KR910009270B1 - 카바펜엠 항생제의 제조방법 - Google Patents

카바펜엠 항생제의 제조방법 Download PDF

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KR910009270B1
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Abstract

내용 없음.

Description

카바펜엠 항생제의 제조방법
본 발명은 2-치환체가 다음 일반식을 갖는 신규 카바펜엠 항생제에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서, A는 C2-C6의 직쇄 또는 측쇄 알킬렌이고 R10및 R11은 각각 독립적으로 임의로 치환된 지방족, 사이클로지방족, 사이클로지방족-지방족, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-지방족, 헤테로아릴 또는 헤테로방향족-지방족이거나 R10및 R11은 이들이 부착되어 있는 S
Figure kpo00002
와 함께 임의로 치환된 황-함유 헤테로사이클릭환을 나타낸다.
카바펜엠핵
Figure kpo00003
을 함유하는 많은 β-락탐 유도체가 문헌에 소개되어 있다. 이들 카바펜엠 유도체는 항균제 및/또는 β-락타마제 억제제로서 이용가치가 있는 것으로 보고되어 있다.
초기의 카바펜엠 화합물은 스트랩토마이세스 카트리야(Streptomyces Cattleya)의 발효(미합중국 특허 제 3,950,357호)에 의해서 얻어진 하기 일반식의 티에나마이신과 같은 천연 생성물이었다.
Figure kpo00004
티에나 마이신은 β-락탐 항생제에 강한 내성을 지니는 여러 가지 슈도모나스(Pseudomonas)종인 유기체에 대하여 현저한 활성을 지니는 예상외로 강력하고 광범위한 스펙트럼 항생제이다.
하기 일반식의 카바펜엠은 미합중국 특허 제4,218,463호에 소개되어 있다.
Figure kpo00005
상기식에서, R1은 H 또는 아실이고, R8은 H 또는 치환되거나 비치환된 : 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로 알킬, 사이클로알킬알킬, 알킬사이클로알킬, 아릴, 아랄킬, 아랄케닐, 아랄키닐, 헤테로아릴, 헤테로아랄킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클알킬이다. A가 알킬렌인
Figure kpo00006
형태의 어느 R8치환체도 여기에는 소개되어 있지 않다.
하기 일반식의 화합물이 미합중국 특허 제4,235,920호에 소개되어 있다.
Figure kpo00007
상기식에서 R5, R6및 R7은 H 및 치환되거나 비치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알케닐알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아랄킬이다.
미합중국 특허 제4,235,920호에 소개된 화합물중에는 하기 구조식이 존재한다.
Figure kpo00008
상기식에서, A는 약제학상 허용되는 음이온이다. 상기 언급한 4차 아민 유도체는 또한 문헌[Recent Advances in Chemistry of β-Lactam Antibiotics, Royal Society of Chemistry, London, 1981, pg 240 내지 254]에 기재되어 있고, 이의 평균 활성이 티에나마이신의 활성의 거의 1/2 내지 1/3로서 보고되어 있다.
하기 일반식의 화합물은 유럽 특허출원 제21082호에 소개되어 있다.
Figure kpo00009
상기식에서, 티에나마이신의 아미노질소그룹에 부착된
Figure kpo00010
는 모노- 또는 폴리사이클릭 -N-함유 헤테로사이클릭 그룹을 나타내고 R은 H, 치환되거나 비치환된; 알킬, 아릴, 알케닐, 헤테로사이클릴알케닐, 아랄케닐, 헤테로사이클알킬, 아랄킬, -NR2, COOR, CONR2, -OR 또는 CN이다.
하기 일반식의 화합물은 유럽 특허출원 제40,408호에 소개되어 있다.
Figure kpo00011
상기식에서 R1은 H, 메틸 또는 하이드록실이고 R51은 그중에서도 헤테로사이클릭알킬을 포함하는 1가 유기그룹이다.
유럽 특허출원 제38,869호에는 하기 일반식의 화합물을 소개하고 있다.
Figure kpo00012
상기식에서, R6, R7및 R8은 수소, 치환되거나 비치환된 알킬, 알케닐 및 1 내지 10개의 탄소원자를 가지는 알키닐; 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬 및 사이클로알킬고리에 3 내지 6개의 탄소원자를 갖고 알킬잔기에 1 내지 6개의 탄소원자를 가지는 알킬사이클로알킬; 페닐과 같은 아릴, 아릴 잔기가 페닐이고 지방족 부분이 1 내지 6개의 탄소원자를 가지는 아랄킬, 아랄케닐 및 아랄키닐; 헤테로아릴, 헤테로아랄킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴알킬로 이루어진 그룹중에서 독립적으로 선택되고; 여기에서 상기 언급한 라디칼에 관한 치환체는 -X°할로(클로로, 브로모, 플루오로); -OH하이드록시; -OR1알콕시, 아릴옥시;
Figure kpo00013
카바모일옥시;
Figure kpo00014
카바모일; -NR1R2아미노;
Figure kpo00015
아미디노; -R1; -NO2니트로; -N
Figure kpo00016
(R1)3)트리-치환된 아미노(독립적으로 선택된 그룹 R1);
Figure kpo00017
옥시이미노; -SR1알킬- 및 아릴티오; -SO2NR1R2설폰아미도;
Figure kpo00018
우레이도;
Figure kpo00019
-아미노; -CO2H카복시; -CO2R1카복실레이트;
Figure kpo00020
아실;
Figure kpo00021
아실옥시; -SH머캡토;
Figure kpo00022
알킬 및 아릴설피닐;
Figure kpo00023
알킬 및 아릴설포닐; -CN시아노; 및 -N3아지도로 이루어진 그룹중에서 선택되고, 여기에서, R6, R7및 R8에 관한 상기 나열된 치환체에 대하여 R1및 R2그룹은 독립적으로 수소, 1 내지 10개의 탄소원자를 가지는 알킬, 알케닐 및 알키닐; 사이클로알킬 고리에 3 내지 6개의 탄소원자를 갖고 알킬잔기에 1 내지 6개의 탄소원자를 가지는 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬 및 알킬사이클로알킬; 페닐과 같은 아릴; 아릴잔기가 페닐이고 지방족 부분이 1 내지 6개의 탄소원자를 가진 아랄킬, 아랄케닐 및 아랄키닐; 헤테로사이클릭 잔기의 헤테로원자가 1 내지 4개의 산소, 질소 또는 황원자로 이루어진 그룹중에서 선택되고 헤테로사이클릭 잔기와 결합된 알킬 잔기가 1 내지 6개의 탄소원자를 가지는 헤테로아릴, 헤테로아랄킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릭알킬중에서 선택된다(참조 : 유럽 특허출원 제1627, 1628, 10317, 17092, 37080, 37081 및 37082호).
유럽 특허출원 제24832호에는 항균제로서 하기 일반식의 화합물이 소개되어 있다.
Figure kpo00024
상기식에서, R1은 H 또는 OH, OSO3H 또는 염 또는 이들의 C1-4알킬에스테르, R2가 C1-6알킬그룹 또는 임의로 치환된 벤질그룹이고 R3이 C1-6알킬그룹 또는 임의로 치환된 벤질 또는 페닐그룹인 OR2, SR3, OCOR2, OCO2R3또는 OCONHR3중에서 선택된 그룹이며 R12는 3중결합이 황원자, 아랄킬, C1-6알카노일, 아랄카노일, 아릴옥시알카노일 또는 아릴카르보닐에 인접한 탄소에 존재하지 않는 C1-6알킬, C2-6알케닐, C3-6알키닐이고, 이와 같은 R12그룹중의 어떤 것이 임의로 치환되는 것이다.
상기에서 언급한 유럽 특허출원 제38,869호에는 하기 일반식의 중간체를 거치는 카바펜엠 유도체의 합성을 소개하고 있다.
Figure kpo00025
상기식에서, R6및 R7은 상기 정의한 바와 같고 R2′는 용이하게 제거할 수 있는 카복실 보호그룹이다. 또한 중간체로서 소개된 것으로는 하기 일반식의 화합물이 있다.
Figure kpo00026
상기식에서, X는 이탈그룹으로서 기재되어 있다.
유럽 특허출원 제7973호에는 하기 일반식의 중간체가 소개되어 있다.
Figure kpo00027
및
Figure kpo00028
상기식에서, R은 수소 또는 에스테르그룹이다. 디아조 중간체도 역시 미합중국 특허 제4,378,315호에 소개되어 있는 반면 케토 중간체는 미합중국 특허 제4,318,912호에 소개되어 있다.
1982년 8월 2 내지 6일에 뉴햄프셔, 뉴런던에서 개최된 약화학에 관한 고오돈 연구회의에서, 여러 가지 카바펜엠 항생제를 소개한 광고물이 반포되었다. 그 반포 광고물의 9면에 소개된 화합물중에는 하기 구조식의 카바펜엠이 있다.
Figure kpo00029
상기 언급한 카바펜엠 유도체는 또한 유럽 특허출원 제38869호의 145면 및 유럽 특허출원 제17992호의 252면에도 기재되어 있다.
미합중국 특허 제4,309,346호에는 하기 일반식의 2-치환체를 갖는 카바펜엠 유도체가 소개되어 있다.
Figure kpo00030
상기식에서, R8은 그중에서도 헤테로아랄킬의 헤테로원자나 원자들이 1 내지 4개의 산소, 질소 또는 황원자로 이루어진 그룹중에서 선택될 수 있는 헤테로아랄킬일 수 있다.
본 발명 화합물에 존재하는 것과 같은 어떤 설포늄 그룹에 관한 소개는 없다.
유럽 특허출원 제74,599호에는 하기 일반식의 5,6-시스 카바펜엠 유도체가 소개되어 있다.
Figure kpo00031
상기식에서, R1은 임의로 치환된 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 알키닐, 아릴, 아랄킬 또는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 8원의 헤테로사이클릭 그룹이고, R2는 수소 또는 하이드록시-보호그룹이다. 그러나 R1이
Figure kpo00032
(여기에서, A는 알킬렌이다.)인 화합물에 관한 소개는 없다.
유럽 특허출원 제90,366호에는 하기 일반식의 카바펜엠 항생물질이 소개되어 있다.
Figure kpo00033
상기식에서, R1은 수소, 보호된 하이드록시 또는 (저급)알콕시이고, R2는 카복시 또는 보호된 카복시이며, R3은 치환된 아릴, 임의로 치환된 피리딜 또는 3 내지 5개의 헤테로원자를 포함하는 임의로 치환된 헤테로사이크릭 그룹이다.
본 발명의 1-치환된 카바펜엠에 관하여는, 상기 언급한 참고문헌에서 소개된 것과 유사한 비-수소의 1-치환체 및 2-치환체를 갖는 카바펜엠을 소개하는 광범위한 문헌들이 있다. 그러나 또한,
Figure kpo00034
형태의 2-치환체를 알려주는 기술은 찾아볼 수 없다.
1-치환된 카바펜엠 참고문헌의 예는 아래에 지적되어 있다.
유럽 특허출원 제54,917호(미합중국 특허 제4,350,631호와 동일)에는 하기 일반식의 중간체가 소개되어 있다.
Figure kpo00035
상기식에서, R1, R2, R3및 R4는 수소(R1및 R2가 둘다 수소는 아님), 치환되거나 비치환된 1 내지 10개의 탄소원자를 갖는 알킬, 알케닐 및 알키닐; 사이클로알킬에 3 내지 6개의 탄소원자 및 1 내지 6개의 탄소원자를 가지는 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 및 알킬사이클로알킬; 페닐; 아릴 잔기가 페닐이고 알킬사슬이 1 내지 6개의 탄소원자를 가지는 아랄킬, 아랄케닐 및 아랄키닐; 상기 언급된 기에 관한 치환체가 아미노, 모노-, 디- 및 트리알킬아미노, 하이드록실, 알콕실, 메르캅토, 알킬티오, 페닐티오, 설퍼모일, 아미디오, 구아니디노, 니트로, 클로로, 브로모, 플루오로, 아이오도, 시아노 및 카복시로 이루어진 그룹중에서 선택되고; 여기에서, 상기 언급한 헤테로사이클릭 잔기에 있는 헤테로원자가 1 내지 4개의 산소, 질소 또는 황원자로 이루어진 그룹중에서 선택되며; 여기에서, 상술한 치환체의 알킬 잔기가 1 내지 6개의 탄소원자를 가지는 헤테로아릴, 헤테로아랄킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴알킬이며; R5는 수소, 염 양이온, 약제학적으로 허용되는 에스테르 일부 및 제거할 수 있는 보호그룹이다. 또한 하기 일반식의 중간체가 소개되어 있다.
Figure kpo00036
상기식에서, R7은 카르복실 보호그룹이고 R1, R2, R3및 R4는 상기에서 정의한 바와 같다.
유럽 특허출원 제10,371호(또한 미합중국 특허 제4,232,036호 참조)에는 하기 일반식의 카바펜엠 화합물이 소개되어 있다.
Figure kpo00037
상기식에서, R0는 H 또는 -SR8이고; R1, R6, R7및 R8은 독립적으로 수소(R1은 H가 아님), 치환되거나 비치환된 1 내지 10개의 탄소원자를 갖는 알킬, 알케닐 및 알키닐; 사이클로알킬 고리에 3 내지 6개의 탄소원자 및 알킬 잔기에 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬 및 알킬사이클로알킬; 페닐, 아릴 잔기가 페닐이고 알킬 사슬이 1 내지 6개의 탄소원자를 가지는 아랄킬, 아랄케닐 및 아랄키닐; 상기 언급한 기들에 관한 치환체가 아미노, 모노-디- 및 트리알킬아미노, 하이드록실, 알콕실-메르캅토, 알킬티오, 페닐티오, 설파모일, 아미디노, 구아니디노, 니트로, 클로로, 브로모, 플루오로, 시아노 및 카복시로 이루어진 그룹중에서 선택되고; 여기에서, 상기 언급한 헤테로사이클릭 잔기의 헤테로원자가 1 내지 4개의 산소, 질소 또는 황원자로 이루어진 그룹중에서 선택되며; 여기에서, 상기 열거한 치환체의 알킬 일부가 1 내지 6개의 탄소원자를 가지는 헤테로알킬, 헤테로알랄킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴알킬로 이루어진 그룹중에서 선택된다.
S-A-Het형태의 2-치환체를 갖는 유도체를 포함하는 카바펜엠 유도체의 제조를 가리키는 많은 문헌의 참조에도 불구하고 출원인은 자신이 알킬렌 그룹 A가 설포늄 그룹에 직접 붙은 2-치환체를 가진 카바펜엠 유도체, 즉
Figure kpo00038
형태의 그룹을 처음으로 제조하는 것이라고 믿고 있다.
문헌에 소개된 많은 카바펜엠 유도체들이 있지만 작용, 효능, 안정성 및/또는 독성 부작용의 스펙트럼의 관점에서 공지된 유도체를 개선할 수 있기 때문에 아직도 신규한 카바펜엠에 대한 필요성이 존재하고 있다.
본 발명의 하기 일반식의 2-치환체를 특징으로 하는 신규한 카바펜엠 유도체 계열을 제공한다.
Figure kpo00039
상기식에서, A는 C2-C6의 직쇄 또는 측쇄 알킬렌이고, R10및 R11은 각각 독립적으로 임의로 치환된 지방족, 사이클로지방족, 사이클로지방족-지방족, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-지방족, 헤테로아릴 또는 헤테로지방족기를 나타내거나, R10및 R11은 이들이 부착되어 있는 S
Figure kpo00040
와 함께 O, N 및 S중에서 선택된 0 내지 2개의 이중결합 및 0 내지 2개의 추가 헤테로원자를 포함하는 임의로 치환된 황-함유 헤테로사이클릭 고리를 나타내며, 상기 고리는 황원자를 거쳐 A에 부착되고 이로인해서 설포늄 그룹을 형성한다. 더욱 특히 본 발명은 하기 일반식의 카바펜엠 유도체 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
Figure kpo00041
상기식에서 R8은 수소이고, R1은 수소 치환되거나 비치환된; 1 내지 10개의 탄소원자를 갖는 알킬, 알케닐 및 알키닐; 사이클로알킬 고리의 탄소수가 3 내지 6개이고 알킬 잔기의 탄소수가 1 내지 6개인 사이클로알킬 및 사이클로알킬알킬; 아릴 잔기가 페닐이고 지방족 부분이 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 아릴킬, 아랄케닐 및 아릴키닐; 헤테로사이클릭 잔기의 헤테로원자가 1 내지 4개의 산소, 질소 또는 황원자로 이루어진 그룹중에서 선택되고 상기 헤테로사이클릭 잔기와 연결된 알킬 잔기가 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 헤테로아릴, 헤테로아랄킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴알킬로 이루어진 그룹중에서 선택되고, 여기에서, 기에 관한 치환체가 독립적으로 아미노, 할로, 하이드록시 또는 카복실에 의하여 임의로 치환된 C1-6알킬; 할로; -OR3;
Figure kpo00042
-NR3R4;
Figure kpo00043
-SO2NR3R4;
Figure kpo00044
-CO2R3; -O;
Figure kpo00045
-SR3;
Figure kpo00046
-CN; -N3; -OSO3R3; -OSO2R3, -NR3SO2R4; -NR3C=NR4;
Figure kpo00047
및 -NO2로 이루어진 그룹중에서 선택되고, 상기 치환체에 있어서, R3및 R4그룹은 수소; 1 내지 10개의 탄소원자를 갖는 알킬, 알케닐 및 알키닐; 사이클로로알킬 고리에 3 내지 6개의 탄소원자를 가지며 알킬 잔기에 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬; 페닐; 아릴 잔기가 페닐이고 지방족 부분의 탄소수가 1 내지 6개인 아랄킬, 아랄케닐 및 아랄키닐 및 헤테로사이클릭 잔기의 헤테로원자가 1 내지 4개의 산소, 질소 및 황원자로 이루어진 그룹중에서 선택되며 헤테로사이클릭 잔기와 연결된 알킬 잔기가 1 내지 6개의 탄소원자를 가지는 헤테로아릴, 헤테로아랄킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴알킬중에서 독립적으로 선택되거나 R3및 R4는 질소와 함께 적어도 하나가 그에 부착되어 5- 또는 6-원의 질소-함유 헤테로 사이클릭 고리를 형성할 수 있으며, R9는 수소일 수 없다는 경우를 제외하고는 R3에 대하여 정의한 바와 같거나, R1및 R8은 함께 C2-C10알킬리덴 또는 하이드록시에 의하여 치환된 C2-C10알킬리덴을 나타내고, A는 C2-C6직쇄 또는 측쇄알킬렌이며, R2는 수소, 음이온 전하 또는 통상적으로 쉽게 제거할 수 있는 카복실 보호그룹이며, R2가 수소 또는 보호그룹인 경우, 역 음이온도 존재해야 하고, R10및 R11은 각각 독립적으로 (a) C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C6사이클로알킬 또는 사이클로알킬 고리의 탄소수가 3 내지 6이고 알킬 잔기의 탄소수가 1 내지 6개인 사이클로알킬알킬[상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬-알킬 그룹은 하이드록시, C1-C6알콕시, C1-C6알카노일옥시, 카르복시, C1-C6알콕시카보닐, 아미노, C1-C6알킬아미노, 디(C1-C6)알킬아미노, C1-C6알카노일아미노, 페닐, 1 내지 3개의 할로, C1-C6알콕시, C1-C6알킬, 카르복시, 카르복시(C1-C6)알킬, 아미노, (C1-C6)알킬아미노, 디(C1-C6) 알킬아미노, 또는 디(C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬에 의하여 치환된 페닐; 할로 및 옥소중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의하여 임의로 치환되는 것이다]이거나; (b) 1 내지 3할로, C1-C6알콕시, C1-C6알킬, 카르복시, 아미노, C1-C6알킬아미노 또는 디(C1-C6)알킬아미노 그룹에 의하여 임의로 치환된 페닐이거나; (c) 헤테로사이클릭 잔기가 O, N 및 S중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 갖는 4 내지 6원의 고리인 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릭알킬 [상기 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴알킬 고리는 1 내지 3개의 C1-C6알킬 또는 C1-C6알콕시 그룹에 의하여 임의로 치환된 것이다]이거나 (d) 헤테로사이클릭 잔기가 O, N 및 S중에서 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원의 방향족 고리이고 알킬 잔기가 1 내지 6개의 탄소원자를 가지는 헤테로아릴 또는 헤테로아랄킬[상기 헤테로아릴 또는 헤테로아랄킬 고리는 1 내지 3의 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 카르복시, 카르복시(C1-C6)알킬, 아미노, C1-C6알킬아미노, 디(C1-C6)알킬아미노, 아미노(C1-C6)알킬 또는 디(C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬 그룹에 의하여 임의로 치환된다.]을 나타내거나 R10및 R11은 이들이 부착되어 있는 S
Figure kpo00048
와 함께 0 내지 2개의 이중 결합 및 O, N 및 S중에서 선택된 0 내지 2개의 추가로 헤테로원자를 함유하는 4 내지 6원의 황-함유 헤테로사이클릭 고리[상기 고리는 황원자를 통하여 A에 결합되어 설포늄 그룹을 형성하며, 상기 헤테로사이클릭 고리는 1 내지 3개의 하이드록시, C1-C6알콕시, 카르복시, 할로, 아미노, C1-C6알킬아미노 또는 디(C1-C6)알킬아미노 그룹에 의하여 임의로 치환된 C1-C6알킬, 하이드록시, C1-C6알콕시, C1-C6알카노일옥시, 아미노, C1-C6알킬아미노, 디(C1-C6)알킬아미노, C1-C6알카노일아미노, 카르복시, C1-C6알콕시카보닐, 할로, 옥소 및 페닐중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체들에 의해서 임의로 치환된다]를 나타내거나, 헤테로사이클릭 고리
Figure kpo00049
은 C5-C6카르복실고리, 페닐고리, 5 내지 6원의 헤테로사이클릭고리 또는 5 내지 6원의 헤테로아릴 고리에 융합되고, 고리 모두는
Figure kpo00050
에 대하여 위에서 기재한 1 내지 3개의 치환체에 의하여 임의로 치환될 수 있고, R15는 치환되거나 비치환된; 1 내지 10개의 탄소원자를 갖는 알킬, 알케닐 및 알키닐; 사이클로알킬 고리에 3 내지 6개의 탄소원자를 갖고 알킬 잔기에 1 내지 6개의 탄소원자를 가지는 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬 및 알킬사이클로알킬; 3 내지 6개의 탄소원자를 갖는 스피로사이클로알킬; 페닐; 아릴 잔기가 페닐이고 지방족 부분이 1 내지 6의 탄소원자를 갖는 아랄킬, 아랄케닐 및 아랄키닐; 헤테로사이클릭 잔기의 헤테로원자가 1 내지 4개의 산소, 질소 및 황원자로 이루어진 그룹중에서 선택되고, 상기 헤테로사이클릭 잔기와 결합된 알킬 잔기가 1 내지 6개의 탄소원자를 가지는 헤테로아릴, 헤테로아랄킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴알킬로 이루어진 그룹중에서 선택되고; 여기에서, 상기 언급된 기들에 관한 치환체가 아미노, 모노-, 디- 및 트리알킬아미노, 하이드록실, 알콕실, 메르캅토, 알킬티오, 페닐티오, 설포모일, 아미디노, 구아니디노, 니트로, 클로로, 브로모, 플루오로, 시아노 및 카복시로 이루어지는 그룹중에서 선택되고, 여기에서, 상기 열거한 치환체의 알킬 잔기가 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는다.
일반식(I)의 화합물은 항균제 또는 이러한 항균제의 제조에 유용한 중간체이다.
또한 본 발명에 포함되는 것은 상기에서 기재한 신규의 카바펜엠 유도체를 제조하는 방법 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 혼합하여 생리학적으로 활성을 지닌 카바펜엠 유도체를 함유하는 약제학적 조성물을 제조하는 방법이다.
신규한 상기 일반식(I)의 화합물을 하기 카바펜엠 핵을 포함함으로써 1-카바-2-펜엠-3-카복실산 유도체라고 부를 수 있다.
Figure kpo00051
또한, 이 화합물은 하기의 기본 구조식을 갖는다고 볼 수 있고 7-옥소-1-아자비사이클로(3.2.0)헵트-2-엔-2-카복실산 유도체로 불린다.
Figure kpo00052
한편, 본 발명은 5,6-양자의 상대적 입체 화합이 시스는 물론 트란스인 화합물들을 포함하고, 바람직한 화합물은 티에나마이신의 경우에서와 같이 5R, 6S(트란스) 입체 화학을 지닌다.
일반식(I)의 화합물은 6-위치에서 비치환되거나 다른 카바펜엠 유도체에 대하여 앞서 소개한 치환체 그룹에 의하여 치환될 수 있다. 더욱 특히, R6이 수소일 수 있고 R1이 수소이거나 예를 들면, 유럽 특허출원 제38,869호에서 소개된 비-수소 치환체일 수 있다(참조 : R6의 정의). 또한 R8및 R1은 모두 C2내지 C10알킬리덴 또는 예를 들면, 하이드록시기에 의해 치환된 C2내지 C10알킬리덴일 수 있다.
일반식(I)의 화합물은 다른 카바펜엠 유도체에 관하여 앞서 소개한 치환체 그룹에 의하여 1-위치(R15)에서 치환된다. 더욱 특히, R15가 예를 들면, 유럽 특허출원 제54,917호(참조 : 여기에서 R1또는 R2의 정의) 또는 미합중국 특허 제4,350,631호에서 소개된 비-수소 1-치환체들 중의 어떤 것이다. 바람직한 비-수소 R15치환체는 C1-C6를 포함하고, 가장 바람직하게는 메틸; 페닐; 및 페닐(C1-C6)알킬을 포함한다. 비-수소 R15치환체는 알파- 또는 β-배치중의 하나로 배치될 수 있고 본 발명은 알파- 및 β-이성체는 물론 이들의 혼합물을 포함하는 경향이 있다. 가장 바람직한 1-치환된 화합물은 β-배치를 갖는 것, 특히 β-메틸 치환체를 갖는 것이다.
R1, R8및 R15의 정의에 관하여 상세히 설명하면 : (a) 지방족 ″알킬″, ″알케닐″ 및 ″알키닐″그룹은 1 내지 10개의 탄소원자, 바람직하게는 1 내지 6개, 가장 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄일 수 있고; 이때 예를 들면, 사이클로알킬알킬, 또는 헤테로아랄킬 또는 아랄케닐, 알킬, 알케닐 및 알키닐 그룹에서와 같은 또다른 치환체의 부분이 바람직하게는 1 내지 6개, 가장 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소원자를 함유한다. (b) ″헤테로아릴″은 1 내지 4개의 O, N 또는 S원자를 함유하는 모노-, 디- 및 폴리사이클릭 방향족 헤테로사이클릭 그룹을 포함하고; 바람직하기는 티에닐, 푸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 이소티아졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리라지닐피롤릴, 피라졸릴 등과 같은 5-혹은, 6-원의 헤테로사이클릭 고리이다. (c) ″헤테로사이클릴″은 1 내지 4개의 O, N 또는 S원자를 포함하는 모노-, 디- 및 폴리사이클릭의 포화되거나 불포화된 비-방향족 헤테로사이클릭 그룹을 포함하고; 바람직하기는 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피롤리닐, 피롤리디닐 등과 같은 5-나 6-원의 헤테로사이클릭 고리이다. (d) ″할로″(R10및 R11을 정의하기 위하여 사용된 것)는 클로로, 브로모, 플루오로 및 아이오도를 포함하고 바람직하기는 클로로와 브로모이다.
용어 ″통상적으로 쉽게 제거할 수 있는 카르복실 보호그룹″은 아래에서 기재된 화학 반응 과정중에 카복실그룹을 보호하기 위하여 이용되고 필요한 경우, 분자의 나머지 부분을 파괴하지 않는 방법 예를 들면, 화학적 또는 효소 가수분해, 온화한 조건하에서 화학적 환원제의 처리, 자외선광의 조사 또는 접촉 수소 반응에 의하여 제거시킬 수 있는 공지된 에스테르 그룹에 관한 것이다. 이와 같은 에스테르 보호그룹의 예는 벤즈히드릴, 알릴, P-니트로벤질, 2-나프틸메틸, 벤질, 트리클로로에틸, 트리메틸실릴과 같은 실릴, 펜아실, P-메톡시벤질, 아세토닐, O-니트로벤질, 4-피리딜메틸 및 메틸, 에틸 또는 t-부틸과 같은 C1-C6알킬이 포함된다. 이와 같은 보호그룹내에 포함되는 것을 피발로일옥시메틸, 아세톡시메틸, 프탈리딜, 인다닐 및 메톡시메틸과 같은 생리학적인 조건하에서 가수분해되는 것이다. 특히 유익한 카복실 보호그룹은 접촉 수소반응에 의하여 용이하게 제거될 수 있는 P-니트로벤질이다.
상기한 것과 관련되는 약제학상 허용되는 염은 비독성 산부가염 예를 들면, 염산, 브롬산, 요드산, 인산, 황산 등과 같은 무기산과의 염 및 말레인산, 아세트산, 구연산, 호박산, 벤조인산, 주석산, 푸말산, 만델린산, 아스코르빈산, 젖산, 글루콘산 및 말린산과 같은 유기산과의 염들이 포함된다.
산부가염의 형태의 일반식(I)의 화합물은 하기와 같이 표시할 수 있다.
Figure kpo00053
상기식에서, X
Figure kpo00054
는 산음이온을 나타낸다.
역음이온 X
Figure kpo00055
는 치료를 위해 투여하는 약제학적으로 허용되는 염을 얻기 위해서 선택될 수 있지만 일반식(I) 중간체 화합물의 경우, X
Figure kpo00056
가 독성 음이온일 수 있다. 이 경우, 이온은 연속적으로 제거되거나 약제학상 허용되는 음이온에 의하여 치환되어 활성이 있는 치료용 최종 생성물을 형성한다. 산성 또는 염기성 그룹이 R1그룹 또는 R10, R15또는 R11치환체 상에 존재할 경우, 본 발명은 또한 이들 기능 그룹의 적당한 염기 또는 산염 예를 들면, 염기성 그룹의 경우에 산부가염 및 산성그룹의 경우에 금속염(예, 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 알루미늄), 암모늄염 및 비독성 아민과의 염(예, 트리알킬아민, 프로카인, 디벤질아민, 1-에펜아민, N-벤질-β-펜에틸아민, N,N′-디벤질에틸렌디아민 등)을 포함한다.
R2가 수소, 음이온성 전하 또는 생리학적으로 가수분해할 수 있는 에스테르 그룹이고 이들의 약제학상 허용되는 염을 함께 지니는 일반식(I)의 화합물은 항균제로서 유용하다. 일반식(I)의 나머지 화합물은 상기 언급한 생물학적으로 활성이 있는 화합물로 전환시킬 수 있는 중요한 중간체이다.
바람직한 본 발명의 태양은 R8이 수소이고 R1이 수소, CH3CH2-,
Figure kpo00057
또는
Figure kpo00058
인 일반식(I)의 화합물을 포함한다. 이들 분류중에 바람직한 화합물은 R1이
Figure kpo00059
이고, 가장 바람직한 화합물은 절대 배치 5R, 6S, 8R을 갖는 것이다.
또 다른 바람직한 태양은 R1및 R8이 모두 일반식
Figure kpo00060
의 알킬리덴기를 형성하는 일반식(I)의 화합물을 포함한다.
일반식(I)의 화합물에서 알킬렌기(즉, 치환체 ″A″)는 직쇄 또는 측쇄이고 2 내지 6개의 탄소원자를 함유할 수 있다. 바람직한 태양은 A가 n이 2, 3 또는 4인 -(CH2)n-으로된 화합물을 포함하고 특히 바람직한 태양은 A가 -CH2CH2-인 화합물을 포함한다.
본 발명의 2-치환체는 알킬렌기 A에 부찰된 설포늄 그룹의 존재를 특징으로 한다. 상기에서 지적한 바와 같이 R10및 R11은 각각 독립적으로 치환된 지방족, 사이클로지방족, 사이클로지방족-지방족, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-지방족, 헤테로아릴 또는 헤테로아랄리파틱중에서 임의로 선택된 것중에서 선택될 수 있다. 또한 R10및 R11은 이들이 부착되어 있는 S
Figure kpo00061
와 함께 O, N 및 S 중에서 선택된 0 내지 2개의 이중결합 및 0 내지 2개의 추가 헤테로원자를 함유하는 4 내지 6원의 임의로 치환된 황-함유 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있으며, 상기 고리는 황원자를 통과하여 A에 부착됨으로서 설포늄 그룹을 형성한다. R10-S
Figure kpo00062
- R11이 복소환식 고리를 나타내는 후자의 경우에, 그 고리는 또한 C5-C6카보사이클릭 고리, 페닐 고리 또는 5 내지 6원의 헤테로아릴고리(1 내지 4, O, N 또는 S함유)에 융합될 수 있으며 또한 그 융합된 고리들중의 어떤 것이 임의로 치환될 수 있다.
지방족 R10및/또는 R11치환체는 바람직하게는 C1-C6알킬, C2-C6알케닐 또는 C2-C6알키닐이다. 사이클로지방족 치환체는 바람직하게는 C3-C6사이클로알킬인 반면 사이클로지방족-지방족은 특히 C3-C6사이클로알킬-C1-C6알킬을 가리키는 것이다. 이러한 지방족, 사이클로지방족 및 사이클로지방족-지방족 치환체는 수산기, C1-C6알콕시, C1-C6알카노일옥시, 카르복시, C1-C6알콕시카보닐, (예,
Figure kpo00063
또는
Figure kpo00064
). 아미노, C1-C6알킬아미노, 디(C1-C6)알킬아미노, C1-C6알카노일아미노, 페닐, 바람직하기는 1 내지 3 및 가장 바람직하기는 1 내지 2의 할로, C1-C6알콕시, C1-C6알킬, 카르복시, 카복시-C1-C6알킬, 아미노, C1-C6알킬아미노, 디(C1-C6)알킬아미노 또는 디(C1-C6)알킬아미노-(C1-C6)알킬에 의하여 치환된 페닐, 할로 및 옥소에 의하여(바람직하기는 1 내지 3개의 치환체에 의하여) 치환되거나 비치환될 수 있다.
R10및/또는 R11치환체는 또한 가장 특수한 페닐인 아릴(C6-C10방향족 탄화수소)일 수도 있다. 아릴 그룹은 할로, C1-C6알콕시, C1-C6알킬, 카르복시, 아미노, C1-C6알킬아미노 및 디(C1-C6)알킬아미노 중에서 선택된 1 내지 3, 바람직하기는 1 내지 2, 치환체에 의하여 치환되거나 비치환될 수 있다.
R10및/또는 R11이 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴-지방족을 나타내는 경우, 헤테로사이클릴 잔기는 O, N 및 S중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 6원의 비-방향족 고리이다. 헤테로사이클릴-지방족과 결합된 지방족 잔기는 C1-C6알킬이 바람직하다. 이러한 그룹의 헤테로사이클릭 고리는 1 내지 3, 바람직하기는 1 내지 2의 C1-C6알킬 또는 C1-C6알콕시 치환체에 의하여 치환되거나 비치환될 수 있다.
R10및/또는 R11이 헤테로아릴 또는 헤테로지방족을 나타내는 경우, 헤테로사이클릭 잔기는 O, N 및 S중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 6원의 방향족 고리이며 지방족(바람직하기는 알킬)잔기는 1 내지 6탄소원자를 갖는다. 이러한 치환체의 헤테로아릴 고리는 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 카르복시, 카르복시(C1-C6)알킬, 아미노, (C1-C6)알킬아미노, 디(C1-C6)알킬아미노, 아미노(C1-C6)알킬 및 디(C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬 중에서 선택된 1 내지 3, 바람직하기는 1 내지 2의 치환체에 의하여 치환되거나 비치환될 수 있다.
R10및 R11치환체는 이들이 부착되어 있는 S
Figure kpo00065
와 함께, O, N 및 S중에서 선택된 0 내지 2(바람직하게는 0)개의 이중결합 및 0 내지 2개의 추가 헤테로원자를 포함하는 4 내지 6원의 황-함유 헤테로사이클릭 고리로 나타낼 수 있으며, 상기 고리는 황원자를 통과하여 알킬렌(A)그룹에 부착되므로서, 설포늄 그룹을 형성한다.
Figure kpo00066
에 의하여 형성된 헤테로사이클릭 고리는 1 내지 3개의 하이드록시기, C1-C6알콕시, 카르복시, 할로, 아미노, C1-C6알킬아미노 또는 디(C1-C6)알킬아미노그룹에 의하여 임의로 치환된 C1-C6알킬하이드록시; C1-C6알콕시; C1-C6알카노일옥시; 아미노; C1-C6알킬아미노; 디(C1-C6)알킬아미노; C1-C6알카노일아미노; 카르복시; C1-C6알콕시카보닐; 할로; 옥소; 및 페닐중에서 선택된 1 내지 3, 바람직하기는 1 내지 2개의 치환체에 의하여 치환되거나 비치환될 수 있다.
헤테로사이클릭고리는 또한 C5-C6카르보사이클릭고리, 페닐고리, 5 내지 6원의 헤테로사이클릭(O, N 및 S중에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유)고리 또는 5 내지 6원의 헤테로아릴(O, N 및 S중에서 선택된 1 내지 4헤테로원자 함유)고리에 융합될 수 있고, 융합된 고리 모두는 황 함유 헤테로사이클릭 고리에 관하여 상기 기재한 치환체 1 내지 3, 바람직하기는 1 내지 2에 의하여 임의로 치환될 수 있다.
본 발명의 바람직한 태양은 하기 일반식의 화합물 또는 이의 약제학상 허용되는 염을 함유한다.
Figure kpo00067
상기식에서, A는 C2내지 C6직쇄 또는 측쇄알킬렌이고; R2는 수소, 음이온전하 또는 통상적으로 용이하게 제거할 수 있는 카르복실 보호그룹이며; R15는 β-메틸치환체이고, R10과 R11은 각각 독립적으로 (a) C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C6사이클로알킬 또는 사이클로알킬 고리의 탄소수가 3 내지 6개이고 알킬 잔기의 탄소수가 1 내지 6개인 사이클로알킬알킬[상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬-알킬 그룹은 하이드록시, C1-C6알콕시, C1-C6알카노일옥시, 카르복시, C1-C6알콕시카보닐, 아미노, C1-C6알킬아미노, 디(C1-C6)알킬아미노, C1-C6알카노일아미노, 페닐 1 내지 3개의 할로, C1-C6알콕시, C1-C6알킬, 카르복시, 카르복시(C1-C6)알킬, 아미노, (C1-C6)알킬아미노, 디(C1-C6)알킬아미노 또는 디(C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬에 의하여 치환된 페닐; 할로 및 옥소중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의하여 임의로 치환되는 것이다]이거나; (b) 1 내지 3할로, C1-C6알콕시, C1-C6알킬, 카르복시, 아미노, C1-C6알킬아미노 또는 디(C1-C6)알킬아미노 그룹에 의하여 임의로 치환된 페닐이거나; (c) 헤테로사이클릭 잔기가 O, N 및 S중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 갖는 4 내지 6원의 고리인 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴알킬 [상기 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴알킬 고리는 1 내지 3개의 C1-C6알킬 또는 C1-C6알콕시 그룹에 의하여 임의로 치환된 것이다]이거나 (d) 헤테로사이클릭 잔기가 O, N 및 S중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원의 방향족 고리이고, 알킬 잔기가 1 내지 6개의 탄소원자를 가지는 헤테로아릴 또는 헤테로아랄킬[상기 헤테로아릴 또는 헤테로아랄킬 고리는 1 내지 3의 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 카르복시, 카르복시(C1-C6)알킬, 아미노, C1-C6알킬아미노, 디(C1-C6)알킬아미노, 아미노(C1-C6)알킬 또는 디(C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬 그룹에 의하여 임의로 치환된다]을 나타내거나 R10및 R11은 이들이 부착되어 있는 S
Figure kpo00068
와 함께 0 내지 2개의 이중결합 및 O, N 및 S중에서 선택된 0 내지 2개의 추가의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 6원의 황-함유 헤테로사이클릭 고리[상기 고리는 황원자를 통하여 A에 결합되어 설포늄 그룹을 형성하며, 상기 헤테로사이클릭 고리는 1 내지 3개의 하이드록시, C1-C6알콕시, 카르복시, 할로, 아미노, C1-C6알킬아미노 또는 디(C1-C6)알킬아미노 그룹에 의하여 임의로 치환된 C1-C6알킬, 하이드록시, C1-C6알콕시, C1-C6알카노일옥시, 아미노, C1-C6알킬아미노, 디(C1-C6)알킬아미노, C1-C6알카노일아미노, 카르복시, C1-C6알콕시카보닐, 할로, 옥소 및 페닐 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체들에 의해서 임의로 치환된다]를 나타내거나 헤테로사이클릭 고리
Figure kpo00069
은 C5-C6카르복실고리, 페닐고리, 5 내지 6원의 헤테로사이클릭 고리 또는 5 내지 6원의 헤테로아릴 고리에 융합되고, 고리 모두는
Figure kpo00070
에 대하여 위에서 기재한 1 내지 3개의 치환체에 의하여 임의로 치환될 수 있다. 상기 화합물의 그룹내에서, 바람직한 분류는 A가 -CH2CH2-인 화합물을 포함한다.
다른 바람직한 본 발명의 태양은 하기 일반식의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 함유한다.
Figure kpo00071
상기식에서, R2는 수소, 음이온성 전하 또는 통상적으로 용이하게 제거할 수 있는 카르복실 보호그룹이며, R15는 β-메틸이고,
Figure kpo00072
은
Figure kpo00073
을 나타낸다.
특히 바람직한 본 발명의 태양은 (a) R10및 R11이 각각 독립적으로 C1내지 C6알킬을 나타내거나 (b) R10및 R11이 이들이 부착되어 있는 S
Figure kpo00074
와 함께
Figure kpo00075
또는
Figure kpo00076
을 나타내는 일반식(I)의 화합물 및 이의 약제학상 허용되는 염을 함유한다.
R10및 R11이 알킬인 바람직한 2-치환체의 예중에는
Figure kpo00077
Figure kpo00078
Figure kpo00079
Figure kpo00080
Figure kpo00081
Figure kpo00082
및
Figure kpo00083
이 포함된다. 이 분류내에서, 바람직한 화합물은 A가 n이 2,3 또는 4인 -(CH2)n-인 것, 가장 바람직하기는 A가 -CH2CH2-인 것 및 (a) R1및 R8모두
Figure kpo00084
을 나타내거나 (b) R8이 수소이고 R1이 수소, CH3-CH2-,
Figure kpo00085
또는
Figure kpo00086
를 나타내는 것이다. 특히 바람직한 것은 R8이 수소이고 R1이
Figure kpo00087
바람직하기는 절대배열, 5R, 6S, 8R을 갖는 화합물이다.
가장 바람직한 본 발명의 태양은 R10-S
Figure kpo00088
- R11이
Figure kpo00089
을 나타내는 일반식(I)의 화합물 및 이의 약제학상 허용되는 염이다. 이 분류내에서, 바람직한 화합물은 n이 2, 3또는 4인 A가 -(CH2)n인 화합물, 가장 바람직하기는 A가 -CH2CH2-인 화합물이고 (a) R1및 R8모두
Figure kpo00090
를 나타내거나, (b) R8이 수소이고 R1이 CH3CH2-,
Figure kpo00091
또는
Figure kpo00092
를 나타내는 화합물이다.
특히 바람직한 것은 R8이 수소이고 R1이
Figure kpo00093
인 화합물이며 바람직하기는 절대 배열 5R, 6S, 8R을 갖는 화합물이다.
일반식(I)에서 R10및 R11이 다른 경우, 이와 같은 화합물의 R 및 S광학 이성체는 물론 이의 에피머 혼합물을 형성시킬 수도 있다는 것을 알 수 있다. 본 발명은 모든 이러한 광학 이성체 및 에피머 혼합물을 본 발명 범위내에 포함한다. 유사하게는, 6-치환체가 어떤 경우 예를 들면, 하이드록시에틸에서와 같이 R 또는 S배열에서 있을 수 있고 생성되는 이성체 뿐만 아니라 에피머 혼합물은 본 발명에 포함되어 있다.
일반식(I)의 카바펜엠 유도체는 하기 일반식의 출발물질에서 제조된다.
Figure kpo00094
상기식에서, R1, R8및 R15는 상기 정의한 바와 같고, R2′는 통상적으로 용이하게 제거할 수 있는 카르복실 보호그룹을 나타낸다. 일반식(III)의 화합물은, 예를 들면, 유럽 특허출원 제38,869호(화합물 7) 및 제54,917호에 소개되어 있고 여기에서 설명된 일반적인 방법에 의해서 제조할 수 있다.
출발물질(III)으로부터 화합물(I)을 제조하는 방법은 다음 반응 공정도로 요약할 수 있다.
Figure kpo00095
Figure kpo00096
상기 방법에 관하여 상세히 설명하면, 출발물질(III)을 염화메틸렌, 아세토니트릴 또는 디메틸포름아미드와 같은 불활성 유기용매중에서 디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민, 4-디메틸아미노피리딘 또는 이와 유사물과 같은 염기의 존재하에 약 동몰량의 디페닐클로로포스페이트와 반응시켜 중간체(IV)를 얻는다. 중간체(III)의 2-위치에 디페닐포스포릴옥시 아틸그룹을 형성하기 위한 아실화는 약 -20° 내지 +40℃, 가장 바람직하기는 약 0℃에서 실시하는 것이 유익하다. 중간체(IV)는 필요한 경우 분리할 수 있지만 분리하거나 정제하지 않고 다음 단계에 편리하게 이용된다.
중간체(IV)는 다음에 흔히 있는 치환반응에 의하여 중간체(V)로 전환된다. 따라서, 중간체(IV)는 디옥산, 디메틸설술폰아미드, 디메틸설폭사이드 또는 아세토니트릴과 같은 불활성 유기용매중에서 및 디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민, 중탄산소다, 탄산칼륨 또는 4-디메틸아미노피리딘과 같은 염기의 존재하에서 거의 동몰량의 A가 C2-C6직쇄 또는 측쇄 알킬렌을 나타내는 일반식 HS-A-OH의 메르캅탄 시약과 반응시킬 수 있다. 치환 온도는 한정되어 있지 않으나, 유익한 온도 범위는 약 -40℃ 내지 25℃이다. 가장 바람직하기는, 예를 들면, 약 0℃로 냉각시키면서 반응을 실시한다.
이어서 중간체(V)를 불활성 유기용매에서 및 염기의 존재하에서 메탄설폰산 무수물과 같은 염화메틸설포닐 또는 이의 기능성 아실화 당량과 반응시켜 중간체(VI)의 메탄설포닐옥시 이탈그룹을 얻는다. 아실화는 테트라하이드로푸란, 염화메틸렌, 아세토니트릴 또는 디메틸설폰아미드와 같은 불활성 유기용매중에서 디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민, 4-디메틸아미노피리딘 및 이의 유사물과 같은 적합한 염기의 존재하에 실시한다. 반응은 넓은 온도 범위에 걸쳐, 예를 들면, -40℃ 내지 +40℃에서 실시되지만 가장 유익하기는 냉각시키면서 예를 들면, 약 -30℃ 내지 -40℃에서 실시한다.
이어서, 요오드 이탈그룹을 중간체(II)에 제공하기 위하여 중간체(VI)를 치환 반응시킨다. 이 특수한 그룹은 일반식(I)의 카바펜엠 최종 생성물의 제조를 매우 촉진시킨다는 것이 밝혀져 있다. 그러므로, 일반식(II)의 중간체는 본 발명의 바람직한 실시예에 포함된다. 메탄설포닐옥시 이탈그룹의 치환은 중간체(VI)를 아세톤, 디메틸설폰아미드 또는 디메틸설폭사이드와 같은 불활성 유기용매중에서 요오드염의 근원물과 반응시켜 수행한다. 요오드염 이온을 얻기 위하여 이용된 용매중에서 이온화하는 몇가지 화합물, 예를 들면, NaI 또는 KI와 같은 요오드화 알카리금속을 사용할 수 있다. 치환 온도는 한정되지 않지만 실온 또는 상기와 같은 온도에서 적당한 기간내에 반응을 완결시키기 위하여 가장 유익하다. 요오드염 이온의 근원물은 중간체(VI)에 비하여 거의 일당량 또는 과잉의 요오드염을 얻기 위한 양을 사용한다.
목적하는 일반식(I)의 카바펜엠 유도체의 제조는 목적하는 일반식
Figure kpo00097
의 설파이드에 의하여 중간체(II)의 요오드 이탈그룹의 친핵성 치환에 의하여 수행된다. 중간체(II)를 불활성 유기용매에서 및 은이온의 존재하에서 적어도 일당량, 바람직하기는 과잉의 목적하는 설파이드와 반응시킨다. 적당한 불활성 유기용매로는 예를 들면, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 염화메틸렌, 디글림, 디메톡시에탄 및 이와 유사한 것들이 포함된다. 거의 용매중에서 이온화하여 은이온 및 불활성이온을 얻는 몇가지 은 화합물이 은이온의 근원물, 예를 들면 AgC104로서 이용될 수 있다. 일반적으로 치환을 원활하게 하기 위하여 거의 동등량(중간체 II와 비교하여)의 은이온을 사용하는 것이 바람직하다. 반응은 넓은 온도 범위, 예를 들면 약 -25℃ 내지 약 +25℃의 온도에 걸쳐서 수행할 수 있지만 0℃내외에서 수행하는 것이 바람직하다. 중간체(I′)는 이 단계에서 상이한 역이온 예를 들면, 통상적인 방법에 의하여 약제학상 허용되는 역이온에 의하여 치환할 수 있는 것과 결합된 역이온(사용된 은염에서 발생된)을 갖게 된다. 또한 역이온을 탈-보호단계중에 연속적으로 제거시킬 수 있다.
중간체(I′)의 카르복실 보호그룹 R2′을 제거하기 위한 탈-보호단계는 가용매분해, 화학적 환원 또는 수소화와 같은 통상적인 방법에 의하여 이루어진다. P-니트로벤질, 벤질, 벤즈히드릴 또는 2-나프틸메틸과 같은 보호그룹이 사용되어 접촉 수소화에 의하여 제거될 수 있는 경우, 디옥산-물-에타놀, 테트라하이드로푸란-수성인산수소칼륨-이소프로파놀 또는 이와 유사한 것들과 같은 적당한 용매중에서 중간체(I′)를 활성탄상의 팔라듐, 수산화팔라듐, 산화백금 또는 이와 유사물 등과 같은 수소화 촉매의 존재하에 1 내지 4기압의 수소 기압하에서 0 내지 50℃의 온도로 약 0.24 내지 4시간 동안 처리할 수 있다. R2′가 O-니트로벤질인 경우, 광분해를 또한 탈보호용으로 이용할 수 있다. 2,2,2-삼염화에틸과 같은 보호그룹은 온화한 아연환원에 의해서 제거할 수 있다. 유사하게는, 다른 통상적인 카르복실 보호그룹은 본 기술분야에서 숙련된 자에게 공지된 방법에 의하여 제거할 수 있다. 최종적으로 상기 언급한 것과 같이 R2′가 아세톡시메틸, 프탈리딜, 인다닐, 피발로일옥시메틸, 메톡시메틸 등과 같이 생리학적으로 가수분해 가능한 에스텔인 일반식(I′)의 화합물은 이러한 에스텔은 생리학적 조건하에서 생체내에서 가수분해할 수 있기 때문에 탈-보호과정을 거치지 않고 숙주에 직접 투여할 수 있다.
R1, R15및/또는 R8치환체 또는 치환체 A에 부착된 설파이드 친핵이 예정된 반응과정을 방해할 수 있는 기능 그룹을 포함할 때는, 그 그룹을 통상적인 보호그룹에 의하여 보호된 다음 계속하여 탈보호되어 목적하는 기능 그룹을 재생시킬 수 있다. 적당한 보호 그룹 및 이러한 그룹을 도입 및 제거하는 방법은 본 분야에 숙련된 자에게 공지되어 있다.
다른 β-락탐 항생물질의 경우에서와 같이, 일반식(I)의 화합물은 공지된 방법에 의하여 본 발명의 목적을 위하여 거의 비-염화된 화합물과 동량인 약제학적으로 허용되는 염으로 전환시킬 수 있다. 따라서 예를 들면, 어떤 것은 R2가 적당한 불활성 용매중에서 음이온성 전하인 일반식(I)의 화합물을 용해한 다음 일당량의 약제학적으로 허용되는 산을 가할 수 있다. 목적하는 산부가염은 통상적인 방법에 의하여 예를 들면, 용매침전, 동결건조 등에 의하여 회수할 수 있다. 다른 염기성이나 산성기능 그룹이 일반식(I)의 화합물중에 존재한 경우 약제학적으로 허용되는 염기부가염 및 산부가염이 공지된 방법에 의하여 유사하게 제조될 수 있다.
R2가 수소 또는 음이온 전하인 일반식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 또한 통상적인 방법에 의하여 R2가 생리학적으로 가수분해 가능한 에스텔 그룹인 상응하는 화합물로 전환할 수 있거나 R2가 통상적인 카르복실 보호그룹인 일반식(I)의 화합물은 R2가 수소, 음이온성 전하 또는 생리학적으로 가수분해 가능한 에스텔 그룹인 상응하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 전환할 수 있다.
R2가 수소, 음이온성 전하 또는 생리학적으로 가수분해될 수 있는 카르복실 보호그룹인 신규한 일반식(I)의 카바펜엠 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 여러 가지 그람-양성 및 그람-음성 박테리아에 대하여 강한 항생 작용이 있고 이들은 예를 들면, 성장촉진용 동물사료 첨가제로서, 식품보존제로서, 유독한 박테리아의 성장을 억제하기 위한 공업용 살균제로서, 유독한 박테리아의 성장을 억제하기 위한 공업용 살균제로서(예를 들면, 수성도료에서 및 종이분쇄기의 백수의 살균제로서), 및 의학장치 및 치과장치에 유해한 세균의 성장을 파괴 또는 억제하기 위한 소독제로서 이용할 수 있다. 그러나 이들은 그람-양성 또는 그람-음성 박테리아로 인한 인간과 다른 동물들의 전염병 치료에 특히 유용하다.
본 발명의 약제학적으로 활성을 지닌 화합물은 단독으로 사용할 수 있고 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 가하여 활성 카바펜엠성분을 포함하는 약제학적 조성물을 형성할 수 있다. 이 화합물은 경구로, 국부적으로, 또는 비경구로(정맥내 또는 근육내 주사로) 투여되는 것을 포함하는 여러 가지 방법에 의하여 투여할 수 있다. 약제학적 조성물은 캡슐, 정제, 분말 등과 같은 고체 형태 또는 용액, 현탁액 또는 유화액과 같은 액체 형태일 수 있다. 바람직한 투여경로인, 주사용 조성물은 단위 투약 형태의 앰플 또는 복합 투약용기로 제조할 수 있으며, 현탁제, 안정제 및 분산제와 같은 제제용 약제를 포함할 수 있다. 조성물은 사용하기 쉬운 형으로 되어 있거나 살균수와 같은 적당한 기초제로 투여시에 재조성할 분말 형태로 되어 있다.
투여되는 1회 복용량은 사용되는 광범위한 특수 화합물, 제제화된 특수 조성물, 투여경로, 숙주의 성질 및 상태 및 특수한 위치 및 치료할 생체에 따라 좌우된다. 따라서 특히 바람직한 투여량 및 이용 경로의 선택은 치료자의 재량에 달려 있다. 그러나, 일반적 화합물은 비경구 또는 경우로 5 내지 200㎎/㎏/일의 양으로 포유동물 숙주에 투여할 수 있다. 투약은 일반적으로 분리된 투여량으로 예를 들면, 하루에 3번 내지 4번 실시한다.
시험관내 및 생체내에서 본 발명의 카바펜엠에 관한 강력한 광범위-스펙트럼 살균작용 및 그 화합물의 저독성을 예시하기 위하여, 생물학적 자료가 본 발명의 바람직한 카바펜엠 화합물(예, 실시예 1에서 제조된 3-[2-(1-테트라하이드로티오페늄)에틸티오] -6-알파- [1-(R) -하이드록시에틸] -4-R-메틸-7-옥소-1-아자비사이클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카복실레이트)에 관하여 아래에 제시되어 있다.
[시험관내에서의 활성]
물에 녹여 용액으로 하고 영양 육즙으로 희석하여 희석액으로 한 후의 상기 언급한 카바펜엠 화합물의 시료는 시험관 희석으로 37℃에서 하룻밤 동안 배양시켜 측정한 바, Mcg/cl로 하여 지정된 미생물에 대하여 다음과 같은 최소억제농도(M.I.C)를 나타내는 것으로 밝혀져 있다. 이미펜엠을 비교 화합물로서 포함하고 있다.
Figure kpo00098
[생체내에서의 활성]
실험실적으로 여러 가지 세균에 감염된 생쥐에 근육내 투여후 실시예 1의 화합물 및 이미펜엠의 생체내의 치료효과를 다음 표에 나타내고 있다. PD50(감염된 생쥐의 50%를 예방하기 위하여 필요한 투여량 ㎎/㎏)이 나타나 있다.
Figure kpo00099
치료계획 : 생쥐를 2×104세균 A 9843a, A 20599의 3×105, A 9606의 2×109, A 9900의 9×105또는 A 15119의 5×106으로 i.p에 감염시킨다. 약물은 0 및 2의 감염 표적, i.m에 투여된다(A 15119에 대하여 1 및 3.5시간)
[근육내 투여후 생쥐의 혈액수준]
생쥐에 20㎎/㎏을 근육내 투여후 혈액수준 및 실시예 1 화합물의 반감기가 아래의 표에 나타나 있다.
Figure kpo00100
pH 7.0에서 제조하고, 1M을 투여한다. 괄호안의 수치는 표준편차.
분석세균 : 비 서브릴리스(B subilis) ATCC 6633(pH = 7.0, 0.1% 접종물), (염기/염기층)
BCH-1은 신장의 디하이드로펩티타제 억제제이다.
AUC는 곡선에 의한 면적을 나타낸다.
[뇨회수]
생쥐의 근육내 투여(200㎎/㎏)후 실시예 1의 화합물의 뇨회수가 다음표로 나타난다.
Figure kpo00101
화합물은 0.1M인산염 완충액에서 제조하고 1M을 투여한다.
분석세균 : 비.서브틸리스(B.subtilis) ATCC 6633
pH 71㎖/1(B/B) 30℃ ±2℃
BCH-1은 신장의 디하이드로펩티다제 억제제.
다음의 실시예는 예를 들어 상세히 설명한 것이지만, 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다.
[실시예 1]
3-[2-(1-테트라하이드로티오페늄)에틸티오]-6-알파-[1-(R)-하이드록시에틸]-4-R-메틸-7-옥소-1-아자비사이클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카복실레이트의 제조
Figure kpo00102
P-니트로벤질-3-(2-메탄설포닐옥시에틸티오)-6-알파-(1-(R)-하이드록시에틸]-4R-메틸-7-옥소-1-아자비사이클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카복실레이트의 제조
Figure kpo00103
건조 아세토니트릴(40㎖)에 (5R, 6S) P-니트로벤젠 6-(1′R-하이드록시에틸-4-메틸-3,7-디옥소-1-아자비사이클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카복실레이트(3.78g, 10.44m몰)을 용해하여 냉각시킨(-15℃)용액에 질소분위기하에서 디페닐클로로포스페이트(2.38㎖, 11.5m몰)을 적가한 다음 디이소프로필에틸아민(1.97㎖, 11.5m몰)을 가한다. -15℃에서 1.5시간 후, 염화트리메틸실릴(1.48㎖, 11.5m몰)을 가한 다음 디이소프로필에틸아민(1.97㎖, 11.5m몰)을 가한다. -15℃에서 30분간 교반후, 메르캅토에타놀(0.95㎖, 13.56m몰) 및 디이소프로필에틸아민(2.38㎖, 13.65m몰)을 가한다. 5℃에서 30분간 교반후, 2당량의 메르캅토에타놀 및 디이소프로필에틸아민을 가한다. 그 용액을 1.5시간 이상 동안 5℃에서 교반한 다음 -15℃로 냉각시킨다. 디이소프로필에틸아민(1.97㎖, 11.5m몰)을 가한 염화메탄설포닐(0.89㎖, 11.5m몰)을 가하고 -15℃에서 45분간 교반을 계속한다. 2당량의 염화메탄설포닐 및 염기를 가한 다음 3당량을 30분후에 가한다. 이어서 반응 혼합물을 -20℃에서 20시간동안(하룻밤동안) 교반한다. 그 혼합물을 에틸아세테이트(400㎖)로 희석하여 물(2×200㎖), 0.5N HCl(200㎖), 물(200㎖), 0.5N 중탄산소다(200㎖), 물(200㎖) 및 염수(200㎖)로 차게하면서 계속적으로 세척한다. 무수황산마그네슘으로 건조후, 용매를 진공에서 제거하고 실리카겔(200 내지 400메쉬)에 의한 섬광 크로마토그라피에 의하여 찬(-78℃)디클로로메탄-아세토니트릴 혼합물(아세토니트릴%; 량; 0%(400㎖), 2%(1000㎖); 5%(1000㎖), 10%(2000㎖), 20%(1000㎖)을 유출시켜 정제하고 표제 화합물 2.54g(42.5%)을 수득한다.
ir(CH2Cl2) vmax: 1775(C = O of β-락탐) 1520㎝-1(CO 에스텔);1Hmr(CDCl3) δ : 1.26(d, J = 7.6㎐, 3H, CH3-4), 1.36(d, J = 6.6㎐, 3H, CH3CHOH), 1.69(bs, 1H, OH), 3.02(s, 3H, CH3SO2), 3.05-3.57(M, 4H, H-4, H-6 및 SCH2중복), 4.19-4.43(M, 4H, CH2O, H-1′ 및 H-5, 중복), 5.36(ABq, J = 13.8㎐, 2H, CH2-PNB), 7.63(d, J = 8.6㎐, 2H, ArH), 8.22ppm(d, J = 8.6㎐, 2H, ArH).
P-니트로벤질-3-(2-아이오도에틸티오)-6α-[1-(R)-하이드록시에틸]-4R메틸-7-옥소-1-아자비사이클로[3.2.0]헵트-2-엔-카복실레이트의 제조
Figure kpo00104
아세톤(150㎖)에 녹인 P-니트로벤질-3-(2-메탄설포닐옥시에틸티오)-6α-[1-(R)-하이드록시에틸] -4R-메틸-7-옥소-1-아자비사이클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카복실레이트(2.45g, 5.08m몰) 및 요오드화나트륨(5.6g, 37.6m몰)의 용액을 2.5시간동안 환류하에 가열한다. 용매를 진공에서 제거하고 잔사물을 냉수(100㎖)로 분해시켜 찬 디클로로메탄(5×100㎖)로 추출한다. 혼합한 추출물을 찬물(2×100㎖)로 세척하여 무수황산마그네슘으로 건조시키고 용매를 진공에서 제거한다. 생성물을 실리카겔(80g, 200 내지 400메쉬)에 의한 섬광 크로마토그라피로 아세토니트릴-디클로로메탄의 찬 혼합물(-78℃)(아세토니트릴%, 량 ㎖; 0%(500㎖), 5%(1ℓ), 10%(1.5ℓ)을 유출시켜 정제하여 용매를 제거한 후 표제 화합물 2.36g(87%)을 수득한다.
(CH2Cl2) vmax: 1775(C = O of β-락탐) 1520㎝-1(CO 에스텔);1Hmr(CDCl3) δ : 1.28(d, J = 7.4㎐, 3H, CH3-4), 1.36(d, J = 6.5㎐, 3H, CH3CHOH), 1.69(d, J = 2.5㎐, 1H, OH), 3.13-3.47(M, 6H, SCH2, CH2I, H-6 및 H-4), 4.16-4.33(M, 2H, H-5 및 H-1′ 중복), 5.36(ABq, J = 13.7㎐, 2H, CH2PNB), 7.64(d, J = 8.8㎐, 2H, ArH), 8.22ppm(d, J = 8.8㎐, 2H, ArH).
3-[2-(1-테트라하이드로티오페늄)에틸티오]-6α-[1-(R)-하이드록시에틸]-4R-메틸-7-옥소-1-아자비사이클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카복실레이트
Figure kpo00105
테트라하이드로푸란(4㎖)에 녹인 P-니트로벤질-3-(2-아이오도에틸티오)-6α-[1-(R)-하이드록시에틸]-4R-메틸-7-옥소-1-아자비사이클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카복실레이트(0.600g, 0.188m몰)을 냉각(5℃)시킨 용액에 테트라하이드로티오펜(0.084㎖, 0.94m몰)을 적가한 다음 테트라하이드로푸란(1㎖)에 가한 과염소산은 (0.0586g, 0.28m몰)용액을 가한다. 실온에서 45분간 교반 후, 반응 혼합물을 5℃로 냉각하고 찬 0.05M, pH 7.0의 인산염 완충액(9.0㎖, 0.45m몰)로 희석시켜 에텔(2×10㎖)로 세척한다. 이어서 10% Pb/c(100㎎), 에텔(16㎖) 및 테트라하이드로푸란(16㎖)을 수층에 가한다. 혼합물을 1시간동안 40 내지 45psi로 15℃에서 수소 첨가한 다음 추가로 10% Pb/c(50㎎)을 가한다. 수첨분해를 실온에서 45psi로 1시간이상 계속한다. 반응 혼합물을 유리 섬유 및 촉매를 통하여 여과시키고 물(5㎖)로 세척하여 2층의 여액을 얻는다.
수층을 에틸(2×10㎖)로 세척한 다음 진공하에서 정화시킨다. 생성물을 물(200㎖), 2% 아세토니트릴-물(200㎖) 및 5% 아세토니트릴-물(200㎖)로 차게하면서 유출하여 μBondapak, C18실리카겔(25g)에 의한 가역상 크로마토그라피로 정제하여 백색 고체인 0.024g(36%)의 표제 화합물을 수득한다. 3.47분의 유지시간을 갖는 HPLC에 의하여 순도 〉 99%(C18μBondapak uv, 탐지기 298㎚, 13% CH3CN-H20 유속 1㎖/분); uv(H2O, pH 7.4)λmax : 298㎚(8538); ir(Nujol)max : 1750(CO β-락탐), 1595㎝-1(CO카복실레이트);1Hmr(D2O) : δ 1.21(d, J = 7.33㎐, 3H, CH3-4), 1.29(d, J = 6.35㎐, 3HCH3CHOH), 2.23-2.80(M, 4H, SCH2CH2CH2), 3.04-3.19(M, 1H, H-4), 3.35-3.70(M, 9H,
Figure kpo00106
, H-6), 4.19-4.31ppm(M, 2H, H-1′ 및 H-5 중복); 반감기는 pH 7.4인 인산염 완충액에서 37℃로 27.4시간인 것으로 측정한다.
[실시예 2]
3-[2-(1-테트라하이드로티오페늄)에틸티오]-6α-[1-(R)-하이드록시에틸]-4β-메틸-7-옥시-1-아자비사이클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카복실레이트의 제조
Figure kpo00107
A. P-니트로벤질 3-(2-하이드록시에틸티오)-6α-[1-(R)-하이드록시에틸]-4β-메틸-7-옥소-1-아자비사이클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카복실레이트
Figure kpo00108
200㎖의 아세토니트릴용액에 가한 1.75g(4.85밀리몰)의 P-니트로벤질-6α-[1-(R)-하이드록시에틸]-3,7-디옥소-4β-메틸-1-아자비사이클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카복실레이트(24)를 질소 분위기에서 0℃로 냉각시킨다. 2㎖의 아세토니트릴 용액에 726㎎(7.18밀리몰)의 디이소프로필에틸아민을 가한 다음 12㎖의 아세토니트릴 용액에 가한 1.51g(5.60밀리몰)의 디페닐클로로포스페이트를 3분간에 걸쳐 추가로 적가한다. 생성용액을 20분간 0℃에서 교반하여 P-니트로벤질 3-(디페닐포스포릴옥시)-6α-[1-(R)-하이드록시에틸]-4β-메틸-7-옥소-1-아자비사이클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카복실레이트를 수득한다. 이 용액에 2㎖의 아세토니트릴 용액에 가한 726㎎(7.18밀리몰)의 디이소프로필에틸아민을 가한 다음 439㎎(5.63밀리몰)의 2㎖의 아세토니트릴 용액에 가한 2-메르캅토에탄올을 가한다. 그 반응용액을 3시간동안 0℃에서 교반한 다음 200㎖의 에틸아세테이트로 희석하여 200㎖의 물, 100㎖의 20%, H3PO4수용액 및 염수로 세척한다. 용액을 건조(MgSO4)증발시켜 표제 화합물을 25를 수득한다.
B. P-니트로벤질 3-(2-메탄설포닐옥시에틸티오)-6α-[1-(R)-하이드록시에틸]-4β-메틸-7-옥소-1-아자비사이클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카복실레이트
Figure kpo00109
200㎖의 테트라하이드로푸란에 가한 4.5g(10.3밀리몰)의 25의 용액에 1.3g(11.3밀리몰)의 염화메탄설포닐을 -40℃에서 가하고 추가로 5㎖의 테트라하이드로푸란에 가한 1.26g(12.4밀리몰)의 트리에틸아민의 용액을 가한다. 그 반응 혼합물을 -40℃에서 5시간동안 교반한 다음 질소 분위기하에 -30℃에서 2시간동안 교반한다. 이어서 이것을 에틸아세테이트(700㎖) 및 5% 인산수용액(1000㎖)의 혼합물을 붓는다. 유기층을 염수로 씻고 MgSO4로 건조하여 여과 및 시럽으로 농축한다. 이 물질을 실리카겔 컬럼 크로마토그라피에 의하여 [염화메틸렌-에틸아세테이트(3 : 1 체적/체적)로 유출] 표제 화합물 26을 수득한다.
C. P-니트로벤질 3-(2-요도에틸티오)-6α-[1-(R)-하이드록시에틸]-4β-메틸-7-옥소-1-아자비사이클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카복실레이트
Figure kpo00110
20㎖의 아세톤에 가한 367㎎(0.72밀리몰)의 중간체 26 및 216㎎(1.4밀리몰)의 요오드화나트륨의 용액을 4시간동안 환류하면서 가열한다. 아세톤을 증발시켜 백색무정형 고체를 얻고 에텔(10㎖), 물(10㎖)에 현탁시킨다. 백색 고체를 여과하고 진공 건조시켜서 표제 화합물 27을 수득한다.
D. 3-[2-(1-테트라하이드로티오페늄)에틸티오]-6α-[1-(R)-하이드록시에틸]-4β-메틸-7-옥소-1-아자비사이클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카복실레이트
Figure kpo00111
테트라하이드로티오펜(0.03㎖, 0.35밀리몰)을 테트라하이드로푸란(5㎖)에 가한 P-니트로벤질 3-(2-아이오도에틸티오)-6α-[1-(R)-하이드록시에틸]-7-옥소-1-아자비사이클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카복실레이트(104㎎; 0.2밀리몰)을 가한 다음 테트라하이드로푸란(0.5㎖)에 가한 과염소산은 (60㎎; 0.3밀리몰)의 용액을 가한다. 실온에서 1시간동안 교반후, 용매를 제거하여 조잡물 28을 얻는다. 이것을 직접 취하여 다음 방법으로 수소화시킨다. 에텔(20㎖), 테트라히드로푸란(20㎖), 중탄산칼륨(40㎎; 0.4밀리몰) 및 이 염기성 인산칼륨(35㎎; 0.2밀리몰)을 함유하는 물(20㎖) 및 활성탄중의 10% 팔라듐(120㎎)의 혼합물에 가한 화합물을 40psi로 60분간 파르(Parr) 교반기에서 수소화시킨다. 이어서 그 혼합물을 여과하고 촉매를 물(2×5㎖)로 세척한다. 여액을 세척수와 합쳐서 이것을 에텔(2×5㎖)로 추출한다. 그 수층을 취하여 동결건조시킨다. 그 잔사물질을 8psi의 압력으로 물로 유출시키는 C18본다파크(Bondapak)가 역상 칼럼(7g, 다량의 수분이 결합)에서 정제한다. 290㎚에서 흡수시킨 이들 유분들을 혼합한 다음 동결 건조하여 표제 화합물을 수득한다.
[실시예 3]
3-[2-[4-(1,4-옥사티아니움)]에틸티오]-6α-[1-(R)-하이드록시에틸]-4β-메틸-7-옥소-1-아자비사이클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카복실레이트
Figure kpo00112
1,4-옥사티안(0.033㎖; 0.35밀리몰)을 테트라하이드로푸란(5㎖)에 가한 P-니트로벤질 3-(2-아이오도에틸티오)-6α-[1-(R)-하이드록시에틸]-4β-메틸-7-옥소-1-아자비사이클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카복실레이트(104㎎; 0.2밀리몰)을 가한 다음 테트라하이드로푸란(0.5㎖)에 가한 과염소산(60㎎; 0.3밀리몰)의 용액을 가한다. 실온에서 1시간동안 교반후, 용매를 제거하여 조잡물 29를 얻었다. 이것을 직접 취하여 다음 방법으로 수소화시킨다. 에텔(20㎖), 테트라하이드로푸란(20㎖), 중탄산칼륨(40㎎; 0.4밀리몰) 및 이 염기성 인산칼륨(35㎎; 0.2밀리몰)을 함유하는 물(20㎖) 및 10% 활성탄중의 팔라듐(120㎎)의 혼합물에 들어있는 그 화합물을 40psi에서 60분간 파르 교반기에서 수소화시킨다. 이어서 혼합물을 여과하고 촉매를 물(2×5㎖)로 세척한다. 여과액을 세척수와 합쳐 이것을 에틸 (2×5㎖)로 추출한다. 그 수층을 취하여 동결 건조한다. 그 잔사물질을 C18본다파크 가역상 칼럼(7g, 다량의 수분결합)에서 8psi의 압력하에 물로 유출시키면서 정제한다. 이들 유분을 합쳐 290㎚에서 흡수시키고 동결 건조하여 표제 화합물을 수득한다.
[실시예 4]
3-[2-[P-클로로페닐(메틸)설포니움]에틸티오]-6α-[1-(R)-하이드록시에틸]-4β-메틸-7-옥소-1-아자비사이클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카복실레이트
Figure kpo00113
P-클로로티오아니솔(56㎎; 0.35밀리몰)을 테트라하이드로푸란(5㎖)에 가한 P-니트로벤질 3-(2-아이오도에틸티오)-6α-[1-(R)-하이드록시에틸]-4β-메틸-7-옥소-1-아자비사이클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카복실레이트(104㎎;0.2밀리몰)의 용액에 가한다음 테트라하이드로푸란(0.5㎖)용액에 가한 과염소산은 (60㎎, 0.3밀리몰)을 가한다. 실온에서 2시간동안 교반후, 용매를 제거하여 조잡물 30을 얻는다. 이것을 직접 취하여 다음 방법으로 수소화시킨다. 에틸(20㎖), 테트라하이드로푸란(20㎖), 중탄산칼륨(40㎎, 0.4밀리몰) 및 이 염기성 인산칼륨(35㎎, 0.2밀리몰)을 함유하는 물(20㎖), 및 활성탄중의 10% 팔라듐(120㎎)의 혼합물에 가한 화합물을 40psi로 60분간 파르 교반기에서 수소화시킨다. 이어서 혼합물을 여과하고 촉매를 물(2×5㎖)로 세척한다. 여과액을 세척수와 합치고, 이것을 에텔(2×50㎖)로 추출한다. 그 수층을 취하여 동결 건조시킨다. 잔사물질을 C18본다파크 가역상 칼럼(7g, 다량의 수분결합)에서 8psi의 압력하에 물로 유출시켜서 정제한다. 이들 유분을 합하여 290㎚에서 흡수시키고 동결 건조하여 표제화합물을 수득한다.

Claims (4)

  1. 하기 일반식(II)의 중간체를 불활성 유기용매중에서 은 이온의 존재하에 일반식
    Figure kpo00114
    의 황화물 시약으로 친핵치환시켜 중간체(II)의 요드그룹을 일반식
    Figure kpo00115
    의 그룹으로 치환하여 일반식(I′)의 화합물을 형성시키고 필요한 경우 카르복실 보호그룹 R2′를 제거하여 상응하는 탈보호된 일반식(I)의 화합물을 수득함을 특징으로 하여, 일반식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용하는 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00116
    Figure kpo00117
    상기식에서 R8은 수소이고, R1은 수소; 치환되거나 비치환된; 1 내지 10개의 탄소원자를 갖는 알킬, 알케닐 및 알키닐; 사이클로알킬 고리의 탄소수가 3 내지 6개이고 알킬 잔기의 탄소수가 1 내지 6개인 사이클로알킬 및 사이클로알킬알킬; 아릴 잔기가 페닐이고 지방족 부분이 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 아릴킬, 아랄케닐 및 아릴키닐; 헤테로사이클릭 잔기의 헤테로원자가 1 내지 4개의 산소, 질소 또는 황원자로 이루어진 그룹중에서 선택되고 상기 헤테로사이클릭 잔기와 연결된 알킬 잔기가 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 헤테로아릴, 헤테로아랄킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴알킬로 이루어진 그룹중에서 선택되고, 여기에서, 전술한 기에 관한 치환체가 독립적으로 아미노, 할로, 하이드록시 또는 카복실에 의하여 임의로 치환된 C1-6알킬; 할로; -OR3;
    Figure kpo00118
    -SO2NR3R4;
    Figure kpo00119
    -CO2R3; -O;
    Figure kpo00120
    -SR3;
    Figure kpo00121
    -CN; -N3; -OSO3R3; -OSO2R3, -NR3SO2R4;
    Figure kpo00122
    -NR3CO2R4; 및 -NO2로 이루어진 그룹중에서 선택되고, 상기 치환체에 있어서, R3및 R4그룹은 수소; 1 내지 10개의 탄소원자를 갖는 알킬, 알케닐 및 알키닐; 사이클로로알킬 고리에 3 내지 6개의 탄소원자를 가지며 알킬 잔기에 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬 및 알킬사이클로알킬; 페닐; 아릴 잔기가 페닐이고 지방족 부분이 1 내지 6개의 탄소원자를 가지는 아랄킬, 아랄케닐 및 아랄키닐 및 헤테로사이클릭 잔기의 헤테로원자가 1 내지 4개의 산소, 질소 및 황원자로 이루어진 그룹중에서 선택되며 헤테로사이클릭 잔기와 연결된 알킬 잔기가 1 내지 6개의 탄소원자를 가지는 헤테로아릴, 헤테로아랄킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴알킬중에서 독립적으로 선택되거나 R3및 R4는 질소와 함께 적어도 하나가 그에 부착되어 5- 또는 6-원의 질소-함유 헤테로 사이클릭 고리를 형성할 수 있으며, R9는 수소일 수 없다는 경우를 제외하고는 R3에 대하여 정의한 바와 같거나, R1및 R8은 함께 C2-C10알킬리덴 또는 하이드록시에 의하여 치환된 C2-C10알킬리덴을 나타내고, A는 C2-C6직쇄 또는 측쇄알킬렌이며, R2는 수소, 음이온 전하 또는 통상적으로 쉽게 제거할 수 있는 카복실 보호그룹이며, 단, R2가 수소 또는 보호그룹인 경우, 역 음이온도 존재해야 하고, R15는 치환되거나 비치환된; 1 내지 10개의 탄소원자를 갖는 알킬, 알케닐 및 알키닐; 사이클로알킬 고리에 3 내지 6개의 탄소원자를 갖고 알킬 잔기에 1 내지 6개의 탄소원자를 가지는 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬 및 알킬사이클로알킬; 3 내지 6개의 탄소원자를 갖는 스피로사이클로알킬; 페닐; 아릴 잔기가 페닐이고 지방족 부분이 1 내지 6의 탄소원자를 갖는 아랄킬, 아랄케닐 및 아랄키닐; 헤테로사이클릭 잔기의 헤테로원자가 1 내지 4개의 산소, 질소 및 황원자로 이루어진 그룹중에서 선택되고, 상기 헤테로사이클릭 잔기와 결합된 알킬 잔기가 1 내지 6개의 탄소원자를 가지는 헤테로아릴, 헤테로아랄킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴알킬로 이루어진 그룹중에서 선택되고; 여기에서, 상기 언급된 기들에 관한 치환체가 아미노, 모노-, 디- 및 트리알킬아미노, 하이드록실, 알콕실, 메르캅토, 알킬티오, 페닐티오, 설포모일, 아미디노, 구아니디노, 니트로, 클로로, 브로모, 플루오로, 시아노 및 카복시로 이루어지는 그룹중에서 선택되고, 여기에서, 상기 열거한 치환체의 알킬 잔기가 1 내지 6개의 탄소원자를 가지며 R10및 R11은 각각 독립적으로 (a) C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C6사이클로알킬 또는 사이클로알킬 고리의 탄소수가 3 내지 6이고 알킬 잔기의 탄소수가 1 내지 6인 사이클로알킬알킬[상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬-알킬 그룹은 하이드록시; C1-C6알콕시; C1-C6알카노일옥시; 카르복시; C1-C6알콕시카보닐; 아미노; C1-C6알킬아미노; 디(C1-C6)알킬아미노; C1-C6알카노일아미노; 페닐; 1 내지 3개의 할로, C1-C6알콕시, C1-C6알킬, 카르복시, 카르복시(C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬에 의하여 치환된 페닐; 할로 및 옥소중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의하여 임의로 치환된다]이거나; (b) 1 내지 3개의 할로, C1-C6알콕시, C1-C6알킬, 카르복시, 아미노, C1-C6알킬아미노 또는 디(C1-C6)알킬, 아미노, (C1-C6)알킬아미노, 디(C1-C6)알킬아미노 또는 디(C1-C6)알킬아미노 그룹에 의하여 임의로 치환된 페닐이거나; (c) 헤테로사이클릭 잔기가 O, N 및 S중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 갖는 4 내지 6원의 고리인 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릭알킬 [상기 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴알킬 고리는 1 내지 3개의 C1-C6알킬 또는 C1-C6알콕시 그룹에 의하여 임의로 치환된다]이거나; (d) 헤테로사이클릭 잔기가 O, N 및 S중에서 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원의 방향족 고리이고 알킬 잔기가 1 내지 6개의 탄소원자를 가지는 헤테로아릴 또는 헤테로아랄킬[상기 헤테로아릴 또는 헤테로아랄킬 고리는 1 내지 3의 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 카르복시, 카르복시(C1-C6)알킬, 아미노, C1-C6알킬아미노, 디(C1-C6)알킬아미노, 아미노(C1-C6)알킬 또는 디(C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬 그룹에 의하여 임의로 치환된다]을 나타내거나 R10및 R11은 이들이 부착되어 있는 S
    Figure kpo00123
    와 함께 0 내지 2개의 이중 결합 및 O, N 및 S중에서 선택된 0 내지 2개의 추가로 헤테로원자를 함유하는 4 내지 6원의 황-함유 헤테로사이클릭 고리[상기 고리는 황원자를 통하여 A에 결합되어 설포늄 그룹을 형성하며, 상기 헤테로사이클릭 고리는 1 내지 3개의 하이드록시, C1-C6알콕시, 카르복시, 할로, 아미노, C1-C6알킬아미노 또는 디(C1-C6)알킬아미노 그룹에 의하여 임의로 치환된 C1-C6알킬; 하이드록시; C1-C6알콕시; C1-C6알카노일옥시; 아미노; C1-C6알킬아미노; 디(C1-C6)알킬아미노; C1-C6알카노일아미노; 카르복시; C1-C6알콕시카보닐; 할로; 옥소; 및 페닐중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해서 임의로 치환된다]를 나타내거나 헤테로사이클릭 고리
    Figure kpo00124
    은 C5-C6카르복실고리, 페닐고리, 5 내지 6원의 헤테로사이클릭고리 또는 5 내지 6원의 헤테로아릴 고리에 융합되고, 고리 모두는
    Figure kpo00125
    에 대하여 위에서 기재한 1 내지 3개의 치환체에 의하여 임의로 치환될 수 있고, R2′는 통상적으로 용이하게 제거할 수 있는 카르복실 그룹이고, X
    Figure kpo00126
    는 역음이온이다.
  2. (1) 일반식(III)의 중간체를 불활성 유기용매중에서 염기의 존재하에 디페닐 클로로포스페이트와 반응시켜 일반식(IV)의 중간체를 수득하고; (2) 중간체(IV)를 불활성 유기용매중에서 염기의 존재하에 일반식 HS-A-OH(여기에서 A는 하기 정의한 바와같다)의 메르캅탄 시약과 반응시켜 일반식(V)의 중간체를 수득하고; (3) 중간체(V)를 불활성 유기용매중에서 염기의 존재하에 염화 메탄술포닐 또는 이의 작용성 아실화 동등물과 반응시켜 일반식(VI)의 중간체를 수득하고; (4) 중간체(VI)을 불활성 유기용매중에서 요오드 이온의 공급원과 반응시켜 메탄술포닐옥시 그룹을 요드그룹으로 치환시켜 일반식(II)의 중간체를 형성시키고; (5) 중간체(II)를 불활성 유기용매중에서 은 이온의 존재하에 일반식
    Figure kpo00127
    (R10및 R11은 하기 정의한 바와같다)의 황화물 시약으로 친핵치환시켜 중간체(II)의 요드그룹을
    Figure kpo00128
    그룹으로 치환시켜 일반식(I′)의 화합물을 형성시키고, 필요한 경우, 카르복실 보호그룹 R2′를 제거하여 상응하는 일반식(I)의 탈보호된 화합물을 수득함을 특징으로 하여, 일반식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적을 허용되는 염을 제조하는 방법 :
    Figure kpo00129
    Figure kpo00130
    상기식에서 R8은 수소이고, R1은 수소; 치환되거나 비치환된: 1 내지 10개의 탄소원자를 갖는 알킬, 알케닐 및 알키닐; 사이클로알킬 고리의 탄소수가 3 내지 6개이고 알킬 잔기의 탄소수가 1 내지 6개인 사이클로알킬 및 사이클로알킬알킬; 아릴 잔기가 페닐이고 지방족 부분이 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 아릴킬, 아랄케닐 및 아릴키닐; 헤테로사이클릭 잔기의 헤테로원자가 1 내지 4개의 산소, 질소 또는 황원자로 이루어진 그룹중에서 선택되고 상기 헤테로사이클릭 잔기와 연결된 알킬 잔기가 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 헤테로아릴, 헤테로아랄킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴알킬로 이루어진 그룹중에서 선택되고, 여기에서, 전술한 기에 관한 치환체가 독립적으로 아미노, 할로, 하이드록시 또는 카복실에 의하여 임의로 치환된 C1-C6알킬; 할로; -OR3;
    Figure kpo00131
    -SO2NR3R4;
    Figure kpo00132
    -CO2R3; -O;
    Figure kpo00133
    -SR3;
    Figure kpo00134
    -CN; -N3; -OSO3R3; -OSO2R3, -NR3SO2R4;
    Figure kpo00135
    -NR3CO2R4; 및 -NO2로 이루어진 그룹중에서 선택되고, 상기 치환체에 있어서, R3및 R4그룹은 수소; 1 내지 10개의 탄소원자를 갖는 알킬, 알케닐 및 알키닐; 사이클로로알킬 고리에 3 내지 6개의 탄소원자를 가지며 알킬 잔기에 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬 및 알킬사이클로알킬; 페닐; 아릴 잔기가 페닐이고 지방족 부분의 탄소수가 1 내지 6개인 아랄킬, 아랄케닐 및 아랄키닐 및 헤테로사이클릭 잔기의 헤테로원자가 1 내지 4개의 산소, 질소 및 황원자로 이루어진 그룹중에서 선택되며 헤테로사이클릭 잔기와 연결된 알킬 잔기가 1 내지 6개의 탄소원자를 가지는 헤테로아릴, 헤테로아랄킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴알킬중에서 독립적으로 선택되거나 R3및 R4는 질소와 함께 적어도 하나가 그에 부착되어 5- 또는 6-원의 질소-함유 헤테로 사이클릭 고리를 형성할 수 있으며, R9는 수소일 수 없다는 경우를 제외하고는 R3에 대하여 정의한 바와 같거나, R1및 R8은 함께 C2-C10알킬리덴 또는 하이드록시에 의하여 치환된 C2-C10알킬리덴을 나타내고, A는 C2-C6직쇄 또는 측쇄알킬렌이며, R2는 수소, 음이온 전하 또는 통상적으로 쉽게 제거할 수 있는 카복실 보호그룹이며, R2가 수소 또는 보호그룹인 경우, 역 음이온도 존재해야 하고, R15는 치환되거나 비치환된; 1 내지 10개의 탄소원자를 갖는 알킬, 알케닐 및 알키닐; 사이클로알킬 고리에 3 내지 6개의 탄소원자를 갖고 알킬 잔기에 1 내지 6개의 탄소원자를 가지는 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬 및 알킬사이클로알킬; 3 내지 6개의 탄소원자를 갖는 스피로사이클로알킬; 페닐; 아릴 잔기가 페닐이고 지방족 부분이 1 내지 6의 탄소원자를 갖는 아랄킬, 아랄케닐 및 아랄키닐; 헤테로사이클릭 잔기의 헤테로원자가 1 내지 4개의 산소, 질소 및 황원자로 이루어진 그룹중에서 선택되고, 상기 헤테로사이클릭 잔기와 결합된 알킬 잔기가 1 내지 6개의 탄소원자를 가지는 헤테로아릴, 헤테로아랄킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴알킬로 이루어진 그룹중에서 선택되고; 여기에서, 상기 언급된 기들에 관한 치환체가 아미노, 모노-, 디- 및 트리알킬아미노, 하이드록실, 알콕실, 메르캅토, 알킬티오, 페닐티오, 설포모일, 아미디노, 구아니디노, 니트로, 클로로, 브로모, 플루오로, 시아노 및 카복시로 이루어지는 그룹중에서 선택되고, 여기에서, 상기 열거한 치환체의 알킬 잔기가 1 내지 6개의 탄소원자를 가지며 R10및 R11은 각각 독립적으로 (a) C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C6사이클로알킬 또는 사이클로알킬 고리의 탄소수가 3 내지 6이고 알킬 잔기의 탄소수가 1 내지 6인 사이클로알킬알킬[상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬-알킬 그룹은 하이드록시; C1-C6알콕시; C1-C6알카노일옥시; 카르복시; C1-C6알콕시카보닐; 아미노; C1-C6알킬아미노; 디(C1-C6)알킬아미노; C1-C6알카노일아미노; 페닐; 1 내지 3개의 할로, C1-C6알콕시, C1-C6알킬, 카르복시, 카르복시(C1-C6)알킬, 아미노(C1-C6)알킬아미노, 디(C1-C6)알킬아미노 또는 디(C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬에 의하여 치환된 페닐; 할로 및 옥소중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의하여 임의로 치환된다]이거나; (b) 1 내지 3개의 할로, C1-C6알콕시, C1-C6알킬, 카르복시, 아미노, C1-C6알킬아미노 또는 디(C1-C6)알킬아미노그룹에 의하여 임의로 치환된 페닐이거나; (c) 헤테로사이클릭 잔기가 O, N 및 S중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 갖는 4 내지 6원의 고리인 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릭알킬 [상기 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴알킬 고리는 1 내지 3개의 C1-C6알킬 또는 C1-C6알콕시 그룹에 의하여 임의로 치환된다]이거나 (d) 헤테로사이클릭 잔기가 O, N 및 S중에서 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원의 방향족 고리이고 알킬 잔기가 1 내지 6개의 탄소원자를 가지는 헤테로아릴 또는 헤테로아랄킬[상기 헤테로아릴 또는 헤테로아랄킬 고리는 1 내지 3개의 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 카르복시, 카르복시(C1-C6)알킬, 아미노, C1-C6알킬아미노, 디(C1-C6)알킬아미노, 아미노(C1-C6)알킬 또는 디(C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬 그룹에 의하여 임의로 치환된다]을 나타내거나 R10및 R11은 이들이 부착되어 있는 S
    Figure kpo00136
    와 함께 0 내지 2개의 이중 결합 및 O, N 및 S중에서 선택된 0 내지 2개의 추가로 헤테로원자를 함유하는 4 내지 6원의 황-함유 헤테로사이클릭 고리[상기 고리는 황원자를 통하여 A에 결합되어 설포늄 그룹을 형성하며, 상기 헤테로사이클릭 고리는 1 내지 3개의 하이드록시, C1-C6알콕시, 카르복시, 할로, 아미노, C1-C6알킬아미노 또는 디(C1-C6)알킬아미노 그룹에 의하여 임의로 치환된 C1-C6알킬; 하이드록시; C1-C6알콕시; C1-C6알카노일옥시; 아미노; C1-C6알킬아미노; 디(C1-C6)알킬아미노; C1-C6알카노일아미노; 카르복시; C1-C6알콕시카보닐; 할로; 옥소; 및 페닐중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해서 임의로 치환된다]를 나타내거나 헤테로사이클릭 고리
    Figure kpo00137
    은 C5-C6카르복실고리, 페닐고리, 5 내지 6원의 헤테로사이클릭고리 또는 5 내지 6원의 헤테로아릴 고리에 융합되고, 고리 모두는
    Figure kpo00138
    에 대하여 위에서 기재한 1 내지 3개의 치환체에 의하여 임의로 치환될 수 있고, R2′는 통상적으로 용이하게 제거할 수 있는 카르복실 그룹이고, X
    Figure kpo00139
    는 역음이온이다.
  3. 제1항에 있어서, 3-[2-(1-테트라하이드로티오페늄)에틸티오]-6-α-[1-(R)-하이드록시에틸]-4-R-메틸-7-옥소-1-아자비사이클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실레이트를 제조하는 방법.
  4. 제2항에 있어서, 3-[2-(1-테트라하이드로티오페늄)에틸티오]-6-α-[1-(R)-하이드록시에틸]-4-R-메틸-7-옥소-1-아자비사이클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실레이트를 제조하는 방법.
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Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4732977A (en) * 1982-09-28 1988-03-22 Bristol Myers Company Carbapenem antibiotics
US5116833A (en) * 1990-10-19 1992-05-26 Bristol-Myers Squibb Company Antibiotic c-3 dithioacetal-substituted carbapenem compounds, compositions, and methods of use thereof
AR002507A1 (es) * 1995-06-28 1998-03-25 Merck & Co Inc Proceso mejorado para sintetizar intermediarios de carbapenem
US5823718A (en) * 1996-07-25 1998-10-20 Alnet (Proprietary) Limited Pillar bag

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3950357A (en) * 1974-11-25 1976-04-13 Merck & Co., Inc. Antibiotics
US4235920A (en) * 1975-11-21 1980-11-25 Merck & Co., Inc. N-Alkylated derivatives of thienamycin
AU4061378A (en) * 1977-10-19 1980-04-17 Merck & Co., Inc. 1-azabicyclo (3.2.0) hept-2-enes
AU531084B2 (en) * 1977-10-19 1983-08-11 Merck & Co., Inc. Azetidine derivatives
US4218463A (en) * 1977-12-28 1980-08-19 Merck & Co., Inc. 3-Substituted thio-6-amido-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid
US4174316A (en) * 1978-08-14 1979-11-13 Merck & Co., Inc. 4-Iodomethylazetidin-2-one
DE2966497D1 (en) * 1978-10-24 1984-01-26 Merck & Co Inc 6-, 1- and 2-substituted-1-carbapen-2-em-3-carboxylic acids, processes for the preparation of such compounds and pharmaceutical composition comprising such compounds
US4232036A (en) * 1978-10-24 1980-11-04 Merck & Co., Inc. 6-, 1- and 2-Substituted-1-carbadethiapen-2-em-3-carboxylic acids
US4208422A (en) * 1978-10-24 1980-06-17 Merck & Co., Inc. 1-Substituted-pen-2-em-3-carboxylic acids
US4318912A (en) * 1979-01-02 1982-03-09 Merck & Co., Inc. 6-(1-Hydroxyethyl)-3-substituted-1-azabicyclo(3.2.0)-hept-2-en-7-one-2-carboxylic acid
DK165280A (da) * 1979-04-19 1980-10-20 Merck & Co Inc Fremgangsmaade til fremstilling af 2- og 6-substituerede 1-carbadethiapen-2-em-3-carboxylsyrer og mellemprodukter til brug ved udoevelse af fremgangsmaaden
US4376774A (en) * 1979-05-29 1983-03-15 Merck & Co., Inc. Antibiotic N-heterocyclyl thienamycin
EP0055990B1 (en) * 1979-08-10 1986-06-11 Beecham Group Plc Beta-lactam antibiotics, their preparation and use
DE3169321D1 (en) * 1980-03-27 1985-04-25 Merck & Co Inc Process for the preparation of 1-carbapenems and intermediates via silyl-substituted dithioacetals
US4309346A (en) * 1980-03-27 1982-01-05 Merck & Co., Inc. Process for the preparation of 1-carbapenems and intermediates via trithioorthoacetates
IE52147B1 (en) * 1980-03-27 1987-07-08 Merck & Co Inc 4-(3-carboxy-2-oxopropyl)-azetidin-2-ones and process for their preparation
EP0038869A1 (en) * 1980-04-30 1981-11-04 Merck & Co. Inc. Process for the preparation of 1-carbapenems, and intermediates for their preparation
JPS56161393A (en) * 1980-05-16 1981-12-11 Sanraku Inc Beta-lactam compound
US4378315A (en) * 1980-05-29 1983-03-29 Merck & Co., Inc. Process for the preparation of thienamycin and intermediates
US4350631A (en) * 1980-12-18 1982-09-21 Merck & Co., Inc. 6- and 4-Substituted-1-azabicyclo[3.2.0]heptan-3,7-dione-2-carboxylates
ES514240A0 (es) * 1981-08-03 1984-04-16 Merck & Co Inc Un procedimiento para la prepracion de nuevos derivados de acidos 2-carbamimidoil-1-,carbadestiapen-2-en-3-carboxilados.
EP0074599A1 (en) * 1981-09-09 1983-03-23 Takeda Chemical Industries, Ltd. 5,6-cis-Carbapenem derivatives, their production and use
US4640915A (en) * 1982-03-29 1987-02-03 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid derivatives
CA1198440A (en) * 1982-04-08 1985-12-24 Choung U. Kim Carbapenem antibiotics
US4536335A (en) * 1982-06-18 1985-08-20 Bristol-Myers Company Carbapenem antibiotics
EP0113101A1 (en) * 1982-12-30 1984-07-11 Merck & Co. Inc. 6-(1-Hydroxyethyl)-2-SR8-1-methyl-1-carbadethiapen-2-em-3-carboxylic acid esters
AR241016A1 (es) * 1983-03-08 1991-04-30 Bristol Myeres Squibb Company "derivados de aminotiol cuaternario, procedimiento para prepararlos y procedimiento para preparar compuestos de carbapenem a partir de dichos derivados".

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Publication number Publication date
SE8504538D0 (sv) 1985-10-01
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