JP7411632B2 - Atxn2発現を低減するための化合物及び方法 - Google Patents
Atxn2発現を低減するための化合物及び方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP7411632B2 JP7411632B2 JP2021503566A JP2021503566A JP7411632B2 JP 7411632 B2 JP7411632 B2 JP 7411632B2 JP 2021503566 A JP2021503566 A JP 2021503566A JP 2021503566 A JP2021503566 A JP 2021503566A JP 7411632 B2 JP7411632 B2 JP 7411632B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- certain embodiments
- modified
- seq
- nucleobases
- oligonucleotide
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 342
- 102000007370 Ataxin2 Human genes 0.000 title description 118
- 108010032951 Ataxin2 Proteins 0.000 title description 118
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 27
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 title description 18
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 claims description 430
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims description 223
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Chemical class Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 168
- RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-K thiophosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=S RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 150
- 150000004713 phosphodiesters Chemical class 0.000 claims description 113
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 57
- LRSASMSXMSNRBT-UHFFFAOYSA-N 5-methylcytosine Chemical compound CC1=CNC(=O)N=C1N LRSASMSXMSNRBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 51
- RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N thymine Chemical group CC1=CNC(=O)NC1=O RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 49
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- YIMATHOGWXZHFX-WCTZXXKLSA-N (2r,3r,4r,5r)-5-(hydroxymethyl)-3-(2-methoxyethoxy)oxolane-2,4-diol Chemical group COCCO[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@H]1O YIMATHOGWXZHFX-WCTZXXKLSA-N 0.000 claims description 36
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 25
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 25
- 229940113082 thymine Drugs 0.000 claims description 25
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 claims description 24
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 claims description 24
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 claims description 15
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 claims description 14
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 claims description 14
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 11
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 237
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 168
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 167
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 136
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 126
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 126
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 111
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 111
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 80
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 65
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical class NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- -1 bicyclic nucleoside Chemical class 0.000 description 47
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 45
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 43
- 101000895114 Homo sapiens Ataxin-2 Proteins 0.000 description 40
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 40
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 40
- 102000056418 human ATXN2 Human genes 0.000 description 40
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 33
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 33
- 238000000423 cell based assay Methods 0.000 description 32
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 30
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 29
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 description 22
- 201000003622 Spinocerebellar ataxia type 2 Diseases 0.000 description 20
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 19
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 18
- 208000009415 Spinocerebellar Ataxias Diseases 0.000 description 18
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 17
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 17
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 17
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 17
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 17
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 16
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 16
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 16
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 16
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 15
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical compound O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 14
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 13
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 13
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 13
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 12
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 12
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 12
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 11
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 11
- 108091030071 RNAI Proteins 0.000 description 10
- 230000009368 gene silencing by RNA Effects 0.000 description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 10
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 10
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 10
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 10
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 9
- 238000011529 RT qPCR Methods 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 125000003843 furanosyl group Chemical group 0.000 description 8
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 8
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 8
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 8
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 8
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 8
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 8
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 7
- 208000027089 Parkinsonian disease Diseases 0.000 description 7
- 206010034010 Parkinsonism Diseases 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 7
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 7
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 7
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 7
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 7
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 7
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 7
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 7
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 7
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 7
- 229940035893 uracil Drugs 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical group O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 6
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 6
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 6
- 230000006870 function Effects 0.000 description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 6
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 6
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 6
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 6
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 6
- 238000011160 research Methods 0.000 description 6
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 description 5
- 101710203526 Integrase Proteins 0.000 description 5
- OVRNDRQMDRJTHS-KEWYIRBNSA-N N-acetyl-D-galactosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-KEWYIRBNSA-N 0.000 description 5
- MBLBDJOUHNCFQT-UHFFFAOYSA-N N-acetyl-D-galactosamine Natural products CC(=O)NC(C=O)C(O)C(O)C(O)CO MBLBDJOUHNCFQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 238000000185 intracerebroventricular administration Methods 0.000 description 5
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 5
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 5
- 108010040003 polyglutamine Proteins 0.000 description 5
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 5
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 5
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000006710 (C2-C12) alkenyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000006711 (C2-C12) alkynyl group Chemical group 0.000 description 4
- PEHVGBZKEYRQSX-UHFFFAOYSA-N 7-deaza-adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1C=CN2 PEHVGBZKEYRQSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000035657 Abasia Diseases 0.000 description 4
- 108091093088 Amplicon Proteins 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000000574 RNA-Induced Silencing Complex Human genes 0.000 description 4
- 108010016790 RNA-Induced Silencing Complex Proteins 0.000 description 4
- 108020004459 Small interfering RNA Proteins 0.000 description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 4
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical group C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 4
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 4
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 4
- 230000007659 motor function Effects 0.000 description 4
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 4
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 4
- ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N Adamantane Natural products C1C(C2)CC3CC1CC2C3 ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000010970 Connexin Human genes 0.000 description 3
- 108050001175 Connexin Proteins 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101710163270 Nuclease Proteins 0.000 description 3
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 3
- 238000013461 design Methods 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- 210000003976 gap junction Anatomy 0.000 description 3
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 3
- 108091027963 non-coding RNA Proteins 0.000 description 3
- 102000042567 non-coding RNA Human genes 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 3
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 3
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 3
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 3
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 3
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 3
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 3
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- QGVQZRDQPDLHHV-DPAQBDIFSA-N (3s,8s,9s,10r,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthrene-3-thiol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](S)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 QGVQZRDQPDLHHV-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- RUVRGYVESPRHSZ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-azaniumylethoxy)ethoxy]acetate Chemical compound NCCOCCOCC(O)=O RUVRGYVESPRHSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FZWGECJQACGGTI-UHFFFAOYSA-N 2-amino-7-methyl-1,7-dihydro-6H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC(O)=C2N(C)C=NC2=N1 FZWGECJQACGGTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 2-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CC=N1 ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CFIBTBBTJWHPQV-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-n-(6-oxo-3,7-dihydropurin-2-yl)propanamide Chemical compound N1C(NC(=O)C(C)C)=NC(=O)C2=C1N=CN2 CFIBTBBTJWHPQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OVONXEQGWXGFJD-UHFFFAOYSA-N 4-sulfanylidene-1h-pyrimidin-2-one Chemical compound SC=1C=CNC(=O)N=1 OVONXEQGWXGFJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OLXZPDWKRNYJJZ-UHFFFAOYSA-N 5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-ol Chemical group C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1CC(O)C(CO)O1 OLXZPDWKRNYJJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYVNIFSIEDRLSJ-UHFFFAOYSA-N 5-(hydroxymethyl)cytosine Chemical compound NC=1NC(=O)N=CC=1CO RYVNIFSIEDRLSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QQJXZVKXNSFHRI-UHFFFAOYSA-N 6-Benzamidopurine Chemical compound N=1C=NC=2N=CNC=2C=1NC(=O)C1=CC=CC=C1 QQJXZVKXNSFHRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 6-aminohexanoic acid Chemical compound NCCCCCC(O)=O SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCGHYQLFMPXSDU-UHFFFAOYSA-N 7-methyladenine Chemical compound C1=NC(N)=C2N(C)C=NC2=N1 HCGHYQLFMPXSDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MSSXOMSJDRHRMC-UHFFFAOYSA-N 9H-purine-2,6-diamine Chemical compound NC1=NC(N)=C2NC=NC2=N1 MSSXOMSJDRHRMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical compound O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101150029341 ATXN2 gene Proteins 0.000 description 2
- 102100021569 Apoptosis regulator Bcl-2 Human genes 0.000 description 2
- 102100026596 Bcl-2-like protein 1 Human genes 0.000 description 2
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000824 D-ribofuranosyl group Chemical group [H]OC([H])([H])[C@@]1([H])OC([H])(*)[C@]([H])(O[H])[C@]1([H])O[H] 0.000 description 2
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100164975 Homo sapiens ATXN2 gene Proteins 0.000 description 2
- 101000971171 Homo sapiens Apoptosis regulator Bcl-2 Proteins 0.000 description 2
- 108091092195 Intron Proteins 0.000 description 2
- 241000282560 Macaca mulatta Species 0.000 description 2
- 108091027974 Mature messenger RNA Proteins 0.000 description 2
- 108700011259 MicroRNAs Proteins 0.000 description 2
- RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-N Thiophosphoric acid Chemical class OP(O)(S)=O RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 2
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 2
- DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N acridine Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3N=C21 DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 2
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001668 ameliorated effect Effects 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 2
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 210000004436 artificial bacterial chromosome Anatomy 0.000 description 2
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 230000006727 cell loss Effects 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 210000001638 cerebellum Anatomy 0.000 description 2
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000004520 electroporation Methods 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001072 heteroaryl group Chemical class 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N hypoxanthine Chemical compound O=C1NC=NC2=C1NC=N2 FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- YACKEPLHDIMKIO-UHFFFAOYSA-N methylphosphonic acid Chemical class CP(O)(O)=O YACKEPLHDIMKIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002679 microRNA Substances 0.000 description 2
- 238000009126 molecular therapy Methods 0.000 description 2
- XBDUZBHKKUFFRH-UHFFFAOYSA-N n-(2-oxo-1h-pyrimidin-6-yl)benzamide Chemical compound OC1=NC=CC(NC(=O)C=2C=CC=CC=2)=N1 XBDUZBHKKUFFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FMKLITBCOZWOEX-UHFFFAOYSA-N n-(5-methyl-2-oxo-1h-pyrimidin-6-yl)benzamide Chemical compound CC1=CNC(=O)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 FMKLITBCOZWOEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 2
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- RDOWQLZANAYVLL-UHFFFAOYSA-N phenanthridine Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=NC2=C1 RDOWQLZANAYVLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 2
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 2
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 2
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 2
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 2
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 2
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 210000000449 purkinje cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000007115 recruitment Effects 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N sarcosine Chemical compound C[NH2+]CC([O-])=O FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- JJAHTWIKCUJRDK-UHFFFAOYSA-N succinimidyl 4-(N-maleimidomethyl)cyclohexane-1-carboxylate Chemical compound C1CC(CN2C(C=CC2=O)=O)CCC1C(=O)ON1C(=O)CCC1=O JJAHTWIKCUJRDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 2
- 150000003527 tetrahydropyrans Chemical class 0.000 description 2
- 125000005309 thioalkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 2
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 2
- MDKGKXOCJGEUJW-VIFPVBQESA-N (2s)-2-[4-(thiophene-2-carbonyl)phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC([C@@H](C(O)=O)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=CS1 MDKGKXOCJGEUJW-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- BHQCQFFYRZLCQQ-UHFFFAOYSA-N (3alpha,5alpha,7alpha,12alpha)-3,7,12-trihydroxy-cholan-24-oic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 BHQCQFFYRZLCQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYADHXFMURLYQI-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-triazine Chemical class C1=CN=NC=N1 FYADHXFMURLYQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIIIISSCIXVANO-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dimethylhydrazine Chemical compound CNNC DIIIISSCIXVANO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRIZYWQGELRKNT-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-trichloro-1,3,5-triazinane-2,4,6-trione Chemical compound ClN1C(=O)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O YRIZYWQGELRKNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHUHBFMZVCOEOV-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazo[4,5-c]pyridin-4-amine Chemical compound NC1=NC=CC2=C1N=CN2 UHUHBFMZVCOEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMZGFLUUZLELNE-UHFFFAOYSA-N 2,3,5-triiodobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(I)=CC(I)=C1I ZMZGFLUUZLELNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEPOHXYIFQMVHW-XOZOLZJESA-N 2,3-dihydroxybutanedioic acid (2S,3S)-3,4-dimethyl-2-phenylmorpholine Chemical compound OC(C(O)C(O)=O)C(O)=O.C[C@H]1[C@@H](OCCN1C)c1ccccc1 VEPOHXYIFQMVHW-XOZOLZJESA-N 0.000 description 1
- QSHACTSJHMKXTE-UHFFFAOYSA-N 2-(2-aminopropyl)-7h-purin-6-amine Chemical compound CC(N)CC1=NC(N)=C2NC=NC2=N1 QSHACTSJHMKXTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRYMOPZHXMVHTA-DAGMQNCNSA-N 2-amino-7-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-1h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one Chemical compound C1=CC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O JRYMOPZHXMVHTA-DAGMQNCNSA-N 0.000 description 1
- WKMPTBDYDNUJLF-UHFFFAOYSA-N 2-fluoroadenine Chemical compound NC1=NC(F)=NC2=C1N=CN2 WKMPTBDYDNUJLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- USCCECGPGBGFOM-UHFFFAOYSA-N 2-propyl-7h-purin-6-amine Chemical compound CCCC1=NC(N)=C2NC=NC2=N1 USCCECGPGBGFOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOLORTLGFDVFDW-UHFFFAOYSA-N 3-(1h-benzimidazol-2-yl)-7-(diethylamino)chromen-2-one Chemical compound C1=CC=C2NC(C3=CC4=CC=C(C=C4OC3=O)N(CC)CC)=NC2=C1 GOLORTLGFDVFDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASFAFOSQXBRFMV-LJQANCHMSA-N 3-n-(2-benzyl-1,3-dihydroxypropan-2-yl)-1-n-[(1r)-1-(4-fluorophenyl)ethyl]-5-[methyl(methylsulfonyl)amino]benzene-1,3-dicarboxamide Chemical compound N([C@H](C)C=1C=CC(F)=CC=1)C(=O)C(C=1)=CC(N(C)S(C)(=O)=O)=CC=1C(=O)NC(CO)(CO)CC1=CC=CC=C1 ASFAFOSQXBRFMV-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- PTJWIQPHWPFNBW-MVIOUDGNSA-N 5-Ribosyluracil Natural products O=C1C([C@@H]2[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)=CNC(=O)N1 PTJWIQPHWPFNBW-MVIOUDGNSA-N 0.000 description 1
- KAXATBJARNMHAN-UHFFFAOYSA-N 5-benzoyl-1h-pyrimidine-2,4-dione Chemical compound C=1NC(=O)NC(=O)C=1C(=O)C1=CC=CC=C1 KAXATBJARNMHAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLAQATDNGLKIEV-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-2-sulfanylidene-1h-pyrimidin-4-one Chemical compound CC1=CNC(=S)NC1=O ZLAQATDNGLKIEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXBCLNRMQPRVTP-UHFFFAOYSA-N 6-amino-1,5-dihydroimidazo[4,5-c]pyridin-4-one Chemical compound O=C1NC(N)=CC2=C1N=CN2 KXBCLNRMQPRVTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCPSTSVLRXOYGS-UHFFFAOYSA-N 6-amino-1h-pyrimidine-2-thione Chemical compound NC1=CC=NC(S)=N1 DCPSTSVLRXOYGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNNARSZPGNJZIX-UHFFFAOYSA-N 6-amino-5-prop-1-ynyl-1h-pyrimidin-2-one Chemical compound CC#CC1=CNC(=O)N=C1N QNNARSZPGNJZIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKOMXBHMKXXTNW-UHFFFAOYSA-N 6-methyladenine Chemical compound CNC1=NC=NC2=C1N=CN2 CKOMXBHMKXXTNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 6S-folinic acid Natural products C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOSIULRWFAEMFL-UHFFFAOYSA-N 7-deazaguanine Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1CC=N2 LOSIULRWFAEMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004382 Amylase Substances 0.000 description 1
- 102000013142 Amylases Human genes 0.000 description 1
- 108010065511 Amylases Proteins 0.000 description 1
- 102000008682 Argonaute Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010088141 Argonaute Proteins Proteins 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006374 C2-C10 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005865 C2-C10alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 101100281516 Caenorhabditis elegans fox-1 gene Proteins 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 206010008025 Cerebellar ataxia Diseases 0.000 description 1
- JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N Chlorothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004380 Cholic acid Substances 0.000 description 1
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical group [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 1
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004533 Endonucleases Human genes 0.000 description 1
- 108010042407 Endonucleases Proteins 0.000 description 1
- 108700024394 Exon Proteins 0.000 description 1
- MPJKWIXIYCLVCU-UHFFFAOYSA-N Folinic acid Natural products NC1=NC2=C(N(C=O)C(CNc3ccc(cc3)C(=O)NC(CCC(=O)O)CC(=O)O)CN2)C(=O)N1 MPJKWIXIYCLVCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 1
- 101000908713 Homo sapiens Dihydrofolate reductase Proteins 0.000 description 1
- 101000665449 Homo sapiens RNA binding protein fox-1 homolog 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000688582 Homo sapiens SH3 domain-containing kinase-binding protein 1 Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N Hypoxanthine nucleoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- FSNCEEGOMTYXKY-JTQLQIEISA-N Lycoperodine 1 Natural products N1C2=CC=CC=C2C2=C1CN[C@H](C(=O)O)C2 FSNCEEGOMTYXKY-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 208000016285 Movement disease Diseases 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108091005461 Nucleic proteins Proteins 0.000 description 1
- REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N Octadecylamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCN REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 108091093037 Peptide nucleic acid Proteins 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100024244 SH3 domain-containing kinase-binding protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 102000001332 SRC Human genes 0.000 description 1
- 206010053694 Saccadic eye movement Diseases 0.000 description 1
- 108010077895 Sarcosine Proteins 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100040347 TAR DNA-binding protein 43 Human genes 0.000 description 1
- 101710150875 TAR DNA-binding protein 43 Proteins 0.000 description 1
- 108091046869 Telomeric non-coding RNA Proteins 0.000 description 1
- 108091023045 Untranslated Region Proteins 0.000 description 1
- RLXCFCYWFYXTON-JTTSDREOSA-N [(3S,8S,9S,10R,13S,14S,17R)-3-hydroxy-10,13-dimethyl-17-[(2R)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-16-yl] N-hexylcarbamate Chemical group C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC(OC(=O)NCCCCCC)[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 RLXCFCYWFYXTON-JTTSDREOSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 1
- 101150084233 ago2 gene Proteins 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005600 alkyl phosphonate group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002684 aminocaproic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019418 amylase Nutrition 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000000137 annealing Methods 0.000 description 1
- PYKYMHQGRFAEBM-UHFFFAOYSA-N anthraquinone Natural products CCC(=O)c1c(O)c2C(=O)C3C(C=CC=C3O)C(=O)c2cc1CC(=O)OC PYKYMHQGRFAEBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004056 anthraquinones Chemical class 0.000 description 1
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICCBZGUDUOMNOF-UHFFFAOYSA-N azidoamine Chemical compound NN=[N+]=[N-] ICCBZGUDUOMNOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940125717 barbiturate Drugs 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 description 1
- 229920000249 biocompatible polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 1
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 210000000133 brain stem Anatomy 0.000 description 1
- 239000008366 buffered solution Substances 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- IVUMCTKHWDRRMH-UHFFFAOYSA-N carprofen Chemical compound C1=CC(Cl)=C[C]2C3=CC=C(C(C(O)=O)C)C=C3N=C21 IVUMCTKHWDRRMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003184 carprofen Drugs 0.000 description 1
- 230000004700 cellular uptake Effects 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229960002155 chlorothiazide Drugs 0.000 description 1
- BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N cholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N 0.000 description 1
- 235000019416 cholic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002471 cholic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003716 cholic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 1
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000035398 cytoplasmic mRNA processing body assembly Effects 0.000 description 1
- 125000001295 dansyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(N(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])=C2C([H])=C([H])C([H])=C(C2=C1[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N deoxycholic acid Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 125000002576 diazepinyl group Chemical class N1N=C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- NAGJZTKCGNOGPW-UHFFFAOYSA-K dioxido-sulfanylidene-sulfido-$l^{5}-phosphane Chemical compound [O-]P([O-])([S-])=S NAGJZTKCGNOGPW-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical class [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 239000012039 electrophile Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002121 endocytic effect Effects 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 1
- ZPAKPRAICRBAOD-UHFFFAOYSA-N fenbufen Chemical compound C1=CC(C(=O)CCC(=O)O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZPAKPRAICRBAOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001395 fenbufen Drugs 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 229960000556 fingolimod Drugs 0.000 description 1
- KKGQTZUTZRNORY-UHFFFAOYSA-N fingolimod Chemical compound CCCCCCCCC1=CC=C(CCC(N)(CO)CO)C=C1 KKGQTZUTZRNORY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPEPZBJOKDYZAD-UHFFFAOYSA-N flufenamic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 LPEPZBJOKDYZAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004369 flufenamic acid Drugs 0.000 description 1
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002224 folic acids Chemical class 0.000 description 1
- VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N folinic acid Chemical compound C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N 0.000 description 1
- 235000008191 folinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011672 folinic acid Substances 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 150000002243 furanoses Chemical group 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 108020004445 glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 102000006602 glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase Human genes 0.000 description 1
- 125000003827 glycol group Chemical group 0.000 description 1
- 210000002288 golgi apparatus Anatomy 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 238000005462 in vivo assay Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 210000001739 intranuclear inclusion body Anatomy 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 1
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960001691 leucovorin Drugs 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 210000003712 lysosome Anatomy 0.000 description 1
- 230000001868 lysosomic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000010807 negative regulation of binding Effects 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000287 oocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229920000620 organic polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- ONTNXMBMXUNDBF-UHFFFAOYSA-N pentatriacontane-17,18,19-triol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCC(O)C(O)C(O)CCCCCCCCCCCCCCCC ONTNXMBMXUNDBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002895 phenylbutazone Drugs 0.000 description 1
- VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N phenylbutazonum Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-L phosphoramidate Chemical compound NP([O-])([O-])=O PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000004437 phosphorous atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 1
- 229920000570 polyether Polymers 0.000 description 1
- 229920000155 polyglutamine Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 210000002729 polyribosome Anatomy 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 210000002975 pon Anatomy 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 229960003101 pranoprofen Drugs 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- PTJWIQPHWPFNBW-GBNDHIKLSA-N pseudouridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1C1=CNC(=O)NC1=O PTJWIQPHWPFNBW-GBNDHIKLSA-N 0.000 description 1
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ol Chemical compound OC1=CC=CC=N1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBCQSNAFLVXVAY-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-2-thiol Chemical group SC1=NC=CC=N1 HBCQSNAFLVXVAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 description 1
- 230000033300 receptor internalization Effects 0.000 description 1
- 210000000463 red nucleus Anatomy 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 125000006853 reporter group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 210000001995 reticulocyte Anatomy 0.000 description 1
- PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N rhodamine B Chemical compound [Cl-].C=12C=CC(=[N+](CC)CC)C=C2OC2=CC(N(CC)CC)=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1C(O)=O PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004434 saccadic eye movement Effects 0.000 description 1
- 229940043230 sarcosine Drugs 0.000 description 1
- 230000009919 sequestration Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 210000003594 spinal ganglia Anatomy 0.000 description 1
- 108010087686 src-Family Kinases Proteins 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000005531 stress granule assembly Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 210000003523 substantia nigra Anatomy 0.000 description 1
- 125000005415 substituted alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001273 sulfonato group Chemical class [O-]S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 125000004962 sulfoxyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 229960004492 suprofen Drugs 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 210000001103 thalamus Anatomy 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000004001 thioalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002640 tocopherol group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000759 toxicological effect Toxicity 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-O triethylammonium ion Chemical compound CC[NH+](CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 1
- 125000002948 undecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000009452 underexpressoin Effects 0.000 description 1
- 210000001364 upper extremity Anatomy 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960005080 warfarin Drugs 0.000 description 1
- PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N warfarin Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940075420 xanthine Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
- C12N15/09—Recombinant DNA-technology
- C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
- C12N15/113—Non-coding nucleic acids modulating the expression of genes, e.g. antisense oligonucleotides; Antisense DNA or RNA; Triplex- forming oligonucleotides; Catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes; Nucleic acids used in co-suppression or gene silencing
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
- A61K31/712—Nucleic acids or oligonucleotides having modified sugars, i.e. other than ribose or 2'-deoxyribose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/46—Ingredients of undetermined constitution or reaction products thereof, e.g. skin, bone, milk, cotton fibre, eggshell, oxgall or plant extracts
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/46—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
- C07K14/47—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
- C12N2310/10—Type of nucleic acid
- C12N2310/11—Antisense
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
- C12N2310/10—Type of nucleic acid
- C12N2310/14—Type of nucleic acid interfering N.A.
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
- C12N2310/30—Chemical structure
- C12N2310/31—Chemical structure of the backbone
- C12N2310/315—Phosphorothioates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
- C12N2310/30—Chemical structure
- C12N2310/32—Chemical structure of the sugar
- C12N2310/321—2'-O-R Modification
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
- C12N2310/30—Chemical structure
- C12N2310/32—Chemical structure of the sugar
- C12N2310/322—2'-R Modification
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
- C12N2310/30—Chemical structure
- C12N2310/33—Chemical structure of the base
- C12N2310/334—Modified C
- C12N2310/3341—5-Methylcytosine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
- C12N2310/30—Chemical structure
- C12N2310/34—Spatial arrangement of the modifications
- C12N2310/341—Gapmers, i.e. of the type ===---===
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
- C12N2310/30—Chemical structure
- C12N2310/34—Spatial arrangement of the modifications
- C12N2310/346—Spatial arrangement of the modifications having a combination of backbone and sugar modifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
- C12N2310/30—Chemical structure
- C12N2310/35—Nature of the modification
- C12N2310/351—Conjugate
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
- C12N2310/30—Chemical structure
- C12N2310/35—Nature of the modification
- C12N2310/352—Nature of the modification linked to the nucleic acid via a carbon atom
- C12N2310/3525—MOE, methoxyethoxy
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Zoology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Botany (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
本出願は、電子形式で配列表と共に出願されている。配列表は、サイズが847KBである、2019年7月11日に作成されたBIOL0321WOSEQ_ST25.txtのファイル名で提供される。配列表の電子形式での情報は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
けられている。アタキシン-2は、ストレス顆粒及びPボディ中に存在し、mRNAを隔離すること及びストレス中のタンパク質翻訳調節における機能を提案する(Nonhoff et al.,Mol.Biol.Cell,2007,18:1385-1396)。アタキシン-2の過剰発現は、Pボディアセンブリに干渉したが、一方で、過小発現は、ストレス顆粒アセンブリに干渉した(Nonhoff et al.,Mol.Biol.Cell,2007,18:1385-1396)。polyA-結合タンパク質1、RNAスプライシング因子A2BP1/Fox1、及びポリリボソームとの相互作用は、RNA代謝におけるアタキシン-2の役割をさらに支持する(Shibata et al.,Hum.Mol.Genet.,2000,9:1303-1313、Ciosk et al.,Development,2004,131:4831-4841、Satterfield et al.,Hum.Mol.Genet.,2006,15:2523-2532)。アタキシン-2は、EGF受容体の内部移行ならびにSRCキナーゼ及びエンドサイトーシスタンパク質CIN85とのその相互作用によるシグナル伝達のレギュレーターである。(Nonis et al.,Cell Signal.,2008,20:1725-1739)。アタキシン-2はまた、RNA依存性様式でALS関連タンパク質TDP-43と相互作用し、家族性及び散発性ALSは、長い正常CAG繰り返し伸長ATXN2の発生と関連する(Elden et al.,Nature,2010,466:1069-1075;Van Damme et al.,Neurology,2011,76:2066-2072)。
特定の定義が提供されない限り、本明細書に記載される分析化学、有機合成化学、ならびに医薬的及び薬学的化学に関連して使用される用語法、ならびにそれらの手順及び技法は、当該技術分野で周知のものであり、一般的に使用される。許される場合、本開示全体において参照される全ての特許、出願、公開された出願、ならびに他の出版物及び他のデータは、それらの全体が本明細書において参照により組み込まれる。
本明細書で使用される場合、「2’-デオキシヌクレオシド」とは、天然型のデオキシリボ核酸(DNA)中に見出されるような、2’-H(H)デオキシリボシル糖部分を含むヌクレオシドを意味する。ある特定の実施形態では、2’-デオキシヌクレオシドは、修飾された核酸塩基を含み得るか、またはRNA核酸塩基(ウラシル)を含み得る。
む修飾された糖部分を意味し、第2の環は、第1の環において原子のうち2つを接続する架橋を介して形成され、それにより二環式構造を形成する。ある特定の実施形態では、二環式糖部分の第1の環は、フラノシル部分である。ある特定の実施形態では、二環式糖部分は、フラノシル部分を含まない。
シル部分、またはDNA(「修飾されていないDNA糖部分」)中に見出されるような2’-H(H)デオキシリボシル部分を意味する。修飾されていない糖部分は、1’、3’、及び4’位置の各々で1つの水素、3’位置で酸素、及び5’位置で2つの水素を有する。本明細書で使用される場合、「修飾された糖部分」または「修飾された糖」とは、修飾されたフラノシル糖部分または糖サロゲートを意味する。
本開示は、以下の非限定的な番号付きの実施形態を提供する。
実施形態1.12~50個の結合されたヌクレオシドからなる修飾されたオリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物であって、前記修飾されたオリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、ATXN2核酸の等長部分と少なくとも90%相補的であり、前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、修飾された糖、糖サロゲート、及び修飾されたヌクレオシド間結合から選択される少なくとも1つの修飾を含む、前記オリゴマー化合物。
配列番号1の核酸塩基2,455~2,483の等長部分、
配列番号1の核酸塩基4,393~4,424の等長部分、
配列番号1の核酸塩基4,413~4,437の等長部分、
配列番号2の核酸塩基4,525~4,554の等長部分、
配列番号2の核酸塩基4,748~4,771の等長部分、
配列番号2の核酸塩基9,927~9,954の等長部分、
配列番号2の核酸塩基10,345~10,368の等長部分、
配列番号2の核酸塩基17,153~17,182の等長部分、
配列番号2の核酸塩基18,680~18,702の等長部分、
配列番号2の核酸塩基23,251~23,276の等長部分、
配列番号2の核酸塩基28,081~28,105の等長部分、
配列番号2の核酸塩基28,491~28,526の等長部分、
配列番号2の核酸塩基28,885~28,912の等長部分、
配列番号2の核酸塩基32,328~32,352の等長部分、
配列番号2の核酸塩基32,796~32,824の等長部分、
配列番号2の核酸塩基32,809~32,838の等長部分、
配列番号2の核酸塩基36,308~36,334の等長部分、
配列番号2の核酸塩基36,845~36,872の等長部分、
配列番号2の核酸塩基49,147~49,173の等長部分、
配列番号2の核酸塩基57,469~57,494の等長部分、
配列番号2の核酸塩基82,848~82,874の等長部分、
配列番号2の核酸塩基83,784~83,813の等長部分、
配列番号2の核酸塩基84,743~84,782の等長部分、
配列番号2の核酸塩基84,813~84,839の等長部分、
配列番号2の核酸塩基85,051~85,076の等長部分、
配列番号2の核酸塩基97,618~97,643の等長部分、
配列番号2の核酸塩基119,023~119,048の等長部分、
配列番号2の核酸塩基132,161~132,195の等長部分、
配列番号2の核酸塩基139,271~139,303の等長部分、または
配列番号1の核酸塩基1,075~1,146の等長部分と相補的である、前記オリゴマー化合物。
1~5個の結合された5’領域ヌクレオシドからなる5’領域、
6~10個の結合された中心領域ヌクレオシドからなる中心領域、及び
1~5個の結合された3’領域ヌクレオシドからなる3’領域を含む糖モチーフを有し、
前記5’領域ヌクレオシドの各々及び前記3’領域ヌクレオシドの各々が、修飾された糖部分を含み、前記中心領域ヌクレオシドの各々が、修飾されていない2’-デオキシリボシル糖部分を含む、実施形態1~12のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
Ges Teo Aeo mCeo Teo Tds Tds Tds mCds Tds mCds Ads Tds Gds Tds Geo mCeo Ges Ges mCe(配列番号1714)、式中、
A=アデニン核酸塩基、
mC=5-メチルシトシン核酸塩基、
G=グアニン核酸塩基、
T=チミン核酸塩基、
e=2’-MOE修飾された糖、
d=2’-デオキシリボース糖、
s=ホスホロチオエートヌクレオシド間結合、及び
o=ホスホジエステルヌクレオシド間結合である、前記オリゴマー化合物。
Tes Te(配列番号1255)、式中、
A=アデニン核酸塩基、
mC=5-メチルシトシン核酸塩基、
G=グアニン核酸塩基、
T=チミン核酸塩基、
e=2’-MOE修飾された糖、
d=2’-デオキシリボース糖、
s=ホスホロチオエートヌクレオシド間結合、及び
o=ホスホジエステルヌクレオシド間結合である、前記オリゴマー化合物。
mCds Ads Tds Tds Tds Gds Gds Aeo Ges mCes mCe(配列番号1185)、式中、
A=アデニン核酸塩基、
mC=5-メチルシトシン核酸塩基、
G=グアニン核酸塩基、
T=チミン核酸塩基、
e=2’-MOE修飾された糖、
d=2’-デオキシリボース糖、
s=ホスホロチオエートヌクレオシド間結合、及び
o=ホスホジエステルヌクレオシド間結合である、前記オリゴマー化合物。
A=アデニン核酸塩基、
mC=5-メチルシトシン核酸塩基、
G=グアニン核酸塩基、
T=チミン核酸塩基、
e=2’-MOE修飾された糖、
d=2’-デオキシリボース糖、
s=ホスホロチオエートヌクレオシド間結合、及び
o=ホスホジエステルヌクレオシド間結合である、前記オリゴマー化合物。
Ges Ge(配列番号158)、式中、
A=アデニン核酸塩基、
mC=5-メチルシトシン核酸塩基、
G=グアニン核酸塩基、
T=チミン核酸塩基、
e=2’-MOE修飾された糖、
d=2’-デオキシリボース糖、
s=ホスホロチオエートヌクレオシド間結合、及び
o=ホスホジエステルヌクレオシド間結合である、前記オリゴマー化合物。
Tds Tds mCds Tds mCds Ads Teo Geo Tes Ges mCe(配列番号2544)、式中、
A=アデニン核酸塩基、
mC=5-メチルシトシン核酸塩基、
G=グアニン核酸塩基、
T=チミン核酸塩基、
e=2’-MOE修飾された糖、
d=2’-デオキシリボース糖、
s=ホスホロチオエートヌクレオシド間結合、及び
o=ホスホジエステルヌクレオシド間結合である、前記オリゴマー化合物。
ある特定の実施形態では、結合されたヌクレオシドからなるオリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物が本明細書に提供される。オリゴヌクレオチドは、修飾されていないオリゴヌクレオチド(RNAまたはDNA)であり得るか、または修飾されたオリゴヌクレオチドであり得る。修飾されたオリゴヌクレオチドは、修飾されていないRNAまたはDNAに対して少なくとも1つの修飾を含む。すなわち、修飾されたオリゴヌクレオチドは、少なくとも1つの修飾されたヌクレオシド(修飾された糖部分及び/または修飾された核酸塩基を含む)及び/または少なくとも1つの修飾されたヌクレオシド間結合を含む。
修飾されたヌクレオシドは、修飾された糖部分または修飾された核酸塩基または修飾された糖部分及び修飾された核酸塩基の両方を含む。
ある特定の実施形態では、修飾された糖部分は、非二環式の修飾された糖部分である。ある特定の実施形態では、修飾された糖部分は、二環式または三環式糖部分である。ある特定の実施形態では、修飾された糖部分は、糖サロゲートである。そのような糖サロゲートは、修飾された糖部分の他の種類のものに対応する1つ以上の置換を含み得る。
式中、
xは、0、1、または2であり、
nは、1、2、3、または4であり、
各Ra及びRbは独立して、H、保護基、ヒドロキシル、C1-C12アルキル、置換C1-C12アルキル、C2-C12アルケニル、置換C2-C12アルケニル、C2-C12アルキニル、置換C2-C12アルキニル、C5-C20アリール、置換C5-C20アリール、複素環ラジカル、置換複素環ラジカル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、C5-C7脂環式ラジカル、置換C5-C7脂環式ラジカル、ハロゲン、OJ1、NJ1J2、SJ1、N3、COOJ1、アシル(C(=O)-H)、置換アシル、CN、スルホニル(S(=O)2-J1)、またはスルホキシル(S(=O)-J1)であり、
各J1及びJ2は独立して、H、C1-C12アルキル、置換C1-C12アルキル、C2-C12アルケニル、置換C2-C12アルケニル、C2-C12アルキニル、置換C2-C12アルキニル、C5-C20アリール、置換C5-C20アリール、アシル(C(=O)-H)、置換アシル、複素環ラジカル、置換複素環ラジカル、C1-C12アミノアルキル、置換C1-C12アミノアルキル、または保護基である。
98,4,455-456、Koshkin et al.,Tetrahedron,1998,54,3607-3630、Kumar et al.,Bioorg.Med.Chem.Lett.,1998,8,2219-2222、Singh et al.,J.Org.Chem.,1998,63,10035-10039、Srivastava et al.,J.Am.Chem.Soc.,2007,129,8362-8379、Wengel et a.,U.S.7,053,207、Imanishi et al.,U.S.6,268,490、Imanishi et al.U.S.6,770,748、Imanishi et al.,U.S.RE44,779、Wengel et al.,U.S.6,794,499、Wengel et al.,U.S.6,670,461、Wengel et al.,U.S.7,034,133、Wengel et al.,U.S.8,080,644、Wengel et al.,U.S.8,034,909、Wengel et al.,U.S.8,153,365、Wengel et al.,U.S.7,572,582、及びRamasamy et al.,U.S.6,525,191、Torsten et al.,WO2004/106356、Wengel et al.,WO1999/014226、Seth et al.,WO2007/134181、Seth et al.,U.S.7,547,684、Seth et al.,U.S.7,666,854、Seth et al.,U.S.8,088,746、Seth et al.,U.S.7,750,131、Seth et al.,U.S.8,030,467、Seth et al.,U.S.8,268,980、Seth et al.,U.S.8,546,556、Seth et al.,U.S.8,530,640、Migawa et al.,U.S.9,012,421、Seth et al.,U.S.8,501,805、ならびに米国特許公開Allerson et al.,第US2008/0039618号及びMigawa et al.,同第US2015/0191727号を参照されたい。
Bxは、核酸塩基部分であり、
T3及びT4は各々独立して、修飾されたTHPヌクレオシドをオリゴヌクレオチドの残りに結合するヌクレオシド間結合基であるか、またはT3及びT4の一方は、修飾されたTHPヌクレオシドをオリゴヌクレオチドの残りに結合するヌクレオシド間結合基であり、T3及びT4の他方は、H、ヒドロキシル保護基、結合されたコンジュゲート基、または5’もしくは3’-末端基であり、
q1、q2、q3、q4、q5、q6、及びq7はそれぞれ独立して、H、C1-C6アルキル、置換C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、置換C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、または置換C2-C6アルキニルであり、
R1及びR2のそれぞれは独立して、水素、ハロゲン、置換または非置換アルコキシ、NJ1J2、SJ1、N3、OC(=X)J1、OC(=X)NJ1J2、NJ3C(=X)NJ1J2、及びCNの中から選択され、Xは、O、S、またはNJ1であり、各J1、J2、及びJ3は独立して、HまたはC1-C6アルキルである。
ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、修飾されていない核酸塩基を含む1つ以上のヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、修飾された核酸塩基を含む1つ以上のヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、脱塩基ヌクレオシドと称される、核酸塩基を含まない1つ以上のヌクレオシドを含む。
2、N-6、及びO-6置換プリンから選択される。ある特定の実施形態では、修飾された核酸塩基は、2-アミノプロピルアデニン、5-ヒドロキシメチルシトシン、キサンチン、ヒポキサンチン、2-アミノアデニン、6-N-メチルグアニン、6-N-メチルアデニン、2-プロピルアデニン、2-チオウラシル、2-チオチミン及び2-チオシトシン、5-プロピニル(-C≡C-CH3)ウラシル、5-プロピニルシトシン、6-アゾウラシル、6-アゾシトシン、6-アゾチミン、5-リボシルウラシル(シュードウラシル)、4-チオウラシル、8-ハロ、8-アミノ、8-チオール、8-チオアルキル、8-ヒドロキシル、8-アザ及び他の8-置換プリン、5-ハロ、特に5-ブロモ、5-トリフルオロメチル、5-ハロウラシル、及び5-ハロシトシン、7-メチルグアニン、7-メチルアデニン、2-F-アデニン、2-アミノアデニン、7-デアザグアニン、7-デアザアデニン、3-デアザグアニン、3-デアザアデニン、6-N-ベンゾイルアデニン、2-N-イソブチリルグアニン、4-N-ベンゾイルシトシン、4-N-ベンゾイルウラシル、5-メチル4-N-ベンゾイルシトシン、5-メチル4-N-ベンゾイルウラシル、一般的な塩基、疎水性塩基、無差別塩基、サイズ拡張された塩基、ならびにフッ素化塩基から選択される。さらに修飾された核酸塩基は、1,3-ジアザフェノキサジン-2-オン、1,3-ジアザフェノチアジン-2-オン、及び9-(2-アミノエトキシ)-1,3-ジアザフェノキサジン-2-オン(Gクランプ)などの三環式ピリミジンを含む。修飾された核酸塩基はまた、プリンまたはピリミジン塩基が他の複素環、例えば、7-デアザ-アデニン、7-デアザグアノシン、2-アミノピリジン、及び2-ピリドンで置き換えられるものを含み得る。さらなる核酸塩基は、Merigan et al.,U.S.3,687,808に開示されるもの、The Concise Encyclopedia Of Polymer Science And Engineering,Kroschwitz,J.I.,Ed.,John Wiley&Sons,1990,858-859、Englisch et al.,Angewandte Chemie,International Edition,1991,30,613、Sanghvi,Y.S.,Chapter 15,Antisense Research and Applications,Crooke,S.T.and Lebleu,B.,Eds.,CRC Press,1993,273-288に開示されるもの、及びChapters 6 and 15,Antisense Drug Technology,Crooke S.T.,Ed.,CRC Press,2008,163-166 and 442-443に開示されるものを含む。
al.,U.S.5,459,255、Froehler et al.,U.S.5,484,908、Matteucci et al.,U.S.5,502,177、Hawkins et al.,U.S.5,525,711、Haralambidis et al.,U.S.5,552,540、Cook et al.,U.S.5,587,469、Froehler et al.,U.S.5,594,121、Switzer et al.,U.S.5,596,091、Cook et al.,U.S.5,614,617、Froehler et al.,U.S.5,645,985、Cook et al.,U.S.5,681,941、Cook et al.,U.S.5,811,534、Cook et al.,U.S.5,750,69
2、Cook et al.,U.S.5,948,903、Cook et al.,U.S.5,587,470、Cook et al.,U.S.5,457,191、Matteucci et al.,U.S.5,763,588、Froehler et al.,U.S.5,830,653、Cook et al.,U.S.5,808,027、Cook et al.,6,166,199、及びMatteucci et al.,U.S.6,005,096を含む。
ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドのヌクレオシドは、任意のヌクレオシド間結合を使用して一緒に結合されてもよい。ヌクレオシド間結合基の2つの主な分類は、リン原子の存在または不在下によって定義される。代表的なリン含有ヌクレオシド間結合は、これらに限定されないが、ホスホジエステル結合(「P=O」)(修飾されていないまたは天然型結合とも称される)を含むホスフェート、ホスホトリエステル、メチルホスホネート、ホスホルアミデート、及びホスホロチオエート(「P=S」)、及びホスホロジチオエート(「HS-P=S」)を含む。代表的な非リン含有ヌクレオシド間結合基には、これらに限定されないが、メチレンメチルイミノ(-CH2-N(CH3)-O-CH2-)、チオジエステル、チオノカルバメート(-O-C(=O)(NH)-S-)、シロキサン(-O-SiH2-O-)、及びN,N’-ジメチルヒドラジン(-CH2-N(CH3)-N(CH3)-)が含まれる。修飾されたヌクレオシド間結合は、天然型ホスフェート結合と比較して、オリゴヌクレオチドのヌクレアーゼ耐性を改変、典型的には増加するために使用され得る。ある特定の実施形態では、キラル原子を有するヌクレオシド間結合は、ラセミ混合物、または別個のエナンチオマーとして調製され得る。リン含有及び非リン含有ヌクレオシド間結合の調製方法は、当業者に周知である。
ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、修飾された糖部分を含む1つ以上の修飾されたヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、修飾された核酸塩基を含む1つ以上の修飾されたヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、1つ以上の修飾されたヌクレオシド間結合を含む。そのような実施形態では、修飾された、修飾されていない、及び異なって修飾された糖部分、核酸塩基、及び/または修飾されたオリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合は、パターンまたはモチーフを定義する。ある特定の実施形態では、糖部分、核酸塩基、及びヌクレオシド間結合のパターンはそれぞれ、互いに無関係である。したがって、修飾されたオリゴヌクレオチドは、その糖モチーフ、核酸塩基モチーフ、及び/またはヌクレオシド間結合モチーフによって説明され得る(本明細書で使用される場合、核酸塩基モチーフは、核酸塩基の配列とは無関係である核酸塩基に対する修飾を説明する)。
ある特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、定義されるパターンまたは糖モチーフにおいてオリゴヌクレオチドまたはその領域に沿って配列される1つ以上の種類の修飾された糖及び/または修飾されていない糖部分を含む。ある特定の例では、そのような糖モチーフは、これらに限定されないが、本明細書に記載される糖修飾うちのいずれかを含む。
ある特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、定義されるパターンまたはモチーフにおいてオリゴヌクレオチドまたはその領域に沿って配列される修飾された及び/または修飾されていない核酸塩基を含む。ある特定の実施形態では、各核酸塩基は、修飾されている。ある特定の実施形態では、核酸塩基のうちのいずれも修飾されていない。ある特定の実施形態では、各プリンまたは各ピリミジンは、修飾されている。ある特定の実施形態では、各アデニンは、修飾されている。ある特定の実施形態では、各グアニンは、修飾されている。ある特定の実施形態では、各チミンは、修飾されている。ある特定の実施形態では、各ウラシルは、修飾されている。ある特定の実施形態では、各シトシンは、修飾されている。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドにおけるシトシン核酸塩基のいくつかまたは全ては、5-メチルシトシンである。ある特定の実施形態では、シトシン核酸塩基の全ては、5-メチルシトシンであり、修飾されたオリゴヌクレオチドの他の核酸塩基の全ては、修飾されていない核酸塩基である。
ある特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、定義されるパターンまたはモチーフにおいてオリゴヌクレオチドまたはその領域に沿って配列される修飾された及び/または修飾されていないヌクレオシド間結合を含む。ある特定の実施形態では、各ヌクレオシド間結合基は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合(P=O)である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合基は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合(P=S)である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合は独立して、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合及びホスホジエステルヌクレオシド間結合から選択される。ある特定の実施形態では、各ホスホロチオエートヌクレオシド間結合は独立して、ステレオランダムホスホロチオエート、(Sp)ホスホロチオエート、及び(Rp)ホスホロチオエートから選択される。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドの糖モチーフは、ギャップマーであり、ギャップ内のヌクレオシド間結合は全て、修飾されている。ある特定のそのような実施形態では、ウイングにおけるヌクレオシド間結合のうちのいくつかまたは全ては、修飾されていないホスホジエステルヌクレオシド間結合である。ある特定の実施形態では、末端ヌクレオシド間結合は、修飾されている。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドの糖モチーフは、ギャップマーであり、ヌクレオシド間結合モチーフは、少なくとも1つのウイングにおいて少なくとも1つのホスホジエステルヌクレオシド間結合を含み、少なくとも1つのホスホジエステル結合は、末端ヌクレオシド間結合ではなく、残りのヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。ある特定のそのような実施形態では、ホスホロチオエート結合の全ては、ステレオランダムである。ある特定の実施形態では、ウイングにおける全てのホスホロチオエート結合は、(Sp)ホスホロチオエートであり、ギャップは、少なくとも1つのSp、Sp、Rpモチーフを含む。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドの集団は、そのようなヌクレオシド間結合モチーフを含む修飾されたオリゴヌクレオチドが濃縮されている。
オリゴヌクレオチドの長さを、活性を排除することなく増加または減少させることが可能である。例えば、Woolf et al.(Proc.Natl.Acad.Sci.USA 89:7305-7309,1992)において、13~25核酸塩基長の一連のオリゴヌクレオチドが、卵母細胞注射モデルにおいて標的RNAの切断を誘発するそれらの能力について試験された。オリゴヌクレオチドの末端付近に8または11個の不適合塩基を有する25核酸塩基長のオリゴヌクレオチドは、不適合を含まないオリゴヌクレオチドよりも少ない程度ではあるが、標的mRNAの特異的切断を指示することができた。同様に、標的特異的切断は、1または3つの不適合を有するものを含む13個の核酸塩基オリゴヌクレオチドを使用して達成された。
、13~30、14~15、14~16、14~17、14~18、14~19、14~20、14~21、14~22、14~23、14~24、14~25、14~26、14~27、14~28、14~29、14~30、15~16、15~17、15~18、15~19、15~20、15~21、15~22、15~23、15~24、15~25、15~26、15~27、15~28、15~29、15~30、16~17、16~18、16~19、16~20、16~21、16~22、16~23、16~24、16~25、16~26、16~27、16~28、16~29、16~30、17~18、17~19、17~20、17~21、17~22、17~23、17~24、17~25、17~26、17~27、17~28、17~29、17~30、18~19、18~20、18~21、18~22、18~23、18~24、18~25、18~26、18~27、18~28、18~29、18~30、19~20、19~21、19~22、19~23、19~24、19~25、19~26、19~29、19~28、19~29、19~30、20~21、20~22、20~23、20~24、20~25、20~26、20~27、20~28、20~29、20~30、21~22、21~23、21~24、21~25、21~26、21~27、21~28、21~29、21~30、22~23、22~24、22~25、22~26、22~27、22~28、22~29、22~30、23~24、23~25、23~26、23~27、23~28、23~29、23~30、24~25、24~26、24~27、24~28、24~29、24~30、25~26、25~27、25~28、25~29、25~30、26~27、26~28、26~29、26~30、27~28、27~29、27~30、28~29、28~30、または29~30個の結合されたヌクレオシドからなる。
ある特定の実施形態では、上記の修飾(糖、核酸塩基、ヌクレオシド間結合)は、修飾されたオリゴヌクレオチドに抱合される。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、それらの修飾、モチーフ、及び全体の長さによって特徴付けられる。ある特定の実施形態では、そのようなパラメータはそれぞれ、互いに無関係である。したがって、特に指示がない限り、ギャップマー糖モチーフを有するオリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合は、修飾されていても修飾されていなくてもよく、糖修飾のギャップマー修飾パターンに従っていても従っていなくてもよい。例えば、糖ギャップマーのウイング領域内のヌクレオシド間結合は、互いに同じであっても異なっていてもよく、糖モチーフのギャップ領域のヌクレオシド間結合と同じであっても異なっていてもよい。同様に、そのような糖ギャップマーオリゴヌクレオチドは、糖修飾のギャップマーパターンとは無関係の1つ以上の修飾された核酸塩基を含み得る。別段の指示がない限り、全ての修飾は、核酸塩基配列とは無関係である。
集団の修飾されたオリゴヌクレオチドの全てが同じ分子式を有する修飾されたオリゴヌクレオチドの集団は、ステレオランダム集団またはキラル的に濃縮された集団であり得る。修飾されたオリゴヌクレオチドの全てのキラル中心の全ては、ステレオランダム集団においてステレオランダムである。キラル的に濃縮された集団において、少なくとも1つの特定のキラル中心は、集団の修飾されたオリゴヌクレオチドにおいてステレオランダムではない。ある特定の実施形態では、キラル的に濃縮された集団の修飾されたオリゴヌクレオチドは、β-Dリボシル糖部分が濃縮されており、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合の全ては、ステレオランダムである。ある特定の実施形態では、キラル的に濃縮された集団の修飾されたオリゴヌクレオチドは、β-Dリボシル糖部分、及び特定の立体化学的配置にある少なくとも1つの、特定のホスホロチオエートヌクレオシド間結合の両方が濃縮されている。
ある特定の実施形態では、オリゴヌクレオチド(修飾されていないまたは修飾されたオリゴヌクレオチド)は、それらの核酸塩基配列によってさらに説明される。ある特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、第2のオリゴヌクレオチドまたは標的核酸などの同定された参照核酸と相補的な核酸塩基配列を有する。ある特定のそのような実施形態では、オリゴヌクレオチドの領域は、第2のオリゴヌクレオチドまたは標的核酸などの同定された参照核酸と相補的な核酸塩基配列を有する。ある特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドの領域または全体の長さの核酸塩基配列は、第2のオリゴヌクレオチドまたは標的核酸などの核酸と少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、または100%相補的である。
ある特定の実施形態では、オリゴヌクレオチド(修飾されたまたは修飾されていない)、ならびに任意に1つ以上のコンジュゲート基及び/または末端基からなるオリゴマー化合物が本明細書に提供される。コンジュゲート基は、1つ以上のコンジュゲート部分、及びコンジュゲート部分をオリゴヌクレオチドに結合するコンジュゲートリンカーからなる。コンジュゲート基は、オリゴヌクレオチドのいずれかまたは両方の末端に、及び/または任意の内部位置で結合され得る。ある特定の実施形態では、コンジュゲート基は、修飾されたオリゴヌクレオチドのヌクレオシドの2’-位置に結合され得る。ある特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドのいずれかまたは両方の末端に結合されるコンジュゲート基は、末端基である。ある特定のそのような実施形態では、コンジュゲート基または末端基は、オリゴヌクレオチドの3’及び/または5’-末端で結合される。ある特定のそのような実施形態では、コンジュゲート基(または末端基)は、オリゴヌクレオチドの3’-末端で結合される。ある特定の実施形態では、コンジュゲート基は、オリゴヌクレオチドの3’-末端に近接して結合される。ある特定の実施形態では、コンジュゲート基(または末端基)は、オリゴヌクレオチドの5’-末端で結合される。ある特定の実施形態では、コンジュゲート基は、オリゴヌクレオチドの5’-末端に近接して結合される。
ある特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、1つ以上のコンジュゲート基に共有結合される。ある特定の実施形態では、コンジュゲート基は、これらに限定されないが、薬力学、薬物動態学、安定性、結合、吸収、組織分布、細胞分布、細胞取り込み、電荷、及びクリアランスを含む、結合されたオリゴヌクレオチドの1つ以上の特性を修飾する。ある特定の実施形態では、コンジュゲート基は、結合されたオリゴヌクレオチド、例えば、オリゴヌクレオチドの検出を可能にするフルオロフォアまたはレポーター基に新しい特性を与える。ある特定のコンジュゲート基及びコンジュゲート部分は、以前に説明されており、例えば、コレステロール部分(Letsinger et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,1989,86,6553-6556)、コール酸(Manoharan et al.,Bioorg.Med.Chem.Lett.,1994,4,1053-1060)、チオエーテル、例えば、ヘキシル-S-トリチルチオール(Manoharan et al.,Ann.N.Y.Acad.Sci.,1992,660,306-309、Manoharan et al.,Bioorg.Med.Chem.Lett.,1993,3,2765-2770)、チオコレステロール(Oberhauser et al.,Nucl.Acids Res.,1992,20,533-538)、脂肪族鎖、例えば、ド-デカン-ジオールもしくはウンデシル残基(Saison-Behmoaras et al.,EMBO J.,1991,10,1111-1118、Kabanov et al.,FEBS Lett.,1990,259,327-330、Svinarchuk et al.,Biochimie,1993,75,49-54)、リン脂質、例えば、ジ-ヘキサデシル-rac-グリセロールもしくはトリエチル-アンモニウム1,2-ジ-O-ヘキサデシル-rac-グリセロ-3-H-ホスホネート(Manoharan et al.,Tetrahedron Lett.,1995,36,3651-3654、Shea et al.,Nucl.Acids Res.,1990,18,3777-3783)、ポリアミンもしくはポリエチレングリコール鎖(Manoharan et al.,Nucleosides&Nucleotides,1995,14,969-973)、またはアダマンタン酢酸パルミチル部分(Mishra et al.,Biochim.Biophys.Acta,1995,1264,229-237)、オクタデシルアミンもしくはヘキシルアミノ-カルボニル-オキシコレステロール部分(Crooke et al.,J.Pharmacol.Exp.Ther.,1996,277,923-937)、トコフェロール基(Nishina et al.,Molecular Therapy Nucleic Acids,2015,4,e220、及びNishina et al.,Molecular Therapy,2008,16,734-740)、またはGalNAcクラスター(例えば、WO2014/179620)である。
コンジュゲート部分には、限定することなく、インターカレーター、レポーター分子、ポリアミン、ポリアミド、ペプチド、炭水化物、ビタミン部分、ポリエチレングリコール、チオエーテル、ポリエーテル、コレステロール、チオコレステロール、コール酸部分、葉酸塩、脂質、リン脂質、ビオチン、フェナジン、フェナントリジン、アントラキノン、アダマンタン、アクリジン、フルオレセイン、ローダミン、クマリン、フルオロフォア、及び色素が含まれる。
コンジュゲート部分は、コンジュゲートリンカーによってオリゴヌクレオチドに結合される。ある特定のオリゴマー化合物では、コンジュゲートリンカーは、単一の化学結合である(すなわち、コンジュゲート部分は、単結合によってオリゴヌクレオチドに直接的に結合される)。ある特定の実施形態では、コンジュゲートリンカーは、ヒドロカルビル鎖などの鎖構造、またはエチレングリコール、ヌクレオシド、もしくはアミノ酸単位などの繰り返し単位のオリゴマーを含む。
ある特定の実施形態では、オリゴマー化合物は、1つ以上の末端基を含む。ある特定のそのような実施形態では、オリゴマー化合物は、安定化された5’-ホフェート(5’-phophate)を含む。安定化された5’-ホスフェートには、これらに限定されないが、5’-ビニルホスホネートを含むがこれらに限定されない5’-ホスファネート(5’-phosphanate)が含まれる。ある特定の実施形態では、末端基は、1つ以上の脱塩基ヌクレオシド及び/または逆ヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態では、末端基は、1つ以上の2’-結合ヌクレオシドを含む。ある特定のそのような実施形態では、2’-結合ヌクレオシドは、脱塩基ヌクレオシドである。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載されるオリゴマー化合物は、標的核酸の配列と相補的な核酸塩基配列を有するオリゴヌクレオチドを含む。ある特定の実施形態では、オリゴマー化合物は、第2のオリゴマー化合物と対合して、オリゴマー二本鎖を形成する。そのようなオリゴマー二本鎖は、標的核酸と相補的な領域を有する第1の第1のオリゴ
マー化合物、及び第1のオリゴマー化合物と相補的な領域を有する第2のオリゴマー化合物を含む。ある特定の実施形態では、オリゴマー二本鎖の第1のオリゴマー化合物は、(1)修飾されたまたは修飾されていないオリゴヌクレオチド及び任意にコンジュゲート基と、(2)第2の修飾されたまたは修飾されていないオリゴヌクレオチド及び任意にコンジュゲート基とを含むか、またはそれらからなる。オリゴマー二本鎖のオリゴマー化合物のいずれかまたは両方は、コンジュゲート基を含み得る。オリゴマー二本鎖の各オリゴマー化合物のオリゴヌクレオチドは、非相補的突出ヌクレオシドを含み得る。
ある特定の実施形態では、オリゴマー化合物及びオリゴマー二本鎖は、標的核酸にハイブリダイズすることができ、少なくとも1つのアンチセンス活性をもたらし、そのようなオリゴマー化合物及びオリゴマー二本鎖は、アンチセンス化合物である。ある特定の実施形態では、アンチセンス化合物は、それらが標準細胞アッセイにおいて標的核酸の量または活性を25%以上低減または阻害する場合に、アンチセンス活性を有する。ある特定の実施形態では、アンチセンス化合物は、選択的に1つ以上の標的核酸に影響を与える。そのようなアンチセンス化合物は、1つ以上の標的核酸にハイブリダイズする核酸塩基配列を含み、1つ以上の所望のアンチセンス活性をもたらし、重要な所望でないアンチセンス活性をもたらすような方法で1つ以上の非標的核酸にハイブリダイズしないか、または1つ以上の非標的核酸にハイブリダイズしない。
ある特定の実施形態では、オリゴマー化合物は、標的核酸と相補的な領域を含むオリゴヌクレオチドを含むか、またはそれからなる。ある特定の実施形態では、標的核酸は、内因性RNA分子である。ある特定の実施形態では、標的核酸は、タンパク質をコードする。ある特定のそのような実施形態では、標的核酸は、イントロン、エキソン、及び非翻訳領域を含む成熟mRNA及びプレmRNAから選択される。ある特定の実施形態では、標的RNAは、成熟mRNAである。ある特定の実施形態では、標的核酸は、プレmRNAである。ある特定のそのような実施形態では、標的領域は、全体的にイントロン内にある。ある特定の実施形態では、標的領域は、イントロン/エキソンジャンクションにわたる。ある特定の実施形態では、標的領域は、イントロン内で少なくとも50%である。ある特定の実施形態では、標的核酸は、レトロ遺伝子のRNA転写産物である。ある特定の実施形態では、標的核酸は、非コードRNAである。ある特定のそのような実施形態では、標的非コードRNAは、長い非コードRNA、短い非コードRNA、イントロンRNA分子から選択される。
不適合塩基を、活性を排除することなく導入することが可能である。例えば、Gautschi et al(J.Natl.Cancer Inst.93:463-471,March 2001)は、bcl-2 mRNAとの100%相補性を有し、bcl-xL mRNAとの3つの不適合を有し、インビトロ及びインビボでbcl-2及びbcl-xLの両方の発現を低減するオリゴヌクレオチドの能力を示した。さらに、このオリゴヌクレオチドは、インビボで強力な抗腫瘍活性を示した。Maher及びDolnick(Nuc.Acid.Res.16:3341-3358,1988)は、一連のタンデム14核酸塩基オリゴヌクレオチドを試験し、28及び42核酸塩基オリゴヌクレオチドは、ウサギ網赤血球アッセイにおいてヒトDHFRの翻訳を停止するそれらの能力として、それぞれタンデムオリゴヌクレオチドのうちの2または3個の配列を含んだ。3個の14核酸塩基オリゴヌクレオチドの各々は単独で、28または42核酸塩基オリゴヌクレオチドよりも適度なレベルではあるが、翻訳を阻害することができた。
ある特定の実施形態では、オリゴマー化合物は、標的核酸と相補的な領域を含むオリゴヌクレオチドを含むか、またはそれからなり、標的核酸は、ATXN2である。ある特定の実施形態では、ATXN2核酸は、配列番号1(GENBANK受託番号NM_002973.3)及び配列番号2(ヌクレオチド2465000~2616000から切断されたGENBANK受託番号NT_009775.17の相補体)に示される配列を有する。
ある特定の実施形態では、オリゴマー化合物は、標的核酸と相補的な領域を含むオリゴヌクレオチドを含むか、またはそれからなり、標的核酸は、薬理学的に関連する組織中に発現される。ある特定の実施形態では、薬理学的関連する組織は、中枢神経系(CNS)を含む細胞及び組織である。そのような組織には、皮質、脊髄、海馬、橋、小脳、黒質、赤核、髄質、視床、及び後根神経節などの脳組織が含まれる。
ある特定の実施形態では、1つ以上のオリゴマー化合物を含む薬学的組成物が本明細書に提供される。ある特定の実施形態では、1つ以上のオリゴマー化合物はそれぞれ、修飾されたオリゴヌクレオチドからなる。ある特定の実施形態では、薬学的組成物は、薬学的に許容される希釈剤または担体を含む。ある特定の実施形態では、薬学的組成物は、減菌食塩水溶液及び1つ以上のオリゴマー化合物を含むか、またはそれらからなる。ある特定の実施形態では、減菌食塩水は、薬学的等級の生理食塩水である。ある特定の実施形態では、薬学的組成物は、1つ以上のオリゴマー化合物及び減菌水を含むか、またはそれらからなる。ある特定の実施形態では、減菌水は、薬学的等級の水である。ある特定の実施形態では、薬学的組成物は、1つ以上のオリゴマー化合物及びリン酸緩衝食塩水(PBS)を含むか、またはそれらからなる。ある特定の実施形態では、減菌PBSは、薬学的等級のPBSを含む。ある特定の実施形態では、薬学的組成物は、1つ以上のオリゴマー化合物及び人工脳脊髄液を含むか、またはそれらからなる。ある特定の実施形態では、人工脳脊髄液は、薬学的等級である。
1.化合物番号874218
化合物番号874218は、GTACTTTTCTCATGTGCGGC(配列番号1714として本明細書に組み込まれる)の配列(5’~3’)を有する5-10-5MOEギャップマーとして特徴付けられてもよく、ヌクレオシド1~5及び16~20の各々(5’~3’)は、2’-MOE修飾を含み、ヌクレオシド6~15の各々は、2’-デオキシヌクレオシドであり、ヌクレオシド2~3、3~4、4~5、5~6、16~17、及び17~18の間のヌクレオシド間結合は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合であり、ヌクレオシド1~2、6~7、7~8、8~9、9~10、10~11、11~12、12~13、13~14、14~15、15~16、18~19、及び19~20の間のヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり、各シトシン
は、5-メチルシトシンである。
A=アデニン核酸塩基、
mC=5-メチルシトシン核酸塩基、
G=グアニン核酸塩基、
T=チミン核酸塩基、
e=2’-MOE修飾された糖、
d=2’-デオキシリボース糖、
s=ホスホロチオエートヌクレオシド間結合、及び
o=ホスホジエステルヌクレオシド間結合である。
化合物番号1008854は、CTGCTAACTGGTTTGCCCTT(配列番号1255として本明細書に組み込まれる)の配列(5’~3’)を有する4-10-6MOEギャップマーとして特徴付けられてもよく、ヌクレオシド1~4及び15~20の各々(5’~3’)は、2’-MOE修飾を含み、ヌクレオシド5~14の各々は、2’-デオキシヌクレオシドであり、ヌクレオシド2~3、3~4、4~5、15~16、16~17、17~18の間のヌクレオシド間結合は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合であり、ヌクレオシド1~2、5~6、6~7、7~8、8~9、9~10、10~11、11~12、12~13、13~14、14~15、18~19、及び19~20の間のヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり、各シトシンは、5-メチルシトシンである。
A=アデニン核酸塩基、
mC=5-メチルシトシン核酸塩基、
G=グアニン核酸塩基、
T=チミン核酸塩基、
e=2’-MOE修飾された糖、
d=2’-デオキシリボース糖、
s=ホスホロチオエートヌクレオシド間結合、及び
o=ホスホジエステルヌクレオシド間結合である。
化合物番号1008862は、TGTACTTCACATTTGGAGCC(配列番号1185として本明細書に組み込まれる)の配列(5’~3’)を有する6-10-4MOEギャップマーとして特徴付けられてもよく、ヌクレオシド1~6及び17~20の各々(5’~3’)は、2’-MOE修飾を含み、ヌクレオシド7~16の各々は、2’-デオキシヌクレオシドであり、ヌクレオシド2~3、3~4、4~5、5~6、6~7、及び17~18の間のヌクレオシド間結合は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合であり、ヌクレオシド1~2、7~8、8~9、9~10、10~11、11~12、12~13、13~14、14~15、15~16、16~17、18~19、及び19~20の間のヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり、各シトシンは、5-メチルシトシンである。
A=アデニン核酸塩基、
mC=5-メチルシトシン核酸塩基、
G=グアニン核酸塩基、
T=チミン核酸塩基、
e=2’-MOE修飾された糖、
d=2’-デオキシリボース糖、
s=ホスホロチオエートヌクレオシド間結合、及び
o=ホスホジエステルヌクレオシド間結合である。
化合物番号1008870は、TGGATTCTGTACTTTTCTCA(配列番号3235として本明細書に組み込まれる)の配列(5’~3’)を有する6-10-4MOEギャップマーとして特徴付けられてもよく、ヌクレオシド1~6及び17~20の各々(5’~3’)は、2’-MOE修飾を含み、ヌクレオシド7~16の各々は、2’-デオキシヌクレオシドであり、ヌクレオシド2~3、3~4、4~5、5~6、6~7、及び17~18の間のヌクレオシド間結合は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合であり、ヌクレオシド1~2、7~8、8~9、9~10、10~11、11~12、12~13、13~14、14~15、15~16、16~17、18~19、及び19~20の間のヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり、各シトシンは、5-メチルシトシンである。
A=アデニン核酸塩基、
mC=5-メチルシトシン核酸塩基、
G=グアニン核酸塩基、
T=チミン核酸塩基、
e=2’-MOE修飾された糖、
d=2’-デオキシリボース糖、
s=ホスホロチオエートヌクレオシド間結合、及び
o=ホスホジエステルヌクレオシド間結合である。
化合物番号1008874は、CCTATCATCATTTTCCAGGG(配列番号158として本明細書に組み込まれる)の配列(5’~3’)を有する6-10-4MOEギャップマーとして特徴付けられてもよく、ヌクレオシド1~6及び17~20の各々(5’~3’)は、2’-MOE修飾を含み、ヌクレオシド7~16の各々は、2’-デオキシヌクレオシドであり、ヌクレオシド2~3、3~4、4~5、5~6、6~7、及び17~18の間のヌクレオシド間結合は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合であり、ヌクレオシド1~2、7~8、8~9、9~10、10~11、11~12、12~13、13~14、14~15、15~16、16~17、18~19、及び19~20の間のヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり、各シトシンは、5-メチルシトシンである。
A=アデニン核酸塩基、
mC=5-メチルシトシン核酸塩基、
G=グアニン核酸塩基、
T=チミン核酸塩基、
e=2’-MOE修飾された糖、
d=2’-デオキシリボース糖、
s=ホスホロチオエートヌクレオシド間結合、及び
o=ホスホジエステルヌクレオシド間結合である。
化合物番号1008910は、TCTGTACTTTTCTCATGTGC(配列番号2544として本明細書に組み込まれる)の配列(5’~3’)を有する5-10-5MOEギャップマーとして特徴付けられてもよく、ヌクレオシド1~5及び16~20の各々(5’~3’)は、2’-MOE修飾を含み、ヌクレオシド6~15の各々は、2’-デオキシヌクレオシドであり、ヌクレオシド2~3、3~4、4~5、16~17、及び17~18の間のヌクレオシド間結合は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合であり、ヌクレオシド1~2、5~6、6~7、7~8、8~9、9~10、10~11、11~12、12~13、13~14、14~15、15~16、18~19、及び19~20の間のヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり、各シトシンは、5-メチルシトシンである。
mCds Tds mCds Ads Teo Geo Tes Ges mCe、式中、
A=アデニン核酸塩基、
mC=5-メチルシトシン核酸塩基、
G=グアニン核酸塩基、
T=チミン核酸塩基、
e=2’-MOE修飾された糖、
d=2’-デオキシリボース糖、
s=ホスホロチオエートヌクレオシド間結合、及び
o=ホスホジエステルヌクレオシド間結合である。
ある特定の実施形態では、以前にWO2015/143246及びScoles et
al.,Nature,2017,544(7650):362-366(それらの両方が参照により本明細書に組み込まれる)に記載された化合物番号564122は、コンパレータ化合物である。化合物番号564122は、TGCATAGATTCCATCAAAAG(配列番号67として本明細書に組み込まれる)からの配列(5’から3’)を有する5-10-5MOEギャップマーであり、各シトシンは、5-メチルシトシンであり、各ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり、ヌクレオシド1~5及び16~20の各々は、2’-OCH2CH2OCH3基を含む。
133は、GCTAACTGGTTTGCCCTTGC(配列番号32として本明細書に組み込まれる)からの配列(5’から3’)を有する5-10-5MOEギャップマーであり、各シトシンは、5-メチルシトシンであり、各ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり、ヌクレオシド1~5及び16~20の各々は、2’-OCH2CH2OCH3基を含む。
例えば、実施例13(以下)に提供されるように、化合物874218は、野生型マウスにおいて1.00の機能観察総合評価(FOB)スコアを示したが、コンパレータ化合物番号564122、564127、564133、564143、564150、564188、564210、及び564216の各々は、7.00のFOBスコアを示した。したがって、化合物874218は、このアッセイにおいてコンパレータ化合物番号564122、564127、564133、564143、564150、564188、564210、及び564216の各々よりも明らかに耐容性である。
例えば、実施例13(以下)に提供されるように、化合物1008854は、野生型マウスにおいて1.00の機能観察総合評価(FOB)スコアを示したが、コンパレータ化合物番号564122、564127、564133、564143、564150、564188、564210、及び564216の各々は、7.00のFOBスコアを示した。したがって、化合物1008854は、このアッセイにおいてコンパレータ化合物番号564122、564127、564133、564143、564150、564188、564210、及び564216の各々よりも明らかに耐容性である。
例えば、実施例13(以下)に提供されるように、化合物1008862は、野生型マウスにおいて2.50の機能観察総合評価(FOB)スコアを示したが、コンパレータ化合物番号564122、564127、564133、564143、564150、564188、564210、及び564216の各々は、7.00のFOBスコアを示した。したがって、化合物1008862は、このアッセイにおいてコンパレータ化合物番号564122、564127、564133、564143、564150、564188、564210、及び564216の各々よりも明らかに耐容性である。
例えば、実施例13(以下)に提供されるように、化合物1008870は、野生型マウスにおいて1.00の機能観察総合評価(FOB)スコアを示したが、コンパレータ化合物番号564122、564127、564133、564143、564150、564188、564210、及び564216の各々は、7.00のFOBスコアを示した。したがって、化合物1008870は、このアッセイにおいてコンパレータ化合物番号564122、564127、564133、564143、564150、564188、564210、及び564216の各々よりも明らかに耐容性である。
例えば、実施例13(以下)に提供されるように、化合物1008874は、野生型マウスにおいて1.25の機能観察総合評価(FOB)スコアを示したが、コンパレータ化合物番号564122、564127、564133、564143、564150、564188、564210、及び564216の各々は、7.00のFOBスコアを示した。したがって、化合物1008874は、このアッセイにおいてコンパレータ化合物番号564122、564127、564133、564143、564150、564188、564210、及び564216の各々よりも明らかに耐容性である。
例えば、実施例13(以下)に提供されるように、化合物1008910は、野生型マウスにおいて0.00の機能観察総合評価(FOB)スコアを示したが、コンパレータ化合物番号564122、564127、564133、564143、564150、564188、564210、及び564216の各々は、7.00のFOBスコアを示した。したがって、化合物1008910は、このアッセイにおいてコンパレータ化合物番号564122、564127、564133、564143、564150、564188、564210、及び564216の各々よりも明らかに耐容性である。
1.配列番号1の核酸塩基2,455~2,483
ある特定の実施形態では、配列番号1の核酸塩基2,455~2,483は、ホットスポット領域を含む。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、配列番号1の核酸塩基2,455~2,483と相補的である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、20核酸塩基長である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、ギャップマーである。ある特定の実施形態では、ギャップマーは、5-10-5MOEギャップマーである。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合は、ホスホジエステル(「o」)及びホスホロチオエート(「s」)ヌクレオシド間結合である。ある特定の実施形態では、ホスホジエステル(「o」)及びホスホロチオエート(「s」)ヌクレオシド間結合は、5’から3’:soooossssssssssoossの順に配列される。
ある特定の実施形態では、配列番号1の核酸塩基4,393~4,424は、ホットスポット領域を含む。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、配列番号1の核酸塩基4,393~4,424と相補的である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、20核酸塩基長である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、ギャップマーである。ある特定の実施形態では、ギャップマーは、5-10-5MOEギャップマーである。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合は、ホスホジエステル(「o」)及びホスホロチオエート(「s」)ヌクレオシド間結合である。ある特定の実施形態では、ホスホジエステル(「o」)及びホスホロチオエート(「s」)ヌクレオシド間結合は、5’から3’:soooossssssssssoossの順に配列される。
ある特定の実施形態では、配列番号1の核酸塩基4,413~4,437は、ホットスポット領域を含む。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、配列番号1の核酸塩基4,413~4,437と相補的である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、20核酸塩基長である。ある特定の実施形態では、修飾さ
れたオリゴヌクレオチドは、ギャップマーである。ある特定の実施形態では、ギャップマーは、5-10-5MOEギャップマーである。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合は、ホスホジエステル(「o」)及びホスホロチオエート(「s」)ヌクレオシド間結合である。ある特定の実施形態では、ホスホジエステル(「o」)及びホスホロチオエート(「s」)ヌクレオシド間結合は、5’から3’:soooossssssssssoossの順に配列される。
ある特定の実施形態では、配列番号2の核酸塩基4,525~4,554は、ホットスポット領域を含む。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、配列番号2の核酸塩基4,525~4,554と相補的である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、20核酸塩基長である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、ギャップマーである。ある特定の実施形態では、ギャップマーは、5-10-5MOEギャップマーである。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合は、ホスホジエステル(「o」)及びホスホロチオエート(「s」)ヌクレオシド間結合である。ある特定の実施形態では、ホスホジエステル(「o」)及びホスホロチオエート(「s」)ヌクレオシド間結合は、5’から3’:soooossssssssssoossの順に配列される。
ある特定の実施形態では、配列番号2の核酸塩基4,748~4,771は、ホットスポット領域を含む。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、配列番号2の核酸塩基4,748~4,771と相補的である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、20核酸塩基長である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、ギャップマーである。ある特定の実施形態では、ギャップマーは、5-10-5MOEギャップマーである。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合は、ホスホジエステル(「o」)及びホスホロチオエート(「s」)ヌクレオシド間結合である。ある特定の実施形態では、ホスホジエステル(「o」)及びホスホロチオエート(「s」)ヌクレオシド間結合は、5’から3’:soooossssssssssoossの順に配列される。
飾されたオリゴヌクレオチドは、標準細胞アッセイにおいてインビトロでATXN2 RNAの少なくとも70%の低減を達成する。
ある特定の実施形態では、配列番号2の核酸塩基9,927~9,954は、ホットスポット領域を含む。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、配列番号2の核酸塩基9,927~9,954と相補的である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、20核酸塩基長である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、ギャップマーである。ある特定の実施形態では、ギャップマーは、5-10-5MOEギャップマーである。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合は、ホスホジエステル(「o」)及びホスホロチオエート(「s」)ヌクレオシド間結合である。ある特定の実施形態では、ホスホジエステル(「o」)及びホスホロチオエート(「s」)ヌクレオシド間結合は、5’から3’:soooossssssssssoossの順に配列される。
ある特定の実施形態では、配列番号2の核酸塩基10,345~10,368は、ホットスポット領域を含む。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、配列番号2の核酸塩基10,345~10,368と相補的である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、20核酸塩基長である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、ギャップマーである。ある特定の実施形態では、ギャップマーは、5-10-5MOEギャップマーである。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合は、ホスホジエステル(「o」)及びホスホロチオエート(「s」)ヌクレオシド間結合である。ある特定の実施形態では、ホスホジエステル(「o」)及びホスホロチオエート(「s」)ヌクレオシド間結合は、5’から3’:soooossssssssssoossの順に配列される。
ある特定の実施形態では、配列番号2の核酸塩基17,153~17,182は、ホットスポット領域を含む。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、配列番号2の核酸塩基17,153~17,182と相補的である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、20核酸塩基長である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、ギャップマーである。ある特定の実施形態では、ギャップマーは、5-10-5MOEギャップマーである。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合は、ホスホジエステル(「o」)及びホスホロチオエート(「s」)ヌクレオシド間結合である。ある特定の実施形態では、ホスホジエステル(「o」)及びホスホロチオエート(「s」)ヌクレオシド間結合は、5’から3’:soooossssssssssoossの順に配列される。
ある特定の実施形態では、配列番号2の核酸塩基18,680~18,702は、ホットスポット領域を含む。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、配列番号2の核酸塩基18,680~18,702と相補的である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、20核酸塩基長である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、ギャップマーである。ある特定の実施形態では、ギャップマーは、5-10-5MOEギャップマーである。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合は、ホスホジエステル(「o」)及びホスホロチオエート(「s」)ヌクレオシド間結合である。ある特定の実施形態では、ホスホジエステル(「o」)及びホスホロチオエート(「s」)ヌクレオシド間結合は、5’から3’:soooossssssssssoossの順に配列される。
ある特定の実施形態では、配列番号2の核酸塩基23,251~23,276は、ホットスポット領域を含む。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、配列番号2の核酸塩基23,251~23,276と相補的である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、20核酸塩基長である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、ギャップマーである。ある特定の実施形態では、ギャップマーは、5-10-5MOEギャップマーである。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合は、ホスホジエステル(「o」)及びホスホロチオエート(「s」)ヌクレオシド間結合である。ある特定の実施形態では、ホスホジエステル(「o」)及びホスホロチオエート(「s」)ヌクレオシド間結合は、5’から3’:soooossssssssssoossの順に配列される。
ある特定の実施形態では、配列番号2の核酸塩基28,081~28,105は、ホットスポット領域を含む。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、配列番号2の核酸塩基28,081~28,105と相補的である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、20核酸塩基長である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、ギャップマーである。ある特定の実施形態では、ギャップマーは、5-10-5MOEギャップマーである。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合は、ホスホジエステル(「o」)及びホスホロチオエート(「s」)ヌクレオシド間結合である。ある特定の実施形態では、ホスホジエステル(「o」)及びホスホロチオエート(「s」)ヌクレオシド間結合は、5’から3’:soooossssssssssoossの順に配列される。
ある特定の実施形態では、配列番号2の核酸塩基28,491~28,526は、ホットスポット領域を含む。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、配列番号2の核酸塩基28,491~28,526と相補的である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、20核酸塩基長である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、ギャップマーである。ある特定の実施形態では、ギャップマーは、5-10-5MOEギャップマーである。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合は、ホスホジエステル(「o」)及びホスホロチオエート(「s」)ヌクレオシド間結合である。ある特定の実施形態では、ホスホジエステル(「o」)及びホスホロチオエート(「s」)ヌクレオシド間結合は、5’から3’:soooossssssssssoossの順に配列される。
ある特定の実施形態では、配列番号2の核酸塩基28,885~28,912は、ホットスポット領域を含む。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、配列番号2の核酸塩基28,885~28,912と相補的である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、20核酸塩基長である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、ギャップマーである。ある特定の実施形態では、ギャップマーは、5-10-5MOEギャップマーである。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合は、ホスホジエステル(「o」)及びホスホロチオエート(「s」)ヌクレオシド間結合である。ある特定の実施形態では、ホスホジエステル(「o」)及びホスホロチオエート(「s」)ヌクレオシド間結合は、5’から3’:soooossssssssssoossの順に配列される。
ある特定の実施形態では、配列番号2の核酸塩基32,328~32,352は、ホットスポット領域を含む。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、配列番号2の核酸塩基32,328~32,352と相補的である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、20核酸塩基長である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、ギャップマーである。ある特定の実施形態では、ギャップマーは、5-10-5MOEギャップマーである。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合は、ホスホジエステル(「o」)及びホスホロチオエート(「s」)ヌクレオシド間結合である。ある特定の実施形態では、ホスホジエステル(「o」)及びホスホロチオエート(「s」)ヌクレオシド間結合は、5’から3’:soooossssssssssoossの順に配列される。
ある特定の実施形態では、配列番号2の核酸塩基32,796~32,824は、ホットスポット領域を含む。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、配列番号2の核酸塩基32,796~32,824と相補的である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、20核酸塩基長である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、ギャップマーである。ある特定の実施形態では、ギャップマーは、5-10-5MOEギャップマーである。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合は、ホスホジエステル(「o」)及びホスホロチオエート(「s」)ヌクレオシド間結合である。ある特定の実施形態では、ホスホジエステル(「o」)及びホスホロチオエート(「s」)ヌクレオシド間結合は、5’から3’:soooossssssssssoossの順に配列される。
ある特定の実施形態では、配列番号2の核酸塩基32,809~32,838は、ホットスポット領域を含む。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、配列番号2の核酸塩基32,809~32,838と相補的である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、20核酸塩基長である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、ギャップマーである。ある特定の実施形態では、ギャップマーは、5-10-5MOEギャップマーである。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合は、ホスホジエステル(「o」)及びホスホロチオエート(「s」)ヌクレオシド間結合である。ある特定の実施形態では、ホスホジエステル(「o」)及びホスホロチオエート(「s」)ヌクレオシド間結合は、5’から3’:soooossssssssssoossの順に配列される。
ある特定の実施形態では、配列番号2の核酸塩基36,308~36,334は、ホットスポット領域を含む。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、配列番号2の核酸塩基36,308~36,334と相補的である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、20核酸塩基長である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、ギャップマーである。ある特定の実施形態では、ギャップマーは、5-10-5MOEギャップマーである。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合は、ホスホジエステル(「o」)及びホスホロチオエート(「s」)ヌクレオシド間結合である。ある特定の実施形態では、ホスホジエステル(「o」)及びホスホロチオエート(「s」)ヌクレオシド間結合は、5’から3’:soooossssssssssoossの順に配列される。
ある特定の実施形態では、配列番号2の核酸塩基36,845~36,872は、ホットスポット領域を含む。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、配列番号2の核酸塩基36,845~36,872と相補的である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、20核酸塩基長である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、ギャップマーである。ある特定の実施形態では、ギャップマーは、5-10-5MOEギャップマーである。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合は、ホスホジエステル(「o」)及びホスホロチオエート(「s」)ヌクレオシド間結合である。ある特定の実施形態では、ホスホジエステル(「o」)及びホスホロチオエート(「s」)ヌクレオシド間結合は、5’から3’:soooossssssssssoossの順に配列される。
ある特定の実施形態では、配列番号2の核酸塩基49,147~49,173は、ホットスポット領域を含む。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、配列番号2の核酸塩基49,147~49,173と相補的である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、20核酸塩基長である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、ギャップマーである。ある特定の実施形態では、ギャップマーは、5-10-5MOEギャップマーである。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合は、ホスホジエステル(「o」)及びホスホロチオエート(「s」)ヌクレオシド間結合である。ある特定の実施形態では、ホスホジエステル(「o」)及びホスホロチオエート(「s」)ヌクレオシド間結合は、5’から3’:soooossssssssssoossの順に配列される。
ある特定の実施形態では、配列番号2の核酸塩基57,469~57,494は、ホットスポット領域を含む。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、配列番号2の核酸塩基57,469~57,494と相補的である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、20核酸塩基長である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、ギャップマーである。ある特定の実施形態では、ギャップマーは、5-10-5MOEギャップマーである。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合は、ホスホジエステル(「o」)及びホスホロチオエート(「s」)ヌクレオシド間結合である。ある特定の実施形態では、ホスホジエステル(「o」)及びホスホロチオエート(「s」)ヌクレオシド間結合は、5’から3’:soooossssssssssoossの順に配列される。
ある特定の実施形態では、配列番号2の核酸塩基82,848~82,874は、ホットスポット領域を含む。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、配列番号2の核酸塩基82,848~82,874と相補的である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、20核酸塩基長である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、ギャップマーである。ある特定の実施形態では、ギャップマーは、5-10-5MOEギャップマーである。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合は、ホスホジエステル(「o」)及びホスホロチオエート(「s」)ヌクレオシド間結合である。ある特定の実施形態では、ホスホジエステル(「o」)及びホスホロチオエート(「s」)ヌクレオシド間結合は、5’から3’:soooossssssssssoossの順に配列される。
ある特定の実施形態では、配列番号2の核酸塩基83,784~83,813は、ホットスポット領域を含む。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、配列番号2の核酸塩基83,784~83,813と相補的である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、20核酸塩基長である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、ギャップマーである。ある特定の実施形態では、ギャップマーは、5-10-5MOEギャップマーである。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合は、ホスホジエステル(「o」)及びホスホロチオエート(「s」)ヌクレオシド間結合である。ある特定の実施形態では、ホスホジエステル(「o」)及びホスホロチオエート(「s」)ヌクレオシド間結合は、5’から3’:soooossssssssssoossの順に配列される。
ある特定の実施形態では、配列番号2の核酸塩基84,743~84,782は、ホットスポット領域を含む。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、配列番号2の核酸塩基84,743~84,782と相補的である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、20核酸塩基長である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、ギャップマーである。ある特定の実施形態では、ギャップマーは、5-10-5MOEギャップマーである。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合は、ホスホジエステル(「o」)及びホスホロチオエート(「s」)ヌクレオシド間結合である。ある特定の実施形態では、ホスホジエステル(「o」)及びホスホロチオエート(「s」)ヌクレオシド間結合は、5’から3’:soooossssssssssoossの順に配列される。
ある特定の実施形態では、配列番号2の核酸塩基84,813~84,839は、ホットスポット領域を含む。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、配列番号2の核酸塩基84,813~84,839と相補的である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、20核酸塩基長である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、ギャップマーである。ある特定の実施形態では、ギャップマーは、5-10-5MOEギャップマーである。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合は、ホスホジエステル(「o」)及びホスホロチオエート(「s」)ヌクレオシド間結合である。ある特定の実施形態では、ホスホジエステル(「o」)及びホスホロチオエート(「s」)ヌクレオシド間結合は、5’から3’:soooossssssssssoossの順に配列される。
ある特定の実施形態では、配列番号2の核酸塩基85,051~85,076は、ホットスポット領域を含む。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、配列番号2の核酸塩基85,051~85,076と相補的である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、20核酸塩基長である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、ギャップマーである。ある特定の実施形態では、ギャップマーは、5-10-5MOEギャップマーである。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合は、ホスホジエステル(「o」)及びホスホロチオエート(「s」)ヌクレオシド間結合である。ある特定の実施形態では、ホスホジエステル(「o」)及びホスホロチオエート(「s」)ヌクレオシド間結合は、5’から3’:soooossssssssssoossの順に配列される。
ある特定の実施形態では、配列番号2の核酸塩基97,618~97,643は、ホットスポット領域を含む。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、配列番号2の核酸塩基97,618~97,643と相補的である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、20核酸塩基長である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、ギャップマーである。ある特定の実施形態では、ギャップマーは、5-10-5MOEギャップマーである。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合は、ホスホジエステル(「o」)及びホスホロチオエート(「s」)ヌクレオシド間結合である。ある特定の実施形態では、ホスホジエステル(「o」)及びホスホロチオエート(「s」)ヌクレオシド間結合は、5’から3’:soooossssssssssoossの順に配列される。
ある特定の実施形態では、配列番号2の核酸塩基119,023~119,048は、ホットスポット領域を含む。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、配列番号2の核酸塩基119,023~119,048と相補的である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、20核酸塩基長である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、ギャップマーである。ある特定の実施形態では、ギャップマーは、5-10-5MOEギャップマーである。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合は、ホスホジエステル(「o」)及びホスホロチオエート(「s」)ヌクレオシド間結合である。ある特定の実施形態では、ホスホジエステル(「o」)及びホスホロチオエート(「s」)ヌクレオシド間結合は、5’から3’:soooossssssssssoossの順に配列される。
ある特定の実施形態では、配列番号2の核酸塩基132,161~132,195は、ホットスポット領域を含む。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、配列番号2の核酸塩基132,161~132,195と相補的である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、20核酸塩基長である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、ギャップマーである。ある特定の実施形態では、ギャップマーは、5-10-5MOEギャップマーである。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合は、ホスホジエステル(「o」)及びホスホロチオエート(「s」)ヌクレオシド間結合である。ある特定の実施形態では、ホスホジエステル(「o」)及びホスホロチオエート(「s」)ヌクレオシド間結合は、5’から3’:soooossssssssssoossの順に配列される。
ある特定の実施形態では、配列番号2の核酸塩基139,271~139,303は、ホットスポット領域を含む。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、配列番号2の核酸塩基139,271~139,303と相補的である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、20核酸塩基長である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、ギャップマーである。ある特定の実施形態では、ギャップマーは、5-10-5MOEギャップマーである。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合は、ホスホジエステル(「o」)及びホスホロチオエート(「s」)ヌクレオシド間結合である。ある特定の実施形態では、ホスホジエステル(「o」)及びホスホロチオエート(「s」)ヌクレオシド間結合は、5’から3’:soooossssssssssoossの順に配列される。
ある特定の実施形態では、配列番号1の核酸塩基1,075~1,146は、ホットスポット領域を含む。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、配列番号1の核酸塩基1,075~1,146と相補的である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、20核酸塩基長である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、ギャップマーである。ある特定の実施形態では、ギャップマーは、5-10-5MOEギャップマーである。ある特定の実施形態では、ギャップマーは、6-10-4MOEギャップマーである。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合は、ホスホジエステル(「o」)及びホスホロチオエート(「s」)ヌクレオシド間結合である。ある特定の実施形態では、ホスホジエステル(「o」)及びホスホロチオエート(「s」)ヌクレオシド間結合は、5’から3’:soooossssssssssoossの順に配列される。ある特定の実施形態では、ホスホジエステル(「o」)及びホスホロチオエート(「s」)ヌクレオシド間結合は、5’から3’の順に配列される。ある特定の実施形態では、ホスホジエステル(「o」)及びホスホロチオエート(「s」)ヌクレオシド間結合は、5’から3’:soooossssssssssoossの順に配列される。
本明細書に列挙される文献及び特許公開の各々は、その全体が参照により組み込まれる。
出願時の請求の範囲
〔項1〕
12~50個の結合されたヌクレオシドからなる修飾されたオリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物であって、前記修飾されたオリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、ATXN2核酸の等長部分と少なくとも90%相補的であり、前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、修飾された糖及び修飾されたヌクレオシド間結合から選択される少なくとも1つの修飾を含む、前記オリゴマー化合物。
〔項2〕
12~50個の結合されたヌクレオシドからなり、配列番号30~3319の核酸塩基配列のうちのいずれかの少なくとも12個、少なくとも13個、少なくとも14個、少なくとも15個、少なくとも16個、少なくとも17個、少なくとも18個、少なくとも19個、または少なくとも20個の隣接する核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する修飾されたオリゴヌクレオチドを含む、オリゴマー化合物。
〔項3〕
12~50個の結合されたヌクレオシドからなり、少なくとも8個、少なくとも9個、少なくとも10個、少なくとも11個、少なくとも12個、少なくとも13個、少なくとも14個、少なくとも15個、少なくとも16個、少なくとも17個、少なくとも18個、少なくとも19個、または少なくとも20個の隣接する核酸塩基の部分を含む核酸塩基配列を有する修飾されたオリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物であって、前記部分が、
配列番号1の核酸塩基2,455~2,483の等長部分、
配列番号1の核酸塩基4,393~4,424の等長部分、
配列番号1の核酸塩基4,413~4,437の等長部分、
配列番号2の核酸塩基4,525~4,554の等長部分、
配列番号2の核酸塩基4,748~4,771の等長部分、
配列番号2の核酸塩基9,927~9,954の等長部分、
配列番号2の核酸塩基10,345~10,368の等長部分、
配列番号2の核酸塩基17,153~17,182の等長部分、
配列番号2の核酸塩基18,680~18,702の等長部分、
配列番号2の核酸塩基23,251~23,276の等長部分、
配列番号2の核酸塩基28,081~28,105の等長部分、
配列番号2の核酸塩基28,491~28,526の等長部分、
配列番号2の核酸塩基28,885~28,912の等長部分、
配列番号2の核酸塩基32,328~32,352の等長部分、
配列番号2の核酸塩基32,796~32,824の等長部分、
配列番号2の核酸塩基32,809~32,838の等長部分、
配列番号2の核酸塩基36,308~36,334の等長部分、
配列番号2の核酸塩基36,845~36,872の等長部分、
配列番号2の核酸塩基49,147~49,173の等長部分、
配列番号2の核酸塩基57,469~57,494の等長部分、
配列番号2の核酸塩基82,848~82,874の等長部分、
配列番号2の核酸塩基83,784~83,813の等長部分、
配列番号2の核酸塩基84,743~84,782の等長部分、
配列番号2の核酸塩基84,813~84,839の等長部分、
配列番号2の核酸塩基85,051~85,076の等長部分、
配列番号2の核酸塩基97,618~97,643の等長部分、
配列番号2の核酸塩基119,023~119,048の等長部分、
配列番号2の核酸塩基132,161~132,195の等長部分、
配列番号2の核酸塩基139,271~139,303の等長部分、または
配列番号1の核酸塩基1,075~1,146の等長部分と相補的である、前記オリゴ
マー化合物。
〔項4〕
前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、前記修飾されたオリゴヌクレオチドの核酸塩基配列全体にわたって測定された場合に、配列番号1または配列番号2の核酸塩基配列と少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、または100%相補的である核酸塩基配列を有する、請求項1~3のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
〔項5〕
前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、少なくとも1つの修飾されたヌクレオシドを含む、請求項1~4のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
〔項6〕
前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、修飾された糖部分を含む少なくとも1つの修飾されたヌクレオシドを含む、請求項5に記載のオリゴマー化合物。
〔項7〕
前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、二環式糖部分を含む少なくとも1つの修飾されたヌクレオシドを含む、請求項6に記載のオリゴマー化合物。
〔項8〕
前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、2’-4’架橋を有する二環式糖部分を含む少なくとも1つの修飾されたヌクレオシドを含み、前記2’-4’架橋が、-O-CH 2 -及び-O-CH(CH 3 )-から選択される、請求項7に記載のオリゴマー化合物。
〔項9〕
前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、非二環式の修飾された糖部分を含む少なくとも1つの修飾されたヌクレオシドを含む、請求項5~8のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
〔項10〕
前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、2’-MOE修飾された糖または2’-OMe修飾された糖を含む非二環式の修飾された糖部分を含む少なくとも1つの修飾されたヌクレオシドを含む、請求項9に記載のオリゴマー化合物。
〔項11〕
前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、糖サロゲートを含む少なくとも1つの修飾されたヌクレオシドを含む、請求項5~10のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
〔項12〕
前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、モルホリノ及びPNAから選択される糖サロゲートを含む少なくとも1つの修飾されたヌクレオシドを含む、請求項11に記載のオリゴマー化合物。
〔項13〕
前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、
1~5個の結合された5’領域ヌクレオシドからなる5’領域、
6~10個の結合された中心領域ヌクレオシドからなる中心領域、及び
1~5個の結合された3’領域ヌクレオシドからなる3’領域を含む糖モチーフを有し、
前記5’領域ヌクレオシドの各々及び前記3’領域ヌクレオシドの各々が、修飾された糖部分を含み、前記中心領域ヌクレオシドの各々が、修飾されていない2’-デオキシリボシル糖部分を含む、請求項1~12のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
〔項14〕
前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、少なくとも1つの修飾されたヌクレオシド間結合を含む、請求項1~13のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
〔項15〕
前記修飾されたオリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合が、修飾されたヌクレオシド間結合である、請求項14に記載のオリゴマー化合物。
〔項16〕
少なくとも1つのヌクレオシド間結合が、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、請求項14または15に記載のオリゴマー化合物。
〔項17〕
前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、少なくとも1つのホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、請求項14または16に記載のオリゴマー化合物。
〔項18〕
各ヌクレオシド間結合が、ホスホジエステルヌクレオシド間結合またはホスホロチオエートヌクレオシド間結合のいずれかである、請求項14、16、または17のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
〔項19〕
前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、少なくとも1つの修飾された核酸塩基を含む、請求項1~18のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
〔項20〕
前記修飾された核酸塩基が、5-メチルシトシンである、請求項19に記載のオリゴマー化合物。
〔項21〕
前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、12~30、12~22、12~20、14~20、15~25、16~20、18~22、または18~20個の結合されたヌクレオシドからなる、請求項1~20のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
〔項22〕
前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、18または20個の結合されたヌクレオシドからなる、請求項1~21のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
〔項23〕
前記修飾されたオリゴヌクレオチドからなる、請求項1~22のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
〔項24〕
コンジュゲート部分及びコンジュゲートリンカーを含むコンジュゲート基を含む、請求項1~22のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
〔項25〕
前記コンジュゲート基が、1~3個のGalNAcリガンドを含むGalNAcクラスターを含む、請求項24に記載のオリゴマー化合物。
〔項26〕
前記コンジュゲートリンカーが、単結合からなる、請求項24または25に記載のオリゴマー化合物。
〔項27〕
前記コンジュゲートリンカーが、切断可能である、請求項25に記載のオリゴマー化合物。
〔項28〕
前記コンジュゲートリンカーが、1~3個のリンカーヌクレオシドを含む、請求項27に記載のオリゴマー化合物。
〔項29〕
前記コンジュゲート基が、前記修飾されたオリゴヌクレオチドの5’末端で前記修飾されたオリゴヌクレオチドに結合されている、請求項24~28のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
〔項30〕
前記コンジュゲート基が、前記修飾されたオリゴヌクレオチドの3’末端で前記修飾されたオリゴヌクレオチドに結合されている、請求項24~28のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
末端基を含む、請求項1~30のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
〔項32〕
前記オリゴマー化合物が、一本鎖オリゴマー化合物である、請求項1~31のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
〔項33〕
前記オリゴマー化合物が、リンカーヌクレオシドを含まない、請求項1~27または29~31のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
〔項34〕
請求項1~31または33のいずれかに記載のオリゴマー化合物を含むオリゴマー二本鎖。
〔項35〕
請求項1~33のいずれかに記載のオリゴマー化合物または請求項34に記載のオリゴマー二本鎖を含むか、またはそれらからなるアンチセンス化合物。
〔項36〕
請求項1~33のいずれかに記載のオリゴマー化合物または請求項34に記載のオリゴマー二本鎖、及び薬学的に許容される担体または希釈剤を含む薬学的組成物。
〔項37〕
以下の式の修飾されたオリゴヌクレオチド、
〔項38〕
以下の式の修飾されたオリゴヌクレオチド、
〔項39〕
以下の式の修飾されたオリゴヌクレオチド、
〔項40〕
以下の式の修飾されたオリゴヌクレオチド、
〔項41〕
以下の式の修飾されたオリゴヌクレオチド、
〔項42〕
以下の式の修飾されたオリゴヌクレオチド、
〔項43〕
前記式のナトリウム塩である、請求項37~42のいずれかに記載の修飾されたオリゴヌクレオチド。
〔項44〕
以下の式の修飾されたオリゴヌクレオチド。
以下の式の修飾されたオリゴヌクレオチド。
以下の式の修飾されたオリゴヌクレオチド。
以下の式の修飾されたオリゴヌクレオチド。
以下の式の修飾されたオリゴヌクレオチド。
以下の式の修飾されたオリゴヌクレオチド。
請求項37~49のいずれかに記載の修飾されたオリゴヌクレオチドのキラル的に濃縮された集団であって、前記集団が、特定の立体化学的配置を有する少なくとも1つの特定のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む修飾されたオリゴヌクレオチドについて濃縮されている、前記キラル的に濃縮された集団。
〔項51〕
前記集団が、(Sp)配置を有する少なくとも1つの特定のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む修飾されたオリゴヌクレオチドについて濃縮されている、請求項50に記載のキラル的に濃縮された集団。
〔項52〕
前記集団が、(Rp)配置を有する少なくとも1つの特定のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む修飾されたオリゴヌクレオチドについて濃縮されている、請求項50または51に記載のキラル的に濃縮された集団。
〔項53〕
前記集団が、各ホスホロチオエートヌクレオシド間結合において特定の、独立して選択される立体化学的配置を有する修飾されたオリゴヌクレオチドについて濃縮されている、請求項50に記載のキラル的に濃縮された集団。
〔項54〕
前記集団が、各ホスホロチオエートヌクレオシド間結合において前記(Sp)配置を有する修飾されたオリゴヌクレオチドについて濃縮されている、請求項53に記載のキラル的に濃縮された集団。
〔項55〕
前記集団が、各ホスホロチオエートヌクレオシド間結合において前記(Rp)配置を有する修飾されたオリゴヌクレオチドについて濃縮されている、請求項53に記載のキラル的に濃縮された集団。
〔項56〕
前記集団が、5’から3’の方向で、Sp-Sp-Rp配置における少なくとも3個の隣接するホスホロチオエートヌクレオシド間結合を有する修飾されたオリゴヌクレオチドについて濃縮されている、請求項50または請求項53に記載のキラル的に濃縮された集団。
〔項57〕
請求項37~49のいずれかに記載の修飾されたオリゴヌクレオチドの集団であって、前記修飾されたオリゴヌクレオチドの前記ホスホロチオエートヌクレオシド間結合の全てが、ステレオランダムである、前記修飾されたオリゴヌクレオチドの集団。
〔項58〕
請求項37~49のいずれかに記載の修飾されたオリゴヌクレオチド及び薬学的に許容される希釈剤または担体を含む薬学的組成物。
〔項59〕
前記薬学的に許容される希釈剤が、人工脳脊髄液である、請求項36または58に記載の薬学的組成物。
〔項60〕
前記薬学的組成物が、前記修飾されたオリゴヌクレオチド及び人工脳脊髄液から本質的になる、請求項59に記載の薬学的組成物。
〔項61〕
請求項36または58~60のいずれかに記載の薬学的組成物を動物に投与することを含む方法。
〔項62〕
ATXN2に関連する疾患を治療する方法であって、ATXN2に関連する疾患を有するかまたはそれを発症する危険性のある個体に、治療有効量の、請求項36または58~60のいずれかに記載の薬学的組成物を投与し、それによりATXN2に関連する前記疾患を治療することを含む、前記方法。
〔項63〕
ATXN2に関連する前記疾患が、神経変性疾患である、請求項62に記載の方法。
〔項64〕
前記神経変性疾患が、脊髄小脳失調症2型(SCA2)、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、及びパーキンソニズムのうちのいずれかである、請求項63に記載の方法。
〔項65〕
前記神経変性疾患の少なくとも1つの症状または特徴が、改善される、請求項64に記載の方法。
〔項66〕
前記症状または特徴が、運動失調、神経障害、及び凝集体形成のうちのいずれかである、請求項65に記載の方法。
〔項67〕
以下の式の修飾されたオリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物であって、
Ges Teo Aeo mCeo Teo Tds Tds Tds mCds Tds mCds Ads Tds Gds Tds Geo mCeo Ges Ges mCe(配列番号1714)、式中、
A=アデニン核酸塩基、
mC=5-メチルシトシン核酸塩基、
G=グアニン核酸塩基、
T=チミン核酸塩基、
e=2’-MOE修飾された糖、
d=2’-デオキシリボース糖、
s=ホスホロチオエートヌクレオシド間結合、及び
o=ホスホジエステルヌクレオシド間結合である、前記オリゴマー化合物。
〔項68〕
以下の式の修飾されたオリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物であって、mCes
Teo Geo mCeo Tds Ads Ads mCds Tds Gds Gds Tds Tds Tds Geo mCeo mCeo mCes Tes Te(配列番号1255)、式中、
A=アデニン核酸塩基、
mC=5-メチルシトシン核酸塩基、
G=グアニン核酸塩基、
T=チミン核酸塩基、
e=2’-MOE修飾された糖、
d=2’-デオキシリボース糖、
s=ホスホロチオエートヌクレオシド間結合、及び
o=ホスホジエステルヌクレオシド間結合である、前記オリゴマー化合物。
〔項69〕
以下の式の修飾されたオリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物であって、Tes Geo Teo Aeo mCeo Teo Tds mCds Ads mCds Ads Tds Tds Tds Gds Gds Aeo Ges mCes mCe(配列番号1185)、式中、
A=アデニン核酸塩基、
mC=5-メチルシトシン核酸塩基、
G=グアニン核酸塩基、
T=チミン核酸塩基、
e=2’-MOE修飾された糖、
d=2’-デオキシリボース糖、
s=ホスホロチオエートヌクレオシド間結合、及び
o=ホスホジエステルヌクレオシド間結合である、前記オリゴマー化合物。
〔項70〕
以下の式の修飾されたオリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物であって、Tes Geo Geo Aeo Teo Teo mCds Tds Gds Tds Ads
mCds Tds Tds Tds Tds mCeo Tes mCes Ae(配列番号3235)、式中、
A=アデニン核酸塩基、
mC=5-メチルシトシン核酸塩基、
G=グアニン核酸塩基、
T=チミン核酸塩基、
e=2’-MOE修飾された糖、
d=2’-デオキシリボース糖、
s=ホスホロチオエートヌクレオシド間結合、及び
o=ホスホジエステルヌクレオシド間結合である、前記オリゴマー化合物。
〔項71〕
以下の式の修飾されたオリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物であって、mCes
mCeo Teo Aeo Teo mCeo Ads Tds mCds Ads Tds Tds Tds Tds mCds mCds Aeo Ges Ges Ge(配列番号158)、式中、
A=アデニン核酸塩基、
mC=5-メチルシトシン核酸塩基、
G=グアニン核酸塩基、
T=チミン核酸塩基、
e=2’-MOE修飾された糖、
d=2’-デオキシリボース糖、
s=ホスホロチオエートヌクレオシド間結合、及び
o=ホスホジエステルヌクレオシド間結合である、前記オリゴマー化合物。
〔項72〕
以下の式の修飾されたオリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物であって、Tes mCeo Teo Geo Tes Ads mCds Tds Tds Tds Tds mCds Tds mCds Ads Teo Geo Tes Ges mCe(配列番号2544)、式中、
A=アデニン核酸塩基、
mC=5-メチルシトシン核酸塩基、
G=グアニン核酸塩基、
T=チミン核酸塩基、
e=2’-MOE修飾された糖、
d=2’-デオキシリボース糖、
s=ホスホロチオエートヌクレオシド間結合、及び
o=ホスホジエステルヌクレオシド間結合である、前記オリゴマー化合物。
〔項73〕
前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、RNAi化合物である、請求項3に記載のオリゴマー化合物。
〔項74〕
前記RNAi化合物が、ssRNAまたはsiRNAである、請求項73に記載のオリゴマー化合物。
ヒトATXN2核酸と相補的な修飾されたオリゴヌクレオチドを設計し、SCA2-04細胞中でATXN2 RNAへのそれらの効果について試験した。SCA2-04は、34のCAG繰り返しを有する患者線維芽細胞株である。修飾されたオリゴヌクレオチドを、同様の培養条件を有した一連の実験で試験した。
レオシド(5’-most nucleoside)を示す。「停止部位」は、ギャップマーがヒト核酸配列で相補的である3’-モストヌクレオシド(3’-most nucleoside)を示す。
ヒトATXN2核酸と相補的な修飾されたオリゴヌクレオチドを設計し、インビトロでATXN2 RNAへのそれらの効果について試験した。
ヒトATXN2核酸と相補的な修飾されたオリゴヌクレオチドを設計し、インビトロでATXN2 RNAへのそれらの効果について試験した。
クレオチドは、ヒトATXN2 RNAの量を低減した。
上の実施例から選択された修飾されたオリゴヌクレオチドを、SCA2-04細胞中様々な用量で試験した。以下の表に指定されるように、細胞を1ウェルあたり20,000個の細胞の密度で播種し、31.25nM、125.00nM、500.00nM、及び2,000.00nM濃度の修飾されたオリゴヌクレオチドで電気穿孔法を使用してトランスフェクトした。約24時間の治療期間後、全RNAを、細胞から単離し、ATXN2
RNAレベルを、定量的リアルタイムPCRによって測定した。ヒトATXN2プライマープローブセットhAtaxin_LTS01321(上述の実施例1に記載される)を使用してRNAレベルを測定した。RIBOGREEN(登録商標)によって測定されるように、全RNA含量に従ってATXN2 RNAレベルを調節した。処置されていない対照細胞に対するATXN2 RNA発現パーセントとして以下の表に結果を表す。以下の表に示されるように、ATXN2 RNAレベルは、修飾されたオリゴヌクレオチド治療細胞において用量依存的様式で低減された。IC50を、log(阻害剤)対応答-可変スロープ(4パラメータ)」式u sing Prism6ソフトウェアを使用して計算した。
上の実施例から選択された修飾されたオリゴヌクレオチドを、A431細胞中様々な用量で試験した。以下の表に指定されるように、細胞を1ウェルあたり10,000個の細胞の密度で播種し、0.44μM、1.33μM、4.00μM、及び12.00μM濃度の修飾されたオリゴヌクレオチドで自由取り込みによってトランスフェクトした。約24時間の治療期間後、全RNAを、細胞から単離し、ATXN2 RNAレベルを、定量的リアルタイムPCRによって測定した。ヒトATXN2プライマープローブセットRTS5049(上述の実施例2に記載される)を使用してRNAレベルを測定した。RIBOGREEN(登録商標)によって測定されるように、全RNA含量に従ってATXN2
RNAレベルを調節した。処置されていない対照に対するATXN2 RNA発現パーセントとして以下の表に結果を表す。以下の表に示されるように、ATXN2 RNAレベルは、修飾されたオリゴヌクレオチド治療細胞において用量依存的様式で低減された。IC50を、log(阻害剤)対応答-可変スロープ(4パラメータ)」式u sing
Prism6ソフトウェアを使用して計算した。
上の実施例から選択された修飾されたオリゴヌクレオチドを、A431細胞中様々な用量で試験した。以下の表に指定されるように、細胞を1ウェルあたり10,000個の細胞の密度で播種し、0.094、0.375、1.500、及び6,000μM濃度の修飾されたオリゴヌクレオチドで自由取り込みによってトランスフェクトした。約24時間の治療期間後、全RNAを、細胞から単離し、ATXN2 RNAレベルを、定量的リアルタイムPCRによって測定した。ヒトATXN2プライマープローブセットRTS5049(上述の実施例2に記載される)を使用してRNAレベルを測定した。RIBOGREEN(登録商標)によって測定されるように、全RNA含量に従ってATXN2 RNAレベルを調節した。処置されていない対照細胞に対するATXN2 RNA発現パーセントとして以下の表に結果を表す。以下の表に示されるように、ATXN2 RNAレベルは、修飾されたオリゴヌクレオチド治療細胞において用量依存的様式で低減された。IC50を、log(阻害剤)対応答-可変スロープ(4パラメータ)」式u sing Prism6ソフトウェアを使用して計算した。
ヒトATXN2核酸と相補的な修飾されたオリゴヌクレオチドを設計した。以下の表の修飾されたオリゴヌクレオチドは、ギャップマーである。ギャップマーは、2’-デオキシヌクレオシドを含む中心ギャップセグメントを有し、2’-MOEヌクレオシドを含む5’末端及び3’末端の両方のウイングセグメントに隣接している。ヌクレオシド間結合は、混合ホスホジエステルヌクレオシド間結合及びホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。各シトシン残基は、5-メチルシトシンである。配列及び化学表記法の列は、5-メチルシトシン、糖化学、及びヌクレオシド間結合化学を含む配列を明記し、下付き文字「d」は、2’-デオキシリボース糖を表し、下付き文字「e」は、2’-MOE修飾された糖を表し、下付き文字「o」は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表し、下付き文字「s」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表し、シトシン残基の前の「m」の下付き文字は、5-メチルシトシンを示す。「開始部位」は、ギャップマーがヒト核酸配列で相補的である5’-モストヌクレオシド(5’-most nucleoside)を示す。「停止部位」は、ギャップマーがヒト核酸配列で相補的である3’-モストヌクレオシド(3’-most nucleoside)を示す。
上の実施例から選択された修飾されたオリゴヌクレオチドを、A431細胞中様々な用量で試験した。以下の表に指定されるように、細胞を1ウェルあたり11,000個の細胞の密度で播種し、0.023、0.094、0.375、1.500、または6,000μM濃度の修飾されたオリゴヌクレオチドで自由取り込みによってトランスフェクトした。約48時間の治療期間後、全RNAを、細胞から単離し、ATXN2 RNAレベルを、定量的リアルタイムPCRによって測定した。ヒトATXN2プライマープローブセットRTS5051(配列番号16として本明細書で指定されるフォワード配列TCCA
GTAGCAAGGACCAGT、配列番号17として本明細書で指定されるリバース配列CAATACTGTTCTGTCTGGGAGA、配列番号18として本明細書で指定されるプローブ配列ACTGACCACTGATGACCACGTTCC)を使用してRNAレベルを測定した。RIBOGREEN(登録商標)によって測定されるように、全RNA含量に従ってATXN2 RNAレベルを調節した。処置されていない対照細胞に対するATXN2 RNA発現パーセントとして以下の表に結果を表す。以下の表に示されるように、ATXN2 RNAレベルは、修飾されたオリゴヌクレオチド治療細胞において用量依存的様式で低減された。IC50を、log(阻害剤)対応答-可変スロープ(4パラメータ)」式u sing Prism6ソフトウェアを使用して計算した。
上の実施例から選択された修飾されたオリゴヌクレオチドを、SH-SY5Y細胞中様々な用量で試験した。以下の表に指定されるように、細胞を1ウェルあたり35,000個の細胞の密度で播種し、0.023、0.094、0.375、1.500、または6,000μM濃度の修飾されたオリゴヌクレオチドで自由取り込みによってトランスフェクトした。約24時間の治療期間後、全RNAを、細胞から単離し、ATXN2 RNAレベルを、定量的リアルタイムPCRによって測定した。ヒトATXN2プライマープローブセットRTS5051(本明細書の実施例8に記載される)を使用してRNAレベルを測定した。RIBOGREEN(登録商標)によって測定されるように、全RNA含量に従ってATXN2 RNAレベルを調節した。処置されていない対照に対するATXN2 RNAパーセントとして以下の表に結果を表す。以下の表に示されるように、ATXN2 RNAレベルは、修飾されたオリゴヌクレオチド治療細胞において用量依存的様式
で低減された。IC50を、log(阻害剤)対応答-可変スロープ(4パラメータ)」式u sing Prism6ソフトウェアを使用して計算した。
アカゲザルATXN2と相補的でもある、上の実施例から選択された修飾されたオリゴヌクレオチドを、LLC-MK2サル細胞において様々な用量で試験した。以下の表に指定されるように、細胞を1ウェルあたり20,000個の細胞の密度で播種し、0.023、0.094、0.375、1.500、または6,000μM濃度の修飾されたオリゴヌクレオチドで自由取り込みによってトランスフェクトした。約24時間の治療期間後、全RNAを、細胞から単離し、ATXN2 RNAレベルを、定量的リアルタイムPCRによって測定した。ヒトATXN2プライマープローブセットRTS5051(本明細書の実施例8に記載される)を使用してRNAレベルを測定した。RIBOGREEN(登録商標)によって測定されるように、全RNA含量に従ってATXN2 RNAレベルを調節した。処置されていない対照細胞に対するATXN2 RNA発現パーセントとして以下の表に結果を表す。以下の表に示されるように、ATXN2 RNAレベルは、修飾されたオリゴヌクレオチド治療細胞において用量依存的様式で低減された。IC50を
、log(阻害剤)対応答-可変スロープ(4パラメータ)」式u sing Prism6ソフトウェアを使用して計算した。
ヒトATXN2核酸と相補的な修飾されたオリゴヌクレオチドを設計した。以下の表の修飾されたオリゴヌクレオチドは、5-8-5MOEギャップマーである。ギャップマーは、18核酸塩基長であり、中心ギャップセグメントは、8個の2’-デオキシヌクレオシドを含み、5個の2’-MOEヌクレオシドを含む5’末端及び3’末端の両方のウイングセグメントに隣接している。ギャップマーの糖モチーフは、(5’から3’)eeeeeddddddddeeeeeであり、「d」は、2’-デオキシリボース糖を表し、「e」は、2’-MOE修飾された糖を表す。ヌクレオシド間結合は、混合ホスホジエステル及びホスホロチオエート結合である。ギャップマーのヌクレオシド間結合モチーフは、(5’から3’)sooosssssssssoossであり、「o」は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表し、「s」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を
表す。各シトシン残基は、5-メチルシトシンである。「開始部位」は、ギャップマーがヒト核酸配列で相補的である5’-モストヌクレオシド(5’-most nucleoside)を示す。「停止部位」は、ギャップマーがヒト核酸配列で相補的である3’-モストヌクレオシド(3’-most nucleoside)を示す。
ヒトATXN2核酸と相補的な修飾されたオリゴヌクレオチドを設計した。以下の表の修飾されたオリゴヌクレオチドは、4-10-6MOEギャップマーである。ギャップマーは、20核酸塩基長であり、中心ギャップセグメントは、8個の2’-デオキシヌクレオシドを含み、5個の2’-MOEヌクレオシドを含む5’末端及び3’末端の両方のウイングセグメントに隣接している。ギャップマーの糖モチーフは、(5’から3’)eeeeddddddddddeeeeeeであり、「d」は、2’-デオキシリボース糖を表し、「e」は、2’-MOE修飾された糖を表す。ヌクレオシド間結合は、混合ホスホ
ジエステル及びホスホロチオエート結合である。ギャップマーのヌクレオシド間結合モチーフは、(5’から3’)sooossssssssssooossであり、「o」は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表し、「s」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表す。各シトシン残基は、5-メチルシトシンである。「開始部位」は、ギャップマーがヒト核酸配列で相補的である5’-モストヌクレオシド(5’-most nucleoside)を示す。「停止部位」は、ギャップマーがヒト核酸配列で相補的である3’-モストヌクレオシド(3’-most nucleoside)を示す。
上に記載される修飾されたオリゴヌクレオチドを野生型マウスで試験して、オリゴヌクレオチドの耐容性を評価した。本明細書に上述及びWO2015/143246に記載されるコンパレータオリゴヌクレオチド564122、564127、564133、564143、564150、564188、564210、564216もまた試験した。野生型C57/Bl6マウスは各々、以下の表に列挙される700μgの修飾されたオリゴヌクレオチドの単回ICV投与を受けた。各治療群は、4匹のマウスから構成された。
3匹のマウスの群は、各実験につき陰性対照としてPBSを受けた(以下の別個の表に特定される)。注射後3時間で、マウスを7つの異なる基準に従って評価した。基準は、(1)マウスは、明るく、警戒し、反応性があった、(2)マウスは、刺激なしで起立または背を丸めていた、(3)マウスは、刺激なしで任意の動きを示した、(4)マウスは、持ち上げられた後に前方への動きを示した、(5)マウスは、持ち上げられた後に任意の動きを示した、(6)マウスは、尾部をつまむことに対して反応した、(7)正常な呼吸、である。7つ基準の各々について、マウスに、基準が満たされた場合0、満たされなかった場合1のサブスコアを与えた(機能観察総合評価スコアまたはFOB)。全ての7つの基準を評価した後、スコアを各マウスについて合計し、各治療群内で平均化した。以下の表に各治療群の平均スコアとして結果を表す。
上に記載される修飾されたオリゴヌクレオチドをSprague Dawleyラットで試験して、オリゴヌクレオチドの耐容性を評価した。Sprague Dawleyラットは各々、以下の表に列挙される3mgのオリゴヌクレオチドの単回髄腔内(IT)投与を受けた。各治療群は、4匹のラットから構成された。4匹のラットの群は、各実験につき陰性対照としてPBSを受けた(以下の別個の表に特定される)。注射後3時間で、各ラットについて体の7つの異なる部分の動きを評価した。7つの体の部分は、(1)ラットの尾部、(2)ラットの後方姿勢、(3)ラットの後肢、(4)ラットの後足、(5)ラットの前足、(6)ラットの前方姿勢、(7)ラットの頭部である。7つの異なる体の部分の各々について、各ラットに、体の部分が動いていた場合に0、または体の部分が動いていなかった場合に1のサブスコアを与えた(機能観察総合評価スコアまたはFOB)。全ての7つの基準を評価した後、スコアを各ラットについて合計し、各治療群内で平均化した。以下の表に結果を表す。
上に記載される修飾されたオリゴヌクレオチドを、169kbのヒトBAC(細菌人工染色体)、コード配列において22のCAG繰り返しを有する150kbのヒトATXN2ローカス全体を含んだRP11-798L5、16kbの5’隣接ゲノム配列、及び3kbの3’隣接ゲノム配列を使用することによって生成されたBAC-ATXN2-Q22トランスジェニックマウスモデルにおいて試験した(Dansithong et al.,PLoS Genetics,2015)。
Claims (11)
- 以下の化学構造の修飾されたオリゴヌクレオチド:
- ナトリウム塩またはカリウム塩である、請求項1に記載の修飾されたオリゴヌクレオチド。
- 以下の化学構造:
- 以下の式:
Tes Geo Geo Aeo Teo Teo mCds Tds Gds Tds Ads mCds Tds Tds Tds Tds mCeo Tes mCes Ae
(配列番号3235)
の修飾されたオリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物であって;式中、
A=アデニン核酸塩基、
mC=5-メチルシトシン核酸塩基、
G=グアニン核酸塩基、
T=チミン核酸塩基、
e=2’-MOE修飾された糖、
d=2’-デオキシリボース糖、
s=ホスホロチオエートヌクレオシド間結合、及び
o=ホスホジエステルヌクレオシド間結合
である、前記オリゴマー化合物。 - 請求項1~3のいずれかに記載の修飾されたオリゴヌクレオチドの集団または請求項4に記載のオリゴマー化合物の集団であって、前記修飾されたオリゴヌクレオチドの前記ホスホロチオエートヌクレオシド間結合の全てが、ステレオランダムである、前記修飾されたオリゴヌクレオチドの集団。
- 請求項1~3のいずれかに記載の修飾されたオリゴヌクレオチド、請求項4に記載のオリゴマー化合物、請求項5に記載の修飾されたオリゴヌクレオチドの集団、または請求項5に記載のオリゴマー化合物の集団、及び薬学的に許容される希釈剤を含む薬学的組成物。
- 前記薬学的に許容される希釈剤が、人工脳脊髄液またはリン酸緩衝食塩水(PBS)である、請求項6に記載の薬学的組成物。
- 前記薬学的組成物が、前記修飾されたオリゴヌクレオチドまたは前記オリゴマー化合物及び人工脳脊髄液からなる、請求項7に記載の薬学的組成物。
- 前記薬学的組成物が、前記修飾されたオリゴヌクレオチドまたは前記オリゴマー化合物及びPBSからなる、請求項7に記載の薬学的組成物。
- 前記薬学的組成物が、前記修飾されたオリゴヌクレオチドの集団または前記オリゴマー化合物の集団及び人工脳脊髄液からなる、請求項7に記載の薬学的組成物。
- 前記薬学的組成物が、前記修飾されたオリゴヌクレオチドの集団または前記オリゴマー化合物の集団及びPBSからなる、請求項7に記載の薬学的組成物。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2023217671A JP2024038076A (ja) | 2018-07-25 | 2023-12-25 | Atxn2発現を低減するための化合物及び方法 |
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201862703240P | 2018-07-25 | 2018-07-25 | |
US62/703,240 | 2018-07-25 | ||
PCT/US2019/043424 WO2020023737A1 (en) | 2018-07-25 | 2019-07-25 | Compounds and methods for reducing atxn2 expression |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2023217671A Division JP2024038076A (ja) | 2018-07-25 | 2023-12-25 | Atxn2発現を低減するための化合物及び方法 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2021530241A JP2021530241A (ja) | 2021-11-11 |
JPWO2020023737A5 JPWO2020023737A5 (ja) | 2022-08-15 |
JP7411632B2 true JP7411632B2 (ja) | 2024-01-11 |
Family
ID=69182364
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2021503566A Active JP7411632B2 (ja) | 2018-07-25 | 2019-07-25 | Atxn2発現を低減するための化合物及び方法 |
JP2023217671A Pending JP2024038076A (ja) | 2018-07-25 | 2023-12-25 | Atxn2発現を低減するための化合物及び方法 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2023217671A Pending JP2024038076A (ja) | 2018-07-25 | 2023-12-25 | Atxn2発現を低減するための化合物及び方法 |
Country Status (22)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US11078486B2 (ja) |
EP (1) | EP3826645A4 (ja) |
JP (2) | JP7411632B2 (ja) |
KR (1) | KR20210038589A (ja) |
CN (1) | CN112423767B (ja) |
AR (1) | AR115847A1 (ja) |
AU (1) | AU2019310097A1 (ja) |
BR (1) | BR112021000308A2 (ja) |
CA (1) | CA3106986A1 (ja) |
CL (1) | CL2021000159A1 (ja) |
CO (1) | CO2021000196A2 (ja) |
CR (1) | CR20210100A (ja) |
EA (1) | EA202190299A1 (ja) |
IL (1) | IL280123A (ja) |
JO (1) | JOP20210018A1 (ja) |
MX (1) | MX2021000922A (ja) |
PE (1) | PE20211398A1 (ja) |
PH (1) | PH12021500007A1 (ja) |
SG (1) | SG11202100077PA (ja) |
UY (1) | UY38316A (ja) |
WO (1) | WO2020023737A1 (ja) |
ZA (1) | ZA202100108B (ja) |
Families Citing this family (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RS62526B1 (sr) | 2014-03-19 | 2021-11-30 | Ionis Pharmaceuticals Inc | Kompozicije za modulaciju ekspresije ataksina 2 |
EP4137573A3 (en) * | 2014-04-01 | 2023-05-03 | Biogen MA Inc. | Compositions for modulating sod-1 expression |
US20200283800A1 (en) * | 2017-10-23 | 2020-09-10 | Prevail Therapeutics, Inc. | Gene therapies for neurodegenerative diseases |
CA3088112A1 (en) | 2018-01-12 | 2019-07-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Antisense oligonucleotides targeting alpha-synuclein and uses thereof |
JP7411632B2 (ja) | 2018-07-25 | 2024-01-11 | アイオーニス ファーマシューティカルズ, インコーポレーテッド | Atxn2発現を低減するための化合物及び方法 |
WO2021159008A2 (en) * | 2020-02-07 | 2021-08-12 | Maze Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for treating neurodegenerative diseases |
WO2021249993A1 (en) * | 2020-06-09 | 2021-12-16 | Roche Innovation Center Copenhagen A/S | Guanosine analogues for use in therapeutic polynucleotides |
WO2023107893A2 (en) * | 2021-12-06 | 2023-06-15 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Treatment of neuorodegenerative diseases through the inhibition of ataxin-2 |
WO2023239747A2 (en) * | 2022-06-06 | 2023-12-14 | University Of Utah Research Foundation | Methods of modulating atxn2 expression |
WO2023250368A2 (en) * | 2022-06-24 | 2023-12-28 | Eli Lilly And Company | Atxn2 rna interference agents |
WO2024056902A2 (en) * | 2022-09-16 | 2024-03-21 | Christopher Shaw | Compositions and methods for treating neurological diseases |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2015143245A1 (en) | 2014-03-19 | 2015-09-24 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Methods for modulating ataxin 2 expression |
JP2017510271A (ja) | 2014-03-19 | 2017-04-13 | アイオーニス ファーマシューティカルズ, インコーポレーテッドIonis Pharmaceuticals,Inc. | アタキシン2の発現を調節するための組成物 |
Family Cites Families (217)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3687808A (en) | 1969-08-14 | 1972-08-29 | Univ Leland Stanford Junior | Synthetic polynucleotides |
US4500707A (en) | 1980-02-29 | 1985-02-19 | University Patents, Inc. | Nucleosides useful in the preparation of polynucleotides |
US5132418A (en) | 1980-02-29 | 1992-07-21 | University Patents, Inc. | Process for preparing polynucleotides |
US4469863A (en) | 1980-11-12 | 1984-09-04 | Ts O Paul O P | Nonionic nucleic acid alkyl and aryl phosphonates and processes for manufacture and use thereof |
US4415732A (en) | 1981-03-27 | 1983-11-15 | University Patents, Inc. | Phosphoramidite compounds and processes |
US4973679A (en) | 1981-03-27 | 1990-11-27 | University Patents, Inc. | Process for oligonucleo tide synthesis using phosphormidite intermediates |
US5023243A (en) | 1981-10-23 | 1991-06-11 | Molecular Biosystems, Inc. | Oligonucleotide therapeutic agent and method of making same |
US4476301A (en) | 1982-04-29 | 1984-10-09 | Centre National De La Recherche Scientifique | Oligonucleotides, a process for preparing the same and their application as mediators of the action of interferon |
DE3329892A1 (de) | 1983-08-18 | 1985-03-07 | Köster, Hubert, Prof. Dr., 2000 Hamburg | Verfahren zur herstellung von oligonucleotiden |
US5118800A (en) | 1983-12-20 | 1992-06-02 | California Institute Of Technology | Oligonucleotides possessing a primary amino group in the terminal nucleotide |
USRE34036E (en) | 1984-06-06 | 1992-08-18 | National Research Development Corporation | Data transmission using a transparent tone-in band system |
US5550111A (en) | 1984-07-11 | 1996-08-27 | Temple University-Of The Commonwealth System Of Higher Education | Dual action 2',5'-oligoadenylate antiviral derivatives and uses thereof |
FR2567892B1 (fr) | 1984-07-19 | 1989-02-17 | Centre Nat Rech Scient | Nouveaux oligonucleotides, leur procede de preparation et leurs applications comme mediateurs dans le developpement des effets des interferons |
US5367066A (en) | 1984-10-16 | 1994-11-22 | Chiron Corporation | Oligonucleotides with selectably cleavable and/or abasic sites |
FR2575751B1 (fr) | 1985-01-08 | 1987-04-03 | Pasteur Institut | Nouveaux nucleosides de derives de l'adenosine, leur preparation et leurs applications biologiques |
US5405938A (en) | 1989-12-20 | 1995-04-11 | Anti-Gene Development Group | Sequence-specific binding polymers for duplex nucleic acids |
US5034506A (en) | 1985-03-15 | 1991-07-23 | Anti-Gene Development Group | Uncharged morpholino-based polymers having achiral intersubunit linkages |
US5235033A (en) | 1985-03-15 | 1993-08-10 | Anti-Gene Development Group | Alpha-morpholino ribonucleoside derivatives and polymers thereof |
US5166315A (en) | 1989-12-20 | 1992-11-24 | Anti-Gene Development Group | Sequence-specific binding polymers for duplex nucleic acids |
US5506337A (en) | 1985-03-15 | 1996-04-09 | Antivirals Inc. | Morpholino-subunit combinatorial library and method |
US5185444A (en) | 1985-03-15 | 1993-02-09 | Anti-Gene Deveopment Group | Uncharged morpolino-based polymers having phosphorous containing chiral intersubunit linkages |
EP0260032B1 (en) | 1986-09-08 | 1994-01-26 | Ajinomoto Co., Inc. | Compounds for the cleavage at a specific position of RNA, oligomers employed for the formation of said compounds, and starting materials for the synthesis of said oligomers |
US5264423A (en) | 1987-03-25 | 1993-11-23 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Inhibitors for replication of retroviruses and for the expression of oncogene products |
US5276019A (en) | 1987-03-25 | 1994-01-04 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Inhibitors for replication of retroviruses and for the expression of oncogene products |
ATE113059T1 (de) | 1987-06-24 | 1994-11-15 | Florey Howard Inst | Nukleosid-derivate. |
US5188897A (en) | 1987-10-22 | 1993-02-23 | Temple University Of The Commonwealth System Of Higher Education | Encapsulated 2',5'-phosphorothioate oligoadenylates |
US4924624A (en) | 1987-10-22 | 1990-05-15 | Temple University-Of The Commonwealth System Of Higher Education | 2,',5'-phosphorothioate oligoadenylates and plant antiviral uses thereof |
US5403711A (en) | 1987-11-30 | 1995-04-04 | University Of Iowa Research Foundation | Nucleic acid hybridization and amplification method for detection of specific sequences in which a complementary labeled nucleic acid probe is cleaved |
EP0348458B1 (en) | 1987-11-30 | 1997-04-09 | University Of Iowa Research Foundation | Dna molecules stabilized by modifications of the 3'-terminal phosphodiester linkage and their use as nucleic acid probes and as therapeutic agents to block the expression of specifically targeted genes |
JPH03503894A (ja) | 1988-03-25 | 1991-08-29 | ユニバーシィティ オブ バージニア アランミ パテンツ ファウンデイション | オリゴヌクレオチド n‐アルキルホスホラミデート |
US5278302A (en) | 1988-05-26 | 1994-01-11 | University Patents, Inc. | Polynucleotide phosphorodithioates |
US5216141A (en) | 1988-06-06 | 1993-06-01 | Benner Steven A | Oligonucleotide analogs containing sulfur linkages |
US5175273A (en) | 1988-07-01 | 1992-12-29 | Genentech, Inc. | Nucleic acid intercalating agents |
US5194599A (en) | 1988-09-23 | 1993-03-16 | Gilead Sciences, Inc. | Hydrogen phosphonodithioate compositions |
US5256775A (en) | 1989-06-05 | 1993-10-26 | Gilead Sciences, Inc. | Exonuclease-resistant oligonucleotides |
US5134066A (en) | 1989-08-29 | 1992-07-28 | Monsanto Company | Improved probes using nucleosides containing 3-dezauracil analogs |
US5591722A (en) | 1989-09-15 | 1997-01-07 | Southern Research Institute | 2'-deoxy-4'-thioribonucleosides and their antiviral activity |
US5721218A (en) | 1989-10-23 | 1998-02-24 | Gilead Sciences, Inc. | Oligonucleotides with inverted polarity |
US5399676A (en) | 1989-10-23 | 1995-03-21 | Gilead Sciences | Oligonucleotides with inverted polarity |
US5264562A (en) | 1989-10-24 | 1993-11-23 | Gilead Sciences, Inc. | Oligonucleotide analogs with novel linkages |
US5264564A (en) | 1989-10-24 | 1993-11-23 | Gilead Sciences | Oligonucleotide analogs with novel linkages |
DK0497875T3 (da) | 1989-10-24 | 2000-07-03 | Gilead Sciences Inc | 2'-modificerede oligonukleotider |
US5177198A (en) | 1989-11-30 | 1993-01-05 | University Of N.C. At Chapel Hill | Process for preparing oligoribonucleoside and oligodeoxyribonucleoside boranophosphates |
US5130302A (en) | 1989-12-20 | 1992-07-14 | Boron Bilogicals, Inc. | Boronated nucleoside, nucleotide and oligonucleotide compounds, compositions and methods for using same |
US5459255A (en) | 1990-01-11 | 1995-10-17 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | N-2 substituted purines |
US5681941A (en) | 1990-01-11 | 1997-10-28 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Substituted purines and oligonucleotide cross-linking |
US7101993B1 (en) | 1990-01-11 | 2006-09-05 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Oligonucleotides containing 2′-O-modified purines |
US5587361A (en) | 1991-10-15 | 1996-12-24 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Oligonucleotides having phosphorothioate linkages of high chiral purity |
US5646265A (en) | 1990-01-11 | 1997-07-08 | Isis Pharmceuticals, Inc. | Process for the preparation of 2'-O-alkyl purine phosphoramidites |
US5623065A (en) | 1990-08-13 | 1997-04-22 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Gapped 2' modified oligonucleotides |
US5457191A (en) | 1990-01-11 | 1995-10-10 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | 3-deazapurines |
US5859221A (en) | 1990-01-11 | 1999-01-12 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | 2'-modified oligonucleotides |
US5587470A (en) | 1990-01-11 | 1996-12-24 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | 3-deazapurines |
US5670633A (en) | 1990-01-11 | 1997-09-23 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Sugar modified oligonucleotides that detect and modulate gene expression |
US6005087A (en) | 1995-06-06 | 1999-12-21 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | 2'-modified oligonucleotides |
US5220007A (en) | 1990-02-15 | 1993-06-15 | The Worcester Foundation For Experimental Biology | Method of site-specific alteration of RNA and production of encoded polypeptides |
US5149797A (en) | 1990-02-15 | 1992-09-22 | The Worcester Foundation For Experimental Biology | Method of site-specific alteration of rna and production of encoded polypeptides |
US5321131A (en) | 1990-03-08 | 1994-06-14 | Hybridon, Inc. | Site-specific functionalization of oligodeoxynucleotides for non-radioactive labelling |
US5470967A (en) | 1990-04-10 | 1995-11-28 | The Dupont Merck Pharmaceutical Company | Oligonucleotide analogs with sulfamate linkages |
GB9009980D0 (en) | 1990-05-03 | 1990-06-27 | Amersham Int Plc | Phosphoramidite derivatives,their preparation and the use thereof in the incorporation of reporter groups on synthetic oligonucleotides |
DE69032425T2 (de) | 1990-05-11 | 1998-11-26 | Microprobe Corp., Bothell, Wash. | Teststreifen zum Eintauchen für Nukleinsäure-Hybridisierungsassays und Verfahren zur kovalenten Immobilisierung von Oligonucleotiden |
US5608046A (en) | 1990-07-27 | 1997-03-04 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Conjugated 4'-desmethyl nucleoside analog compounds |
US5541307A (en) | 1990-07-27 | 1996-07-30 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Backbone modified oligonucleotide analogs and solid phase synthesis thereof |
US5223618A (en) | 1990-08-13 | 1993-06-29 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | 4'-desmethyl nucleoside analog compounds |
US5602240A (en) | 1990-07-27 | 1997-02-11 | Ciba Geigy Ag. | Backbone modified oligonucleotide analogs |
ATE154246T1 (de) | 1990-07-27 | 1997-06-15 | Isis Pharmaceuticals Inc | Nuklease resistente, pyrimidin modifizierte oligonukleotide, die die gen-expression detektieren und modulieren |
US5623070A (en) | 1990-07-27 | 1997-04-22 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Heteroatomic oligonucleoside linkages |
US5386023A (en) | 1990-07-27 | 1995-01-31 | Isis Pharmaceuticals | Backbone modified oligonucleotide analogs and preparation thereof through reductive coupling |
US5378825A (en) | 1990-07-27 | 1995-01-03 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Backbone modified oligonucleotide analogs |
US5618704A (en) | 1990-07-27 | 1997-04-08 | Isis Pharmacueticals, Inc. | Backbone-modified oligonucleotide analogs and preparation thereof through radical coupling |
US5489677A (en) | 1990-07-27 | 1996-02-06 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Oligonucleoside linkages containing adjacent oxygen and nitrogen atoms |
US5610289A (en) | 1990-07-27 | 1997-03-11 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Backbone modified oligonucleotide analogues |
US5677437A (en) | 1990-07-27 | 1997-10-14 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Heteroatomic oligonucleoside linkages |
HU217036B (hu) | 1990-08-03 | 1999-11-29 | Sanofi | Eljárás génexpresszió gátlására alkalmas vegyületek előállítására |
US5177196A (en) | 1990-08-16 | 1993-01-05 | Microprobe Corporation | Oligo (α-arabinofuranosyl nucleotides) and α-arabinofuranosyl precursors thereof |
US5214134A (en) | 1990-09-12 | 1993-05-25 | Sterling Winthrop Inc. | Process of linking nucleosides with a siloxane bridge |
US5561225A (en) | 1990-09-19 | 1996-10-01 | Southern Research Institute | Polynucleotide analogs containing sulfonate and sulfonamide internucleoside linkages |
CA2092002A1 (en) | 1990-09-20 | 1992-03-21 | Mark Matteucci | Modified internucleoside linkages |
US5432272A (en) | 1990-10-09 | 1995-07-11 | Benner; Steven A. | Method for incorporating into a DNA or RNA oligonucleotide using nucleotides bearing heterocyclic bases |
US6582908B2 (en) | 1990-12-06 | 2003-06-24 | Affymetrix, Inc. | Oligonucleotides |
US5948903A (en) | 1991-01-11 | 1999-09-07 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Synthesis of 3-deazapurines |
US5672697A (en) | 1991-02-08 | 1997-09-30 | Gilead Sciences, Inc. | Nucleoside 5'-methylene phosphonates |
US7015315B1 (en) | 1991-12-24 | 2006-03-21 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Gapped oligonucleotides |
US5571799A (en) | 1991-08-12 | 1996-11-05 | Basco, Ltd. | (2'-5') oligoadenylate analogues useful as inhibitors of host-v5.-graft response |
EP0538194B1 (de) | 1991-10-17 | 1997-06-04 | Novartis AG | Bicyclische Nukleoside, Oligonukleotide, Verfahren zu deren Herstellung und Zwischenprodukte |
US5594121A (en) | 1991-11-07 | 1997-01-14 | Gilead Sciences, Inc. | Enhanced triple-helix and double-helix formation with oligomers containing modified purines |
ATE226093T1 (de) | 1991-11-26 | 2002-11-15 | Isis Pharmaceuticals Inc | Gesteigerte bildung von triple- und doppelhelices aus oligomeren mit modifizierten pyrimidinen |
US5484908A (en) | 1991-11-26 | 1996-01-16 | Gilead Sciences, Inc. | Oligonucleotides containing 5-propynyl pyrimidines |
TW393513B (en) | 1991-11-26 | 2000-06-11 | Isis Pharmaceuticals Inc | Enhanced triple-helix and double-helix formation with oligomers containing modified pyrimidines |
US5792608A (en) | 1991-12-12 | 1998-08-11 | Gilead Sciences, Inc. | Nuclease stable and binding competent oligomers and methods for their use |
US5359044A (en) | 1991-12-13 | 1994-10-25 | Isis Pharmaceuticals | Cyclobutyl oligonucleotide surrogates |
US5700922A (en) | 1991-12-24 | 1997-12-23 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | PNA-DNA-PNA chimeric macromolecules |
FR2687679B1 (fr) | 1992-02-05 | 1994-10-28 | Centre Nat Rech Scient | Oligothionucleotides. |
US5633360A (en) | 1992-04-14 | 1997-05-27 | Gilead Sciences, Inc. | Oligonucleotide analogs capable of passive cell membrane permeation |
US5434257A (en) | 1992-06-01 | 1995-07-18 | Gilead Sciences, Inc. | Binding compentent oligomers containing unsaturated 3',5' and 2',5' linkages |
EP0577558A2 (de) | 1992-07-01 | 1994-01-05 | Ciba-Geigy Ag | Carbocyclische Nukleoside mit bicyclischen Ringen, Oligonukleotide daraus, Verfahren zu deren Herstellung, deren Verwendung und Zwischenproduckte |
US5652355A (en) | 1992-07-23 | 1997-07-29 | Worcester Foundation For Experimental Biology | Hybrid oligonucleotide phosphorothioates |
US5476925A (en) | 1993-02-01 | 1995-12-19 | Northwestern University | Oligodeoxyribonucleotides including 3'-aminonucleoside-phosphoramidate linkages and terminal 3'-amino groups |
GB9304618D0 (en) | 1993-03-06 | 1993-04-21 | Ciba Geigy Ag | Chemical compounds |
GB9304620D0 (en) | 1993-03-06 | 1993-04-21 | Ciba Geigy Ag | Compounds |
EP0691968B1 (en) | 1993-03-30 | 1997-07-16 | Sanofi | Acyclic nucleoside analogs and oligonucleotide sequences containing them |
WO1994022891A1 (en) | 1993-03-31 | 1994-10-13 | Sterling Winthrop Inc. | Oligonucleotides with amide linkages replacing phosphodiester linkages |
US5502177A (en) | 1993-09-17 | 1996-03-26 | Gilead Sciences, Inc. | Pyrimidine derivatives for labeled binding partners |
US5801154A (en) | 1993-10-18 | 1998-09-01 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Antisense oligonucleotide modulation of multidrug resistance-associated protein |
US5457187A (en) | 1993-12-08 | 1995-10-10 | Board Of Regents University Of Nebraska | Oligonucleotides containing 5-fluorouracil |
ATE196311T1 (de) | 1993-12-09 | 2000-09-15 | Univ Jefferson | Verbindungen und verfahren zur ortsspezifischen mutation in eukaryotischen zellen |
US5446137B1 (en) | 1993-12-09 | 1998-10-06 | Behringwerke Ag | Oligonucleotides containing 4'-substituted nucleotides |
US5519134A (en) | 1994-01-11 | 1996-05-21 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Pyrrolidine-containing monomers and oligomers |
US5596091A (en) | 1994-03-18 | 1997-01-21 | The Regents Of The University Of California | Antisense oligonucleotides comprising 5-aminoalkyl pyrimidine nucleotides |
US5627053A (en) | 1994-03-29 | 1997-05-06 | Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. | 2'deoxy-2'-alkylnucleotide containing nucleic acid |
US5625050A (en) | 1994-03-31 | 1997-04-29 | Amgen Inc. | Modified oligonucleotides and intermediates useful in nucleic acid therapeutics |
US5646269A (en) | 1994-04-28 | 1997-07-08 | Gilead Sciences, Inc. | Method for oligonucleotide analog synthesis |
US5525711A (en) | 1994-05-18 | 1996-06-11 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Pteridine nucleotide analogs as fluorescent DNA probes |
US5597909A (en) | 1994-08-25 | 1997-01-28 | Chiron Corporation | Polynucleotide reagents containing modified deoxyribose moieties, and associated methods of synthesis and use |
US5652356A (en) | 1995-08-17 | 1997-07-29 | Hybridon, Inc. | Inverted chimeric and hybrid oligonucleotides |
CA2238379A1 (en) | 1995-11-22 | 1997-06-12 | The Johns-Hopkins University | Ligands to enhance cellular uptake of biomolecules |
US6673535B1 (en) | 1996-05-08 | 2004-01-06 | Cedars-Sinai Medical Center | Methods of detecting spinocerebellar Ataxia-2 nucleic acids |
US6844431B1 (en) | 1996-05-08 | 2005-01-18 | Cedars-Sinai Medical Center | Nucleic acid encoding spinocerebellar ataxia-2 and products related thereto |
WO1997042314A1 (en) | 1996-05-08 | 1997-11-13 | Cedars-Sinai Medical Center | Nucleic acid encoding spinocerebellar ataxia-2 and products related thereto |
EP0878543A1 (en) | 1996-10-30 | 1998-11-18 | Srl, Inc. | cDNA FRAGMENTS OF GENE CAUSATIVE OF SPINOCEREBELLAR ATAXIA TYPE 2 |
US6770748B2 (en) | 1997-03-07 | 2004-08-03 | Takeshi Imanishi | Bicyclonucleoside and oligonucleotide analogue |
JP3756313B2 (ja) | 1997-03-07 | 2006-03-15 | 武 今西 | 新規ビシクロヌクレオシド及びオリゴヌクレオチド類縁体 |
USRE44779E1 (en) | 1997-03-07 | 2014-02-25 | Santaris Pharma A/S | Bicyclonucleoside and oligonucleotide analogues |
US7572582B2 (en) | 1997-09-12 | 2009-08-11 | Exiqon A/S | Oligonucleotide analogues |
US6794499B2 (en) | 1997-09-12 | 2004-09-21 | Exiqon A/S | Oligonucleotide analogues |
EP2253639A1 (en) | 1997-09-12 | 2010-11-24 | Exiqon A/S | Bi- and tri-cyclic nucleoside, nucleotide and oligonucleoide analogues |
US20030228597A1 (en) | 1998-04-13 | 2003-12-11 | Cowsert Lex M. | Identification of genetic targets for modulation by oligonucleotides and generation of oligonucleotides for gene modulation |
US6300319B1 (en) | 1998-06-16 | 2001-10-09 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Targeted oligonucleotide conjugates |
US6043352A (en) | 1998-08-07 | 2000-03-28 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | 2'-O-Dimethylaminoethyloxyethyl-modified oligonucleotides |
WO2000015265A1 (en) | 1998-09-16 | 2000-03-23 | Vitagenix, Inc. | Compositions and methods of use of uptake mechanisms for diagnostic and therapeutic applications of oligonucleotides targeting bacteria |
EP1178999B1 (en) | 1999-05-04 | 2007-03-14 | Santaris Pharma A/S | L-ribo-lna analogues |
US6525191B1 (en) | 1999-05-11 | 2003-02-25 | Kanda S. Ramasamy | Conformationally constrained L-nucleosides |
WO2000070039A1 (en) | 1999-05-17 | 2000-11-23 | Mcgill University | METHOD FOR SUBTRACTING cDNAs BY SUPPRESSING THE SYNTHESIS OF SPECIFICALLY TARGETED mRNAs |
US7491805B2 (en) | 2001-05-18 | 2009-02-17 | Sirna Therapeutics, Inc. | Conjugates and compositions for cellular delivery |
US6372433B1 (en) | 2000-04-28 | 2002-04-16 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Antisense modulation of inhibitor of DNA binding-1 expression |
US6426220B1 (en) | 2000-10-30 | 2002-07-30 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Antisense modulation of calreticulin expression |
AU2002217980A1 (en) | 2000-12-01 | 2002-06-11 | Cell Works Inc. | Conjugates of glycosylated/galactosylated peptide |
US20030158403A1 (en) | 2001-07-03 | 2003-08-21 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Nuclease resistant chimeric oligonucleotides |
US20030175906A1 (en) | 2001-07-03 | 2003-09-18 | Muthiah Manoharan | Nuclease resistant chimeric oligonucleotides |
WO2003033741A1 (en) | 2001-10-16 | 2003-04-24 | Aclara Biosciences, Inc. | Universal e-tag primer and probe compositions and methods |
JP2005532052A (ja) | 2002-07-01 | 2005-10-27 | ファルマシア・コーポレーション | Lrh1発現のアンチセンス調節 |
US20050042646A1 (en) | 2002-08-05 | 2005-02-24 | Davidson Beverly L. | RNA interference suppresion of neurodegenerative diseases and methods of use thereof |
AU2003291755A1 (en) | 2002-11-05 | 2004-06-07 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Oligomers comprising modified bases for binding cytosine and uracil or thymine and their use |
AU2003291753B2 (en) | 2002-11-05 | 2010-07-08 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Polycyclic sugar surrogate-containing oligomeric compounds and compositions for use in gene modulation |
ATE517992T1 (de) | 2002-11-14 | 2011-08-15 | Dharmacon Inc | Funktionelle und hyperfunktionelle sirna |
US7250289B2 (en) | 2002-11-20 | 2007-07-31 | Affymetrix, Inc. | Methods of genetic analysis of mouse |
US7605249B2 (en) | 2002-11-26 | 2009-10-20 | Medtronic, Inc. | Treatment of neurodegenerative disease through intracranial delivery of siRNA |
US7829694B2 (en) | 2002-11-26 | 2010-11-09 | Medtronic, Inc. | Treatment of neurodegenerative disease through intracranial delivery of siRNA |
WO2004070062A2 (en) | 2003-02-04 | 2004-08-19 | Wyeth | Compositions and methods for diagnosing and treating cancers |
US7723509B2 (en) | 2003-04-17 | 2010-05-25 | Alnylam Pharmaceuticals | IRNA agents with biocleavable tethers |
US7339051B2 (en) | 2003-04-28 | 2008-03-04 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for the treatment of severe acute respiratory syndrome (SARS) |
WO2004106356A1 (en) | 2003-05-27 | 2004-12-09 | Syddansk Universitet | Functionalized nucleotide derivatives |
US7888497B2 (en) | 2003-08-13 | 2011-02-15 | Rosetta Genomics Ltd. | Bioinformatically detectable group of novel regulatory oligonucleotides and uses thereof |
US7427672B2 (en) | 2003-08-28 | 2008-09-23 | Takeshi Imanishi | Artificial nucleic acids of n-o bond crosslinkage type |
AU2004274021B2 (en) | 2003-09-18 | 2009-08-13 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | 4'-thionucleosides and oligomeric compounds |
US20050244851A1 (en) | 2004-01-13 | 2005-11-03 | Affymetrix, Inc. | Methods of analysis of alternative splicing in human |
EP1568383A3 (en) | 2004-02-27 | 2005-11-16 | Antisense Pharma GmbH | Use of an oligonucleotide or its active derivative for the preparation of a pharmaceutical composition for inhibiting the formation of metastases in cancer treatment |
US20050209178A1 (en) | 2004-03-16 | 2005-09-22 | Stefan Pulst | Methods and compositions for the treatment of obesity |
US7374927B2 (en) | 2004-05-03 | 2008-05-20 | Affymetrix, Inc. | Methods of analysis of degraded nucleic acid samples |
EP1752536A4 (en) | 2004-05-11 | 2008-04-16 | Alphagen Co Ltd | POLYNUCLEOTIDE CAUSING RNA INTERFERENCE AND METHOD OF REGULATING GENE EXPRESSION WITH THE USE OF THE SAME |
BRPI0513062A (pt) | 2004-07-08 | 2008-04-22 | Aimsco Ltd | composição farmacêutica, método de estimular a produção de pomc em um paciente, usos de um peptìdeo de crf isolado e de um peptìdeo de pomc isolado, e, métodos de tratamento para uma doença, de produzir crf e de tratamento curativo, melhorador ou profilático de uma doença |
US20060148740A1 (en) | 2005-01-05 | 2006-07-06 | Prosensa B.V. | Mannose-6-phosphate receptor mediated gene transfer into muscle cells |
US20060270727A1 (en) | 2005-05-03 | 2006-11-30 | Christian Melander | Small molecule therapeutics and uses therefor |
US20100266574A1 (en) | 2005-06-10 | 2010-10-21 | Orna Mor | Oligoribonucleotides and Methods of Use Thereof for Treatment of Fibrotic Conditions and Other Diseases |
AU2007211080B9 (en) | 2006-01-27 | 2012-05-03 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | 6-modified bicyclic nucleic acid analogs |
US7569686B1 (en) | 2006-01-27 | 2009-08-04 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and methods for synthesis of bicyclic nucleic acid analogs |
US20110177960A1 (en) | 2006-03-10 | 2011-07-21 | Ellen Murphy | Microarray for monitoring gene expression in multiple strains of Streptococcus pneumoniae |
ES2389737T3 (es) | 2006-05-11 | 2012-10-31 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Análogos de ácidos nucleicos bicíclicos modificados en 5' |
US7666854B2 (en) | 2006-05-11 | 2010-02-23 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Bis-modified bicyclic nucleic acid analogs |
EP2049664B1 (en) | 2006-08-11 | 2011-09-14 | Prosensa Technologies B.V. | Single stranded oligonucleotides complementary to repetitive elements for treating DNA repeat instability associated genetic disorders |
JP5665317B2 (ja) | 2006-10-18 | 2015-02-04 | アイシス ファーマシューティカルズ, インコーポレーテッド | アンチセンス化合物 |
US20100190837A1 (en) | 2007-02-15 | 2010-07-29 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | 5'-Substituted-2-F' Modified Nucleosides and Oligomeric Compounds Prepared Therefrom |
WO2008109379A1 (en) | 2007-03-02 | 2008-09-12 | Mdrna, Inc. | Nucleic acid compounds for inhibiting il17a gene expression and uses thereof |
WO2008109369A2 (en) | 2007-03-02 | 2008-09-12 | Mdrna, Inc. | Nucleic acid compounds for inhibiting tnf gene expression and uses thereof |
EP2170917B1 (en) | 2007-05-30 | 2012-06-27 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | N-substituted-aminomethylene bridged bicyclic nucleic acid analogs |
EP2173760B2 (en) | 2007-06-08 | 2015-11-04 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Carbocyclic bicyclic nucleic acid analogs |
US20100273854A1 (en) | 2007-06-15 | 2010-10-28 | Hagar Kalinski | Compositions and methods for inhibiting nadph oxidase expression |
DK2176280T4 (en) | 2007-07-05 | 2015-07-20 | Isis Pharmaceuticals Inc | 6-Disubstituerede bicykliske nukleinsyreanaloge |
US8088904B2 (en) | 2007-08-15 | 2012-01-03 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Tetrahydropyran nucleic acid analogs |
CA2701128A1 (en) | 2007-10-01 | 2009-04-09 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Antisense modulation of fibroblast growth factor receptor 4 expression |
WO2009067647A1 (en) | 2007-11-21 | 2009-05-28 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Carbocyclic alpha-l-bicyclic nucleic acid analogs |
EP2231195B1 (en) | 2007-12-04 | 2017-03-29 | Arbutus Biopharma Corporation | Targeting lipids |
EP2265627A2 (en) | 2008-02-07 | 2010-12-29 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Bicyclic cyclohexitol nucleic acid analogs |
JP5524189B2 (ja) | 2008-06-06 | 2014-06-18 | クォーク ファーマシューティカルズ インコーポレーティッド | 耳障害治療のための組成物および方法 |
EP2317847B1 (en) | 2008-07-29 | 2019-04-17 | The Board of Regents of The University of Texas System | Selective inhibition of polyglutamine protein expression |
WO2010036698A1 (en) | 2008-09-24 | 2010-04-01 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Substituted alpha-l-bicyclic nucleosides |
MX2012000468A (es) | 2009-07-09 | 2012-03-07 | Abraxis Bioscience Llc | Composiciones antisentido de proteina acida secretada y rica en cisteina (sparc) y usos de las mismas. |
WO2011017521A2 (en) | 2009-08-06 | 2011-02-10 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Bicyclic cyclohexose nucleic acid analogs |
US20110142789A1 (en) | 2009-12-10 | 2011-06-16 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Compositions and Methods for the Diagnosis and Treatment of Amyotrophic Lateral Sclerosis |
EP3000885B1 (en) | 2009-12-18 | 2018-07-25 | Arrowhead Pharmaceuticals, Inc. | Organic compositions to treat hsf1-related diseases |
US9574191B2 (en) | 2010-02-03 | 2017-02-21 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Selective inhibition of polyglutamine protein expression |
WO2011097641A1 (en) | 2010-02-08 | 2011-08-11 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions useful in treatment of diseases or conditions related to repeat expansion |
WO2011123621A2 (en) | 2010-04-01 | 2011-10-06 | Alnylam Pharmaceuticals Inc. | 2' and 5' modified monomers and oligonucleotides |
WO2011133876A2 (en) | 2010-04-22 | 2011-10-27 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Oligonucleotides comprising acyclic and abasic nucleosides and analogs |
CN106434648A (zh) | 2010-07-19 | 2017-02-22 | F·C·贝内特 | 肌强直性营养障碍蛋白激酶(dmpk)表达的调节 |
AU2011302152B2 (en) | 2010-09-15 | 2015-06-11 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Modified iRNA agents |
WO2012079578A1 (en) | 2010-12-15 | 2012-06-21 | Syddansk Universitet | Selective killing of cancer cells |
EP2673361B1 (en) | 2011-02-08 | 2016-04-13 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Oligomeric compounds comprising bicyclic nucleotides and uses thereof |
CN106912197B (zh) | 2011-04-28 | 2022-01-25 | 生命技术公司 | 用于多重pcr的方法和组合物 |
WO2012177639A2 (en) | 2011-06-22 | 2012-12-27 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Bioprocessing and bioproduction using avian cell lines |
EP2751270B1 (en) | 2011-08-29 | 2018-08-22 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Oligomer-conjugate complexes and their use |
WO2013081864A1 (en) | 2011-11-29 | 2013-06-06 | Life Technologies Corporation | Methods and compositions for multiplex pcr |
EP2785729B1 (en) | 2011-11-30 | 2020-11-04 | Sarepta Therapeutics, Inc. | Oligonucleotides for treating expanded repeat diseases |
EP3336189A1 (en) | 2012-04-20 | 2018-06-20 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Oligomeric compounds comprising bicyclic nucleotides and uses thereof |
RS56319B1 (sr) | 2012-04-23 | 2017-12-29 | Biomarin Tech Bv | Oligonukleotidi koji moduliraju rnk sa poboljšanim karakteristikama za lečenje neuromišićnih poremećaja |
JP2016522674A (ja) | 2012-05-16 | 2016-08-04 | ラナ セラピューティクス インコーポレイテッド | 遺伝子発現を調節するための組成物及び方法 |
WO2013173645A1 (en) | 2012-05-16 | 2013-11-21 | Rana Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for modulating utrn expression |
EP2906699A4 (en) | 2012-10-11 | 2016-06-08 | Ionis Pharmaceuticals Inc | OLIGOMER COMPOUNDS WITH BICYCLIC NUCLEOSIDES AND USES THEREOF |
US20160138014A1 (en) | 2012-10-12 | 2016-05-19 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Antisense compounds and uses thereof |
JP6570447B2 (ja) | 2012-10-15 | 2019-09-04 | アイオーニス ファーマシューティカルズ, インコーポレーテッドIonis Pharmaceuticals,Inc. | C9orf72発現を調節するための組成物 |
CN104884618A (zh) | 2012-11-15 | 2015-09-02 | 罗氏创新中心哥本哈根有限公司 | 寡核苷酸缀合物 |
RU2650510C2 (ru) | 2013-05-01 | 2018-04-16 | Ионис Фармасьютикалз, Инк. | Композиции и способы модулирования экспрессии аполипопротеина c-iii |
CA2917229A1 (en) | 2013-07-02 | 2015-01-08 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of growth hormone receptor |
JP2015092853A (ja) | 2013-11-12 | 2015-05-18 | 国立大学法人名古屋大学 | Als疾患関連遺伝子配列解析用の補足pcrプライマーセット、als疾患関連遺伝子配列の解析方法、及びals疾患の検査方法 |
MA43072A (fr) | 2015-07-22 | 2018-05-30 | Wave Life Sciences Ltd | Compositions d'oligonucléotides et procédés associés |
AU2016381174A1 (en) | 2015-12-31 | 2018-05-31 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Methods for reducing Ataxin-2 expression |
JP7411632B2 (ja) | 2018-07-25 | 2024-01-11 | アイオーニス ファーマシューティカルズ, インコーポレーテッド | Atxn2発現を低減するための化合物及び方法 |
-
2019
- 2019-07-25 JP JP2021503566A patent/JP7411632B2/ja active Active
- 2019-07-25 UY UY0001038316A patent/UY38316A/es unknown
- 2019-07-25 AU AU2019310097A patent/AU2019310097A1/en active Pending
- 2019-07-25 CN CN201980047927.1A patent/CN112423767B/zh active Active
- 2019-07-25 KR KR1020217005202A patent/KR20210038589A/ko unknown
- 2019-07-25 EA EA202190299A patent/EA202190299A1/ru unknown
- 2019-07-25 AR ARP190102106A patent/AR115847A1/es unknown
- 2019-07-25 PE PE2021000083A patent/PE20211398A1/es unknown
- 2019-07-25 BR BR112021000308-8A patent/BR112021000308A2/pt unknown
- 2019-07-25 CA CA3106986A patent/CA3106986A1/en active Pending
- 2019-07-25 SG SG11202100077PA patent/SG11202100077PA/en unknown
- 2019-07-25 US US16/522,133 patent/US11078486B2/en active Active
- 2019-07-25 MX MX2021000922A patent/MX2021000922A/es unknown
- 2019-07-25 WO PCT/US2019/043424 patent/WO2020023737A1/en active Application Filing
- 2019-07-25 CR CR20210100A patent/CR20210100A/es unknown
- 2019-07-25 JO JOP/2021/0018A patent/JOP20210018A1/ar unknown
- 2019-07-25 EP EP19841474.0A patent/EP3826645A4/en active Pending
-
2021
- 2021-01-07 ZA ZA2021/00108A patent/ZA202100108B/en unknown
- 2021-01-12 IL IL280123A patent/IL280123A/en unknown
- 2021-01-13 CO CONC2021/0000196A patent/CO2021000196A2/es unknown
- 2021-01-20 CL CL2021000159A patent/CL2021000159A1/es unknown
- 2021-01-21 PH PH12021500007A patent/PH12021500007A1/en unknown
- 2021-04-23 US US17/238,814 patent/US11926825B2/en active Active
-
2023
- 2023-12-25 JP JP2023217671A patent/JP2024038076A/ja active Pending
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2015143245A1 (en) | 2014-03-19 | 2015-09-24 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Methods for modulating ataxin 2 expression |
JP2017510271A (ja) | 2014-03-19 | 2017-04-13 | アイオーニス ファーマシューティカルズ, インコーポレーテッドIonis Pharmaceuticals,Inc. | アタキシン2の発現を調節するための組成物 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Nature,2017年,Vol. 544,pp. 362-366 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU2019310097A1 (en) | 2021-02-04 |
CR20210100A (es) | 2021-05-21 |
KR20210038589A (ko) | 2021-04-07 |
US11926825B2 (en) | 2024-03-12 |
CN112423767A (zh) | 2021-02-26 |
CA3106986A1 (en) | 2020-01-30 |
CO2021000196A2 (es) | 2021-01-18 |
PH12021500007A1 (en) | 2021-09-13 |
EP3826645A1 (en) | 2021-06-02 |
MX2021000922A (es) | 2021-03-31 |
JOP20210018A1 (ar) | 2021-01-21 |
EP3826645A4 (en) | 2023-05-17 |
US20220064639A1 (en) | 2022-03-03 |
PE20211398A1 (es) | 2021-07-27 |
BR112021000308A2 (pt) | 2021-04-13 |
WO2020023737A1 (en) | 2020-01-30 |
US11078486B2 (en) | 2021-08-03 |
TW202020154A (zh) | 2020-06-01 |
CN112423767B (zh) | 2023-12-26 |
ZA202100108B (en) | 2022-10-26 |
EA202190299A1 (ru) | 2021-06-11 |
SG11202100077PA (en) | 2021-02-25 |
US20200056179A1 (en) | 2020-02-20 |
UY38316A (es) | 2020-02-28 |
JP2024038076A (ja) | 2024-03-19 |
JP2021530241A (ja) | 2021-11-11 |
CL2021000159A1 (es) | 2021-08-06 |
AR115847A1 (es) | 2021-03-03 |
IL280123A (en) | 2021-03-01 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7411632B2 (ja) | Atxn2発現を低減するための化合物及び方法 | |
JP7315594B2 (ja) | Lrrk2発現を低減するための化合物及び方法 | |
JP6738004B2 (ja) | タウ発現を低減するための化合物及び方法 | |
JP7167148B2 (ja) | Snca発現を低下させるための化合物及び方法 | |
JP7455831B2 (ja) | プリオン発現を低減するための化合物及び方法 | |
WO2020061497A1 (en) | Compositions and methods for modulation of lmna expression | |
JP2024059839A (ja) | Smn2を調節するための化合物及び方法 | |
JP2023536472A (ja) | Appの発現を低減するための化合物及び方法 | |
JPWO2020023737A5 (ja) | ||
JP7511563B2 (ja) | Cln3の発現を調節するための化合物及び方法 | |
JP2019527549A (ja) | 転写プロセシングの調節のための化合物及び方法 | |
JP2022515140A (ja) | Pmp22の発現を低減するための化合物及び方法 | |
JP2022527105A (ja) | Ube3a-atsを調節するための化合物及び方法 | |
JP2024505226A (ja) | ハンチンチンを調節するための化合物及び方法 | |
JP2023532518A (ja) | Plp1を調節するための化合物及び方法 | |
JP2023528755A (ja) | Msh3の発現を低減するための化合物及び方法 | |
JP2023530072A (ja) | Pmp22を調節するための化合物及び方法 | |
JP2023524065A (ja) | Atxn1を調節するための化合物及び方法 | |
TWI843738B (zh) | 用於減少atxn2表現之化合物及方法 | |
EA044985B1 (ru) | Соединения и способы для снижения экспрессии atxn2 | |
WO2021102341A2 (en) | Compounds for modulating beta globin expression | |
JP2023533153A (ja) | Kcnt1の発現を低減するための化合物及び方法 | |
JP2023543215A (ja) | Apoeの発現を低減するための化合物及び方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20220720 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20220720 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20230724 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20231024 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20231130 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20231225 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7411632 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |