DE3535196A1

DE3535196A1 - Carbapenem-derivate, diese enthaltende pharmazeutische mittel und verfahren zu deren herstellung

Info

Publication number: DE3535196A1
Application number: DE19853535196
Authority: DE
Inventors: Choung Un Manlius N.Y. Kim
Original assignee: Bristol Myers Co
Current assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 1984-10-02
Filing date: 1985-10-02
Publication date: 1986-04-10
Also published as: FR2571054A1; GB2165247A; FI853748L; SE8504538L; DK446685A; LU86105A1; JPS6187682A; AT395151B; IT1190396B; BE903353A; KR860003257A; CH665640A5; PT81236B; FI79317B; US4683301A; FI853748A0; CA1260945A; IT8522317A0; FR2571054B1; NL8502681A

Description

PROF. DR. DR. J. REITSTöfnER: DR WERNER-KINZEBACH

DR. ING. WOLFRAM BUK¹TE "(,»».-t.V*; ·' 3535196 Air

RIlTeToTTIH. KINZIBACH ft PARTNIU PATENTANWÄLTE Postfach 7βο. D-BOOO München 43 ZUGELASSENE VERTRETER BEIM

EUROPÄISCHEN PATENTAMT EUROPEAN PATENT ATTORNEYS

TELEFON: (Ο89) 2 71 88 83

CABLES: PATMONOIAL MÜNCHEN TELEX: OS2152O8 ISAR D TELEKOP: (089) 271 βθ β3 (OR. Il + III) BAUERSTRASSE 22. D-βΟΟΟ MÜNCHEN 4O

München, den 2.10.1985

UNSERE AKTE: OUR REF:

BETREFF: RI

Bristol-Myers Company 345 Park Avenue
New York, N.Y. 10154 USA

Carbapenem-Derivate, diese enthaltende pharmazeutische Mittel und Verfahren zu deren Herstellung

POSTANSCHRIFT: D-8OOO MÜNCHEN 43. POSTFACH 7βΟ

1*

1 M/26 178

Die Erfindung betrifft Carbapenem-Derivate, diese enthaltende pharmazeutische Mittel und Verfahren zur deren Herstellung.

Die Erfindung betrifft insbesondere Carbapenem-Antibiotika, bei denen der Substituent in 2-Stellung die Formel

_R10

_u o λ q

20 R¹¹

besitzt, worin A für eine gerade oder verzweigte C₀-C..-

10 11 <£ ο

Alkylenkette steht und R und R unabhängig voneinander einen gewünschtenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatische^ cycloaliphatisch-aliphatischen^eterocyclyl-aliphatischen oder heteroaraliphatischen Rest oder einen gewünschtenfalls substituierten Aryl-,Heterccyclyl- oder Heteroarylrest bedeuten oder R und R zusammen mit S^, woran sie gebunden sind, einen gewünschtenfalls sub-

30 stituierten Schwefel enthaltenden heterocyclischen Ring bilden.

Eine Reihe von ß-Lactam-Derivaten, die den Carbapenem Kern
35

M/26

/6 -2-

■ Ν 4

enthalten, ist in der Literatur beschrieben. Es ist bekannt/ daß diese Carbapenem-Derivate als antibakterielle Mittel und/oder ß-Lactamase-Inhibitoren brauchbar sind.

Die ursprünglichen Carbapenem-Verbindungen waren natürliche Produkte, wie Thienamycin der Formel

COOH

das durch Fermentation von Streptomyces cattleya (US-PS 3 950 357) erhalten wird. Thienamycin ist ein außerordentlich wirksames Breitband-Antibiotikum, das eine bemerkenswerte Aktivität gegenüber verschiedenen Pseudomonas-Spezien besitzt, welche gegen ß-Lactam-Antibiotika außerordentlich resistent sind.

Carbapeneme der allgemeinen Formel

1 M/26 178

COOH

worin R für H oder Acyl steht und R für H oder substituiertes oder unsubstituiertes: Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Alkylcycloalkyl, Aryl, Aralkyl, Aralkenyl, Aralkinyl, Heteroaryl, Heteroaralkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclylalkylsteht, sind in der US-PS 4 218 463 offenbart.

Dort sind jedoch keine R Substituenten der folgenden Formel:

offenbart/ worin A für Alkylen steht, Verbindungen der Formel

RR

worin R , R und R unabhängig voneinander für H und substituiertes oder unsubstituiertes: Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Cycloalkenylalkyl, Cycloalkylalkyl, Aryl, Aralkyl, Heteroaryl oder Heteroaralkyl stehen, sind in der US-PS 4 235 920 offenbart.

Μ/26 178

Zu den in der US-PS 4 235 920 offenbarten Verbindungen gehören die Verbindungen der Formel

N(CH₃)₃J

COQH

worin A ein pharmazeutisch verträgliches Anion bedeutet, Das oben beschriebene quaternäre Aminderivat ist auch beschrieben in Recent Advances in Chemistry of ß-Lactam Antibiotics, Royal Society of Chemistry, London, 1981, Seite 240-254. Dort ist beschrieben, daß die antibakterielle Aktivität dieser Verbindung durchschnittlieh 1/2 bis 2/3 derjenigen von Thienamycin entspricht.

Verbindungen der Formel

SCH₂CH₂NH-,

worin der an die Aminostickstoffgruppe von Thienamycin gebundene Rest

-JS-

Μ/26

einen mono- oder polycyclischen N enthaltenden heterocyclischen Ring bedeutet und R für H, substituiertes oder unsubstituiertes: Alkyl, Aryl, Alkenyl, Heterocyclylalkenyl, Aralkenyl, Heterocyclylalkyl, Aralkyl, -NR₂, COOR, CONR„, -OR oder CN steht, sind in der europäischen Patentanmeldung .21082 beschrieben.

In der europäischen Patentanmeldung 40 408 sind Verbindungen der Formel

COOH

beschrieben, worin R für H, Methyl oder Hydroxyl steht und R₅₁ eine monovalente, organische Gruppe, einschließlich unter anderem eine Heterocyclicalkylgruppe bedeutet.

Die europäische Patentanmeldung 38 869 beschreibt Verbindungen der Formel

COOH

fi 7

worin R , R und R unabhängig voneinander für ein Wasserstoff atom oder substituiertes und unsubstituiertes:

Μ/26 178

Alkyl, Alkenyl und Alkinyl mit 1-10 Kohlenstoffatomen; Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl und Alkylcycloalkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylring und 1-6 Kohlenstoffatomen in den Alkyleinheiten; Aryl, wie Phenyl; Aralkyl, Aralkenyl und Aralkinyl, wobei die Aryleinheit Phenyl ist und der aliphatische Teil 1-6 Kohlenstoff atome aufweist; Heteroaryl, Heteroaralkyl, Heterocyclyl und Heterocyclylalkyl bedeuten; wobei der Substituent oder die Substituenten der oben genannten Reste ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus:

15 -X⁰ Halogen (Chlor, Brom, Fluor) -OH Hydroxy

-OR Alkoxy, Aryloxy

" 12

20 -OCNR R Carbamoyloxy

0 -CNR¹R² Carbamoyl

-NR¹R² Amino 25 _NR1

Amidino NR¹R²

-R¹ 30 -NO₂ Nitro

* 1 1

-N(R )_ dreifach substituierte Amino (R unabhängig gewählt)

TM-

M/26 178

R¹

•

-C=NOR Oximino

-SR¹ Alkyl- und Arylthio -SO₂NR R² Sulfonamido

-NI 10

-NHCNR¹R² Ureido

O -R¹CNR²- Amido

-CO₂H Carboxy

ι -CO₃R Carboxylat

-CR Acyl 0

Il -ι

-OCR Acyloxy -SH Mercapto

0 -SR¹ Alkyl- und Arylsulf inyl

Il -I -SR Alkyl- und Arylsulfonyl

0 -CN Cyano

-N₃ Azido

30 wobei in den oben aufgeführten Substituenten R , R und

ο

R die Gruppen R und R unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus: Wasserstoff,
Alkyl, Alkenyl und Alkinyl mit 1-10 Kohlenstoffatomen;
Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl und Alkylcycloalkyl mit 3-6

35 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylring und 1-6 Kohlenstoff-

1 Μ/26 178

atomen in den Alkyleinheiten; Aryl, wie Phenyl; Aralkyl, Aralkenyl und Aralkinyl, worin die Ary!einheit Phenyl ist und der aliphatische Teil 1-6 Kohlenstoffatome aufweist; Heteroaryl, Heteroaralkyl, Heterocyclyl und Heterocyclylalkyl und worin das Heteroatom oder die Heteroatome in den oben genannten heterocyclischen Einheiten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus 1-4 Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatomen, und worin die Alkyleinheiten, die mit den genannten heterocyclischen Einheiten verbunden sind, 1-6 Kohlenstoffatome aufweisen (man vgl. auch die europäischen Patentanmeldungen 1627, 1628, 10317, 17992, 37080, 37081 und

₁₅ 37082).

Die europäische Patentanmeldung 24832 beschreibt Verbindungen der Formel:

worin R für H, OH, OSO₃H oder ein Salz oder einen C« .-

Alkylester davon, OR², SR³, OCOR², OCO R³ oder

3 2

OCONHR steht, wobei R eine C.__fi-Alkylgruppe oder eine gewünschtenfalls substituierte Benzylgruppe bedeutet und R eine C.g-Alkylgruppe oder eine gewünschtenfalls substituierte Benzyl- oder Phenylgruppe bedeutet und R¹² eine C^g-Alkyl-, C -Alkenyl-, C_3-6-AIkInVl, wobei sich die Dreifachbindung nicht an dem dem Schwefelatom benachbarten Kohlenstoffatom befindet, Aralkyl-,

IQ

M/26 178 C, ,-Alkanoyl-, Aralkanoyl-,

Aryloxyalkanoyl- oder

Arylcarbonylgruppe bedeutet, wobei jede dieser R-Gruppen gewünschtenfalls substituiert ist. Diese Verbindungen sind antibakterielle Wirkstoffe.

Gemäß der oben erwähnten europäischen Patentanmeldung 38 869 werden die Carbapenem-Derivate über Zwischenverbindungen der allgemeinen Formel

hergestellt, worin R und R wie zuvor definiert sind

2 '

und R eine leicht entfernbare Carboxylschutzgruppe darstellt. Dort sind auch Zwischenverbindungen der Formel

offenbart, worin X als eine austretende Gruppe beschrieben ist.

Μ/26 178

In der europäischen Patentanmeldung 7973 sind Zwischenverbindungen der Formeln

und

COOR

worin R ein Wasserstoffatom oder eine Estergruppe bedeutet .

Die Diazozwischenverbindung ist ferner in der US-PS 4 378 315 offenbart, während die Ketozwiselenverbindungen in der US-PS 4 318 912 beschrieben ist.

Auf der am 2.-6.August 1982 in New London, New Hampshire abgehaltenen "Gordon Research Konference on Medicinal Chemistry" wurde ein Dokument verteilt, das eine Vielzahl von Carbapenem-Antibiotika beschreibt. Auf Seite 9 dieses Dokuments ist neben anderen Verbindungen eine Carbapenem-Verbindung der Formel

22

Μ/26 178

beschrieben. Das oben gezeigte Carbapenem-Derivat ist auch auf Seite 145 der europäischen Patentanmeldung 38869 und auf Seite 252 der europäischen Patentanmeldung 17992 beschrieben.

Die US-PS 4 309 346 beschreibt Carbapenem-Derivate, die in 2-Stellung durch einen Substituenten der Formel

Q O

-SR substituiert sind, worin R unter anderem eine Heteroaralkylgruppe bedeutet, in der das Heteroatom oder die Heteroatome ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus 1-4 Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatomen. Es ist jedoch nicht erwähnt, daß Sulfoniumgruppen in diesen Verbindungen vorhanden sein können.

In der europäischen Patentanmeldung 74 599 sind 5,6-cis· Carbapenem-Derivate der Formel

CH

ρ²*

3 I CH.

/r

-COOH

beschrieben, worin R eine gewünschtenfalls substituierte

M/26 178

Alkyl-/ Cycloalkyl-/ Cycloalkenyl-, Alkinyl-, Aryl-, Aralkyl- oder 5- bis 8-gliedrige heterocyclische Gruppe mit 1-4 Heteroatomen bedeutet und R ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxyschutzgruppe darstellt. Es sind jedoch keine Verbindungen offenbart, worin R

bedeutet/ worin A für Alkylen steht.

Die europäische Patentanmeldung 90 366 offenbart Carbapenem-Antibiotika der Formel

worin R eine Hydroxy-/ geschützte Hydroxy- oder Niedrig-

2 25 alkoxygruppe und R eine Carboxy- oder geschützte

Carboxygruppe bedeuten und R eine substituierte Arylgruppe, eine gewünschtenfalls substituierte Pyridylgruppe oder eine gewünschtenfalls substituierte heterocyclische Gruppe mit 3-5 Heteroatomen darstellt.

Es gibt zahlreiche Literaturstellen, die Carbapenem beschreiben, die in 1-Stellung einen Substituenten aufweisen, der kein Wasserstoffatom ist, und die in 2-Stellung einen Substituenten besitzen, der demjenigen entspricht, der in den oben genannten Druckschriften offen-

-ld-

M/26

bart ist. Es konnte jedoch keine Literaturstelle gefunden werden, die Verbindungen beschreibt, die in 2-Stel· lungen einen Substituenten

S — A— S

besitzen. Nachstehend sind Druckschriften aufgeführt, die in 1-Stellung substituierte Carbapeneme beschreiben.

Die europäische Patentanmeldung 54 917 (entspricht der US-PS 4 350 631) beschreibt Zwischenverbindungen der Formel

CDOR"

12 3 worin R , R , R und R unabhängig voneinander ein

1

Wasserstoffatom (R und R sind nicht beide gleichzeitig Wasserstoff), oder eine substituierte oder unsubstituierte Gruppe bedeuten, die ausgewählt ist unter: Alkyl, Alkenyl und Alkinyl mit 1-10 Kohlenstoffatomen; Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl und Alkylcycloalkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylring und 1-6 Kohlenstoffatomen; Phenyl; Aralkyl, Aralkenyl und Aralkinyl, worin die Aryleinheit Phenyl ist und die Alkylkette 1-6 Kohlenstoffatome aufweist; Heteroaryl,

■'5535196

M/26 178

Heteroaralkyl, Heterocyclyl und Heterocyclylalkyl, worin der Substituent oder die Substituenten der oben genannten Reste ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus: Amino, Mono-, Di- und Trialkylamino, Hydroxy, Alkoxy, Mercapto, Alkylthio, Phenylthio, Sulfamoyl, Amidino, Guanidino, Nitro, Chlor, Brom, Fluor, Jod, Cyano und Carboxy; und worin das Heteroatom oder die Heteroatome in den oben genannten heterocyclischen Einheiten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus 1-4 Sauerstoff-, Stickstoff- und Schwefelatomen; und worin die Alkyleinheiten der oben genannten Substituenten 1-6 Koh-

5 lenstoffatome aufweisen; und worin R ein Wasserstoffatom, ein Salzkation, eine pharmazeutisch verträgliche Estereinheit oder eine entfernbare Blockierungsgruppe bedeutet. Dort sind auch Zwischenverbindungen der Formel

20

30

beschrieben, worin R eine Carboxyschutzgruppe bedeutet

12 3 4
und R , R , R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.

In der europäischen Patentanmeldung 10 317 (man vgl. auch die US-PS 4 232 036) sind Carbapenem-Verbindungen der allgemeinen Formel

M/26 178

-Vb-

••'"Ϊ535196

-COOH

8 1 Pi

beschrieben, worin R⁰ für H oder -SR steht, R , R , R

8 1

und R unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom (R ist kein Wasserstoffatom) oder substituiertes oder unsubstituiertes: Alkyl, Alkenyl und Alkinyl mit 1-10 Kohlenstoffatomen; Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl und Alkylcycloalkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylring und 1-6 Kohlenstoffatomen in den Alkyleinheiten; Phenyl; Aralkyl, Aralkenyl und Aralkinyl, worin die Aryleinheit Phenyl ist und die Alkylkette 1-6 Kohlenstoff atome aufweist; Heteroaryl, Heteroaralkyl, Heterocyclyl und Heterocyclylalkyl, worin der Substituent oder die Substituenten der oben genannten Reste ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus: Amino-, Mono-, Di- und Trialkylamino, Hydroxy, Alkoxy, Mercapto, Alkylthio, Phenylthio, Sulfamoyl, Amidino, Guanidino, Nitro, Chlor, Brom, Fluor, Cyano und Carboxy; bedeuten und worin das Heteroatom oder die Heteroatome in den oben genannten heterocyclischen Einheiten 1-4 Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatome sind; und worin die Alkyleinheiten der oben genannten Substituenten 1~6 Kohlenstoffatome aufweisen.

Obwohl eine Vielzahl von Literaturstellen die Herstellung von Carbapenem-Derivaten beschreibt, wozu auch solche Derivate gehören, die in 2-Stellung einen Substituenten

I Μ/26 178

S — A — Het

aufweisen, sind noch keine Carbapenem-Derivate bekannt, die in 2-Stellung durch eine Alkylengruppe A substituiert sind, welche direkt an eine Sulfoniumgruppe gebunden ist, d.h. es handelt sich um eine Gruppe der Formel

.10 Q^

Obwohl eine große Zahl von Carbapenem-Derivaten in der Literatur beschrieben ist, besteht immer noch ein Bejc dürfnis nach neuen Carbapenemen, da die bekannten Derivate hinsichtlich des Aktivitätsspektrums, der Wirksamkeit, der Stabilität und/oder der toxischen Nebenwirkungen verbesserungsbedürftig sind.

Gegenstand der Erfindung sind Carbapenem-Derivate, die in 2-Stellung einen Substituenten der Formel

S-- A S

aufweisen, worin A eine gerade oder verzweigte C,-CLIO 11

Alkylenkette bedeutet und R und R unabhängig voneinander eine gewünschtenfalls substituierte aliphatische, 30

cycloaliphatische, cycloaliphatisch-aliphatische, heterocyclyl-aliphatische oder heteroaraliphatische

Gruppe oder eine gewünschtenfalls substituierte Aryl-,Heterocyclyl- oder Heteroarylgruppe bedeuten, oder R und R zusammen

mit S^, woran sie gebunden sind, einen gewünschtenfalls 35

M/26

substituierten Schwefel enthaltenden heterocyclischen Ring mit 0-2 Doppelbindungen und 0-2 weiteren Sauerstoff-, Stickstoff- und/oder Schwefelheteroatomen bedeuten, wobei dieser Ring über ein Schwefelatom an A gebunden ist, wodurch eine Sulfoniumgruppe gebildet wird.

Gegenstand der Erfindung sind insbesondere Carbapenem Derivate der allgemeinen Formel I

¹⁵

R⁸ 1

S—A—S

worin

R ein Wasserstoffatom bedeutet und

R ausgewählt ist unter einem Wasserstoffatom; substituiertem und unsubstituiertem: Alkyl, Alkenyl und Alkinyl mit 1-10 Kohlenstoffatomen; Cycloalkyl und Cycloalkylalkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylring und 1-6 Kohlenstoffatomen in den Alkylresten; Phenyl; Aralkyl, Aralkenyl und Aralkinyl, wobei der Arylrest Phenyl ist und der aliphatische Teil 1-6 Kohlenstoffatome aufweist; Heteroaryl, Heteroaralkyl, Heterocyclyl und Heterocyclylalkyl, wobei das Heteroatom oder die Heteroatome in den heterocyclischen Resten ausgewählt sind

unter 1-4 Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatomen und die an die heterocyclischen Reste gebundenen Alkylgruppen 1-6 Kohlenstoffatome aufweisen; wobei

der Substituent oder die Substituenten in den obigen Gruppen unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Cj-Cg-Alkyl, gegebenenfalls substituiert durch Amino, Halogen, Hydroxy oder Carboxyl; Halogen

-OR³	O
O	-OCR"³
-OCNR^JR*	-SR³
O Il 3 j -CNR^R*	O // Q -SR*
-NR³R⁴	O // Q
_/NR³	-SR⁹
	b
\r³r⁴	-CN
-SO₂NR³R⁴	3 3
O "34 -NHCNR-⁵R*	-OSO₂R³
O	-NR SO₂R
3" 4 ITCNR-	<S Jk
-CO₂R³	-NR C=NR* R³
	-NR³CO₂R⁴
	-NO₂

worin

3 4
die Reste R und R unabhängig voneinander ausge-

wählt sind unter einem Wasserstoffatom; Alkyl,

Alkenyl und Alkinyl mit 1-10 Kohlenstoffatomen; Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl und Alkylcycloalkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylring und 1-6 Kohlenstoffatomen in den Alkylresten; Phenyl;

Aralkyl, Aralkenyl und Aralkinyl, wobei der Arylrest Phenyl ist und der aliphatische Teil 1-6 Kohlen-

stoffatome aufweist; und Heteroaryl, Heteroaralkyl, Heterocyclyl und Heterocyclylalkyl, wobei das Heteroatom oder die Heteroatome ausgewählt sind

unter 1-4 Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelte

atomen und die an die heterocyclischen Reste gebundenen Alkylgruppen 1-6 Kohlenstoffatome aufwei-

3 4

sen, oder R und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an das wenigstens einer dieser Reste gebunden ist, einen 5- oder 6-gliedrigen, Stickstoff enthaltenden heterocylischen Ring bilden;

9 3
R die für R angegebenen Bedeutungen besitzt, aber

kein Wasserstoffatom sein kann; oder worin

1 8
R und R zusammen C^-C-Q-Alkyliden oder durch

_ Hydroxy substituiertes Cj-C^-Alkyliden bedeuten;

A eine gerade oder verzweigte C₂-Cg-Alkylenkette bedeutet;

R ein Wasserstoffatom, eine anionische Ladung oder

eine übliche, leicht entfernbare Carboxylschutz-

gruppe bedeutet, mit der Maßgabe, daß, falls R ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe bedeutet, auch ein Gegenanion vorhanden ist;

15
R ausgewählt ist unter folgenden substituierten und

unsubstituierten Gruppen:

Alkyl, Alkenyl und Alkinyl mit 1-10 Kohlenstoffatomen; Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl und Alkylcycloalkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylring und 1-6 Kohlenstoffatomen in den Alkyleinheiten; Spirocycloalkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen; Phenyl; Aralkyl, Aralkenyl und Aralkinyl, worin die Aryleinheit ein Phenylrest ist und der aliphatische Teil 1-6 Kohlenstoffatome aufweist;

Heteroaryl, Heteroaralkyl, Heterocyclyl und Hetero-35

cyclylalkyl, worin das Heteroatom oder die Heteroatome in den oben genannten heterocyclischen Ein-

1 M/26 178

heiten unter 1-4 Sauerstoff-, Stickstoff- und Schwefelatomen ausgewählt sind und die mit den genannten heterocyclischen Einheiten verbundenen Alkyleinheiten 1-6 Kohlenstoffatome aufweisen; wobei der Substituent oder die Substituenten der oben genannten Reste ausgewählt sind unter: Amino, Mono-, Di- und Trialkylamino, Hydroxy, Alkoxy, Mercapto, Alkylthio, Phenylthio, Sulfamoyl, Amidino, Guanidino, Nitro, Chlor, Brom, Fluor, Cyano und Carboxyl;

und worin die Alkyleinheiten der oben genannten Substituenten 1-6 Kohlenstoffatome aufweisen;

15 ^und R und R unabhängig voneinander

(a) eine Cj-Cg-Alkyl-, C--Cg-Alkenyl- oder C₃-Cg-

Alkinylgruppe; eine C₃-Cg-Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylgruppe mit 3-6 Kohlenstoffatomen im

Cycloalkylring und 1-6 Kohlenstoffatomen in der Alkyleinheit/ wobei die genannte Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylgruppe gewünschtenfalls durch 1-3 Substituenten substituiert ist, die unabhängig

voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, C.-C,-Alkoxy, Cj-Cg-Alkanoyloxy, Carborxy, Cj-Cg-Alkoxycarbonyl, Amino, C.-Cg-Alkylamino, Di(C₁-Cg)alkylamino, C--Cg-

QQ Alkanoylamino, Phenyl, durch 1-3 Halogen, C.-C_fi-

Alkoxy, C.-Cg-Alkyl/ Carboxy, Carboxy (C..-Cg)-

alkyl, Amino, C₁-C -Alkylamino, Di(C₁-C )alkyl-

i 6 '6

amino oder Di(C. -Cg)alkylamino(C₁-Cg) alkyl substituiertes Phenyl, Halogen und Oxo;

35 : : Ί ^::;^ί::

1 Μ/26 178

(b) einen Phenylrest, der gewünschtenfalls substituiert ist durch 1-3 Halogen-, C₁-C -Alkoxy-, C.-C₆-Alkyl-, Carboxy-, Amino-, C.-Cg-Alkyl-

amino- oder Di(C₁-C₆)alkylaminogruppen;

(c) eine Heterocyclyl- oder Heterocyclylalkylgruppe, worin die Heterocyclyleinheit ein 4- bis 6-

_in gliedriger Ring mit 1-3 Heteroatomen dar

stellt, die ausgewählt sind unter Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, und worin die Alykleinheit 1-6 Kohlenstoffatome aufweist, wobei der genannte Heterocyclyl- oder Heterocyclyl-

,_ alkylring gewünschtenfalls durch 1-3 C-C,.-

15 ib

Alkyl- oder C₁-Cg-Alkoxygruppen substituiert ist; oder

(d) eine Heteroaryl- oder Heteroaralkylgruppe, worin die heterocyclische Einheit ein 5- bis 6-

■*^u gliedriger aromatischer Ring mit 1-3 Hetero

atomen, ausgewählt unter Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ist und die Alkyleinheit 1-6 Kohlenstoff atome aufweist, wobei der Heteroaryl- oder Heteroaralkylring gewünschtenfalls durch

²⁵ 1-3 C₁-C₆-Alkyl-, C₁-C_ß-Alkoxy-, Carboxy-,

Carboxy(C₁-Cg)alkyl-, Amino, Cj-Cg-Alkylamino-, Di(Cj-Cgjalkylamino-, Amino (C₁-C₆) alkyl- oder Di(C₁-Cg)alkylamino(C₁-C_g)alkylgruppen substituiert ist, bedeuten oder

worin R₁ und R₁₁ zusammen mit

woran sie gebunden sind, einen 4- bis 6-gliedrigen 35

1 M/26 178

Schwefel enthaltenden heterocyclischen Ring bedeuten, der 0-2 Doppelbindungen und 0-2 weitere Heteroatome/ ausgewählt unter Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, enthält, wobei dieser Ring an A über ein Schwefelatom gebunden ist, wodurch eine Sulfoniumgruppe gebildet wird, wobei der heterocyclische Ring gewünschtenfalls substituiert ist durch 1-3 Substi-

IQ tuenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus:

C₁-C₆-AlKyI, gewünschtenfalls substituiert durch 1-3 Hydroxy-, C₁-Cg-AIkOXy-, Carboxy-, Halogen-, Amino-, C₁ -Cg-Alkylamino- oder Di (C₁ -C ,) alkylaminogruppen, Hydroxy, C₁-Cg-AIkOXy, C.-Cg-Alkanoyloxy, Amino, C.-Cg-Alkylamino, Di (C.-C_g )alkylamino, C^Cg-Alkanoylamino, Carboxy, Cj-Cg-Alkoxycarbonyl, Halogen, Oxo oder Phenyl;
oder worin dieser heterocyclische Ring

²⁰ ©

R¹⁰ S R¹¹

an einen C,--Cg-carbocyclischen Ring, einen Phenylring, einen 5- bis 6-gliedrigen heterocyclischen Ring oder einen 5- bis 6-gliedrigen Heteroarylring kondensiert ist, wobei alle diese Ringe gewünschtenfalls durch 1-3 der oben im Zusammenhang

QQ mit dem R S — R -Rest angegebenen Substituenten

substituiert sind; oder die pharmazeutisch verträglichen Salze davon.

Ho -38·

M/26 178

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind wirksame antibakterielle Agentien oder Zwischenverbindungen/ die zur Herstellung derartiger Agentien eingesetzt werden können.

Gegenstand der Erfindung sind auch Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Carbapenem-Derivate und pharmazeutische Mittel, die biologisch aktive Carbapenem-Derivate zusammen mit pharmazeutisch verträglichen Trägern und/oder Verdünnungsmitteln enthalten.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I enthalten den Carbapenem-Kern

1 κ

und können somit als 1-Carba-2-penem-3-carbonsäure-Derivate bezeichnet werden. Die Verbindungen können in alternativer Weise so aufgefaßt werden, daß sie die Grundstruktur

besitzen und somit als 7-0xo-1-azabicyclo(3.2.O)hept-2-en-2-carbonsäure-Derivate bezeichnet werden. Erfin-

1 M/26 178

dungsgemäß sind solche Verbindungen umfaßt, bei denen die Stereochemie der Protonen in 5- und 6-Stellung sowohl eis als auch trans ist. Die bevorzugten Verbindungen haben jedoch eine 5R,6S(trans)-Konfiguration, wie das beim Thienamycin der Fall ist.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Forrael I können in 6-Stellung unsubstituiert oder durch eine der zuvor für die anderen Carbapenem-Derivate beschriebenen Substituentengruppen substituiert sein.

Insbesondere kann R ein Wasserstoffatom bedeuten und R ein Wasserstoffatom oder einen von Wasserstoff verschiedenen Substituenten bedeuten, wie beispielsweise die in der europäischen Patentanmeldung 38 869 beschriebenen Substituenten (man vgl. die Definition

8 1 von R^). In alternativer Weise können R und R zu-

sammen einen C₃-C_1Q-Alkylidenrest bedeuten, der gewünschtenfalls substituiert ist, beispielsweise durch eine Hydroxygruppe.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind in 1-Stellung (R ) durch zuvor im Zusammenhang mit anderen Carbapenem-Derivaten offenbarten Substituentengruppen substituiert. Der Rest R kann insbesondere jeden der keinen Wasserstoff atom darstellenden 1. -Substituenten bedeuten, die beispielsweise offenbart sind in der europäischen Patentanmeldung 54 917 (man vgl. dort die Defi-

1 2

nition für R oder R) oder in der ÜS-PS 4 350 631. Bevorzugte Substituenten für den Rest R , die kein Wasserstoff atom darstellen, sind C.-C_ß-Alkyl-, insbesondere bevorzugt Methyl-, Phenyl- und Phenyl (C₁-C,)-alkylgruppen.

15 Der kein Wasserstoff darstellende Substituent R kann entweder in α- oder ß-Konfiguration vorliegen. Erfindungsgemäß sind die einzelnen α- und ß-Isomere sowie die Mischungen davon umfaßt. Die am meisten bevorzugten,

in 1-Stellung substituierten Verbindungen sind solche mit ß-Konfiguration, insbesondere solche mit einem ß-Methylsubstituenten.

Die Bedeutungsmöglichkeiten für die Reste R , R und R sind nachstehend näher erläutert:

(a) die aliphatischen "Alkyl-", "Alkenyl-" und "Alkinyl-" Gruppen können gerade oder verzweigte Ketten mit 1

jQ bis 10 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 1 bis 6 und insbesondere bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sein. Stellen sie einen Teil eines anderen Substituenten, z.B. wie Cycloalkylalkyl oder Heteroar^alkyl oder Aralkenyl dar, dann enthalten die Alkyl-/

,ρ- Alkenyl- und Alkinyl-Gruppen vorzugsweise 1 bis 6, insbesondere bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatome.

(b) "Heteroaryl" bezeichnet beispielsweise mono-/ bi-

und polycyclisch^ aromatische heterocyclische Gruppen, „₀ die 1 bis 4 0-/ N- oder S-Atome enthalten. Bevorzugt sind 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Ringe, wie Thienyl, Furyl, Thiadiazolyl, Oxadiazolyl, Triazolyl, Isothiazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl/ Isoxazolyl, Tetrazolyl, Oxazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrrolyl und Pyrazolyl.

(c) "Heterocyclyl" bezeichnet beispielsweise mono-, bi- und polycyclische gesättigte oder ungesättigte nichtaromatische heterocyclische Gruppen, die 1 bis 4 O,

_n N oder S-Atome aufweisen. Bevorzugt sind 5- oder

6-gliedrige heterocyclische Ringe, wie Morpholinyl, Piperazinyl, Piperidyl, Pyrazzolinyl, Pyrazolidinyl, Imidazolinyl, Imidazolidinyl, Pyrrolinyl und Pyrrolidinyl.

V-3 j ]'.■'■ "j ! =-;-V":

(d) "Halogen" (zur Definition von R und R verwendet) bezeichnet Chlor, Brom, Fluor und Iodatome und vorzugsweise Chlor- oder Bromatome.

Der Ausdruck "übliche Ieichtentfernbare Carboxylschutzgruppe" bezeichnet eine bekannte Estergruppe, die zur Blockierung einer Carboxygruppe während der nachstehend beschriebenen chemischen Reaktionen eingesetzt wird und die gewünschtenfalls nach Verfahren entfernt werden/kann, die zu keiner merklichen Zerstörung des übrigen Teils des Moleküls führen. Dazu zählt beispielsweise eine

chemische oder enzymatische Hydrolyse, eine Behandlung mit 15

chemischen Reduktionsmitteln bei milden Bedingungen, eine Bestrahlung mit UV-Licht oder eine katalytische Hydrierung. Als Beispiele derartiger Esterschutzgruppen kann man nennen: Benzhydryl, Allyl, p-Nitrobenzyl, 2-Naphthylmethyl,

Benzyl, Trichlorethyl, Silyl, wie Trimethylsilyl,
20

Phenacyl, p-Methoxybenzyl, Acetonyl, o-Nitrobenzyl,

4-Pyridylmethyl und Cj-Cg-Alkyl, wie Methyl, Ethyl oder t-Butyl. Zu diesen Schutzgruppen gehören solche, die unter physiologischen Bedingungen hydrolysiert werden, wie

Pivaloyloxymethyl, Acetoxymethyl, Phthalidyl, Indanyl., 25

und Methoxymethyl.Eine besonders vorteilhafte Carboxyschutzgruppe ist die p-Nitrobenzylgruppe, die durch katalytische Hydrogenolyse leicht entfernt werden kann.

Die pharmazeutisch verträglichen Salze sind nicht-toxische 30

Säureadditionssalze, z.B. Salze mit anorganischen Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoff säure, Phosphorsäure, Schwefelsäure und Salze mit organischen Säuren, wie Malein-, Essig-, Zitronen-, Bernstein-, Benzoe-, Wein-, Fumar-, Mandel-, Ascorbin-,

Milch-, Glucon- und Apfelsäure. Die Verbindungen der

allgemeinen Formel (I), die als Säureadditionssalze vorliegen können wie folgt wiedergegeben werden:

0OR

= H oder Schutzgruppe

worin X das Säureanion darstellt.

Man kann das Säureanion X^ so wählen, daß pharmazeutisch verträgliche Salze zur therapeutischen Verabreichung bereitgestellt werden. Im Fall von Zwischenverbindungen der allgemeinen Formel (I) kann X^ auch ein toxisches Anion darstellen. In diesem Fall kann das Ion anschließend entfernt oder durch ein pharmazeutisch verträgliches Anion substituiert werden, so daß ein aktives Endprodukt zur

25 therapeutischen Verwendung bereitgestellt wird. Sind

saure oder basische Gruppen in der Gruppe R oder in den

10 15 11

Substituenten R ,R und R vorhanden, dann sind erfindungsgemäß auch geeignete Basen - oder Säuresalze dieser funktioneilen Gruppen umfaßt. Dazu zählen beispielsweise Säureadditionssalze, falls eine basische Gruppe vorhanden ist, und Metallsalze (z.B. Natrium, Kalium, Calcium und Aluminium), die Ammoniumsalze und Salze mit nicht-toxischen Aminen (z.B. Trialkylamin, Procain, Dibenzylamin, 1-Ephenamin, N-Benzyl-ß-phenethylamin, N,N'-Dibenzylethylendiamin), falls eine saure Gruppe vorhanden ist.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R b

ein Wasserstoffatom, eine anionische Ladung oder eine physiologisch hydrolysierbare Estergruppe bedeutet, stellen zusammen mit den pharmazeutisch verträglichen Salzen davon nützliche antibakterielle Wirkstoffe dar. Die übrigen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind wertvolle Zwischenverbindungen, die in die oben genannten biologisch aktiven Verbindungen überführt werden können.

Bevorzugt sind solche Verbindungen der allgemeinen

Formel (I), worin R ein Wasserstoffatom bedeutet und 15 ι

R für Wasserstoff, CH₃CH₂-,

CH,. OH OH F

.CH-, C-, CH₃CH- oder CH₃CH-

CHo CH-, ^{3 3}

steht.

Innerhalb dieser Unterklasse sind die bevorzugten Ver-25

bindungen solche, worin R für

OH CH₃CH-

steht; am meisten bevorzugt sind die Verbindungen mit

der absoluten Konfiguration 5R, 6S, 8R. 30

Weiterhin bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel

1 (I) sind solche, worin R und R zusammen einen Alkylidenrest der Formel

HOCH„^ 2\

C =

CH₃

ergeben.

Der Alkylenrest (d.h. Substituent "A") in den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) kann eine gerade oder verzweigte Kette sein und kann 2 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten. Eine bevorzugte Ausführungsform betrifft solche Verbindungen, worin A für -(CH₂) - steht, worin η für 2, 3 oder 4 steht. Besonders bevorzugt sind Verbindungen, worin A für -CH»CH„- steht.

Der Substituent in 2-Stellung der erfindungsgmäßen Verbindungen ist durch eine Sulfoniumgruppe gekennzeichnet, die an den Alkylenrest A gebunden ist. Wie oben ausgeführt, können die Reste R und R jeweils unabhängig voneinander einen gewünschtenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, heterocyclyl-aliphatischen, cyclcaliphatisch-aliphatischen oder heteroaraliphatischen Rest oder einen gewünschtenfalls substituierten Aryl-Heterocyclyl-oder Heteroarylrest bedeuten. Die Substituenten R und R können auch zusammen mit

woran sie gebunden sind, einen 4-6-gliedrigen, gewünschtenfalls substituierten, Schwefel enthaltenden heterocyclischen Ring bilden, der 0 bis 2 Doppelbindungen und 0 bis 2 zusätzliche 0-, N- und/oder S-Heteroatome aufweist, wobei dieser Ring über ein Schwefelatom an A gebunden ist, wodurch eine Sulfoniumgruppe entsteht. Im letzteren Fall, wenn

R¹⁰ - S - R¹¹

einen heterocyclischen Ring bedeutet, dann kann dieser Ring auch an einen C,--C,--carbocyclischen Ring, einen

Phenylring oder einen 5- bis 6-gliedrigen heterocyclischen Ring (enthält 1 bis 4 0, N oder S) kondensiert sein, wobei jeder dieser kondensierten Ringe gewünschtenfalls substituiert ist.

Die aliphatischen R und/oder R -Substituenten sind vorzugsweise Cj-Cg-Alkyl-, C^-Cg-Alkenyl- oder C^-Cg reste. Cyclo-aliphatische Substituenten sind vorzugsweise C-j-Cg-Cycloalkylreste, wobei der cycloaliphatischealiphatische Rest insbesondere ein C^-Cg-Cycloalkyl-C.-Cg-alkylrest ist. Diese aliphatischen, cycloaliphatischen und cycloaliphatisch-aliphatischen Substituenten können unsubstituiert oder durch folgende Substituenten (vorzugsweise 1 bis 3 Substituenten) substituiert sein: Hydroxy, C₁-C₆-AIkOXy, Cj-Cg-Alkanoyl-

20 oxy, Carboxy, C₁-C_fi-Alkoxycarbonyl (z.B. 0 0

» Ii

-C-OC₂H₅ oder -C-OC₃H₇), Amino, C.-Cg-Alkylamino, Di(C..-Cg)-alkylamino, C^Cg-Alkanoylamino, Phenyl, Phenyl, das durch vorzugsweise 1 bis 3 und insbesondere vorzugsweise 1 bis 2 Halogen, C₁-Cg-AIkOXy, C.-Cg-Alkyl-, Carboxy Carboxy-Cj-Cg-alkyl, Amino, Cj-Cg-Alkylamino, Di(Cj-Cg)-alkylamino oder Di(C₁-Cg) alkyIaHiInO-(C₁-C ) alkyl substituiert ist, Halogen oder Oxo.

10 11

Die R und/oder R -Substituenten können auch eine

Aryl (Cg-C₁₀ aromatischen Kohlenwasserstoff) sein und

insbesondere eine Phenylgruppe darstellen. Die Arylgruppe(n) kann unsubstituiert oder durch 1 bis 3, vorzugsweise 1 bis 2.Halogen-, C _Λ -C _c -Alkoxy-, C-C-

Alkyl-, Carboxy-, Amino-, C₁-C_i--Alkylamino- und/oder 35 ' ^b

Di(C₁-Cg)-Alkylaminosubstituenten substituiert sein.

Stellen R und/oder R einen Heterocyclylrest oder einen 5

Heterocyclyl-aliphatischen Rest dar, dann ist die Heterocyclyleinheit ein 4- bis 6-gliedriger nicht-aromatischer Ring, der 1-3 0-, N- und/oder S-Heteroatome enthält. Die aliphatische Einheit, die mit dem Heterocyclyl-aliphatischen Rest verbunden ist, ist vorzugsweise eine C₁-C,.-¹ 6

Alkylgruppe. Der heterocyclische Ring dieser Gruppen kann unsubstituiert oder durch 1 bis 3, vorzugsweise 1 bis 2, C-j-Cg-Alkyl- oder C-C-Alkoxysubstituenten substituiert sein.

15 1 π 11

Stellen R und/oder R einen Heteroarylrest oder einen heteroaraliphatisehen Rest dar, dann ist die heterocyclische Einheit ein 5- bis 6-gliedriger aromatischer Ring mit 1 bis 3 0-, N- und/oder S-Heteroatomen. Die aliphatische (vorzugsweise Alkyl)Einheit hat 1 bis 6 Kohlenstoffatomen.

Der Heteroarylring dieser Substituenten kann unsubstituiert oder durch 1 bis 3, vorzugsweise 1 bis 2, C₁-Cg-Alkyl-, C₁-Cg-AIkOXy-, Carboxy-, Carboxy-(C.-Cg) alkyl-, Amino-, (C.-C,)-Alkylamino-, Di(C₁-Cg)-alkylamino, Amino(C.-Cg) alkyl- und/oder Di(C₁-C,)alkylamino(C₁-C_c)alkylsubstituenten ' ^b ' ^b

substituiert sein.

10 11 ffi

Die R und R -Substituenten können zusammen mit S ,

woran sie gebunden sind, auch einen 4- bis 6-gliedrigen Schwefel enthaltenden heterocyclischen Ring bedeuten, der

0 bis 2, vorzugsweise 0,Doppelbindungen und 0 bis 2 weitere 0-, N- und/oder S-Heteroatome enthält, wobei dieser Ring an die Alkylengruppe A über ein Schwefelatom gebunden ist, wodurch eine Sulfoniumgruppe gebildet wird. Der durch

gebildete heterocyclische Ring kann unsubstituiert oder durch 1 bis 3, vorzugsweise 1 bis 2, der folgenden Substituenten substituiert sein:

jg gewünschtenfalls durch 1 bis 3 Hydroxy C.-C₆-Alkoxy-, Carboxy, Halogen, Amino, C ..-Cg-Alky 1 amino oder Di(C₁-Cg)Alkylaminogruppen substituiert;

Hydroxy;

₁₅ Cj-Cg-Alkanoyloxy;

Amino;

C₁-Cg-Alkylamino;

Di(C₁-Cg)Alkylamino; 20 Cj-Cg-Alkoxycarbonyl;

Carboxy;

C₁-Cg-Alkanoylamino;

Halogen;

Oxo und Phenyl.

Der heterocyclische Ring kann auch ^an einen C,-C,-Carbocyclischen Ring, einen Phenyring, einen 5- bis 6-gliedrigen heterocyclischen Ring (enthält 1 bis 4 0-, N- und/oder S-

Heteroatome) oder einen 5- bis 6-gliedrigen Heteroarylring (enthält 1 bis 4 0-, N-.und/oder S-Heteroatome) kondensiert sein. Alle diese kondensierten Ringe können gewünschtenfalls durch 1 bis 3, vorzugsweise 1 bis 2,der oben im Zusammenhang mit dem Schwefel enthaltenden heterocyclischen Ring genannten Substituenten substituiert sein.

Erfindungsgemäß bevorzugt sind Verbindungen der nachstehenden Formel

:00R

worin A eine gerade oder verzweigte C,-C,-Alkylenkette

2 ^d

bedeutet, R ein Wasserstoffatom, eine anionische Ladung oder eine übliche leicht entfernbare Carboxylschutzgruppe bedeutet, R einen ß-Methylsubstituenten darstellt und R und R jeweils unabhängig voneinander stehen für:

(a) C -Cg-Alkyl, C₃-C -Alkenyl, C^Cg-Alkinyl, C₃-Cg-Cycloalkyl oder Cycloalkylalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen im Cycloalkyring und 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in der Alkyleinheit, wobei die genannten Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylgruppen gewünschtenfalls durch 1 bis 3 Substituenten substituiert sind, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Hydroxy, C₁-Cg C.-Cg-Alkanoyloxy, Carboxy, Cj-Cg-Alkoxycarbonyl, Amino, Cj-Cg-Alkylamino, Di(C₁-Cg)Alkylamino, Cj-Cg-Alkanoylamino, Phenyl, durch 1 bis 3 Halogen, C₁-Cg-AIkOXy, C.j-Cg-Alkyl, Carboxy, Carboxy(C₁-Cg) alkyl, Amino, Cj-Cg-Alkylamino, Di(C₁-Cg)alkylamino oder Di(C₁-Cg)alkylamino substituiertes Phenyl,(C₁-Cg)-Alkyl, Halogen oder Oxo;

(b) Phenyl, gewünschtenfalls substituiert durch 1 bis 3 Halogen, C₁-C,-Alkoxy-, C.-Cg-Alkyl-, Carboxy-, Amino-, Cj-Cg-Alkylamino- oder Di(C-Cg)alkylaminogruppen;

(c) Heterocyclyl oder Heterocyclylalkyl, worin die heterocyclische Einheit ein 4- bis 6-gliedriger Ring mit 1 bis 3 O-, N- und/oder S-Heteroatomen ist und die Alkyleinheit 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, wobei der genannte Heterocyclyl- oder Heterocyclylalkylring gewünschtenfalls durch Is. bis 3 C.-Cg-Alkyl- oder C.-Cg-Alkoxygruppen subsitutiert ist; oder

(d) Heteroaryl- oder Heteroaralkyl, worin die heterocyclische Einheit ein 5- bis 6-gliedriger aromatischer Ring mit 1 bis 3 0-, N- und/oder S-Heteroatomen ist und die Alkyleinheit 1 bis 6 Kohlenstoff atome aufweist, wobei dieser Heteroaryl- oder Heteroaralkylring gewünschtenfalls durch 1 bis 3 C.-Cg-Alkyl-, C.-Cg-Alkoxy-, Carboxy-, Carboxy (C-Cg) alkyl-, Amino-, Cj-Cg-Alkylamino-, Di(C.-Cg)-alkylamino-, Amino- (C. "Cg) alkyl- oder Di(C-Cg)-alkylamino-(C-Cg) alkylgruppen substituiert ist;

g oder worin R und R zusammen mit

woran sie gebunden sind, einen 4- bis 6-gliedrigen Schwefel enthaltenden heterocyclischen Ring bilden, der 0 bis 2 Doppelbindungen und 0 bis 2 weitere o-, N- und/oder S-Heteroatome enthält, wobei dieser

5 Ring über ein Schwefelatom an A gebunden ist, wodurch eine Sulfoniumgruppe gebildet wird, wobei der heterocyclische Ring gewünschtenfalls durch 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter:

C -C -Alkyl, gewünschtenfalls substituiert durch 1 bis 3 Hydroxy-, C₁-C₆-AIkOXy-, Carboxy-, Halogen-, Amino-, C.-Cg-Alkylamino- oder Di(C₁-Cg)alkylaminogruppen, Hydroxy, C₁-Cg-AIkOXy, Cj-Cg-Alkanoyloxy,

Amino, C.-Cc-Alkylamino, Di(C₁-C-)-Alkylamino, C,-C_c-IC Ib Ib Ib

Alkanoylamino, Carboxy, Cj-Cg-Alkoxycarbonyl, Halogen, Oxo oder Phenyl; oder worin dieser heterocyclische Ring

R-S-R

an einen C^-Cg carbocyclischen Ring, einen Phenylring, einen 5- bis 6-gliedrigen heterocyclischen Ring oder

einen 5- bis 6-gliedrigen Heteroarylring kondensiert

ist, wobei alle diese Ringe gewünschtenfalls durch

1 bis 3 der im Zusammenhang mit dem oben beschriebenen

R¹⁰ - S - R¹¹ -Ring 30

erwähnten Substituenten substituiert sind;

und die pharmazeutisch verträglichen Salze davon.

Von den oben aufgeführten Verbindungen sind diejenigen bevorzugt, worin A für -CH₂CH₂- steht.

Weitere erfindungsgemäß bevorzugte Verbindungen sind solche der Formel

>C00I

worin R ein Wasserstoffatorn, eine anionische Ladung, oder eine übliche leicht entfernbare Carboxylschutzgruppe bedeutet,

R¹⁵ für ß-Methyl steht und

+ R¹⁰ der Rest -S _Λ „ für

-S

^C2^H5 ,

-S'

-S

-S-(CH₂J₂CH=CH₂

SH-

-S-CH₂CH₂ CH,

-S-CH₂CH₂-CH,

-S-CH₂CH₂OCH₃

CH.

-s s

-S O.

3 ■©

-S-(CH₅)₅C0,

^{2 2}

CH

-S-CH₂C-OC₂H_{5 f} CH,

CH

-S.

OCH-

-S I CH

steht,

NHCH₅ oder "f

' CH

Cl

und die pharmazeutisch verträglichen Salze davon.

Besonders bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin entweder

(a) R und R jeweils unabhängig voneinander eine Cj-Cg-Alkylgruppe bedeuten oder

R und R zusammen mit S woran sie gebunden sind, für

- \D

stehen; und

die pharmazeutisch verträglichen Salze davon.

Als Beispiele für bevorzugte Substituenten in 2-Stellung,

10 worin R und R einen Alkylrest bedeuten, kann man nennen:

-S-CH₂CH₂-S

CH₃

-S-CH^CH-CH-CH₀-S

*· Z ί

^W2^Ö5 S) C₂H₅

C₂H₅

^CH. 2 2 v^

i-propyl

^CS^H11

und

-S-CH₂<

-S-CH₂CH.

C₂H₅

Innerhalb dieser Unterklasse sind die bevorzugten Verbindungen solche, worin A für -(CH₂) - steht, wobei η 2,3 oder 4 bedeutet. Am meisten bevorzugt sind diejenigen Verbindungen, worin A für -CH₀CH₉- steht und worin entweder

18
(a) R und R zusammen für

HOCH ^

C= CH₃

Ο Λ

(b) R ein Wasserstoffatom bedeutet und R .steht für

20 stehen, oder

R ein
Wasserstoff, CH₃-Ci

CH, OH OH

25 _3x f

CH- , C- oder ^CS

³X Γ L

C- oder CH₃CH- . CH-

Q₀ Hieraus bevorzugte Verbindungen sind diejenigen, worin

O Λ

R ein Wasserstoffatom bedeutet und R für OH

CH₃CH-

3g steht. Diese Verbindungen besitzen vorzugsweise die absolute Konfiguration 5R, 6S, 8R.

Erfindungsgemäß sind am meisten bevorzugte solche Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin der Rest

R¹⁰ - S - R¹¹

für

steht,

und

die pharmazeutisch verträglichen Salze davon. Innerhalb

dieser Unterklasse sind die bevorzugten Verbindungen

diejenigen, worin A für -(CH-) - steht, wobei η für 2,

α η

3 oder 4 steht. Am meisten bevorzugt sind solche worin

1 8 A für -CH₂CH₂- steht und worin entweder (a) R und R

zusammen einen Rest 20

HOCH₂

CH₃

bedeutet oder

Q Λ

(b) R ein Wasserstoffatom bedeutet und R steht für Wasserstoff, CH₃CH₂-,

OH

y oder ^a3^

1 Besonders bevorzugt sind Verbindungen, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet und R für OH

CH-s-CH- steht, wobei die bevorzugten Verbindungen die 5 absolute Konfiguration 5R, 6S, 8R besitzen.

Es ist ersichtlich, daß, falls R und R in der Formel (I) verschiedene Bedeutungen besitzen, sowohl die R- als auch die S- optischen Isomere dieser Verbindungen sowie die Epimerenmischungen davon existieren. Erfindungsgemäß sind sowohl alle diese optischen Isomere als auch die Epimerenmischungen umfaßt. In ähnlicher Weise kann der Substituent in 6-Stellung in einigen Fällen, z.B. wie bei Hydroxyethyl, entweder R- oder S-Konfiguration

15 besitzen. Erfindungsgemäß sind sowohl die erhaltenen Isomere als auch die Epimerenmischungen davon umfaßt.

Die Carbapenem-Derivate der allgemeinen Formel (I) stellt man aus den Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel

30 her, worin R , R und R die oben angegebenen Be-

2'

deutungen besitzen und R eine übliche leicht entfernbare Carboxylschutzgruppe bedeutet. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (III) sind beispielsweise in den europäischen Patentanmeldungen 38, 869 (Verbindung 7) und 54 917 beschrieben und können nach den dort erläuterten allgemeinen Arbeitsweisen hergestellt werden.

1 Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) ist in dem nachstehenden Reaktionsschema, ausgehend von den Ausgangsverbindungen (III), näher erläutert:

COOS

Ii

COOK

CO

COOR

gewünschtenfalls Deblockierung ν

COOR

30 Nachstehend wird oben gezeigtes Verfahren näher erläutert. Das Ausgangsmaterial III setzt man in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Acetonitril oder Diemthylformamid, mit etwa einer äquimolaren Menge Diphenylchlorphosphat in Gegenwart einer Base,

35 wie Diisopropylethylamin, Triethylamin oder 4-Dimethylaminopyridin, zur Zwischenverbindung (IV) um. Die

Die Acylierung zur Einführung der Diphenylphosphoryloxy-Abgangsgruppe in die 2-Stellung der Zwischenverbindung (III) führt man vorteilhafterweise bei einer Temperatur von -20 bis +40⁰C, besonders bevorzugt bei etwa 0°C durch.

5 Die Zwischenverbindung (IV) kann man gewünschtenfalIs isolieren^ setzt sie jedoch gewöhnlich ohne weitere Isolierung oder Reinigung in der nächsten Stufe ein.

Die Zwischenverbindung (IV) überführt man dann mit Hilfe ¹^ einer üblichen Verdrängungsreaktion in die Zwischenverbindung (V). Somit kann man die Zwischenverbindung (IV) mit etwa einer äguimolaren Menge eines Mercaptans der Formel

HS-A-OH
15

umsetzen, worin A eine gerade oder verzweigte C₂ ^-Cg-

Alkylenkette bedeutet. Man arbeitet dabei in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Acetonitril, und in Gegenwart einer Base, wie Diisopropylethylamin, Triethylamin, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumcarbonat oder 4-Dimethylaminopyridin. Die Temperaturen für die Verdrängung unterliegt keinen besonderen Einschränkungen. Vorteilhafterweise arbeitet man bei einer Temperatur von etwa -40 C bis

25 25°C. Zweckmäßigerweise führt man die Umsetzung unter Kühlen, beispielsweise bei etwa 0 C, durch.

Die Zwischenverbindung (V) acyliert man dann mit Methansulfonylchlorid oder einem funktionellen acylierenden

gO Äquivalent davon, wie Methansulfonsäureanhydrid, in einem inerten organischen Lösungsmittel und in Gegenwart einer Base, um die Methansulfonyloxy-Abgangsgruppe der Zwischenverbindung (VI) bereitzustellen. Die Acylierung führt man in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Tetra-

gc hydrofuran, Methylenchlorid, Acetonitril oder Dimethylformamid, und in Gegenwart einer geeigneten Base, wie

U fV"-\ Ί f-. .X^:».

Diisopropylethylamin, Triethylamin oder 4-Dimethylaminopyridin, durch. Die Umsetzung kann man in einem weiten Temperaturbereich, beispielsweise von -40⁰C bis +40 C durchführen. Vorteilhafterweise arbeitet man unter Kühlen, beispielsweise bei etwa -30⁰C bis -40⁰C.

Die Zwischenverbindung (VI) unterwirft man dann einer Verdrängungsreaktion, um in der Zwischenverbindung (II)

10 die Iod-Abgangsgruppe bereitzustellen. Von dieser

speziellen Gruppe hat sich herausgestellt, daß sie die Herstellung der Carbapenem-Endprodukte der allgemeinen Formel (I) erleichtert. Die Zwischenverbindungen der allgemeinen Formel (II) stellen somit eine bevorzugte Aus-

15 führungsform der vorliegenden Erfindung dar.

Die Verdrängung der Methansulfonyloxy-Abgangsgruppe führt man durch, indem man die Zwischenverbindung (VI) mit einer Iodidionenquelle in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Aceton, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid, durchführt. Jede Verbindung, die im eingesetzten Lösungsmittel in Ionen zerfällt, so daß Iodidionen bereitgestellt werden, kann eingesetzt werden, beispielsweise ein Alkalimetalliodid, wie NaI oder KI. Die Temperatur für die Verdrängungsreaktion unterliegt keinen besonderen Einschränkungen. Vorteilhafterweise arbeitet man bei Raumtemperatur oder darüber, um eine vollständige Umwandlung in einer annehmbaren Zeitspanne zu erzielen. Die Iodidionenquelle setzt man in einer solchen Menge ein, daß etwa 1 Äquivalent oder ein Überschuß an Iodidionen, bezogen auf die Zwischenverbindung (VI)₇, bereitgestellt wird.

Die Herstellung der gewünschten Carbapenem-Derivate der allgemeinen Formel (I) führt man durch, indem man die 35 Iod-Abgangsgruppe der Zwischenverbindung (II) durch das

ί3 ['Υ'/-. 1 Γ;. :■■:=··:

5 gewünschte Sulfid der allgemeinen Formel

_R10

nukleophil verdrängt. Die Zwischenverbindung (II) setzt man mit mindestens einem Äuqivalent, vorzugsweise einem Überschuß des gewünschten Sulfids in einem inerten organischen Lösungsmittel und in Gegenwart von Silberionen durch. Geeignete inerte organische Lösungsmittel sind

¹^ beispielsweise Tetrahydrofuran, Dioxan, Methylenchlorid, Diglym, Dimethoxyethan. Jede Silberverbindung, die im Lösungsmittel ausreichend in Ionen zerfällt und Silberionen liefert, und jegliches inerte Anion kann man als Silberionenquelle einsetzen, z.B. AgClO.. Im allgemeinen

20 ist es bevorzugt,eine etwa 1 äquivalente Menge (bezogen

auf die Zwischenverbindung II) an Silberionen einzusetzen, um die Verdrängung zu begünstigen. Die Umsetzung kann man in einem weiten Temperaturbereich, beispielsweise von

>°c

25 arbeitet man bei etwa 0 C.

etwa -25 C bis etwa +25 C durchführen. Vorzugsweise

Die Zwischenverbindung (I¹) besitzt ein Gegenanion (stammt von dem eingesetzten Silbersalz). Man kann dies Gegenanion in dieser Stufe durch ein anderes Gegenion austauschen, beispielsweise durch ein Anion, das pharmazeutisch verträglich ist. Dazu bedient man sich üblicher Verfahren. In alternativer Weise kann man das Gegenion anschließend während der Deblockierungsstufe entfernen.

Die Deblockierungsstufe zur Entfernung der Carboxylschutz-

2«
gruppe R aus der Zwischenverbindung (I') führt man nach

üblichen Verfahren, wie Solvolyse, chemische Reduktion oder Hydrierung, durch. Setzt man als Schutzgruppe beispielweise eine p-Nitrobenzyl-, Benzyl-, Benzhydryl- oder 2-Naphthylmethylgruppe ein, die man durch eine katalytische Hydrierung entfernen kann, dann behandelt

^q man die Zwischenverbindung (I¹) in einem geeigneten

Lösungsmittel, beispielsweise Dioxan-Wasser-Ethanol oder Tetrahydrofuran-wäßriges Dikaliumhydrogenphosphat-Isopropanol bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 4 Atmosphären (1-4 bar) in Gegenwart eines Hydrierkatalysators, wie Palladium-auf-Kohle, Palladium-hydroxid oder Platinoxid, bei einer Temperatur von 0 bis 50⁰C während eines Zeitraumes von 0,24 bis 4 Stunden. Handelt es sich bei dem

2»
Substituenten R beispielsweise um eine O-Nitrobenzyl-

gruppe, dann kann man zur Deblockierung auch eine 2Q Photolyse zur Anwendung bringen. Schutzgruppen, wie

2,2,2-Trichlorethyl, kann man durch milde Reduktion mit Zink entfernen. In ähnlicher Weise kann man andere übliche.

Carboxylschutzgruppen nach dem Fachmann bekannten Ver-

2'

fahren entfernen. Bedeutet R in den Verbindungen der

OC allgemeinen Formel (I¹) einen physiologisch hydrolysierbaren Ester, beispielsweise Acetoxymethyl, Phthalidyl, Indanyl, Pivaloyloxymethyl oder Methoxymethyl, dann kannman diese Verbindung direkt an den Wirt verabreichen, ohne vorher eine Deblockierung durchzuführen, da diese Ester in vivo unter physiologischen Bedingungen hydrolysiert werden.

Enthalten die Substituenten R , R und/oder R oder das an den Substituenten A gebundene Sulfid eine funktionelle o₅ Gruppe, die den gewünschten Reaktionsverlauf stören könnte, dann kann man diese Gruppe mit einer üblichen

is χ χ. 1 Γ:.χ=-.

Schutzgruppe schützen und anschließend wieder entfernen, um die gewünschte funktioneile Gruppe zu regenerieren. Geeignete Schutzgruppen und Verfahren zu deren Einführung und Entfernung sind dem Fachmann gut bekannt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können wie die anderen ß-Lactamantibiotika nach bekannten Verfahren in pharmazeutisch verträgliche Salze überführt werden. Diese pharmazeutisch verträglichen Salze sind für die Zwecke der vorliegenden Erfindung im wesentlichen gleichwertig mit denjenigen Verbindungen, die nicht i.in Form von Salzen vorliegen. So kann man beispielsweise eine Ver-

2
bindung der allgemeinen Formel (I), worin R eine

anionische Ladung bedeutet, in einem geeigneten inerten Lösungsmittel lösen und dann ein Äquivalent einer pharmazeutisch verträglichen Säure zugeben. Das gewünschte

Säureadditionssalz kann man nach üblichen Verfahren gewinnen, beispielsweise durch Lösungsmittelpräzipitation und Lyophilisieren. Sind andere basische oder saure funktioneile Gruppen in den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) vorhanden, dann können die pharmazeutisch verträglichen Basen-Additionssalze und Säureadditionssalze in ähnlicher Weise nach bekannten Verfahren hergestellt werden.

ο Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R ein Wasserstoffatom oder eine anionische Ladung bedeutet, oder die pharmazeutisch verträglichen Salze davon kann man nach üblichen Verfahren in die entsprechenden Verbindungen

2
überführen, worin R einen physiologisch hydrolysierbaren Ester bedeutet. Man kann auch die Verbindung der allge-

meinen Formel (I), worin R eine übliche Carboxylschutzgruppe bedeutet, in die entsprechenden Verbindungen, worin

2
R ein Wasserstoffatom, eine anionische Ladung oder eine physiologisch hydrolysierbare Estergruppe bedeutet, oder in ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon überführen.

Die erfindungsgemäßen Carbapenem-Derivate der allgemeinen

2
Formel (I), worin R ein Wasserstoffatom, eine anionische Ladung oder eine physiologische hydrolysierbare Carboxylschutzgruppe bedeutet, oder die pharmazeutisch verträglichen Salze davon sind wirksame Antibiotika, die gegen verschiedene gram-positive und gram-negative Baktieren wirken. Sie können beispielsweise als Tierfutterzusätze zur Wachstumsförderung, als Konservierungsmittel für Nahrungsmittel, als Bakterizide bei industriellen Anwendungen, beispielsweise in Wasserlacken und im Waschwasser für Papiermühlen zur Inhibierung des Wachstums schädlicher Bakterien, und als Desinfizierungsmittel zur Zerstörung oder Inhibierung des Wachstums schädlicher Bakterien auf medizinischen und zahnmedizinischen Ausrüstungsgegenständen eingesetzt werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können jedoch insbesondere zur Behandlung von Infektionen bei Mensch und Tier eingesetzt werden, welche durch gram-positive oder gram-negative Bakterien hervorgerufen werden.

Die erfindungsgemäßen, pharmazeutisch wirksamen Verbindungen können entweder allein oder als pharmazeutische Mittel formuliert eingesetzt werden. Diese Mittel enthalten neben dem wirksamen Carbapenem-Derivat einen pharmazeutisch verträglichen Träger oder Verdünnungsmittel,

3Q Die Verbindungen können auf vielfältige Weise verabreicht werden, beispielsweise oral, topisch oder parenteral (intravenöse oder intramuskuläre Injektion). Die pharmazeutischen Mittel können in fester Form, beispielsweise als Kapseln, Tabletten, Pulver, oder in flüssiger Form, beispielsweise als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Mittel für Injektionszwecke, die bevorzugte

1 Verabreichungsart, kann man in Einheitsdosisform in

Ampullen oder Mehrfachentnahmebehältern herstellen. Diese Mittel können Formulierungsagentien, beispielsweise Suspendier-, Stabilisierungs- und Dispergiermittel, enthalten. Die Mittel können in gebrauchsfertiger Form oder in Form von Pulvern zur Rekonstitution zum Zeitpunkt der Verabreichung mit einem geeigneten Träger, beispielsweise sterilem Wasser, vorliegen.

Die zu verabreichende Dosierung hängt größtenteils ab von der eingesetzen Verbindung, dem formulierten Mittel, dem Verabreichungsweg, der Art und dem Zustand des Wirts und dem besonderen Situs und dem zu behandelenden Organismus ab. Die Wahl der vorzugsweise eingesetzten Dosierung und

15 des Verabreichungsweges ist dem therapierenden Arzt

überlassen. Die Verbindungen werden jedoch im allgemeinen parenteral oder oral an ein Säugetier (Mensch und Tier) in einer Menge von etwa 5 bis 200 mg pro kg/Tag verabreicht. Die Verabreichung erfolgt im allgemeinen in mehreren

20 Dosen, beispielsweise 3 bis 4 χ täglich.

Zur Erläuterung des antibakteriellen Breitbandspektrums der erfindungsgemäßen Carbapeneme sind nachstehend biologische in vitro und in vivo Daten wiedergegeben. Diese Daten wurden mit der bevorzugten erfindungsgemäßen Carbapenem-Verbindung, d.h. 3-[-2-{1-Tetrahydrothiophenium)ethylthio]-6-a-[1-(R)-hydroxyethyl]-4-R-methyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat erhalten. Die Herstellung dieser Verbindung ist im Beispiel 1 beschrieben. Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen zudem eine niedrige Toxizität.

¹ In vitro Aktivität

Die oben aufgeführte Carbapenemverbindung wurde in Wasser gelöst und mit Nährbrühe verdünnt. Es wurden folgende minimale inhibierende Konzentrationen (Minimum Inhibitory Concentrations; M.I.C.) bestimmt. Diese Konzentrationen sind ausgedrückt in μg/ml, bezogen auf den aufgeführten Mikroorganismus. Diese Werte wurden durch Röhrchenverdünnung nach Inkubation über Nacht bei 37°C bestimmt. Als Vergleichsverbindung wurde Imipenem eingesetzt.

Antibakterielle in vitro Aktivität des Carbapenem-Derivats des Beispiels 1

15 S.	Organismus pneumoniae	A 9585	MIC Ug/ml) erf. Verbindung 0.004	Imipenem 0.002
S.	pyogenes	A 9604	0.004	0.002
S.	faecalis	A20688	1	0.25
S.	aureus	A 9537	0.008	0.002
S.	äüreus(+50% serum)	A 9537	0.06	0.008
S.	aur-eus (Pen. Res.)	A 9606	0.008	0.016
S.	aureus (Meth. Res.)	A20699	63	32
E.	coli	A15119	0.016	0.016
E.	coil	A20341-1	0.03	0.016
K.	pneumoniae	A 9664	0.03	0.03
K.	pneumoniae	A20468	0.25	0.13
E.	cloacae	A 9659	0.13	0.06
έ.	cloacae	A 9656	0.06	0.06
P.	mirabil'is	A 9900	0.06	0.03
P.	vulgaris	A21559	0.06	0.03
M.	morganii	A15153	0.13	0.13
P.	rettgefί	A22424	0.25	0.13
S.	marcescens	A20019	0.13	0.06
P.	aeruginosa	A 9843a	0.25	1
P.	aeruginosa(Cart). Res.)	A21628	-	2

In vivo Aktivität

Die therapeutische in vivo Wirksamkeit der Verbindung des Beispiels 1 und von Imipenem nach intramuskulärer Verabreichung wurde an Mäusen bestimmt, die experimentell mit verschiedenen Organismen infiziert worden waren. Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengefaßt. Es ist dabei der PD_5Q-Wert aufgeführt (es handelt sich dabei um diejenige Dosis in mg/kg, die erforderlich ist, um 50% der infizierten Mäuse zu schützen).

Schützende Wirkung bei der intramuskulären Behandlung von infizierten Mäusen

PD₁. ,./Behandlung (mg/kg) 15 -^>υ

	Verbindung	d.	Imipenem	MIC (jig/ml)	Imipener
Organismus	Beispiels	1		Verbindung d.
	0.39			Beispiels 1
P.a.	1.2			0.25
P.m.			0.39	0.06	0.5
P.a.			3.1*·		_
			2		0.03
E.c.			4.7		0.03
P.m.			0.29		0.008
S.a.

P.a. = P. aeruginosa A98483a; S.a. = S. aureus A9606; P.m. = P. mirabilis A99000; E.c. = E. coli A15119.

Behandlungsplan: Die Mäuse wurden i.p. mit 2 χ 10 Organismen A9843a, 3 χ 10⁵ A20599, 2 χ 10⁹ von A9606, 9 χ 10⁵ von A9900 oder 5 χ 10⁶ von A15119 infiziert. Die Wirkstoffe wurden i.m. 0 und 2 Stunden nach der Infektion (1 und 3,5 h im Fall von A15119) verabreicht.

ΙΟ :":■": Ί : : ■::-ill'

1 Blutspiegel bei Mäusen nach intramuskulärer Verabreichung

Die Blutspiegel und Halbwertzeit der Verbindung des ^ Beispiels 1 nach intramuskulärer Verabreichung von

20 mg/kg an Mäuse sind in der nachstehenden Tabelle aufgeführt.

Antibiotika-Blutspiegelwerte bei Mäusen

Verbindungen	Dosis mg/kg	10	17, (±3	45 60 Verabreichung	90	5	Halbwerts zeit (T 1/2) min.	BCH-1* (10) mg/kg I.P.	AUC ml)	AUC BCH-1)	Lsg. pH
Beispiel 1	20	32, (±1,3)	18/ (±3	9 9,0 4,7 · ,5)(±2,3)(±1,4)	c2,	5	15	-	16,3 (0018)	96	Lsg. 7,0
Beispiel 1	20	33,2 (±6,4)	4 9,4 4,7 ,6)(±1,9)(±1,7)	<2,	15	+	16,9 (0018,6
Blutspiegel 20 30 Minuten nach
7 25,8 (±4,2)
27,6 (±4,3)

BCH-1 wurde 5-10 Minuten vor der Verabreichung der Dosis gegeben

Es wurden jeweils Gruppen von Tieren eingesetzt. Zu allen Zeitpunkten wurden Blutproben von allen Mäusen entnommen.

Die Verbindungen wurden in einem 0,1 M Phosphatpuffer pH 7,0 bereitgestellt und 114 verabreicht. Die in Klammern angegebenen Werte sind Standardabweichungen.

Assay-Organismus: B subtilis ATCC 6633

(pH 7,0, 0,1 % inoculum), (Basis/Basis-Schichten)

BCH-1 ist ein renaler Dihydropeptidaseinhibitor AUC bezeichnet die Fläche unter der Kurve

CO

cn cn

(JD CD

Rückgewinnung aus dem Urin

In der nachstehenden Tabelle ist aufgeführt, in welcher Menge die Verbindung des Beispiels 1 nach intramuskulärer Verabreichung (20 mg/kg) an Mäuse aus dem Urin zurückgewonnen wurde.

Rückgewinnung der Antibiotika aus dem Urin von Mäusen

Verbindung Anzahl der
Mäuse

Dosis (mg (kg) und Weg

BCH-1 vor der Dosis I.P. gegeben

Prozent zurückgewonnen Lsg.

-3 , 3-6^ _T7 0-6 . , pH
tunden nach der Verabreichung

Beispiel
1

20 mg/kg

IM

2,8 64,5+14,1

Lsg.

+ 7,0

Beispiel
1

20 mg/kg +

IM

10 mg/kg

2,5 69,3+4,9

Lsg.
+
7,0

Die Verbindungen wurden in einem 0,1 M Phosphatpuffer bereitgestellt und IM verabreicht. Assay-Organismus; B subtilis ATCC 6633 pH 7 1 ml/1 (B/B) 30°C+2 C BCH-1 ist ein renaler Dihydropeptidaseinhibitor

CO

cn

CvJ

cn

CD

Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung.

Beispiel 1

Herstellung von 3-[2-(1-Tetrahydrothiophenium) ehtylthio]-6-a-[1-(R)-hydroxyethyl]-4-R-methyl-7-oxo-1-azabicyclo [3.2.Oj hept-2-en-2-carboxylat

Herstellung von p-Nitrobenzyl-3-(2-methansulfonyloxyethylthio) -6-(X-[I- (R) hydroxyethyl] -4R-methyl-7-oxo-1-azabicyclo [3 .2.0]hept-2-en-2-carboxylat.

O 1) ClP(OPh)₂

.0MS

3)

4) MsCl

Zu einer gekühlten (-15 C)-Lösung von (5R, 6S) p-Nitrobenzyl-6-α-[1-(R)-hydroxyethyl]-4-methyl-3,7-dioxo-1-azabicyclo[3.2.0)hept-2-en-2-carboxylat (3,78 g; 10,44 mmol) in 40 ml trockenem Acetonitril gibt man unter Stickstoffatmosphäre tropfenweise Diphenylchlorphosphat (2,38 ml; 11,5 mmol) und anschließend Diisopropylethylamin (1,97 ml;

11,5 mmol). Nach 1,5 Stunden bei -15 C gibt man Trimethylsilylchlorid (1,48 ml; 11,5 mmol) und anschließend Diisopropylethylamin (1,97 ml; 11,5 mmoljzu. Nach 30-minütigem Rühren bei -15°C gibt man Mercaptoethanol (0,95 ml; 13,56 mmol) und Diisopropylethylamin (2,38 ml; 13,65 mmol) zu. Nach 30-minütigem Rühren bei 5 C gibt man ein zweites Äquivalent Mercaptoethanol und Diisopropylethylamin zu. Man rührt die Lösung weitere 1,5 Stunden bei 5 C, kühlt dann auf -15 C ab, gibt Methansulfonylchlorid (0,89 ml; 11,5 mmol) und anschließend Diisopropylethylamin (1,97 ml; 11,5 mmol) zu und rührt weitere 45 Minuten bei -15°C. Ein zweites Äquivalent Methansulfonylchlorid und Base gibt man zu und dann ein drittes Äquivalent 30 Minuten später. Man rührt die Reaktionsmischung dann 20 Stunden (über Nacht) bei -20 C, verdünnt dann die Mischung mit 400 ml Ethylacetat und wäscht nacheinander mit 2 χ 200 ml kaltem Wasser, 200 ml 0,5 N HCl, 200 ml Wasser, 200 ml 0,5 ml 0,5M Natriumbicarbonatlösung, 200 ml Wasser und 200 ml Kochsalzlösung. Nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat zieht man das Lösungsmittel im Vakuum ab und reinigt flash-chromatographisch an Silikagel, wobei man mit einer kalten (-78⁰C) Dichlormethan-Acetonitrilmischung (% Acetonitril, Menge; 0% (400 ml), 2 % (1000 ml), 5% (1000 ml), 10% (2000 ml) und 20% (1000 ml); eluiert, wobei man 2,54 g (42,5 %) der Titelverbindung erhält.

IR(CH₉Cl„)v : 1775 (C=O von β-Lactam), 1520 cm"¹

(CO Ester)

¹H NMR (CDClo)ö: 1,26 (d, J=7,6 Hz, 3H, CH,-4), 1,36 (d, ^{J J}

J=6 Hz, 3H, CH₃CHOH), 1,69 (bs, 1H, OH),

3,02 (s, 3H, CH₃SO₂),3,05-3,57 (M, 4H, H-4, H-6 und SCH₃ überlappend), 4,19-4,43 (M, 4H, CH₂O, H-1' und H-5 überlappend), 5,36 (ABq, J=13,8 Hz, 2H, CH₉-PNB), 7,63 ^Δ

(d, J=8 Hz, 2H, ArH), 8,22 ppm (d, J=8,6

Hz, 2H ArH).

Herstellung von p-Nitrobenzyl-3-(2-iodethylthio)-6α-11-(R)-hydroxyethyl]-4R-methyl~7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat

CO₂PNB

Eine Lösung von p-Nitrobenzyl-3-(2-methansulfonyloxyethylthio)-6a-[1-(R)hydroxyethyl]-4R-methyl-7-oxo-1-

azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat (2,54 g; 5,08 mmol) und Natriumiodid (5,6 g; 37,6 mmol) in 150 ml Aceton erhitzt man 2,5 Stunden am Rückfluß. Man entfernt das Lösungsmittel im Vakuum, verreibt den Rückstand mit 100 ml 2Q kaltem Wasser und extrahiert mit kaltem Dichlormethan (5 χ 100 ml). Man wäscht die vereinigten Extrakte mit 2 χ 100 ml kaltem Wasser, trocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat und zieht das Lösungsmittel im Vakuum ab. Man reinigt das Produkt flash-chromatographisch an Silika-₂₅gel (80 g, 200 bis 400 mesh), wobei man mit einer kalten (-78 C) Mischung von Acetonitril-Dichlormethan eluiert (% Acetonitril, Anzahl ml; 0 % (500 ml), 5 % (1 1), und 10% (1,5)), wobei man 2,36 g (87%) der Titelverbindung nach Entfernen des Lösungsmittels erhält.

30IR(CH₀Cl₀) ν : 1775 (CO von β -Lactam) , 1520~' (CO-Ester) ,

¹H NMR(CDCl₃)O: 1,28 (d, J=7,4 Hz, 3H, CH₃~4)_f ι ,36 (d, J=6,3 Hz, 3H, CH₃CHOH), 1,69 (d, J02,5 Hz, 1H₁ On), 3,13 ■ 3,47 (M, 6H, SCH₂, CH₃I, H-6 und H-4), 4,16 - 4,33 (M. in„ _Q H-5 und H-1 · überlappend), 5,36 (ABq, J=13,7 Hz, ZH, CH ,PNj-J . 7,64 (d, J=8,8 Hz, 2H, ArH), 8,22 ppm (d, J=S,B Hz, 2H₄ a,;Hi

BAD ORIGINAL

Herstellung von 3-[2-(1-Tetrahydrothiophenium)ethylthio]-6af. 1- (R) -hydroxyethyl] -4R-methyl-7-oxo-1-azabicyclo [3 .2.0] hept-2-en-2-carboxylat

OH	CH	1-	O	THF
			AgCIO₄/	Pd/C
		2-	H₂, 10*
0	CO₉PNB

Zu einer gekühlten (5 C) Lösung von p-Nitrobenzyl-3-(2-iodethylthio) -6a- [1- (R) -hydroxyethyl] ^R-methyl^-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat (0,100 g; Ü, n88 mmol) in 4 ml Tetrahydrofuran gibt man tropfenweise Tetrahydrothiophen (0,084 ml; 0,94 mmol) und anschließend eine Lösung von Silberperchlorat (0,0586 g; 0,28 mmol) in 1 ml Tetrahydrofuran zu. Nach 45-minütigem Rühren bei Raumtemperatur kühlt man die Reaktionsmischung auf 5 C und verdünnt mit kaltem 0,05 M pH 7,0 Phosphatpuffer (9,0 ml; 0,45 mmol) und wäscht mit 2 χ 10 ml Wasser. Dann gibt man 100 mg 10% Pd/C, 16 ml Ether und 16 ml Tetrahydrofuran zu der wäßrigen Phase. Man hydriert die

-O

Mischung 1 Stunde bei 15 C und 40 bis 45 psi (2,76-3,10 bar) und gibt dann weitere 50 mg 10 % Pd/C zu. Man setzt die Hydrogenolyse 1 weitere Stunde bei Raumtemperatur und 45 psi (3,10 bar) fort. Man filtert die Reaktionsmischung durch Glasfasern und wäscht den Katalysator mit 5 ml Wasser, wobei man ein Zweiphasenfiltrat erhält. Die wäßrige Phase wäscht man mit 2 χ 10 ml Ether und legt dann Vakuum an. Das Produkt reinigt man mittels Umkehrphasen-Chromatographie an uBondapak-Cjg-Silikagel (25 g) wobei man im kalten mit 200 ml Wasser, 200 ml 2% Acetonitril-Wasser und 200 ml 5% Acetonitril-Wasser eluiert und 0,024g (36%) der Titelverbindung als weißen Feststoff

erhält: Reinheit} 99% mittels HPLC mit einer Retentionszeit von 3,4 7 Minuten (C.gUBondapak, UV-Dedektor 298 nm, 13 % CH₃CN-H₂O, Flußgeschwindigkeit 1 ml/min.)

UV (H₀O, pH 7,4) λ*™ : 298 nm (8538); max

_-,

IR (Nujol)ν : 1750 (CO von ß-Lactam), 1595 cm '(CO-max

carboxylat)

¹H NMR (D₂O)O: 1,21 (d,J=7,23 Hz, 3H, CH₃-4), 1,29 (d, J=6,35 Hz, 3H, CH₃CHOH), 2,23-2,80 (M, 4H,

₂₂₂

₁₅ 3,04-3,19 (M,1H,H-4), 3,35-3,70 (M,9H,SCH_OCH_OS~2, H-6)

^{Δ Δ} ^VCH

4,19-4,31 ppm (M, 2H, H-1· und H-5 überlappend), die Halbwert

puffer).

Halbwertzeit beträgt: 27,4 h bei 37°C in pH 7,4 Phosphat-

Beispiel 2

Herstellung von 3-[2-(1-Tetrahydrothiophenium) ethylthio] 6a-[1-(R)-hydroxyethyl]-4ß-methyl-7-oxo-1-azabicyclo 25 [3.2.0] -hept^-en^-carboxylat

^ _i

SCS. CS.-

A. p-Nitrobenzyl-3-(2-hydroxyethylthio)-6α-[1-(R) -

hydroxyethyl) ^ß-methyl-T-oxo-1 -azabicyclo [3.2.0 ] hept-2-en-2-carboxylat

PNB=-CH

24

25

* CO₂PNB

SCH₂CH₂OH

CO₂PNB

NO,

Eine Lösung von 1,75 g (4,85 mmol) p-Nitrobenzyl-6a-[1-(R)-hydroxyethyl]-3,7-dioxo-4ß-methyl-1-azabicyclo[3.2.0J-hept-2-en-2-carboxylat (_24) in 20 ml Acetonitril kühlt man unter Stickstoffatomosphare auf 0 C. Eine Lösung von 726 mg (7,18 mmol) Diisopropylethylamin in 2 ml Acetonitril gibt man zu. Anschließend tropft man 1,51 g (5,60 mmol) Diphenylchlorphosphat in 12 ml Acetonitril während eines Zeitraumes von 3 Minuten zu. Man rührt die erhaltene Lösung 20 Minuten bei OC und erhält p-Nitro-

m .Λ.:. ■ .:. -..^:-^: 3535195 ι

benzyl-3-(diphenylphosphoryloxy)-6a-[1-(R)-hydroxyethyl]-40-methyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat.

Zu dieser Lösung gibt man eine Lösung von 726 mg (7,18 mmol)

Diisopropylethylamin in 2 ml Acetonitril und anschließend 5

eine Lösung von 439 mg (5,63 mmol) 2-Mercaptoethanol in 2 ml Acetonitril. Man rührt die Reaktionslösung 3 Stunden bei 0 C, verdünnt mit 200 ml Ethylacetat und wäscht mit 200 ml Wasser, 100 ml 20%-iger wäßriger H₃PO₄ und Kochsalzlösung. Nach Abziehen der getrockneten (MgSO₄)Lösung erhält man die Titelverbindung 25.

B. p-Nitrobenzyl 3-(2-methansulfonyloxyethylthio)-6a- -hydroxyethyl) -4ß-methyl-7-oxo-1-azabicyclo

[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat

SCH₂CH₂OH

SCH₂CH₂OSO₂CH₃

CO₂PNB

Zu einer Lösung von 4,5 g (10,3 mmol) der Verbindung 25 in 200 ml Tetrahydrofuran gibt man bei -40⁰C
1»3 g (11,3 mmol) Methansulfonylchlorid und anschließend tropfenweise 1,26 g (12,4 mmol) Triethyl-

amin in 5 ml Tetrahydrofuran. Man rührt die Reaktionsmischung 5 Stunden bei -40⁰C und dann 2 Stunden bei -30°C unter einer Stickstoffatmosphäre. Die Lösung gießt man dann in eine Mischung von 700 ml Ethylacetat und 1000 ml 5%-iger wäßriger Phosphorsäure. Man wäscht die organische Schicht mit Kochsalzlösung, trocknet über MgSO., filtriert und engt zu einem Sirup ein. Dieses Material reinigt man säulenchromatographxsch an Silikagel (Elution mit Methylenchlorid-Ethylacetat (3:1v/v)) und erhält die Titelverbindung 26.

C. p-Nitrobenzyl-3-(2-iodethylthio)-6a-[1-(R)-hydroxyethyl]-4ß-methy1-7-OXO-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat

OH

A-I

OH

A-J

CO₂PNB

27

66

Eine Lösung von 367 mg (0,27 mmol) der Zwischenverbindung 26 und 216 mg (1,4 mmol) Natriumiodid in 20 ml Aceton erhitzt man 4 Stunden am Rückfluß. Nach Abziehen des Acetons bleibt ein weißer amorpher Feststoff zurück, den man in 10 ml Ether und 10 ml Wasser suspendiert. Nach Filtrieren des weißen Feststoffes und Trocknen im Vakuum erhält man die Titelverbindung 27.

D. 3-[2-(1-Tetrahydrothiophenium)ethylthio]-6a-[1-(R) hydroxyethyl]-4ß-methyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat

27

CO₂PNB

28

ClO,

Tetrahydrothiophen (0,03 ml; 0,35 mmol) gibt man zu einer Lösung von p-Nitrobenzyl-3-(2-iodethylthio)-6α-[1-(R) hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat (104 mg; 0,2 mmol) in 5ml Tetrahydrofuran. Anschließend gibt man eine Lösung von Silberperchlorat (60 mg; 0,3 mmol) in 0,5 ml Tetrahydrofuran zu. Nach 1-stündigem Rühren bei Raumtemperatur zieht man das Lösungsmittel ab und erhält das Rohprodukt 2_8_. Dieses nimmt man direkt auf und hydriert es wie nachstehend beschrieben. Die Verbindung hydriert man in einer Mischung aus 20 ml Ether, 20 ml Tetrahydrofuran und 20 ml Wasser, das Kaliumbicarbonat (40 mg; 0,4 mmol) und dibasisches Kaliumphosphat (35 mg; 0,2 mmol) enthält, und 10 % Palladium-auf-Kohle (120 mg) bei 40 psi (2,76 bar) 60 Minuten auf einem Parr-Schüttler. Man filtriert die Mischung dann, wäscht den Katalysator mit 2 χ 5 ml Wasser, vereinigt das Filtrat mit dem Waschwasser und extrahiert dies mit 2 χ 50 ml Ether. Man verwendet die wäßrige Phase und lyophilisiert sie. Das zurückbleibende Material

20 reinigt man an einer C. gBondapak-Umkehrphasensäule

(7 g, Waters Associates), wobei man mit Wasser bei einem Druck von 8 psi (0,55 bar) eluiert. Man vereinigt diejenigen Fraktionen, die bei 290 nm absorbieren, lyophilisiert anschließend und erhält die Titelverbindung.

Beispiel 3

Herstellung von 3-[2-[4-(1,4-Oxathianium)Jethylthio]-6a-[1-(R)-hydroxyethyl]-4ß-methyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0] hept-2-en-2-carboxylat

27

CO₂PNB

29

SCH₀CH₀-S O ClO,

^{2 2} \ / ⁴

CO₂PNB

SCH„CH„-S

1,4-Oxathian (0,033 ml; 0,35 mmol) gibt man zu einer Lösung von p-Nitrobenzyl 3-(2-iodethylthio)-6a-[1- (R)■ hydroxyethyl]-4ß-methyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat (104 mg; 0,2 mmol) in 5 ml Tetrahydrofuran. Anschließend gibt man eine Silberperchloratlösung (60 mg; 0,3 mmol) in 0,5 ml Tetrahydrofuran zu. Nach 1-stündigem Rühren bei Raumtemperatur

gs

entfernt man das Lösungsmittel und erhält das Rohprodukt 29. Dieses verwendet man direkt und hydriert wie nachstehend beschrieben. Die Verbindung hydriert man in einer Mischung aus 20 ml Ether, 20 ml Tetrahydrofuran, 20 ml Wasser, das Kaliumbicarbonat (40 mg; 0,4 mmol) dibasisches Kaliumphosphat (35 mg; 0,2 mmol) enthält, und 10 %
Palladium-auf-Kohle (120 mg) bei einem Druck von 40 psi (2,76 bar) 60 Minuten auf einem Parr-Schüttler. Man
filtriert die Mischung dann und wäscht den Katalysator mit 2 χ 5 ml Wasser. Das Filtrat vereinigt man mit dem Waschwasser und extrahiert das Ganze mit 2 χ 50 ml Ether. Man nimmt die wäßrige Phase und lyophilisiert sie. Das zurückbleibende Material reinigt man an einer C-g-Bondapak-Umkehrphasensäule (7g; Waters Associates), wobei man mit

!5 Wasser bei einem Druck von 8 psi (0,55 bar) eluiert. Man vereinigt die bei 290 nm absorbierenden Fraktionen und lyophilisiert anschließend, wobei man die Titelverbindung erhält.

20 Beispiel 4

Herstellung von 3-[2-[p-Chlorphenyl(methyl)sulfonium]-ethythio]-6a-[1-(R)-hydroxyethyl]^ß-methyl^-oxo-i-azabicyclo[3.2.0]-hept-2-en-2-carboxylat

OH

CO₂PNB

30

CO_nPNB

Cl ClO,

CH CH--S 2 2 ,

Me

p-Chlorthioanisol (56 mg; 0,35 mmol) gibt man zu einer Lösung von p-Nitrobenzyl 3-(iodethylthio)-6α-[1-(R) hydroxyethyl]-4ß-methy1-7-OXO-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat (104 mg; 0,2 mmol) in 5 ml Tetrahydrofuran. Anschließend gibt man eine Lösung von Silberperchlorat (60 mg; 0,3 mmol) in 0,5 ml Tetrahydrofuran zu. Man rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur und entfernt das Lösungsmittel, wobei man das Rohprodukt 3_0 erhält. Dieses verwendet man direkt und hydriert es auf folgende Weise. Die Verbindung hydriert man in einer Mischung aus 20 ml Ether, 20 ml Tetrahydrofuran, 20 ml Wasser, das Kaliumbicarbonat (40 mg; 0,4 mmol) dibasisches Kaliumphosphat (35 mg; 0,2 mmol) enthält, und 10 % Palladium-auf-Kohle (120 mg) bei einem Druck von 40 ρ-L (2,76 bar) 60 Minuten auf einem Parr-Schüttler. Man filtriert die Mischung dann und wäscht den Katalysator mit 2 χ 5 ml Wasser. Das Filtrat vereinigt man r-lt d&?\

Waschwasser und extrahiert das Ganze mit 2 χ 50 ml Ether. Man nimmt die wäßrige Phase und lyophilisiert sie. Das
zurückbleibende Material reinigt man an einer C-g-Bondapak-' ümkehrphasensäule (7g; Waters Associates), wobei man mit Wasser bei einem Druck von 8 psi (0,55 bar) eluiert. Man vereinigt die bei 290 nm absorbierenden Fraktionen und
lyophilisiert anschließend, wobei man die Titelverbindung

erhält.

lü 15 20 25 30 35

Claims

Patentansprüche

der Substituent oder die Substituenten in den obigen Gruppen unabhängig voneinander ausgewählt sind unter C₁-Cg-AIkYl, gegebenenfalls substituiert durch Amino, Halogen, Hydroxy oder Carboxyl; Halogen

10 -OR³ O
U -3 ο -OCR"³ -OCNR^JR* -SR³ O
-OJR^{3 4} O
// Q
-SR* 15 -NR³R⁴ O
Il Q _/NR³ -SR⁹
Il O —γ
V³R⁴ -CN 20 -SO₂NR³R⁴ "^N3 ₃ O -OSO^R "34
-NHCNR^R* -OSO₂R³ * 25 O
3" 4
R CNR - *Λ λ -CO₂R³ -NR C=NR
«3 =0 R -NR³CO₂R⁴ -NO₂

worin

3 4
die Reste R und R unabhängig voneinander ausge-

30

wählt sind unter einem Wasserstoffatom; Alkyl,

OK

*

stoffatome aufweist; und Heteroaryl, Heteroaralkyl, Heterocyclyl und Heterocyclylalkyl, wobei das Heteroatom oder die Heteroatome ausgewählt sind unter 1-4 Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatomen und die an die heterocyclischen Reste gebundenen Alkylgruppen 1-6 Kohlenstoffatome aufwei-

3 4

9 3

R die für R angegebenen Bedeutungen besitzt, aber

kein Wasserstoffatom sein kann; oder worin

1 8
R und R zusammen C₃-C_1Q-Alkyliden oder durch

_ Hydroxy substituiertes C₁-C₁₀-Alkyliden bedeuten;

A eine gerade oder verzweigte C₂-C_g-Alkylenkette bedeutet;

R ein Wasserstoffatom, eine anionische Ladung oder

\

eine übliche, leicht entfernbare Carboxylschutzgruppe bedeutet, mit der Maßgabe, daß, falls R ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe bedeutet, auch ein Gegenanion vorhanden ist;

15
R ausgewählt ist unter folgenden substituierten und

unsubstituierten Gruppen:

Alkyl, Alkenyl und Alkinyl mit 1-10 Kohlenstoffatomen; Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl und Alkylcycloalkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylring

und 1-6 Kohlenstoffatomen in den Alkyleinheiten; 30

Spirocycloalkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen; Phenyl; Aralkyl, Aralkenyl und Aralkinyl, worin die Aryleinheit ein Phenylrest ist und der aliphatische Teil 1-6 Kohlenstoffatome aufweist;

Heteroaryl, Heteroaralkyl, Heterocyclyl und Hetero-35

cyclylalkyl, worin das Heteroatom oder die Hetero- '

atome in den oben genannten heterocyclischen Ein- ^p

1 M/26 178

heiten unter 1-4 Sauerstoff-, Stickstoff- und Schwefelatomen ausgewählt sind und die mit den genannten heterocyclischen Einheiten verbundenen Alkyleinheiten 1-6 Kohlenstoffatome aufweisen; wobei der Substituent oder die Substituenten der oben genannten Reste ausgewählt sind unter: Amino, Mono-, Di- und Trialkylamino, Hydroxy, Alkoxy, Mercapto, Alkylthio, Phenylthio, Sulfamoyl, Amidino, Guanidino, Nitro, Chlor/ Brom, Fluor, Cyano und Carboxyl;

15 ^und

R und R unabhängig voneinander

(a) eine C.-C_fi-Alkyl-, C₃-C₆-Alkenyl- oder C₃-Cg-

Alkinylgruppe; eine C^-Cg-Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylgruppe mit 3-6 Kohlenstoffatomen im

Cycloalkylring und 1-6 Kohlenstoffatomen in der Alkyleinheit, wobei die genannten Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylgruppengewünschtenfalls durch 1-3

Substituenten substituiert sind, die unabhängig

voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, C₁-Cg-AIkOXy, C.-Cg-Alkanoyl·- oxy, Carboxy , Cj-Cg-Alkoxycarbonyl, Amino, C^Cg-Alkylamino, Di (C₁-Cg) alky lamino, C₁-Cg-

3Q Alkanoylamino, Phenyl, durch 1-3 Halogen, C₁-Cg-

Alkoxy, C₁-Cg-Alkyl, Carboxy, Carboxy(C₁-Cg)-

alkyl, Amino, C₁-C -Alkylamino, Di(C₁-C )alkyl-

• 6 I 6

amino oder Di(C₁-Cg) alkylamino(C₁-C-)alkyl substituiertes Phenyl, Halogen und Oxo;

1 M/26 178

(b) einen Phenylrest, der gewünschtenfalls substituiert ist durch 1-3 Halogen-, C₁-Cg-AIkOXy-, C₁-Cg-Alkyl-, Carboxy-, Amino-, Cj-Cg-Alkyl-

amino- oder Di(C₁-Cg)alkylaminogruppen;

_{1 n} gliedriger Ring mit 1-3 Heteroatomen dar

stellt, die ausgewählt sind unter Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, und worin die Alykleinheit 1-6 Kohlenstoffatome aufweist, wobei der genannte Heterocyclyl- oder Heterocyclylalkylring gewünschtenfalls durch 1-3 C₁-Cg" Alkyl- oder C..-Cg-Alkoxygruppen substituiert ist; oder

. gliedriger aromatischer Ring mit 1-3 Hetero

²⁵ 1-3 C₁-C₆-Alkyl-, C₁-Cg-AIkOXy-, Carboxy-,

Carboxy(C₁-Cg)alkyl-, Amino, Cj-Cg-Alkylamino-, Di(Cj-Cgjalkylamino-, Amino(C₁-Cg) alkyl- oder Di(C₁-Cg)alkylamino(C₁-Cg)alkylgruppen substituiert ist, bedeuten oder

worin R₁ und R₁₁ zusammen mit

woran sie gebunden sind, einen 4- bis 6-gliedrigen

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Schwefel enthaltenden heterocyclischen Ring bedeuten, der 0-2 Doppelbindungen und 0-2 weitere Heteroatome, ausgewählt unter Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, enthält, wobei dieser Ring an A über ein Schwefelatom gebunden ist, wodurch eine Sulfoniumgruppe gebildet wird, wobei der heterocyclische Ring gewünschtenfalls substituiert ist durch 1-3 Substi- IQ tuenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus:

C.,-C,-Alkyl, gewünschtenfalls substituiert durch 1-3 1 b

Hydroxy-, C₁-Cg-AIkOXy-, Carboxy-, Halogen-, Amino-,

C₁-C-.-Alkylamino- oder Di(C₁ -C_c)alkylaminogruppen, Ib Ib

!5 Hydroxy, C₁-Cg-AIkOXy, C.-Cg-Alkanoyloxy, Amino,

Cj-Cg-Alkylamino, Di(C.-Cg)alkylamino, C.-Cg-Alkanoylamino, Carboxy, C^Cg-Alkoxycarbonyl, Halogen, Oxo oder Phenyl;
oder worin dieser heterocyclische Ring

20 ^

R¹⁰—S-R¹¹

an einen Cc-Cg-carbocyclischen Ring, einen Phenylring, einen 5- bis 6-gliedrigen heterocyclischen Ring oder einen 5- bis 6-gliedrigen Heteroarylring kondensiert ist, wobei alle diese Ringe gewünschtenfalls durch 1-3 der oben im Zusammenhang

QQ mit dem R S — R -Rest angegebenen Substituenten

substituiert sind;
oder die pharmazeutisch verträglichen Salze davon.

1 M/26 178

2. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R für ein Wasserstoffatom,

CH₃ CH₃ OH OH

CH-. CH -, CH-, C- oder CH₁₁CH-

^ιΙλ CxI^

•j j

10 steht.

1 8
3. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R und R zu-

sammen für

HOCH,

C=

15 *

CH,

stehen.

20 _Ί
4. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R für

OH

CH₃CH-

25 steht.
5. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R für

OH

CH₃CH-30

steht und die absolute Konfiguration 5R, 6S, 8R besitzen.
6. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5, 35 worin A für -CH₂CH- steht.

M/26 178
7. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5, worin A für -CH₂CH₂- und R¹⁵ für C₁-C₅-Alkyl, Phenyl oder Phenyl(C₁-Cg)alkyl stehen.
8. Verbindungen der allgemeinen Formel

OE

0OR

20

worin A eine gerade oder verzweigte C₀-C_c-Alkylen-

2 ^d

kette bedeutet; R ein Wasserstoffatom, eine anionische Ladung oder eine übliche leicht entfernbare Carboxy!schutzgruppe bedeutet; und R und R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen; und die pharmazeutisch verträglichen Salze davon.

25
9. Verbindungen nach Anspruch 8, worin A für -CH-CH--steht.
10. Verbindungen der allgemeinen Formel

30

35

1 M/26

worin R ein Wasserstoffatom, eine anionische Ladung oder eine übliche/ leicht entfernbare Carboxyl 5 schutzgruppe bedeutet; und

für

-S'

-S-(CH₂J₂CH=CH₂

-S-CE₂CH₂

-S-CH₂CH. CH,

-S-CH₂CH₂OCH₃ CH₃

-10¹

1 M/26

5 -S

-S-(CH₂),CO₂

CH,

CH

-S-(CH₂)3NH3 _f CH,

-s;

-S

CE

OCH₃

-S CH₃

UHCH.

oder

oder die pharmazeutisch verträglichen Salze davon,
11. Verbindungen der allgemeinen Formel

C00R

1 M/26 178

worin R ein Wasserstoffatom, eine anionische Ladung oder eine übliche leicht entfernbare Carboxylschutzgruppe bedeutet, mit der Maßgabe, daß, falls

R ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe darstellt, auch ein Gegenanion vorhanden ist, und die pharmazeutisch verträglichen Salze davon.

2 10
12. Verbindungen nach Anspruch 11, worin R für p-Nitrobenzyl oder Allyl steht.
13. Verbindungen nach Anspruch 11, worin R für eine

anionische Ladung steht. 15
14. 3-[2-(1-Tetrahydrothiophenium)-ethylthio]-6-alpha-

[1-(R)-hydroxyethyl]-4-R-methyl-7-oxo-1-azabicyclo-[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat.
15. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß einem der Ansprüche 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Zwischenverbindung der allgemeinen Formel II

-S-A-I

(II)

1 8 15
worin R , R , R und A die oben angegebenen Bedeu-

2 '

tungen besitzen und R eine übliche leicht entfernbare Carboxylschutzgruppe bedeutet, in einer nukleophilen Verdrängungsreaktion in einem inerten organischen Lösungsmittel und in Gegenwart

-"12-

1 M/26 178

von Silberionen mit einem Sulfidreagens der Formel

JO

11

worin R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt, wobei die Jodgruppe der Zwischen· verbindung der allgemeinen Formel II durch die Gruppe

-S '

verdrängt und eine Verbindung der allgemeinen Formel I'

COOR

ein Gegenanion bedeutet

15 ?·

'° die oben ange

gebildet wird, worin X

1 8 m 11 15
und R¹, R , A, R , R , R'° und R gebenen Bedeutungen besitzen, und

2 '

gewünschtenfalls die Carboxylschutzgruppe R entfernt, wobei man die entsprechende deblockierte Verbindung der allgemeinen Formel I oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon erhält.

-* -5535196

M/26
16. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß einem der Ansprüche 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, daß man

(a) eine Zwischenverbindung der allgemeinen Formel III

(III)

COOS

18 1R worin R , R und R die in Anspruch 1 angegebe-

2 '

nen Bedeutungen besitzen und R eine übliche leicht entfernbare Carboxylschutzgruppe bedeutet, in einem inerten organischen Lösungsmittel mit Diphenylchlorphosphat in Gegenwart einer Base zu einer Zwischenverbindung der allgemeinen Formel IV

COOK

1 8 15 2'

umsetzt, worin R , R , R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,

(b) eine Zwischenverbindung der allgemeinen Formel IV in einem inerten organischen Lösungsmittel und in

1 M/26 178

Gegenwart einer Base mit einem Mercaptan der Formel

HS-A-OH

worin A die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt, zu einer Zwischenverbindung der allgemeinen Formel V

-A-OH

0OR

(V)

18 15 2' umsetzt, worin R , R , R ,A und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, und

(c) eine Zwischenverbindung der allgemeinen Formel V in einem inerten organischen Lösungsmittel und in Gegenwart einer Base mit Methansulfonylchlorid oder einem entsprechenden funktionellen acylierenden Äquivalent davon zu einer Zwischenverbindung der allgemeinen Formel VI

-A-OSO₂CH₃ COOR

(VI)

-15-1 M/26 178

18 15 2 ' umsetzt, worin R , R , R ,A und R die oben

angegebenen Bedeutungen besitzen,

(d) eine Zwischenverbindung der allgemeinen Formel VI

in einem inerten organischen Lösungsmittel mit einer Jodidionenquelle umsetzt, um die Methansulf onyloxygruppe durch eine Jodgruppe zu ver- -₀ drängen und eine Zwischenverbindung der allgemeinen Formel II

18 15 2 '

zu bilden, worin R , R , R ,A und R die oben 20

angegebenen Bedeutungen besitzen, und

(e) eine Zwischenverbindung der allgemeinen Formel II in einem inerten organischen Lösungsmittel und in Gegenwart von Silberionen einer nukleophilen Verdrängungsreaktion mit einem Sulfid der Formel

10 11

unterwirft, worin R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, um die Jodgruppe der Zwischenverbindung der allgemeinen Formel II durch die Gruppe

M/26

■s

zu ersetzen und eine Verbindung der allgemeinen Formel I

COOK

zu bilden, worin X ^ ein Gegenanion bedeutet

1 8 15 1O 11 2 ' und R , R , R ,A, R , R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, und

2 '

gewünschtenfalls die Carboxylschutzgruppe R entfernt, um die entsprechende deblockierte Verbindung der allgemeinen Formel I oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon zu erhalten.
17. Pharmazeutisches Mittel, enthaltend mindestens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 14 zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger und/oder Verdünnungsmittel.