DE3535196A1 - Carbapenem-derivate, diese enthaltende pharmazeutische mittel und verfahren zu deren herstellung - Google Patents
Carbapenem-derivate, diese enthaltende pharmazeutische mittel und verfahren zu deren herstellungInfo
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PROF. DR. DR. J. REITSTöfnER: DR WERNER-KINZEBACH
DR. ING. WOLFRAM BUK1TE "(,»».-t.V*; ·' 3535196
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TELEFON: (Ο89) 2 71 88 83
München, den 2.10.1985
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Bristol-Myers Company 345 Park Avenue
New York, N.Y. 10154 USA
New York, N.Y. 10154 USA
Carbapenem-Derivate, diese enthaltende pharmazeutische Mittel und Verfahren zu
deren Herstellung
1*
1 M/26 178
Die Erfindung betrifft Carbapenem-Derivate, diese enthaltende pharmazeutische Mittel und Verfahren zur deren
Herstellung.
Die Erfindung betrifft insbesondere Carbapenem-Antibiotika,
bei denen der Substituent in 2-Stellung die Formel
R10
u o λ q
20 R11
besitzt, worin A für eine gerade oder verzweigte C0-C..-
10 11 <£ ο
Alkylenkette steht und R und R unabhängig voneinander einen gewünschtenfalls substituierten aliphatischen,
cycloaliphatische^ cycloaliphatisch-aliphatischen^eterocyclyl-aliphatischen
oder heteroaraliphatischen Rest oder einen gewünschtenfalls substituierten Aryl-,Heterccyclyl- oder Heteroarylrest
bedeuten oder R und R zusammen mit S^,
woran sie gebunden sind, einen gewünschtenfalls sub-
30 stituierten Schwefel enthaltenden heterocyclischen
Ring bilden.
Eine Reihe von ß-Lactam-Derivaten, die den Carbapenem Kern
35
35
M/26
/6
-2-
■ Ν 4
enthalten, ist in der Literatur beschrieben. Es ist bekannt/
daß diese Carbapenem-Derivate als antibakterielle Mittel und/oder ß-Lactamase-Inhibitoren brauchbar sind.
Die ursprünglichen Carbapenem-Verbindungen waren natürliche
Produkte, wie Thienamycin der Formel
COOH
das durch Fermentation von Streptomyces cattleya (US-PS 3 950 357) erhalten wird. Thienamycin ist ein
außerordentlich wirksames Breitband-Antibiotikum, das eine bemerkenswerte Aktivität gegenüber verschiedenen
Pseudomonas-Spezien besitzt, welche gegen ß-Lactam-Antibiotika
außerordentlich resistent sind.
Carbapeneme der allgemeinen Formel
1 M/26 178
COOH
worin R für H oder Acyl steht und R für H oder substituiertes
oder unsubstituiertes: Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Alkylcycloalkyl,
Aryl, Aralkyl, Aralkenyl, Aralkinyl, Heteroaryl, Heteroaralkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclylalkylsteht,
sind in der US-PS 4 218 463 offenbart.
Dort sind jedoch keine R Substituenten der folgenden Formel:
offenbart/ worin A für Alkylen steht, Verbindungen der Formel
RR
worin R , R und R unabhängig voneinander für H und substituiertes oder unsubstituiertes: Alkyl, Alkenyl,
Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Cycloalkenylalkyl, Cycloalkylalkyl, Aryl, Aralkyl, Heteroaryl oder Heteroaralkyl
stehen, sind in der US-PS 4 235 920 offenbart.
Μ/26 178
Zu den in der US-PS 4 235 920 offenbarten Verbindungen gehören die Verbindungen der Formel
N(CH3)3J
COQH
worin A ein pharmazeutisch verträgliches Anion bedeutet,
Das oben beschriebene quaternäre Aminderivat ist auch beschrieben in Recent Advances in Chemistry of ß-Lactam
Antibiotics, Royal Society of Chemistry, London, 1981, Seite 240-254. Dort ist beschrieben, daß die antibakterielle Aktivität dieser Verbindung durchschnittlieh
1/2 bis 2/3 derjenigen von Thienamycin entspricht.
Verbindungen der Formel
SCH2CH2NH-,
worin der an die Aminostickstoffgruppe von Thienamycin gebundene Rest
-JS-
Μ/26
einen mono- oder polycyclischen N enthaltenden heterocyclischen Ring bedeutet und R für H, substituiertes
oder unsubstituiertes: Alkyl, Aryl, Alkenyl, Heterocyclylalkenyl, Aralkenyl, Heterocyclylalkyl, Aralkyl,
-NR2, COOR, CONR„, -OR oder CN steht, sind in der
europäischen Patentanmeldung .21082 beschrieben.
In der europäischen Patentanmeldung 40 408 sind Verbindungen der Formel
COOH
beschrieben, worin R für H, Methyl oder Hydroxyl steht und R51 eine monovalente, organische Gruppe, einschließlich
unter anderem eine Heterocyclicalkylgruppe bedeutet.
Die europäische Patentanmeldung 38 869 beschreibt Verbindungen der Formel
COOH
fi 7
worin R , R und R unabhängig voneinander für ein Wasserstoff
atom oder substituiertes und unsubstituiertes:
Μ/26 178
Alkyl, Alkenyl und Alkinyl mit 1-10 Kohlenstoffatomen;
Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl und Alkylcycloalkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylring und 1-6 Kohlenstoffatomen
in den Alkyleinheiten; Aryl, wie Phenyl;
Aralkyl, Aralkenyl und Aralkinyl, wobei die Aryleinheit Phenyl ist und der aliphatische Teil 1-6 Kohlenstoff
atome aufweist; Heteroaryl, Heteroaralkyl, Heterocyclyl und Heterocyclylalkyl bedeuten; wobei
der Substituent oder die Substituenten der oben genannten Reste ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend
aus:
15 -X0 Halogen (Chlor, Brom, Fluor) -OH Hydroxy
-OR Alkoxy, Aryloxy
" 12
20 -OCNR R Carbamoyloxy
0 -CNR1R2 Carbamoyl
-NR1R2 Amino 25 NR1
Amidino NR1R2
-R1 30 -NO2 Nitro
* 1 1
-N(R )_ dreifach substituierte Amino (R unabhängig gewählt)
TM-
M/26 178
R1
•
-C=NOR Oximino
-SR1 Alkyl- und Arylthio -SO2NR R2 Sulfonamido
-NI 10
-NHCNR1R2 Ureido
O -R1CNR2- Amido
-CO2H Carboxy
ι -CO3R Carboxylat
-CR Acyl 0
Il -ι
-OCR Acyloxy -SH Mercapto
0 -SR1 Alkyl- und Arylsulf inyl
Il -I -SR Alkyl- und Arylsulfonyl
0 -CN Cyano
-N3 Azido
30 wobei in den oben aufgeführten Substituenten R , R und
ο
R die Gruppen R und R unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus: Wasserstoff,
Alkyl, Alkenyl und Alkinyl mit 1-10 Kohlenstoffatomen;
Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl und Alkylcycloalkyl mit 3-6
Alkyl, Alkenyl und Alkinyl mit 1-10 Kohlenstoffatomen;
Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl und Alkylcycloalkyl mit 3-6
35 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylring und 1-6 Kohlenstoff-
1 Μ/26 178
atomen in den Alkyleinheiten; Aryl, wie Phenyl; Aralkyl,
Aralkenyl und Aralkinyl, worin die Ary!einheit Phenyl
ist und der aliphatische Teil 1-6 Kohlenstoffatome aufweist;
Heteroaryl, Heteroaralkyl, Heterocyclyl und Heterocyclylalkyl und worin das Heteroatom oder die
Heteroatome in den oben genannten heterocyclischen Einheiten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus
1-4 Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatomen, und worin die Alkyleinheiten, die mit den genannten heterocyclischen
Einheiten verbunden sind, 1-6 Kohlenstoffatome aufweisen (man vgl. auch die europäischen Patentanmeldungen
1627, 1628, 10317, 17992, 37080, 37081 und
15 37082).
Die europäische Patentanmeldung 24832 beschreibt Verbindungen der Formel:
worin R für H, OH, OSO3H oder ein Salz oder einen C« .-
Alkylester davon, OR2, SR3, OCOR2, OCO R3 oder
3 2
OCONHR steht, wobei R eine C._fi-Alkylgruppe oder eine
gewünschtenfalls substituierte Benzylgruppe bedeutet und R eine C.g-Alkylgruppe oder eine gewünschtenfalls
substituierte Benzyl- oder Phenylgruppe bedeutet und R12 eine C^g-Alkyl-, C -Alkenyl-, C3-6-AIkInVl,
wobei sich die Dreifachbindung nicht an dem dem Schwefelatom benachbarten Kohlenstoffatom befindet, Aralkyl-,
IQ
M/26 178 C, ,-Alkanoyl-, Aralkanoyl-,
Aryloxyalkanoyl- oder
Arylcarbonylgruppe bedeutet, wobei jede dieser R-Gruppen gewünschtenfalls substituiert ist. Diese Verbindungen
sind antibakterielle Wirkstoffe.
Gemäß der oben erwähnten europäischen Patentanmeldung 38 869 werden die Carbapenem-Derivate über Zwischenverbindungen
der allgemeinen Formel
hergestellt, worin R und R wie zuvor definiert sind
2 '
und R eine leicht entfernbare Carboxylschutzgruppe darstellt. Dort sind auch Zwischenverbindungen der
Formel
offenbart, worin X als eine austretende Gruppe beschrieben ist.
Μ/26 178
In der europäischen Patentanmeldung 7973 sind Zwischenverbindungen
der Formeln
und
COOR
worin R ein Wasserstoffatom oder eine Estergruppe bedeutet .
Die Diazozwischenverbindung ist ferner in der US-PS 4 378 315 offenbart, während die Ketozwiselenverbindungen
in der US-PS 4 318 912 beschrieben ist.
Auf der am 2.-6.August 1982 in New London, New Hampshire
abgehaltenen "Gordon Research Konference on Medicinal Chemistry" wurde ein Dokument verteilt, das eine Vielzahl
von Carbapenem-Antibiotika beschreibt. Auf Seite 9 dieses Dokuments ist neben anderen Verbindungen eine
Carbapenem-Verbindung der Formel
22
Μ/26 178
beschrieben. Das oben gezeigte Carbapenem-Derivat ist auch auf Seite 145 der europäischen Patentanmeldung
38869 und auf Seite 252 der europäischen Patentanmeldung 17992 beschrieben.
Die US-PS 4 309 346 beschreibt Carbapenem-Derivate, die in 2-Stellung durch einen Substituenten der Formel
Q O
-SR substituiert sind, worin R unter anderem eine Heteroaralkylgruppe bedeutet, in der das Heteroatom
oder die Heteroatome ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus 1-4 Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatomen.
Es ist jedoch nicht erwähnt, daß Sulfoniumgruppen in diesen Verbindungen vorhanden sein können.
In der europäischen Patentanmeldung 74 599 sind 5,6-cis· Carbapenem-Derivate der Formel
CH
ρ2*
3 I
CH.
/r
-COOH
beschrieben, worin R eine gewünschtenfalls substituierte
M/26 178
Alkyl-/ Cycloalkyl-/ Cycloalkenyl-, Alkinyl-, Aryl-, Aralkyl- oder 5- bis 8-gliedrige heterocyclische Gruppe
mit 1-4 Heteroatomen bedeutet und R ein Wasserstoffatom
oder eine Hydroxyschutzgruppe darstellt. Es sind jedoch keine Verbindungen offenbart, worin R
bedeutet/ worin A für Alkylen steht.
Die europäische Patentanmeldung 90 366 offenbart Carbapenem-Antibiotika der Formel
worin R eine Hydroxy-/ geschützte Hydroxy- oder Niedrig-
2 25 alkoxygruppe und R eine Carboxy- oder geschützte
Carboxygruppe bedeuten und R eine substituierte Arylgruppe,
eine gewünschtenfalls substituierte Pyridylgruppe oder eine gewünschtenfalls substituierte heterocyclische
Gruppe mit 3-5 Heteroatomen darstellt.
Es gibt zahlreiche Literaturstellen, die Carbapenem beschreiben,
die in 1-Stellung einen Substituenten aufweisen, der kein Wasserstoffatom ist, und die in 2-Stellung
einen Substituenten besitzen, der demjenigen entspricht, der in den oben genannten Druckschriften offen-
-ld-
M/26
bart ist. Es konnte jedoch keine Literaturstelle gefunden werden, die Verbindungen beschreibt, die in 2-Stel·
lungen einen Substituenten
S — A— S
besitzen. Nachstehend sind Druckschriften aufgeführt,
die in 1-Stellung substituierte Carbapeneme beschreiben.
Die europäische Patentanmeldung 54 917 (entspricht der US-PS 4 350 631) beschreibt Zwischenverbindungen der
Formel
CDOR"
12 3 worin R , R , R und R unabhängig voneinander ein
1
Wasserstoffatom (R und R sind nicht beide gleichzeitig
Wasserstoff), oder eine substituierte oder unsubstituierte Gruppe bedeuten, die ausgewählt ist
unter: Alkyl, Alkenyl und Alkinyl mit 1-10 Kohlenstoffatomen; Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl und Alkylcycloalkyl
mit 3-6 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylring und 1-6 Kohlenstoffatomen; Phenyl; Aralkyl, Aralkenyl und
Aralkinyl, worin die Aryleinheit Phenyl ist und die Alkylkette 1-6 Kohlenstoffatome aufweist; Heteroaryl,
■'5535196
M/26 178
Heteroaralkyl, Heterocyclyl und Heterocyclylalkyl, worin
der Substituent oder die Substituenten der oben genannten Reste ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus:
Amino, Mono-, Di- und Trialkylamino, Hydroxy, Alkoxy,
Mercapto, Alkylthio, Phenylthio, Sulfamoyl, Amidino,
Guanidino, Nitro, Chlor, Brom, Fluor, Jod, Cyano und Carboxy; und worin das Heteroatom oder die Heteroatome
in den oben genannten heterocyclischen Einheiten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus 1-4 Sauerstoff-,
Stickstoff- und Schwefelatomen; und worin die Alkyleinheiten der oben genannten Substituenten 1-6 Koh-
5 lenstoffatome aufweisen; und worin R ein Wasserstoffatom,
ein Salzkation, eine pharmazeutisch verträgliche Estereinheit oder eine entfernbare Blockierungsgruppe
bedeutet. Dort sind auch Zwischenverbindungen der Formel
20
30
beschrieben, worin R eine Carboxyschutzgruppe bedeutet
12 3 4
und R , R , R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.
und R , R , R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.
In der europäischen Patentanmeldung 10 317 (man vgl.
auch die US-PS 4 232 036) sind Carbapenem-Verbindungen der allgemeinen Formel
M/26 178
-Vb-
••'"Ϊ535196
-COOH
8 1 Pi
beschrieben, worin R0 für H oder -SR steht, R , R , R
8 1
und R unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom (R
ist kein Wasserstoffatom) oder substituiertes oder unsubstituiertes:
Alkyl, Alkenyl und Alkinyl mit 1-10 Kohlenstoffatomen; Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl und
Alkylcycloalkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylring
und 1-6 Kohlenstoffatomen in den Alkyleinheiten; Phenyl; Aralkyl, Aralkenyl und Aralkinyl, worin
die Aryleinheit Phenyl ist und die Alkylkette 1-6 Kohlenstoff atome aufweist; Heteroaryl, Heteroaralkyl,
Heterocyclyl und Heterocyclylalkyl, worin der Substituent oder die Substituenten der oben genannten Reste
ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus: Amino-, Mono-, Di- und Trialkylamino, Hydroxy, Alkoxy, Mercapto,
Alkylthio, Phenylthio, Sulfamoyl, Amidino, Guanidino, Nitro, Chlor, Brom, Fluor, Cyano und Carboxy; bedeuten
und worin das Heteroatom oder die Heteroatome in den oben genannten heterocyclischen Einheiten 1-4 Sauerstoff-,
Stickstoff- oder Schwefelatome sind; und worin die Alkyleinheiten der oben genannten Substituenten
1~6 Kohlenstoffatome aufweisen.
Obwohl eine Vielzahl von Literaturstellen die Herstellung von Carbapenem-Derivaten beschreibt, wozu
auch solche Derivate gehören, die in 2-Stellung einen Substituenten
I Μ/26 178
S — A — Het
aufweisen, sind noch keine Carbapenem-Derivate bekannt,
die in 2-Stellung durch eine Alkylengruppe A substituiert sind, welche direkt an eine Sulfoniumgruppe gebunden
ist, d.h. es handelt sich um eine Gruppe der Formel
.10 Q^
Obwohl eine große Zahl von Carbapenem-Derivaten in der Literatur beschrieben ist, besteht immer noch ein Bejc
dürfnis nach neuen Carbapenemen, da die bekannten Derivate
hinsichtlich des Aktivitätsspektrums, der Wirksamkeit, der Stabilität und/oder der toxischen Nebenwirkungen
verbesserungsbedürftig sind.
Gegenstand der Erfindung sind Carbapenem-Derivate, die in 2-Stellung einen Substituenten der Formel
S-- A S
aufweisen, worin A eine gerade oder verzweigte C,-CLIO
11
Alkylenkette bedeutet und R und R unabhängig voneinander eine gewünschtenfalls substituierte aliphatische,
30
cycloaliphatische, cycloaliphatisch-aliphatische,
heterocyclyl-aliphatische oder heteroaraliphatische
Gruppe oder eine gewünschtenfalls substituierte Aryl-,Heterocyclyl-
oder Heteroarylgruppe bedeuten, oder R und R zusammen
mit S^, woran sie gebunden sind, einen gewünschtenfalls
35
M/26
substituierten Schwefel enthaltenden heterocyclischen Ring mit 0-2 Doppelbindungen und 0-2 weiteren Sauerstoff-,
Stickstoff- und/oder Schwefelheteroatomen bedeuten, wobei dieser Ring über ein Schwefelatom an A gebunden ist,
wodurch eine Sulfoniumgruppe gebildet wird.
Gegenstand der Erfindung sind insbesondere Carbapenem Derivate der allgemeinen Formel I
15
R8 1
S—A—S
worin
R ein Wasserstoffatom bedeutet und
R ausgewählt ist unter einem Wasserstoffatom; substituiertem
und unsubstituiertem: Alkyl, Alkenyl und Alkinyl mit 1-10 Kohlenstoffatomen; Cycloalkyl
und Cycloalkylalkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylring und 1-6 Kohlenstoffatomen in den
Alkylresten; Phenyl; Aralkyl, Aralkenyl und Aralkinyl,
wobei der Arylrest Phenyl ist und der aliphatische Teil 1-6 Kohlenstoffatome aufweist;
Heteroaryl, Heteroaralkyl, Heterocyclyl und Heterocyclylalkyl, wobei das Heteroatom oder die Heteroatome
in den heterocyclischen Resten ausgewählt sind
unter 1-4 Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatomen und die an die heterocyclischen Reste
gebundenen Alkylgruppen 1-6 Kohlenstoffatome aufweisen; wobei
der Substituent oder die Substituenten in den obigen
Gruppen unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Cj-Cg-Alkyl, gegebenenfalls substituiert durch
Amino, Halogen, Hydroxy oder Carboxyl; Halogen
-OR3 | O |
O | -OCR"3 |
-OCNRJR* | -SR3 |
O
Il 3 j -CNR^R* |
O
// Q -SR* |
-NR3R4 |
O
// Q |
/NR3 | -SR9 |
b | |
\r3r4 | -CN |
-SO2NR3R4 | 3 3 |
O
"34 -NHCNR-5R* |
-OSO2R3 |
O | -NR SO2R |
3" 4
ITCNR- |
<S Jk |
-CO2R3 |
-NR C=NR*
R3 |
-NR3CO2R4 | |
-NO2 |
worin
3 4
die Reste R und R unabhängig voneinander ausge-
die Reste R und R unabhängig voneinander ausge-
wählt sind unter einem Wasserstoffatom; Alkyl,
Alkenyl und Alkinyl mit 1-10 Kohlenstoffatomen;
Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl und Alkylcycloalkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylring und
1-6 Kohlenstoffatomen in den Alkylresten; Phenyl;
Aralkyl, Aralkenyl und Aralkinyl, wobei der Arylrest
Phenyl ist und der aliphatische Teil 1-6 Kohlen-
stoffatome aufweist; und Heteroaryl, Heteroaralkyl,
Heterocyclyl und Heterocyclylalkyl, wobei das Heteroatom oder die Heteroatome ausgewählt sind
unter 1-4 Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelte
atomen und die an die heterocyclischen Reste gebundenen Alkylgruppen 1-6 Kohlenstoffatome aufwei-
3 4
sen, oder R und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an das wenigstens einer dieser Reste gebunden
ist, einen 5- oder 6-gliedrigen, Stickstoff enthaltenden heterocylischen Ring bilden;
9 3
R die für R angegebenen Bedeutungen besitzt, aber
R die für R angegebenen Bedeutungen besitzt, aber
kein Wasserstoffatom sein kann; oder worin
1 8
R und R zusammen C^-C-Q-Alkyliden oder durch
R und R zusammen C^-C-Q-Alkyliden oder durch
_ Hydroxy substituiertes Cj-C^-Alkyliden bedeuten;
A eine gerade oder verzweigte C2-Cg-Alkylenkette bedeutet;
R ein Wasserstoffatom, eine anionische Ladung oder
eine übliche, leicht entfernbare Carboxylschutz-
gruppe bedeutet, mit der Maßgabe, daß, falls R ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe bedeutet,
auch ein Gegenanion vorhanden ist;
15
R ausgewählt ist unter folgenden substituierten und
R ausgewählt ist unter folgenden substituierten und
unsubstituierten Gruppen:
Alkyl, Alkenyl und Alkinyl mit 1-10 Kohlenstoffatomen; Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl und Alkylcycloalkyl
mit 3-6 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylring und 1-6 Kohlenstoffatomen in den Alkyleinheiten;
Spirocycloalkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen; Phenyl; Aralkyl, Aralkenyl und Aralkinyl, worin die Aryleinheit
ein Phenylrest ist und der aliphatische Teil 1-6 Kohlenstoffatome aufweist;
Heteroaryl, Heteroaralkyl, Heterocyclyl und Hetero-35
cyclylalkyl, worin das Heteroatom oder die Heteroatome in den oben genannten heterocyclischen Ein-
1 M/26 178
heiten unter 1-4 Sauerstoff-, Stickstoff- und Schwefelatomen ausgewählt sind und die mit den genannten
heterocyclischen Einheiten verbundenen Alkyleinheiten 1-6 Kohlenstoffatome aufweisen;
wobei der Substituent oder die Substituenten der oben genannten Reste ausgewählt sind unter:
Amino, Mono-, Di- und Trialkylamino, Hydroxy, Alkoxy, Mercapto, Alkylthio, Phenylthio, Sulfamoyl,
Amidino, Guanidino, Nitro, Chlor, Brom, Fluor, Cyano und Carboxyl;
und worin die Alkyleinheiten der oben genannten Substituenten 1-6 Kohlenstoffatome aufweisen;
15 und R und R unabhängig voneinander
(a) eine Cj-Cg-Alkyl-, C--Cg-Alkenyl- oder C3-Cg-
Alkinylgruppe; eine C3-Cg-Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylgruppe
mit 3-6 Kohlenstoffatomen im
Cycloalkylring und 1-6 Kohlenstoffatomen in
der Alkyleinheit/ wobei die genannte Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylgruppe
gewünschtenfalls durch 1-3 Substituenten substituiert ist, die unabhängig
voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, C.-C,-Alkoxy, Cj-Cg-Alkanoyloxy,
Carborxy, Cj-Cg-Alkoxycarbonyl, Amino,
C.-Cg-Alkylamino, Di(C1-Cg)alkylamino, C--Cg-
QQ Alkanoylamino, Phenyl, durch 1-3 Halogen, C.-Cfi-
Alkoxy, C.-Cg-Alkyl/ Carboxy, Carboxy (C..-Cg)-
alkyl, Amino, C1-C -Alkylamino, Di(C1-C )alkyl-
i 6 '6
amino oder Di(C. -Cg)alkylamino(C1-Cg) alkyl substituiertes
Phenyl, Halogen und Oxo;
35 : : Ί
::;ί::
1 Μ/26 178
(b) einen Phenylrest, der gewünschtenfalls substituiert
ist durch 1-3 Halogen-, C1-C -Alkoxy-, C.-C6-Alkyl-, Carboxy-, Amino-, C.-Cg-Alkyl-
amino- oder Di(C1-C6)alkylaminogruppen;
(c) eine Heterocyclyl- oder Heterocyclylalkylgruppe, worin die Heterocyclyleinheit ein 4- bis 6-
in gliedriger Ring mit 1-3 Heteroatomen dar
stellt, die ausgewählt sind unter Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, und worin die Alykleinheit
1-6 Kohlenstoffatome aufweist, wobei der genannte Heterocyclyl- oder Heterocyclyl-
,_ alkylring gewünschtenfalls durch 1-3 C-C,.-
15 ib
Alkyl- oder C1-Cg-Alkoxygruppen substituiert
ist; oder
(d) eine Heteroaryl- oder Heteroaralkylgruppe, worin die heterocyclische Einheit ein 5- bis 6-
■*u gliedriger aromatischer Ring mit 1-3 Hetero
atomen, ausgewählt unter Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ist und die Alkyleinheit 1-6 Kohlenstoff
atome aufweist, wobei der Heteroaryl- oder Heteroaralkylring gewünschtenfalls durch
25 1-3 C1-C6-Alkyl-, C1-Cß-Alkoxy-, Carboxy-,
Carboxy(C1-Cg)alkyl-, Amino, Cj-Cg-Alkylamino-,
Di(Cj-Cgjalkylamino-, Amino (C1-C6) alkyl- oder
Di(C1-Cg)alkylamino(C1-Cg)alkylgruppen substituiert
ist, bedeuten oder
worin R1 und R11 zusammen mit
woran sie gebunden sind, einen 4- bis 6-gliedrigen 35
1 M/26 178
Schwefel enthaltenden heterocyclischen Ring bedeuten, der 0-2 Doppelbindungen und 0-2 weitere Heteroatome/
ausgewählt unter Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, enthält, wobei dieser Ring an A über ein
Schwefelatom gebunden ist, wodurch eine Sulfoniumgruppe gebildet wird, wobei der heterocyclische Ring
gewünschtenfalls substituiert ist durch 1-3 Substi-
IQ tuenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind
aus der Gruppe bestehend aus:
C1-C6-AlKyI, gewünschtenfalls substituiert durch 1-3
Hydroxy-, C1-Cg-AIkOXy-, Carboxy-, Halogen-, Amino-,
C1 -Cg-Alkylamino- oder Di (C1 -C ,) alkylaminogruppen,
Hydroxy, C1-Cg-AIkOXy, C.-Cg-Alkanoyloxy, Amino,
C.-Cg-Alkylamino, Di (C.-Cg )alkylamino, C^Cg-Alkanoylamino,
Carboxy, Cj-Cg-Alkoxycarbonyl, Halogen, Oxo
oder Phenyl;
oder worin dieser heterocyclische Ring
oder worin dieser heterocyclische Ring
20 ©
R10 S R11
an einen C,--Cg-carbocyclischen Ring, einen Phenylring,
einen 5- bis 6-gliedrigen heterocyclischen Ring oder einen 5- bis 6-gliedrigen Heteroarylring
kondensiert ist, wobei alle diese Ringe gewünschtenfalls durch 1-3 der oben im Zusammenhang
QQ mit dem R S — R -Rest angegebenen Substituenten
substituiert sind; oder die pharmazeutisch verträglichen Salze davon.
Ho -38·
M/26 178
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind wirksame antibakterielle Agentien oder Zwischenverbindungen/ die
zur Herstellung derartiger Agentien eingesetzt werden können.
Gegenstand der Erfindung sind auch Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Carbapenem-Derivate und
pharmazeutische Mittel, die biologisch aktive Carbapenem-Derivate zusammen mit pharmazeutisch verträglichen Trägern und/oder Verdünnungsmitteln enthalten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen
Formel I enthalten den Carbapenem-Kern
1 κ
und können somit als 1-Carba-2-penem-3-carbonsäure-Derivate bezeichnet werden. Die Verbindungen können in
alternativer Weise so aufgefaßt werden, daß sie die Grundstruktur
besitzen und somit als 7-0xo-1-azabicyclo(3.2.O)hept-2-en-2-carbonsäure-Derivate
bezeichnet werden. Erfin-
1 M/26 178
dungsgemäß sind solche Verbindungen umfaßt, bei denen die Stereochemie der Protonen in 5- und 6-Stellung sowohl
eis als auch trans ist. Die bevorzugten Verbindungen haben jedoch eine 5R,6S(trans)-Konfiguration,
wie das beim Thienamycin der Fall ist.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Forrael
I können in 6-Stellung unsubstituiert oder durch eine der zuvor für die anderen Carbapenem-Derivate beschriebenen
Substituentengruppen substituiert sein.
Insbesondere kann R ein Wasserstoffatom bedeuten und R ein Wasserstoffatom oder einen von Wasserstoff
verschiedenen Substituenten bedeuten, wie beispielsweise die in der europäischen Patentanmeldung 38 869
beschriebenen Substituenten (man vgl. die Definition
8 1 von R^). In alternativer Weise können R und R zu-
sammen einen C3-C1Q-Alkylidenrest bedeuten, der gewünschtenfalls
substituiert ist, beispielsweise durch eine Hydroxygruppe.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind in 1-Stellung (R ) durch zuvor im Zusammenhang mit anderen
Carbapenem-Derivaten offenbarten Substituentengruppen
substituiert. Der Rest R kann insbesondere jeden der keinen Wasserstoff atom darstellenden 1. -Substituenten bedeuten,
die beispielsweise offenbart sind in der europäischen Patentanmeldung 54 917 (man vgl. dort die Defi-
1 2
nition für R oder R) oder in der ÜS-PS 4 350 631. Bevorzugte
Substituenten für den Rest R , die kein Wasserstoff atom darstellen, sind C.-Cß-Alkyl-, insbesondere bevorzugt
Methyl-, Phenyl- und Phenyl (C1-C,)-alkylgruppen.
15 Der kein Wasserstoff darstellende Substituent R kann entweder in α- oder ß-Konfiguration vorliegen. Erfindungsgemäß
sind die einzelnen α- und ß-Isomere sowie die Mischungen davon umfaßt. Die am meisten bevorzugten,
in 1-Stellung substituierten Verbindungen sind solche
mit ß-Konfiguration, insbesondere solche mit einem ß-Methylsubstituenten.
Die Bedeutungsmöglichkeiten für die Reste R , R und R
sind nachstehend näher erläutert:
(a) die aliphatischen "Alkyl-", "Alkenyl-" und "Alkinyl-"
Gruppen können gerade oder verzweigte Ketten mit 1
jQ bis 10 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 1 bis 6 und
insbesondere bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sein. Stellen sie einen Teil eines anderen
Substituenten, z.B. wie Cycloalkylalkyl oder Heteroaralkyl
oder Aralkenyl dar, dann enthalten die Alkyl-/
,ρ- Alkenyl- und Alkinyl-Gruppen vorzugsweise 1 bis 6,
insbesondere bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatome.
(b) "Heteroaryl" bezeichnet beispielsweise mono-/ bi-
und polycyclisch^ aromatische heterocyclische Gruppen,
„0 die 1 bis 4 0-/ N- oder S-Atome enthalten. Bevorzugt
sind 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Ringe, wie Thienyl, Furyl, Thiadiazolyl, Oxadiazolyl, Triazolyl,
Isothiazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl/ Isoxazolyl, Tetrazolyl, Oxazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl,
Pyridazinyl, Pyrrolyl und Pyrazolyl.
(c) "Heterocyclyl" bezeichnet beispielsweise mono-, bi- und polycyclische gesättigte oder ungesättigte nichtaromatische heterocyclische Gruppen, die 1 bis 4 O,
n N oder S-Atome aufweisen. Bevorzugt sind 5- oder
6-gliedrige heterocyclische Ringe, wie Morpholinyl, Piperazinyl, Piperidyl, Pyrazzolinyl, Pyrazolidinyl,
Imidazolinyl, Imidazolidinyl, Pyrrolinyl und Pyrrolidinyl.
V-3 j ]'.■'■ "j ! =-;-V":
(d) "Halogen" (zur Definition von R und R verwendet) bezeichnet Chlor, Brom, Fluor und Iodatome und vorzugsweise
Chlor- oder Bromatome.
Der Ausdruck "übliche Ieichtentfernbare Carboxylschutzgruppe"
bezeichnet eine bekannte Estergruppe, die zur Blockierung einer Carboxygruppe während der nachstehend
beschriebenen chemischen Reaktionen eingesetzt wird und die gewünschtenfalls nach Verfahren entfernt werden/kann,
die zu keiner merklichen Zerstörung des übrigen Teils des Moleküls führen. Dazu zählt beispielsweise eine
chemische oder enzymatische Hydrolyse, eine Behandlung mit
15
chemischen Reduktionsmitteln bei milden Bedingungen, eine Bestrahlung mit UV-Licht oder eine katalytische Hydrierung.
Als Beispiele derartiger Esterschutzgruppen kann man
nennen: Benzhydryl, Allyl, p-Nitrobenzyl, 2-Naphthylmethyl,
Benzyl, Trichlorethyl, Silyl, wie Trimethylsilyl,
20
20
Phenacyl, p-Methoxybenzyl, Acetonyl, o-Nitrobenzyl,
4-Pyridylmethyl und Cj-Cg-Alkyl, wie Methyl, Ethyl oder
t-Butyl. Zu diesen Schutzgruppen gehören solche, die unter physiologischen Bedingungen hydrolysiert werden, wie
Pivaloyloxymethyl, Acetoxymethyl, Phthalidyl, Indanyl.,
25
und Methoxymethyl.Eine besonders vorteilhafte Carboxyschutzgruppe
ist die p-Nitrobenzylgruppe, die durch katalytische Hydrogenolyse leicht entfernt werden kann.
Die pharmazeutisch verträglichen Salze sind nicht-toxische 30
Säureadditionssalze, z.B. Salze mit anorganischen Säuren,
wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoff
säure, Phosphorsäure, Schwefelsäure und Salze mit organischen Säuren, wie Malein-, Essig-, Zitronen-,
Bernstein-, Benzoe-, Wein-, Fumar-, Mandel-, Ascorbin-,
Milch-, Glucon- und Apfelsäure. Die Verbindungen der
allgemeinen Formel (I), die als Säureadditionssalze vorliegen können wie folgt wiedergegeben werden:
0OR
= H oder Schutzgruppe
worin X das Säureanion darstellt.
Man kann das Säureanion X^ so wählen, daß pharmazeutisch
verträgliche Salze zur therapeutischen Verabreichung bereitgestellt werden. Im Fall von Zwischenverbindungen der allgemeinen
Formel (I) kann X^ auch ein toxisches Anion darstellen.
In diesem Fall kann das Ion anschließend entfernt oder durch ein pharmazeutisch verträgliches Anion
substituiert werden, so daß ein aktives Endprodukt zur
25 therapeutischen Verwendung bereitgestellt wird. Sind
saure oder basische Gruppen in der Gruppe R oder in den
10 15 11
Substituenten R ,R und R vorhanden, dann sind erfindungsgemäß
auch geeignete Basen - oder Säuresalze dieser funktioneilen Gruppen umfaßt. Dazu zählen beispielsweise
Säureadditionssalze, falls eine basische Gruppe vorhanden ist, und Metallsalze (z.B. Natrium, Kalium,
Calcium und Aluminium), die Ammoniumsalze und Salze mit nicht-toxischen Aminen (z.B. Trialkylamin, Procain, Dibenzylamin,
1-Ephenamin, N-Benzyl-ß-phenethylamin,
N,N'-Dibenzylethylendiamin), falls eine saure Gruppe vorhanden
ist.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R
b
ein Wasserstoffatom, eine anionische Ladung oder eine
physiologisch hydrolysierbare Estergruppe bedeutet, stellen zusammen mit den pharmazeutisch verträglichen
Salzen davon nützliche antibakterielle Wirkstoffe dar. Die übrigen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind
wertvolle Zwischenverbindungen, die in die oben genannten biologisch aktiven Verbindungen überführt werden können.
Bevorzugt sind solche Verbindungen der allgemeinen
Formel (I), worin R ein Wasserstoffatom bedeutet und
15 ι
R für Wasserstoff, CH3CH2-,
CH,. OH OH F
.CH-, C-, CH3CH- oder CH3CH-
CHo CH-, 3 3
steht.
Innerhalb dieser Unterklasse sind die bevorzugten Ver-25
bindungen solche, worin R für
OH CH3CH-
steht; am meisten bevorzugt sind die Verbindungen mit
der absoluten Konfiguration 5R, 6S, 8R. 30
Weiterhin bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel
1 (I) sind solche, worin R und R zusammen einen Alkylidenrest der Formel
HOCH„^ 2\
C =
CH3
ergeben.
Der Alkylenrest (d.h. Substituent "A") in den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) kann eine gerade oder verzweigte
Kette sein und kann 2 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten. Eine bevorzugte Ausführungsform betrifft
solche Verbindungen, worin A für -(CH2) - steht, worin η für 2, 3 oder 4 steht. Besonders bevorzugt sind Verbindungen,
worin A für -CH»CH„- steht.
Der Substituent in 2-Stellung der erfindungsgmäßen Verbindungen
ist durch eine Sulfoniumgruppe gekennzeichnet, die an den Alkylenrest A gebunden ist. Wie oben ausgeführt,
können die Reste R und R jeweils unabhängig voneinander einen gewünschtenfalls substituierten
aliphatischen, cycloaliphatischen, heterocyclyl-aliphatischen,
cyclcaliphatisch-aliphatischen oder heteroaraliphatischen Rest oder einen gewünschtenfalls substituierten Aryl-Heterocyclyl-oder
Heteroarylrest bedeuten. Die Substituenten R und R können auch zusammen mit
woran sie gebunden sind, einen 4-6-gliedrigen, gewünschtenfalls
substituierten, Schwefel enthaltenden heterocyclischen Ring bilden, der 0 bis 2 Doppelbindungen und
0 bis 2 zusätzliche 0-, N- und/oder S-Heteroatome aufweist, wobei dieser Ring über ein Schwefelatom an A gebunden
ist, wodurch eine Sulfoniumgruppe entsteht. Im letzteren Fall, wenn
R10 - S - R11
einen heterocyclischen Ring bedeutet, dann kann dieser Ring auch an einen C,--C,--carbocyclischen Ring, einen
Phenylring oder einen 5- bis 6-gliedrigen heterocyclischen
Ring (enthält 1 bis 4 0, N oder S) kondensiert sein, wobei jeder dieser kondensierten Ringe gewünschtenfalls
substituiert ist.
Die aliphatischen R und/oder R -Substituenten sind vorzugsweise Cj-Cg-Alkyl-, C^-Cg-Alkenyl- oder C^-Cg
reste. Cyclo-aliphatische Substituenten sind vorzugsweise
C-j-Cg-Cycloalkylreste, wobei der cycloaliphatischealiphatische
Rest insbesondere ein C^-Cg-Cycloalkyl-C.-Cg-alkylrest
ist. Diese aliphatischen, cycloaliphatischen und cycloaliphatisch-aliphatischen
Substituenten können unsubstituiert oder durch folgende Substituenten (vorzugsweise 1 bis 3 Substituenten)
substituiert sein: Hydroxy, C1-C6-AIkOXy, Cj-Cg-Alkanoyl-
20 oxy, Carboxy, C1-Cfi-Alkoxycarbonyl (z.B.
0 0
» Ii
-C-OC2H5 oder -C-OC3H7), Amino, C.-Cg-Alkylamino, Di(C..-Cg)-alkylamino,
C^Cg-Alkanoylamino, Phenyl, Phenyl, das
durch vorzugsweise 1 bis 3 und insbesondere vorzugsweise 1 bis 2 Halogen, C1-Cg-AIkOXy, C.-Cg-Alkyl-, Carboxy
Carboxy-Cj-Cg-alkyl, Amino, Cj-Cg-Alkylamino, Di(Cj-Cg)-alkylamino
oder Di(C1-Cg) alkyIaHiInO-(C1-C ) alkyl substituiert
ist, Halogen oder Oxo.
10 11
Die R und/oder R -Substituenten können auch eine
Aryl (Cg-C10 aromatischen Kohlenwasserstoff) sein und
insbesondere eine Phenylgruppe darstellen. Die Arylgruppe(n) kann unsubstituiert oder durch 1 bis 3, vorzugsweise
1 bis 2.Halogen-, C Λ -C c -Alkoxy-, C-C-
Alkyl-, Carboxy-, Amino-, C1-Ci--Alkylamino- und/oder
35 ' b
Di(C1-Cg)-Alkylaminosubstituenten substituiert sein.
Stellen R und/oder R einen Heterocyclylrest oder einen 5
Heterocyclyl-aliphatischen Rest dar, dann ist die Heterocyclyleinheit
ein 4- bis 6-gliedriger nicht-aromatischer Ring, der 1-3 0-, N- und/oder S-Heteroatome enthält.
Die aliphatische Einheit, die mit dem Heterocyclyl-aliphatischen Rest verbunden ist, ist vorzugsweise eine C1-C,.-1
6
Alkylgruppe. Der heterocyclische Ring dieser Gruppen kann unsubstituiert oder durch 1 bis 3, vorzugsweise 1 bis 2,
C-j-Cg-Alkyl- oder C-C-Alkoxysubstituenten substituiert
sein.
15 1 π 11
Stellen R und/oder R einen Heteroarylrest oder einen heteroaraliphatisehen Rest dar, dann ist die heterocyclische
Einheit ein 5- bis 6-gliedriger aromatischer Ring mit 1 bis 3 0-, N- und/oder S-Heteroatomen. Die aliphatische
(vorzugsweise Alkyl)Einheit hat 1 bis 6 Kohlenstoffatomen.
Der Heteroarylring dieser Substituenten kann unsubstituiert oder durch 1 bis 3, vorzugsweise 1 bis 2, C1-Cg-Alkyl-,
C1-Cg-AIkOXy-, Carboxy-, Carboxy-(C.-Cg) alkyl-, Amino-,
(C.-C,)-Alkylamino-, Di(C1-Cg)-alkylamino, Amino(C.-Cg) alkyl-
und/oder Di(C1-C,)alkylamino(C1-Cc)alkylsubstituenten
' b ' b
substituiert sein.
10 11 ffi
Die R und R -Substituenten können zusammen mit S ,
woran sie gebunden sind, auch einen 4- bis 6-gliedrigen
Schwefel enthaltenden heterocyclischen Ring bedeuten, der
0 bis 2, vorzugsweise 0,Doppelbindungen und 0 bis 2 weitere
0-, N- und/oder S-Heteroatome enthält, wobei dieser Ring an die Alkylengruppe A über ein Schwefelatom gebunden ist,
wodurch eine Sulfoniumgruppe gebildet wird. Der durch
gebildete heterocyclische Ring kann unsubstituiert oder durch 1 bis 3, vorzugsweise 1 bis 2, der folgenden
Substituenten substituiert sein:
jg gewünschtenfalls durch 1 bis 3 Hydroxy
C.-C6-Alkoxy-, Carboxy, Halogen, Amino, C ..-Cg-Alky 1
amino oder Di(C1-Cg)Alkylaminogruppen substituiert;
Hydroxy;
15 Cj-Cg-Alkanoyloxy;
Amino;
C1-Cg-Alkylamino;
Di(C1-Cg)Alkylamino;
20 Cj-Cg-Alkoxycarbonyl;
Carboxy;
C1-Cg-Alkanoylamino;
Halogen;
Oxo und Phenyl.
Der heterocyclische Ring kann auch an einen C,-C,-Carbocyclischen
Ring, einen Phenyring, einen 5- bis 6-gliedrigen heterocyclischen Ring (enthält 1 bis 4 0-, N- und/oder S-
Heteroatome) oder einen 5- bis 6-gliedrigen Heteroarylring
(enthält 1 bis 4 0-, N-.und/oder S-Heteroatome)
kondensiert sein. Alle diese kondensierten Ringe können gewünschtenfalls durch 1 bis 3, vorzugsweise 1 bis 2,der
oben im Zusammenhang mit dem Schwefel enthaltenden heterocyclischen
Ring genannten Substituenten substituiert sein.
Erfindungsgemäß bevorzugt sind Verbindungen der nachstehenden
Formel
:00R
worin A eine gerade oder verzweigte C,-C,-Alkylenkette
2 ^d
bedeutet, R ein Wasserstoffatom, eine anionische Ladung
oder eine übliche leicht entfernbare Carboxylschutzgruppe bedeutet, R einen ß-Methylsubstituenten darstellt und
R und R jeweils unabhängig voneinander stehen für:
(a) C -Cg-Alkyl, C3-C -Alkenyl, C^Cg-Alkinyl, C3-Cg-Cycloalkyl
oder Cycloalkylalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen im Cycloalkyring und 1 bis 6 Kohlenstoffatomen
in der Alkyleinheit, wobei die genannten Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylgruppen
gewünschtenfalls durch 1 bis 3 Substituenten substituiert sind, die unabhängig voneinander
ausgewählt sind unter Hydroxy, C1-Cg C.-Cg-Alkanoyloxy, Carboxy, Cj-Cg-Alkoxycarbonyl,
Amino, Cj-Cg-Alkylamino, Di(C1-Cg)Alkylamino,
Cj-Cg-Alkanoylamino, Phenyl, durch 1 bis
3 Halogen, C1-Cg-AIkOXy, C.j-Cg-Alkyl, Carboxy,
Carboxy(C1-Cg) alkyl, Amino, Cj-Cg-Alkylamino,
Di(C1-Cg)alkylamino oder Di(C1-Cg)alkylamino
substituiertes Phenyl,(C1-Cg)-Alkyl, Halogen oder
Oxo;
(b) Phenyl, gewünschtenfalls substituiert durch 1 bis
3 Halogen, C1-C,-Alkoxy-, C.-Cg-Alkyl-, Carboxy-,
Amino-, Cj-Cg-Alkylamino- oder Di(C-Cg)alkylaminogruppen;
(c) Heterocyclyl oder Heterocyclylalkyl, worin die heterocyclische Einheit ein 4- bis 6-gliedriger
Ring mit 1 bis 3 O-, N- und/oder S-Heteroatomen ist und die Alkyleinheit 1 bis 6 Kohlenstoffatome
aufweist, wobei der genannte Heterocyclyl- oder Heterocyclylalkylring gewünschtenfalls durch Is.
bis 3 C.-Cg-Alkyl- oder C.-Cg-Alkoxygruppen
subsitutiert ist; oder
(d) Heteroaryl- oder Heteroaralkyl, worin die heterocyclische Einheit ein 5- bis 6-gliedriger
aromatischer Ring mit 1 bis 3 0-, N- und/oder S-Heteroatomen ist und die Alkyleinheit 1 bis 6 Kohlenstoff
atome aufweist, wobei dieser Heteroaryl- oder Heteroaralkylring gewünschtenfalls durch 1 bis 3
C.-Cg-Alkyl-, C.-Cg-Alkoxy-, Carboxy-, Carboxy (C-Cg)
alkyl-, Amino-, Cj-Cg-Alkylamino-, Di(C.-Cg)-alkylamino-,
Amino- (C. "Cg) alkyl- oder Di(C-Cg)-alkylamino-(C-Cg)
alkylgruppen substituiert ist;
g oder worin R und R zusammen mit
woran sie gebunden sind, einen 4- bis 6-gliedrigen
Schwefel enthaltenden heterocyclischen Ring bilden, der 0 bis 2 Doppelbindungen und 0 bis 2 weitere
o-, N- und/oder S-Heteroatome enthält, wobei dieser
5 Ring über ein Schwefelatom an A gebunden ist, wodurch
eine Sulfoniumgruppe gebildet wird, wobei der heterocyclische Ring gewünschtenfalls durch 1 bis 3
Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter:
C -C -Alkyl, gewünschtenfalls substituiert durch 1 bis 3 Hydroxy-, C1-C6-AIkOXy-, Carboxy-, Halogen-,
Amino-, C.-Cg-Alkylamino- oder Di(C1-Cg)alkylaminogruppen,
Hydroxy, C1-Cg-AIkOXy, Cj-Cg-Alkanoyloxy,
Amino, C.-Cc-Alkylamino, Di(C1-C-)-Alkylamino, C,-Cc-IC Ib Ib Ib
Alkanoylamino, Carboxy, Cj-Cg-Alkoxycarbonyl, Halogen,
Oxo oder Phenyl; oder worin dieser heterocyclische Ring
R-S-R
an einen C^-Cg carbocyclischen Ring, einen Phenylring,
einen 5- bis 6-gliedrigen heterocyclischen Ring oder
einen 5- bis 6-gliedrigen Heteroarylring kondensiert
ist, wobei alle diese Ringe gewünschtenfalls durch
1 bis 3 der im Zusammenhang mit dem oben beschriebenen
R10 - S - R11 -Ring 30
erwähnten Substituenten substituiert sind;
und die pharmazeutisch verträglichen Salze davon.
Von den oben aufgeführten Verbindungen sind diejenigen bevorzugt, worin A für -CH2CH2- steht.
Weitere erfindungsgemäß bevorzugte Verbindungen sind
solche der Formel
>C00I
worin R ein Wasserstoffatorn, eine anionische Ladung,
oder eine übliche leicht entfernbare Carboxylschutzgruppe bedeutet,
R15 für ß-Methyl steht und
+ R10 der Rest -S Λ „ für
-S
C2H5 ,
-S'
-S
-S-(CH2J2CH=CH2
SH-
-S-CH2CH2 CH,
-S-CH2CH2-CH,
-S-CH2CH2OCH3
CH.
-s s
-S O.
3 ■©
-S-(CH5)5C0,
2 2
CH
-S-CH2C-OC2H5 f
CH,
CH
-S.
OCH-
-S I CH
steht,
NHCH5 oder "f
' CH
Cl
und die pharmazeutisch verträglichen Salze davon.
Besonders bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin entweder
(a) R und R jeweils unabhängig voneinander eine Cj-Cg-Alkylgruppe bedeuten oder
R und R zusammen mit S woran sie gebunden sind, für
- \D
stehen; und
die pharmazeutisch verträglichen Salze davon.
Als Beispiele für bevorzugte Substituenten in 2-Stellung,
10 worin R und R einen Alkylrest bedeuten, kann man
nennen:
-S-CH2CH2-S
CH3
-S-CH^CH-CH-CH0-S
*· Z ί
W2Ö5
S) C2H5
C2H5
^CH. 2 2 v^
i-propyl
CSH11
und
-S-CH2<
-S-CH2CH.
C2H5
Innerhalb dieser Unterklasse sind die bevorzugten Verbindungen solche, worin A für -(CH2) - steht, wobei η
2,3 oder 4 bedeutet. Am meisten bevorzugt sind diejenigen Verbindungen, worin A für -CH0CH9- steht und worin entweder
18
(a) R und R zusammen für
(a) R und R zusammen für
HOCH ^
C= CH3
Ο Λ
(b) R ein Wasserstoffatom bedeutet und R .steht für
20 stehen, oder
R ein
Wasserstoff, CH3-Ci
Wasserstoff, CH3-Ci
CH, OH OH
25 3x f
CH- , C- oder CS
3X Γ L
C- oder CH3CH- . CH-
Q0 Hieraus bevorzugte Verbindungen sind diejenigen, worin
O Λ
R ein Wasserstoffatom bedeutet und R für OH
CH3CH-
3g steht. Diese Verbindungen besitzen vorzugsweise die
absolute Konfiguration 5R, 6S, 8R.
Erfindungsgemäß sind am meisten bevorzugte solche Verbindungen
der allgemeinen Formel (I), worin der Rest
R10 - S - R11
für
steht,
und
die pharmazeutisch verträglichen Salze davon. Innerhalb
dieser Unterklasse sind die bevorzugten Verbindungen
diejenigen, worin A für -(CH-) - steht, wobei η für 2,
α η
3 oder 4 steht. Am meisten bevorzugt sind solche worin
1 8 A für -CH2CH2- steht und worin entweder (a) R und R
zusammen einen Rest 20
HOCH2
CH3
bedeutet oder
Q Λ
(b) R ein Wasserstoffatom bedeutet und R steht für
Wasserstoff, CH3CH2-,
OH
y oder a3^
1 Besonders bevorzugt sind Verbindungen, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet und R für
OH
CH-s-CH- steht, wobei die bevorzugten Verbindungen die
5 absolute Konfiguration 5R, 6S, 8R besitzen.
Es ist ersichtlich, daß, falls R und R in der Formel (I) verschiedene Bedeutungen besitzen, sowohl die
R- als auch die S- optischen Isomere dieser Verbindungen sowie die Epimerenmischungen davon existieren. Erfindungsgemäß
sind sowohl alle diese optischen Isomere als auch die Epimerenmischungen umfaßt. In ähnlicher Weise
kann der Substituent in 6-Stellung in einigen Fällen, z.B. wie bei Hydroxyethyl, entweder R- oder S-Konfiguration
15 besitzen. Erfindungsgemäß sind sowohl die erhaltenen
Isomere als auch die Epimerenmischungen davon umfaßt.
Die Carbapenem-Derivate der allgemeinen Formel (I) stellt
man aus den Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel
30 her, worin R , R und R die oben angegebenen Be-
2'
deutungen besitzen und R eine übliche leicht entfernbare Carboxylschutzgruppe bedeutet. Die Verbindungen der
allgemeinen Formel (III) sind beispielsweise in den europäischen Patentanmeldungen 38, 869 (Verbindung 7) und
54 917 beschrieben und können nach den dort erläuterten allgemeinen Arbeitsweisen hergestellt werden.
1 Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) ist in dem nachstehenden Reaktionsschema, ausgehend von den Ausgangsverbindungen (III),
näher erläutert:
COOS
Ii
COOK
CO
COOR
gewünschtenfalls Deblockierung ν
COOR
30 Nachstehend wird oben gezeigtes Verfahren näher erläutert.
Das Ausgangsmaterial III setzt man in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Acetonitril
oder Diemthylformamid, mit etwa einer äquimolaren Menge Diphenylchlorphosphat in Gegenwart einer Base,
35 wie Diisopropylethylamin, Triethylamin oder 4-Dimethylaminopyridin,
zur Zwischenverbindung (IV) um. Die
Die Acylierung zur Einführung der Diphenylphosphoryloxy-Abgangsgruppe
in die 2-Stellung der Zwischenverbindung (III) führt man vorteilhafterweise bei einer Temperatur
von -20 bis +400C, besonders bevorzugt bei etwa 0°C durch.
5 Die Zwischenverbindung (IV) kann man gewünschtenfalIs
isolieren^ setzt sie jedoch gewöhnlich ohne weitere Isolierung oder Reinigung in der nächsten Stufe ein.
Die Zwischenverbindung (IV) überführt man dann mit Hilfe 1^ einer üblichen Verdrängungsreaktion in die Zwischenverbindung
(V). Somit kann man die Zwischenverbindung (IV) mit etwa einer äguimolaren Menge eines Mercaptans der
Formel
HS-A-OH
15
15
umsetzen, worin A eine gerade oder verzweigte C2 -Cg-
Alkylenkette bedeutet. Man arbeitet dabei in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Dioxan, Dimethylformamid,
Dimethylsulfoxid oder Acetonitril, und in Gegenwart einer Base, wie Diisopropylethylamin, Triethylamin,
Natriumhydrogencarbonat, Kaliumcarbonat oder 4-Dimethylaminopyridin.
Die Temperaturen für die Verdrängung unterliegt keinen besonderen Einschränkungen. Vorteilhafterweise
arbeitet man bei einer Temperatur von etwa -40 C bis
25 25°C. Zweckmäßigerweise führt man die Umsetzung unter
Kühlen, beispielsweise bei etwa 0 C, durch.
Die Zwischenverbindung (V) acyliert man dann mit Methansulfonylchlorid
oder einem funktionellen acylierenden
gO Äquivalent davon, wie Methansulfonsäureanhydrid, in einem
inerten organischen Lösungsmittel und in Gegenwart einer
Base, um die Methansulfonyloxy-Abgangsgruppe der Zwischenverbindung
(VI) bereitzustellen. Die Acylierung führt man in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Tetra-
gc hydrofuran, Methylenchlorid, Acetonitril oder Dimethylformamid,
und in Gegenwart einer geeigneten Base, wie
U fV"-\ Ί f-. .X:».
Diisopropylethylamin, Triethylamin oder 4-Dimethylaminopyridin,
durch. Die Umsetzung kann man in einem weiten Temperaturbereich, beispielsweise von -400C bis +40 C
durchführen. Vorteilhafterweise arbeitet man unter Kühlen, beispielsweise bei etwa -300C bis -400C.
Die Zwischenverbindung (VI) unterwirft man dann einer Verdrängungsreaktion, um in der Zwischenverbindung (II)
10 die Iod-Abgangsgruppe bereitzustellen. Von dieser
speziellen Gruppe hat sich herausgestellt, daß sie die Herstellung der Carbapenem-Endprodukte der allgemeinen
Formel (I) erleichtert. Die Zwischenverbindungen der allgemeinen Formel (II) stellen somit eine bevorzugte Aus-
15 führungsform der vorliegenden Erfindung dar.
Die Verdrängung der Methansulfonyloxy-Abgangsgruppe führt
man durch, indem man die Zwischenverbindung (VI) mit einer Iodidionenquelle in einem inerten organischen Lösungsmittel,
wie Aceton, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid, durchführt.
Jede Verbindung, die im eingesetzten Lösungsmittel in Ionen zerfällt, so daß Iodidionen bereitgestellt
werden, kann eingesetzt werden, beispielsweise ein Alkalimetalliodid,
wie NaI oder KI. Die Temperatur für die Verdrängungsreaktion unterliegt keinen besonderen Einschränkungen.
Vorteilhafterweise arbeitet man bei Raumtemperatur oder darüber, um eine vollständige Umwandlung
in einer annehmbaren Zeitspanne zu erzielen. Die Iodidionenquelle setzt man in einer solchen Menge ein, daß etwa
1 Äquivalent oder ein Überschuß an Iodidionen, bezogen auf die Zwischenverbindung (VI)7, bereitgestellt wird.
Die Herstellung der gewünschten Carbapenem-Derivate der
allgemeinen Formel (I) führt man durch, indem man die 35 Iod-Abgangsgruppe der Zwischenverbindung (II) durch das
ί3 ['Υ'/-. 1 Γ;. :■■:=··:
5 gewünschte Sulfid der allgemeinen Formel
R10
nukleophil verdrängt. Die Zwischenverbindung (II) setzt
man mit mindestens einem Äuqivalent, vorzugsweise einem Überschuß des gewünschten Sulfids in einem inerten
organischen Lösungsmittel und in Gegenwart von Silberionen durch. Geeignete inerte organische Lösungsmittel sind
1^ beispielsweise Tetrahydrofuran, Dioxan, Methylenchlorid,
Diglym, Dimethoxyethan. Jede Silberverbindung, die im
Lösungsmittel ausreichend in Ionen zerfällt und Silberionen liefert, und jegliches inerte Anion kann man als
Silberionenquelle einsetzen, z.B. AgClO.. Im allgemeinen
20 ist es bevorzugt,eine etwa 1 äquivalente Menge (bezogen
auf die Zwischenverbindung II) an Silberionen einzusetzen,
um die Verdrängung zu begünstigen. Die Umsetzung kann man in einem weiten Temperaturbereich, beispielsweise von
>°c
25 arbeitet man bei etwa 0 C.
etwa -25 C bis etwa +25 C durchführen. Vorzugsweise
Die Zwischenverbindung (I1) besitzt ein Gegenanion (stammt
von dem eingesetzten Silbersalz). Man kann dies Gegenanion in dieser Stufe durch ein anderes Gegenion austauschen,
beispielsweise durch ein Anion, das pharmazeutisch verträglich ist. Dazu bedient man sich üblicher Verfahren.
In alternativer Weise kann man das Gegenion anschließend während der Deblockierungsstufe entfernen.
Die Deblockierungsstufe zur Entfernung der Carboxylschutz-
2«
gruppe R aus der Zwischenverbindung (I') führt man nach
gruppe R aus der Zwischenverbindung (I') führt man nach
üblichen Verfahren, wie Solvolyse, chemische Reduktion oder Hydrierung, durch. Setzt man als Schutzgruppe beispielweise
eine p-Nitrobenzyl-, Benzyl-, Benzhydryl- oder 2-Naphthylmethylgruppe ein, die man durch eine
katalytische Hydrierung entfernen kann, dann behandelt
^q man die Zwischenverbindung (I1) in einem geeigneten
Lösungsmittel, beispielsweise Dioxan-Wasser-Ethanol oder
Tetrahydrofuran-wäßriges Dikaliumhydrogenphosphat-Isopropanol
bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 4 Atmosphären (1-4 bar) in Gegenwart eines Hydrierkatalysators, wie
Palladium-auf-Kohle, Palladium-hydroxid oder Platinoxid,
bei einer Temperatur von 0 bis 500C während eines Zeitraumes
von 0,24 bis 4 Stunden. Handelt es sich bei dem
2»
Substituenten R beispielsweise um eine O-Nitrobenzyl-
Substituenten R beispielsweise um eine O-Nitrobenzyl-
gruppe, dann kann man zur Deblockierung auch eine 2Q Photolyse zur Anwendung bringen. Schutzgruppen, wie
2,2,2-Trichlorethyl, kann man durch milde Reduktion mit
Zink entfernen. In ähnlicher Weise kann man andere übliche.
Carboxylschutzgruppen nach dem Fachmann bekannten Ver-
2'
fahren entfernen. Bedeutet R in den Verbindungen der
OC allgemeinen Formel (I1) einen physiologisch hydrolysierbaren
Ester, beispielsweise Acetoxymethyl, Phthalidyl,
Indanyl, Pivaloyloxymethyl oder Methoxymethyl, dann kannman
diese Verbindung direkt an den Wirt verabreichen, ohne vorher eine Deblockierung durchzuführen, da diese
Ester in vivo unter physiologischen Bedingungen hydrolysiert werden.
Enthalten die Substituenten R , R und/oder R oder das
an den Substituenten A gebundene Sulfid eine funktionelle o5 Gruppe, die den gewünschten Reaktionsverlauf stören
könnte, dann kann man diese Gruppe mit einer üblichen
is χ χ. 1 Γ:.χ=-.
Schutzgruppe schützen und anschließend wieder entfernen, um die gewünschte funktioneile Gruppe zu regenerieren.
Geeignete Schutzgruppen und Verfahren zu deren Einführung und Entfernung sind dem Fachmann gut bekannt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können wie die anderen ß-Lactamantibiotika nach bekannten Verfahren in
pharmazeutisch verträgliche Salze überführt werden. Diese pharmazeutisch verträglichen Salze sind für die Zwecke
der vorliegenden Erfindung im wesentlichen gleichwertig mit denjenigen Verbindungen, die nicht i.in Form von
Salzen vorliegen. So kann man beispielsweise eine Ver-
2
bindung der allgemeinen Formel (I), worin R eine
bindung der allgemeinen Formel (I), worin R eine
anionische Ladung bedeutet, in einem geeigneten inerten Lösungsmittel lösen und dann ein Äquivalent einer
pharmazeutisch verträglichen Säure zugeben. Das gewünschte
Säureadditionssalz kann man nach üblichen Verfahren gewinnen, beispielsweise durch Lösungsmittelpräzipitation
und Lyophilisieren. Sind andere basische oder saure funktioneile Gruppen in den Verbindungen der allgemeinen
Formel (I) vorhanden, dann können die pharmazeutisch verträglichen Basen-Additionssalze und Säureadditionssalze
in ähnlicher Weise nach bekannten Verfahren hergestellt werden.
ο Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R ein
Wasserstoffatom oder eine anionische Ladung bedeutet, oder die pharmazeutisch verträglichen Salze davon kann man
nach üblichen Verfahren in die entsprechenden Verbindungen
2
überführen, worin R einen physiologisch hydrolysierbaren Ester bedeutet. Man kann auch die Verbindung der allge-
überführen, worin R einen physiologisch hydrolysierbaren Ester bedeutet. Man kann auch die Verbindung der allge-
meinen Formel (I), worin R eine übliche Carboxylschutzgruppe
bedeutet, in die entsprechenden Verbindungen, worin
2
R ein Wasserstoffatom, eine anionische Ladung oder eine physiologisch hydrolysierbare Estergruppe bedeutet, oder in ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon überführen.
R ein Wasserstoffatom, eine anionische Ladung oder eine physiologisch hydrolysierbare Estergruppe bedeutet, oder in ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon überführen.
Die erfindungsgemäßen Carbapenem-Derivate der allgemeinen
2
Formel (I), worin R ein Wasserstoffatom, eine anionische Ladung oder eine physiologische hydrolysierbare Carboxylschutzgruppe bedeutet, oder die pharmazeutisch verträglichen Salze davon sind wirksame Antibiotika, die gegen verschiedene gram-positive und gram-negative Baktieren wirken. Sie können beispielsweise als Tierfutterzusätze zur Wachstumsförderung, als Konservierungsmittel für Nahrungsmittel, als Bakterizide bei industriellen Anwendungen, beispielsweise in Wasserlacken und im Waschwasser für Papiermühlen zur Inhibierung des Wachstums schädlicher Bakterien, und als Desinfizierungsmittel zur Zerstörung oder Inhibierung des Wachstums schädlicher Bakterien auf medizinischen und zahnmedizinischen Ausrüstungsgegenständen eingesetzt werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können jedoch insbesondere zur Behandlung von Infektionen bei Mensch und Tier eingesetzt werden, welche durch gram-positive oder gram-negative Bakterien hervorgerufen werden.
Formel (I), worin R ein Wasserstoffatom, eine anionische Ladung oder eine physiologische hydrolysierbare Carboxylschutzgruppe bedeutet, oder die pharmazeutisch verträglichen Salze davon sind wirksame Antibiotika, die gegen verschiedene gram-positive und gram-negative Baktieren wirken. Sie können beispielsweise als Tierfutterzusätze zur Wachstumsförderung, als Konservierungsmittel für Nahrungsmittel, als Bakterizide bei industriellen Anwendungen, beispielsweise in Wasserlacken und im Waschwasser für Papiermühlen zur Inhibierung des Wachstums schädlicher Bakterien, und als Desinfizierungsmittel zur Zerstörung oder Inhibierung des Wachstums schädlicher Bakterien auf medizinischen und zahnmedizinischen Ausrüstungsgegenständen eingesetzt werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können jedoch insbesondere zur Behandlung von Infektionen bei Mensch und Tier eingesetzt werden, welche durch gram-positive oder gram-negative Bakterien hervorgerufen werden.
Die erfindungsgemäßen, pharmazeutisch wirksamen Verbindungen können entweder allein oder als pharmazeutische
Mittel formuliert eingesetzt werden. Diese Mittel enthalten neben dem wirksamen Carbapenem-Derivat einen
pharmazeutisch verträglichen Träger oder Verdünnungsmittel,
3Q Die Verbindungen können auf vielfältige Weise verabreicht
werden, beispielsweise oral, topisch oder parenteral (intravenöse oder intramuskuläre Injektion). Die pharmazeutischen
Mittel können in fester Form, beispielsweise als Kapseln, Tabletten, Pulver, oder in flüssiger Form,
beispielsweise als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Mittel für Injektionszwecke, die bevorzugte
1 Verabreichungsart, kann man in Einheitsdosisform in
Ampullen oder Mehrfachentnahmebehältern herstellen. Diese Mittel können Formulierungsagentien, beispielsweise
Suspendier-, Stabilisierungs- und Dispergiermittel, enthalten. Die Mittel können in gebrauchsfertiger Form oder
in Form von Pulvern zur Rekonstitution zum Zeitpunkt der Verabreichung mit einem geeigneten Träger, beispielsweise
sterilem Wasser, vorliegen.
Die zu verabreichende Dosierung hängt größtenteils ab von der eingesetzen Verbindung, dem formulierten Mittel, dem
Verabreichungsweg, der Art und dem Zustand des Wirts und dem besonderen Situs und dem zu behandelenden Organismus
ab. Die Wahl der vorzugsweise eingesetzten Dosierung und
15 des Verabreichungsweges ist dem therapierenden Arzt
überlassen. Die Verbindungen werden jedoch im allgemeinen parenteral oder oral an ein Säugetier (Mensch und Tier)
in einer Menge von etwa 5 bis 200 mg pro kg/Tag verabreicht. Die Verabreichung erfolgt im allgemeinen in mehreren
20 Dosen, beispielsweise 3 bis 4 χ täglich.
Zur Erläuterung des antibakteriellen Breitbandspektrums der erfindungsgemäßen Carbapeneme sind nachstehend biologische
in vitro und in vivo Daten wiedergegeben. Diese Daten wurden mit der bevorzugten erfindungsgemäßen
Carbapenem-Verbindung, d.h. 3-[-2-{1-Tetrahydrothiophenium)ethylthio]-6-a-[1-(R)-hydroxyethyl]-4-R-methyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat
erhalten. Die Herstellung dieser Verbindung ist im Beispiel 1 beschrieben. Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen
zudem eine niedrige Toxizität.
1 In vitro Aktivität
Die oben aufgeführte Carbapenemverbindung wurde in Wasser
gelöst und mit Nährbrühe verdünnt. Es wurden folgende minimale inhibierende Konzentrationen (Minimum Inhibitory
Concentrations; M.I.C.) bestimmt. Diese Konzentrationen
sind ausgedrückt in μg/ml, bezogen auf den aufgeführten
Mikroorganismus. Diese Werte wurden durch Röhrchenverdünnung nach Inkubation über Nacht bei 37°C bestimmt.
Als Vergleichsverbindung wurde Imipenem eingesetzt.
Antibakterielle in vitro Aktivität des Carbapenem-Derivats des Beispiels 1
15 S. |
Organismus pneumoniae |
A 9585 | MIC Ug/ml) erf. Verbindung 0.004 |
Imipenem 0.002 |
S. | pyogenes | A 9604 | 0.004 | 0.002 |
S. | faecalis | A20688 | 1 | 0.25 |
S. | aureus | A 9537 | 0.008 | 0.002 |
S. | äüreus(+50% serum) | A 9537 | 0.06 | 0.008 |
S. | aur-eus (Pen. Res.) | A 9606 | 0.008 | 0.016 |
S. | aureus (Meth. Res.) | A20699 | 63 | 32 |
E. | coli | A15119 | 0.016 | 0.016 |
E. | coil | A20341-1 | 0.03 | 0.016 |
K. | pneumoniae | A 9664 | 0.03 | 0.03 |
K. | pneumoniae | A20468 | 0.25 | 0.13 |
E. | cloacae | A 9659 | 0.13 | 0.06 |
έ. | cloacae | A 9656 | 0.06 | 0.06 |
P. | mirabil'is | A 9900 | 0.06 | 0.03 |
P. | vulgaris | A21559 | 0.06 | 0.03 |
M. | morganii | A15153 | 0.13 | 0.13 |
P. | rettgefί | A22424 | 0.25 | 0.13 |
S. | marcescens | A20019 | 0.13 | 0.06 |
P. | aeruginosa | A 9843a | 0.25 | 1 |
P. | aeruginosa(Cart). Res.) | A21628 | - | 2 |
In vivo Aktivität
Die therapeutische in vivo Wirksamkeit der Verbindung des Beispiels 1 und von Imipenem nach intramuskulärer Verabreichung
wurde an Mäusen bestimmt, die experimentell mit verschiedenen Organismen infiziert worden waren. Die
Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengefaßt. Es ist dabei der PD5Q-Wert aufgeführt (es handelt
sich dabei um diejenige Dosis in mg/kg, die erforderlich ist, um 50% der infizierten Mäuse zu schützen).
Schützende Wirkung bei der intramuskulären Behandlung von infizierten Mäusen
PD1. ,./Behandlung (mg/kg)
15 ->υ
Verbindung | d. | Imipenem | MIC (jig/ml) | Imipener | |
Organismus | Beispiels | 1 | Verbindung d. | ||
0.39 | Beispiels 1 | ||||
P.a. | 1.2 | 0.25 | |||
P.m. | 0.39 | 0.06 | 0.5 | ||
P.a. | 3.1*· | _ | |||
2 | 0.03 | ||||
E.c. | 4.7 | 0.03 | |||
P.m. | 0.29 | 0.008 | |||
S.a. | |||||
P.a. = P. aeruginosa A98483a; S.a. = S. aureus A9606; P.m. = P.
mirabilis A99000; E.c. = E. coli A15119.
Behandlungsplan: Die Mäuse wurden i.p. mit 2 χ 10 Organismen A9843a,
3 χ 105 A20599, 2 χ 109 von A9606, 9 χ 105 von A9900 oder 5 χ 106
von A15119 infiziert. Die Wirkstoffe wurden i.m. 0 und 2 Stunden
nach der Infektion (1 und 3,5 h im Fall von A15119) verabreicht.
ΙΟ :":■": Ί : : ■::-ill'
1 Blutspiegel bei Mäusen nach intramuskulärer Verabreichung
Die Blutspiegel und Halbwertzeit der Verbindung des ^ Beispiels 1 nach intramuskulärer Verabreichung von
20 mg/kg an Mäuse sind in der nachstehenden Tabelle aufgeführt.
Verbindungen | Dosis mg/kg |
10 | 17, (±3 |
45 60 Verabreichung |
90 | 5 | Halbwerts zeit (T 1/2) min. |
BCH-1* (10) mg/kg I.P. |
AUC ml) |
AUC BCH-1) |
Lsg. pH |
Beispiel 1 |
20 | 32, (±1,3) |
18/ (±3 |
9 9,0 4,7 · ,5)(±2,3)(±1,4) |
c2, | 5 | 15 | - | 16,3 (0018) |
96 | Lsg. 7,0 |
Beispiel 1 |
20 | 33,2 (±6,4) |
4 9,4 4,7 ,6)(±1,9)(±1,7) |
<2, | 15 | + | 16,9 (0018,6 |
||||
Blutspiegel 20 30 Minuten nach |
|||||||||||
7 25,8 (±4,2) |
|||||||||||
27,6 (±4,3) |
BCH-1 wurde 5-10 Minuten vor der Verabreichung der Dosis gegeben
Es wurden jeweils Gruppen von Tieren eingesetzt. Zu allen Zeitpunkten wurden Blutproben von allen
Mäusen entnommen.
Die Verbindungen wurden in einem 0,1 M Phosphatpuffer pH 7,0 bereitgestellt und 114 verabreicht.
Die in Klammern angegebenen Werte sind Standardabweichungen.
Assay-Organismus: B subtilis ATCC 6633
(pH 7,0, 0,1 % inoculum), (Basis/Basis-Schichten)
BCH-1 ist ein renaler Dihydropeptidaseinhibitor AUC bezeichnet die Fläche unter der Kurve
CO
cn cn
(JD
CD
Rückgewinnung aus dem Urin
In der nachstehenden Tabelle ist aufgeführt, in welcher Menge die Verbindung des Beispiels 1 nach intramuskulärer
Verabreichung (20 mg/kg) an Mäuse aus dem Urin zurückgewonnen wurde.
Rückgewinnung der Antibiotika aus dem Urin von Mäusen
Verbindung Anzahl der
Mäuse
Mäuse
Dosis (mg (kg) und Weg
BCH-1 vor der Dosis I.P. gegeben
Prozent zurückgewonnen Lsg.
-3 , 3-6^ T7 0-6 . , pH
tunden nach der Verabreichung
tunden nach der Verabreichung
Beispiel
1
1
20 mg/kg
IM
2,8 64,5+14,1
Lsg.
+
7,0
Beispiel
1
1
20 mg/kg +
IM
10 mg/kg
2,5 69,3+4,9
Lsg.
+
7,0
+
7,0
Die Verbindungen wurden in einem 0,1 M Phosphatpuffer bereitgestellt und IM verabreicht.
Assay-Organismus; B subtilis ATCC 6633 pH 7 1 ml/1 (B/B) 30°C+2 C
BCH-1 ist ein renaler Dihydropeptidaseinhibitor
CO
cn
CvJ
cn
CD
Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung.
Herstellung von 3-[2-(1-Tetrahydrothiophenium) ehtylthio]-6-a-[1-(R)-hydroxyethyl]-4-R-methyl-7-oxo-1-azabicyclo
[3.2.Oj hept-2-en-2-carboxylat
Herstellung von p-Nitrobenzyl-3-(2-methansulfonyloxyethylthio)
-6-(X-[I- (R) hydroxyethyl] -4R-methyl-7-oxo-1-azabicyclo
[3 .2.0]hept-2-en-2-carboxylat.
O 1) ClP(OPh)2
.0MS
3)
4) MsCl
Zu einer gekühlten (-15 C)-Lösung von (5R, 6S) p-Nitrobenzyl-6-α-[1-(R)-hydroxyethyl]-4-methyl-3,7-dioxo-1-azabicyclo[3.2.0)hept-2-en-2-carboxylat
(3,78 g; 10,44 mmol) in 40 ml trockenem Acetonitril gibt man unter Stickstoffatmosphäre
tropfenweise Diphenylchlorphosphat (2,38 ml; 11,5 mmol) und anschließend Diisopropylethylamin (1,97 ml;
11,5 mmol). Nach 1,5 Stunden bei -15 C gibt man Trimethylsilylchlorid
(1,48 ml; 11,5 mmol) und anschließend Diisopropylethylamin (1,97 ml; 11,5 mmoljzu. Nach 30-minütigem
Rühren bei -15°C gibt man Mercaptoethanol (0,95 ml; 13,56 mmol) und Diisopropylethylamin (2,38 ml; 13,65 mmol)
zu. Nach 30-minütigem Rühren bei 5 C gibt man ein zweites Äquivalent Mercaptoethanol und Diisopropylethylamin zu.
Man rührt die Lösung weitere 1,5 Stunden bei 5 C, kühlt dann auf -15 C ab, gibt Methansulfonylchlorid (0,89 ml;
11,5 mmol) und anschließend Diisopropylethylamin (1,97 ml;
11,5 mmol) zu und rührt weitere 45 Minuten bei -15°C.
Ein zweites Äquivalent Methansulfonylchlorid und Base gibt man zu und dann ein drittes Äquivalent 30 Minuten
später. Man rührt die Reaktionsmischung dann 20 Stunden (über Nacht) bei -20 C, verdünnt dann die Mischung mit
400 ml Ethylacetat und wäscht nacheinander mit 2 χ 200 ml kaltem Wasser, 200 ml 0,5 N HCl, 200 ml Wasser, 200 ml
0,5 ml 0,5M Natriumbicarbonatlösung, 200 ml Wasser und 200 ml Kochsalzlösung. Nach Trocknen über wasserfreiem
Magnesiumsulfat zieht man das Lösungsmittel im Vakuum ab und reinigt flash-chromatographisch an Silikagel, wobei
man mit einer kalten (-780C) Dichlormethan-Acetonitrilmischung
(% Acetonitril, Menge; 0% (400 ml), 2 % (1000 ml), 5% (1000 ml), 10% (2000 ml) und 20% (1000 ml); eluiert,
wobei man 2,54 g (42,5 %) der Titelverbindung erhält.
IR(CH9Cl„)v : 1775 (C=O von β-Lactam), 1520 cm"1
(CO Ester)
1H NMR (CDClo)ö: 1,26 (d, J=7,6 Hz, 3H, CH,-4), 1,36 (d,
J J
J=6 Hz, 3H, CH3CHOH), 1,69 (bs, 1H, OH),
3,02 (s, 3H, CH3SO2),3,05-3,57 (M, 4H,
H-4, H-6 und SCH3 überlappend), 4,19-4,43
(M, 4H, CH2O, H-1' und H-5 überlappend),
5,36 (ABq, J=13,8 Hz, 2H, CH9-PNB), 7,63 Δ
(d, J=8 Hz, 2H, ArH), 8,22 ppm (d, J=8,6
Hz, 2H ArH).
Herstellung von p-Nitrobenzyl-3-(2-iodethylthio)-6α-11-(R)-hydroxyethyl]-4R-methyl~7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat
CO2PNB
Eine Lösung von p-Nitrobenzyl-3-(2-methansulfonyloxyethylthio)-6a-[1-(R)hydroxyethyl]-4R-methyl-7-oxo-1-
azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat (2,54 g; 5,08 mmol)
und Natriumiodid (5,6 g; 37,6 mmol) in 150 ml Aceton erhitzt man 2,5 Stunden am Rückfluß. Man entfernt das
Lösungsmittel im Vakuum, verreibt den Rückstand mit 100 ml 2Q kaltem Wasser und extrahiert mit kaltem Dichlormethan
(5 χ 100 ml). Man wäscht die vereinigten Extrakte mit 2 χ 100 ml kaltem Wasser, trocknet über wasserfreiem
Magnesiumsulfat und zieht das Lösungsmittel im Vakuum ab. Man reinigt das Produkt flash-chromatographisch an Silika-25gel
(80 g, 200 bis 400 mesh), wobei man mit einer kalten (-78 C) Mischung von Acetonitril-Dichlormethan eluiert
(% Acetonitril, Anzahl ml; 0 % (500 ml), 5 % (1 1), und 10% (1,5)), wobei man 2,36 g (87%) der Titelverbindung
nach Entfernen des Lösungsmittels erhält.
30IR(CH0Cl0) ν : 1775 (CO von β -Lactam) , 1520~' (CO-Ester) ,
1H NMR(CDCl3)O: 1,28 (d, J=7,4 Hz, 3H, CH3~4)f ι ,36 (d,
J=6,3 Hz, 3H, CH3CHOH), 1,69 (d, J02,5 Hz, 1H1 On), 3,13 ■
3,47 (M, 6H, SCH2, CH3I, H-6 und H-4), 4,16 - 4,33 (M. in„
Q H-5 und H-1 · überlappend), 5,36 (ABq, J=13,7 Hz, ZH, CH ,PNj-J .
7,64 (d, J=8,8 Hz, 2H, ArH), 8,22 ppm (d, J=S,B Hz, 2H4 a,;Hi
BAD ORIGINAL
Herstellung von 3-[2-(1-Tetrahydrothiophenium)ethylthio]-6af.
1- (R) -hydroxyethyl] -4R-methyl-7-oxo-1-azabicyclo [3 .2.0] hept-2-en-2-carboxylat
OH | CH | 1- | O | THF |
AgCIO4/ | Pd/C | |||
2- | H2, 10* | |||
0 | CO9PNB | |||
Zu einer gekühlten (5 C) Lösung von p-Nitrobenzyl-3-(2-iodethylthio)
-6a- [1- (R) -hydroxyethyl] ^R-methyl^-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat
(0,100 g; Ü, n88 mmol) in 4 ml Tetrahydrofuran gibt man tropfenweise
Tetrahydrothiophen (0,084 ml; 0,94 mmol) und anschließend
eine Lösung von Silberperchlorat (0,0586 g; 0,28 mmol)
in 1 ml Tetrahydrofuran zu. Nach 45-minütigem Rühren bei Raumtemperatur kühlt man die Reaktionsmischung auf 5 C
und verdünnt mit kaltem 0,05 M pH 7,0 Phosphatpuffer
(9,0 ml; 0,45 mmol) und wäscht mit 2 χ 10 ml Wasser.
Dann gibt man 100 mg 10% Pd/C, 16 ml Ether und 16 ml
Tetrahydrofuran zu der wäßrigen Phase. Man hydriert die
-O
Mischung 1 Stunde bei 15 C und 40 bis 45 psi (2,76-3,10 bar) und gibt dann weitere 50 mg 10 % Pd/C zu. Man setzt
die Hydrogenolyse 1 weitere Stunde bei Raumtemperatur und 45 psi (3,10 bar) fort. Man filtert die Reaktionsmischung
durch Glasfasern und wäscht den Katalysator mit 5 ml Wasser, wobei man ein Zweiphasenfiltrat erhält. Die
wäßrige Phase wäscht man mit 2 χ 10 ml Ether und legt dann Vakuum an. Das Produkt reinigt man mittels Umkehrphasen-Chromatographie
an uBondapak-Cjg-Silikagel (25 g)
wobei man im kalten mit 200 ml Wasser, 200 ml 2% Acetonitril-Wasser und 200 ml 5% Acetonitril-Wasser eluiert
und 0,024g (36%) der Titelverbindung als weißen Feststoff
erhält: Reinheit} 99% mittels HPLC mit einer Retentionszeit von 3,4 7 Minuten (C.gUBondapak, UV-Dedektor
298 nm, 13 % CH3CN-H2O, Flußgeschwindigkeit
1 ml/min.)
UV (H0O, pH 7,4) λ*™ : 298 nm (8538);
max
_-,
IR (Nujol)ν : 1750 (CO von ß-Lactam), 1595 cm '(CO-max
carboxylat)
1H NMR (D2O)O: 1,21 (d,J=7,23 Hz, 3H, CH3-4), 1,29 (d,
J=6,35 Hz, 3H, CH3CHOH), 2,23-2,80 (M, 4H,
222
15 3,04-3,19 (M,1H,H-4), 3,35-3,70 (M,9H,SCHOCHOS~2, H-6)
Δ Δ VCH
4,19-4,31 ppm (M, 2H, H-1· und H-5 überlappend), die
Halbwert
puffer).
Halbwertzeit beträgt: 27,4 h bei 37°C in pH 7,4 Phosphat-
Herstellung von 3-[2-(1-Tetrahydrothiophenium) ethylthio]
6a-[1-(R)-hydroxyethyl]-4ß-methyl-7-oxo-1-azabicyclo
25 [3.2.0] -hept^-en^-carboxylat
^ i
SCS. CS.-
A. p-Nitrobenzyl-3-(2-hydroxyethylthio)-6α-[1-(R) -
hydroxyethyl) ^ß-methyl-T-oxo-1 -azabicyclo [3.2.0 ] hept-2-en-2-carboxylat
PNB=-CH
24
25
* CO2PNB
SCH2CH2OH
CO2PNB
NO,
Eine Lösung von 1,75 g (4,85 mmol) p-Nitrobenzyl-6a-[1-(R)-hydroxyethyl]-3,7-dioxo-4ß-methyl-1-azabicyclo[3.2.0J-hept-2-en-2-carboxylat
(_24) in 20 ml Acetonitril kühlt man unter Stickstoffatomosphare auf 0 C. Eine Lösung von
726 mg (7,18 mmol) Diisopropylethylamin in 2 ml Acetonitril
gibt man zu. Anschließend tropft man 1,51 g (5,60 mmol) Diphenylchlorphosphat in 12 ml Acetonitril
während eines Zeitraumes von 3 Minuten zu. Man rührt die erhaltene Lösung 20 Minuten bei OC und erhält p-Nitro-
m .Λ.:. ■ .:. -..:-: 3535195
ι
benzyl-3-(diphenylphosphoryloxy)-6a-[1-(R)-hydroxyethyl]-40-methyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat.
Zu dieser Lösung gibt man eine Lösung von 726 mg (7,18 mmol)
Diisopropylethylamin in 2 ml Acetonitril und anschließend 5
eine Lösung von 439 mg (5,63 mmol) 2-Mercaptoethanol in 2 ml Acetonitril. Man rührt die Reaktionslösung 3 Stunden
bei 0 C, verdünnt mit 200 ml Ethylacetat und wäscht mit 200 ml Wasser, 100 ml 20%-iger wäßriger H3PO4 und Kochsalzlösung.
Nach Abziehen der getrockneten (MgSO4)Lösung
erhält man die Titelverbindung 25.
B. p-Nitrobenzyl 3-(2-methansulfonyloxyethylthio)-6a-
-hydroxyethyl) -4ß-methyl-7-oxo-1-azabicyclo
[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat
SCH2CH2OH
SCH2CH2OSO2CH3
CO2PNB
Zu einer Lösung von 4,5 g (10,3 mmol) der Verbindung 25 in 200 ml Tetrahydrofuran gibt man bei -400C
1»3 g (11,3 mmol) Methansulfonylchlorid und anschließend tropfenweise 1,26 g (12,4 mmol) Triethyl-
1»3 g (11,3 mmol) Methansulfonylchlorid und anschließend tropfenweise 1,26 g (12,4 mmol) Triethyl-
amin in 5 ml Tetrahydrofuran. Man rührt die Reaktionsmischung 5 Stunden bei -400C und dann 2 Stunden bei -30°C
unter einer Stickstoffatmosphäre. Die Lösung gießt man dann in eine Mischung von 700 ml Ethylacetat und 1000 ml
5%-iger wäßriger Phosphorsäure. Man wäscht die organische Schicht mit Kochsalzlösung, trocknet über MgSO., filtriert
und engt zu einem Sirup ein. Dieses Material reinigt man säulenchromatographxsch an Silikagel (Elution mit Methylenchlorid-Ethylacetat
(3:1v/v)) und erhält die Titelverbindung 26.
C. p-Nitrobenzyl-3-(2-iodethylthio)-6a-[1-(R)-hydroxyethyl]-4ß-methy1-7-OXO-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat
OH
A-I
OH
A-J
CO2PNB
27
66
Eine Lösung von 367 mg (0,27 mmol) der Zwischenverbindung
26 und 216 mg (1,4 mmol) Natriumiodid in 20 ml Aceton erhitzt man 4 Stunden am Rückfluß. Nach Abziehen des
Acetons bleibt ein weißer amorpher Feststoff zurück, den man in 10 ml Ether und 10 ml Wasser suspendiert. Nach
Filtrieren des weißen Feststoffes und Trocknen im Vakuum erhält man die Titelverbindung 27.
D. 3-[2-(1-Tetrahydrothiophenium)ethylthio]-6a-[1-(R) hydroxyethyl]-4ß-methyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat
27
CO2PNB
28
ClO,
Tetrahydrothiophen (0,03 ml; 0,35 mmol) gibt man zu einer
Lösung von p-Nitrobenzyl-3-(2-iodethylthio)-6α-[1-(R) hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat
(104 mg; 0,2 mmol) in 5ml Tetrahydrofuran. Anschließend gibt man eine Lösung von Silberperchlorat
(60 mg; 0,3 mmol) in 0,5 ml Tetrahydrofuran zu. Nach
1-stündigem Rühren bei Raumtemperatur zieht man das Lösungsmittel ab und erhält das Rohprodukt 2_8_. Dieses
nimmt man direkt auf und hydriert es wie nachstehend beschrieben.
Die Verbindung hydriert man in einer Mischung aus 20 ml Ether, 20 ml Tetrahydrofuran und 20 ml Wasser,
das Kaliumbicarbonat (40 mg; 0,4 mmol) und dibasisches Kaliumphosphat (35 mg; 0,2 mmol) enthält, und 10 %
Palladium-auf-Kohle (120 mg) bei 40 psi (2,76 bar)
60 Minuten auf einem Parr-Schüttler. Man filtriert die
Mischung dann, wäscht den Katalysator mit 2 χ 5 ml Wasser, vereinigt das Filtrat mit dem Waschwasser und extrahiert
dies mit 2 χ 50 ml Ether. Man verwendet die wäßrige Phase und lyophilisiert sie. Das zurückbleibende Material
20 reinigt man an einer C. gBondapak-Umkehrphasensäule
(7 g, Waters Associates), wobei man mit Wasser bei einem
Druck von 8 psi (0,55 bar) eluiert. Man vereinigt diejenigen Fraktionen, die bei 290 nm absorbieren,
lyophilisiert anschließend und erhält die Titelverbindung.
Herstellung von 3-[2-[4-(1,4-Oxathianium)Jethylthio]-6a-[1-(R)-hydroxyethyl]-4ß-methyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]
hept-2-en-2-carboxylat
27
CO2PNB
29
SCH0CH0-S O ClO,
2 2 \ / 4
CO2PNB
SCH„CH„-S
1,4-Oxathian (0,033 ml; 0,35 mmol) gibt man zu einer
Lösung von p-Nitrobenzyl 3-(2-iodethylthio)-6a-[1- (R)■
hydroxyethyl]-4ß-methyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat
(104 mg; 0,2 mmol) in 5 ml Tetrahydrofuran. Anschließend gibt man eine Silberperchloratlösung
(60 mg; 0,3 mmol) in 0,5 ml Tetrahydrofuran zu. Nach 1-stündigem Rühren bei Raumtemperatur
gs
entfernt man das Lösungsmittel und erhält das Rohprodukt 29. Dieses verwendet man direkt und hydriert wie nachstehend
beschrieben. Die Verbindung hydriert man in einer Mischung aus 20 ml Ether, 20 ml Tetrahydrofuran, 20 ml
Wasser, das Kaliumbicarbonat (40 mg; 0,4 mmol) dibasisches Kaliumphosphat (35 mg; 0,2 mmol) enthält, und 10 %
Palladium-auf-Kohle (120 mg) bei einem Druck von 40 psi (2,76 bar) 60 Minuten auf einem Parr-Schüttler. Man
filtriert die Mischung dann und wäscht den Katalysator mit 2 χ 5 ml Wasser. Das Filtrat vereinigt man mit dem Waschwasser und extrahiert das Ganze mit 2 χ 50 ml Ether. Man nimmt die wäßrige Phase und lyophilisiert sie. Das zurückbleibende Material reinigt man an einer C-g-Bondapak-Umkehrphasensäule (7g; Waters Associates), wobei man mit
Palladium-auf-Kohle (120 mg) bei einem Druck von 40 psi (2,76 bar) 60 Minuten auf einem Parr-Schüttler. Man
filtriert die Mischung dann und wäscht den Katalysator mit 2 χ 5 ml Wasser. Das Filtrat vereinigt man mit dem Waschwasser und extrahiert das Ganze mit 2 χ 50 ml Ether. Man nimmt die wäßrige Phase und lyophilisiert sie. Das zurückbleibende Material reinigt man an einer C-g-Bondapak-Umkehrphasensäule (7g; Waters Associates), wobei man mit
!5 Wasser bei einem Druck von 8 psi (0,55 bar) eluiert. Man
vereinigt die bei 290 nm absorbierenden Fraktionen und lyophilisiert anschließend, wobei man die Titelverbindung
erhält.
20 Beispiel 4
Herstellung von 3-[2-[p-Chlorphenyl(methyl)sulfonium]-ethythio]-6a-[1-(R)-hydroxyethyl]^ß-methyl^-oxo-i-azabicyclo[3.2.0]-hept-2-en-2-carboxylat
OH
CO2PNB
30
COnPNB
Cl ClO,
CH CH--S 2 2 ,
Me
p-Chlorthioanisol (56 mg; 0,35 mmol) gibt man zu einer
Lösung von p-Nitrobenzyl 3-(iodethylthio)-6α-[1-(R) hydroxyethyl]-4ß-methy1-7-OXO-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat
(104 mg; 0,2 mmol) in 5 ml Tetrahydrofuran. Anschließend gibt man eine Lösung von Silberperchlorat
(60 mg; 0,3 mmol) in 0,5 ml Tetrahydrofuran zu. Man rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur und entfernt
das Lösungsmittel, wobei man das Rohprodukt 3_0 erhält. Dieses verwendet man direkt und hydriert es auf folgende
Weise. Die Verbindung hydriert man in einer Mischung aus 20 ml Ether, 20 ml Tetrahydrofuran, 20 ml
Wasser, das Kaliumbicarbonat (40 mg; 0,4 mmol) dibasisches Kaliumphosphat (35 mg; 0,2 mmol) enthält, und 10 %
Palladium-auf-Kohle (120 mg) bei einem Druck von 40 ρ-L
(2,76 bar) 60 Minuten auf einem Parr-Schüttler. Man filtriert die Mischung dann und wäscht den Katalysator
mit 2 χ 5 ml Wasser. Das Filtrat vereinigt man r-lt d&?\
Waschwasser und extrahiert das Ganze mit 2 χ 50 ml Ether. Man nimmt die wäßrige Phase und lyophilisiert sie. Das
zurückbleibende Material reinigt man an einer C-g-Bondapak-' ümkehrphasensäule (7g; Waters Associates), wobei man mit Wasser bei einem Druck von 8 psi (0,55 bar) eluiert. Man vereinigt die bei 290 nm absorbierenden Fraktionen und
lyophilisiert anschließend, wobei man die Titelverbindung
zurückbleibende Material reinigt man an einer C-g-Bondapak-' ümkehrphasensäule (7g; Waters Associates), wobei man mit Wasser bei einem Druck von 8 psi (0,55 bar) eluiert. Man vereinigt die bei 290 nm absorbierenden Fraktionen und
lyophilisiert anschließend, wobei man die Titelverbindung
erhält.
lü 15 20 25 30 35
Claims (17)
- PatentansprücheR ausgewählt ist unter einem Wasserstoffatom; substituiertem und unsubstituiertem: Alkyl, Alkenyl und Alkinyl mit 1-10 Kohlenstoffatomen; Cycloalkyl und Cycloalkylalkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylring und 1-6 Kohlenstoffatomen in den Alkylresten; Phenyl; Aralkyl, Aralkenyl und Aralkinyl, wobei der Arylrest Phenyl ist und der aliphatische Teil 1-6 Kohlenstoffatome aufweist; Heteroaryl, Heteroaralkyl, Heterocyclyl und Heterocyclylalkyl, wobei das Heteroatom oder die Heteroatome in den heterocyclischen Resten ausgewählt sindunter 1-4 Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatomen und die an die heterocyclischen Reste gebundenen Alkylgruppen 1-6 Kohlenstoffatome aufweisen; wobeider Substituent oder die Substituenten in den obigen Gruppen unabhängig voneinander ausgewählt sind unter C1-Cg-AIkYl, gegebenenfalls substituiert durch Amino, Halogen, Hydroxy oder Carboxyl; Halogen
10 -OR3 O
U -3ο -OCR"3 -OCNRJR* -SR3 O
-OJR3 4O
// Q
-SR*15 -NR3R4 O
Il Q/NR3 -SR9
IlO —γ
V3R4-CN 20 -SO2NR3R4 "N3 3 O -OSO^R "34
-NHCNR^R*-OSO2R3 * 25 O
3" 4
R CNR -*Λ λ -CO2R3 -NR C=NR
«3=0 R -NR3CO2R4 -NO2 worin3 4
die Reste R und R unabhängig voneinander ausge-30wählt sind unter einem Wasserstoffatom; Alkyl,Alkenyl und Alkinyl mit 1-10 Kohlenstoffatomen; Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl und Alkylcycloalkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylring und 1-6 Kohlenstoffatomen in den Alkylresten; Phenyl;OKAralkyl, Aralkenyl und Aralkinyl, wobei der Arylrest Phenyl ist und der aliphatische Teil 1-6 Kohlen-*stoffatome aufweist; und Heteroaryl, Heteroaralkyl, Heterocyclyl und Heterocyclylalkyl, wobei das Heteroatom oder die Heteroatome ausgewählt sind unter 1-4 Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatomen und die an die heterocyclischen Reste gebundenen Alkylgruppen 1-6 Kohlenstoffatome aufwei-3 4sen, oder R und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an das wenigstens einer dieser Reste gebunden ist, einen 5- oder 6-gliedrigen, Stickstoff enthaltenden heterocylischen Ring bilden;9 3R die für R angegebenen Bedeutungen besitzt, aberkein Wasserstoffatom sein kann; oder worin1 8
R und R zusammen C3-C1Q-Alkyliden oder durch_ Hydroxy substituiertes C1-C10-Alkyliden bedeuten;A eine gerade oder verzweigte C2-Cg-Alkylenkette bedeutet;R ein Wasserstoffatom, eine anionische Ladung oder\eine übliche, leicht entfernbare Carboxylschutzgruppe bedeutet, mit der Maßgabe, daß, falls R ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe bedeutet, auch ein Gegenanion vorhanden ist;15
R ausgewählt ist unter folgenden substituierten undunsubstituierten Gruppen:Alkyl, Alkenyl und Alkinyl mit 1-10 Kohlenstoffatomen; Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl und Alkylcycloalkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylringund 1-6 Kohlenstoffatomen in den Alkyleinheiten; 30Spirocycloalkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen; Phenyl; Aralkyl, Aralkenyl und Aralkinyl, worin die Aryleinheit ein Phenylrest ist und der aliphatische Teil 1-6 Kohlenstoffatome aufweist;Heteroaryl, Heteroaralkyl, Heterocyclyl und Hetero-35cyclylalkyl, worin das Heteroatom oder die Hetero- 'atome in den oben genannten heterocyclischen Ein- p1 M/26 178heiten unter 1-4 Sauerstoff-, Stickstoff- und Schwefelatomen ausgewählt sind und die mit den genannten heterocyclischen Einheiten verbundenen Alkyleinheiten 1-6 Kohlenstoffatome aufweisen; wobei der Substituent oder die Substituenten der oben genannten Reste ausgewählt sind unter: Amino, Mono-, Di- und Trialkylamino, Hydroxy, Alkoxy, Mercapto, Alkylthio, Phenylthio, Sulfamoyl, Amidino, Guanidino, Nitro, Chlor/ Brom, Fluor, Cyano und Carboxyl;und worin die Alkyleinheiten der oben genannten Substituenten 1-6 Kohlenstoffatome aufweisen;15 undR und R unabhängig voneinander(a) eine C.-Cfi-Alkyl-, C3-C6-Alkenyl- oder C3-Cg-Alkinylgruppe; eine C^-Cg-Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylgruppe mit 3-6 Kohlenstoffatomen imCycloalkylring und 1-6 Kohlenstoffatomen in der Alkyleinheit, wobei die genannten Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylgruppengewünschtenfalls durch 1-3Substituenten substituiert sind, die unabhängigvoneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, C1-Cg-AIkOXy, C.-Cg-Alkanoyl·- oxy, Carboxy , Cj-Cg-Alkoxycarbonyl, Amino, C^Cg-Alkylamino, Di (C1-Cg) alky lamino, C1-Cg-3Q Alkanoylamino, Phenyl, durch 1-3 Halogen, C1-Cg-Alkoxy, C1-Cg-Alkyl, Carboxy, Carboxy(C1-Cg)-alkyl, Amino, C1-C -Alkylamino, Di(C1-C )alkyl-• 6 I 6amino oder Di(C1-Cg) alkylamino(C1-C-)alkyl substituiertes Phenyl, Halogen und Oxo;1 M/26 178(b) einen Phenylrest, der gewünschtenfalls substituiert ist durch 1-3 Halogen-, C1-Cg-AIkOXy-, C1-Cg-Alkyl-, Carboxy-, Amino-, Cj-Cg-Alkyl-amino- oder Di(C1-Cg)alkylaminogruppen;(c) eine Heterocyclyl- oder Heterocyclylalkylgruppe, worin die Heterocyclyleinheit ein 4- bis 6-1 n gliedriger Ring mit 1-3 Heteroatomen darstellt, die ausgewählt sind unter Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, und worin die Alykleinheit 1-6 Kohlenstoffatome aufweist, wobei der genannte Heterocyclyl- oder Heterocyclylalkylring gewünschtenfalls durch 1-3 C1-Cg" Alkyl- oder C..-Cg-Alkoxygruppen substituiert ist; oder(d) eine Heteroaryl- oder Heteroaralkylgruppe, worin die heterocyclische Einheit ein 5- bis 6-. gliedriger aromatischer Ring mit 1-3 Heteroatomen, ausgewählt unter Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ist und die Alkyleinheit 1-6 Kohlenstoff atome aufweist, wobei der Heteroaryl- oder Heteroaralkylring gewünschtenfalls durch25 1-3 C1-C6-Alkyl-, C1-Cg-AIkOXy-, Carboxy-,Carboxy(C1-Cg)alkyl-, Amino, Cj-Cg-Alkylamino-, Di(Cj-Cgjalkylamino-, Amino(C1-Cg) alkyl- oder Di(C1-Cg)alkylamino(C1-Cg)alkylgruppen substituiert ist, bedeuten oderworin R1 und R11 zusammen mitworan sie gebunden sind, einen 4- bis 6-gliedrigen1 M/26 178Schwefel enthaltenden heterocyclischen Ring bedeuten, der 0-2 Doppelbindungen und 0-2 weitere Heteroatome, ausgewählt unter Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, enthält, wobei dieser Ring an A über ein Schwefelatom gebunden ist, wodurch eine Sulfoniumgruppe gebildet wird, wobei der heterocyclische Ring gewünschtenfalls substituiert ist durch 1-3 Substi- IQ tuenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus:C.,-C,-Alkyl, gewünschtenfalls substituiert durch 1-3 1 bHydroxy-, C1-Cg-AIkOXy-, Carboxy-, Halogen-, Amino-,C1-C-.-Alkylamino- oder Di(C1 -Cc)alkylaminogruppen, Ib Ib!5 Hydroxy, C1-Cg-AIkOXy, C.-Cg-Alkanoyloxy, Amino,Cj-Cg-Alkylamino, Di(C.-Cg)alkylamino, C.-Cg-Alkanoylamino, Carboxy, C^Cg-Alkoxycarbonyl, Halogen, Oxo oder Phenyl;
oder worin dieser heterocyclische Ring20 ^R10—S-R11an einen Cc-Cg-carbocyclischen Ring, einen Phenylring, einen 5- bis 6-gliedrigen heterocyclischen Ring oder einen 5- bis 6-gliedrigen Heteroarylring kondensiert ist, wobei alle diese Ringe gewünschtenfalls durch 1-3 der oben im ZusammenhangQQ mit dem R S — R -Rest angegebenen Substituentensubstituiert sind;
oder die pharmazeutisch verträglichen Salze davon.1 M/26 178 - 2. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R für ein Wasserstoffatom,CH3 CH3 OH OHCH-. CH -, CH-, C- oder CH11CH-^ιΙλ CxI^•j j10 steht.1 8
- 3. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R und R zu-sammen fürHOCH,C=15 *CH,stehen.20 Ί
- 4. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R fürOHCH3CH-25 steht.
- 5. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R fürOHCH3CH-30steht und die absolute Konfiguration 5R, 6S, 8R besitzen.
- 6. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5, 35 worin A für -CH2CH- steht.M/26 178
- 7. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5, worin A für -CH2CH2- und R15 für C1-C5-Alkyl, Phenyl oder Phenyl(C1-Cg)alkyl stehen.
- 8. Verbindungen der allgemeinen FormelOE0OR20worin A eine gerade oder verzweigte C0-Cc-Alkylen-2 ^dkette bedeutet; R ein Wasserstoffatom, eine anionische Ladung oder eine übliche leicht entfernbare Carboxy!schutzgruppe bedeutet; und R und R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen; und die pharmazeutisch verträglichen Salze davon.25
- 9. Verbindungen nach Anspruch 8, worin A für -CH-CH--steht.
- 10. Verbindungen der allgemeinen Formel30351 M/26worin R ein Wasserstoffatom, eine anionische Ladung oder eine übliche/ leicht entfernbare Carboxyl 5 schutzgruppe bedeutet; undfür-S'-S-(CH2J2CH=CH2-S-CE2CH2-S-CH2CH. CH,-S-CH2CH2OCH3 CH3-1011 M/265 -S-S-(CH2),CO2CH,CH-S-(CH2)3NH3 f CH,-s;-SCEOCH3-S CH3UHCH.oderoder die pharmazeutisch verträglichen Salze davon,
- 11. Verbindungen der allgemeinen FormelC00R1 M/26 178worin R ein Wasserstoffatom, eine anionische Ladung oder eine übliche leicht entfernbare Carboxylschutzgruppe bedeutet, mit der Maßgabe, daß, fallsR ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe darstellt, auch ein Gegenanion vorhanden ist, und die pharmazeutisch verträglichen Salze davon.2 10
- 12. Verbindungen nach Anspruch 11, worin R für p-Nitrobenzyl oder Allyl steht.
- 13. Verbindungen nach Anspruch 11, worin R für eineanionische Ladung steht. 15
- 14. 3-[2-(1-Tetrahydrothiophenium)-ethylthio]-6-alpha-[1-(R)-hydroxyethyl]-4-R-methyl-7-oxo-1-azabicyclo-[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat.
- 15. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß einem der Ansprüche 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Zwischenverbindung der allgemeinen Formel II-S-A-I(II)1 8 15
worin R , R , R und A die oben angegebenen Bedeu-2 'tungen besitzen und R eine übliche leicht entfernbare Carboxylschutzgruppe bedeutet, in einer nukleophilen Verdrängungsreaktion in einem inerten organischen Lösungsmittel und in Gegenwart-"12-1 M/26 178von Silberionen mit einem Sulfidreagens der FormelJO11worin R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt, wobei die Jodgruppe der Zwischen· verbindung der allgemeinen Formel II durch die Gruppe-S 'verdrängt und eine Verbindung der allgemeinen Formel I'COORein Gegenanion bedeutet15 ?·'° die oben angegebildet wird, worin X1 8 m 11 15
und R1, R , A, R , R , R'° und R gebenen Bedeutungen besitzen, und2 'gewünschtenfalls die Carboxylschutzgruppe R entfernt, wobei man die entsprechende deblockierte Verbindung der allgemeinen Formel I oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon erhält.-* -5535196M/26 - 16. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß einem der Ansprüche 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, daß man(a) eine Zwischenverbindung der allgemeinen Formel III(III)COOS18 1R worin R , R und R die in Anspruch 1 angegebe-2 'nen Bedeutungen besitzen und R eine übliche leicht entfernbare Carboxylschutzgruppe bedeutet, in einem inerten organischen Lösungsmittel mit Diphenylchlorphosphat in Gegenwart einer Base zu einer Zwischenverbindung der allgemeinen Formel IVCOOK1 8 15 2'umsetzt, worin R , R , R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,(b) eine Zwischenverbindung der allgemeinen Formel IV in einem inerten organischen Lösungsmittel und in1 M/26 178Gegenwart einer Base mit einem Mercaptan der FormelHS-A-OHworin A die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt, zu einer Zwischenverbindung der allgemeinen Formel V-A-OH0OR(V)18 15 2' umsetzt, worin R , R , R ,A und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, und(c) eine Zwischenverbindung der allgemeinen Formel V in einem inerten organischen Lösungsmittel und in Gegenwart einer Base mit Methansulfonylchlorid oder einem entsprechenden funktionellen acylierenden Äquivalent davon zu einer Zwischenverbindung der allgemeinen Formel VI-A-OSO2CH3 COOR(VI)-15-1 M/26 17818 15 2 ' umsetzt, worin R , R , R ,A und R die obenangegebenen Bedeutungen besitzen,(d) eine Zwischenverbindung der allgemeinen Formel VIin einem inerten organischen Lösungsmittel mit einer Jodidionenquelle umsetzt, um die Methansulf onyloxygruppe durch eine Jodgruppe zu ver- -0 drängen und eine Zwischenverbindung der allgemeinen Formel II18 15 2 'zu bilden, worin R , R , R ,A und R die oben 20angegebenen Bedeutungen besitzen, und(e) eine Zwischenverbindung der allgemeinen Formel II in einem inerten organischen Lösungsmittel und in Gegenwart von Silberionen einer nukleophilen Verdrängungsreaktion mit einem Sulfid der Formel10 11unterwirft, worin R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, um die Jodgruppe der Zwischenverbindung der allgemeinen Formel II durch die GruppeM/26■szu ersetzen und eine Verbindung der allgemeinen Formel ICOOKzu bilden, worin X ^ ein Gegenanion bedeutet1 8 15 1O 11 2 ' und R , R , R ,A, R , R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, und2 'gewünschtenfalls die Carboxylschutzgruppe R entfernt, um die entsprechende deblockierte Verbindung der allgemeinen Formel I oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon zu erhalten.
- 17. Pharmazeutisches Mittel, enthaltend mindestens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 14 zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger und/oder Verdünnungsmittel.
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