DE2535930C3 - Abietinsaureamidderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
Abietinsaureamidderivate und Verfahren zu ihrer HerstellungInfo
- Publication number
- DE2535930C3 DE2535930C3 DE2535930A DE2535930A DE2535930C3 DE 2535930 C3 DE2535930 C3 DE 2535930C3 DE 2535930 A DE2535930 A DE 2535930A DE 2535930 A DE2535930 A DE 2535930A DE 2535930 C3 DE2535930 C3 DE 2535930C3
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- acid
- abietic
- derivatives
- dihydroabietic
- tetrahydroabietic
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
- BQACOLQNOUYJCE-FYZZASKESA-N Abietic acid Natural products CC(C)C1=CC2=CC[C@]3(C)[C@](C)(CCC[C@@]3(C)C(=O)O)[C@H]2CC1 BQACOLQNOUYJCE-FYZZASKESA-N 0.000 title claims description 17
- RSWGJHLUYNHPMX-UHFFFAOYSA-N Abietic-Saeure Natural products C12CCC(C(C)C)=CC2=CCC2C1(C)CCCC2(C)C(O)=O RSWGJHLUYNHPMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 17
- BTXXTMOWISPQSJ-UHFFFAOYSA-N 4,4,4-trifluorobutan-2-one Chemical compound CC(=O)CC(F)(F)F BTXXTMOWISPQSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- -1 PXs Chemical class 0.000 claims description 33
- 229940118781 dehydroabietic acid Drugs 0.000 claims description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- QUUCYKKMFLJLFS-UHFFFAOYSA-N Dehydroabietan Natural products CC1(C)CCCC2(C)C3=CC=C(C(C)C)C=C3CCC21 QUUCYKKMFLJLFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- NFWKVWVWBFBAOV-UHFFFAOYSA-N Dehydroabietic acid Natural products OC(=O)C1(C)CCCC2(C)C3=CC=C(C(C)C)C=C3CCC21 NFWKVWVWBFBAOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 14
- YPGLTKHJEQHKSS-ASZLNGMRSA-N (1r,4ar,4bs,7r,8as,10ar)-1,4a-dimethyl-7-propan-2-yl-2,3,4,4b,5,6,7,8,8a,9,10,10a-dodecahydrophenanthrene-1-carboxylic acid Chemical group [C@H]1([C@](CCC2)(C)C(O)=O)[C@@]2(C)[C@H]2CC[C@@H](C(C)C)C[C@@H]2CC1 YPGLTKHJEQHKSS-ASZLNGMRSA-N 0.000 claims description 11
- NFWKVWVWBFBAOV-MISYRCLQSA-N dehydroabietic acid Chemical compound OC(=O)[C@]1(C)CCC[C@]2(C)C3=CC=C(C(C)C)C=C3CC[C@H]21 NFWKVWVWBFBAOV-MISYRCLQSA-N 0.000 claims description 11
- UZZYXZWSOWQPIS-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-5-(trifluoromethyl)benzaldehyde Chemical compound FC1=CC(C=O)=CC(C(F)(F)F)=C1 UZZYXZWSOWQPIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 10
- 239000002253 acid Chemical class 0.000 claims description 9
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 9
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CJAAPVQEZPAQNI-UHFFFAOYSA-N (2-methylphenyl)methanamine Chemical compound CC1=CC=CC=C1CN CJAAPVQEZPAQNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000003931 anilides Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 3
- BJFPYGGTDAYECS-UHFFFAOYSA-N (3-chlorophenyl)methanamine Chemical compound NCC1=CC=CC(Cl)=C1 BJFPYGGTDAYECS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IDPURXSQCKYKIJ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methoxyphenyl)methanamine Chemical compound COC1=CC=C(CN)C=C1 IDPURXSQCKYKIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QSNSCYSYFYORTR-UHFFFAOYSA-N 4-chloroaniline Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C=C1 QSNSCYSYFYORTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IMPPGHMHELILKG-UHFFFAOYSA-N 4-ethoxyaniline Chemical compound CCOC1=CC=C(N)C=C1 IMPPGHMHELILKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical class NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N hexane Substances CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- BHAAPTBBJKJZER-UHFFFAOYSA-N p-anisidine Chemical compound COC1=CC=C(N)C=C1 BHAAPTBBJKJZER-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940051881 anilide analgesics and antipyretics Drugs 0.000 claims 4
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 claims 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims 3
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 235000011613 Pinus brutia Nutrition 0.000 claims 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 claims 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 claims 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 claims 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims 2
- KDDNKZCVYQDGKE-UHFFFAOYSA-N (2-chlorophenyl)methanamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1Cl KDDNKZCVYQDGKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YMVFJGSXZNNUDW-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl)methanamine Chemical compound NCC1=CC=C(Cl)C=C1 YMVFJGSXZNNUDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KWVPRPSXBZNOHS-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-Trimethylaniline Chemical compound CC1=CC(C)=C(N)C(C)=C1 KWVPRPSXBZNOHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DHYHYLGCQVVLOQ-UHFFFAOYSA-N 3-bromoaniline Chemical compound NC1=CC=CC(Br)=C1 DHYHYLGCQVVLOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 claims 1
- TWLLPUMZVVGILS-UHFFFAOYSA-N Ethyl 2-aminobenzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1N TWLLPUMZVVGILS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 241000218641 Pinaceae Species 0.000 claims 1
- 235000008331 Pinus X rigitaeda Nutrition 0.000 claims 1
- 241000018646 Pinus brutia Species 0.000 claims 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 claims 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims 1
- RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N anthranilic acid Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(O)=O RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 claims 1
- 150000003939 benzylamines Chemical class 0.000 claims 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 1
- SFLMUHDGSQZDOW-FAOXUISGSA-N coniferin Chemical compound COC1=CC(\C=C\CO)=CC=C1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SFLMUHDGSQZDOW-FAOXUISGSA-N 0.000 claims 1
- SFLMUHDGSQZDOW-IBEHDNSVSA-N coniferoside Natural products COC1=CC(C=CCO)=CC=C1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SFLMUHDGSQZDOW-IBEHDNSVSA-N 0.000 claims 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 claims 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 claims 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 claims 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 claims 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 claims 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 claims 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LZXXNPOYQCLXRS-UHFFFAOYSA-N methyl 4-aminobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 LZXXNPOYQCLXRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 claims 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 claims 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 claims 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 31
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 10
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 10
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 8
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 8
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 8
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 7
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- UFFBMTHBGFGIHF-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylaniline Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1N UFFBMTHBGFGIHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 235000021590 normal diet Nutrition 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- NRHMKIHPTBHXPF-TUJRSCDTSA-M sodium cholate Chemical compound [Na+].C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC([O-])=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 NRHMKIHPTBHXPF-TUJRSCDTSA-M 0.000 description 3
- 125000006179 2-methyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000006275 3-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N Linoleic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N 0.000 description 2
- KNHUKKLJHYUCFP-UHFFFAOYSA-N clofibrate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1 KNHUKKLJHYUCFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N linoleic acid Natural products CCCCC\C=C/C\C=C\CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N 0.000 description 2
- 235000020778 linoleic acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 229950005143 sitosterol Drugs 0.000 description 2
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- HMTSWYPNXFHGEP-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl)methanamine Chemical compound CC1=CC=C(CN)C=C1 HMTSWYPNXFHGEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006282 2-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003852 3-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(Cl)=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000006180 3-methyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006283 4-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- 125000006181 4-methyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NDTNEAIKTSZYCF-XWNHBAMRSA-N [(1R,4aR,4bR,10aR)-1,4a-dimethyl-7-propan-2-yl-2,3,4,4b,5,6,10,10a-octahydrophenanthrene-1-carbonyl] (1R,4aR,4bR,10aR)-1,4a-dimethyl-7-propan-2-yl-2,3,4,4b,5,6,10,10a-octahydrophenanthrene-1-carboxylate Chemical compound C([C@@H]1[C@@]2(C)CCC3)CC(C(C)C)=CC1=CC[C@H]2[C@]3(C)C(=O)OC(=O)[C@]1(C)CCC[C@@]2(C)[C@H]1CC=C1C=C(C(C)C)CC[C@@H]12 NDTNEAIKTSZYCF-XWNHBAMRSA-N 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 229960001214 clofibrate Drugs 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 235000014105 formulated food Nutrition 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/57—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/57—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
- C07C233/59—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
- C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
- C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
- C07C2603/22—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing only six-membered rings
- C07C2603/26—Phenanthrenes; Hydrogenated phenanthrenes
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Nach Beendigung der Umsetzung können die gewünschten Abietinsäureamidderivate der allgemeinen Formel I1 wie
durch übliche Methoden aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt werden. Wenn beispielsweise ein hydrophiles Lösungsmittel verwendet worden ist, wird es
zunächst unter vermindertem Druck entfernt und anschließend ein hydrophobes Lösungsmittel, wie Äther
oder Benzol, zugesetzt Dann wird das erhaltene System
gewaschen. Falls ein hydrophobes Lösungsmittel, wie Benzol oder η-Hexan, verwendet worden ist, wird das
System unmittelbar gewaschen. Das Waschen erfolgt mit 3- bis 5%iger verdünnter Säure und dann
erforderlichenfalls mit 3- bis 5%igem verdünntem Alkalihydroxid und danach mit Wasser, wonach
schließlich getrocknet wird. Nach dem Trocknen wird das restliche Lösungsmittel aus dem System entfernt,
wodurch in vielen Fällen kristalline Teilchen als Rückstand verbleiben. Hierbei wird dann unter Verwendung eines geeigneten Lösungsmittels direkt durch
Umkristallisieren gereinigt Wenn der Rückstand nach der Lösungsmittelentfernung ölig ist, wird durch
Tonerde- oder Kieselsäuregelsäulenchromatographie oder durch Dünnschichtchromatographie gereinigt
Wenn auch in den nachfolgenden Beispielen die verwendete Dihydroabietinsäure die 48-Dihydroabietinsäure ist so können mit demselben Erfolg auch die
Δ1-, Δη- undd'Msomeren eingesetzt werden.
Die folgenden Beispiele erläutern einige repräsentative Ausführungsformen der Erfindung. Die Beispiele 1
bis 5 beziehen sich auf die Herstellung von Anilidderivaten (wobei m = 0 ist) und die Beispiele 6 bis IC beziehen
sich auf die Gewinnung von Benzylamidderivaten (mit m = 1).
Beispiel 1 N-(2,6-Dimethylphenyl)-48-dihydroabietinsäureamid
Das aus 6,1 g (20 mMol) d8- Dihydroabietinsäure und
überschüssigem Thionylchlorid erhaltene Säurechlorid wurde bis zum Einfrieren gekühlt, wonach 4,84 g
(20 mMol) 2,6-Dimethylanilin zugesetzt wurden.
Das erhaltene Gemisch wurde eine Stunde lang bei Raumtemperatur stehengelassen, wobei von Zeit zu
Zeit gerührt wurde. Die erhaltene Flüssigkeit wurde zur Bildung einer Suspension mit 50 ml Benzol versetzt, die
schließlich mit 5%iger HCl und dann mit Wasser gewaschen wurde. Danach wurde die Benzolschicht mit
wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Benzol entfernt Der erhaltene kristalline Rückstand
wurde aus Aceton umkristallisiert, wobei 5,2 g farblose, nadeiförmige Kristalle (Ausbeute 80%) mit dem Fp. 200
bis 2020C erhalten wurden.
Berechnet: C 82£0, H 10,14, N 3,44%; gefunden: C 8238, H 10,22, N 3,37%.
N-(2,6-Dimethylphenyl)-tetrahydroabietinsäureamid
Das aus 1,53 g (5 mMol) Tetrahydroabietinsäure und
überschüssigem Thionylchlorid erhaltene Säurechlorid wurde mit 10 ml Benzol versetzt und zu dem erhaltenen
Gemisch wurden 1,82 g (15 mMol) 2,6-Dimethylanilin allmählich zugegeben. Dann wurde das Gemisch bei
ίο Raumtemperatur zwei Stunden lang kontinuierlich
gerührt und der Niederschlag abfiltriert Das Filtrat wurde mit 5%iger HCl und dann mit Wasser gewaschen
und die Benzolschicht schließlich mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet
Zur Gewinnung eines kristallinen Rückstandes wurde das Benzol entfernt und die erhaltenen Kristalle wurden
aus Aceton umkristallisiert wobei 16,8 g farblose, nadeiförmige Kristalle (Ausbeute 82%) mit dem Fp. 218
bis 2200C erhalten wurden.
Berechnet: C 82,13, H 10,45, N 3,60%. gefunden: C 82,09, H 10,58, N 3,42%;
Der aus 3,05 g (10 mMol) 48-Dihydroabietinsäure und
überschüssigem Diazomethan erhaltene Methylester
wurde zu 20 ml Xylol zugesetzt und das erhaltene Gemisch wurde mit 2,8 g (20 mMol) 4-Äthoxyanilin und
830 mg (25 mMol) Natriumamid versetzt Die erhaltene Flüssigkeit wurde filtriert und das Filtrat mit 5%iger
HCl und dann mit Wasser gewaschen, wonach die
Xylolschicht mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und schließlich filtriert wurde. Dann wurde das
Sylol unter vermindertem Druck entfernt und der kristalline, pulverförmige Rückstand aus Methanol
umkristallisiert, wobei 17,8 g farblose, nadeiförmige
Kristalle (Ausbeute 42%) mit dem Fp. 136 bis 138° C
erhalten wurden.
Berechnet: C 79,38, H 9,76, N 3,31%; gefunden: C 79,44, H 9,51, N 3,12%.
Beispiel 4 N-(4-Methoxyphenyl)-abietinsäureamid
5,86 g (10 mMol) Abietinsäureanhydrid, 3,7Jg (30 mMol) 4-Methoxyanilin und 50 ml Äthanol wurden
miteinander vermischt und die erhaltene Flüssigkeit unter Erhitzen zwei Stunden lang gerührt Dann wurde
das Äthanol unter vermindertem Druck entfernt.
Danach wurden 50 ml Äther zugesetzt und die
Ätherschicht mit 3%iger wäßriger KOH-Lösung, mit 3%iger HCl und dann mit Wasser gewaschen.
Schließlich wurde die erhaltene Ätherschicht mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet wonach zum
Entfernen des Äthers filtriert wurde. Den erhaltenen öligen Rückstand ließ man kristallisieren. Durch
Umkristallisieren aus Äthanol wurden 1,23 g farblose, kleine, nadeiförmige Kristalle (Ausbeute M,6%) mit
dem Fp. 134 bis 136° C erhalten.
Berechnet: C 79,56, H 9,15, N 3,44%; gefunden: C 79,60, H 9,16, N 3,18%.
Beispiel 5 N-(4-Chlorphenyl)-dehydroabietinsäureamid
3,00 g (lOmMol) Dehydroabietinsäure, 1,53 g (12 mMol) 4-Chloranilin, 24,8 g (12 mMol) Dicyclohexylcarbodiimid und 3OmI trocknes Dioxan wurden
miteinander vermischt und die erhaltene Flüssigkeit wurde be; Raumtemperatur sechs Stunden lang gerührt
und dann eine Stunde lang auf 6O0C erhitzt Danach
wurde das Dioxan durch Einengen unter vermindertem Druck entfernt Der erhaltene Rückstand wurde mit
150 ml Methylenchlorid versetzt und die Methylenchloridschicht wurde mit 3%iger HCl und dann mit Wasser
gewaschen, wonach mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und anschließend filtrieit wurde. Das
erhaltene Filtrat wurde auf 40 ml eingeengt und über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert und das Filtrat zur
Trockene eingeengt Der auf diese Weise erhaltene pulverförmige Rückstand wurde aus Äthanol umkristallisiert, wobei 3,03 g farblose, nadeiförmige Kristalle
(Ausbeute 74%) mit dem Fp. 180 bis 181,5° C erhalten
wurden.
25
Berechnet: C 76,17, H 7,87, N 3,42, Cl 8,62%; gefunden: C 76,18, H 8,14, N 3,42 CI 8,54%.
Auf die in den Beispielen 1 bis 5 beschriebene Weise konnten auch die folgenden Verbindungen hergestellt
werden:
(Fp.l64-166°C)
N-(2-Äthylphenyl)-dihydroabietinsäureamid
(Fp.l67-169°C)
N-(2,6-DimethylphenyI)-dehydroabietinsäureamid
(Fp.227-229°C)
N-(2,4-Dimethylphenyl)-dihydroabietinsäureamid
(Fp. 148-1500C)
N-(2,6-Diäthylphenyl)-dihydroabietinsäureamid
(Fp. 219-221°C)
N-(2-Äthoxycarbonylphenyl)-dihydroabietinsäure-
amid (ölig)
N^-MethoxycarbonylphenylJ-dihydroabietinsäure-
amid(Fp.l52-154°C)
N-(3-Hydroxy-4-carboxyphenyl)-dihydroabietin-
säureamid (Fp. 260° C [Zers.])
N-(3-Trifluormethylphenyl)-dihydroabietinsäure-
amid(Fp.)37-138°C)
N-(3-Bromphenyl)-dihydroabietinsäureamid
(Fp. 107-1090C)
N-(4-Nitrophenyl)-dihydroabietinsäureamid(ölig) N-(3-Methoxyphenyl)-dihydroabietinsäureamid
(Fp. 149-152° C)
N-(2,4,6-Trimethylphenyl)-dihydroabietinsäure
amid(Fp.215-217°C).
35
40
45
50
55
60
Beispiel 6 N -(2- Methylbenzy l)-48-dihydroabietinsäureamid
Das aus 1,53 g (5 mMol) 48-Dihydroabietinsäure und
überschüssigem Thionylchlorid erhaltene Säurechlorid wurde in 10 ml Benzol gelöst, und zu der Lösung wurde
eine Lösung von 1,87 g (15 mMol) 2-Methylbenzylamin in 10 ml Benzol unter Kühlung zugesetzt. Das erhaltene b5
Gemisch wurde bei Raumtemperatur 1,5 Stunden lang gerührt. Dann wurde die Flüssigkeit mit 5%iger HCI,
Wasser und 5%iger wäßriger Natriumhydroxidlösung
in dieser Reihenfolge gewaschen. Danach wurde die
Benzolschicht mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Benzol anschließend entfernt Der
erhaltene kristalline Rückstand wurde aus Aceton umkristallisiert, wobei 1,69 g farb.Ose, planare Kristalle
(Ausbeute 83%) mit dem Fp. 121 — I22°C erhalten wurden.
Berechnet: C 8230, H 10,14, N 3,44%;
gefunden: C 82,45, H 10,29, N 332%.
Beispiel 7
N-(3-Chlorbenzyl)-48-dihydroabietinsäureamid
Das aus 133 g (5 mMol) 48-Dihydroabietinsäure und
überschüssigem Thionylchlorid erhaltene Säurechlorid wurde in 10 ml Benzol gelöst und zu dieser Lösung
wurde eine Lösung von 2,12 g (15 mMol) 3-ChIorbenzylamin in 10 ml Benzol unter Rühren zugegeben. Das
erhaltene Gemisch wurde dann bei Raumtemperatur drei Stunden lang gerührt Die erhaltene Flüssigkeit
wurde auf die in Beispiel 6 beschriebene Weise behandelt, und durch Umkristallisieren aus Methanol
wurden 1,68 g farblose, nadeiförmige Kristalle (Ausbeute 79%) mit dem Fp. 116 bis 117°C erhalten.
Berechnet: C 75,76, H 8,94, N 3,27, Cl 83%;
gefunden: C 75,72, H 9,05, N 3,47, Cl 830%.
Beispiel 8
N-(4-MethoxybenzyI)-abietinsäureamid
5,89 g (10 mMol) Abietinsäureamid, 3,42 g (25 mMol)
4-Methoxybenzylamin und 50 ml Äthanol wurden miteinander vermischt und die erhaltene Flüssigkeit
wurde unter Erhitzen 1,5 Stunden lang gerührt. Dann wurde das Äthanol unter vermindertem Druck entfernt
und 50 ml Äther zugesetzt. Die gebildete Ätherschicht wurde dann mit 3%iger wäßriger KOH-Lösung, Wasser
und 3%iger HCl in dieser Reihenfolge gewaschen, anschließend mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zum Entfernen des Äthers filtriert. Der
erhaltene ölige Rückstand wurde unter Verwendung von Chloroform als Lösungsmittel der Kieselsäuregel-Säulenchromatographie unterzogen, wobei 4,22 g einer
glasartigen Substanz in einer Ausbeute von 72% erhalten wurden.
Berechnet: C 79,76, H 9,32, N 332%;
gefunden: C 79,68, H 9,27, N 3,40%.
Beispiel 9
N-(2-Methylbenzyl)-tetrahydroabietinsäureamid
3,06 g (10 mMol) Tetrahydroabietinsäure, 1,50 g (12 mMol) 2-Methylbenzylamin, 2,48 g (12 mMol) Dicyclohexylcarbodiimid und 30 ml trockenes Dioxan
wurden miteinander vermischt, und die erhaltene Flüssigkeit wurde bei Raumtemperatur sechs Stunden
lang gerührt und dann eine Stunde lang auf 6O0C erhitzt.
Dann wurde das Dioxan durch Einengen unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand mit
150 ml Methylenchlorid versetzt. Die erhaltene Methylenchloridschicht wurde mit 3%iger HCI und danach mit
Wasser gewaschen und mit wasserfreiem Magnesium-
sulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde auf ein Volumen von 40 ml eingeengt und über Nacht
stehengelassen. Dann wurde der gebildete Niederschlag abfiltriert und das Filtrat zur Trockene eingeengt. Der
auf diese Weise erhaltene kristalline Rückstand wurde ai'S Methanol umkristallisiert, wobei 2,65 g farblose,
nac eiförmige Kristalle (Ausbeute 65%) mit dem Fp. 1 59 bis 1610C erhalten wurden.
Elementaranalyse für C28H43ON:
Berechnet: C 82,09, H 10,58, N 3,42%;
gefunden: C 82,14, H 10,58, N 3,58%.
gefunden: C 82,14, H 10,58, N 3,58%.
Beispiel 10
N-(4-Methylbenzyl)-dehydroabietinsäureamid
N-(4-Methylbenzyl)-dehydroabietinsäureamid
Der aus 3,00 g (1OmMoI) Dehydroabietinsäure und überschüssigem Diazomethan erhaltene Methylester
wurde zu 20 ml Xylol zugesetzt, und das erhaltene Gemisch wurde mit 2,74 g (30 mMol) p-Methylbenzylamin
und 830 mg (25 mMol) Natriumamid versetzt. Die sich ergebende Flüssigkeit wurde in einem Druckrohr
eingeschlossen und in diesem 20 Stunden lang auf 1800C erhitzt. Danach wurde die Flüssigkeit filtriert und das
Filtrat mit 5%iger HCI und dann mit Wasser gewaschen. Die Xylolschicht wurde mit wasserfreiem Magnesiumsulfat
getrocknet und dann filtriert, wonach das Xylol unter vermindertem Druck entfernt wurde. Der
kristalline Rückstand wurde aus Methanol umkristalli siert, wobei 1,78 g farblose, nadeiförmige Kristall·
(Ausbeute 44%) mit dem Fp. 124 bis 1260C erhaltei
wurden.
Elementaranalyse für C2«Hj7ON:
Berechnet: C 83,32, H 9,24, N 3,47%;
gefunden: C 83,29, H 9,33, N 3,50%.
gefunden: C 83,29, H 9,33, N 3,50%.
Auf die in den Beispielen 6 bis 10 beschriebene Weis
konnten noch die folgenden Verbindungen hergestell werden:
N-(3-Methylbenzyl)-48-dihydroabietinsäureamid
(Fp. 105-1100C)
N (4 Methy!benzy!)-.48-dihydroabietinsäureamid
N (4 Methy!benzy!)-.48-dihydroabietinsäureamid
(Fp. 130-1320C)
N-(4-Methoxybenzyl)-/48-dihydroabietinsäureamid
N-(4-Methoxybenzyl)-/48-dihydroabietinsäureamid
(Fp. 129-1300C)
N-(2-Chlorbenzyl)-48-dihydroabietinsäureamid
N-(2-Chlorbenzyl)-48-dihydroabietinsäureamid
(Fp. 150-1510C)
N-(4-Chlorbenzyl)-id8-dihydroabietinsäureamid
N-(4-Chlorbenzyl)-id8-dihydroabietinsäureamid
(Fp. 127-130° C).
Die überlegene Wirkung der erfindungsgemäßei Verbindungen zur Herabsetzung des Blutcholesterin
spiegeis wird durch die folgenden Versuche nachgewie sen.
r>
20
Vergleichsversuch
Männliche Wistar-Ratten mit einem Körpergewicht von 50 bis 60 g wurden in Gruppen von jeweils sechs
Tieren eingeteilt. Einer Gruppe (Grundgruppe) wurde lediglich eine synthetische Normaldiät verabreicht,
während einer weiteren Gruppe (Vergleichsgruppe) eine 1 % Cholesterin und 0,25% Natriumcholat enthaltende
synthetische Normaldiät gegeben wurde. An die restlichen Gruppen (Testgruppen) wurde eine 1 %
Cholesterin, 0,25% Natriumcholat und einen vorbestimmten Prozentsatz an der jeweils zu untersuchenden
Testsubstanz enthaltende synthetische Diät verabreicht Nachdem die Ratten auf diese Weise drei Tage lanj
gefüttert worden waren, ließ man die Tiere über Nach fasten und nahm dann Blut ab. Das Blutserum wurdi
abgetrennt, und der Cholesteringehalt des Serum wurde mit einem Technicon-Analyseautomaten be
stimmt.
Die den Blutcholesterinspiegel senkende Wirksam keit der Substanzen wird nach der folgenden Gleichung
berechnet:
= 100-
jDurchschniUlicherSerumcholesterinwert) _ I Durchschnittlicher Serumcholesterinwert \
1 der Vergleichsgruppe J__j der Testgruppe [
iDurchschnittlicherSerumcholesterinwertl _ !Durchschnittlicher Serumcholesterin wert]
I der Vergleichsgruppe j \ der Grundgruppe |
Die Versuchsergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt:
Verbindung
Butcholesterin senkende Wirksamkeit
Dosis (% in der Diät)
0,0003 0,003 0,03
0,1
| 7 | 23*) | 60**) | 94**) |
| 33**) | 76**) | 102**) | - |
| 21**) | 54**) | 70**) | - |
| - | 9 | 30**) | 64**) |
| 14 | - | 77**) | 93**) |
| -4 | 48**) | 95**) | - |
| -4 | 38**) | 82**) | - |
| 10 | 40**) | 77**) | - |
| - | 15 | 43**) | 37**) |
| -9 | 28*) | 92**) | - |
| -9 | 21*) | 52**) | 69**) |
ίο
Fortsetzung
Verbindung
Butcholesterin senkende Wirksamkeit
Dosis (% in der Diät)
0,0003 0,003 0,03 0,1
Vergleichssubstanzen:
N-a-Phenylbenzyllinolsäureamid
Ν,Ν-Methylphenyllinotsäureamid
Äthyl-p-chlorophenoxyisobutyrat (»Clofibrate«)
jS-Sitosterin
Ν,Ν-Methylphenyllinotsäureamid
Äthyl-p-chlorophenoxyisobutyrat (»Clofibrate«)
jS-Sitosterin
-3 18 38**)
11 -5
2 32**)
- - - -3 (bei 1 % in
der Diät = 59**))
*) Der Serumcholesterinwert ist gegenüber dem der Vergleichsgruppe mit einer Fehlergrenze von weniger als 5% (p<0,05)
behaftet.
**) Der Serumcholesterinwert ist gegenüber dem der Vergleichsgruppe mit einer Fehlergrenze von weniger als 1% (p<0,01)
behaftet.
Vergleichsversuch 2
Männliche Ratten mit einem Körpergewicht von 50 bis 60 g wurden in sechs Gruppen aus jeweils 10 Tieren
eingeteilt. Einer Gruppe (Grundgruppe) wurde lediglich eine synthetische Normaldiät gegeben, während einer
weiteren Gruppe (Vergleichsgruppe) eine 1 % Cholesterin und 0,25% Natriumcholat enthaltende Cholesterindiät
gegeben wurde.
Die restlichen Gruppen (Testgruppen) wurden entweder mit der einen vorbestimmten Prozentsatz an
der jeweils zu untersuchenden Substanz enthaltenden Cholesterindiät gefüttert oder es wurde die Cholesterindiät
gefüttert und peroral einmal täglich mittels einer Magensonde die in einer 0,2%igen Agarlösung suspendierte
Testverbindung verabreicht Nachdem die Ratten auf diese Weise drei Tage lang behandelt worden waren,
ließ man sie über Nacht fasten und nahm dann Blut ab. Die Berechnung des Serumcholesteringehaltes und die
Bestimmung der blutcholesterinsenkenden Wirksamkeit erfolgten auf die im Vergleichsversuch 1 angegebene
Weise.
Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt:
Verbindung
Dosis
Blutcholesterin
senkende
Wirksamkeit
N-(2,6-Dimethylphenyl)-2l8-dihydroabietinsäureamid
N-ff-Phenylbenzyllinolsäureamid
0,003 % in der Diät,
3 mg/kg/Tag
3 mg/kg/Tag
0,3% in der Diät,
300 mg/kg/Tag
300 mg/kg/Tag
91**)
62**)
62**)
60**)
-13
-13
*) Der Blutcholesterinwert ist gegenüber dem der Vergleichsgruppe mit einer Fehlergrenze von weniger als 1% (/>
<0,01) behaftet.
Die vorstehenden Vergleichsversuche sichern die folgenden Erkenntnisse
Bei der durch cholesterinhaltige Nahrung hervorgerufenen Hypercholesterolämie haben die erfindungsgemäßen
Verbindungen, wenn sie im Gemisch mit der Nahrung verabreicht werden, eine bessere Wirksamkeit
bei kleinerer Dosierung als die bekannten Linolsäureamide, die als gleichartig wirkend bekannt sind, oder als
j9-Sitosterin. Außerdem sind die Verbindungen der
Erfindung auch dann noch wirksam, wenn sie den Ratten einmal täglich peroral verabreicht werden,
während die bekannten Linolsäureamide bei dieser (,q
Applikation nicht mehr wirksam sind.
Die letzteren sind somit nur dann wirksam, wenn sie zusammen mit der Nahrung gegeben werden, so daß die
erfindungsgemäßen Verbindungen auch darin den bekannten beträchtlich überlegen sind, daß ihre
Wirksamkeit unabhängig von der Applikationsmethode ist Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind daher
wertvolle Arzneimittel zur Behandlung von Arteriosklerose.
Claims (2)
1. Abietinsäureamidderivate der allgemeinen Formel
^5~~V-<CHJU—NH-Z
0)
in der X gleich oder verschieden ist und ein Chlor- oder Bromatom, eine Nitro-, niedere Alkyl-,
Trifluormethyl-, Hydroxyl-, niedere Alkoxy-, Carboxyl- oder niedere Carbalkoxygruppe, π eine ganze
Zahl von 1 bis 3, m eine ganze Zahl von 0 bis 1 und Z
einen Abietin-, Dehydroabietin-, Dihydroabietin- oder Tetrahydroabietinsäurerest bedeuten.
2. Verfahren zur Herstellung der Abietinsäureamidderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Abietinsäure, Dehydroabietinsäure, Dihydroabietinsäure, Tetrahydroabietinsäure
und/oder ihre aktiven Derivate in an sich bekannter Weise mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
(II)
in der X, π und m die vorstehend angegebene Bedeutung haben, gegebenenfalls in Gegenwart
eines Dicycloalkylcarbodiimids oder von Alkalihydroxiden, -alkoxiden oder -amiden als basischem
Katalysator, umsetzt.
Die Erfindung betrifft neue Abietinsäureamidderivate der allgemeinen Formel
(D
40
Bedeutung haben, gegebenenfalls in Gegenwart von Dicydoaikylcarbodiimiden oder von Alkalihydroxiden,
-alkoxiden oder -amiden als basischem Katalysator, umsetzt
Verbindungen der Abietinsäurereihen, insbesondere
Abietinsäure, die einer der Ausgangsstoffe bei dem erfindungsgemäßen Verfahren ist, sind in großen
Mengen in den Harzen enthalten, die aus Pflanzen der Familie der Pinaceae gewonnen werden; sie sind also
leicht und billig erhältliche natürliche Verbindungen. Dehydroabietinsäure kann in hoher Ausbeute auch
durch Behandeln von Kiefernharz mit einem Palladium-Kohle-Katalysator erhalten werden. Dihydroabieiinsäure und Tetrahydroabietinsäure können unter Verwendung eines geeigneten Reduktionsmittels leicht aus
Abietinsäure gewonnen werden.
Der Ausdruck »aktive Derivate« von Abietinsäure, Dehydroabietinsäure, Dihydroabietinsäure und Tetrahydroabietinsäure umfaßt deren Säureanhydride, Säureester und Säurehalogenide. Diese aktiven Derivate
können aus den Säuren auf übliche Weise erhalten werden. Beispielsweise werden die Säureanhydride
durch Verwendung von Dehydratisierungsmitteln, wie Acetanhydrid und Acetylchlorid, die Säureester durch
übliche Veresterung, wie durch Veresterung mit Diazomethan, und die Säurehalogenide durch Halogenierung mit Verbindungen, wie PXs, PX3 und SOX2
erhalten, wobei X ein Halogenatom ist
Als Beispiele für die als weitere Ausgangsstoffe bei dem Verfahren nach der Erfindung eingesetzten Anilin-
und Benzylaminverbindungen sind
2,6jDimethylanilin,2,4,6-Trimethylanilin,
2-Äthoxycarbonylanilin,4-Methoxycarbonylanilin,
S-Hydroxy-^carboxyanilin.S-Trifluormethylanilin,
4-Chloranilin, 3-Bromanilin, 4-Äthoxyanilin,
4-Methoxyanilin,2-Methylbenzylamin,
S-Methylbenzylamin^-Methylbenzylamin,
4-Methoxybenzylamin,2-Chlorbenzylamin,
3-Chlorbenzylamin und 4-Chlorbenzylamin
in der X gleich oder verschieden ist und ein Chlor- oder Bromatom, eine Nitro-, niedere Alkyl-, Trifluormethyl-,
Hydroxyl-, niedere Alkoxy-, Carboxyl- oder niedere Carbalkoxygruppe, η eine ganze Zahl von 1 bis 3, m eine
ganze Zahl von 0 bis 1 und Z einen Abietin-, Dehydroabietin-, Dihydroabietin- oder Tetrahydroabietinsäurerest bedeuten sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen.
Die Erfindung ist besonders auf die Anilid- und Benzylamidderivate der Abietinsäure und verwandte
Verbindungen gerichtet, insbesondere auf Abietinsäureanilide, Dehydroabietinsäureanilide, Dihydroabietinsäureanilide, Tetrahydroabietinsäureanilide, Abietinsäurebenzylamidderivate, Dehydroabietinsäurebenzylamidderivate, Dihydroabietinsäurebenzylamidderivate
und Tetrahydroabietinsäurebenzylamidderivate. Das Verfahren zur Herstellung ist dadurch gekennzeichnet,
daß man Abietinsäure, Dehydroabietinsäure, Dihydroabietinsäure, Tetrahydroabietinsäure und/oder ihre
aktiven Derivate in an sich bekannter Weise mit einer Verbindung der Formel
(CH2L-NH2
wobei X, η und m die vorstehend angegebene
zu nennen.
Als Lösungsmittel können bei der Reaktion Alkohole, wie Methanol und Äthanol, Fett- oder aromatische
Kohlenwasserstoffe, wie η-Hexan, Benzol und Xylol,
halogeniert Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform,
cyclische Äther, wie Dioxan und Tetrahydrofuran und aromatische heterocyclische Verbindungen, wie Pyridin,
verwendet werden. Die Reaktion kann in manchen Fällen auch ohne Lösungsmittel durchgeführt werden.
Was die Anteile der Ausgangsstoffe angeht, so werden üblicherweise 1,5 bis 3 Mole der Verbindung der
allgemeinen Formel H zu einem Mol Abietinsäure oder ihren aktiven Derivaten, wie dem Säureanhydrid, Ester
oder Säurehalogenid, zugesetzt. Erforderlichenfalls
wird die Säurekomponente in einer angemessenen
Menge eines geeigneten Lösungsmittels gelöst oder suspendiert und die Verbindung der allgemeinen Formel
II in kleinen Anteilen zugegeben, wobei das System in der notwendigen Weise gekühlt und gerührt wird.
Die Umsetzung wird bei geeigneter Temperatur durchgeführt, beispielsweise unter Eiskühlung, bei
Raumtemperatur oder unter Erhitzen, und sie ist gewöhnlich innerhalb von 12 Stunden beendet. Insbesondere die Reaktion zwischen einem Säurehalogenid
und der Verbindung II ist bei niedrigeren Temperaturen innerhalb einer Stunde beendet, was leicht durch das
Verschwinden der Flecken im Kieselsäuregel-Dünnschichtchromatogramm beobachtet werden kann.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP49099386A JPS522911B2 (de) | 1974-08-28 | 1974-08-28 | |
| JP12929574A JPS5156438A (ja) | 1974-11-09 | 1974-11-09 | Fubiechinsanbenjiruamidojudotaino seizoho |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2535930A1 DE2535930A1 (de) | 1976-03-25 |
| DE2535930B2 DE2535930B2 (de) | 1978-02-09 |
| DE2535930C3 true DE2535930C3 (de) | 1978-09-21 |
Family
ID=26440524
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE2535930A Expired DE2535930C3 (de) | 1974-08-28 | 1975-08-12 | Abietinsaureamidderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4009206A (de) |
| AR (1) | AR210087A1 (de) |
| AT (1) | AT337672B (de) |
| CA (1) | CA1055514A (de) |
| CH (1) | CH593920A5 (de) |
| DD (1) | DD122375A5 (de) |
| DE (1) | DE2535930C3 (de) |
| DK (1) | DK376975A (de) |
| ES (1) | ES440514A1 (de) |
| FR (1) | FR2282872A1 (de) |
| GB (1) | GB1452053A (de) |
| LU (1) | LU73253A1 (de) |
| NL (1) | NL166010C (de) |
| SE (1) | SE427655B (de) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3704404A1 (de) * | 1986-02-15 | 1987-08-20 | Nippon Shinyaku Co Ltd | Abietamidderivate |
| FR2781802B1 (fr) * | 1998-07-31 | 2001-05-11 | Bio Merieux | Derives satures ou insatures de l'abietane, conjugues derives et utilisations dans une composition diagnostique, un reactif et un dispositif |
| US7119223B2 (en) * | 1999-05-14 | 2006-10-10 | Nereus Pharmaceuticals, Inc. | Interleukin-1 and tumor necrosis factor-α modulators, synthesis of said modulators and their enantiomers and methods of using said modulators |
| EP1591437B1 (de) | 1999-05-14 | 2009-11-25 | Nereus Pharmaceuticals, Inc. | Interleukin-1 und Tumornekrosefaktor-alpha Modulatoren,Synthese dieser Modulatoren und Methoden zur Anwendung dieser Modulatoren |
| US6831101B2 (en) * | 2001-06-14 | 2004-12-14 | Chemokine Therapeutics Corporation | Tricyclic rantes receptor ligands |
| EP2311795A3 (de) | 2005-07-21 | 2011-12-28 | Nereus Pharmaceuticals, Inc. | Interleukin-1- und Tumornekrosefaktor-Alpha-Modulatoren, Synthese solcher Modulatoren und Verfahren unter Anwendung solcher Modulatoren |
| CN103073444B (zh) * | 2013-01-28 | 2015-04-01 | 中国林业科学研究院林产化学工业研究所 | 脱氢枞酸基芳胺化合物作为空穴传输材料的应用 |
| CN115819268A (zh) * | 2022-08-22 | 2023-03-21 | 浙江工业大学 | 一类c-14酰胺取代的脱氢松香酸衍生物及其制备方法与应用 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2201237A (en) * | 1938-08-24 | 1940-05-21 | Hercules Powder Co Ltd | Composition of matter and method of producing |
| US3030221A (en) * | 1957-11-19 | 1962-04-17 | Hercules Powder Co Ltd | Rosin size stabilized against crystallization and method of making |
| US3281453A (en) * | 1961-03-23 | 1966-10-25 | Hooker Chemical Corp | N-(decachloro-3-hydroxypentacyclo (5.3.0.02, 6.04, 10.05, 9)decyl-3) amides |
-
1975
- 1975-08-11 GB GB3344275A patent/GB1452053A/en not_active Expired
- 1975-08-12 DE DE2535930A patent/DE2535930C3/de not_active Expired
- 1975-08-13 US US05/604,308 patent/US4009206A/en not_active Expired - Lifetime
- 1975-08-19 AT AT641275A patent/AT337672B/de active
- 1975-08-21 DK DK376975A patent/DK376975A/da unknown
- 1975-08-25 CH CH1097775A patent/CH593920A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-08-26 LU LU73253A patent/LU73253A1/xx unknown
- 1975-08-26 DD DD188031A patent/DD122375A5/xx unknown
- 1975-08-27 FR FR7526423A patent/FR2282872A1/fr active Granted
- 1975-08-27 AR AR260149A patent/AR210087A1/es active
- 1975-08-27 SE SE7509513A patent/SE427655B/xx unknown
- 1975-08-27 ES ES440514A patent/ES440514A1/es not_active Expired
- 1975-08-27 CA CA234,236A patent/CA1055514A/en not_active Expired
- 1975-08-28 NL NL7510199.A patent/NL166010C/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AT337672B (de) | 1977-07-11 |
| SE427655B (sv) | 1983-04-25 |
| NL7510199A (nl) | 1976-03-02 |
| AR210087A1 (es) | 1977-06-30 |
| DK376975A (da) | 1976-02-29 |
| NL166010C (nl) | 1981-06-15 |
| US4009206A (en) | 1977-02-22 |
| FR2282872A1 (fr) | 1976-03-26 |
| CA1055514A (en) | 1979-05-29 |
| DE2535930B2 (de) | 1978-02-09 |
| ES440514A1 (es) | 1977-03-01 |
| DD122375A5 (de) | 1976-10-05 |
| ATA641275A (de) | 1976-11-15 |
| GB1452053A (en) | 1976-10-06 |
| DE2535930A1 (de) | 1976-03-25 |
| NL166010B (nl) | 1981-01-15 |
| AU8404675A (en) | 1977-01-06 |
| LU73253A1 (de) | 1976-04-13 |
| CH593920A5 (de) | 1977-12-30 |
| SE7509513L (sv) | 1976-03-01 |
| FR2282872B1 (de) | 1979-09-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE2535930C3 (de) | Abietinsaureamidderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE2519943C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von Amiden der Abietinsäure, Dehydro-, Dihydro- bzw. Tetrahydroabietinsäure | |
| DE3618711C2 (de) | ||
| CH653996A5 (de) | Tryptaminderivate und verfahren zu deren herstellung. | |
| DE2521088C3 (de) | Dihydro- und Tetrahydroabietinsäureanilide und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| EP0271099A2 (de) | Substituierte Aminopropionsäureamide, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende Mittel und ihre Verwendung sowie die bei der Herstellung anfallenden neuen Zwischenprodukte | |
| DE2903891A1 (de) | Optisch aktive benzamide, verfahren zu deren herstellung und deren anwendung | |
| AT209895B (de) | Verfahren zur Herstellung von 3-Amino-2,4,6-trijodbenzoylverbindungen | |
| DE2301358C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von Hydroxy-L-prolin oder N-Acetyl-hydroxy-L-prolin aus hydrolysierter Gelatine | |
| DE2814974A1 (de) | Neue n hoch 2 -t-butyl-11a-halo-6-demethyl-6-desoxy-6-methylen-tetracycline und verfahren zu ihrer herstellung | |
| CH677490A5 (de) | ||
| DE1189997B (de) | Verfahren zur Herstellung von Butadiencarbonsaeurepiperaziden | |
| DE2747122A1 (de) | Derivate von 6-(m-aminophenyl)-2, 3,5,6-tetrahydroimidazo eckige klammer auf 2,1-b eckige klammer zu -thiazol, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung | |
| DE1670143C3 (de) | ||
| CH644763A5 (de) | Szintigraphisches mittel und verfahren zu seiner herstellung. | |
| DE2344608C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von D-Lysergsäureamiden | |
| CH629750A5 (de) | Verfahren zur herstellung von delta-(8)-dihydropimaramid-derivaten. | |
| AT376417B (de) | Verfahren zur herstellung von phenylaethanolaminen und ihren salzen | |
| DE2110534B2 (de) | γ-Piperazinobutyrophenonderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneipräparate | |
| CH655930A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 3-hydroxybenzdiazepinonen. | |
| AT354658B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen dipeptid- -derivaten | |
| DE1493424C (de) | ||
| CH646167A5 (de) | Verfahren zur herstellung von apovincaminsaeureestern. | |
| DE844446C (de) | Verfahren zur Herstellung von Amiden bzw. substituierten Amiden von Aminosaeuren oder Peptiden | |
| AT234655B (de) | Verfahren zur Herstellung von 6,8-Dithiooctansäureamiden |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
| 8328 | Change in the person/name/address of the agent |
Free format text: MUELLER-BOERNER, R., DIPL.-ING., 1000 BERLIN WEY, H., DIPL.-ING., PAT.-ANW., 8000 MUENCHEN |
|
| 8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |