DE60210328T2

DE60210328T2 - Phosphorsäure isomerisierung von 5(10),9(11)-dien steroiden zu den entsprechenden 4,9-dien steroiden

Info

Publication number: DE60210328T2
Application number: DE60210328T
Authority: DE
Inventors: Rajappa Portage VAIDYANATHAN
Original assignee: Pharmacia and Upjohn Co LLC
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co LLC
Priority date: 2001-12-12
Filing date: 2002-12-10
Publication date: 2006-12-07
Anticipated expiration: 2022-12-11
Also published as: AU2002351334A1; JP2005513138A; ES2256571T3; EP1453851B1; US6797834B2; DE60210328D1; US20030109728A1; ATE321771T1; MXPA04004686A; CA2467741A1; EP1453851A1; WO2003053990A1; BR0214422A

Description

HINTERGRUND DER ERFINDUNG
1. Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft ein chemisches Verfahren zur Isomerisierung der Δ^5(10),9(11)-Doppelbindungen in einer Steroidverbindung zu dem entsprechenden Δ^4,9-Isomeren.
2. Beschreibung eines einschlägigen Standes der Technik
J. Am. Chem. Soc., 73, 4133 (1951) beschreibt die Isomerisierung eines Δ⁸⁽⁹⁾-12-on-Steroids zu dem entsprechenden Δ⁹⁽¹¹⁾-12-on-Steroid unter Verwendung von Chlorwasserstoffsäure in Methanol.
J. Chem. Soc., 367 (1950) beschreibt die Isomerisierung des Δ⁵⁽¹⁰⁾-3-on-Steroids zu dem entsprechenden Δ⁴⁽⁵⁾-3-on-Steroid unter Verwendung von Natriumethoxid.
Tetrahedron, 22, 2837 (1966) beschreibt die Isomerisierung eines Δ⁵⁽¹⁰⁾-3-on-Steroids zu dem entsprechenden Δ⁴⁽⁵⁾-3-on-Steroid unter Verwendung von Kaliumhydroxid in Ethanol.
Die US-Patentschrift 3,052,672 beschreibt die Isomerisierung des Δ^5(10),9(11)-3-on-Steroids zu dem entsprechenden Δ^4(5),9(10)-3-on-Steroids unter Verwendung von Perchlorsäure in Essigsäure.
In diesen Druckschriften, die die Isomerisierung von Doppelbindungen beschreiben, was zu der Konjugation mit der Carbonylgruppe in sechsgliedrigen Ringen in Steroidverbindungen führt, wird keine Phosphor-enthaltende Säure verwendet.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Beschrieben wird ein Verfahren zur Herstellung eines Δ^4,9-Steroids der Formel (II)
worin R₁₇ Folgendes ist:

(1) =O;
(2) α-R_17-1:β-R_17-2, wobei einer der Reste R_17-1 und R_17-2:
(a) -OH,
(b) -O-Si(_R17-2a)₃, wobei R_17-2a gleich oder verschieden sind, und C₁-C₆ Alkyl oder Phenyl sind,
(c) -O-R_17-2b, wobei R_17-2b:
(i) C₁-C₆-Alkyl,
(ii) Phenyl ist,
(d) -O-R_17-2b, wobei R_17-2b wie oben definiert ist, und der andere Rest von R_17-1 und R_17-2 -H ist, ist; umfassend: (1) die Kontaktierung eines Δ^5(10),9(11)-Steroids der Formel (I)

₁₇

DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Das 17β-Hydroxyandrosta-5(10),9(11)-dien-3-on (I) ist bekannt, vergleiche Zhongguo Yaowu Huaxue Zazhi, 4(1), 65-67 (1994) und FR 2745291.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist in SCHEMA A angegeben. Das allgemeine Verfahren ist die Umwandlung des Δ^5(10),9(11)-Steroids der Formel (I) in das entsprechende Δ^4,9-Steroid der Formel (II). Das SCHEMA A offenbart auch die Umwandlung des bevorzugten Ausgangsmaterials, nämlich des 17β-Hydroxy-Δ^5(10),9(11)-Steroids der Formel (IA) in das entsprechende 17β-Δ^4,9-Steroid der Formel (IIA).
Das Verfahren wird dadurch durchgeführt, dass das Ausgangs-Δ^5(10),9(11)-Steroid der Formel (I) mit einer Phosphor-enthaltenden Säure kontaktiert wird. Es ist kein anderes Lösungsmittel als die Phosphor-enthaltende Säure erforderlich. Phosphor-enthaltende Säuren schließen eine Phosphor-enthaltende Säure, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Phosphorsäure, Polyphosphorsäure, Metaphosphorsäure, Pyrophosphorsäure, Tripolyphosphorsäure, Tetrapolyphosphorsäure, Tetrametaphosphorsäure, Hypophosphorsäure, Orthophosphorsäure, oder eine Phosphorenthaltende Säure, die in situ erzeugt wird, ein. Wenn die Phosphor-enthaltende Säure Phosphorsäure ist, kann sie in situ durch Umsetzung von POCl₃ oder P₂O₅ und Wasser hergestellt werden. Sie kann auch in situ durch Umsetzung einer Mineralsäure mit einem Phosphatsalz, wie Natrium- oder Kaliumphosphat oder -hydrogenphosphat hergestellt werden. Es wird bevorzugt, dass die Phosphor-enthaltende Säure Phosphorsäure ist.
Geeignete Betriebskonzentrationen des Steroids und der Phosphor-enthaltenden Säure beginnen bei etwa 1 ml Phosphorsäure/g 17β-Hydroxyandrosta-5(10),9(11)-dien-3-on (I); solche von etwa 1,5 ml bis etwa 10 ml werden bevorzugt; solche von etwa 2 bis etwa 5 ml werden mehr bevorzugt. Eine größere Menge der Säure ist nicht nachteilig, stellt jedoch eine Vergeudung dieses Stoffs dar.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird im Temperaturbereich von etwa 0 bis etwa 50° durchgeführt. Es wird bevorzugt, dass das Verfahren im Temperaturbereich von etwa 10 bis etwa 40° durchgeführt wird; und es wird mehr bevorzugt, dass das Verfahren bei Raumtemperatur, d.h. 20-25°, durchgeführt wird.
Das Verfahren sollte über einen Zeitraum von etwa wenigen Minuten bis zu wenigen Stunden durchgeführt werden. Es wird bevorzugt, dass das Verfahren über einen Zeitraum von etwa 0,25 h bis etwa 2 h, mehr bevorzugt von etwa 1 h, durchgeführt wird.
Nach Beendigung der Reaktion werden Wasser und ein organisches Lösungsmittel für die Aufarbeitung zugesetzt. Es gibt zwei unterschiedliche Wege zur Aufarbeitung des erfindungsgemäßen Reaktionsgemisches. Ein Verfahren wendet ein mit Wasser mischbares Lösungsmittel, wie THF oder DMF, an. In diesem Falle werden das Wasser und das mit Wasser mischbare Lösungsmittel zu dem Phosphorsäure/Steroid-Gemisch gegeben und die Δ^4,9-Steroide (II) werden durch eine „water-knock-out"-Prozedur erhalten. Alternativ kann ein mit Wasser nicht mischbares Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, verwendet werden. In dieser Situation wird das mit Wasser nicht mischbare Lösungsmittel zugesetzt, gefolgt von dem Wasser, und die Δ^4,9-Steroide (II) werden durch eine extraktive Aufarbeitung erhalten.
Die Δ^4,9-Steroide der Formel (II) sind bekannt und insbesondere das 17β-Hydroxyandrosta-4,9-dien-3-on (IIA) ist bekannt, vergleiche die europäische Patentanmeldung 683172 (1995) und die chinesische Patentschrift 1087090. Es ist bekannt, dass das 17β-Hydroxyandrosta-4,9-dien-3-on (IIA) als Zwischenprodukt für die Herstellung von 11β-[4-(Hydroxyiminomethyl)phenyl]-17β-methoxy-l7α-(methoxymethyl)östra-4,9-dien-3-on geeignet ist. Das 11β-[4-(Hydroxyiminomethyl)phenyl]-17β-methoxy-l7α-(methoxymethyl)östra-4,9-dien-3-on ist bekannt, vergleiche EP 0648778 . Das Androsta-4,9-dien-3,17-dion (II) ist bekannt, vergleiche Chinese Journal of Medicinal Chemistry, 4(1), 65-68 (1994).
DEFINITIONEN UND KONVENTIONELLE BEZEICHNUNGEN
Die unten stehenden Definitionen und Erläuterungen betreffen Bezeichnungen, die durch das gesamte Dokument hindurch mit Einschluss sowohl der Beschreibung als auch der Ansprüche verwendet werden.
Alle Temperaturen sind in Grad Celsius ausgedrückt.
DMF bedeutet Dimethylformamid.
Kochsalzlösung bedeutet eine gesättigte wässrige Natriumchloridlösung. Chromatographie (Säulen- und Flash-Chromatographie) bedeutet die Reinigung/Trennung von Verbindungen, ausgedrückt als (Träger/Elutionsmittel). Naturgemäß werden geeignete Fraktionen gepoolt und konzentriert, um die gewünschte(n) Verbindung(en) zu ergeben.
CMR bedeutet die magnetische C-13-Resonanzspektroskopie und chemische Verschiebungen sind in ppm (δ), tieffeld verschoben gegenüber TMS, angegeben.
TMS bedeutet Trimethylsilyl.
Pharmazeutisch annehmbar bezieht sich auf solche Eigenschaften und/oder Substanzen, die für den Patienten vom pharmakologisch/toxikologischen Gesichtspunkt her annehmbar sind, und die für den pharmazeutischen Herstellungs-Chemiker vom physikalischen/chemischen Standpunkt hinsichtlich der Zusammensetzung, der Formulierung, der Stabilität, der Akzeptanz durch den Patienten und der Bioverfügbarkeit annehmbar sind.
Wenn Lösungsmittelpaare verwendet werden, dann sind die Verhältnisse der verwendeten Lösungsmittel Volumen/Volumen (V/V).
Wenn die Löslichkeit eines Feststoffs in einem Lösungsmittel angegeben wird, dann ist das Verhältnis von Feststoff zu dem Lösungsmittel Gewicht/Volumen (Gew./V.).
Phosphorsäure bedeutet H₃PO₄.
Polyphosphorsäure bedeutet ein Polymeres der Phosphorsäure.
Metaphosphorsäure bedeutet (HPO₃)_n.
Pyrophosphorsäure, die auch als Dipolyphosphorsäure bekannt ist, bedeutete H₄P₂O₇.
Tripolyphosphorsäure bedeutet H₅P₃O₁₀.
Tetrapolyphosphorsäure bedeutet H₆P₄O₁₃.
Tetrametaphosphorsäure bedeutet H₃P₃O₉.
Hypophosphorsäure bedeutet H₄P₂O₆.
Orthophosphorsäure bedeutet H₃PO₄.
Nordienolon bedeutet 17β-Hydroxyandrosta-4,9-dien-3-on.
BEISPIELE
Es wird davon ausgegangen, dass der Fachmann ohne weitere Aufwendungen die vorliegende Erfindung in ihrem vollen Ausmaß anhand der vorhergegangenen Beschreibung ausüben kann. Die folgenden detaillierten Beispiele beschreiben die Herstellung der vorliegenden Verbindungen und/oder die Durchführung der verschiedenen Verfahren gemäß der Erfindung und sie sollen lediglich als illustrativ angesehen werden. Sie sollen keine Einschränkungen der vorhergegangenen Offenbarung in irgendeiner Art und Weise beinhalten. Für den Fachmann werden ohne weiteres geeignete Variationen von den Verfahrensweisen sowohl hinsichtlich der Reaktanten als auch der Reaktionsbedingungen und -techniken ersichtlich.
BEISPIEL 1 17β-Hydroxyandrosta-4,9-dien-3-on (II)
Phosphorsäure (120 ml) wird mit 17β-Hydroxyandrosta-5(10),9(11)-dien-3-on (I, 30 g) vermischt und das Gemisch wird 2 h lang bei 20-25° gerührt. Das Gemisch wird dann in ein Eisbad eingetaucht und auf unterhalb 10° abgekühlt. DMF (210 ml) und Wasser (450 ml) werden langsam in den Kolben eingegeben. Das Produkt fällt aus und wird durch Abfiltern isoliert. Der Filterkuchen wird mit Wasser (4 × 600 ml) gewaschen und über Nacht bei vermindertem Druck und bei 45° getrocknet, wodurch die Titelverbindung erhalten wird. CMR (CDCl₃) 10,45, 23,40, 25,78, 27,06, 30,56, 30,77, 36,50, 37,06, 39,35, 42,83, 51,08, 81,25, 119,04, 122,07, 125,41, 146,35, 157,28 und 199,74 δ.
BEISPIEL 2 17β-Hydroxyandrosta-4,9-dien-3-on (II)
Phosphorsäure (120 ml) wird mit 17β-Hydroxyandrosta-5(10),9(11)-dien-3-on (I, 30 g) vermischt und das Gemisch wird 2 h lang bei 20-25° gerührt. Das Gemisch wird dann in ein Eisbad eingetaucht und auf unterhalb 10° abgekühlt. Wasser (210 ml) und Methylenchlorid (210 ml) werden zugegeben und das Gemisch wird 15 Minuten lang gerührt. Das Gemisch wird in einen Scheidetrichter überführt und die Phasen werden getrennt. Die wässrige Phase wird mit Methylenchlorid (2 × 250 ml) extrahiert. Die organische Phase wird nacheinander mit Natriumhydroxidlösung (10%, 300 ml) und Kochsalzlösung (300 ml) gewaschen und unter vermindertem Druck auf 550 ml konzentriert. Ethylacetat (275 ml) wird zugegeben und das Gemisch wird auf die Hälfte seines ursprünglichen Volumens eingeengt. Dieses Vorgehen wird noch zweimal wiederholt, wobei jedes Mal Ethylacetat (100 ml) verwendet wird. Isooctan (60 ml) wird zugegeben und der Kolben wird auf 0° abgekühlt. Die Kristalle werden durch Abfiltrieren isoliert und über Nacht bei vermindertem Druck und bei 45° getrocknet, wodurch die Titelverbindung erhalten wird. CMR (CDCl₃) 10,45, 23,40, 25,61, 27,07, 30,56, 30,77, 36,50, 37,06, 39,35, 42,84, 51,08, 81,26, 119,04, 122,07, 125,42, 146,34, 157,28 und 199,75 6.
BEISPIEL 3 17β-Hydroxyandrosta-4,9-dien-3-on (II)
Nach der allgemeinen Verfahrensweise des BEISPIELS 1 und unter Durchführung von nicht-kritischen Abweichungen werden THF (anstelle von DMF) und Wasser zu dem Phosphorsäure/Steroid-Gemisch gegeben. Es wird die Titelverbindung erhalten.
SCHEMA A

Claims

verfahren zur Herstellung eines Δ^4,9-Steroids der Formel (II)
worin R₁₇ Folgendes ist: (1) =O; (2) α-R_17-1:β-R_17-2, wobei einer der Reste R_17-1 und R_17-2: (a) -OH, (b) -O-Si(R_17-2a)₃, wobei R_17-2a gleich oder verschieden sind und C₁-C₆-Alkyl oder Phenyl sind, (c) -O-CO-R_17-2b, wobei R_17-2b: (i) C₁-C₆-Alkyl, (ii) Phenyl ist, (d) -O-R_17-2b, wobei R_17-2b wie oben definiert ist, und der andere Rest von R_17-1 und R_17-2 -H ist, ist; umfassend die Kontaktierung eines Δ^5(10),9(11)-Steroids der Formel (I)
worin R₁₇ wie oben definiert ist, mit einer Phosphor-enthaltenden Säure, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Phosphorsäure, Polyphosphorsäure, Metaphosphorsäure, Pyrophosphorsäure, Tripolyphosphorsäure, Tetrapolyphosphorsäure, Tetrametaphosphorsäure, Hypophosphorsäure, Orthophosphorsäure, oder einer Phosphor-enthaltenden Säure, die in situ erzeugt worden ist, in Abwesenheit eines anderen Lösungsmittels als die genannte Phosphor-enthaltende Säure.
Verfahren zur Herstellung eines Δ^4,9-Steroids der Formel (II) nach Anspruch 1, wobei das Verfahren bei einer Temperatur von etwa 0 bis etwa 50° durchgeführt wird.
Verfahren zur Herstellung eines Δ^4,9-Steroids der Formel (II) nach Anspruch 2, wobei das Verfahren in einem Temperaturbereich von etwa 10 bis etwa 40° durchgeführt wird.
Verfahren zur Herstellung eines Δ^4,9-Steroids der Formel (II) nach Anspruch 3, wobei das Verfahren in einem Temperaturbereich von etwa 20 bis etwa 25° durchgeführt wird.
Verfahren zur Herstellung eines Δ^4,9-Steroids der Formel (II) nach Anspruch 1, wobei das Verfahren über einen Zeitraum von wenigen Minuten bis zu wenigen Stunden durchgeführt wird.
Verfahren zur Herstellung eines Δ^4,9-Steroids der Formel (II) nach Anspruch 5, wobei das Verfahren über einen Zeitraum von etwa 0,25 bis etwa 2 h durchgeführt wird.
Verfahren zur Herstellung eines Δ^4,9-Steroids der Formel (II) nach Anspruch 6, wobei das Verfahren über einen Zeitraum von etwa 1 h durchgeführt wird.
Verfahren zur Herstellung eines Δ^4,9-Steroids der Formel (II) nach Anspruch 1, wobei die Konzentration der Reaktanten 1 ml oder mehr Phosphor-enthaltende Säure/g Δ^5(10),9(11)-Steroid (I) ist.
Verfahren zur Herstellung eines Δ^4,9-Steroids der Formel (II) nach Anspruch 8, wobei die Konzentration der Reaktanten etwa 1,5 bis etwa 10 ml der Phosphorenthaltenden Säure/g Δ^5(10),9(11)-Steroid (I) ist.
Verfahren zur Herstellung eines Δ^4,9-Steroids der Formel (II) nach Anspruch 9, wobei die Konzentration der Reaktanten etwa 2 bis etwa 5 ml der Phosphor-enthaltenden Säure/g Δ^5(10),9(11)-Steroid (I) ist.
Verfahren zur Herstellung eines Δ^4,9-Steroids der Formel (II) nach Anspruch 1, wobei die Phosphor-enthaltende Säure Phosphorsäure ist.
Verfahren zur Herstellung eines Δ^4,9-Steroids der Formel (II) nach Anspruch 1, wobei R₁₇ =O oder α-R_17-1:β-R_17-2 ist, wobei R_17-1 für -H steht und R_17-2 für -OH steht.
Verfahren zur Herstellung eines Δ^4,9-Steroids der Formel (II) nach Anspruch 12, wobei R₁₇ α-R_17-1:β-R_17-2 ist, wobei R_17-1 für -H und R_17-2 für -OH steht.
Verfahren zur Herstellung eines Δ^4,9-Steroids der Formel (II) nach Anspruch 1, wobei die Phosphor-enthaltende Säure in situ hergestellt wird.
Verfahren zur Herstellung eines Δ^4,9-Steroids der Formel (II) nach Anspruch 14, wobei die Phosphor-enthaltende Säure Phosphorsäure ist und durch Umsetzung von POCl₃ oder P₂O₅ und Wasser in situ hergestellt wird.
Verfahren zur Herstellung eines Δ^4,9-Steroids der Formel (II) nach Anspruch 14, wobei die Phosphor-enthaltende Säure Phosphorsäure ist und in situ durch Umsetzung einer Mineralsäure und eines Phosphatsalzes hergestellt wird.