DE2508831A1 - Thiophan-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung - Google Patents

Thiophan-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung

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DE2508831A1
DE2508831A1 DE19752508831 DE2508831A DE2508831A1 DE 2508831 A1 DE2508831 A1 DE 2508831A1 DE 19752508831 DE19752508831 DE 19752508831 DE 2508831 A DE2508831 A DE 2508831A DE 2508831 A1 DE2508831 A1 DE 2508831A1
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sulfoxide
tert
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DE19752508831
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Geb Perelman Sonia Bory
Solange Lavielle
Geb Ronceix Marie-Jacque Luche
Andree Marie Marguerit Marquet
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

I'ATf N IANWALTf.
ι R MLbH MÜLLER - STEINMEISTtR
D UOUU München 22 ϋ 4ÖÜO Bielefeld
liiihjtriihti 4 SiekerwuH /
a.
Case (ET) 8985/23-Cas 7 568 tM/th
E NATIONALE DE VALORISATION DE LA RECHERCHE, 13 rut; Madeleine Michelis, Neuilly-sur-Seine, Hauts-de-Seine / Flankreich
Thiuphan-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung.
Die Erfindung betrifft Thiophan-Derivate bzw. Tetrahydro-thiophen-Derivate, die Herstellung dieser Verbindungen und die Verwendung dieser Verbindungen zur Synthese von Biotin, von Biotin-Homologen und von Thiophan-Derivaten, die in der 2-Stellung einen Substituenten tragen.
Biotin oder Vitamin H.., das für pharmazeutische Zwecke, in der DuftstoffIndustrie und für Fermentationen verwendet wird, kann beispielsweise durch die Syntheseverfahren erhalten werden, die
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It K Ml t H MUl I I H SI LIfJMt I ti ItH
in den französischen Patentschriften 947 209 und 968 724 beschrieben sind.
Einige Homologe des Biotins konnten mit Hilfe des Verfahrens hergestellt werden, das in der französischen Patentschrift 969 389 offenbart ist.
Diese Verfahren erfordern eine Reihe von Stufen und liefern die Endverbindungen nicht mit sehr hohen Ausbeuten.
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Thiophan-Derivate, die als Zwischenprodukte für die Synthese von Biotin, von Biotin-Homologen und von Thiophan-Derivaten, die in der 2-Stellung einen Substituenten oder eine Gruppe aufweisen, geeignet sind.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen, die in Form der Sulfoxide (der weiter unten angegebenen allgemeinen Formel I1)vorliegen können, entsprechen der folgenden allgemeinen Formel I
H--
(A)
(B)
—R
(I)
t
ί
H
R^ und R
in der
die beiden Ringe A und B in der cis-Konfiguration verbunden sind, 2 Wasserstoffatome oder Gruppen, die durch Wasserstoff ersetzt werden können mit der Maßgabe bedeuten, daß höchstens einer der beiden Substituenten R^ und R? ein Wasserstoffatom darstellt und für eine geradkettige oder verzweigte oder einen cyclischen Teil aufweisende Alkylgruppe, Alkenyl-Gruppe (mit einer oder mehreren Doppelbindungen) oder
509838/094 9
FiH Ml LH MUU I H - S I LINMLIii I ER
250883
Alkinylgruppe steht, die
entweder eine durch eine sekundäre oder tertiäre Alkylgruppe R1 mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen veresterte, endständige Carboxygruppe, oder ein oder mehrere Halogenatome, oder eine oder mehrere Hydroxygruppen, oder eine oder mehrere Alkoxy- oder Aryloxyqruppen tragen kann.
Bei den Gruppen R1 und R„ kann es sich bexspielsweise um Benzylgruppen handeln, die als Substituenten eine Methylgruppe, eine Äthylgruppe oder eine Methoxygruppe tragen können.
Bei den in der obigen allgemeinen Formel angegebenen Gruppen R., und R? handelt es sich vorzugsweise um Benzylgruppen, während es sich bei der (von der Gruppe R getragenen) Gruppe R1 vorzugsweise um eine tert.-Butyl-Gruppe handelt.
Die Erfindung ist insbesondere auf Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I gerichtet, in der die Gruppen R. und R„ für Benzylgruppen stehen und als Gruppe R eine der folgenden Gruppen vorhanden ist:
- (CH2)4COO-tert.-Butyl,
- (CH2)3-CH-COO-tert.-Butyl,
-CH - CH - COO-tert.-Butyl CH „
-CH3
-C5H11
-CH2-CH=CH-CH3
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Il I! Ml IM MlJl 1 1 H - S 1 LIhJMbIb ί LH
- Jr-
Die Verbindungen können in Form der Racemate oder in Form der optisch aktiven Isomeren vorliegen.
Erfindungsgemäß kann man die Thiophen-Derivate ausgehend von Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel II
R1-N
H
CH3OOC
N-R,
COOCH,
(ID
in der R1 und R„ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, herstellen, die man in an sich bekannter Weise gebildet hat.
Hierzu reduziert man die Verbindung der allgemeinen Formel II zu dem Diol, setzt die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel III mit einer Verbindung der allgemeinen Formel ZSO2Cl, worin Z eine Methylgruppe oder eine p-Tolylgruppe bedeutet, um, wandelt die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel IV mit Hilfe von Natriumsulfid zu dem Thiophan-Derivat der allgemeinen Formel V um, oxidiert die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel V zu dem SuIfoxid der allgemeinen Formel VI, das man dann mit einem Jodid der allgemeinen Formel RJ in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel und in Gegenwart einer Lithiumbase umsetzt.
Man erhält in dieser Weise das SuIfoxid der allgemeinen Formel I1, das man gewünschtenfalls durch Desulfoxidation in die Verbindung der allgemeinen Formel I umwandeln kann.
Das angewandte Reaktionsschema ist das folgende:
B 0 9 B 3 8 / 0 9 A 9
IEH MLhH MUl i LH
CH3OOC
(ID
N-R2
_ _ ττ
COUCH,
HOH2C
Il
N-R
2 (2)
CH2OH
II
(III)
(IV)
N-R
2 (3). -H
H-
N-R
■II
R1-N
II
Il
N-R9 R1-N
RX (5j '
- -H
H- -
N-R-,
(V)
(VI)
τ O
(i1)
Die erste Stufe des Verfahrens (1) kann mit Hilfe von Lithiumaluminiumhydrid oder Natrium in Äthylalkohol bewirkt werden.
Die zweite S.-ufe (2) (das heißt die Reaktion mit der Verbindung der allgemeinen Formel ZSOpCl) kann in Gegenwart von Triäthylamin entweder in Methylenchlorid oder in Pyridin stattfinden.
Die Cyclisierung zu dem Thiophan (3) erfolgt mit Hilfe von Natriumsulfid in einem Lösungsmittel, beispielsweise in einer Äthanol/ Wasser-Mischung.
Die Umwandlung in das SuIfoxid (4) wird durch eine Oxidation erreicht, die man entweder mit Hilfe von Natriumperjodat, oder mit Hilfe von Wasserstoffperoxid, oder mit Hilfe eines Hypochlorits, wie tert.-Butyl-hypochlorit oder Phenyl joddxchlorxd (CgHc-JCl0) bewirken kann.
Diese vierte Stufe führt zu einer Mischung aus zwei SuIfoxiden, da das Sauerstoffatom in Bezug auf die beiden Wasserstoffatome
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IL Π Uli. H MUl ILM -!al LIUMLIbItH
in der eis- oder in der trans-Stellung stehen kann. Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Derivate der allgemeinen Formel I1, in denen die Kette R in der trans-Stellung steht, ist es notwendig, von einem Sulfoxid auszugehen, dessen Sauerstoffatom in Bezug auf die beiden Wasserstoffatome in der cis-Stellung steht. Die Trennung der beiden Sulfoxide wird chromatographisch erreicht.
Die letzte Stufe (5) führt zu dem erfindungsgemäßen Sulfoxid der allgemeinen Formel I1, indem man die Verbindung der allgemeinen Formel VI in Gegenwart einer Lithiumbase, wie C4HgLi oder CH^Li, in einem organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, mit einem Halogenid der allgemeinen Formel RX (worin X für ein Brom- oder ein Jod-Atom steht und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt) umsetzt. Diese Reaktion ist sehr stereospezifisch und ermöglicht die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen mit guten Ausbeuten.
Die Desulfoxidation der Verbindung der allgemeinen Formel I1 zu der Verbindung der allgemeinen Formel I kann mit Hilfe von Triphenylphosphin in Tetrachlorkohlenstoff erfolgen.
Die Zwischenprodukte der allgemeinen Formeln III, IV und VI sind neu und ebenfalls Gegenstand der Erfindung.
Die als Ausgangsmaterial eingesetzte Verbindung der allgemeinen Formel II erhält man gemäß dem folgenden Reaktionsschema aus der meso-Dibrombernsteinsäure:
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ItH Mi LH MUlIIH b I L.INM t.K> 11 H
Br
H -
HOOC
Br
- -H
COOH
R2HN NH-R1
H
HOOC
-H
COOH
R1-N
HOOC
N-R.
- -H
COOH
R1-N
Il
N-R,
CH3OOC COOCH3
(II)
worin R1 und R2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.
Wenn die Gruppen R1 und R2 jeweils Benzylgruppen darstellen, setzt man die meso-Dibrombernsteinsäure mit Benzylamin und d<. n-i die erhaltene Bis-(benzylamino)-bernsteinsäure mit Phosgen (COCl2) in alkalischer Lösung um, worauf man die gebildete 1,3-Dibenzyl-imidazolidin-2-on-cis-4,5-dicarbonsäure mit Methanol in Schwefelsäure verestert.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I1 führen durch die Desulfoxidation zu den Verbindungen der allgemeinen Formel I. Die Verbindungen der allgemeinen Formeln I1 und I sind für die Synthese von Thiophan-Derivaten, die in der 2-Stellung einen Substituenten tragen, und insbesondere für die Synthese von Biotin geeignet.
In Abhängigkeit von der Bedeutung des Substituenten R genügt es, geeignete Reaktionen durchzuführen, um Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel
5 0 9 8 ? S / ü 9 4 9
TER MtER-MULLER-STEINMEISTER
25088
HN
H-
11
NH
--H
-R"
zu erhalten, in der R" für eine Alkylgruppe, eine Alkenylgruppe mit einer oder mehreren Doppelbindungen oder eine Alkinylgruppe steht, wobei jede dieser Gruppen geradkettig oder verzweigt sein kann und/oder einen cyclischen Teil aufweisen kann und/oder Substituenten tragen kann, wie Carboxygruppen, Hydroxygruppen, Alkoxygruppen, Aryloxygruppen oder Halogenatomen
Die Synthese von Biotin kann gemäß der Erfindung mit guter Ausbeute durchgeführt werden. Hierzu geht man von einer erfindungsgemäßen Verbindung der folgenden Formel I'a
H
N-CH2-CgH5
mm ,, 1 11 TT
(I'a)
-(CH2)4-COO-tert.Butyl
\ O
aus, die durch Desulfoxidieren, Verseifen und Debenzylieren zu Biotin führt.
Die oben definierten Alkyl- oder Alkoxygruppen weisen vorzugsweise 1-18, bevorzugter 1-12 und am bevorzugtesten 1-6 Kohlenstoff atome auf, während die Alkenyl- bzw. die Alkinylgruppen 2-18, bevorzugter 2-12 und am bevorzugtesten 2-6 Kohlenstoffatome enthalten. Als Halogenatome sind insbesondere Fluor-, Chlor- oder Bromatome vorhanden.
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Pi ϊ ί> MU! ϊ t B-üftiNfvifclfc-fER
Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung.
Beispiel 1
2-C4-tert.-Butoxycarbonyl-butyi)-3,4-{1,3-dibsnzyI-2-oxoimidazolidino)-thiophan und dessen SuIfoxid (Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R eine Gruppe der Formel
-(CH2)4COO-tert.-Butyl
αηά R„ und R2 jeweils Benzylgruppen bedeuten).
1. I1 3-Dibenzyl-4,5-cis-dihydroxyniethyl-iiRida2Qlidin-2-on (Verbindung III).
Man löst 10 g 1, 3-Dibenzyl-iniidazolidin-2-on-4 , 5-eis-dicarbonsäuremethylester (Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel II) in 100 cm3 einer 1: T-Mischung aus wasserfreier- Tetrahydrofuran und wasserfreiem Äther. Man kühlt in einem Elslsad und setzt im Verlaufe von 10 Minuten unter Rühren 5 g Lithi-^aluminiumhydrid in Forrri einer Suspension in 100 cm3 Äther su. Man rührt während einer Stunde bei 2O°C und extrahiert dann in. üblicher Weise 6,05 g (Ausbeute = 95%) des Diols (III). Schmelzpunkt = 130°C. L'ach der ümkristallisation aus einer Methylsnohlorid/Äther-Mischung beträgt der Schmelzpunkt 1340C.
lVSS
C % H % N %
ber.: 69,92 6,79 8,58
gef.: 69,90 6,63 8,45
2. 1,3-Dibenzyl-4,5-cis-dimesyloxymethyl-imidazolidin-2-on (Verbindung IV).
Zu 8 g einer Lösung des Diols (III) in 160 cm3 trockenem Methylenchlorid und 16 cm3 wasserfreiem Triethylamin gibt man bei O0C im Verlaufe von 10 Minuten unter Rühren 5 cm3 Methansulfonylchlorid
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ibt-. r.iLcH MULLLH-STtlNUfcitifER
250883
32. Man rührt weitere 20 Minuten bei 0°C, verdünnt dann ir.it Methylenchicrid, wäscht ir.it ^n-Chlorwasserstoffsäure, Wasser, Natrxumbicarbonatlösung und Wasser. Man erhält 12. g (Ausbeute = 100%) der Verbindung IV. Schmelzpunkt = 1420C.
Man kristallisiert die Verbindung zweimal aus einer Methylenchlorid/Äther-Mischung um. Schmelzpunkt = 1440C.
Analyse: C21 H26O7N2 S2 5 H %
C % 5 ,39
ber .: 52 ,28 ,28
gef .: 52 ,12
N %
5,81 5,67
3. 3,4- (1, 3-Dibenzyl-2-oxo~iaidazolidino) -thiophan (Verbindung V) .
Man erhitzt 10 g des Dimesylats Iv7 und 8 g Natriumsulfid (Na3S) in Form einer Lösung in 150 cm3 einer Äthanol/Wasser-Mischung (2/1) während 3 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Man erhält 6,3 g (Ausbeute = 94%) des Sulfids V. Schmelzpunkt = 1200C.
Man kristallisiert das Produkt aus einer Methylenchlorid/Äther-Mischung mn. Schmelzpunkt = 125°C.
Analyse: C19H2O ON2S C % 6 H % 8 N %
,35 6 ,22 8 ,64
ber. : 7O ,35 ,12 ,46
gef.; 70
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IbH MLtH-MULLLH-STEINMEISTER ? 5 Π 8 8 Ί
4. SuIfoxid des 3,4-(1,3-Dibenzyl-2-oxo-imidazolidino)-thiöphans (Verbindung VI).
Zu einer auf O0C abgekühlten Lösung von 5,8 g des Sulfids V in 85 cm3 Äthanol gibt man unter Rühren 4,7 g Natriumperjodat (NaJO4) in 60 cm3 Wasser. Man rührt während 16 Stunden bei 0°C und beläßt dann während 48 Stunden bei 5°C. Nach dem Extrahieren mit Methylenchlorid erhält man 5,88 g (Ausbeute = 97%) einer Mischung der Sulfoxide.
Man reinigt 4 g dieser Mischung durch Chromatographie über Siliciumdioxid (wobei man als Elutionsmittel eine Benzol/Aceton/ Methanol-Mischung (8/1/1) verwendet). Man erhält 3,1 g des Sulfoxids A (dessen Sauerstoffatom in Bezug auf die beiden Wasserstoffatome in der cis-Stellung steht) und 0,41 g des Sulfoxids B {dessen Sauerstoffatom in Bezug auf die beiden Wassertoffatome in der trans-Stellung steht).
Sulfoxid A: Schmelzpunkt nach der zweimaligen Ümkristallisation aus einer Methylenchlorid/Äther-Mischung = 150°C.
Analyse: c-|9H2o°2N2S
ber. : C
67		 %
,04		 5 H %
,92		 8 N %
,23
gef.: 67 ,24 5 ,78 8 ,15
Sulfoxid B: Schmelzpunkt nach der ümkristallisation aus einer Methylenchlord/Äther-Mischung = 2160C.
Analyse: C19H2 O°2N2 S 5 H % 8 N %
C % 6 ,92 8 ,23
ber.: 67, 04 ,00 ,16
gef.: 66, 88
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II-Μ Ui ι H MIM I I Ii til L INMU i> IhH O Γ Π O O O Ί
zoUooJ I
5. Sulfoxid des 2-(4-tert.-Butoxycarbonyl-butyl)-3,4-(1,3-dibenzyl-2-oxo-imidazolidino)-thiophans (Verbindung I'a)
Man löst 1 g des in der Stufe 4 erhaltenen Sulfoxids A in 8 cm3 auf -780C abgekühltem, trockenem Tetrahydrofuran und behandelt ±m Verlaufe von 1 Minute mit 1,5 Äquivalenten Butyllithium (C.HgLi) in Tetrahydrofuran (wozu man eine O,39n-Butyllithiumlösung verwendet). Man setzt 1,5 Äquivalente 4-tert.-Butoxycarbonyl-butyljodid (J (CH2)4COO-tert.-Butyl) in 0,8 cm3 Tetrahydrofuran zu und läßt während 7 Stunden bei -78°C reagieren.
Dann gibt man Wasser zu, extrahiert mit Methylenchlorid und wäscht mit Wasser. Man erhält 2,5 g des rohen Produktes, das man durch Chromatographie über Siliciumdioxid reinigt (wobei man als Elutionsmittel Äthylacetat einsetzt). Man erhält 0,432 g (Ausbeute = 3O%) des Produkts I1, das man mehrfach aus einer Methylenchlorid/Äther-Mischung umkristallisiert. Schmelzpunkt = 1050C.
Analyse: ^ O -J 6°4N 2S 7 H % 5 N %
7 ,31 5 ,64
ber. : 67 ,72 ,30 ,57
gef. : 67 ,77
6. 2-(4-tert.-Butoxycarbonyl-butyl)-3,4-(1,3-dibenzyl-2-oxoimidazolidino)-thiophan (Verbindung Ia)
Man erhitzt 0,700 g des Sulfoxids I1 und 0,62 g Triphenylphosphin in Form einer Lösung in 28 cm3 Tetrachlorkohlenstoff während 3 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Dann vertreibt man das Lösungsmittel und reinigt das Produkt chromatographisch (Elutionsmittel = Äthylacetat). Man erhält 0,650 g (Ausbeute = 100%) der Verbindung I, Man kristallisiert das Produkt aus einer Äther/Pentan-Mischung um. Schmelzpunkt = 940C.
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MfIMiIM MlJl I lit S
Analyse: C„qH.,O3N2S
C % . H % N % ber.: 69,97 7,55 5,8 3 cjef.: 69,50 7,20 6,12
Beispiel 2
2-(4-tert.-Butoxycarbonyl-4-methyl-butyl)-3,4-(1,3-dibenzyl-2-oxo-imidazolidino)-thiophan und dessen Sulfoxid (Verbindungen I'b und Ib).
R = -(CH9)., - CH - COO-tert.-Butyl CH3
Man verfährt nach der in Beispiel 1 angegebenen Weise, wobei man jedoch in dur Stufe 5 als Jodid der allgemeinen Formel RJ die Verbindung der folgenden Formel J (CH2) .,-CH-COO-tert.-Butyl
CH3
einsetzt. Man erhält das Produkt der allgemeinen Formel I1, das bei 95°C schmilzt.
Analyse: C29H38°4N2S
C % H % N %
ber.: 68,21 7,50 5,4 9
gef.: 68,14 7,59 5,29
Beispiel 3
2- (S-tert.-Butoxycarbonyl-cyclopropyD-S^-i'l f 3-dibenzyl-2-oxoimidazolidino)-thiophan und dessen Sulfoxid,
R = -CH-CH-COO-tert.-Butyl R1=R-,
CH0
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It M I.It Mt MlJI I I H ί> U- IUMLIl-. ILH
Man verfährt nach der in Beispiel 1 angegebenen Weise, wobei man in der Stufe 5 das Bromid der folgenden Formel
BrCH2CH=CH-COO-tert.-Butyl
einsetzt. Man erhält ein Produkt der allgemeinen Formel I1, das bei 188°C schmilzt.
Analyse: C27 H32O4N 2S 6 H % 5 N %
C % 6 ,71 5 ,83
ber . : 67 ,48 ,93 ,75
gef . : 67 ,05
Beispiel 4
2-Pentyl-3,4-(1,3-dibenzyl-2-oxo-imidazolidino)-thiophan und dessen Sulfoxid.
R = C5II11, R1 = R2 = Benzyl.
Man verfährt nach der Verfahrensweise des Beispiels 1, wobei man das Jodid der Formel C1-H11J verwendet. Man erhält ein Produkt der allgemeinen Formel I1, das bei 6O0C schmilzt.
Analyse: C24H3o°2N2S
C % H % N %
ber.: 70,22 7,37 6,82
gef.: 69,29 7,04 6,99
Beispiel 5
2-Methyl-3,4-(l,3-dibenzyI-2-oxQ-imidazolidino)-thiophan und dessen Suifoxid,
R = CH3, R1 = R- = Benzyl.
Man geht nach der Verfahrensweise des Beispiels 1 vor, wobei man als Jodid Methyljodid verwendet. Man erhält ein Produkt der all-
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It-Il Mt ί U MtJl I t H bl L INMtJb ItIR
JT
-Η«
gemeinen Formel I1, das bei 12O°C schmilzt.
Analyse: C2OH22° 2N2 S % H % N %
C 78 6, 26 7, 91
ber. : 67, 45 6, 30 7, 82
gef. : 67,
Beispiel 6
2-(But-2-en-yl)-3,4-(1,3-dibenzyl-2-oxo-imidazolidino)-thiophan und dessen SuIfoxid.
R = -CH2-CH=CH-CH3,
= Benzyl.
Man arbeitet wie in Beispiel 1 beschrieben unter Verwendung des Jodids der Formel JCH2-CH=CH-CH3. Die in F Verbindung entspricht der folgenden Formel
Jodids der Formel JCH2-CH=CH-CH3. Die in Form eines Öls erhaltene
Il
C6H5-CH2-N
(ß1) H
N-CH0-C ,-H1-
H <ß)
H-(OC1) H
CH2-CH=CH-CH3
0 und wird über das NMR-Spektrum charakterisiert.
H(Ot) 3,32 Multiplett
H («*') 3,06-2,61 Multipletts
Η(β,β') 4,4 Multiplett
2 CH2 der Benzylgruppen 4,00 - 4,90
4,4 - 4 55 Quadrupletts
CH2-CH=CH-CH3 TCH3 und CH2 1,65 Multiplett
(.CH = CH 5,33 Multiplett C6H5 der Benzylgruppen 7,2 Singulett,
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ILM MLLH MULI L U - b I LlNMbISl EH
Die folgenden Beispiele verdeutlichen die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Beispiel A:
Synthese von Biotin.
Man geht von der in Beispiel 1 erhaltenen Verbindung Ia, das heißt 2-(4-tert.-Butoxycarbony1-butyl)-3,4-(1,3-dibenzyl-2-oxoimidazolidino)-thiophan aus und verseift diese Verbindung mit Hilfe von Bromwasserstoffsäure in Essigsäure und debenzyliert die erhaltene Verbindung mit Hilfe von 48%iger Bromwasserstoffsäure und erhält schließlich Biotin der folgenden Formel
TT _ _
Il
_(CH2 )4 -COOH
Beispiel B:
Synthese von oC-Methyl-biotin.
Man geht von der Verbindung Ib des Beispiels 2 aus, verseift diese Verbindung und debenzyliert sie in gleicher Weise und erhält schließlich die Verbindung der folgenden Formel
H--
--H
-(CH0)o-CH-COOH
CH
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Claims (19)

  1. Patentansprüche
    R für eine geradkettige oder verzweigte oder einen cyclischen Teil aufweisende Alkylgruppe, Alkenylgruppe (mit einer oder mehreren Doppelbindungen) oder Alkinylgruppe steht, die
    entweder eine durch eine sekundäre oder tertiäre Alkylgruppe R1 mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen veresterte, endständige Carboxygruppe,
    oder ein oder mehrere Halogenatome, oder ein oder mehrere Hydroxygruppen, oder ein oder mehrere Alkoxy- oder Aryloxygruppen tragen kann, wobei die Verbindungen in Form der Racemate oder der optisch aktiven Isomeren vorliegen,
    509838/0949
    [Ml Ml I H MUI I 1 H - b I L INMLIhi I hH
  2. 2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Gruppen R1 und R2 Benzylgruppen bedeuten.
  3. 3. Verbindungen nach den Ansprüchen 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die (von dem Substituenten R getragene veresternde) Gruppe R' eine tert.-Butylgruppe bedeutet.
  4. 4. Thiophan-Derivate gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Substituent R eine Gruppe der folgenden Formeln
    - (CH2) 4COO-tert". -Butyl,
    - (CH2)3-CH-COO-tert.-Butyl,
    CH3
    -CH-CH - COO-tert.-Butyl ,
    CH2
    -CH3 ,
    -C5H11 oder
    -CH2-CH=CH-CH3
    aufweisen.
  5. 5. 2-(4-tert.-Butoxycarbonyl-butyl)-3,4-(1 ,3-dibenzyl-2-oxoimidazolidino)-thiophan und dessen SuIfoxid.
  6. 6. 2-(4-tert.-Butoxycarbonyl-4-methyl-butyl)- 3,4-(1, 3-dibenzyl-2-oxo-imidazolidino)-thiophan und dessen Sulfoxid.
  7. 7. Verfahren zur Herstellung der Derivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel II
    509838/0949
    ItH MtüH- MUULEH-STEINMEISTER
    Il
    N-R.
    (ID
    CH3OOC COOCH3
    zu einem Diol reduziert,
    das erhaltene Diol der folgenden allgemeinen Formel III
    H-
    (III)
    HOH2C
    CH2OH
    mit einer Verbindung der allgemeinen Formel ZSO2Cl, in der Z eine Methylgruppe oder eine p-Tolylgruppe bedeutet, umsetzt, das erhaltene Disulfonat der folgenden allgemeinen Formel IV
    Il
    N-R
    H-
    2 --H
    (IV)
    ZSO2OH2C
    CH2OSO2Z
    in das Thiophen-Deriyat der folgenden allgemeinen Formel V
    R1-N
    N-R
    2 --H
    (V)
    50983870949
    ILH Ml LU MUlI I H-SfLINMtIMER
    250883
    umwandelt, die letztere Verbindung in das Sulfoxid der
    folgenden allgemeinen Formel VI
    H--
    N-R
    2 --H
    (VI)
    überführt und diese Verbindung mit einem Halogenid der allgemeinen Formel RX (worin X ein Brom- oder Jod-Atom bedeutet und R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt) umsetzt, so daß man das Sulfoxid der folgenden allgemeinen Formel I1
    R1-N
    Ii--
    (A)
    N-R
    (B)
    2 —Η"
    (I1)
    erhält, wobei R-, R2 und R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen und die Ringe A und B in der cis-Konf iguration vorliegen.
  8. 8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Reduktion (Stufe 1) mit Hilfe von Lithiumaluminiumhydrid bewirkt wird.
  9. 9. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Cyclisierung zu dem Thiophen-Derivat (Stufe 3) mit Hilfe von Natriumsulfid bewerkstelligt wird.
    509838/0949
    Mi Ul- MUl I I H- MLlNMhlblfcH 9^DPPQ
  10. 10. Verfahren nach Anspruch 7,dadurch gekennzeichnet, daß nach der Oxidation zu dem SuIfoxid (Stufe 4) eine chromatographische Trennung der beiden erhaltenen Sulfoxide erfolgt, um das SuIfoxid zu isolieren, dessen Sauerstoffatom in Bezug auf die beiden Wasserstoffatome in der cis-Stellung steht.
  11. 11. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion des Sulfoxide der allgemeinen Formel VI mit dem Halogenid der allgemeinen Formel RX in Gegenwart einer Lithiumbase in einem organischen Lösungsmittel erfolgt.
  12. 12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß als Lithiumbase Butyllithium (C4H9Li) oder Methyllithium (CH-.Li) eingesetzt wird.
  13. 13. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß als Lösungsmittel Tetrahydrofuran eingesetzt wird.
  14. 14. Verwendung der Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis für die Synthese von Thiophan-Derivaten, die in der 2-Stellung einen Substituenten tragen, der in Bezug auf die beiden Wasserstoffatome der eis-Verbindung der beiden Kerne in der trans-Stellung steht,
  15. 15. Verwendung nach Anspruch 14 der Verbindung nach Anspruch 5 für die Synthese von Biotin, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung nach Anspruch 5 verseift und debenzyliert.
  16. 16. Verwendung nach Anspruch 15 für die Synthese von
    a( -Methyl-biotin, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung nach Anspruch 6 verseift und debenzyliert.
    509838/0949
    ILM Ml i M MUlA LIi - öl EINMtIS I EH
  17. 17. Als Zwischenprodukte zur Herstellung der Verbindungen von Anspruch 1 geeignete Imidazolidinon-Derivate der folgenden allgemeinen Formel III
    (III)
    in der R1 und R„ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen.
  18. 18. Als Zwischenprodukte für die Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 geeignete Imidazolidinon-Derivate der folgenden allgemeinen Formel IV
    Il
    N-R,
    --Il
    (IV)
    in der R1, R2 und Z die in den Ansprüchen 1 und 7 angegebenen Bedeutungen besitzen.
  19. 19. Als Zwischenprodukte für die Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 geeignete Thiophan-Derivate der folgenden allgemeinen Formel VI
    H
    --H
    (VI)
    509838/0949
    Il H Mt I H MUIlLH ij 11 INMLI^ ll:H
    in der R1 und R„ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen.
    509838/0949
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Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0022446A1 (de) * 1979-04-06 1981-01-21 F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft Verfahren zur Herstellung von Biotinestern und von Biotin
EP0044158A1 (de) * 1980-07-10 1982-01-20 Sumitomo Chemical Company, Limited Optisch aktive 2-Imidazolidon-Derivate und ihre Herstellung
US4337345A (en) * 1977-08-05 1982-06-29 Hoffmann-La Roche Inc. Preparation of biotin via thieno [3,2c] isoxazoles
EP0084892A2 (de) * 1982-01-27 1983-08-03 Sumitomo Chemical Company, Limited Herstellung von optisch aktivem cis-1,3-Dibenzyl-hexahydro-1H-furo(3,4-d)imidazol-2,4-dion und dessen Zwischenprodukte
US5763469A (en) * 1995-08-22 1998-06-09 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Substituted cyclic ureas and derivatives thereof useful as retroviral protease inhibitors

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4337345A (en) * 1977-08-05 1982-06-29 Hoffmann-La Roche Inc. Preparation of biotin via thieno [3,2c] isoxazoles
EP0022446A1 (de) * 1979-04-06 1981-01-21 F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft Verfahren zur Herstellung von Biotinestern und von Biotin
US4284788A (en) 1979-04-06 1981-08-18 Hoffmann-La Roche Inc. Imidazolidone intermediates of biotin
US4431590A (en) * 1979-04-06 1984-02-14 Hoffmann-La Roche Inc. 1-Chlorosulphonyl-2,3,4,10-tetrahydro-1H-chromeno[3,4-c]azet-2-one
EP0044158A1 (de) * 1980-07-10 1982-01-20 Sumitomo Chemical Company, Limited Optisch aktive 2-Imidazolidon-Derivate und ihre Herstellung
EP0084892A2 (de) * 1982-01-27 1983-08-03 Sumitomo Chemical Company, Limited Herstellung von optisch aktivem cis-1,3-Dibenzyl-hexahydro-1H-furo(3,4-d)imidazol-2,4-dion und dessen Zwischenprodukte
EP0084892A3 (en) * 1982-01-27 1985-05-15 Sumitomo Chemical Company, Limited Preparation of optically active cis-1,3-dibenzyl-hexahydro-1h-furo(3,4-d)imidazole-2,4-dione and its intermediates
US5763469A (en) * 1995-08-22 1998-06-09 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Substituted cyclic ureas and derivatives thereof useful as retroviral protease inhibitors

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