DE1643008C3

DE1643008C3 - Verfahren zur Herstellung von 17Äthinyl-Delta hoch 16 -steroiden

Info

Publication number: DE1643008C3
Application number: DE19671643008
Authority: DE
Inventors: Klaus Dr.; Wiechert Rudolf Dr.; 1000 Berlin Prezewowsky
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1967-02-18
Filing date: 1967-02-18
Publication date: 1976-06-24

Description

C = CH

worin R eine Äthyl- oder Propylgruppe darstellt.

3. 17 - Äthinyl - 18 - methyl - ι¹·³·⁵'¹⁰»¹⁶ - östratetraen-3-ol-3-methyläther.

4. Rac. 17-Äthinyl-18-methyl- I⁴¹⁶-östradien-3-on.

5. 17-Äthinyl-18-methyl- l^4l6-östradien-3-on.

östra-

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45

In dem Hauptpatent 1593 521 wird die Herstellung von 17-Äthinyl-J¹⁶-steroiden der Teilformel

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aus entsprechenden 17« - Äthinyl - Π β - hydroxyiteroiden durch Wasserabspaltung mit Phosphoroxy-Chlorid in Gegenwart von 2,4-Lutidin beschrieben.

In Weiterentwicklung des erfindungsgemäßen Verfahrens wurde nun gefunden, daß auch Steroide, die am Kohlenstoffatom C-13 eine Äthyl- oder Propylgruppe tragen, nach diesem Verfahren umgesetzt werden können.

Die Erfindung betrifft also ein Verfahren gemäß Patent 15 93521 zur Herstellung von 17-Äthinyl- !'"-steroiden der allgemeinen Teilformel

worin R eine Äthyl- oder Propylgruppe darstellt aus entsprechenden 17« - Äthinyl -17ft - hydroxysteroiden durch Wasserabspaltung mit Phosphoroxychiorid in Gegenwart von 2,4-Lutidin, dadurch gekernzeichnet, daß man an Stelle von Verbindungen mit R = Methyl von Verbindungen mit R in der Bedeutung einer Äthyl- oder Propylgruppe ausgeht.

Die Wasserabspaltung aus Alkinolen zu Eninen mit Pyridin als organischer Base ist bereits bekannt. So haben beispielsweise E. B. Hershberg und Mitarbeiter (J. Amer. Chem. Soc. 73, 5074 [1951]) aus 17«-Äthinyl- l⁵-androsten-3,i,17/)'-diol mit Phosphoroxychiorid in Gegenwart von Pyridin 17-Äthinyll⁵¹⁶-androstadien-3^-ol hergestellt. Dieses Verfahren hat jedoch den Nachteil, ganz allgemein nu^r mäßige Ausbeuten zu liefern. Ferner tritt als Nebenprodukt ein Chlorallenderivat auf, dessen Abtrennung von dem gewünschten Enin noch zusätzlich mit einem großen Arbeitsaufwand verbunden ist.

Es wurde nun gefunden, daß man die Entstehung des Nebenproduktes unterdrücken und die Ausbeute wesentlich erhöhen kann, wenn man die Wasserabspaltung mit Phosphoroxychiorid statt in Pyridin in Gegenwart von 2,4-Lutidin durchführt. Die Vorteile bei der Verwendung von 2,4-Lutidin waren um so überraschender, als gleichzeitig gefunden wurde, daß 2,6- und 3,4-Lutidin sowie Collidin und Chinolin diese Vorteile gegenüber Pyridin nicht aufweisen.

Die als Ausgangsstoffe dienenden 17a-Äthinyl-17/i-hydroxysteroide können an den Ringen A, B und C in üblicher Weise substituiert sein, z. B. durch Halogen, Alkyl-, Acyl-, primäre und sekundäre Hydroxyl-, Acyloxy- und/oder Alkyloxygruppen. Das Steroidgerüst kann weiterhin Ketogruppen, Heteroatome und, oder Doppelbindungen enthalten.

Die neuen 17-Äthinyl- l^lf>-steroide sind wertvolle Zwischenprodukte Tür die Synthese von Pregnanderivaten.

Beispiel 1

Die Lösung von 46,9 g 17«-Äthinyl-18-methyl-,1.3.5(10). östratrien - 3,17/i - diol - 3 - methyläther in 500 ml 2,4-Lutidin (über Bariumoxyd destilliert) wird bei 0⁰C mit 47 ml Phosphoroxychiorid versetzt und unter Stickstoff 18 Stunden bei Raumtemperatur, danach 8 Stunden bei 70° C gerührt. Der Ansatz wird danach in salzsaures Eiswasser gegeben, der Niederschlag abfiltriert, in Methylenchlorid aufgenommen und die Lösung mit Wasser neutral gewaschen. Nach Trocknen über Natriumsulfat und Eindampfen wird der Rückstand an 800 g Silicagel mit Petroläther/ Aceton (von 0% Aceton bis 5% Aceton) chromatographiert. Man erhält nach Umkristallisieren aus Methanol über Kohle 18 g 17-Äthinyl-18-methyl-,1,3.5(1OUe . östratetraen - 3 - öl - 3 - methyläther vom Schmelzpunkt 94 bis 96° C.

Beispiel 2

Man löst 800 mg rac 17</-Äthinyl-18-methyl-I* - östren - 17/f - öl - 3 - on in 8,5 ml destilliertem 2,4-Lutidin und gibt unter Rühren 0,8 ml Phosphoroxychlorid hinzu. Man rührt noch 6 Stunden bei 70³C unter Stickstoff und gießt dann die Reaktionslösung in schwefelsaures Eiswasser. Nach Extraktion mit Äther wird die organische Phase mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das erhaltene Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt und aus Hexan/Aceton umkristallisiert. Man erhält rac. 17 - Athinyl -18 - methyl - 1^4α6 - östradien - 3 - on vom Schmelzpunkt 125 bis 128°C.

Beispiel 3

51,5 g nu-Äthinyl-lS-methyl- i* - östren - 17/V-ol-3-on werden in 500 ml 2,4-Lutidin mit 50 ml Phosphoroxychlorid analog Beispiel 2 umgesetzt und aufgearbeitet Man erhält nach Gradientenchromatographie (Hexan/20% Aceton) an 80Gg Silicagel 17-Ätbinyl-18-methyll^4J6-östradien-3-on vom Schmelzpunkt 113 bis 116° C (Hexan/Aceton).

Claims

Patentansprüche:

1. Weiterentwicklung des Verfahrens gemäß Patent 1593521 zur Herstellung von 17-Äthinyll^I6-steroiden der allgemeinen Teilformel

CsCH

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worin R eine Äthyl- oder Propylgmppe darstellt, aus entsprechenden nn-Äthinyl-l^-hydroxysteroiden durch Wasserabspaltung mit Phosphoroxychiorid in Gegenwart von 2,4-Lutidin, dadurch ge k en nze ich η et, daß man an Stelle von Verbindungen mit R = Methyl von Verbindungen mit R in der Bedeutung einer Äthyl- oder Propylgruppe ausgeht.

2. Verbindungen der allgemeinen Teilformel