DE2426528C3 - Verfahren zur Herstellung von 25-Hydroxycholesterin, sowie 20(S)-25-Hydroxycholesterin und dessen Derivate - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 25-Hydroxycholesterin, sowie 20(S)-25-Hydroxycholesterin und dessen DerivateInfo
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Description
darstellt, wobei R2 Wasserstoff oder nieder Alkyl, R3
und R4 unabhängig voneinander nieder Alkyl und R3 und R4 zusammen C3_6Alkylen bedeuten.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 25-Hydroxycholesterin gemäß den Ansprüchen
1-4.
Die Erfindung betrifft auch das 20(S)-2,5-Hydroxycholesterin und dessen B-substituierte Derivate gemäß
Anspruch 4.
Unlängst ist gefunden worden, daß ein Metabolit von
Vitamin D* 25-Hydroxycholecalciferol, eine signifikant
bessere anti-rachitische Wirkung als Vitamin D3 selbst besitzt Diese Verbindung wurde aus 25-Hydroxycholesterin-3-acetat und letzteres wiederum aus 30-Hydroxy-5-cholensäure hergestellt Da die letztgenannte Verbindung kein ohne weiteres verfügbares Ausgangrmaterial
darstellt, war es wünschenswert einen Weg zum 25-Hydroxycholesterin zu finden, bei dem ein billiges
und leicht erhältliches Ausgangsmaterial eingesetzt wird.
Das erfindungsgemäße Verfahren fußt auf der Verwendung des leicht zugänglichen und billigen
Pregnenolons, welches technisch durch Abbau des Naturstoffes Diosgenin hergestellt wird und auch auch
dem Naturstoff Stigmasterin hergestellt werden kann.
Die Schlüsselschritte der erfindungsgemäßen Synthese sind die Umwandlung der 170-Acetyl-Seitenkette von
Pregnenolon in die 25-Hydroxycholesterin-Seitenkette durch Homologierung mit 2, 3 und 1 Kohlenstoffatom
und Hydrierung der ^^-Doppelbindung.
Der hier verwendete Ausdruck »Alkylgruppe« bezieht sich auf geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit 1—20 C-Atomen. Beispiele sind Methyl,
Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, tert-Butyl, Hexyl und Octyl.
Eine Alkylengruppe kann 1 —20 C-Atome enthalten und geradkettig oder verzweigt sein. Beispiele sind Methylen, Äthylen und Propylen. Beispiele von Alkoxygruppen sind Methoxy, Äthoxy, Isopropoxy und tert-Butoxy.
Beispiele von tertiären Alkoxygruppen sird tert-Butoxy und tert-Amyloxy. Beispiele von Phenylalkoxygruppen
sind Benzyloxy, 2-Phenyläthoxy und 4-PhenyIbutoxy. Beispiele von Alkanoyloxygruppen sind Formyloxy,
Acetoxy, Butyryloxy und Hexanoyloxy. Ein substituierter Phenylrest kann einen oder mehrere Alkyl-,
Halogen- (Fluor, Chlor Oder Jod), Nitro-, Cyan oder Trifluormethyl-Substit-ii-i':·_■;, enthalten. Der Ausdruck
»nieder« bezeichnet Gruppen mit 1 —8, vorzugsweise mit 1 -4, C-Atomen.
Die Strukturformeln geben die Verbindungen in ihrer absoluten stereochemischen Konfiguration wieder. Da
sowohl das Ausgangsmaterial, Pregnenolon, und das Endprodukt, 25-Hydroxycholesterin, von Naturstoffen
abgeleitete Verbindungen sind, existieren sie in einer
einzigen hier angegebenen absoluten Konfiguration.
Das erfindungsgemäße Verfahren soll jedoch gleichermaßen auf die Synthese von Stereoiden der unnatürlichen und racemischen Reihe, d. h. auf die Synthese von
Enantiomeren der hier dargestellten Verbindungen und
Gemischen von beiden, Anwendung finden. Optisch aktives 25-Hydroxycholesterin kann durch Spaltung des
Racemates oder eines racemischen Zwischenproduktes in an sich bekannter Weise gewonnen werden, z. B.
durch fraktionierte Kristallisation von diastereomeren Salzen der betreffenden Verbindungen.
Beispiele von Gruppen R im Ausgangsmaterial der Formel I, die oben nicht spezifisch genannt sind, sind
Acetoxy, Propionyloxy, tert-Butoxy, Tetrahydropyran-
2-yloxy, Tetrahydrofuran-2-yloxy, Methoxymethoxy
und 2-{2-Methoxy)-isopropoxy. Beispiele von oben nicht
speziell genannten R'-Gruppen sind Methoxy, Äthoxy,
Pregnenolon, Pregnenolon-3-acetat, Pregnenolon-3-tetrahydropyranyläther und i-Pregnenolon-methyläther
(6/J-Methoxy-3(x3-cyclo-5a-pregnan-20-on).
Die Reaktionsschritte im erfindungsgemäßen Verfahren sind die gleichen, unabhängig davon, ob man ein
Pregnenolonderivat einsetzt, in dem W die erste der beiden angegebenen Gruppierungen aufweist oder ob
man vom entsprechenden i-Stereoid, in dem W die zweite angegebene Gruppierung darstellt ausgeht Der
einzige Unterschied besteht darin, daß man im Falle der
Verwendung eines i-Stereoides am Schluß diese
Gruppierung in ein 3-Hydroxy-45-System oder ein
Derivat davon überführen muß. Die i-Stereoidfunktion dient zum Schütze der /^-Doppelbindung. Es hat sich
aber gezeigt daß bei dem erifndungsgemäßen Verfah-
J5 ren die Δ 5-Doppelbindung nicht geschützt werden muß,
auch nicht bei der Hydrierung der 42^22)-Doppelbindung. Eine bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht somit in der
Verwendung von Stereoiden, in denen W die erste der
4« beiden dargestellten Formeln bedeutet d. h. im Einsatz
von Verbindungen mit einem 3-Substituenten und einer ^-Doppelbindung.
Pregnenolon und seine 3-Ester, wie das Acetat sind wie oben schon gesagt leicht erhältlich, Äther und
kompliziertere Ester von Pregnenolon können aus letzterem nach an sich bekannten Methoden hergestellt
werden.
Pregnenolon kann in an sich bekannter Weise durch eine Zweistufenreaktion in das entsprechende i-Stereo
id übergeführt werden. Zunächst wird Pregnenolon
zweckmäßig in ein 3/?-Sulfonyloxyderivat wie das Tosylat oder Mesylat übergeführt, was durch Umsetzung mit dem entsprechenden Sulfonylhalogenid in
Gegenwart einer organischen Base wie Pyridin
bewerkstelligt werden kann.
Dieses Sulfonyloxyderivat wird anschließend in das i-Stereoid durch Behandlung mit einer Base in einem
geeigneten Lösungsmittel, wiederum nach an sich bekannten Methoden, umgewandelt Beispielsweise
ω verwendet man zur Herstellung eines i-Stereoids der
Formel I, worin Ri Methoxy ist Methanol als Lösungsmittel Als Basen können organische Amine wie
Pyridin oder Triäthylamin erwähnt werden. Zur Herstellung von i-Pregnenolon selbst (Ri — Hydroxy)
würde man im wässerigen Medium arbeiten. Zur Herstellung eines i-Stereoids der Formel I, worin Ri
eine Estergruppe darstellt beispielsweise Acetoxy, würde man eine Alkancarbonsäure wie Essigsäure als
Lösungsmittel verwenden. Geeignete Basen wären in diesem Falle Alkalimetallsalze der eingesetzten Säure
beispielsweise Natriumacetat.
Im Schritt a) des erfindungsgemäßen Verfahrens setzt man eine Verbindung der Formel I mit einer
metallorganischen Vinylverbindung zum Vinylcarbinol II um. Beispiele ve η metallorganischen Vinylverbindungen
sind Vinyl-Grignard-Verbindungen wie Vinylmagnesiumchlorid
oder Vinylmagnesiumbromid und Vinyllithium. Die Reaktion wird zweckmäßig in einem inerten
organischen Lösungsmittel, vorzugsweise in einem Äther, wie Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, durchgeführt.
Die Menge der metallorganischen Vinylverbindung beträgt mindestens 1 Äquivalent, vorzugsweise
setzt man zwischen 2 und 5 Äquivalenten ein. Wenn von Pregnenolon oder i-Pregnenolor. ausgegangen wird,
d. h. wenn eine freie Hydroxygruppe im Molekül vorhanden ist, ist es wichtig, einen großen Überschuß
der metallorganischen Vinylverbindung zu verwenden, um die Addition an die 20-Ketogruppe sicherzustellen.
Es ist ferner ratsam, einen wesentlichen Oberschuß an
metallorganischer Vinylverbindung einzusetzen, wenn eine 3- oder 6-Estergruppe anwesend ist, da diese
Gruppe teilweise oder ganz zum entsprechenden Alkohol gespalten werden kann. Der Alkohol kann
durch die weitere Reaktionssequenz geführt werden oder kann gewünschtenfalls nach bekannten Methoden
verestert werden.
Es wurde gefunden, daß besonders günstige Resultate erzielt werden, wenn die Vinylierung in Gegenwart von
etwa 1 bis etwa 10 Äquivalenten von Hexamethylphosphorsäuretriamid durchgeführt wird. Die Anwesenheit
dieses Reagenzes im Lösungsmittel macht die metallorganische Vinylverbindung weniger basisch und mehr
nukleophil. Damit wird die Addition an die 20-Ketogruppe gegenüber einer Reaktion mit einer freien
Hydroxygruppe oder der Enolisierung der 20-Ketogruppe begünstigt.
Die Vinylierung wird zweckmäßig bei etwa -20 bis + 1000C, insbesondere bei +40 bis +8O0C; zweckmäßig
beim Siedepunkt des Reaktionsmediums durchgeführt.
Unter besonderen Bedingungen kann eine 3- oder 6-Estergruppe überraschenderweise so vinyliert werden,
daß sie nicht angegriffen wird und das Produkt der Formel II nicht wieder verestert zu werden braucht.
Diese besonderen Bedingungen bestehen in der Anwendung niedriger Temperaturen und eines halogenierten
Kohlenwasserstoffs als Lösungsmittel. Die Temperatur beträgt dabei zweckmäßig -100 bis +00C,
vorzugsweise -50 bis -78° C, insbesondere etwa — 700C. Geeignete halogenierte Kohlenwasserstoffe
sind beispielsweise Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, 1,1-Dichloräthan, 1,2-Dichloräthan
und Tetrachloräthylen. Dichlormethan ist besonders bevorzugt Bei der Durchführung der Vinylierung unter
den obenerwähnten Bedingungen wird nicht nur die Estergruppe nicht angegriffen, sondern die Reaktion
verläuft auch in homogener Phase und es werden verhältnismäßig kleine Mengen Lösungsmittel verwen
det Zusätzlich werden geringere Mengen der organometallischen Vinylverbindung gebraucht beispielsweise
etwa 1 bis 3 Mol pro Mol Verbindung I, vorzugsweise 2 bis 24 MoL
Das Produkt der Vinylierung, das Vinylcarbinol der Formel II, kann in zwei isomeren Formen, nämlich einer
20(S)- und einer 20(R)-Fonn, existieren. Normalerweise
erhält man ein Gemisch der beiden Isomeren, in dem das 20(S)-Isomere überwiegt. Das Gemisch kann z. B. durch
Umkristallisieren zur Gewinnung des reinen 20(S)-Isomeren gereinigt werden, oder wird vorzugsweise ohne
Reinigung in die nächste Synthesestufe eingesetzt, da in deren Verlauf die Asymmetrie in 20-Stellung aufgehoben
wird.
In der nächsten Stufe (Stufe b) wird das Vinylcarbinol der Formel II um 3 C-Atome zum 420(22)-25-on der
Formel III homologisiert. Diese Reaktion wird durch
ίο Behandlung der Verbindung der Formel II mit Diketen,
einem niederen Alkylacetoacetat wie Acetessigsäureäthylester oder einem Isopropenyl-nieder-alkyläther
wie Isopropenyimethyläther durchgeführt. Bevorzugte Reagenzien für diese Reaktion sind Diketen und
ι r, Acetessigsäureäthylester, insbesondere Diketen.
Bei der Verwendung von Diketen wird vorzugsweise ein Überschuß dieses Reagenzes eingesetzt, beispielsweise
etwa 2 Äquivalente. Es ist weiterhin vorzuziehen, einen basischen Katalysator, beispielsweise ein organisches
Amin wie Pyridin, s-Kollidin, Chinolin oder ein Aluminium-tris-alkoxyd wie Aluminiumisopropoxyd
einzusetzen. Die Menge des basischen Katalysators kann bis etwa 0,5 Äquivalente betragen.
Bei der Verwendung von Acetoacetaten wie Acetes-
2r) sigsäureäthylenestern verwendet man vorzugsweise
einen geringen Überschuß, beispielsweise etwa 5 bis etwa 30 Mol-% Überschuß dieses Reagenzes.
Die Reaktion wird zweckmäßigerweise bei erhöhter Temperatur, zwischen etwa 150 und 2500C, ausgeführt.
3d Ein bevorzugter Temperaturbereich ist 175 bis 225° C.
Geeignete Lösungsmittel sind für diese Reaktion inerte organische Lösungsmittel wie hochsiedende
Kohlenwasserstoffe, z. B. Decalin, Naphthalin, Tetralin oder Cumol und hochsiedende Äther wie Diglym und
J5 Triglym.
Bei der Verwendung von Diketen ist das bevorzugte Lösungsmittel Decalin. Wenn ein Acetessigsäureester
eingesetzt wird, ist es vorzuziehen, kein weiteres Lösungsmittel zuzusetzen, obwohl dies an sich möglich
wäre. Die Reaktion wird in diesem Fall vorzugsweise in dem reinen Gemisch des Acetessigesters und der
Verbindung der Formel II ausgeführt.
Während der Reaktion kann eine Hydroxylgruppe in 3- oder 6-Stellung in den Acetoacetatester durch
Reaktion mit überschüssigem Reagenz umgewandelt werden. Ein derartiger Ester kann entweder mit den
normalen Mitteln verseift werden oder kann bis zur späteren Stufe der Reaktionssequenz mitgeführt werden.
Das Reaktionsprodukt der Formel III, das eine /jMfMJ-Doppelbindung aufweist, kann in einer eis- und
einer trans-Form vorliegen. Gewöhnlich werden Gemische
beider Formen erhalten mit einem leichten Überwiegen des trans-Isomeren. Das Verhältnis der
Isomeren ist verhältnismäßig unabhängig vom angewandten Reagenz.
Die eis- und trans-Isomeren können gewünschtenfalls in an sich bekannter Weise, wie durch fraktionierte
Kristallisation oder insbesondere Chromatographie, z.B. Säulen- oder Dickschichtchromatographie, getrennt
werden.
Es ist jedoch vorzuziehen, das Isomerengemisch nicht
zu trennen, sondern in die nächste Stufe der Reaktion einzusetzen, da die Hydrierung des eis- und des
trans-Isomeren oder der Gemische praktisch das gleiche Produkt liefert
Eine Alternativreaktion im Schritt c) besteht darin,
daß man die Verbindung der Formel III mit einer
organometallischen Methylverbindung zu einer Verbindung der Formel
worin W die obige Bedeutung hat,
umsetzt, die alle Kohlenstoffatome und die Hydroxylgruppe der 25-Hydroxycholesterinseitenkette enthält.
umsetzt, die alle Kohlenstoffatome und die Hydroxylgruppe der 25-Hydroxycholesterinseitenkette enthält.
Geeignete metallorganische Methylverbindungen für diesen Zweck sind Methyl-Grignard-Reagenzien, wie
Methylmagnesiumchlorid, Methylmagnesiumbromid und Methylmagnesiumiodid sowie Methyllithium. Besonders
bevorzugt ist eine Methyl-Grignard-Verbindung wie Methylmagnesiumjodid. Man verwendet
vorzugsweise einen Überschuß der metallorganischen Methylverbindung, beispielsweise einen 2- bis lOfachen
molaren Überschuß. Die Anwendung eines großen molaren Überschusses ist besonders dann bevorzugt,
wenn in 3- oder 6-Stellung eine freie Hydroxylgruppe
oder eine Estergruppe vorliegt. Im letzteren Fall kann teilweise oder gänzliche Verseifung unter Bildung einer
Hydroxygruppe eintreten, die dann etwas metallorganisches Reagenz verbraucht. Wie oben bei der Addition
der metallorganischen Vinylverbindung erwähnt, kann die durch Spaltung einer Estergruppe gebildete
Hydroxygruppe in an sich bekannter Weise gewünschtenfalls erneut verestert werden.
Geeignete Lösungsmittel für die Addition der organometallischen Methylverbindung sind Äther wie
Diäthyläther, Tetrahydrofuran und Dioxan.
Die Reaktion wird zweckmäßig bei -20 bis +50° C, insbesondere bei +10 bis +30° C, durchgeführt
In der nächsten Reaktionsstufe wird die Verbindung der Formel IV katalytisch zur Verbindung der Formel V
hydriert. Überraschenderweise kann die 42(K22)-Verbindung
ohne wesentliche Hydrierung einer /^-Doppelbindung hydriert werden. Somit können Verbindungen mit
einer ^-Doppelbindung durch die gesamte Reaktionssequenz ohne die Notwendigkeit eines Schutzes geführt
werden.
Die Hydrierung wird in Gegenwart eines metallischen Hydrierkatalysators ausgeführt Geeignete Katalysatoren
sind Edelmetalle wie Platin, Palladium und Rhodium sowie Nickel. Die Katalysatoren werden
gewöhnlich in fein verteiltem Zustand eingesetzt und können auf einem geeigneten inerten Träger aufgebracht
sein. Solche Träger sind beispielsweise Kohle, Asbest, Diatomeenerde, Bariumcarbonat Calciumcarbonat,
Strontiumcarbonat und Aluminiumoxyd.
Die Menge des Katalysators ist nicht eigentlich von kritischem Einfluß, sie kann (einschließlich Träger) von
etwa 1 bis 50 Gew.-%, bezogen auf die zu hydrierende Verbindung, betragen. Im allgemeinen ist es vorzuziehen,
etwa 5 bis 15 Gew.-% Katalysator einzusetzen. Trägerkatalysatoren können etwa 2 bis 20 Gew.-%
Metall enthalten.
Die Hydrierung einer Verbindung der Formel IV zu einer Verbindung der Formel V liefert ein Stereoisomerengemisch
des 20(R)- und des 20(S)-Isomeren. Das Verhältnis der Isomeren ist relativ unabhängig von den
Hydrierbedingungen und vom Katalysator; das Produkt enthält gewöhnlich etwas mehr 20(R)-Isomeres.
Ein besonders bevorzugter Hydrierkatalysator ist Platin ohne Träger (hergestellt durch in situ Reduktion
von Platinoxyd; Adams-Katalysator).
Als Lösungsmittel für die Hydrierung kommen Alkohole wie Methanol oder Äthanol; Äther wie
ίο Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan, und Ester
wie Äthylacetat in Betracht. Ein besonders bevorzugtes Lösungsmittel sind Alkohole wie Äthanol.
Die Temperatur und der Druck sind bei der Hydrierung nicht von kritischem Einfluß. Zweckmäßig
hydriert man bei Atmosphärendruck oder leicht erhöhtem Druck, obwohl die Reaktion auch bei
wesentlich höherem Druck durchgeführt werden kann. Die Temperatur kann zwischen 0 und 100°C variieren,
je nachdem welches Lösungsmittel und welcher Druck angewendet wird. Der Einfachheit halber ist es
vorzuziehen, bei etwa Zimmertemperatur zu hydrieren.
Eine Alternativreaktion bei der Stufe c) besteht darin,
daß man die Anlagerung der metallorganischen Verbindung und die Hydrierung umkehrt und die
Verbindung der Formel III zuerst zu einer Verbindung der Formel
CH,
(Vl)
worin W die obige Bedeutung hat,
■»ο hydriert. Die Hydrierung wird in der gleichen Weise
ausgeführt, wie für die Verbindung IV beschrieben. Man erhält wiederum ein Gemisch von 20(R)- und 20(S)-Isomeren,
das verhältnismäßig unabhängig von den Reaktionsbedingungen ist.
Im nächsten Schritt dieser Alternativreaktion wird die Verbindung der Formel VI in eine Verbindung der
Formel V durch Umsetzung mit einer metallorganischen Methylverbindung überführt Diese Reaktion
wird in der gleichen Weise ausgeführt, wie oben für die Umwandlung einer Verbindung der Formel III zu einer
Verbindung der Formel IV beschrieben.
Verbindungen der Formel V mit einer i-Gruppierung, d. h. Verbindungen der Formel
CH3
(Vb)
worin Ri die obige Bedeutung hat,
werden im Schritt d) in Verbindungen der Formel Va durch retro-i-Umlagerung überführt.
Die retro-i-Umlagerung wird dadurch ausgeführt, daß man eine Verbindung der Formel Vb mit einer starken
Säure in einem geeigneten Lösungsmittel behandelt. Geeignete starke Säuren sind Mineralsäuren wie
Salzsäure und Schwefelsäure, und organische Sulfonsäuren wie p-Toluolsulfonsäure.
Das Lösungsmittel hängt von der Art der im Endprodukt gewünschten R-Gruppe ab. Wenn man z. B.
25-Hydroxycholesterin (R = Hydroxy) herstellen will, führt man die Reaktoin in einem wäßrigen Lösungsmittel
aus. Das wäßrige Lösungsmittel kann Wasser mischbare organische Lösungsmittel wie Dioxan oder
Aceton enthalten, um die Reaktionspartner in Lösung zu bringen.
Wenn 25-Hydroxycholesteryl-3-acetat hergestellt werden soll, führt man die Reaktion in einem
Essigsäure-Lösungsmittel durch (insbesondere in Eisessig). In diesem Fall ist kein weiterer saurer Katalysator
erforderlich, da die Säure selbst als Katalysator fungiert.
Die retro-i-Umlagerung wird zweckmäßigerweise bei erhöhter Temperatur, bei etwa 40 bis 1200C, insbesondere
60 bis 100° C, durchgeführt.
Die Verbindungen der Formel Vb können in ihre 20-Isomeren zerlegt werden. Diese Trennung kann
durch fraktionierte Kristallisation oder durch Chromatographie, z. B. Säulen- oder Dickschichtchromatographie,
erfolgen. Wenn Verbindungen der Formel Vb hergestellt worden sind, ist es wünschenswert, die 20(R)-
und die 20(S)-Isomeren vor der retro-i-Umlagerung zu trennen. Gleichermaßen können Verbindungen der
Formel Va in ihre 20(R)- und 20(S)-Isomeren getrennt werden. Man kann so das 20(R)-Isomere der Formel
worin R die obige Bedeutung hat,
in reiner Form herstellen. Verbindungen der Formel Va-I besitzen in 20-Stellung die richtige stereochemische Konfiguration, d.h. diejenige der natürlich vorkommenden Seitenkette.
Es kann auch das 20{S)-Isomere der Formel
in reiner Form herstellen. Verbindungen der Formel Va-I besitzen in 20-Stellung die richtige stereochemische Konfiguration, d.h. diejenige der natürlich vorkommenden Seitenkette.
Es kann auch das 20{S)-Isomere der Formel
CH3
CH3
v/V
worin R die obige Bedeutung hat,
erhalten werden.
erhalten werden.
Wie schon erwähnt, sind die Verbindungen der Formel Va-I, insbesondere 25-Hydroxycholesterin und
seine Ester, wie das 3-Acetat, wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung biologischer aktiver Metaboliten
von Vitamin D3.
Verbindungen der unnatürlichen 20(S)- Konfiguration der Formel Va-2 sind wertvolle Zwischenprodukte zur
Herstellung ähnlicher Vitamin-D3-Metaboliten, die jedoch die unnatürliche (S)-Konfiguration in 20-Stellung
ίο aufweisen.
Verbindungen der Formel Va-2 sind Enzyminhibitoren. Beispielsweise hemmen sie die Oxydation von
Cholesterin zu Pregnenolon, welches ein Vorläufer für Progesteron ist. Sie können somit zur Kontrolle der
Hormonbalance im Körper, beispielsweise als Kontraceptiva und Abortiva Verwendung finden.
Andere Variationen der oben beschriebenen Reaktionssequenz sei noch erwähnt, beispielsweise kann die
retro-i-Umlagerung vor der Enstufe mil den Verbindungen der Formel VI vor deren Reaktion mit der
metallorganischen Methylverbindung ausgeführt werden.
Zu einer Suspension von 50 g Pregn-5-en-3|S-ol-20-on
in 500 m! trockenem Pyridin wurden unter Stickstoff auf
einmal unter kräftigem Rühren 90 g p-Toluolsulfonylchlorid
gegeben. Es wurde bei Raumtemperatur weitere 27 Stunden gerührt und das Reaktionsgemisch wurde
jo langsam im Verlauf von 15 — 20 Minuten unter
kräftigem Rühren in 800 ml gesättigte wässerige Natriumbicarbonatlösung gegeben. Der weiße Niederschlag
wurde abfiltriert, mit 5 Liter Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck bei 400C 16 Stunden
getrocknet. Man erhielt 73,4 g Pregn-5-en-3/?-ol-20-ontosylat vom Schmelzpunkt 130-138°C.
Ein Analysenpräparat wurde durch mehrfache Umkristallisation aus Dichlormethan-Hexan erhalten,
Schmelzpunkt 132-134°C; [*]SS +7,68° (Chloroform,
C= 1,1724).
(Va-I) Beispiel 2
Zu einer Lösung von 459,1 g Pregn-5-en-3^-oI-20-ontosylat
in 3,5 Liter wasserfreiem Methanol wurden unter Stickstoff 237 g wasserfreies Pyridin gegeben. Das
Reaktionsgemisch wurde unter Rühren auf 60-650C erhitzt, bis das gesamte Ausgangsmaterial verschwunden
war (Nachweis durch Dünnschichtchromatographie; etwa 4 Stunden). Das Reaktionsgemisch wurde
dann auf Zimmertemperatur abkühlen gelassen und ohne weiteres Rühren 24 Stunden stehengelassen. Der
kristalline Niederschlag wurde abfiltriert, mit 125 ml trockenem Methanol gewaschen und unter vermindertem
Druck bei Zimmertemperatur getrocknet. Man erhielt 6/?-Methoxy-3«,5-caclo-5<x-pregnan-20-on vom
Schmelzpunkt 122-124° C. Die Mutterlaugen wurden
unter vermindertem Druck konzentriert und der Feststoff aus Hexan fraktioniert kristallisiert Man
erhielt weitere 144 g Produkt, so daß die Gesamtausbeute 250,1g betrug. [λ]?? +127,12° (Chloroform,
c= 0,9904).
Zu 224 ml Vinylmagnesiumchlorid in 700 ml trockenem
Tetrahydrofuran wurden unter Stickstoff bei Raumtemperatur tropfenweise 800 ml einer Lösung von
100 g 6^-Methoxy-3ix^-cyclo-5Ä-pregnan-20-on in Tetrahydrofuran
gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde
(Va-2)
23A Stunden gerührt, 1 Stunde zum Rückfluß erhitzt und
16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das überschüssige Grignard-Reagenz wurde durch Zusatz
gesättigter Natriumsulfatlösung zersetzt. Filtration, Einengen und Umkristallisieren des Rohproduktes aus
Petroläther (30-600C) lieferten 78,7 g Reaktionsprodukt.
Mehrere weitere Kristallfraktionen lieferten insgesamt 93,1 g 20(S)-6jJ-Methoxy-20-vinyl-3«,5-cyclo-5ix-pregnan-20-ol.
Das Analysenpräparat zeigte einen Schmelzpunkt von 92,5-94°C; [<*]"+ 28,05° (Chloroform,
c= 1,0376).
Zu einer Suspension von 98,7 g 20(S)-6j3-Methoxy-20-vinyl-3«,5-cyclo-5a-pregnan-20-ol
in 300 ml Decalin wurden unter einer Stickstoffatmosphäre unter Rühren 9.8 g s-Collidin und anschließend 46.7 g Diketen
gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 50 Minuten auf 2100C erhitzt und das überschüssige Diketen wurde
dann durch Vakuumdestillation (1 -0,07 mm bei 100° C) abdestilliert. Der Rückstand wurde in 300 ml Toluol
gelöst, mit 30 g Maleinsäure versetzt und das Ganze 3 Stunden auf 100° C erwärmt. Das Lösungsmittel wurde
unter vermindertem Druck entfernt und man erhielt 155,4 g eines dunkelblauen sirupösen Rückstandes, der
in 3 Liter Äther gelöst und viermal mit 250 ml 1 N-Natronlauge gewaschen wurde. Die alkalischen
Extrakte wurden mit Äther gewaschen und die vereinigten ätherischen Lösungen über 500 g wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet. Filtration und Abdampfen des Lösungsmittels lieferten 109,7 g eines
Sirups der in 500 ml Benzol gelöst und über ein 2,5 χ 10 cm Silicagelbett filtriert wurde. Das Silicagel
wurde mit 2'/2 Liter Benzol gewaschen und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft.
Man erhielt 94,95 g eines viskosen, orangen Sirups. Die gaschromatographische Analyse zeigte, daß das Rohprodukt
zwei Hauptkomponenten im Verhältnis von etwa 2 :1 enthielt. Analysenpräparate wurden durch
präparative Dickschichtchromatographie auf Silicagel (11 ti Benzol-Äther) erhalten: 6/?-Methoxy-3a,5-cyclo-5a-27-norcholest-20(22)-trans-en-25-on,
öl;
[λ]? +37,74° (Chloroform, C= 1,0709); 60-Methoxy-3ix,5-cyclo-5«-27-norcholest-20(22)
cis-en-25-on, öl; [λ] % - 3,46° (Chloroform, c= 0,9815).
Ein Gemisch von 6,62 g 6
27-norcholest-20(22) cis-en-25-on und 60-Methoxy-3a,5-cyclo-5a-27-norchoIest-20(22) trans-en-25-on wurde in 60 ml 95%igen Äthanol in Gegenwart von 0,66 g Platinoxydkatalysator bei Atmosphärendruck hydriert. Nach einer halben Stunde hörte die Wasserstoffaufnahme bei 676 ml auf. Man setzte dann Celite zu, filtrierte den Katalysator ab und dampfte das Lösungsmittel ab. Man erhielt 6,49 g eines strohfarbenen viskosen Öls, das gemäß Analyse zwei Hauptprodukte im Verhältnis 1,5:1 enthielt Die Hauptkomponente war 20(R)-6S-Methoxy-3a^-cyclo-5«-27-norcholestan-25-on, Öl; [<x]V +47,97° (Chloroform, C= 1,0715).
27-norcholest-20(22) cis-en-25-on und 60-Methoxy-3a,5-cyclo-5a-27-norchoIest-20(22) trans-en-25-on wurde in 60 ml 95%igen Äthanol in Gegenwart von 0,66 g Platinoxydkatalysator bei Atmosphärendruck hydriert. Nach einer halben Stunde hörte die Wasserstoffaufnahme bei 676 ml auf. Man setzte dann Celite zu, filtrierte den Katalysator ab und dampfte das Lösungsmittel ab. Man erhielt 6,49 g eines strohfarbenen viskosen Öls, das gemäß Analyse zwei Hauptprodukte im Verhältnis 1,5:1 enthielt Die Hauptkomponente war 20(R)-6S-Methoxy-3a^-cyclo-5«-27-norcholestan-25-on, Öl; [<x]V +47,97° (Chloroform, C= 1,0715).
Die Nebenkomponente war 20(SV6/?-Methoxy-3ix,5-cyclo-5Ä-27-norcholestan-25-on,
öl; [α]"+ 38,87° (Chloroform, C= 1,0650).
Ein Gemisch von 92,84 g der 20(R)- und 20(S)-Isomeren von 6jS-Methoxy-3a,5-cyclo-5a^7-norcholestan-25-on,
gelöst in 600 ml wasserfreiem Äther wurde bei Raumtemperatur in Stickstoffatmosphäre im Verlauf
von 30 Minuten tropfenweise mit 89,6 ml einer 2,8 M ätherischen Methylmagnesiumiodidlösung, die mit
200 ml wasserfreiem Äther verdünnt war, versetzt.
ri Nach l'/2Stündigem Rühren bei Raumtemperatur war
alles Ausgangsmaterial verschwunden (Dünnschichtchromatographie). Das überschüssige Grignard-Reagenz
wurde durch tropfenweises Zugeben von 15 ml gesättigter Natriumsulfatlösung zersetzt. Dann wurden
m 300 g wasserfreies Natriumsulfat zugegeben, die Lösung
1 Stunde gerührt und über eine Schicht Celite filtriert. Der Filterkuchen wurde viermal mit 500 ml Äther und
viermal mit 250 ml Dichlormethan gewaschen. Das Lösungsmittel wurde bis auf ein Volumen von 1 Liter
is angedampft, danach wurde mit 500ml 10%iger
Natriumbisulfitlösung und 8%iger Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über
Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Man erhielt eine halbfeste Masse, die aus 400 ml Hexan
2(> kristallisierte und 34 g rohes 6/3-MeIhOXy-Sa1S-CyCIo-Sacholestan-25-ol
lieferte. Umkristallisation aus Hexan lieferte vier Fraktionen von insgesamt 27,3 g. Aus den
Mutterlaugen der ersten Kristallisation wurden weitere 3,1 g Substanz erhalten. Das Analysenpräparat wurde
: > nach mehreren Umkristallisationen aus Hexan erhalten
und zeigte einen Schmelzpunkt von 155—157°; [a]i5 +49,07° (Chloroform, c=0,9945).
Die Mutterlaugen der ersten, 34 g Substanz liefernden Kristallisation waren reich an 20(S)-Isomeren. Ein
«ι Analysenpräparat davon wurde durch Dickschichtchromatographie
erhalten, öl; [λ]" +35,23° (Chloroform, C= 0,5195).
j j Zu 10 ml Dioxan. die 1,5 ml Wasser enthielten,
wurden bei Raumtemperatur unter Stickstoff 0,5 g 6/3-Methoxy-3a,5-cyclo-5a-cholestan-25-ol gegeben.
Das Reaktionsgemisch wurde auf 80 —85° C erwärmt, bis es homogen wurde. Danach wurden 0,06 g
p-Toluolsulfonsäure zugesetzt und es wurde weitere 6
Stunden auf 80° C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann gekühlt, in 10 ml 2 N-Natriumcarbonat gegossen
und dreimal mit 15 ml Dichlormethan extrahiert Die vereinigten Extrakte wurden mit 10 ml Wasser gewasehen,
über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft Man erhielt 0,45 g eines weißen kristallinen Feststoffes,
der, aus Methanol umkristallisiert, 0,45 g 25-Hydroxycholesterin vom Schmelzpunkt 174 —176° C lieferte. Ein
Analysenpräparat wurde durch Dickschichtchromatographie und Umkristallisation aus Methanol erhalten.
Schmelzpunkt 179-181°C; [a]£-38,39° (Chloroform
c= 1,0576).
Zu einer Suspension von 0,5 g 25-Hydroxycholesterin
in 5 ml trockenem Pyridin wurden unter Stickstoff atmosphäre 0,25 g Acetanhydrid gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt
in 50 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung gegossen und mit viermal 50 ml Dichlormethan extrahiert Die
organischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft Das als Rückstand
erhaltene öl wurde in 50 ml Dichlormethan aufgenommen und die Lösung zweimal mit 75 ml 2 N-Schwefel
b5 säure und anschließend mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Nach Trocknen und Abdampfen
des Lösungsmittels wurde das rohe kristalline Produkt aus Aceton kristallisiert Man erhielt (drei Fraktionen)
0,444 g 25-Hydroxycholesterin-3/J-acetaL Das Analysenpräparat
wurde durch mehrfaches Umkristallisieren aus Aceton erhalten: Schmelzpunkt 139-1400C (Literatur-Schmelzpunkt
;38,5-140°C): [α]5-42.37°
(Chloroform, c= 1,0031).
Zu 100 ml Dioxan, die 15 ml Wasser enthielten, wurden 4,5 g 20(S)-6/?-Methoxy-3«,5-cyclo-5«-cholestan-25-ol,
anschließend 0,54 g p-ToluolsuIfonsäure w
gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 18 Stunden auf 80° C erwärmt, dann auf Raumtemperatur gekühlt und
36 Stunden stehengelassen. Der weiße kristalline Niederschlag wurde gesammelt und getrocknet und
lieferte 2,14 g 20(S)-25-Hydroxycholesterin vom r> Schmelzpunkt 180-1850C. Das Filtrat wurde in 100 ml
Wasser gegossen, die 50 ml 2 N-Natriumcarbonatlösung enthielten und mit viermal 50 ml Chloroform extrahiert.
Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand wurde in Pentan 2»
gelöst und angeimpft. Man erhielt 0,20 g Produkt vom Schmelzpunkt 175 — 18O0C. Das Analysenpräparat wurde
durch mehrfaches Umkristallisieren aus Chloroform erhalten und schmolz bei 189,5- 190,5" C; [«]?? -41,50°
(Chloroform, c= 0,9278).
Beispiel 10
Eine Lösung von 1,2 g 6(?-Methoxy-3a,5-cyclo-5a-27-norcholest-20(22)
cis-en-25-on in 25 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde tropfenweise im Verlauf von 10 jo
Minuten zu 12mMol Methylmagnesiumjodid in 25 ml trockenem Tetrahydrofuran unter Rühren bei Raumtemperatur
in Stickstoffatmosphäre gegeben. Es wurde dann 60 Stunden gerührt, das Reaktionsgemisch mit
500 ml Äther verdünnt und das überschüssige Grignard- r>
Reagenz mit gesättigter Natriumsulfatlösung zersetzt. Die ätherische Phase wurde mit Kochsalzlösung
gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft und lieferte 1,29 g rohes öliges Produkt. Reinigung durch
Dickschichtchromatographie (Silicagel; Benzol-Äther 11:1) lieferte 0,87 g e/f-Methoxy-Sa.S-cyclo-Siv-cholest-20(22)
cis-en-25-ol, öl;[«]i>5 -8,0° (Chloroform, C= 0,84).
Beispiel 11
Zu 4 ml Methylmagnesiumiodid in 5 ml trockenem 4 >
Tetrahydrofuran wurden bei Raumtemperatur unter Stickstoff tropfenweise 2 ml einer Lösung von 0,373 g
6|3-Methoxy-3«,5-cyclo-5iX-27-norcholest-20(22) transen-25-on
gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann in >fl
gesättigte Natriumsulfatlösung gegossen. Nach Extraktion mit Äther Trocknen und Entfernung des Lösungsmittels
wurden 0,34 g ö^-Methoxy-Sa.S-cyclo-Sa-cholest-20(22)
trans-en-25-ol erhalten und das sich langsam verfestigte und aus Pentan umkristallisiert werden
konnte. Schmelzpunkt 71 -73° C; [«]" +35,5° (Chloroform,
c= 0,935).
Beispiel 12
Eine Lösung von 1,7 g 20(R)-6j9-Metlioxy-3«,5-cyclo- t>o
5«-27-norcholestan-25-on in 35 ml Eisessig wurde unter Stickstoff 16 Stunden auf 75° C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde dann abgekühlt, in 500 ml Wasser, das
50 g Natriumcarbonat enthielt, gegossen und fünfmal mit 200 ml Dichlormethan exlrahieri. Die Extrakte '>>
wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde aus 95°/oigem
Methanol umkristallisieil und lieferte 1,45g 2O(R)-3/i
Acetoxy-27-norcholest-5-en-25-on. Aus den Mutterlaugen wurden weitere 0,104 g Produkt erhalten. Ein
Analysenpräparat wurde durch weitere Umkristallisation erhalten und zeigte einen Schmelzpunkt von
139- 140°C;[«]ir -45,00c (Chloroform, C= 1,0910).
Beispiel 13
Eine Lösung von 1,35 g 20(S)-6/?-Methoxy-3a,5-cyclo-5<x-27-norcholestan-25-on
in 30 ml Eisessig wurde 16 Stunden unter Stickstoff auf 75° C erwärmt. Das
Reaktionsgemisch wurde gekühlt, in 500 ml Wasser, das 45 g Natriumcarbonat enthielt, gegossen und fünfmal
mit 200 ml Dichlormethan extrahiert. Die organischen Extrakte wurden wie im vorhergehenden Beispie!
aufgearbeitet und lieferten 0,972 g 20(S)-3j3-Acetoxy-27-norcholest-5-en-25-on.
Das Analysenpräparat zeigte einen Schmelzpunkt von 88-9O0C; [<χ\ΐ -59,72°
(Chloroform, c= 0,9940).
Beispiel 14
Zu 2 g 20(S)-25-Hydroxycholesterin in 30 ml trockenem
Pyridin wurden bei Raumtemperatur unter Stickstoff 1,4 ml Acetanhydrid gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 22 Stuiiden bei Raumtemperatur gerührt
und dann mit 300 inl Dichlormethan, 150 ml Wasser und
150 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung versetzt. Nach Extraktion wurde die wässerige Phase mit viermal
150 ml Dichlormethan gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 250 ml Wasser und
anschließend mit 400 ml 1 N-Salzsäure und 250 ml Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das
erhaltene viskose Öl kristallisierte beim Stehen über Nacht. Durch Umkristallisation aus Pentan wurden 1,8 g
25-Hydroxycholesterin-3/?-acetat erhalten. Durch Dickschichtchromatographie
auf Silicagel und Umkristallisation aus Pentan wurde ein Analysenpräparat erhalten,
Schmelzpunkt 88-900C; [α]ϊ -51,04° (Chloroform,
C= 1,0130).
Beispiel 15
Zu 0,5 g 20(S)-6j3-Methoxy-20-vinyl-3«,5-cyclo-5«-
pregnan-20-ol wurden unter Stickstoff 0,205 g Acetessigsäureäthylester
gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1,25 Stunden auf 180° C erwärmt, danach wurden
alle flüchtigen Stoffe unter Hochvakuum entfernt und der ölige Rückstand auf Dickschichtplatten Chromatographien.
Das Hauptprodukt war 0,224 g 6j?-Methoxy-3«,5-cyclo-5«-27-norcholest-20(22)
trans-en-25-on. Daneben wurden 0,105 g 6j3-Methoxy-3a,5-cyclo-5a-27-norcholest-20(22)
cis-en-25-on erhalten.
Beispiel 16
Zu 13,3 g eines 2 : !-Gemisches von 6/3-Methoxy-3«,5-cyclo-5«-cholest-20(22)-trans-en-25-oI
und dessen 20(22)-cis-Isomeren in 250 ml 95%igem Äthanol wurden 1,3 g Platinoxyd gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde
unter einem Atmosphärendruck hydriert. Nach Aufnahme von 3/4 der theoretischen Wasserstoffmenge begann
die Ausscheidung eines weißen Niederschlages. Nach dem die Wasserstoffaufnahme aufgehört hatte, wurde
der Niederschlag in wenig Dichlormethan gelöst und die Lösung nach Zusatz von Celite filtriert. Nach Eindampfen
des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde eine halbfeste Masse erhalten, die aus Hexan
kristallisierte. Man erhielt 7 g 6j9-Methoxy-3«,5-cyclo-5rt-cholestan-25-ol
vom Schmelzpunkt 151-153°C. Eine zweite Kristallfraktion lieferte 0.62 g, so daß die
Gesamtmenge 7,62 g betrug.
130 215/125
Beispiel 17
Zu einer Lösung von 34,6 g eines rohen Gemisches von 6j?-Methoxy-3a,5-cyclo-5a-27-norcholest-20(22)
cis-en-25-on und 6^-Methoxy-3«,5-cyclo-5a-27-norcholest-20(22)
trans-en-25-on in 250 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde unter Stickstoff bei Raumtemperatur
tropfenweise 100 ml einer 2,5molaren ätherischen Methylmagnesiumjodidlösung gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde dann noch 5 Stunden bei Zimmertemperatur
gerührt, sorgfältig in 500 ml gesättigte Natriumsulfatlösung
gegossen und sechsmal mit je 1 Liter Äther extrahiert Die ätherischen Extrakte wurden getrocknet
und eingedampft und lieferten 24,3 g eines viskosen Öls, aus dem nach Chromatographie an 850 g Silicagel 13,3 g
eines Gemisches von etwa 2:1 Teilen 6jS-Methoxy-3a,5-cyclo-5a-cholest-20(22)
trans-en-25-ol und dessen 20(22)-cis-Isomeren erhalten wurde.
Beispiel 18
0,3 g 6JJ-MeIhOXyOa1S-CyClO-SiX-ChOIeSt-20(22) cis-en-25-ol
in 10 ml Äthanol wurden über 100 mg 10%igem Rhodium-Kohlekatalysator bei Atmosphärendruck hydriert
bis kein Wasserstoff mehr aufgenommen wurde. Das Reaktionsgemisch wurde über Celite filtriert, der
Niederschlag mit Chloroform gewaschen und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck eingedampft.
Man erhielt 300 mg Rohprodukt, das beim Verreiben mit Petroläther (30-600C) 138 mg 2O(R)-60-Methoxy-3a,5-cyclo-5«-cholestan-25-ol
vom Schmelzpunkt 153-155° C lieferte.
Beispiel 19
0,3 g 6j3-Methoxy-3a,5-cyclo-5*-cholest-20(22) transen-25-ol
wurden in 10 ml Äthanol über 100 mg 10%igem Rhodium-Kohlekatalysator bei einer Atmosphäre
hydriert. Nach Aufarbeiten des Reaktionsgemisches wurden 277 mg Rohprodukt erhalten, die nach
Kristallisation aus Petroläther (30-600C) 123 mg 20(R)-6/?-Methoxy-3<x,5-cyclo-5iX-cholestan-25-ol vom
Schmelzpunkt 149— 152°C lieferten. Nach mehrfachem Umkristallisieren aus Hexan wurde ein Produkt vom
Schmelzpunkt 155- 157°C erhalten.
Beispiel 20
0,3 g 6|3-Methoxy-3(\,5-cyclo-5«-cholest-20(22) transen-25-ol
wurden in 10 ml eines 1 : 1-Gemisches von trockenem Dioxan und Eisessig über 100 mg Plalinoxyd
bei einer Atmosphäre hydriert. Das Reaktionsgemisch wurde in überschüssige 2 N-Kaliunicarbonatlösung
gegossen und mit Dichlormethan extrahiert. Aufarbeiten des Extrakts lieferte 292 mg Rückstand der beim
Verreiben mit heißem Hexan und Kühlen 150 mg 20(R)-6/?-Methoxy-3iX,5-cyclo-5\-choles,tan-25-ol vom
Schmelzpunkt 151 - 1530C lieferte.
Beispiel 21
0,3 g 6^-Methoxy-3«,5-cyclo-5«-cholest-20(22) cis-en-25-ol
wurden in 10 ml eines 1 : 1-Gemisches von trockenem Dioxan und Eisessig über 100 mg Platinoxyd
bei einer Atmosphäre hydriert. Das Reaktionsgemisch wurde, wie im vorhergehenden Beispiel beschrieben,
aufgearbeitet und lieferte 294 mg Rohprodukt, aus dem 1 38 mg 20(R)-6/i-Methoxy-3«,5-cyclo-5<\-choleslan-25-ol
vom Schmelzpunkt 151 - 154°C erhalten wurden.
Eine Lösung von 0,156 g 3jJ-Aceto_xy-27-norcholest-5-en-25-on
in 10 ml wasserfreiem Äther wurde unter Stickstoff bei Raumtemperatur tropfenweise mit 0,43 ml
einer 3,35-M-Lösung von Methylrnagnesiumchlorid in Tetrahydrofuran, das mit 10 ml Äther verdünnt war,
versetzt Das Reaktionsgemisch wurde 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und das überschüssige Grig-ο
nard- Reagenz durch tropfenweise Zugabe von gesättigter
Natriumsulfatlösung zersetzt Nach Zusatz von wasserfreiem Natriumsulfat und Filtration der Salze und
Eindampfen des Lösungsmittels wurden 0,174 g Rohprodukt erhalten. Umkristallisation aus 95%igem
H Äthanol lieferte 0,129 g 25-Hydroxycholesterin vom
Schmelzpunkt 177- 1800C.
2(i 60 ml einer 2,67molaren Lösung von Vinylmagnesiumchlorid
wurde auf ein Volumen von 260 ml mit trockenem Tetrahydrofuran verdünnt und bei O0C
tropfenweise mit 57,3 g Hexamethylphosphorsäuretriamid
versetzt. Danach wurde die Lösung auf Zimmertemperatur aufwärmen gelassen und mit einer Lösung
von 17,9 g Pregn-5-en-20-on-3j3-acetat in 130 ml wasserfreiem
Tetrahydrofuran tropfenweise im Verlauf von 20 Minuten versetzt. Nach 24stündigem Rühren bei
Raumtemperatur hatte sich ein Niederschlag gebildet. Das überschüssige Grignard-Reagenz wurde durch
Zusatz von 60 ml gesättigter Natriumsulfatlösung unter kräftigem Rühren neutralisiert. Die Lösung wurde über
Natriumsulfat getrocknet, filtriert und der Filterkuchen mit fünfmal 200 ml Äthylacetat gewaschen. Das
Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, der Rückstand in 1 Liter Äther gelöst und
fünfmal mit 200 ml Wasser gewaschen. Die wässerige Schicht wurde mit Äther extrahiert und die vereinigten
ätherischen Phasen unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhielt 20,3 g Rohprodukt, das ohne
weitere Reinigung acetyliert wurde. 20,2 g dieses Rohproduktes wurden in 200 ml Pyridin unter Stickstoff
gelöst und mit 18 g Acetanhydrid versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur
gerührt, dann in 300 ml Dichlormethan, die mit 300 ml 10%iger Natriumbicarbonatlösung überschichtet
waren, gegossen. Die Schichten wurden getrennt und die wässerige Phase viermal mit 100 ml Dichlormethan
extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen und eingedampft. Das
restliche Pyridin wurde durch Lösen des Rückstandes in 300 ml Dichlormethan und Waschen mit fünfmal 100 ml
2 N-Schwefelsäure entfernt. Die organische Schicht wurde mit 100 ml IO%iger wässeriger Natriumbicarbonatlösung
gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Man erhielt 20,3 g rohes kristallines 20(S)-Vinylpregn-5-en3ß,20-diol-3-acelat.
Das Analysenpräparat wurde durch mehrere Ufnkristallisationen aus Methanol
erhalten und zeigte einen Schmelzpunkt von 163- 164°C;[λ],' -69,70° (Chloroform, C= 1,1142).
Zu einer Suspension von 5 g 2O(S)-Viny|pregn-5-en-3ß,20-diol-3-acetat
in 25 ml Decalin wurden unter Stickstoff 0,5 g s-Collidin und 2,18 g frisch destilliertes
Diketcn gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten auf 80°C und I Stunde und 10 Minuten auf
200° C erhitzt Nach Destillation (5 mm — 0,1 mm bei 25-110°C) des überschüssigen Diketens und des
Decalins wurden 5,88 g eines viskosen Rückstandes erhalten, der an 200 g Silicagel Chromatographien
wurde. Nach Elution mit 2500 ml Benzol, 1500 ml Benzol
zu Äther (50 :1) wurden 3,96 g eines 2 :1-Gemisches zweier isomerer Produkte erhalten, die durch präparative
Dickschichtchromatographie vollständig getrennt werden konnten. Das Hauptprodukt war 27-Norcholesteryl-20{22)
trans-en-25-on-3/J-acetat Ein Analysenpräparat wurde durch Umkristallisation aus 95%igem
Äthanol erhalten. Schmelzpunkt 120-121°C; [α]!5 -53,06° (Chloroform, c= 1,0215).
In geringerer Menge wurde 27-Norcholesteryl-20(22) cis-en-25-on-3-acetat erhalten. Das Analysenpräparat
wurde aus Pentan umkristallisiert. Schmelzpunkt 84-86° C; [λ]? - 117,15° (Chloroform, c=0,9b54).
1,86 g eines Gemisches von 27-Norcholesteryl-20(22) cis-en-25-on-3i?-acetat und des 20(22)-trans-Isomeren
wurden in 80 ml 95°/oigem Äthanol über 0,186 g vorreduzierten Platinoxyd bei einem Atmosphärendruck
hydriert. Nach Beendigung der Reaktion wurde etwas Dichlormethan zugesetzt, der Katalysator abfiltriert
und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhielt 1,9 g Rohprodukt, daraus
durch Umkristallisation 0,85 g 27-Norcholesteryl-25-on-3j3-acetat
vom Schmelzpunkt 138-140° C. Eine weitere
Kristallfraktion lieferte 0,086 g Produkt vom Schmelzpunkt
129-132° C. Ein Analysenpräparat wurde durch Umkristallisation aus 95%igem Äthanol erhalten.
Schmelzpunkt 139-140°C; [a]S? -42,26° (Chloroform,
C= 1,0032).
0,152 g 27-Norcholesteryl-20(22) cis-en-25-on wurden in 8 ml 95%igem Äthanol über 0,015 g vorreduziertem
Platinoxyd bei einem Atmosphärendruck und Raumtemperatur
1,25 Stunden hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert, das Lösungsmittel eingedampft. Man
erhielt 0,146 g Rohprodukt das nach Umkristallisation aus 95°/oigem Äthanol zwei Fraktionen von 0,068 g
20(R)-27-Norcholesteryl-25-on-3/?-acetat lieferte.
Schmelzpunkt 137-139°C.
0,3 g 27-Norcholestery!-20(22) trans-en-25-on wurde in 25 ml 95%igem Äthanol über 0,03 g vorreduziertem
Platinoxyd bei einem Atmosphärendruck hydriert. Es wurden 14,4 ml Wasserstoff aufgenommen. Der gebildete
Niederschlag wurde durch Zusatz von Äthylacetat in Lösung gebracht, der Katalysator abfiltriert und das
Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Man erhielt 0,31 g Rohprodukt, daraus durch Umkristallisation
aus 95%igem Äthanol 0,183 g 20(R)-27-Norcholesteryl-25-on-3|3-acetat
vom Schmelzpunkt 137-138°C.
Zu 0,156 g 3j3-Acetoxy-27-norcholesten-25-on in
10 ml wasserfreiem .'.'Her wurde unter Stickstoff bei
Raumtemperatur tropfenweise 10 ml einer ätherischen Methylmagnesiumchloridlösung (0,43 ml, 3,35 M in Tetrahydrofuran,
verdünnt auf 10 ml mit Äther) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1,5 Stunden bei Raumtemperatur
gerührt und das überschüssige Grignard-Reagenz durch tropfenweisen Zusatz gesättigter Natriumsulfatlösung
zersetzt Danach wurde wasserfreies Natriumsulfat zugesetzt, filtriert und eingedampft. Man
erhielt 0,174 g Rohprodukt aus dem durch Umkristallisation aus 95%igem Äthanol 0,129 g 25-HydroxychoIe-
> sterin, Schmelzpunkt 177 -180°C, erhalten wurden.
Zu einer Lösung von 50 g Pregn-5-en-3/?-ol-20-on in 500 ml trockenem Dichlormethan wurden 0,15 g p-Tolu-
Ki olsulfonsäure und anschließend 14 g Dihydropyran gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde unter Stickstoff
bei Raumtemperatur über Nacht gerührt Die Dichlormethanphase wurde mit 50 ml 6 N-Natronlauge
gewaschen, getrocknet und eingedampft und lieferte
π 63,6 g Rohprodukt Umkristallisation aus Äther-Petroläther
(30-60° C) lieferte 59,2 g Pregn-5-en-3j3-ol-20-on-3-tetrahydropyranyläther.
Ein Analysenpräparat wurde durch weitere Umkristallisation erhalten. Schmelzpunkt
129-130° C; [α] +18,78° (Chloroform, C= 0,9960).
Zu 20,1 g Pregn-S-en-SjJ-ol^O-on-tetrahydropropyranyläther
in 400 ml einem wasserfreiem Tetrahydrofu-
r> ran wurden unter Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur tropfenweise 28,1 ml Vinylmagnesiumchloridlösung
(2,67 M, 75 mMol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 16 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde
durch leichtes Erwärmen im Stickstoffstrom entfernt
Ji) Danach wurden 250 ml Äthylacetat, 20 ml gesättigte
Natriumsulfatlösung und schließlich 100 g wasserfreies Natriumsulfat zugegeben. Die Lösung wurde 1 Stunde
gerührt und filtriert. Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck lieferte 22,3 g Rohprodukt.
i-j Umkristallisation aus Aceton gab 20,01 g 20(S)-Vinyl-
pregn-5-en-3j3,20-diol-3-tetrahydropyranyläther,
Schmelzpunkt 163— 167°C. Das Analysenpräparat zeigte einen Schmelzpunkt von 167-171°C; [α]"-32,96° (Chloroform, c=0,9466).
Schmelzpunkt 163— 167°C. Das Analysenpräparat zeigte einen Schmelzpunkt von 167-171°C; [α]"-32,96° (Chloroform, c=0,9466).
Zu einer Suspension von 9,78 g 2O(S)-Vinylpregn-5-en-3/?,20-diol-3-tetrahydropyranyläther
in 50 ml Decalin
■ι; wurden unter Stickstoff bei Raumtemperatur 0,98 g
s-Collidin und 2,36 g frisch destilliertes Diketen gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde >h Stunde unter
Rühren im Ölbad auf 80°C und dann 1 Stunde und 40 Minuten auf 200°C erwärmt. Weitere 1,4 g Diketen
->o wurden zugesetzt und es wurde noch 1 Stunde auf
200°C erwärmt. Alle flüchtigen Bestandteile wurden durch Vakuum-Destillation entfernt. Der Rückstand
(12,2 g) wurde an 500 g Silicagel Chromatographie«. Elution lieferte 5,5 g eines 1 : 2-Gemisches von 27-Nor-
■y, cholesteryl-20(22) cis-en-25-on-3|?-tetrahydropyranyläther
und dem 20(22)-trans-Isomeren. Aus diesem Gemisch kristallisierte eine kleine Menge des trans-Isomeren.
Umkristallisation aus Äther-Petroläther (30-60°C) lieferte einen Stoff vom Schmelzpunkt
im 94-97oC;[«]?? -33,35° (Chloroform, c= 1,0345).
Weitere Elution lieferte 3,5 g Substanz, die ein 1 :2-Gemisch von 27-Norcholesterin-20(22) cis-en-25-on
und dessen 20(22)-trans-lsomeren darstellte. Acetylierung von 0,25 g dieses Stoffes mit 0,33 g
tv-, Acetanhydrid in 5 ml Pyridin lieferte nach üblicher Aufarbeitung 0,25 g eines 1 : 2-Gemisches von 27-Nor-
\.,iolesteryl-20(22) cis-en-25-on-3j3-acetat und dessen
20(22)-trans-Isomeren.
Zu 0,6 g eines 1 :2-Gemisches von 27-NorchoIesteryl-20(22)
cis-en^S-on-S/J-tetrahydropyranyläther und dessen
20(22)-trans-Isomeren in 10 ml trockenem Dioxan wurden 0,06 g Platinoxyd gegeben. Das Gemisch wurde
bei Raumtemperatur hydriei t. Es wurden 42 ml
Wasserstoff aufgenommen. Danach wurde der Katalysator über Celite abfiltriert und das Lösungsmittel
entfernt. Man erhielt 0,628 g eines öligen Produktes. Ein Teil davon (0,476 g) wurde auf 65 g Silicagel mit
Chloroform als Elutionsmittel Chromatographien. Es konnte keine Abtrennung der in geringeren Umfang
vorhandenen polareren Komponente erreicht werden. Säulenchromatographie lieferte 0,365 g eines Mantels,
das zweimal durch präparative Dickschichtchromatographie an Silicagel gereinigt wurde. Man erhielt 41 mg
20(R)-27-Norcholesteryl-25-on-3j3-tetrahydropyranyläther, Schmelzpunkt 109-110° C; [α] -25,86° (Chloroform,
c= 0,5105).
Zu 0,490 g des gemäß Beispiel 32 erhaltenen den 20(R)-27-Norcholesteryl-25-on-3j?-tetrahydropyranyläther
enthaltenden Produktes in 20 ml wasserfreiem Äther wurde unter Stickstoff bei Raumtemperatur
tropfenweise eine ätherische Methylmagnesiumchloridlösung (0,9 ml, 3,1 mMol verdünnt mit Äther auf 10 m!)
gegeben. Nach 1 stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurden 5 ml gesättigte Natriumsulfatlösung und 20 g
festes Natriumsulfat zugegeben. Nach Filtration und Abdampfen des Lösungsmittels erhielt man 0,49 g
Rohprodukte, das an 40 g Merck Silicagel 60 Chromatographien wurde. Elution mit Benzol und anschließend
mit Äthylacetat-Benzol (9:1) lieferte 257 mg Material, das durch Umkristallisieren 105 mg 25-Hydroxycholesterin-3/?-tetrahydropyranyläther
vom Schmelzpunkt 155-156°C lieferte.
Zu 40 g 25-Hydroxycholesterin, suspendiert in 350 ml
trockenem Dichlormethan, wurden bei Raumtemperatur unter Stickstoff 0,1 f p-Toluolsulfonsäure und
anschließend tropfenweise 8,8 g Dihydropyran gegeben. Danach wurden weitere 0,84 g Dihydropyran zugesetzt
und das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde über Celite abfiltriert und zur
Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde an 2 kg Silicagel Chromatographien. Zunächst wurden 7,2 g
25-Hydroxycholesterin-3/?,25-ditetrahydropyranyläther
eluiert. Umkristallisation aus Pentan lieferte ein Analysenpräparat vom Schmelzpunkt 102-1040C;
[λ] 26,00° (Chloroform, c= 0,9423).
Weitere Elution lieferte 36,5 g 25-Hydroxycholesterin-3/3-tetrahydropyranyläther.
Ein Analysenpräparat: Schmelzpunkt 155- 158°C: [«] -31,93° (Chloroform,
C= 1,0397).
Beispiel 35
Zu einer kräftig gerührten Lösung von 75 g Pregn-5-en-3|S-ol-20-on-acetat in 400 ml trockenem
Dichlormethan wurden unter Stickstoff bei —78° C tropfenweise im Verlauf von 3,75 Stunden 460 ml einer
Vinylmagnesiumchloridlösung gegeben, die durch Verdünnen mit 250 ml 2,05 M Vinylmagnesiumchlorid in
Tetrahydrofuran mit 250 ml trockenem Dichlormethan erhalten worden war. Nach dem alles Ausgangsmaterial
verschwunden war (Dünnschichtchromatographie) wurde das Kühlbad entfernt und 90 ml gesättigte Natriumsulfatlösung
wurden im Verlauf von 5 Minuten zugegeben. Nach '/2stündigem Rühren bei Raumtemperatur
wurde über Natriumsulfat getrocknet, über ein Filterhilfsmittel filtriert und eingedampft. Man erhielt
82 g rohes 20(S)-Vinyl-pregn-5-en-3j3,20-diol-3-acetat.
Mehrfaches Umkristallisieren aus Methanol lieferte ein Analysenpräparat vom Schmelzpunkt 163— 164°C;
[λ]? -69,70° (Chloroform, c= 1,1142).
Claims (5)
1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
Ci i., CH.,
CH3
OH
lü
(Va)
worin R Hydroxy, tertiär nieder Alkoxy, Benzyloxy, Diphenylmethoxy, Trityloxy, nieder
Alkanoyloxy, Benzoyloxy, Acetacetoxy oder eine Gruppe der Formel
R-
R4—O—C—O—
i
R3
darstellt,
wobei R2 Wasserstoff oder nieder Alkyl, R3 und
R4 unabhängig voneinander nieder Alkyl und R3 und R4 zusammen Cj-e Alkylen bedeuten,
dadurch gekennzeichnet, daß man
a) eins Verbindung der Formel
\
! H
I
(1)
worin W eine der Gruppierungen CH.,
oder
CH,
R1
darstellt,
wobei R1 Hydroxy, nieder Alkoxy, Phenylnieder-Alkoxy,
nieder Alkanoyloxy, Be:nzoyloxy oder Acetacetoxy und R dasselbe
wie oben bedeuten,
mit einer metallorganischen Vinylverbindung zu einem Vinylcarbinol der Formel
CHi CH,
H4C H
worin W die obige Bedeutung hat, umsetzt,
b) die Verbindung der Formel II mit Diketen, einem niederen Alkyl-acetacetat oder einem
Isopropenyl-nieder-alkyläther, bei erhöhter Temperatur zu einer Verbindung der Formel
CH.,
(III)
worin W die obige Bedeutung hat, umsetzt,
c) die Verbindung der Formel III durch Behandlung in beliebiger Reihenfolge mit einer
metallorganischen Methylverbindung und katalytisch aktiviertem Wasserstoff in eine Verbindung der Formel
CH.,
H,C
/N]-H I
.H
CH.,
OH CH,
(V)
H =
H
worin W die obige Bedeutung hat, überführt, und, falls W eine Gruppierung der
Formel
CH.,
R1
bedeutet,
d) die Verbindung der Formel V einer retro-i-Umlagerung unterwirft.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß man eine Verbindung der Formel
CH,
OH
CH3
CH3
H3C H
10
worin R dasselbe wie in Anspruch 1 bedeutet,
in Gegenwart eines Metallhydrierkatalysators zu
einer Verbindung der Formel
in Gegenwart eines Metallhydrierkatalysators zu
einer Verbindung der Formel
20
CHj
CH,
30
hydriert.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekenn- 35 zeichnet, daß man eine Verbindung der Formel
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß man eine Verbindung der Formel
worin W eine der Gruppierungen CH,
darstellt und R' und Ri' nieder Alkanoyloxy, Benzoyloxy
oder Acetoacetoxy bedeuten, mit einer metallorganischen Vinylverbindung in
einem halogenierten Kohlenwasserstoff bei —100 bis 0° C zu einer Verbindung der Formel
CH,
CH,
4(1
45
50
worin R dasselbe wie in Anspruch 1 bedeutet,
in Gegenwart eines Metallhydrierkatalysators zu
einer Verbindung der Formel
in Gegenwart eines Metallhydrierkatalysators zu
einer Verbindung der Formel
55
CH,
H,C H
CH,
H,C H
R
hydriert.
hydriert.
CH, CH,
x /■
NOH
H
H
worin W die obige Bedeutung hat, umsetzt.
5. Verbindung der Formel
CH,
! H ί 11
CH,
H(C UH I OH
I
I
I
H,C ! H
mit 20(S)-Konfiguration, worin R Hydroxy, tertiär nieder Alkoxy, Benzyloxy, Diphenylmethoxy, Trityl-
oxy, nieder Alkanoyloxy, Benzoyloxy, Acetacetoxy oder eine Gruppe der Formel
R2
R4—Ο—C—Οι
R3
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