUC   曲线或峰下面积
  EtOAc   乙酸乙酯
  Rf   滞留因数
  HPLC   高效液相色谱法
  MTBE   甲基叔丁基醚
  tR   保留时间
  GC-MS   气相色谱-质谱
  wt％   重量百分数
  h   小时
  min   分钟
  MHz   兆赫
  MeOH   甲醇
  TFA   三氟乙酸
  UV   紫外
方案4
Figure BPA00001207558900751
4-溴萘酚(13)的制备
向在0℃下的萘酚(12，5.0g，35mmol)在CH3CN(125mL)中的溶液中分几部分加入N-溴代琥珀酰亚胺(7.9g，45毫摩尔)。温热该反应混合物至室温，搅拌1小时，并浓缩。将残余物溶于EtOAc(500mL)中，用水(300mL)和盐水(300mL)洗涤该溶液。经MgSO4干燥有机层，过滤并浓缩。通过柱色谱(硅胶，4∶1的己烷/EtOAc)纯化残余物，得到呈白色固体的4-溴萘酚(13，5.0g，64％)：
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.22-8.16(m，2H)，7.62-7.26(m，3H)，6.71(d，J＝8.0Hz，1H)，5.46(s，1H).
(4-溴萘-1-基氧基)(叔丁基)二甲基甲硅烷(14)的制备
向在0℃下的咪唑(2.3g，34毫摩尔)和4-溴萘酚(13，5.0g，22毫摩尔)在DMF(10mL)中的溶液中分几部分加入叔丁基二甲基氯甲硅烷(3.7g，24.6毫摩尔)。将混合物温热至室温，并搅拌2小时。将反应混合物在Et2O(500mL)和水(300mL)之间分配，并且用Et2O(300mL)反萃取水层。用水(300mL)和盐水(300mL)洗涤合并的有机层，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱(硅胶，己烷)纯化残余物，得到呈白色固体的(4-溴萘-1-基氧基)(叔丁基)二甲基甲硅烷(14，6.4g，85％)：
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.21-8.14(m，2H)，7.61-7.49(m，3H)，6.74(d，J＝8.2Hz，1H)，1.10(s，9H)，0.28(s，6H).
叔丁基(4-溴萘-1-基氧基)二甲基甲硅烷(15)的制备
在-78℃下，将正丁基锂(1.6M，在己烷中，6.8mL)逐滴加入至(4-溴萘-1-基氧基)(叔丁基)二甲基甲硅烷(14，3.0g，9.0毫摩尔)在无水THF(30mL)中的溶液中，搅拌混合物1小时。在相同的温度下，逐滴加入在THF(20mL)中的碘(3.4g，14毫摩尔)，并搅拌反应混合物2小时。用Et2O(500mL)稀释反应混合物，用1∶1的饱和Na2S2O3/NaHCO3(2×300mL)和1∶1的H2O/盐水(300mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱(硅胶，己烷)纯化残余物，得到呈白色固体的叔丁基(4-溴萘-1-基氧基)二甲基甲硅烷(15，1.8g，52％)：
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.15(d，J＝8.4Hz，1H)，8.02(d，J＝8.6Hz，1H)，7.89(d，J＝8.1Hz，1H)，7.59-7.47(m，2H)，6.64(d，J＝8.1Hz，1H)，1.09(s，9H)，0.28(s，6H).
3-丁炔-1-胺(17)的制备
在室温下，向4-戊炔酸(16，15g，150毫摩尔)、苄醇(17mL，170毫摩尔)和4-甲基吗啉(17mL，150毫摩尔)在无水甲苯(80mL)中的溶液中逐滴加入二苯基磷酰基叠氮化物(33mL，150毫摩尔)。搅拌反应混合物15分钟。小心的使反应温度升高至60-70℃，期间观察到明显的晶体增多。在相同的温度下，搅拌反应混合物2小时，然后，在110℃下，搅拌18小时。将反应混合物冷却至室温，浓缩成稠的褐色浆液。将残余物溶于CH2Cl2(300mL)中，并再搅拌溶液30分钟。用水(2×300mL)洗涤混合物，并用CH2Cl2(2×300mL)反萃取合并的水层。经MgSO4干燥合并的有机层，过滤并浓缩。通过柱色谱(硅胶，己烷/EtOAc 4∶1)纯化残余物，得到呈浅黄色油的胺17(16g，52％)：
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.37-7.33(m，5H)，5.11(br s，3H)，3.36(q，J＝6.4Hz，2H)，2.41(td，J＝6.4，2.4Hz，2H)，1.99(t，J＝2.6Hz，1H).
4-[4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)萘-1-基]-3-丁炔基氨基甲酸苄酯(18)的制备
用氩气使预冷却至-78℃的叔丁基(4-溴萘-1-基氧基)二甲基甲硅烷(15，3.1g，8.2毫摩尔)、胺17(3.3g，16毫摩尔)和三乙基胺(4.5mL，33毫摩尔)在CH3CN(70mL)中的溶液脱气。在相同的温度下，一次性快速加入三叔丁基膦(10％，在己烷中，3.3g，1.6毫摩尔)、Pd(PPh3)4(940mg，0.82毫摩尔)和CuI(78mg，0.41毫摩尔)。将混合物温热至-30℃，振摇直到形成均匀的溶液，然后冷却至-78℃，并用氩气脱气。将混合物温热至室温，并搅拌18小时。将水(10mL)加入到所述反应混合物中，并浓缩混合物。用EtOAc(500mL)稀释残余物，用水(300mL)和盐水(300mL)洗涤有机层，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱(硅胶，己烷/EtOAc 4∶1)纯化残余物，得到呈浅黄色油的氨基甲酸酯18(2.0g，52％)：
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.24-8.16(m，2H)，7.53-7.45(m，3H)，7.38-7.30(m，5H)，6.77(d，J＝7.9Hz，1H)，5.14(br s，3H)，3.56-3.49(m，2H)，2.76(t，J＝6.5Hz，2H)，1.09(s，9H)，0.29(s，6H).
4-[4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)萘-1-基]丁基氨基甲酸苄酯(19)的制备
在室温下，使氨基甲酸酯18(2.0g，4.3毫摩尔)和10％的Pd/C(300mg)在MeOH(60mL)中的溶液处于氢化条件(50psi)8小时。通过硅藻土填料过滤反应混合物，并用MeOH(2×20mL)洗涤填料。然后，将滤液真空浓缩，得到粗胺(1.4g)，将其溶于1∶1的CH2Cl2/NaHCO3(饱和溶液)(30mL)中。在室温下，逐滴加入氯甲酸苄酯(0.62mL)，并搅拌反应混合物1小时。浓缩混合物，将残余物溶于EtOAc(500mL)中，并用水(300mL)和盐水(300mL)洗涤溶液。经Na2SO4干燥有机层，过滤并浓缩。通过柱色谱(硅胶，己烷/EtOAc 4∶1)纯化残余物，得到呈浅黄色油的丁基氨基甲酸酯19(1.5g，77％)：
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.24(m，1H)，7.91(d，J＝7.4Hz，1H)，7.51-7.42(m，2H)，7.34-7.28(m，5H)，7.12(d，J＝7.6Hz，1H)，6.77(d，J＝7.6Hz，1H)，5.08(br s，2H)，4.75(br s，1H)，3.22(q，J＝6.4Hz，2H)，2.99(q，J＝7.4Hz，2H)，1.76-1.71(m，2H)，1.67-1.56(m，2H)，1.09(s，9H)，0.27(s，6H).
4-[4-羟基萘-1-基]丁基氨基甲酸苄酯(20)的制备
在室温下，将四丁基氟化铵(1M，在THF中，1.0mL)加入到4-[4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)萘-1-基]丁基氨基甲酸苄酯(19，380mg，0.80mmol)在无水THF(15ml)中的溶液中。搅拌反应混合物2小时，并浓缩至干。通过柱色谱(硅胶，己烷/EtOAc 3∶1)纯化残余物，得到呈白色固体的丁基氨基甲酸酯20(287mg，99％)：
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.23-8.21(m，1H)，7.84-7.81(m，1H)，7.42-7.34(m，2H)，7.25-7.15(m，5H)，6.96(d，J＝7.5Hz，1H)，6.62(d，J＝7.5Hz，1H)，5.00(br s，2H)，4.65(br s，1H)，3.13(q，J＝6.6Hz，2H)，2.87(t，J＝7.5Hz，2H)，1.64-1.47(m，4H).
4-[4-(2，3-二羟基丙氧基)萘-1-基]丁基氨基甲酸苄酯(22)的制备
使4-(4-羟基萘-1-基)丁基氨基甲酸苄酯(20，287mg，0.82毫摩尔)、环氧乙烷-2-基甲醇(21，0.07mL，1.00毫摩尔)和三乙胺(0.01mL，0.05毫摩尔)在无水EtOH(9.28mL)中的溶液在130℃接受微波照射30分钟。将反应混合物真空浓缩，并通过柱色谱(硅胶凝胶，CH2Cl2/MeOH95∶5)纯化残余物，得到呈浅黄色稠油的丁基氨基甲酸酯22(293mg，83％)：
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.24(d，J＝7.7Hz，1H)，7.94(d，J＝8.1Hz，1H)，7.52-7.45(m，2H)，7.37-7.28(m，5H)，7.18(d，J＝7.7Hz，1H)，6.75(d，J＝8.0Hz，1H)，5.09(br s，2H)，4.71(br s，1H)，4.29-4.20(m，3H)，3.98-3.81(m，2H)，3.23(q，J＝6.5Hz，2H)，3.00(t，J＝7.5Hz，2H)，2.65(d，J＝4.5Hz，1H)，2.06(t，J＝5.8Hz，1H)，1.83-1.53(m，4H).
3-[4-(4-氨基丁基)萘-1-基氧基]-丙烷-1，2-二醇(23)的制备
在室温下，使4-[4-(2，3-二羟基丙氧基)萘-1-基]丁基氨基甲酸苄酯(22，340mg，0.80毫摩尔)和10％的Pd/C(50mg)在MeOH(50mL)中的溶液接受氢化条件(1atm)2小时。通过硅藻土填料过滤反应混合物，并用MeOH洗涤填料。然后，真空浓缩滤液，得到呈黄色固体的二醇23(226mg，97％)：MS m/z 290[C17H23NO3+H]+。将二醇23不经进一步纯化用于下一步中。
2，4-二氨基-5-氯-N-{N-[4-(4-(2，3-二羟基丙氧基)萘-1-基)丁基]脒基}苯甲酰胺(24)的制备
在室温下，向3-[4-(4-氨基丁基)萘-1-基氧基]丙烷-1，2-二醇(23，226mg，0.78毫摩尔)和3，5-二氨基-6-氯吡嗪-2-羰基S-甲基异硫脲(carbamimidothioate)(10，455mg，1.17毫摩尔)在EtOH(10mL)中的溶液中加入二异丙基乙胺(0.82mL，4.69毫摩尔)。将反应混合物在密封管中在70℃加热7小时，然后冷却至室温，并真空浓缩。通过柱色谱(硅胶，CHCl3/CH3OH/NH4OH 80∶18∶2)纯化残余物，得到呈黄色固体的苯甲酰胺24(140mg，36％)：
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.31(d，J＝8.2Hz，1H)，7.98(d，J＝8.2Hz，1H)，7.53-7.40(m，2H)，7.23(d，J＝7.9Hz，1H)，6.83(d，J＝7.8Hz，1H)，4.22-4.10(m，3H)，3.84-3.72(m，2H)，3.31-3.25(m，2H)，3.08-3.03(m，2H)，1.89-1.70(m，4H).
3，5-二氨基-6-氯-N-(N-{4-[6-(2，3-二氢丙氧基)萘-2-基]丁基}脒基)吡嗪-2-甲酰胺甲磺酸盐(25)的制备
在室温下，向3，5-二氨基-6-氯-N-(N-{4-[6-(2，3-二氢丙氧基)萘-2-基]丁基}脒基)吡嗪-2-甲酰胺(24，119mg，0.24毫摩尔)在EtOH(5mL)中的溶液中加入甲磺酸(22.7mg，0.24毫摩尔)。搅拌反应混合物15分钟。浓缩溶液，并且使残余物与MeOH共沸。将残余物溶于H2O(4mL)中，并冷冻干燥，得到呈黄色固体的甲磺酸盐25(130mg，92％)；熔点129-132℃；
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.45(br s，1H)，9.12(br s，1H)，8.86(br s，1H)，8.70(br s，1H)，8.27(dd，J＝8.0，1.3Hz，1H)，8.02(d，J＝8.2Hz，1H)，7.59-7.49(m，2H)，7.47(br s，2H)，7.26(d，J＝7.8，1H)，6.87(d，J＝7.9Hz，1H)，5.06(d，J＝4.7Hz，1H)，4.71(t，J＝5.4，1H)，4.16-3.93(m，3H)，3.55(td，J＝5.6，1.5Hz，2H)，3.16(d，J＝5.3Hz，2H)，3.00(t，J＝7.0Hz，2H)，2.29(s，3H)，1.76-1.57(m，4H)；ESI-MS m/z 524[C23H28ClN7O4+H]+.
2，4-二氨基-5-氯-N-(N-{4-[4-(2，3-二羟基丙氧基)萘-1-基]丁基}脒基)苯甲酰胺L-(+)-乳酸盐(26)的制备
在室温下，向2，4-二氨基-5-氯-N-(N-{4-[4-(2，3-二羟基丙氧基)萘-1-基]丁基}脒基)苯甲酰胺(24，28mg，0.06毫摩尔)在EtOH(10mL)中的溶液中加入L-(+)-乳酸(5.20mg，0.06毫摩尔)，并搅拌反应混合物15分钟。浓缩溶液，并且使残余物与MeOH共沸。将残余物溶于H2O(3mL)中，并冷冻干燥，得到呈黄色固体的乳酸盐26(28mg，84％)；熔点129-132℃；
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.32(d，J＝8.4Hz，1H)，8.01(d，J＝8.4Hz，1H)，7.53-7.40(m，2H)，7.24(d，J＝7.8Hz，1H)，6.83(d，J＝7.8Hz，1H)，4.21-4.10(m，3H)，4.01-3.94(m，1H)，3.82-3.73(m，2H)，3.35-3.33(m，2H)，3.08(t，J＝7.0，Hz，1H)，1.89-1.77(m，4H)，1.31(d，J＝7.0Hz，3H)；ESI-MS m/z 524[C23H28ClN7O4+H]+.
方案5
Figure BPA00001207558900811
(6-溴萘-2-基氧基)(叔丁基)二甲基甲硅烷(28)的制备
在0℃下，向6-溴萘-2-醇(5.0g，22.4mmol)和咪唑(2.3g，33.6毫摩尔)在N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(5.0mL)中的溶液中一次性加入叔丁基二甲基氯甲硅烷(TBDMSCl)(3.7g，24.6毫摩尔)。使混合物温热至室温，并搅拌3小时。将反应混合物在EtOAc(500mL)和水(300mL)之间分配。分离水层，用EtOAc(2×100mL)萃取，用盐水(300mL)洗涤合并的有机萃取物，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱(硅胶，己烷)纯化残余物，得到呈白色固体的(6-溴萘-2-基氧基)(叔丁基)二甲基甲硅烷(28，7.4g，98％)：
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.91(d，J＝1.8Hz，1H)，7.64(d，J＝8.7Hz，1H)，7.56(d，J＝8.7Hz，1H)，7.48(dd，J＝8.7，1.8Hz，1H)，7.15(d，J＝2.4Hz，1H)，7.09(dd，J＝9.0，2.4Hz，1H)，1.01(s，9H)，0.24(s，6H).
4-[6-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)萘-2-基]丁-3-炔基氨基甲酸苄酯(29)的制备
用氩气使预冷却至-78℃的(6-溴萘-2-基氧基)(叔丁基)二甲基甲硅烷(28，3.4g，10.0mmol)、丁-3-炔基氨基甲酸苄酯(17，2.0g，10毫摩尔)和三乙胺(20mL)在无水THF(60mL)中的溶液脱气。将混合物温热至室温，在氩气下，一次性快速加入二氯双(三苯基膦)钯(II)(PdCl2(PPh3)2(702mg，1毫摩尔)和CuI(381mg，2毫摩尔)。在60℃下加热混合物4小时，然后在室温下加热48小时。通过硅藻土填料过滤反应混合物，将滤液在EtOAc(500mL)和1N HCl(200mL)之间分配。分离水层，并用EtOAc(300mL)反萃取。用水(300mL)和盐水(300mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱(硅胶，己烷/EtOAc 10∶1)纯化残余物，得到呈褐色稠油的氨基甲酸酯29(1.24g，37％)：
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.83(s，1H)，7.65(d，J＝9.0Hz，1H)，7.60(d，J＝8.7Hz，1H)，7.39-7.29(m，6H)，7.13(d，J＝2.1Hz，1H)，7.07(dd，J＝8.7，2.4Hz，1H)，5.17(br s，1H)，5.13(s，2H)，3.46(q，J＝6.3Hz，2H)，2.67(t，J＝6.3Hz，2H)，1.01(s，9H)，0.25(s，6H).
4-[6-羟基萘-2-基)丁-3-炔基氨基甲酸苄酯(30)的制备
向4-[6-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)萘-2-基]丁-3-炔基氨基甲酸苄酯(29，578mg，1.26mmol)在无水THF(60mL)中的溶液中逐滴加入四丁基氟化铵(1M，在THF中，1.38mL)，并在室温下搅拌混合物2小时。将所得的溶液真空浓缩，并通过柱色谱(硅胶，CH2Cl2/MeOH 95∶5)纯化残余物，得到呈浅黄色固体的氨基甲酸酯30(418mg，96％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.82(s，1H)，7.67(d，J＝9.6Hz，1H)，7.58(d，J＝8.4Hz，1H)，7.37-7.29(m，6H)，7.11-7.08(m，2H)，5.30(br s，2H)，5.14(s，2H)，3.48(q，J＝6.3Hz，2H)，2.68(t，J＝6.6Hz，2H).
4-[6(2，3-二羟基丙氧基)萘-2-基]丁-3-炔基氨基甲酸苄酯(31)的制备
使4-(6-羟基萘-2-基)丁-3-炔基氨基甲酸酯(30，390mg，1.1毫摩尔)、环氧乙烷-2-基甲醇(21，0.1mL，1.4毫摩尔)和三乙胺(0.01mL，0.06毫摩尔)在无水EtOH(8.8mL)中的溶液在130℃接受微波照射30分钟。将反应混合物真空浓缩，并通过柱色谱(硅胶，CH2Cl2/MeOH 95∶5)纯化残余物，得到呈白色固体的氨基甲酸酯31(236mg，42％)：
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.80(s，1H)，7.68(dd，J＝8.7，3.9Hz，2H)，7.38-7.16(m，8H)，5.10(s，2H)，4.18(dd，J＝9.6，4.2Hz，1H)，4.11-4.01(m，2H)，3.76-3.67(m，2H)，3.39-3.31(m，4H)，2.63(t，J＝6.9Hz，2H).
3-[6-(4-氨基丁基)萘-2-基氧基]丙烷-1，2-二醇(32)的制备
在室温下，使4-[6-(2，3-二羟基丙氧基)萘-2-基]丁-3-炔基氨基甲酸苄酯(31，236mg，0.5mmol)和10％的Pd/C(96mg)在MeOH(70mL)中的悬浮液接受氢化条件(1atm)1小时。通过硅藻土填料过滤反应混合物，并用MeOH洗涤填料。然后，真空浓缩滤液，得到呈白色固体的二醇32(123mg，78％)：
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.67(d，J＝8.4Hz，2H)，7.56(s，1H)，7.30(dd，J＝8.4，1.5Hz，1H)，7.20(d，J＝2.4Hz，1H)，7.14(dd，J＝8.7，2.4Hz，1H)，4.18-3.99(m，3H)，3.76-3.65(m，2H)，2.75(dt，J＝10.8，7.2Hz，4H)，1.80-1.70(m，2H)，1.62-1.52(m，2H).
3，5-二氨基-6-氯-N-(N-{4-[6-(2，3-二氢丙氧基)萘-2-基]丁基}脒基)吡嗪-2-甲酰胺(33)的制备
在室温下，向3-[6-(4-氨基丁基)萘-2-基氧]丙烷-1，2-二醇(32，51mg，0.2毫摩尔)和3，5-二氨基-6-氯吡嗪-2-羰基S-甲基异硫脲(10，103mg，0.3毫摩尔)在EtOH(2mL)中的溶液中加入二异丙基乙胺(0.2mL，1.1毫摩尔)。将反应混合物在密封管中在70℃下加热7小时，然后冷却室温，并真空浓缩。通过柱色谱(硅胶，CHCl3/CH3OH/NH4OH 80∶18∶2)纯化残余物，得到呈黄色固体的甲酰胺33(34mg，68％)：
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.67(d，J＝8.7Hz，2H)，7.56(s，1H)，7.30(dd，J＝8.4，1.5Hz，1H)，7.19(d，J＝2.4Hz，1H)，7.13(dd，J＝9.0，2.4Hz，1H)，4.22-3.99(m，3H)，3.76-3.65(m，2H)，3.25-3.23(m，2H)，2.79(t，J＝7.2Hz，2H)，1.84-1.65(m，4H).
3，5-二氨基-6-氯-N-(N-{4-[6-(2，3-二氢丙氧基)萘-2-基]丁基}脒基)吡嗪-2-甲酰胺甲磺酸盐(34)的制备
在室温下，向3，5-二氨基-6-氯-N-(N-{4-[6-(2，3-二氢丙氧基)萘-2-基]丁基}脒基)吡嗪-2-甲酰胺(33，190mg，0.4毫摩尔)在EtOH(10mL)中的溶液中加入甲磺酸(72.7mg，0.8毫摩尔)，并搅拌反应混合物15分钟。浓缩溶液，并且使残余物与MeOH共沸。将残余物溶于8∶2的MeOH/H2O(10mL)中，并冷冻干燥，得到呈黄色固体的甲磺酸盐34(185mg，81％)；熔点146-149℃；
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.4(s，1H)，9.14(br s，1H)，8.87(br s，1H)，8.71(br s，1H)，7.74(d，J＝8.7Hz，2H)，7.62(s，1H)，7.44(br s，2H)，7.34(dd，J＝8.4，0.9Hz，1H)，7.26(d，J＝2.1Hz，1H)，7.14(dd，J＝9.0，2.4Hz，1H)，5.76(s，1H)，4.09(dd，J＝9.9，4.2Hz，1H)，3.98-3.81(m，2H)，3.48(d，J＝5.4Hz，2H)，3.32(q，J＝5.7Hz，2H)，2.75(t，J＝7.2Hz，2H)，2.34(s，6H)，1.72-1.59(m，4H)；ESI-MS m/z 502[C23H28ClN7O4+H]+.
方案11
Figure BPA00001207558900851
4-(4-羟基萘-1-基)丁基氨基甲酸苄酯(20)的制备
在室温下，将四丁基氟化铵(1.0M，在THF中，1.1mL)加入到4-[4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)萘-1-基]丁基氨基甲酸苄酯(19，500mg，1.1毫摩尔)在THF(5ml)中的溶液中。搅拌反应混合物2小时。浓缩该反应混合物至干。通过柱色谱(硅胶，己烷/EtOAc 3∶1)纯化残余物，得到呈白色固体的氨基甲酸酯20(230mg，61％)：
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.25-8.21(m，1H)，7.91(dd，J＝6.6，1.8Hz，1H)，7.52-7.43(m，2H)，7.35-7.27(m，5H)，7.05(d，J＝7.5Hz，1H)，6.72(d，J＝7.5Hz，1H)，5.10(s，2H)，4.75(br s，1H)，3.23(q，J＝6.6Hz，2H)，2.95(t，J＝7.2Hz，2H)，1.76-1.56(m，4H).
3-羟基丙基氨基甲酸叔丁酯(67)的制备
在0℃下，向3-氨基丙醇(66，5.0g，67毫摩尔)在1∶1的二噁烷/2NNaOH(100mL)中的溶液中加入在二噁烷(10mL)中的二碳酸二叔丁酯(17.0g，80毫摩尔)。将反应混合物温热至室温，并搅拌1小时。首先，用浓HCl酸化该混合物至pH 1，之后，用2N NaOH中和至pH 7。然后，用EtOAc(3×200mL)萃取混合物。经MgSO4干燥合并的有机层并浓缩。通过柱色谱(硅胶，己烷/EtOAc 3∶1)纯化残余物，得到呈浅黄色油的3-羟基丙基氨基甲酸叔丁酯(67，11.0g，94％)：
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.80(br s，1H)，3.66(q，J＝5.7Hz，2H)，3.33(q，J＝6.3Hz，2H)，2.97(br s，1H)，1.71-1.63(m，2H)，1.45(s，9H).
化合物(68)的制备
在0℃下，将二异丙基偶氮二羧酸酯(120mg，0.59毫摩尔)逐滴加入至4-(4-羟基萘-1-基)丁基氨基甲酸苄酯(20，206mg，0.59毫摩尔)、3-羟基丙基氨基甲酸叔丁酯(67，104mg，0.59毫摩尔)和三苯基膦(187mg，0.71毫摩尔)在无水THF(5mL)中的溶液中。将反应混合物温热至室温，并搅拌5小时。将反应混合物浓缩，并通过柱色谱(硅胶，己烷/EtOAc2∶1)纯化残余物，得到醚68和肼副产物(630mg)的混合物，其不经进一步纯化用于下一步中。
3-[4-(4-氨基丁基)萘-1-基氧基]丙基氨基甲酸叔丁酯(69)的制备
在室温下，使混合物68(630mg)和10％的Pd/C(300mg)在MeOH(25mL)中的悬浮液接受氢化条件(1atm)1小时。通过硅藻土填料过滤反应混合物，并用MeOH洗涤填料。将滤液真空浓缩，并通过柱色谱(硅胶，CHCl3/CH3OH/NH4OH 80∶18∶2)纯化残余物，得到呈白色固体的氨基甲酸酯69(260mg，两步总共68％)：
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.28(dd，J＝8.4，1.2Hz，1H)，7.98(d，J＝8.1Hz，1H)，7.55-7.42(m，2H)，7.22(d，J＝7.8Hz，1H)，6.79(d，J＝8.1Hz，1H)，4.15(t，J＝6.0Hz，2H)，3.32-3.30(m，2H)，3.05(t，J＝6.9Hz，2H)，2.90(t，J＝7.5Hz，2H)，2.11-2.03(m，2H)，1.79-1.68(m，4H)，1.42(s，9H).
3-{4-[4-(3-(3，5-二氨基-6-氯吡嗪-2-羰基)胍)丁基]萘-1-基氧基}丙基氨基甲酸叔丁酯(70)的制备
在室温下，向3-[4-(4-氨基丁基)萘-1-基氧基]丙基氨基甲酸叔丁酯(69，350mg，0.94毫摩尔)和3，5-二氨基-6-氯吡嗪-2-羰基S-甲基异硫脲(10，600mg，1.4毫摩尔)在EtOH(20mL)中的溶液中加入二异丙基乙胺(1.6mL，5.2毫摩尔)。将反应混合物在密封管中在70℃下加热7小时，冷却至室温，并浓缩至干。将残余物溶于CHCl3(300mL)中，并用饱和NaHCO3(2×200mL)洗涤。经MgSO4干燥有机层，过滤并浓缩。通过柱色谱(硅胶，CHCl3/CH3OH/NH4OH 90∶9∶1)纯化残余物，得到呈浅黄色固体的氨基甲酸酯70(350mg，64％)：
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.27(dd，J＝8.1，0.9Hz，1H)，7.99(d，J＝8.1Hz，1H)，7.50(td，J＝6.6，1.2Hz，1H)，7.42(td，J＝6.6，1.2Hz，1H)，7.23(d，J＝7.8Hz，1H)，6.80(d，J＝7.8Hz，1H)，4.17(t，J＝6.0Hz，2H)，3.66-3.54(m，2H)，3.16-3.05(m，4H)，2.12-2.03(m，2H)，1.84-1.76(m，4H)，1.41(s，9H).
3，5-二氨基-N-(N-{4-[4-(3-氨基丙氧基)萘-1-基]丁基}脒基)-6-氯吡嗪-2-甲酰胺(71)的制备
在室温下，向氨基甲酸酯70(350mg，0.6毫摩尔)在CH2Cl2(35mL)中的溶液中逐滴加入三氟乙酸(2.0mL)。搅拌反应混合物3小时。将反应混合物真空浓缩，并与MeOH(2×100mL)共沸。将残余物溶于水中，用饱和NaHCO3中和该溶液，得到甲酰胺71的沉淀。过滤收集化合物71，并通过柱色谱(硅胶，CHCl3/CH3OH/NH4OH 80∶18∶2)纯化，得到呈灰白色固体的胺71(185mg，64％)：
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.23(dd，J＝8.1，0.6Hz，1H)，7.99(d，J＝8.1Hz，1H)，7.50(td，J＝6.9，1.5Hz，1H)，7.41(td，J＝6.9，1.2Hz，1H)，7.22(d，J＝7.8Hz，1H)，6.81(d，J＝7.8Hz，1H)，4.20(t，J＝6.3Hz，2H)，3.25(t，J＝6.3Hz，2H)，3.05(t，J＝6.9Hz，2H)，2.97(t，J＝6.9Hz，2H)，2.14-2.05(m，2H)，1.89-1.69(m，4H).
3，5-二氨基-N-(N-{4-[4-(3-氨基丙氧基)萘-1-基]丁基}脒基)-6-氯吡嗪-2-甲酰胺甲磺酸盐(72)的制备
在室温下，向甲酰胺71(120mg，0.247毫摩尔)在EtOH(10mL)中的溶液中加入甲磺酸(48mg，0.495毫摩尔)，并搅拌反应混合物15分钟。真空下除去溶剂。将残余物溶于水(10mL)中，并冷冻干燥，得到呈黄色固体的甲磺酸盐72(160mg，95％)：
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.44(s，1H)，9.15(br s，1H)，8.86(br s，1H)，8.72(br s，1H)，8.22(dd，J＝8.1，0.9，Hz，1H)，8.03(d，J＝8，1Hz，1H)，7.80(br s，4H)，7.61-7.49(m，3H)，7.42(br s，2H)，7.28(d，J＝7.8Hz，1H)，6.89(d，J＝7.8Hz，1H)，4.22(t，J＝5.7Hz，2H)，3.35-3.33(m，2H)，3.17-2.99(m，4H)，2.32(s，6H)，2.20-2.10(m，2H)，1.68(br s，4H)；ESI-MS m/z 485[C23H29ClN8O2+H]+.
方案12
Figure BPA00001207558900881
化合物(74)的制备
在室温下，向胺71(60mg，0.12毫摩尔)和Goodman试剂73(100mg，0.19毫摩尔)在MeOH(10mL)中的溶液中加入二异丙基乙胺(0.2mL，1.0毫摩尔)。搅拌反应混合物6小时，然后浓缩。将残余物溶于CHCl3(100mL)中，并用饱和NaHCO3(2×100mL)洗涤。经MgSO4干燥有机层，过滤并浓缩。通过柱色谱(硅胶，CHCl3/CH3OH/NH4OH90∶9∶1)纯化残余物，得到呈浅黄色固体的74(82mg，92％)：
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.26(dd，J＝8.1，0.9Hz，1H)，7.96(d，J＝8.1Hz，1H)，7.48(td，J＝6.6，1.2Hz，1H)，7.41(td，J＝6.9，1.2Hz，1H)，7.19(d，J＝7.8Hz，1H)，6.77(d，J＝7.8Hz，1H)，4.19(t，J＝5.7Hz，2H)，3.65(t，J＝6.6Hz，2H)，3.25(t，J＝6.6Hz，2H)，3.01(t，J＝7.2Hz，2H)，2.22-2.14(m，2H)，1.82-1.65(m，4H)，1.41(s，9H)，1.42(s，9H).
化合物(75)的制备
在室温下，向化合物74(130mg，0.18毫摩尔)在CH2Cl2(20mL)中的溶液中逐滴加入三氟乙酸(2.5mL)。搅拌反应混合物6小时，并在真空下除去溶剂。将残余物溶于水(10mL)中，将该溶液用2N NaOH碱化至pH 10，得到粗品75的沉淀。过滤收集化合物75，并通过柱色谱(硅胶，CHCl3/CH3OH/NH4OH 6∶3∶1)纯化，得到呈浅黄色固体的化合物75(48mg，51％)：
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.27(dd，J＝8.1，0.9Hz，1H)，8.01(d，J＝8.1Hz，1H)，7.53(td，J＝6.9，1.5Hz，1H)，7.45(td，J＝6.9，1.2Hz，1H)，7.26(d，J＝7.8Hz，1H)，6.85(d，J＝7.8Hz，1H)，4.24(t，J＝6.0Hz，2H)，3.51(t，J＝6.9Hz，2H)，3.35-3.33(m，2H)，3.08(t，J＝6.9Hz，2H)，2.24-2.19(m，2H)，1.84-1.80(m，4H).
甲磺酸盐(76)的制备
在室温下，向化合物75(48mg，0.09毫摩尔)在EtOH(5mL)中的溶液中加入CH3SO3H(17.5mg，0.18毫摩尔)，并搅拌反应混合物15分钟。在真空下除去溶剂。将残余物溶于水(5mL)中，并冷冻干燥，得到呈黄色固体的甲磺酸盐76(60mg，90％)：mp 85-87℃；
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.44(s，1H)，9.15(br s，1H)，8.86(br s，1H)，8.70(brs，1H)，8.24(dd，J＝8.1，1.5Hz，1H)，8.03(d，J＝8.4Hz，1H)，7.66-7.42(m，6H)，7.42(br s2H)，7.28(d，J＝6.9Hz，2H)，7.10(s，1H)，6.90(t，J＝6.0Hz，2H)，4.18(t，J＝6.0Hz，2H)，3.43-3.33(m，4H)，3.01(t，J＝6.9Hz，2H)，2.33(s，9H)，2.11-2.06(m，2H)，1.68(br s，4H)；ESI-MS m/z 528[C24H31ClN10O2+H]+.
方案13
Figure BPA00001207558900901
4-[6-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)萘-2-基]丁-1-胺(77)的制备
在室温下，使粗品29(900mg)和10％的Pd/C(400mg)在MeOH(50mL)中的悬浮液接受氢化条件(1atm)6小时。通过硅藻土填料过滤反应混合物，并用MeOH洗涤填料。将滤液真空浓缩，并通过柱色谱(硅胶，CHCl3/CH3OH/NH4OH 80∶18∶2)纯化残余物，得到呈白色固体的胺77(405mg，两个步骤共27％)：
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.62(t，J＝8.9，2H)，7.52(br s，1H)，7.26(dd，J＝8.4，1.7Hz，1H)，7.15(d，J＝2.2Hz，1H)，7.04(dd，J＝8.8，2.5Hz，1H)，3.03-2.37(br s，1H)，2.74(t，J＝7.5Hz，2H)，1.78-1.65(m，2H)，1.58-1.47(m，2H)，1.01(s，9H)，0.23(s，6H).
3，5-二氨基-N-(N-{4-[6-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)萘-1-基]丁基}脒基)-6-氯吡嗪-2-甲酰胺(78)的制备
在室温下，向胺77(337mg，1.02毫摩尔)和3，5-二氨基-6-氯吡嗪-2-羰基S-甲基异硫脲(10，596mg，1.53毫摩尔)在EtOH(20mL)中的溶液中加入二异丙基乙胺(1.06mL，6.13毫摩尔)。将反应混合物在密封管中在70℃加热6小时，然后冷却至室温，并浓缩至干。通过柱色谱(硅胶，CHCl3/CH3OH/NH4OH 80∶18∶2)纯化残余物，得到呈浅黄色固体的甲酰胺78(280mg，50％)：
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.67(d，J＝9.2Hz，1H)，7.63(d，J＝8.6Hz，1H)，7.57(br s，1H)，7.30(d，J＝8.1Hz，1H)，7.14(br s，1H)，7.03(dd，J＝9.2，1.7Hz，1H)，3.30(m，2H)，2.81(t，J＝7.0Hz，2H)，1.95-1.62(m，4H)，1.03(s，9H)，0.24(s，6H).
3，5-二氨基-6-氯-N-{N-{4-[6-羟基萘-2-基]丁基}脒基}吡嗪-2-甲酰胺(79)的制备
在室温下，向甲酰胺78(24mg，0.05mmol)的无水乙醇(5mL)溶液中逐滴加入1N HCl(2mL)，并搅拌混合物12小时。用饱和NaHCO3中和反应混合物，沉淀出化合物79。通过过滤收集化合物79，并用水(2×10mL)和己烷(2×10mL)洗涤，在晾干后，得到呈浅黄色固体的3，5-二氨基-6-氯-N-{N-[4-(6-羟基萘-2-基)丁基]脒基}吡嗪-2-甲酰胺(79，10mg，53％)：
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.63-7.53(m，3H)，7.26(dd，J＝8.3，1.5Hz，1H)，7.07-6.98(m，2H)，3.36-3.30(m，2H)，2.80
方案14
Figure BPA00001207558900921
(6-溴萘-2-基氧基)(叔丁基)二甲基甲硅烷(81)的制备
在0℃下，向6-溴萘-2-醇(12.0g，53.7mmol)和咪唑(6.0g，79.5mmol)的DMF(12.0mL)溶液中一次性加入叔丁基二甲基氯甲硅烷(TBDMSCl)(9.0g，59.0mmol)。将混合物温热至室温，并搅拌3小时。将反应混合物在EtOAc(500mL)和水(300mL)之间分配。分离水层，用EtOAc(2×100mL)萃取，用盐水(300mL)洗涤合并的有机萃取物，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱(硅胶，己烷)纯化残余物，得到呈白色固体的(6-溴萘-2-基氧基)(叔丁基)二甲基甲硅烷(81，18.0g，98％)：
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.91(d，J＝1.8Hz，1H)，7.64(d，J＝8.7Hz，1H)，7.56(d，J＝8.7Hz，1H)，7.48(dd，J＝8.7，1.8Hz，1H)，7.15(d，J＝2.4Hz，1H)，7.09(dd，J＝9.0，2.4Hz，1H)，1.01(s，9H)，0.24(s，6H).
4-[6-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)萘-2-基]丁-3-炔基氨基甲酸苄酯(83)的制备
将(6-溴萘-2-基氧基)(叔丁基)二甲基甲硅烷(81，16.1g，47.7mmol)、丁-3-炔基氨基甲酸苄酯(82，9.0g，47.7毫摩尔)和三乙胺(95mL)在无水THF(100mL)中的溶液预冷却至-78℃，并用氩气脱气。将混合物温热至室温，在氩气下，一次性快速加入二氯双(三苯基膦)钯(II)(3.3g，4.8mmol)和CuI(1.8g，9.6mmol)。在50℃下加热混合物12小时。通过硅藻土填料过滤反应混合物，并浓缩滤液。通过柱色谱(硅胶，己烷/EtOAc 10∶1)纯化残余物，得到呈稠厚棕色油的氨基甲酸酯83(8.5g，38％)：
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.83(s，1H)，7.65(d，J＝9.0Hz，1H)，7.60(d，J＝8.7Hz，1H)，7.39-7.29(m，6H)，7.13(d，J＝2.1Hz，1H)，7.07(dd，J＝8.7，2.4Hz，1H)，5.17(br s，1H)，5.13(s，2H)，3.46(q，J＝6.3Hz，2H)，2.67(t，J＝6.3Hz，2H)，1.01(s，9H)，0.25(s，6H).
4-[6-羟基萘-2-基)丁-3-炔基氨基甲酸苄酯(84)的制备
在0℃下，向4-[6-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)萘-2-基]丁-3-炔基氨基甲酸苄酯(83，2.5g，5.44mmol)的无水THF(25mL)溶液中逐滴加入四丁基氟化铵(1M，在THF中，6.0mL)，并在室温下搅拌混合物2小时。将所得溶液真空浓缩，并通过柱色谱(硅胶，CH2Cl2/MeOH 95∶5)纯化残余物，得到呈浅黄色固体的氨基甲酸酯84(2.0g，50％)：
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.82(s，1H)，7.67(d，J＝9.6Hz，1H)，7.58(d，J＝8.4Hz，1H)，7.37-7.29(m，6H)，7.11-7.08(m，2H)，5.30(br s，2H)，5.14(s，2H)，3.48(q，J＝6.3Hz，2H)，2.68(t，J＝6.6Hz，2H).
3-羟基丙基氨基甲酸叔丁酯(66)的制备
在0℃下，向3-氨基丙醇(55，5.0g，67mmol)在二氧环己烷/2NNaOH(1∶1，100mL)中的溶液中加入二碳酸二叔丁酯(17.0g，80mmol)的二氧环己烷(10mL)溶液。将反应混合物温热至室温，并搅拌1小时。将混合物首先用浓HCl酸化至pH 1，然后用2N NaOH中和至pH 7。然后，用EtOAc(3×200mL)萃取该混合物。经MgSO4干燥合并的有机层并浓缩。通过柱色谱(硅胶，己烷/EtOAc 3∶1)纯化残余物，得到呈浅黄色油的3-羟基丙基氨基甲酸叔丁酯(86，11.7g，99％)：
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.80(br s，1H)，3.66(q，J＝5.7Hz，2H)，3.33(q，J＝6.3Hz，2H)，2.97(br s，1H)，1.71-1.63(m，2H)，1.45(s，9H).
Boc-保护的氨基甲酸酯(87)的制备
在0℃下，将偶氮二碳酸二异丙酯(557mg，2.75mmol)逐滴加入至4-(6-羟基萘-2-基)丁-3-炔基氨基甲酸酯(84，638mg，1.83mmol)、3-羟丙基氨基甲酸叔丁酯(86，355mg，2.01mmol)和三苯基膦(980mg，3.70毫摩尔)在无水THF(20mL)中的溶液中。将反应混合物温热至室温，并搅拌12小时。将反应混合物浓缩，并通过柱色谱(硅胶，己烷/EtOAc 2∶1)纯化残余物，得到醚87和肼副产物(4.0g)的混合物，其不经进一步纯化而用于下一步。
3-[6-(4-氨基丁基)萘-2-基氧基]丙基氨基甲酸叔丁酯(88)的制备
在室温下，使87(4.0g)和10％的Pd/C(500mg)在MeOH/EtOAc(4∶1，350mL)中的悬浮液接受氢化条件(1atm)6小时。通过硅藻土填料过滤反应混合物，并用MeOH洗涤填料。将滤液真空浓缩，并通过柱色谱(硅胶，CHCl3/CH3OH/NH4OH 90∶9∶1)纯化残余物，得到呈白色固体的氨基甲酸酯88(437mg，两个步骤共64％)：
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.70(dd，J＝9.0Hz，2H)，7.59(s，1H)，7.34-7.31(m，1H)，7.21(d，J＝2.4Hz，1H)，7.12(d，J＝9.0，2.4Hz，1H)，4.13(t，J＝6.0Hz，2H)，3.30(t，J＝6.3Hz，2H)，2.91-2.80(m，4H)，2.03-1.99(m，2H)，1.90-1.60(m，4H)，1.46(s，9H).
3-{6-[4-[3-[3，5-二氨基-6-氯吡嗪-2-羰基)胍基]丁基}萘-2-基氧基}丙基氨基甲酸叔丁酯(89)的制备
在室温下，向氨基甲酸酯88(500mg，1.34mmol)和3，5-二氨基-6-氯吡嗪-2-羰基S-甲基异硫脲(10，790mg，2.01毫摩尔)在EtOH(30mL)中的溶液中加入DIPEA(1.75mL，9.39毫摩尔)。将反应混合物在密封管中在70℃加热2小时，然后冷却至室温，并真空浓缩。通过柱色谱(硅胶，CHCl3/CH3OH/NH4OH 90∶9∶1)纯化残余物，得到呈黄色固体的氨基甲酸酯89(660mg，84％)：
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.65(d，J＝7.5Hz，2H)，7.56(s，1H)，7.31(dd，J＝8.4，1.5Hz，1H)，7.16(d，J＝2.4Hz，1H)，7.08(dd，J＝8.7，2.4Hz，1H)，4.10(t，J＝6.3Hz，2H)，2.81(t，J＝6.6Hz，2H)，2.01-1.97(m，2H)，1.83-1.60(m，4H)，1.43(s，9H).
3，5-二氨基-N-(N-{4-[6-(3-氨基丙氧基)萘-2-基]丁基}脒基)-6-氯吡嗪-2-甲酰胺(90)的制备
在室温下，向化合物89(725mg，1.24mmol)的CH2Cl2(45mL)溶液中逐滴加入三氟乙酸(6.0mL)。搅拌反应混合物4小时，并在真空下除去溶剂。将残余物溶于水(10mL)中，将溶液用饱和NaHCO3碱化至pH 7，得到粗品20的沉淀。将其过滤，并通过柱色谱(硅胶，CHCl3/CH3OH/NH4OH 80∶18∶2)纯化，得到呈浅黄色固体的化合物90(289mg，48％)：
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.65(d，J＝7.5Hz，2H)，7.56(s，1H)，7.31(dd，J＝8.4，1.5Hz，1H)，7.16(d，J＝2.4Hz，1H)，7.08(dd，J＝8.7，2.4Hz，1H)，4.10(t，J＝6.3Hz，2H)，2.81(t，J＝6.6Hz，2H)，2.01-1.97(m，2H)，1.83-1.60(m，4H).
3，5-二氨基-N-(N-{4-[6-(3-氨基丙氧基)萘-2-基]丁基}脒基-6-氯吡嗪-2-甲酰胺甲磺酸盐(91)的制备
在室温下，向3，5-二氨基-N-(N-{4-[6-(3-氨基丙氧基)萘-2-基]丁基}脒基-6-氯吡嗪-2-甲酰胺(20，30mg，0.062毫摩尔)的EtOH(5mL)溶液中加入甲磺酸(12.5mg，0.13毫摩尔)，并搅拌反应混合物15分钟。浓缩溶液，并使残余物与MeOH共沸。将残余物溶于H2O/MeOH(8∶2，10mL)中，并冷冻干燥，得到呈黄色固体的甲磺酸盐91(33mg，79％)：
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.4(s，1H)，9.13(br s，1H)，8.85(br s，1H)，8.74(br s，1H)，7.76-7.71(m，5H)，7.62(s，1H)，7.50-7.33(m，3H)，7.26(s，1H)，7.13(dd，J＝8.8，2.2Hz，1H)，4.15(t，J＝6.0Hz，5H)，3.32-3.04(m，2H)，3.01-2.97(m，2H)，2.77-2.72(m，2H)，2.38(s，11H)，2.10-2.01(m，2H)，1.74-1.59(m，4H)；ESI-MS m/z 485[C23H29ClN8O2+H]+.
方案15
Figure BPA00001207558900961
Boc-脲92的制备
在室温下，向胺90(300mg，0.62mmol)和Goodman试剂(392mg，1.00mmol)在MeOH(60mL)中的溶液中加入DIPEA(0.45mL，2.5mmol)。搅拌反应混合物7小时，然后浓缩。将残余物溶于CHCl3(200mL)中，并用饱和NaHCO3(2×100mL)洗涤。经MgSO4干燥有机层，过滤并浓缩。通过柱色谱(硅胶，CHCl3/CH3OH/NH4OH 90∶9∶1)纯化残余物，得到呈浅黄色固体的Boc-脲92(280mg，62％)：
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.67(t，J＝7.8Hz，2H)，7.57(s，1H)，7.31(d，J＝8.1Hz，1H)，7.19(s，2H)，4.18(t，J＝5.4Hz，2H)，3.62(t，J＝6.0Hz，2H)，2.82(t，J＝6.3Hz，2H)，2.12(t，J＝5.7Hz，2H)，1.85-1.70(m，4H)，1.54(s，9H)，1.45(s，9H).
脲93的制备
在室温下，向Boc-脲92(280mg，0.39mmol)的CH2Cl2(30mL)溶液中逐滴加入三氟乙酸(6.0mL)。搅拌反应混合物4小时，并在真空下除去溶剂。将残余物溶于水(10mL)中，用2N NaOH碱化溶液至pH10，得到粗品23的沉淀。将其过滤，并通过柱色谱(硅胶，CHCl3/CH3OH/NH4OH 6∶3∶1)纯化，得到呈浅黄色固体的脲93(99mg，49％)：
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.66(dd，J＝4.5，8.1Hz，2H)，7.57(s，1H)，7.32(d，J＝8.1Hz，1H)，7.20(s，1H)，7.10(dd，J＝2.4，8.7Hz，1H)，4.17(t，J＝5.7Hz，2H)，3.43(t，J＝6.6Hz，2H)，2.82(t，J＝6.3Hz，2H)，2.16-2.08(m，2H)，1.84-1.70(m，4H).
甲磺酸盐94的制备
在室温下，向化合物93(99mg，0.19mmol)的EtOH(6mL)溶液中加入CH3SO3H(36mg，0.40mmol)，并搅拌反应混合物15分钟。在真空下除去溶剂。将残余物溶于水(5mL)中，并冷冻干燥，得到呈黄色固体的甲磺酸盐94(115mg，85％)：
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.42(s，1H)，9.12(br s，1H)，8.85(br s，1H)，8.68(br s，1H)，7.76-6.90(m，16H)，4.10(t，J＝5.4Hz，2H)，3.31(d，J＝5.4Hz，4H)，2.74-2.71(m，2H)，2.30(s，6H)，2.07-1.96(m，2H)，1.71-1.59(m，4H)；ESI-MS m/z 527[C24H31ClN10O2+H]+.
方案16
方案16(续)
Figure BPA00001207558900991
苄基4-[6-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)萘-2-基]丁-1-胺(95)的制备
在室温下，使83(8.0g，17.41mmol)和10％的Pd/C(3.6g)在MeOH(240mL)中的悬浮液接受氢化条件(1atm)6小时。通过硅藻土填料过滤反应混合物，并用MeOH洗涤填料。真空浓缩滤液，并通过柱色谱(硅胶，CHCl3/CH3OH/NH4OH 90∶9∶1)纯化残余物，得到呈黄色固体的胺95(3.2g，56％)：
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.64(d，J＝6.3Hz，1H)，7.60(s，1H)，7.55(s，1H)，7.30(d，J＝1.5Hz，1H)，7.15(s，lH)，7.03(dd，J＝8.9Hz，2.3Hz，1H)，2.76(t，J＝7.4Hz，2H)，2.70(t，J＝7.2Hz，2H)，1.79-1.69(m，2H)，1.59-1.49(m，2H)，1.04(s，9H)，0.25(s，6H).
4-[6-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)萘-2-基]氨基甲酸苄酯(96)的制备
在室温下，向胺95(3.2g，9.7mmol)在CH2Cl2/饱和NaHCO3水溶液(1∶1，135mL)中的溶液中逐滴加入氯甲酸苄酯(2.1mL)，并搅拌反应混合物2小时。浓缩该混合物，将残余物溶于EtOAc(500mL)中，用水(300mL)和盐水(300mL)洗涤所述溶液。经Na2SO4干燥有机层，过滤并浓缩。通过柱色谱(硅胶，己烷/EtOAc 4∶1)纯化残余物，得到呈浅黄色固体的氨基甲酸酯96(4.0，89％)：
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.64(d，J＝6.3Hz，1H)，7.60(s，1H)，7.55(s，1H)，7.37-7.26(m，6H)，7.15(s，1H)，7.03(dd，J＝8.9Hz，2.3Hz，1H)，5.10(s，1H)，2.77(t，J＝7.4Hz，2H)，2.70(t，J＝7.2Hz，2H)，1.79-1.69(m，2H)，1.59-1.49(m，2H)，1.04(s，9H)，0.25(s，6H).
4-[6-(羟基萘-2-基)]氨基甲酸苄酯(97)的制备
在室温下，向氨基甲酸酯96(4.0g，6.47mmol)的THF(30mL)溶液中逐滴加入四丁基氟化铵(1M，在THF中，7.2mL，7.2mmol)。搅拌反应混合物2小时，并在真空下除去溶剂。通过柱色谱(硅胶，己烷/EtOAc 7∶3)纯化残余物，得到呈浅黄色固体的化合物97(2.1g，70％)：
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.63(d，J＝8.7Hz，1H)，7.56(d，J＝8.4Hz，1H)，7.48(s，1H)，7.37-7.26(m，5H)，7.21(dd，J＝8.5Hz，1.3Hz，1H)，7.11(d，J＝2.1Hz，1H)，7.08(d，J＝2.4Hz，1H)，7.05(d，J＝2.4Hz，1H)，5.10(s，2H)，4.75(br，1H)，3.23(q，J＝6.5Hz，2H)，2.72(t，J＝7.5Hz，2H)，1.75-1.65(m，2H)，1.60-1.47(m，2H).
醚98的制备
在0℃下，将偶氮二碳酸二异丙酯(2.45g，12.0mmol)逐滴加入至4-(6-羟基萘-2-基)氨基甲酸苄酯(97，2.1g，6.0mmol)、3-羟基丙基氨基甲酸叔丁酯(86，2.1g，12.0mmol)和三苯基膦(4.8g，18.0毫摩尔)在无水THF(63mL)中的溶液中。将反应混合物温热至室温，并搅拌12小时。将反应混合物浓缩，并通过柱色谱(硅胶，己烷/EtOAc 7∶3)纯化残余物，得到醚98和肼副产物(3.0g)的混合物，其不经纯化用于下一步。
胺29的制备
在室温下，向化合物98(5.5g，11.0mmol)的CH2Cl2(350mL)溶液中逐滴加入三氟乙酸(84mL)。搅拌反应混合物2小时，并在真空下除去溶剂。将残余物溶于CHCl3(300mL)中，并用饱和NaHCO3水溶液洗涤，经MgSO4干燥有机层，过滤并浓缩，通过柱色谱(硅胶，CHCl3/CH3OH/NH4OH 90∶9∶1)纯化，得到呈浅黄色固体的化合物99(1.74g，两个步骤共71％)：
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.65(d，J＝8.4Hz，2H)，7.53(s，1H)，7.31-7.26(m，6H)，7.19(s，1H)，7.08(dd，J＝8.7Hz，2.4Hz，1H)，5.05(s，2H)，4.17(t，J＝6.0Hz，2H)，3.15(t，J＝6.9Hz，2H)，2.96(t，J＝6.9Hz，2H)，2.73(t，J＝7.5Hz，2H)，2.09-2.00(m，2H)，1.80-1.65(m，2H)，1.59-1.49(m，2H).
4-[6-(3-{(2S，3R)-2，3-二羟基-3-[(4R，5R)-5-羟基-2-甲基-1，3-二氧环己烷-4-基]丙基氨基}丙氧基)萘-2-基]氨基甲酸苄酯(101)的制备
在室温下，将氨基甲酸酯99(1.74g，4.28mmol)、三醇100(922mg，4.28mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(1.43g，6.42mmol)在CH2Cl2(18mL)中的溶液搅拌8小时。将反应混合物浓缩至干，并通过柱色谱(硅胶，CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 86∶12.5∶1.5)纯化残余物，得到白色粘性固体的氨基甲酸酯101(508mg，20％)：
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.65(d，J＝8.4Hz，2H)，7.53(s，1H)，7.31-7.26(m，6H)，7.19(s，1H)，7.11(dd，J＝9.0Hz，2.4Hz，1H)，5.05(s，2H)，4.67(q，J＝4.9Hz，1H)，4.18(t，J＝6.0Hz，2H)，4.07-3.94(m，2H)，3.82-3.74(m，2H)，3.46(dd，J＝9.3Hz，2.1Hz，1H)，3.37(d，J＝10.5Hz，1H)，3.15(t，J＝6.9Hz，2H)，3.08-2.72(m，6H)，2.13-2.04(m，2H)，1.75-1.66(m，2H)，1.59-1.52(m，2H)，1.25(d，J＝5.1Hz，3H).
4-{6-[3-(双{(2S，3R)-2，3-二羟基-3-[(4R，5R)-5-羟基-2-甲基-1，3-二氧环己烷-4-基]丙基}氨基)丙氧基]萘-2-基}氨基甲酸苄酯(102)的制备
在室温下，将氨基甲酸酯101(368mg，0.62mmol)、三醇100(675mg，3.10mmol)、氰基硼氢化钠(338mg，4.96mmol)和HOAc(290mg，4.96mmol)在MeOH(15mL)中的溶液搅拌7天。将反应混合物浓缩至干；用饱和NaHCO3洗涤残余物，并用EtOAc(3×200mL)萃取。经MgSO4干燥有机层，过滤并浓缩，通过柱色谱(硅胶，CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 80∶18∶2)纯化残余物，得到白色粘性固体的氨基甲酸酯102(318mg，65％)：
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.67(d，J＝8.4Hz，2H)，7.54(s，1H)，7.31-7.27(m，6H)，7.21(s，1H)，7.11(dd，J＝9.0Hz，2.4Hz，1H)，5.06(s，2H)，4.48(q，J＝5.0Hz，2H)，4.17(t，J＝5.7Hz，2H)，3.98(dd，J＝10.5Hz，5.4Hz，2H)，3.92-3.87(m，2H)，3.79-3.72(m，4H)，3.35(d，J＝2.1Hz，2H)，3.23(t，J＝10.5Hz，2H)，3.15(t，J＝6.9Hz，2H)，2.82-2.84(m，2H)，2.77-2.72(m，4H)，2.67-2.60(m，2H)，2.03-1.99(m，2H)，1.76-1.66(m，2H)，1.59-1.52(m，2H)，1.20(d，J＝5.1Hz，6H).(R，R，1R，1’R，2S，2’S)-3，3’-{3-[6-(4-氨基丁基)萘-2-基氧基]丙基氮烷二基}双{1-[(4R，5R)-5-羟基-2-甲基-1，3-二氧环己烷-4-基]丙烷-1，2-二醇}(103)的制备
在室温下，使氨基甲酸酯102(318mg)和10％的Pd/C(300mg)在MeOH(15mL)中的悬浮液接受氢化条件(1atm)2小时。通过硅藻土填料过滤反应混合物，并用MeOH洗涤填料。真空浓缩滤液，并通过柱色谱(硅胶，CHCl3/CH3OH/NH4OH 80∶18∶2)纯化滤液，得到呈白色固体的胺103(212mg，80％)：
80％)as a white solid：1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.68(d，J＝7.2Hz，2H)，7.56(s，1H)，7.30(d，J＝8.1Hz，1H)，7.21(s，1H)，7.11(d，J＝8.7Hz，1H)，4.50-4.49(m，2H)，4.17-4.15(m，2H)，4.02-3.96(m，2H)，3.88(br s，2H)，3.79-3.78(m，4H)，3.36-3.35(m，2H)，7.22(d，J＝10.5Hz，2H)，2.80-2.58(m，10H)，2.10-1.90(m，2H)，1.75-1.73(m，2H)，1.65-1.45(m，2H)，1.22-1.20(m，6H).
甲酰胺104的制备
在室温下，向胺103(212mg，0.33mmol)和3，5-二氨基-6-氯吡嗪-2-羰基S-甲基异硫脲(10，202mg，0.52毫摩尔)在EtOH(15mL)中的溶液中加入DIPEA(0.40mL，2.28毫摩尔)。将反应混合物在密封管中在70℃加热2小时，然后冷却至室温，并真空浓缩。通过柱色谱(硅胶，CHCl3/CH3OH/NH4OH 80∶18∶2)纯化残余物，得到呈黄色固体的甲酰胺104(120mg，43％)：
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.69-7.65(m，2H)，7.57(s，1H)，7.30(d，J＝8.1Hz，1H)，7.19(s，1H)，7.10(dd，J＝9.0Hz，2.4Hz，1H)，4.50(q，J＝4.8Hz，2H)，4.16-4.15(m，2H)，4.02-3.96(m，2H)，3.90-3.86(m，2H)，3.80-3.72(m，4H)，3.36-3.20(m，6H)，2.83-2.58(m，8H)，2.02-1.98(m，2H)，1.82-1.79(m，2H)，1.71-1.69(m，2H)，1.21-1.16(m，6H).
甲酰胺乳酸盐105的制备
在室温下，向甲酰胺104(120mg，0.14mmol)的EtOH(5mL)溶液中加入乳酸(27mg，0.30mmol)，并搅拌反应混合物15分钟。浓缩所述溶液，并将残余物与MeOH共沸。将残余物溶于H2O/MeOH(8∶2，10mL)中，并冷冻干燥，得到呈黄色固体的乳酸盐105(147mg，＞99％)：
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.74(d，J＝8.1Hz，2H)，7.63(s，1H)，7.34(d，J＝8.4Hz，1H)，7.27(s，1H)，7.19(s，1H)，7.12(dd，J＝9.0Hz，2.1Hz，1H)，5.14-5.06(m，1H)，4.90(q，J＝7.0Hz，1H)，4.60(q，J＝5.0Hz，2H)，4.23-4.13(m，3H)，4.03-3.91(m，4H)，3.78-3.77(m，2H)，3.70-3.62(m，5H)，3.38-3.19(m，13H)，2.78-2.58(m，8H)，1.97-1.93(m，2H)，1.73-1.71(m，2H)，1.56-1.62(m，2H)，1.47(d，J＝6.9Hz，1H)，1.40(d，J＝7.0Hz，2H)，1.30(d，J＝6.9Hz，2H)，1.23(d，J＝6.9Hz，6H)，1.17(d，J＝5.1Hz，6H)；ESI-MS m/z 887[C39H57ClN8O12+Na]+.
N-(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-N’-{4-[4-(3-胍基-丙氧基)-萘-1-基]-丁基}-胍75的替代性合成
1.{3-[4-(4-叠氮基-丁-1-烯基)-萘-1-基氧基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯
Figure BPA00001207558901041
a.[3-(4-甲酰基-萘-1-基氧基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯
在室温下向4-羟基-萘-1-甲醛(15.2g，58.1mmol)的DMF(50mL)溶液中加入N-Boc 3-溴丙胺(15.2g，63.9mmol)，接着加入碳酸钾(12g，87.2mmol)。在室温下，搅拌反应混合物过夜。将水加入到反应混合物中，用CH2Cl2萃取。用水、盐水洗涤有机层，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。从EtOAc/己烷重结晶残余物，得到呈浅黄色固体的[3-(4-甲酰基-萘-1-基氧基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯(13.8g，72％)。
b.{3-[4-(4-叠氮基-丁-1-烯基}-萘-1-基氧基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯
向在-76℃下的Wittig试剂(3-叠氮基-丙基)-三苯基-溴化膦(15.35g，36mmol)在THF(150mL)中的混合物中加入LIHMDS(0.5M，在THF溶液中，66mL，66mmol)。在该温度下搅拌混合物1小时。加入在20mL THF溶液中的[3-(4-甲酰基-萘-1-基氧基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯(10g，30mmol)。搅拌反应混合物1小时。然后，在1小时内温热至室温。加入水以淬灭反应，并用EtOAc萃取。用水、盐水洗涤有机层，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱纯化残余物，得到呈固体的{3-[4-(4-叠氮基-丁-1-烯基)-萘-1-基氧基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯，11g，88％。
c.Wittig试剂(3-叠氮基-丙基)-三苯基-溴化膦
Figure BPA00001207558901051
将(3-溴丙基)-三苯基-溴化膦溶于乙醇/水(1/1)中。向其中加入叠氮化钠。将反应混合物加热至回流过夜。通过蒸发除去溶剂。用无水乙醇萃取残余物。过滤并蒸发，得到粗的(3-叠氮基-丙基)-三苯基-溴化膦，其无需进一步纯化直接用于下一步反应。
2.N-{4-[4-(3-氨基-丙氧基)-萘-1-基]-丁基}-N’-(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-胍
Figure BPA00001207558901052
在含有5％Pd/C(50％湿的)的乙醇中，氢化{3-[4-(4-叠氮基-丁-1-烯基)-萘-1-基氧基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯3.5g 2小时。除去催化剂，浓缩滤液，得到2.94g的{3-[4-(4-氨基-丁基)-萘-1-基氧基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯。在无水乙醇(25mL)中，搅拌1克(2.66mmol)游离胺与1-(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-2-甲基异硫脲(1.55g，3.99mmol)。加入二异丙基乙胺(1.39mL，7.98mmol)，并将反应混合物温热至45℃过夜。加入乙醇，并过滤反应物。在浓缩滤液之后，通过快速色谱(0-10％的MeOH/CH2Cl2)纯化残余物，得到0.92g[3-(4-{4-[N’-(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-胍基]-丁基}-萘-1-基氧基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯。在室温下，在对二氧环己烷中，将[3-(4-{4-[N’-(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-胍基]-丁基}-萘-1-基氧基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯(2.7g)与4M HCl一起搅拌1小时。在真空中除去溶剂。通过快速色谱纯化少量产物，得到作为盐酸盐的7GS-426675，即N-{4-[4-(3-氨基-丙氧基)-萘-1-基]-丁基}-N’-(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-胍。
3.N-(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-N’-{4-[4-(3-胍基-丙氧基)-萘-1-基]-丁基}-胍75
Figure BPA00001207558901061
在甲醇中，将来自反应的N-{4-[4-(3-氨基-丙氧基)-萘-1-基]-丁基}-N’-(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-胍盐酸盐与Goodman试剂[(叔丁氧基羰基氨基-三氟甲烷-磺酰亚氨基-甲基)-氨基甲酸叔丁酯]一起搅拌。加入二异丙基乙胺(1.18mL)，并在室温下搅拌反应混合物过夜。在真空中除去溶剂，通过硅胶色谱(0-10％的MeOH(MeOH/NH4OH＝9/1)/CH2Cl2)纯化残余物，得到2.7g的8，将其溶于30mL甲醇中，并在室温下用300mL 4M HCl的对二氧环己烷溶液处理4小时，得到作为粗产物的9，即N-(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-N’-{4-[4-(3-胍基-丙氧基)-萘-1-基]-丁基-胍。通过减压除去约200mL的溶剂，然后冷却至室温，使产物沉淀出。过滤收集产物，用无水EtOH进一步回流产物，并冷却至室温。过滤得到2.08作为盐酸盐(黄色固体)的75。
方案17
Figure BPA00001207558901071
(1R，2S)-3-{3-(6-(4-氨基丁基)萘-2-基氧基]丙基氨基}-[1-[(4R，5R)-5-羟基-2-甲基-1，3-二氧环己烷-4-基]丙烷-1，2-二醇}(105)的制备
在室温下，使101(76mg)和10％Pd/C(76mg)在MeOH(5mL)中的悬浮液接受氢化条件(1atm)2小时。通过硅藻土填料过滤反应混合物，并用MeOH洗涤填料。真空浓缩滤液，并通过柱色谱(硅胶，CHCl3/CH3OH/NH4OH 80∶18∶2)纯化残余物，得到呈白色固体的胺105(46mg，80％)：
1H NMR(300MHz，CD3OD)□7.65(d，J＝8.7Hz，2H)，7.53(s，1H)，7.28(d，J＝8.4Hz，1H)，7.18(s，1H)，7.10(dd，J＝8.7Hz，1.8Hz，1H)，4.66(q，J＝4.8Hz，1H)，4.14(t，J＝6.0Hz，2H)，4.06(q，J＝5.3Hz，1H)，3.98-3.92(m，1H)，3.83-3.74(m，2H)，3.45(dd，J＝9.0Hz，1.5Hz，1H)，3.37(d，J＝10.5Hz，1H)，2.93-2.66(m，8H)，2.08-2.00(m，2H)，1.77-1.67(m，2H)，1.58-1.49(m，2H)，1.25(d，J＝4.8Hz，3H).
胍106的制备
在室温下，向胺105(46mg，0.10mmol)和3，5-二氨基-6-氯吡嗪-2-羰基S-甲基异硫脲(10，70mg，0.16mmol)在EtOH(6mL)中的溶液中加入DIPEA(0.13mL，0.7mmol)。将反应混合物在密封管中在70℃加热2小时，然后冷却至室温，并真空浓缩。通过柱色谱(硅胶，CHCl3/CH3OH/NH4OH 80∶18∶2)纯化残余物，得到呈黄色固体的胍106(16mg，24％)
1H NMR(300MHz，CD3OD)□7.66(d，J＝7.5Hz，2H)，7.55(s，1H)，7.30(d，J＝8.1Hz，1H)，7.17(s，1H)，7.10(d，J＝8.7Hz，1H)，4.67-4.66(m，1H)，4.16(s，2H)，4.08-3.97(m，2H)，3.82-3.77(m，2H)，3.64-3.58(m，2H)，3.46(d，J＝9.0Hz，1H)，3.40(d，J＝3.3Hz，1H)，2.05-2.09(m，2H)，1.82-1.70(m，4H)，1.25(d，J＝4.8Hz，3H).
胍乳酸盐107的制备
在室温下，向胍106(16mg，0.024mmol)的EtOH(5mL)溶液中加入乳酸(4.5mg，0.048mmol)，并搅拌反应混合物15分钟。浓缩所述溶液，并将残余物与MeOH共沸。将残余物溶于H2O/MeOH(8∶2，10mL)中，并冷冻干燥，得到呈黄色固体的乳酸盐107(20mg，＞95％)：
1H NMR(300MHz，CD3OD)□7.78(t，J＝7.8Hz，2H)，7.62(s，1H)，7.35(d，J＝8.4Hz，1H)，7.27(s，1H)，7.13(dd，J＝8.8Hz，2.3Hz，1H)，7.00(br s，1H)，5.10-5.05(m，1H)，4.85(q，J＝7.0Hz，1H)，4.63(q，J＝5.0Hz，1H)，4.21-4.12(m，3H)，3.99-3.87(m，4H)，3.73(d，J＝5.1Hz，1H)，3.68-3.59(m，2H)，3.44-3.23(m，4H)，3.06-3.00(m，4H)，2.90-2.83(m，1H)，2.75(t，J＝6.7Hz，2H)，2.11-2.07(m，2H)，1.71-1.57(m，4H)，1.46(d，J＝6.9Hz，1H)，1.37(d，J＝7.2Hz，3H)，1.28(d，J＝6.6Hz，3H)，1.24-1.13(m，10H)，0.86-0.82(m，1H)；ESI-MS m/z 675[C31H43ClN8O7+H]+.
N-{4-[4-(3-氨基-丙氧基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基]-丁基}-N’-(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-胍(116)和N-(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-N’-{4-[4-(3-胍基-丙氧基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基]-丁基}-胍(118)的制备
1.4-羟基-5，6，7，8-四氢-萘-1-甲醛(109)
在100mL乙醇中搅拌5，6，7，8-四氢萘-1-醇(108，20g，135mmol)，并加入氢氧化钾(7.57g，135mmol)水溶液。搅拌混合物15分钟，变澄清。除去溶剂并干燥。加入PEG(分子量380-420，53mL)，然后加入氯仿(32.3mL，405mmol)和甲苯(34mL)。在15分钟内在搅拌下逐滴加入氢氧化钾水溶液(50wt％，54.4mL)。继续搅拌30分钟。加入1M HCl酸化反应混合物，并用EtOAc萃取三次。用水和盐水洗涤合并的有机层。用MgSO4干燥合并的有机层，过滤，浓缩，通过快速色谱(0-40％的EtOAc/己烷)纯化，得到4-羟基-5，6，7，8-四氢-萘-1-甲醛(109，4.7g)。
2.[[3-(4-甲酰基-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯(111)
Figure BPA00001207558901092
在140mL无水DMF中，将4-羟基-5，6，7，8-四氢-萘-1-甲醛(109，4.6g，29.1mmol)、(3-溴丙基)-氨基甲酸叔丁酯(110，4.6g，32mmol)和碳酸钾(6.03g，43.7mmol)搅拌过夜。将反应混合物倾倒入水中，用二氯甲烷萃取。用水和盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩并通过快速色谱(0-30％的EtOAc/己烷)纯化，得到粗产物，将其从EtOAc/己烷中重结晶，得到5.8g 111，即[3-(4-甲酰基-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯。
3.{3-[4-(4-叠氮基-丁-1-烯基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯(113)
Figure BPA00001207558901101
在-76℃下，将(3-叠氮基-丙基)-三苯基溴化膦(112，11.5g，27mmol)与100mL无水THF一起搅拌。加入LiHMDS(0.5M，在甲苯中，27mL)，并搅拌该混合物30分钟。加入[3-(4-甲酰基-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯(111，6g，18mmol)在12mL无水THF中的溶液。在该温度下再搅拌反应混合物30分钟，并缓慢温热至室温。将混合物倒入水中，并用乙酸乙酯萃取两次。用水和盐水洗涤合并的有机层，经硫酸镁干燥，过滤，浓缩并通过快速色谱(0-25％的EtOAc/己烷)纯化，得到3.5g 113，即{3-[4-(4-叠氮基-丁-1-烯基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基)-丙基}-氨基甲酸叔丁酯。
4.N-{4-[4-(3-氨基-丙氧基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基]-丁基}-N’-(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-胍(116))
Figure BPA00001207558901111
在含有5％Pd/C(50％湿的)的乙醇中，将{3-[4-(4-叠氮基-丁-1-烯基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯113(3.5g)氢化2小时。除去催化剂，浓缩滤液，得到2.94g 114，即{3-[4-(4-氨基-丁基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯。在无水乙醇(25mL)中，搅拌1克(2.66mmol)游离胺114与1-(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-2-甲基异硫脲(1.55g，3.99mmol)。加入二异丙基乙胺(1.39mL，7.98mmol)，并将反应混合物温热至45℃过夜。加入乙醇，并过滤反应物。在浓缩滤液之后，通过快速色谱(0-10％的MeOH/CH2Cl2)纯化残余物，得到0.92g 115，即[3-(4-{4-[N’-(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-胍基]-丁基}-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯。在室温下，在对二氧环己烷中搅拌N-{4-[4-(3-氨基-丙氧基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基]-丁基}-N’-(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-胍与4M HCl 30分钟。在真空中除去溶剂，通过胺柱(0-40％的MeOH/CH2Cl2)纯化产物，得到作为盐酸盐的116，即N-{4-[4-(3-氨基-丙氧基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基]-丁基}-N’-(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-胍。
5.N-(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2羰基)-N’-{4-[4-(3-胍基-丙氧基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基]-丁基}-胍GS-429269(11)
Figure BPA00001207558901121
在甲醇中，将N-{4-[4-(3-氨基-丙氧基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基]-丁基}-N’-(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-胍盐酸盐116(0.81g，1.37mmol)与Goodman试剂[(叔丁氧基羰基氨基-三氟甲烷-磺酰基亚氨基-甲基)-氨基甲酸叔丁酯]一起搅拌。加入二异丙基乙胺(1.18mL)，并在室温下搅拌反应混合物过夜。在真空中除去溶剂，并通过硅胶色谱(0-10％的MeOH/CH2Cl2)纯化残余物，得到820mg 117，在室温下，将其在对二氧环己烷中用4M HCl处理，得到作为粗产物的118，即N-(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-N’-{4-[4-(3-胍基-丙氧基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基]-丁基}-胍。通过快速色谱(0-40％(MeOH/NH4OH；3/1)/CH2Cl2)纯化，接着在胺柱(0-30％的MeOH/CH2Cl2)上进一步纯化，得到游离碱，将其溶于乙醇中，并加入几滴1M HCl水溶液。过滤该澄清溶液，并冷冻干燥，得到呈黄色固体的最终产物。
本文引用的所有参考文献的全部内容均通过引用并入本文，如同每一篇参考文献的全部内容各自明确地并入本文一样。

Claims (47)

1.式(I)代表的化合物：
Figure FPA00001207558800011
及其外消旋体、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、多晶型物、假多晶型物和可药用盐，其中：
X为氢、卤素、三氟甲基、低级烷基、未取代或取代的苯基、低级烷基-硫基、苯基-低级烷基-硫基、低级烷基-磺酰基或苯基-低级烷基-磺酰基；
Y为氢、羟基、巯基、低级烷氧基、低级烷基-硫基、卤素、低级烷基、未取代或取代的单核芳基，或-N(R2)2；
R1为氢或低级烷基；
每个R2独立地为-R7、-(CH2)m-OR8、-(CH2)m-NR7R10、-(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-(CH2CH2O)m-R8、-(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10、-(CH2)n-C(＝O)NR7R10、-(CH2)n-(Z)g-R7、-(CH2)m-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-(CH2)n-CO2R7或
Figure FPA00001207558800012
R3和R4各自独立地为氢、低级烷基、羟基-低级烷基、苯基、(苯基)-低级烷基、(卤代苯基)-低级烷基、((低级烷基)苯基)-低级烷基、((低级烷氧基)苯基)-低级烷基、(萘基)-低级烷基或(吡啶基)-低级烷基，或者式A或式B代表的基团，前提是R3和R4中至少一个是式A或式B代表的基团；
式A：-(C(RL)2)o-x-(C(RL)2)pA1
式B：-(C(RL)2)o-x-(C(RL)2)pA2
A1是被至少一个R5所取代的C7-C15元芳香族碳环，并且其余取代基为R6；
A2是被至少一个R5所取代的七至十五元芳香族杂环，并且其余取代基为R6，其中所述芳香族杂环包含1-4个选自O、N和S的杂原子；
每个RL独立地为-R7、-(CH2)n-OR8、-O-(CH2)m-OR8、
-(CH2)n-NR7R10、-O-(CH2)m-NR7R10、
-(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、
-O-(CH2)m(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-(CH2CH2O)m-R8、
-O-(CH2CH2O)m-R8、-(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10、
-O-(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10、-(CH2)n-C(＝O)NR7R10、
-O-(CH2)m-C(＝O)NR7R10、-(CH2)n-(Z)g-R7、-O-(CH2)m-(Z)g-R7、
-(CH2)n-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、
-O-(CH2)m-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-(CH2)n-CO2R7、
-O-(CH2)m-CO2R7、-OSO3H、-O-葡糖苷酸、-O-葡萄糖、
Figure FPA00001207558800021
每个o独立地为0至10的整数；
每个p独立地为0至10的整数；
前提是在每个连续链中o和p的总和为1至10；
每个x独立地为O、NR10、C(＝O)、CHOH、C(＝N-R10)、CHNR7R10或单键；
每个R5独立地为OH、-(CH2)m-OR8、-O-(CH2)m-OR8、
-(CH2)n-NR7R10、-O-(CH2)m-NR7R10、
-(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、
-O-(CH2)m(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-(CH2CH2O)m-R8、
-O-(CH2CH2O)m-R8、-(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10、
-O-(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10、-(CH2)n-C(＝O)NR7R10、
-O-(CH2)m-C(＝O)NR7R10、-(CH2)n-(Z)g-R7、-O-(CH2)m-(Z)g-R7、
-(CH2)n-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、
-O-(CH2)m-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-(CH2)n-CO2R7、
-O-(CH2)m-CO2R7、-OSO3H、-O-葡糖苷酸、-O-葡萄糖、
Figure FPA00001207558800031
-(CH2)n-CO2R13、-Het-(CH2)m-CO2R13、-(CH2)n-(Z)g-CO2R13、
-Het-(CH2)m-(Z)g-CO2R13、-(CH2)n-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-CO2R13、
-Het-(CH2)m-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-CO2R13、
-(CH2)n-(CHOR8)m-CO2R13、-Het-(CH2)m-(CHOR8)m-CO2R13、
-(CH2)n-(CHOR8)m(Z)g-CO2R13、-Het-(CH2)n-(CHOR8)m-(Z)g-CO2R13、
-(CH2)n-(Z)g-(CH2)m-CO2R13、-(CH2)n-(Z)g-(CH2)m-CO2R13、
-(CH2)n-(Z)g(CHOR8)m-(Z)g-CO2R13、
-Het-(CH2)n-(Z)g-(CHOR8)m-(Z)g-CO2R13、
-(CH2)n-CONH-C(＝NR13)-NR13R13、
-Het-(CH2)n-CO-NH-C(＝NR13)-NR13R13、
-(CH2)n-(Z)g-CONH-C(＝NR13)-NR13R13、
-Het-(CH2)n-(Z)g-CONH-C(＝NR13)-NR13R13、
-(CH2)n-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-CONH-C(＝NR13)-NR13R13、
-Het-(CH2)n-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-CONH-C(＝NR13)-NR13R13、
-(CH2)n-(CHOR8)m-CONH-C(＝NR13)-NR13R13、
-Het-(CH2)n-(CHOR8)m-CONH-C(＝NR13)-NR13R13、
-(CH2)n-(CHOR8)m-(Z)g-CONH-C(＝NR13)-NR13R13、
-Het-(CH2)n-(CHOR8)m-(Z)g-CONH-C(＝NR13)-NR13R13、
-(CH2)n-(Z)g-(CH2)mCONH-C(＝NR13)-NR13R13、
-Het-(CH2)n-(Z)g-(CH2)mCONH-C(＝NR13)-NR13R13、
-(CH2)n-(Z)g-(CHOR8)m-(Z)g-CONH-C(＝NR13)-NR13R13、
Het-(CH2)n-(Z)g-(CHOR8)m-(Z)g-CONH-C(＝NR13)-NR13R13、
-(CH2)n-CONR7-CONR13R13、-Het-(CH2)n-CONR7-CONR13R13、
-(CH2)n-(Z)g-CONR7-CONR13R13、-(CH2)n-(Z)g-CONR7-CONR13R13、
-(CH2)n-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-CONR7-CONR13R13、
-Het-(CH2)n-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-CONR7-CONR13R13、
-(CH2)n-(CHOR8)m-CONR7-CONR13R13、
Het-(CH2)n-(CHOR8)m-CONR7-CONR13R13、
-(CH2)n-(CHOR8)m-(Z)g-CONR7-CONR13R13、
-Het-(CH2)n-(CHOR8)m-(Z)g-CNR7-CONR13R13、
-(CH2)n-(Z)g-(CH2)mCONR7-CONR13R13、
-Het-(CH2)n-(Z)g-(CH2)mCONR7-CONR13R13、
-(CH2)n-(Z)g(CHOR8)m-(Z)g-CONR7-CONR13R13、
-Het-(CH2)n-(Z)g(CHOR8)m-(Z)g-CONR7-CONR13R13、
-(CH2)n-CONR7SO2NR13R13、-Het-(CH2)m-CONR7SO2NR13R13、
-(CH2)n-(Z)g-CONR7SO2NR13R13、-Het-(CH2)m-(Z)g-CONR7SO2NR13R13、
-(CH2)n-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-CONR7SO2NR13R13、
-Het-(CH2)m-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-CONR7SO2NR13R13、
-(CH2)n-(CHOR8)m-CONR7SO2NR13R13、
-Het-(CH2)m-(CHOR8)m-CONR7SO2NR13R13、
-(CH2)n-(CHOR8)m-(Z)g-CONR7SO2NR13R13、
-Het-(CH2)n-(CHOR8)m-(Z)g-CONR7SO2NR13R13、
-(CH2)n-(Z)g-(CH2)mCONR7SO2NR13R13、
-Het-(CH2)n-(Z)g-(CH2)mCONR7SO2NR13R13、
-(CH2)n-(Z)g-(CHOR8)m-(Z)g-CONR7SO2NR13R13、
-Het-(CH2)n-(Z)g-(CHOR8)m-(Z)g-CONR7SO2NR13R13、
-(CH2)n-SO2NR13R13、-Het-(CH2)m-SO2NR13R13、
-(CH2)n-(Z)g-SO2NR13R13、-Het-(CH2)m-(Z)g-SO2NR13R13、
-(CH2)n-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-SO2NR13R13、
-Het-(CH2)m-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-SO2NR13R13、
-(CH2)n-(CHOR8)m-SO2NR13R13、-Het-(CH2)m-(CHOR8)m-SO2NR13R13、
-(CH2)n-(CHOR8)m-(Z)g-SO2NR13R13、
-Het-(CH2)n-(CHOR8)m-(Z)g-SO2NR13R13、
-(CH2)n-(Z)g-(CH2)mSO2NR13R13、-Het-(CH2)n-(Z)g-(CH2)mSO2NR13R13、
-(CH2)n-(Z)g-(CHOR8)m-(Z)g-SO2NR13R13、
-Het-(CH2)n-(Z)g-(CHOR8)m-(Z)g-SO2NR13R13、-(CH2)n-CONR13R13、
-Het-(CH2)m-CONR13R13、-(CH2)n-(Z)g-CONR13R13、
-Het-(CH2)m-(Z)g-CONR13R13、
-(CH2)n-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-CONR13R13、
-Het-(CH2)m-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-CONR13R13、
-(CH2)n-(CHOR8)m-CONR13R13、-Het-(CH2)m-(CHOR8)m-CONR13R13、
-(CH2)n-(CHOR8)m-(Z)g-CONR13R13、
-Het-(CH2)n-(CHOR8)m-(Z)g-CONR13R13、
-(CH2)n-(Z)g-(CH2)mCONR13R13、-Het-(CH2)n-(Z)g-(CH2)mCONR13R13、
-(CH2)n-(Z)g-(CHOR8)m-(Z)g-CONR13R13、
-Het-(CH2)n-(Z)g-(CHOR8)m-(Z)g-CONR13R13、-(CH2)n-CONR7COR13、
-Het-(CH2)m-CONR7COR13、-(CH2)n-(Z)g-CONR7COR13、
-Het-(CH2)m-(Z)g-CONR7COR13、
-(CH2)n-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-CONR7COR13、
-Het-(CH2)m-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-CONR7COR13、
-(CH2)n-(CHOR8)m-CONR7COR13、
-Het-(CH2)m-(CHOR8)m-CONR7COR13、
-(CH2)n-(CHOR8)m-(Z)g-CONR7COR13、
-Het-(CH2)n-(CHOR8)m-(Z)g-CONR7COR13、
-(CH2)n-(Z)g-(CH2)mCONR7COR13、-(CH2)n-(Z)g-(CH2)mCONR7COR13、
-Het-(CH2)n-(Z)g-(CHOR8)m-(Z)g-CONR7COR13、
-(CH2)n-CONR7CO2R13、-(CH2)n-(Z)g-CONR7CO2R13、
-Het-(CH2)m-(Z)g-CONR7CO2R13、
-(CH2)n-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-CONR7CO2R13、
-Het-(CH2)m-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-CO NR7CO2R13、
-(CH2)n-(CHOR8)m-CONR7CO2R13、
-Het-(CH2)m-(CHOR8)m-CONR7CO2R13、
-(CH2)n-(CHOR8)m-(Z)g-CONR7CO2R13、
-Het-(CH2)n-(CHOR8)m-(Z)g-CONR7CO2R13、
-(CH2)n-(Z)g-(CH2)mCONR7CO2R13、
-Het-(CH2)n-(Z)g-(CH2)mCONR7CO2R13、
-(CH2)n-(Z)g-(CHOR8)m-(Z)g-CONR7CO2R13、
-Het-(CH2)n-(Z)g-(CHOR8)m-(Z)g-CONR7CO2R13、
-(CH2)n-NH-C(＝NR13)-NR13R13、-Het-(CH2)m-NH-C(＝NR13)-NR13R13、
-(CH2)n-(Z)g-NH-C(＝NR13)-NR13R13、
-Het-(CH2)m-(Z)g-NH-C(＝NR13)-NR13R13、
-(CH2)n-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-NH-C(＝NR13)-NR13R13、
-Het-(CH2)m-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-NH-C(＝NR13)-NR13R13、
-(CH2)n-(CHOR8)m-NH-C(＝NR13)-NR13R13、
-Het-(CH2)m-(CHOR8)m-NH-C(＝NR13)-NR13R13、
-(CH2)n-(CHOR8)m-(Z)g-NH-C(＝NR13)-NR13R13、
-Het-(CH2)n-(CHOR8)m-(Z)g-NH-C(＝NR13)-NR13R13、
-(CH2)n-(Z)g-(CH2)mNH-C(＝NR13)-NR13R13、
-Het-(CH2)n-(Z)g-(CH2)mNH-C(＝NR13)-NR13R13、
-(CH2)n-(Z)g-(CHOR8)m-(Z)g-NH-C(＝NR13)-NR13R13、
-Het-(CH2)n-(Z)g-(CHOR8)m-(Z)g-NH-C(＝NR13)-NR13R13、
-(CH2)n-C(＝NR13)-NR13R13、Het-(CH2)m-C(＝NH)-NR13R13、
-(CH2)n-(Z)g-C(＝NH)-NR13R13、Het-(CH2)m-(Z)g-C(＝NH)-NR13R13、
-(CH2)n-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-C(＝NR13)-NR13R13、
Het-(CH2)m-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-C(＝NR13)-NR13R13、
-(CH2)n-(CHOR8)m-C(＝NR13)-NR13R13、
-Het-(CH2)m-(CHOR8)m-C(＝NR13)-NR13R13、
-(CH2)n-(CHOR8)m-(Z)g-C(＝NR13)-NR13R13、
-Het-(CH2)n-(CHOR8)m-(Z)g-C(＝NR13)-NR13R13、
-(CH2)n-(Z)g-(CH2)m-C(＝NHC(＝NR13)-NR13R13、
Het-(CH2)n-(Z)g-(CH2)m-C(＝N R13)-NR13R13、
-(CH2)n-(Z)g-(CHOR8)m-(Z)g-C(＝NR13)-NR13R13、
-Het-(CH2)n-(Z)g-(CHOR8)m-(Z)g-C(＝NR13)-NR13R13、-(CH2)n-NR12R12、
-O-(CH2)m-NR12R12、-O-(CH2)n-NR12R12、-O-(CH2)m(Z)gR12、
-(CH2)nNR11R11、-O-(CH2)mNR11R11、
Figure FPA00001207558800061
Figure FPA00001207558800062
-(CH2)n-(Z)g-(CH2)m-NR10R10、
-O-(CH2)m-(Z)g-(CH2)m-NR10R10、-(CH2CH2O)m-CH2CH2NR12R12、
-O-(CH2CH2O)m-CH2CH2NR12R12、-(CH2)n-(C＝O)NR12R12、
-O-(CH2)m-(C＝O)NR12R12、-O-(CH2)m-(CHOR8)mCH2NR10-(Z)g-R10、
-(CH2)n-(CHOR8)mCH2-NR10-(Z)g-R10、
-(CH2)nNR10-O(CH2)m(CHOR8)nCH2NR10-(Z)g-R10、
-O(CH2)m-NR10-(CH2)m-(CHOR8)nCH2NR10-(Z)g-R10、
-(Het)-(CH2)m-OR8、-(Het)-(CH2)m-NR7R10、
-(Het)-(CH2)m(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-(Het)-(CH2CH2O)m-R8、
-(Het)-(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10、-(Het)-(CH2)m-C(＝O)NR7R10、
-(Het)-(CH2)m-(Z)g-R7、
-(Het)-(CH2)m-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、
-(Het)-(CH2)m-CO2R7、-(Het)-(CH2)m-NR12R12、-(Het)-(CH2)n-NR12R12、
-(Het)-(CH2)m-(Z)gR12、-(Het)-(CH2)mNR11R11、
Figure FPA00001207558800071
-(Het)-(CH2)m-(Z)g-(CH2)m-NR10R10、
-(Het)-(CH2CH2O)m-CH2CH2NR12R12、-(Het)-(CH2)m-(C＝O)NR12R12、
-(Het)-(CH2)m-(CHOR8)mCH2NR10-(Z)g-R10、
-(Het)-(CH2)m-NR10-(CH2)m-(CHOR8)nCH2NR10-(Z)g-R10、
-(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、
-O-(CH2)m(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、
-(CH2)n-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、
-O-(CH2)m-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、Link-(CH2)n-CAP、
Link-(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n-CAP、Link-(CH2CH2O)m-CH2-CAP、
Link-(CH2CH2O)m-CH2CH2-CAP、Link-(CH2)n-(Z)g-CAP、
Link-(CH2)n(Z)g-(CH2)m-CAP、
Link-(CH2)n-NR13-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CAP、
Link-(CH2)n-(CHOR8)mCH2-NR13-(Z)g-CAP、
Link-(CH2)nNR13-(CH2)m(CHOR8)nCH2NR13-(Z)g-CAP、
-Link-(CH2)m-(Z)g-(CH2)m-CAP、Link-NH-C(＝O)-NH-(CH2)m-CAP、
Link-(CH2)m-C(＝O)NR13-(CH2)m-C(＝O)NR10R10、
Link-(CH2)m-C(＝O)NR13-(CH2)m-CAP、Link-(CH2)m-C(＝O)NR11R11、
Link-(CH2)m-C(＝O)NR12R12、Link-(CH2)n-(Z)g-(CH2)m-(Z)g-CAP、
Link-(Z)g-(CH2)m-Het-(CH2)m-CAP、Link-(CH2)n-CR11R11-CAP、
Link-(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n-CR11R11-CAP、
Link-(CH2CH2O)m-CH2-CR11R11-CAP、
Link-(CH2CH2O)m-CH2CH2-CR11R11-CAP、
Link-(CH2)n-(Z)g-CR11R11-CAP、
Link-(CH2)n(Z)g-(CH2)m-CR11R11-CAP、
Link-(CH2)n-NR13-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CR11R11-CAP、
Link-(CH2)n-(CHOR8)mCH2-NR13-(Z)g-CR11R11-CAP、
Link-(CH2)nNR13-(CH2)m(CHOR8)nCH2NR13-(Z)g-CR11R11-CAP、
Link-(CH2)m-(Z)g-(CH2)m-CR11R11-CAP、
Link NH-C(＝O)-NH-(CH2)m-CR11R11-CAP、
Link-(CH2)m-C(＝O)NR13-(CH2)m-CR11R11-CAP、
Link-(CH2)n-(Z)g-(CH2)m-(Z)g-CR11R11-CAP或
Link-(Z)g-(CH2)m-Het-(CH2)m-CR11R11-CAP；
每个R6独立地为R5、-R7、-OR11、-N(R7)2、-(CH2)m-OR8、
-O-(CH2)m-OR8、-(CH2)n-NR7R10、-O-(CH2)m-NR7R10、
-(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、
-O-(CH2)m(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-(CH2CH2O)m-R8、
-O-(CH2CH2O)m-R8、-(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10、
-O-(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10、-(CH2)n-C(＝O)NR7R10、
-O-(CH2)m-C(＝O)NR7R10、-(CH2)n-(Z)g-R7、-O-(CH2)m-(Z)g-R7、
-(CH2)n-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、
-O-(CH2)m-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-(CH2)n-CO2R7、
-O-(CH2)m-CO2R7、-OSO3H、-O-葡糖苷酸、-O-葡萄糖、
Figure FPA00001207558800081
其中当两个R6为-OR11且彼此相邻位于芳香族碳环或芳香族杂环上时，这两个OR11可形成亚甲基二氧基；
每个R7独立地为氢、低级烷基、苯基、取代的苯基或-CH2(CHOR8)m-CH2OR8；
每个R8独立地为氢、低级烷基、-C(＝O)-R11、葡糖苷酸、2-四氢吡喃基或
Figure FPA00001207558800082
每个R9独立地为-CO2R7、-CON(R7)2、-SO2CH3、-C(＝O)R7、-CO2R13、-CON(R13)2、-SO2CH2R13或-C(＝O)R13；
每个R10独立地为-H、-SO2CH3、-CO2R7、-C(＝O)NR7R9、-C(＝O)R7或-CH2-(CHOH)n-CH2OH；
每个Z独立地为-(CHOH)-、-C(＝O)-、-(CHNR7R10)-、-(C＝NR10)-、-NR10-、-(CH2)n-、-(CHNR13R13)-、-(C＝NR13)-或-NR13-；
每个R11独立地为氢、低级烷基、苯基低级烷基或取代的苯基低级烷基；
每个R12独立地为-SO2CH3、-CO2R7、-C(＝O)NR7R9、-C(＝O)R7、-CH2(CHOH)n-CH2OH、-CO2R13、-C(＝O)NR13R13或-C(＝O)R13；
每个R13独立地为R7、R10、-(CH2)m-NR7R10、-(CH2)m-NR7R7、-(CH2)m-NR11R11、-(CH2)m-(NR11R11R11)+、-(CH2)m-(CHOR8)m-(CH2)mNR11R11、-(CH2)m-(CHOR8)m-(CH2)mNR7R10、-(CH2)m-NR10R10、-(CH2)m-(CHOR8)m-(CH2)m-(NR11R11R11)+、-(CH2)m-(CHOR8)m-(CH2)mNR7R7、
前提是在结构部分-NR13R13中，两个R13与它们所连接的氮一起可任选地形成选自下述的环：
Figure FPA00001207558800101
每个V独立地为-(CH2)m-NR7R10、-(CH2)m-NR7R7、-(CH2)m-(NR11R11R11)+、-(CH2)n-(CHOR8)m-(CH2)mNR7R10、-(CH2)n-NR10R10-(CH2)n-(CHOR8)m-(CH2)mNR7R7、-(CH2)n-(CHOR8)m-(CH2)m-(NR11R11R11)+，
前提是当V直接连接到氮原子时，则V也可以独立地为R7、R10或(R11)2；
每个R14独立地为H、R12、-(CH2)n-SO2CH3、-(CH2)n-CO2R13、-(CH2)n-C(＝O)NR13R13、-(CH2)n-C(＝O)R13、-(CH2)n-(CHOH)n-CH2OH、-NH-(CH2)n-SO2CH3、NH-(CH2)n-C(＝O)R11、NH-C(＝O)-NH-C(＝O)R11、-C(＝O)NR13R13、-OR11、-NH-(CH2)n-R10、-Br、-Cl、-F、-I、SO2NHR11、-NHR13、-NH-C(＝O)-NR13R13、-(CH2)n-NHR13或-NH-(CH2)n-C(＝O)-R13；
每个g独立地为1至6的整数；
每个m独立地为1至7的整数；
每个n独立地为0至7的整数；
每个-Het-独立地为-N(R7)-、-N(R10)-、-S-、-SO-、-SO2-、-O-、-SO2NH-、-NHSO2-、-NR7CO-、-CONR7-、-N(R13)-、-SO2NR13-、-NR13CO-或-CONR13-；
每个Link独立地为-O-、-(CH2)n-、-O(CH2)m-、-NR13-C(＝O)-NR13-、-NR13-C(＝O)-(CH2)m-、-C(＝O)NR13-(CH2)m、-(CH2)n-(Z)g-(CH2)n-、-S-、-SO-、-SO2-、-SO2NR7-、-SO2NR10-或-Het-；
每个CAP独立地为噻唑烷二酮、噁唑烷二酮、-杂芳基-C(＝O)NR13R13、杂芳基-W、-CN、-O-C(＝S)NR13R13、-(Z)gR13、-CR10((Z)gR13)((Z)gR13)、-C(＝O)OAr、-C(＝O)NR13Ar、咪唑啉、四唑、四唑酰胺、-SO2NHR13、-SO2NH-C(R13R13)-(Z)g-R13、环状糖或低聚糖、环状氨基糖、低聚糖、-CR10(-(CH2)m-R9)(-(CH2)m-R9)、-N(-(CH2)m-R9)(-(CH2)m-R9)、-NR13(-(CH2)m-CO2R13)、
Figure FPA00001207558800111
每个Ar独立地为苯基、取代苯基，或者是杂芳基，其中所述取代苯基的取代基为1-3个独立地选自下述的取代基：OH、OCH3、NR13R13、Cl、F和CH3；和
每个W独立地为噻唑烷二酮、噁唑烷二酮、杂芳基-C(＝O)NR13R13、-CN、-O-C(＝S)NR13R13、-(Z)gR13、-CR10((Z)gR13)((Z)gR13)、-C(＝O)OAr、-C(＝O)NR13Ar、咪唑啉、四唑、四唑酰胺、-SO2NHR13、-SO2NH-C(R13R13)-(Z)g-R13、环状糖或低聚糖、环状氨基糖、低聚糖、
Figure FPA00001207558800121
前提是当任一个-CHOR8-或-CH2OR8基团相对于彼此位于1，2-或1，3-位时，则R8基团可以任选地一起形成环状单-或二-取代的1，3-二氧环己环或1，3-二氧环戊烷。
2.根据权利要求1的化合物，其由式II或式III表示：
及其外消旋体、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、多晶型物、假多晶型物和可药用盐，其中：
3.根据权利要求1或2的化合物或其可药用盐，其中A1的C7-C15元芳香族碳环选自茚基、萘基、1，2-二氢萘基、1，2，3，4-四氢萘基、蒽基、芴基、菲基、薁基、环庚-1，3，5-三烯基或5H-二苯并[a，d]环庚烯基。
4.根据权利要求1-3中任一项的化合物或其可药用盐，其中A2的七至十五元芳香族杂环选自吲嗪基、吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、苯并[b]呋喃基、2，3-二氢苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、2，3-二氢苯并[b]噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、喹啉基、1，2，3，4-四氢喹啉基、3，4-二氢-2H-苯并吡喃基、3，4-二氢-2H-苯并噻喃基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、1，8-萘啶基、蝶啶基、卡唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、1H-氮杂
Figure FPA00001207558800123
基、5H-二苯并[b，f]氮杂
Figure FPA00001207558800124
基或10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂
Figure FPA00001207558800125
基。
5.权利要求1-4中任一项的化合物或其可药用盐，其中A1或A2由下式表示：
其中每个Q独立地为C-H、C-R5、C-R6或氮原子，前提是至少一个Q为C-R5，并且环中至多三个Q为氮原子。
6.权利要求1-5中任一项的化合物或其可药用盐，其中A1由下式表示：
其中每个Q独立地为C-H、C-R5或C-R6，前提是至少一个Q为C-R5。
7.权利要求1-6中任一项的化合物或其可药用盐，其中一个Q为C-R5且其余的Q为C-H或氮原子。
8.权利要求1-7中任一项的化合物或其可药用盐，其中A1由下式表示：
Figure FPA00001207558800133
9.权利要求1-8中任一项的化合物或其可药用盐，其中R5为
-OH，
-O-(CH2)m(Z)gR12，
-Het-(CH2)m-NH-C(＝NR13)-NR13R13，
-Het-(CH2)n-(Z)g-(CH2)mNH-C(＝NR13)-NR13R13，
-Link-(CH2)m-(Z)Zg-(CH2)m-CAP，
-Link-(CH2)n-CR11R11-CAP，
-Het-(CH2)m-CONR13R13，
-(CH2)n-NR12R12，
-O-(CH2)mNR11R11，
Figure FPA00001207558800141
-(CH2)n-(Z)g-(CH2)m-NR10R10，
-Het-(CH2)m-(Z)g-NH-C(＝NR13)-NR13R13，
-O-(CH2)m(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8，
-O-(CH2)m-C(＝O)NR7R10，
-O-(CH2)m-(Z)g-R7，或
-O-(CH2)m-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8。
10.权利要求1-9中任一项的化合物或其可药用盐，其中R5为
-O-CH2-(CHOH)-CH2OH、-OH、-O-(CH2)3NH2、
-O-(CH2)3NH(C＝NH)NH2、-O-(CH2)2NH(C＝NH)NH2、-O-CH2(CO)NH2、
Figure FPA00001207558800143
11.权利要求1-10中任一项的化合物或其可药用盐，其中
X、Y、R1、R2和R3各自为氢；
R4由式A1表示；
A1为萘基或1，2，3，4-四氢萘基，其被一个R5基团取代并且其余的取代基为氢；
每个RL基团为氢；
x为单键；和
o和p的和为2到6。
12.权利要求11的化合物或其可药用盐，其中R5为
-OH，
-O-(CH2)m(Z)gR12，
-Het-(CH2)m-NH-C(＝NR13)-NR13R13，
-Het-(CH2)n-(Z)g-(CH2)mNH-C(＝NR13)-NR13R13，
-Link-(CH2)m-(Z)g-(CH2)m-CAP，
-Link-(CH2)n-CR11R11-CAP，
-Het-(CH2)m-CONR13R13，
-(CH2)n-NR12R12，
-O-(CH2)mNR11R11，
-(CH2)n-(Z)g-(CH2)m-NR10R10，
-Het-(CH2)m-(Z)g-NH-C(＝NR13)-NR13R13，
-O-(CH2)m(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8，
-O-(CH2)m-C(＝O)NR7R10，
-O-(CH2)m-(Z)g-R7，或
-O-(CH2)m-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8。
13.权利要求11的化合物或其可药用盐，其中R5为
-O-CH2-(CHOH)-CH2OH、-OH、-O-(CH2)3NH2、
-O-(CH2)3NH(C＝NH)NH2、-O-(CH2)2NH(C＝NH)NH2、-O-CH2(CO)NH2、
Figure FPA00001207558800152
Figure FPA00001207558800153
Figure FPA00001207558800161
14.权利要求1-13中任一项的化合物或其可药用盐，其由下式表示：
Figure FPA00001207558800162
15.权利要求1-13中任一项的化合物或其可药用盐，其由下式表示：
Figure FPA00001207558800171
16.权利要求1-15中任一项的化合物，其为与无机酸或有机酸形成的酸加成盐，所述无机酸或有机酸选自盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸、乙酸、草酸、酒石酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、葡糖酸、柠檬酸、苹果酸、抗坏血酸、苯甲酸、丹宁酸、棕榈酸、藻酸、聚谷氨酸、萘磺酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、萘二磺酸、聚半乳糖醛酸、丙二酸、磺基水杨酸、乙醇酸、2-羟基-3-萘甲酸、双羟萘酸、水杨酸、硬脂酸、邻苯二甲酸、扁桃酸和乳酸。
17.一种药物组合物，其包含权利要求1-15中任一项的化合物或其可药用盐以及可药用载体。
18.一种组合物，其包含：
权利要求1-15中任一项的化合物或其可药用盐；和
P2Y2受体激动剂。
19.一种组合物，其包含：
权利要求1-15中任一项的化合物或其可药用盐；和
支气管扩张药。
20.一种促进粘膜表面水化的方法，包括：
向对象的粘膜表面施用有效量的权利要求1-15中任一项的化合物或其可药用盐。
21.一种阻断钠通道的方法，包括：
使钠通道与有效量的权利要求1-15中任一项的化合物或其可药用盐相接触。
22.一种治疗慢性支气管炎、治疗支气管扩张、治疗囊性纤维化、治疗窦炎、治疗***干燥、治疗干眼、促进眼部水化、促进角膜水化、促进粘膜表面粘液清除、治疗舍格伦病、治疗远端肠梗阻综合征、治疗干皮病、治疗食管炎、治疗口干、治疗鼻脱水、治疗呼吸机诱导的肺炎、治疗哮喘、治疗原发性纤毛运动障碍、治疗中耳炎、出于诊断目的诱导痰液、治疗慢性阻塞性肺病、治疗肺气肿、治疗肺炎、治疗便秘、治疗慢性憩室炎、治疗鼻窦炎、治疗高血压、降低血压、治疗水肿、促进利尿、促进尿钠***和/或促进尿盐***的方法，包括：
向有此需要的人施用有效量的权利要求1-15中任一项的化合物或其可药用盐。
23.一种治疗通过增加粘膜纤毛清除或粘膜水化而得到改善的疾病的方法，包括向需要增加粘膜纤毛清除或粘膜水化的人施用有效量的渗透质和权利要求1-15中任一项的化合物或其可药用盐。
24.一种治疗以下疾病的方法：慢性支气管炎、支气管扩张、囊性纤维化、窦炎、呼吸机诱导的肺炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、肺气肿、肺炎或鼻窦炎，
包括向有此需要的人施用有效量的权利要求1-15中任一项的化合物或其可药用盐。
25.权利要求22-24中任一项的方法，其中在施用所述渗透质之前施用所述化合物或其可药用盐。
26.权利要求22-24中任一项的方法，其中在施用所述渗透质的同时施用所述化合物或其可药用盐。
27.权利要求22-24中任一项的方法，其中在施用所述渗透质之后施用所述化合物或其可药用盐。
28.权利要求22-24中任一项的方法，其中所述渗透质是高渗盐水或甘露醇。
29.权利要求22-24中任一项的方法，其中所述渗透质是以可吸入尺寸的微粉化颗粒递送的氯化钠。
30.权利要求22-24中任一项的方法，其中利用能将制剂递送至鼻道或肺气道的装置通过气雾化来施用有效量的渗透质和权利要求1-15中任一项的化合物或其可药用盐，其中所述气雾剂具有可吸入尺寸。
31.一种组合物，其包含权利要求1的化合物或其可药用盐和渗透活性化合物。
32.一种诱导痰液的方法，包括向需要增加粘膜纤毛清除或粘膜水化的人施用有效量的渗透质和权利要求1-15中任一项的化合物或其可药用盐。
33.一种预防、暴露后预防、预防性或治疗性治疗由病原体引起的疾病或病症的方法，包括向需要增加粘膜纤毛清除或粘膜水化的人施用有效量的权利要求1-15中任一项的化合物或其可药用盐。
34.权利要求33的方法，其中所述病原体为炭疽或鼠疫。
35.下式代表的化合物：
Figure FPA00001207558800201
或其可药用盐。
36.权利要求35之化合物的甲磺酸盐形式。
37.权利要求35的化合物，其为
Figure FPA00001207558800202
38.一种组合物，其包含权利要求35的化合物或其可药用盐以及可药用载体。
39.权利要求38的组合物，其中所述化合物为权利要求36或37的化合物。
40.一种治疗以下疾病的方法：慢性支气管炎、支气管扩张、囊性纤维化、窦炎、呼吸机诱导的肺炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、肺气肿、肺炎或鼻窦炎，包括向有此需要的人施用有效量的权利要求35的化合物或其可药用盐。
41.权利要求40的方法，其中所述化合物是权利要求36或37的化合物。
42.一种治疗慢性支气管炎的方法，包括向有此需要的人施用有效量的权利要求35的化合物或其可药用盐。
43.一种治疗支气管扩张的方法，包括向有此需要的人施用有效量的权利要求35的化合物或其可药用盐。
44.一种治疗囊性纤维化的方法，包括向有此需要的人施用有效量的权利要求35的化合物或其可药用盐。
45.一种治疗哮喘的方法，包括向有此需要的人施用有效量的权利要求35的化合物或其可药用盐。
46.一种治疗慢性阻塞性肺病的方法，包括向有此需要的人施用有效量的权利要求35的化合物或其可药用盐。
47.一种治疗肺气肿的方法，包括向有此需要的人施用有效量的权利要求35的化合物或其可药用盐。
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