AT387575B - Verfahren zur herstellung neuer carbapenem-derivate - Google Patents

Verfahren zur herstellung neuer carbapenem-derivate

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AT387575B
AT387575B AT374085A AT374085A AT387575B AT 387575 B AT387575 B AT 387575B AT 374085 A AT374085 A AT 374085A AT 374085 A AT374085 A AT 374085A AT 387575 B AT387575 B AT 387575B
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  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Carbapenem-Derivaten der allgemeinen Formel 
 EMI1.1 
 in welcher    R1   für eine    I-Hydroxyäthylgruppe, Rl5   für Wasserstoff oder Methyl, das sowohl in 
 EMI1.2 
 auch in 6-Stellung-Alkyl- Alkyl-oder-Alkenylgruppe oder eine Carboxylatomethylgruppe, der Rest 
 EMI1.3 
 für einen gegebenenfalls durch eine bis drei Methyl- oder Benzylgruppen substituierten Pyridinium-, Imidazolium-, Thiazolium-, Triazolium-, Tetrazolium- oder Thiadiazoliumrest steht, wobei dieser Ring über einen Ringkohlenstoff an A gebunden ist und einen Ringstickstoff enthält, 
 EMI1.4 
 eine übliche, leicht abspaltbare Carboxylschutzgruppe darstellt, mit der Massgabe,

   dass bei Bedeutung von    R2   gleich Wasserstoff oder eine Schutzgruppe auch ein Gegenion X   e   vorliegt, bzw. von pharmazeutisch verwendbaren Salzen derselben. 
 EMI1.5 
 
 EMI1.6 
 
 EMI1.7 
   ss-Lactamase-Inhibitoren   eingesetzt werden können. 



   Die ursprünglichen Carbapenem-Verbindungen waren Naturprodukte wie Thienamycin der Formel 
 EMI1.8 
 das durch Fermentation von Streptomyces cattleya gewonnen wurde (US-PS Nr. 3, 950, 357). Thienamycin ist ein äusserst wirksames Breitbandantibiotikum, das insbesondere gegen verschiedene Pseudomonas-Arten wirksam ist, Organismen, die bekannt resistent gegen ss-Lactam-Antibiotika sind. 



   Andere natürliche Produkte, die den Carbapenem-Kern enthalten, sind unter anderem Olivansäurederivate, wie etwa das Antibiotikum MM 13902 mit folgender Formel 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 
 EMI2.1 
 beschrieben in US-PS Nr. 4, 113, 856, das Antibiotikum MM 17880 der Formel 
 EMI2.2 
 beschrieben in US-PS Nr. 4, 162, 304, das Antibiotikum MM 4550A der Formel 
 EMI2.3 
 beschrieben in US-PS Nr. 4, 172, 129, und das Antibiotikum 890Ag der Formel 
 EMI2.4 
 beschrieben in US-PS Nr. 4, 264, 735. Ausser den natürlichen Produkten wird die Verbindung Desacetyl 890   A10   der Formel 
 EMI2.5 
 in US-PS Nr. 4, 264, 734 beschrieben und die Herstellung durch enzymatische Deacylierung der entsprechenden N-Acetyl-Verbindung angegeben. Ebenso wurden verschiedene Derivate der natürlich vorkommenden Olivansäuren synthetisiert, z. B.

   Verbindungen der Formel 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 
 EMI3.1 
 
 EMI3.2 
 
2 Rlbeschrieben. 



   US-PS Nr. 4, 235, 922 (s. auch EP-A 2058) beschreibt das Carbapenem-Derivat der Formel 
 EMI3.3 
 während die GB-PS Nr. 1, 598, 062 die Isolierung der Verbindung 
 EMI3.4 
 aus einer Streptomyces-Fermentationsmischung berichtet. 



   Es wurden auch Carbapenem-Verbindungen, die in der 6-Stellung unsubstituiert sind, synthetisiert. So beschreibt US-PS Nr. 4, 210, 661 Verbindungen der Formel 
 EMI3.5 
 wobei   R   eine Phenyl- oder substituierte Phenylgruppe bedeutet, und US-PS Nr. 4, 267, 177 beschreibt Verbindungen der Formel 
 EMI3.6 
   wobei R1 1 eine unsubstituierte oder nichtsubstituierte Pyridylgruppe bedeutet, und US-PS   Nr. 4, 255, 441 beschreibt Verbindungen der Formel 
 EMI3.7 
 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 wobei R2 und   R,   ein H-Atom oder eine Alkylgruppe sind und R4 die Gruppe    NH-CO R,   bedeutet, bei der   R6   eine Alkyl-, Phenyl- oder substituierte Phenylgruppe bedeutet, und n gleich 1 oder 2 ist ;

   und US-PS Nr. 4, 282, 236 beschreibt Verbindungen der Formel 
 EMI4.1 
 wobei Rl ein H-Atom oder eine Alkylgruppe ist und R2 eine CN-Gruppe oder die Gruppe   COz R3   bedeutet, bei der R3 ein H-Atom, eine Alkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe bedeutet. 



   Carbapenem-Verbindungen der allgemeinen Formel 
 EMI4.2 
 
 EMI4.3 
 ein H-Atom oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Alkylcycloalkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Aralkenyl-, Aralkinyl-, Heteroaryl-, Heteroaralkyl-,   Heterocyclyl- oder   Heterocyclylalkylgruppe bedeuten. Es gibt keine Beschreibungen irgendwelcher Heteroaralkyl-R-Substituenten der Art 
 EMI4.4 
 wobei A eine Alkylengruppe und 
 EMI4.5 
 ein quaternisierter stickstoffhaltiger aromatischer Heterocyclus ist, der mit einem Ringkohlenstoffatom an der Alkylengruppe hängt. 



   Das natürliche Produkt Thienamycin hat die absolute Konfiguration 5R, 6S, 8R. Dieses Isomere, ebenso wie die andern sieben Thienamycin-Isomeren, kann gemäss US-PS Nr. 4, 234, 596 durch Totalsynthese erhalten werden. Totalsynthesen für Thienamycin werden auch   z. B.   in US-PS Nr. 4, 287, 123,   Nr. 4, 269, 772, Nr. 4, 282, 148, Nr. 4, 273, 709, Nr. 4, 290, 947   und in der EP-A 7973 beschrieben. Eine entscheidende Zwischenverbindung der beschriebenen Synthesen ist 
 EMI4.6 
 wobei pNB p-Nitrobenzyl bedeutet. 



   Wegen der aussergewöhnlichen biologischen Wirksamkeit des Thienamycins wurde eine grosse Anzahl von Derivaten hergestellt und in der Literatur beschrieben. So unter anderem 

 <Desc/Clms Page number 5> 

   (1)     N-Formimidoyl-thienamycin   der Formel 
 EMI5.1 
 beschrieben in der EP-A 6639 ; (2) N-Heterocyclen-Derivate des Thienamycins der Formeln 
 EMI5.2 
 und 
 EMI5.3 
 
 EMI5.4 
 eine Alkyl- oder eine Arylgruppe bedeutet ; und Z eine Imino-, Oxofunktion, ein
H-Atom, eine Amino- oder Alkylgruppe darstellt, beschrieben in US-PS Nr. 4, 189, 493 ;

   (3) substituierte N-Methylenderivate des Thienamycins der Formel 
 EMI5.5 
 wobei X und Y ein H-Atom, R, OR, SR oder NR    R2   bedeuten, wobei R eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Heteroaryl-, Heteroaralkyl-, Heterocyclyl- oder Heterocyclylalkyl- 
 EMI5.6 
 
RNr. 4, 194, 047 ; (4) Verbindungen der Formel 

 <Desc/Clms Page number 6> 

 
 EMI6.1 
 
 EMI6.2 
 unabhängig voneinander entweder ein H-Atom oder eine Acylgruppe bedeuten (einschliesslich Acylgruppen der Art 
 EMI6.3 
 wobei R 11 unter anderem eine durch eine quaternäre Ammoniumgruppe substituierte Alkylgruppe sein kann,   z.

   B.   
 EMI6.4 
 beschrieben in US-PS Nr. 4, 226, 870 ; (5) Verbindungen der Formel 
 EMI6.5 
 wobei R3 ein H-Atom, eine Acylgruppe oder eine einwertige substituierte oder nicht substituierte Kohlenwasserstoffgruppe,    R   eine substituierte oder nicht substituierte Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkenylalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Heteroaryl- oder Heteroaralkylgruppe, und R eine Acylgruppe bedeuten (einschliesslich Acylgruppen der Art 
 EMI6.6 
 
 EMI6.7 
 
 EMI6.8 
 
 EMI6.9 
 

 <Desc/Clms Page number 7> 

 
 EMI7.1 
 
 EMI7.2 
 
 EMI7.3 
 
 EMI7.4 
 
 EMI7.5 
 

 <Desc/Clms Page number 8> 

 Gruppe mit 4 bis 10 Ringatomen,   l bis   3 Kohlenstoffatomen im Alkylrest und 1 bis 4 Heteroatomen aus der Gruppe Sauerstoff, Schwefel und/oder Stickstoff ;

   eine kernsubstituierte Aralkyl- oder Heteroaralkylgruppe, bei der der Substituent Chlor, Fluor, 
 EMI8.1 
 tuierte oder unsubstituierte Cycloalkyl-,. Cycloalkenyl-, Cycloalkenylalkyl- oder Cycloalkylalkylgruppe mit 3 bis 6 Ringkohlenstoffatomen und bis zu 6 Kohlenstoffatomen in den Ketten ; eine    C 6 l0 -Aryl-Gruppe;   eine Aralkyl-Gruppe mit 6 bis 10 Ringkohlenstoffatomen und 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in der Alkylkette ; eine monocylische oder bicyclische Heteroaryl- oder Heteroaralkylgruppe mit 4 bis 10 Ringatomen, von denen eines oder mehrere Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel sind, und mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in der Alkylkette ; und die Ring- oder Kettensubstituenten sind Chlor, Brom, Jod, Fluor, Azido, Cyano, Amino,   C -Alkylamino ;

   Di- (C -alkyl)-amino   oder Tri-   (C     1-6 -alkylamino) -Gruppen,   wobei in letzterem Fall ein zusätzliches Anion 
 EMI8.2 
 
 EMI8.3 
 
 EMI8.4 
 
M ist ein pharmazeutisch verwendbares Kation ; und Q ist eine wie hier definierte
Blockierungsgruppe, wie beschrieben in GB-PS   Nr. l, 604, 275 ;

     (8) Verbindungen der Formel 
 EMI8.5 
 wobei die mit der Aminostickstoffgruppe des Thienamycins verbundene Gruppe 
 EMI8.6 
 eine mono- oder polycyclische stickstoffhaltige heterocyclische Gruppe bedeutet und R ein H-Atom, eine substituierte oder unsubstituierte Gruppe bedeutet und R ein H-Atom, eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Aryl-, Alkenyl-, Heterocyclylalkenyl-, Aralkenyl-, Heterocyclylalkyl-,   Aralkyl-,-NR-,-COOR-,-CONR-, -OR-   oder CN-Gruppe darstellt, wie beschrieben in der EP-A 21082. Unter den in US-PS Nr. 4, 235, 920 beschriebenen Verbindungen befindet sich 
 EMI8.7 
 

 <Desc/Clms Page number 9> 

 wobei A ein pharmazeutisch verwendbares Anion darstellt.

   Das oben erwähnte quater- näre Aminderivat wird auch beschrieben in Recent Advances in the Chemistry of   ss-Lactam   Antibiotics, Royal Society of Chemistry, London, 1981, Seiten 240-241, wobei die antibakterielle Wirksamkeit im Durchschnitt mit 1/2 bis 2/3 derjenigen von Thienamycin angegeben wird. 



  Es wurden auch Carbapenem-Derivate mit den verschiedensten Substituenten in 6-Stellung, 
 EMI9.1 
 
 EMI9.2 
 wobei Rl ein H-Atom, eine Methyl- oder Hydroxylgruppe und   R51 eine   einwertige organische Gruppe, wie unter anderem eine Heterocyclylalkylgruppe, bedeuten ; (2) die EP-A 8514 beschreibt Verbindungen der Formel 
 EMI9.3 
 wobei Rl eine substituierte oder unsubstituierte Pyrimidinylgruppe, und R2 ein H-Atom oder eine Gruppe   CR-R.

   R,.   bedeuten, wobei R 3 ein H-Atom oder eine Hydroxygruppe,
R4 ein H-Atom oder eine Alkylgruppe und R 5 ein H-Atom, eine Alkyl-, Benzyl- oder
Phenylgruppe bedeuten, oder R5 und   R, gemeinsam   einen carbocyclischen Ring bilden ; (3) die EP-A 38869 beschreibt Verbindungen der Formel 
 EMI9.4 
 
 EMI9.5 
 tuierte oder unsubstituierte : Alkyl, Alkenyl und Alkinyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen ; Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl und Alkylcycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylring und 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in der   Alkylhälfte ;   Arylgruppen wie Phenyl ; Aralkyl, Aralkenyl und Aralkinyl, wobei die Arylhälfte Phenyl ist und der aliphatische Teil 1 bis 6 Kohlenstoffatome besitzt ;

   Heteroaryl, Heteroaralkyl, Heterocyclyl und Heterocyclylalkyl ; wobei der oder die Substituenten in bezug auf die oben erwähnten Gruppen aus folgender Gruppe ausgewählt werden : 
 EMI9.6 
 
<tb> 
<tb> - <SEP> X  <SEP> Hal <SEP> (Chlor, <SEP> Brom, <SEP> Fluor)
<tb> - <SEP> OH <SEP> Hydroxy
<tb> - <SEP> OR <SEP> Alkoxy, <SEP> Aryloxy
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 10> 

 
 EMI10.1 
 

 <Desc/Clms Page number 11> 

 
 EMI11.1 
 
 EMI11.2 
 
Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl und Alkinyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen ; Cycloalkyl,
Cycloalkylalkyl und Alkylcycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylring und 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in den   Alkylhälften ;   Aryl wie Phenyl ; Aralkyl, Aralkenyl und Aralkinyl, wobei die Arylhälfte Phenyl ist und der aliphatische Teil 1 bis
6 Kohlenstoffatomen besitzt ;

   Heteroaryl, Heteroaralkyl, Heterocyclyl und Heterocyclyl- alkyl, und wobei das oder die Heteroatom (e) in den oben erwähnten heterocyclischen
Hälften aus der Gruppe von 1 bis 4 Sauerstoff-, Stickstoff- und Schwefelatomen ausge- wählt werden und wobei die mit den erwähnten heterocyclischen Hälften verbundenen
Alkylhälften 1 bis 6 Kohlenstoffatome besitzen (vgl. auch EP-A 1627,1628, 10317,
17992,37080, 37081 und 37082) ; (4) die EU-A 24832 beschreibt Verbindungen der Formel 
 EMI11.3 
 
 EMI11.4 
 dung nicht an dem dem Schwefelatom benachbarten Kohlenstoffatom vorliegt, Aralkyl,
C   1-,-alkanol,   Aralkanoyl, Aryloxyalkanoyl oder Arylcarbonyl, wobei jede dieser   Rl2-Gruppen   substituiert oder unsubstituiert sein kann, bedeuten, als antibakterielle
Mittel. 



  Die EP-A 44170 beschreibt Carbapenem-Derivate der Formel 
 EMI11.5 
 wobei R3 ein H-Atom oder eine über ein Kohlenstoffatom an den Carbapenem-Ring gebundene organische Gruppe bedeutet, n gleich 0 oder 1 ist, X ein gesättigter oder ungesättigter Kohlenwasstoffrest ist, der mit Chlor oder Brom substituiert sein kann, und R eine der Gruppen   C 1-6 -AI-   

 <Desc/Clms Page number 12> 

 kyl,    C 2 6 -Alkenyl, Cl l0 -Aralkyl   oder Aryl bedeutet, wobei jede derartige    -Gruppe   auch substituiert sein kann. Es gibt jedoch keine Beschreibung irgendeiner Verbindung, bei welcher der Tetrazolring über eine quaternäres Stickstoffatom mit X verbunden ist,   d. h.   über ein positiv geladenes Stickstoffatom, das nicht an ein Wasserstoffatom gebunden ist. 



   Die oben erwähnte EP-A 38869 beschreibt die Synthese von Carbapenem-Derivaten über Zwischenprodukte der allgemeinen Formel 
 EMI12.1 
 
 EMI12.2 
 darstellt. Als Zwischenstufen werden auch Verbindungen der Formel 
 EMI12.3 
 beschrieben, wobei X als eine austretende Gruppe bezeichnet wird. 



   Bei der Gordon Research Conference on Medicinal Chemistry in New London, New Hampshire,   2.-6. August   1982, wurde eine Druckschrift verteilt, in welcher eine Reihe von Carbapenem-Antibiotika beschrieben wurden. Unter den auf Seite 9 dieser Schrift beschriebenen Verbindungen ist das Carbapenem der Formel 
 EMI12.4 
 das sich von den erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen dadurch unterscheidet, dass der quaternisierte heteroaromatische Ring im 2-Substituenten direkt an das Schwefelatom gebunden ist anstatt an das Kohlenstoffatom einer Alkylengruppe. 



   Die EP-A 50334 beschreibt Carbapenem-Derivate der allgemeinen Formel 
 EMI12.5 
 wobei R6 und    R   unter anderem unabhängig aus einer der folgenden Gruppen ausgewählt werden : Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Aryl und Aralkyl ; A ist eine direkte Einfachbindung, die die angeführten S- und C-Atome verbindet, oder A ist eine cyclische oder acyclische Verbindungsgruppe, ausgewählt, unter anderem, aus der Gruppe Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl oder Heteroalkyl ; 

 <Desc/Clms Page number 13> 

 
 EMI13.1 
 voneinander, aus der Gruppe Wasserstoff, Alkyl oder Aryl ausgewählt ; zusätzlich ist das erwähnte Carbamimidoyl charakterisiert durch cyclische Strukturen, die durch die Verbindung der zwei Stickstoffatome über ihre Substituenten und ihre Verbindung zur Verbindungsgruppe A zustandekommen ;

   zusätzlich   werden"Carbamimidium"-Verbindungen   beschrieben, durch Quaternisierung eines der Stickstoffatome des erwähnten Carbamimidoyls. Auf Seite 12 dieser EP-A wird als möglicher 2-Substituent die Gruppe 
 EMI13.2 
   beschrieben, wobei R1 1 definiert ist als Wasserstoff, eine der folgenden substituierten oder unsubsti-   tuierten Gruppen : Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Alkylcycloalkyl, Aryl, Arylalkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclylalkyl, und wobei die beiden Stickstoffatome "an cyclischen Strukturen, die durch die strichlierte Linie angezeigt sind, beteiligt sind". Es werden keine cyclisierten Carbamimidoyl-Gruppen mit einem quaternisierten Stickstoffatom speziell beschrieben, aber auf Seite 22 wird eine cyclisierte Carbamimidoyl-Gruppe der Formel 
 EMI13.3 
 beschrieben. 



    Auf Grundlage der angegebenen Definitionen des Substituenten R1 1 ist anzunehmen, dass   die EP-A 50334 keine Verbindung beschreibt, deren Herstellung in den Rahmen der Erfindung fällt. Da jedoch die sprachliche Beschreibung in dieser EP-A in bezug auf die beabsichtigten cyclischen Strukturen derart vage gehalten ist, wurde darauf Bezug genommen. 



   Während, wie oben angeführt, Carbapenem-Derivate nach dem Stand der Technik beschrieben wurden, die einen 2-Substituenten der allgemeinen Formel - S-A-Het aufweisen, wobei A eine Alkylengruppe und Het eine heterocyclische oder heteroaromatische Gruppe bedeuten, gibt es keine den Patentwerbern bekannte Beschreibung von Carbapenem-Verbindungen, bei welchen Het ein Rest der Formel ist : 
 EMI13.4 
 wobei R5 eine substituierte oder unsubstituierte aliphatische, cycloaliphatische, cycloaliphatischaliphatische, Aryl-, araliphatische, Heteroaryl-, heteroaraliphatische, heterocyclische oder heterocyclyl-aliphatische Gruppe ist und 
 EMI13.5 
 

 <Desc/Clms Page number 14> 

 einen quaternisierten stickstoffhaltigen, aromatischen Heterocyclus bedeutet, der über ein Ringkohlenstoffatom an den Alkylenkohlenstoff gebunden ist.

   Wie oben erwähnt, wurde das Carbapenem mit 
 EMI14.1 
 als dem 2-Substituenten beschrieben, ebenso wie das Carbapenem mit einem direkt an den Schwefel- - 2-substituenten gebundenen quaternisierten heteroaromatischen Ring. 



   Trotz der grossen Zahl der in der Literatur beschriebenen Carbapenem-Derivate besteht noch immer ein Bedarf für neue Carbapenem-Verbindungen, da die bekannten Derivate in Hinblick auf ihr Wirksamkeitsspektrum, ihre Wirkstärke, Stabilität und/oder toxische Nebenwirkungen verbessert werden können. 



   Erfindungsgemäss sollen daher neue Carbapenem-Derivate der allgemeinen Formel   (I)   hergestellt werden, bei denen der 2-Substituent der Formel 
 EMI14.2 
 hat, in welcher A, R5 und die Gruppierung 
 EMI14.3 
 die eingangs genannte Bedeutung haben. 



   Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel 
 EMI14.4 
 in welcher    R 1, R 15, A, R 2 und die   Gruppierung 
 EMI14.5 
 die oben genannte Bedeutung haben, gegebenenfalls nach Abspaltung der eventuell vorhandenen Carboxylschutzgruppen, in einem inerten organischen Lösungsmittel mit einem Alkylierungsmittel der Formel   R5 -X', (I II)    worin R5 die oben genannte Bedeutung hat und   X'eine   übliche reaktionsfähige Gruppe darstellt, 

 <Desc/Clms Page number 15> 

   umsetzt, um mit der Gruppe R5 5 einen Ringstickstoff des Substituenten   
 EMI15.1 
 an der Verbindung (II) zu quaternisieren und eine Verbindung der Formel 
 EMI15.2 
 
 EMI15.3 
 
 EMI15.4 
 und   X'die   oben genannte Bedeutung haben,

   worauf gewünschtenfalls das Gegenion   X e durch   ein anderes Gegenion ersetzt, gegebenenfalls eine Alkenylgruppe R5 zur entsprechenden Alkylgruppe hydriert und erforderlichenfalls eine noch vorhandene Carboxylschutzgruppe entfernt wird, um die gewünschte entblockierte Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verwendbares Salz derselben zu erhalten. 



   Die Verbindungen der Formel (I) sind wirksame antibakterielle Mittel oder Zwischenstufen, die zur Herstellung solcher Mittel verwendet werden können. 



   Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel   (I)   enthalten den Carbapenem-Kern 
 EMI15.5 
 und können somit als   l-Carba-2-penem-3-carbonsäure-Derivate   benannt werden. Anderseits kann den Verbindungen auch die Struktur 
 EMI15.6 
 zugrunde gelegt werden und sie können so als   7-0xo-l-aza-bicyclo (3. 2, 0) hept-2-en-2-carbonsäure-   Derivate benannt werden. Während die Erfindung die Verbindungen umfasst, bei denen die relative Stereochemie der   5, 6-Protonen cis   oder trans sein kann, weisen die bevorzugten Verbindungen die 5R, 6S (trans) Konfiguration auf, wie im Falle des Thienamycins. 



   Der Ausdruck "leicht entfernbare Carboxylschutzgruppe" bezeichnet eine bekannte Estergruppe, die zur Blockierung einer Carboxylgruppe während der unten beschriebenen chemischen Reaktionsschritte verwendet wurde, und die, falls gewünscht, mittels Verfahren entfernt werden 

 <Desc/Clms Page number 16> 

 kann, die keine beträchtliche Zerstörung des Molekülrestes verursachen,   z. B.   durch chemische oder enzymatische Hydrolyse, Behandlung mit chemischen Reduktionsmitteln unter milden Bedingungen, Bestrahlung mit UV-Licht oder katalytische Hydrogenierung.

   Beispiele solcher schützender Estergruppen sind unter anderem Benzhydryl, Allyl, p-Nitrobenzyl, 2-Naphthylmethyl, Benzyl, Trichloräthyl, Silyl wie etwa Trimethylsilyl, Phenacyl, p-Methoxybenzyl, Acetonyl, o-Nitrobenzyl, 4-Pyridylmethyl, und    C1-6 -Alkyl   wie Methyl, Äthyl oder   tert. Butyl.   Eingeschlossen unter diesen Schutzgruppen sind jene, die unter physiologischen Bedingungen hydrolysiert werden, wie etwa Pivaloyloxymethyl, Acetoxymethyl, Phthalidyl, Indanyl und Methoxymethyl. Eine besonders vorteilhafte Carboxylschutzgruppe ist p-Nitrobenzyl, das durch katalytische Hydrogenolyse leicht entfernt werden kann. 



   Die oben erwähnten pharmazeutisch verwendbaren Salze sind unter anderem die Additionssalze mit nichttoxischen Säuren, z. B. Salze mit Mineralsäuren wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure usw., und Salze mit organischen Säuren, wie Maleinsäure, Essigsäure, Zitronensäure, Bernsteinsäure, Benzoesäure, Weinsäure, Fumarsäure, Mandelsäure, Ascorbinsäure, Milchsäure, Gluconsäure und Apfelsäure. Verbindungen der Formel (I), die in Form von Säureadditionssalzen vorliegen, können geschrieben werden als 
 EMI16.1 
 wobei   X-das   Säureanion darstellt.

   Das Gegenanion   X'   kann so gewählt werden, dass man pharmazeutisch verwendbare Salze zur therapeutischen Anwendung erhält, im Falle von Zwischenstufen der Formel (I) kann jedoch   X e auch   ein toxisches Anion sein. In diesem Fall kann das Anion nachträglich entfernt oder durch ein pharmazeutisch verwendbares Anion ersetzt werden,    so dass man ein wirksames Endprodukt erhält, das therapeutisch eingesetzt werden kann. Wenn in den Gruppen R oder R oder in der Gruppe   
 EMI16.2 
 saure oder basische Gruppen vorhanden sind, soll die Erfindung auch geeignete basische oder saure Salze dieser funktionellen Gruppen umfassen, z. B. Säureadditionssalze im Fall einer basischen Gruppe und Metallsalze   (z. B.   Natrium, Kalium, Calcium und Aluminium), das Ammoniumsalz 
 EMI16.3 
 



   Verbindungen der Formel (I), bei denen R2 Wasserstoff, eine anionische Ladung oder eine physiologische hydrolysierbare Estergruppe darstellt, sind, ebenso wie pharmazeutisch verwendbare Salze davon, als antibakterielle Mittel einsetzbar. Die restlichen Verbindungen der Formel   (I)   sind wertvolle Zwischenprodukte, die in die oben erwähnten biologisch aktiven Verbindungen umgewandelt werden können. 



   Die Ausgangsverbindungen der Formel (II) können aus Verbindungen der Formel 

 <Desc/Clms Page number 17> 

 
 EMI17.1 
 
 EMI17.2 
 EP-A 54917 beschrieben und können nach den dort angeführten allgemeinen Verfahren hergestellt werden. 



   Das Verfahren zur Herstellung von Verbindungen (II) aus den Ausgangssubstanzen (VI) kann durch das folgende Reaktionsschema zusammengefasst werden : 
 EMI17.3 
 L = konventionelle austretende Gruppe 
 EMI17.4 
 
Im folgenden wird das oben angeführte Verfahren näher erläutert. Die Ausgangssubstanz (VI) wird in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Acetonitril oder Dimethylform- 
 EMI17.5 
 anhydrid, Trifluormethansulfonsäureanhydrid, Diphenylchlorphosphat, Toluolsulfonylchlorid, p-Brombenzolsulfonylchlorid u. ähnl., zur Reaktion gebracht, wobei L die entsprechende austretende Gruppe ist wie Toluolsulfonyloxy,   p-Nitrobenzo. 1sulfonyloxy,   Diphenoxyphosphinyloxy, und andere austretende Gruppen, die durch konventionelle Verfahren eingeführt und dem Fachmann wohlbekannt sind.

   Die Reaktion zur Einführung der austretenden Gruppe in der 2-Stellung des Zwischenpro- 

 <Desc/Clms Page number 18> 

 dukts (VI) wird vorzugsweise in Anwesenheit einer Base durchgeführt, wie etwa Diisopropyläthylamin, Triäthylamin, 4-Dimethylaminopyridin od. ähnl., bei einer Temperatur von etwa -20 bis   +40 C,   vorzugsweise bei etwa 0 C. Die austretende Gruppe L des Zwischenprodukts (VII) kann 
 EMI18.1 
 produkt (VII) kann, falls gewünscht, isoliert werden, wird jedoch am besten für den nächsten Schritt ohne Isolierung oder Reinigung eingesetzt. 



   Das Zwischenprodukt (VII) wird hierauf durch eine konventionelle Verdrängungsreaktion in das Zwischenprodukt (II) umgewandelt. So kann das Zwischenprodukt (VII) mit einer ungefähr äquimolaren Menge eines Heteroaralkylmercaptans der Formel 
 EMI18.2 
 zur Reaktion gebracht werden, worin A und 
 EMI18.3 
 die oben genannte Bedeutung haben. Die Reaktion erfolgt in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd oder Acetonitril, und in Anwesenheit einer Base wie Diisopropyläthylamin, Triäthylamin, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumcarbonat oder 4-Dimethylaminopyridin.

   Die Temperatur für die Verdrängungsreaktion ist nicht von entscheidender Bedeutung, aber ein günstiger Temperaturbereich liegt bei etwa -40 bis   +25 C.   Vorzugsweise wird die Reaktion unter Kühlung durchgeführt,   d. h.   bei etwa 0   bis -10DC.   



   Die erfindungsgemässe Quaternisierung des Ringstickstoffs in der Heteroarylgruppe der Verbindung (II) erfolgt vor oder nach einer eventuellen Abspaltung der Carboxylschutzgruppe. Das Verfahren wird in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt, wobei mindestens 
 EMI18.4 
 werden. Üblicherweise stellt   X'ein   Halogen (Chlor, Brom oder vorzugsweise Jod) oder eine Sulfonatesterhälfte, wie Mesylat, Tosylat oder Triflat, dar. Beispiele geeigneter inerter organischer Lösungsmittel sind Chloroform, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Dioxan, Aceton, Dimethylsulfoxyd und Dimethylformamid. Die Temperatur der Alkylierungsreaktion ist nicht von entscheidender 
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 konventioneller Verfahren. Es kann das Gegenion auch während des Deblockierungsschrittes entfernt werden. 



   Der Deblockierungsschritt zur Entfernung der Carboxylschutzgruppe    R2'erfolgt   mittels konventioneller Verfahren wie Solvolyse, chemische Redudzierung oder Hydrierung. Wenn eine Schutzgruppe verwendet wird, die durch katalytische Hydrierung entfernt werden kann, wie etwa p-Nitrobenzyl, Benzyl, Benzhydryl oder 2-Naphthylmethyl, so kann das Produkt in einem geeigneten Lösungsmittel, wie etwa Dioxan-Wasser-Äthanol, Tetrahydrofuran-wässeriges Dikaliumhydrogenphosphat-Isopropanol od. ähnl., unter einem Wasserstoffdruck von 1 bis 4 bar in Anwesenheit eines Hydrierungskatalysators, wie etwa Palladium auf Holzkohle, Palladiumhydroxyd, Platin-   oxyd od. ähnl., bei einer Temperatur von 0 bis 50 C etwa 0, 24 bis 4 h lang behandelt werden. 



  Falls R eine Gruppe wie o-Nitrobenzyl darstellt, kann zum Deblockieren auch die Photolyse   

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 EMI19.3 
 
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 aus dem Zwischenprodukt der Formel 
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 die Entfernung der Allylschutzgruppe vor der Quaternisierung beträchtlich höhere Ausbeuten des gewünschten Endprodukts. 



   Erfolgt die Quaternisierung vor der Abspaltung der Carboxylschutzgruppe, so kann diese anschliessend gegebenenfalls durch konventionelle Verfahren entfernt werden, wie durch Solvolyse, chemische Reduzierung oder Hydrierung. Wenn eine Schutzgruppe verwendet wird, die durch katalytische Hydrierung entfernt werden kann, wie etwa p-Nitrobenzyl, Benzyl, Benzhydryl oder 2-Naphthylmethyl, so kann das Zwischenprodukt 
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 in einem geeigneten Lösungsmittel wie etwa Dioxan-Wasser-Äthanol, Tetrahydrofuran-DiäthylenätherPuffer, Tetrahydrofuran-wässeriges Dikaliumhydrogenphosphat-Isopropanol od. ähnl, unter einem Wasserstoffdruck von 1 bis 4 bar in Anwesenheit eines Hydrierungskatalysators wie etwa Palladium auf Holzkohle, Palladiumhydroxyd, Platinoxyd od. ähnl., bei einer Temperatur von 0 bis   50 C,   etwa 0, 24 bis 4 h lang behandelt werden.

   Falls eine Gruppe wie o-Nitrobenzyl darstellt, kann zum Entblockieren auch die Photolyse verwendet werden. Schutzgruppen wie 2, 2, 2-Trichlor- äthyl können durch schonende Zink-Reduzierung entfernt werden. 



   Die Allylschutzgruppe kann mit einem Katalysator entfernt werden, der aus einer Mischung einer Palladiumverbindung mit Triphenylphosphin in einem geeigneten aprotischen Lösungsmittel wie etwa Tetrahydrofuran, Diäthyläther oder Methylenchlorid besteht. In gleicher Weise können andere konventionelle Carboxylschutzgruppen mittels Verfahren entfernt werden, die dem Fachmann bekannt sind. Schliesslich können, wie oben erwähnt, Verbindungen der Formel (I'), bei welcher rein physiologisch hydrolysierbarer Ester ist, wie etwa Acetoxymethyl, Phthalidyl, Indanyl, Pivaloyloxymethyl, Methoxymethyl usw., ohne Entblockieren direkt angewendet werden, da derartige Ester in vivo unter physiologischen Bedingungen hydrolysiert werden. 
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 die für die Erfindung den nicht in Salzform vorliegenden Verbindungen grundsätzlich äquivalent gehalten werden sollen.

   So kann beispielsweise eine Verbindung der Formel   (I),   bei welcher    R2   ein anionische Ladung darstellt, in einem geeigneten inerten Lösungsmittel gelöst und hierauf ein Äquivalent einer pharmazeutisch verwendbaren Säure zugesetzt werden. Das gewünschte Säureadditionssalz kann durch konventionelle Verfahren isoliert werden,   z. B.   durch Lösungsmittelfällung, Lyophilisierung usw. Falls andere basische oder saure funktionelle Gruppen in der Verbin- 
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 Isomeren als auch als epimere Mischungen davon gebildet werden können. Die Erfindung soll alle derartigen optischen Isomeren und epimeren Mischungen umfassen. Wenn   z.

   B.   der 6-Substituent Hydroxyäthyl ist, kann er entweder in der R- oder der S-Konfiguration vorliegen, und die entsprechenden Isomeren ebenso wie epimere Mischungen davon sind in der Erfindung eingeschlossen. 



   Ebenso kann die Methylgruppe in 4-Stellung in a-oder ss-Stellung vorliegen, welche beide Verbindungen gleich wichtig sind. 



   Eine Verbindung der Formel (I), bei welcher    R   2 Wasserstoff oder eine anionische Ladung bedeutet, oder ein pharmazeutisch verwendbares Salz davon, kann ebenso mittels konventioneller Verfahren in eine entsprechende Verbindung umgewandelt werden, bei welcher R2 eine physiologisch hydrolysierbare Estergruppe ist, oder es kann eine Verbindung der Formel (I), bei welcher
R2 eine konventionelle Carboxylschutzgruppe darstellt, in die entsprechende Gruppe umgewandelt werden, bei welcher R Wasserstoff, eine anionische Ladung oder eine physiologisch hydrolysier- 

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 bare Estergruppe darstellt, oder in ein pharmazeutisch verwendbares Salz davon. 



   Die neuartigen Carbapenemderivate der allgemeinen Formel (I), bei denen    R2   Wasserstoff, eine anionische Ladung oder eine physiologisch hydrolysierbare Carboxylschutzgruppe bedeutet, oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze, sind starke Antibiotika, die gegen verschiedene gram-positive und gram-negative Bakterien wirksam sind, und sie können   z. B.   als Tierfutterzusätze zur Wachstumsverbesserung, als Konservierungsmittel in Nahrungsmitteln, als Bakterizide in industriellen Anwendungen,   z. B.   für Farben auf wässeriger Basis und im Weisswasser von Papierfabriken zur Verhinderung des Wachstums schädlicher Bakterien, und als Desinfektionsmittel zur Vernichtung oder zur Verhinderung des Wachstums schädlicher Bakterien auf medizinischen oder zahntechnischen Geräten verwendet werden.

   Besonders geeignet sind sie jedoch zur Behandlung von Infektionskrankheiten beim Menschen und bei Tieren, die durch gram-positive oder gram-negative Bakterien verursacht sind. 



   Die pharmazeutisch wirksamen erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen können allein eingesetzt werden oder in pharmazeutischen Zubereitungen, die zusätzlich zu dem Carbapenem ein pharmazeutisch verwendbares   Träger- oder   Verdünnungsmittel enthalten. Die Verbindungen können auf verschiedenste Art verabreicht werden ; insbesondere von Interesse sind : oral, topisch oder parenteral   (z. B.   intravenöse oder intramuskuläre Injektion). Die pharmazeutischen Zubereitungen können in fester Form vorliegen, wie etwa Kapseln, Tabletten, Pulver usw., oder in flüssiger Form, wie etwa Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen.

   Zubereitungen für Injektionen, der bevorzugten Art der Verabreichung, können in Form von Einzeldosen in Ampullen oder in Behältern für mehrfache Dosierungen hergestellt werden und können Hilfsstoffe wie Suspendier-, Stabilisier- und Dispergiermittel enthalten. Die Zubereitungen können in gebrauchsfertiger Form vorliegen, oder in Pulverform zur frischen Herstellung vor der Verabreichung mit einem geeigneten Lösungsmittel, wie etwa sterilem Wasser. 



   Die zu verabreichende Dosis hängt weitgehend von der speziellen verwendeten Verbindung, der speziellen Zubereitung, dem Verabreichungsweg, der Art und dem Zustand des Empfängers und der speziellen Lokalisation und dem behandelten Organismus ab. Die Auswahl der speziellen bevorzugten Dosierung und Anwendungsart bleiben somit dem behandelnden Arzt überlassen. Im allgemeinen jedoch können die Verbindungen parenteral oder oral bei Säugetieren in Mengen von etwa 5 bis 200 mg/kg/Tag angwendet werden. Üblicherweise erfolgt die Anwendung in geteilten   Dosen, z. B. drei-oder   viermal täglich. 



   Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung erläutern, ohne deren Rahmen zu beschränken. 



   Beispiel 1 
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Zu einer Lösung von 660 mg (1,4 mMol) von (2) in 140 ml Aceton wurden 5 ml Methyljodid zugesetzt. Die Reaktionslösung wurde 8 h bei 25 C gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft und es ergab sich ein schwach gelber Feststoff, der beim Reiben mit Diäthyläther 779 mg (90% Ausbeute) der Verbindung (3) als weissen amorphen Feststoff mit dem Schmelzpunkt   130 C   (Zers.) liefert. 
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 m),   4, 25   (3H, s),   4, 30   (2H, s), 5, 25 (lH, d, J = 14, 0 Hz),
5, 50 (lH, d, J = 14, 0 Hz),   7, 70   (2H, d, J = 9, 0 Hz),   8, 10   (2H, d, J = 7, 0 H7),   8, 25   (2H, d, J = 9, 0 Hz) und 8, 90 (2H, d,
J = 7, 0 Hz). 



  IR (KBr) v max 3400,1770, 1690 und 1640   cm.   



  Analyse für   CHNgOgSI. H O :   berechnet : C 44, 39 H 4, 22 N 6, 82 S 5, 20 gefunden : C 44, 66 H 4, 01 N 6, 84 S   5, 64.   
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   Zu einer Lösung von 779 mg (1,27 mMol) der Verbindung (3) in Tetrahydrofuran-Wasser-Di-   äthyläther   (80 ml - 80 ml - 100 ml) wurden 140 mg (1,4 mMol) Kaliumbicarbonat und 125 mg 
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 die Mischung filtriert und der Katalysator mit Wasser gewaschen (2 x 10 ml). Die vereinigten Filtrate und Waschflüssigkeiten wurden mit Diäthyläther (150 ml) extrahiert und dann lyophilisiert und lieferten ein braunes Pulver. Dieses Rohmaterial wurde über einer C18-Umkehrphasensäule Bondapak (30   g ;   Waters Associates) gereinigt, indem mit Wasser unter einem Druck von   5, 49 N/cm2   eluiert wurde.

   Jede Fraktion (20 ml) wurde durch Hochdruckflüssigkeitschromatographie sortiert und Fraktionen mit einer Ultraviolett-Absorption bei   #m   max = 300 nm wurden vereinigt und lyophilisiert, um 135 mg (32% Ausbeute) der Titelverbindung (4) als schwach gelben Feststoff zu ergeben. 



   NMR   (DzO) ô : 1, 25   (3H, d, J = 6, 0 Hz),   2,     7-3, 2   (2H, m), 3, 40 (lH, q, 
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 (2H, s),   8, 10   (2H, d, J = 6,0 Hz),   8, 72   (2H, d, J = 6, 0 Hz). 



  IR (KBr) : 3400, 1755,1640 und 1590 cm 

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UV x   (HO) :   296 nm (c = 7782), 258 nm   (#   = 6913). 



   Beispiel 2
Herstellung von 1-Methyl-4-   {2-carboxy-6&alpha;-[1(R)-hydroxyäthyl]-7-oxo-1-aza-bicyclo[3,2,0]-   hept-2-en-3-thioäthyl}-pyridinium-hydroxyd (inneresSalz) 
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Eine Suspension von Carbapenem (3) (890 mg, 1,85 mMol) und 7 ml Jodmethan in 200 ml trockenem Aceton und 12 ml Methylenchlorid wurde 24 h bei 25 C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde nach 18 h zu einer klaren Lösung. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck 
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    48 mMoIj 79, 8%)8, 9   (2H, d, J = 3, 0 Hz),   7, 6   (2H, d, J = 4, 0 Hz),   8, 2   (2H, d, J = 4, 0 Hz). 
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 EMI23.4 
 

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    Mol),(1,9 Mol)   Kaliumhydrogencarbonat und 800 mg Palladium auf Kohle (10%) behandelt.

   Es wurde 1 h lang bei   30, 9 N/cm2 hydriert.   Der Katalysator wurde über Celite abfiltriert und das Filtrat mit Diäthyläther (3 x 25 ml) gewaschen. Die wässerige Schicht wurde lyophilisiert, um ein 
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 von (5) zu ergeben. 



   IR (KBr) : 1750,1640   cm-1.   
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 Beispiel 3 
 EMI24.3 
   3-(N-Methylpyridin-3-yl-methanthio)-6&alpha;-[1(R)-hydroxyäthyl]-7-oxo-1-aza-bicyclo[3,2,0]-   hept-2-en-2-carboxylat
Zu einer Lösung von 730 mg (1,56 mMol) von Verbindung (19) in 120 ml Aceton wurden 5 ml Methyljodid zugesetzt und die Reaktionsmischung wurde 18 h bei Raumtemperatur gerührt. 



  Der Niederschlag wurde durch Filtration abgetrennt und mit Aceton (10 ml) gewaschen, um 940 mg (100% Ausbeute) des quaternisierten Pyridins (20) als schwach gelbes Pulver zu ergeben. 
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1, 254, 25 (2H, s),   5, 25   (2H, d, J = 7, 2 Hz),   5, 40   (2H, ABq, J = = 12, 16 Hz) und   7,     6-9, 2   (9H, m). 

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   IR (KBr)    :   3300,1765 und 1690   cm.   



   Analyse für C23H24N3O6S1I1: berechnet : C 46, 24 H 4, 05 N 7, 03 S 5, 37 gefunden : C 45, 82 H 4, 11 N 6, 87 S   6, 10.   



   Zu einer Lösung von 933 mg (1,6 mMol) von Verbindung (20) in 90 ml Tetrahydrofuran und 90 ml Äther wurden 200 mg KHC03 und 349 mg K2 HP04 in 90 ml Wasser und anschliessend 1, 0 g Palladium auf Aktivkohle zugesetzt. Die Mischung wurde auf einem Parr-Schüttler 45 min bei 30, 9 N/cm2 hydriert. Die Mischung wurde über ein Celite-Bett filtriert und der Katalysator mit Wasser gewaschen (2 x 10 ml). Die vereinigten Filtrate und Waschflüssigkeiten wurden mit Äther (2 x 100 ml) extrahiert und lyophilisiert, um einen gelben Feststoff zu ergeben, der über einer C 18 Bondapak (Waters Associates) Umkehrphasensäule (8 g) unter Elution mit 5% Acetonitril in Wasser unter einem Druck von   5, 49 N/cm2 gereinigt   wurde.

   Jede Fraktion von 15 ml wurde durch Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie untersucht und Fraktionen mit einer Ultraviolettabsorption bei   #m   max 300 nm wurden vereinigt und lyophilisiert, um 230 mg (43% 
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 : 1, 25berechnet : C 51, 87 H 5, 44 N 7, 56 gefunden : C 51, 95 H 5, 66 N   7, 56.   



  Beispiel 4 
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   3-(N-Methylpyridin-2-yl-methanthio)-6&alpha;-[1(R)-hydroxyäthyl]-7-oxo-1-aza-bicyclo[3,2,0]-   hept-2-en-2-earboxylat
Zu einer Lösung von 650 mg (1,39 mMol) der Verbindung (22) in 100 ml Aceton wurden 4 ml Methyljodid zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt. 



  Der Niederschlag wurde durch Filtration abgetrennt und mit Aceton (10 ml) gewaschen, um 500 mg (60% Ausbeute) des quaternisierten Pyridins (23) in Form eines schwach gelben Feststoffs zu ergeben. 
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 (2H, s), 5, 2 (lH, d, J = 3, 9 Hz),   5, 50   (2H, ABq, J = 14 Hz) und   7,     8-9, 4   (8H, m). 
 EMI26.3 
 



  Analyse für C23H24N3O6S1I1: berechnet : C 46, 24 H 4, 05 N 7, 03 S 5, 37 gefunden : C 45, 62 H 4, 27 N 6, 80 S   5, 30.   
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 bett filtriert und der Katalysator mit Wasser (2 x 10 ml) gewaschen. Das mit den Waschflüssigkeiten vereinigte Filtrat wurde mit Äther (2 x 200 ml) extrahiert und lyophilisiert, wobei sich 
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 gereinigt wurde.

   Jede Fraktion von 15 ml wurde durch Hochdruckflüssigkeitschromatographie untersucht und die Fraktionen mit einer Ultraviolettabsorption bei X max 300 nm wurden vereinigt 
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1, 30berechnet : C 51, 87 H 5, 44 N 7, 56 gefunden : C 51, 37 H 5, 69 N   7, 37.   

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 Beispiel 5 
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   3-(N-Methylpyridin-2-yl-äthanthio)-6&alpha;-[1(R)-hydroxyäthyl]-7-oxo-1-aza-bicyclo[3,2,0]hept- - 2-en-2-carboxylat   
Zu einer suspendierten Lösung von 800 mg   (1,7 Mol)   der Verbindung (53) in 50 ml Aceton wurden 5 ml Methyljodid zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 48 h bei Raumtemperatur gerührt. 



  Der Niederschlag wurde durch Filtration abgetrennt und mit Acetonitril (15 ml) gewaschen, 
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   IR (KBr)   v :   3400,1770 und 1690 cm. 



   Zu einer Lösung von 790 mg   (1,27 Mol)   der Verbindung (55) in 100 ml Tetrahydrofuran und 100 ml Äther wurden 100 ml einer PH = 7-Pufferlösung und anschliessend 1, 0 g Palladium auf Aktivkohle (10%) zugesetzt. Die Mischung wurde 40 min auf einem Parr-Schüttler bei 27, 6 N/cm2 hydriert. Die Mischung wurde durch ein Celite-Filterbett filtriert und der Katalysator mit Wasser (2 x 10 ml) gewaschen. Das mit den Waschflüssigkeiten vereinigte Filtrat wurde mit Äther (3 x 100 ml) extrahiert und lyophilisiert, um ein gelbes Pulver zu ergeben, das über 

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 einer C   Bondapak-Säule   (Waters Associates ; 30 g) unter Elution mit 10% Acetonitril in Wasser unter einem Druck von 5,5 N/cm2 gereinigt wurde. 



   Jede Fraktion von 15 ml wurde durch Hochdruckflüssigkeitschromatographie untersucht und die Fraktionen mit einer Ultraviolettabsorption bei    I. max   300 nm wurden vereinigt und lyophilisiert, um 65 mg (15% Ausbeute) der Titelverbindung als gelbes Pulver zu ergeben. 



   NMR (D2O)   #: 1,25   (3H, d, J = 6, 2 Hz),   3,     1-3, 6   (7H, m),   4,     0-4, 3   (2H, 
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32- 2-en-2-carboxylat
Zu einer Lösung von 900 mg (2,13 mMol) der Verbindung (51) in 150 ml Aceton wurden 2 ml Allylbromid und 380 mg Natriumjodid zugesetzt. Die Mischung wurde 48 h bei Raumtemperatur gerührt und das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft, um einen gelben Feststoff zu ergeben. 



  Diese Substanz wurde in 120 ml Acetonitril suspendiert, abfiltriert und im Vakuum eingedampft, um 1, 0 g (87% Ausbeute) der Verbindung als gelber Feststoff zu ergeben. 
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6 1, 20berechnet : C 48, 16 H 4, 21 N 6, 74 S 5, 15 gefunden : C 48, 55 H 4, 46 N 6,69 S 5,15. 

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    3-(1-Propylpyridin-4-yl-methanthio)-6&alpha;-[1(R)-hydroxyäthyl]-7-oxo-1-aza-bicyclo[3,2,0]hept-   - 2-en-2-carboxylat
Zu einer Lösung von 1, 27 g   (2,15 Mol)   von Verbindung (52) in 100 ml Tetrahydrofuran und 100 ml Äther wurden 100 ml einer PH = 7-Pufferlösung und anschliessend 1, 0 g Palladium auf Aktivkohle (10%) zugesetzt. Die Mischung wurde auf einem Parr-Schüttler 40 min bei 27, 6 N/cm2 hydriert. Die Mischung wurde über Celite filtriert und der Katalysator mit Wasser (2 x 10 ml) 
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 (Waters Associates; 40 g) unter Elution mit 10% Acetronitril in Wasser unter einem Druck von   5, 5 N/cm2 gereinigt   wurde.

   Jede Fraktion von 15 ml wurde durch   Hochdruckflüssigkeitschromato-   graphie untersucht und die Fraktionen mit einer Ultraviolettabsorption bei X max 300 nm wurden vereinigt und lyophilisiert, um 48 mg (6% Ausbeute) der Titelverbindung als gelbes Pulver zu ergeben. 
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 und 7, 80 (2H, d, J = 6, 0 Hz). 



  IR (KBr)    9maux   3400,1750 und 1590 cm. 



  Analyse für   C18H22N204S. 2 H20 :   berechnet : C 54, 52 H 6, 10 N 7, 07 gefunden : C 54, 32 H 6, 03 N   6, 99.   



  Beispiel 7 
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 <Desc/Clms Page number 30> 

 
 EMI30.1 
 
 EMI30.2 
 

 <Desc/Clms Page number 31> 

 
 EMI31.1 
 
ABq, J = 12, 6 Hz),   7, 82 (1H,   q, J = 7, 0 Hz,   6, 5   Hz), 8, 35 (lH, d, J = 7, 0 Hz) und 8, 65 (lH, d, J = 6, 5 Hz). 



  IR (KBr)   #max     :   3400,1750 und 1580 cm. 



  UV   xmas     (H O) :   296 nm   (e     = 8014).   



  Analyse für C17H20N2O4S1. 1/4   H 20 :   berechnet : C 57, 85 H 5, 85 N 7, 94 gefunden : C 58, 60 H 5, 86 N   7, 87.   



  Beispiel 8 
 EMI31.2 
 
 EMI31.3 
 (2-Methyl-N-methylthiazol-4-yl-methanthio)-6 a- [l (R)-hydroxyäthyl]-7-oxo-l-aza-bicyclo-0, 27 ml (3,3 mMol) Methylfluorsulfonat zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 90 min bei Raumtemperatur gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Methylenchlorid (50 ml) gewaschen, wobei sich 650 mg (100% Ausbeute) des quaternisierten Thiazols (10) ergaben, das ohne weitere Reinigung für den nächsten Schritt eingesetzt wurde. 



   Somit wurde zu einer Lösung der Verbindung (10) in 100 ml Tetrahydrofuran und 100 ml Äther eine PH = 7, 0-Pufferlösung (100 ml) und anschliessend Palladium auf Aktivkohle (10%, 

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 500 mg) zugesetzt. Die Mischung wurde 45 min auf dem Parr-Schüttler bei   24, 03 N/cm2   hydriert. 



  Die Mischung wurde über Celite filtriert und der Katalysator mit Wasser gewaschen (2 x 20 ml). Die kombinierten Waschflüssigkeiten und das Filtrat wurden mit Äther (2 x 100 ml) extrahiert 
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 wurden vereinigt und lyophilisiert, wobei sich 145 mg (48% Ausbeute) der Titelverbindung als schwach gelbes Pulver ergaben. 



   NMR   (CDClg)     ô : 1, 20   (3H, d, J   = 7   Hz),   2, 92   (3H, s), 3, 08 (lH, d, J   = 3, 5   Hz),
3, 20 (lH, d, J   = 3   Hz), 3, 44 (lH, dd, J = 1 Hz, J   = 3, 5   Hz),   4, 00   (3H, s),   4, 20   (3H, m),   4, 36   (2H, m) und 7, 88 (lH, s). 



   IR   (KBr) #max:   3400,1750 und 1585   cm.   
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  Analyse für   C15H18N2O4S2 # 2 H2O:   berechnet : C 46, 15 H 5, 64 N 7, 17 S 16, 41 gefunden : C 46, 50 H 5, 26 N 7, 13 S   16, 20.   



  Beispiel 9 
 EMI32.3 
 

 <Desc/Clms Page number 33> 

   3-(N,N'-Dimethylimidazol-2-yl-methanthio)-6&alpha;-[1(R)-hydroxyäthyl]-7-oxo-1-aza-bicyclo-   [3,2,0]hept-2-en-2-carboxylat
Zu einer suspendierten Lösung von 1,34 g (3,0 mMol) der Verbindung (33) in 270 ml Aceton wurden 20 ml Methyljodid zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 4 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Aceton (20 ml) gewaschen, wobei sich 1, 70 g   (96%   Ausbeute) des quaternisierten Imidazols (34) als gelbe Kristalle ergaben. Schmelzpunkt 175 bis 177 C. 



   NMR   (DMSO-de) Ó : 1, 10   (3H, d, J = 6, 2 Hz),   3, 30   (2H, s),   3,     2-4, 3   (6H, m),
3, 95 (6H, s),   5, 45   (2H, ABq, J = 14 Hz),   7, 65   (2H, d,   J =   = 6,0 Hz). 



   IR (KBr) v max 3400,1750 und 1600   cm.   
 EMI33.1 
 berechnet : C 43, 08 H 9, 60 N 5, 48 gefunden : C 43,02 H 9,02 N 5,44. 



   Zu einer Lösung von 1, 30 g (1,86 mMol) der Verbindung (34) in 120 ml Tetrahydrofuran und 120 ml Äther wurden 120 ml einer PH = 7-Pufferlösung und anschliessend 900 mg Palladium auf Celite   (30%)   zugesetzt. Die Mischung wurde 40 min bei   27, 6 N/cm2 auf   dem Parr-Schüttler hydriert. Die Mischung wurde über ein Celite-Bett filtriert und der Katalysator mit Wasser (2 x 15 ml) gewaschen.

   Das mit den Waschflüssigkeiten vereinigte Filtrat wurde mit Äther (3 x 100 ml) extrahiert und lyophilisiert, wobei sich ein gelbes amorphes Pulver ergab, das über einer C 18 Bondapak-Säule (Waters Associates, 30 g) mit Elution mit 10% Acetonitril in Wasser und einem Druck von 5,5   N/cm2 gereinigt wurde.   Alle Fraktionen von 20 ml wurden durch Hochdruckflüssigkeitschromatographie untersucht und die Fraktionen mit einer Ultraviolettabsorption bei   #max   300 nm wurden vereinigt und lyophilisiert, um 220 mg   (35%   Ausbeute) der Titelverbindung als gelbes Pulver zu ergeben. 



   NMR   (duo)     6   : 1, 12 (3H, d, J = 7,0 Hz),   3, 08 (1H,   dd, J = 13, 0 Hz,   6, 4   Hz),   3, 15 (1H,   dd, J   = 13, 0   Hz,   6, 4   Hz), 3, 45 (lH, dd, J = 3, 2 Hz, 
 EMI33.2 
 



   5UV    (H O) :   296 nm (e = 8411). 



  Analyse für   C15H19N3O4S # H2O:   berechnet : C 51, 68 H 5, 67 N 12, 06 S 9, 50 gefunden : C 49, 93 H 5, 94 N 11, 46 S   9, 03.   



  Beispiel 10 
 EMI33.3 
 

 <Desc/Clms Page number 34> 

 
 EMI34.1 
 
 EMI34.2 
 wurde eine Lösung von 0, 98 ml (13 mMol) Methylfluorsulfonat in 2 ml Methylenchlorid zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 70 min bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde sie in eine Lösung von Äther (400 ml) und n-Pentan (100 ml) gegossen. Der Niederschlag wurde filtriert und mit Äther (20 ml) gewaschen, wobei sich 1, 6 g (65, 5% Ausbeute) an quaternisiertem Thiazol (49) als amorphes weisses Pulver ergaben. 



   NMR   (DMSO-djj)     ô : 1, 25   (3H, s, J = 6, 5 Hz),   2, 45   (3H, s),   2, 80   (3H, s), 3,   2-  
4, 5 (6H, m), 3, 90 (3H, s),   5, 30   (2H, breit s),   7, 60   und 8, 2 (beide   1H,   d, J = 8, 5 Hz). 
 EMI34.3 
 
Analyse für   C23H26N3O9S3F #   1/2   H20 :   berechnet : C 45, 09 H 4, 44 N 6, 86 gefunden : C 44, 50 H 4, 38 N   6, 58.   



   Zu einer Lösung von 1, 0 g (1,72 mMol) der Verbindung (49) in 100 ml Tetrahydrofuran und 100 ml Äther wurden 100 ml einer PH = 7-Pufferlösung und anschliessend 1, 0 g Palladium auf Aktivkohle (10%) zugesetzt. Die Mischung wurde 40 min auf dem Parr-Schüttler bei 27, 6 N/cm2 hydriert. Die Mischung wurde durch ein Celite-Bett filtriert und der Katalysator mit Wasser (2 x 10 ml) gewaschen. Das mit den Waschlösungen vereinigte Filtrat wurde mit Äther (3 x 100 ml) extrahiert und lyophilisiert, wobei sich ein gelbes Pulver ergab, das über einer   C 18 Bondapak-   Säule (Waters Associates ; 40 g) mit Elution mit 10% Acetonitril in Wasser unter einem Druck von 5,5 N/cm2 gereinigt wurde. 



   Jede Fraktion von 15 ml wurde durch Hochdruckflüssigkeitschromatographie geprüft und die Fraktionen mit einer Ultraviolettabsorption bei X max 300 nm wurden vereinigt und lyophilisiert, wobei 315 mg (50% Ausbeute) der Titelverbindung als gelber Feststoff erhalten wurden. 



   NMR   (DO)     6   : 1, 25 (3H, d, J = 7, 0 Hz), 2, 25 (3H, s),   2, 90   (3H, s),   3, 0   bis
3, 30 (3H, m),   3, 90   (3H, s) und   4,     1-4, 4   (4H, m). 



   IR    (KBr),, : 3400,   1750 und 1580 cm
UV    xmas     (HO) :   297 nm   (e   = 8994). 



   Analyse für   C15H19N3O4S # 2 H2O:   berechnet : C 48, 25 H 6, 09 N 7, 79 gefunden : C 47, 96 H 5, 83 N   7, 89.   

 <Desc/Clms Page number 35> 

 Beispiel 11 
 EMI35.1 
 
3-   [2- (N-Methylthiazolium)-methylthio]-6 a - [l (R)-hydroxyäthyl] -7-oxo-l-aza-bicyclo [3, 2, 0]   hept-2-en-2-carboxylat
Zu einer Lösung von 782 mg   (1,36 Mol)   der Verbindung (6) in 55 ml Methylenchlorid wurden 0, 5 ml Methylfluorsulfonat zugesetzt und 90 min bei Raumtemperatur gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Methylenchlorid (30 ml) und Äther (20 ml) gewaschen, wobei sich 630 mg eines rohen quaternisierten Thiazols (7) ergaben, das ohne weitere Reinigung für den nächsten Schritt eingesetzt werden konnte. 



   Somit wurde zu einer Lösung der Verbindung (7) in 140 ml Tetrahydrofuran und 120 ml Äther eine PH = 7-Pufferlösung (140 ml) zugesetzt, worauf 650 mg Palladium auf Aktivkohle (10%) eingebracht wurden. Die Mischung wurde 35 min auf dem Parr-Schüttler bei 20, 6 N/cm2 hydriert. Dann wurde die Mischung abfiltriert und der Katalysator mit Wasser (2 x 10 ml) gewaschen. Das mit den Waschflüssigkeiten vereinigte Filtrat wurde mit Äther (2 x 150 ml) extrahiert und lyophilisiert, wobei sich ein gelbes Pulver ergab.

   Das rohe gelbe Pulver wurde 
 EMI35.2 
 Ultraviolettabsorption bei x   max 300   nm wurden vereinigt und lyophilisiert, um 23 mg (5% Ausbeute) der Titelverbindung als gelben amorphen Feststoff zu ergeben. 

 <Desc/Clms Page number 36> 

 
 EMI36.1 
 dd, J = 1, 0 Hz und 3, 0 Hz),   4, 20   (3H, s),   4, 24   (2H, m),   4, 76   (3H, m), 8, 12 (lH, d, J = 4 Hz). 
 EMI36.2 
 max :UV   #max (H2O):   292 nm (E = 7285). 



  Beispiel 12 
 EMI36.3 
 
 EMI36.4 
   [l (RS)-Methyl-N-methylpyridin-3-yl-methanthio]-6a- [l (R)-hydroxyäthyl]-7-oxo-l-aza-bi-cyclo [3, 2, 0] hept-2-en-2-carboxylat   
Zu einer Lösung von 1, 1 g   (2,34 Mol)   der Verbindung (28) in 100 ml Aceton wurden 10 ml Methyljodid zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Methylenchlorid (10 ml) gewaschen, wobei 1, 4 g (100% Ausbeute) des quaternisierten Pyridins (29) als gelbes Pulver erhalten wurden. 
 EMI36.5 
 (6H, m),   4, 39   (3H, s), 5, 42 (2H, ABq, J = 13, 6 Hz) und 7, 9 bis 9, 2 (8H, m). 

 <Desc/Clms Page number 37> 

 
 EMI37.1 
 ! WJ ;gefunden : C 47, 19 H 4, 78 N 6, 11 S   5, 41.   



   Zu einer Lösung von 1, 45 g (2,37 mMol) der Verbindung (29) in 120 ml Tetrahydrofuran und 120 ml Äther wurden 120 ml einer PH = 7-Pufferlösung und anschliessend 1, 5 g Palladium auf Aktivkohle (10%) zugesetzt. Die Mischung wurde 60 min auf einem Parr-Schüttler bei 30,9 N/cm2 hydriert. Dann wurde die Mischung durch ein Celite-Bett filtriert und der Katalysator mit Wasser (2 x 15 ml) gewaschen. Das mit den Waschflüssigkeiten vereinigte Filtrat wurde mit Äther (2 x 200 ml) extrahiert und lyophilisiert, wobei ein gelber Feststoff erhalten wurde, der über einer C 18 Bondapak-Umkehrphasensäule (Waters Associates ; 50 g) mit Eluierung mit 5% Acetonitril in Wasser unter einem Druck von 5,5 N/cm2 gereinigt wurde. 



   Alle Fraktionen mit 20 ml wurden durch Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie untersucht und die Fraktionen mit einer Ultraviolettabsorption bei    xmax   max 300 nm wurden vereinigt und 
 EMI37.2 
 
1, 32berechnet : C 54,38 H 5,77 N 7,46 gefunden. C 54, 39 H 5, 98 N   7, 68.   



  Beispiel 13 
 EMI37.3 
 

 <Desc/Clms Page number 38> 

 
 EMI38.1 
   3-(N-Methyl-N'-benzylimidazol-2-yl-methanthio)-6&alpha;-[1-(R)-hydroxyäthyl]-7-oxo-1-aza-bi-   cyclo [3, 2,0]hept-2-en-2-carboxylat
Zu einer Lösung von 1, 76 g (3,3, mMol) der Verbindung (43) in   1, 1 l   Methylenchlorid wurden 1, 15 ml (13,4 mMol) Methylfluorsulfonat zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt und dann im Vakuum auf etwa 15 ml Volumen eingeengt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Methylenchlorid (10 ml) gewaschen, wobei sich 1, 58 g (74% Ausbeute) an quaternisiertem Imidazol (44) als weisser Feststoff ergaben. 
 EMI38.2 
 Ó : 1, 15berechnet : C 51, 48 H 4, 47 N 8, 67 S 10, 20 gefunden : C 51, 84 H 4, 52 N 8, 65 S   9, 87.   



   Zu einer Lösung von 1, 11 g (1,71 mMol) der Verbindung (44) in 100 ml Tetrahydrofuran und 100 ml Äther wurden 120 ml einer Pufferlösung PH = 7 und dann 1, 0 g Palladium auf Aktivkohle   (10%ig)   zugesetzt. Die Mischung wurde 45 min auf dem Parr-Schüttler bei   30, 9 N/cm2   hydriert. Dann wurde sie durch ein Celite-Bett filtriert und der Katalysator wurde mit Wasser (2 x 10 ml) gewaschen. Das mit den Waschflüssigkeiten vereinigte Filtrat wurde mit Äther (2 x 70 ml) extrahiert und lyophilisiert, wobei ein gelbes Pulver entstand, das auf einer   C. g   Bondapak-Säule (Waters Associates; 40 g) unter Elution mit 10% Acetonitril in Wasser unter einem Druck von 5,5 N/cm2 gereinigt wurde. 



   Alle Fraktionen mit 15 ml wurden durch Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie untersucht und die Fraktionen mit einer Ultraviolettabsorption bei   I. max   300 nm wurden vereinigt und lyophilisiert, wobei sich 305 mg (43%) der Titelverbindung als schwach gelber, amorpher Feststoff ergaben. 
 EMI38.3 
 
1, 404,   0-4, 2   (2H, m),   4, 23   (2H, breit s), 5, 57 (2H, s) und 7, 2 bis 7, 65 (7H, m). 
 EMI38.4 
 



   :berechnet : C 57, 25 H 5, 94 N 9, 54 S 7, 28 gefunden : C 56, 66 H 5, 70 N 9, 49 S   8, 30.   



  Beispiel 14 
 EMI38.5 
 

 <Desc/Clms Page number 39> 

 
 EMI39.1 
 
 EMI39.2 
 
Zu einer Lösung von 1, 10 g   (1,   88 mMol) der Verbindung (17) in 80 ml Tetrahydrofuran und 80 ml Äther wurden 80 ml einer Pufferlösung PH = 7 und anschliessend 800 mg Palladium auf Aktivkohle (10%ig) zugesetzt. Die Mischung wurde 40 min auf dem Parr-Schüttler bei   20, 6 N/cm2   hydriert, durch ein Celite-Filterbett filtrtiert und der Katalysator mit Wasser (2 x 10 ml) gewaschen. Das mit den Waschflüssigkeiten vereinigte Filtrat wurde mit Äther (2 x 100 ml) extrahiert und lyophilisiert, um ein gelbes Pulver zu ergeben, das durch HP-20-Säulenchromatographie mit Elution mit Wasser und anschliessend mit 5% Acetonitril in Wasser gereinigt wurde.

   Alle Fraktionen von 15 ml wurden durch Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie untersucht und die Fraktionen mit einer Ultraviolettabsorption bei   X   max 300 nm wurden vereinigt und lyophili- 

 <Desc/Clms Page number 40> 

 siert, wobei sich 614 mg (42% Ausbeute) der Titelverbindung als schwach gelbes Pulver ergaben. 



   NMR   (D20) 6 1, 28   (d, 3H, J = 7 Hz),   2, 86   (3H, s),   3, 20   (2H, dd, J = 10 Hz,   3, 5   Hz),   3, 42 (1H,   dd, J = 5, 4 Hz,   3, 5   Hz),   4, 20   (3H, m),   4, 32   (3H, s),   4, 35   (2H, s), 9, 88 (lH, dd, J = 7,2 Hz,
6, 5 Hz), 8, 5 (lH, d, J   = 8   Hz) und 8, 70 (lH, d, J = 8 Hz). 



   IR (KBr) v max 3400,1760 und 1590   cm.   



   UV   x max (H2O) : 298 nm (E =   8391). 



   Analyse für   C17 H10 N203 S. H20 :   berechnet : C 55, 73 H 5, 46 N 7, 65 S 8, 74 gefunden : C 55, 50 H 6, 05 N 7, 74 S   8, 68.   



   Beispiel 15 
 EMI40.1 
 
 EMI40.2 
 
 EMI40.3 
 (N-Methylpyridin-2-yl-methanthio)-6a- [l (R)-hydroxyäthyl]-(0, 02 ml) behandelt. Nach 60 min Rührzeit bei 0 C wurde LA-I-Harz und anschliessend Hexan (6 ml) zugesetzt. Die Mischung wurde mit Wasser (4 x 0, 5 ml) extrahiert und die vereinigten wässerigen Phasen durch Umkehrphasen-Hochdruckflüssigkeitschromatographie gereinigt, wobei sich 10 mg der Verbindung   (I) ergaben.   



   Beispiel 16 
 EMI40.4 
 
 EMI40.5 
 
 EMI40.6 
 

 <Desc/Clms Page number 41> 

 
 EMI41.1 
 
 EMI41.2 
 

 <Desc/Clms Page number 42> 

 



  Analyse für C17H20N2O4S. 2 1/2 H20 : berechnet : C 51, 90 H 6, 36 N 7, 12 gefunden : C 51, 92 H 5, 71 N   6, 88.   



  16c : Schwachgelbes Pulver 
 EMI42.1 
 (3H, s), 7, 79 (2H, m), 8, 30 (lH, m) und 8, 60 (lH, m). 



  16d : Gelbes Pulver 
 EMI42.2 
 (4H, m) und 7, 40 (2H, s). 



  16e : Gelbes Pulver IR (KBr)    9mat   3410,1750 und 1600 cm UV x (H2O): 296 nm   (e = 8500).   



  NMR   (D2O) : 1, 25   (3H, d, J = 6, 5 Hz),   1, 30   (3H, d, J = 6, 5 Hz),   2, 95   (3H, 
 EMI42.3 
 (4H, m),   4, 35   (3H, s), 7, 82 (lH, t, J = 8, 5 und 6, 3 Hz),   8, 40   (1H, d, J = 8, 5 Hz) und 8, 72 (lH, d, J = 6, 3 Hz). 



  16f : Gelbes Pulver IR (KBr)   #max:   3420,1756 und 1605   cm.   



  UV   #max (H2O):   291 nm (e = 7850). 
 EMI42.4 
 m), 3, 48 (lH, q, J = 6, 0 und 1, 8 Hz),   3, 90   (3H, s),   4, 05   (3H, s),   4,     2-4, 4   (4H, m) und 8, 80 (lH, s). 



  Beispiel 17 
 EMI42.5 
 
 EMI42.6 
 

 <Desc/Clms Page number 43> 

 
 EMI43.1 
 Niederschlag aus der resultierenden braunen Lösung abzuscheiden. Die Mischung wurde 20 min bei   0 C   heftig gerührt, dann wurde langsam 15 ml kaltes   (0 C)   Aceton zugesetzt und weitere 20 min bei   0 C   gerührt. Die entstehende Suspension wurde filtriert, der Rückstand mit kaltem Aceton gewaschen und im Vakuum getrocknet, um 0, 345 g eines beigefarbenen Pulvers zu ergeben. 



  Dieses Material wurde in einer geringen Menge Phosphatpuffer PH 7 (0, 05 Mol) aufgenommen und auf eine kurze Umkehrphasensäule   (cl   Bondapak) aufgegeben. Die Eluierung mit   H. O   und die Lyopohilisierung der jeweiligen Fraktionen ergab 0, 255 g eines hellgelben Feststoffs. Dieses Material wurde neuerlich wie vorher chromatographiert und ergab nach der Lyophilisierung die reine Titelverbindung (0, 195 g, 60%) als hellgelben Feststoff : 
 EMI43.2 
 (m, 2H), 4, 22 (s, 2H),   4, 17   (s, 3H),   3, 32 (dd, Jl = 2, 6   Hz,   J   = 6, 1 Hz, 1H),   3,     06-2, 93   (m, 2H),   2, 74   (s, 3H),   1, 22   (d,
J = 6, 4 Hz, 3H). 



  IR (KBr) : 1757,1590 cm UV (Phosphatpuffer, PH   7, 4) :   296 nm (e = 7446). 



  Beispiel 18 
 EMI43.3 
 
 EMI43.4 
 
Eine Lösung des Allylesters (0, 582 g, 0, 0015 Mol) in 15 ml trockenem Acetonitril wurde mit Methyltrifluormethansulfonat (0, 178 ml, 1, 575 mMol) bei-5 C und N behandelt. Nach 15 min wurde die Lösung von Tetrakis-(triphenylphosphin)-palladium (0,035 g, 2 Mol-%) und Triphenylphosphin (0, 035 g) in 1 ml Methylenchlorid zugesetzt und anschliessend nach 5 min mit 0, 131 ml (1,575 mMol) Pyrrolidin versetzt. Die entstandene Mischung wurde 20 min bei   0 C   gerührt und dann wurden 30 ml kaltes   (0 C)   Aceton zugesetzt. Die Mischung wurde 15 min bei   0 C   heftig gerührt und der Niederschlag dann durch Filtration gewonnen, mit kaltem Aceton gewaschen und im Vakuum getrocknet, um 0, 520 g eines beigefarbenen Pulvers zu ergeben.

   Durch Verdünnung des Filtrats mit Äther wurden weitere 0, 041 g Rohprodukt erhalten. Die vereinigten Feststoffe wurden in einer geringen Menge Phosphatpuffer PH   7,     4 (0, 05   Mol) gelöst und auf eine Umkehrphasensäule (C 18 Bondapak) aufgegeben. Die Eluierung mit Wasser und 2% Acetonitril-Wasser erbrachte nach der Lyophilisierung die Titelverbindung (0, 413 g, 76%) als gelben Feststoff. 

 <Desc/Clms Page number 44> 

 
 EMI44.1 
 



   S : 4, 19IR   (KBr) : 1750,   1595 cm. UV (Phosphatpuffer, PH   7, 4) :   293 nm (e = 7170). 



  Beispiel 19 
 EMI44.2 
 
 EMI44.3 
 
Zu einer Lösung von 1, 0 g (2 mMol) der Verbindung (11) und 10 ml CH2Cl2 wurden 450 mg (3,3 mMol) Methyltrifluormethansulfonat zugesetzt und bei   23 C   90 min gerührt. Abdampfen des CH2 2 Cl2 im Vakuum ergab das quaternisierte Pyridin als Schaum, der unmittelbar, ohne weitere Reinigung, hydriert wurde. Das rohe Pyridiniumsalz wurde in THF-Äther-pH 7-Puffer (1 : 1 : 1, jeweils 100 ml) gelöst und mit 600 mg   10% igem   Palladium auf Aktivkohle versetzt. Die Mischung 
 EMI44.4 
 15 ml-Fraktion wurde durch HPLC untersucht und Fraktionen mit einer UV-Absorption bei x max 300 nm wurden vereinigt und lyophilisiert, wobei sie 58 mg (11% Ausbeute) der Titelverbindung als blassgelbes Pulver ergaben. 



   IR (KBr)    9maux   3400,1750 und 1590 cm-
UV   I.     H2O): 292 nm (#   = 7081). 
 EMI44.5 
 

 <Desc/Clms Page number 45> 

 
 EMI45.1 
 
 EMI45.2 
 
 EMI45.3 
 
 EMI45.4 
 
 EMI45.5 
 
 EMI45.6 
 
 EMI45.7 
 

 <Desc/Clms Page number 46> 

 



   Analyse für C17H20N2O4S. 2 1/2   H20 :     berechnet : C 51, 90   H 6, 36 N 7, 12 gefunden : C 51, 92 H 5, 71 N   6, 88.   



   Beispiel 23
In gleicher Weise wie im Beispiel 19 wurde   3-[     [3-(1,2-Dimethylpyridinium)-methanthio]-6&alpha;-   - [1(R)-hydroxyäthyl]-4ss-methyl-7-oxo-1-aza-bicyclo[3,2,0] hept-2-en-2-carboxylat hergestellt. 
 EMI46.1 
 



  IR (KBr)   #max:   3410,1750 und 1600 cm. 



  UV   #max (H2O):   296 nm (E = 8500). 



  NMR   (D2O) #   :   1, 25   (3H, d, J = 6, 5 Hz),   1, 30   (3H, d, J = 6, 5 Hz),   2, 95   (3H, 
 EMI46.2 
 
40 (1H,4, 4 (4H, m),   4, 35   (3H, s),   7, 82 (1H,   t, J = 8, 5 und 6, 3 Hz),   8, 40 (1H,   d, J = 8, 5 Hz) und   8, 72 (1H,   d, J = 6, 3 Hz). 



   Beispiel 24
In gleicher Weise wie im Beispiel 19 wurde [3- (2,4-Diemthyl-1,2,4-triazolium)-methanthio]-   -6&alpha;-[1(R)-hydroxyäthyl]-4ss-methyl-7-oxo-1-aza-bicyclo[3,2,0]hept-2-en-2-carboxylat   hergestellt. 
 EMI46.3 
 
 EMI46.4 
 



   NMR (D20)   #: 1,15   (3H, d, J = 6, 3 Hz),   1, 22   (3H, d, J = 6, 3 Hz), 3, 35 (lH, m), 3, 48 (lH, q, J = 6, 0 und 1, 8 Hz),   3, 90   (3H, s),   4, 05   (3H, s),   4,     2-4, 4   (4H, m) und 8, 80 (lH, s). 



   Beispiel 25
In gleicher Weise wie im Beispiel 19 wurde 3-   [2-(1,3-Dimethylimidazolium-methanthio)]-6&alpha;-   - [1(R)hydroxyäthyl]-4ss-methyl-7-oxo-1-aza-bicyclo[3,2,0]hept-2-en-2-carboxylat hergestellt. 
 EMI46.5 
 IR (KBr)    9max   3400,1758 und 1600 cm. 



  UV   xmas     ax (H2O): 294 nm (# = 7194).   

 <Desc/Clms Page number 47> 

 
 EMI47.1 
 m),   3, 42 (lH, I, J = 6, 0   und 2, 2 Hz),   3, 85   (6H, s),   4,     2-4, 6   (4H, m) und 7, 40 (2H, s). 



   Um die starke antibakterielle Breitbandwirkung, sowohl in vitro als auch in vivo, und die geringe Toxizität der erfindungsgemässen Carbapenem-Verbindungen zu illustrieren, werden im folgenden biologische Daten angeführt, die sich auf die derzeit bevorzugten erfindungsgemäss hergestellten Carbapenem-Verbindungen beziehen. 



   Wirksamkeit in vitro
Proben von Carbapenem-Verbindungen, die gemäss Beispielen 1 und 2 hergestellt wurden, zeigten nach Lösen in Wasser und Verdünnung mit Nährlösung die folgenden minimalen Hemmkonzen- 
 EMI47.2 
 Tabellen   N-Formimidoyl-thienamycin   angeführt. 



   Antibakterielle Wirksamkeit in vitro des Carbapenem-Derivats aus Beispiel 1 
 EMI47.3 
 
<tb> 
<tb> MIC <SEP> ( <SEP> ! <SEP> 1g/ml) <SEP> 
<tb> Organismen <SEP> Neue <SEP> Verbindung <SEP> N-Formimidoyl-
<tb> - <SEP> thienamycin <SEP> 
<tb> S. <SEP> pneumoniae <SEP> A-9585 <SEP> 0, <SEP> 25 <SEP> 0, <SEP> 004 <SEP> 
<tb> S. <SEP> pyogenes <SEP> A-9604 <SEP> 0, <SEP> 06 <SEP> 0, <SEP> 001 <SEP> 
<tb> S. <SEP> aureus <SEP> A-9537 <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP> 0, <SEP> 004 <SEP> 
<tb> S. <SEP> aureus <SEP> + <SEP> 50% <SEP> Serum <SEP> A-9537 <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP> 0, <SEP> 016 <SEP> 
<tb> S. <SEP> aureus <SEP> (Pen. <SEP> res.) <SEP> A-9606 <SEP> 0, <SEP> 06 <SEP> 0, <SEP> 008 <SEP> 
<tb> S. <SEP> aureus <SEP> (Meth. <SEP> res.) <SEP> A-15097 <SEP> 4 <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 
<tb> S. <SEP> faecalis <SEP> A-20688 <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 
<tb> E.

   <SEP> coli <SEP> (10-4 <SEP> dU.) <SEP> A-15119 <SEP> 0, <SEP> 06 <SEP> 0, <SEP> 016 <SEP> 
<tb> E. <SEP> coli <SEP> (10-3) <SEP> A-15119 <SEP> - <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP> 
<tb> E. <SEP> coli <SEP> (10) <SEP> A-15119 <SEP> - <SEP> 
<tb> E. <SEP> coli <SEP> (10) <SEP> A-20341-1 <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP> 
<tb> E. <SEP> coli <SEP> (10) <SEP> A-20341-1 <SEP> - <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP> 
<tb> E. <SEP> coli <SEP> (10) <SEP> A-20341-1 <SEP> - <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP> 
<tb> K. <SEP> pneumoniae <SEP> A-9664 <SEP> 0, <SEP> 25 <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP> 
<tb> K. <SEP> pneumoniae <SEP> A-20468 <SEP> 0, <SEP> 25 <SEP> 0, <SEP> 06 <SEP> 
<tb> P. <SEP> mirabilis <SEP> A-9900 <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP> 0, <SEP> 06 <SEP> 
<tb> P. <SEP> vulgaris <SEP> A-21559 <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP> 
<tb> P. <SEP> morganii <SEP> A-15153 <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP> 
<tb> P.

   <SEP> rettgeri <SEP> A-22424 <SEP> 0, <SEP> 25 <SEP> 0, <SEP> 25 <SEP> 
<tb> S. <SEP> marcescens <SEP> A-20019 <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP> 
<tb> E. <SEP> cloacae <SEP> A-9569 <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP> 0, <SEP> 06 <SEP> 
<tb> E. <SEP> cloacae <SEP> A-9656 <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP> 0, <SEP> 06 <SEP> 
<tb> P. <SEP> aeruginosa <SEP> A-9843A <SEP> 4 <SEP> 1
<tb> P. <SEP> aeruginosa <SEP> A-21213 <SEP> 1 <SEP> 0, <SEP> 25
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 48> 

 
 EMI48.1 
 
<tb> 
<tb> MIC <SEP> (l1g/ml)
<tb> Organismen <SEP> Neue <SEP> Verbindung <SEP> N-Formimidoyl-
<tb> - <SEP> thienamycin <SEP> 
<tb> H. <SEP> influenzae <SEP> A-9833 <SEP> 16 <SEP> 16
<tb> H. <SEP> influenzae <SEP> A-20178 <SEP> 32 <SEP> 32
<tb> H. <SEP> influenzae <SEP> A-21518 <SEP> 16 <SEP> 32
<tb> H. <SEP> influenzae <SEP> A-21522 <SEP> 8 <SEP> 32
<tb> B.

   <SEP> fragilis <SEP> A-22862 <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP> 0, <SEP> 016 <SEP> 
<tb> B. <SEP> fragilis <SEP> A-22053 <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP> 0, <SEP> 06 <SEP> 
<tb> B. <SEP> fragilis <SEP> A-22696 <SEP> 0, <SEP> 25 <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP> 
<tb> B. <SEP> fragilis <SEP> A-22863 <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP> 1 <SEP> 
<tb> 
 Antibakterielle Wirksamkeit in vitro des Carbapenem-Derivats aus Beispiel 2 
 EMI48.2 
 
<tb> 
<tb> MIC <SEP> () <SEP> ig/ml) <SEP> 
<tb> Organismen <SEP> Neue <SEP> Verbindung <SEP> N-Formimidoyl-
<tb> - <SEP> thienamycin <SEP> 
<tb> S. <SEP> pneumoniae <SEP> A-9585 <SEP> 0, <SEP> 001 <SEP> 0, <SEP> 002 <SEP> 
<tb> S. <SEP> pyogenes <SEP> A-9604 <SEP> 0, <SEP> 001 <SEP> 0, <SEP> 002 <SEP> 
<tb> S. <SEP> aureus <SEP> A-9537 <SEP> 0, <SEP> 004 <SEP> 0, <SEP> 004 <SEP> 
<tb> S.

   <SEP> aureus <SEP> + <SEP> 50% <SEP> Serum <SEP> A-9537 <SEP> 0, <SEP> 016 <SEP> 0, <SEP> 016 <SEP> 
<tb> S. <SEP> aureus <SEP> (Pen. <SEP> res.) <SEP> A-9606 <SEP> 0, <SEP> 008 <SEP> 0, <SEP> 008 <SEP> 
<tb> S. <SEP> aureus <SEP> (Meth. <SEP> res.) <SEP> A-15097 <SEP> 8 <SEP> 4
<tb> S. <SEP> faecalis <SEP> A-20688 <SEP> 0, <SEP> 25 <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 
<tb> E. <SEP> coli <SEP> A-15119 <SEP> 0, <SEP> 016 <SEP> 0, <SEP> 016 <SEP> 
<tb> E. <SEP> coli <SEP> A-20341-1 <SEP> 0, <SEP> 016 <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP> 
<tb> K. <SEP> pneumoniae <SEP> A-9664 <SEP> 0, <SEP> 06 <SEP> 0, <SEP> 06 <SEP> 
<tb> K. <SEP> pneumoniae <SEP> A-20468 <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP> 
<tb> P. <SEP> mirabilis <SEP> A-9900 <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP> 0, <SEP> 06 <SEP> 
<tb> P. <SEP> vulgaris <SEP> A-21559 <SEP> 0, <SEP> 016 <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP> 
<tb> P.

   <SEP> morganii <SEP> A-15153 <SEP> 0, <SEP> 06 <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP> 
<tb> P. <SEP> rettgeri <SEP> A-22424 <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP> 
<tb> S. <SEP> marcescens <SEP> A-20019 <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP> 
<tb> E. <SEP> cloacae <SEP> A-9659 <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP> 0, <SEP> 06 <SEP> 
<tb> E. <SEP> cloacae <SEP> A-9656 <SEP> 0, <SEP> 25 <SEP> 0, <SEP> 06 <SEP> 
<tb> P. <SEP> aeruginosa <SEP> A-9843A <SEP> 8 <SEP> 1
<tb> P. <SEP> aeruginosa <SEP> A-21213 <SEP> 2 <SEP> 0, <SEP> 25 <SEP> 
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 49> 

 
Wirksamkeit in vivo
Die therapeutische Wirksamkeit in vivo der Verbindung von Beispiel 1 und von N-Formimidoyl- - thienamycin nach intramuskulärer Anwendung bei Mäusen, die versuchsweise mit verschiedenen   Org anismen   infiziert worden waren, wird in der folgenden Tabelle angegeben.

   Es wird die PD50 angegeben (Dosis in mg/kg, die benötigt wird, um 50% der infizierten Mäuse zu schützen). 
 EMI49.1 
 
<tb> 
<tb> 



  Schutzwirkung <SEP> bei <SEP> der <SEP> intramuskulären
<tb> Behandlung <SEP> infizierter <SEP> Mäuse
<tb> PD/Behandlung <SEP> (mg/kg) <SEP> 
<tb> Organismus <SEP> Infektion <SEP> Verbindung <SEP> N-Formimidoyl-
<tb> (Zahl <SEP> der <SEP> Organismen) <SEP> aus <SEP> Beispiel <SEP> l-thienamycln
<tb> P. <SEP> mirabilis <SEP> A-9900 <SEP> 3, <SEP> 6 <SEP> x <SEP> 10 <SEP> 3, <SEP> 3 <SEP> 3*/15*
<tb> P. <SEP> aeruginosa <SEP> A-9843A <SEP> 5, <SEP> 5 <SEP> x10 <SEP> 0, <SEP> 3 <SEP> 0, <SEP> 5* <SEP> 
<tb> P. <SEP> aeruginosa <SEP> A-20481 <SEP> 5, <SEP> 4 <SEP> x <SEP> 104 <SEP> 0,63 <SEP> 0,4*
<tb> P.aeruginosa <SEP> A-20599 <SEP> 1,4 <SEP> x <SEP> 105 <SEP> 0,7 <SEP> 0,18*
<tb> S.aureus <SEP> A-9606 <SEP> 6,6 <SEP> x <SEP> 108 <SEP> 0,09 <SEP> 0,07*
<tb> S. <SEP> faecalis <SEP> A-20688 <SEP> 2, <SEP> 3x10 <SEP> 3, <SEP> 3 <SEP> 2, <SEP> 8* <SEP> 
<tb> E.

   <SEP> coli <SEP> A-15119 <SEP> 6, <SEP> Z <SEP> x <SEP> 106 <SEP> 0,6 <SEP> 2,5*
<tb> K. <SEP> pneumoniae <SEP> A-9964 <SEP> 5, <SEP> 1 <SEP> x <SEP> 106 <SEP> 2,5 <SEP> 2,2*
<tb> 
 * Daten aus der Literatur 
Behandlungsschema :
Ausser im Fall von E. coli A-15119 und K. pneumoniae A-9964 wurden die Mäuse mit den Arzneimitteln 0 und 2 h nach der Infizierung   i. m.   behandelt. Für E. coli und K. pneumoniae geschah die Behandlung 1 und 3, 5 h nach der Infizierung. Für jede Prüfung wurden 5 Mäuse je Dosis eingesetzt. 



   Toxizität
Es wurde die Toxizität der Verbindung aus Beispiel 1 nach intrakranieller Verabreichung an Mäuse untersucht und die Ergebnisse in folgender Tabelle angeführt. 
 EMI49.2 
 
<tb> 
<tb> 



  Toxizität <SEP> nach <SEP> intrakranieller <SEP> 
<tb> Anwendung <SEP> bei <SEP> Mäusen
<tb> Verbindung <SEP> * <SEP> H <SEP> Höchste <SEP> Dosis <SEP> (mg/kg) <SEP> 
<tb> (mg/kg) <SEP> ohne <SEP> klinische <SEP> Zeichen
<tb> von <SEP> Toxizität <SEP> 
<tb> Verbindung <SEP> aus <SEP> Beispiel <SEP> 1 <SEP> 14 <SEP> 5
<tb> N-Formimidoyl-thienamycin <SEP> 32 <SEP> 5
<tb> 
 * Durchschnittswert von 25 Mäusen je Verbindung 
Blutspiegel in Mäusen nach intramuskulärer Anwendung
In untenstehender Tabelle sind die Blutspiegel und die Halbwertszeit der Verbindung aus Beispiel 1 nach intramuskulärer Anwendung von 20 mg/kg bei Mäusen angeführt. 

 <Desc/Clms Page number 50> 

 
 EMI50.1 
 
<tb> 
<tb> 



  Blutspiegel <SEP> (ug/ml)
<tb> Verbindung <SEP> 10 <SEP> 20 <SEP> 30 <SEP> 45 <SEP> 60 <SEP> 90 <SEP> *t1/2 <SEP> **FK
<tb> (min) <SEP> (pgh/ml)
<tb> Minuten <SEP> nach <SEP> Anwendung
<tb> Verbindung <SEP> aus
<tb> Beispiel <SEP> 1 <SEP> 14 <SEP> 10, <SEP> 8 <SEP> 6, <SEP> 8 <SEP> 2, <SEP> 6 <SEP> 0, <SEP> 8 <SEP> < <SEP> 0, <SEP> 6 <SEP> 10 <SEP> 6, <SEP> 3 <SEP> 
<tb> N-Formimidoyl-
<tb> - <SEP> thienamycin <SEP> 12, <SEP> 6 <SEP> 9, <SEP> 9 <SEP> 7, <SEP> 3 <SEP> 2, <SEP> 6 <SEP> 0, <SEP> 7 <SEP> < <SEP> 0, <SEP> 3 <SEP> 9 <SEP> 6
<tb> 
 * tl/2 bedeutet die Halbwertszeit in Minuten ** FK bedeutet die Fläche unter der Kurve 
Die Verbindungen wurden in 0, 1 m Phosphatpuffer PH 7 solubilisiert. Die Werte stammen aus einer einzigen Prüfung, es wurden je Verbindung 4 Mäuse eingesetzt. 



   Ausscheidung im Harn
In der folgenden Tabelle ist die kumulative Ausscheidung im Harn der Verbindung aus Beispiel 1 nach intramuskulärer Anwendung (20 mg/kg) bei Mäusen angeführt. 
 EMI50.2 
 
<tb> 
<tb> 



  Ausscheidung <SEP> im <SEP> Harn
<tb> Intramuskuläre <SEP> Anwendung <SEP> von <SEP> 20 <SEP> mg/kg <SEP> bei <SEP> Mäusen
<tb> Prozentsatz <SEP> der <SEP> wiedergefundenen <SEP> Dosis
<tb> Verbindung <SEP> 0 <SEP> - <SEP> 3 <SEP> 3 <SEP> - <SEP> 6 <SEP> 6 <SEP> - <SEP> 24 <SEP> 0 <SEP> - <SEP> 24 <SEP> 
<tb> Stunden <SEP> nach <SEP> der <SEP> Anwendung
<tb> Verbindung <SEP> aus
<tb> Beispiel <SEP> 1 <SEP> 26, <SEP> 1 <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> 26, <SEP> 7 <SEP> 6, <SEP> 7 <SEP> 
<tb> N-Formimidoyl-
<tb> -thienamycin <SEP> 12,1 <SEP> 0,1 <SEP> > 0,1 <SEP> 12,2¯3,6
<tb> 
 
Die Verbindungen wurden in 0, 1 m Phosphatpuffer PH 7 solubilisiert. Die Werte stammen aus einer einzigen Prüfung, es wurden 4 Mäuse je Verbindung eingesetzt. 



   Weitere biologische Daten
Wirksamkeit in vitro
Proben der unten angeführten Carbapenem-Verbindungen (durch die Nummer der Beispiele 3 bis 14 gekennzeichnet) zeigten nach Lösen in Wasser und Verdünnen mit Nährlösung die 
 EMI50.3 
 

 <Desc/Clms Page number 51> 

 
 EMI51.1 
 
<tb> 
<tb> ig/mlmc <SEP> ug/mi) <SEP> 
<tb> Organismus <SEP> Beispiel <SEP> 3 <SEP> Beispiel <SEP> 4 <SEP> Beispiel <SEP> 5 <SEP> Beispiel <SEP> 6 <SEP> Beispiel <SEP> 7 <SEP> HK <SEP> 0787* <SEP> 
<tb> S. <SEP> pneumoniae <SEP> A-9585 <SEP> 0, <SEP> 002 <SEP> 0, <SEP> 002 <SEP> 0, <SEP> 004 <SEP> 0, <SEP> 004 <SEP> 0, <SEP> 004 <SEP> 0, <SEP> 002 <SEP> 
<tb> S. <SEP> pyogenes <SEP> A-9604 <SEP> 0, <SEP> 002 <SEP> 0, <SEP> 001 <SEP> 0, <SEP> 004 <SEP> 0, <SEP> 004 <SEP> 0, <SEP> 004 <SEP> 0, <SEP> 002
<tb> S.

   <SEP> faecalis <SEP> A-20688 <SEP> 0,5 <SEP> 0,5 <SEP> 0,25 <SEP> 0,5 <SEP> 0,13 <SEP> 0,5
<tb> S. <SEP> aureus <SEP> A-9537 <SEP> 0, <SEP> 016 <SEP> 0, <SEP> 008 <SEP> 0, <SEP> 004 <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP> 0, <SEP> 008 <SEP> 0, <SEP> 004
<tb> S. <SEP> aureus <SEP> + <SEP> 50% <SEP> Serum <SEP> A-9537 <SEP> 0, <SEP> 016 <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP> 0, <SEP> 016 <SEP> 0, <SEP> 06 <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP> 0, <SEP> 016 <SEP> 
<tb> S. <SEP> aureus <SEP> (Pen. <SEP> res.) <SEP> A-9606 <SEP> 0,016 <SEP> 0,016 <SEP> 0,008 <SEP> 0,03 <SEP> 0,016 <SEP> 0,008
<tb> S. <SEP> aureus <SEP> (Heth. <SEP> res.) <SEP> A-15097 <SEP> 4 <SEP> 4 <SEP> 8 <SEP> 4 <SEP> 2 <SEP> 4
<tb> E. <SEP> coli <SEP> A-15119 <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP> 0, <SEP> 016 <SEP> 0, <SEP> 016 <SEP> 0, <SEP> 06 <SEP> 0, <SEP> 004 <SEP> 0, <SEP> 016 <SEP> 
<tb> E.

   <SEP> coli <SEP> A-20341-1 <SEP> 0, <SEP> 016 <SEP> 0, <SEP> 016 <SEP> 0, <SEP> 016 <SEP> 0, <SEP> 06 <SEP> 0, <SEP> 004 <SEP> 0, <SEP> 03
<tb> K. <SEP> pneumoniae <SEP> A-9664 <SEP> 0, <SEP> 06 <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP> 0, <SEP> 016 <SEP> 0, <SEP> 06 <SEP> 
<tb> K. <SEP> pneumoniae <SEP> A-20468 <SEP> 0, <SEP> 06 <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP> 0, <SEP> 06 <SEP> 0, <SEP> 25 <SEP> 0, <SEP> 016 <SEP> 0, <SEP> 13
<tb> E. <SEP> cloacae <SEP> A-9659 <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP> 0, <SEP> 06 <SEP> 0, <SEP> 25 <SEP> 0, <SEP> 016 <SEP> 0, <SEP> 06 <SEP> 
<tb> E. <SEP> cloacae <SEP> A-9656 <SEP> 0,13 <SEP> 0,06 <SEP> 0,1 <SEP> 0,25 <SEP> 0,016 <SEP> 0,06
<tb> P. <SEP> mirabilis <SEP> A-9900 <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP> 0, <SEP> 06 <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP> 0, <SEP> 025 <SEP> 0, <SEP> 016 <SEP> 0, <SEP> 06
<tb> P.

   <SEP> vulgaris <SEP> A-21559 <SEP> 0, <SEP> 016 <SEP> 0, <SEP> 016 <SEP> 0, <SEP> 016 <SEP> 0, <SEP> 06 <SEP> 0, <SEP> 008 <SEP> 0, <SEP> 03
<tb> H. <SEP> morganii <SEP> A-15153 <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP> 0, <SEP> 016 <SEP> 0, <SEP> 06 <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP> 0, <SEP> 016 <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP> 
<tb> P. <SEP> rettgeri <SEP> A-22424 <SEP> 0, <SEP> 25 <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP> 0, <SEP> 25 <SEP> 0, <SEP> 06 <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP> 
<tb> S. <SEP> marcescens <SEP> A-20019 <SEP> 0, <SEP> 016 <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP> 0, <SEP> 06 <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP> 0, <SEP> 008 <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP> 
<tb> P. <SEP> aeruginosa <SEP> A-9843A <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> 4 <SEP> 8 <SEP> 1 <SEP> 0, <SEP> 25
<tb> P. <SEP> aeruginosa <SEP> A-21213 <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP> 2 <SEP> 1 <SEP> 0, <SEP> 25 <SEP> 0, <SEP> 25 <SEP> 
<tb> H.

   <SEP> influenzae <SEP> A-9833 <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> 4 <SEP> > <SEP> 32 <SEP> > <SEP> 32 <SEP> 16
<tb> H. <SEP> influenzae <SEP> A-21518 <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> 4 <SEP> > <SEP> 32 <SEP> > <SEP> 32 <SEP> 16 <SEP> 
<tb> B. <SEP> fragilis <SEP> A-22862 <SEP> 0, <SEP> 25 <SEP> 0, <SEP> 06 <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP> 0, <SEP> 016 <SEP> 0, <SEP> 06 <SEP> 
<tb> B. <SEP> fragilis <SEP> A-22696 <SEP> 0,5 <SEP> 0,5 <SEP> 0,25 <SEP> 0,25 <SEP> 0,25 <SEP> 0,13
<tb> 
 
 EMI51.2 
 

 <Desc/Clms Page number 52> 

 
 EMI52.1 
 
<tb> 
<tb> MIC <SEP> (Hg/ml)
<tb> Organismus <SEP> Beispiele <SEP> Beispiels <SEP> Beispiel <SEP> 10 <SEP> Beispiel <SEP> 11 <SEP> MK <SEP> 0787* <SEP> 
<tb> S. <SEP> pneumoniae <SEP> A-9585 <SEP> 0, <SEP> 002 <SEP> 0, <SEP> 001 <SEP> 0, <SEP> 001 <SEP> 0, <SEP> 002 <SEP> 0, <SEP> 002 <SEP> 
<tb> S.

   <SEP> pyogenes <SEP> A-9604 <SEP> 0, <SEP> 002 <SEP> 0, <SEP> 001 <SEP> 0, <SEP> 001 <SEP> 0, <SEP> 002 <SEP> 0, <SEP> 002
<tb> S. <SEP> faecalis <SEP> A-20688 <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP> 0, <SEP> 25 <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 25 <SEP> 
<tb> S. <SEP> aureus <SEP> A-9537 <SEP> 0, <SEP> 008 <SEP> 0, <SEP> 004 <SEP> 0, <SEP> 008 <SEP> 0, <SEP> 004 <SEP> 0, <SEP> 002 <SEP> 
<tb> S. <SEP> aureus <SEP> + <SEP> 50% <SEP> Serum <SEP> A-9537 <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP> 0, <SEP> 008 <SEP> 0, <SEP> 06 <SEP> 0, <SEP> 016 <SEP> 0, <SEP> 016 <SEP> 
<tb> S. <SEP> aureus <SEP> (Pen.res.) <SEP> A-9606 <SEP> 0,03 <SEP> 0,008 <SEP> 0,008 <SEP> 0,016 <SEP> 0,008
<tb> S. <SEP> aureus <SEP> (Meth. <SEP> res.) <SEP> A-15097-- <SEP> 
<tb> E. <SEP> coli <SEP> A-15119 <SEP> 0, <SEP> 016 <SEP> 0, <SEP> 008 <SEP> 0, <SEP> 016 <SEP> 0, <SEP> 016 <SEP> 0, <SEP> 016 <SEP> 
<tb> E.

   <SEP> coli <SEP> A-20341-1 <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP> 0, <SEP> 004 <SEP> 0, <SEP> 008 <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP> 0, <SEP> 016 <SEP> 
<tb> K. <SEP> pneumoniae <SEP> A-9664 <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP> 0, <SEP> 016 <SEP> 0, <SEP> 06 <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP> 
<tb> K. <SEP> pneumoniae <SEP> A-20468 <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP> 0, <SEP> 13
<tb> E. <SEP> cloacae <SEP> A-9659 <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP> 0, <SEP> 06 <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP> 
<tb> E. <SEP> cloacae <SEP> A-9656 <SEP> 0, <SEP> 06 <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP> 0, <SEP> 06 <SEP> 
<tb> P. <SEP> mirabilis <SEP> A-9900 <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP> 0, <SEP> 016 <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP> 
<tb> P.

   <SEP> vulgaris <SEP> A-21559 <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP> 0, <SEP> 008 <SEP> 0, <SEP> 016 <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP> 0, <SEP> 016 <SEP> 
<tb> M. <SEP> morganii <SEP> A-15153 <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP> 0, <SEP> 06 <SEP> 0, <SEP> 06 <SEP> 
<tb> P. <SEP> rettgeri <SEP> A-22424 <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP> 0, <SEP> 06 <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP> 0, <SEP> 13
<tb> S. <SEP> marcescens <SEP> A-20019 <SEP> 0, <SEP> 06 <SEP> 0, <SEP> 016 <SEP> 0, <SEP> 06 <SEP> 0, <SEP> 06 <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP> 
<tb> P. <SEP> aeruginosa <SEP> A-9843A <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> 32 <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 1
<tb> P.

   <SEP> aeruginosa <SEP> A-21213 <SEP> 0, <SEP> 25 <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP> 2 <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP> 
<tb> 
 * N-Formimidoyl-thienamycin 

 <Desc/Clms Page number 53> 

 
 EMI53.1 
 
<tb> 
<tb> MIC <SEP> pg/ml) <SEP> 
<tb> Organismus <SEP> Beispiel <SEP> 12 <SEP> Beispiel <SEP> 13 <SEP> Beispiel <SEP> 14 <SEP> HK <SEP> 07B7* <SEP> 
<tb> S. <SEP> pneumoniae <SEP> A-95B5 <SEP> 0, <SEP> 002 <SEP> 0, <SEP> 0005 <SEP> 0, <SEP> 0005 <SEP> 0, <SEP> 002 <SEP> 
<tb> S. <SEP> pyogenes <SEP> A-9604 <SEP> 0, <SEP> 004 <SEP> 0, <SEP> 0005 <SEP> 0, <SEP> 0005 <SEP> 0, <SEP> 002
<tb> S. <SEP> faecalis <SEP> A-20688 <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP> 0, <SEP> 25 <SEP> 
<tb> S. <SEP> aureus <SEP> A-9537 <SEP> 0, <SEP> 008 <SEP> 0, <SEP> 008 <SEP> 0, <SEP> 008 <SEP> 0, <SEP> 002 <SEP> 
<tb> S.

   <SEP> aureus <SEP> + <SEP> 509.'Serum <SEP> A-9537 <SEP> 0, <SEP> 016 <SEP> 0, <SEP> 016 <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP> 0, <SEP> 008
<tb> S. <SEP> aureus <SEP> (Pen. <SEP> res.) <SEP> A-9606 <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP> 0, <SEP> 008 <SEP> 0, <SEP> 016 <SEP> 0, <SEP> 008 <SEP> 
<tb> S. <SEP> aureus <SEP> (Meth. <SEP> res.) <SEP> A-15097---- <SEP> 
<tb> E. <SEP> coli <SEP> A-15119 <SEP> 0, <SEP> 016 <SEP> 0, <SEP> 004 <SEP> 0, <SEP> 008 <SEP> 0, <SEP> 016 <SEP> 
<tb> E. <SEP> coli <SEP> A-20341-1 <SEP> 0, <SEP> 008 <SEP> 0, <SEP> 008 <SEP> 0, <SEP> 008 <SEP> 0, <SEP> 016 <SEP> 
<tb> K. <SEP> pneumoniae <SEP> A-9664 <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP> 0, <SEP> 03
<tb> K. <SEP> pneumoniae <SEP> A-20468 <SEP> 0, <SEP> 06 <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP> 0, <SEP> 06 <SEP> 
<tb> E.

   <SEP> cloacae <SEP> A-9659 <SEP> 0, <SEP> 06 <SEP> 0, <SEP> 06 <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP> 0, <SEP> 06 <SEP> 
<tb> E. <SEP> cloacae <SEP> A-9656 <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP> 0, <SEP> 06
<tb> P. <SEP> mirabilis <SEP> A-9900 <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP> 0, <SEP> 016 <SEP> 0, <SEP> 016 <SEP> 0, <SEP> 016 <SEP> 
<tb> P. <SEP> vulgaris <SEP> A-21559 <SEP> 0, <SEP> 016 <SEP> 0, <SEP> 008 <SEP> 0, <SEP> 016 <SEP> 0, <SEP> 016 <SEP> 
<tb> M. <SEP> mor9anii <SEP> A-15153 <SEP> 0, <SEP> 06 <SEP> 0, <SEP> 016 <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP> 0, <SEP> 06 <SEP> 
<tb> P. <SEP> rettgeri <SEP> A-22424 <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP> 0, <SEP> 25 <SEP> 0, <SEP> 06 <SEP> 0, <SEP> 13
<tb> S. <SEP> marcescens <SEP> A-20019 <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP> 0, <SEP> 016 <SEP> 0, <SEP> 016 <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP> 
<tb> P. <SEP> aeruginosa <SEP> A-9843A <SEP> 16 <SEP> 32 <SEP> 8 <SEP> 1
<tb> P.

   <SEP> aeruginosa <SEP> A-21213 <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP> 
<tb> 
 * N-Formimidoyl-thienamycin 
Wirksamkeit in vivo
Die therapeutische Wirksamkeit in vivo gewisser erfindungsgemäss hergestellter Verbindungen und von   N-Formimidoyl-thienamycin   (MK 0787) nach intramuskulärer Anwendung an Mäusen, die versuchsweise mit verschiedenen Organismen infiziert worden waren, ist unten angeführt. Es wird die PD50 (Dosis in mg/kg) angeführt, die notwendig ist, um 50% der infizierten Mäuse zu schützen. 

 <Desc/Clms Page number 54> 

 
 EMI54.1 
 
<tb> 
<tb> 



  Schutzwirkung <SEP> bei <SEP> intramuskulärer <SEP> Behandlung
<tb> infizierter <SEP> Mäuse
<tb> PO <SEP> 50/Behandlung <SEP> (mg/kg)
<tb> Organismus <SEP> Beispiel <SEP> 6 <SEP> Beispiel <SEP> 8 <SEP> Beispiel <SEP> 9 <SEP> Beispiel <SEP> 12 <SEP> Beispiel <SEP> 14 <SEP> MK <SEP> 0787
<tb> S. <SEP> aureus <SEP> A09606 <SEP> - <SEP> 0,21 <SEP> 0 <SEP> 0,89 <SEP> 0,07 <SEP> 0,07
<tb> E. <SEP> coli <SEP> A-15119-0, <SEP> 86 <SEP> 1, <SEP> 2--3 <SEP> 
<tb> K. <SEP> pneumoniae <SEP> A-9664-1, <SEP> 8 <SEP> 1, <SEP> 8 <SEP> 3 <SEP> 
<tb> P. <SEP> mirabilis <SEP> A-9900-1, <SEP> 4 <SEP> 7, <SEP> 1--9 <SEP> 
<tb> P. <SEP> aeruginosa <SEP> A-9843A <SEP> 0, <SEP> 4 <SEP> 0, <SEP> 19 <SEP> 0, <SEP> 19 <SEP> 1, <SEP> 8 <SEP> 0, <SEP> 45 <SEP> 1
<tb> P.

   <SEP> aeruginosa <SEP> A-24081-0, <SEP> 33 <SEP> 0, <SEP> 19--0, <SEP> 4 <SEP> 
<tb> Organismus <SEP> Beispiel <SEP> 3 <SEP> Beispiel <SEP> 4 <SEP> Beispiel <SEP> 7 <SEP> mu <SEP> 0787 <SEP> 
<tb> S. <SEP> aureus <SEP> A-9606 <SEP> 0, <SEP> 07 <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP> 0, <SEP> 07 <SEP> 
<tb> E. <SEP> coli <SEP> A-15119 <SEP> 1 <SEP> 0, <SEP> 4 <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP> 3
<tb> K. <SEP> pneumoniae <SEP> A-9664 <SEP> 3 <SEP> 3 <SEP> 1 <SEP> 3
<tb> P. <SEP> mirabilis <SEP> A-9900 <SEP> 2 <SEP> 4 <SEP> 2, <SEP> 4 <SEP> 9
<tb> P. <SEP> aeruginosa <SEP> A-9843A <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 
<tb> P. <SEP> aeruginosa <SEP> A-24081 <SEP> 0, <SEP> 8 <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> 0, <SEP> 4 <SEP> 
<tb> Organismus <SEP> Beispiel <SEP> 5 <SEP> HK <SEP> 0787 <SEP> 
<tb> S.

   <SEP> aureus <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP> 0, <SEP> 07 <SEP> 
<tb> E. <SEP> coli <SEP> 4 <SEP> 2, <SEP> 2 <SEP> 
<tb> K. <SEP> pneumoniae <SEP> 3 <SEP> 2, <SEP> 3 <SEP> 
<tb> P. <SEP> mirabilis <SEP> 10 <SEP> 9
<tb> P. <SEP> aeruginosa <SEP> A-9843A <SEP> 1, <SEP> 6 <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 
<tb> 
 
Blutspiegel in Mäusen nach intramuskulärer Anwendung
Die Blutspiegel und die Halbwertszeit verschiedener erfindungsgemäss hergestellter Verbindungen nach intramuskulärer Anwendung von 20 mg/kg bei Mäusen sind unten angeführt. 

 <Desc/Clms Page number 55> 

 
 EMI55.1 
 
<tb> 
<tb> 



  Verbindung <SEP> C <SEP> * <SEP> tl/2 <SEP> ** <SEP> AUC
<tb> ( g/ml) <SEP> (min) <SEP> ( g.h/ml)
<tb> Beispiel <SEP> 1 <SEP> 14 <SEP> 10 <SEP> 6, <SEP> 3 <SEP> 
<tb> Beispiel <SEP> 2 <SEP> 13,9 <SEP> 9 <SEP> 5,3
<tb> Beispiel <SEP> 3 <SEP> 14, <SEP> 5 <SEP> 10 <SEP> 6, <SEP> 9 <SEP> 
<tb> Beispiel <SEP> 4 <SEP> 15,5 <SEP> 11 <SEP> 7,7
<tb> Beispiel <SEP> 5--Beispiel <SEP> 6 <SEP> 17,7 <SEP> 9 <SEP> 8,5
<tb> Beispiel <SEP> 7 <SEP> 19,2 <SEP> 11 <SEP> 11,8
<tb> Beispiel <SEP> 8 <SEP> 18,8 <SEP> 11 <SEP> 10,5
<tb> Beispiel <SEP> 9 <SEP> 16, <SEP> 7 <SEP> 12 <SEP> 8, <SEP> 5 <SEP> 
<tb> Beispiel <SEP> 10 <SEP> 20, <SEP> 1 <SEP> 11 <SEP> 9, <SEP> 5 <SEP> 
<tb> Beispiel <SEP> 11 <SEP> 14,9 <SEP> 11 <SEP> 7,4
<tb> Beispiel <SEP> 13 <SEP> 14, <SEP> 8 <SEP> 11 <SEP> 6, <SEP> 4 <SEP> 
<tb> Beispiel <SEP> 14 <SEP> 15,8 <SEP> 13 <SEP> 7,

  6
<tb> 
 * tl/2 bedeutet die Halbwertszeit in Minuten ** AUC bedeutet die Fläche unter der Blutkonzentration/Zeit-Kurve Die Verbindungen wurden in 0, 1 m Phosphatpuffer PH 7 solubilisiert. 



  Die Werte stammen aus einer einzigen Prüfung, es wurden je Verbindung 4 Mäuse eingesetzt.

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen Carbapenem-Derivaten der allgemeinen Formel EMI55.2 EMI55.3 R1a-als auch in ss -Stellung stehen kann, A für eine C.-C-Alkylengruppe, R für eine C l-C3 -Alkyl- oder -Alkenylgruppe oder eine Carboxylatomethylgruppe, der Rest EMI55.4 für einen gegebenenfalls durch eine bis drei Methyl- oder Benzylgruppen substituierten Pyridinium-, Imidazolium-, Thiazolium-, Triazolium-, Tetrazolium- oder Thiadiazoliumrest steht, wobei dieser Ring über einen Ringkohlenstoff an A gebunden ist und einen Ringstickstoff enthält, <Desc/Clms Page number 56> EMI56.1 von pharmazeutisch verwendbaren Salzen derselben, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI56.2 EMI56.3 EMI56.4 die oben genannte Bedeutung haben,
    gegebenenfalls nach Abspaltung der eventuell vorhandenen Carboxylschutzgruppe in einem inerten organischen Lösungsmittel mit einem Alkylierungsmittel der Formel R5 -X', (nI) worin die oben genannte Bedeutung hat und X'eine übliche reaktionsfähige Gruppe, insbesondere ein Halogenatom, darstellt, umsetzt, um mit der Gruppe R5 einen Ringstickstoff des Substituenten EMI56.5 an der Verbindung (II) zu quaternisieren und eine Verbindung der Formel EMI56.6 EMI56.7 EMI56.8 und X'die oben genannte Bedeutung haben, worauf gewünschtenfalls das Gegenion X' &commat;
    durch ein anderes Gegenion ersetzt, gegebenenfalls eine Alkenylgruppe zur entsprechenden Alkylgruppe <Desc/Clms Page number 57> hydriert und erforderlichenfalls eine noch vorhandene Carboxylschutzgruppe entfernt wird, um die gewünschte entblockierte Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verwendbares Salz derselben zu erhalten.
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