DE3875348T2

DE3875348T2 - Herstellung von corticoiden aus steroidischen 17-cyanohydrinen.

Info

Publication number: DE3875348T2
Application number: DE8888907910T
Authority: DE
Inventors: G Reid
Original assignee: Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1987-08-14
Filing date: 1988-07-22
Publication date: 1993-03-25
Anticipated expiration: 2008-07-23
Also published as: US5003063A; ATE81508T1; AU2301188A; WO1989001483A1; EP0378563B1; DE3875348D1; HK166095A; JPH02504513A; EP0378563A1; JP2610674B2; KR890701614A

Description

Die Erfindung betrifft die chemische Umwandlung eines steroiden 17-Cyanohydrins zu einem 17α-Hydroxy-21-halogen-20- ketosteroid-Zwischenprodukt, das sich ohne weiteres in pharmazeutisch brauchbare Corticoide umwandeln läßt.
17α-Hydroxy-17β-cyanosteroide (I) sind dem Fachmann bekannt. Die Umwandlung des 17α-Hydroxy-17β-cyanosteroids (I) in ein 17α-hydroxygeschütztes-17β-Cyanosteroid (II) ist dem Fachmann ebenfalls bekannt.
Die Reduktion von Nitrilen zu Iminen und die anschließende Hydrolyse (letzterer) zur Bildung von Aldehyden sind in der organischen Chemie bekannt. Aus der US-PS 4 424 159 ist die Umwandlung eines C&sub1;&sub7;-Cyanosteroids zu dem entsprechenden steroiden C&sub1;&sub7;-Carboxaldehyd unter Verwendung von Diisobutylaluminiumhydrid bekannt. Da jedoch der andere Substituent am C&sub1;&sub7; aus -H besteht, ist diese Reaktion weit einfacher und legt keinesfalls nahe, daß die Reduktion einer Verbindung der Formel STEROID-17α- [-O-geschützt]-17β-[CN] überhaupt funktioniert. Die Umwandlung von von Ketonen abgeleiteten geschützten Cyanhydrinen zu den entsprechenden geschützten Aldehyden mit Natrium-bis(2-methoxyethoxy)aluminiumhydrid in 57-70%igen Ausbeuten ist aus "Helv. Chim. Acta" 61, 1903 (1978), S.1905, bekannt. "J.A.C.S." 102, 1742 (1980) beschreibt die Reduktion eines trimethylsilylgeschützten Cyanhydrins zu dem entsprechenden Aldehyd in lediglich 75%iger Ausbeute unter Verwendung von 4 Äquivalenten Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol bei 0º. Die Umwandlung der geschützten steroiden Cyanhydrine (II) zu den entsprechenden geschützten steroiden Aldehyden (III) ist noch nicht bekannt. Die Reduktion der 17α-hydroxygeschützten-17β-Cyanosteroide (II) gemäß der vorliegenden Erfindung liefert überraschenderweise den geschützten Aldehyd (III) in über 90%iger Ausbeute.
Geschützte Steroidaldehyde (III) sind unbekannt. Ungeschützte steroide 17α-Hydroxy-17β-carboxaldehyde sind dagegen aus den FR-PS 1 369 325 (Δ9(11)) und 1 369 314 (11-Keto), der NL-PS 89 348 (11-Keto) und aus "Endocrinol. Japan" 4, 214 (1957) (11β-Hydroxy) bekannt.
Die Umwandlung von Aldehyden zu α-Chlorketonen über die Addition von Cl&sub2;CHLi und anschließende Behandlung mit Butyllithium ist aus "J. Organometal. Chem." 40, C1 (1972) bekannt. Die Ausbeute hierbei beträgt lediglich etwa 60%. Das Produkt ist mit 8-15% von bei einer konkurrierenden Umlagerung gebildeten α-Chloraldehyden verunreinigt. Über dieselbe Umsetzung berichtet "Tetrahedron Letters" 4117 (1972) unter Verwendung von Lithiumpiperidid anstelle von Butyllithium, wobei unter Verwendung einfacher monofunktioneller Ketone und nicht von Aldehyden Ausbeuten von 56, 70 bzw. 87% erreicht werden. Die Autoren haben die Ausbeute für die Bildung ihres Substrats aus Aldehyden und Ketonen nicht in Betracht gezogen. Die Umwandlung eines einfachen monofunktionellen Aldehyds zu einem α-Bromketon in 62%iger Ausbeute unter Verwendung von Br&sub2;CHLi ist aus "Bull. Soc. Chim. France" 1797 (1975), bekannt. Dieselben Autoren berichteten dann in "J. Organometal. Chem.", 97, 325 (1975) über die Umwandlung einiger weniger einfacherer Carbonyle zu α-Halogenketonen unter Verwendung von CH&sub2;X&sub2; und Lithiumpiperidid. Die Ausbeuten für die Umsetzung des Carbonyls mit X&sub2;CHLi reichten von 50-87% (in typischer Weise 60-65%) bei der Herstellung des Halogenhydrins und der Umwandlung dieser Addukte zu α-Halogenketonen in 60- bis 90%iger Ausbeute (in typischer Weie 70-80%), was einer typischen Gesamtausbeute von etwa 40-60% entspricht. Zahlreiche dieser Produkte enthielten 8-65% α-Halogenaldehyd, obwohl einige Reaktionen selektiv das α-Halogenketon lieferten. Sämtliche Literaturstellen beschreiben Reaktionen, bei denen eine Bildung von X&sub2;CHLi mit X gleich ein Brom- oder Chloratom durch Behandeln von X&sub2;CH&sub2; mit entweder einer Lithiumamidbase oder Butyllithium bei < -70º erfolgt. Lösungen dieser Reagentien sind bei Temperaturen oberhalb -70º instabil. Das Verfahren der vorliegenden Erfindung vermeidet die Notwendigkeit, mit solchen instabilen Lösungen bei so niedrigen Temperaturen arbeiten zu müssen.
Aus "J. Am. Chem. Soc." 96, 3010 (1974) und "Bull. Chem. Soc. Japan" 50, 1588 (1977) ist ein einfaches Verfahren zur Umsetzung von Methylenbromid mit Aldehyden und Ketonen unter Bildung derselben Halogenhydrin-Zwischenprodukte, wie sie auch in den genannten Literaturstellen angegeben wurden, bekannt. Ihr Verfahren erfordert den Einsatz eines großen Überschusses (2 bis 24 Äquivalente) CX&sub2;H&sub2; bei einer Ausbeute an den Aldehydsubstraten von lediglich 73-79%. Das erfindungsgemäße Verfahren benutzt weniger als 3, vorzugsweise etwa 2,8 Äquivalente Base, um den geschützten steroiden Aldehyd (III) geradewegs zu dem gewünschten geschützten 21-Halogen-17α-hydroxy-20-ketosteroid (IV), und nicht bloß zu dem Halogenhydrin-Zwischenprodukt wie in den zuvor angegebenen Literaturstellen, umzuwandeln.
Die Umwandlung der geschützten 21-Halogen-17α-hydroxy- 20-ketosteroide zu den entsprechenden geschützten 21-Acyloxy- 17α-hydroxy-20-ketosteroiden und anschließend zu Corticoiden ist dem Fachmann bekannt.
Beschrieben wird ein Verfahren zur Herstellung eines geschützten Aldehyds der Formel (III)
STEROID-17α-[-OR&sub1;&sub7;&submin;&sub1;]-17β-[-CHO] (III)
worin R&sub1;&sub7;&submin;&sub1; für -Si-(R&sub1;&sub7;&submin;&sub2;)&sub2;(R&sub1;&sub7;&submin;&sub3;), mit R&sub1;&sub7;&submin;&sub2; und R&sub1;&sub7;&submin;&sub3; gleich C&sub1;-C&sub4; Alkyl oder Φ steht, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man
(1) ein geschütztes Cyanhydrin der Formel (II)
STEROID-17α-[-OR&sub1;&sub7;&submin;&sub1;]-17β-[-CN] (II)
worin R&sub1;&sub7;&submin;&sub1; die zuvor angegebene Bedeutung besitzt, in Gegenwart eines Ethers mit mindestens einem Hydridäquivalent eines Reduktionsmittels in Berührung bringt und
(2) das Reaktionsgemisch aus Stufe (1) hydrolysiert.
Beschrieben wird ferner ein Verfahren zur Herstellung eines geschützten 21-Halogensteroids der Formel (IV)
STEROID-17α-(-OR&sub1;&sub7;&submin;&sub1;]-17β-[-CO-CH&sub2;-R&sub2;&sub1;&submin;&sub1;] (IV)
worin R&sub1;&sub7;&submin;&sub1; für -Si-(R&sub1;&sub7;&submin;&sub2;)&sub2;(R&sub1;&sub7;&submin;&sub3;) mit R&sub1;&sub7;&submin;&sub2; und R&sub1;&sub7;&submin;&sub3; gleich C&sub1;-C&sub4; Alkyl oder Φ und R&sub2;&sub1;&submin;&sub1; gleich -Cl oder -Br steht, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man
(1) einen geschützten Aldehyd der Formel (III)
STEROID-17α-(-OR&sub1;&sub7;&submin;&sub1;]-17β-(-CHO] (III)
worin R&sub1;&sub7;&submin;&sub1; die zuvor angegebene Bedeutung besitzt, in Gegenwart einer Verbindung der Formel CH&sub2;(R&sub2;&sub1;&submin;&sub1;)&sub2; mit R&sub2;&sub1;&submin;&sub1; in der zuvor angegebenen Bedeutung mit einer starken Base in Berührung bringt.
Beschrieben wird ferner ein geschützter Aldehyd der Formel (III)
STEROID-17α-[-OR&sub1;&sub7;&submin;&sub1;]-17β-[-CHO] (III)
worin R&sub1;&sub7;&submin;&sub1; für -Si-(R&sub1;&sub7;&submin;&sub2;)&sub2;(R&sub1;&sub7;&submin;&sub3;) mit R&sub1;&sub7;&submin;&sub2; und R&sub1;&sub7;&submin;&sub3; gleich C&sub1;-C&sub4; Alkyl oder Φ steht.
Beschrieben wird ferner ein Verfahren zur Herstellung eines geschützten 21-Halogensteroids der Formel (IV)
STERO1D-17α-[-OR&sub1;&sub7;&submin;&sub1;]-17β-[-CO-CH&sub2;-R&sub2;&sub1;&submin;&sub1;] (IV)
worin R&sub1;&sub7;&submin;&sub1; für -Si-(R&sub1;&sub7;&submin;&sub2;)&sub2;(R&sub1;&sub7;&submin;&sub3;) mit R&sub1;&sub7;&submin;&sub2; und R&sub1;&sub7;&submin;&sub3; gleich C&sub1;-C&sub4; Alkyl oder Φ und R&sub2;&sub1;&submin;&sub1; gleich -Cl oder -Br, steht, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man
(1) ein geschütztes Cyanhydrin der Formel (II)
STEROID-17α-[-OR&sub1;&sub7;&submin;&sub1;]-17 -[-CN] (II)
worin R&sub1;&sub7;&submin;&sub1; die zuvor angegebene Bedeutung besitzt, in Gegenwart eines Ethers mit mindestens einem Hydridäquivalent eines Reduktionsmittels zur Bildung eines geschützten Aldehyds der Formel (III)
STEROID-17α-[-OR&sub1;&sub7;&submin;&sub1;]-17β-[-CHO] (III)
worin R&sub1;&sub7;&submin;&sub1; die zuvor angegebene Bedeutung besitzt, in Berührung bringt und
(2) den geschützten Aldehyd der Formel (III) in Gegenwart einer Verbindung der Formel CH&sub2;(R&sub2;&sub1;&submin;&sub1;)&sub2; mit R&sub2;&sub1;&submin;&sub1; in der zuvor angegebenen Bedeutung mit einer starken Base in Berührung bringt.
Die steroiden Cyanhydrine (I) sind dem Fachmann bekannt und können ohne Schwierigkeiten ausgehend von bekannten Steroidausgangsmaterialien nach dem Fachmann bekannten Verfahren hergestellt werden. Die steroiden A-, B- und C-Ringe sind dem Fachmann bekannt und umfassen den üblichen Steroidkern. Insbesondere umfassen sie die in Schema B aufgeführten Ringe A, B und C.
Zunächst wird das A-Ring-C&sub3;-Keton der Cyanhydrine (I) in dem Fachmann bekannter Weise, beispielsweise als AlkylΔ3,5-Dienolether, Δ&sup5;-3-Ketal oder Enamin geschützt. Danach wird die 17α-Hydroxygruppe des Cyanhydrins in dem Fachmann bekannter Weise geschützt. Geeignete Schutzgruppen sind Silylether, Acetale oder leicht entfernbare Ether. Der Silylether stellt die bevorzugte Schutzgruppe dar, akzeptabel ist jedoch jede Gruppe, die an der 17α-Hydroxylgruppe während der Reaktion verbleibt und diese schützt und am Ende des Verfahrens ohne Schwierigkeiten entfernbar ist. Bevorzugt wird der Trimethylsilylether.
Das geschützte Cyanhydrin (II) wird durch Umsetzung mit mindestens einem Hydridäquivalent eines Reduktionsmittels in den entsprechenden geschützten Aldehyd (III) umgewandelt. Geeignete Reduktionsmittel sind Aluminiumhydride. Hierzu gehören Diisobutylaluminiumhydrid, Lithiumaluminiumhydrid, Natrium-bis-(2-methoxyethoxy)-aluminiumhydrid und Lithiumtri-tert.-butoxyaluminiumhydrid. Bevorzugt wird Diisobutylaluminiumhydrid. Erforderlich ist mindestens ein Hydridäquivalent an Reduktionsmittel. Zweckmäßigerweise werden 1,2 bis 2,0, vorzugsweise 1,4 bis 1,5 Äquivalente verwendet. Der Ausdruck "Hydridäquivalent" wird deshalb verwendet, da ein Mol äquivalent einiger der genannten Reduktionsmittel mehr als ein Hydridäquivalent enthält. Die Reaktion wird in irgendeinem organischen Lösungsmittel, das mit dem Reduktionsmittel verträglich ist, durchgeführt. Es muß jedoch etwas Ether vorhanden sein. Die Menge an Ether kann von etwa 0,1% bis 100% reichen. Zu den Ethern gehören Tetrahydrofuran, Ether und Methyl-tert.-butylether sowie Mischungen derselben. Geeignete Colösungsmittel sind die genannten Ether sowie Toluol, Methylenchlorid und Mischungen derselben. Allgemein sollte mindestens 0,1%, zweckmäßigerweise mindestens 0,5%, vorzugsweise mindestens 5% Ether vorhanden sein. Die Ethermenge hängt vom jeweiligen Ether, dem jeweiligen Reduktionsmittel, dem jeweiligen geschützten Cyanhydrin (II) und dergleichen ab. Bevorzugt wird der Methyl-tert.-butylether mit etwa 10% Tetrahydrofuran (v/v). Die Temperatur ist nicht kritisch, d. h. das Verfahren kann bei einer Temperatur von -80 bis etwa 80º, vorzugsweise von etwa -30º bis etwa 0ºC, durchgeführt werden. Die Zugabe kann in beliebiger Reihenfolge erfolgen, d. h. das Reduktionsmittel kann dem Steroid oder das Steroid dem Reduktionsmittel zugesetzt werden. Nach dem Inberührungbringen des geschützten Cyanhydrins (II) mit mindestens einem Hydridäquivalent des Reduktionsmittels in Gegenwart eines Ethers wird das Reaktionsgemisch hydrolysiert. Vorzugsweise erfolgt die Hydrolyse mit wäßriger Säure. Vorzugsweise handelt es sich bei der Säure um eine Carbonsäure. Die bevorzugte Carbonsäure ist Essigsäure.
Der geschützte Aldehyd (III) kann in dem Fachmann bekannter Weise isoliert oder ohne Isolierung der nächsten Stufe zugeführt werden. Vorzugsweise wird der geschützte Aldehyd (III) ohne Isolierung weiterverarbeitet. Der geschützte Aldehyd (III) sollte als Rest R&sub1;&sub7;&submin;&sub1; vorzugsweise den Trimethylsilylrest enthalten. Vorzugsweise sollte der geschützte Aldehyd (III)-A-Ring wie folgt definiert sein:
(A-I) R&sub5; = R&sub5;&submin;&sub1;:R&sub5;&submin;&sub2;, R&sub6; = R&sub6;&submin;&sub1;:R&sub6;&submin;&sub2;, R&sub1;&sub0; = α-R&sub1;&sub0;&submin;&sub1;:β-R&sub1;&sub0;&submin;&sub2;, worin einer der Reste R&sub6;&submin;&sub1; und R&sub6;&submin;&sub2; für -H steht und der andere zusammen mit einem der Reste R&sub5;&submin;&sub1; und
R&sub5;&submin;&sub2; eine zweite Bindung zwischen C&sub5; und C&sub6; bildet, R&sub1;&sub0;&submin;&sub2; für -CH&sub3; steht, R&sub1;&sub0;&submin;&sub1; und der andere der Reste R&sub5;&submin;&sub1; und R&sub5;&submin;&sub2; zusammengenommen -CH&sub2;-CH&sub2;-C(R&sub3;&submin;&sub1;)=CH mit R&sub3;&submin;&sub1; gleich C&sub1;-C&sub6; Alkyloxy, -O-Φ, wobei der Φ-Teil gegebenenfalls durch ein C&sub1;-C&sub4; Alkyl substituiert ist, bedeuten.
(A-II) R&sub5; = R&sub5;&submin;&sub3;:R&sub5;&submin;&sub4;, R&sub6; = R&sub6;&submin;&sub3;:R&sub6;&submin;&sub4; und R&sub1;&sub0; = α-R&sub1;&sub0;&submin;&sub3;:β-R&sub1;&sub0;&submin;&sub4;, worin einer der Reste R&sub6;&submin;&sub3; und R&sub6;&submin;&sub4; für -H steht und der andere zusammen mit einem der Reste R&sub5;&submin;&sub3; und
R&sub5;&submin;&sub4; eine zweite Bindung zwischen C&sub5; und C&sub6; bildet, R&sub1;&sub0;&submin;&sub4; für -CH&sub3; steht, R&sub1;&sub0;&submin;&sub3; und der andere der Reste R&sub5;&submin;&sub3; und R&sub5;&submin;&sub4; zusammen -CH&sub2;-CH&sub2;-C(α-R&sub3;&submin;&sub3;) (β-R&sub3;&submin;&sub4;)-CH&sub2;- bedeuten und
R&sub3;&submin;&sub3; und R&sub3;&submin;&sub4; zusammengenommen für -O-CH&sub2;-C(CH&sub3;)&sub2;-CH&sub2;-O- oder -O-(CH&sub2;)n1-O- mit n&sub1; = 2 oder 3 stehen.
Bevorzugt sollte der geschützte Aldehyd (III)-C-Ring wie folgt definiert sein: R&sub1;&sub1; = R&sub1;&sub1;&submin;&sub1;:R&sub1;&sub1;&submin;&sub2; oder α-R&sub1;&sub1;&submin;&sub3;:β-R&sub1;&sub1;&submin;&sub3;, worin beide Reste R&sub1;&sub1;&submin;&sub3; und R&sub1;&sub1;&submin;&sub4; für -H stehen. Ferner sollten in dem geschützten Aldehyd (III)- D-Ring R&sub1;&sub6;&submin;&sub1; und R&sub1;&sub6;&submin;&sub2; vorzugsweise beide für -H stehen.
Die bevorzugten geschützten Aldehyde (III) sind folgende:
3,17α-Dihydroxyandrosta-3,5,9(II)-trien-17β-carboxaldehyd 3-methyl 17-trimethylsilyloxydiether,
3,3,17α-Trihydroxyandrost-5-en-17β-carboxaldehyd 3,3-ethylenketal 17-trimethylsilyloxyether und
3,3,17α-Trihydroxyandrosta-5,9(II)-dien-17β-carboxaldehyd 3,3-ethylenketal 17-trimethylsilyloxyether.
Der geschützte Aldehyd (III) wird durch Inberührungbringen mit einer starken Base in Gegenwart von CH&sub2;(R&sub2;&sub1;&submin;&sub1;)&sub2; mit R&sub2;&sub1;&submin;&sub1; gleich -Br oder -Cl in das entsprechende geschützte 21-Halogensteroid (IV) überführt. Starke Basen sind Amidbasen der Formel Metall-N-(R&sub1;)&sub2;, worin Metall für Lithium, Natrium, Kalium und Magnesium steht und R&sub1; -H, C&sub1;-C&sub6; Alkyl oder -Si(R&sub2;)&sub3; mit R&sub2; gleich C&sub1;-C&sub6; Alkyl bedeutet. Vorzugsweise sollte das Amid aus der Gruppe Lithiumdiisopropylamid, Lithiumdiethylamid, Lithiumpiperidid und Lithiumdicyclohexylamid ausgewählt werden. Die bevorzugte Base ist Lithiumdiisopropylamid. Ferner wird als Halogenierungsmittel Methylenbromid bevorzugt. Man bedient sich etwa 2,5 bis 3, vorzugsweise 2,8 Äquivalenten einer starken Base. Es werden ein Äquivalent pro äquivalent CH&sub2;R&sub2;&sub1; plus 1,8 Äquivalente für die Überführung des Halogenhydrin-Zwischenprodukts zu dem 21-Halogenketon benötigt. Man benötigt etwas mehr als 1 Äquivalent Halogenierungsmittel, vorzugsweise 1,05 äquivalente. Die Umsetzung erfolgt in einem etherischen Lösungsmittel mit oder ohne Kohlenwasserstoff-Colösungsmittel. Bevorzugt werden etwa 50% Kohlenwasserstoff zusammen mit etwa 50% Ether, insbesondere Hexan/Tetrahydrofuran (im Verhältnis 1/1). Die Temperatur ist nicht kritisch, man kann bei etwa -100ºC bis etwa 0ºC, vorzugsweise bei etwa -40ºC bis etwa -30ºC arbeiten. Die Reihenfolge der Zugabe der Reaktionsteilnehmer ist nicht kritisch, solange nur die Base zuletzt zugegeben wird.
Danach wird das geschützte 21-Halogensteroid (IV) in dem Fachmann bekannter Weise (vgl. "Organic Reactions in Steroid Chemistry", Band II, Fried and Edwards, Herausgeber Van Nostrand, Reinhold Co., N.Y., 1972, Seiten 217-227) in den entsprechenden geschützten 21-Ester (V) überführt.
Schließlich wird der geschützte 21-Ester (V) in dem Fachmann bekannter Weise in das entsprechende Corticoid (VI) umgewandelt.
Der Schutz des Steroid-A-Rings ist während der Umwandlung des geschützten Cyanhydrins (II) in den geschützten Aldehyd (III) und anschließend des geschützten Aldehyds (III) in das 21-Halogensteroid (IV) nötig. Obwohl nicht (unbedingt) erforderlich, ist es in einer Reihe von Fällen zweckmäßig, die C&sub3;-Schutzgruppe nach Bildung des geschützten 21-Halogensteroids (IV) zu belassen. Wenn gewünscht, können die Schutzgruppen in dem Fachmann bekannter Weise entfernt werden. Folglich ändert sich die Natur des Steroidkerns während der Reaktion nicht. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung können sämtliche Prozeßchemieänderungen in der am C&sub1;&sub7; hängenden Seitenkette ablaufen. Aus Vereinfachungsgründen wurde folglich der traditionelle 4 Ring-Steroidkern für das vorliegende Verfahren in Schema B definiert und mit "STEROID" bezeichnet.

DEFINITIONEN UND ÜBEREINKÜNFTE

Die folgenden Definitionen und Erläuterungen gelten für die in diesem gesamten Dokument einschließlich der Beschreibung und der Ansprüche benutzten Ausdrücke.

I. Übereinkünfte bezüglich der Formen und Definitionen von Variablen

Die in der Beschreibung und in den Ansprüchen für verschiedene Verbindungen oder Molekülfragmente angegebenen chemischen Formeln können neben den ausdrücklich definierten Strukturmerkmalen auch noch variable Substituenten enthalten. Diese variablen Substituenten werden durch einen Buchstaben oder einen Buchstaben mit anschließendem tiefgestelltem Zahlenindex, beispielsweise "Z&sub1;" oder "Ri", mit "i" gleich einer ganzen Zahl, identifiziert. Diese variablen Substituenten sind entweder einwertig oder zweiwertig, d. h. sie entsprechen einer an die Formel durch eine oder zwei chemische Bindung(en) angefügten Gruppe. So würde beispielsweise die Gruppe Z&sub1; eine zweiwertige Variable darstellen, wenn sie an der Formel CH&sub3;-C(=Z&sub1;)H hängt. Die Gruppen Ri und Rj würden für einwertige variable Substituenten stehen, wenn an der Formel CH&sub3;-CH&sub2;-C(Ri) (Rj)R&sub2; hängend. Wenn chemische Formeln linear dargestellt sind, z. B. wie oben angegeben, sind eingeklammerte variable Substituenten an das Atom unmittelbar an der linken Seite des eingeklammerten variablen Substituenten gebunden. Wenn zwei oder mehr aufeinander folgende variable Substituenten in Klammern erscheinen, ist jeder der aufeinanderfolgenden variablen Substituenten an das auf der linken Seite unmittelbar vorausgehende und nicht eingeklammerte Atom gebunden. So sind in der zuvor angegebenen Formel beide Substituenten Ri und Rj an das vorausgehende Kohlenstoffatom gebunden. Für jedes Molekül mit einem festgelegten System einer Kohlenstoffatomnumerierung, z. B. wie dies bei Steroiden der Fall ist, werden diese Kohlenstoffatome mit Ci mit "i" gleich einer ganzen Zahl entsprechend der Kohlenstoffatomzahl bezeichnet. So steht beispielsweise C&sub6; für die 6-Stellung oder Kohlenstoffatomzahl im Steroidkern entsprechend der von Fachleuten auf dem Gebiet der Steroidchemie traditionell gewählten Bezeichnung. In gleichen Weise steht der Ausdruck "R&sub6;" für einen variablen Substituenten, entweder einwertig oder zweiwertig, an der C&sub6;-Stellung.
Linear dargestellte chemische Formeln oder Teile derselben bezeichnen Atome in einer linearen Kette. Das Symbol "-" bedeutet im allgemeinen eine Bindung zwischen zwei Atomen in der Kette. So steht CH&sub3;-O-CH&sub2;-CH(Ri)-CH&sub3; für eine 2-substituierte-1-Methoxypropanverbindung. In ähnlicher Weise steht das Symbol "=" für eine Doppelbindung, d. h. CH&sub2;=C(Ri)-O-CH&sub3; das Symbol " " steht für eine Dreifachbindung, beispielsweise HC C-CH(Ri)-CH&sub2;-CH&sub3;. Carbonylgruppen werden auf zwei Arten, nämlich -CO- oder -C(=O)-,mit Präferenz für erstere aus Gründen der Einfachheit, dargestellt.
Chemische Formeln cyclischer (Ring-)Verbindungen oder von Molekülfragmenten können linear dargestellt werden. So kann die Verbindung 4-Chlor-2-methylpyridin auf lineare Weise als N*=C(CH&sub3;)-CH=CCl-CH=C*H unter der Übereinkunft, daß die mit einem Sternchen (*) markierten Atome unter Ringbildung aneinander gebunden sind, dargestellt werden. In gleicher Weise läßt sich das cyclische Molekülfragment 4-(Ethyl)-1- piperazinyl durch -N*-(CH&sub2;)&sub2;-N(C&sub2;H&sub5;)-CH&sub2;-C*H&sub2; wiedergeben.
Eine cyclische (Ring-)Struktur für jede Verbindung legt hierin für Substituenten an jedem Kohlenstoffatom der cyclischen Verbindung eine Orientierung in bezug auf die Ringebene fest. In solche Verbindungen darstellenden Formeln wird ein an einem Kohlenstoffatom unterhalb der Ringebene hängender Substituent als in Alpha (α)-Konfiguration befindlich identifiziert und durch eine gestrichelte oder gepunktete (Bindungs-)Linie zu dem Kohlenstoffatom, beispielsweise durch das Symbol "- - -" oder " . . . ." gekennzeichnet. Der entsprechende Substituent oberhalb der Ringebene wird als in Beta (β)-Konfiguration befindlich bezeichnet.
Wenn ein variabler Substituent zweiwertig ist, können die Valenzen bei der Definition der Variablen zusammengenommen werden und/oder getrennt sein. So könnte beispielsweise eine an einem Kohlenstoffatom hängende Variable Ri, z. B. bei C(=Ri)-, zweiwertig sein und mit Oxo oder Keto (als eine Carbonylgruppe (-CO-) bildend) oder als zwei getrennt (daran befindliche) einwertige variable Substituenten α-Rj-k und β-Ri-k definiert werden. Wenn eine zweiwertige Variable Ri derart definiert wird, daß sie aus zwei einwertigen variablen Substituenten besteht, entspricht die zur Definition der zweiwertigen Variablen benutzte Übereinkunft der Form " -Ri-j:β-Ri-k" oder irgendeiner Variante hiervon. In einem solchen Falle befinden sich beide (Substituenten) α-Ri-j und β-Ri-k an dem Kohlenstoffatom entsprechend -C(α-Ri-j) (β-Ri-k) Wenn beispielsweise die zweiwertige Variable R&sub6;, -C(=R&sub6;)- dahingehend definiert ist, daß sie aus zwei einwertigen variablen Substituenten besteht, sind die beiden einwertigen variablen Substituenten α-R&sub6;&submin;&sub1;:β-R&sub6;&submin;&sub2;, . . . . . . α-R&sub6;&submin;&sub9;: β-R&sub6;&submin;&sub1;&sub0; und dergleichen, was zu -C(α-R&sub6;&submin;&sub1;) (β-R&sub6;&submin;&sub2;)-, . . . .-C(α-R&sub6;&submin;&sub9;) (β-R&sub6;&submin;&sub1;&sub0;)- und dergleichen führt. In gleicher Weise sind für die zweiwertige Variable R&sub1;&sub1;, -C(=R&sub1;&sub1;)-, die beiden einwertigen variablen Substituenten α-R&sub1;&sub1;&submin;&sub1;:β-R&sub1;&sub1;&submin;&sub2;. Für einen Ringsubstituenten, für den getrennte α- und β-Orientierungen nicht existieren (beispielsweise infolge Anwesenheit einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung im Ring), und für einen an ein Kohlenstoffatom, welches keinen Teil eines Rings bildet, gebundenen Substituenten kann die obige Übereinkunft trotzdem benutzt werden, wobei jedoch die α- und β-Bezeichnungen weggelassen werden.
Ebenso wie eine zweiwertige Variable als zwei getrennte einwertige variable Substituenten definiert werden kann, können zwei getrennte einwertige variable Substituenten als zusammen eine zweiwertige Variable bildend, definiert werden. So können beispielsweise in der Formel C&sub1;(Ri)H-C&sub2;(Rj)H- (C&sub1; und C&sub2; legen willkürlich ein erstes bzw. zweites Kohlenstoffatom fest) Ri und Rj derart definiert werden, daß sie zusammengenommen
(1) eine zweite Bindung zwischen C&sub1; und C&sub2; oder
(2) eine zweiwertige Gruppe, z. B. eine Oxagruppe (-O-) bilden, wobei (in letzterem Falle) die Formel ein Epoxid umschreibt. Wenn Ri und Rj zusammengenommen eine komplexere Einheit, z. B. die Gruppierung -X-Y-, bilden, dann ist die Orientierung der Einheit derart, daß C&sub1; in obiger Formel an X und C&sub2; an Y gebunden ist. So bedeutet übereinkunftsgemäß die Bezeichnung " . . . Ri und Rj bilden zusammengenommen -CH&sub2;-CH&sub2;-O-CO- . . . " ein Lacton, in welchem die Carbonylgruppe an C&sub2; gebunden ist. Wenn jedoch die Bezeichnung " . . . Rj und Ri bilden zusammengenommen -CH&sub2;-CH&sub2;-O-CO-" gewählt wird, bedeutet sie übereinkunftsgemäß ein Lacton, in dem die Carbonylgruppe an C&sub1; gebunden ist.
Der Kohlenstoffatomgehalt variabler Substituenten kann auf zwei Arten dargestellt werden. Die erste Art benutzt ein Präfix zu dem gesamten Namen der Variablen, z. B. "C&sub1;-C&sub4;", worin beide "1" und "4" ganze Zahlen sind, die die geringste und größte Zahl von Kohlenstoffatomen in der Variablen repräsentieren. Das Präfix ist von der Variablen durch einen Abstand getrennt. So bedeutet beispielsweise "C&sub1;-C&sub4; Alkyl" eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) (einschließlich ihrer isomeren Formen, sofern nicht ausdrücklich etwas Gegenteiliges ausgesagt ist). Wenn dieses einzige Präfix angegeben ist, gibt es den gesamten Kohlenstoffatomgehalt der zu definierenden Variablen an. So beschreibt C&sub2;-C&sub4; Alkoxycarbonyl eine Gruppe CH&sub3;-(CH&sub2;)n-O-CO- mit n = 0, 1 oder 2. Durch die zweite Art der Beschreibung wird der Kohlenstoffatomgehalt lediglich jeden Teils der Definition getrennt angegeben, indem die Bezeichnung "Ci-Cj" in Klammern gesetzt und dem Teil der festzulegenden Definition (ohne Einfügung einer Leerstelle) unmittelbar vorangestellt wird. Nach dieser fakultativen Übereinkunft besitzt (C&sub1;-C&sub3;)Alkoxycarbonyl dieselbe Bedeutung wie C&sub2;-C&sub4; Alkoxycarbonyl, da "C&sub1;-C&sub3;" lediglich auf den Kohlenstoffgehalt der Alkoxygruppe Bezug nimmt. Während beide Definitionen "C&sub2;-C&sub6; Alkoxyalkyl" und "(C&sub1;-C&sub3;)Alkoxy(C&sub1;-C&sub3;)alkyl" Alkoxyalkylgruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen festlegen, unterscheiden sich in ähnlicher Weise beide Definitionen, da erstere Definition entweder den Alkoxyteil oder den Alkylteil alleine 4 oder 5 Kohlenstoffatome enthalten läßt, während letztere Definition beide Gruppen auf 3 Kohlenstoffatome begrenzt.
Wenn die Ansprüche einen recht komplexen (cyclischen) Substituenten enthalten, befindet sich am Ende der diesen speziellen Substituenten benennenden/bezeichnenden Phrase ein Hinweis (in Klammern), der derselben Benennung/Bezeichnung in einem der Schemata entspricht und auch die chemische Strukturformel dieses speziellen Substituenten festlegt.

II. DEFINITIONEN

"STEROID" bezeichnet den Steroidkern, wie in den Schemata A, B und C dargelegt.
Sämtliche Temperaturangaben erfolgen in "Grad Celsius".
TLC steht für "Dünnschichtchromatographie".
HPLC steht für "Hochdruckflüssigchromatographie".
THF steht für "Tetrahydrofuran".
LDA steht für "Lithiumdiisopropylamid".
Salzlösung steht für eine "gesättigte wäßrige Natriumchloridlösung".
NMR steht für "kern(proton)magnetische Resonanzspektroskopie", die chemischen Verschiebungen werden in ppm (δ) stromabwärts von Tetramethylsilan angegeben.
Φ steht für "Phenyl" (C&sub6;H&sub5;).
Ether steht für "Diethylether".
Wenn Lösungsmittelpaare verwendet werden, werden die benutzten Lösungsmittelverhältnisse als Volumenverhältnisse Volumen/Volumen (v/v) angegeben.
Androstendion steht für "Androst-4-en-3,17-dion".

BEISPIELE

Vermutlich kann jeder Fachmann ohne zusätzlichen Arbeitsaufwand aufgrund der vorherigen Erläuterungen die vorliegende Erfindung in vollem Ausmaß in die Praxis umsetzen. Die folgenden detaillierten Beispiele beschreiben, wie sich die verschiedenen Verbindungen herstellen und/oder die verschiedenen Verfahrensvarianten der Erfindung durchführen lassen. Sie dienen lediglich der Veranschaulichung und stellen keinerlei auch nur irgendwie geartete Beschränkung der vorhergehenden Beschreibung dar. Dem Fachmann eröffnen sich ohne weiteres geeignete Abwandlungen der (beschriebenen) Maßnahmen sowohl hinsichtlich der Reaktionsteilnehmer als auch der Reaktionsbedingungen und -techniken.

Beispiel 1

3,17α-Dihydroxyandrosta-3,5,9(11)-trien-17β-carboxaldehyd 3-Methyl 17-Trimethylsilyloxy-diether (III)

17β-Cyano-3,17α-dihydroxyandrosta-3,5,9(11)-trien 3-methyl 17-Trimethylsilyloxy-diether (11, 17,46 g) wird in Methyl-tert.-butylether (50 ml) und THF (5,7 ml) gelöst. Die erhaltene Lösung wird auf -28º gekühlt. Diisobutylaluminiumhydrid (12,6 ml) wird in Methyl-tert.-butylether (26,6 ml) gelöst, worauf die erhaltene Lösung auf -30º gekühlt und dann tropfenweise zu dem Steroidgemisch zugegeben wird. Die Zugabe erfolgt innerhalb von 35 min, die Reaktionstemperatur wird zwischen -25 und -30º gehalten. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch sich über 2,5 h langsam auf 0º erwärmen gelassen. Zu diesem Zeitpunkt ist die Umsetzung - durch dünnschichtchromatographische Bestimmung ermittelt - beendet. Unter Aufrechterhalten einer Temperatur von 0-10ºC
wird Methanol (5,5 ml) zutropfen gelassen. Nach 10-minütigem Verrühren des erhaltenen trüben Gemischs wird unter Aufrechterhalten einer Temperatur unterhalb von 25ºC langsam eine wäßrige Essigsäurelösung (50%ig, 66 ml) zugegeben. Nach 0,5- stündigem Verrühren des erhaltenen zweiphasigen Gemischs bei 25ºC wird Toluol (70 ml) zugegeben. Danach wird das Gemisch unter Vakuum bei 30ºC so lange destilliert, bis 50 ml Destillat angefallen sind. Die beiden Phasen werden getrennt, worauf die wäßrige Fraktion mit Toluol (2·15 ml) extrahiert wird. Die vereinigten organischen Phasen werden zweimal mit Wasser (20 ml), dann mit gesättigtem Natriumbicarbonat (20 ml), hierauf erneut mit Wasser (20 ml) und schließlich mit Salzlösung (20 ml) gewaschen. Nach dem Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat (1 g) und Silikagel (5 g) wird das Gemisch filtriert. Beim Filtrieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man einen öligen Rückstand. Die TLC- und HPLC belegen, daß das Produkt reiner als 95% ist.
Das Produkt wird durch Auflösen in einer Mindestmenge Ethylacetat und Zugabe von Methanol bis zum Trübwerden zur Kristallisation gebracht. Nach schwachen Erwärmen und anschließendem Abkühlen auf 25ºC werden Saatkristalle zugegeben, worauf das Gemisch 15 h lang bei -15ºC stehengelassen wird. Beim Abfiltrieren erhält man einen Feststoff, der beim Kristallisieren die Titelverbindung eines Fp von 90-92ºC liefert.
Eine zweite Charge läßt sich im Anschluß an eine Silikagelchromatographie der Mutterlauge unter Verwendung von Hexan/Aceton (98/2) als Eluiermittel gewinnen.NMR (CDCl&sub3;) 0.1, 0.65, 1.15, 3.6, 5.2, 5.3, 5.5 und 9.65 5.

Beispiel 2

21-Brom-17α-hydroxypregna-4,9(11)-dien-3,20-dion 17-Trimethylsilyloxyether (IV)

3,17α-Dihydroxyandrosta-3,5,9(11)-trien-17β-carboxaldehyd 3-Methyl 17-Trimethylsilyloxydiether (III, Beispiel 1, 1,18 g) wird in THF (1,2 ml) gelöst, worauf Hexan (2,3 ml) zugegeben wird. Nach dem Entgasen mit Stickstoff wird die Lösung auf -35º gekühlt und mit Methylenbromid (0,22 ml) versetzt. Danach wird tropfenweise über 10 min unter Aufrechterhalten einer Temperatur zwischen -30ºC und -35ºC eine Lösung von Lithiumdiisopropylamid in THF/Hexan (1M, 2/1) zugegeben. Das erhaltene Gemisch wird dann ½ h verrührt. Während dieses Zeitraums wird die Temperatur auf -10º ansteigen gelassen. Danach wird das Gemisch in einen auf -20º vorgekühlten Kolben, in dem Salzsäure (3N, 7 ml) und Methylenchlorid (3 ml) vorgelegt sind, überführt. Während der Zugabe ist eine 10º Exotherme zu beobachten. Danach wird das erhaltene Gemisch sich auf bis zu 20-25ºC erwärmen gelassen. Nach einer vollständigen Hydrolysedauer von 1,5 h wird Methylenchlorid (30 ml) zugegeben, wobei sich zwei Schichten voneinander trennen. Die wäßrige Phase wird mit Methylenchlorid (5 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Fraktionen werden nach und nach mit Wasser (10 ml), Natriumbicarbonat (10%ig, 10 ml) und Salzlösung (10 ml) gewaschen. Nach dem Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat (-1 g) und Filtrieren durch eine kurze Silikagelsäule (-5 g, eluiert wird mit etwa 10 ml Methylenchlorid) wird das Lösungsmittel entfernt, wobei man die Titelverbindung eines Fp von 155-156ºC erhält. NMR (CDCl&sub3;) 0.15, 0.55, 1.35, 4.1, 4.3, 5.6 und 5.75 δ.

Beispiel 3

3,3,17α-Trihydroxyandrost-5-en-17β-carboxaldehyd 3,3-Ethylenketal 17-Trimethylsilyloxyether (III)

Entsprechend dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1 und unter Durchführung unkritischer Änderungen erhält man ausgehend von 17β-Cyano-3,3,17α-trihydroxyandrost-5-en 3,3-Ethylenketal 17-Trimethylsilyloxyether (II) die Titelverbindung eines Fp von 128-134ºC.

Beispiel 4

21-Brom-17α-hydroxypregn-4-en-3,20-dion 17-Trimethylsilyloxyether (IV)

Entsprechend dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 2 und unter Durchführung unkritischer Änderungen erhält man ausgehend von 3,3,17α-Trihydroxyandrost-5-en-17β-carboxaldehyd 3,3-Ethylenketal 17-Trimethylsilyloxyether (III, Beispiel 3) die Titelverbindung. NMR (CDCl&sub3;) 0.15, 0.6, 1.15, 4.1, 4.3 und 5.75 δ; TLC (Methylenchlorid/Methanol = 98/2) Rf-Wert: 0,64; TLC (Methylenchlorid/Aceton = 95/5) Rf-Wert: 0,68.

Beispiel 5

3,3,17α-Trihydroxyandrosta-5,9(11)-dien-17β-carboxaldehyd 3,3-Ethylenketal 17-Trimethylsilyloxyether (III)

Entsprechend dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1 und unter Durchführung unkritischer Änderungen erhält man ausgehend von 17β-Cyano-3,3,17α-trihydroxyandrosta-5,9(11)dien 3,3-Ethylenketal 17-Trimethylsilyloxyether (II) die Titelverbindung eines Fp von 131-134ºC.

Beispiel 6

Entsprechend dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 2 und unter Durchführung unkritischer Änderungen erhält man ausgehend von 3,3,17α-Trihydroxyandrostα-5,9(11)-dien-17βcarboxaldehyd 3,3-Ethylenketal 17-Trimethylsilyloxyether (III, Beispiel 5) die Titelverbindung.
SCHEMA A
SCHEMA B
wobei gilt:
(A-I) R&sub5; = R&sub5;&submin;&sub1;:R&sub5;&submin;&sub2;, R&sub6; = R&sub6;&submin;&sub1;:R&sub6;&submin;&sub2;, R&sub1;&sub0; = α-R&sub1;&sub0;&submin;&sub1;:β-R&sub1;&sub0;&submin;&sub2;, wobei einer der Substituenten R&sub6;&submin;&sub1; und R&sub6;&submin;&sub2; für -H, -F, -Cl, -Br oder -CH&sub3; steht und der andere zusammen mit einem der Substituenten R&sub5;&submin;&sub1; und R&sub5;&submin;&sub2; eine zweite Bindung zwischen C&sub5; und C&sub6; bildet, R&sub1;&sub0;&submin;&sub2; für -CH&sub3; steht, R&sub1;&sub0;&submin;&sub1; und der andere der Substituenten R&sub5;&submin;&sub1; und R&sub5;&submin;&sub2; zusammen -CH&sub2;-CH&sub2;-C(R&sub3;&submin;&sub1;)=CH- oder -CH=CH-C(R&sub3;&submin;&sub1;)=CH- mit R&sub3;&submin;&sub1; gleich C&sub1;-C&sub6; Alkyloxy, -O-Φ, worin Φ gegebenenfalls mit 1 C&sub1;-C&sub4; Alkyl substituiert ist, oder N(R&sub3;&submin;&sub2;) (R&sub3;&submin;&sub6;), worin R&sub3;&submin;&sub2; für C&sub1;-C&sub3; Alkyl steht, R&sub3;&submin;&sub6; C&sub1;&submin;&sub3; Alkyl oder Φ bedeutet oder R&sub3;&submin;&sub2; und R&sub3;&submin;&sub6; unter Bildung eines heterocyclischen Rings aus der Gruppe Pyrollidin, Piperidin, Morpholin und Piperazin, cyclisiert sein können, bilden;
(A-II) R&sub5; = R&sub5;&submin;&sub3;:R&sub5;&submin;&sub4;, R&sub6; = R&sub6;&submin;&sub3;:R&sub6;&submin;&sub4; und R&sub1;&sub0; = α-R&sub1;&sub0;&submin;&sub3;:β- R&sub1;&sub0;&submin;&sub4;, worin einer der Substituente R&sub6;&submin;&sub3; und R&sub6;&submin;&sub4; für -H, -F, -Cl, -Br oder -CH&sub3; steht und der andere zusammen mit einem der Substituenten R&sub5;&submin;&sub3; und R&sub5;&submin;&sub4; eine zweite Bindung zwischen C&sub5; und C&sub6; bildet, R&sub1;&sub0;&submin;&sub4; für -CH&sub3; steht, R&sub1;&sub0;&submin;&sub3; und der andere der Substituente R&sub5;&submin;&sub3; und R&sub5;&submin;&sub4; zusammen -CH&sub2;-CH&sub2;-C(α-R&sub3;&submin;&sub3;) (β-R&sub3;&submin;&sub4;)-CH&sub2;-, worin einer der Substituenten R&sub3;&submin;&sub3; und R&sub3;&submin;&sub4; -H bedeutet und der andere der Substituenten R&sub3;&submin;&sub3; und R&sub3;&submin;&sub4; für -OH oder -OR&sub3;&submin;&sub5; mit R&sub3;&submin;&sub5; gleich C&sub1;-C&sub6; Alkyl, -CH&sub2;-Φ oder -Si-(R&sub3;&submin;&sub7;)&sub2;(R&sub3;&submin;&sub8;), worin R&sub3;&submin;&sub7; und R&sub3;&submin;&sub8; C&sub1;&submin;&sub4; und Φ sind, und worin R&sub3;&submin;&sub3; und R&sub3;&submin;&sub4; zusammen -O-CH&sub2;-C(CH&sub3;)&sub2;-CH&sub2;-O- oder -O-(CH&sub2;)n1-O- mit n&sub1; = 2 oder 3, darstellen, bilden;
(C-I) R&sub1;&sub1; = R&sub1;&sub1;&submin;&sub1;:R&sub1;&sub1;&submin;&sub2;, worin einer der Substituenten R&sub1;&sub1;&submin;&sub1; und R 11-2 zusammen mit R&sub9; eine zweite Bindung zwischen C&sub9; und C&sub1;&sub1; bildet und der andere der Substituenten R&sub1;&sub1;&submin;&sub1; und R&sub1;&sub1;&submin;&sub2; für -H steht;
(C-II) R&sub1;&sub1; = α-H:β-O-, worin β-O- zusammen mit R&sub9; ein β-Epoxid zwischen C&sub9; und C&sub1;&sub1; bildet;
(C-III) R&sub9; = -H und R&sub1;&sub1; = -O-CH&sub2;-C(CH&sub3;)&sub2;-CH&sub2;-O- oder O-(CH&sub2;)n2-O- mit n&sub2; = 2 oder 3, α-R&sub1;&sub1;&submin;&sub3;:β-R&sub1;&sub1;&submin;&sub4;, worin einer der Substituenten R&sub1;&sub1;&submin;&sub3; und R&sub1;&sub1;&submin;&sub4; für -H steht und der andere der Substituenten R&sub1;&sub1;&submin;&sub3; und R&sub1;&sub1;&submin;&sub4; -H, -OH oder -OR&sub1;&sub1;&submin;&sub5; mit R&sub1;&sub1;&submin;&sub5; gleich C&sub1;-C&sub6; Alkyl, -CH&sub2;-Φ oder -Si-(R&sub1;&sub1;&submin;&sub6;)&sub2;(R&sub1;&sub1;&submin;&sub7;) mit R&sub1;&sub1;&submin;&sub6; und R&sub1;&sub1;&submin;&sub7; gleich C&sub1;&submin;&sub4; und Φ bedeutet.
SCHEMA C
Die sechs Teilstrukturformeln von SCHEMA A lassen sich durch
wiedergeben.
Hierin bedeuten:
R&sub1;&sub6; α-R&sub1;&sub6;&submin;&sub1;:β-R&sub1;&sub6;&submin;&sub2;, worin einer der Substituenten R&sub1;&sub6;&submin;&sub1; und R&sub1;&sub6;&submin;&sub2; für -H steht und der andere der Substituenten R&sub1;&sub6;&submin;&sub1; und
R&sub1;&sub6;&submin;&sub2; -H, -CH&sub3; oder -OH darstellt;
für das Cyanhydrin (I)R&sub1;&sub7;=α-OH:β-CN;
für das geschützte Cyanhydrin (II)R&sub1;&sub7;= α-OR&sub1;&sub7;&submin;&sub1;:β-CN;
für den geschützten Aldehyd (III)R&sub1;&sub7;= α-OR&sub1;&sub7;&submin;&sub1; :β-CHO;
für das geschützte 21-Halogensteroid (IV)R&sub1;&sub7; = α-OR&sub1;&sub7;&submin;&sub1;:β-CO- CH&sub2;-R&sub2;&sub1;&submin;&sub1;;
für den geschützten 21-Ester (V)R&sub1;&sub7;= α-OR&sub1;&sub7;&submin;&sub1;:β-CO-CH&sub2;-O-CO- R&sub2;&sub1;&submin;&sub2; und
für das Corticoid (VI)R&sub1;&sub7; = α-OH:β-CO-CH&sub2;-O-CO-R&sub2;&sub1;&submin;&sub2;.
SCHEMA D
"STERIOD" bezeichnet den in den Schemata A, B und C dargestellten Steroidkern.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung eines geschützten Aldehyds der Formel (III)

worin bedeuten:

R&sub1;&sub6; α-R&sub1;&sub6;&submin;&sub1;:β-R&sub1;&sub6;&submin;&sub2;, worin einer der Reste R&sub1;&sub6;&submin;&sub1; und R&sub1;&sub6;&submin;&sub2; für -H und der andere der Reste R&sub1;&sub6;&submin;&sub1; und R&sub1;&sub6;&submin;&sub2; für -H, -CH&sub3; oder -OH steht,

R&sub1;&sub7;&submin;&sub1; -Si-(R&sub1;&sub7;&submin;&sub2;)&sub2;(R&sub1;&sub7;&submin;&sub3;), worin R&sub1;&sub7;&submin;&sub2; und R&sub1;&sub7;&submin;&sub3; für C&sub1;-C&sub4;Alkyl oder Φ stehen, dadurch gekennzeichnet, daß man

(1) ein geschütztes Cyanhydrin der Formel (II)

worin R&sub1;&sub6; und R&sub1;&sub7;&submin;&sub1; die zuvor angegebene Bedeutung besitzen,

in Gegenwart eines Ethers mit mindestens einem Hydridäquivalent eines Reduktionsmittels in Berührung bringt und

(2) das Reaktionsgemisch aus Stufe (1) hydrolysiert.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Reduktionsmittel aus einem Aluminiumhydrid besteht.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Reduktionsmittel aus Diisobutylaluminiumhydrid, Lithiumaluminiumhydrid, Natrium-bis-(2-methoxyethoxy)aluminiumhydrid und Lithium-tri-tert.-butoxyaluminiumhydrid ausgewählt ist.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Reduktionsmittel aus Diisobutylaluminiumhydrid besteht.

5. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß 1,2 bis 2,0 Äquivalente Reduktionsmittel verwendet werden.

6. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der Ether aus Tetrahydrofuran, Ether, Methyl-tert.-butylether und Mischungen derselben ausgewählt ist.

7. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Hydrolyse mit einer wäßrigen Säure durchgeführt wird.

8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Säure aus einer Carbonsäure besteht.

9. Verfahren zur Herstellung eines geschützten 21-Halogensteroids der Formel (IV)

worin R&sub1;&sub6; und R&sub1;&sub7;&submin;&sub1; die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen und R&sub2;&sub1;&submin;&sub1; für Cl oder Br steht, dadurch gekennzeichnet, daß man einen geschützten Aldehyd der Formel (III) gemäß Anspruch 1 mit einem Amid der Formel Metall-N-(R&sub1;)&sub2;, worin Metall für Lithium, Natrium, Kalium oder Magnesium steht, und R&sub1;=H, C&sub1;&submin;&sub6; Alkyl oder -Si(R&sub2;)&sub3; mit R&sub2; gleich C&sub1;-C&sub6; Alkyl, in Gegenwart einer Verbindung der Formel CH&sub2;(R&sub2;&sub1;&submin;&sub1;)&sub2;, worin R&sub2;&sub1;&submin;&sub1; die zuvor angegebene Bedeutung besitzt, in Berührung bringt.

10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß das Amid aus Lithiumdiisopropylamid, Lithiumdiethylamid, Lithiumpiperidid und Lithiumdicyclohexylamid ausgewählt ist.

11. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß das Amid aus Lithiumdiisopropylamid besteht.

12. Verfahren nach einem der Ansprüche 9 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß < 3 Äquivalente der starken Base verwendet werden.

13. Verfahren nach einem der Ansprüche 9 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß R&sub2;&sub1;&submin;&sub1; für Br steht.

14. Verfahren nach einem der Ansprüche 9 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß ihm die Herstellung des geschützten Aldehyds (III) nach einem Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 vorgeschaltet ist.

15. Geschützter Aldehyd der Formel:

worin R&sub1;&sub6; und R&sub1;&sub7;&submin;&sub1; die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen;

(A-I) R&sub5; =R&sub5;&submin;&sub1;:R&sub5;&submin;&sub2;, R&sub6; = R&sub6;&submin;&sub1;:R&sub6;&submin;&sub2; und R&sub1;&sub0; = α-R&sub1;&sub0;&submin;&sub1;: β-CH&sub3;, worin einer der Reste R&sub6;&submin;&sub1; und R&sub6;&submin;&sub2; H, F, Cl, Br oder CH&sub3; bedeutet und der andere zusammen mit einem der Reste R&sub5;&submin;&sub1; und R&sub5;&submin;&sub2; eine zweite Bindung zwischen C&sub5; und C&sub6; bildet und R&sub1;&sub0;&submin;&sub1; und der andere der Reste R&sub5;&submin;&sub1; und R&sub5;&submin;&sub2; zusammengenommen für -CH&sub2;-CH&sub2;-C(R&sub3;&submin;&sub1;)=CH oder -CH=CH-C(R&sub3;&submin;&sub1;)=CH- mit R&sub3;&submin;&sub1; gleich C&sub1;-C&sub6; Alkyloxy, -O-Φ, worin Φ gegebenenfalls mit einem C&sub1;-C&sub4; Alkyl substituiert ist, oder -N(R&sub3;&submin;&sub2;) (R&sub3;&submin;&sub6;) mit R&sub3;&submin;&sub2; gleich C&sub1;-C&sub3; Alkyl und R&sub3;&submin;&sub6; gleich C&sub1;&submin;&sub3; Alkyl oder Φ oder worin die Reste R&sub3;&submin;&sub2; und R&sub3;&submin;&sub6; unter Bildung eines heterocyclischen Rings aus der Gruppe Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin und Piperazin cyclisiert sind, stehen oder

(A-II) R&sub5; = R&sub5;&submin;&sub3;:R&sub5;&submin;&sub4;, R&sub6; = R&sub6;&submin;&sub3;:R&sub6;&submin;&sub4; und R&sub1;&sub0; = α-R&sub1;&sub0;&submin;&sub3;: β-CH&sub3;, worin einer der Reste R&sub6;&submin;&sub3; und R&sub6;&submin;&sub4; H, F, Cl, Br oder CH&sub3; bedeutet und der andere zusammen mit einem der Reste R&sub5;&submin;&sub3; und R&sub5;&submin;&sub4; eine zweite Bindung zwischen C&sub5; und C&sub6; bildet, und R&sub1;&sub0;&submin;&sub3; und der andere der Reste R&sub5;&submin;&sub3; und R&sub5;&submin;&sub4; zusammengenommen -CH&sub2;-CH&sub2;-C(α-R&sub3;&submin;&sub3;) (β-R&sub3;&submin;&sub4;)-CH&sub2;-, worin einer der Reste R&sub3;&submin;&sub3; und R&sub3;&submin;&sub4; H darstellt und der andere OH oder OR&sub3;&submin;&sub5; mit R&sub3;&submin;&sub5; gleich C&sub1;-C&sub6; Alkyl, -CH&sub2;-Φ oder -Si(R&sub3;&submin;&sub7;)&sub2;(R&sub3;&submin;&sub8;), mit R&sub3;&submin;&sub7; und R&sub3;&submin;&sub8; gleich C&sub1;&submin;&sub4; oder Φ, oder R&sub3;&submin;&sub3; und R&sub3;&submin;&sub4; zusammen -O-CH&sub2;-C(CH&sub3;)&sub2;-CH&sub2;-O- oder O-(CH&sub2;)n1-O- mit n&sub1; = 2 oder 3 bedeuten und

(C-I) R&sub1;&sub1; = R&sub1;&sub1;&submin;&sub1;:R&sub1;&sub1;&submin;&sub2;, worin einer der Reste R&sub1;&sub1;&submin;&sub1; und R&sub1;&sub1;&submin;&sub2; zusammen mit R&sub9; eine zweite Bindung zwischen C&sub9; und C&sub1;&sub1; bildet und der andere der Reste R&sub1;&sub1;&submin;&sub1; und R&sub1;&sub1;&submin;&sub2; H bedeutet;

(C-II) R&sub1;&sub1; = α-H:β-O-, worin β-O- zusammen mit R&sub9; ein β-Epoxid zwischen C&sub9; und C&sub1;&sub1; bildet; oder

(C-III) R&sub9; = H und R&sub1;&sub1; = -O-CH&sub2;-C(CH&sub3;)&sub2;-CH&sub2;-O-, O-(CH&sub2;)n2 -O- mit N&sub2; = 2 oder 3, oder α-R&sub1;&sub1;&submin;&sub3;: β-R&sub1;&sub1;&submin;&sub4;, worin einer der Reste R&sub1;&sub1;&submin;&sub3; und R&sub1;&sub1;&submin;&sub4; für H steht und der andere H, OH oder OR&sub1;&sub1;&submin;&sub5; mit R&sub1;&sub1;&submin;&sub5; gleich C&sub1;- C&sub6; Alkyl, -CH&sub2;-Φ oder -Si-(R&sub1;&sub1;&submin;&sub6;)&sub2;(R&sub1;&sub1;&submin;&sub7;), worin R&sub1;&sub1;&submin;&sub6; und R&sub1;&sub1;&submin;&sub7; für C&sub1;&submin;&sub4; oder Φ stehen, bedeutet.

16. Geschützter Aldehyd nach Anspruch 15, worin R&sub1;&sub7;&submin;&sub1; für Trimethylsilyl steht.

17. Geschützter Aldehyd nach Anspruch 15 oder Anspruch 16, worin

(A-I) einer der-Reste R&sub6;&submin;&sub1; und R&sub6;&submin;&sub2; für H steht und R&sub1;&sub0;&submin;&sub1; und der andere der Reste R&sub5;&submin;&sub1; und R&sub5;&submin;&sub2; zusammen für -CH&sub2;-CH&sub2;-C(R&sub3;&submin;&sub1;)=CH- mit R&sub3;&submin;&sub1; gleich C&sub1;-C&sub6; Alkyloxy oder -O-Φ, wobei - gegebenenfalls mit einem C&sub1;-C&sub4; Alkyl substituiert ist, oder -(A-II) der eine der Reste R&sub6;&submin;&sub3; und R&sub6;&submin;&sub4; für H steht und R&sub3;&submin;&sub3; und R&sub3;&submin;&sub4; zusammengefaßt sind.

18. Geschützter Aldehyd nach einem der Ansprüche 15 bis 17, worin R&sub1;&sub1; = R&sub1;&sub1;&submin;&sub1;:R&sub1;&sub1;&submin;&sub2; oder H:H.

19. Geschützter Aldehyd nach einem der Ansprüche 15 bis 18, worin R&sub1;&sub6; = H:H.

20. Geschützter Aldehyd nach Anspruch 15, nämlich 3,17α-Dihydroxyandrosta-3-4,9(11)-trien-17β-carboxaldehyd- 3-methyl-17-trimethylsilyloxydiether,

3,3,17α-Trihydroxyandrost-5-en-17β-carboxaldehyd-3,3- ethylenketal-17-trimethylsilyloxyether oder

3,3,17α-Trihydroxyandrosta-5,9(11)-dien-17β-carboxaldehyd- 3,3-ethylenketal-17-trimethylsilyloxyether.

21. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 14, worin der geschützte Aldehyd (III) entsprechend einem der Ansprüche 15 bis 20 definiert ist.