DE3334937C2 - - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft Carbapenem-Derivate, ein Verfahren
zu deren Herstellung und diese Verbindung enthaltende
pharmazeutische Mittel.
Eine Reihe von β-Lactam-Derivaten, die den Carbapenem-
Kern
enthalten, ist in der Literatur beschrieben. Es ist bekannt,
daß diese Carbapenem-Derivate als antibakterielle
Mittel und/oder β-Lactamase-Inhibitoren brauchbar
sind.
Die ursprünglichen Carbapenem-Verbindungen waren natürliche
Produkte, wie Thienamycin der Formel
das durch Fermentation von Streptomyces cattleya
(US-PS 39 50 357) erhalten wird. Thienamycin ist ein
außerordentlich wirksames Breitband-Antibiotikum, das
eine bemerkenswerte Aktivität gegenüber verschiedenen
Pseudomonas-Spezien besitzt, welche gegen β-Lactam-Antibiotika
außerordentlich resistent sind.
Andere Naturprodukte, die den Carbapenem-Kern enthalten,
sind z. B. Olivansäure-Derivate, wie das Antibiotikum
MM 13 902 der Formel
beschrieben in der US-PS 41 13 856; das Antibiotikum
MM 17 880 der Formel
beschrieben in der US-PS 41 62 304; das Antibiotikum
MM 4550A der Formel
beschrieben in der US-PS 41 72 129; und das Antibiotikum
890A₉ der Formel
beschrieben in der US-PS 42 64 735. Neben den Naturprodukten
ist die Verbindung Desacetyl 890A₁₀ der Formel
in der US-PS 42 64 734 beschrieben, wobei diese Verbindung
durch enzymatische Deacylierung der entsprechenden
N-Acetyl-Verbindung hergestellt wird. Es wurden auch
verschiedene Derivate der natürlich vorkommenden Olivansäuren
synthetisiert, z. B. die in der europäischen Patentanmeldung
8885 beschriebenen Verbindung der allgemeinen
Formel
worin CO₂R₁ eine freie, in Form eines Salzes vorliegende
oder veresterte Carboxylgruppe bedeutet, n für 0 oder
1 steht und R₂ für H, eine Acylgruppe oder eine Gruppe
der Formel R₃O₃S steht, worin R₃ ein salzbildendes Ion
oder eine Methyl- oder Äthylgruppe bedeutet.
Die US-PS 42 35 922 (siehe auch europäische Patentanmeldung
2058) beschreibt Carbapenem-Derivate der Formel
wohingegen die GB-Anmeldung 15 98 062 die Isolierung
der Verbindung
aus einer Streptomyces-Fermentationsbrühe beschreibt.
In 6-Stellung unsubstituierte Carbapeneme wurden ebenfalls
synthetisiert. So beschreiben die US-PS 42 10 661
Verbindungen der allgemeinen Formel
worin R₂ für Phenyl oder substituiertes Phenyl steht,
die US-PS 42 67 177 Verbindungen der allgemeinen Formel
worin R₁ eine gegebenenfalls substituierte Pyridylgruppe
bedeutet. Die US-PS 42 55 441 beschreibt Verbindungen
der allgemeinen Formel
worin R₂ und R₃ für H oder Alkyl stehen und R₄ für
NH-COnR₆ steht, in dem R₆ Alkyl, Phenyl oder substituiertes
Phenyl bedeutet und n für 1 oder 2 steht. Die
US-PS 42 82 236 beschreibt Verbindungen der allgemeinen
Formel
worin R₁ für H oder Alkyl steht und R₂ für CN oder
CO₂R₃ steht, wobei R₃ für H, Alkyl, Aryl oder Aralkyl
steht.
Die US-PS 42 18 463 beschreibt Carbapeneme der allgemeinen
Formel
worin R¹ für H oder Acyl steht und R⁸ für H oder substituiertes
oder unsubstituiertes: Alkyl, Alkenyl,
Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Alkylcycloalkyl,
Aryl, Aralkyl, Aralkenyl, Aralkinyl, Heteroaryl, Heteroaralkyl,
Heterocyclyl oder Heterocyclylalkyl steht. Es
gibt darin jedoch keinen Hinweis auf einen Heteroalkyl-
R⁸-Substituenten des Typs
worin A für Alkylen steht und
einen quaternisierten, Stickstoff enthaltenden, aromatischen
Heterocyclus bedeutet, der mit einem Ringkohlenstoffatom
an die Alkylengruppe gebunden ist.
Das Naturprodukt Thienamycin hat die absolute Konfiguration
5R, 6S, 8R. Dieses Isomer kann ebenso wie die verbleibenden
sieben Thienamycin-Isomeren gemäß der in der
US-PS 42 34 596 beschriebenen Totalsynthese erhalten
werden. Weitere Totalsynthesen für Thienamycin sind beispielsweise
in den US-PS 42 87 123, 42 69 772,
42 82 148, 42 73 709, 42 90 947 und in der europäischen
Patentanmeldung 7973 beschrieben.
In den beschriebenen Syntheseverfahren nimmt die Zwischenverbindung
der Formel
worin pNB für p-Nitrobenzyl steht, eine Schlüsselstellung
ein.
Aufgrund der außerordentlichen biologischen Aktivität
von Thienamycin wurde eine große Zahl von Derivaten davon
hergestellt und in der Literatur beschrieben.
Darunter sind
- (1) N-Formimidoyl-thienamycin der Formel beschrieben in der europäischen Patentanmeldung 6639;
- (2) N-heterocyclische Derivate von Thienamycin der Formel worin der bifunktionelle Ring weitere, ungesättigte Funktionen im Ring enthalten kann; und worin n für eine ganze Zahl von 1 bis 6 steht; p für 0, 1 oder 2 steht; R¹ für H, Alkyl oder Aryl steht; und Z für Imino, Oxo, H, Amino oder Alkyl steht, beschrieben in der US-PS 41 89 493;
- (3) substituierte N-Methylen-Derivate von Thienamycin der Formel worin X und Y für H, R, OR, SR oder NR¹R² stehen, wobei R für substituiertes oder unsubstituiertes: Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Aryl, Aralkyl, Heteroaryl, Heteroaralkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclylalkyl steht, und R¹ und R² für H oder R stehen, beschrieben in der US-PS 41 94 047;
- (4) Verbindungen der Formel worin R³ Aryl, Alkyl, Acyl oder Aralkyl bedeutet und R¹ und R² unabhängig voneinander ausgewählt sind unter H und Acyl (einschließlich Acyl der Art worin R¹¹ u. a. ein Alkylrest sein kann, der durch eine quaternäre Ammoniumgruppe, z. B. substituiert ist. Diese Verbindungen sind in der US-PS 42 26 870 offenbart;
- (5) Verbindungen der Formel worin R³ für ein Wasserstoffatom, einen Acyl- oder einen einwertigen, gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest bedeutet, R¹ gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Cycloalkenylalkyl, Cycloalkylalkyl, Aryl, Aralkyl, Heteroaryl oder Heteroaralkyl bedeutet und R² Acyl bedeutet (einschließlich Acyl des Typs worin R für Alkyl steht, substituiert durch eine quaternäre Ammoniumgruppe, z. B. gemäß der GB-PS 16 04 276, (siehe auch US-PS 42 35 917);
- (6) Verbindungen der Formel worin R⁵, R⁶ und R⁷ unabhängig voneinander ausgewählt sind unter H und substituiertem oder unsubstituiertem: Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Cycloalkenylalkyl, Cycloalkylalkyl, Aryl, Aralkyl, Heteroaryl oder Heteroaralkyl, gemäß der US-PS 42 35 920;
- (7) Verbindungen der Formel
worin
R¹ und R² unabhängig voneinander einen Rest des für R definierten Typs, ein Wasserstoffatom oder eine Nitro-, Hydroxy-, C1-6-Alkoxy-, Amino-, C1-6-Alkylamino-, Di-(C1-6-alkyl)-amino- oder Tri-(C1-6-alkylamino)- Gruppe bedeuten, wobei im Falle des letzten Restes ein weiteres Anion vorhanden ist; oder
R¹ und R² zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen substituierten oder unsubstituierten monocyclischen oder bicyclischen Heteroaryl- oder Heterocyclyl- Rest mit 4 bis 10 Ringatomen bilden, wobei eines oder mehrere dieser Ringatome ein weiteres Heteroatom, ausgewählt unter einem Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom, sein können;
R für eine Cyanogruppe oder substituiertes oder unsubstituiertes Carbamoyl, Carboxyl, (C1-10-Alkoxy)-carbonyl, C1-10-Alkyl, C2-10-Alkyl, C2-10-Alkenyl, C2-10-Alkinyl, C3-10-Cycloalkyl, C4-12-Cycloalkylalkyl, C5-12-Cycloalkylalkenyl, C3-10-Cycloalkenyl, C1-12-Cycloalkenylalkenyl, C4-12-Cycloalkenylalkyl, C6-10-Aryl, C7-16-Aralkyl, C8-16-Aralkenyl, C8-16-Aralkinyl oder monocyclisches oder bicyclisches Heteroaryl, Heteroaralkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclylalkyl mit 4 bis 10 Ringatomen steht, wobei eines oder mehrere dieser Ringatome ein Heteroatom, ausgewählt unter einem Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom sein kann und wobei der Alkylrest des Heteroalkyl- oder Heterocyclylalkyl-Restes 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist; wobei der Substituent oder die Substituenten an R, R¹, R² oder an dem Ring, der zusammen von R¹ und R² gebildet wird, Chlor; Brom; Jod; Fluor; Azido; C1-4-Alkyl; Mercapto; Sulfo; Phosphono; Cyanothio (-SCN); Nitro; Cyano; Amino; Hydrazino; Amino oder Hydrazino mit bis zu drei C1-6-Alkylsubstituenten; Hydroxy; C1-6-Alkoxy; C1-6-Alkylthio; Carboxyl; Oxo; (C1-6-Alkoxy)-carbonyl; C2-10-Acyloxy; Carbamoyl; (C1-4-Alkyl)-carbamoyl oder Di-(C1-4-alkyl)-carbamoyl sind;
R³ ein Wasserstoffatom, einen Acylrest oder einen Rest des für R⁴ definierten Typs bedeutet;
R⁴ für C1-10-Alkyl; substituiertes Carbonylmethyl; (C1-6-Alkoxy)-(C1-6-Alkyl), (C3-6-Cycloalkoxy)-(C1-6- Alkyl); C2-12-Alkanoyloxyalkyl; teilweise oder vollständig halogeniertes C1-6-Alkyl, wobei (die) Halogen(e) Chlor, Brom oder Fluor ist/sind; Aminoalkyl; C2-10-Alkenyl; C2-10-Alkinyl; Acryl; C3-14-Alkoxycarbonylalkyl; C4-21-Dialkylaminoacetoxyalkyl; C2-13-Alkanoylaminoalkyl; Ar-(C1-3-alkyl), wobei der Arylrest 6 bis 10 Kohlenstoffatome enthält; monocyclisches oder bicyclisches Heteroalkyl oder Heterocyclylalkyl mit 4 bis 10 Ringatomen, 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylrest und 1 bis 4 Heteroatomen, ausgewählt unter Sauerstoff-, Schwefel und/ oder Stickstoffatomen; kernsubstituiertes Aralkyl oder Heteroaralkyl, wobei der Substituent Chlor, Fluor, Brom, Jod oder C1-6-Alkyl ist; Aryl oder kernsubstituiertes Aryl mit 6 bis 10 Ringkohlenstoffatomen, wobei jeder Kernsubstituent Hydroxy, C1-6-Alkyl, Chlor, Fluor oder Brom sein kann; Aralkoxyalkyl; C2-12-Alkylthioalkyl; C4-12-Cycloalkylthioalkyl; (C2-10-Acylthio)-(C1-6-Alkyl); oder Phenylalkyl, wobei Alkenyl 2 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, steht;
R⁵ substituiertes oder unsubstituiertes C1-10 -Alkyl; C2-10-Alkenyl oder Alkinyl; ringsubstituiertes und -unsubstituiertes Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Cycloalkenylalkyl und Cycloalkylalkyl mit 3 bis 6 Ringkohlenstoffatomen und bis zu 6 Kohlenstoffatomen in jeder Kette; C6-10-Aryl; Aralkyl mit 6 bis 10 Ringkohlenstoffatomen und 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in der Alkylkette; monocyclisches oder bicyclisches Heteroaryl oder Heteroaralkyl mit 4 bis 10 Ringatomen, wobei eines oder mehrere dieser Ringatome Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel sind, und mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in der Alkylkette; und wobei der (die) Ring- oder Ketten-Substituent(en) Chlor, Brom, Jod, Fluor, Azido, Cyano, Amino, C1-6-Alkylamino, Di-(C1-6-alkyl)-amino oder Tri-(C1-6-alkylamino), wobei im letzteren Fall ein weiteres Anion vorliegt, Hydroxy, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkylthioalkyl ist/sind; Carboxyl; Oxo, (C1-6-Alkoxy)-carbonyl; C2-10-Acyloxy; Carbamoyl; (C1-4-Alkyl)-carbamoyl; Di- (C1-4-alkyl)-carbamoyl; Cyanothio (-SCN) oder Nitro bedeutet;
R⁶ für Wasserstoff, Hydroxy, Mercapto, R, -OR, -SR oder NR¹R² steht, wobei R, R¹ und R² die oben angegebenen Bedeutungen besitzen;
X für Hydroxy, Mercapto, Amino, Acyloxy, -OR⁴, -SR⁴, -NHR⁴, -OM, -OX oder, wenn die Verbindung in zwitterionischer Form vorliegt, für -O-, wobei in diesem Fall A- fehlt, steht;
A ein Gegenion ist, wenn die Verbindung nicht in zwitterionischer Form vorliegt;
M ein pharmazeutisch verträgliches Kation darstellt; und
Q eine blockierende Gruppe, wie hier definiert, darstellt.
Diese Verbindungen sind in der GB-PS 16 04 275 beschrieben; und - (8) Verbindungen der Formel worin das an den Aminostickstoff von Thienamycin gebunden ist, eine mono- oder polycyclische, N-haltige, heterocyclische Gruppe bedeutet und R für H, substituiertes oder unsubstituiertes: Alkyl, Aryl, Alkenyl, Heterocycloalkenyl, Aralkenyl, Heterocyclylalkyl, Aralkyl, -NR², COOR, CONR₂, -OR oder CN steht. Diese Verbindungen sind in der europäischen Patentanmeldung 21 082 beschrieben.
Die US-PS 42 35 920 beschreibt neben anderen Verbindungen
eine Verbindung der Formel
worin A ein pharmazeutisch verträgliches Anion bedeutet.
Dieses quaternäre Amin-Derivat ist auch in "Recent Advances
in the Chemistry of β-Lactam Antibiotics", Royal
Society of Chemistry, London, 1981, Seiten 240-254, beschrieben.
Dabei ist die durchschnittliche antibakterielle
Aktivität dieser Verbindung als etwa ½ bis ²/₃ derjenigen
von Thienamycin angegeben.
Es wurden auch Carbepenem-Derivate synthetisiert, die zusätzlich
zu den oben erwähnten Substituenten in 6-Stellung
eine große Anzahl von Substituenten besitzen. So
beschreiben beispielsweise
- (1) die europäische Patentanmeldung 40 408 Verbindungen der Formel worin R¹ für H, Methyl oder Hydroxyl steht und R₅₁ eine einwertige, organische Gruppe, u. a. heterocyclisches Alkyl, bedeutet;
- (2) die europäische Patentanmeldung 8514 Verbindungen der Formel worin R₁ eine gegebenenfalls substituierte Pyrimidinylgruppe bedeutet und R₂ für Wasserstoff oder die Gruppe CR₃R₄R₅ steht, wobei R₃ für Wasserstoff oder Hydroxy steht, R₄ Wasserstoff oder Alkyl bedeutet und R₅ für Wasserstoff, Alkyl, Benzyl oder Phenyl steht, oder R₅ und R₄ zusammen einen carbocyclischen Ring bilden;
- (3) die europäische Patentanmeldung 38 869 Verbindungen der Formel worin R⁶, R⁷ und R⁸ unabhängig voneinander ausgewählt sind unter einem Wasserstoffatom, substituiertem und unsubstituiertem: Alkyl, Alkenyl und Alkinyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen; Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl und Alkylcycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylring und 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in den Alkylresten, Aryl, wie Phenyl; Aralkyl, Aralkenyl und Aralkinyl, worin der Arylrest Phenyl ist und der aliphatische Teil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist; Heteroaryl, Heteroaralkyl, Heterocyclyl und Heterocyclylalkyl; wobei der Substituent oder die Substituenten obiger Reste ausgewählt sind unter: wobei die Reste R¹ und R² unabhängig voneinander ausgewählt sind unter: Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl und Alkinyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen; Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl und Alkylcycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylring und 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in den Alkylresten; Aryl, wie Phenyl; Aralkyl, Aralkenyl und Aralkinyl, worin der Arylrest Phenyl ist und der aliphatische Teil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist; Heteroaryl, Heteroaralkyl, Heterocyclyl und Heterocyclylalkyl, und wobei das Heteroatom oder die Heteroatome in obigen heterocyclischen Resten ausgewählt sind unter 1 bis 4 Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatomen und wobei die Alkylreste der heterocyclischen Reste 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen (vgl. auch europäische Patentanmeldungen 1627, 1628, 10 317, 17 992, 37 080, 37 081 und 37 082); und
- (4) die europäische Patentanmeldung 24 832 Verbindungen der Formel worin R¹ für H steht oder ausgewählt ist unter OH, OSO₃H oder einem Salz oder einem C₁-C₄-Alkylester davon, OR², SR³, OCOR², OCO₂R³ oder OCONHR³, wobei R² eine C1-6-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Benzylgruppe bedeutet, und R³ eine C1-6-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Benzyl- oder Phenylgruppe bedeutet und R¹² für C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C3-6-Alkinyl, wobei die Dreifachbindung nicht das dem Schwefelatom benachbarten Kohlenstoffatom umfassen kann, Aralkyl, C1-6-Alkanoyl, Aralkanoyl, Aryloxyalkanoyl oder Arylcarbonyl steht, wobei jede der R¹²-Gruppen gegebenenfalls substituiert sein kann, als antibakterielle Mittel.
Die europäische Patentanmeldung 44 170 beschreibt Carbapenem-
Derivate der Formel
worin R³ ein Wasserstoffatom oder eine organische Gruppe
bedeutet, die über ein Kohlenstoffatom an den Carbapenemring
gebunden ist, n für 0 oder 1 steht, X einen gesättigten
oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest, der
gegebenenfalls durch ein Brom- oder Chloratom substituiert
ist, bedeutet und R⁴ für eine C1-6-Alkyl-, C2-6-Alkenyl-,
C1-10-Aralkyl- oder Arylgruppe steht, wobei jede der
Gruppen für R⁴ gegebenenfalls substituiert sein kann.
Es sind jedoch keine Verbindungen offenbart, bei denen
der Tetrazol-Ring über ein quaternisiertes Stickstoffatom,
d. h. ein nicht an ein Wasserstoffatom gebundenes,
positiv geladenes Stickstoffatom, an den Rest X gebunden
ist.
Die oben erwähnte europäische Patentanmeldung 38 869
beschreibt die Synthese von Carbapenem-Derivaten über
Zwischenprodukte der allgemeinen Formel
worin R⁶ und R⁷ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen
und R²′ eine leicht abspaltbare Carboxyl-Schutzgruppe
bedeutet. Es werden auch Zwischenprodukte der Formel
worin X eine Abgangsgruppe bedeutet, beschrieben.
Auf der am 2. bis 6. August 1982 in New London, New
Hampshire abgehaltenen "Gordon Research Conference on
Medicinal Chemistry" wurde ein Dokument verteilt, das
eine Vielzahl Carbapenem Antibiotika beschreibt. Auf
Seite 9 dieses Dokuments ist neben anderen Verbindungen
eine Carbapenemverbindung der Formel
beschrieben, die sich von den erfindungsgemäßen Verbindungen
dadurch unterscheidet, daß der in 2-Stellung befindliche
quaternisierte heteroaromatische Ring direkt
an das Schwefelatom und nicht an ein Kohlenstoffatom
einer Alkylengruppe gebunden ist.
Die Europäische Patentanmeldung 50 334 beschreibt Carbapenem-
Derivate der allgemeinen Formel
worin R⁶ und R⁷ unter anderem unabhängig voneinander
ausgewählt sind unter Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Aryl
und Aralkyl; A eine direkte Einfachbindung darstellt,
die die gezeigten S und C-Atome verbindet, oder A eine
cyclische oder acyclische verbindende Gruppe darstellt,
die ausgewählt ist unter anderem unter Alkyl, Cycloalkyl,
Aryl, Heteroaryl oder Heteroaralkyl; und worin R¹ und
R², die die Carbaminidoylgruppe bilden, unter anderem
ausgewählt sind unter Wasserstoff, Alkyl und Aryl; wobei
zusätzlich die genannte Carbamimidoylgruppe durch cyclische
Strukturen gekennzeichnet ist, die durch Verbinden
der beiden Stickstoffatome über ihre Substituenten und
durch ihre Verbindung zu der angrenzenden Gruppe A erhalten
werden. Es sind auch zusätzliche "Carbamimidium"-
Verbindungen beschrieben, die durch Quaternisierung eines
der Stickstoffatome der genannten Carbamimidoylgruppe
erhalten werden.
Auf Seite 12 dieser Anmeldung ist ein möglicher Substituent
für die 2-Stellung beschrieben. Dieser Substituent
hat die Formel
worin R¹ ein Wasserstoffatom und substituierte und unsubstituierten
Gruppen bedeutet, wie: Alkyl, Cycloalkyl,
Cycloalkylalkyl, Alkylcycloalkyl, Aryl, Arylalkyl, Heterocyclyl
oder Heterocyclylalkyl und wobei die beiden Stickstoffatome
"an den durch die gestrichelten Linien angezeigten
cyclischen Strukturen teilnehmen". Diese Anmeldung
enthält jedoch keine spezielle Offenbarung irgendwelcher
cyclisierter Carbamimidoylgruppen, die ein quaternisiertes
Stickstoffatom enthalten. Auf der Seite
22 ist jedoch eine cyclisierte Carbamimidoylgruppe der
Formel
beschrieben.
Legt man die in der Europäischen Patentanmeldung 50 334
angegebenen Substituentenbedeutungen für R¹ zugrunde,
dann beschreibt diese Europäische Patentanmeldung keine
Verbindungen mit derartigen Resten.
Es sind somit, wie oben gezeigt, Carbapenem-Derivate
bekannt, die einen Substituenten in 2-Stellung der allgemeinen
Formel
-S-A-Het
besitzen, worin A eine Alkylengruppe bedeutet und Het
eine heterocyclische oder heteroaromatische Gruppe darstellt.
Es sind jedoch keine Carbapenem-Derivate bekannt,
worin Het einen Rest der Formel
bedeutet, worin R⁵ eine gewünschtenfalls substituierte
aliphatische, cycloaliphatische, cycloaliphatisch-aliphatische,
araliphatische, heteroaraliphatische oder heterocyclylaliphatische
Gruppe oder eine Aryl-, Heteroaryl-,
oder Heterocyclylgruppe bedeutet und der Rest der Formel
eine quaternisierte, Stickstoff enthaltende aromatische
heterocyclische Gruppe darstellt, die an den Alkylenrest
über ein Ringkohlenstoffatom gebunden ist.
Es sind, wie oben erwähnt, Carbapenem-Derivate bekannt,
die einen Rest der Formel
in 2-Stellung tragen. Es sind auch Carbapenem-Derivate
bekannt, die in 2-Stellung einen quaternisierten heteroaromatischen
Ring besitzen, der direkt an das Schwefelatom
gebunden ist.
Trotz der großen Zahl der in der Literatur beschriebenen
Carbapenem-Derivate besteht noch immer ein Bedürfnis
für weitere Carbapeneme, da bekannte Derivate hinsichtlich
ihrer Aktivität, Wirksamkeit, Stabilität und/oder
toxischer Nebenwirkungen verbessert werden können.
Die Erfindung betrifft Carbapenem-Derivate der allgemeinen
Formel I:
worin
R¹ eine Hydroxyäthylgruppe bedeutet,
R² ein Wasserstoffatom bedeutet, wobei ein Gegenion X⊖ vorhanden ist, das für ein pharmazeutisch verträgliches Säureanion steht, oder worin R² eine anionische Ladung bedeutet,
A eine gerade oder verzweigte C₁-C₂-Alkylenkette,
R¹⁵ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeuten und
R² ein Wasserstoffatom bedeutet, wobei ein Gegenion X⊖ vorhanden ist, das für ein pharmazeutisch verträgliches Säureanion steht, oder worin R² eine anionische Ladung bedeutet,
A eine gerade oder verzweigte C₁-C₂-Alkylenkette,
R¹⁵ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeuten und
für einen Rest der allgemeinen Formeln steht,
worin
R⁵ einen C₁-C₄-Alkylrest und
R⁶ ein Wasserstoffatom oder einen C₁-C₄-Alkylrest bedeuten,
R⁵ einen C₁-C₄-Alkylrest und
R⁶ ein Wasserstoffatom oder einen C₁-C₄-Alkylrest bedeuten,
worin
R⁵ einen C₁-C₄-Alkylrest und
R⁶ und R⁷ ein Wasserstoffatom oder einen C₁-C₄-Alkylrest bedeuten,
R⁵ einen C₁-C₄-Alkylrest und
R⁶ und R⁷ ein Wasserstoffatom oder einen C₁-C₄-Alkylrest bedeuten,
worin
R⁵ einen C₁-C₄-Alkylrest und
R einen C₁-C₄-Alkyl- oder Phenyl-(C₁-C₄)-Alkylrest bedeutet,
R⁵ einen C₁-C₄-Alkylrest und
R einen C₁-C₄-Alkyl- oder Phenyl-(C₁-C₄)-Alkylrest bedeutet,
worin
R⁵ und R⁶ einen C₁-C₄-Alkylrest bedeuten,
R⁵ und R⁶ einen C₁-C₄-Alkylrest bedeuten,
worin
R⁵ und R einen C₁-C₄-Alkylrest bedeuten
R⁵ und R einen C₁-C₄-Alkylrest bedeuten
worin
R⁵ für einen C₁-C₄-Alkylrest steht, oder
R⁵ für einen C₁-C₄-Alkylrest steht, oder
Die Erfindung betrifft auch Carbapenem-Derivate der Formel I,
worin R² für eine übliche, leicht entfernbare Carboxylschutzgruppe
steht und X⊖ für ein Säureanion steht.
Weiter betrifft die Erfindung Carbapenem-Derivate der folgenden
Formeln:
sowie der p-Nitrobenzylester davon, wobei ein Gegenion
X⊖ vorhanden ist, das für ein Säureanion steht.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I enthalten
den Carbapenem-Kern
Sie können somit auch als 1-Carba-2-penem-3-carbonsäure-
Derivate bezeichnet werden. Alternativ kann man den erfindungsgemäßen
Verbindungen die Grundstruktur
zuordnen und sie als 7-Oxo-1-azabicyclo(3,2,0)hept-
2-en-2-carbonsäurederivate bezeichnen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten mehrere
asymetrische Kohlenstoffatome. Die Erfindung umfaßt alle
optischen Isomere und Epimerenmischungen. So können
beispielsweise die Wasserstoffatome in 5- und 6-Stellung
sowohl in cis- als auch in trans-Konfiguration vorliegen.
Die bevorzugten Verbindungen haben jedoch, wie Thienamycin,
5R, 6S (trans)-Konfiguration.
Wenn der Rest R¹⁵ eine Methylgruppe bedeutet, kann diese
in α- oder β-Konfiguration vorliegen. Bevorzugt sind
jedoch die Verbindungen mit β-Konfiguration.
Besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen besitzen
die absolute Konfiguration: 5R, 6S, 8R.
Weiter sind solche Verbindungen der Formel I besonders
bevorzugt, in der A für -CH₂- steht.
Die im Zusammenhang mit der Formel I genannten Alkylgruppen
können geradkettig oder verzweigt sein.
Der Ausdruck "übliche, leicht entfernbare Carboxylschutzgruppe"
bezieht sich auf bekannte Estergruppen, die zur
Blockierung einer Carboxylgruppe während einer chemischen
Reaktionsfolge verwendet wurden und die gewünschtenfalls
anhand von Verfahren entfernt werden können, die nicht
zu einer Zerstörung des verbleibenden Molekülteils führen
wie z. B. chemische oder enzymatische Hydrolyse, Behandlung
Bestrahlung mit ultraviolettem Licht oder katalytische
Hydrierung.
Beispiele derartiger Esterschutzgruppen sind Benzhydryl,
Allyl, p-Nitrobenzyl, 2-Naphthylmethyl, Benzyl, Trichlorethyl,
Silyl, wie Trimethylsilyl, Phenacyl, p-Methoxybenzyl,
Acetonyl, O-Nitrobenzyl, 4-Pyridylmethyl und
C₁-C₆-Alkyl, wie Methyl, Ethyl oder t-Butyl. Derartige
Schutzgruppen umfassen auch Gruppen, die unter physiologischen
Bedingungen hydrolysiert werden, wie Pivaloyloxymethyl,
Acetoxymethyl, Phthalidyl, Indanyl und Methoxymethyl.
Eine besonders bevorzugte Carboxylschutzgruppe
ist p-Nitrobenzyl, die durch katalytische Hydrierung
leicht entfernt werden kann.
Pharmazeutisch verträgliche Salze (Säureanionen) sind beispielsweise
nicht-toxische Säureadditionssalze, z. B. Salze mit Mineralsäuren,
wie Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-,
Jodwasserstoff-, Phosphor-, Schwefelsäure usw., und Salze
mit organischen Säuren, wie Malein-, Essig-, Citronen-,
Bernstein-, Benzoe-, Wein-, Fumar-, Mandel-, Ascorbin-,
Milch-, Glucon- und Apfelsäure. Verbindungen der allgemeinen
Formel I in Form der Säureadditionssalze können
durch die Formel
worin R² ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe und
X⊖ ein Säureanion bedeuten, dargestellt werden. Das
Gegenanion X⊖ kann so ausgewählt werden, daß pharmazeutisch
verträgliche Salze zu therapeutischen Verarbeitungen
zur Verfügung gestellt werden. Für den Fall jedoch,
daß die Verbindungen der allgemeinen Formel I Zwischenprodukte
darstellen, kann X⊖ auch ein toxisches Anion
sein. In einem derartigen Fall kann das Ion anschließend
entfernt und durch ein pharmazeutisch verträgliches Anion
ersetzt werden, um ein aktives Endprodukt für therapeutische
Zwecke zu erhalten. Falls saure oder basische
Gruppen in den Resten R¹ oder R⁵ oder an dem Rest der
Formel
vorhanden sind, dann umfaßt die Erfindung auch geeignete
Basen- oder Säuresalze dieser funktionellen Gruppen,
z. B. Säureadditionssalze im Falle einer basischen Gruppe
und Metallsalze (z. B. Natrium, Kalium-, Calcium- und
Aluminiumsalze), Ammoniumsalze und Salze mit nichttoxischen
Aminen (z. B. Trialkylamin-, Procain-, Dibenzylamin-,
1-Ephenamin-, N-Benzyl-β-phenethylamin-, N,N′-Dibenzylethylendiaminsalze
usw.) im Falle einer sauren Gruppe.
Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R² ein Wasserstoffatom,
eine anionische Ladung oder eine physiologisch
hydrolysierbare Estergruppe bedeutet, sowie deren
pharmazeutisch verträgliche Salze stellen antibakterielle
Mittel dar. Die restlichen Verbindungen der allgemeinen
Formel I sind wertvolle Zwischenverbindungen, die in
die oben genannten biologisch aktiven Verbindungen überführt
werden können.
Besonders bevorzugt sind solche Verbindungen der allgemeinen
Formel I, worin der Rest der Formel
einen Rest der folgenden Formeln darstellt:
Erfindungsgemäß insbesondere bevorzugt sind die folgenden
Verbindungen der allgemeinen Formel
worin R² die oben genannten Bedeutungen besitzt
und worin der Rest der Formel
für
worin das ¹HNMR(D₂O)-Spektrum charakteristische Peaks
zeigt bei
δ: 1,23 (3H, d, J = 6,4 Hz), 3,12 (2H, q, J = 1,4, 8,9 Hz),
3,39 (1H, q, J = 2,7, 6,0 Hz), 4,07-4,68 (10H, m), 8,19 (1H, s);
worin das ¹HNMR(D₂O)-Spektrum charakteristische Peaks
zeigt bei
δ: 1,23 (3H, d, J = 6,4 Hz), 3,15 (2H, q, J = 3,7, 9,0 Hz),
3,37 (1H, q, J = 2,6, 6,0 Hz), 3,95-4,65 (10H, m), 8,62 (1H, s);
Am meisten bevorzugt sind solche Verbindungen der allgemeinen
Formel I, worin der Rest der Formel
einen Rest der Formel
darstellt.
Die erfindungsgemäßen Carbapenem-Derivate der allgemeinen
Formel I werden aus Ausgangsverbindungen der allgemeinen
Formel III
erhalten, worin
R¹ und R¹⁵ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R²′ eine übliche leicht entfernbare Carboxylschutzgruppe bedeutet. Derartige Verbindungen der allgemeinen Formel I sind beispielsweise in der Europäischen Patentanmeldung 38 869 (Verbindung 7) und in der Europäischen Patentanmeldung 54 917 beschrieben. Sie können nach den dort beschriebenen allgemeinen Verfahren hergestellt werden.
R¹ und R¹⁵ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R²′ eine übliche leicht entfernbare Carboxylschutzgruppe bedeutet. Derartige Verbindungen der allgemeinen Formel I sind beispielsweise in der Europäischen Patentanmeldung 38 869 (Verbindung 7) und in der Europäischen Patentanmeldung 54 917 beschrieben. Sie können nach den dort beschriebenen allgemeinen Verfahren hergestellt werden.
Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen
Formel I aus den Verbindungen der allgemeinen
Formel III wird anhand des folgenden Reaktionsschemas
zusammenfassend dargestellt:
Man kann das Verfahren auch durchführen, wie im folgenden
Reaktionsschema gezeigt:
Das erfindungsgemäße Verfahren wird folgendermaßen durchgeführt.
Man setzt die Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel
III in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise
Methylenchlorid, Acetonitril oder Dimethylformamid,
mit etwa einer äquimolaren Menge einer Verbindung
R⁰-L um. Diese Verbindung R⁰-L ist beispielsweise p-
Toluolsulfonsäureanhydrid, p-Nitrobenzolsulfonsäureanhydrid,
2,4,6-Triisopropylbenzolsulfonsäureanhydrid,
Methansulfonsäureanhydrid, Trifluormethansulfonsäureanhydrid,
Diphenylchlorphosphat, Toluolsulfonylchlorid,
p-Brombenzolsulfonylchlorid oder dgl. Dabei bedeutet
L die entsprechende Abgangsgruppe, beispielsweise Toluolsulfonyloxy,
p-Nitrobenzolsulfonyloxy, Diphenoxyphosphinyloxy,
und andere Abgangsgruppen, die allgemein bekannt
sind und durch übliche Verfahren eingeführt werden können.
Die Umsetzung zur Einführung der Abgangsgruppe in
die 2-Stellung der Zwischenverbindung III führt man vorteilhafterweise
in Gegenwart einer Base, beispielsweise
Diisopropylethylamin, Triethylamin, 4-Dimethylaminopyridin
oder dgl., bei einer Temperatur von etwa -20°C bis
etwa +40°C, bevorzugt bei etwa 0°C. Die Abgangsgruppe
L der Zwischenverbindung IV kann auch ein Halogenatom
sein. In diesem Fall führt man das Halogenatom ein
durch Umsetzen der Zwischenverbindung III mit einem
Halogenierungsmittel, beispielsweise Φ₃PCl₁, Φ₃PBr₂,
(ΦO)₃PBr₂, Oxalylchlorid oder dgl., in einem Lösungsmittel,
beispielsweise CH₂Cl₂, CH₃CN, THF oder dgl.,
in Gegenwart einer Base, beispielsweise Diisopropylethylamin,
Triethylamin, 4-Dimethylaminopyridin oder dgl.
Die Zwischenverbindung IV kann man gewünschtenfalls isolieren,
jedoch setzt man sie üblicherweise ohne Isolierung
oder Reinigung für die nächste Stufe ein.
Die Zwischenverbindung IV überführt man dann mittels
einer üblichen Substitutionsreaktion in die Zwischenverbindung
II. Dabei setzt man die Zwischenverbindung IV
mit etwa einer äquimolaren Menge eines Heteroaralkylmercaptanreagens
der Formel
um, worin A eine gerade oder verzweigte C₁-C₂-Alkylenkette
bedeutet und der Rest der Formel
dem oben definierten, nicht quaternierten Rest
entspricht,
der im Ring ein quaternisierbares
Stickstoffatom enthält, wobei dieser Ring über
ein Ringkohlenstoffatom an A gebunden ist. Diese Umsetzung
führt man in einem inerten organischen Lösungsmittel,
beispielsweise Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid
oder Acetonitril, und in Gegenwart einer
Base, beispielsweise Diisopropylethylamin, Triethylamin,
Natriumhydrogencarbonat, Kaliumcarbonat oder 4-Dimethylaminopyridin,
aus. Die Temperatur für die Substitution
ist nicht kritisch, vorteilhafterweise arbeitet man jedoch
bei einer Temperatur von etwa -40°C bis etwa +25°C.
Die Umsetzung führt man insbesondere unter Kühlen aus,
z. B. bei etwa 0°C bis -10°C.
Zur Quaternisierung des Ringstickstoffatoms in der Heteroaralkylgruppe
der Zwischenverbindung II setzt man
die Zwischenverbindung II in einem inerten organischen
Lösungsmittel mit mindestens einem Äquivalent (bis zu
etwa einem 50% molaren Überschuß) eines Alkylierungsmittels
der Formel
R⁵ - X′
um. Dabei besitzt R⁵ die oben angegebene Bedeutungen
und X′ bedeutet eine übliche Abgangsgruppe, beispielsweise
ein Halogenatom (Chlor, Brom oder Jod, am meisten
bevorzugt Jod) oder eine Sulfonatestereinheit, beispielsweise
ein Mesylat, Tosylat oder Triflat. Als Beispiele
für geeignete nicht-reaktive organische Lösungsmittel
kann man nennen: Chloroform, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran,
Dioxan, Aceton, Dimethylsulfoxid und Dimethylformamid.
Die Temperatur für die Alkylierungsreaktion ist
nicht kritisch und Temperaturen von etwa 0°C bis etwa
40°C sind bevorzugt. Am besten führt man diese Reaktionsstufe
bei Raumtemperatur durch.
Man erhält dann eine Zwischenverbindung I′ mit einem
Gegenion X′ (z. B. von dem verwendeten Alkylierungsmittel
abstammend), das man entweder in dieser Verfahrensstufe
oder in einer späteren Verfahrensstufe, z. B. nach der
Deblockierungsstufe, nach bekannten Verfahren durch ein
anderen Gegenion ersetzt kann, z. B. durch ein Ion, das
pharmazeutisch verträglicher ist. In alternativer Weise
kann man das Gegenion auch während der Deblockierungsstufe
entfernen.
Zur Deblockierung um die Carboxylschutzgruppe R²′ der
Zwischenverbindung I′ zu entfernen, bedient man sich
üblicher Verfahren, beispielsweise einer Solvolyse, einer
chemischen Reduktion oder Hydrierung. Verwendet man eine
Schutzgruppe, die man durch katalytische Hydrierung entfernen
kann, beispielsweise eine p-Nitrobenzyl-, Benzyl-,
Benzhydryl- oder 2-Naphthylmethylgruppe, dann behandelt
man die Zwischenverbindung I′ in einem geeigneten Lösungsmittel,
beispielsweise Dioxan-Wasser-Ethanol, Tetrahydrofuran-
wäßriges Dikaliumhydrogenphosphat-Isopropanol oder
dgl., mit einem Wasserstoffdruck von 1 bis 4 Atmosphären
in Gegenwart eines Hydrierkatalysators, beispielsweise
Palladium auf Kohle, Palladiumhydroxid, Platinoxid oder
dgl., etwa 0,24 bis 4 Stunden lang bei einer Temperatur
von 0 bis 50°C. Verwendet man eine o-Nitrobenzylgruppe
als Gruppe R²′, dann kann man auch die Deblockierung
mittels Photolyse durchführen. Schutzgruppen, wie 2,2,2-
Trichlorethyl können durch milde Reduktion mit Zink entfernt
werden. Die Allylschutzgruppe kann man mit einem
Katalysator entfernen, beispielsweise einer Palladiumverbindung
mit Triphenylphosphin in einem aprotischen
Lösungsmittel, beispielsweise Tetrahydrofuran, Diethyläther
oder Methylenchlorid. Andere übliche Carboxylschutzgruppen
können in ähnlicher Weise nach bekannten Verfahren
entfernt werden. Wie bereits oben ausgeführt, können
Verbindungen der allgemeinen Formel I′, worin R²′ einen
physiologisch hydrolysierbaren Ester, beispielsweise
Acetoxymethyl, Phthalidyl, Indanyl, Pivaloyloxymethyl,
Methoxymethyl und dgl. bedeutet, ohne Deblockierung direkt
an den Wirt verabreicht werden, da diese Ester unter physiologischen
Bedingungen in vivo hydrolysiert werden.
Falls die Substituenten R¹, R⁵ oder R¹⁵ oder der
an den Substituenten A gebundene heteroaromatische Ring
eine funktionelle Gruppe enthalten, die den beabsichtigten
Reaktionsverlauf stören, dann kann diese Gruppe
durch übliche Blockierungsgruppen geschützt und daran
anschließend deblockiert werden, um die gewünschte funktionelle
Gruppe wiederzugewinnen. Geeignete Blockierungsgruppen
und Verfahren zum Einführen und Entfernen derartiger
Gruppen sind allgemein bekannt.
Bei einer Variante des obigen Verfahrens entfernt man
die Carboxylschutzgruppe der Zwischenverbindung II vor
der Quaternisierungsstufe. Man entfernt somit die Carboxylschutzgruppe
wie oben beschrieben, um die entsprechende
freie Carbonsäure zu erhalten. Die freie Säure
quaternisiert man dann mit einem Alkylierungsmittel
R⁵-X′, um das gewünschte quaternisierte Produkt der allgemeinen
Formel I zu erhalten. Quaternisiert man die
ungeschützte Zwischenverbindung IIa, dann kann man Wasser
oder ein nicht-reaktives organisches Lösungsmittel
oder Mischungen davon einsetzen. Beispiele für geeignete
Lösungsmittel sind beispielsweise Wasser, organische
Lösungsmittel, wie Chloroform, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran,
Dioxan, Aceton, Dimethylsulfoxid und Dimethylformamid,
und Wasser-organische Lösungsmittelgemische, beispielsweise
Wasser-Aceton oder Wasser-Dimethylformamid.
Die Temperatur für die Quaternisierung der Zwischenverbindung
IIa ist nicht kritisch. Man arbeite gewöhnlich
bei Temperaturen zwischen etwa -40°C bis etwa Raumtemperatur.
Die Umsetzung führt man vorteilhafterweise bei
etwa 0°C aus.
Erhält man die ungeschützte Zwischenverbindung IIa als
Carboxylatsalz, dann ist es empfehlenswert, eine starke
Säure, beispielsweise Toluolsulfonsäure, hinzuzugeben,
um die drei Carbonsäure vor der Quaternisierung zu erzeugen.
Dadurch erreicht man, daß hauptsächlich das Ringstickstoffatom
quaternisiert wird.
Die oben beschriebene Variante des erfindungsgemäßen
Verfahrens verwendet man insbesondere dann, wenn sich
die Carboxylschutzgruppe leichter von der nicht-quaternisierten
Zwischenverbindung II entfernen läßt als von
der quaternisierten Zwischenverbindung I′. So führt beispielsweise
bei der Herstellung der Verbindung der Formel
aus der Zwischenverbindung der Formel
die Entfernung der Allylschutzgruppe vor der Quaternisierung
dazu, daß man das gewünschte Endprodukt in einer
wesentlich besseren Ausbeute erhält.
Man kann die erfindungsgemäßen Verbindungen auch nach
einem alternativen Verfahren herstellen, das im folgenden
und in den Beispielen beschrieben ist.
In diesem alternativen Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen
Verbindungen der allgemeinen Formel I setzt
man eine Zwischenverbindung der allgemeinen Formel IV
worin R¹ und R¹⁵ die oben angegebene Bedeutungen
besitzen, R²′ eine übliche leicht entfernbare Carboxylschutzgruppe
bedeutet und L eine übliche Abgangsgruppe,
beispielsweise Toluolsulfonyloxy, p-Nitrobenzolsulfonyloxy,
Diphenoxyphosphinyloxy oder Halogen bedeutet, mit
einem Thiol der allgemeinen Formel VII
worin A und der Rest der Formel
die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und X⊖ ein
Gegenanion bedeutet, in einem inerten Lösungsmittel und
in Gegenwart einer Base um, wobei man ein Carbapenem-
Verbindung der allgemeinen Formel I′
erhält, worin R¹, R²′, A, R¹⁵, der Rest der Formel
und X⊖ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen. Gewünschtenfalls
entfernt man die Carboxylschutzgruppe
R²′, wobei man die entsprechende deblockierte Verbindung
der allgemeinen Formel I oder ein pharmazeutisch verträgliches
Salz davon erhält.
Bei dem alternativen Verfahren verwendet man die Zwischenverbindung
der Formel
Diese Zwischenverbindung ist beispielsweise, wie bereits
oben erwähnt, in den Europäischen Patentanmeldungen
38 869 und 54 917 beschrieben. Sie kann nach den dort
gezeigten allgemeinen Verfahren hergestellt werden.
L bedeutet eine übliche Abgangsgruppe (in der Europäischen
Patentanmeldung 38 869 als "X" bezeichnet). Derartige
Gruppen sind: Chlor, Brom, Jod, Benzolsulfonyloxy,
p-Toluolsulfonyloxy, p-Nitrobenzolsulfonyloxy,
Methansulfonyloxy, Trifluormethansulfonyloxy, Diphenoxyphosphinyloxy
oder Di(trichlorethoxy)phosphinyloxy. Die
bevorzugte Abgangsgruppe ist Diphenoxyphosphinyloxygruppe.
Die Zwischenverbindungen der allgemeinen Formel IV werden
im allgemeinen in situ erhalten durch Umsetzen einer
Zwischenverbindung der allgemeinen Formel III
worin R¹, R¹⁵ und R²′ die oben angegebenen Bedeutungen
besitzen, mit einem geeigneten Acylierungsmittel
R⁰-L. Die bevorzugte Zwischenverbindung IV, worin L eine
Diphenoxyphosphinyloxygruppe bedeutet, kann man durch
Umsetzen eines Ketoesters der allgemeinen Formel III
in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise
Methylenchlorid, Acetonitril oder Dimethylformamid,
mit etwa einer äquimolaren Menge Diphenylchlorphosphat
in Gegenwart einer Base, beispielsweise Diisopropylethylamin,
Triethylamin, 4-Dimethylaminopyridin oder dgl.
bei einer Temperatur von etwa -20°C bis etwa +40°C, vorzugsweise
etwa 0°C, erhalten. Falls es gewünscht wird,
kann man die Zwischenverbindung der allgemeinen Formel
IV isolieren. Gewöhnlich verwendet man sie jedoch als
Ausgangsverbindung für das alternative Verfahren, ohne
sie vorher zu isolieren oder zu reinigen.
Die Carbapenem-Zwischenverbindungen der allgemeinen Formel
IV setzt man mit einer quaternären Aminthiolverbindung
der allgemeinen Formel
um, worin der Rest der Formel
die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und X⊖ ein Gegenanion
darstellt. Man führt die Umsetzung in einem inerten
Lösungsmittel, beispielsweise Acetonitril, Acetonitril-
Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Tetrahydrofuran-H₂O,
Acetonitril-H₂O oder Aceton in Gegenwart einer Base durch.
Die Art der Base ist nicht kritisch. Geeignete Basen
sind beispielsweise Natriumhydroxid, Diisopropylethylamin,
1,8-Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en, 1,5-Diazabicyclo
[4,3,0]non-5-en und Tri(C₁-C₄)alkylamine, z. B. Triethylamin,
Tributylamin oder Tripropylamin. Die Zwischenverbindung
IV und das Thiol VII kann man innerhalb eines
großen Temperaturbereiches umsetzen, z. B. zwischen
-15°C und Raumtemperatur, vorzugsweise arbeitet man bei
einer Temperatur von etwa -15°C bis +15°C, insbesondere
bevorzugt man ungefähr 0°C.
Die durch Umsetzung des quaternären Aminthiols VII mit
der Zwischenverbindung IV erhaltene Carbapenem-Verbindung
ist auch an ein Gegenanion gebunden [z. B. (C₆H₅O)₂PO₂⊖,
Cl⊖ oder das mit dem quaternären Thiol verbundene Anion],
das in dieser Verfahrensstufe durch ein anderes Gegenanion,
z. B. eines, das pharmazeutisch verträglicher ist, durch
gewöhnliche Verfahren substituiert werden kann. In alternativer
Weise kann man das Gegenanion auch während der
nachfolgenden Deblockierungsstufe entfernen. Falls die
quaternisierte Carbapenem-Verbindung und das Gegenanion
ein unlösliches Produkt bilden, dann kann man dieses
Produkt auskristallisieren lassen und durch Filtration
als solches sammeln.
Nach der Bildung der gewünschten Carbapenem-Verbindung
kann man die Carboxylschutzgruppe R²′ der Verschiebung
I′ gewünschtenfalls nach üblichen Verfahren entfernen.
Solche Verfahren sind z. B. Solvolyse, chemische Reduktion
oder Hydrierung. Falls man eine p-Nitrobenzyl-,
Benzyl-, Benzhydryl- oder 2-Naphthylmethylschutzgruppe
verwendet, die man durch katalytische Hydrierung entfernen
kann, dann kann man die Zwischenverbindung I′ in
einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise Dioxan-
Wasser-Ethanol, Tetrahydrofuran-Diethyläther-Puffer,
Tetrahydrofuran-wäßriges Dikaliumhydrogenphosphat-Isopropanol
oder dgl., mit einem Wasserstoffdruck von 1
bis 4 Atmosphären in Gegenwart eines Hydrierkatalysators,
beispielsweise Palladium auf Kohle, Palladiumhydroxid,
Platinumoxid oder dgl., bei einer Temperatur von 0 bis
50°C etwa 0,24 bis 4 Stunden behandeln. Falls R²′ eine
o-Nitrobenzylgruppe darstellt, dann kann man auch mittels
Photolyse deblockieren. Schutzgruppen, wie 2,2,2-Trichlorethyl
kann man durch milde Reduktion mit Zink entfernen.
Die Allylschutzgruppe kann man unter Verwendung eines
Katalysators (z. B. eine Mischung einer Palladiumverbindung
und Triphenylphosphin) in einem geeigneten aprotischen
Lösungsmittel, beispielsweise Tetrahydrofuran,
Methylenchlorid oder Diethyläther, entfernen. In ähnlicher
Weise kann man andere übliche Carboxylschutzgruppen auf
bekannte Art und Weise entfernen. Schließlich kann man,
wie oben ausgeführt, Verbindungen der allgemeinen Formel
I′, worin R²′ einen physiologisch hydrolysierbaren Ester,
beispielsweise einen Acetoxymethyl-, Phthalidyl-, Indanyl-,
Pivaloyloxymethyl-, Methoxymethylester oder dgl.,
bedeutet, auch direkt an den Wirt ohne Deblockierung
verabreichen, da diese Ester in vivo unter physiologischen
Bedingungen hydrolysiert werden.
Die Thiolzwischenverbindungen der allgemeinen Formel
VII kann man beispielsweise aus den entsprechenden Thiolacetatverbindungen
der Formel
herstellen. Dabei haben A
und der Rest der Formel
die oben angegebenen Bedeutungen.
Die Thiolacetatverbindung
quaternisiert man, indem man sie in einem inerten
organischen Lösungsmittel, beispielsweise Diethyläther,
Dichlormethan, Methylenchlorid, Dioxan, Benzol,
Xylol, Toluol oder Mischungen davon, mit einem geeigneten
Alkylierungsmittel der Formel
R⁵-X′
worin R⁵ die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und
X′ eine übliche Abgangsgruppe, beispielsweise eine Halogengruppe
(Chlor, Brom oder Jod, insbesondere bevorzugt
Jod) oder eine Sulfonatestereinheit, beispielsweise ein
Mesylat-, Tosylat- oder Triflatester, bedeutet, umsetzt.
Die Temperatur der Alkylierungsreaktion ist nicht
kritisch. Temperaturen von etwa 0°C bis etwa 40°C sind
bevorzugt.
Vor der Umsetzung mit der Carbapenem-Zwischenverbindung
IV unterwirft man die quaternisierte Thiolacetatverbindung
einer sauren oder basischen Hydrolyse, um die
quaternäre Thiolzwischenverbindung VII zu erzeugen. Diese
Hydrolyse führt man vorzugsweise unmittelbar vor der
Kupplung mit der Verbindung IV aus, um eine Zersetzung
des verhältnismäßig unstabilen quaternären Thiols der
allgemeinen Formel IV zu minimeren.
Wählt man geeignete Lösungsmittel, dann kann man die
Zwischenverbindung III′ ohne Isolierung verschiedener
Zwischenprodukte in einem sogenannten "Ein-Topf"-Verfahren
in das Endprodukt I überführen. Das nachfolgende
Beispiel 22 beschreibt ein derartiges Verfahren.
Bei anderen β-Lactamantibiotika kann man die Verbindungen
der allgemeinen Formel I nach bekannten Verfahren
in pharmazeutisch verträgliche Salze überführen. Mit
der vorliegenden Anmeldung werden nicht nur diese Salze
sondern auch die nicht in ein Salz überführten Verbindungen
beansprucht. Zur Überführung in ein Salz kann
man beispielsweise eine Verbindung der allgemeinen
Formel I, worin R² eine anionische Ladung darstellt,
in einem geeigneten inerten Lösungsmittel lösen und dann
eine äquivalente Menge einer pharmazeutisch verträglichen
Säure hinzugeben. Das gewünschte Säureadditionssalz kann
man nach üblichen Verfahren gewinnen, z. B. durch Lösungsmittelpräzipitation,
Lyophilisation oder dgl. Falls in
der Verbindung der allgemeinen Formel I andere basische
oder saure funktionelle Gruppen vorhanden sind, kann
man in ähnlicher Weise nach bekannten Verfahren pharmazeutisch
verträgliche Baseadditionssalze und Säureadditionssalze
herstellen.
Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R² ein Wasserstoffatom
oder eine anionische Ladung bedeutet, oder
pharmazeutisch verträgliche Salze davon, kann man auch
nach bekannten Verfahren in entsprechende Verbindungen
überführen, worin R² eine physiologisch hydrolysierbare
Estergruppe bedeutet. Man kann auch Verbindungen der
allgemeinen Formel I, worin R² eine übliche Carboxylschutzgruppe
bedeutet, in die entsprechende Verbindungen,
worin R² ein Wasserstoffatom, eine anionische Ladung
oder eine physiologisch hydrolysierbare Estergruppe
bedeutet, oder in pharmazeutisch verträgliche Salze
davon überführen.
Die neuen Carbapenem-Derivate der allgemeinen Formel
I, worin R² ein Wasserstoffatom, eine anionische Ladung
oder eine physiologisch hydrolysierbare Carboxylschutzgruppe
bedeutet, oder ein pharmazeutisch verträglichen
Salze davon sind wirksame Antibiotika, gegen verschiedene
gram-positive und gram-negative Bakterien. Sie können
auch beispielsweise als Tierfutterzusätze zur Wachstumsförderung,
als Konservierungsmittel für Nahrungsmittel,
als Bakterizide für industrielle Anwendungen,
z. B. in Anstrichmittel auf Wasserbasis oder im Heißwasser von Papiermühlen
zur Inhibierung des Wachstums gefährlicher Bakterien,
gefährlicher Bakterien auf ärztlichen
und zahnärztlichen Instrumenten eingesetzt werden. Diese
Verbindungen sind jedoch insbesondere zur Bekämpfung
der durch gram-positive oder gram-negative Bakterien
verursachten Infektionskrankheiten bei Mensch und
Tieren geeignet.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutisch aktiven Verbindungen
können entweder alleine oder als pharmazeutische
Mittel formuliert verwendet werden. Diese pharmazeutischen
Mittel enthalten zusätzlich zu der aktiven Carbapenem-Verbindung
einen pharmazeutisch verträglichen Träger
oder ein Verdünnungsmittel. Die Verbindungen können
auf verschiedene Weise verarbeitet werden. Sie können
beispielsweise oral, topisch oder parenteral (z. B. intravenös
oder intramuskuläre Injektion) verabreicht werden.
Die pharmazeutischen Mittel können in fester Form vorliegen,
beispielsweise als Kapseln, Tabletten, Pulvern
oder dgl. Sie können auch in flüssiger Form vorliegen,
beispielsweise als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen.
Zusammensetzungen für Injektionszwecke - die bevorzugte
Verabreichungsart - können als Einheitsdosis in
Ampullen oder in Mehrfachdosiscontainern hergestellt
werden. Sie können Formulierungsmittel, beispielsweise
Suspendierungs-, Stabilisierungs- und Dispergierungsmittel,
enthalten. Die Mittel bzw. die Zusammensetzungen
können in gebrauchsfertiger Form oder in Pulverform zur
Rekonstitution zum Verabreichungszeitpunkt mit einem
geeigneten Träger, beispielsweise sterilem Wasser, vorliegen.
Die zu verabreichende Dosierung hängt größtenteils ab
von der speziellen Verbindung, die verwendet wird, der
Verabreichungsart, der Natur und dem Zustand des Wirtes
und dem zu bekämpfenden Organismus und dessen Situs.
Die Auswahl der insbesondere bevorzugten Dosierung und
die Verabreichungsart bzw. der Weg der Verabreichung
wird dem Arzt überlassen. Im allgemeinen jedoch werden
die Verbindungen parenteral oder oral an Säuger in einer
Menge von etwa 5 bis 200 mg/kg/Tag verabreicht. Man verabreicht
im allgemeinen in getrennten Dosen, d. h. drei
bis viermal pro Tag.
Die folgenden, anhand von in vitro und in vivo-Tests
erhaltenen biologischen Daten verdeutlichen die große
antibakterielle Breitbandaktivität der erfindungsgemäßen
Verbindungen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen
besitzen ferner auch eine geringe Toxizität.
Proben der nach den Beispielen 1-3 hergestellten Carbapenem-
Verbindung wurden in Wasser gelöst und mit Nährbrühe
verdünnt. Gegenüber den gezeigten Mikroorganismen
wurden die folgenden minimalen Inhibierungskonzentrationen
(Minimum Inhibitory Concentrations, M. I. C.) gefunden,
ausgedrückt als µg/ml. Diese Werte wurden bestimmt
durch Röhrchenverdünnung nach Inkubation über
Nacht bei 37°C. In den folgenden Tabellen sind auch die
Werte für die Vergleichsverbindung N-Formimidoylthienamycin
angegeben.
Die folgende Tabelle zeigt die therapeutische in vivo-
Wirksamkeit der Verbindung des Beispiels 1 und von N-
Formimidoylthienamycin nach intramuskulärer Verabreichung
an Mäuse, die experimentell mit verschiedenen Organismen
infiziert worden waren. Der PD₅₀-Wert (erforderliche
Dosis in mg/kg, um 50% der infizierten Mäuse zu schützen)
ist aufgeführt.
Es wurden die Toxizität der Verbindung des Beispiels 1
nach intrakranialer Verabreichung an Mäuse bestimmt.
Die entsprechenden Daten sind in der folgenden Tabelle
gezeigt.
Die Blutspiegelwerte und die Halbwertszeit der Verbindung
des Beispiels 1 nach intramuskulärer Verabreichung
von 20 mg/kg an Mäuse ist in der folgenden Tabelle gezeigt.
Die folgende Tabelle zeigt die Rückgewinnung aus dem
Urin der Verbindung des Beispiels 1 nach intramuskulärer
Verabreichung (20 mg/kg) an Mäuse.
Proben der unten aufgeführten (siehe die Nummern der
Beispiele) Carbapenem-Verbindungen wurden in Wasser gelöst
und mit Nährbrühe verdünnt. Für diese Verbindungen wurden
die nachstehenden minimalen Inhibierungskonzentrationen
(Minimum Inhibitory Concentrations (M. I. C)) gefunden,
bestimmt durch Röhrchenverdünnung bei Inkubation über
Nacht bei 37°C. In den Tabellen sind auch die entsprechenden
Werte für die Vergleichsverbindung N-Formimidoyl-
Thienamycin mit aufgeführt.
Die folgende Tabelle zeigt die therapeutische in vivo-
Wirksamkeit einiger erfindungsgemäßer Verbindungen und
von N-Formimidoylthienamycin (MK 0787) nach intramuskulärer
Verabreichung an Mäuse, die experimentell mit verschiedenen
Organismen infiziert wurden. Es sind die
PD₅₀-Werte angegeben, d. h. die Dosis in mg/kg, die erforderlich
ist, um 50% der infizierten Mäuse zu
schützen.
Die folgende Tabelle zeigt die Blutspiegelwerte und die
Halbwertzeit einiger erfindungsgemäßer Verbindungen
nach intramuskulärer Verabreichung von 20 mg/kg an Mäuse.
Die folgenden Beispiele erläutern die vorliegende Er
findung.
Man kühlt unter Stickstoffatmosphäre eine Lösung von
673 mg (1,86 mMol) p-Nitrobenzyl 6α-[1-(R)-hydroxyethyl]-
3,7-dioxo-1-azabicyclo-[3,2,0]hept-2-en-2-carboxylat (1)
in 10 ml Acetonitril auf -10°C, gibt eine Lösung
von 245 mg (1,90 mMol) Diisopropylethylamin in 1 ml
Acetonitril hinzu und gibt dann tropfenweise 510 mg
(1,90 mMol) Diphenylchlorphosphat in 1 ml Acetonitril
während eines Zeitraumes von 2 Minuten hinzu. Die erhaltene
Lösung rührt man 15 Minuten bei -10°C, wobei man
p-Nitrobenzyl-3-(diphenylphosphoryloxy)-6α-[1-(R)-hydroxy
ethyl]-7-oxo-azabicyclo-[3,2,0]hept-2-en-2-carboxylat
erhält. Zu dieser Lösung gibt man eine Lösung von
245 mg (1,90 mMol) Diisopropylethylamin in 0,5 ml Ace
tonitril, gibt dann eine Lösung von 270 mg (2,16 mMol)
4-Mercaptomethylpyridin in 0,5 ml Acetonitril hinzu,
rührt die Reaktionsmischung 60 Minuten bei -10°C und
filtriert das gebildete weiße Präzipitat ab. Dann wäscht
man mit 5 ml eiskaltem Cetonitril, wobei man 660 mg
(76% Ausbeute) der Verbindung 2 als weiße Kristalle
erhält, Fp. 145°C.
NMR (DMSO-d6)δ: 1,20 (3H, d, J = 6,0 Hz), 3,2-3,4 (3H, m), 3,7-4,1 (2H, m),
4,25 (2H, s), 5,05 (1H, d, J = 4,0 Hz), 5,25 (1H, d, J = 14,0 Hz),
5,48 (1H, d, J = 14,0 Hz), 7,40 (2H, d, J = 5,5 Hz),
7,70 (2H, d, J = 8,5 Hz), 8,23 (2H, d, J = 8,5 Hz) und
8,58 (2H, d, J = 5,5 Hz).
IR (KBr) γmax: 3400, 1790, 1695 und 1600 cm-1.
Analyse für C₂₂H₂₁N₃O₆S:
Berechnet: C 58,01; H 4,56; N 9,23; S 7,04;
gefunden: C 57,74; H 4,56; N 9,58; S 7,21.
Berechnet: C 58,01; H 4,56; N 9,23; S 7,04;
gefunden: C 57,74; H 4,56; N 9,58; S 7,21.
Zu einer Lösung von 660 mg (1,41 mMol) der Zwischenver
bindung 2 in 140 ml Aceton gibt man 5 ml Methyljod, rührt
die Reaktionslösung 8 Stunden bei 25°C und verdampft
das Lösungsmittel im Vakuum, wobei man einen leicht gelben
Feststoff erhält, den man mit Diethyläther verreibt.
Man erhält so 779 mg (90% Ausbeute) der Titelverbindung
3 als weißen amorphen Feststoff, Fp. 130°C (Zers.).
NMR (DMSO-d6) δ: 1,15 (3H, d, J = 6,0 Hz), 3,2-3,4 (3H,
m), 3,7-4,1 (2H, m), 4,25 (3H, s), 4,30 (2H, s), 5,25
(1H, d, J = 14,0 Hz), 5,50 (1H, d, J = 14,0 Hz), 7,70 (2H,
d, J = 9,0 Hz), 8,10 (2H, d, J = 7,0 Hz), 8,25 (2H, d,
J = 9,0 Hz) und 8,90 (2H, d, J = 7,0 Hz).
IR (KBr) γmax: 3400, 1770, 1690 und 1640 cm-1.
Analyse für C₂₃H₂₄N₃O₆SI · H₂O:
Berechnet: C 44,39; H 4,22; N 6,82; S 5,20;
gefunden: C 44,66; H 4,01; N 6,84; S 5,64.
Berechnet: C 44,39; H 4,22; N 6,82; S 5,20;
gefunden: C 44,66; H 4,01; N 6,84; S 5,64.
Zu einer Lösung von 779 mg (1,27 mMol) der Verbindung
3 in Tetrahydrofuran-Wasser-Diethyläther (80 ml-80 ml-100 ml)
gibt man 140 mg (1,4 mMol) Kaliumbicarbonat und
125 mg (0,7 mMol) dibasisches Kaliumphosphat. Dann gibt
man 700 mg 10%iges Palladium auf Kohle zu und hydriert
die Mischung 45 Minuten bei 2,76 Bar (40 psi) auf einen
Parr-Schüttler. Die Mischung filtriert man dann, wäscht
den Katalysator mit Wasser (2 × 10 ml) extrahiert die
vereinigten Filtrate und Waschflüssigkeiten mit Diethyl
äther (150 ml) und lyophilisiert dann, wobei man ein
braunes Pulver erhält. Dieses Rohmaterial reinigt man
auf einer C₁₈ BONDAPAK Umkehrphasensäule (30 g) (Waters
Associates), eluiert bei einem Druck von 0,55 Bar (8 psi)
mit Wasser, untersucht jede Fraktion (20 ml) mittels
HPLC-Chromatographie (high pressure liquid chromatography)
und sammelt die Fraktionen, die bei λmax = 300 nm eine
UV-Absorption zeigen. Dann lyophilisiert man, wobei man
135 mg (32% Ausbeute) der Titelverbindung 4 als leicht
gelben Feststoff erhält.
NMR (D₂O)δ: 1,25 (3H, d, J = 6,0 Hz), 2,7-3,2 (2H, m), 3,40 (1H, q,
J = 9,0 und 2,5 Hz), 3,9-4,2 (2H, m), 4,40 (3H, s), 4,72
(2H, s), 8,10 (2H, d, J = 6,0 Hz), 8,72 (2H, d, J = 6,0 Hz).
IR (KBr)γmax: 3400, 1755, 1640 und 1590 cm-1.
UVλmax (H₂O): 296 nm (ε = 7782), 258 nm (ε = 6913).
Eine Suspension von 1,1 g (2,93 mMol) der Diazoverbin
dung 1 in 30 ml trockenem Benzol spült man 5 Minuten
bei Raumtemperatur mit Stickstoff, behandelt mit 25 mg
Rhodiumacetatdimer, erhitzt die Mischung 45 Minuten am
Rückfluß, verdünnt die warme Lösung mit Ethylacetat (25 ml),
filtert, um den Katalysator zu entfernen und engt
zur Trockene ein, wobei man die Ketoverbindung 2 als
weißen Feststoff erhält. Diesen löst man im trockenen
Acetonitril (20 ml), kühlt auf -10°C, gibt unter Stick
stoff zu dieser Lösung Diisipropylethylamin (417 mg,
3,2 mMol) und anschließend 810 mg (3,0 mMol) Diphenyl
chlorphosphat und rührt die Reaktionsmischung 20 Minuten
bei -10°C. Die Reaktionsmischung behandelt man dann mit
Diisopropylethylamin (420 mg, 3,2 mMol) und 2-(4-pyridyl)-
ethanthiol (560 mg; 4,03 mMol) in 2 ml Acetonitril [J.
Org. Chem. 26: 82 (1961) Ludwig Bauer und Libero A.
Gardella Jr.], rührt die Reaktionsmischung eine Stunde
bei -5°C bis -10°C, verdünnt dann mit Ethylenchlorid
(100 ml) und wäscht nacheinander mit Kochsalzlösung -
H₂O (1 : 1), 4%iges H₃PO₄, 5%iges NaHCO₃, H₂O und
Kochsalzlösung. Die organische Phase trocknet man
(MgSO₄) und engt ein, wobei man einen weißen Feststoff
erhält. Diesen Feststoff wäscht
man mit Diethyläther/Hexan (1 : 1) und trocknet im Hoch
vakuum, wobei man 901 mg (63,9%) der Verbindung 3 erhält.
IR (KBr): 1790, 1690 cm-1.
NMR (CDCl₃/DMSO)δ: 1,20 (3H, d, J = 3,0 Hz, CH₃), 2,8 bis
3,2 (7H, m), 3,9 bis 4,4 (2H, m), 5,1
(1H, d), 5,4 (2H, q), 7,3 (2H, d), 8,5
(2H, q), 7,76 (2H, d), 8,3 (2H, q).
Eine Suspension der Carbapenem-Verbindung 3 (890 mg,
1,85 mMol) und 7 ml Methyljodid in 200 ml trockenem Aceton
und 12 ml Methylenchlorid rührt man 24 Stunden bei
25°C. Nach 18 Stunden ergibt die Reaktionsmischung eine
klare Lösung. Man entfernt das Lösungsmittel unter ver
mindertem Druck, mischt den Rückstand dann mit Diethyl
äther und erhält 920 mg (1,48 mMol) (79,8%) der Verbin
dung 4 als schaumartigen Feststoff.
IR (KBr): 1765, 1690 cm-1.
NMR (DMSO)δ: 1,3 (3H, d, J = 3,0 Hz), 3,1 bis 3,7 (7H, m),
4,1 (3H, m), 4,3 (3H, s), 5,38 (2H, q, J = 7,0 Hz),
8,1 (2H, d, J = 3,0 Hz), 8,9 (2H, d, J = 3,0 Hz),
7,6 (2H, d, J = 4,0 Hz), 8,2 (2H, d, J = 4,0 Hz).
Die Carbapenem-Verbindung 4 (920 mg, 1,47 mMol) löst
man in 90 ml Tetrahydrofuran, 90 ml Diethyläther und
90 ml Wasser, behandelt mit 265 mg (1,51 mMol) dibasischem
Kaliumphosphat, 190 mg (1,9 mMol) Kaliumhydrogencarbonat
und 800 mg 10%igem Palladium auf Kohle. Dann hydriert
man eine Stunde bei 3,1 Bar (45 psi). Den Katalysator
filtriert man über CELITE und wäscht das Filtrat mit
Diethyläther (3 × 25 ml). Die wäßrige Schicht lyophili
siert man, wobei man ein braunes Material erhält, das
man dann zweimal chromatographisch über eine 12 g
(C₁₈ BONDAPAK Umkehrphasensäule (Waters Associates)) C₁₈-Säule
(H₂O) reinigt. Man erhält dabei 55 mg der Verbin
dung 5.
IR (KBr) 1750, 1640 cm-1.
NMR (D₂O)δ: 1,30 (3H, d, J = 3,0 Hz), 3,0 bis 3,5 (7H, m),
4,3 (3H, s), 4,0 bis 4,5 (3H, m), 7,90 (2H, d),
8,70 (2H, d).
Zu einer gekühlten (0°C)-Lösung von 925 mg (2,66 mMol)
der Ketozwischenverbindung 5 in 14 ml Acetonitril gibt
man eine Lösung von 377 mg (2,9 mMol) Diisopropylethyl
amin in 1 ml Acetonitril. Dann gibt man 786 mg (2,9 mMol)
Diphenylchlorphosphonat in 1 ml Acetonitril unter Stick
stoffatmosphäre zu, wäscht die erhaltene Lösung 15 Minu
ten bei 0°C, gibt dann eine Lösung von 377 mg (2,9 mMol)
3-Mercaptomethylpyridin [hergestellt nach dem in Can. J.
Chem., 56, 3068 (1978) beschriebenen Verfahren] in 2 ml
Acetonitril zu, rührt die Reaktionslösung 90 Minuten
bei 0°C, filtriert das Präzipitat ab und wäscht mit
20 ml Ethylacetat, wobei man 950 mg (60% Ausbeute) der
Titelverbindung als weiße Kristalle erhält.
NMR (DMSO-d6)δ: 1,30 (3H, d, J = 6,0 Hz), 3,4-4,2 (5H, m),
4,25 (2H, s), 5,1 (1H, d, J = 4,5 Hz),
5,40 (2H, ABq, J = 14,4 Hz), 7,2-8,5 (8H, m).
IR (KBr)γmax: 3500, 1775 und 1580 cm-1.
Analyse für C₂₂H₂₁J₃O₆S₁:
Berechnet: C 58,01; H 4,65; N 9,23; S 7,04;
gefunden: C 57,19; H 5,19; N 8,76; S 7,08.
Berechnet: C 58,01; H 4,65; N 9,23; S 7,04;
gefunden: C 57,19; H 5,19; N 8,76; S 7,08.
Zu einer Lösung von 730 mg (1,56 mMol) der Verbindung
19 in 120 ml Aceton gibt man 5 ml Methyljodid, rührt
die Reaktionsmischung 18 Stunden bei Raumtemperatur,
sammelt das Präzipitat durch Filtration und wäscht mit
Aceton (10 ml) wobei man 940 mg (100% Ausbeute) des
quaternisierten Pyridins 20 als leicht gelbes Pulver
erhält.
NMR (DMSO-d6)δ: 1,25 (3H, d, J = 5,8 Hz), 3,6-4,3 (5H, m),
4,20 (3H, s), 4,25 (2H, s), 5,25 (1H, d,
J = 7,2 Hz), 5,40 (2H, ABq, J = 12,16 Hz)
und 7,6-9,2 (9H, m).
IR (KBr)λmax: 3300, 1765 und 1690 cm-1.
Analyse für C₂₃H₂₄N₃O₆S₁I₁:
Berechnet: C 46,24; H 4,05; N 7,03; S 5,37;
gefunden: C 45,82; H 4,11; N 6,87; S 6,10.
Berechnet: C 46,24; H 4,05; N 7,03; S 5,37;
gefunden: C 45,82; H 4,11; N 6,87; S 6,10.
Zu einer Lösung von 933 mg (1,6 mMol) der Verbindung
20 in 90 ml Tetrahydrofuran und 90 ml Äther gibt man
200 mg KHCO₃ und 349 mg K₂HPO₄ in 90 ml Wasser. Dann
gibt man 1,0 g Palladium auf Kohle hinzu. Die Mischung
hydriert man bei 3,1 Bar (45 psi) auf einem Parr-Schüttler
45 Minuten lang. Die Mischung filtriert man über ein
Celite-Kissen, wäscht den Katalysator mit Wasser (2 × 10 ml),
extrahiert die vereinigten Filtrate und Wasch
wasser mit Äther (2 × 100 ml) und lyophilisiert, wobei
man einen gelben Feststoff erhält, den man auf einer
C₁₈-BONDAPAK (Waters Associates) Umkehrphasensäule (8 g)
reinigt. Man eluiert dabei mit 5% Acetonitril in Wasser
unter einem Druck von 0,55 Bar (8 psi). Jede 15 ml Frak
tion untersucht man mittels HPLC-Chromatographie und sam
melt solche Fraktionen, die eine UV-Absorption bei λmax
300 nm zeigen. Dann lyophilisiert man, wobei man 230 mg
(43% Ausbeute) der Titelverbindung als leicht gelbes
Pulver erhält, Fp. 130°C (Zers.).
NMR (D₂O)δ: 1,25 (3H, d, J = 7,0 Hz), 3,12 (2H, d.d., J = 7,9 Hz,
1,6 Hz), 3,42 (1H, q, J = 7,2 Hz, 1,6 Hz),
3,9-4,6 (3H, m), 4,25 (2H, s), 4,42 (3H,
s) und 8,0-9,0 (4H, m).
IR (KBr)γmax: 3400, 1750 und 1580 cm-1.
UVλmax (H₂O): 298 nm (ε = 8058).
Analyse für C₁₆H₁₈N₂O₄S₁ · 2 H₂O:
Berechnet: C 51,87; H 5,44; N 7,56;
gefunden: C 51,95; H 5,66; N 7,56.
Berechnet: C 51,87; H 5,44; N 7,56;
gefunden: C 51,95; H 5,66; N 7,56.
Zu einer gekühlten (0°C)-Lösung von 925 mg (2,65 mMol)
der Keto-Zwischenverbindung 5 in 14 ml Acetonitril gibt
man unter Stickstoff eine Lösung von 377 mg (2,92 mMol)
Diisopropylethylamin in 1 ml Acetonitril und dann 786 mg
(2,90 mMol) Diphenylchlorphosphat in 1 ml Acetonitril.
Die erhaltene Lösung rührt man 15 Minuten bei 0°C, gibt
dann eine Lösung von 377 mg (2,92 mMol) Diisopropyl
ethylamin in 1 ml Acetonitril und dann 350 mg (3,0 mMol)
2-Mercaptomethylpyridin [hergestellt nach dem in Can.
J. Chem., 56, 3068 (1978) beschriebenen Verfahren] in
1 ml Acetonitril zu, rührt die Reaktionslösung 2 Stunden
bei -10°C, filtriert das Präzipitat ab und wäscht mit
20 ml Methylenchlorid, wobei man 650 mg (54% Ausbeute)
der Titelverbindung als gelbes Pulver erhält.
NMR (DMSO-d6)δ: 1,26 (3H, d, J = J, 0 Hz), 2,7-3,5 (4H, m),
3,9-4,3 (2H, m), 4,2 (2H, s), 5,42 (2H,
ABq, J = 14,4 Hz) und 7,2-8,8 (8H, m).
IR (KBr)γmax: 3400, 1775 und 1690 cm-1.
Analyse für C₂₂H₂₁N₃O₆S₁:
Berechnet: C 58,01; H 4,65; N 9,23; S 7,04;
gefunden: C 57,56; H 4,92; N 8,94; S 7,03.
Berechnet: C 58,01; H 4,65; N 9,23; S 7,04;
gefunden: C 57,56; H 4,92; N 8,94; S 7,03.
Zu einer Lösung von 650 mg (1,39 mMol) der Verbindung
22 in 100 ml Aceton gibt man 4 ml Methyljodid, rührt
die Reaktionsmischung drei Tage bei Raumtemperatur, fil
triert das Präzipitat und wäscht mit Aceton (10 ml),
wobei man 500 mg (60% Ausbeute) des quaternisierten
Pyridins 23 als leicht gelben Feststoff erhält.
NMR (DMSO-d6)δ: 1,26 (3H, d, J = 7,0 Hz), 3,9-4,2 (2H, m),
4,4 (3H, s), 4,78 (2H, s), 5,2 (1H,
d, J = 3,9 Hz), 5,50 (2H, ABq, J = 14 Hz) und
7,8-9,4 (8H, m).
IR (KBr)γmax: 3400, 1765 und 1690 cm-1.
Analyse für C₂₃H₂₄N₃O₆S₁I₁:
Berechnet: C 46,24; H 4,05; N 7,03; S 5,37;
gefunden: C 45,62; H 4,27; N 6,80; S 5,30.
Berechnet: C 46,24; H 4,05; N 7,03; S 5,37;
gefunden: C 45,62; H 4,27; N 6,80; S 5,30.
Zu einer Lösung von 1,0 g (1,167 mMol) der Verbindung 23
in 90 ml Tetrahydrofuran und 90 ml Äther gibt man 215 mg
(2,15 mMol) KHCO₃ und 374 mg (2,1 mMol) K₂HPO₄ in
90 ml Wasser und dann 1,0 g 10%iges Palladium auf Kohle.
Die Mischung hydriert man 45 Minuten bei 3,1 Bar (45 psi),
filtriert die Mischung über ein Celite-Kissen und
wäscht den Katalysator mit Wasser (2 × 10 ml). Die ver
einigten Filtrate und Waschwasser extrahiert man mit
Äther (2 × 200 ml) und lyophilisiert, wobei man einen
gelben Feststoff erhält, den man auf einer C₁₈-BONDAPAK
(Waters Associates) Umkehrphasensäule (10 g) reinigt,
wobei man mit 5% Acetonitril in Wasser bei einem Druck
von 0,55 Bar (8 psi) eluiert. Jede 15 ml Fraktion unter
sucht man mittels HPLC-Chromatographie und sammelt die
jenigen Fraktionen, die eine UV-Absorption bei
λmax 300 nm zeigen. Dann lyophilisiert man, wobei man
390 mg (44% Ausbeute) der Titelverbindung erhält. Um
kristallisation dieses Materials aus Wasser-Aceton-
Äthanol ergibt feine Nadeln, Fp. 194-196°C (Zers.).
NMR (D₂O): 1,30 (3H, d, J = 6,2 Hz), 3,2 (2H,
q, J = 9,0 Hz, 3,6 Hz), 3,46 (1H, q,
J = 6,0 Hz, 2,7 Hz), 4,1-4,6 (3H, m),
4,60 (3H, s) und 7,9-8,9 (4H, m).
IR (KBr)γmax: 3400, 1755 und 1590 cm- 99999 00070 552 001000280000000200012000285919988800040 0002003334937 00004 998801.
UVλmax (H₂O): 292 nm (ε = 8092).
Analyse für C₁₆H₂₈N₂O₄S₁ · 2 H₂O:
Berechnet: C 51,87; H 5,44; N 7,56;
gefunden: C 51,37; H 5,69; N 7,37.
Berechnet: C 51,87; H 5,44; N 7,56;
gefunden: C 51,37; H 5,69; N 7,37.
Zu einer gekühlten Lösung von 1,78 g (5,0 mMol) der
Ketozwischenverbindung 5 in 25 ml Acetonitril gibt man
unter Stickstoffatmosphäre 710 mg (5,5 mMol) Diisopropyl
ethylamin in 1 ml Acetonitril und dann 1,4 g (5,0 mMol)
Diphenylchlorphosphat in 1 ml Acetonitril. Die erhaltene
Lösung rührt man 20 Minuten bei 0°C, gibt dann eine Lö
sung von 710 mg (5,5 mMol) Diisopropylethylamin in 1 ml
Acetonitril und dann eine Lösung von 850 mg (6,1 mMol)
des Thiols [hergestellt nach dem im J. Org. Chem., 26,
82 (1961) beschriebenen Verfahren] in 2 ml Acetonitril
zu, rührt die Reaktionsmischung 60 Minuten bei 0°C, fil
triert das Präzipitat ab und wäscht mit Methylenchlorid
(20 ml) wobei man 1,3 g (57%) der Titelverbindung als
weißen Feststoff erhält.
NMR (CDCl₃)δ: 1,25 (3H, d, J = 6,5 Hz), 2,6-3,4 (7H, m),
4,2-4,6 (2H, m), 5,30 und 5,65
(jeweils 1H ABq, J = 14 Hz) und 7,2-8,5 (8H,
m).
IR (KBr)γmax: 3400, 1780 und 1680 cm-1.
Zu einer suspendierten Lösung von 800 mg (1,7 mMol) der
Verbindung 53 in 50 ml Aceton gibt man 5 ml Methyljodid,
rührt die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur 48 Stunden,
filtriert das Präzipitat ab und wäscht mit Acetonitril
(15 ml), wobei 810 mg (76% Ausbeute) des quaterni
sierten Pyridins 55 als leicht gelbes Pulver erhält.
NMR (DMSO-d6)δ: 1,20 (3H, d, J = 5,6 Hz), 3,2-4,3
(9H, m), 4,20 (3H, s), 5,26 und
5,55 (jeweils 1H, ABq, J = 15 Hz) und
7,8-9,2 (8H, m).
IR (KBr)γmax: 3400, 1770 und 1690 cm-1.
Zu einer Lösung von 790 mg (1,27 mMol) der Verbindung
55 in 100 ml Tetrahydrofuran und 100 ml Äther gibt man
100 ml einer pH = 7,0-Pufferlösung und dann 1,0 g
10% Palladium auf Kohle. Die Mischung hydriert man
40 Minuten bei 2,76 Bar (40 psi) auf einen Parr-Schüttler.
Die Mischung filtriert man dann durch ein Celite-
Kissen und wäscht den Katalysator mit Wasser (2 × 10 ml).
Die vereinigten Filtrate und das Waschwasser extrahiert
man mit Äther (3 × 100 ml) und lyophilisiert, wobei man
ein gelbes Pulver erhält, das man auf einer C₁₈-BONDAPAK
(Waters Associates) Säule (30 g) reinigt, wobei man
mit 10% Acetonitril in Wasser bei einem Druck von 0,55 Bar
(8 psi) eluiert.
Jede 15 ml-Fraktion untersucht man mittels HPLC-Chromatographie
und sammelt diejenigen Fraktionen, die eine
UV-Absorption bei λmax 300 nm zeigen. Diese Fraktionen
lyophilisiert man, wobei man 65 mg (15% Ausbeute) der
Titelverbindung als gelbes Pulver erhält.
NMR (D₂O)δ: 1,25 (3H, d, J = 6,2 Hz), 3,1-3,6 (7H, m),
4,0-4,3 (2H, m), 4,32 (3H, s) und
7,8-8,9 (4H, m).
IR (KBr)γmax: 3400, 1750 und 1590 cm-1.
UVλmax (H₂O): 300 nm (ε = 8108).
Eine Lösung von 673 mg (1,86 mMol) p-Nitrobenzyl-6α-
[-(R)-hydroxyethyl]-3,7-dioxo-1-azabicyclo-[3,2,0]hept-
2-en-2-carboxylat (5) in 10 ml Acetonitril kühlt man
unter Stickstoffatmosphäre auf -10°C, gibt eine Lösung
von 245 mg (1,90 mMol) Diisopropylethylamin in 1 ml Ace
tonitril zu und gibt dann tropfenweise 510 mg (1,90 mMol)
Diphenylchlorphosphat in 1 ml Acetonitril während eines
Zeitraumes von 2 Minuten zu. Die erhaltene Lösung rührt
man 15 Minuten bei -10°C, wobei man p-Nitrobenzyl 3-
(Diphenylphosphoryloxy)-6α-[1-(R)-hydroxyethyl]-7-oxo-
1-azabicyclo-(3,2,0)hept-2-en-2-carboxylat erhält. Zu
dieser Lösung gibt man eine Lösung von 245 mg (1,90 mMol)
Diisopropylethylamin in 0,5 ml Acetonitril und dann eine
Lösung von 270 mg (2,16 mMol) 4-Mercaptomethylpyridin
in 0,5 ml Acetonitril. Die Reaktionsmischung rührt man
dann 60 Minuten bei 10°C und filtriert das gebildete
weiße Präzipitat ab. Man wäscht mit 5 ml eiskaltem Aceto
nitril, wobei man 660 mg (76% Ausbeute) der Verbindung
51 als weiße Kristalle erhält, Fp. 145°C.
NMR (DMSO-d6)δ: 1,20 (3H, d, J = 6,0 Hz), 3,2-3,4 (3H, m),
3,7-4,1 (2H, m), 4,25 (2H, s), 5,05
(1H, d, J = 4,0 Hz), 5,35 (1H, d, J = 14,0 Hz),
5,48 (1H, d, J = 14,0 Hz), 7,40 (2H,
d, J = 5,5 Hz), 7,70 (2H, d, J = 8,5 Hz),
8,23 (2H, d, J = 8,5 Hz) und 8,58 (2H,
d, J = 5,5 Hz).
IR (KBr)γmax: 3400, 1790 und 1695 cm-1.
Analyse für C₂₂H₂₁N₃O₆S:
Berechnet: C 58,01; H 4,56; N 9,23; S 7,04;
gefunden: C 57,74; H 4,56; N 9,58; S 7,21.
Berechnet: C 58,01; H 4,56; N 9,23; S 7,04;
gefunden: C 57,74; H 4,56; N 9,58; S 7,21.
Zu einer Lösung von 900 mg (2,13 mMol) der Verbindung
51 in 150 ml Aceton gibt man 2 ml Allylbromid und 380 mg
Natriumjodid, rührt die Mischung 48 Stunden bei Raum
temperatur und zieht das Lösungsmittel im Vakuum ab,
wobei man einen gelben Feststoff erhält. Dieses Material
suspendiert man in 120 ml Acetonitril, filtriert und
engt im Vakuum ein, wobei man 1,0 g (87% Ausbeute) der
Titelverbindung als gelben Feststoff erhält.
NMR (CD₃CN)δ: 1,20 (3H, d, J = 6,2 Hz), 3,0-3,4 (4H, m),
4,0-4,4 (4H, m), 5,1-5,6 (4H, m) und
7,4-7,9 (8H, m).
IR (KBr)γmax: 3400, 1770 und 1690 cm-1.
Analyse für C₂₅H₂₆N₃O₆S₁I₁:
Berechnet: C 48,16; H 4,21; N 6,74; S 5,15;
gefunden: C 48,55; H 4,46; N 6,69; S 5,15.
Berechnet: C 48,16; H 4,21; N 6,74; S 5,15;
gefunden: C 48,55; H 4,46; N 6,69; S 5,15.
Zu einer Lösung von 1,27 g (2,15 mMol) der Verbindung
52 in 100 ml Tetrahydrofuran und 100 ml Äther gibt man
100 ml einer pH=7,0-Pufferlösung und dann 1,0 g 10%
Palladium auf Kohle. Die Mischung hydriert man 40 Minuten
bei einem Druck von 2,76 Bar (40 psi) auf einem Parr-
Schüttler. Die Mischung filtriert man durch Celite-Kissen
und wäscht den Katalysator mit Wasser (2×10 ml).
Die vereinigten Filtrate und das Waschwasser extrahiert
man mit Äther (3×100 ml) und lyophilisiert, wobei man
ein gelbes Pulver erhält, das man auf einer C₁₈-BONDAPAK
(Waters Associates)-Säule (40 g) reinigt, wobei man mit
10% Acetonitril in Wasser bei einem Druck von 0,55 Bar
(8 psi) eluiert. Man untersucht jede 15-ml-Fraktion mittels
HPLC-Chromatographie und sammelt diejenigen Fraktionen,
die eine UV-Absorption bei λmax 300 nm zeigen.
Diese Fraktionen lyophilisiert man, wobei man 48 mg
(6% Ausbeute) der Titelverbindung als gelbes Pulver
erhält.
NMR(D₂O)δ: 0,95 (3H, t, J=7,5 Hz), 1,25 (3H, d, 7,0 Hz),
2,05 (2H, sextet, J=7,5 Hz), 3,10 (2H, dd,
J=10 Hz, 2,5 Hz), 3,35 (1H, dd, J=6,5 Hz,
2,5 Hz), 4,0-4,8 (6H, m), 7,1 (2H, d,
J=6,0 Hz) und 7,80 (2H, d, J=6,0 Hz).
IR(KBr)γmax: 3400, 1750 und 1590 cm⁻¹.
Analyse für C₁₈H₂₂N₂O₄S · 2 H₂O:
Berechnet:
C 54,52; H 6,10; N 7,07;
gefunden:
C 54,32; H 6,03; N 6,99.
Berechnet:
C 54,52; H 6,10; N 7,07;
gefunden:
C 54,32; H 6,03; N 6,99.
Eine Mischung von 2,45 g (17,0 mMol) der Chlorverbindung
36 und 1,37 g (18,0 mMol) Thioharnstoff in 60 ml absolutem
Ethanol erhitzt man 5 Stunden am Rückfluß, zieht
den Ethanol ab und gibt dann Äther hinzu, wobei man 3,08 g
(72% Ausbeute) des Isothiouroniumsalzes erhält, das
man in 10 ml Wasser, das 1,44 g (26 mMol) Natriumhydroxid
enthält, löst. Die Lösung erhitzt man dann unter
Stickstoffatmosphäre 5 Minuten auf 100°C, kühlt die Reaktionsmischung
auf 5°C, stellt durch Zugabe von Essigsäure
auf einen pH von 6,4 ein und extrahiert mit Äther
(4×50 ml). Die vereinigten Ätherextrakte wäscht man
mit 5%igem wäßrigem Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung. Dann
trocknet man das Lösungsmittel (MgSO₄) und engt ein,
wobei man 1,4 g (83% Ausbeute) des Thiols 37 als gelbes
Öl erhält, das man ohne weitere Reinigung für die nächste
Stufe einsetzt.
NMR (CDCL₃)δ: 2,20 (3H, s), 2,5-2,7 (1H, breites s), 3,8
(2H, t, J=6,5 Hz) und 6,9-8,2 (3H, m).
Zu einer gekühlten (0°C)-Lösung von 1,74 g (5,0 mMol)
der Ketozwischenverbindung 5 in 25 ml Acetonitril gibt
man unter Stickstoffatomosphäre 960 mg (5,8 mMol) Diisopropylethylamin
in 2 ml Acetonitril und dann 1,4 g
(5,8 mMol) Diphenylchlorphosphat in 2 ml Acetonitril.
Die erhaltene Lösung rührt man 20 Minuten bei 0°C, gibt
dann eine Lösung von 760 mg (5,8 mMol) Diisopropylethylamin
in 2 ml Acetonitril und dann 810 mg Mercaptomethylpyridin
37 in 3 ml Acetonitril zu, rührt die Reaktionsmischung
2 Stunden bei 0°C, sammelt das Präzipitat durch
Filtrieren und wäscht mit Acetonitril, wobei man 1,56 g
(66% Ausbeute) der Titelverbindung als weißen Feststoff
erhält, Fp. 145°C.
NMR (DMSO-d6)δ: 1,23 (3H, d, J=6,5 Hz), 2,30 (3H, s),
3,1-4,3 (6H, m), 4,35 (2H, s), 5,20
und 4,45 (jeweils 1H, ABq, J=15,0 Hz) und
7,3-8,4 (7H, m).
IR(KBr) γmax: 3400, 1767 und 1695 cm⁻¹.
Analyse für C₂₄H₂₆N₃O₉S₂F:
Berechnet:
C 47,91; H 4,69; N 6,98; S 10,66;
gefunden:
C 47,72; H 4,34; N 6,72; S 11,22.
Berechnet:
C 47,91; H 4,69; N 6,98; S 10,66;
gefunden:
C 47,72; H 4,34; N 6,72; S 11,22.
Zu einer Lösung von 680 mg (1,45 mMol) der Verbindung
38 in 120 ml Methylenchlorid gibt man 270 mg (2,33 mMol)
Methylfluorsulfonat. Die Reaktionsmischung rührt man
3 Stunden bei Raumtemperatur, filtriert das Präzipitat
und wäscht mit Methylenchlorid (5 ml) wobei man 840 mg
(99% Ausbeute) des quaternisierten Pyridins 39 als weiße
Kristalle erhält.
NMR (DMSO-d6)δ: 1,15 (3H, d, J=5,8 Hz), 2,62 (3H, s),
3,2-4,4 (5H, m), 4,45 (3H, s), 4,60 und
4,82 (1H jedes, ABq, J=9,2 Hz), 5,30 und
5,46 (1H jedes, ABq, J=12,8 Hz), und 7,6-8,9 (7H, m).
IR(KBr)γmax: 3400, 1750 und 1590 cm⁻¹.
Analyse für C₂₄H₂₄N₃O₉S₂F:
Berechnet:
C 49,14; H 4,47; N 7,13; S 11,43;
gefunden:
C 49,56; H 4,16; N 7,26; S 11,03.
Berechnet:
C 49,14; H 4,47; N 7,13; S 11,43;
gefunden:
C 49,56; H 4,16; N 7,26; S 11,03.
Zu einer Lösung von 810 mg (1,39 mMol) der Verbindung
39 in 100 ml Tetrahydrofuran und 100 ml Äther gibt man
100 ml einer pH=7,0 Pufferlösung und dann 750 mg
10% Palladium auf Kohle, hydriert in einem kalten Raum
(4-6°C) 60 Minuten bei einem Druck von 3,1 Bar auf einem
Parr-Schüttler, filtriert die Mischung durch ein Celitekissen
und wäscht den Katalysator mit Äther (2×10 ml).
Die vereinigten Filtrate und das Waschwasser extrahiert
man mit Äther (2×40 ml) und lyophilisiert, wobei man
einen gelben Feststoff erhält, den man auf einer C₁₈
BONDAPAK (Waters Associates) Säule (20 g) reinigt, wobei
man mit 5% Acetonitril in Wasser bei einem Druck von
0,55 Bar eluiert. Jede 15 ml Fraktion untersucht man
mittels HPLC-Chromatographie und sammelt solche Fraktionen,
die eine UV-Absorption bei λmax 300 nm zeigen. Diese
Fraktionen lyophilisiert man, wobei man 141 mg (30%
Ausbeute) der Titelverbindung als gelben Feststoff erhält.
NMR (D₂O)δ: 1,24 (3H, d, J=7,0 Hz), 2,62 (3H, s), 3,2-3,5
(3H, m), 4,2-4,2 (2H, m), 4,45 (3H, s), 4,50 und 4,59
(jeweils 1H, ABq, J=12,6 Hz) 7,82 (1H, q, J=7,0 Hz, 6,5 Hz),
8,35 (1H, d, J=7,0 Hz) und 8,65 (1H, d, J=6,5 Hz).
IR(KBr) γmax: 3400, 1750 und 1580 cm⁻¹.
UV λmax (H₂O: 296 nm (ε=8014).
Analyse für C₁₇H₂₀N₂O₄S₁ · 1/4 H₂O:
Berechnet:
C 57,85; H 5,85; N 7,94;
gefunden:
C 58,60; H 5,86; N 7,87.
Berechnet:
C 57,85; H 5,85; N 7,94;
gefunden:
C 58,60; H 5,86; N 7,87.
Zu einer gekühlten (0°C)-Lösung von 1,4 g (4,0 mMol) der
Ketozwischenverbindung 5 in 12 ml Acetonitril gibt man
unter Stickstoffatmosphäre 0,83 ml (4,6 mMol) Diisopropylethylamin
und dann 1,16 g (4,3 mMol) Diphenylchlorphosphat
in 2 ml Acetonitril, rührt die erhaltene
Lösung 30 Minuten bei 0°C, wobei man p-Nitrobenzyl-3-
(diphenylphosphoryloxy)-6α-[1-(R)-hydroxyethyl]-7-oxo-
1-azabicyclo (3.2.0) hept-2-en-carboxylat erhält, gibt
zu dieser Lösung eine Lösung von 0,83 ml (4,6 mMol) Diisopropylethylamin
in 2 ml Acetonitril und dann eine
Lösung von 0,62 g (4,2 mMol) 2-Methyl-4-mercaptomethylthiazol
[hergestellt nach dem in JACS, 71, 3570 (1949)
beschriebenen Verfahren] in 3 ml Acetonitril, rührt die
Reaktionsmischung 40 Minuten bei 0°C, sammelt das Präzipitat
und wäscht mit Äther (30 ml), wobei man 943 mg
der Titelverbindung als weißen Feststoff erhält.
NMR (CDCl₃)δ: 1,32 (3H, d, J=7 Hz), 2,68 (3H, s),
3,20 (2H, m), 3,76 (1H, d, J=5,5 Hz), 4,16 (2H,
s), 4,20 (1H, m), 5,40 (2H, q, J=14 Hz),
7,06 (1H, s), 7,68 (2H, d, J=8 Hz) und
8,24 (2H, d, J=8 Hz).
IR(KBr) γmax: 3500, 1770 und 1700 cm⁻¹.
Zu einer Lösung von 525 mg (1,1 mMol) der Verbindung 9
in 20 ml Methylenchlorid gibt man 0,27 ml (3,3 mMol)
Methylfluorsulfonat, rührt die Reaktionsmischung 90 Minuten
bei Raumtemperatur, sammelt das Präzipitat durch
Filtrieren und wäscht mit Methylenchlorid (50 ml), wobei
man 650 mg (100% Ausbeute) des quaternisierten Thiazols
10 erhält, das man ohne weitere Reinigung in der nächsten
Stufe verwendet.
Die so erhaltene Verbindung 10 löst man in 100 ml Tetrahydrofuran
und 100 ml Äther, gibt 100 ml einer pH=7,0
Pufferlösung und dann 500 mg 10% Palladium auf Kohle zu,
hydriert die Mischung 45 Minuten bei einem Druck von
2,4 bar auf einem Parr-Schüttler, filtriert die Mischung
durch ein Celitekissen und wäscht den Katalysator mit
Wasser (2×10 ml), extrahiert die vereinigten Filtrate
und das Waschwasser mit Äther (2×100 ml) und lyophilisiert,
wobei man ein gelbes Pulver erhält, daß man
auf einer C₁₈ BONDAPAK-Umkehrphasensäule (8 g) (Waters
Associates) reinigt, wobei man mit 5% Acetonitril in
Wasser bei einem Druck von 0,55 bar eluiert. Jede 15-ml-
Fraktion untersucht man mittels HPLC-Chromatographie
und sammelt diejenigen Fraktionen, die eine UV-Absorption
bei λmax 300 nm zeigen. Diese Fraktionen lyophilisiert
man, wobei man 145 mg (48% Ausbeute) der Titelverbindung
als schwach gelbes Pulver erhält.
NMR (CDCl₃)δ: 1,20 (3H, d, J=7 Hz), 2,92 (3H, s),
3,08 (1H, d, J=3,5 Hz), 3,20 (1H, d, J=3 Hz),
3,44 (1H, dd, J=1 Hz, J=3,5 Hz), 4,00 (3H, 4),
4,20 (3H, m), 4,36 (2H, m) und 7,88 (1H, s).
IR(KBr) γmax: 3400, 1750 und 1585 cm⁻¹.
UV λmax (H₂O): 296 nm (ε=7500).
Analyse für C₁₅H₁₈N₂O₄S₂ · 2 H₂O
Berechnet:
C 46,15; H 5,64; N 7,27; S 16,41;
gefunden:
C 46,50; H 5,26; N 7,13; S 16,20.
Berechnet:
C 46,15; H 5,64; N 7,27; S 16,41;
gefunden:
C 46,50; H 5,26; N 7,13; S 16,20.
Zu einer Lösung von 10,4 g (58 mMol) 2-Chlormethyl-N-
methylimidazol 31 [hergestellt nach dem in JACS, 71,
383 (1949), beschriebenen Verfahren] in 200 ml Acetonitril
gibt man 7,1 g (60 mMol) N-Acetylthioharnstoff,
erhitzt die Reaktionsmischung 90 Minuten am Rückfluß,
filtriert das Präzipitat und wäscht mit Acetonitril
(20 ml), wobei man das Isothiouroniumsalz erhält, das
man dann in 120 ml Ethanol löst und unter Stickstoffatmosphäre
18 Stunden am Rückfluß kocht. Die Reaktionsmischung
läßt man auf Raumtemperatur abkühlen, engt im
Vakuum auf ein Volumen von etwa 60 ml ein und filtriert
das Präzipitat ab. Nach Einengen des Filtrats im Vakuum
erhält man 2-Mercaptomethyl-N-methylimidazol 32 als
gelbes Öl, das man ohne weitere Reinigung für die nächste
Stufe verwendet.
NMR (D₂O)δ: 3,90 (3H, s), 4,10 (2H, s) und 7,25 (2H, s).
Zu einer gekühlten (0°C)-Lösung von 7,24 g (20,3 mMol)
der Ketozwischenverbindung 5 in 35 ml Acetonitril gibt
man unter Stickstoffatmosphäre 2,8 g (21,3 mMol) Diisopropylethylamin
in 2 ml Acetonitril und dann 5,5 g
(20,4 mMol) Diphenylchlorphosphat in 2 ml Acetonitril,
rührt die erhaltene Lösung 15 Minuten bei 0°C, gibt
dann eine Lösung von 4,1 g (3,0 mMol) Diisopropylethylamin
in 2 ml Acetonitril und dann 4,6 g (31,0 mMol)
Thiol 32 zu, rührt die Reaktionsmischung 60 Minuten
bei 0°C, sammelt das weiße Präzipitat durch Abfiltrieren
und wäscht mit Methylenchlorid (20 ml), wobei man
6,6 g (71% Ausbeute) der Titelverbindung als weißen
Feststoff erhält, Fp. 142°C.
NMR (DMSO-d₆)δ: 1,32 (3H, d, J=7,0 Hz), 3,2-4,5 (5H, m),
3,2 (2H, s), 3,9 (3H, d), 5,50 (2H, ABq, J=
14,0 Hz), 7,65 (2H, d, J=6,5 Hz), 7,70 (2H, s)
und 8,24 (2H, d, J=6,6 Hz).
IR(KBr) γmax: 3450, 1770 und 1690 cm⁻¹.
Analyse für C₂₁H₁₀N₄O₆S₁ · 1½ H₂O
Berechnet:
C 52,18; H 4,79; N 11,59;
gefunden:
C 52,22 H 4,91 N 12,16.
Berechnet:
C 52,18; H 4,79; N 11,59;
gefunden:
C 52,22 H 4,91 N 12,16.
Zu einer suspendierten Lösung von 1,34 g (3,0 mMol) der
Verbindung 33 in 270 ml Aceton gibt man 20 ml Methyljodid,
rührt die Reaktionsmischung 4 Tage bei Raumtemperatur,
filtriert das Präzipitat ab und wäscht mit
Aceton (20 ml), wobei man 1,70 g (96% Ausbeute) des
quaternisierten Imidazols 34 als gelbe Kristalle erhält,
Fp. 175 bis 177°C.
NMR (DMSO-d₆)δ: 1,10 (3H, d, H=6,2 Hz), 3,30 (2H, s),
3,2-4,3 (6H, m), 3,95 (6H, s), 5,45 (2H, ABq,
J=14 Hz), 7,65 (2H, d, J=6,0 Hz).
IR (KBr) νmax: 3400, 1750 und 1600 cm⁻¹
Analyse für C₂₁H₂₂N₄O₆S₁
Berechnet:
C 43,08; H 9,60; N 5,48;
gefunden:
C 43,02; H 9,02; N 5,44.
Berechnet:
C 43,08; H 9,60; N 5,48;
gefunden:
C 43,02; H 9,02; N 5,44.
Zu einer Lösung von 1,30 g (1,86 mMol) der Verbindung 34
in 120 ml Tetrahydrofuran und 120 ml Äther gibt man
120 ml einer pH=7,0 Pufferlösung und dann 900 mg 30%
Palladium auf Celite, hydriert die Mischung 40 Minuten
bei einem Druck von 2,8 bar auf einem Parr-Schüttler,
filtriert die Mischung durch ein Celitekissen und wäscht
den Katalysator mit Wasser (2×15 ml). Die vereinigten
Filtrate und das Waschwasser extrahiert man mit Äther
(3×100 ml) und lyophilisiert, wobei man ein gelbes,
amorphes Pulver erhält, daß man auf einer C₁₈ BONDAPAK
(Water Associates) Säule (30 g) reinigt, wobei man
mit 10% Acetonitril in Wasser bei einem Druck von
0,55 bar eluiert.
Jede 20-ml-Fraktion untersucht man mittels HPLC-Chromatographie
und sammelt diejenigen Fraktionen, die eine
UV-Absorption bei λmax 300 nm zeigen. Diese Fraktionen
lyophilisiert man, wobei man 220 mg (35% Ausbeute) der
Titelverbindung als gelbes Pulver erhält.
NMR (D₂O)δ: 1,12 (3H, d, J=7,0 Hz), 3,08 (1H, dd, J=
13,0 Hz, 6,4 Hz), 3,15 (1H, dd, J=13,0 Hz,
6,4 Hz), 3,45 (1H, dd, M=3,2 Hz, 4,5 Hz),
3,85 (6H, s), 4,1-4,3 (2H, m), 4,40 (1H, d, J=
13,5 Hz), 4,52 (1H, d, J=13,5 Hz) und 7,40 (2H, s).
IR(KBr) γmax: 350, 1750 und 1590 cm⁻¹.
UV λmax (H₂O): 296 nm (ε=8411).
Analyse für C₁₅H₁₉N₃O₄S · H₂O
Berechnet:
C 51,68; H 5,67; N 12,06; S 9,50;
gefunden:
C 49,93; H 5,94; N 11,46; S 9,03.
Berechnet:
C 51,68; H 5,67; N 12,06; S 9,50;
gefunden:
C 49,93; H 5,94; N 11,46; S 9,03.
Zu einer Lösung von 4,8 g (26,0 mMol) der Chlorverbindung
46 [hergestellt nach dem in JACS, 104, 4461 (1982),
beschriebenen Verfahren] in 50 ml absolutem Ethanol
gibt man 2,4 g (30 mMol) Thioharnstoff, erhitzt die Reaktionsmischung
18 Stunden am Rückfluß, sammelt das
Präzipitat durch Filtrieren und wäscht mit Äther
(20 ml), wobei man das Isothiouroniumsalz erhält, das
man unter Stickstoffatmosphäre in 22 ml 1N-Natriumhydroxidlösung
löst und 4 Minuten auf 100°C erhitzt.
Die Reaktionsmischung kühlt man dann auf Raumtemperatur,
stellt mit 1N Chlorwasserstoffsäure auf einen pH
von 7,0 ein und extrahiert mit Äther (3×50 ml). Die
vereinigten Ätherphasen wäscht man mit Wasser,
NaCl-Lösung und trocknet über MgSO₄.
Nach Abziehen des getrockneten Lösungsmittels erhält
man 780 g (49% Ausbeute) des Thiols als farbloses
Öl, das man ohne weitere Reinigung für die nächste
Stufe verwendet.
NMR (DCl₃)δ: 2,05 (3H, s), 2,35 (3H, s) und
3,60 (2H, d, J=6,5 Hz).
Zu einer gekühlten (0°C)-Lösung von 1,4 g (4,0 mMol)
der Ketozwischenverbindung 5 in 25 ml Acetonitril gibt
man unter Stickstoffatmosphäre 610 mg (4,7 mMol) Diisopropylethylamin
in 1 ml Acetonitril und dann 1,15 g
(4,3 mMol) Diphenylchlorphosphat in 1 ml Acetonitril,
rührt die erhaltene Lösung 20 Minuten bei 0°C und gibt
dann eine Lösung von 610 mg (4,7 mMol) Diisopropylethylamin
in 1 ml Acetonitril und dann 750 mg (4,7 mMol)
des Thiols 47 in 2 ml Acetonitril zu. Die Reaktionsmischung
wird 3 Stunden bei 0°C gerührt, man filtriert
das Präzipitat ab und wäscht mit Methylenchlorid
(20 ml), wobei man 1,14 g (61% Ausbeute) der Titelverbindung
als weißen Feststoff erhält.
NMR (DMSO-d₆)δ: 1,25 (3H, d, J=6,4 Hz), 2,30 (3H, s),
2,65 (3H, s), 3,1-3,4 (3H, m), 4,10 (1H, br.s),
4,0-4,5 (3H, m), 5,25 und 5,50 (jeweils 1H,
ABq, J=4 Hz), 7,68 (2H, d, J=8,5 Hz) und
8,25 (2H, d, J=8,5 Hz).
IR(KBr) γmax: 3500, 1770 und 1690 cm⁻¹.
Analyse für C₂₂H₂₃N₃O₆S₂
Berechnet:
C 53,73; H 4,71; N 8,57; S 13,44;
gefunden:
C 53,97 H 4,74 N 8,58; S 13,10.
Berechnet:
C 53,73; H 4,71; N 8,57; S 13,44;
gefunden:
C 53,97 H 4,74 N 8,58; S 13,10.
Zu einer Lösung von 1,97 g (4,0 mMol) der Verbindung
48 in 180 ml Methylenchlorid gibt man eine Lösung von
0,98 ml (13 mMol) Methylfluorsulfonat in 2 ml Methylenchlorid,
rührt die Reaktionsmischung 70 Minuten bei
Raumtemperatur, gießt die Reaktionsmischung in eine
Lösung von Äther (400 ml) und n-Pentan (100 ml), filtriert
das Präzipitat ab und wäscht mit Äther (20 ml),
wobei man 1,6 g (65,5% Ausbeute) des quaternisierten
Thiazols 49 als weißes, amorphes Pulver erhält.
NMR (DMSO-d₆)δ: 1,25 (3H, s, J=6,5 Hz), 2,45 (3H, s),
2,80 (3H, s), 3,2-4,5 (6H, m), 3,90 (3H, s),
5,30 (2H, br.s), 7,60 und 8,2 (jeweils 1H, d,
J=8,5 Hz).
IR (KBr) γmax: 3400, 1770 und 1690 cm⁻¹.
Analyse für C₂₃H₂₆N₃O₉S₃F · ½ H₂O
Berechnet:
C 45,09; H 4,44; N 6,86;
gefunden:
C 44,50; H 4,36; N 6,58.
Berechnet:
C 45,09; H 4,44; N 6,86;
gefunden:
C 44,50; H 4,36; N 6,58.
Zu einer Lösung von 1,0 g (1,72 mMol) der Verbindung 49
in 100 ml Tetrahydrofuran und 100 ml Äther gibt man
100 ml einer pH=7,0 Pufferlösung und dann 1,0 g 10%
Palladium auf Kohle, hydriert die Mischung 40 Minuten
bei einem Druck von 2,76 bar auf einem Parr-Schüttler,
filtriert die Mischung durch ein Celitekissen und wäscht
den Katalysator mit Wasser (2×10 ml). Die vereinigten
Filtrate und das Waschwasser extrahiert man mit Äther
(3×100 ml) und lyophilisiert, wobei man ein gelbes
Pulver erhält, daß man auf einer C₁₈ BONDAPAK (Waters
Associates)-Säule (40 g) reinigt, wobei man mit 10%
Acetonitril in Wasser bei einem Druck von 0,55 bar
eluiert.
Jede 15-ml-Fraktion untersucht man mittels HPLC-Chromatographie
und sammelt diejenigen Fraktionen, die eine
UV-Absorption bei λmax 300 nm zeigen. Diese Fraktionen
lyophilisiert man, wobei man 315 mg (50% Ausbeute) der
Titelverbindung als gelben Feststoff erhält.
NMR (D₂O)δ: 1,25 (3H, d, J=7,0 Hz), 2,25 (3H, s),
2,90 (3H, s), 3,0-3,30 (3H, m), 3,90 (3H, s)
und 4,1-4,4 (4H, m).
IR(KBr) γmax: 3400, 1750 und 1580 cm⁻¹.
UV λmax (H₂O): 297 nm (ε=8994).
Analyse für C₁₅H₁₉N₃O₄S · 2 H₂O
Berechnet:
C 48,25; H 6,09; N 7,79;
gefunden:
C 47,96; H 5,83; N 7,89.
Berechnet:
C 48,25; H 6,09; N 7,79;
gefunden:
C 47,96; H 5,83; N 7,89.
Zu einer Chloroformlösung (30 ml) von Thionylchlorid
(3,81 ml, 0,052 M) gibt man bei Raumtemperatur 3,60 g
(0,026 M) Hydroxymethylthiazol 1 und erhitzt dann
2 Stunden auf 50°C. Das Chloroform zieht man im Vakuum
ab, wobei ein brauner Feststoff zurückbleibt, den man
in 30 ml absolutem Ethanol löst. Dann gibt man 2,04 g
(0,026 M) Thioharnstoff zu, erhitzt die Mischung
18 Stunden am Rückfluß, filtriert das Präzipitat ab und
wäscht mit Ethanol und Äther, wobei man 3,4 g (55% Ausbeute)
des Isothiouroniumsalzes 3 erhält. Das Isothiouroniumsalz
3 löst man in 30 ml Wasser und spült
20 Minuten mit N₂. Dann gibt man 1,10 g (0,027 M) Natriumhydroxid
zu und erhitzt die Mischung 2 Minuten auf
100°C. Die gekühlte (0°C)-Lösung stellt man mit Essigsäure
auf einen pH von 6,0 ein und extrahiert dann mit
Äthylacetat (35 ml×2). Die organische Schicht trocknet
man (MgSO₄) und engt im Vakuum ein, wobei man 0,75 g
(42% Ausbeute) des Thiols 4 als gelbes Öl erhält, das
man ohne weitere Reinigung verwendet.
NMR (CDCl₃)δ: 2,1 (1H, t), 4,0 (2H, d, J=10 Hz),
7,27 (1H, d, J=3,0 Hz) und 8,85 (1H, d, J=3,0 Hz).
Zu einer gekühlten (0°C)-Lösung von 1,4 g (4,0 mMol)
der Ketozwischenverbindung 5 in 8 ml Acetonitril gibt
man unter Stickstoffatmosphäre 0,79 ml (4,4 mMol) Diisopropylethylamin
und dann 1,17 g (4,4 mMol) Diphenylchlorphosphat,
rührt die erhaltene Lösung 30 Minuten
bei 0°C, wobei man p-Nitrobenzyl-3-(diphenylphosphoryloxy)-
6-[1-(R)-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo (3.2.0)
hept-2-en-carboxylat erhält, gibt zu dieser Lösung
eine Lösung von 0,79 ml (4,4 mMol) Diisopropylethylamin
in 2 ml Acetonitril und dann eine Lösung von 0,72 g
des Thiols 4 in 2 ml Acetonitril, rührt die Mischung
60 Minuten bei 0°C, verdünnt dann mit 50 ml Äthylacetat
und wäscht mit 30 ml Wasser, 20 ml 10%iger wäßriger
H₃PO₄ und 30 ml NaCl-Lösung. Nach Verdampfen des getrockneten
(MgSO₄) Lösungsmittels erhält man einen kristallinen
Feststoff, den man mit Äther verreibt, wobei man 782 mg
(42% Ausbeute) des Titelprodukts 6 als weißes, kristallines
Material erhält, Fp. 158 bis 160°C.
NMR (CDCl₃)δ: 1,32 (3H, d, J=7,0 Hz), 3,28 (3H, m),
4,20 (2H, m), 4,36 (2H, s), 5,40 (2H, q),
7,40 (1H, d, J=4,0 Hz), 7,64 (2H, d, J=8 Hz),
7,76 (1H, d, J=4,0 Hz) und 8,24 (2H, d, J=8 Hz).
IR(KBr) γmax: 3500, 1770 und 1700 cm⁻¹.
Analyse für C₂₀H₁₉N₃O₆S₂
Berechnet:
C 52,05; H 4,15; N 9,10; S 13,89;
gefunden:
C 52,35; H 4,40; N 8,72; S 13,90.
Berechnet:
C 52,05; H 4,15; N 9,10; S 13,89;
gefunden:
C 52,35; H 4,40; N 8,72; S 13,90.
Zu einer Lösung von 782 mg (1,36 mMol) der Verbindung
6 in 55 ml Methylenchlorid gibt man 0,5 ml Methylfluorsulfonat,
rührt 90 Minuten bei Raumtemperatur,
sammelt das Präzipitat durch Filtrieren und wäscht mit
Methylenchlorid (30 ml) und Äther (20 ml), wobei man
630 mg eines rohen, quaternisierten Thiazols 7 erhält,
das man ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe
verwendet.
Zu einer Lösung der so erhaltenen Verbindung 7 in 140 ml
Tetrahydrofuran und 120 ml Äther gibt 140 ml einer
pH=7,0 Pufferlösung und dann 650 mg 10% Palladium auf
Kohle. Die Mischung hydriert man 35 Minuten bei einem
Druck von 2,1 bar, filtriert dann die Mischung und
wäscht den Katalysator mit Wasser (2×10 ml). Die vereinigten
Filtrate und das Waschwasser extrahiert man
mit Äther (2×150 ml) und lyophilisiert, wobei man ein
gelbes Pulver erhält. Das rohe, gelbe Pulver reinigt
man auf einer C₁₈ BONDAPAK-Umkehrphasensäule (7 g)
(Waters Associates), wobei man mit 5% Acetonitril in
Wasser bei einem Druck von 0,55 bar eluiert. Jede 15-ml-
Fraktion untersucht man mittels HPLC und sammelt diejenigen
Fraktionen, die eine UV-Absorption bei λmax
300 nm zeigen. Diese Fraktionen lyophilisiert man, wobei
man 23 mg (5% Ausbeute) der Titelverbindung als gelben,
amorphen Feststoff erhält.
NMR (D₂O)δ: 1,28 (3H, d, J=7,0 Hz), 3,12 (2H, d, J=
7,0 Hz), 3,44 (1H, dd, J=1,0 Hz und 3,0 Hz),
4,20 (3H, s), 4,24 (2H, m), 4,76 (3H, m),
8,12 (1H, d, J=4 Hz) und 8,24 (1H, d, J= Hz).
IR(KBr) γmax: 3400, 1740 und 1580 cm⁻¹.
UV λmax (H₂O): 292 nm (ε=7285).
Zu einer gekühlten (0°C)-Lösung von 1,85 g (5,3 mMol)
der Ketozwischenverbindung 5 in 20 ml Acetonitril gibt
man 754 g (5,8 mMol) Diisopropylethylamin in 1 ml
Acetonitril und dann eine Lösung von 1,57 g (5,84 mMol)
Diphenylchlorphosphat in 2 ml Acetonitril unter Stickstoffatmosphäre,
rührt die erhaltene Lösung 15 Minuten
bei 0°C, gibt dann eine Lösung von 754 g (5,8 mMol) Diisopropylethylamin
in 1 ml Acetonitril und dann 814 mg
(5,8 mMol) des Thiols 27 in 2 ml Acetonitril zu, rührt
die Mischung 3 Stunden bei 0°C, verdünnt dann die Reaktionsmischung
mit 200 ml Ethylacetat und wäscht mit
eiskalter NaCl-Lösung (200 ml), Wasser (200 ml), wäßriger
Bicarbonatlösung (100 ml) und NaCl-Lösung (100 ml).
Nach Verdampfen des getrockneten (MgSO₄) Lösungsmittels
erhält man ein gelbes Öl, das man auf einer Silikagelsäule
chromatographisch reinigt, wobei man mit 50% Aceton-
50% Methylenchlorid eluiert. Man erhält so 1,65 g
der Titelverbindung als gelben Feststoff.
NMR (CDCl₃)δ: 1,22 und 1,25 (jeweils 3H, d, J=7,0 Hz),
1,46 und 1,50 (jeweils 3H, d, J=7,2 Hz), 2,4-3,3
(3H, m), 3,8-4,2 (3H, m), 5,35 (2H, ABq, J=14,5 Hz),
und 7,2-8,6 (8H, m).
IR(KBr) νmax: 3400, 1765 und 1690 cm⁻¹.
Analyse für C₂₃H₂₃N₃O₃S₁
Berechnet:
C 58,83; H 4,94; N 9,95; S 6,83;
gefunden:
C 57,15 H 5,04 N 8,28; S 6,78.
Berechnet:
C 58,83; H 4,94; N 9,95; S 6,83;
gefunden:
C 57,15 H 5,04 N 8,28; S 6,78.
Zu einer Lösung von 25 g 1-(4-Pyridyl)-ethanol 25
[hergestellt gemäß dem in J. Chem. Soc., Perkin II, 1462
(1974) beschriebenen Verfahren] in 100 ml Chloroform
gibt man 50 g Thionylchlorid, erhitzt die Mischung
2 Stunden am Rückfluß und verdampft die Lösungsmittel
im Vakuum, wobei man die Chlorverbindung 26 erhält
(halbfest), die man ohne weitere Reinigung für die
nächste Stufe verwendet.
Zu einer Lösung der so erhaltenen Verbindung 26 in
160 ml Ethanol gibt man eine heiße Lösung von 14,4 g
Thioharnstoff in 75 ml Ethanol, erhitzt die Reaktionsmischung
18 Stunden am Rückfluß, verdampft das Ethanol
und löst den Rückstand in 100 ml Wasser. Dann stellt
man durch Zugabe von 2N NaOH einen pH von 10 ein, rührt
die Mischung 90 Minuten bei Raumtemperatur, stellt
durch Zugabe von 6N HCl auf pH 6,0 ein und extrahiert
mit Äther (2×200 ml). Nach Verdampfen des getrockneten
(MgSO₄) Lösungsmittels erhält man ein gelbes Öl, das
man bei 5 mmHg destilliert und in einem Siedebereich
von 60 bis 65°C sammelt. Dabei erhält man 11,0 g (38%
Ausbeute) des reinen Thiols 27 als farbloses Öl.
NMR (CDCl₃)δ: 1,70 (3H, d, J=6,0 Hz), 2,05 (1H, d,
J=5,8 Hz), 4,20 (1H, t, J=6,0 Hz, 5,8 Hz),
7,20 (2H, d, J=6,2 Hz) und 8,5 (2H, d, J=6,2 Hz).
Zu einer Lösung von 1,1 g (2,34 mMol) der Verbindung 28
in 100 ml Aceton gibt man 10 ml Methyljodid, rührt die
Reaktionsmischung 18 Stunden bei Raumtemperatur, sammelt
das Filtrat durch Filtrieren und wäscht mit
Methylenchlorid (10 ml), wobei man 1,4 g (100% Ausbeute)
des quaternisierten Pyridins 29 als gelbes Pulver
erhält.
NMR (DMSO-d6)δ: 1,10 (3H, d, J=6,5 Hz), 1,62 (3H, d,
J=7,5 Hz), 2,6-4,2 (6H, m), 4,39 (3H, s),
5,42 (2H, ABq, J=13,6 Hz) und 7,9-9,2 (8H, m).
IR (KBr) νmax: 3400, 1770 und 1190 cm⁻¹.
Analyse für C₂₄H₂₆N₃O₆S₁J₁
Berechnet:
C 47,14; H 4,29; N 6,87; S 5,24;
gefunden:
C 47,19; H 4,78; N 6,11; S 5,41.
Berechnet:
C 47,14; H 4,29; N 6,87; S 5,24;
gefunden:
C 47,19; H 4,78; N 6,11; S 5,41.
Zu einer Lösung von 1,45 g (2,37 mMol) der Verbindung
20 in 120 ml Tetrahydrofuran und 120 ml Äther gibt man
120 ml einer pH=7,0 Pufferlösung und dann 1,5 g 10%
Palladium auf Kohle, hydriert die Mischung 60 Minuten
bei 3,1 bar auf einem Parr-Schüttler, filtriert die
Mischung durch ein Celitekissen und wäscht den Katalysator
mit Wasser (2×15 ml). Die vereinigten Filtrate
und das Waschwasser extrahiert man mit Äther
(2×200 ml) und lyophilisiert, wobei man einen gelben
Feststoff erhält, den man auf einer C₁₈ BONDAPAK
(Waters Associates)-Umkehrphasensäule (50 g) reinigt,
wobei man mit 5% Acetonitril in Wasser bei einem Druck
von 5 bar eluiert.
Jede 20-ml-Fraktion untersucht man mittels HPLC und
sammelt diejenigen Fraktionen, die eine UV-Absorption
bei λmax 300 nm zeigen. Diese Fraktionen lyophilisiert
man, wobei man 200 mg (24% Ausbeute) der Titelverbindung
als gelben, amorphen Feststoff erhält.
NMR (D₂O)δ: 1,32 (3H, d, J=7,0 Hz), 1,63 (3H, d, J=
7,2 Hz), 2,5-4,6 (6H, m), 4,32 (3H, s) und
8,2-8,9 (4H, m).
IR(KBr) νmax: 3400, 1750 und 1590 cm⁻¹.
UV λmax (H₂O): 296 nm (ε=7573).
Analyse für C₁₇H₂₀N₂O₄S₁ · 1½ H₂O
Berechnet:
C 54,38; H 5,77; N 7,46;
gefunden:
C 54,39; H 5,98; N 7,68.
Berechnet:
C 54,38; H 5,77; N 7,46;
gefunden:
C 54,39; H 5,98; N 7,68.
Zu einer Lösung von 3,23 g (13,0 mMol) der Chlorverbindung
41 [hergestellt gemäß dem in J. Amerc. Chem. Soc.,
71, 383 (1949), beschriebenen Verfahren] in 80 ml Acetonitril
gibt man 1,72 g (14,5 mMol) N-Acetylthioharnstoff,
erhitzt die Reaktionsmischung 3 Stunden am Rückfluß,
sammelt das Präzipitat durch Filtrieren und
wäscht mit Acetonitril (10 ml), wobei man das Isothiouroniumsalz
erhält, das man dann in 80 ml absolutem
Ethanol löst und unter Stickstoffatmosphäre 18 Stunden
am Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung kühlt man
dann auf Raumtemperatur, engt im Vakuum auf etwa 30 ml
ein und filtriert das Präzipitat ab. Einengen des Filtrats
im Vakuum ergibt 3,5 g (97% Ausbeute) des Thiols
42 als gelben, dicken Sirup.
NMR (DCDl₃)δ: 2,1 (1H, t, J=4,5 Hz), 3,80 (2H, s),
5,20 (2H, s) und 6,8-7,5 (7H, m).
Zu einer gekühlten (0°C)-Lösung von 3,03 g (8,5 mMol)
der Ketozwischenverbindung 5 in 70 ml Acetonitril gibt
man unter Stickstoffatmosphäre 1,17 g (9,0 mMol) Diisopropylethylamin
in 2 ml Acetonitril und dann 2,4 g
(9,0 mMol) Diphenylchlorphosphat in 2 ml Acetonitril,
rührt die erhaltene Lösung 20 Minuten bei 0°C, gibt
dann eine Lösung von 1,17 g (9,0 mMol) Diisopropylethylamin
in 2 ml Acetonitril und dann 4,8 g (15 mMol)
des Thiols 42 hinzu, gibt weitere 1,93 g (15 mMol) Diisopropylethylamin
zu und rührt die Reaktionsmischung
2 Stunden bei 0°C. Das Präzipitat sammelt man durch
Filtrieren und wäscht mit kaltem Methylenchlorid
(20 ml), wobei man 2,5 g (55% Ausbeute) der Titelverbindung
als weißen Feststoff erhält.
NMR (DMSO-d6)δ: 1,23 (3H, d, J=7,2 Hz), 2,5-4,1 (6H, m),
4,25 (2H, s), 5,20 (2H, s), 5,20 und 5,45 (jeweils
1H, d, J=14,5 Hz) und 6,9-8,3 (11H, m).
IR(KBr) γmax: 3400, 1775 und 1690 cm⁻¹.
Zu einer Lösung von 1,76 g (3,3 mMol) der Verbindung 43
in 1,1 l Methylenchlorid gibt man 1,15 ml (13,4 mMol)
Methylfluorsulfonat, rührt die Reaktionsmischung 2 Stunden
bei Raumtemperatur, engt im Vakuum auf ein Volumen
von etwa 15 ml ein, sammelt das Präzipitat durch Filtrieren
und wäscht mit Methylenchlorid (10 ml), wobei
man 1,58 g (74% Ausbeute) des quaternisierten Imidazols
44 als weißen Feststoff erhält.
NMR (DMSO-d6)δ: 1,15 (3H, d, J=7,0 Hz), 3,2-4,4 (6H, m),
4,70 und 5,0 (jeweils 1H, ABq, J=10,8 Hz),
5,24 und 5,46 (jeweils 1H, ABq, J=14 Hz),
5,50 (2H, s) und 7,4-8,4 (11H, m).
IR (KBr) γmax: 3500, 1770 und 1700 cm⁻¹
Analyse für C₂₈H₂₉N₄O₉S₂F
Berechnet:
C 51,48; H 4,47; N 8,67; S 10,20;
gefunden:
C 51,84; H 4,52; N 8,65; S 9,87.
Berechnet:
C 51,48; H 4,47; N 8,67; S 10,20;
gefunden:
C 51,84; H 4,52; N 8,65; S 9,87.
Zu einer Lösung von 1,11 g (1,71 mMol) der Verbindung
44 in 100 ml Tetrahydrofuran und 100 ml Äther gibt man
120 ml einer pH=7,0 Pufferlösung und dann 1,0 g 10%
Palladium auf Kohle, hydriert die Mischung 45 Minuten
bei 3,1 bar auf einem Parr-Schüttler, filtriert die
Mischung durch ein Celitekissen und wäscht den Katalysator
mit Wasser (2×10 ml). Die vereinigten Filtrate
und das Waschwasser extrahiert man mit Äther (2×70 ml)
und lyophilisiert, wobei man ein gelbes Pulver erhält,
daß man auf einer C₁₈ BONDAPAK (Waters Associates)-
Säule (40 g) reinigt, wobei man mit 10% Acetonitril in
Wasser bei einem Druck von 0,55 bar eluiert.
Jede 15-ml-Fraktion untersucht man mittels HPLC und
sammelt diejenigen Fraktionen, die eine UV-Absorption
bei λmax 300 nm zeigen. Diese Fraktionen lyophilisiert
man, wobei man 305 mg (43%) der Titelverbindung als
leicht gelben, amorphen Feststoff erhält.
NMR (DMSO)δ: 1,40 (3H, d, J=7,0 Hz), 2,9-3,4 (3H, m),
3,98 (3H, s), 4,0-4,2 (2H, m), 4,23 (2H, br.s),
5,57 (2H, s) und 7,2-7,65 (7H, m).
IR(KBr) γmax: 3400, 1760 und 1590 cm⁻¹.
UV λmax (H₂O): 299 nm (ε=8807).
Analyse für C₂₄H₂₃N₃O₄S₁ · 1½ H₂O
Berechnet:
C 57,25; H 5,94; N 9,54; S 7,28;
gefunden:
C 56,66; H 5,70; N 9,49; S 8,30.
Berechnet:
C 57,25; H 5,94; N 9,54; S 7,28;
gefunden:
C 56,66; H 5,70; N 9,49; S 8,30.
Den Ester 12 stellt man nach dem in J. Org. Chem., 21,
800 (1956), beschriebenen Verfahren her. Zu einer
gekühlten (0°C), suspendierten Lösung von 2,86 g Lithium
aluminiumhydrid in 500 ml trockenem Tetrahydrofuran
tropft man während 15 Minuten eine Lösung von 6,23 g
(0,038 M) des Esters 12 in 15 ml Tetrahydrofuran, rührt
die Mischung 60 Minuten bei 0°C und gibt dann 50 ml
Ethylacetat hinzu. Das Präzipitat filtriert man ab und
wäscht es mit wäßriger, gesättigter Ammoniumchlorid
lösung. Die organische Schicht trocknet man über MgSO₄,
filtriert und engt im Vakuum ein, wobei man 3,2 g
(70% Ausbeute) des Hydroxymethylpyridins 13 als gelbes Öl
erhält.
NMR (CDCl₃) der Verbindung 13, δ: 2,46 (3H, s),
4,73 (2H, s), 5,1 (1H, br.), 7,2 (1H, dd,
J=8 Hz), 7,8 (1H, dd, J=8 Hz, J=1 Hz) und
8,3 (1H, dd, J=7 Hz, J=1 Hz).
Zu einer gekühlten (0°C) Lösung von 4 ml Thionylchlorid
in 10 ml Methylenchlorid gibt man während eines Zeit
raumes von 15 Minuten unter Stickstoffatmosphäre tropfen
weise eine Lösung von 3,2 g (0,026 M) des Alkohols 13
in 10 ml Methylenchlorid, entfernt das Kühlbad und
rührt 3 Stunden bei Raumtemperatur. Man zieht alle
Lösungsmittel im Vakuum ab, wobei man die Verbindung 14
als braunen Feststoff erhält, den man ohne weitere
Reinigung in der nächsten Stufe verwendet. Den rohen,
braunen Feststoff löst man in 30 ml absolutem Ethanol,
gibt dann 2,5 g (0,032 M) Thioharnstoff zu und erhitzt
die Mischung 18 Stunden auf 65 bis 70°C. Man läßt die
Mischung auf Raumtemperatur abkühlen, filtriert das
Präzipitat ab und wäscht mit Ethanol (20 ml) und Äther
(50 ml), wobei man 30 g des Isothiouroniumsalzes erhält.
Dieses Salz löst man in 10 ml Wasser und gibt unter
Stickstoff eine Lösung von 640 mg (0,016 M) Natrium
hydroxid in 10 ml Wasser zu, erhitzt die Reaktions
mischung 2 Minuten auf 100°C, kühlt dann auf 0°C, stellt
mit Essigsäure einen pH=6,0 ein und extrahiert mit
Chloroform (2×35 ml). Nach Verdampfen des getrockneten
(MgSO₄) Chloroforms erhält man 941 mg (46% Aus
beute) des Thiols 15 als gelbes Öl.
NMR (CDCl₃) des Thiols 15, δ: 1,8 (1H, t), 2,60 (3H, s),
3,73 (2H, d, J=10 Hz), 7,13 (1H, dd, J=8 Hz),
7,57 (1H, dd, J=8 Hz) und 8,43 (1H, dd,
J=8 Hz, 3 Hz).
Zu einer gekühlten (0°C)-Lösung von 1,52 g (4,37 mMol)
der Ketozwischenverbindung 5 in 5 ml Acetonitril gibt
man unter Stickstoffatmosphäre 0,86 ml (4,80 mMol)
Diisopropylethylamin und dann eine Lösung von 1,17 g
(4,37 mMol) Diphenylchlorphosphat in 3 ml Acetonitril,
rührt die erhaltene Lösung 30 Minuten bei 0°C und
erhält p-Nitrobenzyl-3-(diphenylphosphoryloxy)-6α-[1-(R)-
hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo (3.2.0) hept-2-en-2-
carboxylat. Zu dieser Lösung gibt man eine Lösung von
0,86 ml (4,80 mMol) Diisopropylethylamin in 2 ml
Acetonitril und dann eine Lösung von 940 mg (6,76 mMol)
des Thiols 15 in 2 ml Acetonitril, rührt die Reaktions
mischung 60 Minuten bei 0°C, filtriert das Präzipitat
ab und wäscht mit Äther (30 ml), wobei man 1,12 g
(55% Ausbeute) der Titelverbindung als blaßgelben Fest
stoff erhält, Fp. 186 bis 188°C (Zers.).
NMR (DMSO-d6) δ: 1,20 (3H, d, J=7 Hz), 2,60 (3H, s),
3,40 (m, 2H), 4,16 (2H, m), 4,32 (2H, s),
5,16 (1H, d, J=5 Hz), 5,44 (2H, q, J=14 Hz),
7,32 (2H, m), 7,8 (2H, d, J=8 Hz), 8,36 (2H,
d, J=8 Hz) und 8,48 (1H, dd, J=5,5 Hz, 1,5 Hz).
Ir (KBr) γmax: 3500, 1770 und 1750 cm-1.
Analyse für C₂₃H₂₄N₃O₆S
Berechnet: C 58,63; H 4,94; N 8,94; S 6,83;
gefunden: C 58,63; H 4,99; N 9,06; S 6,58.
Berechnet: C 58,63; H 4,94; N 8,94; S 6,83;
gefunden: C 58,63; H 4,99; N 9,06; S 6,58.
Zu einer Lösung von 697 mg (1,19 mMol) der Verbindung
16 in 100 ml Methylenchlorid gibt man während eines
Zeitraums von 10 Minuten tropfenweise bei 10°C 0,5 ml
(6,18 mMol) Methylfluorsulfonat, rührt die Mischung
2,5 Stunden bei Raumtemperatur, sammelt das Präzipitat
durch Filtrieren und wäscht mit 30 ml Methylenchlorid,
wobei man 777 mg (90%) des quaternisierten Pyridins 17
als gelben Feststoff erhält.
NMR (CDCl₃) der Verbindung 17, δ: 1,20 (3H, d, J = 7 Hz),
2,82 (3H, s), 4,36 (3H, s), 4,16 (2H, m),
4,60 (2H, s), 5,20 (1H, m), 5,42 (2H, q,
J=14 Hz), 7,80 (2H, d, J = 8 Hz), 8,04 (1H, dd,
J=7 Hz, 6,5 Hz), 8,32 (2H, d, J = 8 Hz),
8,64 (1H, d, J = 7,5 Hz) und 9,08 (1H, d, J = 7,5 Hz).
IR (KBr) ν max: 3500 und 1765 cm-1.
Analyse für C₂₄H₂₆FN₃O₉S
Berechnet: C 48,91 H 4,55 N 7,23 S 11,04;
gefunden: C 49,39 H 3,97; N 7,20; S10,98.
Berechnet: C 48,91 H 4,55 N 7,23 S 11,04;
gefunden: C 49,39 H 3,97; N 7,20; S10,98.
Zu einer Lösung von 1,10 g (1,88 Mol) der Verbindung
17 in 80 ml Tetrahydrofuran und 80 ml Äther gibt man
80 ml einer pH=7,0 Pufferlösung und dann 800 mg 10%
Palladium auf Kohle, hydriert die Mischung 40 Minuten
bei 2,1 bar auf einem Parr-Schüttler, filtriert die
Mischung durch ein Celitekissen und wäscht den Katalysator
mit Wasser (2 × 10 ml). Die vereinigten Filtrate
und das Waschwasser extrahiert man mit Äther (2 × 100 ml)
und lyophilisiert, wobei man ein gelbes Pulver erhält,
das man auf einer HP-20-Säule chromatographisch reinigt,
wobei man mit Wasser und dann mit 5% Acetonitril
in Wasser eluiert. Jede 15 ml-Fraktion untersucht man
mittels HPLC und sammelt diejenigen Fraktionen, die
eine UV-Absorption bei λ max 300 nm zeigen. Diese Fraktionen
lyophilisiert man, wobei man 614 mg (42% Ausbeute)
der Titelverbindung als leicht gelbes Pulver erhält.
NMR (D₂O)δ: 1,28 (3H, d, J = 7 Hz), 2,86 (3 H, s),
3,20 (2H, dd, J = 10 Hz, 3,5 Hz), 3,42 (1H, dd,
J = 5,4 Hz, 3,5 Hz), 4,20 (3H, m), 4,32 (3 H, s),
4,35 (2H, s), 9,88 (1H, dd, J = 7,2 Hz, 6,5 Hz),
8,5 (1H, d, J = 8 Hz) und 8,70 (1H, d, J = 8 Hz).
IR (KBr) γmax: 3400, 1760 und 1590 cm-1.
UV λmax (H₂O): 298 nm (ε = 8391).
Analyse für C₁₇H₂₀N₂O₃S · H₂O
Berechnet: C 55,73; H 5,46; N 7,65; S 8,74;
gefunden: C 55,50; H 6,05; N 7,74; S 8,68.
Berechnet: C 55,73; H 5,46; N 7,65; S 8,74;
gefunden: C 55,50; H 6,05; N 7,74; S 8,68.
Methyltrifluormethansulfonat (0,58 ml, 5,16 mMol) gibt
man unter Stickstoff zu einer eisgekühlten, gerührten
Lösung von 4-(Methanthiolacetat)-1-methyl-1,2,3-triazol
(590 mg, 3,52 mMol) in trockenem Methylenchlorid
(2 ml), entfernt das Bad nach einer halben Stunde und
zieht das Lösungsmittel mittels einer
Pumpe nach einer Stunde ab. Das verbleibende Öl löst
man in wenigen ml Wasser, kühlt diese Lösung mit einem
Eisbad, gibt dann eine kalte Lösung von Natriumhydroxid
(305 mg, 7,59 mMol) in wenigen ml Wasser zu und rührt
0,75 Stunden. Die Lösung verdünnt man mit 25 ml Wasser
und stellt durch Zugabe von festem Natriumhydrogenphosphat-
monohydrat einen pH von 7,5 ein. Dann gibt
man 14 ml dieser Lösung (ca. 1,9 mMol des Triazoliumthiols)
zu einer eisgekühlten, gerührten Lösung des
Enolphosphats (1,0 g, 1,72 mMol) in Tetrahydrofuran
(THF) (10 ml). Dann rührt man während 0,75 Stunden
(bei dieser Umsetzung setzt sich etwas kristallines Material
ab, wahrscheinlich Na₂HPO₄). Die Suspension überführt
man mit Hilfe von THF (20 ml) und Wasser (20 ml)
in eine Druckflasche, gibt Äther (30 ml) und 10% Palladium
auf Kohle (1,0 g) hinzu, hydriert die Mischung
1 Stunde (2,76 bar), trennt die organische Phase ab und
wäscht mit Wasser (2 × 5 ml). Die vereinigten, wäßrigen
Phasen filtriert man und engt das Konzentrat im Hochvakuum
ein (ca. 0,5 mm, 1,5 h). Die gelbe Lösung chromatographiert
man dann (Umkehrphasensäule für mittleren
Druck, 35 × 90 mm, H₂O als Eluierungsmittel), wobei man
nach Lyophilisierung 395 mg Carbapenem erhält, das geringfügig
durch anorganische Stoffe verunreinigt ist.
Man reinigt mittels HPLC (100 × 300 mm Waters Microbondapack
C-18-Säule, mehrfache Injektionen, H₂O als
Eluierungsmittel, wobei man 310 mg (57%) des Isomeren A
als gelbbraun gefärbtes Pulver erhält.
H¹-NMR (D₂O) δ: 1,23 (3H, d, J = 6,4 Hz), 3,10 (2H, d,
J = 9,1 Hz), 3,24 (1 H, q, J = 2,7, 6,1 Hz),
4,03-4,71 (1 OH, m), 8,46 (1H, s).
IR (Nujol): 1760 cm-1
UV (Phosphatpuffer, pH 7,4, M = 0,05) λ max: 296 (ε = 7500).
Methyltrifluormethansulfonat (1,60 ml, 14,0 mMol) gibt
man tropfenweise unter Stickstoff zu einer mit Eis gekühlten
Lösung von 4-(Methanthiolacetat)-2-methyl-
1,2,3-triazol (1,20 g, 7,02 mMol) in trockenem Methylenchlorid
(6 ml), läßt auf Raumtemperatur erwärmen, rührt
16 Stunden, gibt zusätzliches Methyltrifluormethansulfonat
(0,40 ml, 3,56 mMol) hinzu, entfernt nach 3 Stunden
bei Raumtemperatur das Lösungsmittel mit einer
Saugpumpe, verreibt das zurückgebliebene Öl mit Äther
und löst das erhaltene, gummiartige Produkt in Wasser
(5 ml). Dann kühlt man in einem Eisbad, gibt eine Lösung
von Natriumhydroxid (844 mg, 21,1 mMol) in Wasser
(5 ml) zu, rührt 0,75 Stunden, verdünnt diese Lösung
mit Wasser auf 60 ml und stellt den pH durch Zugabe
von festem Kaliumdihydrogenphosphat auf 8 ein. Dann
gibt man 40 ml dieser Lösung (ca. 4,7 mMol einer Mischung
isomerer Triazoliumthiole) zu einer mit Eis gekühlten,
gerührten Lösung des Enolphosphats (2,00 g,
3,45 mMol) in TFH (60 ml), rührt diese im Eisbad gekühlte
Mischung 0,5 Stunden und überführt sie dann in
eine Druckflasche, die eine Suspension von 10% Palladium
auf Kohle (2,00 g) und Äther (60 ml) enthält. Die
Mischung hydriert man 1 Stunde bei 2,76 bar, trennt
die organische Phase ab, wäscht mit Wasser (2 × 10 ml),
filtriert die vereinigten, wäßrigen Phasen und engt
das Filtrat im Hochvakuum ein (ca. 0,5 mm, 1,5 h). Die
verbleibende Lösung chromatographiert man dann (Umkehrphasensäule
für mittleren Druck, 45 × 130 mm,
H₂O als Eluierungsmittel), wobei man nach Lyophilisierung
595 mg einer Mischung isomerer Carbapeneme erhält,
die mit geringen Mengen anorganischen Materials verunreinigt
sind. Man reinigt mittels HPLC (10 × 300 mm
Waters Microbondapack C-18-Säule, mehrfache Injektionen,
H₂O als Eluierungsmittel), wobei man in der Reihenfolge
der Elution erhält:
Isomer B, 153 mg (13%)
H¹-NMR (D₂O) δ: 1,23 (3H, d, J = 6,4 Hz), 3,12 (2H, q,
J = 1,4 und 8,9 Hz), 3,39 (1H, q, J = 2,7 und 6,0 Hz),
4,07-4,68 (1 OH, m), 8,19 (1H, s).
IR (Nujol): 1755 cm-1
UV (Phosphatpuffer, pH = 7,4, M = 0,05) λ max: 296 nm (ε = 6700);
Isomer C, 284 mg (24%)
H¹-NMR (D₂O) δ: 1,23 (3H, d, J = 6,4 Hz), 3,15 (2 H, q,
J = 3,7, 9,0 Hz), 3,37 (1H, q, J = 2,6, 6,0 Hz),
3,95-4,65 (1OH, m), 8,62 (1H, s).
IR (Nujol): 1750 cm-1.
UV (Phosphatpuffer, pH 7,4, M = 0,05) λ max: 298 nm (ε = 7600).
Man rührt eine Lösung von Äthyl-α-N-carbethoxyhyrazonopropionat
(31,2 g, 0,154 Mol) in Thionylchlorid (80 ml)
3 Stunden bei 23°C, erhitzt 20 Minuten auf 70°C, zieht
das Thionylchlorid ab und verreibt den Rückstand in
Hexan (4 × 30 ml). Den roten Feststoff löst man in Dichlormethan
(150 ml), wäscht die Lösung mit gesättigter
Natriumbicarbonatlösung und Wasser, trocknet über
Na₂SO₄ und engt die Lösung ein, bis die Verbindung
kristallisiert. Man läßt eine Zeitlang bei 23°C stehen,
filtriert die Kristalle ab (16,8 g, Fp. 86°C, 69%).
Das Filtrat konzentriert man und reinigt chromatographisch
auf einer Silikagelsäule mit Dichlormethan als
Eluierungsmittel, wobei man 3,17 g erhält, Fp. 86°C
(13%).
IR (KBr) ν max: 1720 (Ester) cm-1.
H¹NMR (CDCl₃)δ: 1,52 (3H, t, J = 7,1 Hz, CH₃CH₂O),
4,57 (2H, q, J = 7,1 Hz, CH₃CH₂O), 9,47 (1H, s,
H von Thiadiazol).
Zu einer Suspension von Ethyl-1,2,3-thiadiazol-4-yl-
carboxylat (18,35 g, 0,116 Mol) in Äther (400 ml) gibt
man während einer Stunde portionsweise Lithiumaluminiumhydrid
(2,47 g, 0,065 Mol), rührt die Reaktionsmischung
7 Stunden bei 23°C und behandelt mit Lithiumaluminiumhydrid
(2,47 g, 0,065 Mol). Man rührt weitere 24 Stunden
und gibt dann nacheinander Wasser (7 ml), 15%ige
Natriumhydroxidlösung (7 ml) und Wasser (21 ml) zu.
Dann rührt man weitere 15 Minuten, dekantiert die
Ätherlösung, extrahiert das gummiartige Material mit
Äther (5 × 100 ml), vereinigt die Ätherextrakte, trocknet
(MgSO₄) und engt ein (5,4 g). Das Rohmaterial reinigt
man auf einer Silikagelsäule (120 g, 4 × 16 cm),
wobei man Äther als Eluierungsmittel verwendet. Man erhält
so 1,3 g (7%) Ethyl-1,2,3-thiadiazol-4-yl-carboxylat
und 2,45 g (18%) 1,2,3-Thiadiazol-4-yl-methanol.
IR (Film) ν max: 3380 (OH) cm-1.
H¹-NMR (CDCl₃) δ: 2,31 (1H, s, OH), 5,22 (2H, s, CH₂O),
8,50 (1H, s, H von Thiadiazol).
Eine Lösung von 1,2,3-Thiadiazol-4-yl-methanol (0,75 g,
6,5 mMol) in Dichlormethan (20 ml) kühlt man unter
Stickstoffatmosphäre auf 5°C, behandelt mit Triethylamin
(1,018 ml, 7,3 mMol) und Methansulfonylchlorid
(0,565 ml, 7,3 mMol), entfernt nach 15 Minuten das Eisbad,
rührt die Reaktionsmischung 2 Stunden, wäscht
die Lösung mit 1N Chlorwasserstoffsäurelösung (2 × 2 ml)
und Wasser, trocknet (MgSO₄ + MgO) und engt ein. Den
Rückstand reinigt man chromatographisch (Silikagelsäule,
1,5 × 21 cm) mit Äther als Eluierungsmittel,
wobei man 0,90 g (71%) 1,2,3-Thiadiazol-4-yl-methanol-
methansulfonat erhält.
IR (Film) ν max: 1350 (SO₂ cm-1, 1172 (SO₂) cm-1.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 3,09 (3H, s, CH₃), 5,75 (2H, s, CH₂),
8,72 (1H, s, H von Thiadiazol).
UV (CH₂Cl₂) λ max: 251 (ε = 1990).
Analyse für C₆H₆N₂O₃S
Berechnet: C 24,73; H 3,11; N 14,42; S 33,02;
gefunden: C 24,78; H 3,09; N 14,66; S 31,94.
Berechnet: C 24,73; H 3,11; N 14,42; S 33,02;
gefunden: C 24,78; H 3,09; N 14,66; S 31,94.
Weiterhin erhält man 0,13 g (19%) Di-(1,2,3-thiadiazol-
4-yl-methyl)-äther.
IR (Film) ν max: 1272, 1242, 1200, 986, 805, 728 cm-1.
¹H-NMR (CDCl₃)δ: 5,16 (4H, s, CH₂), 8,42 (2H, s,
H von Thiadiazol).
Zu einer Lösung von 1,2,3-Thiadiazol-4-yl-methanol-
methansulfonat (0,90 g, 4,6 mMol) in Tetrahydrofuran
(9 ml) gibt man eine wäßrige Lösung (2 ml) Natriumthiolacetat
[hergestellt aus Thioessigsäure (0,38 ml,
5,3 mMol) und Natriumbicarbonat (0,445 g, 5,3 mMol)],
rührt die erhaltene Mischung 1 Stunde bei 23°C und
verdünnt mit Äther (75 ml). Die organische Lösung wäscht
man mit Wasser (3 × 3 ml), trocknet (MgSO₄), konzentriert
und reinigt die rohe Mischung chromatographisch
(Silikagelsäule, 1,4 × 19 cm) mit 50% Äther in Hexan
als Eluierungsmittel, wobei man 0,60 g (75%) erhält.
IR (Film) ν max: 1675 (C=O) cm-1.
¹H-NMR (CDCl₃)δ: 2,37 (3H, s, CH₃), 4,58 (2H, s, CH₂),
8,44 (1H, s, H von Thiadiazol).
Analyse für C₅H₆N₂OS₂
Berechnet: C 34,47; H 3,47; N 16,08; S 36,80;
gefunden: C 34,48; H 3,83; N 16,28; S 36,80.
Berechnet: C 34,47; H 3,47; N 16,08; S 36,80;
gefunden: C 34,48; H 3,83; N 16,28; S 36,80.
Zu einer Lösung von 4-Acetylthiomethyl-1,2,3-thiadiazol
(0,60 g, 3,44 mMol) in einer Mischung von Äther
(4 ml) und Dichlormethan (0,4 ml) gibt man während eines
Zeitraums von 5 Minuten einige Kristalle der Titelverbindungen
und Trifluormethansulfonat (0,407 ml,
3,6 mMol), rührt die Reaktionsmischung 6 Stunden unter
Stickstoffatmosphäre bei 23°C, filtriert den weißen
Feststoff, der eine Mischung der beiden Titelverbindungen
darstellt, und wäscht mit Äther, wobei man 1,05 g
(90%) erhält.
IR (KBr) ν max: 1675 (C=O) cm-1.
¹H-NMR (DMSO, d-6)δ: 2,43 (3H, s, CH₃COS), 3,33 (s,
CH₃ an N-3), 4,57 (s, CH₃ an N-2), 4,66 (2H,
s, CH₂), 9,55 (H von Thiadiazolium N-2),
9,66 (H von Thiadiazolium N-3).
Analyse für C₇H₉N₂O₄S₃F₃
Berechnet: C 20,27 H 2,38; N 9,45; S 32,46;
gefunden: C 24,61; H 2,57; N 8,47; S 28,21.
Berechnet: C 20,27 H 2,38; N 9,45; S 32,46;
gefunden: C 24,61; H 2,57; N 8,47; S 28,21.
Eine Lösung einer Mischung von 4-Acetylthiomethyl-2-
methyl-1,2,3-thiadiazolium-trifluormethan-sulfonat und
4-Acetylthiomethyl-3-methyl-1,2,3-thiadiazolium-trifluor-
methan-sulfonat (1,05 g, 3,1 mMol) in 6N Chlorwasserstoffsäure
(10 ml) erhitzt man unter Stickstoffatmosphäre
1,75 Stunden auf 65°C, verdampft das Lösungsmittel
bei vermindertem Druck, wobei man einen gelben Sirup
erhält (0,91 g), und verwendet diese Verbindung ohne
Reinigung für die nächste Stufe.
Eine kalte (5°C)-Lösung von (5R, 6S)-p-Nitrobenzyl-
6-(1R-hydroxyethyl)-3-(diphenylphosphono)-7-oxo-1-aza-
bicyclo(3.2.0)hept-en-2-carboxylat (1,7 g, 2,92 mMol)
in Tetrahydrohydrofuran (10 ml) behandelt man mit einer
Lösung einer Rohmischung von 4-Mercaptomethyl-2-methyl-
1,2,3-thiadiazolium-trifluormethan-sulfonat und 4-Mercaptomethyl-
3-methyl-1,2,3-thiadiazolium-trifluormethan-
sulfonat (0,9 g) in einer Mischung eines Phosphatpuffers
(pH 7,2, 0,3 M, 15 ml) und Tetrahydrofuran (5 ml), rührt
die Mischung 1 Stunde und hält den pH mit einer 2N Natriumhydroxidlösung
bei 7,2. Man rührt eine weitere Stunde
und gibt dann Äther (50 ml) und 10% Palladium auf Kohle
(1 g) zu. Die erhaltene Mischung hydriert man 2 Stunden
bei 23°C und 3,1 bar, filtriert durch ein Celitekissen
trennt die organische Phase ab, verdünnt mit Äther
(50 ml) und einem Phosphatpuffer (pH 7,2, 0,3 M, 20 ml)
und hydriert 2 Stunden bei 3,45 bar (2 g 10% Palladium
auf Kohle). Man vereinigt die wäßrigen Phasen (aus der
ersten und zweiten Hydrogenolyse), wäscht mit Äther
und reinigt chromatographisch auf PrepPak 500-C/18,
wobei man Wasser als Eluierungsmittel verwendet. Man erhält
0,22 g des Rohmaterials, das man mittels HPLC unter
Verwendung von Wasser als Eluierungsmittel reinigt,
wobei man 0,040 g (4%) der Titelverbindung nach Lyophilisierung
erhält.
IR (KBr) ν max: 3400 (br., OH), 1745 (C=O von β-Lactam),
1580 (Carboxylat) cm-1.
¹H-NMR (D₂O)δ: 1,23 (3H, d, J = 6,3 Hz, CH₃CHOH), 3,04,
3,05, 3,16 (2H, m, H-4), 3,38 (1H, dd, J =
2,8 Hz, J = 6,0 Hz, H-6), 3,9-4,6 (2H, m, H-5,
CH₃CHOH), 4,51, 4,53 (2′′s′′, SCH₂), 4,61, s,
N⁺CH₃).
UV (H₂O) λmax: 224 (ε=4345), 262 (ε = 4980),
296 (ε = 6885).
[α] 18° (c 0,18, H₂O).
T1/2 = 9,8 h (gemessen bei einer Konzentration von
10-4 M in Phosphatpuffer, pH 7,4, bei 36,8°C).
Lithiumaluminiumhydrid (2,83 g, 70,9 mMol) gibt man in
kleinen Portionen zu einer gerührten Suspension von
1-Methyl-1,2,3-triazol-4-carbonsäure (9,00 g, 70,9 mMol)
(C. Pederson, Acta. Chem. Scand., 1959, 13, 888) in trockenem
THF (200 ml), rührt die Mischung 15 Stunden bei
Raumtemperatur, gibt in Teilmengen von ca. 1 ml vorsichtig
eine 20%ig wäßrige Lösung von Natriumhydroxid
(20 ml) zu, filtriert die erhaltene, körnige Suspension
und wäscht den Feststoff mit zusätzlichem THF
(5 × 75 ml). Die vereinigten THF-Lösungen trocknet man
(MgSO₄), entfernt das Lösungsmittel, flash-chromatographiert
das verbleibende, gelbe Öl auf einer Silikagelsäule
(90 × 35 mm) [100-ml-Mengen Hexan, Mischungen von
Ethylacetat-Hexan (1 : 1) und (1 : 3) und schließlich Ethylacetat-
Methanol (9 : 1) als Eluierungsmittel] und erhält
4-Hydroxymethyl-1-methyl-1,2,3-triazol (3,18 g, 40%)
als farbloses Öl.
¹H-NMR (CDCl₃)δ: 4,07 (3H, s), 4,73 (2H, d), 7,52
(1H, s).
IR (rein): 3320 cm-1.
Man tropft Methansulfonylchlorid (3,82 ml, 49,6 mMol)
zu einer mit Eis gekühlten, gerührten Lösung des Alkohols
(4,67 ml, 41,3 mMol) und Triethylamin (7,47 ml,
53,7 mMol) in Methylenchlorid (20 ml), entfernt nach
0,5 Stunden das Lösungsmittel und nimmt den festen Rückstand
in Acetonitril (30 ml) auf, gibt dann Kaliumthiolacetat
(7,06 g, 62,0 mMol) zu und rührt die Suspension
3 Stunden bei Raumtemperatur. Dann gibt man eine
weitere Menge Kaliumthiolacetat (3,0 g, 26,3 mMol) zu
und rührt die Suspension weitere 16 Stunden. Die dunkelgefärbte
Suspension engt man dann ein und gibt Wasser
(10 ml) zu, extrahiert die Mischung mit Methylenchlorid
(5 × 40 ml), trocknet (MgSO₄) die vereinigten Extrakte
und entfernt das Lösungsmittel. Das zurückgebliebene Öl
flash-chromatographiert man auf einer Silicagelsäule
(90 × 36 mm) [als Eluierungsmittel benutzt man Hexan und
dann eine Mischung von Hexan-Ethylacetat (1 : 1)] und erhält
4-(Methanthiolacetat)-1-methyl-1,2,3-triazol
(5,95 g, 84%) als schwach rosagefärbten Feststoff.
¹H-NMR (CDCl₃)δ: 2,40 (3H, s), 4,10 (3H, s), 4,20 (2H, s),
7,53 (1H, s).
IR (Nujolmull): 1675 cm-1.
Eine Lösung von Triazol (1,00 g 5,85 mMol) und Ethylbromacetat
(1,48 ml, 13,3 mMol) in trockenem Acetonitril
(10 ml) erhitzt man unter Stickstoff 90 Stunden
auf 60°C, entfernt das Lösungsmittel und verreibt das
zurückgebliebene Öl mit Äther (4 × 25 ml), wobei man
1-Methyl-3-(ethylcarboxymethyl-4-methanthiolacetat-
1,2,3-triazoliumbromid als braunes, gummiartiges Produkt
erhält, das man direkt weiterverwendet.
Eine kalte Lösung von KOH (0,66 g, 12 mMol) in Wasser
(5 ml) gibt man zu einer mit Eis gekühlten, gerührten
Lösung von Triazoliumbromid in Wasser (20 ml), verdünnt
nach 20 Minuten auf 35 ml und gibt eine solche
Menge festes Kaliumhydrogenphosphat zu, daß die Lösung
einen pH von 8,0 erreicht. Diese Lösung gibt man dann
zu einer mit Eis gekühlten, gerührten Lösung des Enolphosphates
in THF (35 ml), überführt diese Mischung nach
0,5 Stunden in eine Druckflasche, die Äther (35 ml) und
10% Palladium auf Kohle (1,5 g) enthält, und hydriert
55 Minuten bei 2,76 bar. Die organische Phase trennt
man dann ab, wäscht mit Wasser (2 × 5 ml), filtriert
die vereinigten, wäßrigen Phasen und engt das Filtrat
im Hochvakuum ein. Den Rückstand chromatographiert man
auf einer Umkehrphasensäule (35 × 120 mm), wobei man
Wasser als Eluierungsmittel verwendet. Die Lyophilisation
der Carbapenem-Derivate enthaltenden Fraktionen
ergibt 1,20 g eines grüngefärbten Feststoffs. Diesen
chromatographiert man wiederum auf Waters Prep. 500 HPLC
(PrepPAK-500/C₁₈-Säule), wobei man 2% Acetonitril-Wasser
als Eluierungsmittel verwendet. Die die Carbapenem-
Derivate enthaltenden Fraktionen sammelt man und lyophilisiert
sie. Dieses Material chromatographiert man erneut
mittels HPLC (10 × 300 mm Waters Microbondapack C-18-
Säule), wobei man Wasser als Eluierungsmittel verwendet.
Man erhält so nach Lyophilisation die reine Titelverbindung
(190 mg, 17%) als schwach gelben Feststoff.
¹H-NMR (D₂O)δ: 1,24 (3H, d, J = 6,4 Hz), 3,07 (2H, d, J =
9 Hz), 3,38 (1H, q, J = 2,7, 6,0 Hz), 4,02-4,30
(3H, m), 4,29 (3H, s), 5,23 (2H, s), 8,52 (1H, s).
IR (Nujolmull): 1750 cm-1.
UV (Phosphatpuffer, pH 7,4) λ max: 296 nm (ε = 7520).
Eine Mischung von Ethylazidoacetat (30,0 g, 0,23 Mol)
und Propiolsäure (14,3 ml, 0,23 Mol) in Toluol (75 ml)
rührt man bei Raumtemperatur. Die Reaktion bleibt dabei
1,5 Stunden schwach exotherm und wird dann stark exotherm,
so daß man mit einem Eisbad kühlen muß. Nach
dieser exothermen Phase erhitzt man 0,5 Stunden am Rückfluß,
kühlt dann in einem Eisbad und sammelt das kristalline
Material durch Filtration und wäscht mit wenig
Toluol. Das auf diese Art erhaltene Rohmaterial (33,3 g,
72%) besteht aus einem einzelnen Isomer [¹H-NMR (DMSO-
d₆) δ: 1,20 (3H, t, J = 7 Hz), 4,15 (2H, q, J = 7 Hz),
5,42 (2H, s), 8,67 (1H, 3)], wobei es sich wahrscheinlich
in Analogie zu früheren Arbeiten (C. Pederson, Acta.
Chem. Scand., 1959, 13, 888) um 1-Ethylcarboxymethyl)-
1,2,3-triazol-4-carbonsäure handelt.
Eine Lösung der Carbonsäure (5,00 g, 25,1 mMol) und Triethylamin
(3,68 ml, 26,4 mMol) in trockenem Methylenchlorid
(50 ml) gibt man zu einer mit Eis gekühlten, gerührten
Lösung von Ethylchlorformiat (2,52 ml, 26,4 mMol)
in trockenem Methylenchlorid (50 ml), rührt die violettgefärbte
Lösung 0,5 Stunden, wäscht dann mit Wasser
(10 ml), trocknet (MgSO₄) und entfernt das Lösungsmittel.
Das rohe, gemischte Anhydrid löst man in THF
(50 ml) und gibt diese Lösung langsam zu einer mit Eis
gekühlten Suspension von Natriumborhydrid (0,72 g,
18,9 mMol) in THF (50 ml). Dann rührt man 0,5 Stunden,
gibt zusätzliches Natriumborhydrid (0,30 g, 7,9 mMol)
zu und läßt 1 Stunde reagieren, wobei man mit einem Eisbad
kühlt. Dann gibt man Wasser (5 ml) und 10 Minuten
später 10%ige wäßrige HCl (3 ml) zu. Nach Abklingen der
Gasentwicklung gibt man festes Kaliumcarbonat (2 g)
unter Rühren zu, entfernt die organische Phase und extrahiert
die zurückgebliebene, weiße Paste mit zusätzlichem
THF. Die vereinigten, organischen Phasen trocknet
man (MgSO₄), entfernt das Lösungsmittel und flash-
chromatographiert auf einer Silikagelsäule, wobei man
mit Hexan, Mischungen von Ethylacetat-Hexan und schließlich
Ethylacetat eluiert. Man erhält so 1-(Ethylcarboxymethyl)-
4-hydroxymethyl-1,2,3-triazol (2,04 g, 44%)
als kristallinen Feststoff: ¹H-NMR (CDCl₃)δ 1,28 (3H, t,
J = 7 Hz), 4,23 (2H, q, J = 7 Hz), 4,75 (2H, s), 4,85 (2H, s),
7,73 (1H, s).
Unter Stickstoff tropft man Diisopropylazodicarboxylat
(4,11 ml, 20,8 mMol) zu einer mit Eis gekühlten Lösung
von Triphenylphosphin (5,47 g, 20,8 mMol) in trockenem
THF (100 ml), gibt nach 0,5 Stunden eine eiskalte Lösung
des Alkohols (1,93 g, 10,4 mMol) und Thiolessigsäure
(1,49 ml, 20,8 mMol) in trockenem THF (50 ml)
unter Stickstoff zu dieser Mischung, läßt 2 Stunden im
Eisbad und dann zusätzliche 12 Stunden bei Raumtemperatur
stehen und entfernt danach das Lösungsmittel. Die
Reaktionsmischung flash-chromatographiert man auf Silikagel
(40 g, eluiert mit 100-ml-Mengen Hexan, 5%, 10%,
15%, . . . , 50% Ethylacetat-Hexan). Diejenigen Fraktionen,
die das Thiolacetat enthalten, vereinigt man und chromatographiert
wiederum über Silikagel (60 g) [Elution
mit 200-ml-Teilen Hexan, 5%, 10%, 15%, 20% Ethylacetat-
Hexan und 22,5, 25, 27,5, . . . , 35% Ethylcarboxymethyl)-4-
methanthiolacetat-1,2,3-triazol als kristallinen Feststoff
[¹H-NMR δ 1,28 (3H, t, J = 7 Hz), 2,37 (3H, s),
3,87 (2H, s), 3,90 (2H, q, J = 7 Hz), 5,12 (2H, s), 7,63
(1H, s); IR (Nujol) 1735, 1780 cm-1] und zusätzlich
1,40 g eines mit Triphenylphosphinoxid verunreinigten
Materials.
Methyltrifluormethansulfonat (0,51 ml, 4,53 mMol) gibt
man tropfenweise zu einer mit Eis gekühlten, gerührten
Lösung des Triazols (1,00 g, 4,12 mMol) in trockenem
Methylenchlorid (5 ml), entfernt nach 0,5 Stunden das
Bad und zieht nach weiteren 0,5 Stunden das Lösungsmittel
im Saugpumpenvakuum ab. Dabei erhält man einen
weißen Feststoff, den man in Wasser (15 ml) suspendiert.
Diese gerührte Mischung kühlt man in einem Eisbad,
gibt eine Lösung von KOH (0,69 g, 12,4 mMol) in
Wasser (5 ml) zu, rührt 1 Stunde, verdünnt dann mit
Wasser auf 30 ml und gibt festes Kaliumdihydrogenphosphat
zu, um einen pH von 8,0 einzustellen. Einen Teil
dieser Lösung (22 ml, ca. 3,0 mMol des Thiolcarboxylats)
gibt man einer mit Eis gekühlten, gerührten
Lösung des Enolphosphats (1,60 g, 2,76 mMol) in THF
(30 ml), entfernt 0,5 Stunden später das THF im Hochvakuum,
chromatographiert die gelbe Lösung dann auf
einer Umkehrphasensäule (35 × 120 mm), wobei man mit
Wasser (300 ml) und dann mit 100-ml-Portionen von 5,
10, 15, . . . 30% Acetonitril-Wasser eluiert, und lyophilisiert
die gewünschten Fraktionen, wobei man den
p-Nitrobenzylester als gelben Feststoff (930 mg) erhält.
Diesen überführt man in eine Druckflasche, die Äther
(25 ml), THF (25 ml) und Phosphatpuffer [25 ml, hergestellt
durch Lösen von Kaliumdihydrogenphosphat (1,36 g,
0,01 Mol) in Wasser (100 ml) und Einstellen des pH durch
Zugabe von 45%igem wäßrigem KOH auf 7,4] und 10% Palladium
auf Kohle (900 mg) enthält. Dann hydriert man
1 Stunde bei 2,76 bar und trennt dann die organische
Phase ab, die man mit Wasser (2 × 5 ml) wäscht. Die
vereinigten, wäßrigen Phasen filtriert man und engt
dann im Hochvakuum ein. Die zurückgebliebene Lösung
chromatographiert man auf einer Umkehrphasensäule
(35 × 120 mm), wobei man mit Wasser eluiert. Diejenigen
Fraktionen, die das Carbapenem-Derivat enthalten,
vereinigt man und lyophilisiert, wobei man 1,21 g eines
schwach grünlichen Feststoffs erhält. Diesen reinigt
man dann mittels HPLC (10 × 300 mm Water Microbondapack
C-18-Säule, H₂O als Eluierungsmittel), wobei man
die reine Titelverbindung erhält (480 mg; 41%).
¹H-NMR (D₂O)δ: 1,23 (3H, d, J = 6,4 Hz), 3,11 (2H, d, J =
9 Hz), 3,37 (1H, q, J = 3,0, 6,1 Hz), 4,02 (7H, m),
5,18 (2H, s), 8,53 (1H, s).
IR (Nujol): 1750 cm-1.
UV (Phosphatpuffer, pH 7,4) λ max: 205 nm (ε = 7810).
Methansulfonylchlorid (0,46 ml, 6,0 mMol) gibt man
tropfenweise zu einer mit Eis gekühlten, gerührten Lösung
von 1-Methyl-5-hydroxymethyl-1,2,4-triazol (565 mg,
5,0 mMol) (R. G. Jones und C. Ainsworth, J. Amer. Chem. Soc.,
1955, 77, 1938) und Triethylamin (0,91 ml, 6,5 mMol)
in Methylenchlorid (5 ml), gibt 20 Minuten später zusätzliches
Triethylenamin (1,05 ml, 7,5 mMol) und dann
Thiolessigsäure (0,53 ml, 7,5 mMol) zu und rührt dann
für weitere 45 Minuten. Dann verdünnt man mit Methylenchlorid,
wäscht mit Wasser, extrahiert die wäßrige
Phase mit Methylenchlorid (3 × 5 ml) und trocknet
(MgSO₄) die vereinigten, organischen Phasen und entfernt
das Lösungsmittel. Nach Säulenchromatographie
auf Silikagel erhält man reines 1-Methyl-5-methanthiol-
acetat-1,2,4-triazol (570 mg) als gelbes Öl [zusätzlich
chromatographiert man wiederum (präparative Dünnschichtchromatographie,
Silikagel) eine unreine Fraktion
(200 mg), wobei man weitere 100 mg des reinen Materials
(Gesamtausbeute 85%) erhält].
¹H-NMR (CDCl₃)δ: 2,38 (3H, s), 3,90 (3H, s), 4,25 (3H, s),
7,80 (1H, s).
Methyltrifluormethansulfonat (1,20 ml, 10,7 mMol) tropft
man zu einer mit Eis gekühlten Lösung von 1-Methyl-5-
methanthiolacetat-1,2,4-triazol (730 mg, 4,27 mMol) in
Methylenchlorid (7 ml), läßt die Reaktionsmischung langsam
während eines Zeitraums von 3 Stunden auf Raumtemperatur
erwärmen und engt dann ein. Das zurückgebliebene
Öl verreibt man mit Äther, wobei man rohes 1,4-Dimethyl-
5-methanthioacetat-1,2,4-triazolium-trifluormethan-
sulfonat (1,46 g) erhält, das man direkt weiterverwendet.
Eine Lösung von Natriumhydroxid (512 mg, 12,8 mMol) in
Wasser (5 ml) gibt man zu einer eisgekühlten Lösung des
Triazoliumsalzes (1,45 g, 4,35 mMol) in Wasser (5 ml),
verdünnt 45 Minuten später mit Wasser auf 25 ml und
stellt mit festem Kaliumhydrogenphosphat einen pH
von 7,6 ein. Diese Lösung gibt man dann in eine mit Eis
gekühlte, gerührte Lösung des Enolphosphats (2,00 g,
3,45 mMol) in THF (25 ml), überführt die Reaktionsmischung
30 Minuten später in eine Druckflasche, die
Äther (40 ml) und 10% Palladium auf Kohle (2,0 g) enthält,
und hydriert dann 1,25 Stunden bei 3,1 bar. Die
Reaktionsmischung verdünnt man dann mit Äther (25 ml),
filtriert, trennt die organische Phase ab, wäscht mit
Wasser (2 × 5 ml), wäscht die vereinigten, wäßrigen
Phasen mit Äther (3 × 25 ml) und engt dann im Vakuum
ein. Man chromatographiert dann auf einer Säule (Umkehrphase,
45 × 130 mm, Eluierungsmittel: Wasser) und lyophilisiert
dann die Carbapenem enthaltenden Fraktionen,
wobei man 650 mg des Rohmaterials erhält. Dieses chromatographiert
man wiederum, wobei man die reine Titelverbindung
erhält (450 mg, 39%).
¹H-NMR (D₂O)δ: 1,24 (3H, d, J = 6,4 Hz), 3,19 (2H, q, J =
2,6, 9,2 Hz), 3,45 (1H, q, J = 2,8, 6,0 Hz),
3,91 (3H, s), 4,06 (3H, s), 4,08-4,36 (2H, m),
4,54 (2H, d, J = 2,8 Hz), 8,71 (1H, s).
IR (Nujol): 1755 cm-1.
UV (Phosphatpuffer, pH 7,4) λ max: 294 nm (ε 8202).
T1/2 (Phosphatpuffer, pH 7,4, M = 0,067, T = 37°C): 9,1 h.
Eine Lösung von 5-Carbethoxytetrazol (D. Moderhack, Chem. Ber., 108, 887 [1975]) (9,17 g,
0,064 mMol) in Ethylether (Die Verwendung einer Mischung von Ethanol und Äther
führt zu dem gleichen Isomerenverhältnis.) (80 ml) kühlt man auf 0°C,
behandelt tropfenweise (15 min) mit einer Lösung von
Diazomethan (3 g, 0,071 mMol) in Äther (200 ml), rührt
die hellgelbe Lösung 30 Minuten und zerstört überschüssiges
Diazomethan durch Zugabe von Essigsäure (1 ml).
Nach Verdampfen des Lösungsmittels und Destillation des
Rückstandes erhält man ein klares Öl, Sp. 95 bis 100°C/
0,5 Torr (0,67 mbar), 9,64 g (96%).
Das ¹H-NMR-Spektrum zeigt eine Mischung von 1-Methyl-
und 2-Methylisomeren in einem Verhältnis von 6 : 4. Die
Trennung dieser beiden Isomeren kann nicht mittels Destillation
oder HPLC durchgeführt werden.
IR(Film)νmax: 1740 cm-1 (C=O vom Ester).
¹H-NMR (CDCl₃)δ : 1,53 (3H, zwei überlappende t, J = 7,0 CH₂CH₃), 4,46 und 4,53 (3H, 2s, CH₃ von 1-Methyl- und 2-Methyltetrazolen, Verhältnis 6 : 4; das Methylsignal des 2-Isomeren ist bei niedrigerem Feld; dieses Isomer liegt in geringeren Anteilen vor), 4,5 ppm (2H, zwei überlappende q, CH₂CH₃).
¹H-NMR (CDCl₃)δ : 1,53 (3H, zwei überlappende t, J = 7,0 CH₂CH₃), 4,46 und 4,53 (3H, 2s, CH₃ von 1-Methyl- und 2-Methyltetrazolen, Verhältnis 6 : 4; das Methylsignal des 2-Isomeren ist bei niedrigerem Feld; dieses Isomer liegt in geringeren Anteilen vor), 4,5 ppm (2H, zwei überlappende q, CH₂CH₃).
Eine Mischung von 5-Carbethoxy-2-methyltetrazol und
5-Carbethoxy-1-methyltetrazol (0,252 g, 1,61 mMol, Verhältnis
der beiden Isomeren 1 : 1) in Methyljodid (0,5 ml)
schmilzt man in ein Glasröhrchen ein und erhitzt
15 Stunden auf 100°C und dann 6 Stunden auf 130°C. Man
destilliert die Reaktionsmischung und erhält dann die
Titelverbindung als hellgelbes Öl, 0,139 g (55%); Sp.
95 bis 100°C/0,5 Torr (Temperatur des Luftbades,
0,67 mbar).
IR (Film) ν max: 1740 cm-1 (C=O vom Ester).
¹H-NMR (CDCl₃)δ: 1,46 (3H, t, J = 7,0, CH₃CH₂), 4,53
3H, s, CH₃-2), 4,5 (2H, q, J = 7,0, CH₂CH₂).
Eine Lösung von 5-Carbethoxytetrazol (1,42 g, 0,01 Mol)
in trockenem Aceton (20 ml) behandelt man mit wasserfreiem
Kaliumcarbonat (1,38 g, 0,01 Mol) und Dimethylsulfat
(1,26 g, 0,01 Mol), erhitzt die Mischung 12 Stunden
am Rückfluß, filtriert das Carbonat ab und entfernt
das Lösungsmittel bei vermindertem Druck. Den Rückstand
verdünnt man mit Dichlormethan (30 ml), wäscht mit gesättigtem
Natriumbicarbonat (10 ml), Salzlauge (10 ml)
und trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat. Nach
Verdampfen des Lösungsmittels und Destillation im
Vakuum erhält man ein klares Öl, 1,45 g (93%); Sp. 85
bis 110°C/0,5 Torr (0,67 mbar). Das H-NMR-Spektrum
zeigt die Anwesenheit zweier Isomerer im Verhältnis
von 1 : 1.
Eine Mischung von 5-Carbethoxy-1-methyltetrazol und
5-Carbethoxy-2-methyltetrazol (Verhältnis 6 : 4) (7,60 g,
0,049 Mol) in trockenem Tetrahydrofuran (50 ml) kühlt
man auf 0°C, behandelt mit Lithiumborhydrid (1,06 g,
0,049 mMol), das man in kleinen Portionen während 15 Minuten
zugibt, hält die Mischung 30 Minuten bei 10°C und
rührt dann 4 Stunden bei 20°C. Die Mischung kühlt man
auf 0°C, zerstört überschüssiges Hydrid durch vorsichtige
Zugabe von 6N HCl (pH = 7, nachdem sich kein Gas
mehr entwickelte), konzentriert das Lösungsmittel im
Vakuum, verdünnt das zurückgebliebene Öl mit Dichlormethan
(200 ml), wäscht mit NaCl-Lösung (10 ml) und trocknet
schließlich über Na₂SO₄. Nach Einengen des Lösungsmittels
und Destillation des Rückstandes im Vakuum erhält
man 1,83 g (33%) eines klaren Öls. Das¹H-NMR-Spektrum
dieses Materials zeigt, daß es sich bei dem
Produkt um 5-Hydroxymethyl-2-methyltetrazol handelt.
Zu einer Lösung von 5-Carbethoxy-2-methyltetrazol
(0,139 g, 0,89 mMol, erhalten durch Isomerisation der
Estermischungen mit Methyljodid) in trockenem Tetrahydrofuran
(1 ml) gibt man bei 10°C festes Lithiumborhydrid
(0,019 g, 0,89 mMol), erwärmt die Mischung langsam
auf Raumtemperatur, rührt 4 Stunden, zerstört überschüssiges
Borhydrid durch vorsichtige Zugabe von 6N
HCl bei 0°C (pH 7), verdampft das Lösungsmittel und löst
den Rückstand in Dichlormethan (25 ml). Dann trocknet
man über wasserfreiem Natriumsulfat, verdampft das Lösungsmittel
und erhält die Titelverbindung als klares Öl,
0,092 g (91%), Sp. 90 bis 120°C/0,5 Torr (0,67 mbar)
(Zers.).
IR (Film) νmax: 3350 cm-1 (breit, OH).
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 4,4 (2H, s, CH₃-2), 4,93 (2H, s, CH₂-5).
Zu einer Lösung von 5-Hydroxymethyl-2-methyltetrazol
(1,83 g, 11,7 mMol) in trockenem Dichlormethan (25 ml)
gibt man bei 0°C während eines Zeitraums von 5 Minuten
Methansulfonylchlorid (1,47 g, 12,9 mMol) und danach
Triethylamin (1,30 g, 12,9 mMol) zu, rührt die Mischung
1 Stunde bei 0°C, behandelt dann mit einer Lösung von
Kaliumthioacetat (1,60 g, 14,0 mMol) in trockenem N,N-Dimethylformamid
(10 ml), rührt das erhaltene Gel
3 Stunden bei 0°C, verdünnt die Reaktionsmischung mit
Dichlormethan (200 ml), wäscht mit NaCl-Lösung (20 ml)
und trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat. Nach
Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum und Chromatographie
des erhaltenen Öls über Silikagel (2 × 15 cm,
Elution mit Dichlormethan und Dichlormethan-Aceton 5%)
erhält man die Titelverbindung als klares Öl, 1,31 g
(65%).
IR (Film) νmax: 1696 cm-1 (C=O des Thioesters).
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2,43 (3H, s, SAc), 4,36 (3H, s, 2-CH₃),
4,38 ppm (2H, s, 5-CH₂).
Eine Lösung von 5-Acetylmercaptomethyl-2-methyltetrazol
(0,400 g, 2,32 mMol) in trockenem Dichlormethan (3 ml)
behandelt man mit Methyltriflat (0,76 g,, 4,64 mMol)
und rührt 16 Stunden bei 22°C. Nach Verdampfen des Lösungsmittels
im Vakuum erhält man ein rotes Öl. Dieses
Salz löst man in kaltem, sauerstofffreiem Wasser (5 ml)
und behandelt mit 4 M Natriumhydroxid (0,8 ml, 3,2 mMol).
Die Mischung rührt man 40 Minuten bei 0°C, verdünnt mit
Wasser (7 ml) und stellt den pH mit gesättigter KH₂PO₄
auf 7,3 ein. Die erhaltene, klare Lösung bewahrt man
unter Stickstoffatmosphäre auf und verwendet sie unmittelbar
danach für die folgende Stufe.
Eine Lösung des Enolphosphats (0,915 g, 1,58 mMol) in
Tetrahydrofuran (8 ml) kühlt man auf 0°C, behandelt
tropfenweise mit der Lösung von 5-Mercaptomethyl-1,3-
dimethyltetrazolium-trifluormethan-sulfonat (2,32 mMol),
wie oben hergestellt) während eines Zeitraums von
20 Minuten, wobei der pH-Wert der Reaktionsmischung
während der Zugabe bei 6,5 blieb, stellt nach weiteren
20 Minuten mit gesättigtem Natriumbicarbonat den pH-Wert
der Lösung auf 7,0 ein, überführt die Mischung in
ein Hydriergefäß, verdünnt mit THF (10 ml), Äther
(20 ml) und Eis (20 g) und hydriert das Carbapenem
über 10% Palladium auf Aktivkohle bei 3,1 bar, während
man die Temperatur langsam auf 22°C für 90 Minuten erhöht.
Den Katalysator filtriert man ab, wäscht mit
kaltem Wasser (5 ml) und Äther (20 ml), wäscht die
wäßrige Phase mit Äther (20 ml) und läßt das Vakuum für
weitere 20 Minuten anliegen, um organische Lösungsmittelspuren
zu entfernen. Chromatographie auf PrePak
500-C/18 und Elution mit Wasser ergibt nach Lyophilisation
die Titelverbindung als weißes Pulver, 0,266 g
(49%).
[α] + 13° (c 1,04, H₂O).
UV (H₂O, pH 7,4) λmax: 294 nm (ε = 7500).
IR (KBr) νmax: 1755 (C=O von β-Lactam), 1600 cm-1
(beit, C=O von Carboxylat).
¹H-NMR (D₂O) δ: 1,24 (3H, d, J=6,4 Hz, CH₃CHOH),
3,0-3,3 (2H, m, H-4), 3,42 (1H, dd, J=5,8,
J=2,9, H-6), 4-4,2 (2H, m, H-5 und CH₃CHOH),
4,34 und 4,57 (2 × 3H, 2s, CH₃-1 und 3 von
Tetrazol), 4,49 und 4,51 (2H, 2s, CH₂S).
Das Produkt hat bei 37°C ein Halbwertszeit von 10,5 h
(c = 10-4 M in einem pH 7,4-Phosphatpuffer).
In einen 2-l-Kolben, der mit einem Magnetrührer, einer
Vigreaux-Destillationskolonne und einem Heizmantel
ausgerüstet ist, gibt man unter N₂ 4,0 Mol (432 ml)
Methylacetoacetat und 8,0 Mol (464,6 g) Allylalkohol,
destilliert die Reaktionsmischung 12 Stunden bei 92°C,
gibt 136 ml (2,0 Mol) Allylalkohol zu, destilliert die
Mischung 23 Stunden, gibt schließlich 136 ml (2,0 Mol)
Allylalkohol zu und destilliert die Mischung 16 Stunden.
Die Reaktionsmischung destilliert man dann im
Vakuum und sammelt bei 105 bis 110°C/35 mmHg ein Produkt.
Man erhält so 414 g des Allylacetoacetats (73%
Ausbeute).
Zu einer Lösung von Allylacetoacetat (226,5 g, 1,594 Mol)
in 3 l Acetonitril und Triethylamin (243,4 ml, 1,753 Mol)
gibt man während eines Zeitraums von 1 Stunden p-Toluolsulfonylazid
(345,3 ml, 1,753 Mol), wobei man die Temperatur
mit einem Kühlbad bei ∼20°C hält. Die Reaktionsmischung
färbt sich gelb. Die Reaktionsmischung rührt
man dann unter Stickstoffatmosphäre 18 Stunden bei Raumtemperatur,
konzentriert die Mischung mit einem Rotationsverdampfer,
löst den Rückstand in Diethylether
(2,6 l) und 1M wäßrigem KOH (800 ml), wäscht die organische
Phase 5 Mal mit 1M KOH (500 ml) und einmal mit
NACl-Lösung (400 ml), trocknet über MgSO₄ und konzentriert
mit einem Rotationsverdampfer (Temperatur 30°C), wobei
man 260,2 g (97%) der Titelverbindung erhält.
Zu einer gerührten Suspension von Allyldiazoacetoacetat
(203 g, 1,195 Mol) in 2 l Methylenchlorid und 199 ml
(1,434 Mol) Triethylamin gibt man bei 5°C während
45 Minuten 302 ml (1,315 Mol) t-Butyldimethylsilyltriflat,
rührt die Mischung 1 Stunde bei 5°C und dann eine
weitere Stunde ohne Kühlen, wäscht die Reaktionsmischung
4 Mal mit 500 ml Wasser und dann einmal mit 500 ml NaCl-Lösung.
Dann trocknet man über Na₂SO₄ und konzentriert,
wobei man 344 g eines orangefarbenen Öls erhält. Dieses
Öl verwendet man direkt in der nächsten Stufe.
Zu einer Mischung von (1′-R,3R,4R)-2-(1′-tert.-Butyl
dimethylsilyloxyethyl)-4-acetoxy-azetidin-2-on (28,7 g,
0,1 Mol) und frischgeschmolzenem ZnCl₂ (6,8 g, 0,05 Mol)
in trockenem CH₂Cl₂ (700 ml) gibt man tropfenweise während
eines Zeitraums von 5 Stunden eine Lösung von
Allyl-2-diazo-3-tert.-butyldimethylsilyloxy-3-butenoat
(33,84 g, 0,12 Mol) in CH₂Cl₂ (50 ml), rührt die Mischung
2 Stunden bei Raumtemperatur (danach zeigte das
Dünnschichtchromatogramm eine geringe Menge nichtumgesetzten
Ausgangsmaterials), gibt eine zusätzliche Menge
Allyl-2-diazo-3-tert.-butyldimethylsilyloxy-3-butenoat
(4,23 g, 0,015 Mol) in 10 ml CH₂Cl₂ während eines Zeitraums
von 1 Stunde zu und rührt weitere 10 Stunden bei
Raumtemperatur. Die Reaktionsmischung verdünnt man
dann mit Ethylacetat (750 ml), wäscht (2 × 300 ml gesättigte
NaHCO₃, 300 ml Salzlauge), trocknet (MgSO₄)
und verdampft, wobei man 62,5 g eines dunkelorangen Öls
erhält, das man in Methanol (500 ml) löst und mit
1%iger wäßriger HCl (110 ml) behandelt. Die erhaltene
Mischung rührt man 2 Stunden bei Raumtemperatur und
gibt dann 10 ml 1N HCl zu und rührt weitere 2 Stunden.
Die Reaktionsmischung konzentriert man dann auf die
Hälfte des Volumens und gießt in eine Mischung von
Ethylacetat (800 ml) und Wasser (800 ml). Die organische
Phase trennt man ab, wäscht mit Wasser (800 ml)
und wäscht die vereinigten, wäßrigen Extrakte mit
Ethylacetat (400 ml). Die vereinigten, organischen Extrakte
wäscht man mit NaCl-Lösung (2 × 400 ml), trocknet
(MgSO₄) und konzentriert, wobei man 32 g eines dunkelorangeroten
Öls erhält. Mittels Flash-Chromatographie
erhält man 9,33 g (33% Ausbeute) der Titelverbindung als
goldgelbes Öl, das sich zu einem hellgelben Feststoff
verfestigt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 6,20-5,72 (m, 2H), 5,48-5,21 (m, 2H),
4,74 (dt, J=5,8 Hz, J′=1,2 Hz, 2H), 4,30-3,88
(m, 2H), 3,30-3,20 (m, 2H), 2,89 (dd, J=7,3,
J′=2,1, 1H), 2,18 (s, 1H), 1,32 (d, J=6,2, 3H).
Eine Mischung des oben in Stufe D hergestellten α-Diazoesters
(9,2 g, 32,7 mMol) und Rhodiumacetat
[Rh₂(OAc)₄] in Benzol (1 l) erhitzt man 1 Stunde am
Rückfluß, behandelt die Lösung mit Aktivkohle, filtriert
durch ein Celitekissen, wäscht das Kissen mit 100 ml
heißem Benzol und konzentriert das Filtrat, wobei man
8,08 g (97% Ausbeute) der Titelverbindung als hellbraunen,
kristallinen Feststoff erhält.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 6,15-5,68 (m, 1H), 5,45-5,18 (m, 2H),
4,71-4,60 (m, 2H), 4,40-4,05 (m, 2H), 3,17 (dd,
J=7,1, J′=2,0, 1H), 2,95 (dd, J=6,9, J′=18,9, 1H),
2,42 (dd, J=7,6, J′=18,8, 1H), 1,88 (s, 1H),
1,39 (d, J=6,3, 3H).
Zu einer Lösung der in Stufe E hergestellten Ketoesters
(7,5 g, 0,03 Mol) gibt man unter Stickstoffatmosphäre
bei 0°C Diisopropylamin (6,08 ml, 0,035 Mol) und dann
Diphenylphosphorylchlorid. Nach 15 Minuten zeigt das
Dünnschichtchromatogramm kein zurückgebliebenes
Ausgangsmaterial. Dann gibt man zu der Reaktionsmischung
Diisopropylamin (6,26 ml, 0,036 Mol) und eine Lösung
frisch destilliertes 2-Mercaptomethylpyridins (4,5 g,
0,036 Mol) in 5 ml Acetonitril, rührt 2 Stunden bei 0°C,
gießt die Mischung dann in Ethylacetat (1 l), wäscht
mit Wasser (2 × 150 ml), gesättigter NaHCO₃ (150 ml),
Wasser (150 ml) und NaCl-Lösung (200 ml) und trocknet
(MgSO₄) die organische Phase. Dann engt man zu einem
dunkelorange-gelben, gummiartigen Produkt ein. Flash-Chromatographie
ergibt ein goldgelbes Öl. Das Produkt
löst man in Diethylether und kühlt auf 0°C. Man filtriert
4,8 g (44% Ausbeute) des gereinigten Titelproduktes
als cremefarbene Kristalle ab.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8,6-8,4 (1H, m), 7,85-7,15 (3H, m),
6,20-5,74 (1H, m), 5,54-5,15 (2H, m), 4,80-4,66
(2H, m), 4,29-4,03 (1H, m), 4,19 (2H, s),
3,69-2,85 (1H, m), 2,97 (1H, s), 1,32 (3H, d,
J=6,2).
Zu einer Lösung des in Stufe F hergestellten Allylesters
(1,79 g, 4,97 mMol), Tetrakis-triphenylphosphinpalladium
(175 mg, 0,15 mMol) und Triphenylphosphin
(175 mg, 0,67 mMol) in CH₂Cl₂ (25 ml) gibt man eine Lösung
von Kalium-2-ethylhexanoat (1,085 g, 5,96 mMol)
in Ethylacetat (12 ml), rührt 1 Stunde bei Raumtemperatur,
wonach das Dünnschichtchromatogramm nur eine Spur
des Ausgangsmaterials zeigt, verdünnt die Reaktionsmischung
mit wasserfreiem Diethylether (150 ml) und
filtriert das Präzipitat ab, wäscht es mit Ethylacetat
und dann mit Äther, wobei man einen hellbraunen Feststoff
erhält. Diesen Feststoff löst man in Wasser (10 ml)
und reinigt mittels Umkehrphasen-Chromatographie, wobei
man 1,85 g der Titelverbindung als cremefarbenen Feststoff
erhält. Dieses Material reinigt man weiter, indem
man es in Aceton aufschlämmt. Man erhält so 1,47 g (83%)
des reinen Titelproduktes.
¹H-NMR (D₂O) δ: 8,45-8,36 (1H, m), 7,92-7,22 (3H, m),
4,78-3,91 (2H, m), 4,69 (2H, s), 3,34-2,71 (3H, m),
1,19 (3H, d, J=6,4).
Toluolsulfonsäure (27,6 mg, 0,16 mMol) gibt man zu einer
gekühlten (0°C) Suspension von Kalium-6-hydroxy
ethyl-2-(2-pyridylmethylthio)-carbapenem-3-carboxylat
(53,8 mg, 0,15 mMol) in Aceton (2 ml), rührt die Mischung
20 Minuten bei 0°C und behandelt dann mit Methyltriflat
(0,02 ml). Dann rührt man 60 Minuten bei 0°C
und gibt ein LA-1-Harz und dann Hexan (6 ml) zu. Die
Mischung extrahiert man mit Wasser (4 × 0,5 ml) und reinigt
die vereinigten, wäßrigen Phasen mittels Umkehrphasen-HPLC,
wobei man 10 mg des Titelproduktes erhält.
Eine mit Eis gekühlte Lösung des Ketons 1 (3 g, 8,62 mMol)
in Acetonitril (30 ml) behandelt man mit Ethyldiisopropylamin
(9 mMol, 1,04 Äquiv., 1,57 ml) (Zugabezeit
ca. 2 Minuten) und Chlordiphenylphosphat (9 mMol,
1,04 Äquiv., 1,87 ml) (Zugabezeit ca. 2 Minuten) und
rührt die Reaktionsmischung dann 45 Minuten. Das Dünnschichtchromatogramm
(Ethylacetat, Silikagel) zeigt,
daß das Keton 1 verschwunden ist. Die Lösung verdünnt
man mit Ethylacetat (60 ml), wäscht mit kaltem Wasser
(2 × 50 ml) und NaCl-Lösung, trocknet über Natriumsulfat
und konzentriert (Badtemperatur unter 20°C), wobei man
einen Schaum erhält, den man als solchen verwendet.
Eine mit Eis gekühlte Lösung des Thioacetats 3 (3,31 g,
10 mMol) in Wasser spült man 5 Minuten mit Stickstoff,
behandelt tropfenweise (ca. 5 Minuten) mit einer gekühlten
Lösung von Natriumhydroxid (1,75 Äquiv., 17,5 mMol,
0,7 g) in Wasser (8 ml), wobei die Mischung gelb wird,
läßt 75 Minuten unter Stickstoff stehen und stellt
dann mit einer gesättigten, wäßrigen KH₂PO₄-Lösung den
pH auf 7,4 ein. Die Reaktionsmischung verdünnt man mit
Wasser (15 ml). Diese wäßrige Lösung des Thiols 4
(50 ml, 0,2 mMol/ml) verwendet man als solche.
Eine mit Eis gekühlte Lösung der Verbindung 2 (Rohprodukt,
hergestellt in A, 8,62 mMol) in Tetrahydrofuran
(50 ml) behandelt man tropfenweise mit der wäßrigen
Lösung des in B hergestellten Thiols 4 (5 ml der Lösung
alle 5 Minuten). Bei dieser Reaktion hält man den pH-Wert
der Reaktionsmischung durch Zugabe einer gekühlten
2N Natriumhydroxidlösung bei etwa 6,5 bis 7,5 (vorzugsweise
bei 7). Die Reaktion verfolgt man mittels Dünnschichtchromatographie
unter Verwendung von (a) Silikagel,
Ethylacetat und (b) Umkehrphase-Analtech RPSF,
CH₃CN- pH 7 Puffer (4 : 6).
Bis zum Ende verwendet man 1,15 Äquiv. des Thiols (50 ml
der Lösung). Die Umsetzung ist nach einer Stunde bei 0°C
vollständig. Die Mischung verwendet man als solche für
die Hydrierung, nachdem man den pH auf 7 eingestellt
hat.
Die Reaktionsmischung, die die Verbindung 5 (hergestellt
in C) enthält, überführt man mit THF (10 ml),
einem Phosphatpuffer (pH 7, 0,1 M) (10 ml), Äther
(75 ml) und Pd-C 10% (5 g) in einen Parr-Kolben und
hydriert 2 Stunden bei 3 bis 10°C bei 3,1 bar. 02335 00070 552 001000280000000200012000285910222400040 0002003334937 00004 02216 Dann
filtriert man den Katalysator ab, wäscht mit Wasser
(3 × 10 ml) und stellt den pH vorsichtig mit kalter 2N
NaOH auf 6,2 ein. Dann gibt man Äther hinzu, trennt die
wäßrige Phase ab und wäscht wiederum mit Äther. Die
wäßrige Phase reinigt man im Vakuum vom organischen
Lösungsmittel und reinigt dann auf einer Bondapak C-18-Säule
(100 g, 4,5 × 13 cm) mit kaltem, destilliertem
Wasser. Die das Produkt enthaltenden hellgelben Fraktionen
(mittels UV und Dünnschichtchromatographie überprüft)
berechnet aus dem bicyclischen Keton) der Verbindung
6 als gelbes Pulver erhält.
λ293, ε = 9000; λ271, ε = 11 064.
Nach den in den Beispielen 1 bis 20 beschriebenen, allgemeinen
Verfahren können die folgenden Carbapenem-Produkte
hergestellt werden, indem man die Zwischenverbindung
der Formel
verwendet.
Nach den in den Beispielen 1 bis 20 beschriebenen, allgemeinen
Verfahren können die folgenden Carbapenemprodukte
hergestellt werden, indem man die Zwischenverbindung
der Formel
verwendet.
Ersetzt man die im Verfahren des Beispiels 22 verwendete
Ketozwischenverbindung 1 durch eine äquimolare Menge
der entsprechenden 1β-Methyl-Zwischenverbindung, dann
erhält man das oben angegebene Carbapenem-Endprodukt.
Ersetzt man im Verfahren des Beispiels 22 die Ketozwischenverbindung
1 durch eine äquimolare Menge der entsprechenden
1α-Methyl-Zwischenverbindung, dann erhält
man das oben angegebene Carbapenem-Endprodukt.
Claims (7)
1. Carbapenemderivate der allgemeinen Formel I
worin
R¹ eine Hydroxyäthylgruppe bedeutet,
R² ein Wasserstoffatom bedeutet, wobei ein Gegenion X⊖ vorhanden ist, das für ein pharmazeutisch verträgliches Säureanion steht, oder worin R² eine anionische Ladung bedeutet,
A eine gerade oder verzweigte C₁-C₂-Alkylenkette,
R¹⁵ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeuten und für einen Rest der allgemeinen Formeln steht, worin
R⁵ einen C₁-C₄-Alkylrest und
R⁶ ein Wasserstoffatom oder einen C₁-C₄-Alkylrest bedeuten, worin
R⁵ einen C₁-C₄-Alkylrest und
R⁶ und R⁷ ein Wasserstoffatom oder einen C₁-C₄-Alkylrest bedeuten, worin
R⁵ einen C₁-C₄-Alkylrest und
R einen C₁-C₄-Alkyl- oder Phenyl-(C₁-C₄)-Alkylrest bedeutet, worin R⁵ und R⁶ einen C₁-C₄-Alkylrest bedeuten, worin R⁵ und R einen C₁-C₄-Alkylrest bedeuten, worin R⁵ für einen C₁-C₄-Alkylrest steht, oder
R¹ eine Hydroxyäthylgruppe bedeutet,
R² ein Wasserstoffatom bedeutet, wobei ein Gegenion X⊖ vorhanden ist, das für ein pharmazeutisch verträgliches Säureanion steht, oder worin R² eine anionische Ladung bedeutet,
A eine gerade oder verzweigte C₁-C₂-Alkylenkette,
R¹⁵ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeuten und für einen Rest der allgemeinen Formeln steht, worin
R⁵ einen C₁-C₄-Alkylrest und
R⁶ ein Wasserstoffatom oder einen C₁-C₄-Alkylrest bedeuten, worin
R⁵ einen C₁-C₄-Alkylrest und
R⁶ und R⁷ ein Wasserstoffatom oder einen C₁-C₄-Alkylrest bedeuten, worin
R⁵ einen C₁-C₄-Alkylrest und
R einen C₁-C₄-Alkyl- oder Phenyl-(C₁-C₄)-Alkylrest bedeutet, worin R⁵ und R⁶ einen C₁-C₄-Alkylrest bedeuten, worin R⁵ und R einen C₁-C₄-Alkylrest bedeuten, worin R⁵ für einen C₁-C₄-Alkylrest steht, oder
2. Zwischenprodukte zu Carbapenem-Verbindungen der allgemeinen Formel I
nach Anspruch 1,
worin R² in Formel I für eine übliche, chemisch oder physiologisch leicht entfernbare Carboxylschutzgruppe
steht und X⊖ für ein Säureanion steht.
3. Carbapenemderivate der Formeln:
sowie der p-Nitrobenzylester davon, wobei ein Gegenion
X⊖ vorhanden ist, das für ein Säureanion steht;
4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Ansprüche
1 bis 3,
dadurch gekennzeichnet, daß
man
- (a) eine Zwischenverbindung der allgemeinen Formel
III
worin
R¹ und R¹⁵ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen und
R²′ eine übliche leicht entfernbare Carboxylschutzgruppe darstellt,
in einem inerten organischen Lösungsmittel mit einem Reagens zur Einführung einer üblichen Abgangsgruppe L in die 2-Stellung der Zwischenverbindung der allgemeinen Formel III zu einer Zwischenverbindung der allgemeinen Formel IV worin R¹, R¹⁵ und R²′ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und L eine übliche Abgangsgruppe darstellt,
umsetzt; - (b) eine Zwischenverbindung der allgemeinen Formel
IV in einem inerten organischen Lösungsmittel
und in Gegenwart einer Base mit einem Mercaptan
der allgemeinen Formel
worin A die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt
und
dem in Anspruch 1 definierten nicht quaternierten Rest
entspricht, zu einer Zwischenverbindung der
allgemeinen Formel II
worin R¹, R¹⁵, A, R²′ und
die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
umsetzt; - c) eine Zwischenverbindung der allgemeinen
Formel II in einem inerten organischen Lösungsmittel
mit einem Alkylierungsmittel der allgemeinen
Formel
R⁵-X′worin R⁵ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen
besitzt und X′ eine übliche Abgangsgruppe darstellt,
zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I′
worin R¹, R⁸, R¹⁵, R²′, A,
und X′ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
umsetzt;
oder
eine Zwischenverbindung der allgemeinen Formel II worin R¹, R¹⁵ und A die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R² eine übliche Carboxylschutzgruppe bedeutet,
in einem inerten organischen Lösungsmittel mit einem Alkylierungsmittel der allgemeinen FormelR⁵-X′worin R⁵ wie oben angegeben definiert ist und X′ eine übliche Abgangsgruppe darstellt, zu einer Verbindung der oben definierten allgemeinen Formel I′ umsetzt; und
daß man gewünschtenfalls das Gegenion X′ durch ein anderes Gegenion ersetzt und gewünschtenfalls die Carboxyschutzgruppe R²′ entfernt, um die gewünschte de-blockierte Verbindung der allgemeinen Formel I oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon zu erhalten.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet,
daß man die Quaternisierungsstufe nach Entfernen
der Carboxylschutzgruppe R²′ durchführt.
6. Pharmazeutisches Mittel, enthaltend eine oder mehrere
Verbindungen nach Anspruch 1 oder 3, gegebenenfalls
zusammen mit üblichen pharmazeutischen Trägern und Verdünnungsmitteln.
7. Pharmazeutisches Mittel, enthaltend eine oder mehrere
physiologisch hydrolysierbare Verbindungen nach
Anspruch 2, gegebenenfalls zusammen mit üblichen pharmazeutischen
Trägern und Verdünnungsmitteln.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US42575582A | 1982-09-28 | 1982-09-28 | |
US53001183A | 1983-09-09 | 1983-09-09 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
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DE3334937C2 true DE3334937C2 (de) | 1991-05-02 |
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