SE466202B - Nya karbapenemderivat och foerfarande foer framstaellning daerav - Google Patents

Description

F.) 466 202 De ursprungliga karbapenem-föreningar var naturprodukter, exempelvis tienamycin med formeln som erhålles genom fermentering av Streptomyces cattleva (amerikanska patentskriften 3 950 357). Tienamycin är ett exceptionellt verksamt bredspektrum-antibiotikum, som har en anmärkningsvärd aktivitet mot olika Pseudo- monas-arter, vilka organismer har en välkänd resistens mot 9-laktam-antibiotika. 0 Karbapenemer med den allmänna formeln Q ' coca i vilken R1 är H eller acyl och R8 är H eller en sub- stituerad eller icke substituerad alkfl, alkenyl, alky- nyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, alkylcykloalkyl, aryl, aralkyl, aralkenyl, aralkynyl, heteroaryl, heteraralkyl, heterocyklyl eller hetercyklylalkyl beskrives i den amerikanska patentskriften 4 218 463. Det finns ingen uppgift om några som helst R8-substituenter av typen 69 s< --A i vilken A är alkylen.

Föreningar med formeln m>^ N .J 466 202 OH .® scazczaznasasa-l Ry i vilken R5, RÖ och R7 oberoende av varandra väljes från H och substituerad eller icke substituerad alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, cykloalkenyl, cykloalkenyl- alkyl, cykloalkylalkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl eller heteroaralkyl beskrives i den amerikanska patentskriften 4 235 920. Bland de föreningar som beskrives den ameri- kanska patentskriften 4 235 920 är ® e fsæzægmfiyal a .w .lff-r» » C i vilken A är en farmaceutiskt godtagbar anjon. Det ovan nämnda kvartära aminderivatet har även beskrivits i Recent Advances i Chemistry of,ß-Lactam Antibiotics, Royal Society of Chemistry, London, 1981 sid 240-254, där dess antibakteriella aktivitet angives i medeltal som ungefär 1/2 till 2/3 av aktiviteten för tienamycin.

Föreningar med formeln Å a? sæämfm-.N â”;“ ~ ga 466 202 e I i vilken <:j:J> bunden till tienamycinets aminokvävegrupp betecknar en mono- eller polycyklisk N-innehållande heterocyklisk grupp och R är H eller är substituerad eller icke sub- stituerad alkyl, aryl, alkenyl, heterocyklylalkenyl, aralkenyl, heterocyklylalkyl, aralkyl, -NR2, COOR, CONR2, -OR eller CN, beskrives i den europeiska patent- ansökan 21082.

Den europeiska patentansökan 40 408 beskriver föreningar med formeln 31 z C335 S351 6?"'N ' C093 L vilken>Ríän~&,Lmecyl@ellenfifiyfirQX¶lç0chàR%¿¿äIWefl$ monovalent organisk grupp inkluderande bl.a. hetero- cyklikalkyl.

Den europeiska patentansökan 38 869 beskriver föreningar med formeln f... d* .I :f-N-fi i vilken R6, R7 och RB oberoende av varandra väljes från gruppen bestående av väte, substituerad eller icke substituerad alkyl, alkenyl och alkynyl med från 1-10 kolatomer; cykloalkyl, cykloalkylalkyl och alkylcyklo- alkyl med 3-6 kolatomer i cykloalkylringen och 1-6 kol- W20 1 466 202 atomer 1 alkylenheterna; aryl, t.ex. fenyl; aralkyl, aralkenyl och aralkynyl, där arylenheten är fenyl och den alifaciska delen har 1-6 kolatomer; heteroaryl, heteroaralkyl, heterocyklyl och heterocyklylalkyl, där substituenten eller subscituenterna som hänför sig till de ovan nämnda grupperna väljes från gruppen bestående av: -X0 halo (klor, brom, fluor) -OH hydroxi -OR1 alkoxi, aryloxi O “ 1 2 OCNR R karbamoyloxi O H 1 2 -CNR R karbamoyl -NR1R2 amino NR1 // amidino -Noä1nünnaï11 9 -N(R1)3 tri-substituerad amino (oberoende vald R1-grupp) R1 I 2 ..

-C=NOR oxlmlno -sR1 alkyl- och aryltiø 1 2 -SOZNR R sulfonamido O “ 1 2 -NHCNR R ureido O 1" 2 .

R CNR - amldo -CO2H karboxi -CO2R1.karboxylat -OCR1 acyloxi -SH merkapto 466 202 O N -SR1 alkyl- och arylsulfinyl O H -ÉR1 alkyl- och arylsulfonyl -CN cyano -N3 azido i vilka, hänförande sig till de ovan angivna substituent- erna för R6, R7 och R8, grupperna R1 och R2 oberoende av varandra väljes från väte, alkyl, alkenyl och alkynyl med från 1-10 kolatomer; cykloalkyl, cykloalkylalkyl och alkylcykloalkyl med 3-6 kolatomer i cykloalkylringen och 1-b kolatomer i alkylenheterna; aryl, t.ex. fenyl; ar- alkyl, aralkenyl och aralkynyl, där arylenheten är fenyl och den alifatiska delen har 1-6 kolatomer; heteroaryl, heteroaralkyl, heterocyklyl och heterocyklylalkyl och där heteroatomen eller -atomerna i de ovan nämnda hetero- cykliska«enheterna,väljasqfinânuqruppgnubesmàendaaavi1-4-_. syre-, kväve- eller svavelatomerfiocfifdâr%a1RyIenheterna¶ som är anslutna till nämnda heterocykliska enheter, har 1-6 kolatomer. (Se även europeiska patentansökningarna 1627, 1628, 10317, 17992, 31080, 37081 och 37082).

Den europeiska patentansökan 24832 beskriver föreningar med formeln .JTJ- .

CE3_c3______ï//^\\ï___s3l2 .FN _~_ 1 o I _. cola i vilken R1 är H eller en grupp vald från OH, OSO H eller ett salt eller en C1_4-alkylester därav, ORå, SR3, OCOR2, OCOZR3 eller OCONHR3, där R2 är en C1_6- alkylgrupp eller en eventuellt substituerad bensylgrupp och R3 är en C1_¿alkylgrupp eller en eventuellt substi- ZOT - 466 202 _ 12 tuerad bensyl- eller fenylgrupp och R C2_6-alkenyl, C3_6-alkynyl, där trippelbindningen icke föreligger vid den till svavelatomen rensande kolatomen, är c1_6-alkyl, aralkyl, C1_6-alkanoyl, aralkanoyl, aryloxialkanoyl eller arylkarbonyl, och vilken som helst av sådana R12-grupper kan eventuellt vara substituerade, såsom antibakteriella substanser.

Den här ovan nämnda europeiska patentansökan 38 869 be- skriver synteser för karbapenem-derivat via mellanpro- dukter med den allmänna formeln R? ' 6 O 31:- . _ Ü 44*-'Iï' 2' 6 i vilken R och R7 betecknar det samma som ovan och az! är en :ann avspïälknar;ka:boxyl§kyddsqnupp, Likaså, nämndansåsom*mellanprodukuertäräförenfngarnawmedwfiormeInk? 7 O co R i vilken X beskrives såsom en utträdande grupp.

Den europeiska patentansökan 7973 beskriver mellanpro~ dukter med formlerna å. ¿7"'NE N ff coza O 466 202 och ,J\\ 67- N coon. . i vilka R är väte eller en ester grupp. Diazomellanpro- dukten nämnes även i den amerikanska patentskriften 4 378 315, medan ketomellanprodukten nämnes i den ameri- kanska patentskriften 4 318 912.

Vid Gordon Research Conference över Medicinal Chemistry, som hölls i New London, New Hampshire 2-6 augusti 1982 utdelades en information, i vilken en mångfald karbapenem- antibiotika omnämndes. Bland de föreningar, som nämndes på sid. 9i.dauminformation, förekommer karbapenemen med ÄH á?f~¿. formeln Ü Det ovan nämnda karbapenem-derivatet beskrives även på sid. 145 i den europeiska patentansökan 38869 och på sid. 252 i den europeiska patentansökan 17992.

Den amerikanska patentskriften 4 309 346 beskriver karbapenem-derivat med 2-substituenter med formeln -sne i vilken R8 kan bl.a. vara heteroaralkyl, i vilken heteroatomen eller heteroatomerna i heteroaralkyl kan väljas från gruppen bestående av 1-4 syre-, kväve- eller svavelatomer. Inga som helst sulfoniumgrupper, sådana som föreligger i föreningarna enligt föreliggande upp- finning, omnämnes. mf 466 202 Den europeiska patentansökan 74599 beskriver 5,6-cis- karbapenem-derivat med formeln 2.

Râ? _; a . ÅC- Bèa I 3/ N æ 0 i vilken R1 är eventuellt substituerad alkyl, cyklo- alkyl, cykloalkenyl, alkynyl, aryl, aralkyl eller en -8-ledad heterocyklisk grupp med 1-4'heteroatomer och R2 är väte eller en hydroxi-skyddsgrupp. Det före- kommer emellertid ingen uppgift om föreningar, där R1 ar Q s< Den europeiska patentansökan.90 366 beskriver karbapenemf antihiotikaamedflformeïnwï -A i vilken A är alkylen. . l - (C39 2° \ ° a.- i vilken R1 är hydroxi, skyddad hydroxi eller (lägre)- alkoxi, R2 är karboxi eller skyddad karboxi och R3 är substituerad aryl, eventuellt substituerad pyridyl eller en eventuellt substituerad heterocyklisk grupp med 3-5 heteroatomer.

Med hänsyn till de 1-substituerade karbapenemerna enligt föreliggande uppfinning, så föreligger en omfattande litteratur som beskriver karbapenemer med en icke-väte- 1-substituent och en 2-substituent liknande de, som an- gives i ovanstående hänvisningar. Dock har, på nytt, g4s6 202 ingen facklitteratur upptäckts, som visar en 2-substi- tuent av typen æ Exempel på hänvisningar med 1-substituerad karbapenem angives i det följande. ' Den europeiska patentansökan 54 917 (motsvarande den amerikanska patentskriften 4 350 631) beskriver mellan- produkter med formeln l 2 ä: R o RL /7-3* ooas i vilken R1, R2, R3 och R4 oberoende av varandra väljes från gruppen bestående av väte (R1 och R2 är icke båda väte), substiuerad.och icke substituerad: alkyl,halkenyl och alkynyl'med"firån*T-Tüvkoüatomêrwicykíoaíïyïgicyklóär-' alkylalkyl och alkylcykloalkyl med 3-6 kolatomer i cyklo- alkylringen och 1-6 kolatomer; fenyl; aralkyl, aralkenyl och aralkynyl, där arylenheten är fenyl och alkylkedjan har 1-6 kolatomer; heteroaryl, heteroaralkyl, hetero- cyklyl och heterocyklylalkyl, där substituenten eller substituenterna som hänför sig till ovan nämnda grupper väljes från gruppen bestående av: amino, mono-, di- och trialkylamino, hydroxyl, alkoxyl, merkapto, alkyltio, fenyltio, sulfamoyl, amidino, guanidino, nitro, klor, brom, fluor, jod, cyano och karboxi; och där heteroatomen eller-aumßnm.i de ovan nämnda heterocykliska enheterna väljes från gruppen bestående av 1-4 syre-, kväve- eller svavelatomer; och där alkylenheterna ï de ovan nämnda substituenterna har 1-6 kolatomer; R5 är väte, salt- katjon, en farmaceutiskt godtagbar esterenhet eller en avspjälkbar blockerande grupp. Likaså beskrives mellan- produkter med formeln 466 202 /I 7_ ° 2 É°zR i vilken R7 är en.karboxylskyddsgrupp och R1, R2, R3 och R4 betecknar detsamma som ovan.

Den europeiska patentansökan 10 317 (se även amerikanska patentskriften 4 232 036) beskriver karbapenem-föreningar med den allmänna formeln ó7P-'N ----CDOE i vilken RO är väte eller -SR8, R1, R3, R7 och R8 väiqes-dberoendemayuvarandrawfrån'gnuppemfhesnàendæ;avmw“ väte (Kliar icke-Hd, substrfuerad ocrfi iicrce^'subsßcitu“eraia; alkyl, alkenyl och alkynyl med från 1-10 kolatomer; cyklo- alkyl, cykloalkylalkyl och alkylcykloalkyl med 3-6 kol- atomer i cykloalkylringen och 1-6 kolatomer i alkylen- heterna; fenyl; aralkyl, aralkenyl och aralkynyl, där arylenheten är fenyl och alkylkedjan har 1-6 kolatomer; heteroaryl, heteroaralkyl, heterocyklyl och heterocyklyl- alkyl, där substituenten eller substituenterna som hän- för sig till de ovan nämnda grupperna väljes från gruppen bestående av: amino, mono-, di- och trialkylamino, hydr- oxyl, alkoxyl , merkapto, alkyltio, fenyltio, sulfamoyl amidino, guanidino, nitro, klor, brom, fluor, cyano och karboxi, och där heteroatomen eller -atomerna i de ovan nämnda heterocykliska enheterna väljes från gruppen be- stående av 1-4 syre-, kväve- eller svavelatomer, och där alkylenheterna i de ovan nämnda substituenterna har 1-6 kolatomer. 12 466 202 -Trots ett mycket stort antal litteraturhänvisningar, som beskriver framställning av karbapenem-derivat, inkluderande derivat med 2-substituenter av typen -- s-A-Het, anser man först nu ha framställt karbapenem-derivat »med en 2-substituent, i vilken alkylengruppen A är bun- den direkt till en sulfoniumqrupp, dvs en grupp av typen G / -s-A-s \ Ehuru ett mycket stort antal karbapenem-derivat beskrives i litteraturen, föreligger fortfarande ett behov av nya karbapenemer, då kända derivat kan förbättras ifråga om aktivitet-, potens-, stabilitetssynpunkt och/eller toxiska biverkningar.

SAMMANFATTNING AV UPPFINNINGEN Föreliggande uppfinning tillhandahåller karbapenem- derivat med formeln 13 466 202 vari R1 är hydroxialkyl med 1-10 kolatomer; R8 är väte; Rl5 är metyl; A är en rak eller grenad C2-C5-alkylenkedja; R2 är väte, en anjonisk laddning eller en konventionell, lätt avspjälkbar karboxylskyddsgrupp, med det förbehållet att, när R2 är väte eller en skyddsgrupp, även en motanjon är närvarande; och y Rlo och R11 oberoende av varandra är Cl-C6-alkyl eller fenyl, eventuellt substituerad med 1-3 halogrupper eller Rlo och R11 tillsammans med S69 till vilken de är bundna, betecknar en 4-6-ledad svavel- haltig heterocyklisk ring med D-2 ytterligare hetero- atomer valda från 0, N och S, varvid nämnda ring är bunden till A medelst en svavelatom och därigenom bildar en sulfoniumgrupp, ooh»farmaceutiskt*godfiagbara;safifierfidäräyüj"1,, Föreningarna med formeln I är starkt antibakteriella substanser eller mellanprodukter användbara för fram- ställning av sådana substanser.

Uppfinningen inkluderar även förfaranden för framställ- ning av de här ovan beskrivna nya karbapenem-derivaten. 14 466 202 DETALJERAD BESKRIVNING De ovanstående nya föreningarna med den allmänna formeln I innehåller karbapenem-kärnan v :f och kan sålunda benämnas 1-karba-2-penem-3-karbonsyra- derivat. Föreningarna kan alternativt anses ha grund- strukturen O! UI IJ âzïfl 2 0 1 ' och benämnas som 7-oxo-1-azabicyklo(3.2.0)hept-2-en-2- karbonsyraderivat. Ehuru föreliggande uppfinning inne- fattar%föreningar, r:vilkafdedhrelativaæstezeckeminrf'a av 5,6-protonerna är cis likaväl som-trans; har de föredragna föreningarna 5R,6S (trans) stereokemi såsom ifråga om tienamycin.

Metyl-Ris-substituenten kan stå i antingen a- eller 8-konfiguration och det avses att föreliggande uppfinning inkluderar de individuella a- och B-isomererna liksom blandningar därav. De mest föredragna 1-substituerade föreningarna är sådana, som har B-konfiguration.

Den alifatiska gruppen "alkyl" kan ha rak eller grenad ked- ja med 1-10 kolatomer, företrädesvis 1-6, alldeles särskilt l-4, kolatomer. Då den utgör en del av en annan substituent innehåller den företrädesvis 1-6, alldeles särskilt 1-4, kolatomer. 259 466 202 Ühalo" inkluderar klor. brom, fluor och jod och är före- trädesvis klor eller brom.

Uttrycket "konventionell, lätt avspjälkbar karboxyl- skyddsgrupp" avser en känd estergrupp, som har använts för att under de här nedan beskrivna kemiska reaktions- stegen blockera en karboxylgrupp, och som kan, om så önskas, avlägsnas medelst förfaranden, som icke resul- terar i någon märkbar förstöring av den återstående delen av molekylen, t.ex. genom kemisk eller enzymatisk hydrolys, genom behandling med kemiska reduktionsmedel under milda förhållanden, bestrålning med ultraviolett ljus eller katalytisk hydrering. Exempel på sådana ester- skyddsgrupper inkluderar benshydryl, allyl, p-nitro- bensyl, 2-naftylmetyl, bensyl, trikloretyl, silyl, t.ex. trimetylsilyl, fenacyl, p-metoxibensyl, acetonyl, o- nitrobensyl, 4-pyridylmetyl och C1-C6-alkyl, t.ex. metyl, etyl eller tert-butyl. Inkluderade inom sådana skydds- grupper är de grupper, som hydrolyseras under fysiolo- giskafförhållandenï,t.exw;pivaloyïoximezyßflracetoxfimetylqmh ftalidyl, indanyl och metoximetyl. En särskilt fördel- aktig karboxylskyddsgrupp är p-nitrobensyl, som lätt kan avlägsnas genom katalytisk hydrogenolys.

De här ovan angivna farmaceutiskt godtagbara salterna inkluderar de icke-toxiska syraadditionssalterna, t.ex. salter av mineralsyror, såsom klorväte-, bromväte-, jod- väte-, fosfor- och svavelsyra etc. och salter av orga- niska syror, såsom malein-, ättik-, citron-, bärnstens-, bensoe-, vin-, fumar-, mandel-, askorbin-, mjölk-, glukon- och äppelsyra. Föreningar med formeln I i form av syra- additionssalter kan skrivas som 466 202 RB a Ris 10 1' Jš/R ie _ a - \R1i ' // N ooaz O 2 R = H eller skyddsgrupp i vilken fE>betecknar syra-anjonen. Den motsatta anjonen .fa kan väljas för att åstadkomma farmaceutiskt godtag- bara salter för terapeutisk administrering, men, i fråga om mellanprodukter med formeln I, kan Xe också vara en toxisk anjon. I ett sådant fall kan anjonen senare avlägs- nas eller substitueras med en farmaceutiskt godtagbar anjon för att bilda en aktiv slutförening för terapeutisk användning. Då sura eller basiska grupper förekommer i R1-gruppen eller på substituenterna R1O, R15 eller R11, kan föreliggande uppfinning även inkludera lämpliga alka- liska eller sura.saIter av dessa.fiunktionallaägrupperfif exempelvis syraadditionssalter i fråga-om en alkalisk grupp och metallsalter (t.ex. natrium, kalium, kalcium och aluminium), ammoniumsalt och salter med icke toxiska aminer (t.ex. trialkylaminer, prokain, dibensylamin, 1- efenamin, N-bensyl-Å-fenetylamin, N,N'-dibensyletylen- diamin etc) i fråga om en sur grupp.

Föreningar med formeln I, i vilken R2 är väte, en an- jonisk laddning eller en fysiologiskt hydrolyserbar estergrupp tillsammans med farmaceutiskt godtagbara sal- ter därav är användbara som antibakteriella substanser.

De återstående föreningarna med formeln I är värdefulla mellanprodukter, som kan omvandlas till de ovan nämnda biologiskt aktiva föreningarna. 17 466 202 En föredragen utföringsform av föreliggande uppfinning, innefattar föreningar med formeln I, i vilka Rl är oH ' CH3CH-, och de mest föredragna föreningarna har den absoluta konfigurationen SR, 6S, 8R.

Alkylengruppen (dvs substituenten "A") i föreningarna med formeln I kan ha rak eller grenad kedja och kan innehålla från 2 till 6 kolatomer. En föredragen ut- föringsform innefattar de föreningar, i vilka A är -(CH2)n-, i vilken n är 2, 3 eller 4 och en särskilt föredragen utföringsform innefattar de föreningar, där A är -CHZCHZ-.

Substituenten i 2-ställningen i föreliggande föreningar kännetecknas av förekomsten av en sulfoniumgrupp bunden och Rll kan, såsom angives till alkylengruppen A. R här dvan,,oberaende@av varandra va:a»QffQ¿salb¥L1ell&n _» fenylf.eventuelltrsubstituenad'mediï-šfhældgnupfier;iSub-1 stituenterna Rlo och Rll kan alternativt tillsammans med G) S till vilken de är bundna, bilda en 4-6-ledad svavel- innehållande heterocyklisk ring med O-2 dubbelbindningar coh 0-2 ytterligare heteroatomer valda från O, N och S och nämnda ring är bunden till A genom en svavelatom och bildar därigenom en sulfoniumgrupp. I Sistnämnda fall, då 9 RW-s-R 11 betecknar en heterocyklisk ring, kan ringen även vara kondenserad till en C5-C6-karbocyklisk ring, en fenyl- ring eller en 5-6-ledad heteroarylring (innehållande 1-4 O, N eller S) och vilken som helst av sådana konden- serade ringar kan även eventuellt vara substituerade. 466 202 18 11 och R kan tillsammans med SG, till vilken de är bundna, även beteckna en 4-6-ledad Substituenterna R svavel-innehållande heterocyklisk ring med 0-2 (före- trädesvis O) dubbelbindningar och 0-2 ytterligare heteroatomer valda från O, N och S och nämnda ring är bunden till alkylengruppen (A) medelst en svavelatom och bildar därigenom en sulfoniumgrupp. Den hetero- cykliska ringen bildad därav G> R10__%__R11 kan vara ickesubstituerad eller substituerad med 1-3, företrädesvis 1-2, substituenter valda från: C1-C6-alkyl-, eventuellt substituerad med 1-3 hydroxi- grupper, C1-C6-alkoxi-, karboxi-, halo-, amino-, C1-C6- alkylamino- eller di(C1-C6)alkylaminogrupper, hydroxi, C1-C6-alkoxi, C1-C6-alkanoylcxi, amino, C1-C6-alkylamino, di(C1-C6)alkylamino, C1-C6-alkanoylamino, karboxi, C1-C6-alkoxikarbonyl, halo, oxo och fenyl.

Den heterocykliska ringen kan även vara kondenserad till en C5-C6-karbocyklisk ring, en fenylring, en 5-6- ledad heterocyklisk ring (innehållande 1-4 heteroatc- mer valda från O, N och S) eller en 5-6-ledad hetero- arylring (innehållande 1-4 heteroatomer valda från O, N och S), vilka alla kondenserade ringar eventuellt kan vara substituerade med 1-3, företrädesvis 1-2, av de substituenter, som här ovan beskrivits i samband med den svavel-innehållande heterocykliska ringen. 19 466 202 En föredragen utföringsform av föreliggande uppfinning innefattar föreningar med formeln OH (m/L___ o! izvilken A är en rak eller grenad C2-C6-alkylenkedja, R är väte, en anjonisk laddning eller en konventionell, lätt avspjälkbar karboxylskydasgrupp, 1215 är en ß-metyl- . 10 11 substituent och R och R betecknar var och en oberoende av varandra Cl-C6-alkyl eller fenyl, eventuellt sub- stituerad med l-3 halogrupper; ll eller i vilken R och R betecknar tillsammans med ® SX till vilken de är bundna, en 4-6-ledad svavel-inne- hållande heterocyklisk ring med 0-2 dubbelbindningar och 0-2 ytterligare heteroatomer valda från O, N och S och nämnda ring är bunden till A medelst en svavel- atom och bildar därigenom en sulfoniumgrupp och nämnda heterocykliska ring är eventuellt substituerad med 1-3- substituenter som oberoende av varandra väljes frân: C1-C6-alkylgrupp, eventuellt substituerad med 1-3 hydroxi, C1-C6-alkoxi-, karboxi-, halo-, amino-, C1-C6-alkylamino- eller di(C1-C6)alkylaminogrupper, hydroxi, C1-C6-alkoxi, C1-C6-alkanoyloxi, amino,_C1-C6-alkylamino, di(C1-C6)- alkylamino, C1-C6-alkanoylamino, karboxi, C1-C6-alkoxi- karbonyl, halo, oxo eller fenyl, 466 202 2” eller i vilken nämnda heterocykliska ring G9 R1Q-s--R11 är kondenserad till en C5-C6-karbocyklisk ring, en fenylring, en 5-6-ledad heterocyklisk ring eller en -6-ledad heteroarylring, vilka samtliga ringar kan eventuellt vara substituerade med 1-3 av de substituen- ter, som här ovan angives för ringen 9 R1g__?___R11 och farmaceutiskt godtagbara salter därav.

Inom ovanstående grupp av föreningar innefattar en föredragen underklass de föreningar, i vilka A är -cnzcnz-.

En annan föredragen utföringsform av föreliggande upp- finningßinnefiattar~fiöneningarflmedflformelna”V~" DB J, O i vilken R2 är väte, en anjonisk laddning eller en kon- ventionell, lätt avspjäikbar karboxyiskyaasgrupp, R15 ärß-metyl och Ü/Rw betecknar -s \~11 R <9 'i@c2a 21 466 202 C) . .CD ' -s ß :H3 ' , ' -s-(cagzcs-csz C33' ' 'i >' _ -s-cxzcnzocas ' C33 - och farmaceutiskt godtagbara salter därav.

En särskilt föredragen utföringsform av föreliggande uppfinning innefattar föreningar med formeln I, i vilken antingen a) R10 och R11 var och en oberoende av varandra betecknar C1-C6-alkyl eller b) R1o och R11 tillsammans med (D S UI 466 202 22 till vilken de är bundna, betecknar -E ® -5 eller -S \I ; ochl \ farmaceutiskt godtagbara salterdärav. j Exempel på föredragna 2-substituenter.i vilka R10 och R11 är alkyl, inkluderar G9 CH -S-CH2CH2-S 3 CE: <9 'æß C235 .

C-B/Czss I . . _ _ \ - r C235 -sf-i-Prepyl i-propyl . / csfin -s-cazcaz-s - °s811_ G9/ 's'æzcflzçazcflzcazæz's t ' C235 zon 23 466 202 Inom denna underklass är de föredragna föreningarna de föreningar, i vilka A är -(CH2)n-, i vilken n är 2, 3 eller 4, och mest föredragna de föreningar, i vilka A är -cnzcnz- och i vilka 111 är OH _ _ CH3ëH- och föredragna föreningar har den absoluta konfigurationen SR, 65 och BR.

En mest föredragen utföringsform av föreliggande upp- finning innefattar föreningar med formeln I, i vilken 9 R1o__?__R11 ® _ betecknar och farmaceutiskt godtagbara salter därav. Inom denna underklass är föredragna föreningar de föreningar, i vilka Aiär -4CH¿kn¿ där;naär.2, 3 ellen,¿¿,och maita.¿; föredragna, riafrifarenifngar, a'i.;.=vr~1k~a-,.<-=.Af~»iarwr-cngcmå-f' .aan -aar f R1 är ?H CH3CH- och föredragna föreningar har den absoluta konfigurationen SR, 6S, 8R.

Det skall bemärkas, att då R10 och R11 i formel I är olika, kan både de optiska isomererna R och S av sådana föreningar bildas liksom epimera blandningar därav. Det avses, att föreliggande uppfinning inom sitt omfång in- kluderar alla sådana optiska isomerer och epimera bland- ningar. På samma sätt kan 6-substituenten i vissa fall, t.ex. som i hydroxietyl, stå antingen i R- eller S-kon- figuration och de bildade isomererna liksom de epimera blandnignarna därav innefattas 1 föreliggande uppfinning. 24 ¿46s 202 Karbapenem-derivaten med den allmänna formeln I fram- ställes från utgångsföreningar med formeln i". I az' 0 m; _._.,°°° 8 i vilken R1, R och R15 betecknar detsamma som ovan och där R2' betecknar en konventionell, lätt avspjälk- bar karboxylskyddsgrupp. Föreningar med formeln III har beskrivits, exempelvis i de europeiska patentan- sökningarna 38 869 (förening 7) och 54 917, och kan framställas medelst de i dessa beskrivna allmänna för- farandena. 466 202 Förfarandet för framställning av föreningar med formeln I från utgångsföreningar med formeln III kan sammanfattas i följande reaktionsschema: ._- zof RB 7.5 R . . 1' ë/\ .s-a-oa R R :. ' ;;> f N conz' I o 'v eventuellzavblockering ---> 28 z 3 ® Rio 31 f S7, s-a-s/ 1 I \R11 _ N coon: För att utföra ovanstående förfarande bringar man ut- gångsföreningen III att i ett inert organiskt lösnings- medel, t.ex. metylenklorid, acetonitril eller dimetyl- formamid, reagera med ungefär en ekvimolär mängd di- fenylklorfosfat i närvaro av en bas, t.ex. diisopropyl- etylamin, trietylamin, 4-dimetylaminopyridin eller lik- nande, varvid man erhåller mellanprodukten IV. Acyle- ¶za~ 27 466 202 ringen för att bilda de utträdande difenylfosforyloxi- gruppen vid 2-ställningen i mellanprodukten III utföres med fördel vid en temperatur från cirka -20 till 4OOC, företrädesvis vid cirka OOC. Mellanprodukten IV kan, om så önskas, isoleras, men den användes lämpligen för nästa steg utan isolering eller rening.

Mellanprodukten IV omvandlas därpå till mellanprodukten V medelst en konventionell utbytesreaktion. Mellanpro- dukten [V kan sålunda bringas att reagera med en ungefär ekvimolär mängd av en merkaptan-reaktionskomponent med formeln HS-A-OH i vilken A betecknar en rak eller grenad C2-C6-alkylen- kedja, i ett inert organiskt lösningsmedel, t.ex. dioxan, dimetylformamid, dimetylsulfoxid eller acetonitril, och i närvaro av en bas, t.ex. diisopropyletylamin, trietyl- amin, natriumvätekarbonat, kaliumkarbonat eller 4-dimetyl- aminopyridinr=TemperaturenJfiön“dennamutbytesreaktionpän» ickfeav.ßicni,c*figsi ligger från cirka -40OC till 25°C. Reaktionen utföres lämpligast med avkylning, t.ex. till cirka OOC.

Mellanprodukten V acyleras därefter med metansulfonyl- klorid eller en funktionell acyleringsekvivalent därav, t.ex. metansulfonsyraanhydrid, i ett inert organiskt lösningsmedel och i närvaro av en bas för att åstad- komma den utträdande metansulfonyloxigruppen i mellan- produkten VI. Acyleringen utföres i ett inert Organiskt lösningsmedel, t.ex. tetrahydrofuran, metylenklorid, acetonitril eller dimetylformamid, ocn i närvaro av en lämplig bas, t.ex. diisopropyletylamin, trietylamin, 4-dimetylaminopyridin och liknande. Reaktionen kan ut- föras inom ett brett temperaturområde, t.ex. -40°C till 40°C, men utföres fördelaktigast med avkylning, t.ex. vid cirka -3o°c till -4o°c. ' 28 466 202 Mellanprodukten VI underkastas därefter en utbytesreak- tion för att i mellanprodukten II åstadkomma den utträ- dande jodgruppen. Denna speciella grupp har visat sig i hög grad underlätta framställningen av karbapenem- slutföreningarna med formeln I. Mellanprodukterna med den allmänna formeln II innefattar således en föredragen utföringsform av föreliggande uppfinning.

Utbytet av den utträdande metansulfonyloxigruppen ut- föres genom att man bringar mellanprodukten VI att rea- gera med en källa för jodjoner i ett inert organiskt lösningsmedel, t.ex. aceton, dimetylformamid eller di- metylsulfoxid. Vilken som helst förening, som jonise- rar i det använda lösningsmedlet och bildar jodidjoner kan användas, t.ex. en alkalimetalljodid, sådan som NaI eller KI. Temperaturen för utbytesreaktionen är icke kritisk, men rumstemperaturer eller temperaturer ovanför dessa är fördelaktigast för att uppnå en fullständig reaktion-inom«en'skäligftidsperIQd@ joner användes i enßmängdflsâïatf man åstadkommer”ungë*'“ fär en ekvivalent eller ett överskott av jodidjon i förhållande till mellanprodukten VI.

Framställningen av de önskade karbapenem-derivaten med formeln I utföres medelst ett nukleofilt utbyte av den utträdande jodgruppen i mellanprodukten II genom den önskade sulfiden med den allmänna formeln Mellanprodukten II bringas att reagera med minst en ekvivalent, företrädesvis ett överskott, av den önskade sulfiden i ett inert organiskt lösningsmedel och i när- varo av silverjon. Lämpliga inerta organiska lösnings- medel inkluderar exempelvis tetrahydrofuran, dioxan, mr 29 466 202 metylenklorid, diglyme, dimetoxietan och liknande.

Vilken som helst silverförening, som huvudsakligen joniserar i lösningsmedlet och bildar silverjoner och en inert anjon, kan användas som källa för silverjon, t.ex. AgClO4. Man föredrager i allmänhet att använda ungefär en ekvivalent mängd (i förhållande till mellan- produkten II) silverjon för att underlätta utbytet.

Reaktionen kan utföras inom ett brett temperaturomráde, t.ex. från cirka -25°C till cirka 25OC, men utföres före- trädesvis vid cirka OOC.

Mellanprodukten I' kommer att ha en motsatt anjon (här- rörande från det använda silversaltet), som är ansluten till mellanprodukten, vilken anjon i detta stadium kan bytas ut mot en annan motsatt anjon, t.ex. en som är farmaceutiskt godtagbar, genom konventionella förfaran- den. Den motsatta anjonen kan alternativt senare avlägs- nas under avblockeringssteget.

Avbíockeningsstegetfför"attMäv¶ägsnæ;karboxyßskïddäf gruppen R2' i mellanprodukten I' utföres medelst kon- ventionella förfaranden, t.ex. solvolys, kemisk reduk- tion eller hydrogenering. Då man använder en skyddsgrupp, t.ex. p-nitrobensyl, bensyl, benshydryl eller 2-naftyl- metyl, som kan avlägsnas medelst katalytisk hydrogene- ring, kan man behandla mellanprodukten I' i ett lämp- ligt lösningsmedel, t.ex. dioxan-vatten-etanol, tetra- hydrofuran-vattenhaltig dikaliumvätefosfat-isopropanol eller liknande, under ett vätgastryck från 1 till 4 at- mosfärer i närvaro av en hydrogeneringskatalysator, t.ex. palladium på träkol, palladiumhydroxid, platinaoxid eller liknande vid en temperatur från 0 till SOOC under cirka 0,24 till 4 timmar. Då R2' är en grupp sådan som o-nitro- bensyl, kan man även använda fotolys för avblockering.

Skyddsgrupper sådana som 2,2,2-trikloretyl kan avlägsnas medelst mild reduktion med zink. På liknande sätt kan andra konventionella karboxylskyddsgrupper avlägsnas 466 202 medelst förfaranden som är kända för fackmannen. Slut- ligen, såsom ovan nämnts, kan man direkt administrera föreningar med formeln I', där R2' är en fysiologiskt hydrolyserbar ester, t.ex. acetoximetyl, ftalidyl, in- danyl, pivaloyloximetyl, metoximetyl etc., till mot- tagaren utan avblockering, enär sådana estrar hydroly- seras in vivo under fysiologiska förhållanden.

Det är underförstått, att då substituenterna R1, R15 och/eller R8 eller sulfidnukleofilen, som är bunden till substituenten A, innehåller en funktionell grupp, som kan interferera med det avsedda reaktionsförloppet, kan en sådan grupp skyddas medelst en konventionell blockeringsgrupp och därefter avblockeras för att åter- bilda den önskade funktionella gruppen. Lämpliga blocke- ringsgrupper och förfaranden för införandet och avlägs- nandet av sådana grupper är väl kända för fackmannen.

Såsom.ifrå[email protected]ß-Laktamrantibiotika»kannföreningar.¿ med den alïmänna'fdrmelnlIfimedeïst”kåñåauförfäranäefisom-*' vandlas till farmaceutiskt godtagbara salter, vilka, för föreliggande uppfinnings ändamål, är i huvudsak ekviva- lenta med de icke-saltbildade föreningarna. Man kan så- lunda exempelvis lösa en förening med formeln I, i vil- ken R2 är en anjonisk laddning i ett lämpligt inert lös- ningsmedel och därefter tillsätta en ekvivalent av en farmaceutiskt godtagbar syra. Det önskade syraadditions- saltet kan utvinnas genom konventionella förfaranden, t.ex. lösningsmedelutfällning, lyofilisering etc. Då andra alkaliska eller sura funktionella grupper före- ligger i föreningen med formeln I, kan man på samma sätt framställa farmaceutiskt godtagbara alkaliska addi- tionssalter och sura additionssalter medelst kända för- faranden.

En förening med formeln I, i vilken R2 är väte eller 31 466 202 en anjonisk laddning eller ett farmaceutiskt godtagbart salt därav, kan även medelst konventionella förfaranden omvandlas till en motsvarande förening, i vilken R2 är en fysiologiskt hydrolyserbar estergrupp, eller en före- ning med formeln I, i vilken R2 är en konventionell karboxylskyddsgrupp, kan omvandlas till motsvarande före- ning, i vilken R2 är väte, en anjonisk laddning eller en fysiologiskt hydrolyserbar estergrupp, eller ett farma- ceutiskt godtagbart salt därav.

De nya karbapenem-derivaten med den allmänna formeln I, i vilken R2 är väte, en anjonisk laddning eller en fysio- logiskt hydrolyserbar karboxylskyddsgrupp, eller farma- ceutiskt godtagbara salter därav, är starkt antibiotiskt aktiva gentemot olika gram-positiva och gram-negativa bakterier och de kan exempelvis användas såsom tillsatser i djurfoder för främjande av tillväxt, såsom koncerve- ringsmedel i födoämnen, som baktericider i industriella användningsområden, ex_empelvis~,i_ vattenbasenadeí. iärsfir» och 3 kalkmjölkenmizpapperskwæxflrwfönnattflhämmawtiflväxten" av skadliga bakterier och som desinfektionsmedel för för- störing eller hämning av tillväxten av skadliga bakterier på medicinsk och dental utrustning. De är dock speciellt användbara för behandling av infektionssjukdomar hos människor och andra djur förorsakade genom gram-positiva eller gram-negativa bakterier.

De farmaceutiskt aktiva föreningarna enligt uppfinningen kan användas ensamma eller formulerade som farmaceutiska kompositioner innehållande, förutom den aktiva karba- penem-beståndsdelen, en farmaceutiskt godtagbar bärare eller ett farmaceutiskt godtagbart utspädningsmedel.

Föreningarna kan administreras på en mångfald sätt. De av särskild betydelse inkluderar: oralt, topiskt eller parenteralt (intravenös eller intramuskulär injektion).

De farmaceutiska kompositionerna kan föreligga i fast form såsom kapslar, tabletter, pulver etc. eller i NJ, 32 466 202 flytande form såsom lösningar, suspensioner eller emul- sioner. Kompositioner för injektion, som är det före- dragna administreringssättet, kan framställas i enhets- dosform i ampuller eller i flerdosförpackningar och kan innehålla formuleringssubstanser, t.ex. suspender-, stabiliser- och dispergermedel. Kompositionerna kan före- ligga i en form färdig för användning eller i en pulver- form för ombildning vid administreringstillfället med en lämplig vehikel, t.ex. sterilt vatten.

Den dosering som skall administreras, beror till stor del på den speciellt använda föreningen, den speciellt formulerade kompositionen,_administreringssättet, mot- tagarens beskaffenhet och kondition det speciella läget och den speciella organism som behandlas. Valet av den särskilt föredragna doseringen och administreringssättet lämnas härefter till läkarens avgörande. Föreningarna kan dock i allmänhet administreras parenteralt eller oralt till däggdjurmottagare i en.mängd,frånacirkas5 till 206 mg/kg!dag;aAdministreringenwutföresævanlfgfivfsfli i fördelade doser, t.ex. tre till fyra gånger dagligen.

För att belysa den starka antibakteriella bred-spektrum- aktiviteten för karbapenemerna enligt föreliggande upp- finning, både in vitro och in vivo, och föreningarnas låga toxicitet, angives här nedan biologiska data, som hänför sig till den föredragna karbapenem-föreningen enligt föreliggande uppfinning, dvs 3-[2-(1-tetrahydro- tiofenium) etyltioj-e-alfa- [1 '- (R) -hyaroxietyij-zz-R-metyi- 7-oxo-1-azabicyklo[3.2.Qjhept-2-en-2-karboxylat, fram- ställd i exempel 1.

Aktivitet in vitro Ett prov av den här ovan identifierade karbapenem-före- ningen visade sig efter lösning i vatten och utspädning med näringsbrygd uppvisa följande minimala inhibiterings- 33 koncentrationer (M.I.C.) i mikgrogram/ml gentemot de angivna mikroorganismerna, bestämt genom inkubering över natten vid 37oC med rörutspädning. Imipenem in- gick som en jämförelseförening. 466 202 0,002 0,002 0,25 0,002 0,000 0,016 32 0,016 0,016 0,03 0,13 0¿06f 0,06 0,03 0,03 0,13 0,13 0,06 1 Antibakteriell aktivitet in vitro för karpanem-derivatet i exempel 1 MIC (ug/ml) 0r¶aniSm fly förening Imipenem S. Eneumoniae A 9585 0,004 S. o enes ' A 9604 0,004 S. âaecaïïs A20688 l S. aureus A 9537 0,008 3. aureus(+50% serum) A 9537 0 06 s. aureusfïfie . Res.ï A 9606 0f00a šïfàureus (Metn. Res.) A20699 63 E. coli Al5ll9 0,016 É. c0II A2034l-l 0,03 K. Qneumoniae A 9664 0,03 . neumon ae ¿_V A20468 0,25, E. cI0acae," px “” AH9659ïj« , Orlñü- tf . c baoae 6. A19656“6m^ 0,06æ*1 . m1ra5IIis A 9900 0,06 F. vuI arïs A2l559 0,06 M. mor anii Al5l53 0,13 F. reïtgerï A22424 0,25 S. marcescens A200l9 0,13 . aeru inosa A 9843a 0,25 P. aer0g¿p0sa(Carb. Res.) R2l628 - Aktivitet in vivo Den terapeutiska verkan in vivo av föreningen i exempel 1 och imipenem, efter intrampskulär administrering till 2 möss, som experimentellt infekterats med olika organismer, visas i följande tabell. PD50 (dos i mg/kg, för att ge skydd till 50% av de infekterade mössen) an- gives. som erfordras 34 466 202 Skyddande verkan vid intramuskulär behandling av infekterade möss PDSO/behandling (mg/kg) MIC (ug/ml) Organism Förening enl. Imipenem Förening enl. Imipenem exempel 1 exempel 1 Ina. 0,39 ' 0,25 P.m. 1,2 0,06 P.a. 0,39 0,5 3,1** _ E.c. 2 0,03 4,7 0,03 S.a. 0,29 0,008 * P.a.=P.aeruginosa A9843a; S.a.

P.m. = P. mirabilis A99000; E.c.

S. aureus A9606; coIi A15119.

** P. aeruginosa A20599.

Behandlingschema: Möss infekterades i.p. med 2'x T0&'orga- nlsmer av A9s43a, 3x)o5 av A2o599, 2x1o9 av Aseoe, 9x1o5 av A9900 eller 5x106 av A15119. Läkemedel administrerades i.m. 0 och 2 tim. efter infektion (1 och 31/2 tim. för A15119).

Blodnivåer i möss efter intramuskulär administrering Blodnivåer och halveringstid för föreningen i exempel 1 efter intramuskulär administrering av 20 mg/kg till möss visas i nedanstående tabell.

Blodnivâer av antibiotika hos möss (5,4) (5,3) (5,5) (ii/s) (3127) (0o1a,s) om - - ana-r- wc Bl Vaer (ng/ml) gäšgs' (10) m0(-/+ S: .. _ 'Dos 10_ 20 ao _4s_ æ_ 90 (rl/Z) ma/ke) HJC HCB-l) + 'Fofemng (ng/w) Mm- efter aöflflnl-Strermq min. m. 401m: mi) (s) ' § (5,3) (5,2) (95) (3,3) (¿1,4) (0018) l es so mex-.xpel1 2:) 33,2 21,6 1a,4 9,4 4,1 (2,5 15 + 16,9 1,: :: 466 202 * BCH-1 administrerad 5-10 minuter för doseringen.

* Varje grupp bestod av djur, blodprov uttogs från varje mus vid varje tidsperiod.

Föreningar framställda i 0,1M fosfatbuffert pH 7,0 och administrerade IM.

Värden inom parentes är standardavvikelser Försöksorganism: B sublilis ATCC 6633 (pH=7,0, O,1% inokulum), (bas/bas-skikt) BCH-1 är en renal dihydropeptidasinhibitor AUC hänför sig till ytan under kurvan.

Utsöndring i urin Utsöndringen i urinen av föreningen i exempel 1 efter intramuskulär administrering (2,0 mg/kg) till möss visas i följande tabell.

Utsöndring"av æhunnflze- Dos rad H)nun (mg/kg) före dose- Utsöndring (%) Sol Antal a. ring 0-3 3-6 0-6 + Förening nöss sätt tnn. efter administrering pH Emamæl 1 3 20m@*9 ïfl" + + m - 51,7 2,8 s4,s¿14,1 1,0 Exaqgà 1 3 Zflmgmg &fl + + + m long/ng 69.3 (2,5 69,334; 7,0 36 466 202 Föreningar framställda i 0,1 M fosfatbuffert och ad- ministrerade IM. l Försöksorganism: B subtilis ATCC 6633, pH7 1 ml/1 (B/B) 3o°c¿2°c " BCH-1 är en renal dihydropeptidasinhibitor.

Följande exempel belyser, men begränsar icke, omfånget av föreliggande uppfinning. _ Exempel 1 Framställning av 3-[2-(1-tetrahydrotiofenium)etyltiQ]-6- alfa-[ï-(R)-hydroxietyl]-4-R-metyl-7-oxo-1-azabicyklo- [3.2.Q]hept-2-en-2-karboxylat Framställning av p-nitrobensyl-3-(2-metansulfonyloxi- etyltio) -eL-[1- (R) nydroxietyij-L:R-metyl-v-oxo-1-azabi- gyklo[3.2.0]hept-2-en-2-karboxylat o Il JH CHB 1) cmoprnz in m3 w., ~^ , DMAP "~ OMS <;>;_2 > // S /”\«/ N 2) TMsc1, N cozPus >à ZNA COZPNB 3 HSVMH 4) Msn b) \l 466 202 Till en kyld (-15°c) lösning av (smsmp-nitrøbensyl- 6-(1'R-hydroxietyl-4-metyl-3,7-dioxo-1-azabicyklo[3.2.Qf- hept-2-en-2-karboxylat (3,78 g, 10,44 mmol) i torr aceto- nitril (40 ml) täckt med kvävgas sattes droppvis difenyl- klorfosfat (2,38 ml, 11,5 mmol) följt av diisopropyl- etylamin (1,97 ml, 11,5 mmol). Därtill sattes, efter m/z timme vid -1s°c, trimetylsilylklorid (1,4s ml, 11,5 mmol) följt av diisopropyletylamin (1,97 ml, 11,5 mmol). Blandningen omrördes 30 minuter vid 1,5oC och därpå tillsattes merkaptoetanol (O,95 ml, 13,56 mmol) och diisopropyletylamin (2,38 ml, 13,65 mmol). Sedan blandningen omrörts 1,0 minuter vid 500 tillsattes en andra ekvivalent merkaptoetanol och diisopropyletylamin.

Lösningen omrördes därpå vid 5°C ytterligare 11/2 timme och kyldes därpå till -15OC. Etansulfonylklorid (0,89 ml, 11,5 mmol) följt av diisopropyletylamin (1,97 ml, 11,5 mmol) tillsattes och omrörningen fortsattes under 45 minuter vid -15°C. En andra ekvivalent av metansulfo- nylkloridfachuhasntillsaæteäwfiöhütfamøenmtnedje.ekuiuafaif lentuâüfiminuter.sanaren=ReaktionsblandnmngemwomrdrdasiÅ-rn därefter vid -ZOOC under 20 timmar (över natten). Bland- ningen späddes med etylacetat (400 ml) och tvättades successivt i kyla med vatten (2 x 200 ml), 0,5N HCl (200 ml), vatten (200 ml), 0,5M natriumvätekarbonat (200 ml), vatten (200 ml) och saltlösning (200 ml).

Sedan blandningen torkats över vattenfritt magneisum- sulfat, avlägsnades lösningsmedlet i ukuum och renades genom snabbkromatografering på silikagel (mesh 200-400) och eluerades med en kall (-?8OC) blandning av diklor- metan och acetonitril (% acetonitril, mängd; 0% (400 ml), 2% (1000 ml), 5% (1000 ml), 10% (2000 ml), 20% (1000 ml), varvid man erhöll 2,54 g (42,5%) av titelföreningen: IR (cnzclz) vmax= 1775 (c=o i A-laktam) 1520 cm'1 (co-ester); 1Hmr (cncl3) 6: 1,za (a, J=7,6 Hz, sn, cH3-4), 1,36 (d, J=6,6 Hz, 3H, C§3CHOH), 1,69 (bs, 1H, OH) 3,02 (s, 2H, §§3SO2 3,05-3,57 (M, 4H, H-4, H-6 och SCH2 över- lappning), 4,19-4,43 (M, 4H, ggzø, H-1' och H-5 överlapp' .vin f 'hi 38 .(466 202 ning), 5,36 (Asq, J=13,8: nz, 2H, CH2-PNB),ï7,63 (d, J=8,6 Hz, 2H, ArH), 8,22 ppm (d, J=8,6 Hz, 2H ArH).

Framställning av p-nitrobensyl-3-(2-jodetyltio)-6«r[ï- (R)-hydroxietyl]-4R-metyl-7-oxo-1-azabicyklo[3,2,Q]hept- 2-en-2-karboxylat OH CH 3 /lm OMS En lösning av p-nitrobensyl-3-(2-metansulfonyloxietyl- tio)-6-N-[1-(R)hydroxietyl]-4R-metyl-7-oxo-1-azabicyklo- 13.2.Q/hept-2-en-2-karboxylat (2,54 g, 5,08 mmol), natriumjodid (5,6 g, 37,6 mmol) i aceton (150 ml) upp- hettades med âterflöde 21/2 timme, Lösnin¶smedlen.av- lägnades i vakuum och-återstoden»finfiürdemaäeswmed«kalhb- vatten (100 ml) och extraherades med kall diklormetan (5 x 100 ml). De förenade extrakten tvättades med kallt vatten (2 x 100 ml), torkades över vattenfritt magnesium- sulfat och lösningsmedlet avlägsnades i vakuum. Produkten renades medelst snabbkromatografering på silikagel (80.g, mesh 200-400) och eluerades med en kall (-78OC) bland- ning av acetonitril och diklormetan (% acetonitril, mängd ml: 0% (500 ml), 5% (1 1), 10% (1,5 1), varvid man erhöll 2,36 g (87%) av titelföreningen efter av- lägsnandet av lösningsmedlet: IR (CH2Cl ) Vnæx: 1775 (co i ß-laktamn 1520 om” (co-ester), Hmr (cnc13) ä; 1,28 (d, J=7,4 Hz, 3H, CH3-4), 1,36 (d, J=6,5 Hz, 3H, CH3CH0H), 1,69 (d, J=2,5 Hz, 1H, OH), 3,13-3,47 (M, 6H, SQHZ, QHZI, H-6 och H-4), 4,16-4,33 (m, 2H, H-5 och H-1' överlappning), 5,36 (ABq, J=13,7 Hz, 2H, QH2PNB), 7,64 (d, J=8,8 Hz, 2H, ArH), 8,22 ppm (d, J=8,8 Hz, 2H, ArH). u å.. 39 466 202 Framställning av 3-[?-(1-tetrahydrotiofenium)etyltio]- 6ur[ï-(R)-hydroxietyl]-4R-metyl-7-oxo-1-azabicyklo- [§.2.Qjhept-2-en-2-karboxylat ' OH cH3 1' 50 'JH cHB 1 Agmo /THF i /v 4 ' N / s > / $\^(.:,3^ o z- H2, 1ox Pa/c 0 N cozvws _ coQGÖ “'“ Till en kyld (5°c) :Lösning av p-ninrnbensyi-s-(z-jod- etyltio)-6N-[ï-(R)-hydroxietyl]-4R-metyl-7-oxo-1-aza- bicyklo[3.2.0]hept-2-en-2-karboxylat (O,100 g, 0,188 mmol) i tetrahydrofuran (4 ml) sattes droppvis tetra- hydrotiofen (0,084 ml, 0,94 mmol) följt av en lösning av silverperklorat (0,0586 g, 0,28 mmol) i tetrahydro- fnranwßl ml).-Reakticnsblandningenmkyldesnnefiternom-ln learning-r fzsllmin-nnsr ~v~ia nnmsçempenauurf; till; sficr' nens* späddes med kall 0,05 M, pH 7,0,fosfatbuffert (9,0 ml, 0,45 mmol) och tvättades med eter (2 x 10 ml). Till den vattenhaltiga fasen sattes 100% Pd/C (100 mg), eter (16 ml) och tetrahydrofuran (16 ml). Blandningen hydro- generades vid 1500 vid 2,8-3,2 kg/cm2 under 1 timme och därefter tillsattes ytterligare 10% Pd/C (50 mg).

Hydrogenolysen fortsattes ytterligare 1 timme vid rums- temperatur och vid 3,2 kg/cmz, Reaktionsblandningen filtrerades genom glasfiber och katalysatorn tvättades med vatten (5 ml), varvid man erhöll ett tvåfasfiltrat.

Vattenfasen tvättades med eter (2 x 10 ml) och genom- blåstes därefter i vakuum. Produkten renades genom om- vänd faskromatografering på pßondapak C18-silikagel (25 g) och eluerades i kyla med vatten (200 ml), 2% acetonitril-vatten (200 ml) och 5% acetonitril-vatten (200 ml), varvid man erhöll 0,024 9 (3,6%) titelförening som en vit fast substans: renhet >99% medelst hplc med '1H, H-4), 3,35-3,70 (M, sn, sggzggzs 40 466 202 1 en retentionstid av 3,47 min. (C18 pBondapak, UV- detektor 298 nm, 13% CH3CN-H20, strömningstid 1 ml/min); UV (H20, pH 7,4) ïmaxz 23? (8538); IR (Nujolåjvmaxz 1750 (CO iß -laktam), 1595 cm (CO-karboxylat); Hmr (D20) 6:1,21 (d, J=7,23 Hz' 3H/ (dy J=6]35 Hz, ¿É52 H-61 4 19- I I I 4,31 ppm (M, ZH, H-1' och H-5 överlap§Hing); halverings- tiden uppskattades till 27,4 h vid 37°c 1 pH 7,4 fosfat- buffert.

I 'Exemgel 2 Framställning av 3-[2-(1-tetrahydrotiofenium)etyltiQ]- 6u-[1-(R)-hydroxietyL]-45-metyl-7-oxo-1-azabicyklozä.2.0]- Qgpt-2-en-2-karboxylat 4 03 (k 4 9% A. p-nitrobensyl-3-(2-hydroxietyltio)-6u-[¶-(R)-hydroxi- etyL]-48-metyl-7-oxo-1-azabicyklo[3.2.Q]hept-2-en-2- karboxylat 41 466 202 PNB I *C32 Ng En lösning av 1,75 g (4,85 mmol) p-nitrobensyl-6M-[ï- (R)-hydroxietyl]-3,7-dioxo-45-metyl-1-azabicyklo[3.2.Q]- hept-2-en-2-karboxylat Låíl i 20 ml acetonitril kyles till OOC under kväveatmosfär¿ Därtill sättes en lösning av 726 mg (7,18 mmol) diisopropyletylamin i 2 ml aceto- nitril, följt av droppvis tillsättning av 1,51 g (5,60 mmol) difenylklorfosfat i 12 ml acetonitril under 1 tids- period av 3 minuter. Den bildade lösningen omröres vid OQC'20*minuterflförüattybülåáäpënitrnhensylëä-iäàfienylfi4* fbsforyloxif-6d*[14(R)-HydroxietyL]¿4F¿metyI¥7-dkd-1- azablcykloflz.ojhept-z-èn-z-karboxylat. Till denna lös- ning sättes en lösning av 726 mg (7,18 mmol) diisopropyl- etylamin i 2 ml acetonitril följt av en lösning av 439 mg (5,63 mmol) 2-merkaptoetanol i 2 ml acetonitril. Reak- tionsblandningen omröres vid OOC 3 timmar och spädes där- efter med 200nü eqflacaæm och tvättas med 200 ml vatten, 100 ml 20%-ig vattenhaltig H3PO4 och saltlösning. Man erhöll titelföreningen gå efter indunstning av den med MgSO4 torkade lösningen.

B. p-nitrobensyl-3-(2-metansulfonyloxietyltio)-6q-[1- (R)-hydroxietyl]-4ß-metyl-7-oxo-1-azabicyklojä.2.QI- ngpt-2-en-2-karboxylat 42 Till en lösning av 4,5 g (10,3 mmol) gå i 200 ml tetra- hydrofuran sattes vid -40OC 1,3 g (11,3 mmol) metan- sulfonylklorid följt av en droppvis tillsättning av 1,26 g (12,4 mmol) trietylamin i 5.mL.tetrahydrofiunan~.

Reaktionsblandningen omröres 5 timmar vid -4000 och där- efter 2 timmar vid -30°C under kväveatmosfär. Den hälles därefter i en blandning av etylacetat (700 ml) och 5%-ig vattenhaltig fosforsyra (1000 ml). Det organiska skiktet tvättas med saltlösning, torkas över MgSO4, filtreras och indunstas till en sirap. Denna produkt renades medelst kromatografering på silikagelkolonn [eluering med metylenklorid-etylacetat (3:1 vol./vol.)], varvid man erhöll titelföreningen gå.

C. p-nitrobensyl-3-(2-jodetyltio)-6mr[1-(R)-hydroxietyl]- 40-metyl-7-oxo-1-azabicyklo[3.2.Qjhept-2-en-2-karboxylat OH 43 466 202 En lösning av 367 mg (O,72 mmol) av mellanprodukten gg och 216 mg (1,4 mmol) natriumjodid i 20 ml aceton upp- hettas med återflöde 4 timmar. Man erhöll efter avdunst- ning av acetonen en vit amorf, fast substans, som sus- penderas i eter (10 ml) och vatten (10 ml). Man erhåller, efter filtrering av den vita fasta substansen och vakuum- torkning, titelföreningen gl.

Dm 3-12-Å1-tetrahydrotiofeniumletyltiQÄ:&m:Å1;(RL- hydroxietyIZ~4ß~mstyl47*oxo1J-azábicyk1a[3¿ZLQ]hëp:r w; 2-en-2-karboxylat 44 Tetrahydrotiofen (0,03 ml, 0,35 mmol) sättes till en lösning av p-nitrobensyl-3-(2-jodetyltio)-6u-[ï-(R)- hydroxietyl]-7-oxo-1-azabicvklo[3.2.0]hept-2-en-2- karboxylat (104 mg, 0,2 mmol) i tetrahydrofuran (5 ml) följt av en lösning av silverperklorat (60 mg, 0,3 mmol) i tetrahydrofuran (0,5 ml). Blandningen omröres 1 timme vid rumstemperatur och lösningsmedlet avlägsnas, varvid man erhåller rå 2§ . Denna tages direkt upp och hydro- generas på följande sätt. Föreningen hydrogeneras i en blandning av eter (20 ml), tetrahydrofuran (20 ml), vatten (20 ml) innehållande kaliumvätekarbonat (40 mg, 0,4 mmol) och på basiskt kaliumfosfat}Å35.mg@ 0;2mmmol);-» och 10% palladium på träkol (120 mg) 60 minuter vid 2,8 kg/cmz på en Parr-skakapparat. Blandningen filtreras därefter och katalysatorn tvättas med vatten (2 x 5 ml).

Filtratet förenas med vattentvättningarna och kombina- tionen extraheras med eter (2 x 50 ml). Vattenfasen tages upp och lyofiliseras. Det återstående materialet renas på en omvänd C18-BONDAPAK- faskolonn (7 g, Waters Associates), elueras med vatten vid ett tryck av 0,56 kg/cm2. Man erhåller titelföreningen från en kombina- tion av de fraktioner, som absorberar vid 290 nm följt av lyofilisering. Q Exempel 3 Framställning av 3-[2-[Ä-(1,4-oxatianium)]etyltiq]-ödr [1-(R)-hydroxietyl]-4ß-metyl-7-oxo-1-azabicyklo[3.2.Q] hept-2-en-2-karboxylat 45 466 202 46 466 202 1,4-oxatian (0,033 ml, 0,35 mmol) sättes till en lösning av p-nitrobensyl-3-(2-jodetyltio)-6«-(ï-(R)hydroxietyl]- 40-metyl-7-oxo-1-azabicyklolï.2.Q]hept-2-en-2-karboxylat (104 mg, 0,2 mmol) i tetrahydrofuran (5 ml) följt av en lösning av silverperklorat (60 mg, 0,3 mmol) i tetra- hydrofuran (0,5 ml). Blandningen omröres 1 timme vid rumstemperatur och lösningsmedlet avlägsnas, varvid man erhåller rå 22. Denna tages direkt upp och hydrogeneras på följande sätt. Föreningen hydrogeneras i en blandning av eter (20 ml), tetrahydrofuran (20 ml), vatten (20 ml) innehållande kaliumvätekarbonat (40 mg, 0,4 mmol) och tvåbasiskt kaliumfosfat (35 mg, 0,2 mmol) och 10% palla- aiwnpå träkol (120 mg) under eo minuter vid 2,8 kg/cmz på en Parr-skakapparat. Blandningen filtreras därefter och katalysatorn tvättas med vatten (2 x 5 ml). Filtra- tet förenas med vattentvättningarna och denna kombina- tion extraheras med eter (2 x 50 ml). Vattenfasaitages upp och lyofiliseras. Det återstående materialet renas på en omvänd.C18-BONDABAK-faskolonn 6% g, Waters Assov ciates) och elueras med vatten vid ett tryck av 0,56 kg/cmz. Man erhåller titelföreningen genom en kombination av de fraktioner, som absorberar vid 290 nm följt av lyofilisering.

Exempel 4 Framställning av 3-[Q-[p-klorfenyl(metyl)sulfoniumfetyl- tiq]-6u-[ï-(R)-hydroxietyl]-40-mety1=7-oxo-1-azabicyklo- 13.2.0jhept-2-en-2-karboxylat 'DH 47 466 202' Cl p-klortioanisol (56 mg, 0,35 mmol) sättes till en lösning av p-nitrobensyl-3-(2-jodetyltio)-6&-[1-(R)-hydroxietyl]- 4P-metyl-7-oxo-1-azabicyklo[3.2.0]hept-2-en-2-karboxylat (104 mg, 0,2»mmQl) i tetrahydnofunan,(5 lösning av silverperklorat (60 mg, 0,3 mmolh ifitetraå hydrofuran (0,5 ml). Blandningen omröres 2 timmar vid rumstemperatur och lösningsmedlet avlägsnas, varvid man erhåller rå åg. Denna tages direkt upp och hydrogeneras på följande sätt. Föreningen hydrogeneras i en blandning av eter (20 ml), tetrahydrofuran (20 ml), vatten (20 ml) innehållande kaliumvätekarbonat (40 mg, 0,4 mmol) och tvåbasiskt kaliumfosfat (35 mg, 0,2 mmol) och 10% palla- dium på träkol (120 mg) 60 minuter vid 2,8 kg/cmz på en Parr-skakapparat. Blandningen filtreras därefter och katalysatorn tvättas med vatten (2 x 5 ml). Filtratet förenas med vattentvättningarna och kombinationen extra- heras med eter (2 x 50 ml). Vattenfasen tages upp och lyofiliseras. Det återstående materialet renas på en omvänd C18-BONDAPAK-faskolonn (7 g, Waters Associašes) och elueras med vatten vid ett tryck av 0,56 kg/cm . Man erhåller titelföreningen från en kombination av de frak- tioner, som absorberar vid 290 nm följt av lyofilisering. ---_+ Cl C1D¿ I

Claims (9)

42' 466 202 P A T E N T K R A V

1. Föreningar med formeln vari R* är hydroxialkyl med 1-20 kolatnmefirf R' är väte; 3 R*' är metyl; A är en rak eller grenad C;-C;-alkylenkedja; R' är väte, en anjonisk laddning eller en konventionell, lätt avspjälkbar karboxylskyddsgrupp, med det förbehållet att. när R* är väte eller en skyddsgrupp, även en motanjon är närvarande; och R*° och R** oberoende av varandra är Ci-C.-alkyl eller fenyl, eventuellt substituerad med 1-3 halogrupper eller R*° och R** tillsammans med S <+D till vilken de är bundna, betecknar en 4-6-ledad svavelhaltig hetero- cyklisk ring med 0-2 ytterligare heteroatomer valda från O, N och S, varvid nämnda ring är bunden till A medelst en svavelatom och därigenom bildar en sulfoniumgrupp, - och farmaceutiskt godtagbara salter därav. 97

2. Föreningar enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d e av att R* är 'OH CH3CI_'I' goch den absoluta konfigurationen är SR, 63, BR.

3. -3. Föreningar enligt krav 1 eller 2, k ä n n e t e c k n a d e av att A är -CH=CH=-. _4. FÖrefilllgal' enligt KfâV 1. med fOfmelfl e: å (Rya-__ _ ...sC-ajz-Gåzf-(ali f» ' 1 vilken R? är vete; en Innoniakfladdníng?ellenäenfikdnmtnäinuellgälàxt' avspgälpbar karboxylskyddsgrüpp,iocne 1o 63/12 _, S betécknar R11 äga, eller 'âa cl

4. 3 .ro i 466 202 och farmaceutiskt godtagbara salter darav.

5. Föreningar enligt krav 4 med formeln °= ® (RyL-fi ršçgzçgzf-ss i I - off- ñooaz i vilken R“ är vate, en anjonisk laddning eller en konventionell, latt avspjälkbar karboxylskyddsgrupp, med det förbehållet att, när R” är väte eller en skyddsgrupp, forefinnes även en motanjon närvarande och farmaceutiskt godtagbara salter därav. I 1||l||| Så

6. Föreningar enligt krav 5, k ä n n e t e c k n a d e av att R” är p-nitrobensyl eller allyl.

7. Föreningar enligt krav 5. k ä n n e t e cík n a d e av att R” är en anjonisk laddning,

8. Förfarande för framställning av föreningarna enligt krav 1 med formeln vari R* ar hydroxialkyl med 1-10 kolatomer; R' är väte; R*“ är metyl; A är en rak eller grenad C,-C.-alkylenkedja: 5"/ 466 2-.2 R” är väte, en anjonisk laddning eller en konventionell, lätt avsp]älkbar karboxylskyddsgrupp, med det förbehållet att, nar R' ar väte eller en skyddsgrupp, aven en motanjon är närvarande; och R*“ och R** oberoende av varandra är O;-Ca-alkyl eller fenyl, eventuellt substituerad med 1-3 halogrupper eller R*° och R** tillsammans med SÛ till vilken de ar bundna, betecknar en 4-6-ledad svavelhaltig hetero- cyklisk ring med 0-2 ytterligare neteroatomer valda fran 0, N och S, varvid namnda ring ar bunden till A medelst en svavelatom och därigenom bildar en sulfoniumgrupp, eller ett farmaceutiskt godtagbart salt därav, k ä n n e t e c k n a t av att man underkastar en mellanprodukt med formeln IIr 1 vilken R*, R', R*° och A har ovan angivna betydelser och Rz' är en konventionell, lätt avspjälkbar karboxylskyddsgrupp, en nukleofil utbytesreaktion i ett inert organiskt lösningsmedel ocn i närvaro av silverjoner med en sulfidreaktionskomponent med formeln R10 8/ \R1>1 i vilken R*° och R** har ovan angivna betydelser, for att byta ut Jodgruppen i mellanprodukten II mot gruppen <9 R10 _/ M1 Sa 466 202 och framställa en förening med formeln is . aa å R _y .ED/glo Å 311- = íIs-à- : I s ~\_ÜRll I o/”F-a __'_'ëoozz' i vilken X9 ar en motanJon och RH R'. A, R" och Rfl, R“ och R” har ovan angivna betydelser, och, om sa önskas avspjälkar karboxylskydds- gruppen R" för att framställa motsvarande avblockerade förening med formeln I eller ett farmaceutiskt godtagbart salt därav.

9. Förfarande enligt krav 8, k ä n n e t e c k n a t av att man a) bringar en mellanprodukt med formeln III CZDCHZ vari R*, R' och R*“ har ovan angivna betydelser och R“' är en konven- tionell, lätt avspjälkbar karboxylskyddsgrupp. att 1 ett inert organiskt lösningsmedel reagera med difenylklorfosfat i närvaro av en bas för att framställa en mellanprodukt med formeln is' a a' a 3 IV 1 vilken R*, R' och R*' och Rf' nar ovan angivna betydelser, rä 466 202 b) bringar mellanprodukten IV att 1 ett inert organiskt losningsmedel och i narvaro av en bas reagera med en merkaptan-reaktionskomponent med formeln ' HS-A-OH vari A har ovan angivna betydelse, för att framställa en mellanprodukt med formeln is . R . a' -š 31__ = s-a-oa _ V är' W cboaz' vari R*, R', R*°, A och Rz' nar ovan angivna betydelser, c) bringar mellanprodukten V att i ett inert organiskt lösningsmedel och i närvaro av en bas reagera med metansulfonylklorid eller en funk- tionell-acyleringsekvivalent dara! fån attwtnllflmfiklæ en mellanpmüdutt med formeln “ VI vari R*, R', R*', A och R=' har ovan angivna betydelser, ocn d) bringar mellanprodukten VI att i ett inert organiskt lösningsmedel reagera med en jodidjonkälla för att byta ut metansulfonyloxigruppen mot en Jodgrupp och bilda en mellanprodukt med formeln II vari R=, R', R*', A och R" har ovan angivna betydelser, och e) underkaatar mellanprodukten II en nukleofil utbytesreaktion 1 ett inert organiskt lösningsmedel och 1 narvaro av silverjoner med en sulfid- reaktionskomponent med formeln 10 R / s _\_R1 1 vari R*° och R1* har ovan angivna betydelser, för att byta ut Jodgruppen i mellanprodukten.II mot gruppen : oi \R1 o och framställa en förening med formeln 33 15 at... ® 3:70 Q k. s-A-s/ I \ Ria. f N ""“\cooa2 ° vari Xaär en motanjon och RH RH R“, A och R", RH och Rfl' har ovan angivna betydelser, och om så önskas, avspjälkar karboxylskyddsgruppen R" för att erhålla motsvarande avblockerade förening med formeln I eller ett farmaceutiskt godtagbart salt därav.