DE1618871A1 - Verfahren zur Herstellung von Steroidketonen und ihrer Derivate - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von Steroidketonen und ihrer DerivateInfo
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Description
DRS. EULE & BERG DIPL-ING. STAPF
Be/Be
Telefon 60838
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Unser Zeichen
Anwalts-Akte 14 953
Br. Herchel Sjnitli, 500 Ciiestnut Lane,
Wayne, Delaware, Pennsylvania, Ü.S.A.
"Verfahren zur Herstellung von Steroidketonen
und ihrer Derivate"
Diese Erfindung "betrifft Verfahren zur Herstellung von
Steroidketonderivaten mit 17-Halogenalkynylgruppen.
Das erfindungsgemäße Verfahren besteht in der Herstellung eines Steroidketons der Struktur (I)
-2-
209833/1183
(ϊ)
worin jede Ε-Gruppe Wasserstoff oder eine Alkylgruppe, R
eine gesättigte Alkylgruppe mit wenigstens 2 Kohlenstoff-
2
atomen, R eine Halogenalk-1-ynylgruppe trans zu B,, Q
atomen, R eine Halogenalk-1-ynylgruppe trans zu B,, Q
eine Methylen- oder Äthylengruppe ist, wobei die Substituenten
bei den tert ,Kohlenstoffatomen im C-Ring in der
trans-anti-trans-Konfiguration vorhanden sind und X eine säurehydrolysierbare geschützte oxo-Gruppe, wie 3-aliphatisohe-Oxy-, Acyloxy-, aliphatische-Thio- oder Aeylthio- oder eine 3-aliphatisehe, dialiphatische, Acyl-, Diacyl- oder aliphatisch^ Acylamino-Grruppe ist und der Kern zwei doppelte Bindungen, eine in der 4(5)-, 5(10)- oder 5(6)-Stellung und die andere in der 2(3)- oder 3(4)-Stellung
enthält oder eine 3»3-Ketal-, Hemithioketal- oder Thioketal-öruppe und der Kern eine doppelte Bindung in der 4(5)-, 5(10)- oder 5(6)-Stellung enthält, wobei ein Steroid der Struktur (II)
trans-anti-trans-Konfiguration vorhanden sind und X eine säurehydrolysierbare geschützte oxo-Gruppe, wie 3-aliphatisohe-Oxy-, Acyloxy-, aliphatische-Thio- oder Aeylthio- oder eine 3-aliphatisehe, dialiphatische, Acyl-, Diacyl- oder aliphatisch^ Acylamino-Grruppe ist und der Kern zwei doppelte Bindungen, eine in der 4(5)-, 5(10)- oder 5(6)-Stellung und die andere in der 2(3)- oder 3(4)-Stellung
enthält oder eine 3»3-Ketal-, Hemithioketal- oder Thioketal-öruppe und der Kern eine doppelte Bindung in der 4(5)-, 5(10)- oder 5(6)-Stellung enthält, wobei ein Steroid der Struktur (II)
R1 <?
H Γ C j Q
/^ I ■ 3 J H
(R) ^
(R) ^
20i833/1163
worin R, R , Q, die Konfiguration des O-Rings, X und die
Ungesättigtheit im A- oder B-Ring die oben angegebenen Bedeutungen
haben, bei der 17-Steilung mit der Einführung
2
einer Halogenalk-1-ynylgruppe R alkyliert wird.
einer Halogenalk-1-ynylgruppe R alkyliert wird.
Die in der vorliegenden Beschreibung in weitem Sinne verwendete
Bezeichnung "Alkylgruppe" umfaßt sowohl substituierte
als auch nichtsubstituierte Alkylgruppen. So kann eine Alkylgruppe eine gerade oder verzweigte Kettengruppe mit oder
ohne Substituent darstellen. Sie schließt eine substituierte
Alkylgruppe mit der aliphatischen Eigenschaft einer Alkylgruppe ein. Ist eine R-G-ruppe eine Alkylgruppe, hat sie
vorzugsweise weniger als 6 Kohlenstoffatome, zum Beispiel
kann sie eine Methyl- oder Äthylgruppe sein.
R ist vorzugsweise eine nichtsubstituierte Alkylgruppe und
hat vorzugsweise auch nicht mehr als 6 Kohlenstoff atome. R kann beispielsweise eine Äthyl-, n-Propyl- oder n-Butyl-
2
gruppe sein. R ist eine Halogenalkynylgruppe, wobei ihre Acetylenbindung an dem Kohlenstoffatom dem Steroidring D am nächsten ist: Torzugsweise enthält sie weniger als 6 Kohlenstoffatome. Beispiele für Halogenalkynylgruppen sind Chloräthynyl (ClC^C-)-, Bromäthynyl-, Fluoräthynyl- und Trifluormethyläthyny!gruppen.
gruppe sein. R ist eine Halogenalkynylgruppe, wobei ihre Acetylenbindung an dem Kohlenstoffatom dem Steroidring D am nächsten ist: Torzugsweise enthält sie weniger als 6 Kohlenstoffatome. Beispiele für Halogenalkynylgruppen sind Chloräthynyl (ClC^C-)-, Bromäthynyl-, Fluoräthynyl- und Trifluormethyläthyny!gruppen.
Besonders wertvoll sind solche Verbindungen, bei welchen jede R-Gruppe- Wasserstoff oder nur eine Gruppe R in dem wole-
2 0 &&3 3/1163, -4-
BAD ORiGJNAL
kül einer Alkylgruppe ist und diese eine Methylgruppe ist.
Weiter jene, in welchen R eine Äthylgruppe und jene, in
welchen R eine Chloräthynylgruppe ist.
Beispiele geeigneter X-Gruppen sind Alkoxygruppen (beispielsweise
eine Methoxy-, Äthoxy-, Methoxymeiihoxy- oder
Dihydroxypropyloxygruppe), Alkylthiogruppen (zum Beispiel
eine Äthylthio- oder Benzylthiogruppe), Dialkylaminogruppen
(beispielsweise eine N-Pyrrolidylgruppe), Alkylendioxygruppen
(beispielsweise eine Äthylendioxygruppe) oder Alkylendithio- oder Alkylenthiooxygruppen.
Es wurde gefunden, daß typische Anordnungen der Ungesättigtheit und X-Gruppe Gemische von 3-Alkoxy~3f4·- und -3»5(10)-dienen
(Enoläthem von 4»5-äthylenischen-3-lcetonen), 3-A1-koxy-2,5(iO)-dienen
(Enoläthemvon 5t 10-äthylenischen-3-ketonen),
3-Acyloxy-3,5-dienen (Enolestern von 4t5-äthylenischen
Eetonen), Gemische von 3JS-AIkVIeIuIiOXy-S- und
-5(10)-enen (Alkylehketalen von 4,5-äthylenischeft5-ketonen),
3»3-Alkylendioxy-5(iO)-enen (Alkylenketalen von 5,10-äthylenischen-3-ketonen)
und 3-tert.Alkylamino-3f5(6)-dienen (tert.Enaminen von 4f5-äthylenischen-3-ketonen) sind.
Besonders wichtig sind solche Derivate, in welchen X eine
Alkoxygruppe (zum Beispiel Methoxy) ist und der Ring A
äthylenische Bindungen in den 2,3- und 5,10-StelIungen
hat und bei w eichen X eine Äthylendioxygruppe ist und
• 209833/1 163 ~5~
die Binge A und B eine äthylenische Bindung entweder in
der 5 »6- oder 5,10-Steilung haben und weiterhin "bei welchen
X eine Alkoxygruppe ist und die'Ringe A und B äthyleniaohe
Bindungen in den 3»4- und 5»6- oder 5,1O-Stellungen
haben·
Unter dem Begriff "Alkylierung" in der 17~Stellung, wie er
in dieser Beschreibung verwendet wird, versteht man den
Anschluß der Halogenalkynylgruppe an das 17-Kohlenstoffatom
unter nachfolgender Bildung eines tert.Carbinola.
Geeignete Ausgangsmaterialien für ein solches Verfahren sind in der Britischen Patentanmeldung Ur. 32670/60 beschrieben
oder können aus den darin beschriebenen Verbindungen durch Einführung der geeigneten Gruppe in der
3-Stellung erhalten werden« So kann zum Beispiel 13ß-lthyl-
v
3-H-pyrrolidylgona-3»5-di@a-17»OB äureh Umsetzen von 13ß-Äthylgon-4-en-3»17-dion, das seinersaits duroh Reduzieren unter den Bedingungen der Blroh-Bgduktian. des entspreehenden 3-AlkoxygO3aa-1,3»5(10)-tri©n ®ä@T 1f3P5Ct0), 8 oder 9(11)-tetraen, Hydrolysisren de© so hergestelltes 3-Alkoxygona-2>5(1O)-dien~17ß-ol zu dem ®atspreohend©n Gon-4-en-3-on-17ß-ol und Oxidieren d@ss©lla©a au dem g@wünselit©a Dion erhalten werden kann) mit. Pyrrolidin, unter Behydratisierungsbedingiangen hergestellt w®vä&na Bas Äthyl©iaketal von 13ß-Äthylgon.-4=>en-17ß-ol-3<=O2i. kaas ausi des l©"fezter@n durch Erhitzung desselben in MsWIg mit Äthylsnglycsol und Toluol=
3-H-pyrrolidylgona-3»5-di@a-17»OB äureh Umsetzen von 13ß-Äthylgon-4-en-3»17-dion, das seinersaits duroh Reduzieren unter den Bedingungen der Blroh-Bgduktian. des entspreehenden 3-AlkoxygO3aa-1,3»5(10)-tri©n ®ä@T 1f3P5Ct0), 8 oder 9(11)-tetraen, Hydrolysisren de© so hergestelltes 3-Alkoxygona-2>5(1O)-dien~17ß-ol zu dem ®atspreohend©n Gon-4-en-3-on-17ß-ol und Oxidieren d@ss©lla©a au dem g@wünselit©a Dion erhalten werden kann) mit. Pyrrolidin, unter Behydratisierungsbedingiangen hergestellt w®vä&na Bas Äthyl©iaketal von 13ß-Äthylgon.-4=>en-17ß-ol-3<=O2i. kaas ausi des l©"fezter@n durch Erhitzung desselben in MsWIg mit Äthylsnglycsol und Toluol=
-6 209833/1163
BAD ORIGINAL'
p-sulfonsäure hergestellt werden und das entsprechende
17-Keton kann dann durch Oxidierung mit Chromsäure oder
unter Oppenauer-Bedingungen, unter Bildung von 13ß-Äthylgon-4-en-3,17-di
on-3-äthylenmonoketal, erhalten werden,
das als Ausgangsmaterial für ein erfindungsgemäßes Alkylierung sverfahr en geeignet ist· Ein Äthylenhemithioketal
kann durch Umsetzen von ß-Mercaptoäthanol mit dem geeigneten Gron-4-en-17ß-ol-3-on unter Verwendung von Toluol-psulfonsäure
als Katalysator und durch Oxidieren des sich ergebenden 17-*Carbinol unter Oppenauer-Bedingungen zu dem
gewünschten 17-Keton hergestellt werden· Ein 3-Enoläther
kann in die entsprechende Äthylendiöxyverbindung (das 3-Äthylenketal) durch Erhitzen desselben mit Ithylenglyool
und Toluolsulfonsäure umgewandelt werden. Ein 3-A1-koxy-3t5-dien
kann durch Umsetzen des geeigneten Gon-4-en-17ß-ol-3-on
mit wasserfreiem Alkohol und Äthylorthoformiat unter Rückfluß von Benzol in Gegenwart von Pyridinhydrοchlorid
als Katalysator, wobei das Produkt der Oppenauer-Oxidierung unterworfen wird, hergestellt werden·
Ein 3-Acyloxy-3»5-dien kann durch selektive Acylierung
eines Gon-4-en-3,17-dions erhalten werden.
Das Alkylierungsverfahren kann durchgeführt werden t wobei
als Alkylierungsreagens eine geeignete Organometallverbindung
verwendet wird, die die Halogenalkynylgruppe R
enthält ρ daran Einführung gewünscht wird. Die Organometall-
-7-209033/1163
BAD ORIGINAL
verbindung kann, ein Grignardreagens (zum Beispiel Trifluorpropynylmagnesiumbromid)
oder ein Alkalimetallaoetylid,
beispielsweise ein Idthiumhalogenacetylid sein, So kann die Halogenalkynylierung duroh die Einwirkung von lithiumchloracetylid
durchgeführt werden. Die Alkylierungsreaktion wird bei Reaktionstemperatur in einem geeigneten, inerten
Lösungsmittel, beispielsweise Äther oder Tetrahydrofuran,
durchgeführt.
In den obigen Strukturen (I) und (II) sind die 13ß- und 13ct-Verbindungen nicht einzeln unterscheidbar, da im Produkt
einer Gesamtsynthese, welche keine entsprechende Trennstufe
enthielt, die 13ß- und 13a- Formen in äquimolekularem
Gemisch oder racemischer !Form vorhanden sind. Vorzugsweise ist das Ausgangsmaterial in dem er findungsgemäßen
Verfahren eine gelöste 13ß-Enantiomersubstanz. Die Erfindung
betrifft insbesondere die Herstellung der Enantiomeren mit der 13ß-Alkylgruppe in Anwesenheit oder Abwesenheit
ihrer ^a-Alkylenantiomere, sodaß die Erfindung die Herstellung
der gelösten 13ß-äthylverbindungen und der 13ß-3?ormen
im Gemisch mit den entsprechenden 13oc-Formen und
insbesondere racemische Mischungen umfaßt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind entweder als Arzneimittel mit progestionaler, pituitär-, gonadotroper Inhibitionswirksamkeit
oder anderen wertvollen Steroidhormoneigenschaften
oder als Zwischenprodukte für solche Phar-209833/1163 _
—o— BAD ORIGINAL'
maceiitioa brauchbar. Beispielswelse können die Verbindungen
hydrolysiert werden unter Bildung des entsprechenden Gon-4·
oder 5(iO)-en-3-ons, die sowohl als Arzneimittel als auch
Zwischenprodukte zur Herstellung von Pharmazeutioa geeignet
sind, beispielsweise unter Reduzierung derselben zu
dem entsprechenden 3-ol und dann Acylierung unter Bildung der 3-Acyloxyverbindung. Die Hydrolyse und Reduktionsverfahren
sind in der Patentanmeldung 592558 ITb/i2o beschrieben.
Es wurde nunmehr gefunden, daß die Eigenschaften der pharmazeutischen Verbindungen denen der entsprechenden
Verbindungen mit einer 13-Methylgruppe überlegen,
beziehungsweise hiervon unterschiedlich sind· Der Unterschied in den Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen
und der entsprechenden 13-Methylverbindungen ist
darüberhinaus nicht nur quantitativ, sondern auch qualitativ.
Im besonderen wurde beobachtet, daß die Homologierung mit einem zusätzlichen Kohlenstoffatom in der 18-Steilung (unter
Bildung einer 13-A'thylgruppe) im allgemeinen zu einer
Beibehaltung, bzw. Verbesserung der wertvollen Eigenschaften der entsprechenden 13-Methy!verbindungen führt. Im allgemeinen
zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen mit n-Propyl oder η-Butyl in der 13-Steilung geringere Potenz,
jedoch sind sie noch immer wertvoll, weil sie getrennte Wirkungen zeigen, die sich" von den entsprechenden 13-Methylverbindungen
unterscheiden.
—9— . 209S33/1163
1818871
Die Erfindung wird durch die nachfolgenden Beispiele erläutert«
in welchen die Temperaturen in oGelsius angegeben
sind· Die Infrarotabsorptionsangalien (IE) beziehne
sioh auf die in cm angegebenen Stellungen der Maxima
und die Ultraviolettabsorptionsangaben (TJV) auf die in mu
angegebenen Maximas teilung en, wobei die in Ellammern gesetzten Zahlen die molekularen Extinktionskoeffizienten
bei diesen Wellenlängen bezeichnen.
(-)-13ß-Äthyl-3-methoxygona-2,5(tO)-dien-17-on (8 g) wurde
unter Rühren dem Idthiumchloraaetylid (hergestellt aus
lithiummethyl, 5»53 g und ois-1»2-DiohloräthyXen, 16,9 g)
in Äther (100 ecm) unter Stiokstoff zugegeben. Das Gemisoh
wurde 48 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, in Wasser gegossen und das Produkt mittels Äther abgetrennt·
Das so erhaltene feste Material wurde mit heißem Methanol fein zerkleinert, gekühlt und der kristalline Feststoff
als rohes (-)-17*(-Chloräthynyl-13ß-äthyl-3-methoxygona-2f5CiO)-dien-t7ß-ol
(4,5 g) abfiltriert. IR: 3390, 2200, 1695,1670.
(i)_5-Methoxy-13ß-n-propylgona-2f5(iO)-dien-17-on (8 g)
in Äther (250 ecm) wurde unter Rühren dem Idthiumchioracetylid
(aus Mthiuramethyl, 5,53 g und cis-Diohloräthylen,
16,9 g) in Äther (300 oom) unter Stickstoff zugegeben. Das·
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-10-
- ίο -
Gemisch, wurde 20 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt
und die lösungι unter Verwendung eines Bades bei -70°, gekühlt,
gesättigtes, wäßriges Ammoniumchlorid (50 ecm) tropfenweise, danach. Wasser (200· ecm) zugegeben, worauf
man das Gemisch. Zimmertemperatur erreichen ließ. Die Äther-Schicht
wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft und ergab einen Rückstand, der nach. Umkristallisation
aus Methanol (i)-17<^-0hloräthynyl-3-metlioxy-13ß-n-propylgona-2,5(10)-dien-17ß-ol
(2,5 g) bildete, Schmelzpunkt 110-6°, IR: 2200, 1685, 1660*
Zu Iiithiummethyl (94,6 g) in Äther (300 ecm) wurde cis-Diohloräthylen
(11 g) während einer Stunde, danach (-) -13ß-Äthyl-D-homo-3-methoxygona-2,5(10 )-dien-17a-on
(12 g) in Äther (200 ocm) suspendiert bei Zimmertemperatur unter Rühren zugegeben. Das Gemisch wurde dann in einem
Eisbad gekühlt und gesättigtes, wäßriges .Ammoniumchlorid (250 ocm) tropfenweise zugegeben. Die abgetrennte
Äthersohicht wurde gewaschen, getrocknet und werdampf t.
Aufschlämmen des kristallinen Rückstandes mit siedendem Methanol (100 com) ergab (±)-17a«(-Ohloräthynyl-13ß-äthyl-D-homo~3-methoxygona-2,5(iO)-dien-17aß-ol
(13 g), Sohmelspunkt 120-6° (Zerfall), IRi 3340, 220(J 1695, 1670.
-11-209833/1183
Claims (8)
1. Terfahren zur Herstellung eines Steroidketonderrvats
der Struktur
(D
worin jede R-Gxuppe Wasserstoff oder eine Alky!gruppe, R
eine gesättigte Alkylgruppe mit wenigstens zwei Kohlenstoff-
2 1
atomen, R eine Halogenalk-1-ynylgruppe trans zu R , Q eine
Methylen- oder Äthylengruppe ist, die Substituenten bei
den tert ,Kohlenstoff at omen im C-Ring in der trans-antitrans-Konfiguration
sind und X eine säurehydrolysierbare geschlitzte oxo-Gruppe darstellt, wie eine 3-aliphatisoheoxy-,
Acyloxy-, aliphatisohe-Ihio- oder Aeylthio- oder
eine 3-aliphatische, dialiphatisohe, Acyl-, Diacyl- oder aliphatische Aoylaminogruppe und der Kern zwei doppelte Bindungen, eine in der 4(5)-, 5(10)- oder 5(6)-Stellung und die andere in der 2(3)- oder 3(4)-Stellung enthält
oder eine 3|3-Ketal-, Hemithioketal- oder Thioketalgruppe und der Kern eine doppelte Bindung in der 4(5)-f 5(10)- oder 5(6)-Stellung enthält, dadurch gekennzeichnet, daß ein Steroid der Struktur
eine 3-aliphatische, dialiphatisohe, Acyl-, Diacyl- oder aliphatische Aoylaminogruppe und der Kern zwei doppelte Bindungen, eine in der 4(5)-, 5(10)- oder 5(6)-Stellung und die andere in der 2(3)- oder 3(4)-Stellung enthält
oder eine 3|3-Ketal-, Hemithioketal- oder Thioketalgruppe und der Kern eine doppelte Bindung in der 4(5)-f 5(10)- oder 5(6)-Stellung enthält, dadurch gekennzeichnet, daß ein Steroid der Struktur
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(IX)
worin R, R , Q, die Konfiguration des C-Rings, X und die Ungesättigtheit im A- oder B-Ring, wie oben angegeben sind,
in der 17-Stellung unter Einführen einer Halogenalk-1-ynyl-
2
Gruppe R alkyliert wird.
Gruppe R alkyliert wird.
2. Verfahren gemäß Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, daß
die Alkylierung mit lithiumchloraeetylid bewirkt wird.
3. Verfahren gemäß Anspruch 1 oder 2 dadurch gekennzeichnet, daß das 13ß-Alkylenantiomer in dem Ausgangsmaterial
vorhanden ist.
4. Verfahren gemäß einem der vorausgehenden Ansprüche dadurch gekennzeichnet, daß in dem Ausgangsmaterial jede
R-Gxuppe Wasserstoff ist.
5. Verfahren gemäß einem der vorausgehenden Ansprüche dadurch gekennzeichnet, daß in dem Ausgangamaterial R eine
nichtsubstituierte Alkylgruppe mit nicht mehr als 6 Kohlenstoffatomen
ist.
-13-209833/1163
6. Verfahren gemäß Anspruch. 5 daduroh gekennzeichnet, daß
in dem Ausgangsmaterial E eine Athylgruppe ist.
7. Verfahren gemäß einem der vorausgehenden Ansprüche dadurch
gekennzeichnet, daß in dem Ausgangsmaterial Q eine Methylengruppe ist. ·
8. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6 dadurch
gekennzeichnet, daß in dem Ausgangsmaterial Q eine Äthylengruppe ist.
9« Verfahren gemäß einem der vorausgehenden Ansprüche dadurch gekennzeichnet, daß R eine Ohloräthyny!gruppe ist.
20983371163
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Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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DE1618871C3 DE1618871C3 (de) | 1974-02-21 |
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