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Die vorliegende Erfindung betrifft tetracyclische Dienketone der
allgemeinen Formel
in welcher R1 eine Alkylgruppe mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen ist.
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Die Verbindungen der Erfindung sind Zwischenprodukte für die Totalsynthese
von Steroide Sie können z. 13. wie in der im deutschen Patent 1 213 404 beschriebenen
Weise weiterverarbeitet werden.
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Sie haben außerdem interessante und vorteilhafte Eigenschaften. Sie
zeigen beispielsweise sowohl östrogene als auch lipodiatische Aktivität, und zwar
in ausgeprägter Trennung der beiden Wirkungeii. Die nachstehende Tabelle gibt einige
Werte im Vergleich zu Ustron wieder:
| R1 Östrogene Altivität ipodiatische Aktivität |
| Ustron . ... 100 100 |
| CH3 ......... 0, 3 50 |
| C2H5 0, 300 ~~ |
Die östrogene Aktivität wurde nach dem Verfahren von E d g r e n, Proc. Soc. Exp.
Biol. and Med., 1956, 92, S. 569 bis 571, bestimmt. Die lipodiatische Aktivität
wurde in der nachfolgenden Weise bestimmt.
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An ausgewachsene männliche Ratten wurde die jeweils zu testende Verbindung
täglich 9 Tage lang verabfolgt. Nach der ¢Autopsie am. 16 Q zTag wurde das Körper-
und Testikelgewicht bestimmt und eine Blutprobe einer Cholesterinanalyse unterworfen.
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden hergestellt, indem man
ein Vinylketon der gllgemeinen Formel
in welcher Vi entweder eine Vinylgruppe oder eine substituierte Athylgruppe, die
durch eine Eliminierungsreaktion in eine Vinylgruppe übergeführt werden kann, bedeutet,
mit einer Verbindung der nachstehenden Formel
worin Rl die obenerwähnte Bedeutung hat, zu einem
dicyclischen Triketon der allgemeinen
Formel
kondensiert und dieses anschließend unter sauren Bedingungen zu dem erfindungsgemäßen
tetracyclischen Dienketon cyclodehydratisiert.
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Die Gruppe R', welche bei einer Steroidsynthese unter Benutzung der
Zwischenprodukte der Erfindung letztlich den eckständigen Substituenten in der 13-Stellung
bildet, kann gesättigt oder ungesättigt sein und hat weniger als 6 Kohlenstoffatome.
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Die verwendbaren Vinylketone und Vinylketon-Derivate umfassen Verbindungen,
in welchen die Gruppen Vi eine ß-Diorganoaminoäthylgruppe (besonders eine B-Dialkylaminoäthylgruppe,
beispielsweise eine ß-Diäthylaminoäthylgruppe) darstellt, solch eine Gruppe mit
einem Alkylhalogenid (vorzugsweise ein Alkyljodid, beispielsweise Methyljodid) quaternisiert
und eine ß-Chlor- oder ß-Bromäthylgruppe ist.
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Die Reaktion kann unter Bedingungen, die für eine Michael-Kondensation
geeignet sind, durchgeführt werden. So kann die Kondensation durch Zusammenbringen
der beiden Reaktionspartner in Lösung in Gegenwart einer Base, beispielsweise von
Pyridin, Triäthylamin, Diäthylamin, Natriumhydroxyd oder Natriummethoxyd, und gegebenenfalls
durch Erhitzen durchgeführt werden. Die Art und Menge der bei der Kondensationsreaktion
verwendeten Base ist abhängig von den im Einzelfall verwendeten Reaktionsteilnehmern.
Wo das verwendete Vinylketon-Derivat ein Ketoamin ist und Dialkylamin bei der Reaktion
ausgeschieden wird, kann sich der Zusatz einer Base erübrigen. Wo'andererseits das
verwendete Vinylketon-Derivat ein Chlor- oder Bromketon ist, wird es üblicherweise
erforderlich sein, erhöhte Mengen an Base zu verwenden. Im Falle der Verwendung
eines 2-Alkylcyclopentan-1, 3-dions ist die Gruppe Vi der Verbindung, welche mit
dieser kondensiert ist, vorzugsweise eine Vinylgruppe, und das Dion wird im molekularäquivalenten
Uberschuß angewandt.
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Bei der Infrarot-Spektroskopie wurde beobachtet, daß in einigen Fällen
die Triketonprodukte der Kondensationsreaktion das echte Triketon augenscheinlich
in Gleichgewicht mit einer oder beiden möglichen aldolisierten Formen enthalten.
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Die Erfindung wird weiter durch die folgenden Beispiele erläutert,
in welchen alle Temperaturen n in °Celsius, Drücke in mm Quecksilber bezeichnet
sind; Infrarot-Absorptionsdaten beziehen sich auf die Lage der Maxima in cm-1, und
Ultraviolett-Adsorptionsdaten beziehen sich auf die Maxima in mit Zahlen in Klammern,
welche die molekularen Extinktionskoeffizienten bei diesen Wellenlängen angeben.
Die Ausgangsstoffe sind in den französischen Patentschriften 1 276 081 und 1 279
276 beschrieben.
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Beispiel 1 6 g eines Gemisches von 1-Diäthylamino-6-m-methoxyphenylhexan-3-on
und 6-m-Methoxyphenyliex-1-en-3-on wurden mit 2,8 g 2-Methylcyclopen-:an-1,3-dion
in 20 ml 0,12%iger trockener methanoischer Kaliumhydroxydlösung 12 Stunden unter
rückfluß gehalten. Das meiste Methanol wurde inter reduziertem Druck entfernt, und
50 ml eines Gemisches von gleichen Volumteilen Benzol und Ether wurden zugefügt,
das Gemisch mit Wasser, alkali und Salzsäure im Wechsel gewaschen und retrocknet.
Nach Verdampfung des Lösungsmittels rgaben sich 6,7 g Triketonaddukt 2-(6'-m-Methoxy-,henyl-3'
-oxohexyl)-2-methylcyclopentan-1,3-dion ds ein viskoses braunes Harz, das nachfolgend
unter rückfluß in trockenem Benzol in Gegenwart von :-Toluolsulfonsäure und unter
Entfernung des Reak-:ionswassers zu dem tetracyclischen Dien (#)-8,14-Bisiehydroöstronmethyläther
mit dem Schmelzpunkt 115 bis 116° umgewandelt wurde.
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Man kann auch 6-m-Methyoxyphenylhex-1-en-3-on, las eine kleine Menge
von 1 -Diäthylamino-6-m-methxyphenylhexan-3-on t6 g, das Material wurde hergestellt
durch langsame Destillation der letzteren Substanz) enthielt, mit 3 5 g 2-Methylcyclopentan-1,3-dion
in 10 ml 0,15%igem wasserfreiem methanoischem Kaliumhydroxyd 10 Stunden unter Rückluß
halten. Das Reaktionsgemisch wurde, wie vorstehend beschrieben, bearbeitet und ergab
8 g rohes rriketonaddukt 2-(6'-m- Methoxyphenyl- 3'-oxo-@exyl)-2-methylcyclopentan-1,3-dion.
Davon wurde ine kleine Menge bei 0,2 mm Druck zur Analyse lestilliert.
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19H24O4: Berechnet ... C 72,1, H 7,65%; gefunden ... C 72,3, H 7,45%.
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Beispiel 2 5,25 g eines Gemisches von 1-Diäthylamino-5-m-methoxyphenylhexan-3-on
und 6-m-Methoxy-@henylhex-1-en-3-on wurde mit 3,3 g 2-Äthylcyclopentan-1,3-dion
in einer trockenen 0,12%igen methanolischen Kaliumhydroxydlösung 18 Stunden unter
rückfluß gehalten. Die sich ergebende Lösung wurde abfiltriert, zur Trockne verdampft
und der Rückstand n Äther gelöst. Die Ätherlösung wurde geeignet gewaschen mit Alkali,
Salzsäure und Wasser im Wechsel, getrocknet und verdampft und ergab als Rückstand
das Triketonaddukt 2-(6'-m-Methoxyphenyl-3'-oxohexyl)-2-äthylcyclopentan-1,3-dion
(7,1 g) als harz, das danach unter sauren Bedingungen zu iem tetracyclischen Dien
(+ )-8,1 4-Bisdehydro-1 8-honoöstronmethyläther mit dem Schmelzpunkt 77 bis 38°
umwandelt wurde.
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Beispiel 3 6 g eines Gemisches von 1-Diäthylamino-6-m-methoxyphenylhexan-3-on
und 6-m-Meth-Dxyphenylhex-1-en-3-on wurden mit 3 g 2-Isopropylcyclopehtan-1,3-dion
kondensiert, wobei ein ähnliches Verfahren verwendet wurde, wie dies für die
Michael-Kondensation
im Beispiel 2 beschrieben ist.
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Das entsprechende Triketonaddukt, 7,2 g 2-Isopropyl-2-(6' -m-methoxyphenyl-
3' -oxohexyl)-cyclopentan-1,3-dion, wurde als ein nicht kristallisierbares Harz
erhalten, das nachfolgend zu dem tetracyclischen Dien (#)-8,14-Bisdehydro-18,18-bishomo-östronmethyläther
mit dem Schmelzpunkt 112 bis 113° umgewandelt wurde.
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Beispiel 4 0,05 g Natrium wurden 15 ml 0,12%iger methanolischer Kaliumhydroxydlösung
zugegeben. Zu dieser Lösung wurden Q9 9 g 1-Brom-6-(m-methoxyphenyl)-hexan-3-on
in 5 ml Methanol und 0,4 g 2-Methylcyclopentan - 1,3-dion zugefügt und das Gemisch
6 Stunden unter Rückfluß gehalten. Nach Behandlung wie im Beispiel 3 wurde das Rohaddukt
2-(6'-m-Methoxyphenuyl-3'-oxohexyl)-2-methylcyclopentan-1,3-dion als gelbes Harz
erhalten.
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Dieses Produkt wurde in 25 ml Benzol mit 0,5 g p-Toluolsulfonsäure
unter Benutzung einer Dean-Stark-Apparatur 30 Minuten unter Rückfluß gehalten. Das
Produkt wurde gekühlt, mit Ather aufgearbeitet und ergab ein rotes Harz, welches
leicht kristallisierte, wenn es mit authentischem Muster des erwarteten Produkts
zusammengebracht wurde.
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0,28 g des rohen Festkörpers wurden aus Methanol umkristallisiert
und ergaben reinen (1 )-8,14-Bisdehydroöstronmethyläther mit einem Schmelzpunkt
von 115 bis 116°.
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Beispiel 5 Das rohe Methjodid von 1 -Diäthylamino-6-m-methoxyphenylhexan-3-on
wurde in einer Menge von 2,5 g in 10 ml eiskaltem Methanol einer Lösung zugegeben,
die durch Zugabe von 0,5 g 2-Methylcyclopentan-1,3-dion zu einer eiskalten Lösung
von 0,21 g Natrium in 10 ml Methanol erhalten wurde.
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Das Reaktionsgemisch wurde nach dem Erwärmen auf Zimmertemperatur
16 Stunden stehengelassen, anschließend 10 ml n-Chlorwasserstoffsäure und 100 ml
gesättigte Salzlösung zugefügt und die Lösung mit Äther extrahiert. Die Verdampfung
der gewaschenen und getrockneten Extrakte ergab das Rohaddukt 2-(6' -m-Methoxyphenyl-
3' -oxohexyl)-2- methylcyclopentan-1,3-dion als ein Harz.
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Dieses Produkt wurde in 25 ml Benzol gelöst, welches 0,4 g p-Toluolsulfonsäure
enthielt, und das Gemisch 1 Stunde lang unter Rückfluß gehalten, anschließend gekühlt,
25 ml Äther zugegeben, die Lösung gewaschen, getrocknet und verdampft. Das sich
ergebende Harz wurde in 5 ml Benzol aufgenommen und an einer Säule von aktivierter
Fuller-Erde (100 g) adsorbiert. Das Eluieren mit einem Gemisch von Benzol und Leichtpetroleum
ergab eine Reihe von Fraktionen, von denen eine mit 0,04 g kristallisierte. Diese
Fraktion wurde mit Methanol erhitzt und die Lösung von unlöslichem Ul, welches sich
bildete, dekantiert. Die Lösung wurde im ganzen durch Verdampfen reduziert, wobei
sich beim Kühlen Kristalle absetzten. Nach Umkristallisieren aus Methanol ergab
sich (+ )-8,14-Bisdehydroöstronmethyläther mit einem Schmelzpunkt von 111 bis 113";
Ultraviolettabsorption: 312 (34 800).