DE2253089C2 - 9-Oxo-9,10,seco-östran-Derivate und Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und von 9-Oxo-D-homo-9,10-seco-östran-Derivaten - Google Patents

9-Oxo-9,10,seco-östran-Derivate und Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und von 9-Oxo-D-homo-9,10-seco-östran-Derivaten

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DE2253089C2 DE2253089A DE2253089A DE2253089C2 DE 2253089 C2 DE2253089 C2 DE 2253089C2 DE 2253089 A DE2253089 A DE 2253089A DE 2253089 A DE2253089 A DE 2253089A DE 2253089 C2 DE2253089 C2 DE 2253089C2
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Description

O)
IO
(la)
worin
π die Zahlen 1 oder 2,
Ri eine Alkylgruppe mit I bis 4 Kohlenstoffatomen, R2. R3 und R4 ein Wasserstoffatom oder eine
Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, X eine freie Carbonylgruppe oder eine
1,2-Äthylendioxy-,
1,3-Propylendioxy-,
2J-Butylendioxy-.
72- Dimethyl-13-propy lendioxy-,
2,4-Pentylendioxy- oder
12- Phenylendioxy-methylengruppe oder
eine freie Hydroxymethylengruppe oder
eine Alkoxy- oder Aralkoxymethylengruppe mit
1 bis 10 Kohlenstoffatomen im Alkoxy- oder
Aralkoxyrest und Y eine Carbonylgruppe oder eine Dialkoxymethy lengruppe mit I bis 4 Kohlenstoffatomen je
Alkoxygruppe bedeuten,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel Il
(Π)
20
25
R2. X
eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
Rj und R4 ein Wasserstoffatom oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine freie Carbonylgruppe oder eine 1,2-Äthylendioxy-, 1J- Propy lendioxy-, 23-Butylendioxy-, 2,2-Dimethyl-13-propylendioxy-, 2.4-PentyIendioxy- oder 1.2-Phenylendioxy-methyIengruppeoder eine freie Hydroxymethylengruppe oder eine Alkoxy- oder Aralkoxymethylengruppe mit
I bis IO Kohlenstoffatomen im Alkoxy- oder Aralkoxyrest und
eine Carbonylgruppe oder eine Dialkoxymethylengruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen je Alkoxygruppe bedeuten.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 9-Oxo-9,10-seco-östran-Derivaten und von deren D-Homo-Derivaten der allgemeinen Formel I
50
worin n, R1 und X die vorstehende Bedeutung besitzen, in Gegenwart basischer Katalysatoren mit einem σ-Halogenacetophenon der allgemeinen Forme. III
(D
worin
(HD
60 X
COCHjZ
worin R2. Ri und R4 die vorstehende Bedeutung besitzen und Z ein Chlor-, Brom- oder Jodatom darstellt. /11 den ö-Oxo^JO-seco-ösiran-Derivaten der allgemeinen Formel I kondensiert und diese gewünschtenfalls mit Alkoholen in Gegenwart die Zahlen 1 oder 2,
eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R3 und R4 ein Wasserstoffatom oder eine Alkoxygruppe mit I bis 4 Kohlenstoffatomen, eine freie Carbonylgruppe oder eine i,2-Äthylendioxy-, 13-Propylendioxy-, 2.3-Butylendioxy-, 2,2-Dimethyl-1,3-propylendioxy-, 2,4-Pentylendioxy- oder 1,2-Phenylendioxy-methylengruppeoder eine freie Hydroxymethylengruppe oder eine Alkoxy- oder AralkoxymethylengruDne mit
1 bis 10 Kohlenstoffatomen im Alkoxy- oder Aralkoxyrest und
Y eine Carbonylgruppe oder eine Dialkoxymethylengruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen je Alkoxygruppe bedeuten,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
(Π)
worin a, R, und X die vorstehende Bedeutung besitzen, in Gegenwart basischer Katalysatoren mit einem a-Halogenacetophenon der allgemeinen Formel III
(ΙΠ)
COCH2Z
worin R2, R] und R* die vorstehende Bedeutung besitzen und Z ein Chlor-, Brom- oder Jodatom darstellt, zu den 6-Oxo-9,l 0-seco-östri>,- Derivaten der allgemeinen Formel I kondensiert und diese gewü-schtenfalls mit Alkoholen in Gegenwart saurer Katalysatoren in die ö.e-Dialkoxy-^lO-seco-östran-Derivate 'er allgemeinen Formel I überführt.
Die Erfindung betrifft ferner die als Verfahrensprodukte erhaltenen 9-Oxo-9,10-seco-östran-Derivate der allgemeinen Formel la
Oa)
worin Ri, R2, Rj, R4, X und Y die gleiche Bedeutung wie in Formel I besitzen.
Als Alkylgruppen Ri mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sind beispielsweise die Methyl-, Äthyl-, Propyl- und Butylgruppe geeignet.
Die Reste R2, Rj und R4 können ein Wasserstoff a torn oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, beispielsweise die Methoxy-, Äthoxy-, Propyloxy-, Isopropyloxy-, Butyloxy- oder tert.-Butyloxygruppe sein. Die Gruppe X kann eine freie Carbonylgruppe oder
eine 1,2-Äthylendioxy-methylengruppe,
1,3-Propylendioxy-methylengruppe,
2,3-Butylendioxy-methylengruppe,
2',2'-Dimethyl-1 ',S'-propylendioxy-methylengrup-
pe.
2,4-Pentylendioxymethylengruppeoder
eine 1,2-Phenylendioxy-methylengruppe,
eine freie Hydroxymethylengruppen oder
eine Alkoxymethylengruppen oder Aralkoxymethylengruppen mit
1 bis 10 Kohlenstoffatomen im Alkoxy- oder Aralkoxy-rest sein.
Als geeignete Alkoxy- oder Aralkoxyreste seien beispielsweise genannt: der Methoxy-, Äthoxy-, Propyloxy-, Butyloxy-, tert-Butyloxy-, Isopropyloxy- oder Benzyloxyrest. Die Gruppe Y kann eine Carbonylgruppe oder eine Dialkoxymethylengruppe sein, deren Alkoxyreste jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatome besitzen. Als Dialkoxymethylengruppen seien beispielsweise genannt: die Dimethoxymethylen-, die Diäthoxy-methylen-, die Dipropyloxy-methylengruppe und die Dibutyloxy-methy- lengruppe.
Für den ersten Reaktionsschritt des erfindungsgemäßen Verfahrens verwendet man als basische Katalysatoren bevorzugt Alkalialkoholate sekundärer oder tertiärer Alkohole, Alkalihydride, Alkaliamide oder quartiäre Ammoniumbasen. Als basische Katalysatoren seien beispielsweise genannt: Natriumhydrid, Natriumamid, Natriumisopropanolat, Natrium-tert.-butylat, Kaliumtert.-butylat, Lithiumamid, Tetramethylammoniumhydroxyd oder Trimethylbenzylammoniumhydroxyd. Für diesen Reaktionsschritt ist es vorteilhaft, mindestens 1
MoI basischen Katalysatc pro Mol Acetophenon der Formel III anzuwenden, um den bei der Reaktion
freigesetzten Halogenwasserstoff zu binden.
Die Anlagerung der Halogenacetophenone wird in
inerten Lösungsmitteln durchgeführt Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise polare Äther, wie 1,2-Dimethoxyäthan. 2'.2'-Dimethoxy-diäthyIäther. Tetrahydrofuran odei Oioxan. sekundäre oder tertiäre Alkohole, wie Isopropanol. Butanol-{2) oder tertiär-Bu tanol oder dipolare aprotische Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, N-Methylacetamid, N-Methylpyrrolidon oder Hexamethyl phosphorsäuretriamid.
Andererseits ist es aber auch möglich, für diese Reaktion Lösungsmittelgemische aus den ooengenann ten Lösungsmitteln und relativ unpolaren Lösungsmit teln, wie Benzol oder Toluol, anzuwenden.
Enthalten die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel Il als Substituenten X eine freie Hydroxy-methylengruppe, dann ist es zur Erzielung hoher Ausbeuten zweckmäßig, diese vor der Umsetzung mit Vinyläthern um/usei/en. Man erhält dann intermediär Verbindungen der Formel II, in denen der Substituent X eine (i-Äthoxy-äthyl)-oxymethylengruppe darstellt. Diese Gruppe wird dann nach erfolgter Reaktion bei der Aufbereitung der Reaktionsmisthiny wieder hydrolysiert.
Die 1,. der Literatur beschriebenen Verfahren für die Umsetzung von Verbindungen der Formel Il zu 9,10-Seco-Verbindungen sind durch hohe Stufenzahl und geringe Ausbeute für eine technische Nutzung wenig geeignet wie beispielsweise das Verfahren nach O. I. Fedorova u. a. (Doklady Akademii Nauk SSSR. Vol. 171. No. 4, S. 880-882 (1966). das ausgehend vom racemischen 7 aß- Met hy I- 5.6.7.7a- tetrahydroindan-1.7- dion nach 9 Reaktionsstufen mit einer Ausbeute von ca, 3,5% der Theorie Östradiol X liefert. Im Vergleich damit erhält man nach dem erfindungsgemäßen Verfahren Östradiol X aus 1^-tert.-Butoxy-7a^-methyl-5,6,7,7a-tetrahydroindan-5-on nach 8 Reaktionsstufen mit einer Ausbeute von mindestens 23% der Theorie.
Die erste Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens wird vorzugsweise bei einer Reaktionstemperatur von -50° C bis +500C durchgeführt.
Für den Fachmann ist es überraschend, daß bei der Kondensation der Verbindungen der Formel II mit den Halogenacetophenonen die B-Oxo-^lO-seco-östran-Derivate der Formel I in hohen Ausbeuten erhalten werden, denn es ist bekannt, daß die Kondensation von Verbindungen der allgemeinen Formel I mit oeii entsprechenden Phenäthylhalogeniden nur zu sehr geringen Ausbeuten an 9,10-Seco-östran-Derivaten führt (J. Chen. Soa, 1970,10-18).
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen die to Gruppe Y eine freie Carbonylgruppe ist, können gewünschtenfalls anschließend mit niederen Alkoholen ■ ketalisiert werden, und man erhält Verbindungen der Formel I, in denen die Gruppe Y eine Dialkoxymethylengruppe ist. Diese Ketalisierung erfolgt vorzugsweise in der Weise, daß man die Verbindungen mit Alkoholen in Gegenwart saurer Katalysatoren umsetzt Geeignete Alkohole sind niedere Alkohole mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Methanol, Äthanol, Propanol oder Butanol. Geeignete saure Katalysatoren sind zum Beispiel Mineralsäure;1», wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Perchlorsäure, Sulfonsäuren, wie Metha^sulfonsäure, Lewissäuren, wie Bortrifluorid oder Phenole, wie p-Nitrophenol oder 2,4-Dinitrophenol. Besonders gut gelingt die Ketalisierung, wenn man dem Reaktionsgemisch zusätzlich noch ein wasserbindendes Mittel, zum Beispiel wasserfreies Natriumsulfat, Magnesiumsulfat oder Calciumsulfat zusetzt. Andererseits eignen sich als wassei bindende Mittel auch sehr gut die Orthoameisensäureester oder Aceton-dialkylketale der Alkohole, welche man für die Ketalisierung verwendet Die Ketalisierung wird vorzugsweise bei einer Reaktionstemperatur zwischen -200C und +50°C durchgeführt.
Diese Ketalisierung erfolgt überraschenderweise praktisch nur an der in 6-Position ständigen Oxogruppe, während die in 9-Position stehende Oxogruppe nicht angegriffen wird.
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I sind wertvolle Zwischenprodukte. Sie eignen sich insbesondere dazu, pharmakologisch wirksame Steroide totalsynthetisch herzustellen.
Das nachfolgende Formelschen-: zeigt eine Anwendungsmöglichkeit von Verbindungrn der Formel I im Rahmen der Steroidtotalsynthese:
(CH2),
(V)
(VI)
So kaiin man beispielsweise die 9,10-Seco-östrane der Formel I in Benzol oder Toluol mit katalytischen Mengen p-Toluolsulfonsäure unter gleichzeitigem Abiestillieren des entstandenen Wassers oder Alkohols erhitzen und erhält die Verbindungen der Formel IV. Diese lassen sii h in alkoholischer Lösung mit Wasser-Itoff in Gegenwart von Palladium-Katalysatoren unter Druck hydrieren, und man erhält die Verbindungen der Formel V.
Die Verbindungen der Formel V können in Aceton bei - 1O0C bis O0C mit Chromschwefelsäure zu den Verbindungen der Formel Vl oxydiert werden.
Die Weiterverarbeitung der erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I zu den Verbindungen <ter allgemeinen Formel VI sei arr, Beispiel der \Jt\V;c:7.u,\g von 3-Mei.hoxy-17/?-tertiär-butyloxy-9.10-set;o 1,3,5( 10),8( 14)-östratetraen-6,9-dion
(Ib), vgl. Beispiel i, zu 3-Methoxy-17^-tert.-butyloxv-9 10-seco-1,3,5(10)-östratrien-9-on (VIa) näher erläutert:
a) 3-Methoxy-17j3-tertiär-butyloxy-b,S-oxido-
9,10-seco-13,5( 10)-6,8,l 4-östrahexan (I Va)
Die Lösung von 50 g Ib (siehe Beispiel I) in 500 ml absolutem Metl anol und 50 ml Orthoameisensäure-trimethyles'.er wird nach Zugabe von 250 mg p-Toluolsulfonsäure 30 Stunden bei Eiskühlung gerührt. Man destilliert dann das Methanol und den überschüssigen Orthoameisensäureester im Vakuum bei 15-20°C Badtemperatur ab, fügt I Liter absolutes Benzol zu dem hellgrünen Rückwand i,nd erhitzt zum Sieden. Im Verlaufe von 4 Stunden werden 500 ml Lösungsmittel abdestilliert. Nach Abkühlen wird mit 50 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und 100 ml Benzol
verset/l. die organische Phase abgetrennt und mit Wasser neiitralgewaschen. Das Rohprodukt wird aus Methanol umkristallisiert.
Ausbeute: 41,8 g (88% der Theorie) vom
Schmelzpunkt 77 - 79,5°C.
W dT =-4.8° (c= I, Benzol).
IR(KBr): 1665, 1618,1585,1555 und
1490 cm -' (Furan und Aromat).
UV :-tm„3l7nm(e= 15 500).308(19 100),
297 sh(18 100), 222 (30 200).
NMR (CDCIj) : δ = 0.98 ppm (s, 3H, CHj),
1.20 (s, 9H1CHj), 4.82 (s, 3H1CHjO),
5,43 (m, I H, 8 -H)16.61 (s, I H, I -H).
C2JH28O,(352.4)
Ber. C 78.37 H 8,01
G c f. C 78.51 H 8.05.
(3,51g, 98%) wird in 60 ml Methanol mit 600 mg Natriummethylat versetzt und unter Argon 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann fügt man 60 ml gesättigte Natriumdihydrogenphosphatlösung zu. destilliert das Methanol im Vakuum ab und extrahiert den Rückstand mit Methylenchlorid. Nach Abdampfen des Lösungsmittels erhält man 3 g (95% der Theorie) farbloses öl.
IR(FiIm): 1705(C=O), 1620 und
1595 cm-!(Aromat).
UV : λ™, 280 nm (e = I790), 272 (2050),
216(8250).
NMR (CDCIj) : Λ = 1.03 ppm (s, 3H, CH j).
1.16(s,9H.CHj), 3.46(t,| = 8 Hz. IHCHOK),
3.81(s.3H.CHjO).
CD(Dioxan) :Ämi,30O(zlf- l,44),295( - 1.50)
b) 3-Methoxy-17/J-tert.-butyloxy-9,l 0-seco-1.3,5(10)-östratrien-9/?-ol (Va)
23,4 g IVa werden bei Raumtemperatur in 600 ml Methanol mit 2,34 g Pd/Kohle (10%) bei 40 at Wasserstoffdruck hydriert. Nach 4 Stunden wird vom Katalysator abfiltriert, das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und der Rückstand aus Hexan zur Kristallisation gebracht. 20,06 g (84%) vom Schmelzpunkt 83 -84°C und [λ] «r = - 56,3° (c=0,5 CHCIi).
IR(KBr) : 3400(OH), 1615und 1600 cm'(Aromat).
UV:Am„279nm(6 = 1750),272(1860),
267 sh (1370). 21 7 (7470).
NMR (DCClj): ό = 0.80 ppm (s. 3H, CHj),
1.11 (s, 9H, CHj), 2,64 (m, 2H, ArCH2),
3.28 (t, J = Hz, 1 H, CHOR). 3.79 (s, 3H, CH ,O),
3.78 (m, IH, 5-H).
NMR ([D5]-Pyridin): O = 0.92 ppm (S.3H. CHj).
LIl(S, 9H1CHj)1 3.62(s,3H.CH,O),
4.06 (m, IH, 5 -H).
C23Hj6O3 (360,5) H 10,07
Ber. C 76,62 H 10,23.
Gef. C 76,41
c) 3-Methoxy-17/?-tert.-butyloxy-9,l 0-secol.3.5(10)-östra-trien-9-on (VIa)
Zu der auf —10°C abgekühlten Lösung von 3.6 g Va in 70 ml Aceton tropft man unter Rühren 2.6 ml 8 N Chromsäurelösung (Jones-Reagenz), rührt 20 Minuten nach, verdünnt mit 100 ml Wasser und extrahiert mit Methylenchlorid. Nach Neutralwaschen mit halbgesättigter Kochsalzlösung wird das Methylenchiorid im Vakuum bei 20° C abdestilliert Das Oxidationsprodukt C2jHMOj(358,5)
Ber. L. 77,05 H 9,56
-'I" Gef. C 77.21 H 9,61.
Die Weiterverarbeitung von Verbindungen der Formel Vl zu pha'makologisch wirksamen Steroidverbindungen wird am Beispiel der Herstellung von
2"> östradiol (X) ausgehend von der Verbindung der Formel VIa. mit R, = CH3, R2 und Rj = H. R4 = - OCH j. n=l und X ^CHOC(CHj)3, näher erläutert: Zu der aut 10°C abgekühlten Lösung von 3.4 g 3-Methoxy-17/?-tert.-butoxy-9,1 0-seco-1,3,5( I O)-östratrien-9-on (VIa) in 70 ml Methanol tropft man innerhalb von 10 Minuten 7 ml 10 η HCI. Nach einer Stunde beginnt das Cyclisierungsprodukt VII auszufallen. Nach weiteren 6 Stunden bei Raumtemperatur und einer Stunde bei -10° C wird der kristalline Niederschlag
'5 abfiltriert, mit wenig kaltem Methanol gewaschen, und man erhält 2,63 g (82%) 3-Methoxy-l70-tert.-butox.v-1.3,5(10),9(11)-ösiratetraen (VII) mit dem Schmelzpunkt von 131-1330C (Methanol) 10g der Verbindung VII werden in 2OC ml Essigsäureäthylester nach Zugabe von 0,7 g Pd/Koh!e (10%) bei Normaldruck und Raumtemperatur hydriert, und man erhält 7,1 g 3-Methoxy-17/?- tert.-butoxy-östratrien (VIII) mit dem Schmelzpunkt von 95-960C. In Dioxan wird VIII mit 4 η HCI 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt, anschließend mit Methylenchlorid extrahiert und mit Wasser neutralgewaschen, und man isoliert 5.81 g Östradiol-3-methyläther (XI). Dieses Rohprodukt löst man in 23 ml HBr/Eisessig (40%) und 6 ml Wasser, erhitzt 3 Stunden auf dem Dampfbad, rührt in eiskalte halbgesättigte Kochsalzlösung ein, extrahiert mit Methylenchlorid und wäscht mit Wasser neutral. Nach Kristallisation aus Methanol/THF werden 3,93 g (71%) Östradiol (X) erhalten, Schmelzpunkt 175-178° C
O —C(CH,),
CH1O
VI
Ο —C(CH3),
CIIjO
νπΐ
Ο —C(CH3),
CH3O
νπ
OH
CH3O
IX
Östradiol X
Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Erläuterung des erfindungsgemäßen Verfahrens.
Beispiel 1
20 g i/J-t-Butoxy^aß-methyl-S.öJ^a-tetrahydroindan-5-on löst man in 250 ml absolutem Tetrahydrofuran. Der Reaktionskolben wird dann mit Argon durchgespült. Nach Zugabe von 235 g Natriumhydrid wird IO Stunden unter Rückfluß erhitzt, auf — 10° abgekühlt und tropfenweise mit der Lösung von 22,5 g 3'-Methoxy-1-bromacetophenon in 100 ml absolutem Tetrahydrofuran versetzt.
Nach einer Reaktionszeit von 16 Stunden bei -10° bis 0° wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und nach Zugabe von 250 ml gesättigter Kochsalzlösung mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird durch Chromatographie gereinigt, aus Diisopropyläther umkristallisiert und man erhält 25,1 g
3- Methoxy-170-tert-butyloxy-9,10-seco-13,5(10).8(14)östratetraen-6,9-dion vom Schmelzpunkt 75-76.50C.
M? = -0$° (Chloroform;C= 1).
Beispiel 2
113g 1 py^
dan-5-on werden nach Beispiel 1 in 150 ml absolutem Dimethoxyäthan mit 13 g Natriumhydrid umgesetzt Bei Eiskühlung wird dann innerhalb von 10 Minuten eine Lösung von 3'-Methoxy-l-brom-acetophenon (12,4 g) in 50 ml absolutem Dimethoxyäthan zugetropft und anschließend für 16 Stunden bei Eiskühlung gerührt.
Die Aufarbeitung und Reinigung erfolgt in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise, und man erhält 113 g
3-Methoxy-170-tert-butyloxy-18-methyI-9,l 0-seco-13,5(I0),8(14)-östratetraen-6,9-dion ais farbloses öl.
IR-Banden bei 5,96 μ und 6.05 μ
[λ] J = -0,2" (Chloroform; c= 1).
Beispiel 3
53 g l^-t-Butoxy-7a^-methyl-5,6.7,7a-tetrahydroindan-5-on werden mit Natriumhydrid in Tetrahydrofuran und anschließend mit ω-Bromacetophenon wie im Beispiel 1 beschrieben umgesetzt. Nach Aufarbeitung, Reinigung durch Chromatographie und Umkristallisation aus Diisopropyläther erhält man 5,85 g 17j9-tert-Butyloxy-9,10-seco-13.5( 10),8( 14)-östratetraen-6,9-dion vom Schmelzpunkt 86° -87,5°C.
i' = -0.5° (Chloroform; C= I).
Beispiel 4
10 g
dan-5-on löst man in 100 ml absolutem Dimethoxyäthan, fügt 6 g frisch destillierten Äthylvinyläther und 10 mg p-Toluolsulfonsäure zu und rührt das Gemisch eine Stunde bei Raumtemperatur.
Dann destilliert man den Überschuß an Äthylvinyläther im Vakuum ab und fügt 1,7 g Natriumhydrid zu. Nach einer Reaktionszeit von 15 Stunden bei 70° wird auf —5° abgekühlt und innerhalb von 20 Minuten eine Lösung von 16,5 g 3'-Methoxy-l-brom-acetophenon in 50 ml absolutem Dimethoxyäthan zugetropft Nach einer Reaktionszeit von 16 Stunden bei Eiskühlung wird vorsichtig mit In Salzsäure bis pH 3 angesäuert und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt
Das nach üblicher Aufarbeitung erhaltene hellbraune Rohprodukt wird zur Reinigung an einer Kieselgelsäure Chromatographien, und man erhält 15,8 g 17/J-Hydroxy-
3-methoxy-9,l 0-seco-13,5( 10)3( 14)-östratetraen-6,9-dion als farbloses öl.
IR: Banden bei 5,95 μ und 6.02 μ
[λ]f.; = + 13,5° (Chloroform; c= I).
Beispiel 5
4,6 g l/J-Hydroxy-7aj3-äthyl-5,6,7,7a-tetrahydroindan-5-on werden in 60 ml absolutem Dimethoxyäthan in der im Beispiel 4 beschriebenen Weise zuerst mit Vinyläthyläther und dann mil Natriumhydrid umgesetzt. Man tropft dann bei Eiskühlung und Rühren 7,9 g 3'-Methoxy-l -brom-acetophenon in 30 ml absoluten Dimethoxyäthan innerhalb von 10 Minuten zu und läßt die Mischung 16 Stunden bei Eiskühlung stehen. Dann wird mit In Salzsäure auf pH 3 angesäuert, die Mischung, wie in Beispiel 4 beschrieben, aufbereitet, und man erhält 6,1 g 17^-Hydroxy-3-methoxy-l8-methyl-9,IO-seco-1,3,5(10),8(l4)-östratetraen-6.9-dion als farbloses Öl.
IR: Banden bei 5,96 μ und 6,04 μ
[ft]'o-- +9,2° (Chlorof.j.-mic·= I).
Beispiel 6
10 g 3-Methoxy-17/?-tert.-butyloxy-9,IO-5eco-l.3.-5(10),8(14)-östratetraen-6,9-dion werden in 100 ml absolutem Methanol und 10 mlOrthoameisensäuretrimethylester gelöst und die Lösung auf 0° abgekühlt. Dann fügt man 50 mg p-Toluolsulfonsäure zu und rührt 20 Stunden unter Eiskühlung. Anschließend wird in 500 ml verdünnte Natriumbicarbonatlösung gegossen und mit Äther extrahiert. Die Ätherphase wird gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhält 12.3 g 3.6.6-Tri methoxy-170-tert.-butyloxy-9.1O-seco-l.3.5(IO).8(l4)-östratetraen-9-on als farbloses Öl.
IR: Bande bei 6,04 μ, keine Bande bei 5.96 μ.

Claims (1)

Patentansprüche:
1. Verfahren zur Herstellung von 9-Oxo-9,lO-secoöstran-Derivaten und von g-Oxo-D-homo^lO-seco- östran-Derivaten der allgemeinen Formel I saurer Katalysatoren in die 6,6-Dialkoxy-9,10-secoöstran-Derivate der allgemeinen Formel (überführt 2. 9-0x0-9,10-seco-östran-Derivate der allgemeinen Forme! Ia
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