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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Carbapenem-Derivaten der allgemeinen Formel
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in welcher R für eine 1-Hydroxyäthylgruppe, R 15 für Wasserstoff oder Methyl, das sowohl in a-als auch in S-Stellung stehen kann, A für eine -C-Alkylengruppe,R für eine C1-C3-Alkyl- oder -Alkenylgruppe oder eine Carboxylatomethylgruppe, der Rest
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für einen gegebenenfalls durch eine bis drei Methyl- oder Benzylgruppen substituierten Pyridinium-, Imidazolium-, Thiazolium-, Triazolium-, Tetrazolium- oder Thiadiazoliumrest steht, wobei dieser Ring über einen Ringkohlenstoff an A gebunden ist und einen Ringstickstoff enthält, der durch die Gruppe R5 quaternisiert ist, und R2 Wasserstoff, eine anionische Ladung oder eine übliche,
leicht abspaltbare Carboxylschutzgruppe darstellt, mit der Massgabe, dass bei Bedeutung von R2 2 gleich Wasserstoff oder eine Schutzgruppe auch ein Gegenion X-vorliegt bzw. von pharmazeutisch verwendbaren Salzen derselben.
In der Literatur wird eine Reihe von ss-Lactam-Derivaten beschrieben, die den CarbapenemKern
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enthalten. Es wird berichtet, dass diese Carbapenemderivate als antibakterielle Mittel und/oder ss-Lactamase-Inhibitoren eingesetzt werden können.
Die ursprünglichen Carbapenemverbindungen waren Naturprodukte wie Thienamycin der Formel
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das durch Fermentation von Streptomyces cattleya gewonnen wurde (US-PS Nr. 3, 950, 357). Thienamycin ist ein äusserst wirksames Breitbandantibiotikum, das inbesondere gegen verschiedene Pseudomonas-Arten wirksam ist, Organismen, die bekannt resistent gegen ss-Lactam-Antibiotika sind.
Andere natürliche Produkte, die den Carbapenem-Kern enthalten, sind unter anderem Olivansäurederivate, wie etwa das Antibiotikum MM 13902 mit folgender Formel
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beschrieben in US-PS Nr. 4, 113, 856, das Antibiotikum MM 17880 der Formel
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beschrieben in US-PS Nr. 4, 162, 304, das Antibiotikum MM 4550A der Formel
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beschrieben in US-PS Nr. 4, 172, 129, und das Antibiotikum 890Ag der Formel
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beschrieben in US-PS Nr. 4,264, 735. Ausser den natürlichen Produkten wird die Verbindung Desacetyl 890A 10 der Formel
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in US-PS Nr. 4,264, 734 beschrieben und die Herstellung durch enzymatische Desacylierung der entsprechenden N-Acetyl-Verbindung angegeben.
Ebenso wurden verschiedene Derivate der natürlich vorkommenden Olivansäuren synthetisiert, z. B. Verbindungen der Formel
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wobei CO 2 Rl eine freie, versalzene oder veresterte Carboxylgruppe darstellt, n gleich 0 oder 1 ist und R ein H-Atom, eine Acylgruppe oder eine Gruppe der Formel RgOS bedeutet, wobei R3 ein salzbildendes Ion oder eine Methyl- oder Äthylgruppe darstellt, wie in der EP-A 8885 beschieben.
US-PS Nr. 4, 235, 922 (s. auch EP-A 2058) beschreibt das Carbapenemderivat der Formel
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während die GB-PS Nr. l, 598, 062 die Isolierung der Verbindung
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aus einer Streptomyces-Fermentationsmischung berichtet.
Es wurden auch Carbapenemverbindungen, die in der 6-Stellung unsubstituiert sind, synthetisiert. So beschreibt US-PS Nr. 4, 210, 661 Verbindungen der Formel
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wobei R2 eine Phenyl- oder substituierte Phenylgruppe bedeutet, und US-PS Nr. 4, 267, 177 beschreibt Verbindungen der Formel
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wobei R. eine substituierte oder nichtsubstituierte Pyridylgruppe bedeutet, und US-PS Nr. 4, 255, 441 beschreibt Verbindungen der Formel
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wobei R2 und R3 ein H-Atom oder eine Alkylgruppe sind und R4 die Gruppe NH-CO bedeutet, bei der R6 eine Alkyl-, Phenyl-oder substituierte Phenylgruppe bedeutet, und n gleich 1 oder 2 ist ; und US-PS Nr. 4, 282, 236 beschreibt Verbindungen der Formel
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2bedeutet, bei der R, ein H-Atom, eine Alkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe bedeutet.
Carbapenemverbindungen der allgemeinen Formel
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werden in US-PS Nr. 4, 218, 463 beschrieben, wobei R 1 ein H-Atom oder eine Acylgruppe und R8 ein H-Atom oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Alkylcycloalkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Aralkenyl-, Aralkinyl-, Heteroaryl-, Hetero- aralkyl-, Heterocyclyl-oder Heterocyclylalkylgruppe bedeuten. Es gibt keine Beschreibungen irgendwelcher Heteroaralkyl-R-Substituenten der Art
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wobei A eine Alkylengruppe und
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ein quaternisierter stickstoffhaltiger aromatischer Heterocyclus ist, der mit einem Ringkohlenstoffatom an der Alkylengruppe hängt.
Das natürliche Produkt Thienamycin hat die absolute Konfiguration 5R, 6S, 8R. Dieses Isomere, ebenso wie die andern sieben Thienamycin-Isomeren, kann gemäss US-PS Nr. 4, 234, 596 durch Total-
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entscheidende Zwischenverbindungen der beschriebenen Synthesen ist
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wobei pNB p-Nitrobenzyl bedeutet.
Wegen der aussergewöhnlichen biologischen Wirksamkeit des Thienamycins wurde eine grosse Anzahl von Derivaten hergestellt und in der Literatur beschrieben. So unter anderem
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(1) N-Formimidoyl-thienamycin der Formel
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beschrieben in der EP-A 6639j (2) N-Heterocyclen-Derivate des Thienamycins der Formel
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und
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wobei der bifunktionelle Ring noch zusätzlich im Ring ungesättigt sein kann ; und
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eine Alkyl- oder eine Arylgruppe bedeutet ; und Z eine Imino-, Oxofunktion, ein
H-Atom, eine Amino- oder Alkylgruppe darstellt, beschrieben in US-PS Nr. 4, 189, 493 ;
(3) substituierte N-Methylenderivate des Thienamycins der Formel
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wobei X und Y ein H-Atom, R, OR, SR oder NRl R 2 bedeuten, wobei R eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Heteroaryl-, Heteroaralkyl-, Heterocyclyl- oder Heterocyclylalkylgruppe
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RNr. 4, 194, 047 ; (4) Verbindungen der Formel
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unabhängig voneinander entweder ein H-Atom oder eine Acylgruppe bedeuten (einschliesslich Acylgruppen der Art
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wobei R unter anderem eine durch eine quaternäre Ammoniumgruppe substituierte Alkylgruppe sein kann, z.
B.
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beschrieben in US-PS Nr. 4, 226, 870 ; (5) Verbindungen der Formel
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wobei R3 ein H-Atom, eine Acylgruppe oder eine einwertige substituierte oder nicht substituierte Kohlenwasserstoffgruppe, Rl eine substituierte oder nichtsubstituierte Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkenylalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Heteroaryl- oder Heteroaralkylgruppe, und R2 eine Acylgruppe bedeuten (einschliesslich Acylgruppen der Art
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oder nicht substituierte Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-,
Cycloalkenylalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Heteroaryl- oder Heteroaralkyl- gruppe bedeuten, beschrieben in US-PS Nr. 4, 235, 920 ;
(7) Verbindungen der Formel
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und gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an dem sie hängen, eine substituierte oder nicht substituierte monocyclische oder bicyclische Heteroaryl- oder Heterocyclylgruppe mit 4 bis 10 Ringatomen, von denen eines oder mehrere ein zusätzliches Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff sein kann ; bilden ; R bedeutet
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Q-Cycloalke-sche Heteroaryl-, Heteroaralkyl-, Heterocyclyl- oder Heterocyclylalkylgruppe mit 4 bis 10 Ringatomen, von denen eines oder mehrere ein Heteratom aus der Gruppe Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ist, und bei der der Alkylrest der Heteroalkyl- oder Heterocyclylalkylgruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält ; der oder die Substi- 12 12 tuent (en) an R, R, R oder am Ring durch Verbindung von R und R sind Chlor ; Brom; Jod; Fluor; Azido;
C1-4 -Alkyl; Mercapto; Sulfo; Phosphono; Cyanothio (-SCN) ;
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atome enthält ; eine monocyclische oder bicyclische Heteroaralkyl- oder Heterocyclylalkylgruppe mit 4 bis 10 Ringatomen, 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylrest und 1 bis 4 Heteroatomen aus der Gruppe Sauerstoff, Schwefel und/oder Stickstoff ; eine
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kernsubstituierte Aralkyl- oder Heteroaralkylgruppe, bei der der Substituent Chlor, Fluor, Brom, Jod oder C c-Alkyl ist ; eine Aryl- oder kernsubstituierte Arylgruppe mit 6 bis 10 Ringkohlenstoffatomen, bei der ein Kernsubstituent Hydroxy-, C 1-6 -Alkyl, Chlor, Fluor oder Brom ist ; eine Aralkoxyalkylgruppe ;
C 2-12-Alkylthioalkyl ;
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oder unsubstituierte C 1-"-Alkylgruppe ; eine C -Alkenyl-oder-Alkinylgruppe ; eine ringsubstituierte oder unsubstituierte Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkenylalkyl- oder Cycloalkylalkylgruppe mit 3 bis 6 Ringkohlenstoffatomen und bis zu 6 Kohlenstoffatomen in den Ketten ; eine C 6 l0 -Arylgruppe; eine Aralkylgruppe mit 6 bis 10 Ringkohlenstoffatomen und 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in der Alkylkette ; eine monocyclische oder bicyclische Heteroaryl- oder Heteroaralkylgruppe mit 4 bis 10 Ringatomen, von denen eines oder mehrere Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel sind, und mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in der Alkylkette ;
und die Ring- oder Kettensubstituenten sind Chlor, Brom, Jod, Fluor, Azido, Cyano, Amino, C e-Alkylamino ;
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-alkyl) -amino- OM, OQ, oder, falls die Verbindung in der Zwitterionform vorliegt, -0-, wobei in diesem Fall A- nicht vorhanden ist ; A, wenn die Verbindung nicht in der Zwitter- ionform vorliegt, ist ein Gegenion ;
M ist ein pharmazeutisch verwendbares Kation ; und Q ist eine wie hier definierte Blockierungsgruppe, wie beschrieben in GB-PS Ni.1,604,275; (8) Verbindungen der Formel
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wobei die mit der Aminostickstoffgruppe des Thienamycins verbundene Gruppe
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eine mono- oder polycyclische stickstoffhaltige heterocyclische Gruppe bedeutet und R ein H-Atom, eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Aryl-, Alkenyl-, Hetero- cyclylalkenyl-, Aralkenyl-, Heterocyclylalkyl-, Aralkyl-, -NR2-, -COOR-, CONR2- - oder CN-Gruppe darstellt, wie beschrieben in der EP-A 21082. Unter den in US-PS Nr. 4, 235, 920 beschriebenen Verbindungen befindet sich
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wobei A ein pharmazeutisch verwendbares Anion darstellt.
Das oben erwähnte quater- näre Aminderivat wird auch beschrieben in Recent Advances in the Chemistry of ss-Lactam Antibiotics, Royal Society of Chemistry, London, 1981, Seiten 240-254, wobei die antibakterielle Wirksamkeit im Durchschnitt mit 1/2 bis 2/3 derjenigen von Thienamycin angegeben wird.
Es wurden auch Carbapenem-Derivate mit den verschiedensten Substituenten in 6-Stellung,
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wobei R 1 ein H-Atom, eine Methyl- oder Hydroxylgruppe und R51 eine einwertige organische Gruppe, wie unter anderem eine Heterocyclylalkylgruppe, bedeuten ; (2) die EP-A 8514 beschreibt Verbindungen der Formel
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wobei R. eine substituierte oder unsubstituierte Pyrimidinylgruppe und R2 ein
H-Atom oder eine Gruppe CR, R, Rg bedeuten, wobei R3 ein H-Atom oder eine Hydroxy- gruppe, R4 ein H-Atom oder eine Alkylgruppe und R5 ein H-Atom, eine Alkyl-, Benzyl- oder Phenylgruppe bedeuten, oder R5 und R4 gemeinsam einen carbocyclischen Ring bilden ;
(3) die EP-A 38869 beschreibt Verbindungen der Formel
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tuierte oder unsubstituierte : Alkyl-, Alkenyl-und Alkinylgruppen mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen ; Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl und Alkylcycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylring und 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in der Alkylhälfte ; Arylgruppen wie Phenyl ;
Aralkyl, Aralkenyl und Aralkinyl, wobei die Arylhälfte Phenyl ist und
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wobei R ein H-Atom oder eine über ein Kohlenstoffatom an den Carbapenem-Ring gebundene organische Gruppe bedeutet, n gleich 0 oder 1 ist, X ein gesättigter oder ungesättigter Kohlenwas-
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ein positiv geladenes Stickstoffatom, das nicht an ein Wasserstoffatom gebunden ist.
Die oben erwähnte EP-A 38869 beschreibt die Synthese von Carbapenemderivaten über Zwischen-
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beschrieben, wobei X als eine austretende Gruppe bezeichnet wird.
Bei der Gordon Research Conference on Medicinal Chemistry in New London, New Hampshire, 2.-6. August 1982, wurde eine Druckschrift verteilt, in welcher eine Reihe von Carbapenem-Antibiotika beschrieben wurde. Unter den auf Seite 9 dieser Schrift beschriebenen Verbindungen ist das Carbapenem der Formel
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das sich von den erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen dadurch unterscheidet, dass der quaternisierte heteroaromatische Ring im 2-Substituenten direkt an das Schwefelatom gebunden ist, anstatt an das Kohlenstoffatom einer Alkylengruppe.
Die EP-A 50334 beschreibt Carbapenemderivate der allgemeinen Formel
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Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Aryl und Aralkyl ; A ist eine direkte Einfachbindung, die die angeführten S- und C-Atome verbindet, oder A ist eine cyclische oder acyclische Verbindungsgruppe, ausgewählt, unter anderem, aus der Gruppe Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl oder Heteroalkyl ;
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voneinander, aus der Gruppe Wasserstoff, Alkyl oder Aryl ausgewählt ; zusätzlich ist das erwähnte Carbamimidoyl charakterisiert durch cyclische Strukturen, die durch die Verbindung der zwei Stickstoffatome über ihre Substituenten und ihre Verbindung zur Verbindungsgruppe A zustandekommen ; zusätzlich werden Carbamimidium-Verbindungen beschrieben, durch Quaternierung eines der Stickstoffatome des erwähnten Carbamimidoyls.
Auf Seite 12 dieser EP-A wird als möglicher 2-Substituent die Gruppe
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beschrieben, wobei R definiert ist als Wasserstoff, eine der folgenden substituierten oder unsubstituierten Gruppen : Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Alkylcycloalkyl, Aryl, Arylalkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclylalkyl und wobei die beiden Stickstoffatome an cyclischen Strukturen, die durch die strichlierte Linie angezeigt sind, beteiligt sind. Es werden keine cyclisierten Carbamimidoylgruppen mit einem quaternisierten Stickstoffatom speziell beschrieben, aber auf Seite 22 wird eine cyclisierte Carbamimidoylgruppe der Formel
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beschrieben.
Auf Grundlage der angegebenen Definitionen des Substituenten Rl ist anzunehmen, dass die EP-A 50334 keine Verbindung beschreibt, deren Herstellung in den Rahmen der Erfindung fällt. Da jedoch die sprachliche Beschreibung in dieser EP-A in bezug auf die beabsichtigten cyclischen Strukturen derart vage gehalten ist, wurde darauf Bezug genommen.
Während, wie oben angeführt, Carbapenemderivate nach dem Stand der Technik beschrieben wurden, die einen 2-Substituenten der allgemeinen Formel
S-A-Het aufweisen, wobei A eine Alkylengruppe und Het eine heterocyclische oder heteroaromatische Gruppe bedeuten, gibt es keine den Patentwerbern bekannte Beschreibung von Carbapenemverbindungen, bei welchen Het ein Rest der Formel ist :
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wobei R eine substituierte oder unsubstituierte aliphatische, cycloaliphatische, cycloaliphatischaliphatische, Aryl-, araliphatische, Heteroaryl-, heteroaraliphatische, heterocyclische oder heterocyclylaliphatische Gruppe ist und
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seinen quaternären stickstoffhaltigen aromatischen Heterocyclus bedeutet, der über ein Ringkohlenstoffatom an den Alkylenkohlenstoff gebunden ist.
Wie oben erwähnt, wurde das Carbapenem mit
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als dem 2-Substituenten beschrieben, ebenso wie das Carbapenem mit einem direkt an den Schwefel- - 2-substituenten gebundenen quaternären heteroaromatischen Ring.
Trotz der grossen Zahl der in der Literatur beschriebenen Carbapenemderivate besteht noch immer ein Bedarf für neue Carbapenemverbindungen, da die bekannten Derivate in Hinblick auf ihr Wirksamkeitsspektrum, ihre Wirkstärke, Stabilität und/oder toxische Nebenwirkungen verbessert werden können.
Erfindungsgemäss sollen daher neue Carbapenemderivate der allgemeinen Formel (I) hergestellt werden, bei denen der 2-Substituent die Formel
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hat, in welcher A, und die Gruppierung
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die eingangs genannte Bedeutung haben.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel
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schutzgruppe darstellt, mit einer Thiolverbindung der Formel
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wobei A und
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und R5 wie oben definiert sind und X"ein Gegenanion ist, in einem inerten Lösungsmittel und in Gegenwart einer Base, insbesondere Natronlauge, zur Reaktion gebracht wird, worauf gegebenenfalls das Gegenion J : 3 gegen ein anderes Gegenion ausgetauscht, eine als R5 vorliegende Alkenylgruppe gegebenenfalls zur entsprechenden Alkylgruppe hydriert und erforderlichenfalls die Carboxylschutzgruppe abgespalten wurde, um die gewünschte entblockierte Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verwendbares Salz derselben zu erhalten.
Die Verbindungen der Formel (I) sind wirksame antibakterielle Mittel oder Zwischenstufen, die zur Herstellung solcher Mittel verwendet werden können.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel (I) enthalten den Carbapenem-Kern
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und können somit als 1-Carba-2-penem-3-carbonsäurederivate benannt werden. Anderseits kann den Verbindungen auch die Struktur
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derivate benannt werden. Während die Erfindung die Verbindungen umfasst, bei denen die relative Stereochemie der 5, 6-Protonen cis oder trans sein kann, weisen die bevorzugten Verbindungen die 5R, 6S (trans) Konfiguration auf, wie im Falle des Thienamycins.
Der Ausdruck "leicht entfernbare Carboxylschutzgruppe" bezeichnet eine bekannte Estergruppe, die zur Blockierung einer Carboxylgruppe während der unten beschriebenen chemischen Reaktionsschritte verwendet wurde, und die, falls gewünscht, mittels Verfahren entfernt werden kann, die keine beträchtliche Zerstörung des Molekülrestes verursachen, z. B. durch chemische oder enzymatische Hydrolyse, Behandlung mit chemischen Reduktionsmitteln unter milden Bedingungen, Bestrahlung mit UV-Licht oder katalytische Hydrogenierung.
Beispiele solcher schützender Estergruppen sind unter anderem Benzhydryl, Allyl, p-Nitrobenzyl, 2-Naphthylmethyl, Benzyl, Trichlor- äthyl, Silyl wie etwa Trimethylsilyl, Phenacyl, p-Methoxybenzyl, Acetonyl, o-Nitrobenzyl, 4-Pyri-
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dylmethyl, und C g-Alkyl wie Methyl, Äthyl oder tert. Butyl. Eingeschlossen unter diesen Schutzgruppen sind jene, die unter physiologischen Bedingungen hydrolysiert werden, wie etwa Pivaloyloxymethyl, Acetoxymethyl, Phthalidyl, Indanyl und Methoxymethyl. Eine besonders vorteilhafte Carboxylschutzgruppe ist p-Nitrobenzyl, das durch katalytische Hydrogenolyse leicht entfernt werden kann.
Die oben erwähnten pharmazeutisch verwendbaren Salze sind unter anderem die Additionssalze mit nichttoxischen Säuren, z. B. Salze mit Mineralsäuren wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure usw., und Salze mit organischen Säuren wie Maleinsäure, Essigsäure, Zitronensäure, Bernsteinsäure, Benzoesäure, Weinsäure, Fumarsäure, Mandelsäure, Ascorbinsäure, Milchsäure, Gluconsäure und Apfelsäure. Verbindungen der For-
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pharmazeutisch verwendbare Salze zur therapeutischen Anwendung erhält, im Falle von Zwischenstufen der Formel (I) kann jedoch X"auch ein toxisches Anion sein.
In diesem Fall kann das Anion nachträglich entfernt oder durch ein pharmazeutisch verwendbares Anion ersetzt werden, so dass man wirksames Endprodukt erhält, das therapeutisch eingesetzt werden kann. Wenn in den Gruppen R oder R5 oder in der Gruppe
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saure oder basische Gruppen vorhanden sind, soll die Erfindung auch geeignete basische oder saure Salze dieser funktionellen Gruppen umfassen, z. B. Säureadditionssalze im Fall einer basi- schen Gruppe und Metallsalze (z. B. Natrium, Kalium, Calcium und Aluminium), das Ammoniumsalz
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Verbindungen der Formel (I), bei denen R Wasserstoff, eine anionische Ladung oder eine physiologisch hydrolysierbare Estergruppe darstellt, sind, ebenso wie pharmazeutisch verwendbare Salze davon, als antibakterielle Mittel einsetzbar. Die restlichen Verbindungen der Formel (I) sind wertvolle Zwischenprodukte, die in die oben erwähnten biologisch aktiven Verbindungen umgewandelt werden können.
Die Ausgangsverbindungen der Formel (II) für das erfindungsgemässe Verfahren werden aus den Verbindungen der Formel
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l 15 2' wobei R, R und R wie oben definiert sind, durch Reaktion mit Diphenylchlorphosphat erhal- ten. Zu diesem Zweck wird der Ketoester (IV) in einem inerten organischen Lösungsmittel wie etwa Methylenchlorid, Acetonitril oder Dimethylformamid mit einer etwa äquimolaren Menge Diphenylchlorphosphat in Anwesenheit einer Base wie etwa Diisopropyläthylamin, Triäthylamin, 4-Dimethyl-
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aminopyridin, od. ähnl., bei einer Temperatur von etwa -20 bis +40 C, vorzugsweise bei etwa OOC, umgesetzt.
Falls gewünscht kann das Zwischenprodukt (II) isoliert werden, es wird jedoch vorteilhafterweise ohne Isolierung oder Reinigung als Ausgangssubstanz für das erfindungsgemässe Verfahren eingesetzt.
Das Carbapenemprodukt (II) wird mit einem quaternären Amin-Thiol der Formel
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zur Reaktion gebracht, wobei
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wie oben definiert ist und X"ein Gegenanion bedeutet. Die Reaktion wird in einem inerten Lösungsmittel wie etwa Acetonitril, Acetonitril-Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Tetrahydrofuran- - HO, Acetonitril-H O oder Aceton, in Anwesenheit einer Base durchgeführt. Die Art der Base ist nicht von entscheidender Bedeutung. Geeignete Basen sind unter anderem Natriumhydroxyd, Diisopropyläthylamin, 1, 8-Diaza-bicyclo (5, 4, 0) undec-7-en, 1, 5-Diaza-bicyclo (4, 3, 0) non-5-en und Tri- l 4)-alkylamine wie etwa Triäthylamin, Tributylamin oder Tripropylamin. Die Reaktion des Produktes (II) mit dem Thiol (V) kann in einem weiten Temperaturbereich, z.
B. von-15 C bis Raumtemperatur, durchgeführt werden, wird jedoch vorzugsweise bei einer Temperatur im Bereich von etwa -15 bis +15 C durchgeführt, insbesondere bei etwa OOC.
Das durch Reaktion des quaternären Aminthiols (V) mit der Verbindung (II) erhaltene Carbapenemprodukt enthält ein Gegenanion [z. B. (CgHgOLPO", Cl , oder das mit dem quaternären Thiol assoziierte Anion], das in diesem Schritt durch ein anderes Gegenanion ersetzt werden kann, z. B. durch eines, das besser pharmazeutisch verwendbar ist. Diese Substitution erfolgt mittels konventioneller Verfahren. Anderseits kann das Gegenanion auch während des Deblockierungsschrittes entfernt werden. Wenn die quaternisierte Carbapenemverbindung und das Gegenanion eine unlösliche Verbindung bilden, kann das Produkt während seiner Bildung auskristallisieren und durch Filtration rein erhalten werden.
Nach der Bildung des gewünschten Carbapenem-Produktes kann die Carboxylschutzgruppe
R21 der Verbindung (I) fakultativ durch konventionelle Verfahren entfernt werden, wie durch Solvolyse, chemische Reduzierung oder Hydrierung. Wenn eine Schutzgruppe verwendet wird, die durch katalytische Hydrierung entfernt werden kann, wie etwa p-Nitrobenzyl, Benzyl, Benzhydryl oder 2-Naphthylmethyl, so kann das Zwischenprodukt
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in einem geeigneten Lösungsmittel, wie etwa Dioxan-Wasser - Äthanol, Tetrahydrofuran-DiäthylätherPuffer, Tetrahydrofuran-wässeriges Dikaliumhydrogenphosphat-Isopropanol od. ähnl., unter einem Wasserstoffdruck von 1 bis 4 bar in Anwesenheit eines Hydrierungskatalysators, wie etwa Palladium auf Holzkohle, Palladiumhydroxyd, Platinoxyd od. ähnl., bei einer Temperatur von 0 bis 50 C, etwa 0,24 bis 4 h lang behandelt werden.
Falls R21 eine Gruppe wie o-Nitrobenzyl darstellt, kann zum Entblockieren auch die Photolyse verwendet werden. Schutzgruppen wie 2, 2, 2- - Trichloräthyl können durch schonende Zink-Reduzierung entfernt werden. Die Allylschutzgruppe
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kann mit einem Katalysator entfernt werden, der aus einer Mischung einer Palladiumverbindung mit Triphenylphosphin in einem geeigneten aprotischen Lösungsmittel wie etwa Tetrahydrofuran, Diäthyläther oder Methylenchlorid besteht. In gleicher Weise können andere konventionelle Carboxyl-
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hydrolysierbarer Ester ist, wie etwa Acetoxymethyl, Phthalidyl, Indanyl, Pivaloyloxymethyl, Methoxymethyl usw., ohne Entblockierung direkt angewendet werden, da derartige Ester in vivo unter physiologischen Bedingungen hydrolysiert werden.
Die Thiolverbindungen der Formel (V) können z. B. aus den entsprechenden Thiolacetatverbindungen der Formel
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hergestellt werden, wobei A und
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wie oben definiert sind. Die Thiolacetatverbindung wird quaternisiert, indem sie in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Diäthyläther, Dichlormethan, Methylenchlorid, Dioxan, Benzol, Xylol, Toluol oder Mischungen davo mit einem geeigneten Alkylierungsmittel der Formel R5 -X' zur Reaktion gebracht wird, wobei wie oben definiert ist und X'eine konventionelle austretende Gruppe wie Halo (Chlor, Brom oder Jod, vorzugsweise Jod) oder eine Sulfonatesterhälfte wie Mesylat, Tosylat oder Triflat darstellt.
Die Temperatur für die Alkylierungsreaktion ist nicht von kritischer Bedeutung, und es werden Temperaturen im Bereich von etwa 0 bis 40 C bevorzugt.
Vor der Reaktion mit dem Carbapenemzwischenprodukt (II) wird die quaternisierte Thiolacetatverbindung saurer oder basischer Hydrolyse unterworfen, um das quaternäre Thiolzwischenprodukt (III) zu erhalten. Diese Hydrolyse erfolgt vorzugsweise unmittelbar vor der Kupplung mit (II), um die Zersetzung des relativ instabilen quaternären Thiols (III) möglichst gering zu halten.
Durch geeignete Auswahl der Lösungsmittel kann die Reaktion vom Produkt (IV) bis zum
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näher erläutert.
Wie im Falle anderer ss -Lactam-Antibiotika können Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mittels bekannter Verfahren in pharmazeutisch verwendbare Salze übergeführt werden, die für die Erfindung den nicht in Salzform vorliegenden Verbindungen grundsätzlich äquivalent gehalten werden sollen. So kann beispielsweise eine Verbindung der Formel (I), bei welcher eine anionische Ladung darstellt, in einem geeigneten inerten Lösungsmittel gelöst und hierauf ein Äquivalent einer pharmazeutisch verwendbaren Säure zugesetzt werden. Das gewünschte Säureadditionssalz kann durch konventionelle Verfahren isoliert werden, z. B. durch LösungsmittelfällungLyophilisierung usw.
Falls andere basische oder saure funktionelle Gruppen in der Verbindung der Formel (I) vorhanden sind, können pharmazeutisch verwendbare Basen- und Säureadditionssalze mittels bekannter Methoden hergestellt werden.
Es versteht sich, dass gewisse Substanzen im Rahmen der Formel (I) sowohl als optische Isomeren als auch als epimere Mischungen davon gebildet werden können. Die Erfindung soll alle derartigen optischen Isomeren und epimeren Mischungen umfassen. Wenn z. B. der 6-Substi-
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tuent Hydroxyäthyl ist, kann er entweder in der R- oder der S-Konfiguration vorliegen, und die entsprechenden Isomeren ebenso wie epimere Mischung davon sind in der Erfindung eingeschlossen.
Ebenso kann die Methylgruppe in 4-Stellung in a-oder 6-Stellung vorliegen, welche beide Verbindungen gleich wichtig sind.
Eine Verbindung der Formel (I), bei welcher R2 2 Wasserstoff oder eine anionische Ladung bedeutet, oder ein pharmazeutisch verwendbares Salz davon, kann ebenso mittels konventioneller
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bare Estergruppe darstellt, oder in ein pharmazeutisch verwendbares Salz davon.
Die neuartigen Carbapenemderivate der allgemeinen Formel (I), bei denen R2 Wasserstoff, eine anionische Ladung oder eine physiologisch hydrolysierbare Carboxylschutzgruppe bedeutet, oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze sind starke Antibiotika, die gegen verschiedene grampositive und gramnegative Bakterien wirksam sind, und sie können z. B. als Tierfutterzusätze zur Wachstumverbesserung, als Konservierungsmittel in Nahrungsmitteln, als Bakterizide in industriellen Anwendungen, z. B. für Farben auf wässeriger Basis und im Weisswasser von Papierfabriken zur Verhinderung des Wachstums schädlicher Bakterien, und als Desinfektionsmittel zur Vernichtung oder zur Verhinderung des Wachstums schädlicher Bakterien auf medizinischen oder zahntechnischen Geräten verwendet werden.
Besonders geeignet sind sie jedoch zur Behandlung von Infektionskrankheiten beim Menschen und bei Tieren, die durch grampositive oder gramnegative Bakterien verursacht sind.
Die pharmazeutisch wirksamen erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen können allein eingesetzt werden oder in pharmazeutischen Zubereitungen, die zusätzlich zu dem Carbapenem ein pharmazeutisch verwendbares Träger- oder Verdünnungsmittel enthalten. Die Verbindungen können auf verschiedenste Art verabreicht werden ; insbesondere von Interesse sind : oral, topisch oder parenteral (z. B. intravenöse oder intramuskuläre Injektion). Die pharmazeutischen Zubereitungen können in fester Form vorliegen, wie etwa Kapseln, Tabletten, Pulver usw., oder in flüssiger Form, wie etwa Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen.
Zubereitungen für Injektionen, der bevorzugten Art der Verabreichung, können in Form von Einzeldosen in Ampullen oder in Behältern für mehrfache Dosierung hergestellt werden und können Hilfsstoffe wie Suspendier-, Stabilisierund Dispergiermittel enthalten. Die Zubereitungen können in gebrauchsfertiger Form vorliegen oder in Pulverform zur frischen Herstellung vor der Verabreichung mit einem geeigneten Lösungsmittel, wie etwa sterilem Wasser.
Die zu verabreichende Dosis hängt weitgehend von der speziellen verwendeten Verbindung, der speziellen Zubereitung, dem Verabreichungsweg, der Art und dem Zustand des Empfängers und der speziellen Lokalisation und dem behandelten Organismus ab. Die Auswahl der speziellen bevorzugten Dosierung und Anwendungsart bleiben somit dem behandelnden Arzt überlassen.
Im allgemeinen jedoch können die Verbindungen parenteral oder oral bei Säugetieren in Mengen von etwa 5 bis 200 mg/kg/Tag angewendet werden. Üblicherweise erfolgt die Anwendung in geteilten Dosen, z. B. drei-oder viermal täglich.
Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung, ohne dieselbe einzuschränken.
Beispiel 1
Herstellung von 3- [4- (N, N-Dimethyl-l, 2, 3-triazolium)-methylthio]-6a - [l- (R)-hydroxyäthyl]- - 7-oxo-l-aza-bicyclo (3, 2, 0) hept-2-en-2-carboxylat
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a) Herstellung des Isomeren A
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B) Herstellung von Isomerem B und Isomerem C
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Methyltrifluormethansulfonat (1, 60 ml, 14,0 Mol) wurde tropfenweise zu einer eisgekühlten Lösung von 4- (Methanthiolacetat) -2-methyl-1, 2, 3-triazol (1, 20 g, 7,02 Mol) in trockenem Methylenchlorid (6 ml) unter Stickstoff zugesetzt. Dann wurde auf Raumtemperatur anwärmen gelassen und 16 h weiter gerührt.
Zusätzliches Methyltrifluormethansulfonat (0, 40 ml, 3,56 Mol) wurde zugesetzt, und nach 3 h bei Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel abgesaugt. Das zurückgebliebene Öl wurde mit Äther verrieben und der entstandene Gummi in Wasser (5 ml) aufgelöst. Diese Lösung wurde in einem Eisbad gekühlt und eine Lösung von Natriumhydroxyd (844 mg, 21, 1 mMol) in Wasser (5 ml) zugesetzt. Nach 0, 75 h Rühren wurde diese Lösung mit 60 ml Wasser verdünnt und der PH-Wert durch Zusatz von festem Kaliumdihydrogenphosphat auf 8 eingestellt.
Dann wurden 40 ml dieser Lösung (etwa 4,7 Mol einer Mischung der isomeren Triazoliumthiole) zu einer eisgekühlten, gerührten Lösung des Enolphosphats (2, 00 g, 3,45 Mol) in THF (60 ml) zugesetzt. Diese Mischung wurde 0, 5 h im Eisbad gerührt, worauf sie in eine Druckflasche umgefüllt wurde, die eine Suspension von Palladium auf Aktivkohle (10% zig ; 2, 00 g) und Äther (60 ml) enthielt. Die Mischung wurde 1 h bei 27, 6 N/cm2 hydriert. Die organische Phase wurde abgetrennt und mit Wasser gewaschen (2 x 10 ml). Die vereinigten wässerigen Phasen wurden filtriert und das Filtrat unter Hochvakuum (etwa 67 Pa, 1, 5 h) eingeengt.
Die verbliebene Lösung wurde dann chromatographiert (Mitteldruck-Umkehrphasensäule, 45 x 130 mm, Wasser als Eluens) und ergab nach dem Lyophilisieren 595 mg einer Mischung der isomeren Carbapenem-Verbindungen, die mit wenig anorganischem Material verunreinigt waren. Sie wurde abgetrennt und durch Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie gereinigt (10 x 300 mm Waters Microbondapak C 18 -Säule, mehrfache Einspritzung, Wasser als Eluens) und ergaben in der Reihenfolge der Elution : Isomeres B 153 mg (13%) ;
HNMR (D20) ö : 1, 23 (3H, d, J = 6, 4 Hz), 3, 12 (2H, q, J = 1, 4, 8, 9 Hz), 3, 39 (1H, q, J = 2, 7, 6, 0 Hz), 4, 07-4, 68 (10H, m), 8, 19 (1H, s).
IR (Nujol) : 1755 cm.
UV (Phosphatpuffer, PH = 7, 4, M = 0, 05) I. : 296 nm (e = 6700) j und Isomeres C ; 284 mg (24%) ;
HNMR (D20) S : 1, 23 (3H, d, J = 6, 4 Hz), 3, 15 (2H, q, J = 3, 7, 9, 0 Hz), 3, 37 (1H, q, J = 2, 6, 6, 0 Hz), 3, 95-4, 65 (1OH, m), 8, 62 (1H, s).
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wurden die Kristalle abfiltriert ; 16, 8 g, Schmelzpunkt 86 C, 69%.
Das Filtrat wurde eingeengt und durch Chromatographie über eine Silicagelsäule mit Dichlormethan als Eluierungslösungsmittel gereinigt und ergab 3, 17 g, 13%, mit dem Schmelzpunkt 86 C.
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-1.B) l, 2, 3-Thiadiazol-4-ylmethanol2
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Zu einer Suspension von Äthyl-1,2,3-thiadiazol-4-ylcarboxylat (18,35 g, 0, 116 Mol) in Äther (400 ml) wurde portionsweise Lithiumaluminiumhydrid (2, 47 g, 0, 065 Mol) während eines Zeitraumes von 1 h zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 7 h bei 23 C gerührt und mit Lithium- 1 C. D. Hurd und R.I.Mori, J.Am.Chem.Soc., 77, 5359 (1955).
2 S. I. Ramsby, S. O. Ogren, S. B. Ross und N. E. Stjernstrom, Acta Pharm. Succica., 10, 285-296 (1973) j C. A. 79, 137052W (1973).
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aluminiumhydrid behandelt (2, 47 g, 0, 065 ml). Dann wurde weitere 24 h gerührt, bevor nacheinander Wasser (7 ml), 15% Natriumhydroxydlösung (7 ml) und Wasser (21 m) zugesetzt wurden.
Nach 15 min Rührzeit wurde die Ätherlösung dekantiert und der gummiartige Rückstand mit Äther (5 x 100 ml) extrahiert. Die Ätherextrakte wurden vereinigt, getrocknet (MgSO,) und eingeengt (5, 4 g). Das rohe Material wurde über einer Silicagelsäule (120 g, 4 x 16 cm) gereinigt, wobei Äther als Eluiermittel verwendet wurde. Es wurden 1, 3 g (7%) Äthyl-1,2,3-thiadiazol-4-ylcarboxylat und 2, 45 g (18%) 1, 2, 3-Thiadiazol-4-ylmethanol gewonnen.
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\) diazols).
C) l, 2,3-Thiadiazol-4-ylmethanol-methansulfonat
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Eine Lösung von 1, 2, 3-Thiadiazol-4-ylmethanol (0, 75 g, 6,5 mMol) in Dichlormethan (20 ml) wurde auf 5 C unter Stickstoffatmosphäre abgekühlt und mit Triäthylamin (1, 018 ml, 7,3 mMol) und Methansulfonylchlorid (0, 565 ml, 7,3 mMol) behandelt. Nach 15 min wurde das Eisbad entfernt und die Reaktionsmischung 2 h gerührt. Die Lösung wurde mit IN Chlorwasserstoffsäurelösung (2 x 2 ml) und Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO, und MgO) und eingeengt.
Der Rückstand wurde durch Chromatographie (Silicagelsäule 1, 5 x 21 cm) mit Äther als Eluierlösungsmittel gereinigt und ergab 0, 90 g (71%) 1,2,3-Thiadiazol-4-ylmethanol-methansulfonat;
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1172 (SO,) cmAnalyse : berechnet für CHOgS : C 24, 73, H 3, 11, N 14, 42, S 33, 02 ; gefunden : C 24, 78, H 3, 09, N 14, 66, S 31, 94 ; und 0, 13 g (19%) Di-(1,2,3-thiadiazol-4-ylmethyl)-äther;
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in Tetrahydrofuran (9 ml) wurde eine wässerige Lösung (2 ml) von Natriumthiolacetat hergestellt aus Thiolessigsäure (0, 38 ml, 5,3 mMol) und Natriumbicarbonat (0, 445 g, 5, 3 mMol)] zugesetzt.
Die entstandene Mischung wurde 1 h bei 23 C gerührt und mit Äther verdünnt (75 ml). Die organische Lösung wurde mit Wasser gewaschen (3 x 3 ml), getrocknet (MgSO.) und eingeengt. Die rohe Mischung wurde durch Chromatographie gereinigt (Silicagelsäule : 1, 4 x 19 cm) mit 50% Äther in Hexan als Eluierlösungsmittel und ergab 0, 60 g (75%).
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Mischung aus Äther (4 ml) und Dichlormethan (0, 4 ml) wurden einige Kristalle der Titelverbindung und Trifluormethansulfonat (0, 407 ml, 3,6 mMol) während eines Zeitraums von 5 min zugesetzt.
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; 1, 059, 66 (H an Thiadiazolium N-3).
Analyse : berechnet für C7H9N2O4S3F3: C 20,27, H 2, 38, N 9, 45, S 32, 46 ; gefunden : C 24, 61, H 2, 57, N 8, 47, S 28, 21.
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Eine Lösung einer Mischung aus 4-Acetylthiomethyl-2-methyl-1,2,3-thiadiazolium-trifluormethansulfonat und 4-Acetylthiomethyl-3-methyl-1, 2, 3-thiadiazolium-trifluormethansulfonat (1, 05 g, 3,1 mMol) in 6N Chlorwasserstoffsäure (10 ml) wurde 1, 75 h bei 65 C unter Stickstoffatmosphäre erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft, und es blieb ein gelber Sirup von 0, 91 g zurück.
Diese Verbindung wurde ohne Reinigung für den nächsten Schritt eingesetzt.
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Beispiel 3
Kalium-3- [5- (l-carboxylatomethyl-3-methyl-l, 2, 3-triazolium)-methanthio]-6 a- [l- (R)-hydroxy- äthyl]-7-oxo-1-aza-bicyclo (3, 2, 0) hept-2-en-2-carboxylat
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fältig in etwa 1 ml aliquoten Anteilen zugefügt wurde. Die entstandene körnige Suspension wurde filtriert und der Feststoff mit zusätzlichem THF (5 x 75 ml) gewaschen. Die vereinigten THF-Lösungen wurden getrocknet (MgSO ) und das Lösungsmittel entfernt.
Das verbleibende gelbe Öl wurde über einer Silicagelsäule (90 x 35 mm) flash-chromatographiert [100 ml Mengen von Hexan, Mischungen von Äthylacetat-Hexan (1 : 1 und 1 : 3) und schliesslich Äthylacetat-Methanol
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gerührten Lösung des Alkohols (4, 67 ml, 41,3 Mol) und Triäthylamin (7, 47 ml, 53,7 Mol) in Methylenchlorid (20 ml) zugesetzt. Nach 0, 5 h wurde das Lösungsmittel entfernt und der verbleibende Feststoff wurde in Acetonitril (30 ml) aufgenommen. Kaliumthiolacetat (7, 06 g, 62,0 Mol) wurde dann hinzugefügt und die Suspension 3 h bei Raumtemperatur rühren gelassen. Eine weitere Menge Kaliumthiolacetat (3, 0 g, 26,3 Mol) wurde zugesetzt und die Suspension weitere 16 h rühren gelassen.
Die dunkel gefärbte Suspension wurde dann eingeengt und Wasser (10 ml) zugesetzt. Die Mischung wurde mit Methylenchlorid (5 x 40 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (MgSO.) und das Lösungsmittel entfernt. Das verbleibende Öl wurde flash-chromatographiert über einer Silicagelsäule [ (90 x 36 mm) ; als Eluiermittel diente Hexan, gefolgt von einer Mischung von Hexan und Äthylacetat (1 : 1) ]. Dies erbrachte 4- (Methanthiolace- tat) -I-methyl-1, 2, 3-triazol (5, 95 g, 84%) als schwach rosa gefärbten Feststoff.
HNMR (CDClg) ô : 2, 40 (3H, s), 4, 10 (3H, s), 4, 20 (2H, s), 7, 53 (1H, s).
IR (Nujol mull) : 1675 cm
Eine Lösung des Triazols (1, 00 g, 5,85 Mol) und von Äthylbromacetat (1, 48 ml, 13, 3 mMol) in trockenem Acetonitril (10 ml) wurde 90 h unter Stickstoff auf 600C erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abgetrennt und das verbleibende Öl wurde mit Äther (4 x 25 ml) verrieben, um das 1-Methyl-3-(äthylcarboxymethyl)-4-methanthiolacetat-1,2,3-triazoliumbromid als bräunlichen Gummi zurückzulassen, der direkt weiterverwendet wurde.
Eine kalte Lösung von KOH (0, 66 g, 12 mMol) in Wasser (5 ml) wurde zu einer eisgekühlten, gerührten Lösung des Triazoliumbromids in Wasser (20 ml) hinzugefügt. Nach 20 min wurde sie auf 35 ml verdünnt, und eine ausreichende Menge an festem Kaliumdihydrogenphosphat wurde zugesetzt, um den PH-Wert dieser Lösung auf 8, 0 zu bringen. Dann wurde diese Lösung zu einer eisgekühlten, gerührten Lösung des Enolphosphats in THF (35 ml) zugesetzt. Nach 0, 5 h wurde diese Mischung in eine Druckflasche übergeführt, die Äther (35 ml) und 10%iges Palladiumauf-Aktivkohle (1, 5 g) enthielt. Sie wurde 55 min bei 27, 6 N/cm2 hydriert. Die organische Phase wurde sodann abgetrennt und mit Wasser gewaschen (2 x 5 ml). Die vereinigten wässerigen Phasen wurden filtriert und das Filtrat unter Hochvakuum eingeengt.
Das verbliebene Material wurde auf einer Umkehrphasensäule (35 x 120 mm) mit Wasser als Eluens chromatographiert.
Die Lyophilisierung der Carbapenem-haltigen Fraktionen liess 1, 20 g eines grüngefärbten Feststoffs zurück. Dieser wurde neuerlich chromatographiert, u. zw. an einer Waters Prep. 500 HPLC (PrepPAK- 500/C 18)-Säule mit 2% Acetonitril-Wasser als Eluiermittel. Die das Carbapenem enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und lyophilisiert. Dieses Material wurde nochmals durch Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie (10 x 300 mm Waters Microbondapak C-18-Säule) mit Wasser als Eluiermittel chromatogrpahiert und ergab nach dem Lyophilisieren die reine Titelverbindung (190 mg, 17%) als schwach gelben Feststoff.
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q, J = 2, 7, 6, 0 Hz), 4, 02-4, 30 (3H, m), 4, 29 (3H, s), 5, 23 (2H, s), 8, 52 (lH, s).
IR (Nujol mull) : 1750 cm-1.
UV (Phosphatpuffer, PH 7, 4) I. : 296 nm (e = 7520).
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Beispiel 4
Kalium-3- [4- (1-carboxylatomethyl-3-methyl-l, 2, 3-triazolium) -methanthio] -6 (1- [ 1- (R) -hydroxy- äthyl]-7-oxo-1-aza-bicyclo(3, 2, 0) hept-2-en-2-carboxylat
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Eine Mischung von Äthylazidoacetat (30, 0 g, 0, 23 Mol) und Propiolsäure (14, 3 ml, 0, 23 Mol) in Toluol (75 ml) wurde bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion blieb 1, 5 h schwach exotherm,
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Das auf diese Weise erhaltene rohe Material (33, 3 g, 72%) bestand aus einem einzigen Isomeren [ HNMR (DMSO-d6) S : 1, 20 (3H, t, J = 7 Hz), 4, 15 (2H, q, J = 7 Hz), 5, 42 (2H, s), 8, 67 (1H, 3)],
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Eine Lösung der Carbonsäure (5, 00 g, 25,1 Mol) und des Triäthylamins (3, 68 ml, 26,4 Mol) in trockenem Methylenchlorid (50 ml) wurde zu einer eisgekühlten, gerührten Lösung von Äthylchlorformiat (2, 52 ml, 26,4 Mol) in trockenem Methylenchlorid (50 ml) zugesetzt. Die purpurrot gefärbte Lösung wurde 0, 5 h rühren gelassen, worauf sie mit Wasser gewaschen (10 ml), getrocknet (MgS04) und das Lösungsmittel entfernt wurde.
Das rohe gemischte Anhydrid wurde in THF (50 ml) gelöst und langsam zu einer eisgekühlten Suspension von Natriumborhydrid (0, 72 g, 18,9 Mol) in THF (50 ml) zugesetzt. Nach einer Rührzeit von 0, 5 h wurde weiteres Natriumborhydrid (0, 30 g, 7,9 Mol) zugesetzt und die Reaktion 1 h im Eisbad belassen. Dann wurde Wasser (5 ml) zugesetzt und nach 10 min erfolgte die Zugabe von 3 ml 10%iger wässeriger HC1.
Nach dem Aufhören der Gasentwicklung wurde festes Kaliumcarbonat (2 g) unter Rühren zugesetzt.
Die organische Phase wurde dann abgetrennt und die verbleibende weisse teigartige Masse wurde mit weiterem THF extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (MgSO) und das Lösungsmittel entfernt. Flash-Chromatographie über Silicagel mit Elution mit Hexan, Mischungen von Äthylacetat-Hexan und schliesslich Äthylacetat erbrachte 1- (Äthylcarboxymethyl) -4- - hydroxymethyl-l, 2, 3-triazol (2, 04 g, 44%) als kristallinen Feststoff :
HNMR (CDClg) : 1, 28 (3H, t, J = 7 Hz), 4, 23 (2H, q, J = 7 Hz), 4, 75 (2H, s),
4, 85 (2H, s), 7, 73 (lH, s).
Diisopropylazodicarboxylat (4, 11 ml, 20,8 Mol) wurde tropfenweise zu einer eisgekühlten Lösung von Triphenylphosphin (5, 47 g, 20,8 Mol) in trockenem THF (100 ml) unter Stickstoff zugesetzt. Nach 0, 5 h wurde zu dieser Mischung eine eisgekühlte Lösung des Alkohols (1, 93 g, 10,4 Mol) und von Thiolessigsäure (1, 49 ml, 20,8 Mol) in trockenem THF (50 ml) unter Stickstoff zugesetzt. Die Mischung wurde 2 h im Eisbad und dann weitere 12 h bei Raumtemperatur belassen ; dann wurde das Lösungsmittel entfernt. Die Reaktionsmischung wurde flash-chromatographiert über Silicagel (40 g ; Elution mit 100 ml-Portionen von Hexan, 5%, 10%, 15%... 50% ÄthylacetatHexan).
Die das Thiolacetat enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und neuerlich über Silicagel (60 g ; Elution mit 200 ml-Portionen von : Hexan, 5%, 10%, 15%, 20% Äthylacetat-Hexan und 22, 5%, 25%, 27, 5%... 35% Äthylacetat-Hexan) chromatographiert. Dies erbrachte 1, 24 g (49%)
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q, J = 7 Hz), 5, 12 (2H, s), 7, 63 (lH, s) ;
IR (Nujol mull) : 1735,1780 cm und weitere 1, 40 g eines mit Triphenylphosphinoxyd verunreinigten Materials.
Methyltrifluormethansulfonat (0, 51 ml, 4,53 Mol) wurde tropfenweise zu einer eisgekühlten, gerührten Lösung des Triazols (1, 00 g, 4,12 Mol) in trockenem Methylenchlorid (5 ml) zugesetzt.
Nach 0, 5 h wurde das Bad entfernt und nach einer weiteren halben Stunde wurde das Lösungsmittel im Vakuum abgesaugt. Zurück blieb ein weisser Feststoff, der in Wasser suspendiert wurde (5 ml), worauf diese gerührte Mischung im Eisbad gekühlt wurde. Eine Lösung von KOH in Wasser (0, 69 g, 12,4 Mol; 5 ml) wurde zugesetzt und die Reaktion 1 h unter Rühren belassen. Sie wurde dann mit Wasser auf 30 ml verdünnt und festes Kaliumdihydrogenphosphat wurde zugesetzt, um den PH-Wert auf 8, 0 zu bringen. Ein Anteil dieser Lösung (22 ml, etwa 3,0 Mol des Thiolcarboxylats) wurde zu einer eisgekühlten, gerührten Lösung des Enolphosphats (1, 60 g, 2,76 Mol) in THF (30 ml) zugesetzt. Nach 0, 5 h wurde die Reaktionsmischung zur Entfernung des THF in Hochvakuum eingebracht.
Die gelbe Lösung wurde dann über eine Umkehrphasensäule (35 x 120 mm) mit Elution mit Wasser (300 ml) und anschliessende 100 ml-Mengen von 5%, 10%, 15%... 30% AcetonitrilWasser chromatographiert. Die Lyophilisierung der gewünschten Fraktionen erbrachte den p-Nitro-
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benzylester als gelben Feststoff (930 mg). Dieser wurde in eine Druckflasche eingebracht, die Äther (25 ml), THF (25 ml) und Phosphatpuffer [25 ml, hergestellt durch Auflösen von Kaliumdihydrogenphosphat (1, 36 g, 0, 01 Mol) in Wasser (100 ml) und Einstellen des PH-Wertes auf 7, 4 durch Zugabe von 45% iger wässeriger KOH] sowie 10%iges Palladium auf Aktivkohle (900 mg) enthielt. Die Hydrierung wurde bei 27, 6 N/cm2 während 1 h vorgenommen, worauf die organische Phase abgetrennt und mit Wasser gewaschen wurde (2 x 5 ml).
Die vereinigten wässerigen Phasen wurden filtriert und unter Hochvakuum eingeengt. Die verbliebene Lösung wurde über eine Umkehrphasensäule (35 x 120 mm) chromatographiert und mit Wasser eluiert. Die das Carbapenem enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und lyophilisiert, um 1, 21 g eines schwach grünen Feststoffs zu ergeben. Dieser wurde dann durch Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie gereinigt (10 x 300 mm Water Microbondapak C-18-Säule, Wasser als Eluiermittel) und ergab das reine Titelprodukt ; 480 mg (41%) :
HNMR (D2O) 5 : 1, 23 (3H, d, J = 6, 4 Hz), 3, 11 (2H, d, J = 9 Hz), 3, 37 (lH, q, J = 3, 0, 6, 1 Hz), 4, 02 (7H, m), 5, 18 (2H, s), 8, 53 (lH, s).
IR (Nujol mull) : 1750 cm
UV (Phosphatpuffer, PH 7, 4) I. : 205 nm 7810).
Beispiel 5
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lich Thiolessigsäure (0, 53 ml, 7,5 mMol) zugesetzt und 45 min weitergerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann mit Methylenchlorid verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die wässerige Phase wurde mit Methylenchlorid extrahiert (3 x 5 ml) und die vereinigten organischen Pha-
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als ein gelbes Öl [zusätzlich dazu wurde eine unreine Fraktion (200 mg) nochmals chromatographiert (präparative DSC, Silicagel), um weitere 100 mg reines Material (Gesamtausbeute 85%) zu ergeben] : 'HNMR (CDCl) ô :
2, 38 (3H, s), 3, 90 (3H, s), 4, 25 (3H, s), 7, 80 (1H, s).
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B) 3- [5- (l, 4-Dimethyl-l, 2, 4-triazolium) -methanthio] -6a- (l- (R) -hydroxyäthyl] -7-oxo-1-aza-bi- cyclo (3, 2, 0) hept-2-en-2-carboxylat
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Methyltrifluormethansulfonat (1, 20 ml, 10,7 Mol) wurde tropfenweise zu einer eisgekühlten Lösung von 1-Methyl-5-methanthiolacetat-1, 2, 4-triazol (730 mg, 4,27 Mol) in Methylenchlorid (7 ml) zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde langsam warm werden gelassen und blieb bei Raumtemperatur 3 h lang, worauf sie eingeengt wurde.
Das zurückbleibende Öl wurde mit Äther verrieben und ergab rohes 1, 4-Dimethyl-5-methanthiolacetat-l, 2, 4-triazolium - trifluormethansulfonat (1, 46 g), das direkt weiterverwendet wurde.
Eine Lösung von Natriumhydroxyd (512 mg, 12,8 Mol) in Wasser (5 ml) wurde zu einer eisgekühlten Lösung des Triazoliumsalzes (1, 45 g, 4,35 Mol) in Wasser (5 ml) zugesetzt. Nach 45 min wurde die Masse mit Wasser auf 25 ml verdünnt und der PH-Wert wurde auf 7, 6 mit festem Kaliumhydrogenphosphat eingestellt. Diese Lösung wurde dann zu einer eisgekühlten gerührten Lösung des Enolphosphats (2, 00 g, 3,45 Mol) in THF (25 ml) zugesetzt. Nach 30 min wurde die Reaktionsmischung in eine Druckflasche eingebracht, die Äther (40 ml) und 10%iges Palladium auf Aktivkohle (2, 0 g) enthielt. Die Masse wurde 1, 25 h hydriert (30, 9 N/cm2). Dann wurde die Reaktionsmischung mit Äther (25 ml) verdünnt und abfiltriert.
Die organische Phase wurde abgetrennt und mit Wasser (2 x 5 ml) gewaschen. Die vereinigten wässerigen Phasen wurden mit Äther (3 x 25 ml) gewaschen und dann unter Vakuum eingeengt. Säulenchromatographie (Umkehrphase, 45 x 130 mm, Wasser als Eluiermittel) und anschliessende Lyophilisierung der carbapenemhaltigen Fraktionen erbrachte 650 mg des rohen Materials. Dieses wurde neuerlich chromatographiert, um das reine Titelprodukt (450 mg, 39%) zu liefern.
1HNMR (D ô : 1, 24 (3H, d, J = 6, 4 Hz), 3, 19 (2H, q, J = 2, 6, 9, 2 Hz), 3, 45 (1H, q, J = 2, 8, 6, 0 Hz), 3, 91 (3H, s), 4, 06 (3H, s), 4, 08 bis 4, 36 (2H, m), 4, 54 (2H, d, J = 2, 8 Hz), 8, 71 (lH, s).
IR (Nujol mull) : 1755 cm
UV (Phosphatpuffer, PH 7, 4) I. : 294 nm (e = 8202).
T1/2 (Phosphatpuffer, PH 7, 4, M = 0, 067, T = 37 C) : 9, 1 h.
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[ (l, 3-Dimethyl-5-tetrazolium)-methylthio]-6- (l-hydroxyäthyl)-7-oxo-l-aza-- bicyclo (3, 2, 0) hept-2-en-2-carboxylat
EMI32.2
A) 5-Carbäthoxy-2-methyltetrazol und 5-Carbäthoxy-l-methyltetrazol
EMI32.3
la) Methylierung mit Diazomethan
Eine Lösung von 5-Carbäthoxytetrazol [D. Moderhack, Chem. Ber., 108,887 (1975) ; 9, 17 g, 0, 064 mMol] in Äthyläther [die Verwendung einer Mischung von Äthanol und Äther ergab das gleiche Isomerenverhältnis ; 80 ml] wurde auf 0 C gekühlt und tropfenweise (15 min) mit einer Lösung von Diazomethan (3 g, 0,071 mMol) in Äther (200 ml) behandelt.
Die hellgelbe Lösung wurde 30 min gerührt und der Überschuss an Diazomethan wurde durch Zusatz von Essigsäure (1 ml) zerstört. Abdampfung des Lösungsmittels und Destillation des Rückstandes ergab ein klares Öl : Sdp. 95 bis 100 C/67 Pa ; 9, 64 g (96%).
HNMR deutete auf eine Mischung von 1-Methyl-und 2-Methylisomeren im Verhältnis 6 : 4.
Eine Trennung der beiden Isomeren konnte weder durch Destillation noch durch HDFC erreicht werden.
IR (Film) #max: 1740 cm-1 (C=O des Esters).
HNMR (CDCI3) ô' ; 1, 53 (3H, zwei überlappende t, J = 7, 0, CH CHg), 4, 46 und
4, 53 (3H, 2S, CH3 der 1-Methyl-und 2-Methyltetrazole, Verhältnis
6 : 4 ; das Methyl des 2-Isomeren ist im tieferen Feld und ist das schwächere Produkt), 4, 5 TpM (2H, zwei überlappende q,
CH2CH3).
Ib) 5-Carbäthoxy-2-methyltetrazol
EMI32.4
<Desc/Clms Page number 33>
Eine Mischung von 5-Carbäthoxy-2-methyltetrazol und 5-Carbäthoxy-1-methyltetrazol (0, 252 g, 1,61 Mol, Verhältnis der Isomeren l : l) in Jodmethan (0, 5 ml) wurde in einem Glasrohr versiegelt und 15 h auf 1000C und 6 h auf 130 C erhitzt. Destillation der Reaktionsmischung ergab die Titelverbindung als hellgelbes Öl : 0, 139 g (55%) ; Sdp. 95 bis 100 C/67 Pa (Luftbadtemperatur).
EMI33.1
q, J = 7, 0, CH2CH3)'
2.
Methylierung mit Dimethylsulfat
Eine Lösung von 5-Carbäthoxytetrazol (1, 42 g, 0, 01 Mol) in trockenem Aceton (20 ml) wurde mit wasserfreiem Kaliumcarbonat (1, 38 g. 0, 01 Mol) und Dimethylsulfat (1, 26 g, 0, 01 Mol) behandelt. Die Mischung wurde unter Rückfluss 12 h erhitzt. Das Carbonat wurde abfiltriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde mit Dichlormethan (30 ml) verdünnt, mit gesättigtem Natriumbicarbonat (10 ml), Salzsole (10 ml) gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Abdampfen des Lösungsmittels und Destillation unter Vakuum ergab ein klares Öl : 1, 45 g (93%) ; Sdp. 85 bis 110 C/67 Pa.
HNMR deutete auf die Anwesenheit von zwei Isomeren in einem Verhältnis von 1 : 1.
B) 5-Hydroxymethyl-2-methyltetrazol
EMI33.2
1. Durch Reduktion der Estermischung
Eine Mischung von 5-Carbäthoxy-1-methyltetrazol und 5-Carbäthoxy-2-methyltetrazol (Verhältnis 6 : 4 ; 7, 60 g, 0, 049 Mol) in trockenem Tetrahydrofuran (50 ml) wurde auf 0 C gekühlt und mit Lithiumborhydrid (1, 06 g, 0,049 Mol), das in kleinen Portionen über einen Zeitraum
EMI33.3
Hydrid wurde sorgfältig durch Zusatz von 6N HCI zerstört (PH = 7, nachdem keine Gasentwicklung mehr stattfand). Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum abgedampft und das verbleibende Öl mit Dichlormethan (200 ml) verdünnt, mit Salzsole (10 ml) gewaschen und schliesslich über Na, SO, getrocknet.
Abdampfen des Lösungsmittels und Destillation des Rückstandes unter Vakuum ergaben 1, 83 g (33%) eines klaren Öls.
HNMR dieses Materials deutete darauf hin, dass das Produkt das 5-Hydroxymethyl-2-methyl- tetrazol war.
2. Durch Reduktion von 5-Carbäthoxy-2-methyltetrazol
Zu einer Lösung von 5-Carbäthoxy-2-methyltetrazol (0, 139 g, 0,89 Mol), das durch Isomeri- sierung der Estermischung mit Methyljodid erhalten worden war, in trockenem Tetrahydrofuran (1 ml) wurde bei 10 C festes Lithiumborhydrid (0, 019 g, 0,87 mMol) zugesetzt. Die Mischung wurde langsam auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und 4 h gerührt. Das überschüssige Bor- hydrid wurde durch sorgfältige Zugabe von 6N HC1 bei OOC (PH 7) zerstört. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand in Dichlormethan (25 ml) aufgelöst und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.
Abdampfen des Lösungsmittels ergab die Titelverbindung als klares Öl : 0, 092 g (91%) ; Sdp. 90 bis 120 C/67 Pa unter Zersetzung.
IR (Film),, : 3350 cm -1 (breit, OH).
HNMR (CDClg) S : 4, 4 (2H, s, CH3-2), 4, 93 (2H, s, CH2-5).
<Desc/Clms Page number 34>
C) 5-Acetylmercaptomethyl-2-methyltetrazol
EMI34.1
Zu einer Lösung von 5-Hydroxymethyl-2-methyltetrazol (1, 83 g, 11,7 mMol) in trockenem Dichlormethan (25 ml) wurde bei 0 C Methansulfonylchlorid (1, 47 g, 12,9 mMol) und anschliessend Triäthylamin (1, 30 g, 12,9 mMol) während 5 min zugetropft. Die Mischung wurde 1 h bei 0 C gerührt und dann mit einer Lösung von Kaliumthioacetat (1, 60 g, 14,0 mMol) in trockenem N, N-Dimethylformamid (10 ml) behandelt. Das entstandene Gel wurde 3 h bei 0 C gerührt.
Die Reaktionsmischung wurde mit Dichlormethan (200 ml) verdünnt, mit Salzlösung (20 ml) gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Abdampfen des Lösungsmittels unter Vakuum und Chromatographie des erhaltenen Öls über Silicagel (2 x 15 cm, Elution mit Dichlormethan und Dichlormethan-Aceton 5%) ergab die Titelverbindung als klares Öl : 1, 31 g (65%).
IR (Film) 9maux 1696 cm -1 (C=O des Thioesters).
HNMR (CDClg) #: 2,43 (3H, s, SAc), 4, 36 (3H, s, 2-CHg), 4, 38 TpM (2H, s, 5-CH 2).
D) 5-Mercaptomethyl-1,3-dimethyltetrazolium-trifluormethansulfonat
EMI34.2
Eine Lösung von 5-Acetylmercaptomethyl-2-methyltetrazol (0, 40 g, 2,32 mMol) in trockenem Dichlormethan (3 ml) wurde mit Methyltriflat (0, 76 g, 4,64 mMol) behandelt und 16 h bei 22 C gerührt. Abdampfen des Lösungsmittels unter Vakuum ergab ein rotes Öl. Dieses Salz wurde in kaltem, sauerstofffreiem Wasser (5 ml) gelöst und mit 4M Natriumhydroxyd (0, 8 ml, 3,2 mMol) behandelt. Die Mischung wurde bei 0 C 40 min gerührt, mit Wasser (7 ml) verdünnt und der PH-Wert mit gesättigtem KH. PO. auf 7, 3 eingestellt.
Die klare entstandene Lösung wurde unter Stickstoff gehalten und sofort für die folgende Stufe eingesetzt.
EMI34.3
EMI34.4
<Desc/Clms Page number 35>
EMI35.1
Eine Lösung des Enolphosphats (0, 915 g, 1,58 mMol) in Tetrahydrofuran (8 ml) wurde auf 0 C gekühlt und tropfenweise mit der Lösung von 5-Mercaptomethyl-1, 3-dimethyltetrazolium-tri-
EMI35.2
bei 6, 5. Nach weiteren 20 min wurde der PH-Wert der Lösung mit gesättigtem Natriumbicarbonat auf 7, 0 eingestellt. Die Mischung wurde in eine Hydrierflasche eingebracht, mit THF (10 ml),
EMI35.3
9 N/cm2 hydriert,(20 ml) gewaschen. Die wässerige Phase wurde mit Äther (20 ml) gewaschen und 20 min unter Vakuum gehalten, um alle Spuren des organischen Lösungsmittels zu entfernen.
Chromatographie auf PrepPak 500-C/18 und Eluierung mit Wasser ergab die Titelverbindung als weisses Pulver nach der Lyophilisierung ; 0, 266 g (49%).
EMI35.4
04, H20).puffer).
Beispiel 7
Herstellung von. 3- (N-Methylpyridin-2-yl-methanthio)-6α-[1-(R)-hydroxyäthyl]-7-oxo=1-aza-bicy- clo (3, 2, 0) hept-2-en-2-carboxylat nach dem "Eintopf"-Verfahren
EMI35.5
<Desc/Clms Page number 36>
EMI36.1
<Desc/Clms Page number 37>
EMI37.1
A) Herstellung des Enolphosphats (2)
EMI37.2
Eine eiskalte Lösung des Ketons (1) (3 g, 8,62 Mol) in Acetonitril (30 ml) wurde mit Äthyldiisopropylamin (9 mMol, 1, 04 Äq., 1, 57 ml ; Zugabezeit etwa 2 min) und Chlordiphenylphosphat (9 mMol, 1, 04 Äq., 1, 87 ml ; Zugabezeit etwa 2 min) behandelt.
Die Reaktionsmischung wurde 45 min gerührt und die DSC (Äthylacetat, Silicagel) zeigte das Verschwinden des Ketons (1). Die Lösung wurde mit Äthylacetat verdünnt (60 ml), mit kaltem Wasser (2 x 50 ml) und Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt (Badtemperatur unter 20 C), wobei ein Schaum erhalten wurde, der als solcher weiter eingesetzt wurde.
B) Herstellung des Thiols (4)
EMI37.3
Eine eisgekühlte Lösung des Thioacetats (3) (3, 31 g, 10 mMol) in Wasser, 5 min mit Stickstoff gereinigt, wurde tropfenweise (etwa 5 min) mit einer gekühlten Lösung von Natriumhydroxyd (1, 75 Äq., 17,5 Mol, 0,7 g) in Wasser (8 ml) behandelt. Die Mischung wurde gelb. Nach 75 min unter Stickstoff wurde der PH-Wert mit gesättigter wässeriger Lösung von Kt-LPO, auf 7, 4 eingestellt.
Diese wässerige Lösung des Thiols (4) (50 ml, 0, 2 mMol/ml) wurde als solche verwendet.
<Desc/Clms Page number 38>
C) Kupplung
EMI38.1
Eine eisgekühlte Lösung von (2) (roh, hergestellt nach A, 8,62 Mol) in Tetrahydrofuran (50 ml) wurde tropfenweise mit der wässerigen Lösung des nach B) hergestellten Thiols (4) (alle 5 min 5 ml) behandelt. Während des Reaktionsverlaufs wurde der PH-Wert der Reaktionsmischung bei etwa 6, 5 bis 7, 5 (vorzugsweise 7) gehalten, indem gekühlte 2N Natriumhydroxydlösung zugesetzt wurde. Die Reaktion wurde durch DSC verfolgt (a) Silicagel, Äthylacetat ; (b) Umkehrphase Analtech RPSF, CH3CN-Puffer PH 7 (4 : 6).
Schliesslich wurden 1, 15 Äq. Thiol verwendet (50 ml der Lösung). Die Reaktion war nach 1 h bei 0 C vollständig und die Mischung wurde als solche für die Hydrierung eingesetzt, nachdem der PH-Wert auf 7 eingestellt worden war.
D) Hydrierung
EMI38.2
<Desc/Clms Page number 39>
Die die Verbindung (5) (hergestellt nach C) enthaltende Reaktionsmischung wurde in einen Parr-Kolben mit THF (10 ml), Phosphatpuffer (PH 7, 0, 1 Mol ; 10 ml), Äther (75 ml) und Pd-C 10% (5 g) eingebracht und 2 h bei 3 bis 10 C und 30, 9 N/cm2 hydriert. Dann wurde der Katalysator abfiltriert, mit Wasser (3 x 10 ml) gewaschen und der PH-Wert sorgfältig mit kalter 2N NaOH auf 6, 2 eingestellt. Nach dem Zusatz von Äther wurde die wässerige Phase abgetrennt und noch einmal mit Äther gewaschen. Die wässerige Phase wurde unter Vakuum vom organischen Lösungsmittel befreit und dann auf einer Bondapak C-18-Säule (100 g, 4, 5 x 13 cm) mit kaltem destilliertem Wassser gereinigt.
Die das Produkt enthaltenden hellgelben Fraktionen (geprüft durch UV und DSC) wurden lyophilisiert und ergaben 1, 46 g (50% ; Ausbeute berechnet aus dem bicyclischen Keton) von (6) als gelbes Pulver.
# 293, e = 9000, # 271, # = 11064.
Beispiel 8
EMI39.1
EMI39.2
Die Herstellung erfolgte in analoger Weise wie in den Beispielen 1 bis 7. Die Titelverbindung wurde als schwach gelber Feststoff mit folgenden Daten erhalten :
HNMR (D2O) #: 1,25 (3H, d, J = 6, 0 Hz), 2, 7-3, 2 (2H, m), 3, 40 (1H, q,
EMI39.3
Beispiel 9
EMI39.4
Die Herstellung erfolgte in analoger Weise wie in den Beispielen 1 bis 7. Die Kenndaten der erhaltenen Verbindung waren folgende :
EMI39.5
<Desc/Clms Page number 40>
EMI40.1
: 175cyclo(3,2,0)hept-2-en-2-carboxylat
EMI40.2
Bei Verfahrensführung analog den Beispielen 1 bis 7 wurde die Titelverbindung in Form
EMI40.3
IR (KBr) #max: 3400, 1750 und 1580 cm UV #max (H2O): 298 nm (E = 8058).
Analyse : berechnet für C15H18N4O2S1 # 2 H2O: C 51, 87, H 5, 44, N 7, 56 ; gefunden : C 51, 95, H 5, 66, N 7, 56.
Beispiel 11
EMI40.4
EMI40.5
EMI40.6
[ 1- (R)-hydroxyäthyl]-7-oxo-l-aza-bi-Analyse : berechnet für C16H28N2O4S1 # 2 H2O: C 51, 87, H 5, 44, N 7, 56 ; gefunden : C 51, 37, H 5, 69, N 7, 37.
<Desc/Clms Page number 41>
EMI41.1
EMI41.2
EMI41.3
EMI41.4
(N-MeUV #max (H2O): 300 nm (# = 8108).
Beispiel 13
EMI41.5
(1-Propylpyridin-4-ylmethanthio)-6a- [ 1- (R)-hydroxyäthyl]-7-oxo-l-aza-bi-cyclo (3, 2, 0) hept-2-en-2-carboxylat
EMI41.6
Bei Verfahrensführung analog den Beispielen 1 bis 7 wurde die Titelverbindung als gelbes Pulver erhalten.
EMI41.7
und 7, 80 (2H, d, J = 6, 0 Hz).
IR (KBr) 9 maux 3400, 1750 und 1590 cm Analyse : berechnet für C18 H22N204S. 2 H20 : C 54, 52, H 6, 10, N 7, 07 ; gefunden : C 54, 32, H 6, 03, N 6, 99.
Beispiel 14
EMI41.8
EMI41.9
<Desc/Clms Page number 42>
Bei Verfahrensführung analog den Beispielen 1 bis 7 wurde die Titelverbindung als gelber Feststoff mit folgenden Kenndaten erhalten :
HNMR (D2O) #: 1,24 (3H, d, J = 7, 0 Hz), 2, 62 (3H, s), 3, 2-3, 5 (3H, m),
EMI42.1
ABq, J = 12, 6 Hz), 7, 82 (lH, q, J = 7, 0 Hz, 6,5 Hz), 8, 35 (lH, d, J = 7, 0 Hz) und 8, 65 (lH, d, J = 6, 5 Hz).
IR (KBr) v maux 3400,1750 und 1580 cm-1.
UV #max (H2O); 296 nm (# = 8014).
Analyse : berechnet für C17H20N2O4S1 # 1/4 H2O: C 57, 85, H 5, 85, N 7, 94 ; gefunden : C 58, 60, H 5, 86, N 7, 87.
Beispiel 15
EMI42.2
(2-Me-1-aza-bicyclo(3,2,0)hept-2-en-2-carboxylat
EMI42.3
Bei Verfahrensführung analog den Beispielen 1 bis 7 wurde die Titelverbindung in Form eines schwach gelben Pulvers mit folgenden Kenndaten erhalten :
HNMR (CDCl3) #: 1,20 (3H, d, J = 7 Hz), 2, 92 (3H, s), 3, 08 (lH, d, J = 3, 5Hz,
3, 20 (lH, d, J = 3 Hz), 3, 44 (1H, dd, J = 1 Hz, J = 3, 5 Hz),
4, 00 (3H, 5), 4, 20 (3H, m), 4, 36 (2H, m) und 7, 88 (lH, s).
EMI42.4
9 mau-aza-bicyclo (3,2,0)hept-2-en-2-carboxylat
EMI42.5
Bei Verfahrensführung analog den Beispielen 1 bis 7 wurde die Titelverbindung als gelber Feststoff mit folgenden Kenndaten erhalten :
EMI42.6
<Desc/Clms Page number 43>
EMI43.1
EMI43.2
EMI43.3
1, 12-aza-bicyclo (3,2,0)hept-2-en-2carboxylat
EMI43.4
Bei Verfahrensführung analog den Beispielen 1 bis 7 wurde die Titelverbindung als gelber Feststoff mit folgenden Kenndaten erhalten :
EMI43.5
6 1, 253, 30 (3H, m), 3, 90 (3H, s) und 4, 1 - 4,4 (4H, m).
IR (KBr) vs max 3400,1750 und 1580 cm UV #max (H2O): 297 nm (# = 8994).
Analyse : berechnet für C15H19N3O4S. 2 H20 : C 48, 25, H 6, 09, N 7, 79 ; gefunden : C 47, 96, H 5, 83, N 7, 89.
Beispiel 18
EMI43.6
[2- (-bicyclo(3,2,0)hept-2-en-2-caroxylat
EMI43.7
Bei Verfahrensführung analog den Beispielen 1 bis 7 wurde die Titelverbindung als gelber amorpher Feststoff mit folgenden Kenndaten erhalten :
EMI43.8
<Desc/Clms Page number 44>
EMI44.1
1, 28-oxo-1-azabicyclo (3,2,0)hept-2-en-2-carboxylat
EMI44.2
Bei Verfahrensführung analog den Beispielen 1 bis 7 wurde die Titelverbindung als gelber amorpher Feststoff mit folgenden Kenndaten erhalten :
HNMR (D2O) : 1, 32 (3H, d, J = 7, 0 Hz), 1, 63 (3H, d, J = 7, 2 Hz), 2, 5-4, 6 (6H, m), 4, 32 (3H, s) und 8, 2-8, 9 (4H, m).
IR (KBr) max 3400, 1750 und 1590 cm
UV Àmax (H2O): 296 nm (# = 7573).
Analyse :
EMI44.3
Beispiel 20
Herstellung von 3- (N-Methyl-N'-benzylimidazol-2-ylmethanthio)-6α-[1-(R)-hydroxyäthyl]-7-oxo- -1-aza-bicyclo)3, 2, 0) hept-2-en-2-carboxylat
EMI44.4
Bei Verfahrensführung analog den Beispielen 1 bis 7 wurde die Titelverbindung als schwach gelber amorpher Feststoff mit folgenden Kenndaten erhalten :
EMI44.5
1, 404, 0-4, 2 (2H, m), 4, 23 (2H, breit s), 5, 57 (2H, s) und 7, 2 bis 7, 65 (7H, m).
IR (KBr) - : 3400,1760 und 1590 cm-
EMI44.6
xmasAnalyse : berechnet für C21H23N3O4S1 # 1 1/2 H2O: C 57,25, H 5,94, N 9, 54, S 7, 28 ; gefunden: C 56,66, H 5, 70, N 9, 49, S 8, 30.
<Desc/Clms Page number 45>
EMI45.1
EMI45.2
EMI45.3
EMI45.4
EMI45.5
<Desc/Clms Page number 46>
EMI46.1
EMI46.2
<Desc/Clms Page number 47>
EMI47.1
m), 3,42 91H, 1, J = 6, 0 und 2, 2 Hz), 3, 85 (6H, s), 4, 2-4, 6 (4H, m) und 7, 40 (2H, s).
22e) Gelbes Pulver IR (KBr) 9 maux 3410, 1750 und 1600 cm.
EMI47.2
:8, 40 (1H, d, J = 8, 5 Hz) und 8, 72 (lH, d, J = 6, 3 Hz).
22f) Gelbes Pulver
EMI47.3
m), 3, 48 (1H, q, J = 6, 0 und 1, 8 Hz), 3, 90 (3H, s), 4, 05 (3H, s), 4, 2-4, 4 (4H, m) und 8, 80 (lH, s).
Beispiel 23
EMI47.4
EMI47.5
26A R = H 26B R = CH3 A) Herstellung von 4-Hydroxymethyl-3-methylpyridin
EMI47.6
Das allgemeine Verfahren von Boekelheide [B. Boekelheide, W. J. Linn, JACS, 1286 (1954) ] zur Herstellung von Hydroxymethylpyridin wurde eingesetzt. Dabei wurde eine Lösung von frisch
EMI47.7
<Desc/Clms Page number 48>
3 h auf 75 C gehalten. Die Lösung wurde unter Wasserstrahlvakuum auf etwa 100 ml eingeengt, 50 ml H 20 wurden zugesetzt und die Mischung auf etwa die Hälfte ihres Volumens eingeengt. Die entstandene Mischung wurde abgekühlt (0 bis 5 C) und unter Verwendung von kalter 40%iger wässeriger NaOH basisch gemacht (PH etwa 10). Die Mischung wurde mit Methylenchlorid extrahiert (5mal) und der Extrakt getrocknet (NaCO, + Na SO,).
Einengung auf dem Rota-Vap ergab eine gelbe Lösung. Die Verdünnung dieser Lösung mit Hexan erbrachte einen Feststoff, der durch Filtration abgetrennt und im Vakuum getrocknet wurde. Man erhielt 48, 0 g (83%) 3, 4-Lutidin- - N-oxyd als schmutzig-weissen Feststoff.
Das N-Oxyd wurde portionsweise zu 60 ml Essigsäureanhydrid zugesetzt und die entstehende dunkel-orangefarbene Lösung wurde 1 h auf etwa 90 C erhitzt (Wasserbad). Das überschüssige Essigsäureanhydrid wurde dann unter vermindertem Druck abdestilliert und das bei 90 bis 120 C/ 13, 3 Pa siedende Material (39, 0 g) wurde aufgefangen. Chromatographie dieses Öls (Silicagel/Äthyl- acetat-Petroläther 2 : 3) ergab reines 4-Acetoxymethyl-3-methylpyridin (19, 0 g, 30%) in Form eines Öls.
IR (deutlich) : 1745 cm-
EMI48.1
gewaschen (Salzlösung), getrocknet (Na2 SO.) und eingedampft und ergab 11, 0 g eines schmutzigweissen Feststoffs, Schmelzpunkt 70 bis 72 C. Der Feststoff wurde mit kaltem Äther verrieben und ergab reines 4-Hydroxymethyl-3-methylpyridin (9, 5 g, 67%) als weissen Feststoff, Schmelzpunkt 77 bis 80 C [W. L. F. Armarego, B. A. Milloy, S. C. Sharma, JCS, 2485 (1972) ; Schmelzpunkt 81 bis 82 C] :
HNMR (CDClg) ô : 8, 27, 7, 41 (ABq, J = 5 Hz, 2H), 8, 18 (s, 1H), 5, 63 (br s, -OH), 4, 67 (s, CH2), 2, 20 (s, CH3).
IR (Nujol) : 3170 cm
B) Herstellung von 4-(Acetylthiomethyl)-3-methylpyridin
EMI48.2
Zu einer eiskalten, mechanisch gerührten Lösung von Triphenylphosphin (17, 04 g, 0, 065 Mol) in 250 ml trockenem THF wurde Diisopropylazodicarboxylat (12, 8 ml, 0, 065 Mol) zugesetzt und der entstehende Brei 1 h bei 0 C gerührt. Zu dieser Mischung wurde eine Lösung von 4-Hydroxymethyl-3-methylpyridin (4, 0 g, 0, 0325 Mol) in 100 ml trockenem THF und anschliessend frisch destillierte Thioessigsäure (4, 64 ml, 0, 065 Mol) zugetropft. Die entstehende Mischung wurde 1 h bei 0 C und dann bei Raumtemperatur 1 h gerührt, wobei eine orangefarbene Lösung entstand.
Die Lösung wurde eingeengt (Rotationsverdampfer) und dann mit Petroläther verdünnt. Die entstehende Mischung wurde filtriert und das Filtrat dann eingedampft, wobei ein orangefarbenes Öl entstand. Chromatographie (Silicagel/Hexan, dann 10 bis 50% Äthylacetat-Hexan) dieses Öls ergab 7, 0 g eines Öls, das destilliert wurde (Kugelrohr), und das reine Produkt (6, 0 g, 100%)
EMI48.3
<Desc/Clms Page number 49>
C) Herstellung von 4-(Acetylthiomethyl)-1,3-dimethylpyridinium-triflat
EMI49.1
Zu einer eiskalten Lösung des Thioacetats (2, 95 g, 0, 016 Mol) in 10 ml Methylenchlorid wurde Methyltrifluormethansulfonat (4, 60 ml, 0, 04 Mol) zugetropft und die Mischung unter Stickstoff bei 0 C 1 h gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit Äther verrieben.
Der entstehende Feststoff wurde durch Filtration abgetrennt und im Vakuum getrocknet. Es ergaben sich 4, 0 g, 72%, des Produktes als weisser Feststoff.
HNMR (CDCI3) ô : 8, 72 (s, 1H), 8, 58, 7, 87 (ABq, J = 6 Hz, 2H), 4, 39 (s, N-CH3), 4, 17 (s, Ci 2), 2, 53 (s, Chug), 2, 36 (s, CH3).
IR (rein) : 1700 cm
EMI49.2
EMI49.3
EMI49.4
<Desc/Clms Page number 50>
mit Wasser und dann 10% Acetonitril-Wasser eluiert. Die Lyophilisierung der relevanten Fraktionen ergab 0, 9 g eines orangefarbenen Feststoffs. Dieser wurde neuerlich unter Verwendung von Wasser und dann 2% Acetonitril-Wasser als Eluiermittel chromatographiert. Die Lyophilisierung ergab
EMI50.1
UV (Phosphatpuffer, PH 7) : 295 nm (e = 7180).
Um die starke antibakterielle Breitbandwirkung sowohl in vitro als auch in vivo und die geringe Toxizität der erfindungsgemässen Carbapenemverbindungen zu illustrieren, werden im folgenden biologische Daten angeführt, die sich auf die derzeit bevorzugten erfindungsgemäss hergestellten Carbapenemverbindungen beziehen.
Wirksamkeit in vitro
Proben von Carbapenemverbindungen, die gemäss Beispielen 8 und 9 hergestellt wurden, zeigten nach Lösung in Wasser und Verdünnung mit Nährlösung die folgenden minimalen Hemmkonzentrationen (MIC) in I1g/ml gegenüber den angegebenen Mikroorganismen, ermittelt durch Inkuba-
EMI50.2
Antibakterielle Wirksamkeit in vitro des Carbapenemderivats aus Beispiel 8
EMI50.3
<tb>
<tb> Organismen <SEP> MIC <SEP> (p. <SEP> g/ml) <SEP>
<tb> Neue <SEP> Verbindung <SEP> N-Formimidoyl-
<tb> - <SEP> thienamycin <SEP>
<tb> S. <SEP> pneumoniae <SEP> A-9585 <SEP> 0, <SEP> 25 <SEP> 0, <SEP> 004 <SEP>
<tb> S. <SEP> pyogenes <SEP> A-9604 <SEP> 0, <SEP> 06 <SEP> 0, <SEP> 001 <SEP>
<tb> S. <SEP> aureus <SEP> A-9537 <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP> 0, <SEP> 004 <SEP>
<tb> S.
<SEP> aureus <SEP> + <SEP> 50% <SEP> Serum <SEP> A-9537 <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP> 0, <SEP> 016 <SEP>
<tb> S. <SEP> aureus <SEP> (Pen. <SEP> res.) <SEP> A-9606 <SEP> 0, <SEP> 06 <SEP> 0, <SEP> 008 <SEP>
<tb> S. <SEP> aureus <SEP> (Meth. <SEP> res.) <SEP> A-15097 <SEP> 4 <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP>
<tb> S. <SEP> faecalis <SEP> A-20688 <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP>
<tb> E. <SEP> coli <SEP> (10-4 <SEP> dil.) <SEP> A-15119 <SEP> 0, <SEP> 06 <SEP> 0, <SEP> 016 <SEP>
<tb> E. <SEP> coli <SEP> (10' <SEP> ) <SEP> A-15119-0, <SEP> 03 <SEP>
<tb> E. <SEP> coli <SEP> (10' <SEP> ) <SEP> A-15119-0, <SEP> 06 <SEP>
<tb> E. <SEP> coli <SEP> (10) <SEP> A-20341-1 <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP>
<tb> E.coli <SEP> (10-3) <SEP> A-20341-1 <SEP> - <SEP> 0,03
<tb> E.coli <SEP> (10-2) <SEP> A-20341-1 <SEP> - <SEP> 0,13
<tb> K.
<SEP> pneumoniae <SEP> A-9664 <SEP> 0, <SEP> 25 <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP>
<tb> K. <SEP> pneumoniae <SEP> A-20468 <SEP> 0, <SEP> 25 <SEP> 0, <SEP> 06 <SEP>
<tb> P. <SEP> mirabilis <SEP> A-9900 <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP> 0, <SEP> 06 <SEP>
<tb> P. <SEP> vulgaris <SEP> A-21559 <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP>
<tb>
<Desc/Clms Page number 51>
Fortsetzung
EMI51.1
<tb>
<tb> Organismen <SEP> MIC <SEP> () <SEP> ig/ml) <SEP>
<tb> Neue <SEP> Verbindung <SEP> N-Formimidoyl-
<tb> - <SEP> thienamycin <SEP>
<tb> P. <SEP> morganii <SEP> A-15153 <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP>
<tb> P. <SEP> rettgeri <SEP> A-22424 <SEP> 0, <SEP> 25 <SEP> 0, <SEP> 25 <SEP>
<tb> S. <SEP> marcescens <SEP> A-20019 <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP>
<tb> E. <SEP> cloacae <SEP> A-9569 <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP> 0, <SEP> 06 <SEP>
<tb> E.
<SEP> cloacae <SEP> A-9656 <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP> 0, <SEP> 06 <SEP>
<tb> P. <SEP> aeruginosa <SEP> A-9843A <SEP> 4 <SEP> 1
<tb> P. <SEP> aeruginosa <SEP> A-21213 <SEP> 1 <SEP> 0, <SEP> 25 <SEP>
<tb> H.influenzae <SEP> A-9833 <SEP> 16 <SEP> 16
<tb> H.influenzae <SEP> A-20178 <SEP> 32 <SEP> 32
<tb> H. <SEP> influenzae <SEP> A-21518 <SEP> 16 <SEP> 32
<tb> H. <SEP> influenzae <SEP> A-21522 <SEP> 8 <SEP> 32
<tb> B. <SEP> fragilis <SEP> A-22862 <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP> 0, <SEP> 016 <SEP>
<tb> B. <SEP> fragilis <SEP> A-22053 <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP> 0, <SEP> 06 <SEP>
<tb> B. <SEP> fragilis <SEP> A-22696 <SEP> 0, <SEP> 25 <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP>
<tb> B.
<SEP> fragilis <SEP> A-22863 <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP> 1 <SEP>
<tb>
Antibakterielle Wirksamkeit in vitro des Carbapenemderivats aus Beispiel 9
EMI51.2
<tb>
<tb> Organismen <SEP> MIC <SEP> (ug/ml)
<tb> Neue <SEP> Verbindung <SEP> N-Formimidoyl-
<tb> - <SEP> thienamycin <SEP>
<tb> S. <SEP> pneumoniae <SEP> A-9585 <SEP> 0, <SEP> 001 <SEP> 0, <SEP> 002 <SEP>
<tb> S. <SEP> pyogenes <SEP> A-9604 <SEP> 0, <SEP> 001 <SEP> 0, <SEP> 002 <SEP>
<tb> S. <SEP> aureus <SEP> A-9537 <SEP> 0, <SEP> 004 <SEP> 0, <SEP> 004 <SEP>
<tb> S. <SEP> aureus <SEP> + <SEP> 50% <SEP> Serum <SEP> A-9537 <SEP> 0, <SEP> 016 <SEP> 0, <SEP> 016 <SEP>
<tb> S. <SEP> aureus <SEP> (Pen. <SEP> res.) <SEP> A-9606 <SEP> 0, <SEP> 008 <SEP> 0, <SEP> 008 <SEP>
<tb> S. <SEP> aureus <SEP> (Meth. <SEP> res.) <SEP> A-15097 <SEP> 8 <SEP> 4
<tb> S.
<SEP> faecalis <SEP> A-20688 <SEP> 0, <SEP> 25 <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP>
<tb> E. <SEP> coli <SEP> A-15119 <SEP> 0, <SEP> 016 <SEP> 0, <SEP> 016 <SEP>
<tb> E. <SEP> coli <SEP> A-20341-1 <SEP> 0, <SEP> 016 <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP>
<tb> K. <SEP> pneumoniae <SEP> A-9664 <SEP> 0, <SEP> 06 <SEP> 0, <SEP> 06 <SEP>
<tb> K. <SEP> pneumoniae <SEP> A-20468 <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP>
<tb> P. <SEP> mirabilis <SEP> A-9900 <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP> 0, <SEP> 06 <SEP>
<tb>
<Desc/Clms Page number 52>
Fortsetzung)
EMI52.1
<tb>
<tb> Organismen <SEP> MIC <SEP> (jg/ml)
<tb> Neue <SEP> Verbindung <SEP> N-Formimidoyl-
<tb> - <SEP> thienamycin <SEP>
<tb> P. <SEP> vulgaris <SEP> A-21559 <SEP> 0, <SEP> 016 <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP>
<tb> P. <SEP> morganii <SEP> A-15153 <SEP> 0, <SEP> 06 <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP>
<tb> P.
<SEP> rettgeri <SEP> A-22424 <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP>
<tb> S. <SEP> marcescens <SEP> A-20019 <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP>
<tb> E. <SEP> cloacae <SEP> A-9659 <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP> 0, <SEP> 06 <SEP>
<tb> E. <SEP> cloacae <SEP> A-9656 <SEP> 0, <SEP> 25 <SEP> 0, <SEP> 06 <SEP>
<tb> P. <SEP> aeruginosa <SEP> A-9843A <SEP> 8 <SEP> 1
<tb> P. <SEP> aeruginosa <SEP> A-21213 <SEP> 2 <SEP> 0, <SEP> 25 <SEP>
<tb>
Wirksamkeit in vivo
Die therapeutische Wirksamkeit in vivo der Verbindung von Beispiel 8 und von N-Formimidoyl- - thienamycin nach intramuskulärer Anwendung bei Mäusen, die versuchsweise mit verschiedenen Organismen infiziert worden waren, wird in der folgenden Tabelle angegeben. Es wird die PD50 angegeben (Dosis in mg/kg, die benötigt wird, um 50% der infizierten Mäuse zu schützen).
EMI52.2
<tb>
<tb>
Schutzwirkung <SEP> bei <SEP> der <SEP> intramuskulären <SEP> Behandlung <SEP> infizierter <SEP> Mäuse
<tb> PD50/Behandlung <SEP> (mg/kg) <SEP>
<tb> Organismus <SEP> Infektion <SEP> Verbindung <SEP> N-Formimidoyl-
<tb> (Zahl <SEP> der <SEP> Organismen) <SEP> aus <SEP> Beispiel <SEP> 8-thienawycin
<tb> P. <SEP> mirabilis <SEP> A-9900 <SEP> 3, <SEP> 6x10 <SEP> 3, <SEP> 3 <SEP> 3*/15*
<tb> P. <SEP> aeruginosa <SEP> A-9843a <SEP> 5,5 <SEP> x <SEP> 104 <SEP> 0,3 <SEP> 0,5*
<tb> P. <SEP> aeruginosa <SEP> A-20481 <SEP> 5, <SEP> 4x10 <SEP> 0, <SEP> 63 <SEP> 0, <SEP> 4* <SEP>
<tb> P. <SEP> aeruginosa <SEP> A-20599 <SEP> 1, <SEP> 4 <SEP> x <SEP> 105 <SEP> 0,7 <SEP> 0,16*
<tb> S. <SEP> aureus <SEP> A-9606 <SEP> 6, <SEP> 6x108 <SEP> 0, <SEP> 09 <SEP> 0, <SEP> 07* <SEP>
<tb> S. <SEP> faecalis <SEP> A-20688 <SEP> 2, <SEP> 3 <SEP> X <SEP> 108 <SEP> 3, <SEP> 3 <SEP> 2, <SEP> 8* <SEP>
<tb> E.
<SEP> coli <SEP> A-15119 <SEP> 6, <SEP> 2x10 <SEP> 0, <SEP> 6 <SEP> 2, <SEP> 5* <SEP>
<tb> K. <SEP> pneumoniae <SEP> A-9964 <SEP> 5, <SEP> 1x106 <SEP> 2, <SEP> 5 <SEP> 2, <SEP> 2* <SEP>
<tb>
* Daten aus der Literatur
Behandlungsschema
Ausser im Fall von E. coli A-15119 und K. pneumoniae A-9964 wurden die Mäuse mit den Arzneimitteln 0 und 2 h nach der Infizierung i. m. behandelt. Für E. coli und K. pneumoniae geschah die Behandlung 1 und. 3, 5 h nach der Infizierung. Für jede Prüfung wurden 5 Mäuse je Dosis eingesetzt.
Toxizität
Es wurde die Toxizität der Verbindung aus Beispiel 8 nach intrakranieller Verabreichung an Mäuse untersucht und die Ergebnisse in folgender Tabelle angeführt.
<Desc/Clms Page number 53>
EMI53.1
<tb>
<tb>
Toxizität <SEP> nach <SEP> intrakranieller
<tb> Anwendung <SEP> bei <SEP> Mäusen
<tb> Verbindung <SEP> *LDgo <SEP> Höchste <SEP> Dosis <SEP> (mg/kg)
<tb> (mg/kg) <SEP> ohne <SEP> klinische <SEP> Zeichen
<tb> von <SEP> Toxizität
<tb> Verbindung <SEP> aus
<tb> Beispiel <SEP> 8 <SEP> 14 <SEP> 5
<tb> N-Formimidoyl-
<tb> -thienamycin <SEP> 32 <SEP>
<tb>
* Durchschnittswert von 25 Mäusen je Verbindung
Blutspiegel in Mäusen nach intramuskulärer Anwendung
In untenstehender Tabelle sind die Blutspiegel und die Halbwertszeit der Verbindung aus Beispiel 8 nach intramuskulärer Anwendung von 20 mg/kg bei Mäusen angeführt.
EMI53.2
<tb>
<tb>
Blutspiegel <SEP> (pg/ml)
<tb> Verbindung <SEP> 10 <SEP> 20 <SEP> 30 <SEP> 45 <SEP> 60 <SEP> 90 <SEP> *t1/2 <SEP> **FK <SEP>
<tb> (min) <SEP> (ugh/ml) <SEP>
<tb> Minuten <SEP> nach <SEP> Anwendung
<tb> Verbindung <SEP> aus
<tb> Beispiel <SEP> 8 <SEP> 14 <SEP> 10,8 <SEP> 6,8 <SEP> 2,6 <SEP> 0,6 <SEP> < 0,6 <SEP> 10 <SEP> 6, <SEP> 3 <SEP>
<tb> N-Fornimidotyl
<tb> -thienanycin <SEP> 12,6 <SEP> 9,9 <SEP> 7,3 <SEP> 2,6 <SEP> 0,7 <SEP> > 0,3 <SEP> 9 <SEP> 6
<tb>
* tl/2 bedeutet die Halbwertszeit in Minuten ** FK bedeutet die Fläche unter der Kurve
Die Verbindungen wurden in 0, 1 m Phosphatpuffer PH 7 solubilisiert. Die Werte stammen aus einer einzigen Prüfung, es wurden je Verbindung 4 Mäuse eingesetzt.
Ausscheidung im Harn
In der folgenden Tabelle ist die kumulative Ausscheidung im Harn der Verbindung aus Beispiel 8 nach intramuskulärer Anwendung (20 mg/kg) bei Mäusen angeführt.
EMI53.3
<tb>
<tb>
Ausscheidung <SEP> im <SEP> Harn
<tb> Intramuskuläre <SEP> Anwendung <SEP> von <SEP> 20 <SEP> mg/kg <SEP> bei <SEP> Mäusen
<tb> Prozentsatz <SEP> der <SEP> wiedergefundenen <SEP> Dosis
<tb> Verbindung <SEP> 0 <SEP> - <SEP> 3 <SEP> 3 <SEP> - <SEP> 6 <SEP> 6 <SEP> - <SEP> 24 <SEP> 0 <SEP> - <SEP> 24
<tb> Stunden <SEP> nach <SEP> der <SEP> Anwendung
<tb> Verbindung <SEP> aus
<tb> Beispiel <SEP> 8 <SEP> 26,1 <SEP> 0,5 <SEP> 0,1 <SEP> 26,7¯6,7
<tb> N-F <SEP> ormimidoy <SEP> 1- <SEP>
<tb> -thienanycin <SEP> 12,1 <SEP> 0,1 <SEP> > 0,1 <SEP> 12,2¯3,6
<tb>
<Desc/Clms Page number 54>
Die Verbindungen wurden in 0, 1 m Phosphatpuffer PH 7 solubilisiert. Die Werte stammen aus einer einzigen Prüfung, es wurden 4 Mäuse je Verbindung eingesetzt.
Weitere biologische Daten
Wirksamkeit in vitro
Proben der unten angeführten Carbapenemverbindungen (durch die Nummern der Beispiele 10 bis 21 und 1 bis 6 gekennzeichnet) zeigten nach Lösen in Wasser und Verdünnen mit Nährlösung die folgenden Mindesthemmkonzentrationen (MIC) in llg/ml gegenüber den angeführten
EMI54.1
EMI54.2
<tb>
<tb>
MIC <SEP> ( g/ml)
<tb> Organismus <SEP> Beispiel <SEP> Beispiel <SEP> Beispiel <SEP> Beispiel <SEP> Beispiel <SEP> MK <SEP> 0787*
<tb> 10 <SEP> 11 <SEP> 12 <SEP> 13 <SEP> 14
<tb> S. <SEP> pneumoniae <SEP> A-95B5 <SEP> 0, <SEP> 002 <SEP> 0, <SEP> 002 <SEP> 0, <SEP> 004 <SEP> 0, <SEP> 004 <SEP> 0, <SEP> 004 <SEP> 0, <SEP> 002 <SEP>
<tb> S. <SEP> pyogenes <SEP> A-9604 <SEP> 0, <SEP> 002 <SEP> 0, <SEP> 001 <SEP> 0, <SEP> 004 <SEP> 0, <SEP> 004 <SEP> 0, <SEP> 004 <SEP> 0, <SEP> 002 <SEP>
<tb> S. <SEP> faecalis <SEP> A-20688 <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 25 <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP>
<tb> S. <SEP> aureus <SEP> A-9537 <SEP> 0, <SEP> 016 <SEP> 0, <SEP> 008 <SEP> 0, <SEP> 004 <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP> 0, <SEP> 008 <SEP> 0, <SEP> 004 <SEP>
<tb> S.
<SEP> aureus <SEP> + <SEP> 50% <SEP> Serum <SEP> A-9537 <SEP> 0, <SEP> 016 <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP> 0, <SEP> 016 <SEP> 0, <SEP> 06 <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP> 0, <SEP> 016 <SEP>
<tb> S. <SEP> aureus <SEP> (Pen. <SEP> res.) <SEP> A-9606 <SEP> 0, <SEP> 016 <SEP> 0, <SEP> 016 <SEP> 0, <SEP> 008 <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP> 0, <SEP> 016 <SEP> 0, <SEP> 008 <SEP>
<tb> S. <SEP> aureus <SEP> (Meth. <SEP> res.) <SEP> A-15097 <SEP> 4 <SEP> 4 <SEP> 8 <SEP> 4 <SEP> 2 <SEP> 4
<tb> E. <SEP> coli <SEP> A-15119 <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP> 0, <SEP> 016 <SEP> 0, <SEP> 016 <SEP> 0, <SEP> 06 <SEP> 0, <SEP> 004 <SEP> 0, <SEP> 016 <SEP>
<tb> E. <SEP> coli <SEP> A-20341-1 <SEP> 0, <SEP> 016 <SEP> 0, <SEP> 016 <SEP> 0, <SEP> 016 <SEP> 0, <SEP> 06 <SEP> 0, <SEP> 004 <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP>
<tb> K.
<SEP> pneumoniae <SEP> A-9664 <SEP> 0, <SEP> 06 <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP> 0, <SEP> 016 <SEP> 0, <SEP> 06
<tb> K. <SEP> pneumoniae <SEP> A-20468 <SEP> 0, <SEP> 06 <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP> 0, <SEP> 06 <SEP> 0, <SEP> 25 <SEP> 0, <SEP> 016 <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP>
<tb> E. <SEP> cloacae <SEP> A-9659 <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP> 0, <SEP> 06 <SEP> 0, <SEP> 25 <SEP> 0, <SEP> 016 <SEP> 0, <SEP> 06 <SEP>
<tb> E. <SEP> cloacae <SEP> A-9656 <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP> 0, <SEP> 06 <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP> 0, <SEP> 25 <SEP> 0, <SEP> 016 <SEP> 0, <SEP> 06 <SEP>
<tb> P. <SEP> mirabilis <SEP> A-9900 <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP> 0, <SEP> 06 <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP> 0, <SEP> 025 <SEP> 0, <SEP> 016 <SEP> 0, <SEP> 06 <SEP>
<tb> P.
<SEP> vulgaris <SEP> A-21559 <SEP> 0, <SEP> 016 <SEP> 0, <SEP> 016 <SEP> 0, <SEP> 016 <SEP> 0, <SEP> 06 <SEP> 0, <SEP> 008 <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP>
<tb> P. <SEP> morganii <SEP> A-15153 <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP> 0, <SEP> 016 <SEP> 0, <SEP> 06 <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP> 0, <SEP> 016 <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP>
<tb> P. <SEP> rettgeri <SEP> A-22424 <SEP> 0, <SEP> 25 <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP> 0, <SEP> 25 <SEP> 0, <SEP> 06 <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP>
<tb> S. <SEP> marcescens <SEP> A-20019 <SEP> 0, <SEP> 016 <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP> 0, <SEP> 06 <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP> 0, <SEP> 008 <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP>
<tb> P. <SEP> aeruginosa <SEP> A-9843a <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> 4 <SEP> 8 <SEP> 1 <SEP> 0, <SEP> 25 <SEP>
<tb> P. <SEP> aeruginosa <SEP> A-21213 <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP> 2 <SEP> 1 <SEP> 0, <SEP> 25 <SEP> 0, <SEP> 25 <SEP>
<tb> H.
<SEP> influenzae <SEP> A-9833 <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> 4 <SEP> > <SEP> 32 <SEP> > <SEP> 32 <SEP> 16
<tb> H. <SEP> influenzae <SEP> A-21518 <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> 4 <SEP> > <SEP> 32 <SEP> > <SEP> 32 <SEP> 16
<tb> B. <SEP> fragilis <SEP> A-22B62 <SEP> 0, <SEP> 25 <SEP> 0, <SEP> 06 <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP> 0, <SEP> 016 <SEP> 0, <SEP> 06 <SEP>
<tb> B. <SEP> fragilis <SEP> A-22696 <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 25 <SEP> 0, <SEP> 25 <SEP> 0, <SEP> 25 <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP>
<tb>
* N-Formimidoyl-thienamycin
<Desc/Clms Page number 55>
EMI55.1
<tb>
<tb> MIC <SEP> (ng/ml)
<tb> Organismus <SEP> Beispiel <SEP> 15 <SEP> Beispiel <SEP> 16 <SEP> Beispiel <SEP> 17 <SEP> Beispiel <SEP> 18 <SEP> HK0787*
<tb> S.
<SEP> pneumoniae <SEP> A-9585 <SEP> 0, <SEP> 002 <SEP> 0, <SEP> 001 <SEP> 0, <SEP> 001 <SEP> 0, <SEP> 002 <SEP> 0, <SEP> 002 <SEP>
<tb> S. <SEP> pyogenes <SEP> A-9604 <SEP> 0, <SEP> 002 <SEP> 0, <SEP> 001 <SEP> 0, <SEP> 001 <SEP> 0, <SEP> 002 <SEP> 0, <SEP> 002 <SEP>
<tb> S. <SEP> faecalis <SEP> A-20688 <SEP> 0,5 <SEP> 0,13 <SEP> 0,25 <SEP> 0,5 <SEP> 0,25
<tb> S. <SEP> aureus <SEP> A-9537 <SEP> 0, <SEP> 008 <SEP> 0, <SEP> 004 <SEP> 0, <SEP> 008 <SEP> 0, <SEP> 004 <SEP> 0, <SEP> 002
<tb> S. <SEP> aureus+50X <SEP> Serum <SEP> A-9537 <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP> 0, <SEP> 008 <SEP> 0, <SEP> 06 <SEP> 0, <SEP> 016 <SEP> 0, <SEP> 016 <SEP>
<tb> S. <SEP> aureus <SEP> (Pen. <SEP> res.) <SEP> A-9606 <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP> 0, <SEP> 008 <SEP> 0, <SEP> 008 <SEP> 0, <SEP> 016 <SEP> 0, <SEP> 008 <SEP>
<tb> S. <SEP> aureus <SEP> (Heth. <SEP> res.) <SEP> A-15097 <SEP>
<tb> E.
<SEP> coli <SEP> A-15119 <SEP> 0, <SEP> 016 <SEP> 0, <SEP> 008 <SEP> 0, <SEP> 016 <SEP> 0, <SEP> 016 <SEP> 0, <SEP> 016 <SEP>
<tb> E. <SEP> coli <SEP> A-20341-1 <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP> 0, <SEP> 004 <SEP> 0, <SEP> 008 <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP> 0, <SEP> 016 <SEP>
<tb> K. <SEP> pneumoniae <SEP> Ä-9664 <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP> 0, <SEP> 016 <SEP> 0, <SEP> 06 <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP>
<tb> K. <SEP> peneumoniae <SEP> A-20468 <SEP> 0,13 <SEP> 0,034 <SEP> 0,13 <SEP> 0,13 <SEP> 0,13
<tb> E. <SEP> cloacae <SEP> A-9659 <SEP> 0,13 <SEP> 0,03 <SEP> 0,13 <SEP> 0,06 <SEP> 0,13
<tb> E. <SEP> cloacae <SEP> A-9656 <SEP> 0, <SEP> 06 <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP> 0, <SEP> 06 <SEP>
<tb> P. <SEP> mirabilis <SEP> A-9900 <SEP> 0,13 <SEP> 0,016 <SEP> 0,13 <SEP> 0,03 <SEP> 0,03
<tb> P.
<SEP> vulgaris <SEP> A-21559 <SEP> 0,03 <SEP> 0,008 <SEP> 0,016 <SEP> 0,03 <SEP> 0,016
<tb> M. <SEP> morganii <SEP> A-15153 <SEP> 0,13 <SEP> 0,03 <SEP> 0,13 <SEP> 0,06 <SEP> 0,06
<tb> P. <SEP> rettgeri <SEP> A-22424 <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP> 0, <SEP> 06 <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP> 0, <SEP> 13
<tb> S. <SEP> marcascens <SEP> A-20019 <SEP> 0,06 <SEP> 0,016 <SEP> 0,06 <SEP> 0,06 <SEP> 0,03
<tb> P. <SEP> aeruginosa <SEP> A-9843A <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> 32 <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 1
<tb> P.aeruginosa <SEP> A-21213 <SEP> 0,25 <SEP> 0,13 <SEP> 2 <SEP> 0,13 <SEP> 0,13
<tb>
EMI55.2
<Desc/Clms Page number 56>
EMI56.1
<tb>
<tb> HIC <SEP> (fg/ml) <SEP>
<tb> Organismus <SEP> Beispiel <SEP> 19 <SEP> Beispiel <SEP> 20 <SEP> Beispiel <SEP> 21 <SEP> MK <SEP> 0787* <SEP>
<tb> S.
<SEP> pneumoniae <SEP> A-9585 <SEP> 0, <SEP> 002 <SEP> 0, <SEP> 0005 <SEP> 0, <SEP> 0005 <SEP> 0, <SEP> 002 <SEP>
<tb> S. <SEP> pyogenes <SEP> A-9604 <SEP> 0, <SEP> 004 <SEP> 0, <SEP> 0005 <SEP> 0, <SEP> 0005 <SEP> 0, <SEP> 002 <SEP>
<tb> S. <SEP> faecalis <SEP> A-20688 <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP> 0, <SEP> 25 <SEP>
<tb> S. <SEP> aureus <SEP> A-9537 <SEP> 0, <SEP> 008 <SEP> 0, <SEP> 008 <SEP> 0, <SEP> 008 <SEP> 0, <SEP> 002 <SEP>
<tb> S. <SEP> aureus <SEP> + <SEP> 50% <SEP> Serum <SEP> A-9537 <SEP> 0,016 <SEP> 0,016 <SEP> 0,03 <SEP> 0,008
<tb> S. <SEP> aureus <SEP> (Pen. <SEP> res.) <SEP> A-9606 <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP> 0, <SEP> 008 <SEP> 0, <SEP> 016 <SEP> 0, <SEP> 008 <SEP>
<tb> S. <SEP> aureus <SEP> (Heth. <SEP> res.) <SEP> A-15097 <SEP>
<tb> E.
<SEP> coli <SEP> A-15119 <SEP> 0, <SEP> 016 <SEP> 0, <SEP> 004 <SEP> 0, <SEP> 008 <SEP> 0, <SEP> 016 <SEP>
<tb> E. <SEP> coli <SEP> A-20341-I <SEP> 0, <SEP> 008 <SEP> 0, <SEP> 008 <SEP> 0, <SEP> 008 <SEP> 0, <SEP> 016 <SEP>
<tb> K. <SEP> pneumoniae <SEP> A-9664 <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP>
<tb> K. <SEP> pneumoniae <SEP> A-20468 <SEP> 0, <SEP> 06 <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP> 0, <SEP> 06 <SEP>
<tb> E. <SEP> cloacae <SEP> A-9659 <SEP> 0, <SEP> 06 <SEP> 0, <SEP> 06 <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP> 0, <SEP> 06
<tb> E. <SEP> cloacae <SEP> A-9656 <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP> 0, <SEP> 06 <SEP>
<tb> P. <SEP> mirabilis <SEP> A-9900 <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP> 0, <SEP> 016 <SEP> 0, <SEP> 016 <SEP> 0, <SEP> 016 <SEP>
<tb> P.
<SEP> vulgaris <SEP> A-21559 <SEP> 0, <SEP> 016 <SEP> 0, <SEP> 008 <SEP> 0, <SEP> 016 <SEP> 0, <SEP> 016 <SEP>
<tb> H. <SEP> morganii <SEP> A-15153 <SEP> 0, <SEP> 06 <SEP> 0, <SEP> 016 <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP> 0, <SEP> 06 <SEP>
<tb> P. <SEP> rettgeri <SEP> A-22424 <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP> 0, <SEP> 25 <SEP> 0, <SEP> 06 <SEP> 0, <SEP> 13
<tb> S. <SEP> marcescens <SEP> A-20019 <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP> 0, <SEP> 016 <SEP> 0, <SEP> 016 <SEP> 0, <SEP> 03
<tb> P. <SEP> aeruginosa <SEP> A-9843A <SEP> 16 <SEP> 32 <SEP> 8 <SEP> 1 <SEP>
<tb> P. <SEP> aeruginosa <SEP> A-21213 <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP>
<tb>
EMI56.2
<Desc/Clms Page number 57>
EMI57.1
<tb>
<tb> MIC <SEP> (ug/ml)
<tb> Organismus <SEP> Beispiel <SEP> 1 <SEP> Beispiel <SEP> 1 <SEP> Beispiel <SEP> 1 <SEP> MK <SEP> 0787*
<tb> Isomeres"A"Isomeres"B" <SEP> Isomeres"C" <SEP>
<tb> S.
<SEP> pneumoniae <SEP> A-9585 <SEP> 0, <SEP> 0005 <SEP> 0, <SEP> 0005 <SEP> 0, <SEP> 0005 <SEP> 0, <SEP> 002 <SEP>
<tb> S. <SEP> pyogenes <SEP> A-9604 <SEP> 0, <SEP> 0005 <SEP> 0, <SEP> 001 <SEP> 0, <SEP> 0003 <SEP> 0, <SEP> 002 <SEP>
<tb> S. <SEP> faecalis <SEP> A-20688 <SEP> 0,13 <SEP> 0,5 <SEP> 0,5 <SEP> 0,25
<tb> S. <SEP> aureus <SEP> A-9537 <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP> 0, <SEP> 004 <SEP> 0, <SEP> 016 <SEP> 0, <SEP> 004 <SEP>
<tb> S. <SEP> aureus+SOX <SEP> Serum <SEP> A-9537 <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP> 0, <SEP> 016 <SEP> 0, <SEP> 06 <SEP> 0, <SEP> 008 <SEP>
<tb> S. <SEP> aureus <SEP> (Pen. <SEP> res.) <SEP> A-9606 <SEP> 0, <SEP> 004 <SEP> 0, <SEP> 008 <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP> 0, <SEP> 008 <SEP>
<tb> S.aureus <SEP> (Neth.res.) <SEP> A-15097
<tb> E. <SEP> coli <SEP> A-15119 <SEP> 0, <SEP> 004 <SEP> 0, <SEP> 008 <SEP> 0, <SEP> 06 <SEP> 0, <SEP> 008 <SEP>
<tb> E.
<SEP> coli <SEP> A-20341-1 <SEP> 0, <SEP> 004 <SEP> 0, <SEP> 008 <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP> 0, <SEP> 016 <SEP>
<tb> K. <SEP> pneumoniae <SEP> A-9664 <SEP> 0, <SEP> 008 <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP> 0, <SEP> 06 <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP>
<tb> K. <SEP> pneumoniae <SEP> A-20468 <SEP> 0, <SEP> 008 <SEP> 0, <SEP> 016 <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP> 0, <SEP> 06 <SEP>
<tb> E. <SEP> cloacae <SEP> A-9659 <SEP> 0, <SEP> 016 <SEP> 0, <SEP> 016 <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP>
<tb> E. <SEP> cloacae <SEP> A-9656 <SEP> 0, <SEP> 016 <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP>
<tb> P. <SEP> mirabilis <SEP> A-9900 <SEP> 0, <SEP> 008 <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP> 0, <SEP> 06 <SEP> 0, <SEP> 06 <SEP>
<tb> P. <SEP> vulgaris <SEP> A-21559 <SEP> 0, <SEP> 008 <SEP> 0, <SEP> 008 <SEP> 0, <SEP> 06 <SEP> 0, <SEP> 016 <SEP>
<tb> M.
<SEP> morganii <SEP> A-15153 <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP> 0, <SEP> 06 <SEP> 0, <SEP> 25 <SEP> 0, <SEP> 13
<tb> P. <SEP> rettgeri <SEP> A-22424 <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP> 0, <SEP> 25 <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP>
<tb> S. <SEP> marcescens <SEP> A-20019 <SEP> 0, <SEP> 008 <SEP> 0, <SEP> 016 <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP> 0, <SEP> 016 <SEP>
<tb> P. <SEP> aeruginosa <SEP> A-9843A <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 2 <SEP> 8 <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP>
<tb> P. <SEP> aeruginosa <SEP> A-21213 <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP>
<tb>
* N-Formimidoyl-thienamycin
<Desc/Clms Page number 58>
EMI58.1
<tb>
<tb> MIC <SEP> (pg/ml)
<tb> Organismus <SEP> Beispiel <SEP> 2 <SEP> Beispiel <SEP> 3 <SEP> MK <SEP> 0787*
<tb> S. <SEP> pneumoniae <SEP> A-9585 <SEP> 0, <SEP> 002 <SEP> 0, <SEP> 016 <SEP> 0, <SEP> 001
<tb> S.
<SEP> pyogenes <SEP> A-9604 <SEP> 0, <SEP> 003 <SEP> 0, <SEP> 016 <SEP> 0, <SEP> 001 <SEP>
<tb> S. <SEP> faecalis <SEP> A. <SEP> 20688 <SEP> 1 <SEP> 4 <SEP> 0, <SEP> 25 <SEP>
<tb> S. <SEP> aureus <SEP> A-9537 <SEP> 0,008 <SEP> 0,25 <SEP> 0,001
<tb> S. <SEP> aureus <SEP> + <SEP> 50% <SEP> Serum <SEP> A-9537 <SEP> 0,03 <SEP> 1 <SEP> 0,008
<tb> S. <SEP> aureus <SEP> (Pen. <SEP> res.) <SEP> A-9606 <SEP> 0, <SEP> 016 <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 002 <SEP>
<tb> S. <SEP> aureus <SEP> 9Meth.res.) <SEP> A-15097
<tb> E. <SEP> coli <SEP> A-15119 <SEP> 0, <SEP> 016 <SEP> 0, <SEP> 6 <SEP> 0, <SEP> 008 <SEP>
<tb> E. <SEP> coli <SEP> A-20341-1 <SEP> 0, <SEP> 016 <SEP> 0, <SEP> 6 <SEP> 0, <SEP> 008 <SEP>
<tb> K. <SEP> pneumoniae <SEP> A-9664 <SEP> 0, <SEP> 06 <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP>
<tb> K.
<SEP> pneumoniae <SEP> A-20468 <SEP> 0, <SEP> 06 <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 06 <SEP>
<tb> E. <SEP> c10acae <SEP> A-9659 <SEP> 0, <SEP> 06 <SEP> 2 <SEP> 0, <SEP> 06 <SEP>
<tb> E.cloacae <SEP> A-9656 <SEP> 0,06 <SEP> 2 <SEP> 0, <SEP> 06 <SEP>
<tb> P. <SEP> mirabilis <SEP> A-9900 <SEP> 0, <SEP> 06 <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP> 0, <SEP> 016 <SEP>
<tb> P. <SEP> vulgaris <SEP> A-21559 <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP> 0, <SEP> 008 <SEP>
<tb> M. <SEP> morganii <SEP> A-15153 <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 06 <SEP>
<tb> P. <SEP> rettgeri <SEP> A-22424 <SEP> 0, <SEP> 25 <SEP> 2 <SEP> 0, <SEP> 06 <SEP>
<tb> S. <SEP> marcescens <SEP> A-20019 <SEP> 0, <SEP> 06 <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP> 0, <SEP> 016 <SEP>
<tb> P. <SEP> aeruginosa <SEP> A-9843A <SEP> 0, <SEP> 25 <SEP> < 63 <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP>
<tb> P.
<SEP> aeruginosa <SEP> A-21213 <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP> 16 <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP>
<tb>
* N-Formimidoyl-thienamycin
<Desc/Clms Page number 59>
EMI59.1
<tb>
<tb> MIC <SEP> ( g/ml)
<tb> Organismus <SEP> Beispeil <SEP> 4 <SEP> Beispiel <SEP> 5 <SEP> Beispiel <SEP> 5 <SEP> MK <SEP> 0787*
<tb> S. <SEP> pneumoniae <SEP> A-9585 <SEP> 1 <SEP> 0, <SEP> 002 <SEP> 0, <SEP> 06 <SEP> 0, <SEP> 001
<tb> S. <SEP> pyogenes <SEP> A-9604 <SEP> 2 <SEP> 0, <SEP> 002 <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP> 0, <SEP> 002 <SEP>
<tb> S. <SEP> faecalis <SEP> A-20688 <SEP> 63 <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 16 <SEP> 0, <SEP> 25 <SEP>
<tb> S. <SEP> aureus <SEP> A-9537 <SEP> 32 <SEP> 0, <SEP> 004 <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 002 <SEP>
<tb> S. <SEP> aureus <SEP> + <SEP> 50% <SEP> Serum <SEP> A-9537 <SEP> > <SEP> 63 <SEP> 0, <SEP> 008 <SEP> 2 <SEP> 0, <SEP> 004 <SEP>
<tb> S.
<SEP> aureus <SEP> (Pen. <SEP> res.) <SEP> A-9606 <SEP> > <SEP> 125 <SEP> 0, <SEP> 016 <SEP> > <SEP> 125 <SEP> 0, <SEP> 004 <SEP>
<tb> S. <SEP> aureus <SEP> (Heth. <SEP> res.) <SEP> A-15097 <SEP>
<tb> E. <SEP> coli <SEP> A-15119 <SEP> 16 <SEP> 0, <SEP> 008 <SEP> 1 <SEP> 0, <SEP> 016 <SEP>
<tb> E. <SEP> coli <SEP> A-20341-1 <SEP> 16 <SEP> 0, <SEP> 008 <SEP> 2 <SEP> 0, <SEP> 016 <SEP>
<tb> K. <SEP> pneumoniae <SEP> A-9664 <SEP> 32 <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP> 4 <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP>
<tb> K.Pneumoniae <SEP> A-20468 <SEP> 63 <SEP> 0, <SEP> 06 <SEP> 4 <SEP> 0, <SEP> 06 <SEP>
<tb> E. <SEP> cloacae <SEP> A-9659 <SEP> 63 <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP> 8 <SEP> 0, <SEP> 06 <SEP>
<tb> E. <SEP> cloaeae <SEP> A-9656 <SEP> 125 <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP> 16 <SEP> 0, <SEP> 06 <SEP>
<tb> P. <SEP> mirabilis <SEP> A-9900 <SEP> 32 <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP> 4 <SEP> 0, <SEP> 016 <SEP>
<tb> P.
<SEP> vulgaris <SEP> A-21559 <SEP> 32 <SEP> 0, <SEP> 016 <SEP> 4 <SEP> 0, <SEP> 016 <SEP>
<tb> M. <SEP> mor9anii <SEP> A-15153 <SEP> 32 <SEP> 0, <SEP> 06 <SEP> 8 <SEP> 0, <SEP> 06 <SEP>
<tb> P. <SEP> rettgeri <SEP> A-22424 <SEP> 32 <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP> 8 <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP>
<tb> S. <SEP> marcescens <SEP> A-20019 <SEP> 32 <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP> 4 <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP>
<tb> P. <SEP> aeru9inosa <SEP> A-9S43A <SEP> 63 <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 32 <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP>
<tb> P.
<SEP> aeruginosa <SEP> A-21213 <SEP> 63 <SEP> 0, <SEP> 06 <SEP> 16 <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP>
<tb>
* N-formimidoyl-thienamycin
Wirksamkeit in vivo
Die therapeutische Wirksamkeit in vivo gewisser erfindungsgem hergestellter Verbindungen und von N-Formimidoyl-thienamycin (MK 0787) nach intramuskul rer Anwendung an M usen, die versuchsweise mit verschiedenen Organismen infiziert worden waren, ist unten angeführt. Es wird die PD50 (Dosis in mg/kg) angeführt, die notwendig ist, um 50% der infizierten M use zu schützen.
<Desc/Clms Page number 60>
Schutzwirkung bei intramuskulärer Behandlung infizierter Mäuse
PD50/Behandlung (mg/kg)
EMI60.1
<tb>
<tb> Beispiel <SEP> 13 <SEP> Beispiel <SEP> 15 <SEP> Beispiel <SEP> 16 <SEP> Beispiel <SEP> 19 <SEP> Beispiel <SEP> 21 <SEP> Beispiel <SEP> 1 <SEP> Beispiel <SEP> l)) <SEP> K0787 <SEP>
<tb> Isomeres <SEP> "A" <SEP> Isomeres <SEP> "B"
<tb> S. <SEP> aureus <SEP> A-9606 <SEP> - <SEP> 0,21 <SEP> - <SEP> 0,89 <SEP> 0,07 <SEP> - <SEP> - <SEP> 0,07
<tb> E. <SEP> celi <SEP> A-15119 <SEP> - <SEP> 0,86 <SEP> 1,2 <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> 2
<tb> K. <SEP> pmeumeniae <SEP> A-9554 <SEP> - <SEP> 1,8 <SEP> 1,8 <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> 3
<tb> P. <SEP> mirabilis <SEP> A-9900 <SEP> - <SEP> 1,4 <SEP> 7,1 <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> 9
<tb> P.
<SEP> aeruginosa <SEP> A-9843A <SEP> 0, <SEP> 4 <SEP> 0, <SEP> 19 <SEP> 0, <SEP> 19 <SEP> 1, <SEP> 8 <SEP> 0, <SEP> 45 <SEP> 0, <SEP> 39 <SEP> 0, <SEP> 89 <SEP> 1 <SEP>
<tb> P. <SEP> meraginosa <SEP> A-24081 <SEP> - <SEP> 0,33 <SEP> 0,19 <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> 0,4
<tb> Beispiel <SEP> 10 <SEP> Beispiel <SEP> 11 <SEP> Beispiel <SEP> 14 <SEP> HK <SEP> 0787 <SEP>
<tb> S. <SEP> aureus <SEP> A-9606 <SEP> 0, <SEP> 07 <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP> 0, <SEP> 07 <SEP>
<tb> E. <SEP> coli <SEP> A-15119 <SEP> 1 <SEP> 0, <SEP> 4 <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP> 3
<tb> K. <SEP> pneumoniae <SEP> A-9664 <SEP> 3 <SEP> 3 <SEP> 1 <SEP> 3
<tb> P. <SEP> mirabilis <SEP> A-9900 <SEP> 2 <SEP> 4 <SEP> 2, <SEP> 4 <SEP> 9
<tb> P. <SEP> aeruginosa <SEP> A-9843A <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP>
<tb> P.
<SEP> aeruginosa <SEP> A-24081 <SEP> 0, <SEP> 8 <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> 0, <SEP> 4 <SEP>
<tb> Beispiel <SEP> 12 <SEP> HK0787
<tb> S. <SEP> aureus <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP> 0, <SEP> 07 <SEP>
<tb> E. <SEP> coli <SEP> 4 <SEP> 2, <SEP> 2 <SEP>
<tb> K. <SEP> pneumoniae <SEP> 3 <SEP> 2,3
<tb> P. <SEP> mirabilis <SEP> 10 <SEP> 9
<tb> P. <SEP> aeruginosa <SEP> A-9843A <SEP> 1, <SEP> 6 <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP>
<tb>
<Desc/Clms Page number 61>
Blutspiegel in Mäusen nach intramuskulärer Anwendung
Die Blutspiegel und die Halbwertszeit verschiedener erfindungsgemäss hergestellter Verbindungen nach intramuskulärer Anwendung von 20 mg/kg bei Mäusen sind unten angeführt.
EMI61.1
<tb>
<tb>
Verbindung <SEP> C <SEP> *T1/2 <SEP> **AUC
<tb> max
<tb> ( g/ml) <SEP> (min) <SEP> ( g.h/ml)
<tb> Beispiel <SEP> 8 <SEP> 14 <SEP> 10 <SEP> 6, <SEP> 3 <SEP>
<tb> Beispiel <SEP> 9 <SEP> 13, <SEP> 9 <SEP> 9 <SEP> 5,3
<tb> Beispiel <SEP> 10 <SEP> 14, <SEP> 5 <SEP> 10 <SEP> 6, <SEP> 9 <SEP>
<tb> Beispiel <SEP> 11 <SEP> 15, <SEP> 5 <SEP> 11 <SEP> 7, <SEP> 7 <SEP>
<tb> Beispiel <SEP> 12
<tb> Beispiel <SEP> 13 <SEP> 17, <SEP> 7 <SEP> 9 <SEP> 8, <SEP> 5 <SEP>
<tb> Beispiel <SEP> 14 <SEP> 19, <SEP> 2 <SEP> 11 <SEP> 11, <SEP> 8 <SEP>
<tb> Beispiel <SEP> 15 <SEP> 18, <SEP> 8 <SEP> 11 <SEP> 10,5
<tb> Beispiel <SEP> 16 <SEP> 16, <SEP> 7 <SEP> 12 <SEP> 8,5
<tb> Beispiel <SEP> 17 <SEP> 20, <SEP> 1 <SEP> 11 <SEP> 9,5
<tb> Beispiel <SEP> 18 <SEP> 14, <SEP> 9 <SEP> 11 <SEP> 7, <SEP> 4 <SEP>
<tb> Beispiel <SEP> 20 <SEP> 14,8 <SEP> 11 <SEP> 6,4
<tb> Beispiel <SEP> 21 <SEP> 15,8 <SEP> 13 <SEP> 7,
<SEP> 6 <SEP>
<tb> Beispiel <SEP> 1 <SEP> Isomeres <SEP> "A" <SEP> 16, <SEP> 7 <SEP> 12 <SEP> 9, <SEP> 5 <SEP>
<tb> Beispiel <SEP> 1 <SEP> Isomeres <SEP> "B" <SEP> 15, <SEP> 9 <SEP> 10 <SEP> 7, <SEP> 4 <SEP>
<tb> Beispiel <SEP> 1 <SEP> Isomeres <SEP> "C" <SEP> 15, <SEP> 1 <SEP> 10 <SEP> 7, <SEP> 3 <SEP>
<tb> MK <SEP> 0787 <SEP> 14,6 <SEP> 10 <SEP> 6
<tb> Beispiel <SEP> 3 <SEP> 11 <SEP> 8 <SEP> 3,4
<tb> Beispiel <SEP> 4 <SEP> 14, <SEP> 9 <SEP> 6 <SEP> 3, <SEP> 9 <SEP>
<tb> Beispiel <SEP> 5 <SEP> 27 <SEP> 16, <SEP> 7 <SEP> 15, <SEP> 1 <SEP>
<tb> Beispiel <SEP> 6 <SEP> 28,4 <SEP> 14 <SEP> 15,6
<tb>
EMI61.2
Die Verbindungen wurden in 0, 1 m Phosphatpuffer PH 7 solubilisiert.
Die Werte stammen aus einer einzigen Prüfung, es wurden je Verbindung 4 Mäuse eingesetzt.