DE2053404A1 - Verfahren zur Herstellung von 7 Halo gen und 7 Alkyl 2,2 dialkyl 4 (4 piperi dinyl) 1 benzopyran 5 öl und 2H 1 benzo pyran 5 öl Verbindungen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 7 Halo gen und 7 Alkyl 2,2 dialkyl 4 (4 piperi dinyl) 1 benzopyran 5 öl und 2H 1 benzo pyran 5 öl VerbindungenInfo
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Description
Brentford, Middlesex, Gross"britannien
" Verfahren zur Herstellung von 7-Halogen- und 7-Alkyl-2,2-dialkyl-4-(4-piperidinyl)-l-benzopyran-5-ol-
und -2H-l-"benzopyran~5-ol-Verbindungen "
Priorität: 31. Oktober 1969, V.St.A., Nr. 873 080.
/neuen/ Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von/7-Halogen-
und 7-Alkyl-2,2-dialkyl-4-(4-piperidinyl)-l~benzopyran-5-ol-Verbindungen
der allgemeinen Formeln I und II
und
R,
(II)
in denen R, unverzv/eigte oder verzweigte Alkylreste mit 1 bis
6 Kohlenstoffatomen-sind, R. ein lIS3g^liiöTF^er~"eincn:i /^
re.st mit 1 bis 4 Xohlonr.it ;ffatomen bedeutet und R,- ein V/asserstoffatom,
ein Uiederalkanoyl-, Cycloalkyl-niederalkyl-, Cycloalkyl-niederalkanoyl-,
lliederalkenyl-, Niederalkinyl-, Phenyl-
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niederalkyl-, Phenyl-niederalkenyl-, Phenyl-niederalkinyl- oder
einen Acylrest oder ein Halogen-niederalkenylrest ist, wobei dae
Halogen ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom ist, sowie deren
das j st
Salze oder N-Oxi de/dadurch gekennzeichnet /£dass man eine N-Acylpiperidih-^-carbonsäure
der allgemeinen Formel III
JOOH
in der Rg ein aliphatischer oder aromatischer Kohlenwasserstoffrest
ist, mit einem Halogenameisensäureester umsetzt, die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel IV
COR6
ΝΊ
(IV) 0=
0=
0=
in der Rg die vorstehenden Bedeutungen hat und R„ ein Alkylrest
fe I mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, mit einer Grignardverbindung
eines Malonsäure-mom-tert.-butyl-monoalkyl-esters umsetzt, den
erhaltenen Ester der allgemeinen Formel V
(V) 0 =(
HC - COOR8
COOC(CH3)3
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2053Λ0Α
in der Rg die vorstehenden Bedeutungen hat und RQ ein Alleylrest
mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, jedoch keine tert.-Butylgruppe ist, mit p-Toluolsulfonsäure behandelt, die erhaltene Verbindung
der allgemeinen Formel VI
(VI)
CII2-COOR8
in der Rr und RQ die vorstehenden Bedeutungen haben, in Gegen- %
wart eines sauren Katalysators mit einem Resorcinderivat der allgemeinen
Formel VII
(VII)
in der R, die vorstehende Bedeutung hat, umsetzt, die erhaltene
Verbindung mit einer Grignard-Verbindung der allgemeinen Formel VIII
IUHg Y (VIII)
in der R, ?
die vorgenannte Bedeutung hat und Y ein Chlor-, Brom- oder Jodatom
ist, umsetzt und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I zur Verbindung der allgemeinen Formel
II hydriert und/oder in an sich bekannter Weise in ein Säure- , additionssalz oder ein N-Oxid und/oder die 5-Uydroxylgruppe in
eine Ester- oder Äthergruppe oder ein Salz überführt.
Der saure Katalysator ist vorzugsweise eine starke Säure, ein
Gemisch starker Säuren oder Lewissäuren. Zweckmässigerweise wird ein Gemisch aus Schwefel- und Phosphorsäure verwendet. Auch die
BAD 109819/2286
Verwendung von kenzentrierter Schwefelsäure und Phosphoroxychlorid
oder anderer Kondensationsmittel, wie Aluminiumchlorid, Halogenwasserstoff, wie Chlorwasserstoff oder Fluorwasserstoff, oder PoIyphosphorsäure
kann . vorteilhaft sein.
Die Verbindungen sowie einige beim Herstellungsverfahren gebildete
Zwischenprodukte sind neu. Sie werden bei dem erfindungsgemässen Verfahren in guten Ausbeuten und mit hoher Reinheit erhalten. Vorzugsweise
wird das Verfahren bei erhöhter Temperatur durchgeführt.
Es waren bisher keine geeigneten Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formeln I und II bekannt. Überraschenderweise
ist nun gefunden worden, dass die Herstellung dieser Verbindungen dann gelingt, wenn man bei dem (4-Piperidinyl)-ß-oxo-propionsäureester
das Stickstoffatom mit einer Elektronen anziehenden Gruppe schützt. Nur bei einer derartig geschützten
Piperidinylverbindung gelingt die nachfolgende Umsetzung mit dem Resorcinderivat, Bei der anschliessendon Grignardierung
wird die Schutzgruppe abgespalten. Die erstgenannte Reaktion ist in sofern überraschend, da die freie Piperidinylverbindung
oder die N-Alky!verbindung die gewünschte Reaktion nicht
eingeht.
Die nach dem neuen Verfahren erhältlichen Verbindungen sind als Antldepresuiva und gegen Angstzustande sowie als Analgetika wertvoll.
Die Verbindungen der Erfindung können,gegebenenfalls zusammen
mit üblichen Tragerstoffen, zur Herstellung von Arzneimitteln
verwendet werden. Die Salze können durch Umsetzen der Base mit einer pharmakologisch verträglichen, nicht-toxischen
BAD ORIGINAL
109819/2286 ——
anorganischen oder organischen Säure hergestellt werden. Zur Herstellung
der N-Oxide können die Basen mit Wasserstoffperoxid oder anderen Perverbindungen umgesetzt werden. Im Folgenden wird die
Herstellung der als Ausgangsverbindung eingesetzten N-Acylpiperidin-4-carbonsäure
der allgemeinen Formel III beschrieben.
(a) Herstellung von Malonsäure-äthyl-tert.-butylester
.COOCpH1- ■ .COOCpHf- . C
TCOT-T / *■ 0 /
CH2 ΨέΎμ >
CHp HCl , CH
0 2
ν c —=—^ vT 2
COG0X^ COOH
COOC2Ii5 2C=CH2 CH2
NjOOC(CH
3)3
Die Herstellung von Mäknsäure-monoäthylester erfolgt nach der
Vorschrift von Breslow, Baumgarten und Hauser in J. Am. Chem.
Soc. 66 (19^4), Seite 1286.
Eine Lösung von 1025,1 g (6,4 Mol) über wasserfreiem Calciumsulfat
getrocknetem Malonsäure-diäthylester in 4100 ml wasserfreiem Alkohol wird mit 359,1 g (6,4 Mol) Kaliumhydroxid in 4100 ml
wasserfreiem Alkohol während 2 1/2 Stunden versetzt. Das Gemisch v/ird l6 bi« l8 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Dann
wird es unter Rückfluss erhitzt und heiss durch eine vorgewärmte Glasfilternutsche vom Dikaliurnsalz abfiltriert. Nach dem Abkühlen
des Filtrats wird das ausgeschiedene kristalline Monokallumsalz abfiltriert und unter vermindertem Druck getrocknet. Das Filtrat
v/ird in einem Drehverdampfer eingeengt und ergibt eine weitere Menge des Monokaliumsalzes. Ausbeute insgesamt 838 g.
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Das Monokaliumsalz wird in 1200 ml Wasser gelöst und mit 1IJO ml
konzentrierter Salzsäure vom p„ 1 versetzt. Nach der Extraktion
mit Äther und nach anschliessendem Eindampfen werden 480,2 g (57 % der Theorie) Malonsäure-monoäthy]enter als blassgelbes öl
erhalten.
Die Herstellung des Malonsäure-äthyl-tert.-butylesters aus Malonsäure-monoäthyiester
erfolgt nac.h der Vorschrift vori'Strube in "Organic Synthesis", Band IV (I963), Seite
Eine Lösung von 200 ml Äther und 15»6 nil konzentrierter Schwefelsäure
in einer mit einer Els-Kochsalz-Mischung gekühlten Druckflasche
wird mit 314 ml (3,31 Mol) Isobutylen und 242,6 g (1,84
Mol) Malonsäure-monoäthylester versetzt. Die Flasche wird verschlossen
und 16 bis l8 Stunden bei Raumtemperatur geschüttelt. Danach wird die Lösung in ein Gemisch von 126 g Natriumhydroxid,
375 ml Wasser und 375 g Eis gegossen. Das Reaktionsgemisch wird
mit Äther extrahiert und der Extrakt unter vermindertem Druck
eingedampft. Es wird ein nahezu farbloses öl erhalten. Das öl wird
über Kaliumcarbonat bei 100°c/21 Torr destilliert. Es werden 254 g
reiner Malonsäure-äthyl-tert.-butylester erhalten.
(b) Herstellung von N-Benzoyl-piperidin-4-carbonsäure
COO6H5
K2CO3
+ C,H_ COCl ->
ο 5
00H · · . bam .
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Die Herstellung erfolgt nach dem Verfahren von DeGraw et al. in
J. Het. Chem., .3(1) (I966), Seiten 67-69. Einer 5°C kalten Lösung
von 195 g (Ij5 Mol) 4-Piperidincarbonsä'ure und 390 g Kaliumcarbonat
in 3 Liter V/asser wird mit 175*8 ml (1,5 KoI) Benzoylchlorid
während 20 Minuten versetzt. Mach 30-minütigem Rühren bei
5°C und 16 bis 18sWindigem Rühren bei Raumtemperatur wird das
Reaktionsgemisch mit 8OO ml 6n Salzsäure auf p„ 1 angesäuert. Nach
dem Extrahieren des Reaktionsgemischs mit Methylenchlorid und Abdampfen
des Lösungsmittels wird ein weisser Feststoff erhalten. Nach dem Umkristallisieren aus heissem Benzol un.^ Cyclohexan v/erden
270 g (77 °/o der Theorie) der Verbindung vom F. 128 bis 13I0C erhalten.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
(a) )) -Be nz oy 1 -- is on i pec ο t i η y 1 -- mal on s äur e - ä t hy 1 -1 e r t. - butyl e s t er
COC6H5 · COC6H5
2HjJ
COOC2H5
CH,
N5ooc(CH5
COOH
O = C O = C
COOC2H5
OOOC (CII5
COC6H5
O = C
1 0981 9/2286
,COOC2H5
COOC(CH3)5
BAD
In einen mit Rührer, Rückflusskühler, Trockenröhrchen, Tropftrichter
und Stickstoffeinleitungsrohr (das mittels Flamme getrocknet
worden war) 'ausgerüsteten, 2 Liter fassenden Kolben werden 61,8 g (0,54 Hol) Magnesiumäthoxid (hergestellt aus Ilagneßiumpulver
und wasserfreiem Äthanol in Xylol "bei .850C) und
500 ml v/asserfreier Äther gegeben. Zu der gerührten Aufschlämmung werden 101,6 g (0,54 Mol) Malonsäure-äthyl-tertT- *"". ..._.
butylester während 25 Minuten gegeben. Nach einstündigem Rühren
unter Rückfluss wird dann der Äther an der .Wasserstrahlpumpe
entfernt. Danach werden 200 ml was 1^ er freies Benzol
zugefügt und wieder zuerst . an der Wasserstrahlpumpe und
schliesslich unter stark vermindertem Druck entfernt.
Gleichzeitig v/erden in einen mit Rührer, Thermometer, Trockenröhrchen,
Tropftrichter und Stickstoffeinleitungsrohr (das mittels Flamme getrocknet worden v/ar) ausgerüsteten, 2 Liter fassenden
Kolben 126,6 g (0,54 Mol) N-Benzoyl-piperidin-4-carbonsaure
7512 ml über KOH destilliertes Triäthylamin und 800 ml wasserfreies
Toluol gegeben. Das Gemisch wird auf 0 bis 5°C gekühlt
Vund dann während 20 Minuten mit 58,5 g (0,54 Mol) Chlorameisen-
Λ säureäthylester/
/ ~versetzt. Das Reaktionsgemisch wird weitere 30 Minuten
bei 0 bis 5 C gerührt. Danach wird der wasserfreie Äthoxymagnesio-malonsäure-äthy
1-tert.'-butylester in 300 ml
wasserfreiem Äther und 150 ml wasserfreiem Benzol während 20 Minuten zugegeben. Das Gemisch wird dann 90 Minuten bei 0 bis 50C
gerührt. Anschliessend wird das Reaktioncgemisch während 20 Hinuten
in 1 Liter V/asser gerührt. Der weisse Feststoff wird
abfiltriert und gründlich mit Wasser und anschliessend mit Äther gewaschen,
109819/2286 SAD OWQiNAL
Der Peststoff wird zwischen 1500 ml Äther und 1400 ml 2n Schwefelsäure
verteilt, während das Gemisch in einem Eisbad gekühlt wird. Nach 15 minütigem Rühren teilt sich das Reaktionsgemisch
in zwei Phasen. Die wässrige Phase wird mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherphasen werden mit V/asser neutral gewaschen,
über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Es werden 137»2 g
(63 °p der Theorie) eines gelben Öls erhalten.
(b) (lT-Benzoyl--piperldin"4-yl)~ß-oxopropionsäure-ät,hylester
COC6H5 . COC6H5
wasserfreie p-Toluolsulfonsäure .
CH0COOC0IL.
2 d
Eine Lösung von 137,2 g des in Stufe (b) erhaltenen Diesters in 600 ml wasserfreiem Benzol wird mit etwa 24 g wasserfreier
p-Toluolsulfonsäure vercetzt^die unmittelbar vor der Verwendung
wasserfrei gemacht worden ■ '"""" ~"
ist. Die Lösung wird 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt, dann abgekühlt
und nacheinander mit V/asser, Kaliurnbicarbonatlösung und
wieder mit ',Vaseer gewaschen. !lach dem Trocknen über wasserfreiem
Magnesiumsulfat und Eindampfen werden 100,8 g (98 $£ der Theorie)
eines nahezu farblosen Öls erhalten.
Anstelle des ß-Keto-propionsäure-äthylesters kann man auch den
entsprechenden Methyl- oder andere Niederalkylester herstellen. Der Äthylester wird jedoch bevorzugt.
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(e) 4-(l-Benzoyl-4-piperldinyl)-5-hydroxy-7-penty1 cumarin
■ ■ COC6H5
1S + ' S\ H2S04
O = Q
2 2 5
POCT* ι
Ein in einem Eisbad gekühltes Gemisch aus 70,5 g (O,2j5 Mol) des
in Stufe (b) erhaltenen ß-Ketoesters und 41,46 g (0,23 Mol) 011-vetol
wird v/ährend 2 Stunden mit 171,5 fnl konzentrierter Schwefelsäure
und danach rasch mit 103 ml Phosphoroxychlorid versetzt. Das
Gemisch wird 2 Tage bei Raumtemperatur gerührt und dann vorsichtig auf Eis gegossen, während es auf einem Eisbad gekühlt wird. Die
wässrige Lösung wird von dem unlöslichen gelben zähviskosen Produkt dekantiert. Das Produkt wird mit Kaliumbicarbonatlösung vom
ρ« 8 digeriert. Die wässrige Lösung wird dekantiert und das Produkt
zwischen Methylenchlorid und wässriger Kaliumbicarbonatläoung '
vom pH 8 verteilt. Die wässrige Lösung wird danach mit Methylenchlorid
extrahiert. Nach dem Trocknen und Abdampfen des Lösungsmittels hinterbleibt ein dunkelgelber Schaum, der beim Digerieren
\ mit kaltem, wasserfreien Alkohol einen weissen Feststoff vom
P. 216 bis 219°C bildet. Ausbeute 17,8 g (18,5 % der Theorie).
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(d)2,2-njire1iiyl~7"Pentyl--4--(4--r)iperidinyl)"?-H--l»"benzopyran--5~ol
COC6H5
OH
CH..
Die Grignardverbindung v/ird aus 10,9 g (0,45 Hol) Magnesiumspänen
in 400 ml Äther hergestellt. Annähernd 400 ml Äther werden dann abdestilliert und durch 300 ml wasserfreies Benzol ersetzt.
Der Kolben wird gekühlt und mit 12,8 g (0,03 Mol) Cumarin auf einmal versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 3 Tage
ο
unter Stickstoff bei 55 bis 60 C gerührt. Überschüssige Grignardverbindung v/ird dann mit Ammoniumchloridlösung zersetzt. Es wird Methylenchlorid zugegeben und das Reaktionsgemisch gerührt, während es mit An Schwefelsäure angesäuert wird. Die wässrige Phase wird mit Methylenchlorid extrahiert. Nach dem Trocknen und Abdampfen des Lösungsmittels hinterbleibt ein dunkler Rückstand, der 2 Stunden in 100 ml Essigsäure auf Ho0C erhitzt wird. Nach dem Abkühlen v/ird das Reaktioncgemisch in 1200 ml Wasser gegossen und mit festem natriumcarbonat auf p„ 8 eingestellt. Das Reaktionsgemisch v/ird mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wird anschliessend getrocknet und eingedampft. Es hinterbleibt ein brauner Rückstand, der- nach Behandlung mit Acetonitril einen
unter Stickstoff bei 55 bis 60 C gerührt. Überschüssige Grignardverbindung v/ird dann mit Ammoniumchloridlösung zersetzt. Es wird Methylenchlorid zugegeben und das Reaktionsgemisch gerührt, während es mit An Schwefelsäure angesäuert wird. Die wässrige Phase wird mit Methylenchlorid extrahiert. Nach dem Trocknen und Abdampfen des Lösungsmittels hinterbleibt ein dunkler Rückstand, der 2 Stunden in 100 ml Essigsäure auf Ho0C erhitzt wird. Nach dem Abkühlen v/ird das Reaktioncgemisch in 1200 ml Wasser gegossen und mit festem natriumcarbonat auf p„ 8 eingestellt. Das Reaktionsgemisch v/ird mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wird anschliessend getrocknet und eingedampft. Es hinterbleibt ein brauner Rückstand, der- nach Behandlung mit Acetonitril einen
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beigefarbenen Peststoff vom F. 197 bis 199°C bildet. Ausbeute
2,8 g (28 % der Theorie)
Beispiel 2
~4-piperidyl7-2H-l-
benzopyran-5-ol
Fa2CO3
+ BrCH C s CH "π ir 1OTT*
OH O2Ii
Ein Gemisch von 1 g (0,003 Mol) der Uorbase, 70 ml wasserfreiem
Äthanol, 0,41 g (0,003 Mol) wasserfreiem Natriumcarbonat und 0,36 g (0,003 Mol) frisch destilliertem Propargylbromid wird
2 Stunden auf 500C und 15 Stunden auf 80 bis 85°C erhitzt. Die
Lösung wird gekühlt und filtriert. Das Filtrat wird zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit 20 ml siedendem Acetonitril
extrahiert und der Extrakt heisn filtriert und im Kühlschrank gekühlt. Es fällt eine geringe Menge einer dunklen, gummiartigen
Verbindung aus. Die helle, gelbe Lösung wird " dekantiert und eine v/eitere Zeit in den Kühlschrank gestellt. Es werden
(44 # der Theorie)
484 mg ~~7 einer gelben, kristallinen Pestsubstanz vom F.
484 mg ~~7 einer gelben, kristallinen Pestsubstanz vom F.
152°C erhalten. Nach wiederholtem Umkristallisieren von 50 mg dieser Verbindung aus 2,8 ral Acetonitril werden 31 mg der Verbindung
vom F. 153 bis 155°C erhalten.
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Beispiel 3
4-(l-Allyl-4-piperidyl)-2,2-dimethyl-7-pentyl-2H-l-benzop;/ran-5-ol
CH0CH=CH
C.
+ BrCH2CH
OH
OH
CIL
V1Il
Gemäß Beispiel 2 wird ein Gemisch von 1 g (0,003 Mol) der Norbase,
hO ml wasserfreiem Ä'thanol, 0,41 g (0,003 Mol) wasserfreiem
Natriumcarbonat und 0,36 g (0,003 Mol) Allylbromid 16 bis l8 Stunden
unter Hühren auf '650C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird gemäß
Beispiel 2 aufgearbeitet und die rohe Verbindung aus Acetonitril umkristallisiert. Das Produkt wird an Magnesiumsilikat chromatographiert,
mit Methanol eluiert, das Eluat eingedampft und aus
Acetonitril umkristallisiert. Ausbeute '^Al mg (31 % der Theorie)
der Allylverbindung vom P. 118°C.
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2053A0A
2,2-Dimethyl"7-pentyl~4-Zl-(2-phenylathyl)-4-piperidy17-2H-I-
benzopyran-5-ο1
+ C6H5CH2COCl
Pyridin
CH
Eine Lösung von 0,47 g (0,003 Mol) Phenylacetylchlorid in 7 ml wasserfreiem Benzol wird unter Rühren in eine Lösung von 1 g
(0,003 Hol) der Norbase in 7 ml wasserfreiem Pyridin und 5 ml
wasserfreiem Benzol eingetropft Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden
unter Rückfluss erhitzt, dann gekühlt und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit Wasser verdünnt und mit Dichlorraethan
extrahiert. Der Extrakt wird mit V/asser und dann mit gesättigter Natriumchloridlosung gewaschen. Nach dem Trocknen
des Extraktes über Natriumsulfat und Eindampfen zur Trockene wird das erhaltene Amid ohne weitere Reinigung unmittelbar
in der nächsten Stufe verwendet.
COCH2C6H5
LiAlH,
Diäthyläther
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Eine Lösung von 1 g (0,0022 Mol) des Amids in 20 ml wasserfreiem
Diethylether wird in eine gerührte Suspension von 115 g (0,04 Mol)
Lithiumaluminiumhydrid in 25 ml wasserfreiem Äther eingetropft.
Das Gemisch wird 20 Stunden unter Rückfluss erhitzt, gekühlt und vorsichtig mit 10 ml Wasser zersetzt. Die Lösung wird filtriert
und der Filterrückstand mit Diäthyläther ausgewaschen. Die vereinigten
Ätherlösungen v/erden m;it Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdampfen des Äthers und Digerieren
des Rückstands mit Acetonitril werden 0,67 S (69 % der
der Theorie) eines farblosen Feststoffs vom F. 153 bis 145°C
erhalten. 100 mg der rohen Verbindung v/erden aus Z>
nil Alkohol umkristallisiert. Es v/erden 50 mg des Phenäthylanalogen vom
F. l60 bis l6l°C erhalten. ■ .
Bei s pi el 5
H- (1 •-Cyclopropylnethyl-Ji~piperldyl )-2,2-dimethyl-7-pentyl-2H-I -·
benzopyran-5-ol
co
_Δ .
coci
Eine Lösung von 0,4γ g (0,00**5 KoI) Cyclopropylcarbonsäurechlorid
in 10 ml wasserfreiem Benzol wird in eine Lösung von 1,5 g (0,00^5
Mol) der Norbase in einer Mischung von wasserfreiem Pyridin und ml wasserfreiom Benzol eingetropft. Das Gemisch wird 2 Stunden
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unter Rückfluss erhitzt und dann gekühlt. Die Lösung v/ird filtriert
und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Der dunkle, ölige Rückstand
wird mit warmem Wasser digeriert bis Verfestigung eintritt. Der Peststoff wird abfiltriert und mit V/asser gewaschen. Es worden
1,62 g (91 % der Theorie) des Amids vom F. 135 bis 1580C erhalten.
IiAlIL
Diäthylkther
α5»ιι
Das Amid in 175 ml wasserfreiem Äther wird unter Rühren zu einem
Gemisch von 1,5 6 Lithiumaluminiumhydrid in etwa 20 ml wasserfreiem
Äther gegeben. Das Gemisch wird 16 bis 18 Stunden unter
Rückfluss erhitzt und vorsichtig mit Wasser zersetzt. Die Ätherlösung wird dekantiert und der Rückstand mit weiterem Äther ausgewaschen.
Die Ätherlösungen werden über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der erhaltene Feststoff wird mit Acetonitril
digeriert. Die erhaltene Verbindung wird aus 10 bis 15 ml Acetonitril umkristallisiert. Die erhaltenen nahezu farblosen Kirstalle
werden abfiltriert und mit kaltem Acetonitril gewaschen. Ausbeute 712 mg vom F. 75 bis 780C.
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2053AQA
Beispiel 6
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können wie folgt zu
den Verbindungen der allgemeinen Formel II hydriert werden;
10
jo
Pd/C
H2 -
wasserfreier Alko hol
Eisessig
Eisessig
OH
Nachstehend wird die Hydrierung einer Verbindung der allgemeinen Formel I beschrieben, in der R-, Methylgruppen sind und R. die
Pentylgruppe bedeutet.
120 mg der Pyranverbindung in Mischung mit 20 ml wasserfreiem Alkohol und 10 ml Eisessig werden 27 Stunden mit 200 mg lOprozentigem
Palladium-auf-Kohle Katalysator in Gegenwart von Wasserstoff
geschüttelt. Danach wird das Reaktionsge-
misch filtriert und das Filtrat zur Trockene eingedampft. Der Rückstand v/ird aus Acetonitril umkristallisiert. Es wird das
Dihydro-Derivat als farbloser Feststoff vom P. 175 bis 1770C
erhalben. Λ J^ ωμ» &. - 940.
Im H!4R-Spektrum konnte kejn VJas.serntoffatom an einem Vinyl-Kohlenstoffatom
festnefitollt werden. Bei einer genügend langen
Realctionrulauor ist diu Ausbeute quantitativ.
BAD ORIGlNM.
109819/2286
Claims (3)
- PatentansprücheVerfahren zur Herstellung von 7-Halogen- und 7-Alkyl~2,2-dialkyl-4-(4-piperidinyl)-l-benzopyran-5-ol- und -2H~l-benzopyran-5~ol~Verbindungen der allgemeinen Formeln ι und II(II) I 1 undin denen R* unverzweigte oder verzweigte Alkylreste mit 1 bis/aliphatischen Kohlenwas.serctoff-6 Kohlenstoffatomen sind, R. ein Halogenatom oder einen ~J rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und R^ ein Wasserstoffatom, ein Niederalkanoyl-, Cycloalkyl-niederalkyl-, Cycloalkyl-niederalkanoyl-, Niederalkenyl-, Niederalkinyl-, Phenylniederalkyl-, Phenyl-niederalkenyl-, Phenyl-niederalkinyl- oder ein Acylrest oder ein Halogen-niederalkenylrest ist, wobei das Halogen ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom ist, sowie deren Salze oder N-Oxide, dadurch gekennzeichnet, dass man eineder
N-Acyl-piperidin~4-oarbonsäüre / allgemeinen Formel III(III)COOHin der R,- ein aliphatischer oder aromatischer Kohlenwasserstoff-rest ist, mit einem Halogenameisensäureester umsetzt, die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel IV :109 819/2286o Civ)in der Hr die vorstehenden Bedeutungen hat und EU ein Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, mit einer Grignardverbindung eines Malonsäure-nono-tert.-butyl-monoalkyl-esters umsetzt, den erhaltenen Ester der allgemeinen Formel V(V)COOC(CH,),in der Rr die vorstehenden Bedeutungen hat Un^ ρ ein Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, jedoch keine tert.-Butylgruppe ist, mit p-Toluolsulfonsäure behandelt, die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel VI(VI)CH2 - COOR8in der Rg und Hg die vorstehenden Bedeutungen haben, in Gegenwart eines sauren Katalysators mit einem Resorcinderivat der allgemeinen Formel YII '109819/2286OH(VII)in der Ri die vorstehende Bedeutung hat, umsetzt, die erhaltene Verbindung mit einer Grignard-Verbindung der allgemeinen Formel VIIIR3Mg Y (YIII)in der FUdie vorgenannte Bedeutung hat und Y ein Chlor-, Brom- oder Jodatom ist, umsetzt und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I zur Verbindung der allgemeinen Formel II hydriert undVoder in an sich bekannter Weise in ein Säureadditionssalz oder ein N-Oxid und/oder die 5-Hydroxylgruppe in eine Ester- oder Äthergruppe oder ein Salz überführt. - 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass manals sauren Katalysator ein Gemisch aus Schwefelsäure und i
Phosphoroxychlorid verwendet.\ - 3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsverbindung N-Benzoyl-piperidin-4-carbonsäure verwendet.109819/2286 BAD ORIGINAL
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