PL203116B1 - Piperazynopiperydynowa pochodna użyteczna jako antagonista CCR5, zawierająca ją kompozycja farmaceutyczna i jej zastosowanie - Google Patents

Piperazynopiperydynowa pochodna użyteczna jako antagonista CCR5, zawierająca ją kompozycja farmaceutyczna i jej zastosowanie

Info

Publication number
PL203116B1
PL203116B1 PL351388A PL35138800A PL203116B1 PL 203116 B1 PL203116 B1 PL 203116B1 PL 351388 A PL351388 A PL 351388A PL 35138800 A PL35138800 A PL 35138800A PL 203116 B1 PL203116 B1 PL 203116B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
alkyl
mmol
hydrogen
ch2cl2
solution
Prior art date
Application number
PL351388A
Other languages
English (en)
Other versions
PL351388A1 (en
Inventor
Bahige M. Baroudy
John W. Clader
Hubert B. Josien
Stuart W. Mccombie
Brian A. Mckittrick
Michael W. Miller
Bernard R. Neustadt
Anandan Palani
Elizabeth M. Smith
Ruo Steensma
Jayaram R. Tagat
Susan F. Vice
Mark A. Laughlin
Eric Gilbert
Marc A. Labroli
Original Assignee
Schering Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=23179892&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL203116(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Schering Corp filed Critical Schering Corp
Publication of PL351388A1 publication Critical patent/PL351388A1/xx
Publication of PL203116B1 publication Critical patent/PL203116B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem niniejszego wynalazku są nowe piperazynopiperydowe pochodne użyteczne jako selektywni antagoniści CCR5, kompozycje farmaceutyczne zawierające te związki i ich zastosowanie do wytwarzania leku do leczenia HIV, odrzucenia przeszczepów narządów miąższowych, choroby gospodarza przeciw przeszczepowi, zapalenia stawów, reumatoidalnego zapalenia stawów, zapalenia jelita, atopowego zapalenia skóry, łuszczycy, astmy, alergii albo stwardnienia rozsianego. Przedmiotem wynalazku jest również zastosowanie do wytwarzania leku będącego połączeniem antagonisty CCR5 według wynalazku i jednego do czterech środków przeciwwirusowych użytecznych w leczeniu wirusa ludzkiego niedoboru odporności (HIV - Human Immunodeficiency Virus).
Ogólnoświatowy kryzys zdrowotny spowodowany przez HIV, czynnik przyczynowy zespołu nabytego braku odporności (AIDS - Acquired Immunodeficiency Syndrome), jest niekwestionowany i jakkolwiek ostatnie postępy w terapiach lekowych umożliwiły zwolnienie postępów AIDS, to wciąż potrzebny jest bezpieczny sposób.
Donoszono, że gen CCR5 jest związany z opornością na zakażenie HIV. Zakażenie HIV rozpoczyna się przez przyłączenie wirusa do błony komórki docelowej przez oddziaływanie z komórkowym receptorem CD4 i cząsteczką współreceptora chemokiny wtórnej i przebiega przez replikację i rozpowszechnienie zakażonych komórek przez krew i inne tkanki. Istnieją różne receptory chemokiny, ale dla zwrotnikowego makrofagu HIV, uważanego za kluczowy chorobotwórczy szczep, który replikuje się in vivo we wczesnych etapach zakażenia, głównym receptorem chemokiny wymaganym do wniknięcia HIV do wnętrza komórki jest CCR5. Zatem, zakłócając oddziaływanie pomiędzy wirusowym receptorem CCR5 a HIV można blokować wniknięcie HIV do wnętrza komórki. Niniejszy wynalazek dotyczy małych cząsteczek, będących antagonistami CCR5.
Opisano, że receptory CCR5 pośredniczą w transferze międzykomórkowym w chorobach zapalnych, jak zapalenie stawów, reumatoidalne zapalenie stawów, atopowe zapalenie skóry, łuszczyca, astma i alergie i należy oczekiwać, że inhibitory tych receptorów będą użyteczne w leczeniu takich chorób, oraz w leczeniu innych chorób zapalnych albo stanów, jak zapalenie jelita, stwardnienie rozsiane, odrzucenie przeszczepu narządu miąższowego, choroba gospodarza przeciw przeszczepowi.
Pokrewne pochodne piperazyny, które są antagonistami muskarynowymi użytecznymi w leczeniu zaburzeń poznawczych, jak choroba Alzheimera są ujawnione w opisach patentowych USA o numerach US-5,883,096, US-6,037,352, US-5,889,006.
A-M. Vandamme i wsp., Antiviral Chemistry & Chemotherapy, 9:187-203 (1998) ujawnili sposoby leczenia klinicznego zakażeń HIV-1 u człowieka, obejmujące połączenia co najmniej trójlekowe, albo tak zwane wysokoaktywne leczenie przeciwretrowirusowe („HAART” - Highly Active Antiretroviral Therapy); HAART wykorzystuje różne kombinacje nukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy („NRTI”), nienukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy („NNTRI”) i inhibitorów proteazy HIV („PI”). U współpracujących, nie leczonych jeszcze tymi lekami pacjentów, HAART skutecznie redukuje śmiertelność i rozwój HIV-1 w przypadku AIDS. Jednak takie wielolekowe sposoby leczenia nie eliminują HIV-1, a długotrwałe leczenie zwykle daje oporność wielolekową. Rozwój nowych terapii lekowych zapewniających lepsze leczenie HIV-1 pozostaje kwestią pierwszoplanową.
Przedmiotem wynalazku jest piperazynopiperydynowa pochodna o wzorze II:
PL 203 116 B1 albo jej farmaceutycznie dopuszczalna sól, w którym Ra oznacza fenyl podstawiony przez 1 do 3 podstawników R8a, pirydyl podstawiony przez 1 do 3 podstawników R8b, albo naftyl podstawiony przez 1 do 3 podstawników R8;
R1 oznacza wodór;
9 10 11 9 10 11 R2 oznacza fenyl podstawiony przez R9, R10 i R11; pirydyl podstawiony przez R9, R10 i R11; pirymidyl podstawiony przez R9, R10 i R11; N-tlenek pirydylu podstawiony przez R9, R10 i R11; N-tlenek pirymidylu podstawiony przez R9, R10 i R11; oksazolil podstawiony przez R12 i R13; naftyl; fluorenyl;
R15
C— tienyl R16 ; albo
R15
I
C— pirydyl
R15
R3 oznacza wodór, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksy(C1-C6)alkil, (C3-C10)cykloalkil, (C3-C10)-cykloalkilo(C1-C6)alkil, fenyl podstawiony przez 1 do 3 podstawników R8, fenylo(C1-C6)alkil gdzie fenyl jest podstawiony przez 1 do 3 podstawników R8, albo tienylo(C1-C6)alkil gdzie tienyl jest podstawiony przez 1 do 3 podstawników R8;
R4, R5, R7 i R13 są niezależnie wybrane z grupy składającej się z wodoru i (C1-C6)alkilu;
R6 oznacza wodór, albo (C1-C6)alkil;
R8, każdy, jest niezależnie wybrany z grupy składającej się z wodoru, fluorowca, (C1-C6)-alkoksylu, CH3SO2
p-chlorobenzylu, -C(O)CH3, C(=NOCH3)CH3;
R8a , każdy, jest niezależnie wybrany z grupy składającej się z wodoru, fluorowca, -CF3, CF3O-, -CN, fenylu podstawionego przez R14, -NHCOCF3 i imidazolilu;
R8b, każdy jest niezależnie wybrany z grupy składającej się z wodoru i fluorowca;
R9 i R10 są niezależnie wybrane z grupy składającej się z (C1-C6)alkilu, fluorowca, -NR17R
18
-OH, -CF3 oraz -OCH3;
R11 oznacza R9, wodór, fenyl, -NO2, -CN, -CH2F, -CHF2, -CHO, -CH=NOR17, pirydyl, N-tlenek pirydylu, pirymidynyl, pirazynyl, -N(R17)CONR18R19, -NHCONH(chloro-(C1-C6)alkilo), -NHCONH((C3-C10)cykloalkilo(C1-C6)alkilo), -NHCO(C1-C6)alkilo, -NHCOCF3, -NHSO2N((C1-C6)alkilo)2, -NHSO2(C1-C6)alkilo,
-N(SO2CF3)2, -NHCO2(C1-C6)alkilo, (C3-C10)cykloalkil, -SR20, -OSO2(C1-C6)alkilo, -OSO2CF3, hydroksy(C1-C6)-alkil, -CONR17R18, -CON(CH2CH2-O-CH3)2, -OCONH(C1-C6)alkilo, -Si(CH3)3 albo -B(OC(CH3)2)2; 12 14
R12 oznacza (C1-C6)alkil albo fenyl podstawiony przez 1 do 3 R14;
17
R14, każdy, jest niezależnie wybrany z grupy składającej się wodoru, (C1-C6)alkilu, -CF3, -CO2R17, -CN, (C1-C6)alkoksylu i fluorowca;
R15 i R16 są niezależnie wybrane z grupy składającej się z wodoru i (C1-C6)alkilu, albo R15 i R16 wraz z grupą (C2-C5)alkilenową i atomem węgla do którego są przyłączone tworzą pierścień spiro o 3 do 6 atomach węgla;
R17, R18 i R19 są niezależnie wybrane z grupy składającej się z wodoru i (C1-C6)alkilu;
R20 oznacza (C1-C6)alkil.
Korzystnie podstawnik Ra oznacza fenyl podstawiony przez R8a, albo naftyl podstawiony przez R8.
PL 203 116 B1
Także korzystnie podstawnik Ra oznacza
gdzie R8a oznacza -CF3,
CF3O- albo fluorowiec, albo
gdzie R8 oznacza (C1-C6)alkoksyl.
Korzystnie podstawnik R3 oznacza wodór, (C1-C6)alkil, fenyl podstawiony przez 1 do 3 podstawników R8, benzyl podstawiony przez 1 do 3 podstawników R8, albo tienyl podstawiony przez 1 do 3 podstawników R8.
Korzystnie podstawnik R1 oznacza wodór, a R6 oznacza wodór albo metyl.
Także korzystnie podstawnik R2 oznacza fenyl podstawiony przez R9, R10 i R11; pirydyl podsta9 10 11 9 10 11 wiony przez R9, R10 i R11 albo jego N-tlenek, albo pirymidyl podstawiony przez R9, R10 i R11.
Szczególnie korzystnie podstawnik którym R2 jest wybrany z grupy składającej się z
gdzie R9 i R10 są wybrane z grupy składającej się z (C1-C6)alkilu, fluorowca, -OH i -NH2.
11
W innym korzystnym wykonaniu podstawnik R2 oznacza fenyl albo pirydyl i R11 oznacza wodór, albo R2 oznacza pirymidyl i R11 oznacza wodór, metyl albo fenyl.
Szczególnie korzystne są związki wybrane z grupy obejmującej związki o wzorze
w którym R, R3, R6 i R2 są podane w poniższej tabeli:
PL 203 116 B1
R R3 R6 R2
Br-Q-| pH3 H H3Ck^yCH3
£h3 -CH3 H3C^CH3
CH CH H HaCyJy^H
F3COh £h3 H
CHa H HaC^^yCHa
CHa H *w* HaCyły0^ N^N
F3C0-QH pH3 -ch3 •zw- 0'
^-CH pH3 -ch3 i O
^•CH PH3 -ch3 w*^·* H3CyiyCH3
faCO-CH H3C^ -ch3 H sC^djjsk^/CHa ,Λί
FiCO-Q-l HaC-^. -ch3 HaC^y01^ N^N
^CH CS -ch3 HA-ĄA il^N
F3cO~? 7pH3 ~ -ch3 Wv H^dJyCi
fjCjOh pHa -ch3 ΛΑΛ
PL 203 116 B1
c.d. tabeli
^Οη Ch3 -CH3 N^N
f3°Oh dh3 •ch3 H3Cs^yCH3 O
Oh H -ch3 «ΛΑζ Η30»^^^ΌΗ3
Oh H -ch3
F-,ΟΟ-θ—| H -ch3 η?'Ό
'O-i OH -CH3 *W H gC-^^i^CKa
O-1 H H vw HgC^^^CHg
<H pH3 H
OH £H3 -CH3 H2N^
£H3 H ίΑΛτ H3C^>yCH3
»Oh £H3 -ch3 HzN’T^*cl
Oh Ch3 H AA»
OOh pH3 H wW H3Cs^yCH3
och £H3 H b*\Zv HdC'^xCH3
PL 203 116 B1
c.d. tabeli
αΗ3ΟΗ2θ-θ— j Η -ch3 n^ycw, 1 δ
ΟΗ3ΟΗ2Ο”θ— | Η -ch3 HsC^Ą^Ha N^N
FjCCM pH3 -CHCH, *w HaC'^^'jr-CH3 N^N
* -CHjjCHj N^N
f3cO-< > -ch?ch5 w HgC-^^y CH3 NHCONHEt
fA<H H ΓΗ3 *ch3 *w H3C^yCH3
F3C-0-Ś -CH, *w< N^-N
»=3^0^ -CHj *vxr h3cch3 N<-N
-*-£Η CH3 -ch3 'VU* N^N
PaC-0-ξ -CH, 'w- HaCyJyCHa NHCONKEt
o-* CH3 -ch3 *w* HaC^^y CH3
f3co-0H -CH, W H3Cy^y θΗϊ NHCONHEt
Γί£Η L, -ch3 *W* H CH g N^-N
PL 203 116 B1
c.d. tabeli
-ch3 w* H3C C Fh NHCONHEt
hc£M —o •CHj •W* H3CVk<CH3 N$,N
FacO-ί [ CK -ch3 W HaC-^ssJ-^Chb V NHCONHEt
FaC-0-Ś \ -ch3 •w* CH 3 N^N
cf3 -ch3 ΛΛΛ CH3 N^N
Korzystnym związkiem według wynalazku jest
F3C h3co^ xr tl <V
N^N n gdzie R2 oznacza
Przedmiotem wynalazku jest także kompozycja farmaceutyczna do leczenia wirusa ludzkiego niedoboru odporności (HIV), odrzucenia przeszczepu narządu miąższowego, choroby gospodarza przeciw przeszczepowi, zapalenia stawów, reumatoidalnego zapalenia stawów, zapalenia jelita, atopowego zapalenia skóry, łuszczycy, astmy, alergii albo stwardnienia rozsianego, która składa się ze skutecznej ilości antagonisty CCR5 piperazynopiperydynowej pochodnej o wzorze II jak wyżej określona, w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem.
Taka kompozycja korzystnie ma postać kremu.
Szczególnie korzystnie taka kompozycja jako związek o wzorze II zawiera
F3C h3co^ xr tl <V
N^N n gdzie R oznacza
Przedmiotem wynalazku jest także zastosowanie piperazynopiperydynowej pochodnej o wzorze II jak wyżej określona do wytwarzania leku do leczenia wirusa ludzkiego niedoboru odporności (HIV), odrzucenia przeszczepu narządu miąższowego, choroby gospodarza przeciw przeszczepowi, zapalenia stawów, reumatoidalnego zapalenia stawów, zapalenia jelita, atopowego zapalenia skóry, łuszczycy, astmy, alergii albo stwardnienia rozsianego.
Przedmiotem wynalazku jest także zastosowanie piperazynopiperydynowej pochodnej o wzorze II jak wyżej określona do wytwarzania leku do leczenia wirusa ludzkiego niedoboru odporności (HIV) w terapii skojarzonej, ponadto obejmującego jeden do czterech środków przeciwwirusowych użytecznych w leczeniu HIV, a w tym przypadku korzystnie środek przeciwwirusowy jest wybrany z grupy
PL 203 116 B1 składającej się z nukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy, nienukloeozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy, oraz i inhibitorów proteazy.
Stosowane w opisie terminy, jeżeli nie podano inaczej, mają następujące znaczenia.
Alkil przedstawia proste i rozgałęzione łańcuchy węglowe i zawiera od jednego do sześciu atomów węgla.
Alkenyl przedstawia łańcuchy węglowe C2-C6, zawierające jedno albo dwa nienasycone wiązania, przy czym dwa nienasycone wiązania nie sąsiadują ze sobą.
Podstawiony fenyl oznacza, że fenyl może być podstawiony w dowolnej możliwej pozycji pierścienia fenylowego.
Fluorowiec oznacza atom fluoru, chloru, bromu i jodu.
W połączeniu z antagonistą CCR5 według wynalazku stosowany może być jeden albo więcej, korzystnie jeden do czterech, środek przeciwwirusowy, użyteczny w terapii przeciw HIV-1. Środek lub środki przeciwwirusowe mogą być skojarzone z antagonistą CCR5 w postaci pojedynczej dawki albo antagonista CCR5 i środek lub środki przeciwwirusowe mogą być podawane jednocześnie lub kolejno, jako oddzielne postaci dawek. Rozważane środki przeciwwirusowe do stosowania w połączeniu ze związkami według wynalazku obejmują nukleozydowe i nukleotydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy, nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy, inhibitory proteazy i inne leki przeciwwirusowe wymienione powyżej, a nie należące do tych klas. W szczególności, do stosowania w połączeniu z antagonistami CCR5 według wynalazku rozważane są połączenia znane jako HAART (wysoko aktywna terapia przeciwretrowirusowa).
Wyrażenie „nukleozydowe i nukleotydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy” („NRTI”) jak tutaj stosowane oznacza nukleozydy i nukleotydy oraz ich analogi, które hamują aktywność odwrotnej transkryptazy HIV-1, enzymu, który katalizuje przekształcenie wirusowego matrycowego RNA HIV-1 w prowirusowy DNA HIV-1.
Zwykle odpowiednie NRTI obejmują zidowudyn (AZT), dostępny pod nazwą RETROVIR® z Glaxo-Wellcome Inc., Research Triangle, NC 27709; didanozyn (ddl), dostępny pod nazwą \/IDEX® z Bristol-Myers Squibb Co. Princeton, NJ 08546; zalcitabin (ddC), dostępny pod nazwą HIVTD® z Roche Pharmaceuticals, Nutley, NJ 07110; stawudyn (d4T), dostępny pod nazwą ZERIT® z Bristol-Myers Squibb Co. Princeton, NJ 08546; lamiwudyn (3TC) dostępny pod nazwą EPIVIR® z Glaxo-Wellcome Inc., Research Triangle, NC 27709; abacawir (159U89) ujawniony w publikacji patentowej WO 96/30025 i dostępny pod nazwą ZIAGEN® z Glaxo-Wellcome Inc., Research Triangle, NC 27709; adefowir dipiwoksyl [bis(POM)-PMEA] dostępny pod nazwą PREVON® z Gilead Sciences, Foster City, CA 94404; lobucawir (BMS-180194), nukleozydowy inhibitor odwrotnej transkryptazy ujawniony w publikacji patentowej EP-0358154 i EP-0736533, badany i rozwijany przez Bristol-Myers Squibb Co. Princeton, NJ 08546; BCH-10652, inhibitor odwrotnej transkryptazy (w postaci mieszaniny racemicznej BCH-10618 i BCH-10619), badany i rozwijany przez Biochem Pharma, Laval, Quebec H7V, 4A7, Canada; emitricytabin [(-)-FTC] na licencji Emory University na podstawie patentu USA nr US-5,814,639 Emory Univ., badany i rozwijany przez Triangle Pharmaceuticals, Durham, NC 27707; beta-L-FD4 (zwany również beta-L-D4C i występujący pod nazwą beta-L-2',3'-dideoksy-5-fluoro-cytyden) na licencji Yale University dla Vion Pharmaceuticals, New Heaven CT 06511; DAPD, nukleozyd purynowy, dioksolan (-)-beta-D-2,6-diaminopuryny, ujawniony w publikacji patentowej EP-0656778 i na licencji Emory University i University of Georiga dla Triangle Pharmaceuticals, Durham, NC 27707; i lodenozyna (FddA), 9-(2,3-dideoksy-2-fluoro-b-D-treo-pentofuranozylo)adenina, odporny na działanie kwasu inhibitor odwrotnej transkryptazy na bazie puryny, odkryty przez NIH, badany i rozwijany przez U.S. Bioscience Inc., West Conshohoken, PA 19428.
Stosowany tutaj termin „nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy” („NNRTI”) oznacza związki nie będące nukleozydami, które hamują aktywność odwrotnej transktyptazy HIV-1.
Typowe odpowiednie NNRTI obejmują newirapin (BI-RG-587) dostępny pod nazwą VIRAMUNE® z firmy Boehringer Ingelheim, oddziału wytwórczego firmy Roxane Laboratories, Columbus, OH 43216; delaviradyn (BHAP, U-90152) dostępny pod nazwą RESCRIPTOR® z Pharmacia & Upjohn Co., Bridgewater NJ 08807; efawirenz (DMP-266), benzoksazyn-2-on ujawniony w publikacji patentowej WO 94/03440 i dostępny pod nazwą SUSTIVA® z DuPont Pharmaceutical Co., Wilmington, DE 19880-0723; PNU-142721, fluoropirydyno-tiopirymid badany i rozwijany przez Pharmacia & Upjohn, Bridgewater NJ 08807;
PL 203 116 B1
AG-1549 (poprzednio Shionogi nr S-1153); węglan 5-(3,5-dichlorofenylo)-tio-4-izopropylo-1-(4-pirydylo)metylo-1H-imidazol-2-ilometylu ujawniony w publikacji patentowej WO 96/10019, badany i rozwijany przez Agouron Pharmaceuticals, Inc., LaJolla CA 92037-1020; MKC-442 (1-(etoksy-metylo)-5-(1-metyloetylo)-6-fenylometylo)-2,4-(1H,3H)-pirymidynodion) odkryty przez Mitsubishi Chemical Co, badany i rozwijany przez Traingle Pharmaceuticals, Durham, NC 27707; i (+)-calanolid A (NSC675451) i B, pochodne kumaryny ujawnione w patencie USA nr US-5,489,697 NIH, licencja udzielona firmie Med. Chem Resaerch, która opracowuje jednocześnie (+) calanolid A z firmą Vita-Invest jako produkt podawany doustnie.
Wyrażenie „inhibitor proteazy” („PI”) stosowany tu oznacza inhibitory proteazy HIV-1, enzymu potrzebnego do proteolitycznego rozszczepienia wirusowych prekursorów poliprotein (na przykład wirusowych poliprotein GAG i GAG Pol) na białka o indywidualnym działaniu występujące w zakaźnym HIV-1. Inhibitory proteazy HIV obejmują związki o budowie peptydomimetycznej, o wysokiej masie cząsteczkowej (7600 daltonów) i zasadniczo peptydowym charakterze, na przykład CRIXIVAN (dostępny z Merck), jak również niepeptydowe inhibitory proteazy, na przykład VIRACEPT (dostępny z Agouron).
Zwykle odpowiednie PI obejmują sakwinawir (Ro 31-8959) dostępny w twardych kapsułkach pod nazwą INVIRASE®, oraz jako miękkie kapsułki pod nazwą FORTOUASE® z Roche Pharmaceuticals, Nutley, NJ 07110-1199; ritonawir (ABT-538) dostępny pod nazwą NORVIR® z Abbot Laboratories, Abbot Park, IL 60064; indinawir (MK-639) dostępny pod nazwą CRIXIVAN® z Merck&Co., Inc., West Pint, PA 19486-0004; nelfnawir (AG-1343) dostępny pod nazwą VIRACEPT® z Agouron Pharmaceuticals, Inc., LaJolla CA 92037-1020; amprenawir (141W94), nazwa AGENERASE®, niepeptydowy inhibitor proteazy, badany i rozwijany przez firmę Vertex Pharmaceuticals, Inc., Cambridge, MA 02139-4211 i dostępny z Glaxo-Wellcome, Research Tringle, NC w ramach rozszerzonego programu dostępu; lasinawir (BMS-234475) dostępny z Bristol-Myers, Squibb, Princeton, NJ 08543 (początkowo odkryty przez Novartis, Basel, Switzerland (CGP-61755); DMP-450, cykliczny mocznik odkryty przez Dupont, badany i rozwijany przez Triangle Pharmaceuticals; BMS-2322623, azapeptyd badany i rozwijany przez Bristol-Myers Squibb, Princeton, NJ 08543, jako HIV-1 PI drugiej generacji; ABT-378 badany i rozwijany przez Abbot, Abbot Park, IL 60064; i AG-1549, aktywny doustnie karbaminian imidazolu odkryty przez Shionogi (Shionogi nr S-1153), badany i rozwijany przez Agouron Pharmaceuticals, Inc., LaJolla CA 92037-1020.
Inne środki przeciwwirusowe obejmują hydroksymocznik, rybawiryn, IL-2, IL-12, pentafuzyd i Yissum Project No. 11607. Hydroksymocznik (Droxia) inhibitor reduktazy trifosforanu rybonukleozydu, enzymu zaangażowanego w aktywację limfocytów T, odkryty został w firmie NCI, badany i rozwijany jest przez Bristol-Myers Squibb; w badaniach przedklinicznych wykazano, że wywiera on synergistyczny wpływ na aktywność dida-lozynu, był badany z stawudyną. IL-2- jest ujawniona w publikacjach patentowych Ajinomoto EP-0142268, Takeda EP-0176299 i Chiron USA nr RE 33653, US-4,530,787, US-4,569,790, US-4,604,377, US-4,748,234, US-4,752,585 i US-4,949,314 i dostępna pod nazwą PROLEUKIN® (aldesleukin) z Chiron Corp., Emerville, CA 94608-2997 jako zliofilizowany proszek do wlewów dożylnych, albo do podawania podskórnego po odtworzeniu i rozcieńczeniu wodą; korzystne są podskórne dawki około 1 do około 200 milionów IU/dzień; korzystniejsza jest dawka podskórna wynosząca około 15 milionów IU/dzień. IL-12 ujawniona jest w publikacji patentowej WO 96/25171 i jest dostę pna z Roche Pharmaceuticals, Nutley, NJ 07110-119 i American Home Products, Madison, NJ 07940; korzystna jest podskórna dawka od około 0,5 mikrogramów/kg/dzień do około 10 mikrogramów/kg/dzień. Pentafuzyd (DP-178, T-20) syntetyczny peptyd 36-cioaminokwasowy, ujawniony jest w patencie USA nr US-5,454,933 na licencji Duke University udzielonej firmie Trimeris, która bada i rozwija pentafuzyd we współ pracy z Duke University; pentafuzyd dzia ł a przez zahamowanie połączenia HIV-1 z docelowymi błonami. Pentafuzyd (3-100 mg/dzień) podawany jest jako ciągły wlew, albo zastrzyk podskórny, wraz z efawirenzem i dwoma PI pacjentom HIV-1 dodatnim, opornym na potrójną terapię skojarzoną; korzystnie stosuje się 100 mg/dzień. Yissum Project No. 11607, syntetyczne białko na bazie białka Vif HIV-1 poddawany jest badaniom przedklinicznym przez firmę Yissum Research Development Co., Jerusalem 91042, Israel. Rybawiryn, 1-e-D-rybofuranozylo-1H-1,2,4-triazolo-3-karboksyamid, jest dostępny z firmy ICN Pharmaceuticals, Inc., Costa Mesa, CA; sposób jego wytwarzania i preparat opisane są w patencie USA nr US-4,211,771.
Stosowane tutaj wyrażenie „terapia przeciw HIV-1” oznacza dowolny lek przeciw HIV-1 użyteczny do leczenia zakażeń HIV-1 u ludzi, sam albo jako element terapii skojarzonej wielolekowej, zwłaszcza potrójnej, albo poczwórnej terapii skojarzonej HAART. Zwykle odpowiednie znane terapie
PL 203 116 B1 przeciw HIV-1 obejmują, między innymi wielolekowe terapie skojarzone, jak (i) co najmniej trzy leki przeciw HIV-1, wybrane spośród dwóch NRTI, jednego PI, drugiego PI i jednego NNRTI; i (ii) co najmniej dwa leki przeciw HIV-1, wybrane spośród NNRTI i PI. Zwykle stosowana terapia wielolekowa skojarzona HAART obejmuje: (a) potrójne terapie skojarzone, takie jak dwa NRTI i jeden PI; albo (b) dwa NRTI i jeden NNRTI; i (c) poczwórne terapie skojarzone, takie jak dwa NRTI, jeden PI i drugi PI albo jeden NNRTI. W leczeniu chorego nie leczonego dotychczas w taki sposób korzystnie leczenie przeciw HIV-1 rozpoczyna się potrójną terapią skojarzoną; korzystne jest zastosowanie dwóch NRTI i jednego PI, chyba że występuje brak tolerancji na PI. Zasadnicza jest podatność na działanie leku. Poziomy we krwi CD4+ i HIV-1-RNA powinny być kontrolowane co 3-6 miesięcy. Przy plateau obciążenia wirusowego dodany może być czwarty lek, na przykład jeden PI albo jeden NNRTI. W poniższej tabeli przedstawione są dokładniej typowe terapie:
Wielolekowe skojarzone terapie przeciw HIV-1
A. Potrójna terapia skojarzona
1. Dwa NRTI1 + jeden PI2
2. Dwa NRTI1 + jeden NNRTI3
B. Poczwórna terapia skojarzona4
Dwa NRTI + jeden PI + drugi PI albo jeden NNRTI
C. Alternatywy:5
Dwa NRTI1
Jeden NRTI5 + jeden PI2
Dwa PI6 ± jeden NRTI7 albo NNRTI3
Jeden PI2 + jeden NRTI7 + jeden NNRTI3
Przypisy do tabeli:
1. Jeden z następujących: zidowudyn + lamiwudyn; zidowudyn + didanozyn; stawudyn + lamiwudyn; stawudyn + didanozyn; zidowudyn + zalcitabin
2. Indynawir, nelfinawir, ritonawir albo miękkie kapsułki z sakwinawirem.
3. Newirapin albo delawirydyn.
4. Patrz A-M. Vandamme i wsp. Antiviral Chemistry & Chemotherapy 9:187 na stronie 193-197 i Fig. 1+2.
5. Alternatywne tryby przeznaczone są dla pacjentów niezdolnych do przyjmowania zaleconego trybu ze względu na problem oporności albo toksyczności, i dla tych, u których zalecany tryb zawiódł albo nastąpił nawrót choroby. Kombinacje dwóch nukleozydów mogą doprowadzić do oporności HIV i klinicznej porażki u wielu pacjentów.
6. Większość danych uzyskana z sakwinanawirem i ritonawirem (każdy po 400 mg).
7. Zidowudyn, stawudyn albo didanozyn.
Środki znane w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów, chorób gospodarza przeciw przeszczepowi, zapalenia jelita i stwardnienia rozsianego, które mogą być podane w połączeniu z antagonistami CCR5 według niniejszego wynalazku, są następujące:
odrzut przeszczepu narządu miąższowego i choroba gospodarza przeciw przeszczepowi: środki immunosupresyjne, takie jak cyklosporyna i Interleukina-10 (IL-10), tarcolimus, globulina przeciwlimfocytowa, przeciwciało OKT-3 i sterydy;
zapalenie jelita: IL-10 (patrz US 5 368 854), sterydy i azulfidyna;
reumatoidalne zapalenia stawów: metotreksat, azatioprin, cyklofosfonamid, sterydy i mykofenolan mofetylu;
stwardnienie rozsiane: interferon-beta, interferon-alfa i sterydy.
Pewne związki według wynalazku mogą istnieć w postaci różnych izomerów (na przykład enancjomerów, diasteroizomerów, atropoizomerów i rotamerów). Wynalazek obejmuje wszystkie takie izomery, zarówno w postaci czystej jak i mieszaniny, również racemiczne.
Pewne związki mają charakter kwaśny, na przykład związki zawierające grupę karboksylową, albo fenolową grupę hydroksylową. Takie związki mogą tworzyć farmaceutycznie dopuszczalne sole. Przykłady takich soli obejmują sole sodu, potasu, wapnia, glinu, złota i srebra. Wynalazek obejmuje również sole utworzone z farmaceutycznie dopuszczalnymi aminami, jak amoniak, alkiloaminy, hydroksyalkiloaminy, N-metyloglukamina, i podobne.
Pewne związki zasadowe również tworzą farmaceutycznie dopuszczalne sole, na przykład, sole addycyjne z kwasem. Na przykład, pirydowe atomy azotu mogą tworzyć sole z mocnymi kwasami, podczas gdy związki zawierające podstawniki zasadowe, jak grupy aminowe mogą tworzyć sole również
PL 203 116 B1 ze słabszymi kwasami. Przykładami kwasów odpowiednich do tworzenia soli są kwas solny, siarkowy, fosforowy, octowy, cytrynowy, szczawiowy, malonowy, salicylowy, jabłkowy, fumarowy, bursztynowy, askorbinowy, maleinowy, metanosulfonowy i inne kwasy mineralne albo karboksylowe, dobrze znane specjalistom. Sole wytwarza się przez doprowadzenie do kontaktu wolnej zasady z odpowiednią ilością żądanego kwasu, w wyniku czego w zwykły sposób wytwarza się sól. Wolne zasady można odzyskiwać przez potraktowanie soli odpowiednim rozcieńczonym wodnym roztworem zasady, jak rozcieńczony wodny roztwór NaOH, węglanu potasu, amoniaku i wodorowęglanu sodu. Wolne zasady zasadniczo różnią się od odpowiadających im soli konkretnymi właściwościami fizycznymi, jak rozpuszczalność w rozpuszczalnikach polarnych, ale dla celów niniejszego wynalazku sole kwasów i zasad są poza tym równoważne odpowiednim wolnym zasadom.
Wszystkie takie farmaceutycznie dopuszczalne sole kwasów i zasad zawarte są w zakresie wynalazku i dla celów wynalazku wszystkie sole kwasów i zasad są traktowane jako równoważne odpowiednim związkom w postaci wolnej.
Obecnie zastrzegane związki mieszczą się w grupie antagonistów CCR5 przedstawionych poni ż szym wzorem I:
albo jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, w którym to wzorze
R oznacza fenyl podstawiony przez 1 do 3 podstawników R8, pirydyl podstawiony przez 1 do 3 podstawników R8, tiofenyl podstawiony przez 1 do 3 podstawników R8, albo naftyl podstawiony przez 1 do 3 podstawników R8;
R1 oznacza wodór;
R2 oznacza fenyl podstawiony przez R9 R 10 i R11;
R 10 i R11;
pirymidyl podstawiony przez R9
pirydyl podstawiony przez R9
N-tlenek pirydylu podstawiony przez R9, R1 i R11; oksazolil podstawiony przez R12,
R10 i R11, albo i R11; N-tlenek
R13; naftyl; fluorenyl;
albo
R3 oznacza wodór, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksy(C1-C6)alkil, (C3-C10)cykloalkil, (C3-C10)cykloalkilo(C1-C6)alkil, fenyl podstawiony przez 1 do 3 podstawników R8, fenylo(C1-C6)alkil w którym fenyl jest podstawiony przez 1 do 3 podstawników R8, albo tienylo(C1-C6)alkil w którym tienyl jest podstawiony przez 1 do 3 podstawników R8;
R4, R5, R7 i R13 są niezależnie wybrane z grupy obejmującej wodór i (C1-C6)alkil;
R6 oznacza wodór albo (C1-C6)alkil;
R8, każdy, jest niezależnie wybrany z grupy składającej się z wodoru, fluorowca, (C1-C6)alkoksylu, CH3SO2-,
r p-chlorobenzylu, -C(O)CH3 oraz -C(=NOCH3)CH3;
PL 203 116 B1
10 17 18 R9 i R10 są niezależnie wybrane z grupy składającej się z (C1-C6)alkilu, fluorowca, -NR17R18,
-OH, -CF3 i -OCH3;
R11 oznacza R9, wodór, fenyl, -NO2, -CN, -CH2F, -CHF2, -CHO, -CH=NOR17, pirydyl, N-tlenek pirydylu, pirymidynyl, pirazynyl, -N(R17)CONR18R19, -NHCONH(chloro(C1-C6)alkilo), NHCONH((C3-C10)cykloalkilo(C1-C6)alkilo), -NHCO(C1-C6)alkil, -NHCOCF3, -NHSO2N((C1-C6)alkilo)2, -NHSO2(C1-C6)alkilo, -N(SO2CF3)2, -NHCO2(C1-C6)alkilo, (C3-C10)cykloalkil, -SR20, -SOR20, -SO2R20, -SO2NH((C1-C6)alkilo), -OSO2(C1-C6)alkilo, -OSO2CF3, hydroksy(C1-C6)alkil, -CONR17R18, -CON(CH2CH2-O-CH3)2, -OCONH(C1-C6)alkilo, -CO2R17, -Si(CH3)3 albo -B(OC(CH3)2)2;
14
R12 oznacza (C1-C6)alkil albo fenyl podstawiony przez 1 do 3 R14;
R14, każdy, jest niezależnie wybrany z grupy składającej się z wodoru, (C1-C6)alkilu, -CF3, -CO2R17, -CN, (C1-C6)alkoksylu i fluorowca;
16 15 16
R15 i R16 są niezależnie wybrane z grupy składającej się z wodoru i (C1-C6)alkilu, albo R15 i R16 wraz z grupą (C2-C5)alkilenową i atomem węgla do którego są przyłączone tworzą pierścień spiro o 3 do 6 atomach węgla;
18 19
R17, R18 i R19 są niezależnie wybrane z grupy składającej się z wodoru i (C1-C6)alkilu;
R20 oznacza (C1-C6)alkil.
Związki o powyższym wzorze I mogą być stosowane do wytwarzania leku do leczenia wirusa ludzkiego niedoboru odporności (HIV), odrzutów przeszczepów narządów miąższowych, choroby gospodarza przeciw przeszczepowi, zapalenia stawów, reumatoidalnego zapalenia stawów, zapalenia jelita, atopowego zapalenia skóry, łuszczycy, astmy, alergii albo stwardnienia rozsianego.
Korzystnie w takich związkach R oznacza fenyl podstawiony przez R8, albo naftyl podstawiony przez R8.
benzyl podstaSzczególnie korzystnie R oznacza grupę o wzorze
Także korzystnie R3 oznacza wodór, (C1-C6)alkil, fenyl podstawiony przez R8, wiony przez R8 albo tienyl podstawiony przez R8
Korzystnie R1 oznacza wodór, a R6 oznacza wodór albo metyl.
Także korzystnie R2 oznacza fenyl podstawiony przez R9 9 10 11 9 R9, R10 i R11 albo jego N-tlenek, albo pirymidyl podstawiony przez R9
Korzystnie R2 jest wybrany z grupy składającej się z R 10 i
R11; pirydyl podstawiony przez R 10 i R11.
w których R9 i R10 są wybrane z grupy składającej się z grupy (C1-C6)alkilu, fluorowca, -OH i -NH2.
11 2
Także korzystnie R2 oznacza fenyl albo pirydyl i R11 oznacza wodór, albo R2 oznacza pirymidyl i R11 oznacza wodór, metyl albo fenyl.
Takie związki mogą być stosowane także do wytwarzania leku do leczenia wirusa ludzkiego niedoboru odporności (HIV) obejmującego dodatkowo jeden do czterech środków przeciwwirusowych użytecznych w leczeniu wirusa ludzkiego niedoboru odporności, w szczególności wybranego z grupy składającej się z inhibitorów odwrotnej transkryptazy nukleozydowej, inhibitorów odwrotnej transkryptazy nienukleozydowej i inhibitorów proteazy przedstawiającym
Związki według wynalazku mogą być wytworzone sposobami znanymi w tej dziedzinie, na przykład sposobami opisanymi w poniższych schematach reakcyjnych, sposobami opisanymi w poniższych przykładach i stosując metody opisane w publikacjach patentowych WO 96/26196 i WO 98/05292.
Poniższe rozpuszczalniki i reagenty określane są następującymi skrótami: tetrahydrofuran (THF); etanol (EtOH); metanol (MeOH); kwas octowy (HOAc lub AcOH); octan etylu (EtOAc); N,N-dimetyloformamid (DMF); kwas trifluorooctowy (TFA); 1-hydroksybenzotriazol (HOBT); kwas m-chloronadbenzoesowy (MCPBA); trietyloamina (Et3N); eter dietylowy (Et2O); dimetylosulfotlenek (DMSO);
PL 203 116 B1 i chlorowodorek 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylo-karbodiimidu (DEC). RT oznacza temperaturę pokojową, a TLC - chromatografię cienkowarstwową, Me oznacza grupę metylową, Et - etylową, Pr - propylową, Bu - butylową, Ph - fenylową, a Ac - acetylową.
Schemat 1
Reagenty i warunki: a: R4CH(OSO2CH3)CO2CH3, zasada (na przykład K2CO3); b: ClCH2COCl; c: NH3; d: NaBH4BF3; e: N-Boc-4-piperydon, NaBH(OAc)3; f: CF3CO2H; g: acylowanie; h: N-Boc-4-piperydon, Ti(OPr-i)4, Et2AlCN; i: CH3MgBr.
Na schemacie 1 benzylaminę (1), w której R i R3 są takie jak zdefiniowano powyżej, a R1 oznacza atom wodoru, przekształca się przez (2) i (3) w diketopiperazynę (4), w której R4 jest taka jak zdefiniowano powyżej, którą redukuje się do piperazyny (5). W zależności od pożądanego podstawnika R6, prowadzi się ten proces na dwa sposoby. Redukcyjne aminowanie daje związek (6), z którego usuwa się grupy zabezpieczające otrzymując (7) i ostatecznie acyluje do związków o wzorze IA, w którym R5 i R6 oznaczają H; alternatywnie przeprowadzenie zmodyfikowanej reakcji Streckera na (5) daje aminonitryl (8), który, po potraktowaniu metylowym związkiem Grignarda, daje (9), następnie usunięcie grup zabezpieczających daje (10) i po ostatecznej N-acylacji otrzymuje się związek o wzorze IB, w którym R5 oznacza H, a R6 oznacza grupę metylową. Acylowanie (7) i (10) prowadzi się w standardowych warunkach, na przykł ad, ze zwią zkiem R2COOH i reagentami, jak DEC i HOBT. Zastosowanie chiralnego związku o wzorze 1, na przykład (S)-metylo-4-podstawionej benzyloaminy i chiralnego mleczanu w etapie a, na przykład triflatu (R)-mleczanu metylu, daje chiralne związki o wzorach IA i IB.
PL 203 116 B1
Schemat 2
Reagenty j: oksaborazolidyna, BH3; k: CH3SO2CI, zasada; l: CF3CO2H.
Na schemacie 2 związki wytwarza się w procesie alkilowania utworzonej uprzednio pochodnej piperazyny. Na przykład, w ten sposób otrzymane mogą być korzystne związki o stereochemii S,S, przez chiralną redukcję ketonu (11) do alkoholu (12), aktywacją w postaci mesylatu i podstawienie z inwersją przez potraktowanie odpowiednią piperazyną, która moż e być mono-zabezpieczona w tym przypadku koń cowa obróbka obejmuje usunię cie grupy zabezpieczają cej, po czym przeprowadza się etapy (e) - (g) ze schematu 1, otrzymując związek IC, albo obróbka może być przeprowadzona przed reakcją podstawienia - w tym przypadku końcowe etapy (f) i (g) (usunięcie grupy zabezpieczającej i acylowanie) są takie jak na schemacie 1 i otrzymuje się związek ID.
Schemat 3
W celu wytworzenia zwi ązków, w których R3 i R1 oznaczają H, zastosować moż na tryb alkilowania ze schematu 2 albo metodę redukcyjnego aminowania przedstawioną na schemacie 3.
Schemat 4
3
W celu wytworzenia związków diarylowych, w których oba podstawniki R i R oznaczają grupę arylową, korzystna jest metoda alkilowania, jak przedstawiono na schemacie 4.
Schemat 5
PL 203 116 B1 3
Piperazyny o wzorze 14, zwłaszcza te, w których R oznacza grupę C2-C6alkiIową albo benzy-
lową mogą być również otrzymane sposobem, w którym część wprowadza się przedstawioną powyżej metodą, sekwencją alkilowania - usuwanie grupy cyjanowej. Reakcja zilustrowana jest dla związków, w których R oznacza grupę CF3O-fenylową, R1 oznacza atom wodoru, R3 oznacza grupę etylową, a R4 oznacza grupę metylową, ale wykorzystując odpowiednie związki wyjściowe w podobny sposób mogą być wytworzone inne związki o wzorze 14.
Schemat 6
Reagenty: m: BOC2O, zasada; n: R6MgBr; o: CCI3CO2H, NaBH3CN; p: CF3CO2H; q: NaBH4, BF3.
5
Jak przedstawiono na schemacie 6, związki zawierające dodatkową grupę alkilową w grupie R5 na pierścieniu piperazynowym mogą być wytworzone z pośrednich związków diketopiperazynowych (4) ze schematu 1. (4) aktywuje się przez przekształcenie w związek N-(t-butoksykarbonyIowy) (17); po dodaniu odczynnika Grignarda, a następnie redukcji, usunięciu grup zabezpieczających i redukcji laktamu otrzymuje się związek (21), który może być zastosowany do wytwarzana związków o wzorze I w sposób opisany dla związków pośrednich (5) na schemacie 1.
Schemat 7
Wiele piperazyn, w których R oznacza grupę R8-fenylową (albo ich Boc-pochodnych) przedstawionych na schemacie 1, może być wytworzonych ze zwykłych związków przejściowych, w których R8 oznacza I. Na powyższym schemacie przedstawionych jest kilka przykładów, w których R8 przekształca
PL 203 116 B1 się w Cl, CN, -C(O)NH2, H, Ph i p-ClC6H4CH2-. Szczegółowe opisy metod przeprowadzania tych przekształceń przedstawione są w przykładach poniżej. Otrzymane piperazyny albo BOC-piperazyny traktuje się następnie jak na schemacie 1.
Schemat 8
Niektóre związki według wynalazku mogą być otrzymane metodą Mannicha, jak przedstawiono na konkretnym przykładzie, na schemacie 8.
Związki użyteczne według wynalazku zilustrowane są poniższymi przykładami preparatywnymi, które jednak nie mają na celu ograniczania zakresu wynalazku. Alternatywne procesy i analogiczne wzory obejmowane zakresem wynalazku są oczywiste dla specjalisty z doświadczeniem w tej dziedzinie.
Etap 1: R-Mleczan metylu (5,0 g) miesza się w CH2CI2 (40 ml) w temperaturze -70°C i dodaje się bezwodnik trifluorometanosulfonowy (7,6 ml), następnie 2,6-lutydynę (7,8 ml). Usuwa się chłodzenie, miesza przez 0,5 godziny, przemywa 2N HCl i dodaje się organiczny roztwór do (S)-metylo-4-bromobenzyloaminy (9,0 g) i K2CO3 (11,2 g) w wodzie (60 ml). Miesza się przez 20 godzin w RT, suszy fazę organiczną nad K2CO3, odparowuje i poddaje chromatografii na silikażelu wymywając Et2O-CH2Cl2 i otrzymuje pożądany produkt (7,50 g) w postaci lepkiego oleju.
Etap 2: Produkt z etapu 1 (7,5 g) ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w temperaturze wrzenia w 1,2-dichlorometanie (40 ml) i ClCH2COCl (5,0 ml) przez 5 godzin, po czym odparowuje i stosuje otrzymany materiał bezpośrednio w następnym etapie.
Etap 3: Produkt z etapu 2 miesza się w DMSO (80 ml), wodzie (10 ml) i Nal (8 g), schładza w lodzie, dodaje stężony roztwór NH4OH (15 ml) i miesza w RT przez 20 godzin. Kroplami dodaje się wodę (100 ml), odsącza osad, przemywa dokładnie wodą i suszy w warunkach 70°C/5 mm i otrzymuje diketopiperazynę, odpowiednią do następnego etapu.
Etap 4: Mieszaninę produktu z etapu 3 (6,8 g), 1,2-dimetoksyetanu (60 ml) i NaBH4 (3,4 g) miesza się w atmosferze N2, dodaje kroplami BF3OEt2 (6,8 ml), po czym ogrzewa w temperaturze 100°C przez 10 godzin. Schładza się i dodaje kroplami CH3OH (20 ml), a następnie stężony HCl (30 ml). Ogrzewa się w temperaturze 100°C przez 1 godzinę, schładza, alkalizuje nadmiarem 2N NaOH i ekstrahuje EtOAc. Suszy nad K2CO3 i odparowuje w wyniku czego otrzymuje się piperazynę (5,85 g), odpowiednią do następnego etapu.
Etap 5: Produkt etapu 4 (5,48 g), N-Boc-4-piperydynon (4,23 g), HOAC (1,15 ml), CH2CI2 (80 ml) i triacetoksyborowodorek sodu (NaBH(OAc)3) (8,3 g) miesza się przez 20 godzin w RT. Powoli dodaje się namiar wodnego roztworu Na2CO3, miesza przez 0,5 godziny, rozdziela i przesącza fazę organiczną przez filtr z silikażelu, przemywa układem 10:1 CH2Cl2-Et2O w celu wymycia całego produktu. Odparowuje się i pozostałość rozpuszcza w Et2O (100 ml). Miesza i dodaje kroplami 4M roztwór HCl w 1,4-doksanie (10 ml). Osad odsącza się, przemywa Et2O i miesza z CH2Cl2 i nadmiarem wodnego NaOH. Suszy fazę organiczną nad K2CO3 i odparowuje, po czym otrzymuje się pożądany produkt (5,45 g).
PL 203 116 B1
Etap 6: Mieszaninę produktu z etapu 5 (1,5 g) i TFA (4 ml) miesza się w RT przez 2 godziny. Odparowuje, rozpuszcza w CH2CI2 i przemywa nadmiarem 1N roztworu NaOH. Suszy nad K2CO3 i odparowuje otrzymując produkt (1,15 g).
Związek 1A: Wykorzystując standardową procedurę produkt z etapu 6 poddaje się reakcji z chlorkiem 2,6-metylobenzoilu w CH2CI2 i wodnym NaOH, po czym produkt przekształca się w chlorowodorek. Temp. topn. 185-192°C (rozkład). HRMS znaleziono: 498,2130; MH+ wyliczono: 4980,2120.
Związek 1B: Wykorzystując standardową procedurę produkt z etapu 6 poddaje się reakcji z kwasem 2-amino-6-metylobenzoesowym, wykorzystując HOBT i DEC z diizopropyloetyloaminą w DMF, amid oczyszcza się metodą preparatywnej TLC i przekształca w chlorowodorek. Temp. topn. 188-196°C (rozkład). HRMS znaleziono 499,2069; MH+ wyliczono: 499,2072.
Związek 1C: Wykorzystując standardową procedurę produkt z etapu 6 poddaje się reakcji z kwasem 2-amino-6-chlorobenzoesowym i po oczyszczeniu przekształca w chlorowodorek. Temp. topn. 192-200°C (rozkład). HRMS znaleziono: 519,1530; MH+ wyliczono: 519,1526.
Etap 1: Produkt z przykładu 1, etap 4 (1,00 g), N-t-butoksykarbonylo-4-piperydynon (0,77 g) i izopropoksydotytan (IV) (Ti(OiPr)4) (1,00 g) miesza się przez 20 godzin w RT w CH2Cl2 (15 ml), ogrzewa pod chłodnicą zwrotną w temperaturze wrzenia przez 3 godziny i schładza do RT. Dodaje się cyjanek dietyloglinu (Et2AlCN) (4,2 ml 1M roztworu w toluenie) i miesza przez 5 dni w RT w atmosferze suchego N2. Obróbka w układzie CH2Cl2-wodny NaOH, suszenie i odparowanie fazy organicznej, a następnie chromatografia na silikażelu z zastosowaniem układu CH2CI2-CH3OH (100:1) daje pożądany produkt (0,72 g).
Etap 2: Produkt z etapu 1 (0,70 g) w suchym THF (15 ml) w atmosferze N2 poddaje się reakcji z CH3MgBr (4 ml 3M roztworu w Et2O) w temperaturze pokojowej przez 20 godzin. Przeprowadza się obróbkę w układzie EtOAc-woda, przesącza fazę organiczną przez silikażel, przemywa EtOAc. Po odparowaniu otrzymuje się pożądany produkt (0,65 g).
Etap 3: Z produktu z etapu usuwa się grupę zabezpieczającą za pomocą TFA, sposobem opisanym w przykładzie 1, etap 6.
Związek 2A: Produkt z etapu 3 poddaje się reakcji z chlorkiem dimetylobenzoilu, jak opisano w przykładzie 1 i przekształca w chlorowodorek. Temp. topn. 180-187°C (rozkład). HRMS znaleziono: 512,2272; MH+ wyliczono: 512,2276.
Związek 2B: Produkt z etapu 3 poddaje się reakcji z kwasem 2-amino-6-chlorobenzoesowym, jak opisano w przykładzie 1, surowy produkt oczyszcza się metodą preparatywnej TLC i przekształca w chlorowodorek. Temp. topn. 195-200°C (rozkład). HRMS znaleziono: 535,1662; MH+ wyliczono:
535,1652.
Związek 2C: Produkt z etapu 3 poddaje się reakcji z kwasem 2-hydroksy-6-metylobenzoesowym, jak opisano w przykładzie 1, surowy produkt oczyszcza się metodą preparatywnej TLC i przekształca w chlorowodorek. Temp. topn. 206-210°C (rozkład). HRMS znaleziono: 514,2067; MH+ wyliczono: 514,2069.
Związek 2D: Produkt z etapu 3 poddaje się reakcji z kwasem 2-amino-6-metylobenzoesowym, jak opisano w przykładzie 1, surowy produkt oczyszcza się metodą preparatywnej TLC i przekształca w chlorowodorek. Temp. topn. 202-209°C (rozkład). HRMS znaleziono: 513,2227; MH+ wyliczono:
513,2229.
PL 203 116 B1
Etap 1: Mieszaninę chlorowodorku estru metylowego S-alaniny (14 g), bezwodnego Na2CO3 (60 g), suchego CH3CN (125 ml), chlorodifenylometanu (22,3 g) i Nal (5 g) miesza się i ogrzewa w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 6 godzin. Schładza się, dodaje lodu i wody i ekstrahuje Et2O (350 ml, po czym 50 ml). Ekstrakty Et2O łączy się i przemywa porcjami 1N wodnego HCl: 200 ml, 100 ml, 4x10 ml. Wodne kwaśne ekstrakty łączy się, miesza i dodaje nadmiar Na2CO3 w małych porcjach, aż mieszanina zyska odczyn zasadowy. Ekstrahuje się ją Et2O, suszy nad MgSO4 i odparowuje, otrzymując pochodną N-difenylometylową (23,2 g).
Etap 2: Wszystkie powyższe związki ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną z CICH2COCI (10 ml) w dichloroetanie (60 ml) przez 4 godziny. Odparowuje się, po czym ponownie odparowuje wraz z toluenem (20 ml). Pozostałość rozpuszcza się w CH2CI2 (200 ml), miesza przez 0,5 godziny z węglem aktywnym (10 g), przesącza i odparowuje. Pozostałość miesza się, chłodząc w lodzie, w DMSO (200 ml) i stopniowo dodaje stężony wodny roztwór NH3 (100 ml), po czym Nal (10 g). Miesza się przez 20 godzin w RT. Dodaje się lodowatą wodę (500 ml), odsącza osad, przemywa dokładnie wodą, a następnie kilkoma małymi porcjami układu heksan-Et2O 10:1, suszy w 50°C w wysokiej próżni i otrzymuje stałą diketopiperazynę (15,5 g). Małą próbkę rekrystalizuje się z układu CH2Cl2-heksany: temp. topn. 186-188°C; [α]ο20 = +272,6°.
Etap 3: Produkt z etapu 2 (4,0 g) miesza się w dimetoksyetanie (40 ml) i NaBH4 (1,6 g) w atmosferze N2 i dodaje powoli BF3OEt2 (3,2 ml). Ogrzewa w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 20 godzin. Schładza i dodaje kroplami CH3OH (10 ml), a następnie stężony HCl (15 ml). Ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w temperaturze wrzenia przez 2 godziny, dodaje nadmiar 2N wodnego roztworu NaOH i ekstrahuje CH2Cl2. Suszy nad K2CO3 i odparowuje. Przeprowadza się chromatografię na silikażelu, wymywając układami CH2Cl2-CH3OH a ostatecznie układem 5:1:0,1 obj. CH2CI2:CH3OH:NH4OH. Frakcje zawierające produkt łączy się i odparowuje i otrzymuje pożądany produkt (1,95 g) w postaci bladożółtej żywicy.
Etap 4: Mieszaninę produktu z etapu 3 (0,50 g), N-alliloksykarbonylo-4-piperydonu (0,40 g), CH2Cl2 (5 ml) i NaBH(OAc)3 (0,70 g) miesza się w RT przez 20 godzin. Przeprowadza się obróbkę CH2CI2 i nadmiarem wodnego NaOH, suszy nad MgSO4, odparowuje, a produkt wydziela się metodą preparatywnej TLC, wymywając 10% Et2O w CH2CI2 i otrzymuje pożądany produkt (0,80 g) w postaci oleju, zanieczyszczony małą ilością wyjściowego ketonu, ale odpowiedni do następnego etapu.
Etap 5: Mieszaninę produktu z etapu 4 (0,80 g), CH3CN (20 ml), wody (5 ml) i piperydyny (1,5 ml) miesza się. Dodaje się tri(4-sulfofenylo)fosfinę (0,072 g) i octan palladu (II) (0,02 g) i miesza w RT w atmosferze N2 przez 2 godziny. Dodaje się wodny NaOH, ekstrahuje układem 5:1 obj. toluen:CH2CI2, suszy nad K2CO3 i odparowuje, po czym otrzymuje się żółty olej, odpowiedni do acylowania.
Związek 3A: Mieszaninę produktu z etapu 5 (0,10 g), N-(2,6-dimetoksybenzoilo)-4-piperydynonu (0,10 g), CH2Cl2 (2 ml) i NaBH(OAc)3 (0,15 g) miesza się i ogrzewa w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2,5 godziny, schładza i przeprowadza obróbkę CH2CI2 i wodnym NaOH. Suszy nad MgSO4, odparowuje i wydziela się główny produkt metodą preparatywnej TLC, wymywając 3:1 obj. Et2O:CH2Cl2. Pożądany produkt w postaci soli HCl (0,13 g) wytrąca się chlorowodorem. Temp. topn. 173-177°C (rozkład). HRMS znaleziono: 482,3175; MH+ wyliczono: 482,3171.
Związek 3B: Produkt z etapu 5 sprzęga się z kwasem 2-amino-6-chlorobenzoesowym, stosując DEC-HOBT, jak opisano w przykładzie 1, produkt wydziela się metodą PTLC i wytrąca chlorowodorem otrzymując związek 3B. Temp. topn. 188-195°C (rozkład). HMRS znaleziono: 503,2567; MH+ znaleziono: 503,2578.
PL 203 116 B1
Związek 3C: Produkt z etapu 5 sprzęga się z kwasem 2,4-dimetylonikotynowym, stosując DEC-HOBT, jak opisano powyżej, produkt wydziela się metodą PTLC i wytrąca chlorowodorem otrzymując związek 3C. Temp. topn. 180-188°C (rozkład). HMRS znaleziono: 483,3114; MH+ znaleziono: 483,3124.
Wykorzystując metody podobne do opisanych powyżej wytwarza się następujące związki:
Etap 1: Roztwór 4-trifluorometyloacetofeononu (1,88 g, 10 mmoli) w suchym THF (10 ml) schładza się w łaźni lodowej i traktuje świeżo przygotowanym osadem oksaborolidyny (S)-2-metylu (0,54 g; 2 mmole). Po 10 minutach dodaje się kroplami przez 5 minut 2M roztwór kompleksu borowodór-siarczek metylu (3 ml; 6 mmoli) w THF. Po 30 minutach TLC wykazuje, że związek wyjściowy został przekształcony w bardziej polarny produkt. Reakcję przerywa się około 5 ml CH3OH, dodając ostrożnie, aż do zakończenia wydzielania gazu; substancje solne usuwa się pod próżnią. Pozostałość rozpuszcza się w CH2CI2 i przemywa 1N HCl, wodą, 10% roztworem NaHCO3 i solanką. Po zatężeniu pod próżnią otrzymuje się 2 g żółtej żywicy. Szybka chromatografia na silikażelu (FSGC) z wykorzystaniem 10-20% EtOAc w heksanach daje pożądany chiralny alkohol (1,6 g; 84%) w postaci bezbarwnego oleju. TLC Rf = 0,6 w 25% ETOAc:heksany.
Etap 2: Do roztworu produktu z etapu 1 (1,55 g; 16 mmoli) w 10 ml CH2CI2 schłodzonego w ł aź ni lodowej dodaje się Et3N (2,3 ml; 16,32 mmole) i CH3SO2CI (0,87 ml; 10,6 mmola) i otrzymuje mętny, biały roztwór. Reakcję przerywa się wodą i produkt organiczny ekstrahuje się CH2Cl2, przemywa wodą, 1N HCl, 10% roztworem NaHCO3 i solanką. Zatężenie pod próżnią daje chiralny mesylan (2,1 g; 96%) w postaci bladożółtego oleju. TLC Rf = 0,6 w 25% EtOAc:heksany.
PL 203 116 B1
Etap 3: Roztwór produktu z etapu 2 (2,1 g; 7,8 mmola), N-BOC zabezpieczonej 2(S)-metylopiperazyny (1,56 g, 7,8 mmola - wytworzonej w reakcji handlowej 2(S)-metylopiperazyny z N-(tert-butoksykarbonyloksy)ftalimidem) i 2,2,6,6-tetrametylopiperydyny (1,34 ml; 8 mmoli) w 14 ml suchego CH3CN ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną aż metodą TLC wykaże się całkowity zanik mesylanu (16 godzin). Mieszaninę reakcyjną schładza się do RT, rozcieńcza CH2CI2 (50 ml) i przemywa wodą (3x100 ml) i solanką. Ekstrakty organiczne suszy się nad stałym MgSO4 i następnie zatęża, otrzymując 2,8 g żółtej żywicy. Metoda FSGC (20% ETOAc w heksanach) służy do wydzielenia pożądanego diasteroizomeru (S,S) (1,5 g, 52%) i jego benzylowego epimeru, diastereoizomeru (R,S) (0,5 g, 17%), z całkowitą wydajnością 69%. TLC Rf = 0,75 (S,S) i 0,56 (R,S) w 25% EtOAc:heksany.
Etap 4: Do roztworu produktu z etapu 3 w 12 ml CH2CI2 dodaje się TFA (6 ml) i otrzymany żółtopomarańczowy roztwór miesza się w RT przez 8 godzin. Reakcję przerywa się dodając 1N roztwór NaOH, doprowadzając do pH 10. Ekstrakcja CH2Cl2 daje 1,1 g żółtego syropu. Metodą FSGC, wykorzystując 10% CH3OH w CH2CI2 usuwa się mniej polarne zanieczyszczenia, a stosując elucję gradientową 1% Et3N w 10% CH3OH:CH2Cl2 wymywa się pożądaną wolną aminę, diastereoizomer (S,S). Wydajność = 0,9 g (75%). TLC Rf = 0,5 w 10% CH3OH:CH2Cl2.
Etap 5: Bezbarwny roztwór produktu z etapu 4 (0,9 g, 3,3 mmola), 4-piperydynonu (0,86 g, 4,3 mmola), NaB(OAc)3H (1,05 g, 4,95 mmola) i lodowatego AcOH (80 μΐ) w 8 ml CH2CI2 miesza się w temperaturze otoczenia przez dzień. TLC wykazuje nieobecność związku wyjściowego. Mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się 50 ml CH2CI2, przemywa 1N roztworem NaOH, wodą (2x) i solanką. Ekstrakty CH2CI2 suszy się nad bezwodnym MgSO4 i zatęża, otrzymując 1,7 g żółtego oleju. Metodą FSGC (25% aceton w heksanach) wydziela się produkt (1,3 g; 86%) w postaci białej piany. TLC Rf = 0,6 w 25% aceton/heksany.
Etap 6: Do roztworu produktu z etapu 5 (1,3 g; 2,87 mmola) w CH2CI2 (10 ml) dodaje się TFA (5 ml) i otrzymany żółtopomarańczowy roztwór miesza się w RT przez 7 godzin. Reakcję przerywa się dodając 1N roztwór NaOH, doprowadzając do pH 10. Produkt organiczny ekstrahuje się do 50 ml CH2CI2 i przemywa wodą, następnie solanką i suszy nad MgSO4. Po zatężeniu otrzymuje się wolną aminę (0,98 g, 98%) w postaci żółtego syropu. TLC Rf = 0,1 w 25% aceton/heksany.
Etap 7: Produkt z etapu 6 (0,78 g; 2,21 mmola), DEC (0,65 g; 3,4 mmola), HOBT (0,46 g, 3,4 mmola) i kwas 2-amino-6-chlorobenzoesowy (0,51 g, 2,9 mmola) rozpuszcza się w 8 ml CH2CI2 do czego dodaje się diizopropyloetyloaminę (0,7 ml) i mieszaninę miesza się w temperaturze otoczenia przez 16 godzin. Analiza TLC wykazuje nieobecność związku wyjściowego i utworzenie dwóch zachodzących na siebie plam o średniej polarności (rotamery zabudowanego amidu) jako głównego produktu. Surowy produkt (1,3 g) wydziela się przeprowadzając ekstrakcję i oczyszczanie metodą FSGC, stosując 25% aceton w CH2CI2 i otrzymuje się tytułowy związek (0,88 g, 80%) jako bladożółtą piankę. TLC Rf = 0,45 i 0,5 w 25% aceton:CH2Cl2.
Roztwór chlorowodoru w Et2O (1M, 3 ml) dodaje się do roztworu tytułowej wolnej zasady (0,76 g, 1,54 mmola) w CH2CI2 (5 ml) i natychmiast otrzymuje się biały osad. Po mieszaniu w RT przez 2 godziny substancje lotne usuwa się na wyparce obrotowej i białą pozostałość zawiesza się w suchym toluenie (3x10 ml) i destyluje azeotropowo. Otrzymany tak biały osad zawiesza się w suchym Et2O, zawierającym 10% EtOAc, miesza przez 30 minut, odsącza i przemywa Et2O (100 ml). Sól HCl tytułowego związku suszy się pod wysoką próżnią i otrzymuje brudnobiały osad (0,88 g, 95%). Temp. topn. 205-210°C.
Produkt z etapu 6 przekształca się w inne amidy (4A-4E), jak opisano w etapie 7, stosując odpowiednie kwasy karboksylowe. Dane fizyczne dla związków 4-4E o poniższym wzorze są następujące:
w którym R8 i R2 są zdefiniowane w tabeli:
PL 203 116 B1
Przyk. R8 R2 temp. t. (° Q) HRMS (MH+)
4 cf3 205-210 509.2295
4A cf3 X? nh2 192-195 489.2841
4B cf3 OH 203-206 490.2681
4C cf3 i 186-190 488.2902
4D cf3 207-210 489.2851
4E cf3 152 505
4F cf3 -- 490.2796
P r z y k ł a d 5
Roztwór racemicznego chlorku benzylu 24 (1,26 g, 5,62 mmola), który przygotowuje się świeżo z odpowiedniego karbinolu, 2(S)-metylopiperazyny (1,12 g, 5,62 mmola) i 2,2,6,6-tetrametylopiperydyny (TMP) (1,9 ml, 11,2 mmola) rozpuszcza się w suchym DMF (2 ml) i ogrzewa w temperaturze 100-110°C (temp. wewnętrzna) przez 10 godzin. Analiza T:C wykazuje nieobecność 24 i utworzenie dwóch dobrze rozdzielonych produktów. Mieszaninę rozcieńcza się wodą i substancje organiczne ekstrahuje się Et2O. Ekstrakty organiczne przemywa się nasyconym NH4CI i solanką i zatęża pod próżnią otrzymując 2 g surowego produktu. Szybka chromatografia na silikażelu i wymywanie najpierw 25% Et2O-heksan po czym 25% EtOAc-heksan daje odpowiednio ~0,5 g 25a i ~0,5 grama 25b (w sumie wydajność ~45%). TLC Rf = 0,6 (dla 25a) i 0,4 (dla 25b) w 25% EtOA-heksany. Oczyszczony 25a traktuje się jak opisano powyżej i otrzymuje ostateczne produkty 5 do 5F o wzorze:
PL 203 116 B1
2 w którym grupa R2 zdefiniowana jest w tabeli:
Przyk. R2 temp, t. (θθ) HRMS
5 9? 208-212 519.2958
5A 198-203 535.2913
5B 2: 233 ( ostry ) 539.2390
5C Xr° ' Cl 190 575.1800
5D 253 ' 558.1887
5E 9? 202 519.2964
5F 9?° 190 535.2901
5G 198-203
5H 99 205-210 _I
PL 203 116 B1
Etap 1:
Mieszaninę aldehydu 26 (3,9 g, 25,0 mmola), 2(S)-metylo-N-BOC-piperazyny (4,1 g, 20,5 mmola) i Ti(OiPr)4 (6,1 ml, 20,5 mmola) w 40 ml CH2Cl2 miesza się w RT przez 24 godziny. Wprowadza się Et2AlCN i miesza przez dodatkowy dzień. Mieszaninę reakcyjną obrabia się tak jak opisano poprzednio i otrzymuje się 4,71 g (58%) cyjanoaminy 27 po FSGC (TLC Rf = 0,45/0,5 dla diastereomerów w 25% Et2O-heksany).
Etap 2: Heksametylodisilazydek sodu (1M; 3,1 ml) dodaje się do roztworu 27 (1 g; 2,5 mmola) w suchym THF i schładza w łaźni suchy lód/aceton. Otrzymany jasnożółty roztwór traktuje się CH3CH2I (7,5 mmola; 3,6 ml). Łaźnie z suchym lodem usuwa się i reakcję miesza się w temperaturze otoczenia przez 15 minut, 30 czym delikatnie ogrzewa w ciepłej łaźni wodnej (40°C) przez 30 minut. TLC wskazuje dwie dobrze rozdzielone plamy. Standardowa ekstrakcja i oczyszczanie metodą FSGC daje dwa alkilowane związki (wydajność łączna: 0,7 g, 70%). TLC Rf = 0,6 i 0,4 (25% EtOAc/heksany).
Etap 3: Produkt z etapu 2 miesza się z NaBH(OAc)3 (2x) i MgBr2:OEt2 (1x) w CH3CN przez dzień. Mieszaninę reakcyjną gasi się wodą, substancje organiczne ekstrahuje do EtOAc i poddaje obróbce otrzymując 0,8 g surowego produktu. FSGC (25% EtOAc-heksany) daje ~0,4 g każdego diastereomeru (wydajność łączna ~100%). TLC Rf = 0,55 (28a) i 0,45 (28b) w 25% EtOAc-heksany.
Etap 4: Związek 28a (diastereomer S,S) przeprowadza się przez zwykły etap 5 w celu zakończenia syntezy związków z przykładu 6, 6A i 6B z grupą ipso-metylową, jak również związków 6C i 6D bez grupy ipso-metylowej:
PL 203 116 B1
Przyk. R6 R2 temp. t. (°C) MS (M«)
6 CH3 X * ch3 204 549.5
6A ch3 Cky^N-° 253 589.4
6B ch3 * ch3 260 534.4
6C H £Q ł ch3 225 520.4
6D H X 215 575.4
P r z y k ł a d 7
Syntezę związków z grupą R8 alkilową albo arylosulfonową w pozycji para rozpoczyna się od odpowiednich para-podstawionych acetofenonów, które traktuje się jak w przykładzie 4, etapy 1-6 i otrzymuje związki zawierające sulfon z przykładu 7 o wzorze:
w którym R8 i R2 są zdefiniowane w tabeli:
Przyk. R8 R2 temp. t.(° C) HRMS (MH+)
7 H3CSO2- 220-225 498.2790
7A H3CSO2- Cę NHs 212-215 519.2197
7B αχ Oi 190 (dec.) 604.2861
7C αχ X NHj 178 (dec.) 625.2246
7D CO,- Oz nh2 170 (dec.) 605.2799
7E CO.- O2 170 (dec.) 609.2540
7F X 200 (dec.) 612.2336
7G αχ Os ClyApCI 158 (dec.) 644.1735
7H H3CSO2- N^N 197 (dec.) 514.2847
PL 203 116 B1
Etap 1: Roztwór produktu z przykładu 4, etap 4, (1,25 g, 4,6 mmola), N-BOC-piperydynonu (0,91 g; 4,6 mmola) i (Ti(OiPr)4) (1,4 ml; 4,6 mmola) w 10 ml CH2CI2 miesza się w temperaturze otoczenia przez 24 godziny. Następnie mieszaninę reakcyjną traktuje się Et2AlCN (5,5 ml; 1M roztwór w toluenie) i mieszanie prowadzi przez 20 godzin. Mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się EtOAc i miesza z nasyconym roztworem NaHCO3 (10 min.) w miarę możliwości rozdziela warstwy. Mętną (ze względu na niemożliwą do oddzielenia warstwę wodną) warstwę organiczną traktuje się nadmiarem celitu i przesącza, przemywając filtr EtOAc. Warstwy przesączu oddziela się i warstwę organiczną przemywa się wodą i solanką, suszy nad bezwodnym MgSO4 i zatęża otrzymując 2,16 g (98%) bursztynowej żywicy.
Etap 2: Aminę Streckera z etapu 1 (2,16 g) rozpuszcza się w suchym THF, schładza w łaźni lodowej i traktuje CH3MgBr (7,5 ml 3M roztworu w Et2O). Po 1 godzinie usuwa się łaźnię wodną i żółtą, heterogeniczną mieszaninę reakcyjną miesza się przez 18 godzin w RT. Reakcję przerywa się nasyconym roztworem NH4CI, rozcieńcza wodą i ekstrahuje CH2CI2. Po zatężeniu otrzymuje się 2,2 g żółtej żywicy, którą oczyszcza się metodą FSGC, wymywając główny produkt od bardziej polarnych zanieczyszczeń stosując mieszaninę CH2Cl2:EtOAc. Związek ipso-metylowy wydziela się jako żółta żywica (1,85 g, 88%). TLC Rf = 0,5 w układzie Et2O:heksany 1:1.
Etap 3: Do roztworu produktu z etapu 2 (1,5 g, 3,2 mmola) w 10 ml CH2CI2 dodaje się TFA (6 ml) i miesza się w 25°C przez 2 godziny. Reakcję przerywa się 1N roztworem NaOH doprowadzając do pH 9-10 i prowadzi się ekstrakcję do CH2CI2 otrzymując 1,2 g surowego produktu. FSGC z wykorzystaniem układu CH2Cl2:EtOAc 1:1 usuwa wszystkie mniej polarne zanieczyszczenia, a elucja gradientowa 10% CH3OH w CH2CI2 i w końcu 10% (około 7N-NH3) CH3OH w CH2Cl2 daje wolną piperydynę w postaci żółtej żywicy (1,07 g; 90%). TLC Rf = 0,2 w 10% CH3OH:CH2CI2.
Etap 4: Roztwór produktu z etapu 3 (1,03 g, 2,8 mmola), kwasu 2,4-dimetylonikotynowego (0,42 g, 2,8 mmola), DEC (0,8 g, 4,2 mmola), HOBT (0,57 g, 4,2 mmola) i diizopropyloetyloaminy (1 ml; 5,6 mmola) w CH2CI2 (15 ml) miesza się w 25°C przez 24 godziny. Mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się CH2Cl2 (15 ml), przemywa wodą, 10% roztworem NaHCO3 i solanką, następnie zatęża otrzymując 1,6 g surowego oleju. FSGC tego materiału z wykorzystaniem elucji gradientowej 10% acetonem-CH2Cl2 po czym 2-5% CH3OH w CH2CI2 daje tytułowy związek (1,1 g; 80%) w postaci białej piany. TLC Rf = 0,45 w 5% CH3OH-CH2Cl2.
Wolną zasadę tytułowego związku (1 g, 2 mmole) wydzieloną powyżej rozpuszcza się w mieszaninie 1:1 EtOAc:Et2O (8 ml) dodaje świeży roztwór chlorowodoru w Et2O (6,1 ml 1M roztworu), co powoduje natychmiastowe wytrącenie białego osadu. Po mieszaniu w 25°C przez 1 godzinę substancje lotne usuwa się pod próżnią. Produkt zawiesza się w Et2O i odsącza, przemywa przesącz Et2O. Otrzymaną tak sól HCl tytułowego związku suszy się pod próżnią (1,1 g; temp. topn. 213-215°C). HRMS (MH+) 503,2997.
Poniższe amidy 8A-8E wytwarza się w podobny sposób z produktu etapu 3, stosując odpowiednie kwasy, a związki 8F-8H, w których podstawnik grupy R8 jest grupą p-metylosulfonyIową, wytwarza się podobnie.
w którym R8 i R2 zdefiniowano w tabeli:
PL 203 116 B1
Przyk. R8 R2 temp. t.(° C) HRMS (MH+)
8A cf3 nh2 216 503.3021
8B cf3 '9 222-224 504.2850
8C cf3 262-263 502.3039
8D cf3 216-218 523.2466
8E cf3 o 210-212 519.2970
8F -so2ch3 201-205 512.2955
8G -so2ch3 nh2 217-221 533.2355
8H -SO2CH3 216-219 514.2736
8I -cf3 V” 195-198 —
8J -cf3 Clx? Cl 250-255 528.1791
8K -cf3 CI^CI Cl 223-226 576.1562
8L -CF3 V F >245 528.2439
8M -cf3 BrI>F 176-181 570.1739
8N -cf3 Br Br -V Br 218-223 708.0040
80 -cf3 Cl 215-220 522.2507
8P -cf3 I Br 208-212 566.1987
80 -cf3 Br 190-194 586.1442
8R *cf3 Cl.p F 255-257 526.2243
PL 203 116 B1
Wykorzystując sposoby opisane poniżej wytwarza się związki 8S-8EE o wzorze:
w którym R11 zdefiniowano w tabeli:
Przyk. R11 temp, t (° C) HRMS (MH+)
8S -OH 210-220 (2xHCI sól) 518.2997
8T -Ο0(Ο)ΝΗ0Η20Η3 205-210 (2xHCI sól) 589,3374
8U -oso2ch3 165-171 (2xHCI sól) 596.2757
8V ηΟν+·“° 199-204 (2xHCIsól) 595.3254
8W -CHO 88-92 530.2985
8X -ch=nh-och3 202-205 (2xHCI sól.) 559.3260
8Y -chf2 >245 (dec) (2xHClsól) 552.3020
8Z -NH-C(O)-NH-CHzCH3 214-219 (2xHCI sól.) 588.3521
8AA -NH, 92-98 517.3154
8BB -nhso2ch2ch3 205-211 (2xHCIsól.) 609.3078
8CC -F 212-217 (2xHCfsól) 520.2949
8DD -Cl 235-238 (2xHClsól) 536.2663
8EE -Br 237-240 (2xHClsól) 580.2141
8S: Sól trój-chlorowodorowa produktu z przykładu 8, etap 3 (75 mg, 0,16 mmola), EDC (61 mg, 0,32 mmola), HOBT (49 mg, 0,32 mmola), iPr2NEt (0,16 ml, 0,96 mmola) i kwas 2,6-dimetyo-4-hydroksybenzoesowy (53 mg, 0,32 mmola) rozpuszcza się w CH2CI2 i miesza w 25°C przez 20 godzin. Roztwór zatęża się. Oczyszczanie metodą preparatywnej TLC (EtOAc, SiO2) daje tytułowy związek w postaci żółtego oleju. Temp. topn. (sól 2xHCl) 210-220°C. HRMS (MH+) wyliczono dla C29H39O2N3F3, 518,2994; znaleziono 518,2997.
8T: Związek 8S (100 mg, 0,19 mmola), izocyjanian etylu (0,05 ml, 0,58 mmola) i Et3N (0,13 ml, 0,95 mmola) rozpuszcza się w CH2CI2 i miesza w 25°C przez 16 godzin. Roztwór rozcieńcza się CH2CI2 i przemywa 1N NaOH. Warstwę organiczną suszy się (Na2SO4), przesącza i zatęża. Oczyszczanie metodą preparatywnej TLC (2/1 EtOAc/heksany, SiO2) daje tytułowy związek w postaci żółtego oleju.
PL 203 116 B1
8U: Związek 8S (250 mg, 0,48 mmola), bezwodnik metanosulfonylowy (250 mg, 1,44 mmola) i NaH (38 mg, 60% wag. w oleju) rozpuszcza się w THF i miesza w 25°C przez 20 godzin. Roztwór rozcieńcza się EtOAc i przemywa nasyconym NaHCO3. Warstwę organiczną suszy się (Na2SO4), przesącza i zatęża. Oczyszczanie metodą preparatywnej TLC (1/1 EtOAc/heksany, SiO2) daje tytułowy związek w postaci żółtego oleju (280 mg, 98%).
8V: Trój-chlorowodorowa sól produktu z przykładu 8, etap 3 (50 mg, 0,1 mmola), EDC (38 mg, 0,2 mmola), HOBT (27 mg, 0,2 mmola), iPr2NEt (0,07 ml, 0,4 mmola) i kwas 2,6-dimetylo-4-(4-pirydylo-N-tlenek)-benzoesowy (73 mg, 0,3 mmola) (patrz sposób wytwarzania poniżej) rozpuszcza się w CH2CI2 i miesza w 25°C przez 19 godzin. Roztwór zatęża się. Oczyszczanie metodą preparatywnej TLC (2/1 aceton/heksany, SiO2) daje 8V w postaci żółtego oleju (23 mg, 39%).
Wytwarzanie kwasu 2,6-dimetylo-4-(4-pirydylo-N-tlenek)-benzoesowego
Etap A: Kwas 4-benzyloksy-2,6-dimetylobenzoesowy (8,7 g; 34 mmola; Thea, S. i wsp. Journal of the American Chemical Society 1985, 50, 1867), Mel (3,2 ml, 51 mmola) i Cs2CO3 (17 g, 51 mmoli) miesza się w DMF w 25°C przez 17 godzin. Roztwór przesącza się i rozdziela pomiędzy Et2O i wodę. Warstwę wodną ekstrahuje się Et2O. Połączone warstwy Et2O przemywa się H2O i solanką. Warstwę organiczną suszy się (MgSO4), przesącza i zatęża. Oczyszczanie metodą szybkiej chromatografii (10/1 heksany/Et2O, SiO2) daje 8,6 g (94%) estru metylowego w postaci bezbarwnego oleju.
Etap B: Zabezpieczony grupą benzylową fenol (8,5 g, 32 mmole) i Pd/C (750 mg, 10% wag. Pd) rozpuszcza się w CH3OH. Roztwór poddaje się działaniu 50 psi H2 i wstrząsa w aparacie Parr w 25°C przez 17 godzin. Roztwór przesącza się (Celit). Zatężenie daje 5,6 g (98%) fenolu w postaci białego osadu.
Etap C: Fenol (3,5 g, 19,4 mmola) i iPr2NEt (3,76 g, 29,1 mmola) rozpuszcza się w CH2Cl2 w 0°C. Do roztworu w 0°C dodaje się kroplami bezwodnik triftylowy (Tf2O) (4,2 ml, 25,2 mmola). Roztwór ociepla się do temperatury 25°C i miesza w tej temperaturze przez 4,5 godziny. Roztwór rozcieńcza się CH2CI2 i przemywa nasyconym NaHCO3. Warstwę wodną ekstrahuje się CH2CI2. Połączone warstwy organiczne suszy się nad Na2SO4. Przesączenie i zatężenie daje surowy triflat arylu. Oczyszczanie metodą szybkiej chromatografii (10/1, heksany/Et2O, SiO2) daje 5,7 g (94%) triflatu w postaci żółtego oleju.
Etap D: Triflat (1 g, 3,2 mmola), kwas 4-pirydyloboronowy (1,2 g, 9,6 mmola) Pd(PPh3)4 (370 mg 0,32 mmola) i Na2CO3 (1 g, 9,6 mmola) rozpuszcza się DME/H2O (4/1, 25 ml). Roztwór ogrzewa się do 90°C (łaźnia olejowa) w atmosferze N2 przez 18 godzin. Roztwór rozdziela się pomiędzy EtOAc i H2O. Warstwę wodną ekstrahuje się EtOAc. Połączone warstwy EtOAc suszy się (Na2SO4). Po odsączeniu i zatężeniu otrzymuje się ciemnobrązowy olej. Oczyszczanie metodą szybkiej chromatografii (3/1 heksany/EtOAc, SiO2) daje 770 mg (100%) pochodnej pirydylowej w postaci pomarańczowego oleju.
Etap E: Pochodną pirydylową (390 mg, 1,6 mmola) i mCPBA (550 mg, 3,2 mmola) rozpuszcza się w CH2Cl2. Roztwór miesza się w 25°C przez 18 godzin. Roztwór rozcieńcza się CH2CI2 i przemywa 1N NaOH. Warstwę organiczną suszy się (Na2SO4). Przesączenie i zatężenie daje 400 mg (97%) N-tlenku w postaci pomarańczowego oleju. HRMS (MH+) wyliczono dla C15H16O3N, 258,1130; znaleziono 258,1131.
Etap F: Ester metylowy (400 mg, 1,6 mmola) rozpuszcza się w 5 ml 3N NaOH i 2 ml EtOH. Roztwór ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 20 godzin. Roztwór zatęża się. Pozostałość traktuje się stężonym HCl. Otrzymany osad odsącza się i przemywa wodą i solanką. Po
PL 203 116 B1 wysuszeniu w warunkach wysokiej próżni otrzymuje się wolny kwas (377 mg, 100%) w postaci jasnobrązowego ciała stałego. Temp. topn. >225°C (rozkład). HRMS (MH+) wyliczono dla C14H14O3N 244,0974; znaleziono 244,0981.
8W: Sól trój-chlorowodorowa produktu z przykładu 8, etap 3 (1,34 g, 2,8 mmola), kwas 2,6-dimetylo-4-formylo-benzoesowy (500 mg, 2,8 mmola) (patrz sposób wytwarzania poniżej), EDC (1,1 g, 5,6 mmola), HOBT (760 mg, 5,6 mmola) i iPrNEt (2 ml, 11 mmoli) poddaje się standardowym warunkom sprzęgania. Oczyszczanie metodą szybkiej chromatografii (2/1 heksany/EtOAc, SiO2) daje 898 mg (61%) związku 8W w postaci żółtej pianki.
Wytwarzanie kwasu 2,6-dimetylo-4-formylowego
Etap A: Ester tert-butylowy kwasu 4-hydroksy-2,6-dimetylo-benzoesowego (6,4 g, 29 mmoli) i iPr2NEt (5,6 g, 43 mmole) rozpuszcza się w CH2CI2 i schładza do 0°C. Do roztworu dodaje się powoli w 0°C Tf2O (5,8 ml, 34 mmole). Roztwór miesza się w 0°C przez 3 godziny. Roztwór rozdziela się pomiędzy nasycony NaHCO3 i CH2CI2. Warstwę wodną ekstrahuje się CH2CI2. Połączone warstwy organiczne suszy się (Na2SO4). Przesączenie i zatężenie daje brązowy olej. Oczyszczanie metodą szybkiej chromatografii (20/1 heksany/Et2O, SiO2) daje 7,99 g (82%) triflatu w postaci żółtego osadu.
Etap B: Triflat (5 g, 15 mmoli), LiCl (1,25 g, 30 mmoli), Pd(PPh3)4 (340 mg, 0,3 mmoli) i winylotributylocyna (4,5 ml, 16 mmoli) rozpuszcza się w THF w atmosferze N2. Roztwór ogrzewa się w temperaturze 70°C przez 16 godzin. Roztwór rozdziela się pomiędzy EtOAc i nasycony KF. Mieszaninę przesącza się. Oddziela się warstwę organiczną, a warstwę wodną ekstrahuje się EtOAc. Połączone warstwy organiczne suszy się (MgSO4). Sączenie i zatężenie daje żółty olej. Po oczyszczaniu metodą szybkiej chromatografii (20/1 heksany/Et2O, SiO2) daje 1,96 (57%) olefiny w postaci żółtego oleju.
Etap C: Olefinę (0,6 g, 2,6 mmola) rozpuszcza się w układzie CH2Cl2/MeOH (1/1). Roztwór schładza się do -78°C. Przez roztwór przepuszcza się ozon, aż do momentu, w którym ciemnoniebieski kolor pozostaje. Reakcję przerywa się siarczkiem dimetylu. Mieszaninę zatęża się i otrzymuje aldehyd w postaci oleju.
Etap D: Ester tert-butyIowy (650 mg, 2,8 mmola) i TFA (3 ml) rozpuszcza się w CH2CI2 i miesza się w 25°C przez 19 godzin. Roztwór zatęża się i otrzymuje kwas w postaci beżowego osadu.
8X: Związek 8W (100 mg, 0,19 mmola), H2NOMe-HCl (28 mg, 0,34 mmola), NaOAc (32 mg, 0,46 mmola) rozpuszcza się w MeOH. Roztwór miesza się w 25°C przez 17 godzin. Roztwór zatęża się. Pozostałość rozdziela się pomiędzy CH2CI2 i 1N NaOH. Warstwę wodną ekstrahuje się CH2CI2. Połączone warstwy organiczne suszy się (Na2SO4). Po odsączeniu i zatężeniu otrzymuje się surowy produkt. Oczyszczanie metodą preparatywnej TLC (1/1 heksany/EtOAc, SiO2) daje 85 mg (84%) związku 8X.
8Y: Trój-chlorowodorowa sól produktu z przykładu 8, etap 3 (75 mg), 0,16 mmola) i kwas 4-difluorometylo-2,6-dimetylobenzoesowy (32 mg, 0,16 mmola) poddaje się standardowym warunkom sprzęgania (EDC/HOBT/iPr2NEt). Oczyszczanie metodą preparatywnej TLC (2/1 heksany/EtOAc, SiO2) daje 64 mg (73%) związku 8Y.
Wytwarzanie kwasu 4-difluorometylo-2,6-dimetylobenzoesowego
PL 203 116 B1
Etap A: Aldehyd (400 mg, 1,7 mmola), trifluorek [bis(2-metoksyetylo)amino]-siarki (640 mg, 2,9 mmola) i EtOH (0,02 ml, 0,34 mmola) rozpuszcza się w 1,2-dichloroetanie i miesza w 65°C przez 6 godzin i w 25°C przez 19 godzin. Roztwór gasi się nasyconym NaHCO3.Warstwę wodną ekstrahuje się CH2Cl2. Połączone warstwy organiczne suszy się (NaSO4). Po odsączeniu i zatężeniu otrzymuje się surowy produkt. Oczyszczanie metodą preparatywnej TLC (10/1 heksany/Et2O, SiO2) daje 210 mg (50%) difluoropochodnej.
Etap B: Ester tert-butyIowy (210 mg, 0,82 mmola) i HCl (2,1 ml 4M roztworu w dioksanie, 8,2 mmola) rozpuszcza się w MeOH. Roztwór miesza się w 45°C przez 20 godzin. Roztwór zatęża się i otrzymuje kwas w postaci białego osadu.
8Z: Trój-chlorowodorową sól produktu z przykładu 8, etap 3 (811 mg, 1,7 mmola) i kwas 4-[(etyloamino)karbonyloamino]-2,6-dimetylobenzoesowy (400 mg, 1,7 mmola) (patrz sposób wytwarzania poniżej) poddaje się standardowym warunkom sprzęgania (EDC/HOBT/iPr2NEt). Oczyszczanie metodą szybkiej chromatografii (1/1 heksany/aceton, SiO2) daje 803 mg (81%) związku 8Z w postaci piany.
Wytwarzanie kwasu 4-[(etyloamino)karbonyloamino]-2,6-dimetylobenzoesowego
Etap A: 3,5-dimetyloanilinę (18,5 ml, 149 mmoli) rozpuszcza się w CH2CI2. Roztwór schładza się w łaźni wodnej. Powoli dodaje się do roztworu bezwodnik trifluorooctowy (29,5 ml, 209 mmoli). Po dodaniu roztwór miesza się w 25°C przez 15 minut. Do roztworu dodaje się powoli brom (7,3 ml, 142 mmole), utrzymując temperaturę pokojową za pomocą łaźni wodnej. Roztwór miesza się w 25°C przez 3,5 godziny. Roztwór gasi się 10% Na2S2O3. Wodną warstwę ekstrahuje się CH2CI2. Połączone warstwy organiczne suszy się (MgSO4), traktuje węglem aktywnym i przesącza. Zatężenie daje pomarańczowy osad. Oczyszczanie metodą rekrystalizacji (heksany/Et2O) daje dwie frakcje (w sumie 34 g, 77%) bromowanej pochodnej w postaci białego ciała stałego.
Etap B: Bromek arylu (17 g, 57 mmoli) rozpuszcza się w THF i schładza do -78°C w atmosferze N2. Do roztworu dodaje się powoli w -78°C metylolit/LiBr (54 ml 1,5M roztworu w Et2O, 80 mmoli). Po 5 minutach mieszania do mieszaniny reakcyjnej dodaje się powoli w -78°C sec-BuLi (62 ml 1,3M w cykloheksanie, 80 mmoli). Po 5 minutach do roztworu dodaje się w -78°C diwęglan di-t-butylu (22,5 g, 103 mmole) w THF. Roztwór ogrzewa się do 25°C. Po 30 minutach mieszaninę reakcyjną rozdziela się pomiędzy wodę i CH2CI2. Warstwę wodną ekstrahuje się CH2CI2. Połączone warstwy organiczne suszy się (MgSO4). Po odsączeniu i zatężeniu otrzymuje się żółty osad. Oczyszczanie metodą szybkiej chromatografii (1/1 do L' heksany/CH2Cl2/SiO2) daje 13,1 g (72%) estru tert-butylowego w postaci brudnobiałego ciała stałego.
Etap C: Trifluoro-acetamid (10 g, 31 mmoli) i NaOH (2,5 g, 62 mmole) rozpuszcza się w MeOH/H2O (3/1) i ogrzewa się w 60°C przez 3 godziny. Roztwór rozdziela się pomiędzy CH2CI2 i wodę. Warstwę wodną ekstrahuje się CH2CI2. Połączone warstwy organiczne przemywa się wodą i suszy (Na2SO4). Odsączanie i zatężenie daje 6,4 g (93%) aniliny w postaci pomarańczowego ciała stałego.
Etap D: Anilinę (1 g, 4,5 mmola), izocyjanian etylu (0,4 ml, 5 mmoli) i CuCl (90 mg, 0,9 mmola) rozpuszcza się w DMF w 0°C. Roztwór ogrzewa się do 25°C i miesza w tej temperaturze przez 2 godziny. Roztwór rozdziela się pomiędzy EtOAc i 10% NH4OH. Warstwę wodną ekstrahuje się EtOAc. Połączone warstwy przemywa się solanką i suszy (MgSO4). Po odsączeniu i zatężeniu otrzymuje się żółte ciało stałe. Oczyszczanie metodą szybkiej chromatografii (3/1 do 1/1 heksany/EtOAc, SiO2) daje 904 mg (69%) mocznika w postaci żółtego ciała stałego.
PL 203 116 B1
Etap E: Ester tert-butylowy (900 mg, 3,1 mmola) i 4M HCl w dioksanie (3 ml) rozpuszcza się w iPrOH i ogrzewa w 45°C przez 3,5 godziny i w 25°C przez 16,5 godziny. Roztwór zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozdziela się pomiędzy Et2O i 1N NaOH. Wodną, zasadową warstwę ekstrahuje się Et2O. Warstwę wodną schładza się do 0°C i zakwasza stężonym HCl (pH=1-2). Warstwę wodną ekstrahuje się EtOAc. Połączone warstwy EtOAc suszy się (Na2SO4). Odsączenie i zatężenie daje 400 mg (55%) kwasu w postaci biał ego o sadu.
8AA: Trój-chlorowodorową sól produktu z przykładu 8, etap 3 (2 g, 4,3 mmola) i kwas 4-amino-2,6-dimetylobenzoesowy (710 mg, 4,3 mmola) (patrz sposób wytwarzania poniżej) poddaje się standardowym warunkom sprzęgania (EDC/HOBT/iPr2NEt). Oczyszczanie metodą szybkiej chromatografii (2/1 heksany/aceton, SiO2) daje 1,16 g (52%) związku 8AA w postaci żółtej pianki.
Wytwarzanie kwasu 4-amino-2,6-dimetylobenzoesowego
Ester tert-butylowy (950 mg, 4,3 mmola) i HCl (11 ml, 4M w dioksanie) rozpuszcza się w MeOH i ogrzewa w 45°C przez 20 godzin. Roztwór zatęża się i otrzymuje kwas (710 mg) ilo ś ciowo.
8BB: Związek 8AA (100 mg, 0,19 mmola) i chlorek etanosulfonylu (0,02 ml, 0,21 mmoli) rozpuszcza się w pirydynie i miesza w 25°C przez 19 godzin. Roztwór zatęża się. Pozostałość rozdziela się pomiędzy 1N NaOH i CH2CI2. Warstwę wodną ekstrahuje się CH2CI2. Połączone warstwy organiczne suszy się (Na2SO4). Sączenie i zatężenie daje brązowy olej. Oczyszczanie metodą preparatywnej TLC (2/1 heksany/aceton, SiO2) daje 100 mg (86%) związku 8BB w postaci bezbarwnego oleju.
8CC: Trój-chlorowodorową sól produktu z przykładu 8, etap 3 (127 mg, 0,27 mmola) i kwas 4-fluoro-2,6-dimetylobenzoesowy (58 mg, 0,35 mmola) (patrz sposób wytwarzania poniżej) sprzęga się stosując generalną procedurę (EDC/HOBT/iPr2NEt). Oczyszczanie metodą szybkiej chromatografii (2/1 heksany/EtOAc, SiO2) daje związek 8CC w postaci bezbarwnego oleju (87 mg sól bis-HCl, 54%).
Wytwarzanie kwasu 4-fluoro-2,6-dimetylobenzoesowego
Kwas 4-amino-2,6-dimetylobenzoesowy (200 mg, 1,1 mmola) i NOBF4 (196 mg, 1,7 mmola) ogrzewa się w 1,2-dichlorobenzenie w 100°C przez 30 minut. Roztwór schładza się i rozcieńcza MeOH i wodą . Dodaje się kilka (2-3) pastylek KOH, roztwór ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chł odnicą zwrotną przez 16 godzin. Roztwór zatęża się. Pozostałość rozdziela się pomiędzy Et2O i 1N NaOH. Warstwę wodną ekstrahuje się Et2O. Warstwę wodną schładza się do 0°C i zakwasza stężonym HCl (pH=1-2). Warstwę wodną ekstrahuje się CH2Cl2. Warstwy organiczne suszy się (Na2SO4). Odsączenie i zatężenie daje 58 mg (31%) kwasu w postaci jasnobrązowego osadu.
8DD: Trój-chlorowodorową sól produktu z przykładu 8, etap 3 (150 mg, 0,31 mmola) i kwas 4-chloro-2,6-dimetylobenzoesowy (76 mg, 0,41 mmola) (patrz sposób wytwarzania poniżej) sprzęga się stosując generalną procedurę (EDC/HOBT/iPr2NEt). Oczyszczanie metodą szybkiej chromatografii (4/1 heksany/aceton, SiO2) daje związek 8DD w postaci bezbarwnego oleju.
Wytwarzanie kwasu 4-chloro-2,6-dimetylobenzoesowego yyNH2 CuCl2 yyCI «ΟΗ Ύ\°'
MeO2C'yJ azotyn t-butylu MeO2C γ ” H02C γ
Kwas 4-amino-2,6-dimetylobenzoesowy (172 mg, 0,96 mmola) i CuCl2 (155 mg, 1,15 mmola) rozpuszcza się w CH3CN w 0°C. Do roztworu dodaje się w 0°C azotyn tert-butylu (0,17 ml, 1,4 mmola). Roztwór ogrzewa się do 25°C, a następnie w 65°C przez 45 minut. Roztwór rozdziela się pomiędzy Et2O i wodę. Warstwę wodną ekstrahuje się Et2O. Połączone warstwy organiczne przemywa się solanką i suszy (MgSO4). Po przesączeniu i zatężeniu otrzymuje się ester metylowy. Hydrolizuje się
PL 203 116 B1 go jak opisano powyżej dla fluoropochodnej (KOH). Po ekstrakcji otrzymuje się kwas 4-chloro-2,6-dimetylobenzoesowy (158 mg, 89%) w postaci żółtego ciała stałego.
8EE: Trój-chlorowodorową sól produktu z przykładu 8, etap 3 (180 mg, 0,38 mmola) i kwas 4-bromo-2,6-dimetylobenzoesowy (95 mg, 0,41 mmola) (patrz sposób wytwarzania poniżej) sprzęga się stosując generalną procedurę (EDC/HOBT/iPr2NEt). Oczyszczanie metodą szybkiej chromatografii (4/1 heksany/aceton, SiO2) daje związek 8EE w postaci bezbarwnego oleju (140 mg soli bis-HCl, 56%).
Wytwarzanie kwasu 4-bromo-2,6-dimetylobenzoesowego tButylO 2C
Pd(PPh3)4 tButylO 2Cy-k OTf Me3Sn-SnMe3 SnMe3 2} TFA —H0?cib.
Br
Etap A: Triflat (500 mg, 1,48 mmola), heksametylodicynę (0,31 mmola, 1,48 mmola), LiCl (377 mg, 8,9 mola) i Pd(PPh3)4 (171 mg, 0,15 mmola) ogrzewa się w THF (70°C) w atmosferze N2 przez 21 godzin. Roztwór rozdziela pomiędzy Et2O i bufor o pH=7 (NH4OAC). Warstwę wodną ekstrahuje się Et2O. Połączone warstwy Et2O przemywa się solanką i suszy (Na2SO4). Przesączenie i zatężenie daje surowy stannan arylu w postaci żółtego ciała półstałego.
Etap B: Stannan arylu (0,74 mmola) rozpuszcza się w CH2Cl2 w 0°C. Do roztworu dodaje się brom (0,7 ml 1M Br2 w CH2Cl2). Roztwór miesza się w 0°C przez 30 minut. Roztwór rozcieńcza się CH2Cl2 i przemywa 10% Na2S2O3. Warstwę wodną ekstrahuje się CH2Cl2. Połączone warstwy organiczne suszy się (Na2SO4). Roztwór odsącza się. Do roztworu dodaje się TFA (2 ml) i roztwór miesza się w 25°C przez 17 godzin. Roztwór zatęża się. Pozostałość rozdziela się pomiędzy Et2O i 1N NaOH. Warstwę wodną ekstrahuje się Et2O. Warstwę wodną schładza się do 0°C i zakwasza stężonym HCl (pH=1-2). Warstwę wodną ekstrahuje się CH2CI2. Połączone warstwy organiczne suszy się (Na2SO4). Odsączenie i zatężenie daje 100 mg (59%) kwasu w postaci białego ciała stałego.
Wykorzystując opisane metody, wytwarza się związki 8FF-8HH o wzorze
w którym R11 zdefiniowano w tabeli:
Przyk. R11 temp.t.(° C) HRMS (MH+)
8FF -OCH, 217-220 (2xHCIsól ) 572.2048
8GG -OH 198-204 (2xHCt sól) 558.1898
8HH 200-205 (2xHCl sól) 635.2172
8FF: Trój-chlorowodorową sól produktu z przykładu 8, etap 3 (100 mg, 0,21 mmola) i kwas 2,6-dichloro-4-metoksybenzoesowy (140 mg, 0,63 mmola) sprzęga się stosując generalną procedurę (EDC/HOBT/iPr2NEt). Oczyszczanie metodą preparatywnej TLC (3/1 heksany/EtOAc, SiO2) daje związek 8FF w postaci bezbarwnego oleju (27 mg, 23%).
8GG: Trój-chlorowodorową sól produktu z przykładu 8, etap 3 (330 mg, 0,7 mmola) i kwas 2,6-dichloro-4-hydroksybenzoesowy (290 mg, 1,4 mmola) (patrz sposób wytwarzania poniżej) sprzęga się stosując generalną procedurę (EDC/HOBT/iPr2NEt). Oczyszczanie metodą preparatywnej TLC (1/1 heksany/EtOAc, SiO2) daje związek 8GG w postaci bezbarwnego oleju (75 mg, 19%).
PL 203 116 B1
Wytwarzanie kwasu 2,6-dichloro-4-hydroksybenzoesowego
Kwas 2,6-dichloro-4-metoksy-benzoesowy (500 mg, 2,3 mmola) rozpuszcza się CH2Cl2 i schładza do -78°C. Do roztworu dodaje się w -78°C BBr3 (6,9 ml 1M roztworu CH2Cl2). Roztwór ociepla się do 25°C i miesza w tej temperaturze przez 16 godzin. Roztwór gasi się 3N NaOH. Warstwę wodną ekstrahuje się CH2Cl2. Warstwę wodną schładza się (0°C) i zakwasza stężonym HCl (pH=1-2). Warstwę wodną ekstrahuje się CH2Cl2. Połączone warstwy organiczne suszy się (Na2SO4). Odsączenie i zatężenie daje surowy fenol, który stosuje się bez dalszego oczyszczania.
8HH: Trój-chlorowodorową sól produktu z przykładu 8, etap 3 (96 mg, 0,2 mmola) i kwas 2,6-dichloro-4-(4-pirydylo-N-tlenek)-benzoesowy (55 mg, 0,2 mmola) (patrz sposób wytwarzania poniżej) sprzęga się stosując generalną procedurę (EDC/HOBT/iPr2NEt). Oczyszczanie metodą preparatywnej TLC (1/5 heksany/aceton, SiO2) daje związek 8HH w postaci bezbarwnego oleju (54 mg, 43%).
Wytwarzanie kwasu 2,6-dichloro-4-(4-pirydylo-N-tlenek)-benzoesowego
Ester tert-butylowy kwasu 2,4,6-trichlorobenzoesowego (500 mg, 1,8 mmola) kwas 4-pirydyloboronowy (270 mg, 2,16 mmola), Pd(PCy3)2Cl2 (130 mg, 0,18 mmola) i CsF (540 mg, 3,6 mmola) rozpuszcza się w NMP i ogrzewa w 100°C w atmosferze N2 (16 godzin). Roztwór rozdziela się pomiędzy EtOAc i wodę. Warstwę wodną ekstrahuje się EtOAc. Połączone warstwy wodne przemywa się wodą i solanką i suszy (Na2SO4). Odsączenie i zatężenie daje surowy produkt. Oczyszczanie metodą preparatywne TLC (1/1 heksany/EtOAc) daje 68 mg (12%) estru pirydylowego. Ester tert-butylowy przekształca się w kwas tak jak poprzednio w opisie pochodnej dimetylowej (a. mCPBA/b. TFA).
Stosując odpowiednie związki wyjściowe i sposoby opisane dla przykładów 8S do 8HH wytwarza się związki o następującym wzorze:
w którym R11 zdefiniowano w tabeli:
PL 203 116 B1
Przyk. R” temp.t.(°C) HRMS (MH'} wyliczono HRMS (MH') znaleziono
811 -OCH, 236-240 532.3151 532.3166
8JJ -CH, > 260 516.3202 516 3213
8KK 186-190 603.3522 603.3513
8LL 202-206 579.3311 579.3303
8MM 210-216 579.3311 579.3311
8NN 196-203 595.3260 595.3256
800 0 > 230(dec) 578.3358 578.3368
8PP H 135-140 617.3679 617.3671
8QQ Η H 205-215 602.3682 602.3722
8RR CH,OH > 235 (dec) 532.3151 532.3124
8SS Λ 206-212 580.3263 580.3258
8TT 198-204 579.3311 579.3315
8UU \ N 231 -236 580.3263 580.3252
8VV '/ν·^ΌΡ3 H J 201-207 613.2977 613.2981
3WW O -i-o-^-CF3 0 215-220 650.2487 650.2497
PL 203 116 B1
c.d. tabeli
8ΧΧ χ-%-°Η 198*201 545.3103 545.3098
8ΥΥ 0 II —n-s-ck3 Hó 3 210*214 595.2930 595..2921
8ΖΖ CH,F >245 534.3108 534.3117
8ΑΒ -J-N-g-NMą, H 0 202-205 624.3195 624.3204
8AC O ? pj ^n3 H 208-213 559.3260 559.3263
SAD OJ X z 215-220 560.3212 550.3220
8AE 0 s<M· H 215-220 573.3416 573.3424
8AF - W 215-220 559.3260 559.3257
8AG 205-209 602.3682 602.3672
8AH Ά'* 18S-192 574.3369 574.3378
8AI άΑν--^ Η H 200-206 616.3838 616.3844
8AJ 0 N(CH2CH2OMe)2 165-173 661.3941 661.3949
8AK CN 240-250 527.2998 527.2991
8AL 211-215 622.3136 622.3129
SAM Η H 170-174 616.3838 616.3836
8AN Η Η V 192-196 614.3682 614.3690
Wszystkie temperatury topnienia zmierzono dla soli bis-chlorowodorowych (2xHCl) poza 8PP, oznaczonej dla wolnej zasady.
Wykorzystując pochodne triflatowego związku wyjściowego opisanego w 8Z, sposobami podobnymi do opisanych powyżej, wykorzystując tabelę dla 8AO-8AQ, wy twarzą się związki o następującym wzorze:
PL 203 116 B1
w którym R11 zdefiniowano w tabeli
Przykład R11 temp. t. (°C)
8AO -CN 240-250
8AP -CONEt 215-220
8AQ -N(CH3)CONHEt 186-203
8AR -CONH2 200-208
8AS -CONHCH3 215-220
8AT -CON(CH2CH2OCH3)2 165-173
8AU -CON(Et)2 170-180
8AV -N(CH3)CONHCH3 198-210
8AW -NHCH3 190-200
8AX -N(CH3)CONH2 190-220
8AO:
Etap 1: Pochodną triflatową (patrz 8W) (0,4 g, Zn(CN)2 (0,2 g) Pd(PPh3)4 (0,3 g) i DMF (1,5 ml) ogrzewa się w 80°C przez 17 godzin. Reakcję schładza się do RT, rozcieńcza EtOAc i nasyconym roztworem wodnym NaHCO3. Usuwa się warstwę EtOAc, przemywa wodą, suszy solanką i odparowuje, co daje surowy olej, który oczyszcza się metodą preparatywnej chromatografii płytkowej (płytki krzemionkowe 2000 μΜ, eluent - 8:1 heksany:EtOAc) i otrzymuje, po wydzieleniu odpowiedniego pasma, pochodną cyjanową (0,2 g) z 77% wydajnością.
Etap 2: Produkt z etapu 1 (0,2 g) rozpuszcza się w MeOH (1,5 ml) i dodaje się HCl (4M roztwór w 1,4-dioksanie; 2 ml). Otrzymany osad miesza się w 50°C przez 3 godziny i odparowuje. Surowy związek pośredni (0,038 g) i produkt z przykładu 8, etap 3 (65 mg; postać trójchlorowodorku) traktuje się sposobem opisanym w przykładzie 8, etap 4, stosując DMF (2 ml), HOBt (45 mg), DEC (60 mg) i diizopropyloetyloaminę (0,1 ml) i otrzymuje, po wydzieleniu i oczyszczeniu, wolną zasadę związku 8AO, którą przekształca się w jego sól HCl (45 mg) z 95% wydajnością.
8AP:
Etap 1: Kwas 2,6-dimetylo-4-formylobenzoesowy (1,96 g) (patrz 8W) rozpuszcza się w t-butanolu (94 ml) i 2-metylo-2-butenie (24 ml). Do roztworu dodaje się kroplami roztwór NaClO2 (6,89 g), monohydratu NaH2PO4 (8,17 g) i wody (45 ml). Po zakończeniu addycji pH doprowadza się do
PL 203 116 B1 wartości 3 i otrzymuje dwie warstwy. Warstwę organiczną usuwa się i odparowuje otrzymując przejściowy kwas (1,80 g) w postaci białego, krystalicznego ciała stałego, który wykorzystuje się bez dalszego oczyszczania.
Etap 2: Do roztworu produktu z etapu 1 (0,62 g), CH2CI2 (5 ml) i DMF (1 kropla) dodaje się chlorek oksalilu (0,31 ml) i otrzymany roztwór miesza się przez 10 minut, po czym dodaje się drugą porcję chlorku oksalilu (0,30 ml). Reakcję miesza się przez 10 minut, dodaje toluen, po czym mieszaninę odparowuje do sucha. Dodaje się CH2CI2 (10 ml) i EtNH2 (1 ml) i reakcję miesza przez 2 dni, po czym rozdziela pomiędzy solankę i CH2CI2. Warstwę CH2CI2 odparowuje się i dodaje HCl (4 ml 4M roztworu w 1,4-dioksanie). Otrzymany roztwór miesza się przez 3 godziny i odparowuje, po czym otrzymuje się osad, który przemywa się Et2O i odsącza otrzymując przejściowy amid (0,13 g) z 24% wydajnością.
Etap 3: Produkt z przykładu 8, etap 3 (60 mg; postać trójchlorowodorku) i produkt z etapu 2 (35 mg) traktuje się sposobem opisanym w przykładzie 8, etap 4 co daje, po obróbce i oczyszczeniu, związek 8AP w postaci wolnej zasady, który przekształca się w sól HCl (50 mg) z 62% wydajnością.
8AQ:
Etap 1: Do roztworu przejściowej aminy (2 g) (patrz 8Z) dodaje się NaH (0,4 g 60% dyspersji w oleju). Otrzymaną zawiesinę miesza się przez 15 minut i dodaje Me2SO4. Po ogrzewaniu w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 1,5 godziny, reakcję schładza się do RT, przelewa do nasyconego roztworu wodnego NH4CI i ekstrahuje Et2O. Po odparowaniu surową mieszaninę reakcyjną poddaje się chromatografii na silikażelu wymywając układem heksany:EtOAc 4:1 i otrzymuje, po odparowaniu odpowiednich frakcji, metyloaminową pochodną przejściową (0,8 g) z 38% wydajnością.
Etap 2: Produkt z etapu 1 (0,12 g), THF (5 ml) i EtNCO (54 mg) ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 17 godzin. Do otrzymanego roztworu dodaje się EtNCO (54 mg) i 1,4-dioksan (2 ml) i otrzymany roztwór ogrzewa się w zamkniętej szczelnie tubie w 65°C przez 17 godzin. Roztwór schładza się, odparowuje i oczyszcza metodą preparatywnej chromatografii płytkowej (silikażel; 25% EtOAc:CH2CI2) i otrzymuje pożądany produkt (0,1 g) w postaci krystalicznego ciała stałego z 64% wydajnością.
Etap 3: Produkt z etapu 2 (0,1 g) traktuje się w ten sam sposób jak w przykładzie 8, etap 3 i otrzymuje pożądany związek przejściowy (0,08 g), który stosuje się bezpośrednio w następnym etapie.
Etap 4: Produkt z przykładu 8, etap 3 (75 mg; postać trójchlorowodorku) i produkt z etapu 3 (0,04 g) traktuje się w taki sam sposób jak w przykładzie 8, etap 4 i otrzymuje się, po obróbce i oczyszczaniu, związek 8AQ w postaci wolnej zasady, którą przekształca się w sól HCl (65 mg) z 62% wydajnością.
Wykorzystując sposoby opisane powyżej i wykorzystując dostępne w handlu kwasy, wytwarza się związki 8AY-8BT o wzorze:
11 w którym R10 i R11 zdefiniowano w tabeli:
PL 203 116 B1
Przyk. R’° R C)
8AY -CH, H 205-208
8AZ F H 250-255
8BA Ci H 215-217
8BC -CH, Br 228-231
8BD -CH3 0 194-198
8BE Cl Cl 240-241
8BF Cl F 268-270
8BG Br H 210-213
8BH Cl Br 213-217
8BI Br F 176-181
8BJ 1 H 184-190
8BK -CF, F 204-209
8BL F F 268-270
8BM Ci k (l 1 ι\ιπ? 4 r 4 IO-44U
8BN H F 258-260
8B0 H Br 238-240
8BP H Cl 235-240
8BQ Br Cl 190-194
8BR CH3CH2- H 211-214
8BS -Si(CH3)3 H 230-240
8BT Cl NO2 275-280
Wykorzystując sposoby podobne do opisanych powyżej, wytwarza się następujące związki:
w którym R8, R3, R6 i R2 zdefiniowano w tabeli:
PL 203 116 B1
Przyk. R8 R3 R6 R2 temp.t.(° C)
8BU -cf3 ęn3 -ch3 ηυλ 195-220
8BV -cf3 Ch3 -ch3 yO 80-85
8BW -cf3 ?η3 -ch3 Y 212-217
8ΒΧ -cf3 ωη3 -ch3 nęn 235-238
8BY -cf3 qh3 -ch3 ΖΖΤ B{OC(CH 3)2)2 \y 195-200
8BZ -cf3 ęn3 -ch3 Y 237-240
8CA -cf3 ęn3 -ch2ch3 νγ 179-181
8CB -cf3 ^7 -ch2ch3 vV 200-202
8CD -cf3 -CH2CH3 '^NHCONHEi vv 199-205
8CE H Qh3 -ch3 Y 206-210
8CF -cf3 Z -ch3 νγ1 235-239
P r z y k ł a d 9
PL 203 116 B1
Etap 1: Roztwór 4-N-BOC-2(S)-metylopiperazyny (1,5 g, 7,5 mmola), chlorku 4-metoksy-benzylo (1,1 ml, 7,1 mmola) i diizopropyloetyloaminy (1,5 ml) w suchym CH3CN ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 5 godzin. Mieszaninę reakcyjną schładza się do RT, a substancje lotne usuwa się pod próżnią. Pozostałość rozpuszcza się w CH2CI2 (30 ml) i przemywa się wodą i solanką. Zatężenie daje surowy produkt, który oczyszcza się metodą FSGC (10% EtOAc-heksany) i otrzymuje się 2,1 (88%) produktu w postaci bladożółtej cieczy.
Do roztworu powyższego związku (2,1 g, 6,56 mmola) w 12 ml CH2Cl2 dodaje się TFA (6 ml) i mieszaninę miesza się w 25°C przez 1,5 godziny. Reakcję przerywa się 1N NaOH i doprowadza do pH 10. Obróbka ekstrakcyjna w CH2CI2 daje pożądany produkt (1,4 g, 97%) w postaci bezbarwnej żywicy.
Etap 2: Mieszaninę produktu z etapu 1 (1,4 g, 6,36 mmoli), N-BOC-4-piperydynon (1,27 g; 6,4 mmola) i Ti(OiPr)4 (1,9 mmola); 6,4 mmola) miesza się w 25°C przez 24 godziny. Do mieszaniny reakcyjnej dodaje się 1M roztwór Et2AlCN w toluenie (7,6 ml) i całość miesza się w temperaturze otoczenia przez kolejny dzień. Utworzoną tak aminę Streckera poddaje się obróbce i izoluje (2,7 g; 100%) jak opisano w przykładzie 8, etap 2. TLC Rf = 0,3 w 25% EtOAc-CH2Cl2.
Aminę Streckera (2,7 g, 6,3 mmola) rozpuszcza się w 15 ml suchego THF w 0°C i dodaje się CH3MgBr (3M w Et2O; 10,5 ml). Po 1 godzinie usuwa się łaźnię lodową i reakcję prowadzi w RT przez 15 godzin. Analiza TLC heterogenicznej mieszaniny reakcyjnej wykazuje brak zmian od materiału wyjściowego; mieszaninę ogrzewa się w 60°C przez 5 godzin i metodą TLC nie obserwuje się żadnych zmian. Mieszaninę reakcyjną gasi się NH4CI i produkty organiczne ekstrahuje się do CH2CI2. FSGC surowego produktu (2,7 g) przy użyciu jako eluentu 15% układu aceton-heksany daje ipso-metylo pochodną w postaci bezbarwnej żywicy (2,3 g, 87%).
Etap 3: Produkt z etapu 2 (1,7 g, 4,08 mmola), mrówczan amonu (1,4 g, 22 mmole) i 10% pallad na węglu (0,4 g) miesza się w 20 ml CH3OH i ogrzewa w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 5 godzin. Mieszaninę reakcyjną przesącza się przez celit i usuwa substancje lotne. Pozostałość rozpuszcza się w CH2CI2 i przemywa 10% roztworem NaOH, wodą i solanką. Zatężenie pod próżnią daje 1,1 g (92%) w postaci bladożółtej żywicy.
Etap 4: Roztwór produktu z etapu 3 (0,12 g, 0,4 mmola), bromu, p-trifluoro-metylobenzylu (0,1 g; 0,4 mmola) i diizopropyloetyloaminy (0,1 ml) w suchym CH3CN łagodnie ogrzewa się (60-70°C) przez 16 godzin. Mieszaninę schładza się i produkty organiczne izoluje metodą ekstrakcji w CH2Cl2. FSGC (10-30% Et2O-CH2Cl2; Rf = 0,4) daje główny produkt w postaci bezbarwnej błony (0,12 g, 68%).
Powyższy produkt (w CH2Cl2) traktuje się TFA (1 ml) przez 1 godzinę, po czym alkalizuje i przeprowadza standardową obróbkę, co daje pożądany związek (0,09 g, 96%) w postaci bezbarwnej błony.
Etap 5: Produkt z etapu 4 (0,045 g, 0,13 mmola) i kwas 6-chloroantranilowy (0,022 g, 0,13 mmola) sprzęga się jak opisano w przykładzie 1 i po obróbce i FSGC (5% CH3OH w CH2Cl2) otrzymuje się tytułowy związek w postaci bezbarwnej błony (0,058 g, 90%).
Sól HCl tytułowego związku wytwarza się w zwykły sposób w reakcji wolnej zasady z 1M HCl-Et2O i osad przetwarza do otrzymania beżowego ciała stałego (0,066 g).
Wykorzystując podobną metodę produkt z etapu 3 przekształca się w inne związki, najpierw przez alkilowanie azotu piperazyny odpowiednim halogenkiem, po czym przez usunięcie grup zabezpieczających i sprzęgnięcie części piperydynylowej z odpowiednim kwasem, co daje amidy o wzorze ogólnym:
2 w którym R i R2 są jak zdefiniowano w tabeli:
PL 203 116 B1
Przyk. R R2 temp.t (° C) HRMS (MH+)
9A «•θ' nh2 246-249 509.2293
9B «•O x? 204-208 488.2895
9C XX 247-249 546.1978
9D XX CO nh2 249-251 567.1407
9E «„C .^9 206-209 504.2848
9F «„Cl' XQ NHj 244-247 525.2242
9G sO' X? 201-204 484.2630
9H χθ' NHj 222-226 505.2039
91 „•0' 226-229 451.3060
9J Meo-O NMę 229-232 472.2474
9K «c 268-271 455.2577
9L 212-216 476.1975
9M .cc x? 229-232 450.3126
9N .,Ό' 246-251 434.3168
90 «-© 192-205 . — ·
PL 203 116 B1
c.d. tabeli
9Ρ «„o 185-196 --
9Q OH 202-210
9R ,,K' OH 203-206
9S wJ0' 1 vV N^N 190-205 —
9T ,„jo W N^>N 180-205 — *
9U c^c, Cl 258-262
Wykorzystując sposób podobny do opisanego poniżej wytwarza się również związki, których R oznacza grupę 4-etoksynaftylową:
Etapy 1-3: patrz przykład 9.
Etap 4A: 4-Hydroksynaftaldehyd (0,86 g) i K2CO3 (1,38 g, 2 równoważniki) w CH3CN (35 ml) traktuje się CH3CH2I (0,80 ml, 2 równoważniki) i otrzymaną mieszaninę miesza się w RT przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatęża się pod próżnią, pozostałość traktuje EtOAc i mieszaninę przesącza. Przesącz rozdziela się za pomocą H2O. Wysuszoną (MgSO4) warstwę EtOAc zatęża się pod próżnią i otrzymuje pomarańczowo-brązową pozostałość (0,89 g). Pozostałość tę umieszcza się na preparatywnych płytkach cienkowarstwowych (10, 1000 μ) i wymywa CH2Cl2 otrzymując tytułowy związek (0,82 g).
Etap 4: W atmosferze argonu, produkty z etapu 3 (0,270 g, 0,95 mmola) i etapu 4A (0,571 g, 2,9 mmola) w CH2Cl2 (25 ml) miesza się w RT przez 30 minut. Dodaje się Na(OAc)3BH (0,506 g, 3,4 mmola). Po 9 godzinach reakcję przerywa się rozcieńczonym NaOH. Warstwę wodną przemywa się CH2Cl2 (3x). Połączone warstwy CH2Cl2 przemywa się H2O (3x) i solanką. Wysuszony (MgSO4) roztwór CH2Cl2 zatęża się do około 50 ml. Dodaje się Amberlyst 15 (4,5 meq/g: 2,4 g, 11,025 mmeq). Po 19 godzinach dodaje się ponownie Amberlyst 15 (2,3 g). Po 7 godzinach żywicę przemywa się CH2Cl2 (5x), THF (5x), THF:H2O (5x), H2O (5x), CH3OH (5x) i CH2Cl2 (5x). Żywicę wymywa się 2M NH3 w CH3OH (300 ml) (3x), po czym zatęża się po próżnią otrzymując bursztynowy olej (0,215 g). Surowy materiał umieszcza się na preparatywnych płytkach cienkowarstwowych (4, 1000 μ) i wymywa układem CH2Cl2:2M NH3 w CH3OH (9:1) i otrzymuje bursztynowy olej (0,125 g, 36%).
Etap 5: Wykorzystując odpowiedni kwas karboksylowy w procedurze z przykładu 9, etap 5, otrzymuje się następujące związki:
LCMS znaleziono M+H=531; HPLC* czas retencji 5,52 min.
PL 203 116 B1
LCMS znaleziono M+H=516; HPLC* czas retencji 5,66 min.
*HPLC: kolumna VYDAC 218TP5405; gradient 5-95% B przez 10 minut, zatrzymanie 2 min; Roztwór A 0,1% TFA/ H2O, roztwór B 0,1% TFA/CH3CN przy 245 nm.
Wykorzystując podobną metodę, przy czym stosując wyjściową piperazynę nie zawierającą podstawnika metylowego, wytwarza się następujący związek:
P r z y k ł a d 10
Etap 1: Roztwór 4-N-BOC-2(S)-metylopiperazyny (0,4 g, 2 mmole), p-jodobenzaldehydu (0,46 g, 2 mmole) i NaBH(OAc)3 (0,65 g, 3 mmole) w 6 ml CH2Cl2 ogrzewa się przy łagodnym wrzeniu pod chłodnicą zwrotną przez 14 godzin. Zawartość schładza się, rozcieńcza 30 ml CH2Cl2 i przemywa 1N roztworem NaOH, wodą i solanką, co daje żółty olej (0,8 g). FSGC (25% EtOAc-heksany) daje pożądany produkt (0,66 g, 79%) w postaci bezbarwnej błony. TLC Rf = 0,6 w 25 EtOAc-heksany.
Grupę ochronną BOC usuwa się z produktu (0,66 g, 1,58 mmola) przez traktowanie TFA (1 ml) CH2Cl2 (2 ml). Po standardowej obróbce otrzymuje się mono-alkilowaną piperazynę (0,5 g, 100%) w postaci bezbarwnej żywicy.
Etap 2: NaBH(OAc)3 (0,63 g; 3 mmole) i dwie krople AcOH dodaje się do roztworu produktu z etapu 1 (0,5 g, 1,58 mmola) i N-BOC-piperydynonu (0,6 g, 3 mmole) w 5 ml CH2Cl2 i otrzymany roztwór miesza się w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Po zwykłej obróbce i FSGC otrzymuje się pożądany produkt (0,6 g, 76%) w postaci bezbarwnego oleju. TLC Rf = 0,4 w 25% aceton-CH2Cl2.
Wolną piperydynę (0,38 g, 79%) wytwarza się z N-BOC-zabezpieczonego związku (0,6 g, 1,2 mmola) przez traktowanie za pomocą TFA (2 ml) w CH2Cl2 (5 ml).
Związek 10A: Sprzęganie kwasu 6-chloroantranilowego (0,065 g, 0,38 mmola) z produktem etapu 2 (0,127 g, 0,32 mmola) w obecności DEC (0,092 g, 0,48 mmola), HOBT (0,065 g, 0,48 mmola) i diizopropyloetyloaminy (0,1 ml) i izolację produktu prowadzi się jak opisano poprzednio. Metoda ta daje związek 10A (0,13 g, 73%) w postaci bezbarwnej błony. TLC Rf = 0,5/0,45 dla pary rotamerów w 2% CH3OH-CH2Cl2.
Sól HCl tytułowego związku wytwarza się w zwykły sposób. Temp. topn. 198-202°C; HRMS (MH+)=553,1231.
Związek 10B: Sprzęganie produktu z etapu 2 z kwasem 6-metyloantranilowym daje związek 10B (sól HCl) z 73% wydajnością. Temp. topn. 197-200°C; HRMS (MH+)=533,1774.
PL 203 116 B1
Związek 10C: Kwas 2,6-dimetylobenzoesowy sprzęga się z produktem z etapu 2 i uzyskuje amid 10C (sól HCl) z 50% wydajnością. Temp. topn. 202-205°C; HRMS (MH+)=532,1826.
P r z y k ł a d 11
Etap 1: (S)-metylobenzyloaminę (27 ml, 0,2 mola) w CH2Cl2 (50 ml) wkrapla się do lodowatego bezwodnika trifluorooctowego (40 ml) w CH2Cl2 (200 ml) przez 15 minut. Mieszaninę miesza się w RT przez 1 godzinę, po czym schładza w łaźni lodowo-wodnej, dodaje jod (27 g, 0,106 mola), a następnie [bis-(trifluoroacetoksy)jodo]-benzen (25 g, 0,058 mola). Po nocy mieszania w RT w ciemności dodaje się więcej [bis(trifluoroacetoksy)jodo]-benzenu (24 g, 0,056 mola) i mieszaninę miesza się w RT przez jeszcze jeden dzień. Mieszaninę rozcieńcza się CH2Cl2 (500 ml) i lodowatym Na2CO3 (10% wodny roztwór, 500 ml) i miesza przez 0,5 godziny. Oddziela się warstwy i przemywa NaHCO3, przesącza przez krótką kolumnę sillikażelową i przemywa CH2Cl2 (500 ml). Po odparowaniu CH2Cl2 dodaje się Et2O (125 ml) i mieszaninę miesza przez 10 minut. Stopniowo do roztworu Et2O dodaje się heksany (600 ml) i mieszaninę miesza przez 0,5 godziny. Osad odsącza się i przemywa heksanami. Biały osad suszy się w RT i otrzymuje jodopochodną (36,5 g, wydajność 53%, Rf = 0,7, EtOAc/heksany, 1:3).
Etap 2: Produkt etapu 1 (11,2 g, 0,033 mola) rozpuszcza się w CH3OH (200 ml) i dodaje się kroplami NaOH (15 g, 0,357 mola) w wodzie. Mieszaninę miesza się w RT przez 2,5 godziny. Po odparowaniu CH3OH, warstwę wodną ekstrahuje się Et2O (3x100 ml) i połączone części organiczne przemywa się solanką, suszy nad Na2SO4, przesącza i zatęża otrzymując wolną aminę.
R-mleczan metylu (4,08 g, 0,039 mola) rozpuszcza się w CH2Cl2 (40 ml) i mieszaninę miesza się i schładza w łaźni aceton-CO2 do -78°C w atmosferze N2. Dodaje się bezwodnik trifluorometanosulfonowy (10,2 g, 0,036 mmola) po czym 2,6-lutydynę (6,27 g, 0,059 mmola) i mieszaninę miesza się przez 5 minut w -78°C. Mieszaninę ociepla się do RT i miesza przez 30 minut. Dodaje się więcej CH2Cl2 i roztwór przemywa 2N HCl. Do roztworu triflatu dodaje się świeżo wytworzoną aminę z powyższego etapu, po czym roztwór K2CO3 (18 g, 0,132 mmola) w wodzie (20 ml). Mieszaninę miesza się w RT przez noc. Ekstrakcja z CH2Cl2 i chromatografia kolumnowa na silikażelu dają aminę drugorzędową (8,27 g, wydajność 75%, Rf = 0,65 heksany/EtOAc 3:1) w postaci żółtego syropu.
Etap 3: Aminę z etapu 2 (17,3 g, 0,052 mmola) rozpuszcza się w dichloroetanie (100 ml) i CICH2COCI (117,2 g, 82 ml, 1,04 mola). Mieszaninę miesza w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 3 godz. Pod próżnią odparowuje się zarówno rozpuszczalnik jak i CICH2COCI. Pozostały żółty syrop rozpuszcza się w DMSO (40 ml) w temperaturze 0°C i dodaje Nal (5,2 g, 0,035 mmola) i NH4OH (56 ml, 1,04 mmola). Mieszaninę reakcyjną miesza się w 0°C przez 30 minut, ociepla do RT i miesza przez noc. Dodaje się wodę (100 ml), a osad odsącza się i przemywa wodą. Otrzymany biały osad suszy się na powietrzu i otrzymuje diketopiperazynę (14,3 g, wydajność 77%, Rf = 0,56, heksany/EtOAc, 3:1).
Etap 4: Diketopiperazynę z etapu 3 (14,3 g, 0,04 mmola) rozpuszcza się w dimetoksyetanie (200 ml) i do roztworu dodaje NaBH4 (15,1 g, 0,4 mola) i BF3 · OEt2 (34 g, 29,5 ml, 0,24 mola). Mieszaninę miesza się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 3 godziny, po czym schładza do około 0°C w łaźni lodowej. Powoli dodaje się CH3OH (500 ml), a następnie stężony HCl (300 ml). Roztwór miesza się przez 20 minut w RT, po czym ogrzewa w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 45 minut. Mieszaninę zatęża się i dodaje NaOH aż do uzyskania pH powyżej 10. Ekstrakcja za pomocą EtOAc daje pożądaną piperazynę w postaci żółtego syropu (12,9 g, wydajność 98%).
Etap 5: Produkt z etapu 4 (1,9 g, 5,79 mmola), N-BOC-4-piperydon (5,73 g, 28,8 mmola), NaBH(OAc)3 (6,1 g, 28,8 mmola) i 2M AcOH (5,76 ml, 11,52 mmola) łączy się w CH2Cl2 (150 ml) i mieszaninę miesza przez noc. Po usunięciu rozpuszczalnika dodaje się NaOH (3N) i po ekstrakcji za pomocą EtOAc i chromatografii na silikażelu otrzymuje się czystą piperazyno-piperydynę (2,21 g, wydajność 75%, Rf = 0,18, heksany/EtOAc, 1:1) w postaci syropu.
Etap 6: Produkt z etapu 5 (1,9 g, 3,7 mmola) rozpuszcza się w CH2Cl2 (10 ml) i dodaje się TFA (10 ml). Mieszaninę miesza się w RT przez 2 godziny. Po usunięciu rozpuszczalnika i TFA pod zmniejszonym ciśnieniem do pozostałego syropu dodaje się roztwór NaOH (3N) i po ekstrakcji za pomocą EtOAc otrzymuje się wolną piperazyno-piperydynę (1,3 g, wydajność 85%) w postaci żółtego syropu. Do roztworu wolnej piperazyno-piperydyny (200 mg, 0,484 mmola) w CH2Cl2 (2 ml) dodaje się
PL 203 116 B1 kwas 2,6-dimetylobenzoesowy (150 mg, 0,99 mmola), DEC (191 mg, 0,99 mmola) i HOBT (135 mg, 0,99 mmola). Mieszaninę miesza się w RT przez noc, po czym rozpuszczalnik usuwa się pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałego syropu dodaje się roztwór NaOH (3N) i po ekstrakcji za pomocą EtOAc i chromatografii kolumnowej i otrzymuje się tytułowy związek (210 mg, wydajność 80%, Rf = 0,37, CH2Cl2/CH3OH 20:1). HRMS (jako HCl) wyliczono dla C27H37N3OI (M+H+) 546,1981, znaleziono 546,1965. Temp. topn.: 190°C (rozkład).
Stosując podobny sposób wytwarza się związek o wzorze:
w którym R9 i R10 są jak zdefiniowano w tabeli:
Przykład R9 R10 temp. t. (°C) HRMS
11A -CH3 -NH2 198 (dec.) 547,1928
11B -Cl -NH2 203 (dec.) 567,1395
11C -OH -OH 200 (dec.) 550,1555
11D -OCH3 -OCH3 200 (dec.) 578,1860
P r z y k ł a d 12
Etap 1: Do roztworu produktu z przykładu 11, etap 4 (1,4 g, 4,2 mmola) i 1-tert-butoksykarbonylo-4-piperydonu (0,93 g, 4,67 mmola) w CH2Cl2 dodaje się Ti(OiPr)4 (1,19 g, 4,2 mmola) i mieszaninę miesza się w RT przez noc. Dodaje się 1M Et2AlCN (5,04 ml, 5,04 mmola) i mieszaninę miesza się przez noc w RT i odparowuje rozpuszczalnik. Do pozostałości dodaje się nasycony NaHCO3 i po ekstrakcji EtOAc otrzymuje aminę Streckera w postaci żółtego syropu. Syrop rozpuszcza się w THF (40 ml) i do roztworu dodaje 3M CH3MgBr (7 ml, 21 mmoli). Mieszaninę miesza się w RT przez noc, następnie schładza do 0°C i dodaje nasycony NH4CI i wodę. Ekstrakcja za pomocą EtOAc i chromatografia na silikażelu daje pochodną piperazyno-piperydynową (1,78 g, wydajność 81%), Rf = 0,52 heksany/EtOAc, 2:1).
Etap 2: Produkt z etapu 1 traktuje się sposobem opisanym w przykładzie 11, etap 6 i otrzymuje tytułowy związek. Temp. topn. 190°C (rozkład); HRMS (w postaci soli HCl); znaleziono 560,2145.
Wykorzystując podobną procedurę otrzymuje się związek o wzorze:
2 w którym R2 zdefiniowano w tabeli:
PL 203 116 B1
Przyk. R2 temp.t. (°Q HRMS
12A 145 (dec.) 581.1537
12B 150 (dec.) 561.2083
12C H3C^yCH3 208 (dec.) 561.2096
12D ΗΟ^^^ΧΗ3 206 (dec.) 562.1944
12E O,NJ 190 (dec.) 577.2029
12F CktV' N 245 (dec.) 601.1006
12G OH 218 (dec.) 577.2029
12H CkJyCI δ 195 (dec,) 617.0945
121 H3C^il\f^CH3 N^N 116 (dec.) 562.2048
P r z y k ł a d 13
Etap 1: Do roztworu N-Boc zabezpieczonego produktu z przykładu 11, etap 4 (250 mg, 0,581 mmola) w DMF (2,5 ml) dodaje się CuCl (1 g, 10,1 mmola). Zawiesinę miesza się w atmosferze N2 w 110°C przez 24 godziny. Po schłodzeniu mieszaniny do RT dodaje się NH4OH i roztwór stopniowo nabiera jasnoniebieskiej barwy. Po ekstrakcji EtOAc otrzymuje się mieszaninę chloropodstawionej piperazyny i jej BOC-pochodnej. Po podziałaniu na mieszaninę TFA (5 ml) w CH2Cl2 (2 ml) przez 2 godziny, rozpuszczalnik odparowuje się i dodaje NaOH (3N). Ekstrakcja EtOAc daje czystą piperazynę (110 mg, 79%) w postaci żółtego syropu.
PL 203 116 B1
Etap 2: Produkt z przykładu 1 traktuje się w sposób podobny do opisanego w przykładzie 11, etapy 5 i 6, i otrzymuje tytułowy związek. Temp. topn. 180°C (rozkład); HRMS (jako sól HCl); znaleziono 454,2617.
Stosują podobny sposób wytwarza się związki o wzorze:
w którym R9 i R10 są zdefiniowane w tabeli:
Przykład R9 R10 temp. t. (°C) HRMS
13A -CH3 -NH2 200 (dec.) 455,2577
13B -Cl -NH2 200 (dec.) 475,2023
13C -Cl -Cl 187 (dec.) 494,1536
Wykorzystując produkt z etapu 1 procedury opisanej w przykładzie 12 wytwarza się związki o wzorze:
2 w którym R2 zdefiniowano w poniż szej tabeli:
Przyk. R2 temp.t.{° C) HRMS
13D 197 (dec.) 468.2779
13E “tE?1 205 (dec.) 489.2184
13F H2Ns^j^CH3 210 (dec.) 469.2734
13G HscU^CHa N^N 195 (dec.) 470.2689
13H ctV' N 260 (dec.) 509.1634
131 H3C_X>CH3 0 200 (dec.) 485.2688
PL 203 116 B1
P r z y k ł a d 14
Etap 1: Do roztworu N-BOC zabezpieczonego produktu z przykładu 11, etap 4 (5 g, 0,012 mola) w DMF (20 ml), dodaje się CuCN (20,8 g, 0,23 mmola). Zawiesinę miesza si ę w atmosferze N2 w 110°C przez 22 godziny. Po schłodzeniu mieszaniny do RT dodaje się NH4OH i roztwór stopniowo nabiera jasnoniebieskiej barwy. Po ekstrakcji EtOAc i chromatografii kolumnowej na silikażelu otrzymuje się cyjano-pochodną (2,29 g, wydajność 60%, Rf = 0,5 heksany/EtOAc, 4:1), pochodną karboksyamidową (0,95 g, wydajność 23,6 g, Rf = 0,2 CH2Cl2/CH3OH, 10:1) i pochodną niepodstawioną (85 mg, wydajność 2,4%, Rf = 0,75 heksany/EtOAc, 2:1).
Etap 2: Grupę BOC ze związku cyjanowego z etapu 1 usuwa się najpierw w warunkach kwaśnych, a otrzymaną aminę przekształca w związek tytułowy sposobem opisanym w przykładzie 11, etapy 5 i 6. HRMS (jako sól HCl): znaleziono 445,4970.
P r z y k ł a d 15
Etap 1: Do roztworu N-BOC-zabezpieczonego produktu z przykładu 11, etap 4 (1,4 g, 3,26 mmola) i CuCl (1,61 g, 16,3 mmola) w CH3OH w 0°C dodaje się powoli NaBH4 (3,69 g, 97,6 mmola). Tworzy się czarny osad. Mieszaninę ociepla się do RT i miesza przez noc. Osad usuwa się przez przesączenie przez celit i CH3OH usuwa się pod próżnią. Ekstrakcja za pomocą EtOAc daje żądany związek (1 g, wydajność 100%, Rf = 0,55, heksany/EtOAc, 5:1) w postaci syropu.
Etap 2: Grupę BOC z produktu z etapu 1 usuwa się w warunkach kwasowych i otrzymaną aminę przekształca się w tytułowy związek sposobem opisanym w przykładzie 11, etapy 5 i 6.
Temp. topn. 195°C; HRMS (w postaci soli HCl): znaleziono 420,3016.
Stosując podobną metodę wytwarza się związek o wzorze:
ΗζΝ 15Α
HRMS (jako sól HCl): znaleziono 441,2426. P r z y k ł a d 16
Etap 1: Do roztworu N-BOC-zabezpieczonego produktu z przykładu 11, etap 4 (2,5 g, 5,8 mmola) w benzenie dodaje się kwas fenyloborowy (1,68 g, 13,8 mmola), 2M Na2CO3 (14 ml) i tetrakis(trifenylofosfino)pallad (0,67 g, 0,58 mmola). Mieszaninę miesza się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez noc. Po ekstrakcji EtOAc i chromatografii kolumnowej na silikażelu otrzymuje się pochodną fenylową (1,37 g, wydajność 62%, Rf = 0,5 heksan/EtOAc, 5:a) w postaci syropu.
Etap 2: Grupę BOC z produktu z etapu 1 usuwa się w warunkach kwasowych i otrzymaną aminę przekształca się w tytułowy związek sposobem opisanym w przykładzie 11, etapy 5 i 6.
Temp. topn. 190°C; HRMS (jako sól HCl): znaleziono 496,3319.
PL 203 116 B1
Stosują podobną metodę wytwarza się związki o wzorze:
2 w którym R2 zdefiniowano w tabeli:
Sch
223254
223255
275666
Przyk. R2 temp.t.(° C) HRMS
16A 190 (dec.) 517.2754
16B 65-70* 497.3287
16C *W\r HgCy^CHa N^N 190 (dec.) 498.3225
wolna zasada
P r z y k ł a d 17
Etap 1: N-BOC-zabezpieczony produkt z przykładu 11, etap 4 (800 mg, 1,88 mmola) rozpuszcza się w suchym THF i temperaturę doprowadza do -78°C w atmosferze N2. Butylolit (2,5M roztwór, 0,832 ml, 2 mmole) dodaje się i mieszaninę miesza w -78°C przez 10 minut. Roztwór ten wkrapla się następnie do aldehydu p-chlorobenzylowego (243 mg, 2,07 mmola) w THF w -78°C. Mieszaninę miesza się przez 30 minut w -78°C, po czym stopniowo ociepla do RT. Do mieszaniny dodaje się nasycony NH4CI i po ekstrakcji EtOAc i chromatografii kolumnowej na silikażelu otrzymuje się pożądany alkohol (30 mg, wydajność 3,6%, Rf = 0,5 heksany/EtOAc, 2:1) w postaci żółtego syropu.
Etap 2: Roztwór alkoholu z etapu 1 (40 mg, 0,090 mmola), trietylosilanu (52 mg, 0,45 mmola) i TFA (5 ml) w CH2Cl2 (5 ml) miesza się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny. Po usunięciu CH2Cl2, trietylosilanu i TFA pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałego syropu dodaje się roztwór NaOH (3N). Po ekstrakcji EtOAc otrzymuje się pochodną chlorobenzylową (20 mg, wydajność 68%) w postaci żółtego syropu.
Etap 3: Produkt z etapu 2 przekształca się w tytułowy związek sposobem opisanym w przykładzie 11, etapy 5 i 6. Temp. topn. 170°C (rozkład); HRMS (jako sól HCl): znaleziono 544,3101.
P r z y k ł a d 18
Etap 1: Do roztworu N-BOC-zabezpieczonej pochodnej 4-piperydynylowej cyjanozwiązku z przykładu 14, etap 1 (510 mg, 1,24 mmola) w Et2O (4 ml) dodaje się kroplami 3M CH3MgBr (4 ml). Mieszaninę miesza się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez noc. Po schłodzeniu
PL 203 116 B1 roztworu w łaźni wodnej dodaje się 12N HCl (4 ml) i mieszaninę miesza na łaźni parowej przez 2 godziny. Roztwór schładza się do RT i dodaje stałe pastylki NaOH, aż pH osiągnie wartość powyżej 10. Ekstrakcja EtOAc/CH3OH (3:1) daje pożądany metyloketon (249 mg, wydajność 61%) jako syrop.
Etap 2: Produkt z etapu 1 traktuje się według standardowych metod sprzęgania peptydów DEC z przykładu 11, etap 6 w celu otrzymania tytułowego związku. Temp. topn. 210°C; HRMS (jako sól HCl): znaleziono 483,2522.
Wykorzystując podobną metodę wytwarza się następujący związek:
Temp. topn. 210°C (rozkład); HRMS (jako sól HCl); znaleziono 463,3088. P r z y k ł a d 19
Etap 1: Do roztworu produktu z przykładu 22 (140 mg, 0,29 mmola) w CH3OH (10 ml) i EtOH (1 ml) dodaje się NH2OCH3 · HCl (738 mg, 8,84 mmola) i NaOAc (725 mg, 8,84 mmola). Zawiesinę miesza się w 40°C przez noc, rozpuszczalniki odparowuje się i do pozostałości dodaje wodę. Ekstrakcja EtOAc i chromatografia na silikażelu daje tytułowy związek (99 mg, wydajność 68%, Rf = 0,38, CH2Cl2/CH3OH, 20:1). HRMS (jako winian) wyliczono dla C31H45N4O2 (M+H+) 505,3543; znaleziono 505,3542.
Stosując podobną metodę wytwarza się związki o wzorze:
w którym R8, R6 i R2 zdefiniowano w tabeli:
Przyk. R8 RS R2 temp.t.(° C) HRMS
19A ^och3 h3c—C— l H 194 (dec.) 512.2785
19B fjOCH3 HgC—C—I H Η3Ο^χ°Η3 150 (dec.) 492.3344
19C NOCH2CH3 H3C- c—I H H3<^y^H3 — 506.3494
19D H-jC—c—I -ch3 HacJyCHj 180 (dec.) 508.3296
19E tt0H, H3C—c—j -ch3 N^N 195 (dec.) 493.3291
PL 203 116 B1
P r z y k ł a d 20
Wolną piperazyno-piperydynę z przykładu 11, etap 6 (1,7 g, 3,3 mmola) rozpuszcza się w CHCI3 (30 ml; roztwór wyjś ciowy A). 250 ml roztworu wyjściowego A (0,027 mmola) dodaje się do zawiesiny 0,15 g (~0,14 mmola) karbodiimidu związanego z żywicą (wytworzono w reakcji żywicy Argopore-Cl z 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylo-karbosiimidem w DMF w 100°C w DMF (1,5 ml) w naboju polietylenu SPE. Do tej mieszaniny dodaje się 75 μ l 1M roztworu kwasu 5-metylo-3-fenyloizoksazolo-4-karboksylowego w DMF (0,075 mmola) i HOBT (24 μl 1M roztworu w DMF). Mieszaninę wstrząsa się przez 14 godzin, przesącza i do przesączu dodaje 0,1 g żywicy Amberlyst-15 (0,47 mmola). Wstrząsa się przez 1 do 2 godzin, odsącza i żywicę przemywa dwukrotnie każdym z następujących rozpuszczalników: THF, CH2Cl2 i CH3OH, po czym przemywa THF i CH2Cl2. Żywicę traktuje się 3M NH3 w CH3OH (raz przez 30 minut i raz przez 5 minut). Przesącza łączy się i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymuje tytułowy związek LCMS znaleziono MH+=599,1 (wyliczona masa cząsteczkowa 598); TLC Rf = 0,74 (CH2Cl2/CH3OH/NH4OH (95/5/0,5)).
Wykorzystując powyższą metodę i odpowiednie kwas karboksylowe wytwarza się poniższe związki:
o 2 w których R2 zdefiniowano w tabeli:
Przyk. R2 LCMS wyniki TLC wartości Rf
20A Σί 1 MH+ = 600.1 Rt = 6.56 min. 0.92
20B Cl MH+ = 601.1 Rt = 5.69 min. 0.63
20C Η3θ>^γΟΗ3 Ά ch3 MH+ = 560.1 Rt = 5.77 min. 0.60
20D f— h3c ch3 MH+ = 588.1 Rt = 6,61 min. 0.66
20E F MH+ = 604.1 Rt = 5.60 min. 0.87
20F Hs“x> och3 MH+ = 658.2 Rt = 5.69 min. 0.86
20G MH+ = 606.1 Rt = 6.17 min. 0.43
20H §) MH+ = 568.1 Rt - 5.67 min. 0.57
201 MH+= 586.1 Rt = 6.02 min. 0.63
20J MH+ = 558.1 Rt = 5.35 min. 0.33
20K ch3 I MH+ = 546.1 Rt = 5.37 min. 0.52
PL 203 116 B1
P r z y k ł a d 21
Etap 1: Grupę BOC cyjanozwiązku z przykładu 14, etap 1, usuwa się w kwaśnych warunkach, a otrzymaną aminę (1,59 g, 6,96 mmola), 1-tert-butoksykarbonylo-4-piperydynon (1,66 g, 8,35 mmola) i Ti(OiPr)4 (2,18 g, 7,66 mmola) w CH2Cl2 miesza się w RT przez noc. Dodaje się 1M Et2AlCN (8,35 ml, 8,35 mmola) i mieszaninę miesza przez noc, w RT i odparowuje rozpuszczalnik. Do pozostałości dodaje się nasycony NaHCO3 i ekstrahuje EtOAc, po czym przeprowadza chromatografię kolumnową i otrzymuje aminę Streckera jako żółty syrop (1,76 g, wydajność 58%, Rf = 0,70, heksany/EtOAc, 2:1).
Etap 2: Aminę z etapu 1 (200 mg, 0,46 mmola) rozpuszcza się w bezwodnym THF (2 ml) i dodaje kroplami 3M CH3MgBr (0,76 ml, 2,29 mmola). Mieszaninę miesza się w RT przez noc po czym schładza do 0°C. Dodaje się nasycony NH4CI (10 ml) i wytrąca się osad. Dodaje się wodę (40 ml) i osad znika. Ekstrakcja EtOAc, po czym chromatografia kolumnowa daje pożądaną pochodną ipso-metylową (169 mg, wydajność 86%, Rf = 0,53 heksany/EtOAc, 2:1).
Etap 3: Produkt z etapu 2 traktuje się sposobem opisanym w przykładzie 11, etap 6 i otrzymuje tytułowy związek. Rozkład 198°C; HRMS (jako sól HCl): znaleziono 460,3079.
Wykorzystując podobną metodę wytwarza się związek o wzorze:
w którym R2 jest jak zdefiniowano w tabeli:
Przyk. R2 temp.t.(°C) HRMS
21A HsN'Ćrcl 205 (dec.) 480.2532
21B HaCyJyOHa OXNJ 65-75* * dla wolnej aminy 476.3033
21C cxy' 250 (dec.) 500.1992
21D H3CyXj|---CH3 N^N 195 (dec.) 461.3019
P r z y k ł a d 22
Etap 1: Aminę Streckera z przykładu 21, etap 1 (380 mg, 0,87 mmola) traktuje się CH3MgBr (2,9 ml, 8,7 mmola) w Et2O (5 ml) w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez noc. Mieszaninę schładza się w lodzie i dodaje kroplami wodę (5 ml). Dodaje się 12N HCl (6 ml) i mieszaninę miesza się na łaźni parowej przez 2 godziny. Po schłodzeniu mieszaniny w lodzie dodaje się NaOH aż pH
PL 203 116 B1 roztworu osiągnie wartość powyżej 10. Ekstrakcja EtOAc daje wolną aminę w postaci syropu (307 mg, wydajność 100%).
Etap 2: Produkt z etapu 1 przekształca się w związek tytułowy stosując metodę sprzęgania peptydów opisaną w przykładzie 11, etap 6. Temp. topn. 80-85°C; HRMS znaleziono 476,3271.
Stosując podobną metodę wytwarza się związki o wzorze:
w którym R2 zdefiniowano w tabeli:
Przyk. R2 temp.t. (°C) HRMS
22A 195 (dec.) 493.3172
22B HeCs^A^CH3 N<^N 200 (dec.) 478.3178
P r z y k ł a d 23
Etapy 1-3
Etap 1: Diacetooctan etylu (93,4 g), Cs2CO3 (185 g) i CH3CN (550 ml) miesza się razem stosując mieszadło mechaniczne. Dodaje się CH3CN (50 ml), i otrzymaną mieszaninę schładza się do 0°C. Dodaje się kroplami trifluorometanosulfonian metylu (88,6 g) i po zakończeniu usuwa się łaźnię chłodzącą. Mieszaninę miesza się przez 1 godzinę w RT, przesącza i sole przemywa Et2O (2x50 ml). Ekstrakty organiczne łączy się i dodaje Et2O (300 ml). Otrzymaną mieszaninę przesącza się, filtr przemywa Et2O (2x100 ml), ekstrakty Et2O łączy się i odparowuje do połowy objętości. Roztwór schładza się w łaźni lodowej i przemywa raz schłodzonym (0°C) 2N NaOH (pH=11). Warstwę Et2O suszy się MgSO4, przesącza i odparowuje i otrzymuje pożądany produkt w postaci żółtej cieczy (64,7 g) z 65% wydajnością, który stosuje się bezpośrednio w kolejnym etapie.
Etap 2: Produkt z etapu 1 (64,2 g), etanolan sodu w etanolu (roztwór handlowy; 21% wag.; 113 g), etanol (587 ml) i octan formamidyny (36,2 g) miesza się razem w RT. Po ogrzewaniu w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 4 godziny mieszaninę schładza się do RT, otrzymany osad przesącza się i etanol usuwa pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną ciecz rozdziela się pomiędzy wodę i CH2Cl2 i warstwę wodną ekstrahuje CH2Cl2 (3x150 ml). Ekstrakty CH2Cl2 suszy się nad MgSO4, przesącza i odparowuje co daje ciemną, surową ciecz (50,7 g), którą oczyszcza się metodą chromatografii na silikażelu (980 g; jako eluent 4:1 heksany:EtOAc). Po odparowaniu odpowiednich frakcji otrzymuje się pożądany produkt (28,5 g) z wydajnością 46% i stosuje się bezpośrednio w kolejnym etapie.
PL 203 116 B1
Etap 3: Produkt z etapu 2 (28,1 g), NaOH (6,72 g), wodę (65 ml) i EtOH (130 ml) miesza się razem w RT i ogrzewa w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 1 godzinę. Otrzymany roztwór schładza się do RT i substancje lotne odparowuje pod próżnią aż do uzyskania gęstej pasty. Dodaje się wodę (20 ml), mieszaninę schładza się do 0°C i dodaje kroplami stężony HCl (14,3 ml). Otrzymany biały osad odsącza się, przemywa lodowatą wodą (2x10 ml) i suszy się na powietrzu w przepływie powietrza przez 30 minut. Otrzymany biały osad traktuje się toluenem (2x20 ml), rozpuszczalnik odparowuje się pod próżnią w 50°C po czym suszy pod próżnią (1 mm Hg) przez 18 godzin. Pożądany produkt (14,9 g) wydziela się w postaci białego osadu z 63% wydajnością, temp. topn. 176-178°C. Analiza elementarna C7H8N2O2, wyliczono C 55,26%, H 5,30%, N 18,41%; znaleziono: C 55,13%, H 5,44%, N 18,18%.
Drugi rzut produktu wydziela się przez odparowanie wodnego przesączu (powyższego) do sucha i dodanie wody (20 ml). Otrzymaną mieszaninę miesza się w RT przez 5 minut, schładza w łaźni lodowej i wytworzony osad odsącza. Otrzymany osad przemywa się lodowatą wodą (2x5 ml) i suszy jak opisano powyżej, po czym otrzymuje produkt (4,68 g) w postaci kremowego ciała stałego, co daje łączną wydajność 83%.
Etap 4: Produkt z przykładu 4, etap 6 (postać trójchlorowodorku; 5,4 g), DMF (11,3 ml), HOBt (3,07 g), diizopropyloetyloaminę (12,3 ml) i produkt z etapu 3 (3,45 g) miesza się razem i porcjami przez 15 minut dodaje się DEC (4,35 g). Otrzymaną mieszaninę ogrzewa się w temperaturze 45°C przez 18 godzin, schładza do RT, rozcieńcza EtOAc (80 ml) i przemywa 2N NaOH (25 ml). Warstwę wodną ekstrahuje się EtOAc (3x25 ml), łączy ekstrakty organiczne, przemywa solanką, suszy nad Na2SO4, przesącza i odparowuje. Otrzymany surowy olej oczyszcza się metodą chromatografii na silikażelu (170 g, jako eluent heksany:EtOAc:Et3N 76:19:5). Po odparowaniu odpowiednich frakcji wydziela się tytułowy związek jako wolną zasadę (5,21 g) w postaci jasnej piany z 91% wydajnością.
Etap 5: Do schłodzonego (0°C) roztworu wolnej zasady z etapu 4 (2,00 mg) i EtOAc (20 ml) dodaje się HCl (3,0 ml 4,0M roztworu w 1,4-dioksanie). Otrzymaną mieszaninę ociepla się do RT, rozcieńcza Et2O (20 ml), przesącza, przemywa Et2O (2x20 ml), suszy w przepływie powietrza przez 10 minut, po czym po próżnią (1 mm Hg) w 90°C przez 5 godzin i otrzymuje tytułowy związek (2,30 g) w postaci biał ego osadu z 97% wydajnoś cią . Temp. topn. 159-162°C.
Analiza elementarna C27H36N5OF3 · 2HCl · 0,5H2O: wyliczono C 55,38%, H 6,71%, N 11,96%, Cl 12,11%; znaleziono: C 55,19%, H 6,69%, N 11,75%, Cl 11,45%.
Wykorzystując podobne metody wytwarza się dodatkowe pochodne pirymidynowe:
Etapy 1-2:
Etap 1: Produkt z przykładu 23, etap 1 traktuje się w sposób opisany w przykładzie 23, etap 2, zamiast octanu formamidyny stosując chlorowodorek acetamidyny (2,03 g). Stosuje się następujące ilości reagentów: produkt z przykładu 23, etap 1 (4,0 g), etanol (20 ml) i etanolan sodu w etanolu (roztwór handlowy; 21% wag, 8,03 g). Po ekstrakcji i oczyszczaniu, jak opisano powyżej, wydziela się produkt (1,7 g) w postaci bezbarwnej cieczy z 41% wydajnością, który stosuje się bezpośrednio w nastę pnym etapie.
Etap 2: Produkt z etapu 1 (1,7 g) traktuje się w ten sam sposób jak w przykładzie 23, etap 3, stosując etanol (5 ml), wodę (5 ml) i NaOH (1,0 g). Po ekstrakcji i oczyszczaniu, jak opisano powyżej,
PL 203 116 B1 wydziela się produkt (0,12 g) w postaci bezbarwnej cieczy z 8% wydajnością, który stosuje się bezpośrednio w następnym etapie.
Etap 3: Produkt z przykładu 4, etap 6 (0,05 g) i produkt z etapu 2 (natychmiast po wytworzeniu) (0,028 g) poddaje się reakcji w takich samych warunkach jak opisano w przykładzie 23, etap 4, stosując HOBt (20 mg), DEC (45 mg), diizopropyloetyloaminę (40 mg) i DMF (5 ml). Po ekstrakcji i oczyszczaniu, jak opisano powyżej, produkt przekształca się w jego sól HCl, stosując metodę podaną w przykładzie 23, etap 5, i otrzymuje się tytułowy związek (77 mg) w postaci białego osadu z 97% wydajnością z dwóch etapów.
Temp. topn. 185-190°C.
Etap 1: Produkt z przykładu 23, etap 1 traktuje się w taki sam sposób jak w przykładzie 23, etap 2, zamiast octanu formamidyny stosując chlorowodorek benzamidyny (3,35 g). Stosuje się następujące ilości reagentów: produkt z przykładu 23, etap 1 (4,0 g), etanol (20 ml) i etanolan sodu w etanolu (roztwór handlowy; 21% wag, 8,03 g). Po ekstrakcji i oczyszczaniu, jak opisano powyżej, wydziela się produkt (4,5 g) w postaci bezbarwnej cieczy z 82% wydajnością, który stosuje się bezpośrednio w następnym etapie.
Etap 2: Produkt z etapu 1 (4,5 g) traktuje się w ten sam sposób jak w przykładzie 23, etap 3, stosując etanol (10 ml), wodę (10 ml) i NaOH (2,0 g). Po ekstrakcji i oczyszczaniu, jak opisano powyżej, wydziela się produkt (3,0 g) w postaci białego ciała stałego 77% wydajnością, który stosuje się bezpośrednio w następnym etapie.
Etap 3: Produkt z przykładu 4, etap 6 (75 mg) i produkt z etapu 2 (natychmiast po wytworzeniu) (39 mg) poddaje się reakcji w takich samych warunkach jak opisano w przykładzie 23, etap 4, stosując HOBt (35 mg), DEC (53 mg), diizopropyloetyloaminę (100 mg) i DMF (2 ml). Po ekstrakcji i oczyszczaniu, jak opisano powyżej, produkt przekształca się w jego sól HCl, stosując metodę podaną w przykładzie 23, etap 5, i otrzymuje się tytułowy związek (98 mg) w postaci białego osadu z 96% wydajnością z dwóch etapów. Temp. topn. 250-253°C.
Ο CH3 sól HCl 23C
Etapy 1-2:
PL 203 116 B1
Etap 1: Produkt z przykładu 23, etap 2 (528 mg) rozpuszcza się w CH2Cl2 (5,0 ml) i dodaje w trzech porcjach w RT kwas meta-chloronadbenzoesowy (mCPBA) (600 mg). Otrzymaną mieszaninę miesza się w RT przez 24 godziny i dodaje CH2Cl2 (2 ml) i mCPBA (200 mg). Po 3 godzinach mieszaninę nanosi się na kolumnę silikażelową (40 g) i wymywa układem 1:1 heksany:EtOAc, a następnie 10:1 CH2Cl2:CH3OH. Po odparowaniu odpowiednich frakcji produkt wydziela się (512 mg) w postaci woskowego białego ciała stałego z 89% wydajnością, który stosuje się bezpośrednio w kolejnym etapie.
Etap 2: Produkt z etapu 1 rozpuszcza się w CH3OH (1,8 ml) i dodaje roztwór 1,0M Na2CO3 (1,5 ml). Po mieszaniu w RT przez 36 godzin otrzymaną mieszaninę odparowuje się do sucha, dodaje toluen (2 ml) i mieszaninę odparowuje do sucha. Otrzymany surowy osad (153 mg) stosuje się w kolejnym etapie, bez dalszego oczyszczania.
Etap 3: Produkt z przykładu 4, etap 6 (94 mg) i produkt z etapu 2 (natychmiast po wytworzeniu) (76 mg) poddaje się reakcji w takich samych warunkach jak opisano w przykładzie 23, etap 4, stosując HOBt (92 mg), DEC (130 mg), diizopropyloetyloaminę (0,14 ml) i DMF (0,25 ml). Po ekstrakcji i oczyszczaniu metodą preparatywnej chromatografii cienkowarstwowej (płytki 1000 μM silikażelowe, jako eluent 95:5 EtOAc:Et3N) otrzymuje się tytułowy związek jako wolną zasadę (52 mg) w postaci piany z 40% wydajnością. HRMS: wyliczono: MH+: C27H37N5O2F3: 520,2899; zmierzono: 520,2908.
Etap 4: Produkt z etapu 3 (52 mg) poddaje się reakcji w warunkach opisanych w przykładzie 23, etap 5, stosując EtOAc (1,0 ml) i HCl (4,0M roztwór w 1,4-dioksanie; 75 μθ co daje, po obróbce, tytułowy związek (44,5 mg) w postaci białego osadu z 76% wydajnością. Temp. topn.: rozkład powyżej 161°C.
Stosując podobne metody wytwarza się również związki o wzorze:
w którym R8a i R11 zdefiniowano w tabeli:
Przyk. R* Rn temp. t. (°C)
23D -CF, -OH 175-185
23E -CF, -OCH, 169-173
23F -CF, -NH, 200-210
23G -cf3 -NHCONHEt 184-190
23H -CF, -CF, 83-86
231 -CF, 154-159
23J -CF, -SCH, >176 (dec)
23K -ocf3 -CH, 205-210
23L -OCF, Ph 239-242
23M -OCF, 1 -OCH, 1 200-210
23N -OCF, -OH 185-191
PL 203 116 B1
P r z y k ł a d 24 Arylocyklopropyloamidy Metoda A:
Etap 1: Do związku cynowego (0,39 g, 0,95 mmola) w DMF (10 ml) dodaje się 2-chloro-4-fluorojodobenzen (0,73 g, 2,86 mmola), Cul (0,19 g, 1,05 mmola) i tetrakis(trifenylofosfino)pallad (0) (0,11 g, 0,095 mmola). Reakcję miesza się w RT w atmosferze N2 przez 21 godzin. Mieszaninę reakcyjną dodaje się do Et2O i heterogeniczny roztwór przesącza się przez filtr z celitu, przemywając EtOAc. Przesącz przemywa się wodą i solanką i suszy (MgSO4). Po przesączeniu i odparowaniu rozpuszczalnika pod próżnią otrzymuje się pozostałość, którą adsorbuje się na silikażelu. Oczyszczenie metodą chromatografii na silikażelu (4% EtOAc/heksan) daje aryloakrylan (0,19 g, 78%), którą stosuje się bezpośrednio w kolejnym etapie.
Etap 2: Do jodku trimetylosulfoksoniowego (0,18 g, 0,81 mmola) w DMSO (1,6 ml) dodaje się tert-butanolan potasu (0,09 g, 0,81 mmola). Mieszaninę reakcyjną miesza się w RT przez 1 godzinę, po czym dodaje się aryloakrylan (0,19 g, 0,74 mmola) w DMSO (1,6 ml). Mieszaninę reakcyjną miesza się w RT przez 0,5 godziny i dodaje wodę. Mieszaninę ekstrahuje się EtOAc. Połączone warstwy organiczne przemywa się wodą i solanką i suszy (MgSO4). Po przesączeniu i odparowaniu rozpuszczalnika pod próżnią otrzymuje się ester arylocyklopropylowy, który stosuje się bezpośrednio, rozpuszczając w CH2Cl2 (3 ml) i dodając TFA (0,5 ml). Mieszaninę reakcyjną miesza się w RT przez 15 godzin, następnie zatęża pod próżnią i otrzymuje kwas arylocyklopropylokarboksylowy (0,14 g, 91%, dwa etapy). Bez dalszego oczyszczania kwas karboksylowy sprzęga się z produktem z przykładu 8, etap 3, wykorzystując metodę z przykładu 8, etap 4 i otrzymuje się związek 24A jako sól HCl. HRMS (M+H): znaleziono 566,2561.
Metoda B:
Do 2-fluorofenyloacetonitrylu (0,80 g, 5,92 mmola), chlorku benzylotrimetyloamonu ((0,03 g, 0,12 mmola) i 1-bromo-2-chloroetanu (1,70 g, 11,9 mmola) dodaje się 50% wodny NaOH (3,5 ml). Reakcję miesza się w 45°C przez 21 godzin i dodaje się glikol etylenowy (3 ml). Reakcję ociepla się do 100°C i miesza przez 7 godzin. Po schłodzeniu do RT mieszaninę rozcieńcza się w wodzie i przemywa EtOAc. Warstwę wodną zakwasza się do pH 2-3 za pomocą wodnego 6N HCl. Zakwaszony roztwór ekstrahuje się Et2O. Połączone ekstrakty Et2O przemywa się wodą i solanką i suszy (MgSO4).
PL 203 116 B1
Odsączenie i odparowanie rozpuszczalnika pod próżnią daje bladożółte ciało stałe (1,06 g, 99%). Kwas akrylocyklopropyIowy sprzęga się z produktem z przykładu 8, etap 3, wykorzystując sposób z przykł adu 8, etap 4 i otrzymuje się zwią zek 24B jako sól HCl. HRMS (M+H): znaleziono 532,2949.
Wykorzystując podobne metody wytwarza się związki o wzorze:
w którym
zdefiniowano w tabeli:
Przyk. HRMS (M+H) temp. t.(°C)
24C ,Ό * 240-245
24D >225
24E ,XX°CH3 172-176
24F ,xxCH3 225-230
24G ,jęrcl Cl >225
24H XXoch3 544.3151
24ł χχ8Γ 592.2150
24J 532.2956 -
24K 539.3003
24L 558.2949
24M o 572.3107
24N XXcf3 582.2910
240 kxxCFs 582.2910
24P γζ> 520.2609
24Q ,,Xi 515.2991
PL 203 116 B1
P r z y k ł a d 25
Etap 1:
hĄ 1. Ti(OiPr)4 ,[>CHO \ I k^NBOC 2 EtzAICN NC l^jJ,B0C
Karboksyaldehyd cyklopropylowy (3,4 ml) S-metylo-N-BOC-piperazynę (8,28 g), CH2Cl2 (82 ml) i Ti(OiPr)4 (15,80 ml) łączy się i miesza w RT przez 23 godziny, otrzymany roztwór schładza się do 0°C i dodaje Et2AlCN (1,0M w toluenie; 62,1 ml). Roztwór miesza się przez 5 godzin w RT. Dodaje się mieszaninę KF (20 g) i Celit (10 g), a następnie ostrożnie dodaje się EtOAc (120 ml) i wodę (120 ml). Otrzymaną zawiesinę miesza się przez 15 minut, przesącza, przemywa EtOAc (3x35 ml) i usuwa się warstwę EtOAc, przemywa solanką, suszy nad Na2SO4, przesącza i odparowuje, co daje pożądany związek przejściowy (12,0 g), który stosuje się bezpośrednio w kolejnym etapie.
Etap 2:
Do roztworu 4-jodobenzotrifluorku (40 g) i THF (52 ml) w 0°C dodaje się chlorek izopropylomagnezu (2,0M w Et2O; 74 ml). Otrzymany roztwór miesza się w RT przez 1 godzinę, a następnie dodaje się w 0°C roztwór produktu z etapu 1 (10,0 g) i THF (26 ml) przez 10 minut. Roztwór reakcyjny ociepla się do RT, miesza przez noc i dodaje EtOAc (50 ml). Po mieszaniu przez 10 minut dodaje się 2N NaOH (50 ml) i otrzymaną mieszaninę miesza się przez 30 minut, przesącza i sole przemywa się EtOAc (3x20 ml). Połączone ekstrakty EtOAc przemywa się solanką, suszy nad Na2SO4, przesącza i odparowuje, co daje surowy produkt (28 g) w postaci złotego oleju, który poddaje się chromatografii na silikażelu (1 kg), wymywając układem heksany:EtOAc (8:1). Dwa diastereomeryczne produkty zbiera się jako jedną frakcję (15,9 g) i dalsze oczyszczanie metodą chromatografii kolumnowej, jak opisano powyżej, daje związek pośredni A (Rf = 0,47 w 4:1 heksany:EtOAc; 5,34 g), który jest zanieczyszczony niezidentyfikowanymi zanieczyszczeniami. (Zbiera się również drugi diastereomer B (Rf = 0,29 w 4:1 heksany:EtOAc)).
Etap 3:
Do roztworu związku A z etapu 2 (3,96 g) i CH2Cl2 (120 ml) dodaje się żywicę jonowymienną DOWEX 50X2-100 (15 g) i otrzymaną mieszaninę wstrząsa się przez 2,5 godziny w RT. Żywicę odsącza się i przemywa CH2Cl2 (2x40 ml). Żywicę traktuje się 7N NH3 w CH3OH (30 ml), następnie odsącza się ją i procedurę tę powtarza się dwa razy. Ekstrakty CH3OH łączy się i odparowuje. Otrzymany olej traktuje się układem toluen:CH2Cl2 (1:1, 15 ml) i odparowuje, co daje pośrednią piperazynę (0,80 g) w postaci bezbarwnego oleju. HRMS: wyliczono: MH+: C16H21N2F3: 299,1735; zmierzono: 299,1748.
PL 203 116 B1
Etap 4:
Produkt z etapu 3 (0,57 g) traktuje się w sposób opisany w przykładzie 8, etap 1, wykorzystując N-BOC-4-piperydon (0,42 g), CH2Cl2 (3,84 ml), Ti(OiPr)4 (3,39 ml), Et2AlCN (2,88 ml) i CH3MgBr (3,0M w Et2O; 3,2 ml) i otrzymuje się pożądany produkt (0,78 g) w postaci klarownego oleju z 82% wydajnością.
Etap 5: Produkt z etapu 4 (0,12 g) traktuje się AcOH:CH2Cl2 (3:1, obj., 1,4 ml), a następnie BF3E2O (0,14 ml). Po mieszaniu przez 1 godzinę otrzymany roztwór rozcieńcza się CH2Cl2 (10 ml), schładza do 0°C i pH doprowadza do 10 stałym NaOH. Dodaje się wodę (2 ml) i usuwa warstwę CH2Cl2. Po dalszej ekstrakcji (2x10 ml) CH2Cl2, warstwę organiczną przemywa się wodą, solanką, suszy nad Na2SO4, przesącza i odparowuje, co daje wolną piperydynę (80 mg) z 81% wydajnością.
Etap 6: Produkt z etapu 5 (57 mg) traktuje się sposobem opisanym w przykładzie 8, etap 4, stosując DMF (0,30 ml), (HOBt 41 mg), DEC (57 mg), diizopropyloetyloaminę (0,08 ml) i kwas 4,6-dimetylo-5-pirymydynokarboksylowy (43 mg); reakcję miesza się w 45°C przez 5 godzin. Oczyszczanie surowego oleju prowadzi się metodą preparatywnej chromatografii płytkowej (adsorbent, krzemionka; 2000 μM; jako eluent układ EtOAc:heksany:Et3N 76:19:5) i otrzymuje, po wymyciu odpowiedniego pasma (1:1 CH2Cl2:MeOH) i zatężeniu rozpuszczalnika, tytułowy związek (70 mg) w postaci klarownego oleju z 93% wydajnością. Sól HCl wytwarza się jak opisano w przykładzie 8, etap 4, (78 mg) ze 100% wydajnością. Temp. topn. 147-149°C.
Wykorzystując podobną metodę wytwarza się następujący związek:
Temp. topn. >188 (rozkład). P r z y k ł a d 26
Etap 1:
Pożądany związek wytwarza się sposobem podobnym do opisanego w przykładzie 25, etap 1, stosując, zamiast karboksyaldehydu cyklopropylowego, benzaldehyd p-trifluorometylowy (20 g), co daje, po obróbce, mieszaninę diasteromerów (22,7 g) z 59% wydajnością.
PL 203 116 B1
Etap 2:
Do roztworu produktu z etapu 1 (1,9 g) i THF (15 ml) w -78°C dodaje się NaHMDS (1,0M w THF; 7,5 ml), a następnie bromek benzylu (2 ml). Usuwa się łaźnię chłodzącą i otrzymany roztwór miesza się przez 45 minut. Dodaje się stężony NH4OH (10 ml) i reakcję miesza się przez 30 minut. Otrzymaną mieszaninę rozdziela się pomiędzy wodę i CH2Cl2, ekstrakty CH2Cl2 usuwa się i odparowuje, a surowy olej oczyszcza się metodą chromatografii kolumnowej (silikażel; jako eluent heksany:CH2Cl2 2:1; heksany:EtOAc 10:1 do 7:1) i otrzymuje, po odparowaniu odpowiednich frakcji, mieszaninę związków pośrednich (1,92 g) w postaci żółtej piany.
Etap 3:
Mieszaninę z etapu 2 (1,91 g), CH3CN (35 ml), triacetoksyborowodorek sodu (4,0 g) i eterowy bromek magnezu (2,25 g) łączy się i miesza w RT przez 70 godzin. Dodaje się wodę (25 ml), a następnie, stopniowo, roztwór Na2CO3 (10 g) i wody (50 ml). Po ekstrakcji EtOAc (2x50 ml), wysuszeniu i odparowaniu warstwy organicznej otrzymuje się olej, który oczyszcza się metodą preparatywnej chromatografii płytkowej (płytki silikażelowe 5x2000 mM; jako eluent heksany:EtOAc 6:1). Usuwa się mniej polarne pasmo, traktuje układem 1:1 metanol:CH2Cl2, przesącza i odparowuje co daje związek pośredni A (0,84 g) w postaci białej piany. HRMS: wyliczono: MH+: C25H29O2N2F3: 449,2407; zmierzono: 449,2416.
Etap 4: Produkt z etapu 3 (0,81 g) traktuje się w sposób opisany w przykładzie 8, etap 3, stosując TFA (5 ml) i CH2Cl2 (10 ml) i otrzymuje się, po obróbce, wolną piperazynę (0,60 g) jako klarowną żywicę. HRMS: wyliczono MH+:C20H23N2F3: 349,1892; zmierzono: 349,1894.
Etap 5: Produkt z etapu 4 (0,39 g) traktuje się w sposób opisany w przykładzie 8, etap 1, stosując N-BOC-4-piperydon (0,25 g), CH2Cl2 (8 ml), Ti(OiPr)4 (0,40 mg), Et2AlCN (2 ml) i CH3MgBr (3,0M w Et2O; 1,5 ml) i otrzymuje się pożądany BOC-zabezpieczony piperydynylowy zwią zek poś redni (0,44 g) w postaci klarownego oleju z 72% wydajnością. HRMS: wyliczono MH+: C31H42O2N3F3: 546,3307; zmierzono: 546,3315.
Etap 6: Produkt z etapu 5 (0,43 g) traktuje się sposobem opisanym w przykładzie 8, etap 3, wykorzystując TFA (3 ml), CH2Cl2 (2 ml) i wodę (0,2 ml) i otrzymuje się, po obróbce, wolny piperydynylowy związek pośredni (0,37 g) w postaci klarownego oleju.
Etap 7: Produkt z etapu 6 (50 mg) traktuje się sposobem opisanym w przykładzie 8, etap 4, stosując CH2Cl2 (3 ml), HOBt (28 mg), DEC (40 mg), diizopropyloetyloaminę (42 mg) i kwas 4,6-dimetylo-5-pirymidynokarboksyIowy (24 mg); reakcję miesza się w RT przez 2 dni. Wykorzystując metodę opisaną w przykładzie 8, etap 4, wytwarza się sól HCl tytułowego związku (59 mg) z 91% wydajnością (z produktu z etapu 5). Temp. topn. 187-196°C. HRMS wyliczono: MH+: C33H40ON5F3: 580,3263; zmierzono: 580,3263.
Stosując podobną metodę wytwarza się związki o wzorze:
8a 3 2 w którym R8a, R3 i R2 mają znaczenie podane w tabeli:
PL 203 116 B1
Przyk. R81 R’ R2 temp. L( °C)
26B -CF3 O, 86-92
26C -CF3 y- 83-90
26D -CF3 195-205
26E -CF3 , ZZ-NHCONHEt v 118-125
26F -0CF3 175-185
26G -0CF3 Ce 4^0H 180-190
26H -0CF3 220-230
261 -0CF3 ^Nr 195-210
26J -0CF3 190-200
26K -OCF3 Y 180-205
26L -0CF3 230-240
26M -OCF3 60-65
26N -0CF3 1 N /o 65-68
260 -OCF3 W xixo 60-62
26P -CF3 F 7 256-258
26Q -CF3 c'x>^ ć- 254-256 (dec)
26R -CF3 249-250 (dec)
PL 203 116 B1
P r z y k ł a d 27
Etap 1:
4'-Trifluorometylopropiofenon (2,02 g, 0,01 mola) i (S)-2-metylo-CBS-oksazaborolidyna (1M w THF) (2,0 ml, 0,002 mola) w THF (10 ml) schładza się w łaź ni lodowej i do mieszaniny dodaje kroplami kompleks boran-siarczek metylu (2M w THF) (3 ml, 0,006 mola). Mieszaninę miesza się przez 30 minut w 0°C i powoli dodaje CH3OH, aż do zakończenia wydzielania gazu. Rozpuszczalniki usuwa się pod zmniejszonym ciśnieniem i do mieszaniny dodaje roztwór HCl (1N). Ekstrakcja za pomocą EtOAc, a następnie chromatografia na silikaż elu daje alkohol (1,47 g) z 72% wydajnoś cią .
Etap 2: Roztwór produktu z etapu 1 (4,32 g, 0,021 mola) i Et3N (5,9 ml, 0, 042 mola) w CH2Cl2 (20 ml) schładza się do 0°C w łaźni lodowej i dodaje kroplami CH3SO2CI (2,13 ml, 0,028 mola). Mieszaninę miesza się w 0°C przez 1 godzinę, po czym usuwa się łaźnię wodną. Do mieszaniny dodaje się wodę, a po ekstrakcji CH2Cl2 otrzymuje ilościowo mesylan (5,99 g).
Etap 3: Produkt z etapu 2 (5,93 g, 0,021 mola) i 1-tert-butoksykarbonylo-3S-metylo-piperazynę (4,2 g, 0,021 mola) rozpuszcza się w bezwodnym CH3CN (20 ml) i do roztworu dodaje się suszony w piecu K2CO3 (4,35 g, 0,032 mola). Mieszaninę miesza się w temperaturze wrzenia pod chł odnicą zwrotną przez 2 dni, a następnie rozcieńcza wodą. Ekstrakcja EtOAc, po czym chromatografia na silikażelu daje pożądany produkt (3,16 g) z 39% wydajnością.
Etap 4: Do roztworu produktu z etapu 3 (1,15 g, 2,59 mmola) w CH2Cl2 (5 ml) dodaje się TFA (10 ml) i mieszaninę miesza się w RT przez 2 godziny, po czym zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodaje się NaOH (3N) i po ekstrakcji EtOAc otrzymuje się ilościowo pożądaną aminę.
Etap 5: Produkt z etapu 4 i 1-tert-butoksykarbonylo-4-piperydon (0,94 g, 4,74 mmola) traktuje się Ti(OiPr)4, Et2AlCN i CH3MgBr sposobem opisanym w przykładzie 8, etap 1, w wyniku czego otrzymuje się pożądany produkt (1,09 g) z 87% wydajnością (z aminy z etapu 4).
Etap 6: Do roztworu produktu z etapu 5 (0,76 mg, 1,57 mmola) w CH2Cl2 (2 ml) dodaje się TFA (4 ml) i mieszaninę miesza się w RT przez 2 godziny, po czym zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodaje się NaOH (3N) i po ekstrakcji EtOAc otrzymuje się ilościowo pożądaną aminę.
Etap 7: Aminę z etapu 6 i kwas 4,6-dimetylopirymidyno-5-karboksylowy (0,36 g, 2,35 mmola) sprzęga się jak opisano w przykładzie 8, etap 4 i otrzymuje tytułowy związek (0,58 g) z 72% wydajnością. Temp. topn. 160; HRMS (MH+) znaleziono: 518,3123.
Wykorzystując podobną metodę wytwarza się związki o wzorze:
w którym Z, R3, R6 i R2 zdefiniowane są w tabeli poniż ej:
PL 203 116 B1
Przyk. Z R3 R6 R2 Dec.(0‘C) HRMS
27A N Me H NoN 185 491.2744
27B N Me H o 190 506.2729
27C N Me Me νΨ N<tN 190 505.2898
27D N Me Me o 200 520.2902
27E CH Et Me ur o 197 533.3097
27F CH Et Me <S\s\s OH 215 532.3147
27G CH Et Me «-njt, NHCOCFj 230 627.3145
27H CH Et Me NHCONHEt 210 602.3678
271 CH Et Me nh2 215 531.3305
27J CH Et Me 215 593.3470
PL 203 116 B1
c.d. tabeli
27K CH Et Me \fU 'n I 0 195 609.3424
27L CH Et Me ’-'Άζν n(so2cf3)2 170 745.2308
27M N n-Pr Me NoN 204 533.3207
27N N n-Pr Me Ά/\, '-ψ' NHCONHEt 210 617.3798
270 N n-Pr Me 202 531.3304
27P N n-Pr Me 165 543.3311
27Q N n-Pr Me αχ θ' 225 584.3205
27R N n-Pr Me li 0 195 548.3217
Stosując podobne metody, wytwarza się również poniższe związki:
27T: temp. topn. 213°C
PL 203 116 B1
P r z y k ł a d 28 k
Etapy 1-4:
1) H2 / Pd-C /1 atm.
Oddzielenie diastereomerów
2) Reduktywne aminowanie ipso-cyjanowanie 3) CH3MgBr / THF / Δ
L___NBOC 2) NaB(0Ac)3H/
MgBr2: OEt2
NBOC
NBOC
Etap 1: Cyjanoaminę wytwarza się z benzaldehydu p-trifluorometylowego i 2-(S)-metylo-4-(tert-butoksykarbonylo)piperazyny, dokładnie jak opisano w przykładzie 6, etap 1.
Etap 2: Roztwór cyajnoaminy 2 (2,5 g, 6,53 mmola) w 30 ml suchego THF umieszcza się w atmosferze N2 i schładza do -78°C. Roztwór ten traktuje się roztworem heksa-metylodisilazydku w THF (1M; 26 ml) po czym po 5 minutach świeżym bromkiem allilu (6 ml). Po usunięciu łaźni mieszanina reakcyjna ociepla się do RT (około 1 godzina) i zmienia się z żółtego roztworu w ciemnoczerwonawo-brązowy roztwór. Reakcję przerywa się nasyconym roztworem NH4CI i produkt ekstrahuje EtOAc, przemywa wodą, solanką i suszy. Zatężenie pod próżnią daje brązowe ciało półstałe. Materiał ten poddaje się metodzie FSGC, stosując jako eluent 25% Et2O w heksanie i otrzymuje się 2,5 g (92%) pożądanego produktu w postaci bursztynowej żywicy (TLC Rf = 0,65, 0,6 dwie nakładające się plamki).
Etap 3: Roztwór produktu z etapu 2 (2,4 g) w CH3OH traktuje się 10% Pd/C (0,2 g) i umieszcza pod balonem z gazowym H2. Po mieszaniu w RT przez 4 godziny katalizator odsącza się przez celit. Zatężenie przesączu daje bursztynową żywicę.
Otrzymany powyżej α-propylonitryl rozpuszcza się w CH3CN (12 ml). Dodaje się eterowy bromek magnezu (2,1 g, 8,14 mmola) i triacetoksyborowodorek sodu (3,44 g, 16,2 mmola) i mieszaninę reakcyjną miesza się w RT przez noc. Reakcję przerywa się wodą i alkalizuje nasyconym NaHCO3. Produkty organiczne ekstrahuje się EtOAc i poddaje obróbce, co daje około 2 g surowego materiału. Metodą FSGC (10-25% Et2O w heksanie) wydziela się dwa produkty diastereomeryczne (w sumie 1,7 g, 79% z dwóch etapów):
Diastereomer (S,S) (A): TLC Rf = 0,6 (25% Et2O-heksan), 0,9 g bezbarwnej żywicy.
Diastereomer (R,S) (B): TLC Rf = 0,5 (25% Et2O-heksan), 0,8 g bezbarwnej żywicy.
Etap 4: Usunięcie grupy zabezpieczającej BOC ze związku pośredniego A przeprowadza się przez podziałanie TFA w CH2Cl2. Wyizolowaną wolną piperazynę (0,68 g, 2,3 mmola), N-(tert-butoksykarbonylo)-4-piperydynon (0,45 g, 2,3 mmola) i Ti(OiPr)4 (0,7 ml, 2,5 mmola) rozpuszcza się w 10 ml CH2Cl2 i miesza przez noc. Do mieszaniny reakcyjnej dodaje się Et2AlCN (1M w toluenie; 2,7 ml) i otrzymany roztwór miesza się przez dzień. Reakcję rozcieńcza się EtOAc i przerywa wodą. W celu ułatwienia sączenia soli tytanu i glinu dodaje się celit. Dwufazowy przesącz przemywa się wodą, solanką i suszy. Zatężenie pod próżnią daje 1,1 g żółtej żywicy (TLC Rf = 0,55 w 25% EtOAc-heksan).
Otrzymany związek ipso-cyjanowy rozpuszcza się w suchym THF (8 ml) i traktuje roztworem CH3MgBr (3M w Et2O; 6 ml) i miesza przez noc w RT. Kolbę reakcyjną umieszcza się w zimnej łaźni lodowej i ostrożnie przerywa reakcję nasyconym roztworem NH4CI. Produkt organiczny ekstrahuje się EtOAc, przemywa wodą i solanką. Zatężenie do surowego produktu, który oczyszcza się metodą
PL 203 116 B1 szybkiej FSGC (10-25% EtOAc w heksanie) daje związek BOC-piperydynylowy w postaci blado-żółtej żywicy (1,1 g; 100%). TLC Rf = 0,6 w 25% EtOAc-heksan.
Etap 5: Grupę zabezpieczającą BOC z atomu azotu piperydyny w produkcie z etapu 4 usuwa się przez podziałanie TFA w CH2Cl2. Następnie alkalizuje się 1M NaOH i przeprowadza do CH2Cl2, co daje niezabezpieczoną piperydynę z 90% wydajnością. Ten związek pośredni sprzęga się (EDCl, HOBt) z arylowymi i heteroarylowymi kwasami karboksylowymi w celu otrzymania amidów przedstawionych wzorem:
2 w którym R zdefiniowano w tabeli:
Przyk. Rz temp.t.(° C) HRMS (MH’)
28A N^N 249 wyliczono: 532.3263 znaleziono: 532.3268
28B ύζ, 59 wyliczono: 547.3260 znaleziono: 547.3278
28C q~ 1 246 wyliczono: 530.3358 znaleziono: 530.3372
28D 239 wyliczono: 542.3358 znaleziono: 542.3361
28E \ xPh —Λπ ON 258 wyliczono: 583.3260 znaleziono: 583.3272
28F ........~ Z/N~ θ 102 wyliczono: 623.3573 znaleziono: 623.3572
28G 216 wyliczono: 545.3467 znaleziono: 545.3459
28H 217 wyliczono: 546.3307 znaleziono: 546.3309
281 _/y,2A- 223 wyliczono: 616.3838 znaleziono: 616.3848
PL 203 116 B1
Stosując podobne sposoby wytwarza się związki o wzorze:
ο
3 2 w którym R, R i R zdefiniowano w tabeli:
Przyk. R8 R3 R2 temp.t. (° C)
28J -cf3 YF νγΝ 195-220
28Κ -cf3 \^vNHCONHEt Y 105-115
28L CH3CONH- 9 Ά/\, w N<s.N 177-180
28Μ -cf3 cf3 224-232
Stosując bromek lub chlorek 3-fluorobenzylu zamiast bromku benzylu w sposobie opisanym w przykładzie 28, etapy 1-4 (w etapie 3 poddają c obróbce izomer B), a następnie stosując sposób opisany w przykładzie 1, etap 5, i sposób opisany w przykładzie 26, etapy 6-7, wytwarza się następujący związek (sól HCl):
P r z y k ł a d 29
Etapy 1-3:
PL 203 116 B1
Etap 1: Stały m-CPBA dodaje się do roztworu p-trifluorometylostyrenu (3 g, 17,4 mmola) w 30 ml CH2Cl2 i miesza się w RT przez 20 godzin. Dodaje się około 20 ml nasyconego roztworu NaHCO3 i miesza w RT przez 2 godziny. Mieszaninę rozcieńcza się 20 ml CH2Cl2 i produkt organiczny ekstrahuje do warstwy CH2Cl2. Ekstrakt organiczny poddaje się obróbce i otrzymuje surowy produkt. FSGC daje 3 g (90%) pożądanego epoksydu w postaci bezbarwnego oleju. TLC Rf = 0,8 (25% EtOAc w heksanie).
Etap 2: Świeżo wytworzony NaOCH3 (0,6 g, 10,6 mmola) dodaje się do roztworu produktu z etapu 1 (2 g, 10,6 mmola) w 20 ml bezwodnego CH3OH. Po mieszaniu w RT przez dzień CH3OH usuwa się pod próżnią. Pozostałość rozpuszcza się w CH2Cl2 i przemywa wodą i solanką. Po zatężeniu przeprowadza się FSGC, co daje 1,3 g (55%) karbinolu w postaci bezbarwnego oleju (Rf = 0,3 50% Et2O w heksanie).
Etap 3: Karbinol z etapu 2 (1,3 g; 5,9 mmola) rozpuszcza się w CH2Cl2 i schładza w łaźni lodowej. Następnie mieszaninę traktuje się Et3N (1,7 ml; 12 mmoli) i CH3SO2CI (0,6 ml; 7,7 mmola) i miesza przez 30 minut, po czym tworzy się mesylan. Produkt ekstrahuje się w standardowy sposób (wydajność = 100%).
Mesylan (1,76 g, 5,9 mmola) i 2(S)-metylo-4-(tert-butoksykarbonylo)piperazynę (2,4 g, 12 mmoli) rozpuszcza się w 5 ml CH3CN i ogrzewa w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 19 godzin. Mieszaninę reakcyjną schładza się do RT i poddaje bezpośrednio szybkiej chromatografii na silikażelu. Wymywa się 25%, po czym 50% Et2O w heksanie i otrzymuje produkty diastereomeryczne A i B (wydajność całkowita 86%).
A: Rf = 0,5 (50% Et2O w heksanie). Jasnożółta żywica (0,9 g, 42%)
B: Rf = 0,4 (50% Et2O w heksanie). Bursztynowa żywica (1,13 g, 44%).
Etap 4: Redukcyjne aminowanie wolnej piperazyny pochodzącej z A (0,9 g; 2,2 mmola) za pomocą N-BOC-piperydyn-4-onu i wprowadzenie grupy ipso-metylowej prowadzi się jak opisano w przykładzie 1, etap 4 i otrzymuje BOC-zabezpieczony związek piperydynylowy (0,87 g, 92%), Rf = 0,3 (50% EtOAc w heksanie).
Etap 5: Grupę zabezpieczającą BOC usuwa się z atomu azotu piperydyny stosując TFA i otrzymany związek sprzęga się z kwasami stosując metodę EDCl/HOBt, jak opisano w przykładzie 8, etap 4 i otrzymuje się zwią zki o wzorze:
2 w którym R2 ma znaczenie podane w tabeli:
Przyk. Rz temp.t.(° C) HRMS (MH·)
29A 1 ΎΥ Νχί-Ν 163 wyliczono: 534.3056 znaleziono: 534.3050
29B —OH 208 wyliczono: 548.3100 znaleziono: 548.3092
29C 'Ίόζ 101 wyliczono: 549.3053 znaleziono: 549.3057
29D ...Η JA- 192 wyliczono: 618.3631 znaleziono: 618.3638
PL 203 116 B1
P r z y k ł a d 30
Etap 1:
Roztwór p-trifluorometoksybenzaldehydu (0,48 ml, 3,36 mmola), piperydyno-piperazynę (1,00 g, 3,36 mmola) i benzotriazol (0,48 g, 4,00 mmola) w suchym toluenie ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 6 godzin. Mieszaninę reakcyjną schładza się do RT i rozpuszczalnik usuwa pod próżnią. Metodą NMR potwierdza się utworzenie produktu, który stosuje się w kolejnym etapie bez dalszego oczyszczania.
Etap 2:
Do roztworu produktu z etapu 1 (1,16 g, 1,97 mmola) w 20 ml toluenu dodaje się roztwór bromku n-propylomagnezu (2M w Et2O, 1,1 ml) i mieszaninę miesza się w RT przez 15 godzin. Mieszaninę reakcyjną gasi się przez przelanie do lodu i nasyconego roztworu wodnego NH4CI. Warstwę wodną ekstrahuje się EtOAc, przemywa 1M roztworem NaOH, wodą i solanką. Zatężenie i oczyszczanie metodą FSGC (20% EtOAc-heksan) daje pożądany produkt A. Dalsze wymywanie 30% EtOAc w heksanie daje diastereomer B (R,S).
Etap 3: Aminę A traktuje się TFA w CH2Cl2 w celu usunięcia grupy zabezpieczającej BOC. Sprzęganie wolnej piperydyny z kwasami, przy zastosowaniu EDCl/HOBt, daje związki 30-30B z poniższej tabeli; podobną metodą wytwarza się związki 30C-I
PL 203 116 B1
Przyk. RB. R3 R2 temp.t. (° C) HRMS (MH') znaleziono
30 -ocf3 n-Pr ĆT 237 546.3314
30A -OCF3 n-Pr 1 ':''V N^N 241 548.3217
30B -ocf3 n-Pr \ H /“V ^“N,__ --O-NH 219 632.3779
30C H ”O 1 >rV N^N 175-178 —
30D H -o 177-189
30E H -Ό 1 84-90 -
30F -cf3 -0-CF3 ł vSr N^N 180-192 —
30G' -CF. -Ό >rV MN 180-186
30H H -o V °λ H -<HN^ 178-188 --
301’ -OCF3 yV N<.N 165-175 —
*mieszanina diastereomerów
P r z y k ł a d 31
Roztwór produktu z przykładu 12, etap 2 (150 mg, 0,27 mmola), imidazolu (27,4 mg, 0,403 mmola), 1,10-fenantroliny (48 mg, 0,27 mmola) trans,trans-dibenzylidenoacetonu (6,28 g, 0,027 mmola), kompleksu trifluorometanosulfonianu miedzi (II) i benzenu (15 mg, 0,027 mmola) i Cs2CO3 (96,1 mg, 0,30 mmola) w ksylenie (2 ml) miesza się w 110°C przez 5 dni. Mieszaninę reakcyjną schładza się do RT i dodaje nasycony NaHCO3. Ekstrakcja EtOAc i chromatografia na silikażelu daje tytułowy związek (70 mg), (wydajność 52%). Rozkład 215°C (sól HCl). HRMS wyliczono dla C29H39ClN3OS (M+H+) 500,3389, znaleziono 500,3396. Poniższe testy można prowadzić w celu określenia aktywności antagonistycznej względem CCR5 związków według wynalazku.
PL 203 116 B1
Test wiązania CCR5 do błony:
Wysokowydajny test skriningowy wykorzystujący wiązanie do błony CCR5 identyfikuje inhibitory wiązania RANTES. Test wykorzystuje błony wytworzone z komórek NIH 3T3, wyrażające ludzki receptor CCR5 chemokiny, zdolny do wiązania RANTES, naturalnego ligandu receptora. Stosując 96-studzienkową płytkę preparat błony inkubuje się z 125I-RANTES w obecności, lub nieobecności, związku przez 1 godzinę. Związki rozcieńcza się seryjnie w szerokim zakresie 0,001 ag/ml do 1 ag/ml i testuje w trzykrotnym powtórzeniu. Mieszaniny reakcyjne zbiera się przez filtry z włókna szklanego i dokładnie przemywa. Uśrednia się całkowitą liczbę z powtórzeń i dane przedstawia jako stężenie potrzebne do inhibicji 50% całkowitego wiązania 125I-RANTES. Związki o dużej aktywności w teście wiązania do błony charakteryzuje się dalej w drugim teście wnikania HIV-1 do komórek i teście replikacji.
Test wnikania HIV-1:
Wiriony reporterowe replikacyjnego zdefektowanego HIV-1 wytwarza się przez współ-transfekcję plazmidu kodującego szczep NL4-3 HIV-1 (w którym zmutowano otoczkę genu i wprowadzono plazmid reporterowy lucyferazy) wraz z plazmidem kodującym jeden z kilku genów otoczki HIV-1 jak opisali Connor i wsp. Virology, 206 (1995) str. 935-944. Po transfekcji obu plazmidów przez wytrącenie fosforanem wapnia supernatant wirusowy zbiera się 3 dnia, i określa miano czynnych wirusów. Następnie te roztwory wyjściowe stosuje się do zakażenia komórek U87 trwale wyrażających CD4 i receptor chemokiny CCR5, które inkubuje się wstępnie w obecności, lub nieobecności, związku testowanego. Zakażenie prowadzi się przez 2 godziny w temperaturze 37°C, komórki przemywa się i pożywkę zastępuje świeżą pożywką zawierającą związek. Komórki inkubuje się przez 3 dni, poddaje lizie i określa aktywność lucyferazy. Wyniki przedstawia się jako stężenie związku potrzebne do 50% zahamowania aktywności lucyferazy w hodowlach kontrolnych.
Test replikacji HIV-1:
Test ten wykorzystuje pierwotne komórki jednojądrzaste krwi obwodowej, albo trwałą linię komórek U87-CCR5 w celu określenia wpływu związków anty-CCR5 na blokowanie infekcji pierwotnymi szczepami HIV-1. Pierwotne limfocyty od zwykłych, zdrowych dawców oczyszcza się i stymuluje in vitro za pomocą PHA i IL-2 przez trzy dni przed zakażeniem. W 96-studzienkowej płytce komórki traktuje się wstępnie lekiem przez 1 godzinę w temperaturze 37°C, a następnie zakaża się M-tropowym izolatem HIV-1. Po zakażeniu komórki przemywa się w celu usunięcia pozostałego materiału inokulacyjnego i hoduje w obecności związku przez 4 dni. Supernatanty hodowli zbiera się i mierzy replikację wirusów przez określenie stężenia wirusowego antygenu p2.
Test przepływu wapnia:
Komórki wyrażające współ-receptor HIV CCR5 obciąża się barwnikiem wrażliwym na wapń i dodaje związek badany, albo naturalny ligand CCR5. Związki o właściwościach antagonistycznych identyfikuje się jako związki, które nie wywołują same sygnału, ale są zdolne do blokowania sygnału naturalnych ligandów RANTES.
Test wiązania GTPyS:
Test wiązania GTPyS mierzy aktywację receptora przez ligandy CCR5. Test ten mierzy wiązanie GTP znaczonego 35S do białka G sprzężonego z receptorem, co jest wynikiem aktywacji receptora przez odpowiedni ligand. W teście tym ligand CCR5, RANTES, inkubuje się z błonami z komórek wyrażających CCR5 i określa aktywację wiązania do receptora (albo wiązanie) przez określenie związanej znakowanej 35S. Test ilościowo określa czy związek wykazuje cechy agonistyczne przez wywoływanie aktywności receptora, czy odmiennie, ma własności antagonistyczne, przez pomiar hamowania wiązania RANTES w sposób kompetycyjny albo niekompetycyjny.
Test chemotaksii:
Test chemotaksji jest testem czynnościowym, który określa własności agonistyczne-antagonistyczne związków testowych. Test mierzy zdolność linii nieprzylegających komórek mysich wyrażających ludzkie CCR5 (BaF-550) do migracji przez błonę w odpowiedzi na związek testowany, albo ligand naturalny (czyli RANTES, ΜΙΟ-1β). Komórki migrują przez przepuszczalne błony w kierunku związków o aktywności agonistycznej. Związki będące antagonistami nie tylko nie wywołują chemotaksji, ale są również zdolne do inhibicji migracji komórek w odpowiedzi na znane ligandy CCR5.
Rola receptorów CC chemokiny, takich jak receptory CCR-5 w stanie zapalnie została opisana w literaturze, jak Immunology Letters, 57, (1997), 117-120 (zapalenie stawów); Clinical & Exprimental Rheumatology, 17 (4) (1999), str, 419-425 (reumatoidalne zapalenie stawów); Clinical & Experimental Immnunology, 117 (2) (1999), str. 237-243 (atopowe zapalenie skóry); International Journal of Immunopharmacology,
PL 203 116 B1 (11) (1998), str. 661-7 (łuszczyca); Journal of Allergy & Clinical Immunology, 100, (6 Pt2) (1997), str. S52-5 (astma); i Journal of Immunology, 159 (6) (1997), str. 2962-72 (alergie).
W testach określających inhibicję wiązania RANTES przez związki według wynalazku zakres aktywności Ki wynosił od około 0,5 do około 1500 nM, przy czym korzystne związki wykazywały aktywność w granicach od około 0,5 do około 750 nM, korzystniej około 0,5 do około 300 nM, a najkorzystniej od około 0,5 do 50 nM. Wyniki dla korzystnych i reprezentatywnych związków o wzorach I i II w teście określających hamowanie wiązania RANTES podane są w poniższej tabeli. W tabeli nM oznacza „nanomole”
Przykład nr Ki (nM) hamowanie wiązania RANTES
3C 9,97
6C 30,0
11 10,5
16 60
20A 1300
23 2,95
Do wytwarzania kompozycji farmaceutycznych antagonistów CCR5 opisanych w niniejszym wynalazku stosowane mogą być stałe lub ciekłe, obojętne farmaceutycznie dopuszczalne nośniki. Preparaty w postaci stałej obejmują proszki, tabletki, gralulki do dyspersji, kapsułki, opłatki i czopki. Proszki, tabletki mogą zawierać około 5 do 95% aktywnego składnika. Odpowiednie nośniki stałe są znane w tej dziedzinie, na przykład, węglan magnezu, stearynian magnezu, talk, cukier lub laktoza. Tabletki, proszki, opłatki i kapsułki mogą być stosowane jako stałe postaci dawki odpowiednie do podawania doustnego. Przykłady farmaceutycznie dopuszczalnych nośników i sposoby wytwarzania różnych kompozycji można znaleźć w publikacji A. Gennaro (wyd.), Remington's Pharmaceutical Sciences, wyd. 18, (1990), Mack Publishing Co., Easton, Pensylvania.
Preparaty ciekłe obejmują roztwory, zawiesiny i emulsje. Jako przykład podać można roztwory wodne, albo woda-glikol propylenowy, do iniekcji pozajelitowych, albo roztwory, zawiesiny i emulsje do podawanie doustnego z dodatkiem środków słodzących i substancji zmętniających. Ciekłe preparaty obejmować mogą również roztwory do podawania do nosa.
Preparaty w aerozolu odpowiednie do wziewania obejmują roztwory i substancje stałe w formie proszku, które mogą być łączone z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem, takim jak obojętny sprężony gaz, na przykład azot.
Możliwe są również preparaty stałe przeznaczone do odtwarzania tuż przed zastosowaniem w preparaty ciekłe do podawania doustnego, lub pozajelitowego. Takie ciekłe postacie obejmują roztwory, zawiesiny i emulsje.
Antagoniści CCR5 według wynalazku mogą być również podawani przezskórnie. Kompozycje przezskórne mogą mieć postać kremów, płynów, aerozoli i/lub emulsji, i mogą być zawarte w matrycy lub złożu w plastrach na skórę, jak zwykle w tego typu zastosowaniach.
Korzystnie związki - antagoniści CCR5 podawane są doustnie.
Korzystnie preparat farmaceutyczny stanowi pojedynczą postać dawkowania. W takiej postaci, preparat podzielony jest na jednostkowe dawki o odpowiedniej wielkości, zawierające odpowiednie ilości składnika aktywnego, na przykład ilość skuteczną do osiągnięcia pożądanego celu.
Ilość składnika aktywnego w jednostkowej dawce preparatu może wynosić od około 10 mg do około 500 mg, korzystnie od około 25 mg do około 300 mg, korzystniej od około 50 mg do około 250 mg, a najkorzystniej od około 55 mg do około 200 mg, w zależności od konkretnego zastosowania.
Rzeczywista stosowana dawka może zmieniać się w zależności od wymagań pacjenta i zaawansowania leczonego stanu. Określenie odpowiedniego dawkowania w konkretnej sytuacji należy do specjalisty. Dla wygody, całkowita dawka dzienna może być podzielona, a jeżeli to pożądane podawana w porcjach w ciągu dnia.
Ilość i częstotliwość podawania związków będących antagonistami CCR5 według wynalazku i/lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli reguluje się według oceny lekarza, przy uwzględnieniu takich czynników jak wiek, stan i wielkość pacjenta, jak również zaawansowanie leczonych objawów.
PL 203 116 B1
Typowy zalecany dzienny tryb przy podawaniu doustnym wynosi od około 100 mg/dzień do około 300 mg/dzień, korzystnie 150 mg/dzień do 250 mg/dzień, korzystniej około 200 mg/dzień, w dwóch lub czterech podzielonych dawkach.
Dawki i tryb dozowania NRTI, NNRTI, PI i innych środków określa lekarz prowadzący po uwzględnieniu dopuszczalnych dawek i trybu dozowania podanych na ulotce w opakowaniu albo jak podano w opisie, biorąc pod uwagę wiek, płeć i stan pacjenta i zaawansowanie zakażenia HIV-1.

Claims (16)

1. Piperazynopiperydynowa pochodna o wzorze II:
albo jej farmaceutycznie dopuszczalna sól, w którym Ra oznacza fenyl podstawiony przez 1 do 3 podstawników R8a, pirydyl podstawiony przez 1 do 3 podstawników R8b, albo naftyl podstawiony przez 1 do 3 podstawników R8;
R1 oznacza wodór;
2 9 10 11 9 10 11 R2 oznacza fenyl podstawiony przez R9, R10 i R11; pirydyl podstawiony przez R9, R10 i R11; pirymidyl podstawiony przez R9, R10 i R11; N-tlenek pirydylu podstawiony przez R9, R10 i R11; N-tlenek pirymidylu podstawiony przez R9, R10 i R11; oksazolil podstawiony przez R12 i R13; naftyl; fluorenyl;
R15
C— tienyl R16 ; albo
R15
I
C— pirydyl R16
R3 oznacza wodór, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksy(C1-C6)alkil, (C3-C10)cykloalkil, (C3-C10)-cykloalkilo(C1-C6)alkil, fenyl podstawiony przez 1 do 3 podstawników R8, fenylo(C1-C6)alkil gdzie fenyl jest podstawiony przez 1 do 3 podstawników R8, albo tienylo(C1-C6)alkil gdzie tienyl jest podstawiony przez 1 do 3 podstawników R8;
R4, R5, R7 i R13 są niezależnie wybrane z grupy składającej się z wodoru i (C1-C6)alkilu;
R6 oznacza wodór, albo (C1-C6)alkil;
R8, każdy, jest niezależnie wybrany z grupy składające] się z wodoru, fluorowca, (C1-C6)alko- ksylu, CH3SO2-, f p-chlorobenzylu, -C(O)CH3, C(=NOCH3)CH3;
R8a , każdy, jest niezależnie wybrany z grupy składającej się z wodoru, fluorowca, -CF3, CF3O-,
-CN, fenylu podstawionego przez R14, -NHCOCF3 i imidazolilu;
PL 203 116 B1
R8b, każdy jest niezależnie wybrany z grupy składającej się z wodoru i fluorowca;
Q 10 17 1
R9 i R10 są niezależnie wybrane z grupy składającej się z (C1-C6)alkilu, fluorowca, -NR17R18,
-OH, -CF3 oraz -OCH3;
R11 oznacza R9, wodór, fenyl, -NO2, -CN, -CH2F, -CHF2, -CHO, -CH=NOR17, pirydyl, N-tlenek pirydylu, pirymidynyl, pirazynyl, -N(R17)CONR18R19, -NHCONH(chloro-(C1-C6)alkilo), -NHCONH((C3-C10)cykloalkilo(C1-C6)alkilo), -NHCO(C1-C6)alkilo, -NHCOCF3, -NHSO2N((C1-C6)alkilo)2, -NHSO2(C1-C6)alkilo, -N(SO2CF3)2, -NHCO2(C1-C6)alkilo, (C3-C10)cykloalkil, -SR20, -OSO2(C1-C6)alkilo, -OSO2CF3, hydroksy(C1-C6)-alkil, -CONR17R18, -CON(CH2CH2-O-CH3)2, -OCONH(C1-C6)alkilo, -Si(CH3)3 albo -B(OC(CH3)2)2;
R12 oznacza (C1-C6)alkil albo fenyl podstawiony przez 1 do 3 R14;
14 17
R14, każdy, jest niezależnie wybrany z grupy składającej się wodoru, (C1-C6)alkilu, -CF3, -CO2R17, -CN, (C1-C6)alkoksylu i fluorowca;
R15 i R16 są niezależnie wybrane z grupy składającej się z wodoru i (C1-C6)alkilu, albo R15 i R16 wraz z grupą (C2-C5)alkilenową i atomem węgla do którego są przyłączone tworzą pierścień spiro o 3 do 6 atomach węgla;
R17, R18 i R19 są niezależnie wybrane z grupy składającej się z wodoru i (C1-C6)alkilu;
R20 oznacza (C1-C6)alkil.
2. Związek według zastrz. 1, w którym Ra oznacza fenyl podstawiony przez R8a, albo naftyl pod8 stawiony przez R8.
3. Związek według zastrz. 2, w którym Ra oznacza gdzie R8a oznacza -CF3,
CF3O- albo fluorowiec, albo ' gdzie R8 oznacza (C1-C6)alkoksyl.
4. Związek według zastrz. 1, w którym R3 * oznacza wodór, (C1-C6)alkil, fenyl podstawiony przez 1 do 3 podstawników R8, benzyl podstawiony przez 1 do 3 podstawników R8, albo tienyl podstawiony przez 1 do 3 podstawników R8.
5. Związek według zastrz. 1, w którym R1 oznacza wodór, a R6 oznacza wodór albo metyl.
2 9 10 11
6. Związek według zastrz. 1, w którym R2 oznacza fenyl podstawiony przez R9, R10 i R11; pirydyl podstawiony przez R9, R10 i R11 albo jego N-tlenek, albo pirymidyl podstawiony przez R9, R10 i R11.
7. Związek według zastrz. 6, w którym R2 jest wybrany z grupy składającej się z gdzie R9 i R10 są wybrane z grupy składającej się z (C1-C6)alkilu, fluorowca, -OH i -NH2.
8. Związek według zastrz. 7, w którym R2 oznacza fenyl albo pirydyl i R11 oznacza wodór, albo 2 11
R2 oznacza pirymidyl i R11 oznacza wodór, metyl albo fenyl.
9. Związek według zastrz. 1, wybrany z grupy obejmującej związki o wzorze
3 6 2 w którym R, R3, R6 i R2 są podane w poniższej tabeli:
PL 203 116 B1 R R3 R6 R2 =Ό-ι CH3 H w\* HsC^CH3 £h3 -ch3 H3C^CH3 CH CH H N^J ^-CH PH3 H ^-CH ck3 H HaC^^yCHa F3C-CH £H3 H HaC-^JsjjzCHa N^N F3^OH DH3 -ch3 *w*» F3CO-0-Ś ĆH3 -ch3 yh T O w°-CH £H3 -ch3 τ·*·*-* N^N p^-CH H3C^ -ch3 οΧ>
FaCO-θ—| HaC-^. r -ch3 ΛΑ<· N^N p^-CH Os -ch3 HsC-^y^ ίΐ^Ν f3°Oh Ph3 ~ -ch3 Wv H/iJyCi Γ^£}-ί £HS -ch3 »\ΑΛ q/
PL 203 116 B1
c.d. tabeli Oh Ch3 -CH3 H aC 3 N^N f*Oh pH3 •ch3 h3c^P^ch3 O f^<>H H -ch3 Λ\· H3C>^yCH3 OH H -ch3 F3coOh H -ch3 0h 0H -CH3 vW Η 30χ^Λ^ΌΗ3 Oh H H HgC^^^CHg Oh pH3 H Oh CH3 -CH3 H2N^ <Oh ch3 H H3C^JyCH3 OH £H3 -ch3 wv nc-OH £h3 H w*W H 3C^^VjzCHg OOh £H3 H »«*A- HgC>^Sjj/CH3 cOO-i £H3 H HgC^Z^CH
PL 203 116 B1
c.d. tabeli ch3ch2O-Q— ξ H -ch3 WW nyjy 1 δ Ch3CH2O-g— | H -ch3 HgCy/y^Ha N^N FaC-O-f ch3 -CHjCHj *w N^N fy-CM ^7 •CHjCHj ΛΑΖ HaCyiyCHj N^N FaC-0-< > -CHjCH3 ΑΛΓ Η3Ο-^Χγρ-ΟΗ, NHCONHEt FjcAn-CH H €H3 ‘CHa W H3C^yCH3 FacO^ -CH, *w* Η3Ο-ί<Χ^ CH3 N-ł-N f3chQ-< -ch3 *w* H3C'^s#^yrCH3 N^N FaC+p-ś pH3 ~ch3 *w*· H3G—-jX*^CH3 N<.N f3c-O“I -CH, *w- HgC-^^- CH3 NHCONHEt •O-ś ch3 -ch3 <νν* HaC-^^CHa f3co-<0H -CH, W H3C-θ^3 NHCONHEt FjC-0-Ś -CH, VtP ΗίΟ'ΐβΧγ- GH3 N^-N
PL 203 116 B1
c.d. tabeli k -ch3 'W' NHCONHEt 1 °K •CH, •W* H3C>ikrCH3 N^N f -CH, 'W' HgC-^^yOHa . NHCONHEt \ -ch3 w* tKN F3cO“Ś cf3 -ch3 ΛΛΛ H CH3 N<_N
10. Związek według zastrz. 9, którym jest:
f3c h3cck
XT! tl n”
W
N^N H gdzie R2 oznacza
11. Kompozycja farmaceutyczna do leczenia wirusa ludzkiego niedoboru odporności (HIV), odrzucenia przeszczepu narządu miąższowego, choroby gospodarza przeciw przeszczepowi, zapalenia stawów, reumatoidalnego zapalenia stawów, zapalenia jelita, atopowego zapalenia skóry, łuszczycy, astmy, alergii albo stwardnienia rozsianego, znamienna tym, że składa się ze skutecznej ilości antagonisty CCR5 piperazynopiperydynowej pochodnej o wzorze II jak określona w zastrz. 1 w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem.
12. Kompozycja według zastrz. 11, znamienna tym, że ma postać kremu.
13. Kompozycja według zastrz. 11 albo 12, znamienna tym, że jako związek o wzorze II zawiera:
gdzie R2 oznacza
ΫΥ
N^N
14. Zastosowanie piperazynopiperydynowej pochodnej o wzorze II jak określona w zastrz. 1 do wytwarzania leku do leczenia wirusa ludzkiego niedoboru odporności (HIV), odrzucenia przeszczepu narządu miąższowego, choroby gospodarza przeciw przeszczepowi, zapalenia stawów, reumatoidalnego zapalenia stawów, zapalenia jelita, atopowego zapalenia skóry, łuszczycy, astmy, alergii albo stwardnienia rozsianego.
15. Zastosowanie według zastrz. 14, znamienne tym, że stosuje się piperazynopiperydynową pochodną o wzorze II jak określona w zastrz. 1 do wytwarzania leku do leczenia wirusa ludzkiego niedoboru odporności (HIV) w terapii skojarzonej, który ponadto obejmuje jeden do czterech środków przeciwwirusowych użytecznych w leczeniu HIV.
16. Zastosowanie według zastrz. 15, znamienne tym, że stosuje się środek przeciwwirusowy wybrany z grupy składającej się z nukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy, nienukloeozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy, oraz i inhibitorów proteazy.
PL351388A 1999-05-04 2000-05-01 Piperazynopiperydynowa pochodna użyteczna jako antagonista CCR5, zawierająca ją kompozycja farmaceutyczna i jej zastosowanie PL203116B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US30522699A 1999-05-04 1999-05-04

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL351388A1 PL351388A1 (en) 2003-04-07
PL203116B1 true PL203116B1 (pl) 2009-08-31

Family

ID=23179892

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL351388A PL203116B1 (pl) 1999-05-04 2000-05-01 Piperazynopiperydynowa pochodna użyteczna jako antagonista CCR5, zawierająca ją kompozycja farmaceutyczna i jej zastosowanie

Country Status (31)

Country Link
EP (2) EP1175401B1 (pl)
JP (2) JP3722700B2 (pl)
KR (1) KR100439358B1 (pl)
AR (5) AR023823A1 (pl)
AT (2) ATE299865T1 (pl)
AU (2) AU780888B2 (pl)
BR (1) BR0010304A (pl)
CA (1) CA2371583C (pl)
CH (1) CH1175401H9 (pl)
CL (1) CL2008002737A1 (pl)
CO (1) CO5170523A1 (pl)
CZ (1) CZ20013940A3 (pl)
DE (2) DE60045528D1 (pl)
DK (1) DK1175401T3 (pl)
EG (1) EG24136A (pl)
ES (1) ES2244437T3 (pl)
HK (1) HK1039930B (pl)
HU (1) HUP0202867A3 (pl)
IL (1) IL145741A0 (pl)
MY (1) MY128367A (pl)
NO (1) NO322045B1 (pl)
PE (1) PE20010150A1 (pl)
PL (1) PL203116B1 (pl)
RU (1) RU2299206C9 (pl)
SA (2) SA06270096B1 (pl)
SI (1) SI1175401T1 (pl)
SK (2) SK286641B6 (pl)
TR (1) TR200103214T2 (pl)
TW (1) TWI285200B (pl)
WO (1) WO2000066558A1 (pl)
ZA (1) ZA200108868B (pl)

Families Citing this family (129)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7825121B2 (en) 1999-05-04 2010-11-02 Schering Corporation Piperazine derivatives useful as CCR5 antagonists
KR100613528B1 (ko) * 2001-03-29 2006-08-16 쉐링 코포레이션 Ｃｃｒ5 길항제, 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 및 키트
ATE418542T1 (de) 2001-03-29 2009-01-15 Schering Corp Als ccr5-antagonisten verwendbare aryloxim- piperazine
WO2003048153A1 (en) * 2001-11-29 2003-06-12 Schering Corporation Process for the preparation of compositions having an increased amount of pharmaceutically active salts of rotamers
EP2311818B1 (en) 2002-02-28 2013-01-16 Novartis AG Combination of a 5-phenylthiazole compound as PI3 kinase inhibitor with an antiinflammatory, bronchodilatory or antihistamine drug
JP4671091B2 (ja) * 2002-03-18 2011-04-13 東レ・ファインケミカル株式会社 １−置換−２−メチルピペラジンの製造方法
EP1490352A1 (en) * 2002-03-29 2004-12-29 Schering Corporation Synthesis of piperidine and piperazine compounds as ccr5 antagonists
WO2003084942A2 (en) 2002-03-29 2003-10-16 Schering Corporation Stereoselective alkylation of chiral 2-methyl-4-protected piperazines
US20050245537A1 (en) * 2002-04-24 2005-11-03 Noboru Tsuchimori Use of compounds having ccr antagonism
JP2003335737A (ja) 2002-05-21 2003-11-28 Central Glass Co Ltd 光学活性（ｒ）−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミン
US7132539B2 (en) 2002-10-23 2006-11-07 The Procter & Gamble Company Melanocortin receptor ligands
US20060251651A1 (en) * 2002-12-13 2006-11-09 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Antagonist and agonist which bind to a strong binding site of chemokine receptor
PE20040769A1 (es) * 2002-12-18 2004-11-06 Schering Corp Derivados de piperidina utiles como antagonisas ccr5
BRPI0408332A (pt) 2003-03-14 2006-03-21 Ono Pharmaceutical Co derivados heterocìclicos contendo nitrogênio e medicamentos contendo os mesmos como ingrediente ativo
US7498323B2 (en) 2003-04-18 2009-03-03 Ono Pharmaceuticals Co., Ltd. Spiro-piperidine compounds and medicinal use thereof
WO2004092136A1 (ja) * 2003-04-18 2004-10-28 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 含窒素複素環化合物およびその用途
TW200519106A (en) 2003-05-02 2005-06-16 Novartis Ag Organic compounds
WO2004113323A1 (en) * 2003-06-13 2004-12-29 Schering Aktiengesellschaft Quinolyl amide derivatives as ccr-5 antagonists
GB0313661D0 (en) * 2003-06-13 2003-07-16 Avecia Ltd Process
US7345042B2 (en) 2003-06-30 2008-03-18 Schering Corporation MCH antagonists for the treatment of obesity
US7652142B2 (en) 2003-11-03 2010-01-26 Schering Corporation Bipiperidinyl derivatives useful as inhibitors of chemokine receptors
GB0329284D0 (en) * 2003-12-18 2004-01-21 Avecia Ltd Process
GB0401334D0 (en) 2004-01-21 2004-02-25 Novartis Ag Organic compounds
ATE428422T1 (de) * 2004-02-05 2009-05-15 Schering Corp Piperidin-derivate als ccr3-antagonisten
WO2005075484A2 (en) * 2004-02-10 2005-08-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Chemokine ccr5 receptor modulators
ES2526614T3 (es) 2004-03-05 2015-01-13 Nissan Chemical Industries, Ltd. Compuesto de benzamida sustituida con isoxazolina y agente de control de organismos nocivos
JP4948395B2 (ja) 2004-04-13 2012-06-06 インサイト・コーポレイション ケモカインレセプターアンタゴニストとしてのピペラジニルピペリジン誘導体
ES2297727T3 (es) 2004-06-09 2008-05-01 F. Hoffmann-La Roche Ag Derivados de octahidropirrolo(3,4-c)pirrol y su empleo como agentes antiviricos.
GB0417804D0 (en) * 2004-08-10 2004-09-15 Novartis Ag Organic compounds
CN101775013A (zh) 2004-09-13 2010-07-14 小野药品工业株式会社 含氮杂环衍生物及含有其作为活性成分的药物
GT200500281A (es) 2004-10-22 2006-04-24 Novartis Ag Compuestos organicos.
GB0426164D0 (en) 2004-11-29 2004-12-29 Novartis Ag Organic compounds
NZ555320A (en) 2004-12-03 2010-11-26 Schering Corp Substituted piperazines as CB1 antagonists
WO2006071875A1 (en) 2004-12-29 2006-07-06 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as chemokine receptor antagonists
WO2006071958A1 (en) 2004-12-29 2006-07-06 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as chemokine receptor antagonists
MX2007008281A (es) 2005-01-06 2007-09-07 Schering Corp Preparacion de sales farmaceuticas de compuestos de piperazina.
EP1853583B1 (en) * 2005-02-16 2011-09-07 Schering Corporation Amine-linked pyridyl and phenyl substituted piperazine-piperidines with cxcr3 antagonist activity
CN101146793A (zh) 2005-02-16 2008-03-19 先灵公司 具有cxcr3拮抗剂活性的新的杂环取代了的吡啶或苯基化合物
CA2598489A1 (en) 2005-02-16 2006-08-24 Schering Corporation Piperazine-piperidines with cxcr3 antagonist activity
EP1856097B1 (en) * 2005-02-16 2012-07-11 Schering Corporation Pyridyl and phenyl substituted piperazine-piperidines with cxcr3 antagonist activity
EP1856098B1 (en) * 2005-02-16 2012-08-01 Schering Corporation Pyrazinyl substituted piperazine-piperidines with cxcr3 antagonist activity
BRPI0609251A2 (pt) * 2005-02-23 2010-03-09 Schering Corp derivados de piperidinil piperazina úteis como inibidores de receptores de quimiocinas
GB0507577D0 (en) 2005-04-14 2005-05-18 Novartis Ag Organic compounds
GB0510390D0 (en) 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
WO2006129679A1 (ja) 2005-05-31 2006-12-07 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. スピロピペリジン化合物およびその医薬用途
EP1893603B1 (en) 2005-06-02 2009-10-14 F. Hoffmann-La Roche AG Piperidin-4-yl-amide derivatives and their use as sst receptor subtype 5 antagonists
US7665658B2 (en) 2005-06-07 2010-02-23 First Data Corporation Dynamic aggregation of payment transactions
KR20080056220A (ko) 2005-10-19 2008-06-20 에프. 호프만-라 로슈 아게 페닐-아세트아마이드 ｎｎｒｔ 저해제
EP2532678A1 (en) 2005-10-21 2012-12-12 Novartis AG Human antibodies against il13 and therapeutic uses
PL1942108T3 (pl) 2005-10-28 2014-03-31 Ono Pharmaceutical Co Związek zawierający grupę zasadową i jego zastosowanie
ES2407115T3 (es) 2005-11-18 2013-06-11 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Compuesto que contiene un grupo básico y uso del mismo
US20070123538A1 (en) * 2005-11-30 2007-05-31 Schering Corporation Compositions comprising a combination of CCR5 and CXCR4 antagonists
GB0525671D0 (en) 2005-12-16 2006-01-25 Novartis Ag Organic compounds
GB0526244D0 (en) 2005-12-22 2006-02-01 Novartis Ag Organic compounds
JP2009528266A (ja) 2006-01-18 2009-08-06 シェーリング コーポレイション カンナビノイド受容体修飾因子
JO2660B1 (en) 2006-01-20 2012-06-17 نوفارتيس ايه جي Pi-3 inhibitors and methods of use
WO2007105637A1 (ja) 2006-03-10 2007-09-20 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 含窒素複素環誘導体およびそれらを有効成分とする薬剤
PT2013211E (pt) 2006-04-21 2012-06-21 Novartis Ag Derivados de purina para utilização como agonistas de receptores a2a de adenosina
JP5257068B2 (ja) 2006-05-16 2013-08-07 小野薬品工業株式会社 保護されていてもよい酸性基を含有する化合物およびその用途
EP2055705A4 (en) 2006-07-31 2014-08-20 Ono Pharmaceutical Co COMPOUND WITH A CYCLIC GROUP BOUND BY A SPIRO BINDING THEREOF AND APPLY THEREOF
AU2007286345B2 (en) 2006-08-16 2012-03-08 F. Hoffmann-La Roche Ag Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
ATE502943T1 (de) 2006-09-29 2011-04-15 Novartis Ag Pyrazolopyrimidine als pi3k-lipidkinasehemmer
CA2671478C (en) 2006-12-13 2015-02-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
GB0625523D0 (en) * 2006-12-21 2007-01-31 Ge Healthcare Ltd In vivo imaging agents
WO2008085608A1 (en) 2007-01-10 2008-07-17 Irm Llc Compounds and compositions as channel activating protease inhibitors
DK2137162T3 (en) * 2007-03-15 2018-11-26 Novartis Ag Organic compounds and their applications
MX2009010503A (es) 2007-03-29 2009-10-19 Hoffmann La Roche Compuestos heterociclicos antiviricos.
PL2155721T3 (pl) 2007-05-07 2011-07-29 Novartis Ag Związki organiczne
CA2687931C (en) 2007-05-31 2016-05-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Ccr2 receptor antagonists and uses thereof
JP2010540584A (ja) 2007-10-01 2010-12-24 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー Ｃｃｒ受容体アンタゴニストとしてのｎ−複素環ビアリールカルボキサミド類
CL2008003651A1 (es) 2007-12-10 2009-06-19 Novartis Ag Compuestos derivados de 3,5-diamino-6-cloropirazinamida sustituida; composicion farmaceutica; combinacion farmaceutica; y uso en el tratamiento de una condición inflamatoria o alergica, en particular una enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vias respiratorias.
US20110059154A1 (en) * 2008-02-29 2011-03-10 Strizki Julie M Ccr5 antagonists as prophylactics for preventing hiv infection and methods of inhibiting transmission of same
US8268834B2 (en) 2008-03-19 2012-09-18 Novartis Ag Pyrazine derivatives that inhibit phosphatidylinositol 3-kinase enzyme
WO2009128947A1 (en) * 2008-04-17 2009-10-22 Concert Pharmaceuticals, Inc. Piperazine derivatives
BRPI0915018A2 (pt) 2008-06-10 2015-10-27 Novartis Ag compostos orgânicos
US20100041663A1 (en) 2008-07-18 2010-02-18 Novartis Ag Organic Compounds as Smo Inhibitors
PE20120061A1 (es) 2008-12-19 2012-02-19 Boehringer Ingelheim Int Derivados de pirimidina como antagonistas del receptor ccr2
US20110281917A1 (en) 2009-01-29 2011-11-17 Darrin Stuart Substituted Benzimidazoles for the Treatment of Astrocytomas
WO2010129351A1 (en) 2009-04-28 2010-11-11 Schepens Eye Research Institute Method to identify and treat age-related macular degeneration
US8389526B2 (en) 2009-08-07 2013-03-05 Novartis Ag 3-heteroarylmethyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl derivatives
EA201200260A1 (ru) 2009-08-12 2012-09-28 Новартис Аг Гетероциклические гидразоны и их применение для лечения рака и воспаления
MX2012002066A (es) 2009-08-17 2012-03-29 Intellikine Inc Compuestos heterociclicos y usos de los mismos.
EA201200318A1 (ru) 2009-08-20 2012-09-28 Новартис Аг Гетероциклические оксимы
AU2010310449A1 (en) 2009-10-22 2012-05-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions for treatment of cystic fibrosis and other chronic diseases
PT3091012T (pt) 2009-12-17 2018-06-27 Centrexion Therapeutics Corp Antagonistas do receptor ccr2 e suas utilizações
JP5658272B2 (ja) * 2009-12-17 2015-01-21 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃｃｒ２の新規アンタゴニスト及びこれらの使用
US8247436B2 (en) 2010-03-19 2012-08-21 Novartis Ag Pyridine and pyrazine derivative for the treatment of CF
US8946218B2 (en) 2010-05-12 2015-02-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh CCR2 receptor antagonists, method for producing the same, and use thereof as medicaments
JP2013526507A (ja) 2010-05-12 2013-06-24 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 新規ｃｃｒ２受容体アンタゴニスト、その製造方法及び薬物としてのその使用
US8841313B2 (en) 2010-05-17 2014-09-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh CCR2 antagonists and uses thereof
JP5636094B2 (ja) 2010-05-25 2014-12-03 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃｃｒ２受容体アンタゴニスト
EP2576538B1 (en) 2010-06-01 2015-10-28 Boehringer Ingelheim International GmbH New CCR2 antagonists
ES2622519T3 (es) 2010-07-14 2017-07-06 Novartis Ag Componentes heterocíclicos agonistas del receptor IP
US8372845B2 (en) 2010-09-17 2013-02-12 Novartis Ag Pyrazine derivatives as enac blockers
WO2012107500A1 (en) 2011-02-10 2012-08-16 Novartis Ag [1, 2, 4] triazolo [4, 3 -b] pyridazine compounds as inhibitors of the c-met tyrosine kinase
US9127000B2 (en) 2011-02-23 2015-09-08 Intellikine, LLC. Heterocyclic compounds and uses thereof
JP5786258B2 (ja) 2011-07-15 2015-09-30 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 新規かつ選択的なｃｃｒ２拮抗薬
EP2741777B1 (en) 2011-08-12 2017-01-18 INSERM - Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Methods and pharmaceutical compositions for treatment of pulmonary hypertension
UY34305A (es) 2011-09-01 2013-04-30 Novartis Ag Derivados de heterociclos bicíclicos para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar
MX339302B (es) 2011-09-15 2016-05-19 Novartis Ag 3-(quinolin-6-il-tio)-[1,2,4]-triazolo-[4,3-a]-piridinas 6-sustituidas como cinasas de tirosina.
WO2013038386A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Heterocyclic compounds for the treatment of cystic fibrosis
WO2013038373A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine amide derivatives
WO2013038378A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine amide derivatives
WO2013038390A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag N-substituted heterocyclyl carboxamides
WO2013038381A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine/pyrazine amide derivatives
WO2013078440A2 (en) 2011-11-23 2013-05-30 Intellikine, Llc Enhanced treatment regimens using mtor inhibitors
WO2013105063A1 (en) 2012-01-13 2013-07-18 Novartis Ag Fused piperidines as ip receptor agonists for the treatment of pulmonary arterial hypertension (pah) and related disorders
US9115129B2 (en) 2012-01-13 2015-08-25 Novartis Ag Substituted pyrido[2,3-B]pyrazines as IP receptor agonists
EP2802582A1 (en) 2012-01-13 2014-11-19 Novartis AG Fused dihydropyrido [2,3 -b]pyrazines as ip receptor agonists for the treatment of pulmonary arterial hypertension (pah) and related disorders
US20140378463A1 (en) 2012-01-13 2014-12-25 Novartis Ag IP receptor agonist heterocyclic compounds
ES2565826T3 (es) 2012-01-13 2016-04-07 Novartis Ag Pirroles fusionados como agonistas del receptor IP para el tratamiento de hipertensión arterial pulmonar (PAH) y trastornos relacionados
WO2013105066A1 (en) 2012-01-13 2013-07-18 Novartis Ag Salts of an ip receptor agonist
US8809340B2 (en) 2012-03-19 2014-08-19 Novartis Ag Crystalline form
WO2013149581A1 (en) 2012-04-03 2013-10-10 Novartis Ag Combination products with tyrosine kinase inhibitors and their use
US9227990B2 (en) 2012-10-29 2016-01-05 Cipla Limited Antiviral phosphonate analogues and process for preparation thereof
US9604981B2 (en) 2013-02-13 2017-03-28 Novartis Ag IP receptor agonist heterocyclic compounds
US9073921B2 (en) 2013-03-01 2015-07-07 Novartis Ag Salt forms of bicyclic heterocyclic derivatives
WO2014151147A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Intellikine, Llc Combination of kinase inhibitors and uses thereof
WO2015084804A1 (en) 2013-12-03 2015-06-11 Novartis Ag Combination of mdm2 inhibitor and braf inhibitor and their use
BR112016024484A2 (pt) 2014-04-24 2017-08-15 Novartis Ag derivados de aminopiridina como inibidores de fosfatidilinositol 3-quinase
CA2945257A1 (en) 2014-04-24 2015-10-29 Novartis Ag Pyrazine derivatives as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
EA032075B1 (ru) 2014-04-24 2019-04-30 Новартис Аг Производные аминопиразина в качестве ингибиторов фосфатидилинозитол-3-киназы
WO2016011658A1 (en) 2014-07-25 2016-01-28 Novartis Ag Combination therapy
RU2695230C2 (ru) 2014-07-31 2019-07-22 Новартис Аг Сочетанная терапия
CN107108581B (zh) * 2014-08-21 2020-06-23 百时美施贵宝公司 作为强效rock抑制剂的回接苯甲酰胺衍生物
MX2017017177A (es) 2015-07-02 2018-11-09 Centrexion Therapeutics Corp Citrato de (4-((3r,4r)-3-metoxitetrahidro-piran-4-ilamino)piperidi n-1-il)(5-metil-6-(((2r,6s)-6-(p-tolil)tetrahidro-2h-piran-2-il)m etilamino)pirimidin-4il) metanona.
CN113891744A (zh) 2019-06-10 2022-01-04 诺华股份有限公司 用于治疗cf、copd和支气管扩张的吡啶和吡嗪衍生物
EP4021572A1 (en) 2019-08-28 2022-07-06 Novartis AG Substituted 1,3-phenyl heteroaryl derivatives and their use in the treatment of disease
TW202140550A (zh) 2020-01-29 2021-11-01 瑞士商諾華公司 使用抗ｔｓｌｐ抗體治療炎性或阻塞性氣道疾病之方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL117149A0 (en) 1995-02-23 1996-06-18 Schering Corp Muscarinic antagonists
US5889006A (en) * 1995-02-23 1999-03-30 Schering Corporation Muscarinic antagonists
WO1999004794A1 (en) * 1997-07-25 1999-02-04 Merck & Co., Inc. Cyclic amine modulators of chemokine receptor activity
TW474933B (en) * 1998-06-30 2002-02-01 Schering Corp Muscarinic antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0202867A3 (en) 2004-01-28
KR100439358B1 (ko) 2004-07-07
EP1632479B1 (en) 2011-01-12
CZ20013940A3 (cs) 2002-04-17
ES2244437T3 (es) 2005-12-16
MY128367A (en) 2007-01-31
SK286641B6 (sk) 2009-03-05
RU2299206C9 (ru) 2007-11-20
PL351388A1 (en) 2003-04-07
DE60021370T2 (de) 2006-04-27
SI1175401T1 (en) 2005-10-31
TWI285200B (en) 2007-08-11
KR20020019907A (ko) 2002-03-13
EP1632479A3 (en) 2007-05-09
DK1175401T3 (da) 2005-11-14
DE60021370D1 (de) 2005-08-25
EP1175401A1 (en) 2002-01-30
EP1632479A2 (en) 2006-03-08
TR200103214T2 (tr) 2002-03-21
AU780888B2 (en) 2005-04-21
HUP0202867A2 (hu) 2003-01-28
DE60045528D1 (de) 2011-02-24
HK1039930A1 (en) 2002-05-17
IL145741A0 (en) 2002-07-25
AR023823A1 (es) 2002-09-04
DE60021370C5 (de) 2007-11-08
JP3722700B2 (ja) 2005-11-30
CH1175401H1 (de) 2007-02-15
NO20015366L (no) 2002-01-03
NO322045B1 (no) 2006-08-07
CA2371583A1 (en) 2000-11-09
ATE495154T1 (de) 2011-01-15
ZA200108868B (en) 2003-01-27
EG24136A (en) 2008-08-06
JP2006052225A (ja) 2006-02-23
SA06270096B1 (ar) 2009-02-25
AU2005202357B2 (en) 2009-04-02
JP2002543185A (ja) 2002-12-17
SK287418B6 (sk) 2010-09-07
SA00210271B1 (ar) 2006-07-30
AU2005202357A1 (en) 2005-06-23
AR057107A2 (es) 2007-11-14
EP1175401B1 (en) 2005-07-20
HK1039930B (zh) 2005-12-09
CH1175401H9 (de) 2007-03-30
AU4500900A (en) 2000-11-17
SK15692001A3 (sk) 2002-07-02
AR057873A2 (es) 2007-12-26
AR057786A2 (es) 2007-12-19
WO2000066558A1 (en) 2000-11-09
CA2371583C (en) 2005-09-13
CL2008002737A1 (es) 2009-01-16
ATE299865T1 (de) 2005-08-15
NO20015366D0 (no) 2001-11-02
RU2299206C2 (ru) 2007-05-20
CO5170523A1 (es) 2002-06-27
BR0010304A (pt) 2002-02-13
PE20010150A1 (es) 2001-02-09
AR057106A2 (es) 2007-11-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL203116B1 (pl) Piperazynopiperydynowa pochodna użyteczna jako antagonista CCR5, zawierająca ją kompozycja farmaceutyczna i jej zastosowanie
US6391865B1 (en) Piperazine derivatives useful as CCR5 antagonists
US6689765B2 (en) Piperazine derivatives useful as CCR5 antagonists
RU2266281C2 (ru) Производные пиперидина, фармацевтическая композиция на их основе и способ лечения инфекции вирусом hiv
EP1951708B1 (en) Piperazine derivative useful as a ccr5 antagonist
CA2457861A1 (en) Piperidine derivatives useful as ccr5 antagonists
MXPA01011185A (en) Piperazine derivatives useful as ccr5 antagonists

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20110501