JP6513095B2 - ヘテロ原子含有デオキシウリジントリホスファターゼ阻害剤 - Google Patents
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Description
本願は、米国特許法第119条第(e)項のもとで、米国仮出願第61/923,534号(2014年1月3日出願)の利益を主張する。この仮出願の全内容は、本明細書中に参考として援用される。
チミジル酸(thymidylate)の代謝は、***中の細胞内でのDNAの複製に必要な不可欠の構成ブロックが作製されるのに必要とされ、長い間、基礎的な制がん薬の重要な治療標的となっている。この経路を標的化する5−フルオロウラシル(5−FU)などの薬物は、酵素チミジル酸シンターゼ(TS)を阻害し、現在、極めて重要な標準治療の治療薬である。TS標的化剤は、さまざまながん、例えばとりわけ、結腸、胃、頭頸部、***、肺および血液に関連する悪性腫瘍の処置のために使用されている。Grem,J.L.,5−Fluorouracil plus leucovorin in cancer therapy,in Principals and Practice of Oncology Update Series,J.De Vita,V.T.,S.Hellman,およびA.Rosenberg編.1988,J.B.Lippincott:Philadelphia,Pa。
デオキシウリジントリホスファターゼ(「dUTPアーゼ」)は、原核生物および真核生物の両方の生物体のバイアビリティに不可欠な遍在酵素である;dUTPプールの主要調節因子として、dUTPアーゼの発現は、チミジル酸の生合成を阻害する化学療法の有用性に対して顕著な効果を有し得る。通常、dUTPアーゼは、dUTPプールの拡張を制限し、ウラシル誤取込の細胞傷害効果に対抗することにより保護的役割を媒介する。このモデルによれば、高レベルのdUTPアーゼによりTS阻害薬誘発性dUTP蓄積が抑制され、薬物抵抗性が誘発され得る。dUTPアーゼの過剰発現により、対照と比べて有意なdUTP蓄積の減少および薬物処置に対する抵抗性の増大がもたらされることが示されている。
例えば、がん患者のほぼ半数は、内因的または後天的な薬物抵抗性のため5−FU系処置の恩恵を受けない。この事実により、薬物抵抗性の基本的な課題を解決し、新たな治療ストラテジーを提供して患者の転帰を改善する極めて重要な必要性が存在している。本開示は、この必要性を満たし、また、関連する利点をもたらすものである。
いくつかの局面において、本開示は、単独または少なくとも1種類のdUTPアーゼ指向型化学療法と併用して使用される場合に、dUTPアーゼを阻害する化合物、組成物および方法を提供する。一部の局面では、本開示は、少なくとも1種類のTS指向型化学療法と併用して使用される場合にがんを処置する、がん細胞を死滅させる、およびがん細胞の増殖を阻害するための化合物、組成物および方法を提供する。この類型の化合物としては下記の式(I)、(II)および(III)の化合物が挙げられる。
これは、−C(=V)−NH−C(=V)−部分(ここでVは独立して、OまたはSである)、および少なくとも別の環ヘテロ原子を含む、6員複素環であり、ここでこの複素環式環は、本明細書中で以下に提供されるように、必要に応じて置換されており;
Wは、結合または必要に応じて置換された−CH2−であり;
Xは、結合、O、S、NR19、必要に応じて置換されたC1〜C6アルキレン、必要に応じて置換されたC2〜C6アルケニレンまたは必要に応じて置換されたC2〜C6アルキニレン基、二価の必要に応じて置換されたC6〜C10芳香族炭化水素基、または二価の必要に応じて置換された飽和もしくは不飽和のC2〜C10複素環式基または必要に応じて置換されたC1〜C10ヘテロアリール基であり;
R19は、水素、必要に応じて置換されたC1〜C6アルキルまたは必要に応じて置換されたC3〜C8シクロアルキルであり;
Yは、結合または必要に応じて置換されたC1〜C10アルキレン(このアルキレンは必要に応じてさらに、1個の炭素原子上にシクロアルキリデン構造を有している)であるか、あるいは必要に応じて置換されたC2〜C6アルケニレンまたは必要に応じて置換されたC2〜C6アルキニレン基であるか、あるいはYは−L10−B1−L11−であり;
L10およびL11は独立して、必要に応じて置換されたC1〜C6アルキレン基、必要に応じて置換されたC2〜C6アルケニレン基または必要に応じて置換されたC2〜C6アルキニレン基であり;
B1は、二価の必要に応じて置換されたC6〜C10芳香族炭化水素基、あるいは二価の必要に応じて置換された飽和もしくは不飽和のC2〜C10複素環式基または必要に応じて置換されたC1〜C10ヘテロアリール基であり;
Zは、−PO2−NR31R32、−SO2NR31R32、−NR3PO2−R4、−NR3SO2−R4またはR4であり、ここで、R31およびR32は同じであるかまたは異なり、各々は、水素原子、必要に応じて置換されたC1〜C6アルキル基を表し、このC1〜C6アルキル基はアリール基で必要に応じて置換されており、ここで、該アリール基はR31またはR32と一緒になって縮合二環式炭化水素を形成していてもよいか、あるいはR31とR32が、隣接する窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換されたC2〜C10複素環式基または必要に応じて置換されたC1〜C10ヘテロアリール基を形成しており;
Z1は、−PO2−NR31R32または−(OR3)P(O)−R4であり、ここで、R31およびR32は独立して、水素原子、必要に応じて置換されたC1〜C6アルキル基であり、該C1〜C6アルキル基はアリール基で必要に応じて置換されており、ここで、該アリール基はR31またはR32と一緒になって縮合二環式炭化水素を形成していてもよいか、あるいはR31とR32が、隣接する窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換されたC2〜C10複素環式基または必要に応じて置換されたC1〜C10ヘテロアリール基を形成しており;
R3は水素または必要に応じて置換されたC1〜C6アルキルであり;
R4は、必要に応じて置換されたC6〜C10アリール、必要に応じて置換されたC2〜C10複素環式基、または必要に応じて置換されたC1〜C10ヘテロアリール基である。
であり、
各Vは独立して、OまたはSであり、
R11は、水素、ハロ、R12または−O−R12であり、ここでR12は、1個〜3個のヒドロキシ置換基、フルオロ置換基、クロロ置換基、およびアミノ置換基で必要に応じて置換されている、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、またはC2〜C6アルキニルであり、
rは、1、2、または3であり、
Y10は、O、S、SO、SO2、NHまたはNR15であるか、あるいはY10が窒素原子であって、L1がY10に結合しており;
R15は、1個〜3個のC1〜C6アルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、およびオキソ基で必要に応じて置換されている、C1〜C6アルキルであり、
L1−は
Y1は、CH2、O、Sであり、
X10は、NH、NCO2R20、O、−CO−、−CO−NH−、またはCH2であり、
R20は、1個〜3個のC6〜C10アリール基で必要に応じて置換されている、C1〜C6アルキルであり、
uは、0、1、2、3、または4であり、
Rzは、ヒドロキシまたは水素であり、
Rwは、C1〜C6アルキルまたは水素であり、そして
フェニレン環およびヘテロアリーレン環は、必要に応じて置換されており、
Zは、R6基およびR60基で置換された、フェニルまたは5員もしくは6員のヘテロアリールであり、ここでR6とR60とは、互いに対して1,2に位置しており、
R6は、水素、必要に応じて置換されたC1〜C6アルコキシ、またはハロであり、そして
R60は、−OR7または−NHR7R70であり、
R7は、必要に応じて置換されたC1〜C10アルキル、必要に応じて置換されたC2〜C6アルケニル、必要に応じて置換されたC2〜C6アルキニル、必要に応じて置換されたC3〜C8シクロアルキル、必要に応じて置換されたC3〜C10ヘテロアリール、必要に応じて置換されたC3〜C10ヘテロシクリル、または必要に応じて置換されたフェニルであり、そして
R70は、水素またはR7である。
特定の実施形態では、例えば、以下が提供される:
(項目1)
任意の立体異性体、鏡像異性体もしくはジアステレオ異性体を含めた、式(III):
の化合物、またはその互変異性体、あるいはその各々の薬学的に受容可能な塩および/または溶媒和物であって、
式(III)において、Aは
であり、
各Vは独立して、OまたはSであり、
R 11 は、水素、ハロ、R 12 または−O−R 12 であり、ここでR 12 は、1個〜3個のヒドロキシ置換基、フルオロ置換基、クロロ置換基、およびアミノ置換基で必要に応じて置換されている、C 1 〜C 6 アルキル、C 2 〜C 6 アルケニル、またはC 2 〜C 6 アルキニルであり、
rは、1、2、または3であり、
Y 10 は、O、S、SO、SO 2 、NHまたはNR 15 であるか、あるいはY 10 が窒素原子であって、L 1 がY 10 に結合しており;
R 15 は、1個〜3個のC 1 〜C 6 アルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、およびオキソ基で必要に応じて置換されている、C 1 〜C 6 アルキルであり、
L 1 −は
であり、
Y 1 は、CH 2 、O、Sであり、
X 10 は、NH、NCO 2 R 20 、O、−CO−、−CO−NH−、またはCH 2 であり、
R 20 は、1個〜3個のC 6 〜C 10 アリール基で必要に応じて置換されている、C 1 〜C 6 アルキルであり、
uは、0、1、2、3、または4であり、
R z は、ヒドロキシまたは水素であり、
R w は、C 1 〜C 6 アルキルまたは水素であり、そして
該フェニレン環および該ヘテロアリーレン環は、必要に応じて置換されており、
Zは、R 6 基およびR 60 基で置換されている、フェニルまたは5員もしくは6員のヘテロアリールであり、ここで該R 6 と該R 60 とは、互いに対して1,2に位置しており、
R 6 は、水素、必要に応じて置換されたC 1 〜C 6 アルコキシ、またはハロであり、そして
R 60 は、−OR 7 または−NHR 7 R 70 であり、
R 7 は、必要に応じて置換されたC 1 〜C 10 アルキル、必要に応じて置換されたC 2 〜C 6 アルケニル、必要に応じて置換されたC 2 〜C 6 アルキニル、必要に応じて置換されたC 3 〜C 8 シクロアルキル、必要に応じて置換されたC 3 〜C 10 ヘテロアリール、必要に応じて置換されたC 3 〜C 10 ヘテロシクリル、または必要に応じて置換されたフェニルであり、そして
R 70 は、水素またはR 7 である、
任意の立体異性体、鏡像異性体もしくはジアステレオ異性体を含めた、化合物、またはその互変異性体、あるいはその各々の薬学的に受容可能な塩および/またはその溶媒和物。
(項目2)
L 1 は
である、項目1に記載の化合物。
(項目3)
L 1 は
である、項目1に記載の化合物。
(項目4)
前記ウラシルアイソスターは:
であり、ここでY 10 は、O、S、SO、SO 2 、またはNHである、項目1に記載の化合物。
(項目5)
前記ウラシルアイソスターは:
である、項目1に記載の化合物。
(項目6)
前記ウラシルアイソスターは:
である、項目1に記載の化合物。
(項目7)
前記ウラシルアイソスターは:
である、項目1に記載の化合物。
(項目8)
Zは:
から選択され、ここでR 6 およびR 7 の各々は独立して、上記項目1においての通りに定義され、
R 61 およびR 62 の各々は独立して、NまたはCHであり、ただし、R 61 およびR 62 のうちの少なくとも1つはNであり、
各R 63 は独立して、NR 70 、S、Oであり、そして
各R 64 は独立して、NまたはCHである、
項目1に記載の化合物。
(項目9)
L 1 は、項目1においての通りに定義され、
R 6 は、水素、F、Cl、OMe、またはOCF 3 であり、そして
R 7 は
であり、ここでtは、1、2、または3である、
項目1に記載の化合物。
(項目10)
任意の立体異性体、鏡像異性体もしくはジアステレオ異性体を含めた、化合物、またはその互変異性体、ならびにその各々の薬学的に受容可能な塩および/またはその溶媒和物であって、該化合物は:
から選択される、任意の立体異性体、鏡像異性体もしくはジアステレオ異性体を含めた、化合物、またはその互変異性体、ならびにその各々の薬学的に受容可能な塩および/またはその溶媒和物。
(項目11)
式(I)または(II):
の化合物または任意の立体異性体、鏡像異性体もしくはジアステレオ異性体を含めたその互変異性体、
または式(I)および(II)の、その各々の薬学的に受容可能な塩および/もしくは溶媒和物:
あるいはその互変異性体、またはその各々の薬学的に受容可能な塩であって、
式(I)および(II)において、
は、ウラシルアイソスターであり、該ウラシルアイソスターは、−C(=V)−NH−C(=V)−部分および少なくとも別の環ヘテロ原子を含む6員複素環であり、ここでVは独立して、OまたはSであり、そして該環は、必要に応じて置換されており;
Wは、結合または必要に応じて置換された−CH 2 −であり;
Xは、結合、O、S、NR 19 、必要に応じて置換されたC 1 〜C 6 アルキレン基、必要に応じて置換されたC 2 〜C 6 アルケニレン基、または必要に応じて置換されたC 2 〜C 6 アルキニレン基、二価の必要に応じて置換されたC 6 〜C 10 芳香族炭化水素基、または二価の必要に応じて置換された飽和もしくは不飽和のC 2 〜C 10 複素環式基もしくは必要に応じて置換されたC 1 〜C 10 ヘテロアリール基であり;
R 19 は、水素、必要に応じて置換されたC 1 〜C 6 アルキルまたは必要に応じて置換されたC 3 〜C 8 シクロアルキルであり;
Yは、結合または必要に応じて置換されたC 1 〜C 10 アルキレンであり、該必要に応じて置換されたC 1 〜C 10 アルキレンはさらに、1個の炭素原子上に、シクロアルキリデン構造を必要に応じて有するか、あるいはYは、必要に応じて置換されたC 2 〜C 6 アルケニレン、または必要に応じて置換されたC 2 〜C 6 アルキニレン基であるか、あるいはYは、−L 10 −B 1 −L 11 −であり;
L 10 およびL 11 は独立して、必要に応じて置換されたC 1 〜C 6 アルキレン基、必要に応じて置換されたC 2 〜C 6 アルケニレン基、または必要に応じて置換されたC 2 〜C 6 アルキニレン基であり;
B 1 は、二価の必要に応じて置換されたC 6 〜C 10 芳香族炭化水素基、あるいは二価の必要に応じて置換された飽和もしくは不飽和のC 2 〜C 10 複素環式基または必要に応じて置換されたC 1 〜C 10 ヘテロアリール基であり;
Zは、−PO 2 −NR 31 R 32 、−SO 2 NR 31 R 32 、−NR 3 PO 2 −R 4 、−NR 3 SO 2 −R 4 、またはR 4 であり、ここでR 31 およびR 32 は、同じであるかまたは異なり、そして各々が、水素原子、必要に応じてアリール基で置換された必要に応じて置換されたC 1 〜C 6 アルキル基を表し、ここで該アリール基は、該R 31 またはR 32 と一緒になって、縮合二環式炭化水素を形成し得るか、あるいはR 1 およびR 2 は、隣接する窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換されたC 2 〜C 10 複素環式基または必要に応じて置換されたC 1 〜C 10 ヘテロアリール基を形成し;
Z 1 は、−PO 2 −NR 31 R 32 または−(OR 3 )P(O)−R 4 であり、ここでR 31 およびR 32 は独立して、水素原子、必要に応じてアリール基で置換された必要に応じて置換されたC 1 〜C 6 アルキル基であり、ここで該アリール基は、該R 31 またはR 32 と一緒になって、縮合二環式炭化水素を形成し得るか、あるいはR 31 およびR 32 は、隣接する窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換されたC 2 〜C 10 複素環式基または必要に応じて置換されたC 1 〜C 10 ヘテロアリール基を形成し;
R 3 は、水素または必要に応じて置換されたC 1 〜C 6 アルキルであり;そして
R 4 は、必要に応じて置換されたC 6 〜C 10 アリール、必要に応じて置換されたC 2 〜C 10 複素環式基、または必要に応じて置換されたC 1 〜C 10 ヘテロアリール基である、
化合物。
(項目12)
各R 1 は独立して、水素またはメチルである、項目11に記載の化合物。
(項目13)
各R 1 は水素である、項目11に記載の化合物。
(項目14)
各R 1 はメチルである、項目11に記載の化合物。
(項目15)
各Vは独立してOである、項目11に記載の化合物。
(項目16)
各Vは独立してSである、項目11に記載の化合物。
(項目17)
前記ウラシルアイソスターAまたはA 1 は:
であり、ここでY 10 は、O、S、SO、SO 2 、NHまたはNR 15 である、項目11に記載の化合物。
(項目18)
前記ウラシルアイソスターAまたはA 1 は:
である、項目11に記載の化合物。
(項目19)
前記ウラシルアイソスターは:
である、項目11に記載の化合物。
(項目20)
前記ウラシルアイソスターは:
である、項目11に記載の化合物。
(項目21)
−W−X−Y−は、−CH 2 −X−SO 2 −NH−CH(R Y )−、−CH 2 −X−SO 2 −NH−C(R Y ) 2 −、または−CH 2 −X−B−CH 2 CR Z R W −であり、
Xは、必要に応じて置換されたC 1 〜C 6 アルキレンであり、ここで該アルキレンの鎖内のメチレン基のうちの1つは、O原子またはS原子で必要に応じて置き換えられており、その結果、Xは、必要に応じて置換されたアルキレンまたはヘテロアルキレンであり;
Bは、必要に応じて置換されたC 3 〜C 10 ヘテロアリールであり;
R Y およびR w は独立して、水素または必要に応じて置換されたC 1 〜C 6 アルキルであり;そして
R z は、水素またはヒドロキシである、
項目11に記載の化合物。
(項目22)
−W−X−Y−は
であり、ここでY 1 は、CH 2 、OまたはSであり、X 10 は、NH、NCO 2 R 20 、O、−CO−NH−、またはCH 2 であり、そしてR z は、ヒドロキシまたは水素であり、そしてR w は、C 1 〜C 6 アルキルまたは水素であり、そして該フェニレン環および該ヘテロアリーレン環は、必要に応じて置換されている、項目11に記載の化合物。
(項目23)
Zは:
であり;
R 6 は、水素またはハロであり、そして
R 7 は、必要に応じて置換されたC 1 〜C 10 アルキル、必要に応じて置換されたC 2
〜C 6 アルケニル、必要に応じて置換されたC 2 〜C 6 アルキニル、必要に応じて置換されたC 3 〜C 8 シクロアルキル、必要に応じて置換されたC 3 〜C 10 ヘテロアリール、必要に応じて置換されたC 3 〜C 10 ヘテロシクリル、または必要に応じて置換されたフェニルである、
項目11に記載の化合物。
(項目24)
式:
の、項目11に記載の化合物であって、ここでAは:
であり、
各Vは独立して、OまたはSであり、
R 11 は、水素、ハロ、R 12 または−O−R 12 であり、ここでR 12 は、1個〜3個のヒドロキシ置換基、フルオロ置換基、クロロ置換基、およびアミノ置換基で必要に応じて置換されている、C 1 〜C 6 アルキル、C 2 〜C 6 アルケニル、またはC 2 〜C 6 アルキニルであり、
rは、1、2、または3であり、
Y 10 は、O、S、SO、SO 2 、NHまたはNR 15 であるか、あるいはY 10 が窒素原子であって、L 1 がY 10 に結合しており;
R 15 は、1個〜3個のC 1 〜C 6 アルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、およびオキソ基で必要に応じて置換されている、C 1 〜C 6 アルキルであり;
X 10 は、NH、NCO 2 R 20 、O、−CO−、−CONH−、またはCH 2 であり;
R 20 は、1個〜3個のC 6 〜C 10 アリール基で必要に応じて置換されている、C 1 〜C 6 アルキルであり;
uは、0、1、2、3、または4であり;
R 11 は、水素、C 1 〜C 6 アルキル、C 2 〜C 6 アルケニル、またはC 2 〜C 6 アルキニルであり、ここで各アルキル、アルケニル、およびアルキニルは、1個〜3個のヒドロキシ置換基、フルオロ置換基、クロロ置換基、およびアミノ置換基で必要に応じて置換されており;そして
rは、1、2、または3である、
化合物。
(項目25)
Aは:
であり、ここでY 10 は、O、S、SO、SO 2 、NHまたはNR 15 である、項目24に記載の化合物。
(項目26)
Aは:
である、項目25に記載の化合物。
(項目27)
Aは:
から選択される、項目26に記載の化合物。
(項目28)
X 10 は、CH 2 、NH、または−CO−である、項目24〜27のいずれか1項に記載の化合物。
(項目29)
uは1である、項目24〜28のいずれか1項に記載の化合物。
(項目30)
uは2である、項目24〜28のいずれか1項に記載の化合物。
(項目31)
uは3である、項目24〜28のいずれか1項に記載の化合物。
(項目32)
項目1〜31のいずれか1項に記載の化合物の、立体化学的に純粋な鏡像異性体。
(項目33)
項目1〜32のいずれか1項に記載の化合物、およびキャリアまたは賦形剤を含有する、組成物。
(項目34)
前記キャリアまたは前記賦形剤は、薬学的に受容可能なキャリアまたは賦形剤である、項目33に記載の組成物。
(項目35)
dUTPアーゼを阻害すること、またはdUTPアーゼ指向型療法の効力を増強することのうちの1つまたは複数の方法であって、該dUTPアーゼを、項目1〜32のいずれか1項に記載の化合物または項目33もしくは34に記載の組成物と接触させる工程を包含する、方法。
(項目36)
前記dUTPアーゼをdUTPアーゼ指向型療法と接触させる工程をさらに包含する、項目35に記載の方法。
(項目37)
前記dUTPアーゼ指向型療法を接触させる工程は、項目1〜32のいずれか1項に記載の化合物または項目33もしくは34に記載の組成物との接触前、接触と同時、または接触後である、項目35に記載の方法。
(項目38)
前記dUTPアーゼはヒトdUTPアーゼである、項目35〜37のいずれか1項に記載の方法。
(項目39)
前記dUTPアーゼは、UTP−NまたはUTP−Mである、項目35〜38のいずれか1項に記載の方法。
(項目40)
前記接触させる工程は、インビトロで無細胞でか、または細胞とエキソビボでか、または細胞培養物中で行われる、項目35〜39のいずれか1項に記載の方法。
(項目41)
前記接触させる工程はインビボで行われる、項目35〜40のいずれか1項に記載の方法。
(項目42)
dUTPアーゼ指向型療法に対する抵抗性を逆転させる方法であって、前記dUTPアーゼを接触させる工程、あるいは項目1〜32のいずれか1項に記載の化合物または項目33もしくは34に記載の組成物と接触させる工程を包含する、方法。
(項目43)
前記dUTPアーゼをdUTPアーゼ指向型療法と接触させる工程をさらに包含する、項目42に記載の方法。
(項目44)
前記dUTPアーゼ指向型療法を接触させる工程は、項目1〜32のいずれか1項に記載の化合物または項目33もしくは34に記載の組成物との接触の前、接触と同時、または接触後である、項目43に記載の方法。
(項目45)
前記dUTPアーゼはヒトdUTPアーゼである、項目42〜44のいずれか1項に記載の方法。
(項目46)
前記dUTPアーゼは、DUT−NまたはDUT−Mである、項目42〜45のいずれか1項に記載の方法。
(項目47)
前記接触させる工程は、インビトロで無細胞でか、または細胞とエキソビボでか、または細胞培養物中で行われる、項目42〜46のいずれか1項に記載の方法。
(項目48)
前記接触させる工程はインビボで行われる、項目42〜47のいずれか1項に記載の方法。
(項目49)
dUTPアーゼの発現または過剰発現によって処置が妨害される疾患を処置する方法であって、該処置を必要とする患者に、有効量の項目1〜32のいずれか1項に記載の化合物または項目33もしくは34に記載の組成物を投与する工程を包含する、方法。
(項目50)
細胞サンプルまたは組織サンプルを前記患者から単離する工程、およびdUTPアーゼの発現レベルについてスクリーニングする工程をさらに包含し、ここで対照サンプルと比較した場合の、該サンプル中でのdUTPアーゼの過剰発現が、該患者を前記方法に適切
であるとして選択するための根拠として働く、項目49に記載の方法。
(項目51)
前記患者は、動物またはヒト患者である、項目49または50に記載の方法。
(項目52)
前記動物は、イヌ、ウマ、ウシ、ネコ、ヒツジ、マウス、ラットまたはサルである、項目51に記載の方法。
(項目53)
前記疾患はがんである、項目49〜52のいずれか1項に記載の方法。
(項目54)
前記疾患はがんであり、そして該がんは、結腸がん、結腸直腸がん、胃のがん、食道がん、頭頚部がん、乳がん、肺がん、胃がん、肝臓がん、胆嚢がん、もしくは膵臓がんまたは白血病から選択される、項目53に記載の方法。
(項目55)
前記化合物または組成物は、dUTPアーゼ指向型療法の投与に対する第二選択療法、第三選択療法、または第四もしくはその後の選択療法のうちの1つまたは複数として投与される、項目53に記載の方法。
(項目56)
前記dUTPアーゼ指向型療法は、代謝拮抗物質もしくはフルオロピリミジン療法、またはその等価物である、項目55に記載の方法。
(項目57)
前記dUTPアーゼ指向型療法は、5−FU、5−FU系補助療法、テガフール、ギメラシル、オテラシルカリウム、カペシタビン、5−フルオロ−2’−デオキシウリジン、メトトレキサート、ラルチトレキセドもしくはペメトレキセドまたはその各々の等価物のうちの1つまたは複数である、項目55に記載の方法。
(項目58)
がん細胞の増殖を阻害する方法であって、該細胞を、有効量の項目1〜32のいずれか1項に記載の化合物または項目33もしくは34に記載の組成物、および有効量のdUTPアーゼ指向型治療剤と接触させる工程を包含し、これによって、該がん細胞の増殖を阻害する、方法。
(項目59)
前記dUTPアーゼ指向型療法を接触させる工程は、項目1〜32のいずれか1項に記載の化合物または項目33もしくは34に記載の組成物との接触前、接触と同時、または接触後である、項目58に記載の方法。
(項目60)
前記dUTPアーゼはヒトdUTPアーゼであり、そして前記細胞はヒト細胞である、項目58または59に記載の方法。
(項目61)
前記dUTPアーゼは、DUT−NまたはDUT−Mである、項目58〜60のいずれか1項に記載の方法。
(項目62)
前記接触させる工程は、インビトロで無細胞でか、または細胞とエキソビボでか、または細胞培養物中で行われる、項目58〜61のいずれか1項に記載の方法。
(項目63)
前記接触させる工程はインビボで行われる、項目58〜61のいずれか1項に記載の方法。
(項目64)
前記接触させる工程は、インビトロまたはインビボにおいてであり、そして前記細胞は、dUTPアーゼを過剰発現する、項目58〜61のいずれか1項に記載の方法。
(項目65)
前記細胞は、動物細胞またはヒト細胞である、項目58〜64のいずれか1項に記載の方法。
(項目66)
前記動物細胞は、イヌ、ウマ、ウシ、ネコ、ヒツジ、マウス、ラット、およびサルの群の種の細胞である、項目65に記載の方法。
(項目67)
前記がん細胞は、結腸がん細胞、結腸直腸がん細胞、胃のがん細胞、頭頚部がん細胞、乳がん細胞、肺がん細胞または血球から選択される、項目58〜66のいずれか1項に記載の方法。
(項目68)
前記化合物または組成物は、dUTPアーゼ指向型療法の投与に対する第二選択療法、第三選択療法、または第四もしくはその後の選択療法のうちの1つまたは複数として投与される、項目67に記載の方法。
(項目69)
前記dUTPアーゼ指向型療法は、代謝拮抗物質もしくはフルオロピリミジン療法、5−FU系補助療法またはその等価物である、項目68に記載の方法。
(項目70)
前記dUTPアーゼ指向型療法は、5−FU、テガフール、ギメラシル、オテラシルカリウム、カペシタビン、5−フルオロ−2’−デオキシウリジン、メトトレキサート、ラルチトレキセドもしくはペメトレキセドまたはその化学的等価物のうちの1つまたは複数である、項目67または68に記載の方法。
(項目71)
項目1〜32のいずれか1項に記載の化合物または項目33もしくは34に記載の組成物、ならびにさらに1つのdUTPアーゼ療法剤および抗腫瘍剤の投与についての指示書を備える、キット。
(項目72)
dUTPアーゼの発現または過剰発現によって処置が妨害される患者において、疾患を処置する方法であって:
a.該患者から単離された細胞サンプルまたは組織サンプルをスクリーニングする工程;
b.該サンプル中でのdUTPアーゼの発現レベルを決定する工程、
c.そのサンプルがdUTPアーゼの過剰発現を示す患者に、有効量の項目1〜32のいずれか1項に記載の化合物または項目33もしくは34に記載の組成物を投与する工程
を包含する、方法。
(項目73)
前記疾患はがんである、項目72に記載の方法。
(項目74)
前記がんは、結腸がん、結腸直腸がん、胃のがん、食道がん、頭頚部がん、乳がん、卵巣がん、肺がん、胃がん、肝臓がん、胆嚢がん、もしくは膵臓がんまたは白血病を含むものからなる群より選択される、項目73に記載の方法。
本開示全体を通して、種々の刊行物、特許および公開特許明細書を列挙による特定によって引用している。これらの刊行物、特許および公開特許明細書の開示内容は、本明細書において引用により本開示にその全体が、本発明が関連する当該分野の水準をより充分に記載するために組み込まれる。
定義
に例示するようなスピロ単位(環の唯一の共通構成員である単一の原子によって形成された単位)を有するシクロアルキル環またはヘテロシクロアルキル環を有する3〜10個の炭素原子の二価の環式基をいう。
を有する。
1つの実施形態において、式(III):
の化合物である、式(I)の化合物が、本明細書中に提供され、
式(III)において、Aは、式:
のウラシルアイソスターであり、
各Vは独立して、OまたはSであり、
R11は、水素、ハロ、R12または−O−R12であり、ここでR12は、1個〜3個のヒドロキシ置換基、フルオロ置換基、クロロ置換基、およびアミノ置換基で必要に応じて置換されている、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、またはC2〜C6アルキニルであり、
rは、1、2、または3であり、
Y10は、O、S、SO、SO2、NHまたはNR15であるか、あるいはY10が窒素原子であって、L1がY10に結合しており;
R15は、1個〜3個のC1〜C6アルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、およびオキソ基で必要に応じて置換されている、C1〜C6アルキルであり、
L1−は
Y1は、CH2、O、Sであり、
X10は、NH、NCO2R20、O、−CO−、−CO−NH−、またはCH2であり、
R20は、1個〜3個のC6〜C10アリール基で必要に応じて置換されている、C1〜C6アルキルであり、
uは、0、1、2、3、または4であり、
Rzは、ヒドロキシまたは水素であり、
Rwは、C1〜C6アルキルまたは水素であり、そして
フェニレン環およびヘテロアリーレン環は、必要に応じて置換されており、
Zは、R6基およびR60基で置換された、フェニルまたは5員もしくは6員のヘテロアリールであり、ここでR6とR60とは、互いに対して1,2に位置しており、
R6は、水素、必要に応じて置換されたC1〜C6アルコキシ、またはハロであり、そして
R60は、−OR7または−NHR7R70であり、
R7は、必要に応じて置換されたC1〜C10アルキル、必要に応じて置換されたC2〜C6アルケニル、必要に応じて置換されたC2〜C6アルキニル、必要に応じて置換されたC3〜C8シクロアルキル、必要に応じて置換されたC3〜C10ヘテロアリール、必要に応じて置換されたC3〜C10ヘテロシクリル、または必要に応じて置換されたフェニルであり、そして
R70は、水素またはR7である。
1つの実施形態において、各VはOである。別の実施形態において、各VはSである。別の実施形態において、X10はNHである。別の実施形態において、X10はNCO2R20である。別の実施形態において、X10はOである。別の実施形態において、X10は−CO−である。別の実施形態において、X10は−CO−NH−である。別の実施形態において、X10はCH2である。
であり、ここでY10は、O、S、SO、SO2、NHまたはNR15である。
である。
である。
Xは、必要に応じて置換されたC1〜C6アルキレンであり、ここで、このアルキレン鎖内のメチレン基のうちの一つは、Xが必要に応じて置換されたアルキレンまたは必要に応じて置換されたヘテロアルキレンとなるようにOまたはS原子で必要に応じて置き換えられており;
Bは、必要に応じて置換されたC3〜C10ヘテロアリールであり;
RYおよびRWは独立して、水素またはC1〜C6アルキルであり;
RZは、水素またはヒドロキシである。
である。
Y1は、CH2、OまたはSであり、
X10およびuは、本明細書中で定義されるとおりであり、
Rzは、ヒドロキシまたは水素であり、
Rwは、C1〜C6アルキルまたは水素であり、
フェニレン環およびヘテロアリーレン環は、必要に応じて置換されている。
である。
R6は、水素、必要に応じて置換されたC1〜C6アルコキシ、またはハロであり、
R60は、−OR7または−NHR7R70であり、
R7は、必要に応じて置換されたC1〜C6アルキル、必要に応じて置換されたC2〜C6アルケニル、必要に応じて置換されたC2〜C6アルキニル、必要に応じて置換されたC3〜C8シクロアルキル、必要に応じて置換されたC3〜C10ヘテロアリール、必要に応じて置換されたC3〜C10ヘテロシクリル、または必要に応じて置換されたフェニルであり、そして
R70は、水素またはR7である。
から選択され、
式中、R6およびR7は各々独立して、上記のいずれかの局面または実施形態において定義されるとおりであり、
R61およびR62は各々独立して、NまたはCHであるが、ただし、R61とR62のうちの少なくとも一方はNであるものとし、
各R63は独立して、NR70、S、Oであり、
各R64は独立して、NまたはCHである。
の化合物が、本明細書中で提供され、ここでその可変物は、本明細書中で定義されるとおりである。
の化合物が、本明細書中で提供され、ここでその可変物は、本明細書中で定義されるとおりであり、そしてR8は、R7の通りに、互いに独立して定義される。
であり;
R6は、水素、必要に応じて置換されたC1〜C6アルコキシ、またはハロであり、そして
R7は、必要に応じて置換されたC1〜C6アルキル、必要に応じて置換されたC2〜C6アルケニル、必要に応じて置換されたC2〜C6アルキニル、必要に応じて置換されたC3〜C8シクロアルキル、必要に応じて置換されたC3〜C10ヘテロアリール、必要に応じて置換されたC3〜C10ヘテロシクリル、または必要に応じて置換されたフェニルである。
である。
である。
である。
である。
の化合物であり、ここでL1は、上で定義されたとおりである。
の化合物であり、ここでL1は、上で定義されたとおりである。
の化合物であり、ここでL1は、上で定義されたとおりである。
の化合物であり、ここでL1は、上で定義されたとおりである。
の化合物が、本明細書中に提供され、ここでAは:
から選択され;
ここでY10、R11およびrは、本明細書中で定義されるとおりであり;
X10は、NH、NCO2R20、O、−CO−NH−、またはCH2であり;
R20は、1個〜3個のC6〜C10アリール基で必要に応じて置換されている、C1〜C6アルキルであり;
uは、0、1、2、3、または4であり;
R11は、水素、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、またはC2〜C6アルキニルであり、ここで各アルキル、アルケニル、およびアルキニルは、1個〜3個のヒドロキシ置換基、フルオロ置換基、クロロ置換基、およびアミノ置換基で必要に応じて置換されており;そして
rは、1または2である。
合成
ここでA、X−Y−、L1、およびZは、本明細書中で定義されるとおりであり、そしてHは水素である。一般に、ウラシル、ウラシルアイソスター、またはハロウラシルは、適切な塩基(例えば、ブチルリチウム)で、溶媒(例えば、テトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミド)中で処理される。A−H部分の脱保護、およびまた、A−ハロのハロゲン交換によって得られる、このA(−)陰イオンは、アルキルリチウムと結合する。次いで、これは化合物B(ここでLGは、ハロゲン、トシレートまたはメシレートなどの脱離基である)とカップリングして、式(I)の化合物を与える。いくつかの実施形態において、ウラシル部分、ウラシルアイソスター部分、ハロウラシル部分、または−W−X−Y−Z部分の、NH基、OH基、またはこのような他の基の保護が、必要とされる。式(III)の化合物もまた、類似の様式で合成され得る。−NH−基またはNH2基を含むウラシルアイソスターはまた、当業者に周知であるような還元的アミノ化に従って、アルキル化され得る。
組成物
医薬の調製のための化合物の使用
方法および治療
と比較して、かなりの、例えば5〜100%のdUTPアーゼ阻害効果(dUTPアーゼを阻害する能力)を実証した。
キット
スクリーニングアッセイ
化合物の合成
重要中間体I
(S)−1−アジド−2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−フルオロフェニル)ブタン−2−オール
重要中間体Iを、文献のデータ(J.Med.Chem.2012,55,6427)に従って調製した。
一般手順A:LiHMDSでのアルキル化
一般手順B:LDAでのアルキル化
一般手順C:還元的アミノ化
一般手順D:「クリックケミストリー」
実施例1A:
2−(4−{3−[(S)−2−(3−シクロプロピルメトキシ−4−フルオロ−フェニル)−2−ヒドロキシ−ブチル]−3H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−ブチル)−モルホリン−3,5−ジオン
2−ヘキサ−5−イニル−モルホリン−3,5−ジオンを、一般手順Aに従って、モルホリン−3,5−ジオン(300mg,2.6mmol)および6−ヨード−1−ヘキシン(1.0mL,7.8mmol)を使用して調製した。予測した化合物を、無色油状物として、12%の収率(65mg)で単離した。
表題化合物を、一般手順Dに従って、工程1で調製した2−ヘキサ−5−イニル−モルホリン−3,5−ジオン(65mg,0.3mmol)および重要中間体I(93mg,0.3mmol)を使用して調製した。精製および凍結乾燥後に、予測した化合物を、白色固体として、53%の収率(83mg)で単離した。
1H NMR (CDCl3): 8.02 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 6.94 (m, 2H), 6.78 (m, 1H), 4.46 (m, 2H), 4.35 (d, J= 14.0 Hz, 1H), 4.21 (d, J= 14.0 Hz, 1H), 4.06 (m, 1H), 3.79 (d, J= 7.0 Hz, 2H), 2.32 (m, 2H), 2.00 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 1.64−1.44 (m, 4H), 1.24 (m, 1H), 0.82 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 0.62 (m, 2H), 0.34 (m, 2H)。
実施例1B:
4−(4−{3−[(S)−2−(3−シクロプロピルメトキシ−4−フルオロ−フェニル)−2−ヒドロキシ−ブチル]−3H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−ブチル)−ピペラジン−2,6−ジオン
4−ヘキサ−5−イニル−ピペラジン−2,6−ジオンを、一般手順Cに従って、ピペラジン−2,6−ジオン塩酸塩(600mg,4.0mmol)、およびヘキサ−5−イナール(460mg,4.8mmol,1.2eq)(ヘキサ−5−イン−1−オールから文献(US2011/306551)に記載される手順に従って調製した)を使用して調製した。4−ヘキサ−5−イニル−ピペラジン−2,6−ジオンを50%の収率(386mg)で単離した。
表題化合物を、一般手順Dに従って、工程1で調製した4−ヘキサ−5−イニル−ピペラジン−2,6−ジオン(150mg,0.8mmol)および重要中間体I(216mg,0.8mmol)を使用して調製した。精製および凍結乾燥後、予測した化合物を、白色粉末として27%の収率(100mg)で得た。
1H NMR (DMSO): 11.10 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.07 (dd, J= 8.5 and 11.3 Hz, 1H), 6.93 (dd, J= 2.0 and 8.5 Hz, 1H), 6.83 (m, 1H), 5.29 (s, 1H), 4.41 (s, 2H), 3.78 (d, J= 7.0 Hz, 2H), 3.27 (s, 4H), 2.29 (m, 4H), 1.99 (m, 1H), 1.77 (m, 1H), 1.58−1.38 (m, 4H), 1.17 (m, 1H), 0.69 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 0.55 (m, 2H), 0.31 (m, 2H)。
実施例1C:
4−(3−{3−[(S)−2−(3−シクロプロピルメトキシ−4−フルオロ−フェニル)−2−ヒドロキシ−ブチル]−3H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−プロピオニル)−ピペラジン−2,6−ジオン
ピペラジン−2,6−ジオン塩酸塩(1.0g,6.6mmol)の塩化メチレン(50mL)中の溶液に、ペンタ−4−イン酸(782mg,8.0mmol,1.2eq)、HOBt(1.2g,8.0mmol,1.2eq)、EDCI(1.5g,8.0mmol,1.2eq)およびDIEA(3.4mL,19.9mmol,3.0eq)を添加した。この反応混合物を室温で18時間撹拌した。水(15mL)を添加し、そしてその水相を塩化メチレン(1×10mL)および酢酸エチル(2×10mL)で抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下でエバポレートする。その残渣を、シクロヘキサンおよび酢酸エチル(100/0から0/100)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、4−ペンタ−4−イノイル−ピペラジン−2,6−ジオンを白色固体として56%の収率(725mg)で得た。
表題化合物を、一般手順Dに従って、工程1で調製した4−ペンタ−4−イノイル−ピペラジン−2,6−ジオン(150mg,0.8mmol)および重要中間体I(216mg,0.8mmol)を使用して調製した。精製した残渣の凍結乾燥により、予測した化合物をオフホワイトの固体として46%の収率(169mg)で得た。
1H NMR (DMSO): 11.36 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.08 (dd, J= 8.5 and 11.3 Hz, 1H), 6.93 (dd, J= 1.9 and 8.4 Hz, 1H), 6.86 (m, 1H), 5.30 (s, 1H), 4.51 (d, J= 14.2 Hz, 1H), 4.44 (d, J= 14.2 Hz, 1H), 4.31 (m, 2H), 4.24 (m, 2H), 3.81 (d, J= 7.0 Hz, 2H), 2.65 (m, 4H), 1.99 (m, 1H), 1.74 (m, 1H), 1.17 (m, 1H), 0.66 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 0.55 (m, 2H), 0.35 (m, 2H)。
立体化学的に純粋な化合物の調製
本開示の化合物は、2つのジアステレオマーとして存在し得る。この実施例は、分離プロトコルを実証する。立体化学的に純粋な化合物を調製し、次いでその生物学的活性が一方の立体異性体に起因するのかまたは両方の立体異性体に起因するのかを決定するために、試験する。
実施例3
生物学的方法
A.薬物、試薬および細胞系統
B.アッセイ成分、機器類およびリアルタイム蛍光条件
C.MTS増殖阻害アッセイ
D.コロニー形成アッセイ
E.インビボ解析
実施例4
dUTPアーゼ阻害
試験化合物を、MTS増殖阻害アッセイを使用して、結腸直腸がん細胞におけるこれらの化合物の抗腫瘍活性について評価する。HCT116細胞およびSW620細胞を、次第に増大する濃度の各剤に72時間曝露し、そして増殖阻害を、ビヒクルで処置した対照と直接比較する。NSCLC細胞系統A549およびH1299を、次第に増大する濃度の各剤に72時間曝露し、そして増殖阻害を、ビヒクルで処置した対照と直接比較する。
実施例6
増殖阻害
実施例7
がん細胞のバイアビリティの低減
Claims (14)
- 式:
の化合物、互変異性体、あるいは薬学的に受容可能な塩および/もしくは溶媒和物であって、ここでAは:
であり、
各Vは、Oであり、
R 11 は、水素、ハロ、R12または−O−R12であり、ここでR12は、1個〜3個のヒドロキシ置換基、フルオロ置換基、クロロ置換基、およびアミノ置換基で必要に応じて置換されている、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、またはC2〜C6アルキニルであり、
rは、1、2、または3であり、
Y10は、Oであるか、あるいはY10が窒素原子であって、X 10 がY10に結合しており;
R15は、1個〜3個のC1〜C6アルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、およびオキソ基で必要に応じて置換されている、C1〜C6アルキルであり;
X10は、NH、NCO2R20、O、−CO−、−CONH−、またはCH2であり;
R20は、1個〜3個のC6〜C10アリール基で必要に応じて置換されている、C1〜C6アルキルであり;そして
uは、0、1、2、3、または4である、
化合物、互変異性体、あるいは薬学的に受容可能な塩および/もしくは溶媒和物。 - 任意の立体異性体、鏡像異性体もしくはジアステレオ異性体を含めた、請求項1に記載の化合物、またはその互変異性体、あるいはその各々の薬学的に受容可能な塩および/または溶媒和物であって、
Aは:
であり、ここでY10は、Oである;あるいは
Aは:
または
である;あるいは
X10は、CH2、NH、または−CO−である;あるいは
uは1である;あるいは
uは2である;あるいは
uは3である、
化合物、またはその互変異性体、あるいはその各々の薬学的に受容可能な塩および/または溶媒和物。 - 任意の立体異性体、鏡像異性体もしくはジアステレオ異性体を含めた、請求項1に記載の化合物、またはその互変異性体、あるいはその各々の薬学的に受容可能な塩および/または溶媒和物であって、前記化合物が、
- 請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物の、立体化学的に純粋な鏡像異性体。
- 請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物、互変異性体、あるいは薬学的に受容可能な塩および/もしくは溶媒和物、あるいは立体化学的に純粋な鏡像異性体、およびキャリアまたは賦形剤を含有する、薬学的組成物。
- dUTPアーゼによる加水分解を阻害すること、またはdUTPアーゼ指向型療法の効力を増強すること、またはdUTPアーゼ指向型療法に対する抵抗性を逆転させることのうちの1つまたは複数のための、請求項5に記載の薬学的組成物または請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物、互変異性体、あるいは薬学的に受容可能な塩および/もしくは溶媒和物、あるいは立体化学的に純粋な鏡像異性体を含む薬学的組成物であって、該組成物が該dUTPアーゼと接触されることを特徴とする、薬学的組成物。
- 前記dUTPアーゼは、dUTPアーゼ指向型療法と接触される;あるいは
前記dUTPアーゼは、ヒトdUTPアーゼである;あるいは
前記dUTPアーゼは、DUT−NまたはDUT−Mである;あるいは
前記接触は、インビトロで無細胞でか、または細胞とエキソビボでか、または細胞培養物中で行われる;あるいは
前記接触はインビボで行われる、請求項6に記載の薬学的組成物。 - dUTPアーゼの発現または過剰発現によって処置が妨害される疾患の患者を処置するための、請求項5に記載の薬学的組成物あるいは請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物、互変異性体、または薬学的に受容可能な塩および/もしくは溶媒和物または立体化学的に純粋な鏡像異性体を含む薬学的組成物。
- 前記疾患が、がん、ウイルス感染、細菌感染または自己免疫障害である、請求項8に記載の薬学的組成物。
- がん細胞の増殖を阻害するための、請求項5に記載の薬学的組成物または請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物、互変異性体、あるいは薬学的に受容可能な塩および/もしくは溶媒和物または立体化学的に純粋な鏡像異性体を含む薬学的組成物であって、該組成物が、該細胞と接触されること、および該細胞が有効量のdUTPアーゼ指向型治療剤と接触されることを特徴とする、薬学的組成物。
- 前記dUTPアーゼ指向型治療剤との接触は、前記組成物との接触前、接触と同時、または接触後である;
前記接触は、インビトロで無細胞でか、または細胞とエキソビボでか、または細胞培養物中で行われる;あるいは
前記接触はインビボで行われる;あるいは
前記接触は、インビトロまたはインビボにおいてであり、そして前記細胞は、dUTPアーゼを過剰発現する、請求項10に記載の薬学的組成物。 - 前記dUTPアーゼはヒトdUTPアーゼであり、そして前記細胞はヒト細胞である;あるいは
前記dUTPアーゼは、DUT−NまたはDUT−Mである、
請求項10に記載の薬学的組成物。 - 前記細胞は、動物細胞またはヒト細胞である;あるいは
前記がん細胞は、結腸がん細胞、結腸直腸がん細胞、胃のがん細胞、頭頚部がん細胞、乳がん細胞、肺がん細胞または血球から選択される、
請求項10に記載の薬学的組成物。 - 請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物、互変異性体、あるいは薬学的に受容可能な塩および/もしくは溶媒和物または請求項5に記載の薬学的組成物、ならびにさらに1つのdUTPアーゼ療法剤および抗腫瘍剤の投与についての指示書を備える、キット。
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US10544105B2 (en) | 2015-07-08 | 2020-01-28 | Cv6 Therapeutics (Ni) Limited | Deoxyuridine triphosphatase inhibitors containing cyclopropano linkage |
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Family Cites Families (39)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BE787766A (fr) | 1971-08-21 | 1973-02-19 | Merck Patent Gmbh | Imides d'acide glutarique et leur procede de preparation |
US4304715A (en) | 1979-06-08 | 1981-12-08 | Derek Hudson | Enkephalin analogues |
JPS5839672A (ja) | 1981-09-03 | 1983-03-08 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | ウラシル誘導体 |
JPH0674251B2 (ja) * | 1986-02-07 | 1994-09-21 | 全薬工業株式▲会▼社 | ビス−ジオキソピペラジン誘導体 |
JPS63101361A (ja) | 1986-09-08 | 1988-05-06 | ブリティッシュ・テクノロジー・グループ・リミテッド | ジオキソピペリジン誘導体を含有する不安解消組成物 |
FR2644786B1 (fr) * | 1989-03-21 | 1993-12-31 | Adir Cie | Nouveaux derives fluoro-4 benzoiques, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
US5463063A (en) | 1993-07-02 | 1995-10-31 | Celgene Corporation | Ring closure of N-phthaloylglutamines |
US5599796A (en) * | 1993-12-02 | 1997-02-04 | Emory University | Treatment of urogenital cancer with boron neutron capture therapy |
US5962246A (en) | 1996-03-29 | 1999-10-05 | The University Of Medicine And Dentistry Of New Jersey | dUTPase, its isoforms, and diagnostic and other uses |
JPH09286786A (ja) | 1996-04-18 | 1997-11-04 | Nippon Paper Ind Co Ltd | ピリミジン誘導体及びその抗腫瘍剤としての用途 |
US6054470A (en) | 1997-12-18 | 2000-04-25 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Src family SH2 domain inhibitors |
AU4180900A (en) | 1999-04-02 | 2000-10-23 | Du Pont Pharmaceuticals Company | Novel amide derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases, tnf-alpha, and aggrecanase |
DE10002509A1 (de) | 2000-01-21 | 2001-07-26 | Gruenenthal Gmbh | Substituierte Glutarimide |
JP2002284686A (ja) | 2001-03-28 | 2002-10-03 | Sankyo Co Ltd | スルホンアミド化合物を含有する医薬組成物 |
JP2004527535A (ja) * | 2001-04-11 | 2004-09-09 | クイーンズ ユニバーシティ アット キングストン | 抗発作発生剤および/または抗癲癇誘発剤としてのピリミジン化合物 |
US6822097B1 (en) | 2002-02-07 | 2004-11-23 | Amgen, Inc. | Compounds and methods of uses |
GB0400290D0 (en) | 2004-01-08 | 2004-02-11 | Medivir Ab | dUTPase inhibitors |
AR052196A1 (es) | 2005-01-25 | 2007-03-07 | Celgene Corp | Metodos y composiciones que utilizan 4-amino-2-(3-metil-2,6- dioxopiperidin-3-il)-isoindol-1,3-diona |
WO2006135763A2 (en) | 2005-06-09 | 2006-12-21 | The Johns Hopkins University | Inhibitors of dna repair enzymes and methods of use thereof |
US20100034827A1 (en) | 2006-07-24 | 2010-02-11 | Gilead Sciences, Inc. | Novel hiv reverse transcriptase inhibitors |
EP1939186A1 (en) | 2006-12-22 | 2008-07-02 | Sulfidris S.r.l. | 5-Fluorouracil derivatives and their use for the treatment of cancer |
ES2602331T3 (es) | 2007-12-10 | 2017-02-20 | Novartis Ag | Pirazin-carboxamidas de tipo amilorida como bloqueantes de ENaC |
KR101384940B1 (ko) | 2008-06-03 | 2014-04-11 | 다이호야쿠힌고교 가부시키가이샤 | 인간 데옥시우리딘 트리포스파타아제 저해 활성을 갖는 신규 우라실 화합물 또는 그 염 |
WO2010025308A2 (en) | 2008-08-27 | 2010-03-04 | Universtiy Of Southern California | Inhibitors of dutpase |
JP2011231015A (ja) | 2008-08-29 | 2011-11-17 | Taiho Yakuhin Kogyo Kk | 含窒素複素環を有する新規ウラシル化合物又はその塩 |
WO2010102886A1 (en) | 2009-02-19 | 2010-09-16 | Novo Nordisk A/S | Modification of factor viii |
ES2788549T3 (es) * | 2009-11-30 | 2020-10-21 | Taiho Pharmaceutical Co Ltd | Potenciador de efecto antitumoral |
JP2013032293A (ja) | 2009-11-30 | 2013-02-14 | Taiho Yakuhin Kogyo Kk | ヒトdUTPase阻害活性を有する5−フルオロウラシル化合物又はその塩 |
JP2013047189A (ja) | 2009-12-25 | 2013-03-07 | Kyorin Pharmaceutical Co Ltd | 新規パラバン酸誘導体及びそれらを有効成分とする医薬 |
GB201020032D0 (en) | 2010-11-25 | 2011-01-12 | Sigmoid Pharma Ltd | Composition |
DK2508158T3 (da) | 2011-04-04 | 2014-09-29 | Arjo Hospital Equipment Ab | Hejseværksapparat |
US9809571B2 (en) * | 2013-01-07 | 2017-11-07 | University Of Southern California | Deoxyuridine triphosphatase inhibitors |
US9790214B2 (en) | 2014-01-03 | 2017-10-17 | University Of Southern California | Heteroatom containing deoxyuridine triphosphatase inhibitors |
EP3290038A4 (en) | 2015-04-30 | 2018-12-26 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Agent for alleviating adverse reaction to antitumor drug |
MX2017013969A (es) | 2015-05-01 | 2018-02-21 | Taiho Pharmaceutical Co Ltd | Cristal novedoso de compuesto uracilo. |
US10544105B2 (en) | 2015-07-08 | 2020-01-28 | Cv6 Therapeutics (Ni) Limited | Deoxyuridine triphosphatase inhibitors containing cyclopropano linkage |
US10570100B2 (en) | 2015-07-08 | 2020-02-25 | University Of Southern California | Deoxyuridine triphosphatase inhibitors containing amino sulfonyl linkage |
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