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Gebiet der Erfindung
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Die vorliegende Erfindung betrifft
ein medizinisches Schlauchmaterial und insbesondere ein medizinisches
Schlauchmaterial, das einen Teil eines medizinischen Geräts wie eines
Infusionskreislaufs, eines Blutkreislaufs und dergleichen bilden
kann.
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Hintergrund
der Erfindung
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Schläuche bzw. Rohre, gebildet hauptsächlich aus
weichem Polyvinylchlorid (PVC), enthaltend Diethylhexylphthalat
(DEHP) oder dergleichen als Weichmacher, sind schon über lange
Zeiträume
als medizinische Schlauchmaterialien verwendet worden. Insbesondere
sind sie als Verbindungsschläuche
oder Verbindungsschläuche
von medizinischen Geräten
bzw. Anlagen wie Infusionskreislaufsystemen, Blutkreislaufsystemen
und dergleichen verwendet worden. Jedoch ist PVC ein Homopolymeres
von Vinylchlorid, das ein Chloratom enthält. Beim Verbrennen von aus
dem Polymeren gebildeten Produkten besteht daher die Möglichkeit, dass
die gefährliche
Substanz Dioxin je nach den Bedingungen der Verbrennung erzeugt
wird. Weiterhin besteht die Möglichkeit,
dass in dem PVC als Weichmacher enthaltene DEHP in die Arzneimittelflüssigkeit,
die in den PVC-Produkten enthalten ist, oder in das Blut, das durch
die PVC-Produkte fließt,
eluiert wird und in den menschlichen Körper eingeführt wird. Schließlich besteht
noch das Problem, dass Arzneimittel wie Nitroglyzerin, die genau
injiziert werden müssen,
durch die Rohre (bzw. Schläuche)
adsorbiert werden und dass dann die gewünschte Menge des Arzneimittels
nicht zur Verabreichung kommen kann.
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Es wird angenommen, dass die gefährlichen
Dioxine dann nicht erzeugt werden, wenn die PVC-Produkte bei hohen
Temperaturen verbrannt werden. Allgemeine kleindimensionierte Verbrennungseinrichtungen sind
aber für
eine derartige Verbrennung nicht zufriedenstellend, da die Verbrennungseinrichtung
die notwendigen hohen Temperaturen nicht liefern kann. Daher werden
Verbrennungseinrichtungen mit großen Dimensionen angestrebt,
um diesem Erfordernis zu genügen,
doch sind hohe Kosten mit der Installation von solchen Verbrennungseinrichtungen
erforderlich.
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Weiterhin ist das in PVC-Produkten
als Weichmacher enthaltene DEHP eine Verbindung mit niedrigem Molekulargewicht
und es wird angenommen, dass es aus den PVC-Produkten leicht herausgelöst und in
den menschlichen Körper
eingeführt
werden kann. Insbesondere, wenn ein Arzneimittel, enthaltend Ethanol
oder Polyethylenglykol als Auflösungsmittel
oder Blut in einem Beutel, gebildet aus DEHP enthaltendem PVC, enthalten
ist oder durch einen Schlauch geleitet wird, der aus dem Polymeren
gebildet worden ist, dann ist seine Elution erheblich. Aus diesem
Grund hat man nach PVC-Produkten ohne Weichmacher gesucht. Ein Beispiel hierfür ist ein
PVC-Produkt, erhalten durch Copolymerisation mit einem Ethylenvinyl-Copolymeren
nach einem speziellen Verfahren. Dieses PVC-Produkt enthält aber
ebenfalls Chloratome und seine Kosten sind sehr hoch. Daher kann
ein solches Produkt nicht allgemein eingesetzt werden. Weiterhin
ist im Fall, dass Arzneimittel wie Nitroglycerin, die eine präzise Injektion
erfordern, in dem Beutel enthalten sind, das Problem der Arzneimitteladsorption
noch nicht gelöst
worden.
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Im Hinblick auf das Obige ist schon
ein Infusionsschlauch, gebildet aus einem Polyethylen mit sehr niedriger
Dichte, das eine Dichte von 0,89 g/cm3 oder
weniger hat, als medizinisches Schlauchmaterial für die intravenöse Injektion
von Nitroglyzerin vorgeschlagen worden (veröffentlichte geprüfte japanische
Patentanmeldung Nr. Hei-1-48775). Dieser Schlauch adsorbiert nur
eine sehr geringe Menge von Nitroglyzerin, so dass die vorgesehene
Menge des Arzneimittels verabreicht werden kann. Es bestehen jedoch
physikalische Probleme dahingehend, dass, obgleich der Schlauch
eine genügende
Flexibilität
zur Verwendung als medizinisches Schlauchmaterial hat, der Schlauch
dem Zusammenquetschen durch die Infusionspumpen nicht widersteht,
wenn eine genaue Fließgeschwindigkeit
erforderlich ist.
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Die Arzneimitteladsorptionseigenschaften
eines Infusionsschlauchs, gebildet aus Polyvinylchlorid oder Polybutadien,
ist schon diskutiert worden (M. Gerard Lee, American Journal of
Hospital Pharmacy, Ausg. 43, Aug. S. 1945–1950, 1986). Ein Schlauch,
hergestellt aus Polybutadien hat ebenfalls sehr geringe Adsorptionseigenschaften
bezüglich
eines Arzneimittels wie Nitroglyzerin und er ist daher für die Verabreichung
eines solchen Arzneimittels geeignet. Da jedoch immer noch eine
Doppelbindung in der Polymerkette zurückbleibt, sind die Lagerungsbedingungen
oder die Verarbeitungsbedingungen Beschränkungen unterworfen oder es muss
ein Stabilisator eingesetzt werden, um eine Veränderung der physikalischen
Eigenschaften des Schlauchs während
der Langzeitlagerung zu verhindern oder um eine Gelierung während der
Formung und der Bearbeitung des Schlauchs zu verhindern. Daher genügt ein derartiger
Schlauch bei Verwendung als medizinischer Schlauch nicht immer den
Sicherheitserfordernissen.
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Weiterhin ist es zur Sterilisation
eines Schlauchs, der aus 1,2-Polybutadien hergestellt worden ist durch γ-Strahlenbestrahlung,
erforderlich, ein Antioxidationsmittel auf Phosphorbasis zuzusetzen
(nichtgeprüfte
japanische Patentpublikation Nr. Hei 5-98075). Eine derartige Zusammensetzung
ist daher von diesem Standpunkt aus gesehen nicht als medizinisches
Schlauchmaterial zu bevorzugen. Es besteht auch ein Problem dahingehend,
dass dieses medizinische Schlauchmaterial dem Zusammenquetschen
durch eine Infusionspumpe nicht widersteht.
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Es ist auch schon eine Harzzusammensetzung,
umfassend Polybutadien und ein Styrol-Isopren-Styrol-Blockcopolymeres
als Zusammensetzung vorgeschlagen worden, die für medizinische Produkte wie
für medizinische
Schlauchmaterialien, weiche Katheter, Folien und dergleichen geeignet
ist (nichtgeprüfte
japanische Patentpublikation Nr. Hei 6-184360). Diese Harzzusammensetzung
hat eine sehr ausgezeichnete Flexibilität und sie wird daher in der
Praxis als Infusionsschlauch für
eine Pumpe verwendet. Da sie aber einer Verschlechterung derjenigen
Teile nicht widerstehen kann, die von der Pumpe zusammengequetscht
werden, ist ein Silikonharz auf ihre Oberfläche aufgetragen worden. Da
weiterhin ein Styrol-Isopren-Styrol-Blockcopolymeres instabil ist, besteht
ein Problem dahingehend, dass sich der Schlauch während der
Langzeitlagerung oder bei der γ-Strahlensterilisation
gelblich verfärbt.
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Es ist auch schon ein Schlauch für die Verabreichung
von Arzneimitteln, umfassend ein Gemisch aus Polyethylen und einem
Elastomeren auf Styrolbasis oder einem Elastomeren auf Olefinbasis
vorgeschlagen worden (geprüfte
japanische Patentpublikation Nr. Hei-2-31990). Da die Arzneimitteladsorption
durch diesen Schlauch gering ist, kann die vorgesehene Menge des
Arzneimittels verabreicht werden. Da jedoch ein Elastomeres zu dem
Polyethylen gegeben worden ist, ist die Starrheit des daraus geformten
Schlauchs verringert worden und es besteht ein Problem dahingehend,
dass der Schlauch der Quetschwirkung einer Pumpe nicht widerstehen
kann.
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Die WO 99/45980 beschreibt medizinische
Geräte,
umfassend ein aromatisches Vinyl/α-Olefin-Random-Copolymeres.
Die
JP 60153866 beschreibt
Styrol/Propylenharze mit einem Styrolgehalt von 1–3 Mol-% Styrol.
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Im Hinblick auf die obige Situation
haben die benannten Erfinder verschiedentlich medizinische Rohmaterialien,
gebildet aus einem Material, das keine Chloridatome oder Weichmacher
enthält,
untersucht, um medizinische Rohmaterialien zu erhalten, die eine
sehr niedrige Arzneimitteladsorption, eine Beständigkeit gegenüber dem
Zusammenquetschen durch die Pumpe, die Möglichkeit der Durchführung einer γ-Strahlensterilisation
und die erforderliche Flexibilität
für den
klinischen Gebrauch haben. Die Erfinder haben gefunden, dass ein
Random-Copolymeres
eines Monomeren auf α-Olefinbasis
und eines Monomeren auf Styrolbasis den erwarteten Zweck der vorliegenden
Erfindung erfüllt.
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Kurze Beschreibung
der Zeichnung
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Die 1 ist
eine Ansicht, die eine Ausführungsform
der Verwendung des erfindungsgemäßen medizinischen
Schlauchmaterials zeigt.
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Zusammenfassung
der Erfindung
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Gegenstand der Erfindung ist ein
weichmacherfreies medizinisches Schlauchmaterial zur Verabreichung
einer Nitroglyzerin enthaltenden Injektionslösung, umfassend einen Schlauch,
gebildet aus einem Random-Copolymeren, bestehend aus 80–90 Mol-Ethylen und 20–10 Mol-%
Styrol, wobei die Fließfähigkeit (200°C) des genannten
Random-Copolymeren 0,3–10
g/10 min beträgt.
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Das Random-Copolymere, umfassend
ein Monomeres auf Ulefinbasis und ein Monomeres auf Styrolbasis,
das für
die Zwecke der vorliegenden Erfindung geeignet ist, ist ein Random-Copolymeres,
das Ethylen und Styrol umfasst.
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Erfindungsgemäß kann das Random-Copolymere,
das Ethylen und Styrol umfasst, ein Random-Copolymeres sein, das
mit einem weiteren Monomeren wie einem Monomeren, enthaltend eine
Glycidylgruppe, Aminogruppe, Dimethylaminogruppe, Hydroxylgruppe,
Carboxylgruppe, Estergruppe, Ethergruppe oder Isocyanatgruppe, oder
einem Maleinsäureanhydrid
copolymerisiert worden ist. Das Copolymerisationsmengenverhältnis liegt
in einem Bereich, der dazu geeignet ist, die Zwecke der vorliegenden
Erfindung zu erreichen.
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Das Copolymerisationsverhältnis des
Random-Copolymeren gemäß der vorliegenden
Erfindung ist ein solches, bei dem der Anteil von Ethylen 80–90 Mol-%
beträgt
und der Anteil von Styrol 20–10
Mol-% beträgt.
Wenn der Anteil des Styrols weniger als 5 Mol-% beträgt, dann
wird die Härte
des Schlauchs erhöht
und seine Transparenz wird verringert. Wenn er andererseits über 50 Mol.-%
hinausgeht, dann kann die für
ein medizinisches Schlauchmaterial erforderliche Elastizität nicht
erhalten werden.
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Ein spezielles Beispiel der vorliegenden
Erfindung ist ein medizinisches Schlauchmaterial, enthaltend ein
Random-Copolymeres von Ethylen und Styrol. Das Random-Copolymere
von Ethylen und Styrol ist vorzugsweise ein solches, in dem der
Gehalt an Ethylen 80–90
Mol-% beträgt
und der Gehalt an Styrol 20–10 Mol-%
beträgt.
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Das erfindungsgemäß verwendete Ethylen-Styrol-Random-Copolymere
ist ein Random-Copolymeres von Ethylen und Styrol, das erforderlichenfalls
und gegebenenfalls ein weiteres Olefinmonomeres enthält.
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Unter dem Random-Copolymeren ist
ein Copolymeres zu verstehen, bei dem der Verhältnisanteil eines Blocks oder
von Blöcken,
umfassend zwei oder mehrere kontinuierliche Einheiten, abgeleitet
von dem Monomeren auf α-Olefinbasis
oder dem Monomeren auf Styrolbasis 10% oder weniger und vorzugsweise
1% oder weniger, bezogen auf die Menge des von beiden Monomeren
abgeleiteten Copolymeren, beträgt.
Der Gehalt des Blocks oder der Blöcke, bestehend aus zwei oder
mehreren kontinuierlichen Einheiten, die von dem Monomeren auf Styrolbasis
abgeleitet worden sind, kann durch 13C-NMR-Analyse
bestimmt werden.
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Styrol-Ethylen-Butylen-Styrol-Blockcopolymere
(SEBS), Styrol-Isopren-Styrol-Blockcopolymere
(SIS), Styrol-Butadien-Styrol-Blockcopolymere
(SBS) und dergleichen sind herkömmlicherweise
schon als Copolymere eines Olefins wie Ethylen mit einer vinylaromatischen
Verbindung wie Styrol bekannt gewesen. Diese Copolymere haben Styrol-Blockteile
bzw. Olefinblockteile. Andererseits ist das erfindungsgemäße Ethylen-Styrol-Random-Copolymere
ein solches, bei dem Ethylen und Styrol wie oben beschrieben statistisch
copolymerisiert worden sind. Ein Bereich mit niedrigem Styrolgehalt
enthält
keinen Blockbereich von Styrol in der Struktur des Copolymeren.
Als Ergebnis un terscheidet sich dieses Random-Copolymere erheblich
von dem oben genannten Elastomeren auf Styrolbasis wie SEBS.
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Die Fließfähigkeit (200°C, MFR) des
erfindungsgemäßen Random-Copolymeren beträgt 0,3–10 g/10 min.
Der Schmelzpunkt beträgt
100°C oder
weniger.
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Das erfindungsgemäß verwendete Random-Copolymere
aus einem Monomeren auf Olefin-Basis und einem Monomeren auf Styrolbasis
wird nach herkömmlichen
Verfahren synthetisiert. Es gibt z. B. Verfahren wie die radikalische
Polymerisation, die ionische Polymerisation und dergleichen. Ein
radikalisches Hochdruck-Polymerisationsverfahren wird in der nichtgeprüften japanischen
Patentpublikation Nr. Hei 1-113447 beschrieben. Darin wird beschrieben,
dass die Monomeren gleichzeitig oder stufenweise miteinander in
Kontakt gebracht werden und in Gegenwart eines radikalischen Polymerisationsinitiators,
eines Kettenübertragungsmittels
und erforderlichenfalls eines Hilfsmittels bei Bedingungen eines
Polymerisationsdrucks von 500–4000 kg/cm2 und einer Polymerisationstemperatur von
50– 400°C in einem
Reaktionsgefäß polymerisiert
werden.
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Weiterhin wird ein Verfahren zur
Herstellung des vorgenannten Random-Copolymeren unter Verwendung
eines Metallocen-Katalysators in der nichtgeprüften japanischen Patentpublikation
Nr. Hei 10-273544 und der japanischen Patentschrift Nr. 2 623 070
beschrieben. Der bei diesem Verfahren verwendete Metallocen-Katalysator
ist ein Metallocen-Katalysator, der herkömmlicherweise als Einzelstellenkatalysator
verwendet wird und ein Metallocen-Katalysator, der einem solchen
Katalysator ähnlich
ist. Insbesondere wird vorzugsweise ein Katalysator, umfassend eine
Metallocenverbindung eines Übergangsmetalls
(Übergangsmetallverbindung)
und eine organische Aluminiumoxyverbindung und/oder eine ionisierte
ionische Verbindung verwendet.
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Das erfindungsgemäße medizinische Schlauchmaterial
kann als Mittel zum Transport einer Flüssigkeit in einem medizinischen
Gerät wie
einem Infusionskreislauf oder in einem Blutkreislauf verwendet werden,
und es kann zwangsweise die Flüssigkeit
mittels einer Pumpe wie einer Infusionspumpe transportieren. Ein
Beispiel hierfür
ist in 1 gezeigt. Die
Pumpe komprimiert den Schlauch von seiner Peripherie und transportiert eine
Wirkstofflösung
zu einer Zielstelle, während
das Schlauchmaterial zusammengequetscht wird. Als Ergebnis wird
eine genaue Fließmenge
zu einem Körper
von einer Infusionsflasche oder einem Infusionsbeutel transportiert.
Um jedoch dem Zusammenquetschen über
einen langen Zeitraum zu widerstehen, ist es erforderlich, dass
der Schlauch eine genügende
Elastizität
hat. Das erfindungsgemäße medizinische
Schlauchmaterial kann die erforderliche Elastizität zur Verwendung
in einer solchen Einrichtung bzw. Anlage ergeben. Die medizinische
Einrichtung ist nicht auf den vorgenannten Infusionskreislauf und
Blutkreislauf beschränkt,
sondern schließt
Einrichtungen ein, die auf dem medizinischen Gebiet für den Transport
von verschiedenen Flüssigkeiten
erforderlich sind.
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Das erfindungsgemäße medizinische Schlauchmaterial
wird aus einem Random-Copolymeren, umfassend Ethyleneinheiten und
Styroleinheiten, gebildet und es enthält keinen Weichmacher. Daher
ist im Gegensatz zu einem PVC-Schlauch, der einen Weichmacher enthält, das
Schlauchmaterial dahingehend charakteristisch, dass kein Weichmacher
aus dem Schlauchmaterial eluiert werden kann. Weiterhin ist das
Schlauchmaterial dazu geeignet, Arzneimittel zu verabreichen, da
das Copolymere öllösliche Arzneimittel
wie Nitroglyzerin nicht adsorbiert. Unter Weichmacher soll hierin
eine Verbindung verstanden werden, die zu herkömmlichen thermoplastischen
Polymeren gegeben wird, wie Polyvinylchlorid, und die Möglichkeit
hat, den menschlichen Körper
zu beeinträchtigen.
Beispiele hierfür
sind Phthalate, z. B. Di(2-Ethylhexyl)phthalat, Di(isodecyl)phthalat,
oder Adipate wie z. B. Dioctyladipat.
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Das erfindungsgemäße medizinische Schlauchmaterial
wird durch ein allgemeines Extrudierungsformverfahren erhalten.
Erforderlichenfalls werden Additive wie Antioxidationsmittel, Schmiermittel
oder dergleichen zu dem Random-Copolymeren gegeben. Die Gestalt,
der Durchmesser, die Länge
und andere Parameter des Schlauchs können entsprechend dem vorgesehenen
Verwendungszweck ausgewählt
werden, und sie sind keinen besonderen Beschränkungen unterworfen.
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Das erhaltene Schlauchmaterial wird
mit anderen Teilen wie einer Tropfkammer, die bei der Infusionsverabreichung
verwendet wird, verbunden und dann in eine Hülle verpackt und sterilisiert.
Die Gassterilisation mit Ethylenoxid, die γ-Strahlensterilisation oder
die Sterilisation mit Elektronenstrahlen kann als Sterilisierungsverfahren
ausgewählt
werden. Das medizinische Schlauchmaterial gemäß der vorliegenden Erfindung
enthält keine
Butadieneinheiten oder dergleichen, die Additive erfordern, wenn
die Sterilisation mit γ-Strahlen
oder Elektronenstrahlen durchgeführt
wird. Es wird daher davon ausgegangen, dass die γ-Strahlen- oder Elektronenstrahlensterilisation
selbst in dem Zustand möglich
ist, dass keine Additive wie Antioxidationsmittel auf Phosphorbasis,
z. B. Bis(2,6-di-t-butyl-4-methylphenyl)pentaerythritdiphosphit
oder Bis(2,4-di-t-butylphenyl)pentaerythritdiphosphit oder dergleichen
enthalten sind.
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Beispiele
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Die Erfindung wird untenstehend im
Detail anhand der Beispiele und Vergleichsbeispiele beschrieben.
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Bei den Beispielen und Vergleichsbeispielen
wurden die einzelnen Testpunkte wie folgt gemessen.
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Messung des Farbtons und
der Transparenz:
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Nach der Bestrahlung mit Gammastrahlen
(25 kgy) wurde eine visuelle Beobachtung durchgeführt.
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Elutionstest durch einen
sterilisierten Standardinfusionssatz:
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Ein Schlauchteil mit 10 g wurde zu
einer Länge
von etwa 1 cm zugeschnitten und 30 Minuten lang in 100 ml destilliertem
Wasser gekocht. Es wurde destilliertes Wasser in einer Menge, dass
genau 100 ml erreicht wurden, zugesetzt, wodurch eine Testflüssigkeit
hergestellt wurde. Gleichzeitig wurde nur destilliertes Wasser 30
Minuten lang gekocht, um eine Blindtestflüssigkeit herzustellen.
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<pH-Wert> Jeweils 20 ml der
Testflüssigkeit
und der Blindtestflüssigkeit
wurden gesammelt. 1,0 g Kaliumchlorid wurden in Wasser so aufgelöst, dass
1000 ml erhalten wurden. Jeweils 1,0 ml davon wurden zu den einzelnen
Testflüssigkeiten
und der Blindtestflüssigkeit
gegeben. Die pH-Veränderung
der Flüssigkeiten wurde
durch ein pH-Messverfahren, definiert im japanischen Arzneibuch,
gemessen. Wenn die pH-Differenz 2,0 oder weniger betrug, dann wurde
dies als annehmbar angesehen.
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<Schwermetalle> 10 ml der Testflüssigkeit
wurden gesammelt und nach Methode 1 des Testverfahrens zur Bestimmung
von Schwermetallen, definiert in dem japanischen Arzneibuch, getestet.
Für die
Blindtestflüssigkeit
wurden 2,0 ml Bleistandardflüssigkeit
zugegeben und in der gleichen Weise getestet.
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Wenn die Farbe im Vergleich zu der
Blindtestflüssigkeit
nicht dunkel war, dann wurde dies als annehmbar angesehen.
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<Kaliumpermanganatreduzierende
Substanzen> 10 ml
der Testflüssigkeit
wurden in einem mit einem Stopfen versehenen Erlenmeyer-Kolben gesammelt.
Es wurden 20,0 ml einer 0,002 Mol/Liter Kaliumpermanganatlösung und
1 ml verdünnte
Schwefelsäure
hinzugegeben und der Kolben wurde dicht verschlossen. Der Kolben
wurde geschüttelt
und dann 10 Minuten lang stehen gelassen. Danach wurde mit einer
0,01 Mol/Liter Natriumthiosulfatlösung (5 Tropfen Indikator,
Stärkereagens)
titriert. Gesondert davon wurde die gleiche Verfahrensweise unter
Verwendung von 10 ml der Blindtestflüssigkeit durchgeführt. Wenn
die Differenz zwischen der Testflüssigkeit und der Blindtestflüssigkeit
hinsichtlich der verbrauchten Menge der 0,002 Mol/Liter Kaliumpermanganatlösung 2,0
ml oder weniger betrug, dann wurde dies als annehmbar angesehen.
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<Verdampfungsrückstand> 10 ml der Testflüssigkeit
wurden auf einem Wasserbad zur Trockenheit eingedampft. Der Rückstand
wurde eine Stunde lang bei 105°C
getrocknet. Wenn sein Gewicht zu diesem Zeitpunkt 1,0 mg oder weniger
betrug, dann wurde dies als annehmbar angesehen.
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Adsorptionseigenschaften
für Nitroglyzerin:
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60 ml eines Nitroglyzerininjektionspräparats (wirksame
Komponente: 50 mg/100 ml, Millisrol®-Injektion, hergestellt von
Nippon Kayaku Co.) wurden in 1 Liter physiologische Kochsalzlösung, definiert
im japanischen Arzneibuch (hergestellt von der Otsuka Pharmaceutical
Co.), gegeben, gefolgt von langsamem Rühren. Unmittelbar danach wurde
eine Probeentnahme mittels einer Injektionsspritze, ausgestattet
mit einer Injekti onsnadel, durchgeführt, um eine Blindprobe zu
erhalten. Ein Schlauch eines Infusionssatzes wurde mit einer Klammer
verschlossen, um die Fließgeschwindigkeit
zu kontrollieren und eine Flaschennadel einer Tropfkammer wurde
in den Kautschukstöpsel
eines Infusionsbehälters
eingestochen. Ein unterer Halbteil der Tropfkammer wurde mit der
Lösung
durch Einpumpen in die Tropfkammer gefüllt. Die Klammer zur Kontrolle
der Fließgeschwindigkeit
wurde allmählich
gelockert, um die Innenseite des Schlauchs mit der Lösung zu
füllen
und der Schlauch wurde an eine Infusionspumpe FP-2001, hergestellt
von Nissho Co., angeschlossen. Die Fließgeschwindigkeit wurde auf
36 ml/h eingestellt. Die Klammer für die Kontrolle der Fließgeschwindigkeit
wurde geöffnet
und der Schalter wurde eingeschaltet und dann wurde die Infusion
begonnen. Es wurde chronologisch eine Probeentnahme der Lösung durchgeführt, die
vom Ende des Schlauchs herausfloss. Die Konzentration wurde durch
Hochperformance-Flüssigchromatographie
gemessen. Die Infusion wurde 180 Stunden lang durchgeführt und
die Probeentnahme wurde alle 5 Minuten über den Zeitraum der ersten
60 Minuten und danach alle 15 Minuten durchgeführt.
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Säule:
CAPCELL PAK® C18
SG12Å 5 μm ϕ4,6
mm × 250
mm, hergestellt von Shiseido Co.
Temperatur: 30°C
Mobile
Phase: Methanol : Wasser = 11 : 9
Detektor: UV-Wellenlänge 210
nm
Fließgeschwindigkeit
0,8 ml/min
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Wenn 90% oder weniger der Konzentration
im Vergleich zu der Blindkonzentration beobachtet wurden, dann wurde
dies als eine Adsorption angesehen.
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Stabilität der Pumpenfließgeschwindigkeit
(250 ml/h, 24 h) Ein Schlauch wurde mit einer Klammer zur Kontrolle
der Fließgeschwindigkeit
verschlossen und eine Flaschennadel einer Tropfkammer wurde in einen Kautschukstöpsel eines
Behälters
einer physiologischen Kochsalzlösung,
definiert in dem japanischen Arzneimittelbuch (hergestellt von der
Otsuka Pharmaceutical Co.), eingestochen. Die untere Hälfte der
Tropfkammer wurde mit der Kochsalzlösung durch Hineinpumpen in
die Tropfkammer gefüllt.
Die Klammer zur Kontrolle der Fließgeschwindigkeit wurde allmählich gelockert,
um das Innere des Schlauchs mit der Kochsalzlösung zu füllen und der Schlauch wurde
an eine Infusionspumpe FP-2001, hergestellt von der Nissho Co.,
angeschlossen. Die Fließgeschwindigkeit
wurde auf 250 ml/h eingestellt und die Klammer zur Kontrolle der
Fließgeschwindigkeit
wurde geöffnet.
Der Schalter wurde angeschaltet und die Infusion wurde begonnen.
Diejenige Menge der physiologischen Kochsalzlösung die aus der Oberseite
des Schlauchs herausfloss, wurde unmittelbar danach von einem Messzylinder
aufgenommen, um die Fließgeschwindigkeit
pro Minute (V0) zu messen. Nach 24 Stunden
wurde die Fließgeschwindigkeit
pro Minute (V1) erneut auf die gleiche Art
und Weise gemessen. Es wurde die Veränderung der Fließgeschwindigkeit
(V1 – V0/V0) × 100(%)
nach 24 Stunden ermittelt. Sie wurde als annehmbar angesehen, wenn
die Veränderung
innerhalb ±15%
lag.
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Zustand des Schlauchs
nach Beendigung der Infusion mit der Pumpe:
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Nach dem Test der obigen Stabilität der Fließgeschwindigkeit
der Pumpe wurden der Oberflächenzustand,
die Veränderung
des Durchmessers des Schlauchs und das Vorhandensein oder die Ab wesenheit
von Rissen in dem gequetschten Teil des Schlauchs beobachtet.
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Beispiel 1
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Ein Ethylen-Styrol-Random-Copolymeres
(MFR 9 g/10 min, Schmelzpunkt 71°C),
bestehend aus 15 Mol-% Styrol und 85% Ethylen, wurde bei einer Schmelztemperatur
von 200°C
durch Extrudieren verformt, wodurch ein Schlauch mit einem Innendurchmesser
von 2,7 mm und einem Außendurchmesser
von 3,8 mm erhalten wurde. Es wurde kein herkömmlicher Weichmacher zugegeben.
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Der erhaltene Schlauch wurde zu einer
Länge von
etwa 1,2 m zugeschnitten und durch eine Klammer zur Kontrolle der
Fließgeschwindigkeit
geleitet. Eine Tropfkammer, ausgestattet mit einem Spike für ein Gläschen, wurde
an ein Ende des Schlauchs angeschlossen und eine Nadel für die intravenöse Verabreichung, eine
Luftfalle, ein Isoprenkautschukschlauch und eine Leitung mit Y-Gestalt
wurden an das andere Ende des Schlauchs angeschlossen, so dass ein
Infusionsset erhalten wurde, wie er in 1 gezeigt ist. Nach der Sterilisation
des Schlauchs durch γ-Strahlenbestrahlung
wurden der Farbton und die Transparenz des Schlauchs gemessen und
es wurde ein Test auf das eluierte Material entsprechend einem Standardtest
für ein
sterilisiertes Infusionsset durchgeführt. Es wurden die Adsorptionsfähigkeit
für Nitroglyzerin,
die Stabilität
der Pumpenfließgeschwindigkeit
(250 ml/h, 24 Stunden) und der Zustand des Schlauchs nach Beendigung
der Pumpeninfusion beobachtet. Die erhaltenen Ergebnisse sind in
Tabelle 1 zusammengestellt.
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Beispiel 2
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Ein Schlauch wurde in der gleichen
Weise wie in Beispiel 1 mit der Ausnahme hergestellt, dass ein Ethylen-Styrol-Random-Copolymeres (MFR
4 g/10 min., Schmelzpunkt 79°C)
mit einem Styrolgehalt von 10 Mol-% und einem Ethylengehalt von
90 Mol-% anstelle
des Ethylen-Styrol-Random-Copolymeren (MFR 9 g/10 min., Schmelzpunkt
71°C) mit
einem Styrolgehalt von 15 Mol-% und einem Ethylengehalt von 85 Mol-%
verwendet wurde. Es wurden die gleichen Tests durchgeführt. Die
erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 1 zusammengestellt.
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Beispiel 3
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Ein Schlauch wurde in der gleichen
Weise wie im Beispiel 1 mit der Ausnahme hergestellt, dass ein Ethylen-Styrol-Random-Copolymeres (MFR
5 g/10 min., Schmelzpunkt 31°C)
mit einem Styrolgehalt von 20 Mol-% und einem Ethylengehalt von
80 Mol-% anstelle
des Ethylen-Styrol-Random-Copolymeren (MFR 9 g/10 min., Schmelzpunkt
71°C) mit
einem Styrolgehalt von 15 Mol-% und einem Ethylengehalt von 85 Mol-%
verwendet wurde. Es wurden die gleichen Tests durchgeführt. Die
erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 1 zusammengestellt.
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Beispiel 4
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Ein Schlauch wurde in der gleichen
Weise wie im Beispiel 1 mit der Ausnahme hergestellt, dass ein Ethylen-Styrol-Random-Copolymeres (MFR
0,5 g/10 min., Schmelzpunkt 68°C)
mit einem Styrolgehalt von 15 Mol-% und einem Ethylengehalt von
85 Mol-% anstelle
des Ethylen-Styrol-Random-Copolymeren (MFR 9 g/10 min., Schmelzpunkt
71°C) mit
einem Styrolgehalt von 15 Mol-% und einem Ethylengehalt von 85 Mol-%
verwendet wurde. Es wur den die gleichen Tests durchgeführt. Die
erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 1 zusammengestellt.
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Vergleichsbeispiel 1
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Ein Schlauch (innerer Durchmesser
2,7 mm, äußerer Durchmesser
3,8 mm, Länge
120 cm), erhalten aus Polyvinylchlorid, enthaltend 35 Gew.-% Di(2-Ethylhexyl)phthalat
als Weichmacher, wurde den gleichen Tests wie im Beispiel 1 unterworfen.
Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 2 zusammengestellt.
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Vergleichsbeispiel 2
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Ein Schlauch (innerer Durchmesser
2,7 mm, äußerer Durchmesser
3,8 mm, Länge
120 cm), erhalten aus syndiotaktischem 1,2-Polybutadien (hergestellt
von der JSR Corporation, RB810, Dichte 0,901 g/cm3, Schmelzpunkt
71°C, Schmelzindex
3 g/10 min.-150°C–2160 g)
wurde den gleichen Tests wie im Beispiel 1 unterworfen. Die erhaltenen
Ergebnisse sind in Tabelle 2 zusammengestellt.
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Vergleichsbeispiel 3
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Ein Schlauch (innerer Durchmesser
2,7 mm, äußerer Durchmesser
3,8 mm, Länge
120 cm), erhalten aus einem Gemisch aus 80 Gew.-% syndiotaktischem
1,2-Polybutadien (hergestellt von der JSR Corporation, RB820, Dichte
0,906 g/cm3, Schmelzpunkt 95°C, Schmelzindex
3 g/10 min.–150°C–2160 g)
und 20 Gew.-% Styrol-Isopren-Styrol-Blockcopolymeren (hergestellt
von der JSR Corporation, SIS5000P, Styrolgehalt 15 Gew.-%, Dichte
0,92 g/cm3, MFR 2 g/10 min–200°C–5 kg) wurde
den gleichen Tests wie im Beispiel 1 unterworfen. Die erhaltenen
Ergebnisse sind in Tabelle 2 zusammengestellt.
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Vergleichsbeispiel 4
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Ein Schlauch (innerer Durchmesser
2,7 mm, äußerer Durchmesser
3,8 mm, Länge
120 cm), erhalten aus einem gemischten Harz aus 70 Gew.-% linearem
Polyethylen niedriger Dichte (hergestellt von der Dow Chemical Co.,
PF1140, Dichte 0,895 g/cm3) und 30 Gew.-%
eines Elastomeren auf Styrolbasis (hergestellt von Shell, KRATON® G1657, SEBS,
Styrolgehalt 13 Gew.-%, MFR 8 g/10 min–200°C–5,0 kg) wurde den gleichen Tests
wie im Beispiel 1 unterworfen. Die erhaltenen Ergebnisse sind in
Tabelle 2 zusammengestellt.
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Die Schläuche der obigen Beispiele 1–4 waren
farblos und transparent, selbst nach Durchführung einer γ-Strahlensterilisation.
Die Ergebnisse des Elutionssubstanztests nach dem sterilisierten
Infusionsset-Standard waren annehmbar. Die Adsorptionseigenschaften
für Nitroglyzerin
waren maximal 5%. Die Variation der Pumpenfließgeschwindigkeit lag innerhalb
10% und es wurde keine Abnormalität auf der Oberfläche des
Schlauchs nach Beendigung der Pumpeninfusion festgestellt. Andererseits
wurde bei einem Schlauch, hergestellt aus Polyvinylchlorid, das
einen Weichmacher enthält,
das Nitroglyzerin von dem Schlauch adsorbiert (Vergleichsbeispiel
1). Bei dem Schlauch aus syndiotaktischem 1,2-Polybutadien ohne
Antioxidationsmittel (Vergleichsbeispiel 2) und dem Schlauch aus
einem Gemisch aus syndiotaktischem 1,2-Polybutadien und einem Styrol-Isopren-Styrol-Blockcopolymeren
(Vergleichsbeispiel 3) erfolgte eine Gelbverfärbung nach Durchführung der γ-Strahlensterilisation.
Weiterhin war die Oberfläche
beim Ausquetschen mit der Pumpe angekratzt und es haben sich viele
weiße
pulverförmige
Materialien gebildet. Bei dem Schlauch bestehend aus einem Gemisch
von linearem Polyethylen mit niedriger Dichte und einem Elastomeren
auf Styrolbasis (Vergleichsbeispiel 4) war ebenfalls die Oberfläche beim
Ausquetschen mit der Pumpe angekratzt worden und es waren viele
weiß gefärbte, pulverförmige Materialien
erzeugt worden.
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Gemäß der vorliegenden Erfindung
kann ein Random-Copolymeres aus einem Monomeren auf Olefinbasis
und einem Monomeren auf Styrolbasis, das keine Chloratome und keinen
Weichmacher enthält,
ein medizinisches Schlauchmaterial liefern, bei dem die Adsorption
von Arzneimitteln sehr klein ist. Weiterhin kann das Schlauchmaterial
gemäß der vorliegenden
Erfindung der Quetschwirkung einer Infusionspumpe widerstehen und
es kann der Durchführung
einer Sterilisation mit γ-Strahlen
widerstehen. Schließlich
hat es die erforderliche Flexibilität für die klinische Verwendung.
