DE3852714T2 - Oligodesoxynukleotide als Inhibitoren der Replikation von Retroviren und der Expression von Onkogenen. - Google Patents
Oligodesoxynukleotide als Inhibitoren der Replikation von Retroviren und der Expression von Onkogenen.Info
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft die Replikationsverhinderung von Retroviren und ist mehr im einzelnen auf Phosphorthioat-Oligodesoxyribonucleotid-Analoge gerichtet, die zur Verhinderung der Replikation fremder Nucleinsäuren in Anwesenheit normaler lebender Zellen sowie auch zur Verhinderung der Vermehrung neoplastischer Zellen verwendet werden können.
- Oligodesoxynucleotide, die komplementär zu gewissen Geninformationen bzw. viralen Sequenzen sind, werden als "Antisinn" Verbindungen bezeichnet. Diesen Verbindungen werden hemmende Wirkungen gegen das Rous-Sarkom-Virus und das Human-T-Zellenlymphotrope Virus Typ III (HTLV-III), das nun Human- Immundefektvirus (HIV) genannt wird, nachgesagt. Jedoch läßt die Empfindlichkeit der Phosphordiester-Bindung in normalen Oligodesoxynucleotiden gegen Abbau durch Nucleasen eine Verringerung ihrer Potenz und ihrer Beständigkeit als anivirale Agenzien im lebenden Organismus erwarten.
- Methylphosphonat-Oligodesoxynucleotid-Analoge sind gegen Nucleasen resistent, und weil sie unbelastet sind, haben sie eine gesteigerte Hydrophobizität, die, wie berichtet wird, zu einer gesteigerten Zellmembrandurchlässigkeit für diese Verbindungen führt. Die Methylphosphonat-Oligodesoxynucleotide zeigen, wie sich-herausgestellt hat, antivirale Aktivität, aber diese Verbindungen können hohe Konzentrationen erfordern, typischerweise 100 bis 300 Mikromol, um starke antivirale Wirkungen zu erzeugen.
- Eine Anzahl von Forschern haben die hemmenden Eigenschaften sowohl normaler Oligodesoxynucleotide als auch von Analogen von Oligodesoxynucleotiden untersucht. T'so und Mitarbeiter haben Ethylphosphortriester- und Methylphosphonat-Analoge von Oligodesoxynucleotiden als nichtionische Verbindungen bewertet, die Zellen durchdringen, und die verhältnismäßig resistent gegen einen Abbau durch Nucleasen sind (siehe US- Patent Nr. 4 469 863). Bei Ethylverbindungen hat sich jedoch herausgestellt, daß sie den Nachteil haben, einer zersetzenden Diethylierung in Zellen zu unterliegen. Die Methylphosphonate haben sich als stabiler und als antivirale Aktivität aufweisend erwiesen.
- Dimethylphosphonat-Analoge, wie oben beschrieben, sind als dieexpression einiger Gene hemmend beschrieben worden. Jedoch haben diese Verbindungen eine Anzahl erheblicher Nachteile:
- 1) Solche Verbindungen sind sehr empfindlich gegen basenkatalysierte Hydrolyse, weshalb sie im Vergleich zu polyanionischen Oligodesoxynucleotiden verhältnismäßig schwierig routinemäßig zu synthetisieren sind;
- 2) die Verbindungen haben eine verhältnismäßig geringe Löslichkeit in wäßrigen Medien, weshalb ihre mögliche biologische/chemotherapeutische Verwendung im Vergleich zu polyanionischen Oligodesoxynucleotiden eingeschränkt ist;
- 3) zur Erzeugung aktiviraler Aktivität scheinen verhältnismäßig hohe Konzentrationen dieser Verbindungen notwendig zu sein, und
- 4) wegen der sterischen Wirkung der Methylgruppe findet nur eine dürftige Hybridisierung statt.
- Diese Faktoren machen zusammengenommen eine Chemotherapie mit diesen Verbindungen bei Menschen impraktikabel.
- Bei einer frühen Arbeit von Zamecnik und Mitarbeitern wurden normale unmodifizierte Oligodesoxynucleotide sowie 3'-end- inaktivierte (2', 3'-Didesoxyribosil)-Analoge von Oligodesoxynucleotiden zum Hemmen der Transformationsfähigkeit, der Replikation und der Translation des Rous-Sarkom- Virus in vitro verwendet. Dieser Ansatz wurde von Zamecnik u. a. in PNAS, USA, 83:4143 bis 4146 (1986), der die Hemmung des HIV-Virus in kultivierten menschlichen Zellen untersuchte, und Wickstrom u. a., in J. Biochem. Biophys. Methods, 13:97 bis 102 (1986) ausgeweitet, der die Hemmung der Translation von mRNA vom Bläschen-Stomatitis-Virus erforschte.
- Verglichen zu den oben genannten Methylphosphonat-Analogen bieten die unmodifizierten bzw. "O-Oligodesoxynucleotide" die Vorteile der Kostengünstigkeit und der synthetischen Zugänglichkeit und scheinen darüber hinaus den zusätzlichen Vorteil niedrigerer wirksamer Dosierungen zu haben. Jedoch unterliegen diese unmodifizierten Oligodesoxynucleotide dem Abbau durch Nucleasen, selbst bei Einschluß eines 3'-Endeinaktivierenden Rests. Folglich ist die Verwendung dieser Verbindungen in vitro beträchtlich eingeschränkt, und es ist hochgradig unwahrscheinlich, daß sie im lebenden Organismus erfolgreich sein können.
- Die Feststellung, daß das Human-T-Zellen-lymphotrope Virus Typ III (HTLV-III), nachstehend als Human-Immundefektvirus (HIV) bezeichnet, das ursächliche Agens des erworbenen Immundefektsyndroms (AIDS) ist, erzeugte beträchtliches Interesse an der Entwicklung chemotherapeutischer Maßnahmen zur Behandlung von AIDS. Eine Vielfalt von Verbindungen sind als in-vitro-Aktivität gegen HIV aufweisend berichtet worden, obwohl von keiner dieser Verbindungen eine Hemmung der Expression des integrierten viralen Genoms bekannt ist.
- Die Phosphorthioat-Oligodesoxynucleotide von mehreren Sequenzen, einschließlich Sinn-, Antisinn-, Unsinn-, und Homo-Oligomeren haben sich als HIV hemmend erwiesen, so daß der Mechanismus der Hemmung unklar war. Die nachfolgende Arbeit hat gezeigt, daß die Hemmung durch Homo-Oligomere, die nicht komplementär zu irgendeiner bekannten Sequenz im HIV- Genom sind, aus der Wechselwirkung und Einflußnahme bei der Funktion der reversen Transkriptase von HIV bei niedrigen Konzentrationen, d.h. von weniger als 10 Mikromol, resultiert. Der anfänglich für eine Komplementärbasensequenzhemmung vermutete Mechanismus, der als "Translationsarrest" der korrespondierenden mRNA bekannt ist, ist anscheinend in dem Retrovirus nicht wirksam, bis viel höhere Konzentrationen der Phosphorthioat-Verbindungen erreicht sind, d.h. von mehr als 25 Mikromol. Dies erklärt daß für diesen Hemmungsvorgang beobachtete Fehlen einer Sequenzspezifizität.
- Früher sind Versuche unternommen worden, die Vermehrung normaler Lymphozyten und HL60-Zellen unter Verwendung einer normalen Oligodesoxynucleotid-(ODN)-Sequenz zu hemmen, die komplementär zu einem Bereich nahe des Startcodons des c-myc- Gens ist. Obwohl diese Ergebnisse ermutigend waren, zeigten sie, daß normale Antisinn-c-myc-Oligodesoxynucleotide selbst bei Konzentrationen von 100 Mikromol für eine längere Hemmung einer c-myc-Proteinexpression in HL60-Zellen nicht geeignet sind, owbohl diese normalen Oligodesoxynucleotide in der Lage sind, eine normale Lymphozytenvermehrung und eine c-myc- Proteinexpression zu verhindern. Es scheint, daß diese Unzulänglichkeiten der normalen Oligodesoxynucleotide, nämlich Fehlen einer längeren Hemmungswirkung und erforderliche hohe Konzentrationen selbst für kurzzeitige Wirksamkeit, auf enzymatischer Hydrolyse im Verlauf des Experiments beruhen.
- Heikkila u. a. beschreibt in Nature, 328, 30. Juli 1987, Seiten 445 bis 449, daß ein c-myc-Oligodesoxynucleotid bei der Lymphozyten-Mitogenese den Eintritt in die 5-Phase hemmt. Kleine Antisinn-Oligomere wurden zu Sammelzellkulturen zugegeben. Ein zum Startcodon und 4 stromabwärtigen Codonen menschlicher c-myc-RNA komplementäres Pentadekadesoxyribonucleotid hemmt eine Mitogen-induzierte c-myc-Proteinexpression in menschlichen T-Lymphozyten und verhindert den Eintritt in die 5-Phase.
- Die japanische Patentveröffentlichung 61 12 215 (1983) bezieht sich auf ein Verfahren zur Hemmung des Tumorzellenwachstums unter Verwendung von Oligo-DNA.
- Das US-Patent 3 687 898 für Merigan et al betrifft die Synthese von synthetischen Polynucleotiden einschließlich Thioaten.
- 5Das US-Patent 4 511 713 für Miller et al betrifft die Hemmung der Replikation fremder Nucleinsäuren mit einem Alkyl- oder Aryl-Oligonucleotid-Phosphonat, das komplementär zur angegebenen Sequenz der fremden Nucleinsäure ist.
- Stec u. a., J. Org. Chem., 50 (20):3908-3913, 1985, behandelt die automatische Synthese von Phosphorthioaten.
- Stec u. a., J. of Chromatography, 326:263-280, 1985, und LaPlanche u. a., Nuclei Acids Research, 14 (22):9081-9093, 1986, behandeln die bevorzugten vorliegenden Verbindungen. Stec behandelt Phosphorthioat-Analoge von Oligodesoxyribonucleotiden, und LaPlanche betrifft Phosphorthioat-modifizierte Oligodesoxyribonucleotide.
- C. C. Smith u. a., PNAS, USA, 83:2787-2791 (Mai 1986), behandelt die antivirale Wirkung eines Oligo-(Nucleosid- Methylphosphonat)-Komplements zur Spleißverbindung des Herpes-Simplex-Virus Typ I.
- Zamecnik u.a. PNAS, USA, 83:4143-4146 (Juni 1986), betrifft die Replikationshemmung von HTLV-III durch exogene synthetische normale Oligonucleotide, die komplementär zu viraler RNA sind.
- Stec u.a. in J. Am. Chem. Soc. 106:6077, 1984, behandelt synthetische Phosphorthioat-Oligodesoxynucleotid-Analoge.
- Broder u.a., Proc. National Acad. Sci. USA 84:7706-7710, 1987.
- Gemäß einen Aspekt der vorliegenden Erfindung ist eine pharmazeutische Zusammensetzung vorgesehen, die ein in einem pharmazeutisch annehmbaren Träger vorliegendes Phosphorthioat-Oligodesoxynucleotid zur Verwendung bei der Verhinderung von durch Replikation fremder Nucleinsäuren in Anwesenheit normaler lebender Zellen verursachter Krankheit enthält.
- Nach einem weiteren Aspekt beinhaltet die Erfindung eine pharmazeutische Verbindung zur Verhinderung von durch Replikation fremder Nucleinsäuren in Anwesenheit normaler lebender Zellen verursachter Krankheit mit der Formel (I):
- wobei n eine ganze Zahl von 5 bis 30 ist, B aus Adenin (A), Guanin (G), Cytosin (C) und Thymidin (T) ausgewählt ist, und X aus S und O ausgewählt ist, so daß die Verbindung der Formel I eine Antisinn-Sequenz darstellt.
- Nach einem weiteren Aspekt umfaßt die Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung zur Unterdrückung von HTLV-III der Formel II enthält:
- wobei n eine ganze Zahl von 5 bis 30 ist, und B aus Adenin (A), Guanin (G), Cytosin (C) oder Thymidin (T) ausgewählt ist.
- Nach einem anderen Aspekt schließt die Erfindung die Verwendung bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von durch Expression einer fremden Nucleinsäure wie beispielsweise eines Oncogens oder HTLV-III verursachter Krankheit ein, wobei das Medikament eine Zusammensetzung mit einer Verbindung der Formel I enthält:
- wobei n eine ganze Zahl von 5 bis 30 ist, B aus Adenin < A), Guanin (G), Cytosin (C) und Thymin (T) ausgewählt ist, und X aus S und O ausgewählt ist, mit der Maßgabe, daß mindestens ein X in der Verbindung S ist, um eine spezifische "Antisinn"-Sequenz zu einem Teil der fremden Nucleinsäure herzustellen.
- Nach einem noch weiteren Aspekt umfaßt die Erfindung die Verwendung bei der Herstellung einer Zusammensetzung zur Verhinderung von durch Replikation fremder Nucleinsäuren in Anwesenheit normaler lebender Zellen verursachter Krankheit, die Phosphorthioat-Oligodesoxynucleotid in einem pharmazeut isch annehmbaren Träger enthält.
- Die vorliegende Erfindung umfaßt außerdem ein Verfahren zur Verhinderung der Replikation fremder Nucleinsäure in normalen lebenden Zellen in vitro, wobei die Zellen einer replikationshemmenden Menge eines aligodesoxynucleotids nach obiger Formel I ausgesetzt werden, wobei n eine ganze Zahl von 5 bis 30 ist, B aus Adenin (A), Guanin (G), Cytosin (C) und Thymidin (T) ausgewählt ist, und X aus S und O ausgewählt ist, mit der Maßgabe, daß mindestens ein X in der Verbindung S ist, so daß die Verbindung nach Formel I eine Antisinn- Sequenz ist, und wobei das Oligodesoxynucleotid eine Basensequenz aufweist, die komplementär zur einer Basensequenz des Human-Immundefektvirus (HIV) ist.
- Nach einem anderen Aspekt umfaßt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Verhinderung der Replikation und cytopathischer Wirkungen von fremder Nucleinsäure in Zellen in Vitro, wobei die Zellen einer replikationshemmenden Menge eines Oligodesoxynucleotids nach obiger Formel II ausgesetzt werden, wobei n eine ganze Zahl von 5 bis 30 ist, und B aus Adenin (A), Guanin (G), Cytosin (C), oder Thymidin (T) ausgewählt ist.
- Es ist Aufgabe der vorliegenden Erfindung, Mängel im Stand der Technik zu überwinden, wie sie beispielsweise oben erwähnt sind.
- Weiter ist es Aufgabe der Erfindung, Verbindungen zu schaffen, die wirksame antivirale Agenzien gegen Retroviren darstellen.
- Eine noch weitere Aufgabe der Erfindung ist die Schaffung von Verbindungen, die wirksame antivirale Agenzien gegen HIV in menschliche T-Zellen darstellen.
- Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist die Hemmung der Expression eines Oncogenprodukts und das Bewirken des Aufhörens von Zellwachstum; und noch eine weitere Aufgabe ist die Schaffung von Verbindungen, die dieses Ergebnis herbeiführen.
- Noch eine weitere Aufgabe der Erfindung ist das Unterdrücken der Vermehrung neoplastischer Zellen, und noch eine weitere Aufgabe ist die Schaffung von Verbindungen, die als spezifische Behandlungen zum Bewirken dieses Ergebnisses eingesetzt werden können.
- Phosphorthioate sind Verbindungen, in denen eines der nicht brückenbildenden Sauerstoffatome im Phosphatteil des Nucleotids durch Schwefel ersetzt ist. Diese Phosphorthioate haben mehrere Eigenschaften, die sie zu möglicherweise vorteilhaften anti-retroviralen Analogen machen. Diese Verbindungen sind gegen Spaltung durch Nucleasen stabil und, weil sie die gleiche Ladungszahl wie normale Oligodesoxynucleotide haben, eine gute Wasserlöslichkeit aufweisen. Diese Verbindungen zeigen eine wirksamere Hybridisierung mit einer komplementären DNA-Sequenz als die entsprechenden Methylphosphonat- Analoge.
- Es hat sich auch gezeigt, daß die Phosphorthioat-Desoxynucleotide mit normalen Desoxynucleotiden in der gleichen Weise wie ein Blockcopolymer kombiniert werden können, um die Vermehrung von Oncogenen zu hemmen. Alternativ können die Phosphorthioat-Desoxynucleotide mit normalen Desoxynucleotiden in zu Phropfpolymeren analogen Verbindungen kombiniert werden, in welchen die Phosphorthioat-Derivate an beiden Enden der Kette angeordnet sind und die normalen Desoxynucleotide innen in der Kette liegen.
- Deshalb können, wenn R¹ die Phosphorthioad-Desoxynucleotidgruppe bezeichnet und R² die normale Desoxynucleotidgruppe bezeichnet, die Verbindungen beispielsweise folgende Formeln haben:
- R¹-R² ... R²-R² ... R¹-R¹ ... R²-R² ... R¹-R¹ (III)
- und
- R¹-R²-R² ... R¹ (IV)
- Es hat sich gezeigt, daß die Verbindungen nach der vorliegenden Erfindung HIV und das HL-60-Zellenwachstum bei ziemlich niedrigen Konzentrationen, etwa 1 bis 20 Mikromol in vitro, hemmen. In vivo wird bevorzugt, eine Konzentration des aktiven Ingredienten von etwa 0,1 Mikromol bis etwa 100 Mikromol pro cl Blut zu verwenden. Diese Konzentration kann nach einer Vielfalt von Dosierungsmethoden erhalten werden, die nachstehend noch beschrieben werden.
- Die Methode von Stec u. a. in J. Org. Chem. 50 (20): 3908- 3913 (1985) zur automatischen Synthese von Phosphorthioat- Oligodesoxynucleotiden stellt ein zweckmäßiges Verfahren zum synthetischen Herstellen der gewünschten Verbindungen dar. Alternativ beschreibt Merigan u. a. im US-Patent 3 687 808 ein anderes Verfahren zum Herstellen der Thioat-Ester. Jedoch ist keines dieser Verfahren effizient genug, um eine routinemäßige synthetische Herstellung ausreichender Mengen dieser Verbindungen für genetische Untersuchungen zu ermöglichen.
- Die Oligidesoxynucleotide nach der vorliegenden Erfindung hemmen, wie sich gezeigt hat, die Expression der integrierten viralen Genome. Die Phosphorthioat-Oligodesoxynucleotide nach der vorliegenden Erfindung haben geeignete chemische Eigenschaften, nämlich die Fähigkeit zum Hybridisieren mit komplementärer DNA/mRNA unter physiologischen Bedingungen, und bessere Löslichkeitseigenschaften mit Bezug auf Methylphosphonate. Darüber hinaus sind die Thioester in biologischen Medien genausogut möglich wie die Elternverbindungen. Bei der Beobachtung der ³¹P-NMR-Spektren der ODN-1-Sequenz, sowohl unmodifiziert als auch als Phosphorthioat-Analog, hat sich gezeigt, daß das unmodifizierte Oligodesoxynucleotid eine Halbwertszeit von etwa 17 Stunden hatte, während die Phosphorthioat-Bindungen sogar nach 10 Tagen noch intakt waren, im Rahmen der Genauigkeit der ³¹P-NMR-Messung (weniger als 5 % Zersetzung basierend auf der Gesamtintensität).
- Fig. 1 zeigt einen Vergleich der Anti-HIV-Aktivität in drei Abschnitten von Oligo-dc-S und Oligo-dA-S.
- 10 Fig. 2 zeigt die synergistische Verstärkung der antiviralen Aktivität der Kombination von 2',3'-Didesoxyadenosin und S- dC14.
- Fig. 3 zeigt die Wirkung von 5-AS auf HL60-Zellenwachstum.
- Fig. 4 zeigt die Wirkung von S-AS-Oligodesoxynucleotiden zur Hemmung der DNA-Synthese in HL60-Zellen.
- Fig. 5 zeigt die DNA-Sequenz des kodierenden Exons des art/trs-Gens in HTLV-III-BH10 und die Sequenzen der getesteten Oligodesoxynucleotide.
- Fig. 6 zeigt einen detaillierten Vergleich der Anti-HIV- Aktivität zwischen 14-mer und 28-mer von S-dCn.
- Fig. 7 zeigt die Wirkung der N-Methylierung von Thymin auf die antivirale Aktivität von S-ODN-1.
- Fig. 8 zeigt die Hemmung der de-novo-HIV-DNA-Synthese in dem Virus ausgesetzten ATH8-Zellen durch 28-mer von Oligodesoxycytidin-Phosphorthioat.
- Die normalen Oligodesoxygonucleotide, Methylphosphonat-Oligodesoxynucleotide und Phosphorthioat-Oligodesoxynucleothide können entweder durch die Standardlösungsverfahren oder durch Modifizierung des Verfahrens nach Stec u. a. in J. Am. Chem. Soc. 106, 6077-6089 (1984) unter Verwendung eines automatisierten Synthetisierers synthetisch hergestellt werden, beispielsweise mit dem Modell 380-B von Applied Biosystems Inc. nach der Phosphoramidit-Methode.
- Das Reinigen der Verbindungen erfolgte durch Umkehrphasen- Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie. Die Anwesenheit von P-S-Bindungen in den Phosphorthioaten wurde unter Verwendung von ³¹P-NMR-Spektroskopie gezeigt. N3-Methylthimidin wurde zubereitet und in die geschützte Phosphoramididform umgesetzt und in die Oligomersynthese eingebracht.
- Die Phosphorthioate nach der vorliegenden Erfindung können in einem DNA-Synthetisierer Applied Biosystems 380-B in ähnlicher Weise wie bei dem Synthesezyklus für normale Phosphatoligonucleotide unter Verwendung von U-Methlyphosphoramidit synthetisch hergestellt werden. Der Hauptunterschied liegt in den während der Oxidationsstufe verwendeten Reagenzien.
- Eine 5-%ige Schwefellösung. bestehend aus 7,5 g elementarem S&sub8;-Schwefel, der zuerst in 71 ml Kohlendisulfid zusammen mit 71 ml Pyridin und 7,5 ml Triethylamin aufgelöst wird, wird als oxidierendes Reagens verwendet. Dieses Reagens befindet sich in Flasche Nr. 13 im 380-B-Synthetisierer. Das gegebene Gesamtvolumen reicht für eine Dreisäulensynthese eines 30-mer aus.
- Vor und nach dem Oxidationsschritt wird die Säule wiederholt mit einer 1:1-Lösung von Kohlendisulfid und Pyridin in Flasche Nr. 16 ausgewaschen, um restlichen Schwefel zu beseitigen, der in den Leitungen ausgefällt werden könnte. Für eine Dreisäulensynthese eines 30-mers müßte ein Gesamtvolumen von 380 ml dieser Lösung ausreichend sein.
- Die verwendeten Lösungen müssen so wasserfrei wie möglich sein, und sollten für jede neue Synthese neu hergestellt werden.
- Die Schwefeloxydation erfolgt nicht so schnell wie die Jodoxydation und benötigt dehalb einen Warteschritt von 450 Sekunden während des Synthesezyklus gegenüber 30 Sekunden Warteschritt für die Jodoxydation. Außerdem wird das Endverfahren geringfügig verändert, in dem der Rückfluß 5 Sekunden länger als normal während einer Gesamt zeit von 10 Sekunden gehalten wird, um die Entfernung irgenwelcher sich ergebender Salze sicherzustellen, die in Methanol aufgelöst sind, nachdem Thiophenol in die Säule zugeführt worden ist. Natürlich sind Veränderungen möglich und für den Durchschnittsfachmann ohne mehr als Routineversuche auch offensichtlich.
- Oligodesoxynucleotide mit Phosphorthioatblöcken an den 3'- bzw. 51-Enden wurden durch automatisches Verändern des Oxidationszyklus an der notwendigen Stelle synthetisch hergestellt. Nach Abspalten von der Säule und Entblocken in wäßrigem Ammoniak (60ºC, 10 Stunden) wurden Phosphorthioat und Blockcopolimere durch Umkehrphasen-Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie gereinigt (PRP-1-Säule, 1 % Triethylammoniumacetatpuffer, pH 7, Acetonitril (20 %, Steigerung auf 40 % nach 20 Minuten)), und die Lösung wurde mit zwei gleichen Volumen von Ethylacetat, das in Trockeneis gefroren war, extrahiert und lyophilisiert. Die Feststoffe wurden in 0,3 ml 1-molarer NaCl-Lösung aufgelöst, und das Produkt wurde durch Zugabe von 3,5 Volumen von absolutem Ethanol ausgefällt. Die Acetatsalze einiger Phosphortioat-Oligomere, insbesondere des Homopolymers dC&sub2;&sub8;, sind in 1-molarer NaCl-Lösung extrem unlöslich. Das Einführen einer kleiner Menge von Ammoniakdampf, nicht-wäßrigem Amoniak, durch eine Pasteur-Pipette machte alle Feststoffe löslich. Die durch Extinktion bei Lambda max bestimmte Ausbeute betrug etwa 30 %.
- Die Antisinn-Sequenz und die Kontrollsinn-Sequenz und die Nichtsinn-Sequenz (gleiche Zusammensetzung wie Antisinn- Sequenz, aber in zufälliger Folge) sind nachstehend dargestellt:
- Anti-Sinn: 5'-AAC GTT GAG GGG CAT
- Nicht-Sinn: 5'-CTG AAG TGG CAT GAG
- Diese Verbindungen wurden unter Verwendung der Hochleistungs- Flüssigkeitschromatographie und Ausfällung durch Ethanol gereinigt.
- Für die unten beschriebenen biologischen Tests wurde eine Sequenz (S-ODN-1), das Phosphorthioat-Oligodesoxynucleotid, ausgewählt, die ein Antisinn-Gegenstück zu der Nucleotidsequenz ist, die in den tat-III und art/trs-Genen von HIV existiert, da diese Gene für die virale Replikation wesentlich sind. Dieses Antisinn-Oligodesoxynucleotid kann die Expression von tat-III- und art/trs-Genen blockieren. Eine Sequenz (S-ODN-2) wurde ausgewählt, die komplementär zu der Sequenz an der Initiationsstelle des tat-III ist. Zusätzliche "zufällige" Sequenzen (S-ODN-5, Oligo-dA, und Oligo-dC) waren ebenfalls von Interesse. S-ODN-5, das in HIV weder als Antisinn- noch als Sinn-Sequenz existiert, hat den gleichen Inhalt wie dA-, dG-dC- und dT-Reste und S-ODN-1, ist aber ansonsten mit Bezug auf S-ODN-1 irrelevant. Oligo-dA und Oligo- dC wurden mit 5-, 14-, und 28-Nucleotideinheiten eingesetzt, um die Wirkungen der Kettenlänge zu untersuchen.
- Wie oben definiert, ist eine Antisinn-Basensequenz eine zur genetischen Target-Information komplementäre Sequenz, die zum selektiven Unterdrücken der Genexpression dienen kann.
- Mit Bezug auf die Hemmung der Zellenvermehrung enthalten promyelocytische Leukämiezellen verstärkte Kopien des c-myc- Gens, also eines Gens, das für eine als Onkogene bekannte Klasse von Genen repräsentativ ist, d.h. für zelluläre Gene, deren Deregulierung bei der Tumorentstehung beteiligt ist.
- Bei dem Verfahren nach der vorliegenden Erfindung hat sich gezeigt, daß Phosphorthioat-oligodesoxynucleotid-Analoge mit der gleichen Antisinn-Sequenz, wie zuvor beschrieben (d.h. komplementär zum Start-codon des c-myc-Gens) die Vermehrung von HL60-Zellen hemmen, siehe Figuren 3 und 4.
- Es hat sich gezeigt, daß nur die Antisinn-Sequenz eine signifikante Hemmung der Zellenvermehrung erzeugte, wie durch Zellenzählung gemäß der Darstellung in Fig. 3, und durch 3H- Tymidin-Einbau gemäß Fig. 4, sowie durch Reduktion von c-myc- Protein gemessen wurde. Die Wirkungen dauerten bis zu 3 Tagen bei Verwendung von Phosphorthioat-Oligodesoxynucleotid- Konzentrationen, die beträchtlich niedriger (d.h. weniger als 1 %) als diejenigen waren, die bei dem normalen Oligomer zum Erreichen einer realen Wirkung erforderlich waren.
- Fig. 3 zeigt Antisinn- (obere Tafel) und Nichtsinn-Sequenzen (untere Tafel), die am Tag 0 der Zellkultur in Dreifachmulden einer 96-Mulden-Mikrotiterplatte zugegeben wurden, und Zellenzahlen, die täglich in allen Kulturen bestimmt worden sind. Antisinn-S-Oligosdesoxinucleotide hemmten das Wachstum bei Endkonzentrationen zwischen 0,5 und 10 Mikroliter. Während 0,1-mikromolare Konzentrationen von Coantisinn wirksam waren, konnten nicht alle Nichtsinn-S-ODN-Konzentrationen die Zellenvermehrung beeinträchtigen.
- Um die in Fig. 4 gezeigten Ergebnisse zu erhalten, wurden Nichtsinn- oder Antisinn-S-Oligodesoxynucleotide mit einer Endkonzentration von 50-mikromolar am Tag 0 zu Zellen zugegeben, die mit 3 x 105/ml geimpft wurden. Die DNA-Synthese wurde am Tag 1 durch Inkubieren von Zellen mit 1 mikroCi-³H- Thymidin während 4 Stunden bestimmt, wonach 10-%ige Trichloressigsäure zugegeben wurde und säureausfällbare Radioaktivität auf Whatman-Glasfaserfiltern aufgefangen wurde. Die Filter wurden einer Flüssig-Scintillationszählung unterzogen, um die Radioaktivitätswerte zu bestimmen.
- Der Effekt wurde dreimal reproduziert, und keine der verwendeten Kontrollen, nämlich der Nichtsinn-Sequenz, hat eine ähnliche Aktivität gezeigt. Infolgedessen ist die beobachtete Vermehrungshemmung einzigartig dem spezifischen Oligodesoxynucleotid-Analog der hier beschriebenen präzisen Basensequenz zugeordnet. Die Verwendung dieser Verbindung in vivo könnte im Aufhören des Wachstums eines Tumors resultieren, dessen Vermehrung von der Anwesenheit des c-myc-Gens abhängig ist. Durch Extrapolation hemmen die zu Sequenzen anderer Oncogene komplementären S-Oligodesoxynucleotide das Wachstum von Tumoren, in denen diese Oncogene exprimiert werden.
- Tafel 1 enthält eine Liste der Verbindungen, die für die antiviralen Tests synthetisch hergestellt wurden. Jeder der Verbindungen wurde zweckmäßigkeitshalber für die Erörterung ein Trivialname gegeben, und jede Verbindung weist die durch die herkömmliche Nomenklatur für Polynucleotide angegebene Molekolarstruktur auf, mit der Ausnahme, daß jede durch ein tiefgestelltes bezeichnete Internucleotid-Verkettung ein Rp, Sp-Phosphorthioat ist, wobei der mittlere Schwefelgehalt größer als 95 % nach der ³¹P-NMR-Analyse ist.
- Es hat sich gezeigt, daß längere Oligos potentere Wirkungen hatten, und daß Oligo-dC-Phosphorthioat eine größere Potenz als Oligo-dA-Phosphorthioat auf der Basis der Molarität der Verbindungen hatte. Daher führt die Bindung der Oligos an die relevante(n) Polynucleotidstelle(n) und/oder die HIV-Reverse- Transkriptase (als Primer) des Virus zum Schutz gegen die cytopathischen Wirkungen von HIV. Tafel 1 Repräsentative Testverbindungen Trivialname Sequenz (5'-3') von Phosphorthioat-Analogen von Oligodesoxyribonucleotiden Oligo-dC S-ODN (Phosphorthioat-Analog-d) = Oligodesoxynucleotide oder Phosphorthioate, wobei dA und dC Verbindungen der Formel I sind.
- Fig. 1 zeigt einen Vergleich von Anti-HIV-Aktivität in drei Abschnitten von Oligo-dC-S und Oligo-dA-S. Es hat sich gezeigt, daß Oligo-dC-Phosphorthioat-28-mer virale Replikation hemmt und ATH8-Zellen bei einer Konzentration von 3 Mikromol zu 100 % schützt, vergleiche Fig. 1 und Tafel 1. Die Targetzellen (2 x 105 ATH8-Zellen) in jedem Röhrchen wurden mit der angegebenen Konzentration jedes Oligomers während 16 Stunden vorbehandelt und dann mit Polybren während 45 Minuten inkubiert. Nach Zentrifugieren wurde jede Gruppe von tablettierten Zellen HIV ausgesetzt (500 Virionen pro Zelle, was eine höhrere Dosis als die minimale cytopathische Dosis darstellt) und während einer Stunde inkubiert. Komplettmedium (2 ml RPM11640), ergänzt mit L-Glutamin (4 mM), 2-Mercaptoethanol (5 x 10-2M), Penicillin (50 Einheiten/ml), und Streptomycin (50 Mikrogramm/ml), und mit 15 % fötalem Kälberserum und IL-2 (15 % von herkömmlichem IL-2 von Advance Biotechnologies, Inc., Silver Spring, MD, Plus 20 Einheiten/ml von rekombinantem IL-2 von Amgen Biochemicals, Thousend Oaks, CA) wurde mit den verschiedenen Konzentrationen von Oligomeren zugegeben. Die Anzahl der lebenden Zellen wurde in einem Hämozytometer unter Anwendung der Tripanblau-Ausschlußmethode für den Tag 7 nach dem Kontakt mit dem Virus gezählt. Ausgefüllte Säulen stellen dem Virus nicht ausgesetzte Zellen dar, und nicht ausgefüllte Säulen stellen dem Virus ausgesetzte Zellen dar. Die hemmenden Wirkungen von S-dCn sind größer und dauerhafter als diejenigen von S-dAn für 14-mer und 28-mer. Die längeren Sequenzen haben sich als wirksamer als die kürzeren erwiesen.
- Es gibt mehrere mögliche Mechanismen der antiviralen Aktivität der Oligos, wie beispielsweise die Hemmung der reversen Transkriptase, oder direkte Wirkungen gegen virale Partikel. Experimente unter Verwendung eines Tests auf reverse-Transkriptase-Aktivität zeigten keine signifikante Hemmung der Enzymaktivität.
- Die Phosphorthioate nach der vorliegenden Erfindung können mit irgendwelchen pharmazeutisch annehmbaren Trägern eingesetzt werden, wie beispielsweise mit Wasser, Kochsalzlösung, menschlichem Blut und anderen annehmbaren Trägern.
- Die Hemmung der cytopathischen Wirkung von HIV mit Oligodesoxynucleotiden wurde mit 18 Stunden Vorbehandlung von 2 x 10&sup5; Targetzellen (ATH8 Zellen) mit Oligos durchgeführt, bevor sie HTLV-IIIB ausgesetzt wurden. Nach dieser Vorbehandlung wurden die Targetzellen mit Polybren (2 Mikrogramm/ml) während einer Stunde vorbehandelt. Die Targetzellen wurden dann dem HTLV- IIIB-Virus (in dieser Versuchsreihe im allgemeinen 500 Virionen pro Zelle) während einer Stunde ausgesetzt. Die 2 x 10&sup5; Zellen wurden dann mit Komplettmedien, die IL-2 und verschiedene Konzentrationen von Oligos enthielten, auf 2 ml verdünnt.
- Die Anzahl der lebenden Zellen wurde in einem Hämocytometer unter Verwendung der Tripanblau-Ausschlußmethode am Tag 7 nach der Berührung mit dem Virus gezählt. Jede Gruppe von Daten wurde von gleichzeitig durchgeführten Experimenten erhalten, um so einen genauen Vergleich unter den getesteten Agenzien zu erhalten.
- Der Prozentsatz von p24-gag-Protein von HIV exprimierenden Zellen wurde durch indirekte Immunfluoreszenz-Mikroskopie unter Verwendung eines monoklonalen Maus-Anti-HIV-p24- Antikörpers bestimmt.
- Targetzellen (1 x 10&sup7; ATH8-Zellen) wurden mit oder ohne S- dC28 mit verschiedenen Konzentrationen während 16 Stunden vorbehandelt, sodann mit Polybren behandelt, dem HIV ausgesetzt (500 Viruspartikel pro Zelle), wiedersuspendiert, und in Anwesenheit oder Abwesenheit von S-dC28 kultiviert. An den Tagen 4 und 7 nach der Berührung mit dem Virus wurde DNA mit hohem Molekulargewicht extrahiert, mit Asp718 (einem Kpn-I- Isoschizomer von Boehringer-Mannheim, Indianapolis, IN) abgebaut, und, mit einem markierten Einsatz eines molekularen Klons der env-Region von HTLV-III (BH10), die ein 1,3-kb-Bgl-II-Fragment enthält, der Southern-Blotting-Analyse unterzogen.
- Die Ergebnisse der antiviralen Wirkung und der Cytotoxizität von Oligodesoxynucleotiden sind in Tafel 2 dargestellt.
- Die getesteten beiden n-Oligodesoxynucleotide und ein M- Oligodesoxynucleotid zeigten keine signifikanten Hemmwirkungen, während sämtliche S-Oligodesoxynucleotide eine signifikante Hemmung der cytopathischen Wirkung von HIV zeigten. Überraschenderweise erwies sich der 14-mer- Phosphorthioat-Homo-Oligomer von dC (S-dC14) als die potenteste antivirale Verbindung unter den getesteten Verbindungen in dieser Versuchsreihe. Da Phosphorthioat-Oligodesoxynucleotide, die keine Antisinn-Sequenzen sind, sehr wirksame antivirale Agenzien zu sein scheinen, wurde ein Versuch unternommen, um die Natur der Basenzusammensetzungswirkung zu klären. Bei einem Vergleich der Wirkungen von 5 Mikromol jedes der getesteten 14-mer-Phosphorthioate hat sich gezeigt, daß die Hemmung der viralen cytopathischen Wirkung ungefähr linear mit Bezug auf den G+C-Gehalt des Analogs verlief (vergleiche Daten aus Tafel 2). Tafel 2 Verbindung Antivirale Wirkung % Cytotoxizität %
- Da es möglich ist, daß Schwankungen zwischen einzelnen Versuchen zu einem unzutreffenden Vergleich der antiviralen Aktivität unter den Agenzien führen können, wurden die Versuche alle gleichzeitig durchgeführt, um präzisere Vergleiche anstellen zu können.
- Bei dem Vergleich nach Fig. 6 der Anti-HIV-Aktivität zwischen dem 14-mer und dem 28-mer (siehe Fig. 1) hat sich gezeigt, daß offensichtlich eine Längenwirkung vorhanden ist, selbst bei einer Steigerung von mehreren Nucleotidlängen, die nur drei Nucleotide kurz sind.
- Wie in Fig. 1 dargestellt ist, sind die Hemmwirkungen von S-dCn größer und dauerhaf ter als diejenigen von S-dAn sowohl bei 14-mer als auch bei 28-mer, während 5'-Mere in beiden Kategorien die cytopathische Wirkung des Virus nicht signifikant hemmen konnten. Die Reihenfolge der Wirksamkeit der Homo-Oligomere war dC> dT dA≥für 14-mer. Es hat sich gezeigt, daß, je länger die Sequenzen waren, desto wirksamer diese als die kürzeren Sequenzen bei der gleichen molaren Konzentration von Nucleotideinheiten waren. Beispielsweise ergab, wie in Fig. 6 gezeigt ist, das 28-mer-S-dC28 bei Konzentrationen von nur 0,5 Mikromol (13,5 Mikromol Nucleotid-Äquivalente) einen vollständigen Schutz gegen das Virus, während das entsprechende 14-mer bei 5 Mikromol (65 Mikromol Äquivalente) nur eine mäßige Wirkung hatte. Das S-dC28 ergab die besten und dauerhaftesten antiviralen Wirkungen unter den bei diesen Experimenten verwendeten Bedingungen. Diese Daten lassen einen wirklichen Längeneffekt vermuten und sprechen gegen eine Metallion-Chelatverbindung oder Zersetzung zu reaktiven Monomeren.
- In Fig. 5 ist N-Me-ODN-1 eines N3-Methyl-Thymidin enthaltenden Antisinn-Oligodesoxynucleotids gezeigt, das ein methyliertes Thymidin an den Positionen 4 und 9 aufweist. Das Zufallssequenz-ODN-4 weist den gleichen Basengehalt wie das ODN-1 auf, hat aber weniger als 70% Homologie mit irgendeiner Sequenz in der HTLV-III-BH10-Genomsequenz als Antisinn- oder als Sinn-Sequenz. Die Homo-Oligomere von dC und dA wurden in drei Längen, wobei n 5, 14 und 28 betrug, synthetisch hergestellt.
- Das N3-Methyl-Thymidin enthaltende S-ODN-1 zeigte keine Anti- HIV-Aktivität, während das S-ODN-1 durchweg eine wesentliche Aktivität gegen HIV zeigte, wie in Fig. 7 dargestellt ist. Da die N3-Substitution an der Pyrimidin-Base bekannt ist, um die Wasserstoffbindung an komplementäre Adenosin-Reste stark zu verringern, läßt die relative Inaktivität dieses N3-Methyl- Thymin enthaltenden Phosphorthioat-Analogs vermuten, daß die antivirale Aktivität durch Bindung mindestens eines Mechanismus an Nucleotidsequenzen zuwege gebracht werden könnte.
- Fig. 8 zeigt die Hemmwirkung des Phosphorthioat-Oligodesoxycytidin-Analogs (S-dC28) auf die de-novo-Synthese von HIV-DNA in Targetzellen. An den Tagen 4 und 7 nach der Berührung mit dem Virus wurde eine wesentliche Menge viraler DNA durch Southern-Blotting-Analyse ohne antivirale Agenzien nachgewiesen. S-dC28 sowie 2', 3'-Didesoxyadenosin als Positivkontrolle bewirkten eine beträchtliche Hemmung der de-novo-Synthese viraler DNA bei Konzentrationen von nur 1-mikromolar.
- Am Tag 4, in den Bahnen A bis E dargestellt, und am Tag 7, in den Bahnen F bis J dargestellt, nach der Berührung mit dem Virus wurde DNA mit hohem Molekulargewicht extrahiert. Die Bahnen A und F enthalten DNA aus ATH8-Zellen, die dem Virus ausgesetzt und nicht durch S-dC28 geschützt waren. Die Bahnen D und G, C und H, D und I enthalten DNA aus ATH8-Zellen, die mit 1 Mikromol bzw. 5 Mikromol bzw. 7 Mikromol S-dC28 vorbehandelt und kultiviert wurden. Die Bahnen E und J enthalten DNA aus ATH8-Zellen, die mit 50 Mikromol 2',3'-Didesoxyadenosin behandelt wurden, und die Bahn K enthält DNA von ATH8- Zellen, die nicht dem Virus ausgesetzt waren. Das 2,7-kB-env enthaltende innere KPN-I-Fragment des Virusgenoms wurde nur in den Bahnen A und F nachgewiesen.
- Wie in Tafel 3 dargestellt ist, konnte S-dC28 die gag-Protein-Positivität der Target zellen in chronisch HIV- infizierten H9-Zellen bei Konzentrationen selbst von 25 Mikromol während der Dauer des Experiments, 120 Stunden, nicht verringern, wie durch indirekte Immunfluoreszenzuntersuchung festgestellt wurde. Tafel 3 Prozentsatz von gag-positiven Zellen (Stunden in Kultur mit Verbindung) Mikromol
- Es wird betont, daß die verschiedenen Didesoxynucleoside einschließlich Azidothymidin (AZT), Didesoxycytidin, und Didesoxyadenosin, eine anabolische Phosphorylierung innerhalb der Target zellen benötigen, um aktive anti-retrovirale Agenzien zu werden. Die Wirkungsmechanismen scheinen konkurrierende Hemmung der reversen Transkriptase und/oder Termination entstehender DNA-Kettenbildung zu sein.
- Fig. 2 zeigt die Wirkung der Kombination von 2',3'-Didesoxyadenosin und S-dC14. Synergistische Wirkungen wurden mit 35 einer Kombination von S-dC28 oder S-dC14 und einem Didesoxynucleotid erhalten. Die Targetzellen (2 x 10&sup5; ATH8-Zellen pro Röhrchen) wurden mit den angegebenen Konzentration von S-dC14 während 24 Stunden vorinkubiert und mit 2 Mikrogramm/ml Polybren während 50 min vorbehandelt. Nach dem Zentrifugieren wurden pelletisierte Zellen dem HIV (1000 Virionen pro Zelle) während einer Stunde ausgesetzt. Die Zellen wurden in 2 ml Komplettmedium inkubiert, das IL-2 enthielt, und die lebensfähigen Zellen wurden am Tag 13 gezählt.
- Die Oligomere nach der vorliegenden Erfindung wirken wahrscheinlich nach unterschiedlichen Mechanismen und würden nicht erwarten lassen, daß sie eine anabolische Phosphorylierung benötigen. Jedoch, wie in Fig. 2 gezeigt ist, ergab die Kombination von 2',3'-Didesoxyadenosin und 14-mer-Oligodesoxycytidin-Phosphorthioat eine ausgeprägte synergistische Verstärkung der antiviralen Aktivität. Zum Beispiel zeigten 2 Mikromol Didesoxyadenosin mit 5 Mikromol S-dC14 einen kompletten Schutz der Targetzellen gegen die virale cytopathische Wirkung, während jedes der beiden Agenzien allein nur marginale Schutzwirkungen in diesem Versuch zeigte.
- Für die in Fig. 2 gezeigte Verstärkung der anitviralen Aktivität wurden die Target zellen mit verschiedenen Konzentrationen von S-dG14 während 16 Stunden vorbehandelt und dann mit 2 Mikrogramm/ml Polybren vorbehandelt, während einer Stunde 1000 Viruspartikeln pro Zelle ausgesetzt wieder in 2 ml Komplettmedium mit IL-2 mit oder ohne verschiedene Konzentrationen von 2',3'-Didesoxyadenosin resuspendiert. Am Tag 13 nach der Berührung mit dem Virus wurden lebensfähige Zellen durch die Trypanblau-Ausschlußmethode gezählt. Diese Experimente ergaben einen potenteren viralen Impfstoff für eine längere Dauer als bei den anderen hier beschriebenen Experimenten.
- Wie in Tafel 2 gezeigt ist, zeigten nur Phosphorthioat- Analoge eine Anti-HIV-Aktivität. Daher wird vermutet, daß es hauptsächlich die relative Resistenz der Phosphorthioat-Analoge gegen Nucleasen ist, die sie gegenüber n-Oligodesoxynucleotiden beständig hält und ihnen ermöglicht, die Targetstelle zu erreichen und dort zu verbleiben. Dies wird in Bezug auf die im in-vitro-Testsystem verwendeten Medien durch Verfolgen de 31 NMR-Spektren der n-ODN-1- und S-ODN-1-Verbindungen als Funktion derzeit gestützt. Das Aufbrechen des normalen Oligodesoxynucleotids war aus dem Aufbau der terminalen Phosphatspitze ersichtlich, die eine Halbwertszeit von etwa 17 Stunden unter diesen Bedingungen anzeigt, während die 5-Analoge selbst nach einer Woche noch keine signifikante Zersetzung zeigten, wobei die Genauigkeit der Methode besser als 5 % Fehlermöglichkeit ist.
- In ähnlicher Weise zeigten Proben einer Lösung von S-Oligodesoxynucleotiden, die aus dem cytopathischen in-vitro-Versuch entnommen und in menschlichem Serum bei 37ºC inkubiert worden sind, auch nach 7 Tagen keine Zersetzung. Die Inaktivität eines Methylphosphonat-Analogs (M-ODN-1) in dem cytopathischen Hemmungsversuch könnte wegen seiner schlechten Fähigkeit zum starken Hybridisieren zu der Targetsequenz begründet sein.
- Die Potenz der Anti-HIV-Aktivität von S-dC28, eines der potentesten getesteten Analoge, ist nahezu vergleichbar mit derjenigen von 2',3'-Didesoxycytidin auf Molaritätsbasis, d.h. beide Agenzien zeigten vollständige antivirale Aktivität bei 0,5 Mikromol im vorliegenden Versuchssystem, sowie auch nach therapeutischem Index, nämlich dem Verhältnis von cytotoxischer Konzentration relativ zur wirksamen Konzentration. S-dC28 zeigt im allgemeinen einen vergleichbaren in-vitro- Index mit Bezug auf diejenigen von Didesoxycytidin und Didesoxyadenos in.
- Im allgemeinen ist angenommen worden, daß Antisinn-Sequenzen die Expression verschiedener Gene durch Translationsunterdrückunghemmen, d.h. daß sie sich an mRNA binden und deren Translation blockieren. Um diese Möglichkeit zu testen, wurde eine gag-Protein-Synthese in chronisch HIV-infizierten und HIV-produzierenden H9-Zellen durch indirekten Immunfluoreszenzversuch unter einem Mikroskop analysiert. S-dC28 hemmte die gag-Protein-Positivität in H9/HTLV-IIIb-Zellen bei Konzentrationen selbst von 25 Mikromol nicht, wie in Tafel 3 gezeigt ist. Obwohl die gag-Positivität von Zellen nur ein partieller quantitativer Parameter für die Proteinproduktion ist, läßt dieses Ergebnis den Schluß zu, daß die potente Anti-HIV-Aktivität von S-dC28 bei Konzentrationen von nur 0,5 Mikromol nicht auf einer Translationsblockierung an sich beruhen könnte. Alternativ könnte das Maß einer Translationsblockierung unter der Nachweisschwelle durch indirekten Immunfluoreszenzversuch unter einem Mikroskop gelegen haben. Im Gegensatz dazu zeigte eine Southern-Blotting-Analyse, die zur Erforschung einer de-novo-Synthese von HIV-DNA in Targetzellen eingesetzt wurde, eine vollständige Hemmung durch S-dC28 bei Konzentrationen bis herab zu 1 Mikromol. Daher könnte ein Mechanismus für die antivirale Wirkung auf dem Blockieren viraler Replikation vielleicht vor oder während der proviralen DNA-Synthese beruhen.
- Die Möglichkeit, daß S-ODN-Analoge die HIV-Bindung an Targetzellen stören könnte, wurde untersucht. Das T4-Molekül auf der Zellenoberfläche ist bekanntermaßen der Hauptrezeptor für HIV in T4+ -Zellen. In den Experimenten unter Verwendung eines radiomarkierten Virus für die spezifische Bindung des markierten Virus an das T4-Molekül in T4-Zellen (H9-Zellen) wurde keine Hemmung durch S-dC28 beobachtet, was vermuten läßt, daß die Hemmung der viralen Bindung an die Zellenoberfläche für die Aktivität nicht verantwortlich ist. Des weiteren waren nach 16 Stunden Inkubation mit 1 Mikromol S-dC28 durch Fluoreszenz aktivierte cytofluorometrie keine Veränderungen in dem T4-, HLA-DR-, T8-, T3-, oder Tac-Antigen auf der Zellenoberfläche von ATH8-Zellen nachweisbar. Insgesamt lassen diese Feststellungen einschließlich der Basenzusammensetzung und eines Längeneffekts vermuten, daß die antivirale Aktivität durch Hemmung der proviralen HIV-DNA-Synthese vermittelt wird, vielleicht, zumindest teilweise, durch Bindung der S-Oligodesoxynucleotide an eine virale Nucleotidsequenz zustande gebracht wird.
- Ein weiterer Mechanismus, der betrachtet werden sollte, ist die Induktion einer Interferonproduktion derart, wie sie für Phosphorthioat-Analoge von Poly-r(I-C) vorgeschlagen wurde. Im Überstand der Kultur mit S-dC14 wurde keine Induktion von Gama-Interferon beobachtet, und 1000 Einheiten von rekombinantem Alpha- oder Gamma-Interferon, die direkt in diese Kulturen zugegeben wurden, konnten die cytopathische Wirkung in den Versuchssystemen nicht hemmen. Da außerdem keine Daten vorhanden sind, die das Konzept stützen, das Phosphorthioat- Internucleotid-Verbindungen einen Thiol-Charakter haben und daher Disulfide bilden können, wäre der Wirkungsmechanismus wahrscheinlich verschieden von dem, der für antivirale Polynucleotide mit thiolierten Basen wie z.B. 5-Mercapto-Cytosin oder -Urasil angenommen wurde.
- Phosphatase-resistentes ³&sup5;S-Phosphorthioat-endmarkiertes S-dC28 wurde zur Untersuchung der Permeabilität von Targetzellen verwendet. Innerhalb mehrerer Minuten wurde ein beträchtliche Steigerung der Radioaktivität in ATH8- und H9- Zellen beobachtet, was die Aufnahme dieser Verbindungen durch die Zellen stützt.
- S-Oligodesoxynucleotide zeigten auch eine beträchtliche Hemmung die reverse-Transkriptase-Aktivität von gereinigtem HIV im in-vitro-Versuch unter Verwendung einer viralen DNA (3'- orf), die in einen M-13-Vektor als Matrize mit einem Universalprimer eingefügt wurde. Unter manchen Bedingungen hat sich gezeigt, daß Phosphorthioat-Analoge als wettbewerbsfähige Inhibitoren von Matrizenprimern dienen können, und das diese Klasse von Verbindungen einen mehrfachen Wirkungsmechanismus zu haben scheint. Der genaue Mechanismus einschließlich der Nichtsequenzspezifizität der anitviralen Aktivität, der direkten Hemmung der viralen DNA-Polymerase oder zusätzlicher Translationsblockierung bei hoher Konzentration für Komplementärsequenzen erfordert gegenwärtig noch weitere Erforschung.
- Nach einer Anzahl von Tagen in Kultur, im allgemeinen nach 7 bis 10 Tagen, wurde entweder im wesentlichen der Zelltod aufgrund HIV-Infektion (HIV-cytopathische Wirkung) oder der Schutzeffekt der Oligos gegen die Cytopatizität von HIV beobachtet.
- In anderen Experimenten schienen die Targetzellen (ATH8-Zellen) gegen HIV durch Phosphorthioat-Oligos (S-ODN-1,-2 und -4), nicht aber durch unmodifizierte Oligos geschützt zu sein, welche die gleichen Sequenzen haben. Darüber hinaus zeigten im gleichen Experiment "zufällige" Sequenzen von Phosphorthioat, wie beispielsweise das 14-mer-Oligo-dC und S-ODN-5, einen beträchtlichen Schutz gegen die HIV-cytopathische Wirkung. Die Schutzwirkungen der Phosphorthioat-Oligos, die durch Bindung an für Infektion und cytopathische Wirkungen des Virus relevante Polynucleotidstellen zustande gebracht wurden, wurden ebenfalls untersucht, ebenso auch verschiedene Längen von Oligo-dC- und Oligo-dA-Phosphorthioaten (5-, 14- und 28-mer) in der Untersuchung auf cytopathische Wirkung. Eine Biountersuchung ist in Mitsuya u. a. PNAS, 83: 1911 bis 1915 (1986) beschrieben.
- Mit Bezug auf die Hemmung von Tumorwachstum sind die Wirkungen der All-Phosphor-Oligomere ganz unterschiedlich von den Wirkungen der All-Phosphorthioat-oligomeren. Zusätzlich können kombinierte Gemische von chemisch kombinierten copolimeren der Oligomere nach der vorliegenden Erfindung zur Hemmung der Vermehrung von Tumorzellen eingesetzt werden.
- Diese copolimere können eine Vielfalt von Konfigurationen annehmen, beispielsweise eines mit Endstrukturen versehenen Polymers mit zwei phosphorthionierten Oligomeren an jedem Ende eines 14-mer-Polymers. Alternativ können Blockcopolimere geschaffen werden, wie beispielsweise Polymere mit sich wiederholenden Blöcken wie beispielsweise 9 Phosphonatblöcke, 9 phosphorthionierte Blöcke und 9 phosphonierte Mere in einem 28-mer-Polymer, das 27 Internucleotid-Phosphatbindungen aufweist, oder einfach alternierende Copolimere. Viele dieser Copolimere haben dazwischenliegende Eigenschaften.
- Es hat sich gezeigt, daß die normalen Oligomere in Serum nach etwa 17 Stunden gespalten werden, aber daß in der Zelle die Halbwertszeit dieser Verbindungen sogar mehrere Tage betragen kann. Die Verwendung der phosphorthionierten Derivate verlängert die Lebensdauer der aktiven Verbindungen, was diesen Verbindungen mehr Zeit gibt, die Expression der Oncogene zu hemmen.
- Anfängliche physikalisch-chemische Untersuchungen zeigen, daß die mit Endstrukturen versehenen Verbindungen recht beständig gegen Nucleasen sind, nämlich mit einem Faktor von etwa 100, aber fast sogut wie die normalen phosphonierten Verbindungen hybridisieren, wie durch ihre Schmelztemperaturen angezeigt wird, die unten in Tafel 4 dargestellt sind. Tafel 4 Schmelztemperaturen von Oligomeren* Mit Poly-rA Homo-Duplexe S-Sinn+S-Antisinn S-Sinn+O-Antisinn O-Sinn+O-Antisinn *Bestimmt durch UV-Schmelzen bei 260 nm.
- Bemerkung: S-dA/T Tms sind recht niedrig, aber S-dC/G sind verhältnismäßig hoch.
- Es wurden mehrere oligodesoxynucleotide im Hinblick auf DNase-Empfindlichkeit untersucht, vergleiche Tafel 5. Diese umfassen Cytidin-Homopolymere, ODN-4 (eine Anti-Information 28-mer komplementär zur 3'-Region der art/trs-Region des HIV- BH10-Klons), und myc-1 (ein 15-merkomplementär zur Start- codon-Region des C-myc-Oncogens). Die verwendeten DNasen waren vorwiegend Endonuclease 51, die Exo- und Endonuclease P1, und Schlangengift (SV)-Phosphodiesterase. Die Konzentration der S1-Nuclease war 10-fach höher (100 Mikromol/ml) für Reaktionen von Oligo-dC, da sowohl das normale wie auch das PS-Analog durch dieses Enzym extrem langsam zersetzt wurde. Der Abbau durch S1- und P1-Nuclease ging bei den S- oligodesoxynucleotiden 2 bis 45 mal langsamer vonstatten als bei den normalen Oligomeren, wobei das 150-mer etwas leichter abgebaut wurde als das 28-mer. Die mit 2S-Endstrukturen versehene myc-1-Spezies verhielt sich ähnlich wie die All-PS- Verbindungen.
- Die S-Oligodesoxynucleotide sind für alles undurchlässig außer für die Wirkungen der SV-Phosphodiesterase, und in diesem Fall sind die Unterschiede gegenüber normalen Oligos aber recht dramatisch. Für die Homopolymere wurde eine Halbwertszeit von mehr als 10&sup5; Sekunden bestimmt, was gegenüber dem normalen Oligomer eine dreifach logarithmische Abnahme der Geschwindigkeit bedeutet. Ähnliche Ergebnisse wurden mit myc-1 und ODN-4 gefunden. Die Zersetzung von 2S-Endstruktur- myc-1 durch SV-Phosphodiesterase war ebenfalls verlangsamt, wie in Tafel 5 gezeigt ist, aber nicht so markant wie bei einigen der anderen Spezies. Jedoch ist die Halbwertszeit von 3', 5'-2S-Endstruktur-myc-1 im 50 %igem menschlichem Serum, gemessen durch ³¹T-NMR, größer als ein Monat gegenüber nur 2 bis 3 Tage für normales myc-1. Tafel 5 Nucleaseempfindlichkeiten von Oligomeren, t1/2 (s)¹ ¹Verhältnis = t 1/2 PS-oligo/t1/2PO-oligo ODN-4 = d-TCGTCGCTGTCTCCGCTTCTTCCTGCCA myc-1 = d-AACGTTGAGGGGCAT
- Wie oben beschrieben, ist die bevorzugte Dosierung der Verbindungen nach der vorliegenden Erfindung diejenige, die notwendig ist, um im Blut eine Konzentration von etwa 0,1 bis etwa 100 Mikromol/cl zu erreichen. Diese Konzentration kann auf vielfältige Weise erreicht werden.
- Pharmazeutische Zusammensetzungen im Bereich der vorliegenden Erfindung enthalten Zusammensetzungen, in denen der aktive Bestandteil in einer wirksamen Menge enthalten ist, um den beabsichtigten Zweck zu erreichen. Ein bevorzugter Bereich wurde oben beschrieben, und die Bestimmung der wirksamsten Mengen für die Behandlung jeder Art von Tumor oder Virus liegt im Können des Fachmanns.
- Zusätzlich zu den phosphorthionierten Verbindungen nach der vorliegenden Erfindung können diese pharmazeutischen Zusammensetzungen geeignete Trägerstoffe und Hilfsstoffe enthalten, welche die Verarbeitung der aktiven Verbindungen zu pharmazeutisch anwendbaren Zubereitungen erleichtern. Vorzugsweise enthalten die Zubereitungen, insbesondere oral verabreichbare und für die bevorzugte Verabreichungsart in Form von Tabletten, Dragees, und Kapseln verwendbare Zubereitungen, und rektal verabreichbare Zubereitungen wie beispielsweise Suppositorien, sowie geeignete Lösungen zur parenteralen oder oralen Verabreichung, und Zusammensetzungen, die buccal oder sublingual verabreicht werden können, Einschlußverbindungen, die etwa 0,1 bis 99 Gewichtsprozent aktive Ingredienzien zusammen mit dem Trägerstoff enthalten.
- Die pharmazeutischen Zubereitungen nach der vorliegenden Erfindung werden in einer Weise hergestellt, die an sich bekannt ist. Beispielsweise werden die pharmazeutischen Zubereitungen mittels herkömmlicher Misch-, Granulier-, Drageeherstellungs-, Auflösungs- oder Lyophilisierungsverfahren hergestellt. Das anzuwendende Verfahren hängt letztlich von den physikalischen Eigenschaften des verwendeten aktiven Bestandteils ab.
- Geeignete Trägerstoffe sind insbesondere Füller wie beispielsweise Zucker, beispielsweise Lactose oder Sucrose, Mannitol oder Sorbitol, Zellulosezubereitungen und/oder Kalziumphosphate, beispielsweise Trikalziumphosphat oder Kalziumhydrogenphosphat, sowie Bindemittel wie beispielsweise Stärke, Paste, beispielsweise unter Verwendung von Maisstärke, Weizenstärke, Reisstärke, Kartoffelstärke, Gelatine, Tragantgummi, Methylzellulose, Hydroxypropylzellulose, Natriumkarboxylmethylzellulose, und/oder Polyvenil-Pyrrolidon. Gewünschtenfalls können desintegrierende Agenzien zugegeben werden, beispielsweise die oben erwähnten Stärken, sowie Karboxymethyl-Stärke, quervernetztes Polyvinylpyrrolidon, Agar-Agar oder Alginsäure oder ein Salz hiervon, wie beispielsweise Natriumalginat. Hilfsstoffe sind strömungsregulierende Agenzien und Schmiermittel, beispielsweise Silica, Kalk, Stearinsäure oder Salze hiervon, wie beispielsweise Magnesiumstearat oder Kalziumstearat, und/oder Polyethylenglycol. Drageekerne können mit geeigneten Überzügen versehen sein, die gewünschtenfalls gegen Magensäfte resistent sind. Zu diesem Zweck können konzentrierte Zuckerlösungen verwendet werden, die ggf. Gummiarabikum, Kalk, Polyvinylpyrrolidon, Polyethylenglycol und/oder Titandioxyd, Lacklösungen oder geeignete organische Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemische enthalten können. Zur Erzeugen von gegen Magensäfte resistenten Überzügen werden Lösungen von geeigneten Zellulosezubereitungen wie beispielsweise Acetylzellulose-Phthalat oder Hydroxypropylmethylzellulosephthalat verwendet. Es können Farbstoffe und Pigmente zu den Tabletten oder Drageeüberzügen zugegeben werden, beispielsweise zur Identifikation oder um unterschiedliche Kombinationen aktiver Verbindungsdosen zu kennzeichnen.
- Andere pharmazeutische Zubereitungen, die oral eingesetzt werden können, umfassen auch aus Gelatine hergestellte Schiebesitzkapseln sowie auch weiche, geschlossene Kapseln aus Gelatine und einem Plastifizierer wie beispielsweise Glycerol oder Sorbitol. Die Schiebesitzkapseln können die aktiven Verbindungen in Form von Körnchen enthalten, die mit Füllstoffen wie beispielsweise Lactose, Bindemittlen wie beispielsweise Stärken, und/oder Schmiermitteln wie beispielsweise Kalk oder Magnesiumstearat, und ggf. Stabilisatoren vermischt sein können. In weichen Kapseln sind die aktiven Verbindungen vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten gelöst oder suspendiert, beispielsweise in fetten Ölen, flüssigem Paraffin oder flüssigen Polyethylenglycolen. Zusätzlich können Stabilisatoren zugegeben werden.
- Mögliche pharmazeutische Zubereitungen, die rectal eingesetzt werden können, umfassen beispielsweise Suppositorien, die aus einer Kombination der aktiven Verbindungen mit einer Suppositoriengrundlage bestehen können. Geeignete Suppositoriengrundlagen sind beispielsweise natürliche oder synthetische Triglyceride, Paraffinkohlenwasserstoffe, Polyethylenglycole, oder höhere Alkanole. Des weiteren ist es auch möglich, Rectalkapseln aus Gelatine zu verwenden, die aus einer Kombination der aktiven Verbindungen mit einer Grundlage bestehen.
- Mögliche Grundlagenmaterialien umfassen beispielsweise flüssige Triglyceride, Polyethylenglycole oder Paraffinkohlenwasserstoffe.
- Geeignete Formulierungen für eine parenterale Verabreichung umfassen wäßrige Lösungen der aktiven Verbindungen in wasserlöslicher oder wasserdispergierbarer Form. Des weiteren können Suspentionen der aktiven Verbindungen in Form geeigneter öliger Injektionssuspensionen verabreicht werden. Geeignete lipophile Lösungsmittel oder Vehikel umfassen fettige Öle, beispielsweise Sesamöl, oder synthetische fettige Säureester, beispielsweise Ethyloleat oder Triglyceride. Wäßrige Injektionssuspensionen können Substanzen enthalten, welche die Viskosität der Suspension erhöhen, beispielsweise Natriumkarboxymethylzellulose, Sorbitol und/oder Dextran. Gegebenenfalls kann die Suspension außerdem Stabilisatoren enthalten.
- Zusätzlich können die Verbindungen nach der vorliegenden Erfindung auch in Liposomen gekapselt verabreicht werden, wobei es sich um pharmazeutische Zusammensetzungen handelt, in denen der aktive Bestandteil entweder dispergiert oder in verschiedener Weise in Korpuskeln enthalten ist, die aus an Lipidschichten anhaftenden wäßrigen konzentrischen Schichten stehen. Der aktive Bestandteil, je nach seiner Löslichkeit, kann sowohl in der wäßrigen Schicht als auch in der Lipidschicht oder in dem vorhanden sein, was allgemein als liposome Suspension bezeichnet wird. Die hydrophobe Schicht besteht im allgemeinen, aber nicht ausschließlich, aus Phosphorlipiden wie beispielsweise Lecitin und Sphwingomycelin, Steroiden wie beispielsweise Cholesterin, mehr oder weniger ionischen Tensiden wie beispielsweise Dicetylphosphat, Stearylamin oder Phosphatidsäure, und/oder aus anderen Materialien hydrophober Natur. Die Durchmesser der Liposome liegen etwa im Bereich von 15 nm bis etwa 5 Mikrometer.
Claims (31)
1. Pharmazeutische Zusammensetzung, die ein in einem
pharmazeutisch annehmbaren Träger vorliegendes
Phosphorthioat-Oligodesoxynucleotid enthält, zur Verwendung bei der
Verhinderung von durch Replikation fremder Nukleinsäuren in
Anwesenheit normaler lebender Zellen verursachter Krankheit.
2. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die
Krankheit durch HTLV-III verursacht wird.
3. Pharmazeutische Verbindung zur Verhinderung von durch
Replikation fremder Nukleinsäuren in Anwesenheit normaler
lebender Zellen verursachter Krankheit, mit der Formel (I):
wobei n eine ganze Zahl von 5 bis 30 ist, B aus Adenin (A),
Guanin (G), Cytosin (C) und Thymidin (T) ausgewählt ist, und
X aus S und O ausgewählt ist, mit der Maßgabe, daß mindestens
ein X in der Verbindung S ist, so daß die Verbindung der
Formel I eine Antisinn-Folge darstellt.
4. Pharmazeutische Verbindung nach Anspruch 3, wobei die
Krankheit durch HILV-III verursacht wird.
5. Verbindung nach Anspruch 3 oder 4, wobei entweder in zwei
Monomeren X jeweils S und in den übrigen Monomeren X jeweils
O ist, oder wobei der Polymer Endstrukturen in Form von
Monomeren hat, bei welchen X als S vorliegt und wobei in den
übrigen Monomeren X als O vorliegt, oder wobei die Monomere,
bei denen X jeweils S ist, und die Monomere, bei denen X
jeweils O ist, in gleichen Mengen vorhanden sind.
6. Verbindung nach einem der Ansprüche 3 bis 5, wobei n im
Bereich von 14 bis 30 einschließlich liegt.
7. Verbindung nach Anspruch 3 oder 4, wobei mehr als 95% von
X als S vorliegen.
8. Verbindung nach Anspruch 7, wobei X jeweils S ist.
9. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung zur
Unterdrückung von HTLV-III der Formel II enthält:
wobei n eine ganze Zahl von 5 bis 30 ist, und B aus Adenin
(A), Guanin (G), Cytosin (C) oder Thymidin (D) ausgewählt
ist.
10. Zusammensetzung nach Anspruch 9, wobei das
Oligodesoxyribonucleotid ein Oligo-dC-Phosphorthioat mit etwa
5 bis 30 Meren ist.
11. Zusammensetzung nach Anspruch 9, wobei das
Oligodesoxynucleotid ein Oligo-dA-Phosphorthioat mit etwa 5
bis 30 Meren ist.
512. Zusammensetzung nach Anspruch 9, wobei das
Cligodesoxynucleotid ein Oligo-dA-Phosphorthioat mit etwa 28
Meren ist.
13. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 9 bis 12, wobei
der Träger aus physiologischer Kochsalzlösung, einem
organischen Träger oder Blut ausgewählt ist.
14. Zusammensetzung nach Anspruch 9, wobei das
Didesoxynucleotid ein 2',3'-Didesoxyadenosin ist.
15. Verfahren zur Verhinderung der Replikation und
zytopathischer Effekte fremder Nukleinsäure in Zellen in Vitro,
wobei die Zellen einer replikationsunterdrückenden Menge
eines Oligodesoxynucleotids der Formel 11 nach Anspruch 9
ausgesetzt werden.
16. Verfahren zur Verhinderung der Replikation fremder
Nucleinsäure in normalen lebenden Zellen in Vitro, wobei die
Zellen einer replikationsunterdrückenden Menge eines
Oligodesoxinucleotids der Formel I nach Anspruch 3 ausgesetzt
werden, wobei das Oligodesoxinucleotid eine zu einer
Basensequenz des Humanimmundefektvirus (HIV) komplementäre
Basensequenz hat.
17. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der
Formel I nach Anspruch 3 und ein Didesoxynucleotid enthält.
18. Verwendung bei der Herstellung eines Nedikaments zur
Behandlung von durch Expression einer fremden Nukleinsäure wie
beispielsweise eines Onkogens oder HTLV-III verursachter
Krankheit, wobei das Medikament eine Zusammensetzung mit
einer Verbindung der Formel I enthält:
wobei n eine ganze Zahl von 5 bis 30 ist, B aus Adenin (A),
Guanin (G), Cytosin (C) und Thymin (T) ist, und X aus S und O
ausgewählt ist, mit der Maßgabe, daß mindestens ein X in der
Verbindung S ist, um eine spezifische "Antisin"-Sequenz zu
einem Teil der fremden Nucleinsäure zu schaffen.
19. Verwendung nach Anspruch 18, wobei die Krankheit durch
HTLV-III verursacht wird.
20. Verwendung nach Anspruch 18 oder 19, wobei in zwei
Monomeren X jeweils S ist und in den übrigen Monomeren x
jeweils O ist.
21. Verwendung nach Anspruch 20, wobei das Polymer als
Endstrukturen Monomere aufweist, bei denen X jeweils S ist,
und wobei in den übrigen Monomeren X jeweils O ist.
22. Verwendung nach Anspruch 18 oder 19, wobei die Monomere,
bei denen X jeweils S ist, und die Monomere, bei denen X
jeweils O ist, in gleichen Mengen vorhanden sind.
23. Verwendung nach Anspruch 18, wobei das Onkogen ein C-Myc-
Gen ist.
24. Verwendung bei der Herstellung einer Zusammensetzung zur
Verhinderung von durch Replikation fremder Nukleinsäuren in
Anwesenheit normaler lebender Zellen verursachter Krankheit,
die Phosphorthioat-Oligodesoxynucleotid in einem
pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.
25. Verwendung nach Anspruch 24, wobei die Krankheit durch
HILV-III verursacht wird.
26. Verwendung nach Anspruch 24 oder 25, wobei das
Phosphorthiohat-Oligodesoxynucleotid die Formel II hat:
30 wobei n eine ganze Zahl von 2 bis 30 ist und B aus Adenin
(A), Guanin (G), Cytosin (C) und Thymin (T) ausgewählt ist.
27. Verwendung nach Anspruch 26, wobei das
Oligodesoxynucleotid ein Oligo-dC-Phosphorthioat mit etwa 5
bis 30 Meren ist.
28. Verwendung nach Anspruch 26, wobei das
Oligodesoxynucleotid ein Oligo-dA-Phosphorthioat mit etwa 5
bis 30 Meren ist.
29. Verwendung nach Anspruch 26, wobei das
Oligodesoxynucleotid ein Oligo-dA-Phosphorthioat mit etwa 28
Meren ist.
30. Verwendung nach Anspruch 26, wobei der pharmazeutisch
annehmbare Träger aus physiologischer Kochsalzlösung, einem
organischen Träger oder Blut ausgewählt ist.
31. Verwendung nach Anspruch 26, wobei das Didesoxynucleotid
ein 2',3'-Didesoxyadenosin ist.
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DE3852714T Expired - Lifetime DE3852714T2 (de) | 1987-03-25 | 1988-03-24 | Oligodesoxynukleotide als Inhibitoren der Replikation von Retroviren und der Expression von Onkogenen. |
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Families Citing this family (978)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5637573A (en) * | 1986-05-23 | 1997-06-10 | Agrawal; Sudhir | Influenza virus replication inhibiting oligonucleotide analogues and their pharmaceutical compositions |
US5194428A (en) * | 1986-05-23 | 1993-03-16 | Worcester Foundation For Experimental Biology | Inhibition of influenza virus replication by oligonucleotide phosphorothioates |
EP0348458B1 (de) * | 1987-11-30 | 1997-04-09 | University Of Iowa Research Foundation | Durch modifikationen an der 3'-terminalen phosphodiesterbindung stabilisierte dna moleküle, ihre verwendung als nukleinsäuresonden sowie als therapeutische mittel zur hemmung der expression spezifischer zielgene |
US5749847A (en) * | 1988-01-21 | 1998-05-12 | Massachusetts Institute Of Technology | Delivery of nucleotides into organisms by electroporation |
WO1989008146A1 (en) * | 1988-02-26 | 1989-09-08 | Worcester Foundation For Experimental Biology | Inhibition of htlv-iii by exogenous oligonucleotides |
US6569679B1 (en) | 1988-03-21 | 2003-05-27 | Chiron Corporation | Producer cell that generates adenoviral vectors encoding a cytokine and a conditionally lethal gene |
US5662896A (en) | 1988-03-21 | 1997-09-02 | Chiron Viagene, Inc. | Compositions and methods for cancer immunotherapy |
US5716826A (en) * | 1988-03-21 | 1998-02-10 | Chiron Viagene, Inc. | Recombinant retroviruses |
US5997859A (en) * | 1988-03-21 | 1999-12-07 | Chiron Corporation | Method for treating a metastatic carcinoma using a conditionally lethal gene |
US6133029A (en) * | 1988-03-21 | 2000-10-17 | Chiron Corporation | Replication defective viral vectors for infecting human cells |
JP2752788B2 (ja) * | 1989-01-23 | 1998-05-18 | カイロン コーポレイション | 感染および過剰増殖障害の為の組換え療法 |
DE69032841T2 (de) * | 1989-01-23 | 1999-05-12 | Chiron Corp., Emeryville, Calif. | Rekombinante zellen für therapien von infektionen und hyperprolieferative störungen und deren herstellung |
US5087617A (en) * | 1989-02-15 | 1992-02-11 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Methods and compositions for treatment of cancer using oligonucleotides |
DE3907562A1 (de) * | 1989-03-09 | 1990-09-13 | Bayer Ag | Antisense-oligonukleotide zur inhibierung der transaktivatorzielsequenz (tar) und der synthese des transaktivatorproteins (tat) aus hiv-1 und deren verwendung |
CA2067821A1 (en) * | 1989-10-24 | 1991-04-25 | Cetus Oncology Corporation | Infective drug delivery system using recombinant retroviral vectors |
WO1991007092A1 (en) * | 1989-11-17 | 1991-05-30 | Applied Biosystems, Inc. | Poly(alkyl and alkenyl phosphate)s and their thiophosphate and selenophosphate derivatives as antiviral agents |
US6339066B1 (en) | 1990-01-11 | 2002-01-15 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Antisense oligonucleotides which have phosphorothioate linkages of high chiral purity and which modulate βI, βII, γ, δ, Ε, ζ and η isoforms of human protein kinase C |
US5959096A (en) * | 1992-03-16 | 1999-09-28 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Antisense oligonucleotides against human protein kinase C |
US20040142899A1 (en) * | 1990-01-11 | 2004-07-22 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for enhanced biostability and altered biodistribution of oligonucleotides in mammals |
US6753423B1 (en) | 1990-01-11 | 2004-06-22 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for enhanced biostability and altered biodistribution of oligonucleotides in mammals |
US6034233A (en) * | 1990-05-04 | 2000-03-07 | Isis Pharmaceuticals Inc. | 2'-O-alkylated oligoribonucleotides and phosphorothioate analogs complementary to portions of the HIV genome |
ATE151076T1 (de) * | 1990-07-02 | 1997-04-15 | Hoechst Ag | Oligonucleotid-analoge mit terminalen 3'-3'-bzw. 5'-5'-internucleotidverknüpfungen |
EP0558749A1 (de) * | 1990-11-20 | 1993-09-08 | Sankyo Company Limited | Antisense-nukleinsäurederivate |
US5965722A (en) * | 1991-05-21 | 1999-10-12 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Antisense inhibition of ras gene with chimeric and alternating oligonucleotides |
US5582986A (en) * | 1991-06-14 | 1996-12-10 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Antisense oligonucleotide inhibition of the ras gene |
US5646267A (en) * | 1991-08-05 | 1997-07-08 | Polish Academy Of Sciences | Method of making oligonucleotides and oligonucleotide analogs using phospholanes and enantiomerically resolved phospholane analogues |
US5359052A (en) * | 1991-08-05 | 1994-10-25 | Polish Academy Of Sciences | Chalcophospholanes useful in the synthesis of oligonucleoside phosphorothioates, phosphorodithioates and related selenates |
US5618796A (en) * | 1991-09-12 | 1997-04-08 | The Board Of Regents Of The University Of Nebraska | Metal binding oligonucleotide and methods and compositions for their use to treat metal toxicity |
US6335434B1 (en) | 1998-06-16 | 2002-01-01 | Isis Pharmaceuticals, Inc., | Nucleosidic and non-nucleosidic folate conjugates |
US8153602B1 (en) | 1991-11-19 | 2012-04-10 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Composition and methods for the pulmonary delivery of nucleic acids |
FR2685331A1 (fr) * | 1991-12-12 | 1993-06-25 | Centre Nat Rech Scient | Phosphotriesters de la ddu, leur preparation et leur application en therapeutique. |
WO1993013114A1 (en) * | 1991-12-24 | 1993-07-08 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | COMPOSITIONS AND METHODS FOR MODULATING β-AMYLOID |
US6153599A (en) * | 1992-03-16 | 2000-11-28 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Methoxyethoxy oligonucleotides for modulation of protein kinase C expression |
US5922686A (en) * | 1992-03-16 | 1999-07-13 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Oligonucleotide modulation of protein kinase C |
US5885970A (en) * | 1992-03-16 | 1999-03-23 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Antisense oligonucleotides against human protein kinase C |
US5681747A (en) * | 1992-03-16 | 1997-10-28 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Nucleic acid sequences encoding protein kinase C and antisense inhibition of expression thereof |
US6117847A (en) * | 1992-03-16 | 2000-09-12 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Oligonucleotides for enhanced modulation of protein kinase C expression |
US5916807A (en) * | 1992-03-16 | 1999-06-29 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Antisense oligonucleotides against human protein kinase C |
US6537973B1 (en) | 1992-03-16 | 2003-03-25 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Oligonucleotide inhibition of protein kinase C |
US5882927A (en) * | 1992-03-16 | 1999-03-16 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Oligonucleotide inhibition of protein kinase C |
US5643780A (en) * | 1992-04-03 | 1997-07-01 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for modulating RNA activity through modification of the 5' cap structure of RNA |
US6995146B2 (en) | 1992-09-10 | 2006-02-07 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treatment of hepatitis C virus-associated diseases |
CA2143678A1 (en) * | 1992-09-10 | 1994-03-17 | Kevin P. Anderson | Compositions and methods for treatment of hepatitis c virus-associated diseases |
US6423489B1 (en) | 1992-09-10 | 2002-07-23 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treatment of Hepatitis C virus-associated diseases |
US6391542B1 (en) | 1992-09-10 | 2002-05-21 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treatment of Hepatitis C virus-associated diseases |
US6174868B1 (en) | 1992-09-10 | 2001-01-16 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treatment of hepatitis C virus-associated diseases |
US20040049021A1 (en) * | 1992-09-10 | 2004-03-11 | Anderson Kevin P. | Compositions and mehtods for treatment of Hepatitis C virus-associated diseases |
US6057093A (en) * | 1992-09-28 | 2000-05-02 | Chiron Corporation | Methods and compositions for controlling translation of HCV proteins |
US5985558A (en) * | 1997-04-14 | 1999-11-16 | Isis Pharmaceuticals Inc. | Antisense oligonucleotide compositions and methods for the inibition of c-Jun and c-Fos |
US6784290B1 (en) | 1992-10-05 | 2004-08-31 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Antisense oligonucleotide inhibition of ras |
CA2153158A1 (en) * | 1993-01-07 | 1994-07-21 | Andrew Zalewski | Antisense inhibition of c-myc to modulate the proliferation of smooth muscle cells |
CA2114355A1 (en) * | 1993-01-29 | 1994-07-30 | Hidehiko Furukawa | Modified oligodeoxyribonucleotides, their preparation and their therapeutic use |
WO1995003406A2 (en) * | 1993-07-19 | 1995-02-02 | Gen-Probe Incorporated | Enhancement of oligonucleotide inhibition of protein production, cell proliferation, and/or multiplication of infectious disease pathogens |
US5739309A (en) * | 1993-07-19 | 1998-04-14 | Gen-Probe Incorporated | Enhancement of oligonucleotide inhibition of protein production, cell proliferation and / or multiplication of infectious disease pathogens |
US6001982A (en) | 1993-07-29 | 1999-12-14 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Synthesis of oligonucleotides |
US6294664B1 (en) | 1993-07-29 | 2001-09-25 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Synthesis of oligonucleotides |
US5571902A (en) * | 1993-07-29 | 1996-11-05 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Synthesis of oligonucleotides |
AU679566B2 (en) | 1993-09-03 | 1997-07-03 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Amine-derivatized nucleosides and oligonucleosides |
US6133242A (en) * | 1993-10-15 | 2000-10-17 | Thomas Jefferson Univerisity | Inhibition of extracellular matrix synthesis by antisense compounds directed to nuclear proto-oncogenes |
US6323184B1 (en) | 1993-10-15 | 2001-11-27 | Thomas Jefferson University | Arteriovenous and venous graft treatments: methods and compositions |
US5807838A (en) * | 1994-09-23 | 1998-09-15 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Oligonucleotide modulation of multidrug resistance-associated protein |
ATE395065T1 (de) | 1993-10-29 | 2008-05-15 | Brigham & Womens Hospital | Therapeutische verwendung von cis-element-fallen in vivo |
DE4338704A1 (de) * | 1993-11-12 | 1995-05-18 | Hoechst Ag | Stabilisierte Oligonucleotide und deren Verwendung |
JPH09503920A (ja) | 1993-11-18 | 1997-04-22 | チロン ビアジーン,インコーポレイティド | 条件致死遺伝子を利用する組成物及び方法 |
US5596091A (en) * | 1994-03-18 | 1997-01-21 | The Regents Of The University Of California | Antisense oligonucleotides comprising 5-aminoalkyl pyrimidine nucleotides |
US6358932B1 (en) | 1994-05-31 | 2002-03-19 | Isis Pharmaceticals, Inc. | Antisense oligonucleotide inhibition of raf gene expression |
US5656612A (en) * | 1994-05-31 | 1997-08-12 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Antisense oligonucleotide modulation of raf gene expression |
US20030119769A1 (en) * | 1994-05-31 | 2003-06-26 | Monia Brett P | Antisense oligonucleotide modulation of raf gene expression |
US5563255A (en) * | 1994-05-31 | 1996-10-08 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Antisense oligonucleotide modulation of raf gene expression |
US5744362A (en) * | 1994-05-31 | 1998-04-28 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Antisense oligonucleotide modulation of raf gene expression |
KR100211178B1 (ko) * | 1994-05-31 | 1999-07-15 | 파샬 비. 린네 | 라프유전자 발현의 안티센스 올리고뉴클레오티드 조절 |
US6090626A (en) * | 1994-05-31 | 2000-07-18 | Isis Pharmaceuticals Inc. | Antisense oligonucleotide modulation of raf gene expression |
US6410518B1 (en) | 1994-05-31 | 2002-06-25 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Antisense oligonucleotide inhibition of raf gene expression |
US5888814A (en) * | 1994-06-06 | 1999-03-30 | Chiron Corporation | Recombinant host cells encoding TNF proteins |
US6207646B1 (en) | 1994-07-15 | 2001-03-27 | University Of Iowa Research Foundation | Immunostimulatory nucleic acid molecules |
US20030026782A1 (en) * | 1995-02-07 | 2003-02-06 | Arthur M. Krieg | Immunomodulatory oligonucleotides |
WO1996003500A1 (fr) * | 1994-07-26 | 1996-02-08 | Ltt Institute Co., Ltd. | Substance a activite antivirale |
EP0888128A2 (de) | 1995-02-10 | 1999-01-07 | The Worcester Foundation For Biomedical Research | Abgabe von exogenen verbindungen |
US6420549B1 (en) | 1995-06-06 | 2002-07-16 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Oligonucleotide analogs having modified dimers |
US5652126A (en) * | 1995-06-07 | 1997-07-29 | Gen-Probe Incorporated | Use of restriction endonuclease sequences for cleaving phosphorothioate oligonucleotides |
US5916777A (en) * | 1995-06-07 | 1999-06-29 | Gen-Probe Incorporated | Enzymatic synthesis of oligonucleotides using 3'-ribonucleotide primers |
US5739311A (en) * | 1995-06-07 | 1998-04-14 | Gen-Probe Incorporated | Enzymatic synthesis of phosphorothioate oligonucleotides using restriction endonucleases |
US5932450A (en) * | 1995-06-07 | 1999-08-03 | Gen-Probe Incorporated | Enzymatic synthesis of oligonucleotides using digestible templates |
US5985662A (en) * | 1995-07-13 | 1999-11-16 | Isis Pharmaceuticals Inc. | Antisense inhibition of hepatitis B virus replication |
US5854033A (en) | 1995-11-21 | 1998-12-29 | Yale University | Rolling circle replication reporter systems |
US5856099A (en) * | 1996-05-21 | 1999-01-05 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Antisense compositions and methods for modulating type I interleukin-1 receptor expression |
US20050119470A1 (en) * | 1996-06-06 | 2005-06-02 | Muthiah Manoharan | Conjugated oligomeric compounds and their use in gene modulation |
US20070275921A1 (en) * | 1996-06-06 | 2007-11-29 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Oligomeric Compounds That Facilitate Risc Loading |
US20030044941A1 (en) | 1996-06-06 | 2003-03-06 | Crooke Stanley T. | Human RNase III and compositions and uses thereof |
US20040147022A1 (en) * | 1996-06-06 | 2004-07-29 | Baker Brenda F. | 2'-methoxy substituted oligomeric compounds and compositions for use in gene modulations |
US20040171031A1 (en) * | 1996-06-06 | 2004-09-02 | Baker Brenda F. | Sugar surrogate-containing oligomeric compounds and compositions for use in gene modulation |
US7812149B2 (en) * | 1996-06-06 | 2010-10-12 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | 2′-Fluoro substituted oligomeric compounds and compositions for use in gene modulations |
US5898031A (en) * | 1996-06-06 | 1999-04-27 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Oligoribonucleotides for cleaving RNA |
US20040171028A1 (en) * | 1996-06-06 | 2004-09-02 | Baker Brenda F. | Phosphorous-linked oligomeric compounds and their use in gene modulation |
US9096636B2 (en) | 1996-06-06 | 2015-08-04 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Chimeric oligomeric compounds and their use in gene modulation |
US20040203024A1 (en) * | 1996-06-06 | 2004-10-14 | Baker Brenda F. | Modified oligonucleotides for use in RNA interference |
US20050053976A1 (en) * | 1996-06-06 | 2005-03-10 | Baker Brenda F. | Chimeric oligomeric compounds and their use in gene modulation |
US6776986B1 (en) | 1996-06-06 | 2004-08-17 | Novartis Ag | Inhibition of HIV-1 replication by antisense RNA expression |
US20050042647A1 (en) * | 1996-06-06 | 2005-02-24 | Baker Brenda F. | Phosphorous-linked oligomeric compounds and their use in gene modulation |
US6958239B2 (en) * | 1996-11-21 | 2005-10-25 | Oligos Etc Inc. | Three component chimeric antisense oligonucleotides |
US5885834A (en) * | 1996-09-30 | 1999-03-23 | Epstein; Paul M. | Antisense oligodeoxynucleotide against phosphodiesterase |
US6001991A (en) * | 1996-10-04 | 1999-12-14 | Isis Pharmaceuticals Inc. | Antisense oligonucleotide modulation of MDR P-glycoprotein gene expression |
EP1537877A3 (de) | 1996-10-11 | 2005-08-03 | The Regents Of The University Of California | Immunostimulierende Oligonucleotidekonjugate |
AU727611B2 (en) * | 1996-12-12 | 2000-12-14 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Synthetic antisense oligodeoxynucleotides and pharmaceutical compositions containing them |
US20040023917A1 (en) * | 1996-12-31 | 2004-02-05 | Bennett C. Frank | Oligonucleotide compositions and methods for the modulation of the expression of B7 protein |
US6077833A (en) * | 1996-12-31 | 2000-06-20 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Oligonucleotide compositions and methods for the modulation of the expression of B7 protein |
US6319906B1 (en) | 1996-12-31 | 2001-11-20 | Isis Pharmaceuticals | Oligonucleotide compositions and methods for the modulation of the expression of B7 protein |
US7235653B2 (en) * | 1996-12-31 | 2007-06-26 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Oligonucleotide compositions and methods for the modulation of the expression of B7 protein |
US7262173B2 (en) * | 1997-03-21 | 2007-08-28 | Georgetown University | Chemosensitizing with liposomes containing oligonucleotides |
US6265388B1 (en) | 1997-03-21 | 2001-07-24 | President And Fellows Of Harvard College | Antisense inhibition of angiogenin expression |
EP1027033B1 (de) * | 1997-05-14 | 2009-07-22 | The University Of British Columbia | Hochwirksame verkapselung von nukleinsäuren in lipidvesikeln |
EP2113247A3 (de) | 1997-05-14 | 2010-05-05 | The University Of British Columbia | Hochwirksame Verkapselung von Nukleinsäuren in Lipidvesikeln |
ATE252596T1 (de) * | 1997-06-06 | 2003-11-15 | Dynavax Tech Corp | Immunstimulierende oligonucleotide, zusammensetzungen davon, und verfahren zur verwendung davon |
CA2294988C (en) | 1997-07-01 | 2015-11-24 | Isis Pharmaceuticals Inc. | Compositions and methods for the delivery of oligonucleotides via the alimentary canal |
US6133246A (en) * | 1997-08-13 | 2000-10-17 | Isis Pharmaceuticals Inc. | Antisense oligonucleotide compositions and methods for the modulation of JNK proteins |
US6809193B2 (en) | 1997-08-13 | 2004-10-26 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Antisense oligonucleotide compositions and methods for the modulation of JNK proteins |
US5877309A (en) | 1997-08-13 | 1999-03-02 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Antisense oligonucleotides against JNK |
US20070149472A1 (en) * | 1997-08-13 | 2007-06-28 | Mckay Robert | Antisense oligonucleotide compositions and methods for the modulation of jnk proteins |
EP1009413B1 (de) | 1997-09-05 | 2007-02-14 | The Regents Of The University Of California | Verwendung von immunerregenden oligonukleotiden zur vorbeugung oder behandlung von asthma |
US6007992A (en) * | 1997-11-10 | 1999-12-28 | Gilead Sciences, Inc. | Pyrimidine derivatives for labeled binding partners |
US6028183A (en) | 1997-11-07 | 2000-02-22 | Gilead Sciences, Inc. | Pyrimidine derivatives and oligonucleotides containing same |
US20040186071A1 (en) * | 1998-04-13 | 2004-09-23 | Bennett C. Frank | Antisense modulation of CD40 expression |
US7321828B2 (en) * | 1998-04-13 | 2008-01-22 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | System of components for preparing oligonucleotides |
CA2326823A1 (en) * | 1998-04-20 | 1999-10-28 | Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. | Nucleic acid molecules with novel chemical compositions capable of modulating gene expression |
JP2002515514A (ja) * | 1998-05-21 | 2002-05-28 | アイシス・ファーマシューティカルス・インコーポレーテッド | オリゴヌクレオチドの局所送逹のための組成物及び方法 |
JP2003524586A (ja) * | 1998-05-21 | 2003-08-19 | アイシス・ファーマシューティカルス・インコーポレーテッド | オリゴヌクレオチドの非−非経口投与のための組成物と方法 |
EP1077722B1 (de) | 1998-05-22 | 2006-08-09 | Ottawa Health Research Institute | Methoden und produkte zur induzierung mukosaler immunität |
US6867294B1 (en) | 1998-07-14 | 2005-03-15 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Gapped oligomers having site specific chiral phosphorothioate internucleoside linkages |
US6242589B1 (en) | 1998-07-14 | 2001-06-05 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Phosphorothioate oligonucleotides having modified internucleoside linkages |
US6225293B1 (en) | 1998-09-02 | 2001-05-01 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compounds for tracking the biodistribution of macromolecule-carrier combinations |
JP2003523166A (ja) * | 1998-09-29 | 2003-08-05 | ガミダ セル リミテッド | 幹細胞および前駆細胞の増殖と分化を制御する方法 |
US6077709A (en) | 1998-09-29 | 2000-06-20 | Isis Pharmaceuticals Inc. | Antisense modulation of Survivin expression |
US6897200B1 (en) | 1998-10-14 | 2005-05-24 | University Of Kentucky Research Foundation | Oligonucleotide delivery systems for camptothecins |
WO2000027795A1 (en) | 1998-11-12 | 2000-05-18 | Invitrogen Corporation | Transfection reagents |
US6300320B1 (en) | 1999-01-05 | 2001-10-09 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Modulation of c-jun using inhibitors of protein kinase C |
US6127124A (en) * | 1999-01-20 | 2000-10-03 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Fluorescence based nuclease assay |
US7098192B2 (en) | 1999-04-08 | 2006-08-29 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Antisense oligonucleotide modulation of STAT3 expression |
US7534605B2 (en) * | 1999-06-08 | 2009-05-19 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | CD44 polypeptides, polynucleotides encoding same, antibodies directed thereagainst and method of using same for diagnosing and treating inflammatory diseases |
US6656730B1 (en) | 1999-06-15 | 2003-12-02 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Oligonucleotides conjugated to protein-binding drugs |
US6593466B1 (en) | 1999-07-07 | 2003-07-15 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Guanidinium functionalized nucleotides and precursors thereof |
US6261840B1 (en) | 2000-01-18 | 2001-07-17 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Antisense modulation of PTP1B expression |
US20020055479A1 (en) | 2000-01-18 | 2002-05-09 | Cowsert Lex M. | Antisense modulation of PTP1B expression |
US20030176385A1 (en) * | 2000-02-15 | 2003-09-18 | Jingfang Ju | Antisense modulation of protein expression |
AU5340801A (en) * | 2000-04-13 | 2001-10-30 | Thomas N Wight | Therapeutic compounds and methods |
US7189705B2 (en) | 2000-04-20 | 2007-03-13 | The University Of British Columbia | Methods of enhancing SPLP-mediated transfection using endosomal membrane destabilizers |
US6680172B1 (en) | 2000-05-16 | 2004-01-20 | Regents Of The University Of Michigan | Treatments and markers for cancers of the central nervous system |
US6656700B2 (en) | 2000-05-26 | 2003-12-02 | Amersham Plc | Isoforms of human pregnancy-associated protein-E |
US6686188B2 (en) * | 2000-05-26 | 2004-02-03 | Amersham Plc | Polynucleotide encoding a human myosin-like polypeptide expressed predominantly in heart and muscle |
US20060166227A1 (en) * | 2000-06-20 | 2006-07-27 | Stephen Kingsmore | Protein expression profiling |
US6323009B1 (en) * | 2000-06-28 | 2001-11-27 | Molecular Staging, Inc. | Multiply-primed amplification of nucleic acid sequences |
KR100917101B1 (ko) * | 2000-08-04 | 2009-09-15 | 도요 보세키 가부시키가이샤 | 플렉시블 금속적층체 및 그 제조방법 |
US8568766B2 (en) * | 2000-08-24 | 2013-10-29 | Gattadahalli M. Anantharamaiah | Peptides and peptide mimetics to treat pathologies associated with eye disease |
US7795232B1 (en) | 2000-08-25 | 2010-09-14 | Genta Incorporated | Methods of treatment of a bcl-2 disorder using bcl-2 antisense oligomers |
US20020123474A1 (en) * | 2000-10-04 | 2002-09-05 | Shannon Mark E. | Human GTP-Rho binding protein2 |
EP2336166A1 (de) | 2000-10-12 | 2011-06-22 | University Of Rochester | Zusammensetzungen die die Proliferation von Krebszellen hemmen |
WO2002034879A2 (en) * | 2000-10-27 | 2002-05-02 | Invitrogen Corporation | Method for introducing antisense oligonucleotides into eucaryotic cells |
BR0115260A (pt) * | 2000-11-09 | 2005-08-16 | Neopharm Inc | Complexos de sn-38 com lipìdeos e seus usos no tratamento de doenças |
US7767802B2 (en) | 2001-01-09 | 2010-08-03 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for inhibiting expression of anti-apoptotic genes |
US6573051B2 (en) * | 2001-03-09 | 2003-06-03 | Molecular Staging, Inc. | Open circle probes with intramolecular stem structures |
CA2441071C (en) | 2001-03-14 | 2010-06-22 | Myriad Genetics, Inc. | Tsg101-gag interaction and use thereof |
US6656732B1 (en) | 2001-05-18 | 2003-12-02 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Antisense inhibition of src-c expression |
WO2003030864A1 (en) * | 2001-05-29 | 2003-04-17 | Neopharm, Inc. | Liposomal formulation of irinotecan |
KR100607612B1 (ko) | 2001-06-20 | 2006-08-02 | 제넨테크, 인크. | 종양의 진단 및 치료를 위한 방법 및 이를 위한 조성물 |
WO2003000707A2 (en) | 2001-06-21 | 2003-01-03 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Antisense modulation of superoxide dismutase 1, soluble expression |
US20030096770A1 (en) * | 2001-07-11 | 2003-05-22 | Krotz Achim H. | Enhancement of the stability of oligonucleotides comprising phosphorothioate linkages by addition of water-soluble antioxidants |
US6822088B2 (en) | 2001-07-17 | 2004-11-23 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Synthesis of oligonucleotides on solid support |
US6964950B2 (en) | 2001-07-25 | 2005-11-15 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Antisense modulation of C-reactive protein expression |
US7425545B2 (en) | 2001-07-25 | 2008-09-16 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Modulation of C-reactive protein expression |
US20030096772A1 (en) | 2001-07-30 | 2003-05-22 | Crooke Rosanne M. | Antisense modulation of acyl CoA cholesterol acyltransferase-2 expression |
US7407943B2 (en) | 2001-08-01 | 2008-08-05 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Antisense modulation of apolipoprotein B expression |
US7227014B2 (en) | 2001-08-07 | 2007-06-05 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Antisense modulation of apolipoprotein (a) expression |
CA2455424A1 (en) * | 2001-08-07 | 2003-02-20 | University Of Delaware | Compositions and methods for the prevention and treatment of huntington's disease |
US20040096880A1 (en) * | 2001-08-07 | 2004-05-20 | Kmiec Eric B. | Compositions and methods for the treatment of diseases exhibiting protein misassembly and aggregation |
EP1446162B1 (de) * | 2001-08-17 | 2008-10-15 | Coley Pharmaceutical GmbH | Kombinations-motif-immunstimulierende oligonukleotide mit verbesserter wirkung |
EP2153843B1 (de) | 2001-09-18 | 2012-08-15 | Genentech, Inc. | Zusammensetzungen und Verfahren zur Behandlung und Diagnose von Tumoren |
US6750019B2 (en) | 2001-10-09 | 2004-06-15 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Antisense modulation of insulin-like growth factor binding protein 5 expression |
NZ585001A (en) | 2001-10-09 | 2011-08-26 | Isis Pharmaceuticals Inc | Antisense modulation of insulin-like growth factor binding protein 5 expression |
US6965025B2 (en) | 2001-12-10 | 2005-11-15 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Antisense modulation of connective tissue growth factor expression |
US20030228305A1 (en) | 2002-01-02 | 2003-12-11 | Genentech, Inc. | Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor |
IL152904A0 (en) | 2002-01-24 | 2003-06-24 | Gamida Cell Ltd | Utilization of retinoid and vitamin d receptor antagonists for expansion of renewable stem cell populations |
WO2003062404A1 (en) * | 2002-01-25 | 2003-07-31 | Gamida-Cell Ltd. | Methods of expanding stem and progenitor cells and expanded cell populations obtained thereby |
US20030166282A1 (en) * | 2002-02-01 | 2003-09-04 | David Brown | High potency siRNAS for reducing the expression of target genes |
AU2003202376B2 (en) * | 2002-02-01 | 2008-10-30 | Mcgill University | Oligonucleotides comprising alternating segments and uses thereof |
US20060009409A1 (en) | 2002-02-01 | 2006-01-12 | Woolf Tod M | Double-stranded oligonucleotides |
EP3415625A1 (de) * | 2002-02-01 | 2018-12-19 | Life Technologies Corporation | Doppelsträngige oligonukleotide |
US7553619B2 (en) * | 2002-02-08 | 2009-06-30 | Qiagen Gmbh | Detection method using dissociated rolling circle amplification |
CN1646702A (zh) * | 2002-02-13 | 2005-07-27 | 医桥公司 | 用于治疗性寡核苷酸的蛋白质载体*** |
US20030191075A1 (en) * | 2002-02-22 | 2003-10-09 | Cook Phillip Dan | Method of using modified oligonucleotides for hepatic delivery |
US20030180712A1 (en) | 2002-03-20 | 2003-09-25 | Biostratum Ab | Inhibition of the beta3 subunit of L-type Ca2+ channels |
US7138512B2 (en) * | 2002-04-10 | 2006-11-21 | Georgetown University | Gene SHINC-2 and diagnostic and therapeutic uses thereof |
EP1571968A4 (de) | 2002-04-16 | 2007-10-17 | Genentech Inc | Zusammensetzungen und verfahren zur diagnose und behandlung von tumoren |
US20030199464A1 (en) | 2002-04-23 | 2003-10-23 | Silviu Itescu | Regeneration of endogenous myocardial tissue by induction of neovascularization |
WO2003097661A2 (en) * | 2002-05-13 | 2003-11-27 | Salus Therapeutics | Antiviral phosphorothioate oligonucleotides |
US7199107B2 (en) | 2002-05-23 | 2007-04-03 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Antisense modulation of kinesin-like 1 expression |
AU2003231912A1 (en) * | 2002-06-12 | 2003-12-31 | Tel Aviv Medical Center Research Development Fund | Methods of detecting and treating prostate cancer |
US20040248094A1 (en) * | 2002-06-12 | 2004-12-09 | Ford Lance P. | Methods and compositions relating to labeled RNA molecules that reduce gene expression |
WO2003105780A2 (en) * | 2002-06-18 | 2003-12-24 | Epigenesis Pharmaceuticals, Inc. | A dry powder oligonucleotide formulation, preparation and its uses |
US7576066B2 (en) * | 2002-07-03 | 2009-08-18 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Nucleic acid compositions for stimulating immune responses |
US20040053880A1 (en) * | 2002-07-03 | 2004-03-18 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Nucleic acid compositions for stimulating immune responses |
US7807803B2 (en) | 2002-07-03 | 2010-10-05 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Nucleic acid compositions for stimulating immune responses |
US7569553B2 (en) | 2002-07-03 | 2009-08-04 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Nucleic acid compositions for stimulating immune responses |
US7605138B2 (en) * | 2002-07-03 | 2009-10-20 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Nucleic acid compositions for stimulating immune responses |
EP1575992A4 (de) | 2002-08-05 | 2007-02-21 | Univ Rochester | Chimäre proteine aus proteintransduzierender domäne/deaminase, verwandte verbindungen und deren verwendungen |
US20040029275A1 (en) * | 2002-08-10 | 2004-02-12 | David Brown | Methods and compositions for reducing target gene expression using cocktails of siRNAs or constructs expressing siRNAs |
US20060030578A1 (en) * | 2002-08-20 | 2006-02-09 | Neopharm, Inc. | Pharmaceutically active lipid based formulation of irinotecan |
WO2004035032A2 (en) * | 2002-08-20 | 2004-04-29 | Neopharm, Inc. | Pharmaceutical formulations of camptothecine derivatives |
US20050196382A1 (en) * | 2002-09-13 | 2005-09-08 | Replicor, Inc. | Antiviral oligonucleotides targeting viral families |
BR0314236A (pt) * | 2002-09-13 | 2005-08-09 | Replicor Inc | Formulação de oligonucleotìdeo, composição farmacêutica, kit, composto antiviral, preparação de oligonucleotìdeo e métodos para seleção de um oligonucleotìdeo antiviral para uso como um agente antiviral, para profilaxia ou tratamento de uma infecção viral em um paciente, para tratamento profilático de câncer causado por oncovìrus, para identificação de um composto que altera a ligação de um oligonucleotìdeo a pelo menos um componente viral, para purificação da ligação de oligonucleotìdeos a pelo menos um componente viral e para enriquecimento de oligonucleotìdeos a partir de um agrupamento de oligonucleotìdeos |
CA2499770A1 (en) * | 2002-09-20 | 2004-04-01 | Yale University | Riboswitches, methods for their use, and compositions for use with riboswitches. |
EP2272958A1 (de) | 2002-09-26 | 2011-01-12 | ISIS Pharmaceuticals, Inc. | Modulierung von der Forkheadbox O1A-Expression |
JP2006515277A (ja) * | 2002-10-29 | 2006-05-25 | コーリー ファーマシューティカル グループ, リミテッド | C型肝炎ウィルス感染の処置および予防に関する方法および製品 |
JP2006515318A (ja) * | 2002-10-29 | 2006-05-25 | ファルマシア・コーポレーション | 特異的に発現する癌関連遺伝子、それによってコードされるポリペプチドおよびその使用方法 |
US9150606B2 (en) * | 2002-11-05 | 2015-10-06 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Compositions comprising alternating 2'-modified nucleosides for use in gene modulation |
AU2003291755A1 (en) | 2002-11-05 | 2004-06-07 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Oligomers comprising modified bases for binding cytosine and uracil or thymine and their use |
US9150605B2 (en) | 2002-11-05 | 2015-10-06 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Compositions comprising alternating 2′-modified nucleosides for use in gene modulation |
EP1569695B1 (de) | 2002-11-13 | 2013-05-15 | Genzyme Corporation | Antisense-modulation von apolipoprotein-b-expression |
PT2336318E (pt) | 2002-11-13 | 2013-06-12 | Genzyme Corp | Modulação anti-sentido da expressão de apolipoproteína b |
US20060009378A1 (en) | 2002-11-14 | 2006-01-12 | Itshak Golan | Novel galectin sequences and compositions and methods utilizing same for treating or diagnosing arthritis and other chronic inflammatory diseases |
AU2003298650B2 (en) | 2002-11-15 | 2010-03-11 | Musc Foundation For Research Development | Complement receptor 2 targeted complement modulators |
EP1572971B1 (de) | 2002-11-15 | 2009-09-30 | Morphotek Inc. | Verfahren zur erzeugung einer hohen antikörperproduktion von durch in-vitro-immunisierung entstandenen hybridomen |
CA2507044A1 (en) | 2002-11-21 | 2004-06-10 | Mary Lucero | Purinergic modulation of smell |
US7144999B2 (en) | 2002-11-23 | 2006-12-05 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Modulation of hypoxia-inducible factor 1 alpha expression |
JP2006512927A (ja) * | 2002-12-11 | 2006-04-20 | コーリー ファーマシューティカル グループ,インコーポレイテッド | 5’cpg核酸およびその使用方法 |
WO2004058987A2 (en) | 2002-12-20 | 2004-07-15 | Qiagen Gmbh | Nucleic acid amplification |
US9487823B2 (en) * | 2002-12-20 | 2016-11-08 | Qiagen Gmbh | Nucleic acid amplification |
US6977153B2 (en) * | 2002-12-31 | 2005-12-20 | Qiagen Gmbh | Rolling circle amplification of RNA |
WO2004063342A2 (en) * | 2003-01-09 | 2004-07-29 | Invitrogen Corporation | Cellular delivery and activation polypeptide-nucleic acid complexes |
NZ541637A (en) | 2003-02-11 | 2008-07-31 | Antisense Therapeutics Pty Ltd | Modulation of insulin like growth factor I receptor |
WO2004071453A2 (en) | 2003-02-13 | 2004-08-26 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treatment of pouchitis |
US7803781B2 (en) | 2003-02-28 | 2010-09-28 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Modulation of growth hormone receptor expression and insulin-like growth factor expression |
US20040185559A1 (en) | 2003-03-21 | 2004-09-23 | Isis Pharmaceuticals Inc. | Modulation of diacylglycerol acyltransferase 1 expression |
US8043834B2 (en) | 2003-03-31 | 2011-10-25 | Qiagen Gmbh | Universal reagents for rolling circle amplification and methods of use |
US20040198640A1 (en) * | 2003-04-02 | 2004-10-07 | Dharmacon, Inc. | Stabilized polynucleotides for use in RNA interference |
US7598227B2 (en) | 2003-04-16 | 2009-10-06 | Isis Pharmaceuticals Inc. | Modulation of apolipoprotein C-III expression |
US7635560B2 (en) * | 2003-04-17 | 2009-12-22 | Genesis Group Inc. | Pygopus in diagnosis and treatment of cancer |
WO2004093788A2 (en) * | 2003-04-17 | 2004-11-04 | The Trustees Of Columbia University In The City Ofnew York | Desmoglein 4 is a novel gene involved in hair growth |
US7399853B2 (en) | 2003-04-28 | 2008-07-15 | Isis Pharmaceuticals | Modulation of glucagon receptor expression |
JP4879742B2 (ja) * | 2003-05-16 | 2012-02-22 | ユニヴェルシテ ラヴァル | Cnsクロライドの調節およびその使用 |
US7960355B2 (en) * | 2003-05-23 | 2011-06-14 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for the modulation of the expression of B7 protein |
US7897582B2 (en) * | 2003-05-23 | 2011-03-01 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Oligonucleotide compositions and methods for the modulation of the expression of B7 protein |
CA2524495A1 (en) | 2003-06-03 | 2005-01-13 | Eli Lilly And Company | Modulation of survivin expression |
DK3604537T3 (da) | 2003-06-13 | 2022-02-28 | Alnylam Europe Ag | Dobbeltstrenget ribonukleinsyre med forøget effektivitet i en organisme |
US20060241072A1 (en) * | 2003-06-20 | 2006-10-26 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Oligomeric compounds for use in gene modulation |
EP1648914A4 (de) | 2003-07-31 | 2009-12-16 | Regulus Therapeutics Inc | Oligomere verbindungen und zusammensetzungen zur verwendung bei der modulierung von kleinen nicht-kodienderen rnas |
US7825235B2 (en) | 2003-08-18 | 2010-11-02 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Modulation of diacylglycerol acyltransferase 2 expression |
US20050053981A1 (en) * | 2003-09-09 | 2005-03-10 | Swayze Eric E. | Gapped oligomeric compounds having linked bicyclic sugar moieties at the termini |
US20070123480A1 (en) * | 2003-09-11 | 2007-05-31 | Replicor Inc. | Oligonucleotides targeting prion diseases |
PE20050469A1 (es) | 2003-09-18 | 2005-09-10 | Lilly Co Eli | Modulacion de la expresion de eif4e |
AU2004274021B2 (en) * | 2003-09-18 | 2009-08-13 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | 4'-thionucleosides and oligomeric compounds |
BRPI0416079A (pt) * | 2003-10-30 | 2007-01-02 | Coley Pharm Gmbh | análogos de oligonucleotìdeos de classe c com uma potência imunoestimuladora aumentada |
US20050191653A1 (en) | 2003-11-03 | 2005-09-01 | Freier Susan M. | Modulation of SGLT2 expression |
SI2161283T1 (sl) | 2003-11-17 | 2014-10-30 | Genentech, Inc. | Sestavki, ki obsegajo protitelesa proti CD79b, konjugirana na sredstvo, ki inhibira rast, ali na citotoksično sredstvo, in postopki za zdravljenje tumorja hematopoetskega izvora |
JP2007520222A (ja) | 2004-01-20 | 2007-07-26 | アイシス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | グルココルチコイドレセプター発現の調節 |
US7468431B2 (en) | 2004-01-22 | 2008-12-23 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Modulation of eIF4E-BP2 expression |
US8778900B2 (en) * | 2004-01-22 | 2014-07-15 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Modulation of eIF4E-BP1 expression |
US7842459B2 (en) | 2004-01-27 | 2010-11-30 | Compugen Ltd. | Nucleotide and amino acid sequences, and assays and methods of use thereof for diagnosis |
WO2005071058A2 (en) * | 2004-01-27 | 2005-08-04 | Compugen Ltd. | Methods and systems for annotating biomolecular sequences |
EP2123759B1 (de) * | 2004-02-06 | 2014-01-15 | Thermo Fisher Scientific Biosciences Inc. | Stabilisierte RNA als Transfektionskontrollen und Dämpfungsreagenzien |
US20090280567A1 (en) * | 2004-02-06 | 2009-11-12 | Dharmacon, Inc. | Stabilized sirnas as transfection controls and silencing reagents |
US8569474B2 (en) * | 2004-03-09 | 2013-10-29 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Double stranded constructs comprising one or more short strands hybridized to a longer strand |
EP2700720A3 (de) | 2004-03-15 | 2015-01-28 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Zusammensetzungen und Verfahren zur Optimierung der Spaltung von RNA durch RNase H |
KR101147147B1 (ko) * | 2004-04-01 | 2012-05-25 | 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 | Rna 간섭의 오프 타겟 효과 감소를 위한 변형된폴리뉴클레오타이드 |
US20050244869A1 (en) * | 2004-04-05 | 2005-11-03 | Brown-Driver Vickie L | Modulation of transthyretin expression |
AU2005230684B2 (en) | 2004-04-05 | 2011-10-06 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Process and reagents for oligonucleotide synthesis and purification |
US20050260755A1 (en) * | 2004-04-06 | 2005-11-24 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Sequential delivery of oligomeric compounds |
EP1750776A2 (de) | 2004-04-30 | 2007-02-14 | Alnylam Pharmaceuticals Inc. | Oligonukleotide mit c5-modifiziertem pyrimidin |
JP2007537167A (ja) * | 2004-05-14 | 2007-12-20 | ユニヴェルシテ ラヴァル | ホスホリパーゼcガンマの調節、並びにそれによる疼痛及び侵害受容の制御 |
US8039588B2 (en) | 2004-05-21 | 2011-10-18 | The Uab Research Foundation | Variable lymphocyte receptors |
US8815599B2 (en) | 2004-06-01 | 2014-08-26 | Pronai Therapeutics, Inc. | Methods and compositions for the inhibition of gene expression |
US20060135455A1 (en) * | 2004-06-01 | 2006-06-22 | Reza Sheikhnejad | Methods and compositions for the inhibition of gene expression |
US7807647B2 (en) * | 2004-06-01 | 2010-10-05 | Pronai Therapeutics, Inc. | Methods and compositions for cancer therapy |
JP2008501693A (ja) * | 2004-06-03 | 2008-01-24 | アイシス ファーマシューティカルズ、インク. | 遺伝子調節で使用するための個別に調節された鎖を有する二本鎖組成物 |
EP1766052A4 (de) * | 2004-06-03 | 2009-12-16 | Isis Pharmaceuticals Inc | Chimärische oligomere zusammensetzungen mit gap |
US20090048192A1 (en) * | 2004-06-03 | 2009-02-19 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Double Strand Compositions Comprising Differentially Modified Strands for Use in Gene Modulation |
US8394947B2 (en) * | 2004-06-03 | 2013-03-12 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Positionally modified siRNA constructs |
EP1766015A4 (de) * | 2004-06-09 | 2008-10-01 | Univ Mcgill | Für acetylcholin-gesteuerte chloridkanal-untereinheiten aus caenorhabditis elegans codierende polynukleotide |
US7884086B2 (en) * | 2004-09-08 | 2011-02-08 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Conjugates for use in hepatocyte free uptake assays |
WO2006030442A2 (en) * | 2004-09-16 | 2006-03-23 | Gamida-Cell Ltd. | Methods of ex vivo progenitor and stem cell expansion by co-culture with mesenchymal cells |
EP1809303B1 (de) * | 2004-09-23 | 2019-03-06 | ARC Medical Devices, Inc. | Pharmazeutische zusammensetzungen und verfahren zur hemmung von fibröser adhäsion oder entzündungserkrankung mit niedermolekularen sulfat-fucanen |
EP1799825B1 (de) | 2004-10-05 | 2011-06-29 | The California Institute of Technology | Aptamer-regulierte nukleinsäuren und verwendungen davon |
MY159370A (en) * | 2004-10-20 | 2016-12-30 | Coley Pharm Group Inc | Semi-soft-class immunostimulatory oligonucleotides |
WO2006050999A2 (en) * | 2004-11-15 | 2006-05-18 | Obe Therapy Biotechnology S.A.S | Methods of reducing body fat |
US7935811B2 (en) * | 2004-11-22 | 2011-05-03 | Dharmacon, Inc. | Apparatus and system having dry gene silencing compositions |
US7923207B2 (en) | 2004-11-22 | 2011-04-12 | Dharmacon, Inc. | Apparatus and system having dry gene silencing pools |
US7923206B2 (en) * | 2004-11-22 | 2011-04-12 | Dharmacon, Inc. | Method of determining a cellular response to a biological agent |
EP2050763A3 (de) | 2005-03-10 | 2009-07-15 | Genentech, Inc. | Verfahren und Zusammensetzungen zur Modulation der Gefäßintegrität |
US7476733B2 (en) * | 2005-03-25 | 2009-01-13 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Development of a real-time PCR assay for detection of pneumococcal DNA and diagnosis of pneumococccal disease |
US20060223777A1 (en) * | 2005-03-29 | 2006-10-05 | Dharmacon, Inc. | Highly functional short hairpin RNA |
US8309303B2 (en) * | 2005-04-01 | 2012-11-13 | Qiagen Gmbh | Reverse transcription and amplification of RNA with simultaneous degradation of DNA |
US9505867B2 (en) | 2005-05-31 | 2016-11-29 | Ecole Polytechmique Fédérale De Lausanne | Triblock copolymers for cytoplasmic delivery of gene-based drugs |
US20090209621A1 (en) | 2005-06-03 | 2009-08-20 | The Johns Hopkins University | Compositions and methods for decreasing microrna expression for the treatment of neoplasia |
US8252756B2 (en) | 2005-06-14 | 2012-08-28 | Northwestern University | Nucleic acid functionalized nanoparticles for therapeutic applications |
US8067573B2 (en) * | 2005-07-07 | 2011-11-29 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Nucleic acid agents for downregulating H19 and methods of using same |
CA2618665C (en) | 2005-08-11 | 2012-11-13 | J. Craig Venter Institute | Method for in vitro recombination |
CA2617693A1 (en) | 2005-08-17 | 2007-02-22 | Medexis S.A. | Composition and method for determination of ck19 expression |
JP5523705B2 (ja) | 2005-08-29 | 2014-06-18 | レグルス・セラピューティクス・インコーポレイテッド | Mir−122aをモジュレートする使用方法 |
DK1931780T3 (en) | 2005-08-29 | 2016-01-25 | Regulus Therapeutics Inc | Antisense-forbindelser med forøget anti-microrna-aktivitet |
EP1762627A1 (de) | 2005-09-09 | 2007-03-14 | Qiagen GmbH | Verfahren zur Aktivierung einer Nukleinsäure für eine Polymerase-Reaktion |
IL172297A (en) | 2005-10-03 | 2016-03-31 | Compugen Ltd | Soluble vegfr-1 variants for the diagnosis of preeclampsia |
EP2189522A1 (de) | 2005-10-14 | 2010-05-26 | MUSC Foundation For Research Development | PAX2 als Ziel zur Induktion einer Immunität gegen DEFB1-vermittelte Tumore und bei der Krebstherapie |
US8080534B2 (en) | 2005-10-14 | 2011-12-20 | Phigenix, Inc | Targeting PAX2 for the treatment of breast cancer |
AU2006305886C1 (en) | 2005-10-28 | 2011-03-17 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for inhibiting expression of huntingtin gene |
AU2006311730B2 (en) | 2005-11-09 | 2010-12-02 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for inhibiting expression of Factor V Leiden mutant gene |
WO2007062380A2 (en) | 2005-11-21 | 2007-05-31 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Modulation of eif4e-bp2 expression |
US8846393B2 (en) | 2005-11-29 | 2014-09-30 | Gamida-Cell Ltd. | Methods of improving stem cell homing and engraftment |
WO2007064857A2 (en) | 2005-12-01 | 2007-06-07 | Pronai Therapeutics, Inc. | Amphoteric liposome formulation |
EP1974052A2 (de) * | 2005-12-21 | 2008-10-01 | Yale University | Verfahren und zusammensetzungen in verbindung mit der modulation von riboschaltern |
WO2007087113A2 (en) | 2005-12-28 | 2007-08-02 | The Scripps Research Institute | Natural antisense and non-coding rna transcripts as drug targets |
WO2007080597A2 (en) | 2006-01-16 | 2007-07-19 | Compugen Ltd. | Polynucleotide and polypeptide sequences and methods for diagnosis |
EP2388328A1 (de) | 2006-01-27 | 2011-11-23 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Oligomerverbindungen und Zusammensetzungen zur Verwendung bei der Modulation von microRNAs |
US7569686B1 (en) | 2006-01-27 | 2009-08-04 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and methods for synthesis of bicyclic nucleic acid analogs |
AU2007211080B9 (en) | 2006-01-27 | 2012-05-03 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | 6-modified bicyclic nucleic acid analogs |
EP2008274B1 (de) | 2006-03-31 | 2015-05-27 | Alnylam Pharmaceuticals Inc. | Zusammensetzungen und verfahren zur hemmung der eg5-genexpression |
CN101437943A (zh) * | 2006-05-03 | 2009-05-20 | 波罗的科技发展有限公司 | 牢固结合的碱基-修饰的寡核苷酸和人工核酸酶组合的反义药剂 |
ES2386578T3 (es) * | 2006-05-05 | 2012-08-23 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Compuestos y procedimientos para modular la expresión de PCSK9 |
DE102006020885A1 (de) * | 2006-05-05 | 2007-11-08 | Qiagen Gmbh | Einführung von Sequenzelementen in Nukleinsäuren |
ES2389737T3 (es) * | 2006-05-11 | 2012-10-31 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Análogos de ácidos nucleicos bicíclicos modificados en 5' |
US7666854B2 (en) * | 2006-05-11 | 2010-02-23 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Bis-modified bicyclic nucleic acid analogs |
CN101484588B (zh) | 2006-05-11 | 2013-11-06 | 阿尔尼拉姆医药品有限公司 | 抑制pcsk9基因表达的组合物和方法 |
US7812150B2 (en) | 2006-05-19 | 2010-10-12 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | RNAi modulation of Aha and therapeutic uses thereof |
EP2018443A4 (de) | 2006-05-22 | 2009-11-11 | Alnylam Pharmaceuticals Inc | Zusammensetzungen und verfahren zur hemmung der ikk-b-genexpression |
WO2008011473A2 (en) | 2006-07-19 | 2008-01-24 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and their uses directed to hbxip |
AU2007281082A1 (en) * | 2006-08-04 | 2008-02-07 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for the modulation of JNK proteins |
US20100137440A1 (en) * | 2006-09-11 | 2010-06-03 | Yale University | Lysine riboswitches, structure-based compound design with lysine riboswitches, and methods and compositions for use of and with lysine riboswitches |
AU2007299629C1 (en) | 2006-09-21 | 2012-05-10 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for inhibiting expression of the HAMP gene |
US8252755B2 (en) * | 2006-09-22 | 2012-08-28 | Dharmacon, Inc. | Duplex oligonucleotide complexes and methods for gene silencing by RNA interference |
DK2068886T3 (da) | 2006-10-03 | 2013-11-18 | Tekmira Pharmaceuticals Corp | Lipidholdige præparater |
EP2081596A4 (de) | 2006-10-06 | 2010-07-21 | Univ Utah Res Found | Verfahren zum nachweis von augenkrankheiten und pathologischen zuständen und behandlung dafür |
EP2104516B1 (de) | 2006-11-01 | 2015-01-07 | University of Rochester | Verfahren und zusammensetzungen in zusammenhang mit der struktur und funktion von apobec3g |
US8158595B2 (en) | 2006-11-09 | 2012-04-17 | California Institute Of Technology | Modular aptamer-regulated ribozymes |
US20100021914A1 (en) * | 2006-11-23 | 2010-01-28 | Querdenker Aps | Oligonucleotides for modulating target rna activity |
EP2104509A4 (de) | 2006-12-11 | 2010-03-24 | Univ Utah Res Found | Zusammensetzungen und verfahren zur behandlung von pathologischer angiogenese und gefässpermeabilität |
EP2913341A1 (de) | 2006-12-22 | 2015-09-02 | University of Utah Research Foundation | Verfahren für den Nachweis von Augenerkrankungen und leiden sowie ihre Behandlung |
EP2111449B1 (de) * | 2007-01-16 | 2012-03-07 | Yissum Research Development Company of the Hebrew University of Jerusalem | Nukleinsäurewirkstoffe zur stilllegung von h19 zwecks behandlung rheumatoider arthritis |
WO2008093331A1 (en) * | 2007-01-29 | 2008-08-07 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Antibody conjugates for circumventing multi-drug resistance |
MX2009008470A (es) | 2007-02-09 | 2009-11-26 | Univ Northwestern | Particulas para detectar objetivos intracelulares. |
MX2009009127A (es) * | 2007-02-27 | 2009-10-19 | Univ Northwestern | Unión de moléculas a nanopartículas. |
EP2139319A4 (de) | 2007-03-22 | 2011-02-23 | Univ Yale | Verfahren und zusammensetzungen für riboswitches, die das alternative spleissen kontrollieren |
PE20090064A1 (es) | 2007-03-26 | 2009-03-02 | Novartis Ag | Acido ribonucleico de doble cadena para inhibir la expresion del gen e6ap humano y composicion farmaceutica que lo comprende |
EP2905336A1 (de) | 2007-03-29 | 2015-08-12 | Alnylam Pharmaceuticals Inc. | Zusammensetzungen und Verfahren zur Hemmung der Expression eines Gens von Ebola |
AU2008251381B2 (en) | 2007-05-11 | 2014-10-30 | The Johns Hopkins University | Biomarkers for melanoma |
EP2164996A4 (de) * | 2007-05-29 | 2010-07-14 | Univ Yale | Riboswitches sowie verfahren und zusammensetzungen zur verwendung von und mit riboswitches |
WO2008150884A1 (en) * | 2007-05-29 | 2008-12-11 | Yale University | Methods and compositions related to riboswitches that control alternative splicing and rna processing |
EP2170917B1 (de) | 2007-05-30 | 2012-06-27 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Über n-substituiertes aminomethylen verbrückte, bicyclische nukleinsäureanaloga |
EP2826863B1 (de) | 2007-05-30 | 2017-08-23 | Northwestern University | Nukleinsäurefunktionalisierte Nanopartikel für therapeutische Anwendungen |
EP2173760B2 (de) | 2007-06-08 | 2015-11-04 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Carbozyklische bizyklische nukleinsäureanaloga |
EP2316943B1 (de) | 2007-07-05 | 2013-06-19 | Novartis AG | DSRNA zur Behandlung viraler Infektionen |
DK2176280T4 (en) * | 2007-07-05 | 2015-07-20 | Isis Pharmaceuticals Inc | 6-Disubstituerede bicykliske nukleinsyreanaloge |
WO2009011855A2 (en) * | 2007-07-16 | 2009-01-22 | California Institute Of Technology | Selection of nucleic acid-based sensor domains within nucleic acid switch platform |
US8088904B2 (en) | 2007-08-15 | 2012-01-03 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Tetrahydropyran nucleic acid analogs |
US8367815B2 (en) * | 2007-08-28 | 2013-02-05 | California Institute Of Technology | Modular polynucleotides for ligand-controlled regulatory systems |
CA2697957A1 (en) | 2007-08-28 | 2009-03-12 | Uab Research Foundation | Synthetic apolipoprotein e mimicking polypeptides and methods of use |
DK2195331T3 (da) * | 2007-08-28 | 2014-02-03 | Uab Research Foundation | Syntetiske polypeptider, der efterligner apolipoprotein e, og anvendelsesmetoder |
US20120165387A1 (en) | 2007-08-28 | 2012-06-28 | Smolke Christina D | General composition framework for ligand-controlled RNA regulatory systems |
EP2769728A1 (de) | 2007-09-04 | 2014-08-27 | Compugen Ltd. | Polypeptide und Polynukleotide und Verwendungen davon als Arzneimittel-Target zur Herstellung von Arzneimitteln und Biologika |
US8865667B2 (en) | 2007-09-12 | 2014-10-21 | California Institute Of Technology | Higher-order cellular information processing devices |
WO2009039466A1 (en) | 2007-09-20 | 2009-03-26 | Vanderbilt University | Free solution measurement of molecular interactions by backscattering interferometry |
US7951785B2 (en) * | 2007-09-21 | 2011-05-31 | California Institute Of Technology | NFIA in glial fate determination, glioma therapy and astrocytoma treatment |
MX2010003465A (es) | 2007-10-02 | 2010-07-05 | Amgen Inc | Incremento de eritropoyetina utilizando acidos nucleicos que hibridan para micro-arn y precursores de los mismos. |
EP2217705A2 (de) * | 2007-11-05 | 2010-08-18 | Baltic Technology Development, Ltd. | Verwendung von oligonukleotiden mit modifizierten basen bei der hybridisierung von nukleinsäuren |
US8097712B2 (en) | 2007-11-07 | 2012-01-17 | Beelogics Inc. | Compositions for conferring tolerance to viral disease in social insects, and the use thereof |
US8916531B2 (en) * | 2007-11-20 | 2014-12-23 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Modulation of CD40 expression |
WO2009067647A1 (en) * | 2007-11-21 | 2009-05-28 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Carbocyclic alpha-l-bicyclic nucleic acid analogs |
AU2008335202A1 (en) | 2007-12-10 | 2009-06-18 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for inhibiting expression of Factor VII gene |
US9029524B2 (en) * | 2007-12-10 | 2015-05-12 | California Institute Of Technology | Signal activated RNA interference |
US7845686B2 (en) * | 2007-12-17 | 2010-12-07 | S & B Technical Products, Inc. | Restrained pipe joining system for plastic pipe |
WO2009086558A1 (en) | 2008-01-02 | 2009-07-09 | Tekmira Pharmaceuticals Corporation | Improved compositions and methods for the delivery of nucleic acids |
EP2265627A2 (de) * | 2008-02-07 | 2010-12-29 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Bicyclische cyclohexitolnukleinsäureanaloga |
US8188060B2 (en) | 2008-02-11 | 2012-05-29 | Dharmacon, Inc. | Duplex oligonucleotides with enhanced functionality in gene regulation |
CN104975020B (zh) | 2008-02-11 | 2020-01-17 | 菲奥医药公司 | 经修饰的RNAi多核苷酸及其用途 |
CN102014932B (zh) | 2008-03-05 | 2015-11-25 | 阿尔尼拉姆医药品有限公司 | 用于抑制Eg5和VEGF基因表达的组合物和方法 |
EP2282744B1 (de) | 2008-03-21 | 2018-01-17 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Oligomere verbindungen mit trizyklischen nukleosiden und anwendungsverfahren dafür |
US9290534B2 (en) * | 2008-04-04 | 2016-03-22 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Oligomeric compounds having at least one neutrally linked terminal bicyclic nucleoside |
DK2281042T3 (en) | 2008-04-18 | 2015-11-09 | Baxter Int | Microsphere-based composition for preventing and / or deletion of starting autoimmune diabetes |
WO2009134917A2 (en) * | 2008-04-29 | 2009-11-05 | Wyeth | Methods for treating inflammation |
US8082730B2 (en) * | 2008-05-20 | 2011-12-27 | Caterpillar Inc. | Engine system having particulate reduction device and method |
WO2010017509A1 (en) * | 2008-08-07 | 2010-02-11 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Modulation of transthyretin expression for the treatment of cns related disorders |
EP3081648A1 (de) | 2008-08-25 | 2016-10-19 | Excaliard Pharmaceuticals, Inc. | Gegen den bindegewebe-wachstumsfaktor gerichtete antisense-oligonukleotide und verwendungen davon |
EP2690175B1 (de) | 2008-09-02 | 2016-12-28 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Zusammensetzungen und Verfahren zur kombinierten Hemmung der Expression eines mutierenden EGFR-Gens und IL-6 |
US10138485B2 (en) | 2008-09-22 | 2018-11-27 | Rxi Pharmaceuticals Corporation | Neutral nanotransporters |
WO2010036698A1 (en) * | 2008-09-24 | 2010-04-01 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Substituted alpha-l-bicyclic nucleosides |
WO2010036696A1 (en) | 2008-09-24 | 2010-04-01 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Cyclohexenyl nucleic acid analogs |
EP2334793B1 (de) | 2008-09-25 | 2016-04-06 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Zusammensetzungen und verfahren zur hemmung der expression des serumamyloid-a-gens |
CN104119242B (zh) | 2008-10-09 | 2017-07-07 | 泰米拉制药公司 | 改善的氨基脂质和递送核酸的方法 |
MX2011004097A (es) | 2008-10-15 | 2011-07-28 | Isis Pharmaceuticals Inc | Modulacion de la expresion del factor 11. |
CA3018487A1 (en) | 2008-10-20 | 2010-04-29 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for inhibiting expression of transthyretin |
US8883752B2 (en) | 2008-10-24 | 2014-11-11 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | 5′ and 2′ BIS-substituted nucleosides and oligomeric compounds prepared therefrom |
EP2358398A2 (de) | 2008-10-24 | 2011-08-24 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Oligomere verbindungen und verfahren |
PT2364360T (pt) * | 2008-11-13 | 2017-06-27 | Nogra Pharma Ltd | Composições em sentido reverso e métodos de as fabricar e utilizar |
WO2010060110A1 (en) | 2008-11-24 | 2010-05-27 | Northwestern University | Polyvalent rna-nanoparticle compositions |
WO2010061393A1 (en) | 2008-11-30 | 2010-06-03 | Compugen Ltd. | He4 variant nucleotide and amino acid sequences, and methods of use thereof |
RU2551234C2 (ru) | 2008-12-04 | 2015-05-20 | КьюРНА,Инк.,US | Лечение сиртуин 1 (sirt1)-связанных заболеваний путем ингибирования натурального антисмыслового транскрипта |
KR101829469B1 (ko) | 2008-12-04 | 2018-03-30 | 큐알엔에이, 인크. | Epo에 대한 천연 안티센스 전사체의 억제에 의해 에리트로포에틴(epo) 관련된 질환의 치료 |
JP5923306B2 (ja) | 2008-12-04 | 2016-05-24 | クルナ・インコーポレーテッド | 腫瘍抑制遺伝子に対する天然アンチセンス転写物の抑制による腫瘍抑制遺伝子関連疾患の治療 |
ES2442168T3 (es) | 2008-12-05 | 2014-02-10 | Yeda Research And Development Co. Ltd. | Métodos de diagnóstico de enfermedades de neuronas motoras |
CA2746514C (en) | 2008-12-10 | 2018-11-27 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Gnaq targeted dsrna compositions and methods for inhibiting expression |
EP2376633A1 (de) | 2008-12-17 | 2011-10-19 | AVI BioPharma, Inc. | Antisense-zusammensetzungen und verfahren zur modulation von kontaktüberempfindlichkeit oder kontaktdermatitis |
EP2385760A4 (de) * | 2009-01-08 | 2015-09-30 | Univ Northwestern | Hemmung von bakterieller proteinproduktion mit polyvalenten oligonukleotidmodifizierten nanopartikelkonjugaten |
US20100233270A1 (en) | 2009-01-08 | 2010-09-16 | Northwestern University | Delivery of Oligonucleotide-Functionalized Nanoparticles |
KR101546673B1 (ko) * | 2009-01-15 | 2015-08-25 | 삼성전자주식회사 | 전자 사진용 토너 및 그의 제조방법 |
CA2751342C (en) | 2009-01-29 | 2019-05-07 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Lipid formulations comprising cationic lipid and a targeting lipid comprising n-acetyl galactosamine for delivery of nucleic acid |
WO2010090762A1 (en) | 2009-02-04 | 2010-08-12 | Rxi Pharmaceuticals Corporation | Rna duplexes with single stranded phosphorothioate nucleotide regions for additional functionality |
WO2010090969A1 (en) | 2009-02-06 | 2010-08-12 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Tetrahydropyran nucleic acid analogs |
ES2658626T3 (es) | 2009-02-12 | 2018-03-12 | Curna, Inc. | Tratamiento de enfermedades relacionadas con el factor neurotrófico derivado de células gliales (GDNF) por inhibición de transcrito antisentido natural a GDNF |
WO2010093904A2 (en) | 2009-02-12 | 2010-08-19 | Curna, Inc. | Treatment of brain derived neurotrophic factor (bdnf) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to bdnf |
US8329882B2 (en) | 2009-02-18 | 2012-12-11 | California Institute Of Technology | Genetic control of mammalian cells with synthetic RNA regulatory systems |
WO2010099341A1 (en) | 2009-02-26 | 2010-09-02 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for inhibiting expression of mig-12 gene |
WO2010101951A1 (en) | 2009-03-02 | 2010-09-10 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Nucleic acid chemical modifications |
EP2963116B1 (de) | 2009-03-04 | 2020-11-11 | CuRNA, Inc. | Behandlung von sirtuin 1 (sirt1)-bedingten erkrankungen mittels hemmung des natürlichen antisense-transkripts gegen sirt 1 |
WO2010105209A1 (en) | 2009-03-12 | 2010-09-16 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | LIPID FORMULATED COMPOSITIONS AND METHODS FOR INHIBITING EXPRESSION OF Eg5 AND VEGF GENES |
EP2408919B1 (de) | 2009-03-16 | 2017-10-18 | CuRNA, Inc. | Behandlung von erkrankungen im zusammenhang mit dem nuklearfaktor (erythroid-derived)-like 2 (nrf2) mittels hemmung des natürlichen antisense-transkripts gegen nrf2 |
ES2627763T3 (es) | 2009-03-17 | 2017-07-31 | Curna, Inc. | Tratamiento de enfermedades relacionadas con el homólogo tipo delta 1 (dlk1) por inhibición de transcrito antisentido natural a dlk1 |
US9145555B2 (en) | 2009-04-02 | 2015-09-29 | California Institute Of Technology | Integrated—ligand-responsive microRNAs |
KR20120022938A (ko) | 2009-04-15 | 2012-03-12 | 노오쓰웨스턴 유니버시티 | 올리고뉴클레오티드 관능화된 나노입자의 전달 |
EP3524275A1 (de) | 2009-04-22 | 2019-08-14 | Massachusetts Institute Of Technology | Angeborene immununterdrückung ermöglicht die wiederholte verabreichung von langen rna-molekülen |
DK2424987T3 (en) | 2009-05-01 | 2018-02-26 | Curna Inc | TREATMENT OF HEMOGLOBIN (HBF / HBG) RELATED DISEASES BY INHIBITION OF NATURAL ANTISENSE TRANSCRIPTION TO HBF / HBG |
CA3045126A1 (en) | 2009-05-05 | 2010-11-11 | Arbutus Biopharma Corporation | Methods of delivering oligonucleotides to immune cells |
SG10201911942UA (en) | 2009-05-05 | 2020-02-27 | Muthiah Manoharan | Lipid compositions |
CN102459596B (zh) | 2009-05-06 | 2016-09-07 | 库尔纳公司 | 通过针对脂质转运和代谢基因的天然反义转录物的抑制治疗脂质转运和代谢基因相关疾病 |
JP6250930B2 (ja) | 2009-05-06 | 2017-12-20 | クルナ・インコーポレーテッド | トリステトラプロリン(ttp)に対する天然アンチセンス転写物の抑制によるttp関連疾患の治療 |
WO2010132665A1 (en) | 2009-05-15 | 2010-11-18 | Yale University | Gemm riboswitches, structure-based compound design with gemm riboswitches, and methods and compositions for use of and with gemm riboswitches |
CN102575251B (zh) | 2009-05-18 | 2018-12-04 | 库尔纳公司 | 通过抑制针对重编程因子的天然反义转录物来治疗重编程因子相关的疾病 |
US20120128673A1 (en) | 2009-05-20 | 2012-05-24 | Schering Corporation | Modulation of pilr receptors to treat microbial infections |
JP2012527248A (ja) | 2009-05-22 | 2012-11-08 | クルナ・インコーポレーテッド | 転写因子e3(tfe3)に対する天然アンチセンス転写物の阻害によるtfe3およびインスリン受容体基質2(irs2)関連疾患の処置 |
US20100303795A1 (en) * | 2009-05-27 | 2010-12-02 | Soerensen Karina Dalsgaard | Marker of prostate cancer |
KR101704988B1 (ko) | 2009-05-28 | 2017-02-08 | 큐알엔에이, 인크. | 항바이러스 유전자에 대한 천연 안티센스 전사체의 억제에 의한 항바이러스 유전자 관련된 질환의 치료 |
LT2440183T (lt) | 2009-06-10 | 2018-08-10 | Arbutus Biopharma Corporation | Patobulinta lipido kompozicija |
CA2765509C (en) | 2009-06-16 | 2021-08-17 | Joseph Collard | Treatment of paraoxonase 1 (pon1) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to pon1 |
WO2010148050A2 (en) | 2009-06-16 | 2010-12-23 | Curna, Inc. | Treatment of collagen gene related diseases by inhibition of natural antisense transcript to a collagen gene |
KR101807323B1 (ko) | 2009-06-24 | 2017-12-08 | 큐알엔에이, 인크. | Tnfr2에 대한 천연 안티센스 전사체의 억제에 의한 종양 괴사 인자 수용체 2(tnfr2) 관련된 질환의 치료 |
CA2765815A1 (en) | 2009-06-26 | 2010-12-29 | Opko Curna, Llc | Treatment of down syndrome gene related diseases by inhibition of natural antisense transcript to a down syndrome gene |
WO2011005861A1 (en) | 2009-07-07 | 2011-01-13 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Oligonucleotide end caps |
WO2011005860A2 (en) | 2009-07-07 | 2011-01-13 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | 5' phosphate mimics |
EP2462229B1 (de) | 2009-08-05 | 2016-05-11 | CuRNA, Inc. | Behandlung von durch insulingene bedingten erkrankungen mittels hemmung des natürlichen antisense-transkripts gegen ein insulingen |
WO2011017521A2 (en) | 2009-08-06 | 2011-02-10 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Bicyclic cyclohexose nucleic acid analogs |
EP2464336A4 (de) | 2009-08-14 | 2013-11-20 | Alnylam Pharmaceuticals Inc | Zusammensetzungen aus lipidformulierungen und verfahren zur hemmung der expression eines gens aus dem ebolavirus |
WO2011022420A1 (en) | 2009-08-17 | 2011-02-24 | Yale University | Methylation biomarkers and methods of use |
CA2771172C (en) | 2009-08-25 | 2021-11-30 | Opko Curna, Llc | Treatment of 'iq motif containing gtpase activating protein' (iqgap) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to iqgap |
WO2011028950A1 (en) | 2009-09-02 | 2011-03-10 | Genentech, Inc. | Mutant smoothened and methods of using the same |
WO2011044902A1 (en) | 2009-10-13 | 2011-04-21 | Aarhus Universitet | Tff3 hypomethylation as a novel biomarker for prostate cancer |
US8962584B2 (en) | 2009-10-14 | 2015-02-24 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem, Ltd. | Compositions for controlling Varroa mites in bees |
EP3272869B1 (de) | 2009-10-14 | 2020-06-24 | Yissum Research Development Company of The Hebrew University of Jerusalem Ltd. | Zusammensetzungen zur bekämpfung von varroa-milben bei bienen |
CN102711826B (zh) | 2009-10-22 | 2017-03-29 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 用于调控巨噬细胞刺激性蛋白的hepsin活化的方法和组合物 |
EP2494066B1 (de) | 2009-10-27 | 2017-04-05 | Swift Biosciences, Inc. | Bimolekulare primer |
KR20120136345A (ko) | 2009-10-30 | 2012-12-18 | 노오쓰웨스턴 유니버시티 | 주형화된 나노컨쥬게이트 |
US20130084565A1 (en) | 2009-11-03 | 2013-04-04 | University Of Virginia Patent Foundation | Versatile, visible method for detecting polymeric analytes |
WO2011058555A1 (en) | 2009-11-12 | 2011-05-19 | Yeda Research And Development Co. Ltd. | A method of editing dna in a cell and constructs capable of same |
TWI495473B (zh) | 2009-11-13 | 2015-08-11 | Sarepta Therapeutics Inc | 反義抗病毒化合物及治療流感病毒感染的方法 |
JP2013511285A (ja) | 2009-11-23 | 2013-04-04 | スイフト・バイオサイエンシズ・インコーポレイテツド | 一本鎖標的分子を伸長させるデバイス |
PE20121584A1 (es) | 2009-11-30 | 2012-11-29 | Genentech Inc | Composiciones y metodos para el diagnostico y el tratamiento de tumores |
KR101823702B1 (ko) | 2009-12-16 | 2018-01-30 | 큐알엔에이, 인크. | 막 결합 전사 인자 펩티다제, 부위 1(mbtps1)에 대한 천연 안티센스 전사체의 억제에 의한 mbtps1 관련 질환의 치료 |
EP2513308B1 (de) | 2009-12-17 | 2017-01-18 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Modulation von pilr zur behandlung immunerkrankungen |
CN102869776B (zh) | 2009-12-23 | 2017-06-23 | 库尔纳公司 | 通过抑制肝细胞生长因子(hgf)的天然反义转录物而治疗hgf相关疾病 |
RU2619185C2 (ru) | 2009-12-23 | 2017-05-12 | Курна, Инк. | Лечение заболеваний, связанных с разобщающим белком 2 (ucp2), путем ингибирования природного антисмыслового транскрипта к ucp2 |
WO2011090740A2 (en) | 2009-12-29 | 2011-07-28 | Opko Curna, Llc | Treatment of nuclear respiratory factor 1 (nrf1) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to nrf1 |
US8962585B2 (en) | 2009-12-29 | 2015-02-24 | Curna, Inc. | Treatment of tumor protein 63 (p63) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to p63 |
KR101878501B1 (ko) | 2010-01-04 | 2018-08-07 | 큐알엔에이, 인크. | 인터페론 조절 인자 8 (irf8)에 대한 자연 안티센스 전사체의 저해에 의한 인터페론 조절 인자 8 (irf8) 관련된 질환의 치료 |
KR101853509B1 (ko) | 2010-01-06 | 2018-04-30 | 큐알엔에이, 인크. | 췌장 발달 유전자에 대한 천연 안티센스 전사체의 억제에 의한 췌장 발달 유전자와 관련된 질환의 치료 |
WO2011085102A1 (en) | 2010-01-11 | 2011-07-14 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Base modified bicyclic nucleosides and oligomeric compounds prepared therefrom |
CA2786535C (en) | 2010-01-11 | 2019-03-26 | Curna, Inc. | Treatment of sex hormone binding globulin (shbg) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to shbg |
SG182365A1 (en) | 2010-01-12 | 2012-08-30 | Univ Yale | Structured rna motifs and compounds and methods for their use |
JP5981850B2 (ja) | 2010-01-25 | 2016-08-31 | カッパーアールエヌエー,インコーポレイテッド | RNaseH1に対する天然アンチセンス転写物の阻害によるRNaseH1関連疾患の治療 |
CA2824843A1 (en) | 2010-02-04 | 2011-08-11 | Ico Therapeutics Inc. | Dosing regimens for treating and preventing ocular disorders using c-raf antisense |
WO2011095174A1 (en) | 2010-02-08 | 2011-08-11 | Aarhus Universitet | Human herpes virus 6 and 7 u20 polypeptide and polynucleotides for use as a medicament or diagnosticum |
JP5976548B2 (ja) | 2010-02-22 | 2016-08-23 | カッパーアールエヌエー,インコーポレイテッド | Pycr1に対する天然アンチセンス転写物の阻害によるピロリン−5−カルボン酸レダクターゼ1(pycr1)関連疾患の治療 |
WO2011105901A2 (en) | 2010-02-23 | 2011-09-01 | Academisch Ziekenhuis Bij De Universiteit Van Amsterdam | Antagonists of complement component 9 (c9) and uses thereof |
WO2011105900A2 (en) | 2010-02-23 | 2011-09-01 | Academisch Ziekenhuis Bij De Universiteit Van Amsterdam | Antagonists of complement component 8-alpha (c8-alpha) and uses thereof |
WO2011105902A2 (en) | 2010-02-23 | 2011-09-01 | Academisch Ziekenhuis Bij De Universiteit Van Amsterdam | Antagonists of complement component 8-beta (c8-beta) and uses thereof |
AR080243A1 (es) | 2010-02-23 | 2012-03-21 | Genentech Inc | Composiciones y metodos para el diagnostico y tratamiento de tumores |
WO2011107100A1 (en) | 2010-03-03 | 2011-09-09 | Aarhus Universitet | Methods and compositions for regulation of herv4 |
WO2011112516A1 (en) | 2010-03-08 | 2011-09-15 | Ico Therapeutics Inc. | Treating and preventing hepatitis c virus infection using c-raf kinase antisense oligonucleotides |
CA2790211C (en) | 2010-03-08 | 2020-06-09 | Monsanto Technology Llc | Methods and compositions for delivering polynucleotides into plants |
WO2011113054A2 (en) | 2010-03-12 | 2011-09-15 | Aurasense Llc | Crosslinked polynucleotide structure |
EP3210611B1 (de) | 2010-03-12 | 2019-08-21 | The Brigham and Women's Hospital, Inc. | Verfahren zur behandlung von gefässentzündungserkrankungen |
EP2545173A2 (de) | 2010-03-12 | 2013-01-16 | Sarepta Therapeutics, Inc. | Antisense-modulation von nukleären hormonrezeptoren |
WO2011115818A1 (en) | 2010-03-17 | 2011-09-22 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | 5'-substituted bicyclic nucleosides and oligomeric compounds prepared therefrom |
AU2011232365A1 (en) | 2010-03-24 | 2012-10-25 | Rxi Pharmaceuticals Corporation | RNA interference in dermal and fibrotic indications |
US9095504B2 (en) | 2010-03-24 | 2015-08-04 | Rxi Pharmaceuticals Corporation | RNA interference in ocular indications |
WO2011120046A2 (en) | 2010-03-26 | 2011-09-29 | Swift Biosciences, Inc. | Methods and compositions for isolating polynucleotides |
WO2011123468A1 (en) | 2010-03-29 | 2011-10-06 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Sirna therapy for transthyretin (ttr) related ocular amyloidosis |
WO2011123621A2 (en) | 2010-04-01 | 2011-10-06 | Alnylam Pharmaceuticals Inc. | 2' and 5' modified monomers and oligonucleotides |
EP2555778A4 (de) | 2010-04-06 | 2014-05-21 | Alnylam Pharmaceuticals Inc | Zusammensetzungen und verfahren zur hemmung der cd274/pd-l1-genexpression |
WO2011127337A2 (en) | 2010-04-09 | 2011-10-13 | Opko Curna Llc | Treatment of fibroblast growth factor 21 (fgf21) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to fgf21 |
WO2011133695A2 (en) | 2010-04-20 | 2011-10-27 | Swift Biosciences, Inc. | Materials and methods for nucleic acid fractionation by solid phase entrapment and enzyme-mediated detachment |
US9725479B2 (en) | 2010-04-22 | 2017-08-08 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | 5′-end derivatives |
KR101869570B1 (ko) | 2010-04-28 | 2018-06-20 | 아이오니스 파마수티컬즈, 인코포레이티드 | 변형된 뉴클레오사이드 및 그로부터 제조된 올리고머 화합물 |
EP3091027B1 (de) | 2010-04-28 | 2018-01-17 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | 5'-modifizierte nukleoside und daraus hergestellte oligomere verbindungen |
US20110294868A1 (en) | 2010-04-29 | 2011-12-01 | Monia Brett P | Modulation of transthyretin expression |
MA34291B1 (fr) | 2010-05-03 | 2013-06-01 | Genentech Inc | Compositions et méthodes de diagnostic et de traitement d'une tumeur |
CA2798218A1 (en) | 2010-05-03 | 2011-11-10 | Curna, Inc. | Treatment of sirtuin (sirt) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to a sirtuin (sirt) |
EP3023496B1 (de) | 2010-05-13 | 2020-07-29 | Sarepta Therapeutics, Inc. | Verbindungen, die die signalaktivität von interleukin-17- und interleukin-23 modulieren |
TWI531370B (zh) | 2010-05-14 | 2016-05-01 | 可娜公司 | 藉由抑制par4天然反股轉錄本治療par4相關疾病 |
US20130203045A1 (en) | 2010-05-26 | 2013-08-08 | University Of Virginia Patent Foundation | Method for detecting nucleic acids based on aggregate formation |
EP2576783B1 (de) | 2010-05-26 | 2017-11-29 | CuRNA, Inc. | Behandlung von durch atonal homolog 1 (atoh1) vermittelten erkrankungen durch hemmung des natürlichen antisense-transkripts für atoh1 |
JP6081910B2 (ja) | 2010-06-02 | 2017-02-15 | アルナイラム ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッドAlnylam Pharmaceuticals, Inc. | 肝線維症治療用組成物および肝線維症の治療法 |
WO2011156278A1 (en) | 2010-06-07 | 2011-12-15 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Bicyclic nucleosides and oligomeric compounds prepared therefrom |
EP2580228B1 (de) | 2010-06-08 | 2016-03-23 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Substituierte 2 '-amino- und 2 '-thio-bicyclische nukleoside und daraus hergestellte oligomere verbindungen |
US9638632B2 (en) | 2010-06-11 | 2017-05-02 | Vanderbilt University | Multiplexed interferometric detection system and method |
WO2011163466A1 (en) | 2010-06-23 | 2011-12-29 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Regulation of skin pigmentation by neuregulin-1 (nrg-1) |
EP2588123A2 (de) | 2010-06-30 | 2013-05-08 | Compugen Ltd. | C1orf32 zur behandlung von multipler sklerose, rheumatoider arthritis und anderen autoimmunerkrankungen |
JP5998131B2 (ja) | 2010-07-14 | 2016-09-28 | カッパーアールエヌエー,インコーポレイテッド | Discslargehomolog(dlg)dlg1への天然アンチセンス転写物の阻害によるdlg関連疾患の治療 |
US20130143955A1 (en) | 2010-08-09 | 2013-06-06 | Yale University | Cyclic di-GMP-II Riboswitches, Motifs, and Compounds, and Methods for Their Use |
US20130210901A1 (en) | 2010-09-20 | 2013-08-15 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Ltd. | Method of treating neurodegenerative diseases |
AU2011312205B2 (en) | 2010-10-05 | 2015-08-13 | Curis, Inc. | Mutant smoothened and methods of using the same |
RU2624048C2 (ru) | 2010-10-06 | 2017-06-30 | Курна, Инк. | Лечение заболеваний, связанных с геном сиалидазы 4 (neu4), путем ингибирования природного антисмыслового транскрипта гена neu4 |
WO2012048113A2 (en) | 2010-10-07 | 2012-04-12 | The General Hospital Corporation | Biomarkers of cancer |
EP2627766B1 (de) | 2010-10-17 | 2016-05-25 | Yeda Research and Development Co. Ltd. | Verfahren und zusammensetzungen zur behandlung von insulinassoziierten erkrankungen |
WO2012054723A2 (en) | 2010-10-22 | 2012-04-26 | Opko Curna Llc | Treatment of alpha-l-iduronidase (idua) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to idua |
US20130210893A1 (en) | 2010-10-27 | 2013-08-15 | Curna, Inc. | Treatment of interferon-related developmental regulator 1 (ifrd1) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to ifrd1 |
US9339513B2 (en) | 2010-11-09 | 2016-05-17 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Lipid formulated compositions and methods for inhibiting expression of Eg5 and VEGF genes |
AU2011325956B2 (en) | 2010-11-12 | 2016-07-14 | The General Hospital Corporation | Polycomb-associated non-coding RNAs |
CA3077910A1 (en) | 2010-11-17 | 2012-05-24 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Modulation of alpha synuclein expression |
KR102010598B1 (ko) | 2010-11-23 | 2019-08-13 | 큐알엔에이, 인크. | Nanog에 대한 자연 안티센스 전사체의 저해에 의한 nanog 관련된 질환의 치료 |
US9150926B2 (en) | 2010-12-06 | 2015-10-06 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Diagnosis and treatment of adrenocortical tumors using human microRNA-483 |
WO2012078967A2 (en) | 2010-12-10 | 2012-06-14 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for increasing erythropoietin (epo) production |
EP2648763A4 (de) | 2010-12-10 | 2014-05-14 | Alnylam Pharmaceuticals Inc | Zusammensetzungen und verfahren zur expressionshemmung der gene klf-1 und bcl11a |
US9045749B2 (en) | 2011-01-14 | 2015-06-02 | The General Hospital Corporation | Methods targeting miR-128 for regulating cholesterol/lipid metabolism |
JP2014505705A (ja) | 2011-02-02 | 2014-03-06 | ザ トラスティーズ オブ プリンストン ユニヴァシティ | ウイルス生成モジュレーターとしてのサーチュインモジュレーター |
EP2670411B1 (de) | 2011-02-02 | 2019-04-10 | Excaliard Pharmaceuticals, Inc. | Auf dem bindegewebe-wachstumsfaktor (ctgf) gerichtete antisense-verbindungen zur verwendung in einem verfahren zur behandlung von keloiden oder hypertrophischen narben |
US9562853B2 (en) | 2011-02-22 | 2017-02-07 | Vanderbilt University | Nonaqueous backscattering interferometric methods |
EP3674409A1 (de) | 2011-03-29 | 2020-07-01 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Zusammensetzungen und verfahren zur hemmung der tmprss6-genexpression |
EP3460064B8 (de) | 2011-04-03 | 2024-03-20 | The General Hospital Corporation d/b/a Massachusetts General Hospital | Effiziente in-vivo-proteinexpression mittels modifizierter rna (mod-rna) |
CN103596974B (zh) | 2011-04-15 | 2016-08-31 | 卡姆普根有限公司 | 多肽和多核苷酸及其用于治疗免疫相关失调和癌症的用途 |
LT3505528T (lt) | 2011-04-21 | 2021-04-26 | Glaxo Group Limited | Hepatito b viruso (hbv) raiškos moduliacija |
US20140186844A1 (en) | 2011-04-26 | 2014-07-03 | Swift Biosciences, Inc. | Polynucleotide primers and probes |
WO2012151268A1 (en) | 2011-05-02 | 2012-11-08 | University Of Virginia Patent Foundation | Method and system for high throughput optical and label free detection of analytes |
WO2012151289A2 (en) | 2011-05-02 | 2012-11-08 | University Of Virginia Patent Foundation | Method and system to detect aggregate formation on a substrate |
WO2012170347A1 (en) | 2011-06-09 | 2012-12-13 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Bicyclic nucleosides and oligomeric compounds prepared therefrom |
RU2620980C2 (ru) | 2011-06-09 | 2017-05-30 | Курна, Инк. | Лечение заболеваний, связанных с фратаксином (fxn), путем ингибирования природного антисмыслового транскрипта fxn |
JP6236385B2 (ja) | 2011-06-21 | 2017-11-22 | アルナイラム ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッドAlnylam Pharmaceuticals, Inc. | アポリポタンパク質c−iii(apoc3)の発現を阻害するための組成物及び方法 |
US9068184B2 (en) | 2011-06-21 | 2015-06-30 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for inhibition of expression of protein C (PROC) genes |
EP2723758B1 (de) | 2011-06-21 | 2018-06-20 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Angiopoietin-3 (angptl3)-irna-zusammensetzungen und verwendungsverfahren dafür |
EP2723390B1 (de) | 2011-06-23 | 2017-12-27 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Serpina1-sirnas: materialzusammensetzungen und behandlungsverfahren |
WO2013001517A1 (en) | 2011-06-30 | 2013-01-03 | Compugen Ltd. | Polypeptides and uses thereof for treatment of autoimmune disorders and infection |
JP2014526887A (ja) | 2011-08-01 | 2014-10-09 | アルナイラム ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | 造血幹細胞移植の成功率を改善する方法 |
EP3524679B1 (de) | 2011-08-04 | 2021-10-06 | Yeda Research and Development Co., Ltd. | Mikro-rna mir-19 und zusammensetzungen damit zur behandlung medizinischer zustände, bei denen ein niedriger adrenalin- oder noradrenalinspiegel therapeutisch sinnvoll ist |
US9752142B2 (en) | 2011-08-11 | 2017-09-05 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Gapped oligomeric compounds comprising 5′-modified deoxyribonucleosides in the gap and uses thereof |
EP2755466A4 (de) | 2011-09-13 | 2015-04-15 | Monsanto Technology Llc | Verfahren und zusammensetzungen zur unkrautbekämpfung |
US10829828B2 (en) | 2011-09-13 | 2020-11-10 | Monsanto Technology Llc | Methods and compositions for weed control |
MX361938B (es) | 2011-09-13 | 2018-12-19 | Monsanto Technology Llc | Métodos y composiciones para el control de malezas. |
US10760086B2 (en) | 2011-09-13 | 2020-09-01 | Monsanto Technology Llc | Methods and compositions for weed control |
UY34328A (es) | 2011-09-13 | 2013-04-30 | Monsanto Technology Llc | ?composiciones y métodos para controlar malezas comprendiendo un polinucleótido y agente de transferencia, y que modulan protoporfirinógeno ix oxidasa?. |
US10806146B2 (en) | 2011-09-13 | 2020-10-20 | Monsanto Technology Llc | Methods and compositions for weed control |
MX343072B (es) | 2011-09-13 | 2016-10-21 | Monsanto Technology Llc | Metodos y composiciones para controlar malezas. |
EP2756080B1 (de) | 2011-09-14 | 2019-02-20 | Translate Bio MA, Inc. | Multimere oligonukleotidverbindungen |
EP2755692B1 (de) | 2011-09-14 | 2020-11-25 | Northwestern University | Nanokonjugate zur durchquerung der blut-hirn-schranke |
WO2013040548A2 (en) | 2011-09-17 | 2013-03-21 | Yale University | Fluoride-responsive riboswitchs, fluoride transporters, and methods of use |
US10184151B2 (en) | 2011-10-11 | 2019-01-22 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Micrornas in neurodegenerative disorders |
EP3461839A1 (de) | 2011-10-14 | 2019-04-03 | F. Hoffmann-La Roche AG | Anti-htra1-antikörper und verfahren zur verwendung |
US9145559B2 (en) | 2011-10-27 | 2015-09-29 | Yeda Research And Development Co. Ltd. | Methods of treating cancer |
DK2790736T3 (en) | 2011-12-12 | 2018-05-07 | Oncoimmunin Inc | In vivo delivery of oligonucleotides |
IN2014KN00848A (de) | 2012-02-01 | 2015-10-02 | Compugen Ltd | |
BR112014020119A2 (pt) | 2012-02-13 | 2020-10-27 | Gamida-Cell Ltd | cultura de células-tronco mesenquimais |
WO2013124817A2 (en) | 2012-02-22 | 2013-08-29 | Brainstem Biotec Ltd. | MicroRNAS FOR THE GENERATION OF ASTROCYTES |
US9803175B2 (en) | 2012-02-22 | 2017-10-31 | Exostem Biotec Ltd. | Generation of neural stem cells and motor neurons |
CN108300765B (zh) | 2012-03-13 | 2022-01-11 | 斯威夫特生物科学公司 | 用于通过核酸聚合酶对衬底多核苷酸进行大小受控的同聚物加尾的方法和组合物 |
WO2013138374A2 (en) | 2012-03-15 | 2013-09-19 | Curna, Inc. | Treatment of brain derived neurotrophic factor (bdnf) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to bdnf |
US9610362B2 (en) | 2012-03-16 | 2017-04-04 | Valerion Therapeutics, Llc | Antisense conjugates for decreasing expression of DMPK |
US9221864B2 (en) | 2012-04-09 | 2015-12-29 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Tricyclic nucleic acid analogs |
WO2013154799A1 (en) | 2012-04-09 | 2013-10-17 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Tricyclic nucleosides and oligomeric compounds prepared therefrom |
US9133461B2 (en) | 2012-04-10 | 2015-09-15 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for inhibiting expression of the ALAS1 gene |
EP2839005B1 (de) | 2012-04-20 | 2021-01-06 | Aptamir Therapeutics, Inc. | Mirna-modulatoren von thermogenese |
US9127274B2 (en) | 2012-04-26 | 2015-09-08 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Serpinc1 iRNA compositions and methods of use thereof |
EP2841572B1 (de) | 2012-04-27 | 2019-06-19 | Duke University | Genetische korrektur mutierter gene |
US9273949B2 (en) | 2012-05-11 | 2016-03-01 | Vanderbilt University | Backscattering interferometric methods |
EA201492116A1 (ru) | 2012-05-16 | 2015-05-29 | Рана Терапьютикс, Инк. | Композиции и способы для модулирования экспрессии mecp2 |
AU2013262649A1 (en) | 2012-05-16 | 2015-01-22 | Rana Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for modulating smn gene family expression |
KR102028784B1 (ko) | 2012-05-16 | 2019-10-04 | 트랜슬레이트 바이오 인코포레이티드 | 유전자 발현을 조절하기 위한 조성물 및 방법 |
CN104619843B (zh) | 2012-05-24 | 2020-03-06 | A.B.种子有限公司 | 用于使基因表达沉默的组合物和方法 |
WO2013184209A1 (en) | 2012-06-04 | 2013-12-12 | Ludwig Institute For Cancer Research Ltd. | Mif for use in methods of treating subjects with a neurodegenerative disorder |
US20140038182A1 (en) | 2012-07-17 | 2014-02-06 | Dna Logix, Inc. | Cooperative primers, probes, and applications thereof |
US9567569B2 (en) | 2012-07-23 | 2017-02-14 | Gamida Cell Ltd. | Methods of culturing and expanding mesenchymal stem cells |
US9175266B2 (en) | 2012-07-23 | 2015-11-03 | Gamida Cell Ltd. | Enhancement of natural killer (NK) cell proliferation and activity |
WO2014022852A1 (en) | 2012-08-03 | 2014-02-06 | Aptamir Therapeutics, Inc. | Cell-specific delivery of mirna modulators for the treatment of obesity and related disorders |
KR102237882B1 (ko) | 2012-08-15 | 2021-04-07 | 아이오니스 파마수티컬즈, 인코포레이티드 | 변형된 캡핑 프로토콜을 이용하는 올리고머 화합물 제조 방법 |
CA2880869A1 (en) | 2012-08-20 | 2014-02-27 | The Regents Of The University Of California | Polynucleotides having bioreversible groups |
US9029335B2 (en) | 2012-10-16 | 2015-05-12 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Substituted 2′-thio-bicyclic nucleosides and oligomeric compounds prepared therefrom |
CA3201145A1 (en) | 2012-10-26 | 2014-05-01 | Geron Corporation | C-myc antisense oligonucleotides and methods for using the same to treat cell-proliferative disorders |
WO2014071358A2 (en) | 2012-11-05 | 2014-05-08 | Foundation Medicine, Inc. | Novel ntrk1 fusion molecules and uses thereof |
US10683505B2 (en) | 2013-01-01 | 2020-06-16 | Monsanto Technology Llc | Methods of introducing dsRNA to plant seeds for modulating gene expression |
UA118841C2 (uk) | 2013-01-01 | 2019-03-25 | Ей.Бі. СІДС ЛТД. | Спосіб формування рослини, яка має підвищену стійкість до комахи-шкідника |
WO2014113729A2 (en) | 2013-01-18 | 2014-07-24 | Foundation Mecicine, Inc. | Methods of treating cholangiocarcinoma |
WO2014120861A2 (en) | 2013-01-31 | 2014-08-07 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Method of preparing oligomeric compounds using modified coupling protocols |
US20150366890A1 (en) | 2013-02-25 | 2015-12-24 | Trustees Of Boston University | Compositions and methods for treating fungal infections |
US9267171B2 (en) | 2013-02-28 | 2016-02-23 | New York University | DNA photolithography with cinnamate crosslinkers |
AU2014248958A1 (en) | 2013-03-13 | 2015-10-01 | Monsanto Technology Llc | Methods and compositions for weed control |
EP2971185A4 (de) | 2013-03-13 | 2017-03-08 | Monsanto Technology LLC | Verfahren und zusammensetzungen zur unkrautbekämpfung |
PL2970974T3 (pl) | 2013-03-14 | 2018-01-31 | Alnylam Pharmaceuticals Inc | Kompozycje komponentu C5 dopełniacza iRNA i sposoby ich zastosowania |
US10568328B2 (en) | 2013-03-15 | 2020-02-25 | Monsanto Technology Llc | Methods and compositions for weed control |
CN115261411A (zh) | 2013-04-04 | 2022-11-01 | 哈佛学院校长同事会 | 利用CRISPR/Cas***的基因组编辑的治疗性用途 |
RU2650510C2 (ru) | 2013-05-01 | 2018-04-16 | Ионис Фармасьютикалз, Инк. | Композиции и способы модулирования экспрессии аполипопротеина c-iii |
AP2015008862A0 (en) | 2013-05-22 | 2015-11-30 | Alnylam Pharmaceuticals Inc | Tmprss6 irna compositions and methods of use thereof |
MY176712A (en) | 2013-05-22 | 2020-08-19 | Alnylam Pharmaceuticals Inc | Serpina1 irna compositions and methods of use thereof |
EP3004396B1 (de) | 2013-06-06 | 2019-10-16 | The General Hospital Corporation | Zusammensetzungen zur krebsbehandlung |
WO2014197938A1 (en) | 2013-06-13 | 2014-12-18 | Antisense Therapeutics Ltd | Combination therapy |
EP3030663B1 (de) | 2013-07-19 | 2019-09-04 | Monsanto Technology LLC | Zusammensetzungen und verfahren zur bekämpfung von leptinotarsa |
US9850496B2 (en) | 2013-07-19 | 2017-12-26 | Monsanto Technology Llc | Compositions and methods for controlling Leptinotarsa |
ES2750608T3 (es) | 2013-07-25 | 2020-03-26 | Exicure Inc | Construcciones esféricas a base de ácido nucleico como agentes inmunoestimulantes para uso profiláctico y terapéutico |
JP2016531122A (ja) | 2013-08-08 | 2016-10-06 | ザ スクリップス リサーチ インスティテュートThe Scripps Research Institute | 非天然ヌクレオチドの取り込みによるインビトロの核酸の部位特異的な酵素標識のための方法 |
CA2925500C (en) | 2013-09-30 | 2023-03-14 | Geron Corporation | Phosphorodiamidate backbone linkage for oligonucleotides |
TWI669393B (zh) | 2013-10-02 | 2019-08-21 | 艾爾妮蘭製藥公司 | 抑制lect2基因表現之組合物及方法 |
PE20161130A1 (es) | 2013-10-04 | 2016-11-25 | Icahn School Med Mount Sinai | Composiciones y metodos para inhibir la expresion del gen alas1 |
US10584387B2 (en) | 2013-10-09 | 2020-03-10 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Detection of hepatitis delta virus (HDV) for the diagnosis and treatment of Sjögren's syndrome and lymphoma |
US11162096B2 (en) | 2013-10-14 | 2021-11-02 | Ionis Pharmaceuticals, Inc | Methods for modulating expression of C9ORF72 antisense transcript |
WO2015061091A1 (en) | 2013-10-21 | 2015-04-30 | The General Hospital Corporation | Methods relating to circulating tumor cell clusters and the treatment of cancer |
US9758546B2 (en) | 2013-10-21 | 2017-09-12 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Method for solution phase detritylation of oligomeric compounds |
US10301622B2 (en) | 2013-11-04 | 2019-05-28 | Northwestern University | Quantification and spatio-temporal tracking of a target using a spherical nucleic acid (SNA) |
CN105849266A (zh) | 2013-11-04 | 2016-08-10 | 孟山都技术公司 | 控制节肢动物寄生物和害虫侵染的组合物和方法 |
JP6527516B2 (ja) | 2013-12-03 | 2019-06-05 | ノースウェスタン ユニバーシティ | リポソーム粒子、前述のものを作製する方法及びその使用 |
EP3077050B1 (de) | 2013-12-04 | 2020-10-21 | Phio Pharmaceuticals Corp. | Verfahren zur behandlung von wundheilung mit chemisch modifizierten oligonukleotiden |
US10385388B2 (en) | 2013-12-06 | 2019-08-20 | Swift Biosciences, Inc. | Cleavable competitor polynucleotides |
CA2844640A1 (en) | 2013-12-06 | 2015-06-06 | The University Of British Columbia | Method for treatment of castration-resistant prostate cancer |
UA119253C2 (uk) | 2013-12-10 | 2019-05-27 | Біолоджикс, Інк. | Спосіб боротьби із вірусом у кліща varroa та у бджіл |
AU2014362262B2 (en) | 2013-12-12 | 2021-05-13 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Complement component iRNA compositions and methods of use thereof |
EP3082840B1 (de) | 2013-12-20 | 2021-03-24 | The General Hospital Corporation | Verfahren und tests im zusammenhang mit zirkulierenden tumorzellen |
BR112016016337A2 (pt) | 2014-01-15 | 2017-10-03 | Monsanto Technology Llc | Composição e métodos para controlar crescimento, desenvolvimento ou a capacidade de reprodução de uma planta, e para sensibilizar uma planta para um herbicida inibidor de epsps |
WO2015120075A2 (en) | 2014-02-04 | 2015-08-13 | Genentech, Inc. | Mutant smoothened and methods of using the same |
US10125365B2 (en) | 2014-02-05 | 2018-11-13 | Yeda Research And Development Co. Ltd. | Micro-RNAs and compositions comprising same for the treatment and diagnosis of serotonin-, adrenalin-, noradrenalin-, glutamate-, and corticotropin-releasing hormone- associated medical conditions |
KR102389968B1 (ko) | 2014-02-11 | 2022-04-25 | 알닐람 파마슈티칼스 인코포레이티드 | 케토헥소키나제(KHK) iRNA 조성물 및 그의 사용 방법 |
WO2015142910A1 (en) | 2014-03-17 | 2015-09-24 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Bicyclic carbocyclic nucleosides and oligomeric compounds prepared therefrom |
WO2015143245A1 (en) | 2014-03-19 | 2015-09-24 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Methods for modulating ataxin 2 expression |
RS62526B1 (sr) | 2014-03-19 | 2021-11-30 | Ionis Pharmaceuticals Inc | Kompozicije za modulaciju ekspresije ataksina 2 |
US11091770B2 (en) | 2014-04-01 | 2021-08-17 | Monsanto Technology Llc | Compositions and methods for controlling insect pests |
EP4137573A3 (de) | 2014-04-01 | 2023-05-03 | Biogen MA Inc. | Zusammensetzungen zur modulierung der sod-1-expression |
TWI638047B (zh) | 2014-04-09 | 2018-10-11 | 史基普研究協會 | 藉由核酸三磷酸酯轉運子將非天然或經修飾的核苷三磷酸酯輸入至細胞中 |
US10221416B2 (en) | 2014-04-24 | 2019-03-05 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Oligomeric compounds comprising alpha-beta-constrained nucleic acid |
WO2015168108A2 (en) | 2014-04-28 | 2015-11-05 | Rxi Pharmaceuticals Corporation | Methods for treating cancer using nucleic targeting mdm2 or mycn |
US9926556B2 (en) | 2014-04-28 | 2018-03-27 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Linkage modified oligomeric compounds |
JP2017514908A (ja) | 2014-05-01 | 2017-06-08 | アールエックスアイ ファーマシューティカルズ コーポレーション | 核酸分子を利用する目の前部における障害の処置のための方法 |
US10098959B2 (en) | 2014-05-01 | 2018-10-16 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Method for synthesis of reactive conjugate clusters |
CR20200228A (es) | 2014-05-01 | 2020-07-09 | Ionis Pharmaceuticals Inc | COMPOSICIONES Y MÈTODOS PARA MODULAR LA EXPRESIÒN DEL FACTOR B DEL COMPLEMENTO (Divisional 2016-0554) |
TW201607559A (zh) | 2014-05-12 | 2016-03-01 | 阿尼拉製藥公司 | 治療serpinc1相關疾患之方法和組成物 |
WO2015179724A1 (en) | 2014-05-22 | 2015-11-26 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Angiotensinogen (agt) irna compositions and methods of use thereof |
WO2015187541A1 (en) | 2014-06-02 | 2015-12-10 | Children's Medical Center Corporation | Methods and compositions for immunomodulation |
KR102290205B1 (ko) | 2014-06-04 | 2021-08-20 | 엑시큐어, 인크. | 예방 또는 치료 용도를 위한 리포솜성 구형 핵산에 의한 면역 조절인자의 다가 전달 |
HRP20220379T1 (hr) | 2014-06-10 | 2022-05-27 | Erasmus University Medical Center Rotterdam | Antisense oligonukleotidi korisni u liječenju pompeove bolesti |
EP3158067B1 (de) | 2014-06-23 | 2020-08-12 | Monsanto Technology LLC | Zusammensetzungen und verfahren zur regulierung der genexpression durch rna-interferenz |
WO2015200697A1 (en) | 2014-06-25 | 2015-12-30 | The General Hospital Corporation | Targeting human satellite ii (hsatii) |
EP3161138A4 (de) | 2014-06-25 | 2017-12-06 | Monsanto Technology LLC | Verfahren und zusammensetzungen zur zuführung von nukleinsäuren an pflanzenzellen und regulierung der genexpression |
EP3169310A1 (de) | 2014-07-15 | 2017-05-24 | Life Technologies Corporation | Zusammensetzungen mit lipidaggregaten und verfahren zur effizienten bereitstellung von molekülen an zellen |
CA2951984C (en) | 2014-07-15 | 2023-10-03 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Ltd. | Isolated polypeptides of cd44 and uses thereof |
US9951327B1 (en) | 2014-07-17 | 2018-04-24 | Integrated Dna Technologies, Inc. | Efficient and rapid method for assembling and cloning double-stranded DNA fragments |
US10378012B2 (en) | 2014-07-29 | 2019-08-13 | Monsanto Technology Llc | Compositions and methods for controlling insect pests |
JP7081923B2 (ja) | 2014-07-31 | 2022-06-07 | ユーエイビー リサーチ ファンデーション | アポe模倣ペプチド及び血漿コレステロールを取り除くためのより高い効果 |
MX2017002085A (es) | 2014-08-19 | 2017-08-21 | Univ Northwestern | Tratamientos con nanopartículas núcleo-corteza de proteína/oligonucleótido. |
WO2016030899A1 (en) | 2014-08-28 | 2016-03-03 | Yeda Research And Development Co. Ltd. | Methods of treating amyotrophic lateral scleroses |
WO2016033424A1 (en) | 2014-08-29 | 2016-03-03 | Genzyme Corporation | Methods for the prevention and treatment of major adverse cardiovascular events using compounds that modulate apolipoprotein b |
EP3185910A4 (de) | 2014-08-29 | 2018-01-10 | Children's Medical Center Corporation | Verfahren und zusammensetzungen zur krebsbehandlung |
HRP20221055T1 (hr) | 2014-08-29 | 2022-12-23 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Patisiran za uporabu u liječenju amiloidoze posredovane transtiretinom |
WO2016037071A2 (en) | 2014-09-05 | 2016-03-10 | Rxi Pharmaceuticals Corporation | Methods for treating aging and skin disorders using nucleic acids targeting tyr or mmp1 |
CA2960054C (en) | 2014-09-05 | 2023-11-14 | Rsem, Limited Partnership | Compositions and methods for treating and preventing inflammation |
WO2016040589A1 (en) | 2014-09-12 | 2016-03-17 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Polynucleotide agents targeting complement component c5 and methods of use thereof |
WO2016040748A1 (en) | 2014-09-12 | 2016-03-17 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for detection of smn protein in a subject and treatment of a subject |
EP3198012B1 (de) | 2014-09-26 | 2019-09-04 | University of Massachusetts | Rna-modulierende stoffe |
JOP20200115A1 (ar) | 2014-10-10 | 2017-06-16 | Alnylam Pharmaceuticals Inc | تركيبات وطرق لتثبيط التعبير الجيني عن hao1 (حمض أوكسيداز هيدروكسيلي 1 (أوكسيداز جليكولات)) |
EP3207138B1 (de) | 2014-10-17 | 2020-07-15 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Gegen aminolävulinsäuresynthase-1 (alas1) gerichtete polynukleotidmittel und verwendungen davon |
WO2016069694A2 (en) | 2014-10-30 | 2016-05-06 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Polynucleotide agents targeting serpinc1 (at3) and methods of use thereof |
JOP20200092A1 (ar) | 2014-11-10 | 2017-06-16 | Alnylam Pharmaceuticals Inc | تركيبات iRNA لفيروس الكبد B (HBV) وطرق لاستخدامها |
CN113846101A (zh) | 2014-11-17 | 2021-12-28 | 阿尔尼拉姆医药品有限公司 | 载脂蛋白C3(APOC3)iRNA组合物及其使用方法 |
WO2016081911A2 (en) | 2014-11-21 | 2016-05-26 | Northwestern University | The sequence-specific cellular uptake of spherical nucleic acid nanoparticle conjugates |
JP6997623B2 (ja) | 2014-12-12 | 2022-02-04 | エム. ウルフ、トッド | オリゴヌクレオチドを利用して細胞内の核酸を編集するための組成物および方法 |
US9688707B2 (en) | 2014-12-30 | 2017-06-27 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Bicyclic morpholino compounds and oligomeric compounds prepared therefrom |
US10793855B2 (en) | 2015-01-06 | 2020-10-06 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Compositions for modulating expression of C9ORF72 antisense transcript |
US10538763B2 (en) | 2015-01-16 | 2020-01-21 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and methods for modulation of DUX4 |
EP3256589B1 (de) | 2015-01-22 | 2021-12-22 | Monsanto Technology LLC | Zusammensetzungen und verfahren zur bekämpfung von leptinotarsa |
WO2016118812A1 (en) | 2015-01-23 | 2016-07-28 | Vanderbilt University | A robust interferometer and methods of using same |
JP6929791B2 (ja) | 2015-02-09 | 2021-09-01 | デューク ユニバーシティ | エピゲノム編集のための組成物および方法 |
WO2016130806A2 (en) | 2015-02-13 | 2016-08-18 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Patatin-like phospholipase domain containing 3 (pnpla3) irna compositions and methods of use thereof |
EP3262181B1 (de) | 2015-02-23 | 2024-04-10 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Verfahren zur flüssigphasendetritylierung von oligomeren verbindungen |
US20180200387A1 (en) | 2015-02-23 | 2018-07-19 | Crispr Therapeutics Ag | Materials and methods for treatment of human genetic diseases including hemoglobinopathies |
US11129844B2 (en) | 2015-03-03 | 2021-09-28 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for modulating MECP2 expression |
US10781445B2 (en) | 2015-03-11 | 2020-09-22 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Ltd. | Decoy oligonucleotides for the treatment of diseases |
EP4218771A1 (de) | 2015-03-27 | 2023-08-02 | Yeda Research and Development Co. Ltd | Verfahren zur behandlung von motoneuronenerkrankungen |
MX2017012407A (es) | 2015-03-27 | 2018-03-07 | Harvard College | Celulas t modificadas y métodos para hacer y usar las mismas. |
WO2016164463A1 (en) | 2015-04-07 | 2016-10-13 | The General Hospital Corporation | Methods for reactivating genes on the inactive x chromosome |
MX2017012610A (es) | 2015-04-08 | 2018-03-16 | Alnylam Pharmaceuticals Inc | Composiciones y metodos para inhibir la expresion del gen lect2. |
WO2016167780A1 (en) | 2015-04-16 | 2016-10-20 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Compositions for modulating expression of c9orf72 antisense transcript |
UA126962C2 (uk) | 2015-05-04 | 2023-03-01 | Монсанто Текнолоджі Елелсі | Композиція та спосіб контролю зараження членистоногих паразитами і шкідниками |
EP3294280A1 (de) | 2015-05-11 | 2018-03-21 | Yeda Research and Development Co., Ltd. | Citrinhemmer zur behandlung von krebs |
CN107750125A (zh) | 2015-06-02 | 2018-03-02 | 孟山都技术有限公司 | 用于将多核苷酸递送至植物中的组合物和方法 |
AU2016270913A1 (en) | 2015-06-03 | 2018-01-04 | Monsanto Technology Llc | Methods and compositions for introducing nucleic acids into plants |
EP3307316A1 (de) | 2015-06-12 | 2018-04-18 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Gegen komplementkomponente c5 gerichtete irna-zusammensetzungen und verfahren zur verwendung davon |
WO2016205323A1 (en) | 2015-06-18 | 2016-12-22 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Polynucleotde agents targeting hydroxyacid oxidase (glycolate oxidase, hao1) and methods of use thereof |
WO2016209862A1 (en) | 2015-06-23 | 2016-12-29 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Glucokinase (gck) irna compositions and methods of use thereof |
CN108139375A (zh) | 2015-06-26 | 2018-06-08 | 贝斯以色列女执事医疗中心股份有限公司 | 靶向髓样衍生的抑制细胞中的四跨膜蛋白33(tspan33)的癌症疗法 |
AU2016287499B2 (en) | 2015-06-29 | 2022-08-04 | Caris Science, Inc. | Therapeutic oligonucleotides |
WO2017007813A1 (en) | 2015-07-06 | 2017-01-12 | Rxi Pharmaceuticals Corporation | Nucleic acid molecules targeting superoxide dismutase 1 (sod1) |
WO2017011286A1 (en) | 2015-07-10 | 2017-01-19 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Insulin-like growth factor binding protein, acid labile subunit (igfals) and insulin-like growth factor 1 (igf-1) irna compositions and methods of use thereof |
EP3328873A4 (de) | 2015-07-28 | 2019-04-10 | Caris Science, Inc. | Gezielte oligonukleotide |
US20180221393A1 (en) | 2015-08-03 | 2018-08-09 | Biokine Therapeutics Ltd. | Cxcr4 binding agents for treatment of diseases |
US20180237774A1 (en) | 2015-08-04 | 2018-08-23 | Yeda Research And Development Co. Ltd. | Methods of screening for riboswitches and attenuators |
SG10202007937SA (en) | 2015-09-02 | 2020-09-29 | Alnylam Pharmaceuticals Inc | PROGRAMMED CELL DEATH 1 LIGAND 1 (PD-L1) iRNA COMPOSITIONS AND METHODS OF USE THEREOF |
AU2016339053A1 (en) | 2015-09-24 | 2018-04-12 | Crispr Therapeutics Ag | Novel family of RNA-programmable endonucleases and their uses in genome editing and other applications |
US10533175B2 (en) | 2015-09-25 | 2020-01-14 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for modulating Ataxin 3 expression |
EP3362571A4 (de) | 2015-10-13 | 2019-07-10 | Duke University | Genom-engineering mit typ-i-crispr-systemen in eukaryotischen zellen |
WO2017070151A1 (en) | 2015-10-19 | 2017-04-27 | Rxi Pharmaceuticals Corporation | Reduced size self-delivering nucleic acid compounds targeting long non-coding rna |
CA3003267A1 (en) | 2015-10-26 | 2017-05-04 | Translate Bio Ma, Inc. | Nanoparticle formulations for delivery of nucleic acid complexes |
WO2017072590A1 (en) | 2015-10-28 | 2017-05-04 | Crispr Therapeutics Ag | Materials and methods for treatment of duchenne muscular dystrophy |
CA3001362C (en) | 2015-10-30 | 2020-10-13 | Genentech, Inc. | Anti-htra1 antibodies and methods of use thereof |
CA3007424A1 (en) | 2015-11-05 | 2017-05-11 | Children's Hospital Los Angeles | "mobilizing leukemia cells" |
CN109328231A (zh) | 2015-11-06 | 2019-02-12 | 克里斯普治疗股份公司 | 用于治疗1a型糖原贮积病的材料和方法 |
IL289849B2 (en) | 2015-11-10 | 2024-01-01 | Nat Inst Biotechnology Negev Ltd | Means and methods for reducing the tumorigenicity of cancer stem cells |
AU2016355178B9 (en) | 2015-11-19 | 2019-05-30 | Massachusetts Institute Of Technology | Lymphocyte antigen CD5-like (CD5L)-interleukin 12B (p40) heterodimers in immunity |
AU2016364667A1 (en) | 2015-12-01 | 2018-06-21 | Crispr Therapeutics Ag | Materials and methods for treatment of Alpha-1 antitrypsin deficiency |
EP3389670A4 (de) | 2015-12-04 | 2020-01-08 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Verfahren zur behandlung von brustkrebs |
CA3007152A1 (en) | 2015-12-07 | 2017-06-15 | Erasmus University Medical Center Rotterdam | Enzymatic replacement therapy and antisense therapy for pompe disease |
EP3386544B1 (de) | 2015-12-10 | 2020-11-25 | Fibrogen, Inc. | Verfahren zur behandlung von motoneuronenerkrankungen |
US11761007B2 (en) | 2015-12-18 | 2023-09-19 | The Scripps Research Institute | Production of unnatural nucleotides using a CRISPR/Cas9 system |
WO2017109757A1 (en) | 2015-12-23 | 2017-06-29 | Crispr Therapeutics Ag | Materials and methods for treatment of amyotrophic lateral sclerosis and/or frontal temporal lobular degeneration |
US10907160B2 (en) | 2016-01-05 | 2021-02-02 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Methods for reducing LRRK2 expression |
EP3408649B1 (de) | 2016-01-29 | 2023-06-14 | Vanderbilt University | Interferometrie mit antwortfunktion in freier lösung |
US20190038771A1 (en) | 2016-02-02 | 2019-02-07 | Crispr Therapeutics Ag | Materials and methods for treatment of severe combined immunodeficiency (scid) or omenn syndrome |
AU2017213826A1 (en) | 2016-02-04 | 2018-08-23 | Curis, Inc. | Mutant smoothened and methods of using the same |
US20190112353A1 (en) | 2016-02-18 | 2019-04-18 | Crispr Therapeutics Ag | Materials and methods for treatment of severe combined immunodeficiency (scid) or omenn syndrome |
CA3054284A1 (en) | 2016-02-25 | 2017-08-31 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Treatment methods for fibrosis targeting smoc2 |
WO2017161168A1 (en) | 2016-03-16 | 2017-09-21 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Modulation of dyrk1b expression |
AU2017234678A1 (en) | 2016-03-16 | 2018-08-16 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Methods of modulating KEAP1 |
WO2017158422A1 (en) | 2016-03-16 | 2017-09-21 | Crispr Therapeutics Ag | Materials and methods for treatment of hereditary haemochromatosis |
KR20190008843A (ko) | 2016-03-18 | 2019-01-25 | 카리스 싸이언스, 인코포레이티드 | 올리고뉴클레오티드 프로브 및 이의 용도 |
SG10202010261YA (en) | 2016-04-18 | 2020-11-27 | Crispr Therapeutics Ag | Materials and methods for treatment of hemoglobinopathies |
MA45295A (fr) | 2016-04-19 | 2019-02-27 | Alnylam Pharmaceuticals Inc | Composition d'arni de protéine de liaison de lipoprotéines haute densité (hdlbp/vigiline) et procédés pour les utiliser |
WO2017191503A1 (en) | 2016-05-05 | 2017-11-09 | Crispr Therapeutics Ag | Materials and methods for treatment of hemoglobinopathies |
AU2017271579B2 (en) | 2016-05-25 | 2023-10-19 | Caris Science, Inc. | Oligonucleotide probes and uses thereof |
EP3469083A1 (de) | 2016-06-10 | 2019-04-17 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Gegen komplementkomponente c5 gerichtete irna-zusammensetzungen und verfahren zur verwendung davon zur behandlung von paroxysmaler nächtlicher hämoglobinurie (pnh) |
CA3023514A1 (en) | 2016-06-17 | 2017-12-21 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Modulation of gys1 expression |
DK3475295T3 (da) | 2016-06-24 | 2022-10-24 | Scripps Research Inst | Hidtil ukendt nukleosidtriphosphat-transportør og anvendelser deraf |
US11174469B2 (en) | 2016-06-29 | 2021-11-16 | Crispr Therapeutics Ag | Materials and methods for treatment of Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS) and other related disorders |
WO2018002812A1 (en) | 2016-06-29 | 2018-01-04 | Crispr Therapeutics Ag | Materials and methods for treatment of myotonic dystrophy type 1 (dm1) and other related disorders |
US11564997B2 (en) | 2016-06-29 | 2023-01-31 | Crispr Therapeutics Ag | Materials and methods for treatment of friedreich ataxia and other related disorders |
AU2017292173B2 (en) | 2016-07-06 | 2022-01-13 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Materials and methods for treatment of pain related disorders |
JP7305534B2 (ja) | 2016-07-06 | 2023-07-10 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 疼痛関連障害を処置するための物質及び方法 |
WO2018007871A1 (en) | 2016-07-08 | 2018-01-11 | Crispr Therapeutics Ag | Materials and methods for treatment of transthyretin amyloidosis |
CA3030701A1 (en) | 2016-07-11 | 2018-01-18 | Translate Bio Ma, Inc. | Nucleic acid conjugates and uses thereof |
CN109844103A (zh) | 2016-07-21 | 2019-06-04 | 美克斯细胞有限公司 | 用于修饰基因组dna的方法和组合物 |
WO2018020323A2 (en) | 2016-07-25 | 2018-02-01 | Crispr Therapeutics Ag | Materials and methods for treatment of fatty acid disorders |
NL2017295B1 (en) | 2016-08-05 | 2018-02-14 | Univ Erasmus Med Ct Rotterdam | Antisense oligomeric compound for Pompe disease |
NL2017294B1 (en) | 2016-08-05 | 2018-02-14 | Univ Erasmus Med Ct Rotterdam | Natural cryptic exon removal by pairs of antisense oligonucleotides. |
WO2018039629A2 (en) | 2016-08-25 | 2018-03-01 | Northwestern University | Micellar spherical nucleic acids from thermoresponsive, traceless templates |
ES2924806T3 (es) | 2016-09-02 | 2022-10-11 | Dicerna Pharmaceuticals Inc | Análogos de 4'-fosfato y oligonucleótidos que comprenden el mismo |
WO2018055577A1 (en) | 2016-09-23 | 2018-03-29 | Synthena Ag | Mixed tricyclo-dna, 2'-modified rna oligonucleotide compositions and uses thereof |
US11400161B2 (en) | 2016-10-06 | 2022-08-02 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Method of conjugating oligomeric compounds |
EP3532638A4 (de) | 2016-10-31 | 2020-07-29 | University of Massachusetts | Targeting von microrna-101-3p in der krebstherapie |
JOP20190104A1 (ar) | 2016-11-10 | 2019-05-07 | Ionis Pharmaceuticals Inc | مركبات وطرق لتقليل التعبير عن atxn3 |
US11033570B2 (en) | 2016-12-02 | 2021-06-15 | Cold Spring Harbor Laboratory | Modulation of Lnc05 expression |
CN110191955B (zh) | 2016-12-13 | 2024-05-31 | 西雅图儿童医院(Dba西雅图儿童研究所) | 在体外和体内对工程化的细胞中表达的化学物质诱导的信号传导复合物进行外源性药物激活的方法 |
WO2018112320A1 (en) | 2016-12-16 | 2018-06-21 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating or preventing ttr-associated diseases using transthyretin (ttr) irna compositions |
CN110446785B (zh) | 2017-01-23 | 2024-04-26 | 瑞泽恩制药公司 | Hsd17b13变体及其应用 |
WO2018154439A1 (en) | 2017-02-22 | 2018-08-30 | Crispr Therapeutics Ag | Materials and methods for treatment of spinocerebellar ataxia type 1 (sca1) and other spinocerebellar ataxia type 1 protein (atxn1) gene related conditions or disorders |
WO2018154459A1 (en) | 2017-02-22 | 2018-08-30 | Crispr Therapeutics Ag | Materials and methods for treatment of primary hyperoxaluria type 1 (ph1) and other alanine-glyoxylate aminotransferase (agxt) gene related conditions or disorders |
WO2018154462A2 (en) | 2017-02-22 | 2018-08-30 | Crispr Therapeutics Ag | Materials and methods for treatment of spinocerebellar ataxia type 2 (sca2) and other spinocerebellar ataxia type 2 protein (atxn2) gene related conditions or disorders |
US20200040061A1 (en) | 2017-02-22 | 2020-02-06 | Crispr Therapeutics Ag | Materials and methods for treatment of early onset parkinson's disease (park1) and other synuclein, alpha (snca) gene related conditions or disorders |
CN110662838B (zh) | 2017-02-22 | 2024-05-28 | 克里斯珀医疗股份公司 | 用于基因编辑的组合物和方法 |
US11180756B2 (en) | 2017-03-09 | 2021-11-23 | Ionis Pharmaceuticals | Morpholino modified oligomeric compounds |
WO2018183969A1 (en) | 2017-03-30 | 2018-10-04 | California Institute Of Technology | Barcoded rapid assay platform for efficient analysis of candidate molecules and methods of making and using the platform |
MA50278A (fr) | 2017-04-18 | 2020-02-26 | Alnylam Pharmaceuticals Inc | Méthodes pour le traitement de sujets atteints d'une infection par le virus de l'hépatite b (vhb) |
EP4036101A1 (de) | 2017-04-20 | 2022-08-03 | Synthena AG | Modifizierte oligomere verbindungen mit tricyclischen dna-nukleosiden und verwendungen davon |
WO2018193428A1 (en) | 2017-04-20 | 2018-10-25 | Synthena Ag | Modified oligomeric compounds comprising tricyclo-dna nucleosides and uses thereof |
WO2018195338A1 (en) | 2017-04-20 | 2018-10-25 | Atyr Pharma, Inc. | Compositions and methods for treating lung inflammation |
EP3612232A1 (de) | 2017-04-21 | 2020-02-26 | The Broad Institute, Inc. | Gezielte abgabe an beta-zellen |
AU2018367896B2 (en) | 2017-05-12 | 2023-06-01 | Crispr Therapeutics Ag | Materials and methods for engineering cells and uses thereof in immuno-oncology |
TWI821192B (zh) | 2017-07-11 | 2023-11-11 | 美商新索思股份有限公司 | 非天然核苷酸之導入及其方法 |
EP3652186A4 (de) | 2017-07-13 | 2021-03-31 | Northwestern University | Allgemeines und direktes verfahren zur herstellung von oligonukleotidfunktionalisierten metallorganischen gerüstnanopartikeln |
CA3069868A1 (en) | 2017-07-13 | 2019-01-17 | Alnylam Pharmaceuticals Inc. | Lactate dehydrogenase a (ldha) irna compositions and methods of use thereof |
BR112020002271A2 (pt) | 2017-08-03 | 2020-07-28 | Synthorx, Inc. | conjugados de citocina para o tratamento de doenças proliferativas e infecciosas |
AU2018318231A1 (en) | 2017-08-18 | 2020-02-13 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Modulation of the notch signaling pathway for treatment of respiratory disorders |
WO2019051173A1 (en) | 2017-09-08 | 2019-03-14 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | MODULATORS OF SMAD7 EXPRESSION |
WO2019055460A1 (en) | 2017-09-13 | 2019-03-21 | The Children's Medical Center Corporation | COMPOSITIONS AND METHODS FOR THE TREATMENT OF TRANSPOSON-ASSOCIATED DISEASES |
CA3085442A1 (en) | 2017-09-19 | 2019-03-28 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treating transthyretin (ttr) mediated amyloidosis |
CA3079172A1 (en) | 2017-10-17 | 2019-04-25 | Crispr Therapeutics Ag | Compositions and methods for gene editing for hemophilia a |
EP3701029A1 (de) | 2017-10-26 | 2020-09-02 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Materialien und verfahren zur behandlung von hämoglobinopathien |
AU2018360697A1 (en) | 2017-11-01 | 2020-05-14 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Complement component C3 iRNA compositions and methods of use thereof |
MA50579A (fr) | 2017-11-09 | 2020-09-16 | Crispr Therapeutics Ag | Systèmes crispr/cas ou crispr/cpf1 à auto-inactivation (sin) et leurs utilisations |
TWI809004B (zh) | 2017-11-09 | 2023-07-21 | 美商Ionis製藥公司 | 用於降低snca表現之化合物及方法 |
WO2019099610A1 (en) | 2017-11-16 | 2019-05-23 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Kisspeptin 1 (kiss1) irna compositions and methods of use thereof |
WO2019100039A1 (en) | 2017-11-20 | 2019-05-23 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Serum amyloid p component (apcs) irna compositions and methods of use thereof |
AU2018372763A1 (en) | 2017-11-21 | 2020-05-28 | Bayer Healthcare Llc | Materials and methods for treatment of autosomal dominant Retinitis Pigmentosa |
EP3720473A1 (de) | 2017-12-05 | 2020-10-14 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Crimp-cas9-modifizierte menschliche hämatopoetische cd34 +-stamm- und vorläuferzellen und deren verwendung |
WO2019118935A1 (en) | 2017-12-14 | 2019-06-20 | Casebia Therapeutics Limited Liability Partnership | Novel rna-programmable endonuclease systems and their use in genome editing and other applications |
AU2018388484A1 (en) | 2017-12-18 | 2020-07-30 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | High mobility group box-1 (HMGB1) iRNA compositions and methods of use thereof |
WO2019126641A2 (en) | 2017-12-21 | 2019-06-27 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Modulation of frataxin expression |
JP7402163B2 (ja) | 2017-12-21 | 2023-12-20 | クリスパー セラピューティクス アーゲー | 2a型アッシャー症候群の処置のための材料および方法 |
CA3084633A1 (en) | 2017-12-21 | 2019-06-27 | Crispr Therapeutics Ag | Materials and methods for treatment of usher syndrome type 2a and/or non-syndromic autosomal recessive retinitis pigmentosa (arrp) |
CA3088180A1 (en) | 2018-01-12 | 2019-07-18 | Crispr Therapeutics Ag | Compositions and methods for gene editing by targeting transferrin |
CN111902537A (zh) | 2018-01-15 | 2020-11-06 | Ionis制药公司 | Dnm2表达的调节剂 |
US20190233816A1 (en) | 2018-01-26 | 2019-08-01 | Massachusetts Institute Of Technology | Structure-guided chemical modification of guide rna and its applications |
US11268077B2 (en) | 2018-02-05 | 2022-03-08 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Materials and methods for treatment of hemoglobinopathies |
MA51787A (fr) | 2018-02-05 | 2020-12-16 | Vertex Pharma | Substances et méthodes de traitement d'hémoglobinopathies |
WO2019155465A1 (en) | 2018-02-08 | 2019-08-15 | Yeda Research And Development Co. Ltd. | Methods of identifying and using agents for treating diseases associated with intestinal barrier dysfunction |
WO2019161310A1 (en) | 2018-02-16 | 2019-08-22 | Casebia Therapeutics Limited Liability Partnership | Compositions and methods for gene editing by targeting fibrinogen-alpha |
KR20200127207A (ko) | 2018-02-26 | 2020-11-10 | 신톡스, 인크. | Il-15 접합체 및 이의 용도 |
WO2019169243A1 (en) | 2018-03-02 | 2019-09-06 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and methods for the modulation of amyloid-beta precursor protein |
CN111886011B (zh) | 2018-03-02 | 2024-03-08 | Ionis制药公司 | Irf4表达的调节剂 |
EP3762395A1 (de) | 2018-03-07 | 2021-01-13 | Sanofi | Nukleotidvorläufer, nukleotidanaloga und oligomere verbindungen damit |
JP2021518139A (ja) | 2018-03-19 | 2021-08-02 | クリスパー セラピューティクス アーゲー | 新規rnaプログラム可能エンドヌクレアーゼ系およびその使用 |
US11661601B2 (en) | 2018-03-22 | 2023-05-30 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Methods for modulating FMR1 expression |
EP4051799A2 (de) | 2018-03-30 | 2022-09-07 | Rheinische Friedrich-Wilhelms-Universität Bonn | Aptamere zur gezielten aktivierung von t-zellvermittelter immunität |
US20210155959A1 (en) | 2018-04-06 | 2021-05-27 | Children's Medical Center Corporation | Compositions and methods for somatic cell reprogramming and modulating imprinting |
SG11202008660TA (en) | 2018-04-11 | 2020-10-29 | Ionis Pharmaceuticals Inc | Modulators of ezh2 expression |
WO2019204668A1 (en) | 2018-04-18 | 2019-10-24 | Casebia Therapeutics Limited Liability Partnership | Compositions and methods for knockdown of apo(a) by gene editing for treatment of cardiovascular disease |
KR20210016353A (ko) | 2018-04-27 | 2021-02-15 | 시애틀 칠드런즈 호스피탈 디/비/에이 시애틀 칠드런즈 리서치 인스티튜트 | 라파마이신 내성 세포 |
BR112020021253A2 (pt) | 2018-05-09 | 2021-02-02 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | compostos e métodos para redução da expressão de atxn3 |
MX2020011913A (es) | 2018-05-09 | 2021-01-29 | Ionis Pharmaceuticals Inc | Compuestos y metodos para la reduccion de la expresion de fxi. |
TW202016304A (zh) | 2018-05-14 | 2020-05-01 | 美商阿尼拉製藥公司 | 血管收縮素原(AGT)iRNA組成物及其使用方法 |
US11833168B2 (en) | 2018-06-14 | 2023-12-05 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and methods for increasing STMN2 expression |
US20210254059A1 (en) * | 2018-06-18 | 2021-08-19 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Linkage modified oligomeric compounds |
TWI833770B (zh) | 2018-06-27 | 2024-03-01 | 美商Ionis製藥公司 | 用於減少 lrrk2 表現之化合物及方法 |
KR20210027389A (ko) | 2018-06-28 | 2021-03-10 | 크리스퍼 테라퓨틱스 아게 | 공여자 폴리뉴클레오티드의 삽입에 의한 게놈 편집을 위한 조성물 및 방법 |
JP7411632B2 (ja) | 2018-07-25 | 2024-01-11 | アイオーニス ファーマシューティカルズ, インコーポレーテッド | Atxn2発現を低減するための化合物及び方法 |
CN112673103A (zh) | 2018-08-13 | 2021-04-16 | 阿尔尼拉姆医药品有限公司 | 乙型肝炎病毒(HBV)dsRNA剂组合物及其使用方法 |
WO2020037125A1 (en) | 2018-08-16 | 2020-02-20 | Alnylam Pharmaceuticals Inc. | Compositions and methods for inhibiting expression of the lect2 gene |
WO2020047229A1 (en) | 2018-08-29 | 2020-03-05 | University Of Massachusetts | Inhibition of protein kinases to treat friedreich ataxia |
WO2020056341A2 (en) | 2018-09-14 | 2020-03-19 | Northwestern University | Programming protein polymerization with dna |
JP2022500003A (ja) | 2018-09-18 | 2022-01-04 | アルナイラム ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッドAlnylam Pharmaceuticals, Inc. | ケトヘキソキナーゼ(KHK)iRNA組成物およびその使用方法 |
CA3116885A1 (en) | 2018-10-17 | 2020-04-23 | Crispr Therapeutics Ag | Compositions and methods for delivering transgenes |
US10913951B2 (en) | 2018-10-31 | 2021-02-09 | University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education | Silencing of HNF4A-P2 isoforms with siRNA to improve hepatocyte function in liver failure |
TW202028222A (zh) | 2018-11-14 | 2020-08-01 | 美商Ionis製藥公司 | Foxp3表現之調節劑 |
EP3880821A4 (de) | 2018-11-15 | 2023-01-25 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Modulatoren der irf5-expression |
IL263184A (en) | 2018-11-21 | 2020-05-31 | Yarden Yosef | Method of treating cancer and compositions for same |
US20210332495A1 (en) | 2018-12-06 | 2021-10-28 | Northwestern University | Protein Crystal Engineering Through DNA Hybridization Interactions |
EP3898977A1 (de) | 2018-12-20 | 2021-10-27 | Praxis Precision Medicines, Inc. | Zusammensetzungen und verfahren zur behandlung von kcnt1-assoziierten erkrankungen |
AU2019405961A1 (en) | 2018-12-20 | 2021-07-22 | Humabs Biomed Sa | Combination HBV therapy |
SG11202107669WA (en) | 2019-01-16 | 2021-08-30 | Genzyme Corp | Serpinc1 irna compositions and methods of use thereof |
CN113395971A (zh) | 2019-01-31 | 2021-09-14 | Ionis制药公司 | Yap1表达的调节剂 |
CN114949240A (zh) | 2019-02-06 | 2022-08-30 | 新索思股份有限公司 | Il-2缀合物及其使用方法 |
AU2020221340A1 (en) | 2019-02-15 | 2021-09-16 | Bayer Healthcare Llc | Gene editing for hemophilia A with improved Factor VIII expression |
WO2020171889A1 (en) | 2019-02-19 | 2020-08-27 | University Of Rochester | Blocking lipid accumulation or inflammation in thyroid eye disease |
JP2022521010A (ja) | 2019-02-21 | 2022-04-04 | イッスム・リサーチ・デベロプメント・カムパニー・オブ・ザ・ヘブリュー・ユニバシティー・オブ・エルサレム リミテッド | 薬物誘導性腎毒性を減少させるための方法 |
WO2020176771A1 (en) | 2019-02-27 | 2020-09-03 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of malat1 expression |
SG11202109741VA (en) | 2019-03-12 | 2021-10-28 | Crispr Therapeutics Ag | Novel high fidelity rna-programmable endonuclease systems and uses thereof |
JP2022527105A (ja) | 2019-03-29 | 2022-05-30 | アイオーニス ファーマシューティカルズ, インコーポレーテッド | Ube3a-atsを調節するための化合物及び方法 |
CN113924365A (zh) | 2019-03-29 | 2022-01-11 | 迪克纳制药公司 | 用于治疗kras相关疾病或病症的组合物和方法 |
AU2020268798A1 (en) | 2019-05-03 | 2021-11-04 | Dicerna Pharmaceuticals, Inc. | Double-stranded nucleic acid inhibitor molecules with shortened sense strands |
WO2020225606A1 (en) | 2019-05-08 | 2020-11-12 | Crispr Therapeutics Ag | Crispr/cas all-in-two vector systems for treatment of dmd |
TW202108764A (zh) | 2019-05-13 | 2021-03-01 | 美商維爾生物科技公司 | 用於治療b型肝炎病毒(hbv)感染之組成物及方法 |
US20200369759A1 (en) | 2019-05-23 | 2020-11-26 | Fibrogen, Inc. | Methods of treatment of muscular dystrophies |
KR20220034109A (ko) | 2019-06-14 | 2022-03-17 | 더 스크립스 리서치 인스티튜트 | 반합성 유기체의 복제, 전사 및 번역을 위한 시약 및 방법 |
WO2020254872A2 (en) | 2019-06-17 | 2020-12-24 | Crispr Therapeutics Ag | Methods and compositions for improved homology directed repair |
US11786546B2 (en) | 2019-07-26 | 2023-10-17 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and methods for modulating GFAP |
WO2021022108A2 (en) | 2019-08-01 | 2021-02-04 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | CARBOXYPEPTIDASE B2 (CPB2) iRNA COMPOSITIONS AND METHODS OF USE THEREOF |
WO2021022109A1 (en) | 2019-08-01 | 2021-02-04 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | SERPIN FAMILY F MEMBER 2 (SERPINF2) iRNA COMPOSITIONS AND METHODS OF USE THEREOF |
EP4013870A1 (de) | 2019-08-13 | 2022-06-22 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Irna-wirkstoffzusammensetzungen der kleinen ribosomalen proteinuntereinheit 25 (rps25) und verfahren zu ihrer verwendung |
EP4013767A4 (de) | 2019-08-15 | 2023-10-25 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Verbindungsmodifizierte oligomere verbindungen und ihre verwendungen |
CA3150163A1 (en) | 2019-08-15 | 2021-02-18 | Synthorx, Inc. | Immuno oncology combination therapies with il-2 conjugates |
AU2020337869A1 (en) | 2019-08-23 | 2022-03-03 | Synthorx, Inc. | IL-15 conjugates and uses thereof |
AU2020343255A1 (en) | 2019-09-03 | 2022-03-24 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for inhibiting expression of the LECT2 gene |
TW202124385A (zh) | 2019-09-10 | 2021-07-01 | 美商欣爍克斯公司 | 治療自體免疫疾病之il-2接合物及使用方法 |
JPWO2021054370A1 (de) | 2019-09-18 | 2021-03-25 | ||
EP4038189A1 (de) | 2019-10-04 | 2022-08-10 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Zusammensetzungen und verfahren zum ausschalten einer ugt1a1-genexpression |
EP4043565A4 (de) | 2019-10-11 | 2024-01-24 | National University Corporation Tokyo Medical and Dental University | Modifizierte heteronukleinsäure |
US20240141358A1 (en) | 2019-10-18 | 2024-05-02 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Solute carrier family member irna compositions and methods of use thereof |
TW202134435A (zh) | 2019-10-22 | 2021-09-16 | 美商阿尼拉製藥公司 | 補體成分c3 irna組成物及其使用方法 |
WO2021087325A1 (en) | 2019-11-01 | 2021-05-06 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for silencing dnajb1-prkaca fusion gene expression |
EP4051795A1 (de) | 2019-11-01 | 2022-09-07 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Huntingtin (htt)-irna-wirkstoffzusammensetzungen und verfahren zu deren verwendung |
MX2022005251A (es) | 2019-11-04 | 2022-06-08 | Synthorx Inc | Conjugados de interleuquina 10 y sus usos. |
EP4055167A2 (de) | 2019-11-08 | 2022-09-14 | Phio Pharmaceuticals Corp. | Auf das bromodomainhaltige protein 4 (brd4) abzielende chemisch modifizierte oligonukleotide für die immuntherapie |
TW202132568A (zh) | 2019-11-13 | 2021-09-01 | 美商阿尼拉製藥公司 | 用於治療血管收縮素原相關病症之方法及組成物 |
EP4061945A1 (de) | 2019-11-22 | 2022-09-28 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Ataxin3 (atxn3)-rnai-wirkstoffzusammensetzungen und verfahren zu deren verwendung |
WO2021108647A1 (en) | 2019-11-27 | 2021-06-03 | Crispr Therapeutics Ag | Methods of synthesizing rna molecules |
BR112022011417A2 (pt) | 2019-12-13 | 2022-08-30 | Alnylam Pharmaceuticals Inc | Composições do agente de irna da fase de leitura aberta 72 do cromossomo humano 9 (c9orf72) e métodos de uso das mesmas |
TW202138559A (zh) | 2019-12-16 | 2021-10-16 | 美商阿尼拉製藥公司 | 含類PATATIN磷脂酶結構域3(PNPLA3)iRNA組成物及其使用方法 |
EP4077674A1 (de) | 2019-12-18 | 2022-10-26 | Alia Therapeutics S.R.L. | Zusammensetzungen und verfahren zur behandlung von retinitis pigmentosa |
EP4085136A1 (de) | 2019-12-31 | 2022-11-09 | Phio Pharmaceuticals Corp. | Chemisch modifizierte oligonukleotide mit verbesserter systemischer abgabe |
BR112022013821A2 (pt) | 2020-01-15 | 2022-09-13 | Dicerna Pharmaceuticals Inc | Ácidos nucleicos de 4?-o-metileno fosfonato e seus análogos |
WO2021154705A1 (en) | 2020-01-27 | 2021-08-05 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Rab13 and net1 antisense oligonucleotides to treat metastatic cancer |
WO2021154941A1 (en) | 2020-01-31 | 2021-08-05 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Complement component c5 irna compositions for use in the treatment of amyotrophic lateral sclerosis (als) |
WO2021163066A1 (en) | 2020-02-10 | 2021-08-19 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for silencing vegf-a expression |
EP4107265A1 (de) | 2020-02-18 | 2022-12-28 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Apolipoprotein-c3 (apoc3)-irna-zusammensetzungen und verfahren zur verwendung davon |
BR112022016238A2 (pt) | 2020-02-28 | 2022-10-11 | Ionis Pharmaceuticals Inc | Compostos e métodos para modular smn2 |
EP4114947A1 (de) | 2020-03-05 | 2023-01-11 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Komplementkomponenten-c3-irna-zusammensetzungen und verfahren zur verwendung davon zur behandlung oder prävention von mit komplementkomponenten-c3-assoziierten erkrankungen |
IL296109A (en) | 2020-03-06 | 2022-11-01 | Alnylam Pharmaceuticals Inc | Ketohexokinase (khk) IRNA compositions and methods of using them |
WO2021188611A1 (en) | 2020-03-18 | 2021-09-23 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treating subjects having a heterozygous alanine-glyoxylate aminotransferase gene (agxt) variant |
WO2021195307A1 (en) | 2020-03-26 | 2021-09-30 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Coronavirus irna compositions and methods of use thereof |
EP4127171A2 (de) | 2020-03-30 | 2023-02-08 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Zusammensetzungen und verfahren zur ausschaltung der dnajc15-genexpression |
AR121769A1 (es) | 2020-04-06 | 2022-07-06 | Alnylam Pharmaceuticals Inc | Composiciones y métodos para el silenciamiento de la expresión de myoc |
MX2022012561A (es) | 2020-04-07 | 2022-11-07 | Alnylam Pharmaceuticals Inc | Composiciones y metodos para silenciar la expresion de la subunidad alfa tipo ix dependiente del voltaje del canal de sodio (scn9a). |
WO2021206917A1 (en) | 2020-04-07 | 2021-10-14 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | ANGIOTENSIN-CONVERTING ENZYME 2 (ACE2) iRNA COMPOSITIONS AND METHODS OF USE THEREOF |
WO2021206922A1 (en) | 2020-04-07 | 2021-10-14 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Transmembrane serine protease 2 (tmprss2) irna compositions and methods of use thereof |
AU2021263554A1 (en) | 2020-04-27 | 2022-12-08 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Apolipoprotein E (APOE) iRNA agent compositions and methods of use thereof |
MX2022013606A (es) | 2020-04-30 | 2023-01-16 | Alnylam Pharmaceuticals Inc | Composiciones de ácido ribonucleico interferente (arni) del factor b de complemento (cfb) y métodos de uso de las mismas. |
MX2022013707A (es) | 2020-05-01 | 2022-12-07 | Ionis Pharmaceuticals Inc | Compuestos y metodos para modular atxn1. |
EP4150087A1 (de) | 2020-05-15 | 2023-03-22 | Korro Bio, Inc. | Verfahren und zusammensetzungen zur adar-vermittelten bearbeitung des gap-junction-proteins beta 2 (gjb2) |
WO2021231692A1 (en) | 2020-05-15 | 2021-11-18 | Korro Bio, Inc. | Methods and compositions for the adar-mediated editing of otoferlin (otof) |
EP4150077A1 (de) | 2020-05-15 | 2023-03-22 | Korro Bio, Inc. | Verfahren und zusammensetzungen zur adar-vermittelten bearbeitung von transmembrankanalähnlichem protein 1 (tmc1) |
WO2021231691A1 (en) | 2020-05-15 | 2021-11-18 | Korro Bio, Inc. | Methods and compositions for the adar-mediated editing of retinoschisin 1 (rsi) |
EP4150088A1 (de) | 2020-05-15 | 2023-03-22 | Korro Bio, Inc. | Verfahren und zusammensetzungen zur adar-vermittelten bearbeitung von argininosuccinat-synthetase (ass1) |
EP4150078A1 (de) | 2020-05-15 | 2023-03-22 | Korro Bio, Inc. | Verfahren und zusammensetzungen zur adar-vermittelten editierung von argininosuccinat-lyase (asl) |
WO2021231673A1 (en) | 2020-05-15 | 2021-11-18 | Korro Bio, Inc. | Methods and compositions for the adar-mediated editing of leucine rich repeat kinase 2 (lrrk2) |
WO2021231680A1 (en) | 2020-05-15 | 2021-11-18 | Korro Bio, Inc. | Methods and compositions for the adar-mediated editing of methyl-cpg binding protein 2 (mecp2) |
EP4153746A1 (de) | 2020-05-21 | 2023-03-29 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Zusammensetzungen und verfahren zur hemmung der marc1-genexpression |
KR20230016201A (ko) | 2020-05-22 | 2023-02-01 | 웨이브 라이프 사이언시스 리미티드 | 이중 가닥 올리고뉴클레오티드 조성물 및 이와 관련된 방법 |
US11408000B2 (en) | 2020-06-03 | 2022-08-09 | Triplet Therapeutics, Inc. | Oligonucleotides for the treatment of nucleotide repeat expansion disorders associated with MSH3 activity |
WO2021248052A1 (en) | 2020-06-05 | 2021-12-09 | The Broad Institute, Inc. | Compositions and methods for treating neoplasia |
EP4162050A1 (de) | 2020-06-09 | 2023-04-12 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Rnai-zusammensetzungen und verfahren zur verwendung davon zur verabreichung durch inhalation |
MX2022015149A (es) | 2020-06-18 | 2023-01-11 | Alnylam Pharmaceuticals Inc | Composiciones de acido ribonucleico de interferencia (arni) de xantina dehidrogenasa (xdh) y metodos de uso de las mismas. |
JP2023531520A (ja) | 2020-06-24 | 2023-07-24 | ヴィア・バイオテクノロジー・インコーポレイテッド | 操作されたb型肝炎ウイルス中和抗体およびその使用 |
CN116209465A (zh) | 2020-06-25 | 2023-06-02 | 新索思股份有限公司 | 用il-2缀合物与抗egfr抗体的免疫肿瘤学组合疗法 |
EP4172338A2 (de) | 2020-06-29 | 2023-05-03 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Verbindungen und verfahren zur modulierung von plp1 |
CA3187220A1 (en) | 2020-08-04 | 2022-02-10 | Dicerna Pharmaceuticals, Inc. | Systemic delivery of oligonucleotides |
WO2022066847A1 (en) | 2020-09-24 | 2022-03-31 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Dipeptidyl peptidase 4 (dpp4) irna compositions and methods of use thereof |
US20220290136A1 (en) | 2020-09-30 | 2022-09-15 | Crispr Therapeutics Ag | Materials and methods for treatment of amyotrophic lateral sclerosis |
JP2023544413A (ja) | 2020-10-05 | 2023-10-23 | アルナイラム ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | Gタンパク質共役受容体75(GPR75)iRNA組成物およびその使用方法 |
EP3978608A1 (de) | 2020-10-05 | 2022-04-06 | SQY Therapeutics | Oligomere verbindung zur dystrophinrettung in dmd-patienten während des skipping exon-51 |
EP4225375A1 (de) | 2020-10-09 | 2023-08-16 | Synthorx, Inc. | Immunonkologische therapien mit il-2-konjugaten |
IL301611A (en) | 2020-10-09 | 2023-05-01 | Synthorx Inc | Combined immuno-oncology treatment with pairs of IL-2 and pembrolizumab |
EP4228637A1 (de) | 2020-10-15 | 2023-08-23 | Yeda Research and Development Co. Ltd | Verfahren zur behandlung von myeloidmalignitäten |
CA3198823A1 (en) | 2020-10-21 | 2022-04-28 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for treating primary hyperoxaluria |
WO2022087329A1 (en) | 2020-10-23 | 2022-04-28 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Mucin 5b (muc5b) irna compositions and methods of use thereof |
MX2023005490A (es) | 2020-11-13 | 2023-05-23 | Alnylam Pharmaceuticals Inc | Composiciones de acido ribonucleico de interferencia (arni) del factor de coagulacion v (f5) y sus metodos de uso. |
KR20230108728A (ko) | 2020-11-18 | 2023-07-18 | 아이오니스 파마수티컬즈, 인코포레이티드 | 앤지오텐시노겐 발현을 조절하기 위한 화합물 및 방법 |
AU2021382146A1 (en) | 2020-11-23 | 2022-05-27 | Alpha Anomeric Sas | Nucleic acid duplexes |
WO2022119873A1 (en) | 2020-12-01 | 2022-06-09 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for inhibition of hao1 (hydroxyacid oxidase 1 (glycolate oxidase)) gene expression |
WO2022125490A1 (en) | 2020-12-08 | 2022-06-16 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Coagulation factor x (f10) irna compositions and methods of use thereof |
TW202242111A (zh) | 2020-12-18 | 2022-11-01 | 美商Ionis製藥公司 | 用於調節因子xii之化合物及方法 |
CA3206285A1 (en) | 2020-12-23 | 2022-06-30 | Flagship Pioneering, Inc. | Compositions of modified trems and uses thereof |
EP4274896A1 (de) | 2021-01-05 | 2023-11-15 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Komplementkomponente 9 (c9)-irna-zusammensetzungen und verfahren zur verwendung davon |
EP4291654A2 (de) | 2021-02-12 | 2023-12-20 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Superoxid-dismutase-1 (sod1)-irna-zusammensetzungen und verfahren zur verwendung davon zur behandlung oder vorbeugung von mit superoxid-dismutase 1 (sod1-) assoziierten neurodegenerativen erkrankungen |
WO2022174101A1 (en) | 2021-02-12 | 2022-08-18 | Synthorx, Inc. | Skin cancer combination therapy with il-2 conjugates and cemiplimab |
TW202302148A (zh) | 2021-02-12 | 2023-01-16 | 美商欣爍克斯公司 | 使用il-2接合物和抗pd-1抗體或其抗原結合片段的肺癌組合療法 |
EP4298220A1 (de) | 2021-02-25 | 2024-01-03 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Prionprotein (prnp)-irna-zusammensetzungen und verfahren zur verwendung davon |
IL305153A (en) | 2021-02-26 | 2023-10-01 | Alnylam Pharmaceuticals Inc | Ketohexokinase (KHK) iRNA compositions and methods of using them |
IL305414A (en) | 2021-03-04 | 2023-10-01 | Alnylam Pharmaceuticals Inc | Angiopoietin-like 3 (ANGPTL3) IRNA compositions and methods of using them |
WO2022192519A1 (en) | 2021-03-12 | 2022-09-15 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Glycogen synthase kinase 3 alpha (gsk3a) irna compositions and methods of use thereof |
WO2022192038A1 (en) | 2021-03-12 | 2022-09-15 | Northwestern University | Antiviral vaccines using spherical nucleic acids |
AR125230A1 (es) | 2021-03-29 | 2023-06-28 | Alnylam Pharmaceuticals Inc | COMPOSICIONES DE AGENTES DE ARNi CONTRA HUNTINGTINA (HTT) Y SUS MÉTODOS DE USO |
EP4314293A1 (de) | 2021-04-01 | 2024-02-07 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Prolindehydrogenase 2 (prodh2)-irna-zusammensetzungen und verfahren zur verwendung davon |
CA3216106A1 (en) | 2021-04-26 | 2022-11-03 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Transmembrane protease, serine 6 (tmprss6) irna compositions and methods of use thereof |
WO2022232343A1 (en) | 2021-04-29 | 2022-11-03 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Signal transducer and activator of transcription factor 6 (stat6) irna compositions and methods of use thereof |
EP4334448A1 (de) | 2021-05-03 | 2024-03-13 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Zusammensetzungen und verfahren zur behandlung von transthyretin(ttr)-vermittelter amyloidose |
WO2022245583A1 (en) | 2021-05-18 | 2022-11-24 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Sodium-glucose cotransporter-2 (sglt2) irna compositions and methods of use thereof |
WO2022246023A1 (en) | 2021-05-20 | 2022-11-24 | Korro Bio, Inc. | Methods and compositions for adar-mediated editing |
US20240240183A1 (en) | 2021-05-25 | 2024-07-18 | National University Corporation Tokyo Medical And Dental University | Heteronucleic acid containing scpBNA or AmNA |
WO2022256283A2 (en) | 2021-06-01 | 2022-12-08 | Korro Bio, Inc. | Methods for restoring protein function using adar |
WO2022256395A1 (en) | 2021-06-02 | 2022-12-08 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Patatin-like phospholipase domain containing 3 (pnpla3) irna compositions and methods of use thereof |
WO2022256534A1 (en) | 2021-06-03 | 2022-12-08 | Synthorx, Inc. | Head and neck cancer combination therapy comprising an il-2 conjugate and pembrolizumab |
WO2022256290A2 (en) | 2021-06-04 | 2022-12-08 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | HUMAN CHROMOSOME 9 OPEN READING FRAME 72 (C9ORF72) iRNA AGENT COMPOSITIONS AND METHODS OF USE THEREOF |
JP2024523000A (ja) | 2021-06-08 | 2024-06-25 | アルナイラム ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | シュタルガルト病及び/又は網膜結合タンパク質4(rbp4)関連障害を治療又は予防するための組成物及び方法 |
EP4352214A1 (de) | 2021-06-11 | 2024-04-17 | Bayer AG | Typ-v-rna-programmierbare endonukleasesysteme |
EP4101928A1 (de) | 2021-06-11 | 2022-12-14 | Bayer AG | Programmierbare typ-v-rna-endonukleasesysteme |
AU2022293556A1 (en) | 2021-06-18 | 2024-01-18 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and methods for reducing ifnar1 expression |
US20230194709A9 (en) | 2021-06-29 | 2023-06-22 | Seagate Technology Llc | Range information detection using coherent pulse sets with selected waveform characteristics |
EP4363574A1 (de) | 2021-06-29 | 2024-05-08 | Korro Bio, Inc. | Verfahren und zusammensetzungen für adar-vermittelte bearbeitung |
EP4363580A1 (de) | 2021-06-30 | 2024-05-08 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Verfahren und zusammensetzungen zur behandlung einer angiotensinogen- (gt-) assoziierten erkrankung |
WO2023285431A1 (en) | 2021-07-12 | 2023-01-19 | Alia Therapeutics Srl | Compositions and methods for allele specific treatment of retinitis pigmentosa |
WO2023003805A1 (en) | 2021-07-19 | 2023-01-26 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for treating subjects having or at risk of developing a non-primary hyperoxaluria disease or disorder |
TW202325312A (zh) | 2021-07-23 | 2023-07-01 | 美商艾拉倫製藥股份有限公司 | β-鏈蛋白(CTNNB1)iRNA組成物及其使用方法 |
EP4377458A1 (de) | 2021-07-29 | 2024-06-05 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coa-reduktase (hmgcr)-irna-zusammensetzungen und verfahren zur verwendung davon |
AR126675A1 (es) | 2021-08-03 | 2023-11-01 | Alnylam Pharmaceuticals Inc | COMPOSICIONES DE ARNi CONTRA LA TRANSTIRRETINA (TTR) Y SUS MÉTODOS DE USO |
WO2023014765A1 (en) | 2021-08-04 | 2023-02-09 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | iRNA COMPOSITIONS AND METHODS FOR SILENCING ANGIOTENSINOGEN (AGT) |
WO2023015264A1 (en) | 2021-08-04 | 2023-02-09 | Phio Pharmaceuticals Corp. | Immunotherapy of cancer utilizing natural killer cells treated with chemically modified oligonucleotides |
EP4381070A2 (de) | 2021-08-04 | 2024-06-12 | Phio Pharmaceuticals Corp. | Chemisch modifizierte oligonukleotide |
BR112024001923A2 (pt) | 2021-08-13 | 2024-04-30 | Alnylam Pharmaceuticals Inc | Composições de irna de fator xii (f12) e métodos de usos das mesmas |
EP4389891A1 (de) | 2021-08-19 | 2024-06-26 | National University Corporation Tokyo Medical and Dental University | Modifizierte heteronukleinsäure mit morpholinonukleinsäure |
WO2023026994A1 (ja) | 2021-08-21 | 2023-03-02 | 武田薬品工業株式会社 | ヒトトランスフェリンレセプター結合ペプチド-薬物コンジュゲート |
EP4144841A1 (de) | 2021-09-07 | 2023-03-08 | Bayer AG | Neue programmierbare rna-endonuklease-systeme mit verbesserter pam-spezifität und deren verwendung |
JPWO2023042876A1 (de) | 2021-09-15 | 2023-03-23 | ||
WO2023044370A2 (en) | 2021-09-17 | 2023-03-23 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Irna compositions and methods for silencing complement component 3 (c3) |
WO2023044094A1 (en) | 2021-09-20 | 2023-03-23 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Inhibin subunit beta e (inhbe) modulator compositions and methods of use thereof |
AU2022370009A1 (en) | 2021-10-22 | 2024-05-16 | Korro Bio, Inc. | Methods and compositions for disrupting nrf2-keap1 protein interaction by adar mediated rna editing |
TW202334418A (zh) | 2021-10-29 | 2023-09-01 | 美商艾拉倫製藥股份有限公司 | 杭丁頓(HTT)iRNA劑組成物及其使用方法 |
KR20240095325A (ko) | 2021-10-29 | 2024-06-25 | 알닐람 파마슈티칼스 인코포레이티드 | 보체 인자 b (cfb) irna 조성물 및 이의 사용 방법 |
WO2023118349A1 (en) | 2021-12-21 | 2023-06-29 | Alia Therapeutics Srl | Type ii cas proteins and applications thereof |
WO2023118068A1 (en) | 2021-12-23 | 2023-06-29 | Bayer Aktiengesellschaft | Novel small type v rna programmable endonuclease systems |
WO2023122750A1 (en) | 2021-12-23 | 2023-06-29 | Synthorx, Inc. | Cancer combination therapy with il-2 conjugates and cetuximab |
WO2023141314A2 (en) | 2022-01-24 | 2023-07-27 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Heparin sulfate biosynthesis pathway enzyme irna agent compositions and methods of use thereof |
US12037616B2 (en) | 2022-03-01 | 2024-07-16 | Crispr Therapeutics Ag | Methods and compositions for treating angiopoietin-like 3 (ANGPTL3) related conditions |
WO2023177866A1 (en) | 2022-03-18 | 2023-09-21 | Dicerna Pharmaceuticals, Inc. | Decarboxylative acetoxylation using mn(ii) or mn(iii) reagent for synthesis of 4'-acetoxy- nucleoside and use thereof for synthesis of corresponding 4'-(dimethoxyphosphoryl)methoxy- nucleotide |
WO2023194359A1 (en) | 2022-04-04 | 2023-10-12 | Alia Therapeutics Srl | Compositions and methods for treatment of usher syndrome type 2a |
WO2023237587A1 (en) | 2022-06-10 | 2023-12-14 | Bayer Aktiengesellschaft | Novel small type v rna programmable endonuclease systems |
WO2024026474A1 (en) | 2022-07-29 | 2024-02-01 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for transferrin receptor (tfr)-mediated delivery to the brain and muscle |
WO2024039776A2 (en) | 2022-08-18 | 2024-02-22 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Universal non-targeting sirna compositions and methods of use thereof |
WO2024059165A1 (en) | 2022-09-15 | 2024-03-21 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | 17b-hydroxysteroid dehydrogenase type 13 (hsd17b13) irna compositions and methods of use thereof |
WO2024056880A2 (en) | 2022-09-16 | 2024-03-21 | Alia Therapeutics Srl | Enqp type ii cas proteins and applications thereof |
WO2024098002A1 (en) | 2022-11-04 | 2024-05-10 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Calcium voltage-gated channel auxiliary subunit gamma 1 (cacng1) binding proteins and cacng1-mediated delivery to skeletal muscle |
WO2024107765A2 (en) | 2022-11-14 | 2024-05-23 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for fibroblast growth factor receptor 3-mediated delivery to astrocytes |
WO2024105162A1 (en) | 2022-11-16 | 2024-05-23 | Alia Therapeutics Srl | Type ii cas proteins and applications thereof |
WO2024129743A2 (en) | 2022-12-13 | 2024-06-20 | Bluerock Therapeutics Lp | Engineered type v rna programmable endonucleases and their uses |
WO2024136899A1 (en) | 2022-12-21 | 2024-06-27 | Synthorx, Inc. | Cancer therapy with il-2 conjugates and chimeric antigen receptor therapies |
WO2024149810A2 (en) | 2023-01-11 | 2024-07-18 | Alia Therapeutics Srl | Type ii cas proteins and applications thereof |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3687808A (en) * | 1969-08-14 | 1972-08-29 | Univ Leland Stanford Junior | Synthetic polynucleotides |
US4469863A (en) * | 1980-11-12 | 1984-09-04 | Ts O Paul O P | Nonionic nucleic acid alkyl and aryl phosphonates and processes for manufacture and use thereof |
US4511713A (en) * | 1980-11-12 | 1985-04-16 | The Johns Hopkins University | Process for selectively controlling unwanted expression or function of foreign nucleic acids in animal or mammalian cells |
EP0081099A3 (de) * | 1981-12-04 | 1983-08-10 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | "Capped" Oligonucleotide als anti-viraale Substanz |
EP0467349B1 (de) * | 1983-10-20 | 2000-12-27 | The Research Foundation Of State University Of New York | Regulierung der Genexpression durch Translationshemmung unter Verwendung einer m-RNS behindernden komplementären RNS |
FR2567892B1 (fr) * | 1984-07-19 | 1989-02-17 | Centre Nat Rech Scient | Nouveaux oligonucleotides, leur procede de preparation et leurs applications comme mediateurs dans le developpement des effets des interferons |
JPS6112215A (ja) * | 1984-10-01 | 1986-01-20 | ヤンマー農機株式会社 | 脱穀機の揺動選別装置 |
ES8800257A1 (es) * | 1985-03-16 | 1987-11-01 | Wellcome Found | Un procedimiento para preparar sales o esteres farmaceuticamente aceptables de 3'-azido-3'-dexositimidina. |
JP2648329B2 (ja) * | 1987-09-18 | 1997-08-27 | エフ・ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | エイズの予防または治療用医薬組成物 |
US4882147A (en) * | 1987-12-16 | 1989-11-21 | The Research Foundation Of State University Of New York | Novel polynucleotide analogs, methods for inhibiting nucleic acid polymerases and methods for inducing synthesis of interferon |
-
1988
- 1988-02-22 US US07/159,017 patent/US5276019A/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-03-22 AU AU15717/88A patent/AU619180B2/en not_active Expired
- 1988-03-22 WO PCT/US1988/001024 patent/WO1988007544A1/en unknown
- 1988-03-22 JP JP63503266A patent/JPH01503302A/ja active Granted
- 1988-03-23 IL IL85827A patent/IL85827A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-03-24 EP EP88302617A patent/EP0288163B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-03-24 CA CA000562318A patent/CA1322723C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-03-24 AT AT88302617T patent/ATE116857T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-03-24 DE DE3852714T patent/DE3852714T2/de not_active Expired - Lifetime
-
1992
- 1992-11-16 US US07/976,777 patent/US5286717A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO1988007544A1 (en) | 1988-10-06 |
ATE116857T1 (de) | 1995-01-15 |
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EP0288163A3 (en) | 1990-10-31 |
US5276019A (en) | 1994-01-04 |
JPH01503302A (ja) | 1989-11-09 |
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