CH665640A5 - Carbapenem-antibiotika. - Google Patents
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- CH665640A5 CH665640A5 CH4235/85A CH423585A CH665640A5 CH 665640 A5 CH665640 A5 CH 665640A5 CH 4235/85 A CH4235/85 A CH 4235/85A CH 423585 A CH423585 A CH 423585A CH 665640 A5 CH665640 A5 CH 665640A5
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Description
BESCHREIBUNG •s Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue Carba-penem-Antibiotika, in welchen der Substituent in 2-Stellung (VI) die Formel
20
RIO
-S-A-S©:
erhalten wird;
d) die erhaltene Verbindung der Formel VI in einem inerten organischen Lösungsmittel mit einer Jodidquelle umgesetzt wird, so dass die Methansulfonyloxygruppe durch eine Jodgruppe substituiert wird, wobei die Verbindung der Formel
,15
,8
R1
jr~
s-a-i
"coor
(II)
aufweist, worin A gerade- oder verzweigtkettiges Alkylen 25 mit 2-6 C-Atomen bedeutet und R10 und R11 unabhängig voneinander die im Patentanspruch 1 im einzelnen definierten, gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloalipha-tischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen, heterocyclischen, heterocyclischaliphatischen, heteroaromati-30 sehen oder heteroaliphatischen Reste bedeutet, oder R10 und Rn zusammen mit dem s©
erhalten wird; und e) die erhaltene Verbindung der Formel II einer nukleo-philen Substitution in einem inerten organischen Lösungsmittel und in Gegenwart eines Silberions mit einem Sufidrea-gens
RIO
35 an welches sie gebunden sind, einen der im einzelnen im Patentanspruch 1 definierten Ringe bedeutet.
Es sind eine Anzahl von ß-Lactamderivaten, welche den Carbapenemkern
\Rn umgesetzt wird, so dass die Jodgruppe der Verbindung der Formel II durch eine Gruppe
-S®.
CO©
substituiert wird und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ein pharmazeutisch annehmbares Salz übergeführt wird.
15. Verfahren nach Anspruch 13 oder 14 zur Herstellung von 3-[2-( 1 -Tetrahydrothiophenium)ethylthio]-6-a-[l -(R)-hydroxyethyl]-4-R-methyl-7-oxo-1 -azabicyclo[3,2,0]hept-2-en-2-carboxylat der Formel
40
45 enthalten, bereits in der Literatur beschrieben worden. Diesen Carbapenemderivaten werden die Eigenschaften von antibakteriellen Wirkstoffen und/oder ß-Lactamaseinhibitoren zugeschrieben.
Die ursprünglichen Carbapenemverbindungen waren na-50 türliche Produkte, wie das Thienamycin der Formel
SCHjCH-JNHJ
55
COOH
60
welches durch Fermentation mittels Streptomyces cattleya (US-PS 3 950 357) erhalten wird. Thienamycin ist ein ausser-gewöhnlich wirksames Breitbandantibiotikum, welches eine bemerkenswerte Aktivität gegen verschiedene Pseudomonas-Species, Organismen, welche gegen ß-Lactam-Antibiotika notorisch resistent waren, aufweist.
Die Carbapenemverbindungen der Formel
65
COOH
665 640
worin R1 H oder Acyl bedeutet und R8 Wasserstoff ist oder einen substituierten oder unsubstituierten Rest aus der folgenden Gruppe darstellt: Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Alkylcycloalkyl, Aryl, Aralkyl, Aralkenyl, Aralkynyl, Heteroaryl, Heteroaralkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclylalkyl sind in der US-PS 4 218 463 offenbart. Es sind jedoch keine R8 Substituenten des Typs
-A-scT
10
worin R1 H, Methyl oder Hydroxyl ist und R51 eine einwertige organische Gruppe bedeutet, welche unter anderem Heterocyclylalkyl einschliesst.
Die EP-A-38 869 offenbart die Verbindungen der Formel worin A Alkylen ist, beschrieben. Verbindungen der Formel
©557
SCH2CH2NÏTR,V
worin R5, R6 und R7 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff und den nachstehenden, substituierten oder unsubstituierten Resten: Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Cycloalkenylalkyl, Cycloalkylalkyl, Aryl, Aralkyl, Heteroaryl und Heteroaralkyl sind in der US-PS 4 235 920 offenbart. Unter den in dieser Patentschrift beschriebenen Verbindungen befindet sich
©
©
ch2ch2n(ch3)33 a cooh
SC32CH2KB-
15
cooh worin R6, R7 und R8 unabhängig voneinander ausgewählt 20 sind aus Wasserstoff oder einem substituierten oder unsubstituierten Rest aus der Gruppe Alkyl, Alkenyl und Alkinyl mit 1 bis 10 C-Atomen; Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl und Alkylcycloalkyl mit 3 bis 6 C-Atomen im Cycloalkylring und 1 bis 6 C-Atomen in den Alkylresten; Aryl, wie Phenyl; 25 Aralkyl, Aralkenyl und Aralkinyl, worin der Arylrest Phenyl ist und der aliphatische Teil 1 bis 6 C-Atome aufweist; Heteroaryl, Heteroaralkyl, Heterocyclyl und Heterocyclylalkyl; worin der Substituent oder die Substituenten der oben genannten Reste ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus:
30
35
—X° Halogen (Chlor, Brom, Fluor)
-OH Hydroxy
-OR1 Aikoxy, Aryloxy worin A ein pharmazeutisch annehmbares Anion ist. Das obengenannte quaternäre Ammoniumderivat ist ebenfalls beschrieben in «Recent Advances in Chemistry of ß-Lactam Anti biotics», Royal Society of Chemistry, London, 1981, S. 240-254, wo die antibakterielle Aktivität im Mittel als etwa 1/2 bis 2/3 von derjenigen von Thienamycin angegeben ist.
Verbindungen der Formel
O
II
-OC NR'R2 Carbamoyloxy
40
O
II
-C NR'R2 Carbamoyl -NR'R2 Amino
45
50
Amidino worin
©
r I
o
R'
-N02 Nitro ©
55 -N(R')3 trisubstituiertes Amino (die R'-Reste werden unabhängig voneinander ausgewählt)
wenn an die Aminostickstoffgruppe des Thienamycins gebunden, eine mono- oder polycyclische, N-enthaltende heterocyclische Gruppe darstellt und R gegebenenfalls substituierten Wasserstoff bedeutet; Alkyl, Aryl, Alkenyl, Hetero-cyclylalkenyl, Aralkenyl, Heterocyclylalkyl, Aralkyl, -NR2, COOR, CONR2, -OR, oder CN, sind in der europäischen Patentanmeldung Nr. 21082 beschrieben.
Die europäische Patentanmeldung Nr. 40408 beschreibt Verbindungen der Formel
60
R1
I
-C =NOR2 Oximino -SR1 Alkyl- und Arylthio -S02NR'R2 Sulfonamido
65
O
II
NHC NR'R2 Ureido
7
665 640
o ii
R'C NR2-Amido -C02H Carboxy -C02R' Carboxylat
0
II
-C R1 Acyl o
II
-OC R1 Acyloxy -SH Mercapto
0
II
-S R1 Alkyl- und Arylsulfinyl
-CN Cyano —N3 Azido worin, bezogen auf die oben angeführten Substituenten von R6, R7 und R8, die Gruppen R1 und R2 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl und Alkinyl mit 1 bis 10 C-Atomen; Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl und Alkylcycloalkyl mit 3 bis 6 C-Atomen im Cycloalkylring und 1 bis 6 C-Atomen im Alkylrest; Aryl, wie Phenyl; Aralkyl, Aralkenyl und Aralkinyl, worin der Arylrest Phenyl ist und der aliphatische Teil 1 bis 6 C-Atomen aufweist; Heteroaryl, Heteroaralkyl, Heterocyclyl und Heterocyclylalkyl und worin das Heteroatom oder die Heteroatome in den oben genannten heterocyclischen Teilen aus der Gruppe bestehend aus 1 bis 4 Sauerstoff-, Stickstoffoder Schwefelatomen ausgewählt sind, und worin die Alkylreste, welche an die genannten heterocyclischen Rest gebunden sind, 1 bis 6 C-Atomen aufweisen. (Vergleiche auch europäische Patent-Anmeldungen 1627, 1628, 10317, 17992, 37080, 37081, und 37082). Die EP-A-24832 beschreibt die Verbindungen der Formel
■SR'
'CO,H
worin R1 H ist oder eine Gruppe bedeutet, die ausgewählt ist aus OH, 0S03H oder ein Salz oder ein Ci_4-Alkylester davon, OR2, SR3, OCOR2, 0C02R3 oder OCONHR3, worin R2 C]_6-Alkyl oder gegebenenfalls substituiertes Benzyl ist und R3 Ci.-6-Alkyl oder gegebenenfalls substituiertes Benzyl oder Phenyl ist und R12 Cj 6Alkyl, C2_6-Alkenyl, C3_6Alki-nyl, worin die Dreifachbindung nicht an dem Kohlenstoff, der an den Schwefel gebunden ist, vorhanden ist, Aralkyl, CI 5-Alkanoyl, Aralkanoyl, Aryloxyalkanoyl oder Arylcar-bonyl ist, wobei solche R12-Gruppen gegebenenfalls substituiert sind, als antibakterielle Wirkstoffe.
Die obenerwähnte EP-A-38869 beschreibt die Synthese von Carbapenem-Derivaten über Zwischenprodukte der Formel worin R5 und R7 wie oben definiert sind und R2, eine leicht abspaltbare Carboxylschutzgruppe ist. Ebenfalls beschrieben sind Zwischenprodukte der Formel worin X als Abgangsgruppe bezeichnet wird.
EP-A-7973 offenbart die Zwischenprodukte der Formeln
03
173 „^CO,R
und ob
"coor worin R Wasserstoff oder eine Estergruppe ist. Das Diazo-Zwischenprodukt ist ebenfalls in der US-PS 4 378 315 beschrieben, während das Keto-Zwischenprodukt in der US-PS 4 318 912 offenbart ist.
An der «Gordon Research Conference on Médicinal Chemistry» gehalten in New London, New Hamshire am 2.-6. August 1982 wurde eine Schrift ausgeteilt, in welcher eine Vielzahl von Carbapenem-Antibiotika offenbart waren. Unter diesen Verbindungen, die auf S. 9 der Schrift offenbart waren, befindet sich das Carbapenem der Formel
OH H
yy~ \ ©
0 co2 ^
Das obengenannte Carbapenemderivat ist ebenfalls auf S. 145 der EP-A-38869 und auf S. 252 der EP-A-17992 offenbart.
Die US-PS 4 309 346 offenbart Carbapenemderivate, welche in 2-Stellung Substituenten der Formel
-SR8
aufweisen, worin R8 unter anderem Heteroaralkyl bedeutet, worin das Heteroatom oder die Heteroatome 1-4 Atome aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel sein können. Es besteht jedoch keine Offenbarung irgend einer Sulfoni-umgruppe, wie sie in den erfindungsgemässen Verbindungen der vorliegenden Erfindung vorhanden sind.
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665 640
8
Die EP-A-74599 offenbart 5,6-Cis-Carbapenem-derivate der Formel
°r2 h £ !
-H-f+V
CH, |
h N k g COOH
worin R' gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Cycloalkyl, Cylcoalkenyl, Alkynyl, ARyl, Aralkyl oder eine 5- bis 8-gliedrige heterocylische Gruppe, welche 1-4 Heteroatome enthält, ist und R2 Wasserstoff oder eine Hydroxyschutz-gruppe bedeutet. Es besteht jedoch keine Offenbarung von Verbindungen, worin R1
-A-S® -d.
bedeutet, worin A Alkylen ist.
Die EP-A-90366 offenbart Carbapenem-Antibiotika der Formel r1
1 _ 3
(ch,.) -c ^ srj pPr ■
° r2
worin R1 Hydroxy, geschütztes Hydroxy oder Niederalkoxy ist, R: Carboxy oder geschütztes Carboxy ist und R3 substituiertes Aryl, gegebenenfalls substituiertes Pyridyl oder eine gegebenenfalls substituierte heterocyclische Gruppe, welche 3-5 Heteroatome enthält.
Als Stand der Technik zu den erfindungsgemässen 1-substituierten Carbapenem-Verbindungen besteht eine umfassende Literatur, welche Carbapenem-Verbindungen offenbart, welche in 1-Stellung einen Nicht-Wasserstoff-Substitu-enten und in 2-Stellung ähnliche Substituenten aufweisen, wie sie in den obengenannten Referenzen offenbart sind. Auch hier wurde jedoch kein Stand der Technik ermittelt, welcher einen Substituenten in 2-Stellung des Typs
-S-A-S®=C
lehrt. Beispiele von Referenzen mit Carbapenem-Verbindun-gen, welche in 1-Stellung substituiert sind, sind nachstehend angegeben.
Die EP-A-54917 (entspricht US-PS 4 350 631) offenbart Zwischenprodukte der Formel
R'
worin R1, R2, R3 und R4 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff (R1 und R2 sind nicht beide Wasserstoff), substituierte und un-substituierte Reste: Alkyl, Alkenyl und Alkynyl mit 1-10 C-Atomen; Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl und Alkylcycloalkyl mit 3-6 C-Atomen im Cycloalkylring und 1-6 C-Atomen;
Phenyl; Aralkyl, Aralkenyl und Aralkynyl, worin der Aryl-teil Phenyl ist und die Alkylkette 1-6 C-Atome aufweist; Heteroaryl, Heteroaralkyl, Heterocyclyl und Heterocyclylalkyl, worin der Substituent oder die Substituenten bezüglich der obengenannten Reste ausgewählt sind aus der Gruppe: Amino, Mono-, Di- und Trialkylamino, Hydroxyl, Alkoxy, Mer-capto, Alkylthio, Phenylthio, Sulfamoyl, Amidino, Guanidi-no, Nitro, Chlor, Brom, Fluor, Jod, Cyano und Carboxy; und worin das Heteroatom oder die Heteroatome in den obengenannten heterocyclischen Resten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus 1-4 Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatomen; und worin die Alkylreste der obengenannten Substituenten 1-6 C-Atomen haben; R5 Wasserstoff, ein Salzkation, einen pharmazeutisch annehmbaren Esterrest oder eine entfernbare Blockierungsgruppe bedeutet. Ebenfalls offenbart sind die Zwischenprodukte der Formel
NH
worin R7 eine Carboxyschutzgruppe und R1, R2, R3 und R4 wie oben definiert sind.
Die EP-A-10317 (entspricht US-PS 4 232 036) offenbart Carbapenemverbindungen der Formel
6
R
COOH
worin R H -SR8 ist; R', R6, R7 und R8 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff (R1 ist nicht H), substituierte und unsubstituierte Reste: Alkyl, Alkenyl und Alkynyl mit 1-10 C-Atomen; Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl und Alkylcycloalkyl mit 3-6 C-Atomen im Cycloalkylring und 1-6 C-Atomen im Alkylteil; Phenyl; Aralkyl, Aralkenyl und Aralkynyl, worin der Aryl-teil Phenyl ist und die Alkylkette 1-6 C-Atome aufweist; Heteroaryl, Heteroaryl, Heteroaralkyl, Heterocyclyl und Heterocyclylalkyl, worin der Substituent oder die Substituenten bezüglich der obengenannten Reste ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus: Amino, Mono-, Di- und Trialkylamino, Hydroxy, Alkoxy,Mercapto, Alkylthio, Phenylthio, Sulfamoyl, Amidino, Guanidino, Nitro, Chlor, Brom, Fluor, Cyano und Carboxy; und worin das Heteroatom oder die Heteroatome in den obengenannten heterocyclischen Resten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus 1-4 Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatomen; und worin die Alkylreste der obengenannten Substituenten 1-6 C-Atomen haben.
Ungeachtet der grossen Anzahl von Literaturstellen betreffend die Herstellung von Carbapenemderivaten einschliesslich von Derivaten, welche in 2-Stellung Substituenten des Typs
-S-A-Het aufweisen, wird angenommen, dass im Rahmen der vorliegenden Erfindung erstmals Carbapenemderivate hergestellt
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10
15
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65
9
665 640
wurden, welche in 2-Stellung einen Substituenten besitzen, worin die Alkylengruppe A direkt an eine Sulfoniumgruppe gebunden ist, d.h. der Substituent ist eine Gruppe der Typs
-S-A-S® CT-
Obwohl eine riesige Anzahl von Carbapenemderivaten in der Literatur offenbart wird, besteht nach wie vor ein Bedürfnis für neue Carbapenemverbindungen, da bekannte Derivate bezüglich des Aktivitätsspektrums, der Wirksamkeit, der Stabilität und/oder der toxischen Nebenwirkungen verbessert werden können.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind demzufolge die Carbapenemderivate der Formel
15
,10.
s—a—s;
coor2
gemäss der Definition im Patentanspruch 1 und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze.
Die erfindungsgemässen Verbindungen unterscheiden sich von bekannten Carbapenemderivaten, insbesondere durch den Substituenten in 2-Stellung
RIO
-S-A-S®
R11
worin A eine gerade- oder verzweigtkettige Alkylengruppe mit 2-6 C-Atomen ist und R10 und Ru die im Patentanspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen.
Die erfindungsgemässen Verbindungen sind wirksame antibakterielle Mittel oder Zwischenprodukte, welche für die Herstellung solcher Mittel nützlich sind.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind ebenfalls die in den Patentansprüchen 13 bis 16 definierten Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen, sowie pharmazeutische Zusammensetzungen, welche die biologisch aktiven Carbapenemderivate in Kombination mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern oder Verdünnungsmitteln enthalten.
Die Carbapenemverbindungen der Formel I enthalten den Carbapenemkern l
1 sv_2
7 n 13
V 4
0
und können somit als l-Carba-2-penem-3-carbonsäure-deri-vate bezeichnet werden. Die Verbindungen können jedoch in alternativer Weise auch so betrachtet werden, dass sie folgende Grundstruktur besitzen und als 7-Oxo-l-azabicyclo(3,2,0)hept-2-en-2-car-bonsäure-derivate bezeichnet werden. Die Erfindung umfasst Verbindungen, worin die Wasserstoffatome in 5- und 6-Stel-lung sowohl in eis- als auch in trans-Stellung vorliegen können, wobei die bevorzugten Verbindungen 5R, 6S (trans)-Konfiguration besitzen, wie das auch bei Thienamycin der Fall ist. Die Verbindungen der Formel I können in 6-Stel-lung unsubstituiert sein oder durch die zuvor für die anderen Carbapenemderivate beschriebenen Substituentengruppen substituiert sein. Insbesondere bedeutet R8 ein Wasserstoffatom und R1 kann ein Wasserstoffatom oder einen Substituenten bedeuten, der sich von Wasserstoff unterscheidet und beispielsweise in der EP-A-38869 (siehe die Definition von R6) offenbart ist. In alternativer Weise können R8 und R1 zusammen einen Alkylidenrest mit 2-10 C-Atomen oder einen substituierten (z.B. durch Hydroxy) Alkylidenrest mit 2-10 C-Atomen bedeuten.
Die Verbindungen der Formel I sind in 1-Stellung (R15) durch Substituentengruppen, welche vorher für andere Carbapenemderivate offenbart wurden, substituiert. Insbesondere bedeutet R15 jeder der von Wasserstoff verschiedene Substituent in 1-Stellung, welcher z.B. in EP-A-54917 offenbart ist (siehe hierin die Definition von R1 oder R2) oder in der US-PS 4 350 631. Bevorzugte, von Wasserstoff verschiedene R15-Substituenten umfassen C|-C6-Alkyl, besonders bevorzugt Methyl; Phenyl; und Phenyl (Q-C6)-Alkyl. Der von Wasserstoff verschiedene Substituent R15 kann entweder in der a- oder ß-Konfiguration vorliegen und es ist beabsichtigt, dass die vorliegende Erfindung die einzelnen a- und ß-Isomere wie auch Mischungen davon umfassen soll. Die besonders bevorzugten, in 1-Stellung substituierten Verbindungen sind diejenigen, welche die ß-Konfiguration aufweisen, insbesondere diejenigen mit dem ß-Methylsubstituenten.
Die Definitionen für R1, R8 und R15 werden nachstehend näher beschrieben:
(a) Aliphatische Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylgruppen sind geradkettige oder verzweigte Gruppen mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 1 bis 6 und insbesondere bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Sind diese Gruppen Teil eines anderen Substituenten, so beispielsweise in einem Cy-cloalkylrest oder einem Heteroaralkyl- oder Aralkenylrest, dann enthält die Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylgruppe vorzugsweise 1 bis 6 und insbesondere bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatome.
(b) Mit «Heteroaryl» werden mono-, bi- und polycycli-sche, aromatische, heterocyclische Gruppen bezeichnet, die 1 bis 4 O-, N- oder S-Atome enthalten. Bevorzugt sind 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Ringe, wie Thienyl, Furyl, Thia-diazolyl, Oxadiazolyl, Triazolyl, Isothiazolyl, Thiazolyl, Imi-dazolyl, Isoxazolyl, Tetrazolyl, Oxazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, etc.
(c) Unter «Heterocyclyl» werden mono-, bi- und polycyc-lische, gesättigte oder ungesättigte, nichtaromatische, heterocyclische Gruppen verstanden, die 1 bis 4 O-, N- oder S-Atome enthalten. Bevorzugt sind 5- oder 6-gliedrige, heterocyclische Ringe, wie Morpholinyl, Piperazinyl, Piperidyl, Pyrazo-linyl, Pyrazolidinyl, Imidazolinyl, Imidazolidinyl, Pyrrolinyl, Pyrrolidinyl, etc.
(d) «Halogen» bezeichnet Chlor-, Brom-, Fluor- und Jodatome und vorzugsweise Chlor- oder Bromatome.
Der Ausdruck «Carboxy-Schutzgruppe» bezeichnet eine bekannte Estergruppe, die zur Blockierung einer Carboxy-gruppe während der nachstehend beschriebenen chemischen Umsetzungen verwendet wurde und die gewünschtenfalls nach Verfahren entfernt werden kann, welche den übrigen Teil des Moleküls nicht zerstören. Zu derartigen Verfahren gehören beispielsweise die chemische oder enzymatische Hydrolyse, die Behandlung unter milden Bedingungen mit che5
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665 640
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mischen Reduktionsmitteln, die Bestrahlung mit UV-Licht und die katalytische Hydrierung. Beispiele für solche esterbildenden Schutzgruppen sind Benzhydryl, Allyl, p-Nitro-benzyl, 2-Naphthylmethyl, Benzyl, Trichlorethyl, Silyl, z.B. Trimethylsilyl, Phenacyl, p-Methoxybenzyl, Acetonyl, o-Nit-robenzyl, 4-Pyridylmethyl und Q_6-Alkyl, z.B. Methyl, Eth-yl oder t-Butyl. Als Schutzgruppen kommen auch solche in Betracht, die unter physiologischen Bedingungen hydroly-siert werden. Dazu zählen beispielsweise Pivaloyloxymethyl, Acetoxymethyl, Phthalidyl, Indanyl und Methoxymethyl. Besonders vorteilhafte Carboxy-Schutzgruppen sind die p-Nitrobenzylgruppe, die durch katalytische Hydrogenolyse leicht entfernt werden kann.
Zu den pharmazeutisch annehmbaren Salzen gehören die nichttoxischen Säureadditionssalze, z.B. Salze mit Mineralsäure, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, usw., und Salze mit organischen Säuren, wie Malein-, Essig-, Ci-tronen-, Bernstein-, Benzoe-, Wein-, Fumar-, Mandel-, As-corbin-, Milch-, Glucon- und Äpfelsäure. Verbindungen der allgemeinen Formel I in Form der Säureadditionssalze können beschrieben werden als
15
r
•s-a-s;
'COOR'
R2 = H oder eine Schutzgruppe worin Xe das Säureanion bedeutet. Das Gegenanion Xe kann man so auswählen, dass pharmazeutisch annehmbare Salze für therapeutische Zwecke erhalten werden. Im Fall der Zwischenverbindungen der Formel I kann Xe jedoch auch ein toxisches Anion sein. In einem solchen Fall kann das Ion nachfolgend entfernt oder durch ein pharmazeutisch annehmbares Anion ersetzt werden, um das aktive Endprodukt für die therapeutsiche Verwendung zu erhalten.
Sind in der Gruppe R' oder in den Substituenten R'°, R15 oder R" saure oder basische Gruppen vorhanden, werden gemäss der Erfindung auch geeignete Basen- oder Säuresalze dieser funktionellen Gruppen umfasst, z.B. Säureadditionssalze bei einer basischen Gruppe und Metallsalze (z.B. Natrium, Kalium, Calcium und Aluminium, das Ammoniumsalz und Salze mit nichttoxischen Aminen, z.B. Trialkylamine, Procain, Dibenzylamin, 1-Ephenamin, N-Benzyl-ß-phenet-hylamin. oder N,N'-Dibenzylethyleldiamin) bei einer sauren Gruppe.
Die Verbindungen der Formel I, worin R2 ein Wasserstoffatom, eine anionische Ladung oder eine physiologisch hydrolysierbare Estergruppe bedeutet, und die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon, stellen nützliche antibakterielle Mittel dar. Im übrigen stellen die Verbindungen der Formel I auch wertvolle Zwischenprodukte dar, welche in biologisch aktive andere erfindungsgemässe Verbindungen übergeführt werden können.
Bevorzugte erfindungsgemässe Verbindungen sind solche, worin R8 Wasserstoff ist und R1 Wasserstoff, CH3CH2-,
CH_ CH. OH OH F
3\ 3\l i i
CH-, ^C-, CH3CH- oder CH3CH-
ch3 ch3
bedeutet. In dieser Unterklasse sind die bevorzugten Verbin-
OH
i düngen solche, worin R1 für CH3C H- steht. Besonders bevorzugte Verbindungen haben die absolute Konfiguration 5R, 6S, 8R.
Weiterhin bevorzugt sind solche Verbindungen der Formel I, worin R1 und R8 zusammen einen Alkylidenrest der Formel
HOCH-)
ch3^^
bilden.
Der Alkylenrest (d.h. der Rest A) der Verbindungen der Formel I kann gerade- oder verzweigtkettig sein und 2-6 C-Atome enthalten. In einer bevorzugten Ausführungsform ist A -(CH2)n-, worin n 2, 3 oder 4 ist und in einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist A in diesen Verbindungen -CH2CH2-,
Der Substituent in 2-Stellung der erfindungsgemässen Verbindung ist durch die Gegenwart einer Sulfoniumgruppe, welche an den Alkylenrest A gebunden ist, gekennzeichnet.
R10 und R11 haben die im Patentanspruch 1 angegebene Bedeutung. Wenn R10 und/oder R" die Bedeutung C|-C6-Alkoxycarbonyl hat, sind sie vorzugsweise -CO-OC2H5 oder -CO-OC3H7. Die Reste, welche durch 1-3 Substituenten substituiert sein können, sind vorzugsweise durch 1-2 Substituenten substituiert. Der heterocyclische Ring, welcher R'°
und R11 zusammen
©
mit S bilden kann, weist vorzugsweise keine Doppelbindung auf. Die heterocyclischen bzw. heteroaromatischen Ringe, welche mit dem vorgenannten heterocyclischen Ring kondensiert sein können enthalten vorzugsweise 1-4 Heteroatome aus der Gruppe O, N und S.
Eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind die Verbindungen der Formel oh
(r)
•S-A-
11
worin die Symbole die im Anspruch 7 angegebene Bedeutung besitzen und die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon. Eine bevorzugte Unterklasse dieser Verbindungen sind diejenigen Verbindungen, worin A die Bedeutung -CH2CH2- hat.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind die Verbindungen der Formel
15
oh
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
11
665 640
worin R2 Wasserstoff, eine anionische Ladung oder eine .R'0
Carboxyschutzgruppe ist, und R15 ß-Methyl ist und --S®
\r11
5 einen der nachstehenden Reste bedeutet:
©/x'"vv>l © -c-h
• £ if vj>
s\ -s^"3
>>r v
-S
Sf 2^s ® ^ch,
^c2h5 ,
©/—\ ©
-s-(ch2)2ch=ch2
®/—\
ch3
© /—\ ©
-s-ch2cb2-/y -s-ch2ch2
ce3 \=/ ' ch3
U1'
©/—\ ©
/ -s-ch2ch2och3
^—' ' ch3
®f-\ -s s
\_y.
©/—\ -s o
\_y
©
-s-(ch2)2co2 ch3
©
©
o ii
-s-gh-c-oc-h i
ch.
2" 5 •
© © -s-(ch2)3nh3
ch.
© -s.
^ch3 vCrH
6 5 ,
©
ch
V\
och,
Vo—». - Vo-».
und pharmazeutisch annehmbare Salze davon. und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
Besonders bevorzugte erfindungsgemässe Verbindungen Beispiele von bevorzugten Substituenten in 2-Stellung, sind Verbindungen der Formel I, worin entweder 60 worin R10 und R" Alkyl bedeuten, sind a) R10 und R11 unabhängig voneinander Q-Q-Alkyl be- ^ ch,
deuten oder -S-ch ch -s^
b) R10 und R11 zusammen mit dem S® an welches sie ge- 2 2 "*—
bunden sind Œ3
_ 65 ©/ -
Q/^ ©/ 3
-/J oder -s-s-ch2ch2ch2-s^^ ^
665 640
12
© C->H
-s-ch2ch2ch2ch2-s^
2 5
C2H5
© • ì
-s-ck,ch_-s-—
2 2
i- ropyl crh,
-s-ch2ch2-s
©^5"11
C5H11
-s-ch2ch2ch2ch2ch2ch2-s
© ^3
ch.
und
-s-ch2ch2ch2ch2ch2-s
© ^c2h5
c2h5
Innerhalb diese Unterklasse sind diejenigen Verbindungen bevorzugt, worin A -(CH2)n- bedeutet, worin n 2, 3 oder 4 ist und besonders bevorzugt diejenigen, worin A -CH2CH2-ist und entweder a) R1 und R8 zusammen den Rest
HOCH,
CH
C=
darstellen, oder b) R- Wasserstoff ist und R1 Wasserstoff, CH3-CH2-,
CH.
CH
C-,
CH3xf
F
CH
^C-, oder CH-^CH-
bedeutet, und die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon. Innerhalb dieser Unterklasse sind die bevorzugten Verbindungen diejenigen, worin A-(CH2)n ist, worin n 2, 3 oder 4 bedeutet, und besonders bevorzugt sind diejenigen, worin 5 A -CH2CH2- ist und worin entweder a) R1 und R8 zusammen
HOCH.
10
2\
CH.
,c=
15 oder b) R8 Wasserstoff und R1 Wasserstoff, CH3CH2-
20
25
ch,
ch3x?h
CH
/
C-,
OH
i
CH.
C , oder CH3CH-
bedeutet. Besonders bevorzugt sind die Verbindungen, worin R8 Wasserstoff und R1 CH3C(OH)H- ist, vorzugsweise ha-30 ben die Verbindungen die absolute Konfiguration 5R, 6S, 8R.
Es kann wahrgenommen werden, dass, wenn R10 und R" in der Formel I verschieden sind, sowohl die optischen Iso-35 meren R und S solcher Verbindungen, wie auch die epimä-ren Mischungen davon gebildet werden können. Es ist beabsichtigt, dass die vorliegende Erfindung sämtliche optischen Isomeren und epimeren Mischungen umfasst. In ähnlicher Weise kann der Substituent in 6-Stellung in einigen Fällen, 40 z.B. im Hydroxyethyl entweder in der R- oder in der S-Kon-figuration vorliegen, und die resultierenden Isomeren wie auch die epimeren Mischungen davon werden ebenfalls von der vorliegenden Erfindung umfasst.
darstellt.
Besonders bevorzugt sind diejenigen Verbindungen, worin R8 Wasserstoff ist und R1 CH3C(OH)H- bedeutet, vorzugsweise Verbindungen mit der absoluten Konfiguration 5R, 6S, 8R.
Die am meisten bevorzugten Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind die Verbindungen der Formel I, worin den Rest
©
-s-
i
R^-S-R11
45 Die erfindungsgemässen Carbapenem-Verbindungen der Formel I werden hergestellt durch Ausgangsmaterialien der Formel
8 „15 50 r h r
(III)
55
coor worin R1, R8 und R15 wie oben definiert sind und R2' eine 60 Carboxyschutzgruppe bedeutet. Die Verbindungen der Formel III sind beispielsweise in der EP-A-38869 (Verbindung 7) und in der EP-A-54917 offenbart und können gemäss den dort beschriebenen Methoden hergestellt werden.
0,
D
65 Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I aus den Ausgangsmaterialien der Formel III können durch das nachstehende Reaktionsschema zusammenge-fasst werden:
13
665 640
-COOR'
2 •
R8 H R
15
-a-oh
OOR
21
r8 h -«
P^-
r
K
VI
A-OSOjCHJ
-coor
2*
■>
# N
XX
N
-a-i
COOR
r'
10
»11
/ x w
■,11 freie
Deblockierung
COOR
Im oben dargestellten Verfahren wird das Ausgangsprodukt der Formel III in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Acetonitril oder Dimethylformamid mit Diphenylchlorphosphat, vorzugsweise in 1 equimolaren Anteil, in Gegenwart einer Base, wie Diisopropylethylamin, 65 Triethylamin, 4-Dimethylaminopyridin unter Bildung des Zwischenproduktes der Formel IV umgesetzt. Die Acylie-rung zur Herstellung der Diphenylphosphoryloxyabgangs-
gruppe in der 2-Stellung des Zwischenproduktes der Formel III wird vorzugsweise bei einer Temperatur von —20 bis + 40 °C, besonders bevorzugt bei 0 °C, durchgeführt. Ge-wünschtenfalls können die Zwischenprodukte der Formel IV isoliert werden, üblicherweise werden sie jedoch für den nächsten Schritt ohne Isolierung oder Reinigung weiterverwendet.
665 640
14
Das Zwischenprodukt der Formel IV wird anschliessend in das Zwischenprodukt der Formel V umgewandelt, indem eine übliche Substitutionsreaktion durchgeführt wird. Demzufolge kann das Zwischenprodukt der Formel IV mit einem equimolaren Anteil eines Mercaptanreagens der Formel
HS-A-OH
worin A ein gerades- oder verzweigtkettiges Alkylen mit 2-6 C-Atomen bedeutet, umgesetzt werden, in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Acetonitril und in Gegenwart einer Base, wie Diisopropylethylamin, Triethylamin, Natriumhy-drogencarbonat, Caliumcarbonat oder 4-Dimethylaminopy-ridin. Die Temperatur für die Substitution ist nicht kritisch, jedoch beträgt der Temperaturbereich vorzugsweise —40 bis + 25 C. Am zweckmässigsten wird die Reaktion unter Kühlen, d.h. bei 0 C, durchgeführt.
Das Zwischenprodukt der Formel V wird dann mit Methansulfonylchlorid oder einem funktionellen acylieren-den Equivalent davon, wie Methansulfonsäureanhydrid acy-liert, in einem inerten organischen Lösungsmittel und in Gegenwart einer Base, wobei die Methansulfonylabgangsgrup-pe im Zwischenprodukt der Formel VI gebildet wird. Die Acylierung wird in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Methylenchlorid, Acetonitril oder Dimethylformamid und in Gegenwart einer zweckmässigen Base, wie Diisopropylethylamin Triethylamin oder 4-Dimethyl-aminopyridin, durchgeführt. Die Reaktion kann innerhalb eines grossen Temperaturbereichs durchgeführt werden, z.B. bei —40 bis +40 °C, wird jedoch vorteilhafterweise unter Kühlung, d.h. bei —30 bis —40 °C durchgeführt.
Das Zwischenprodukt der Formel VI wird anschliessend einer Substitution unterworfen, wobei das Zwischenprodukt der Formel II mit der Jodabgangsgruppe erhalten wird. Es wurde gefunden, dass diese besondere Gruppe die Herstellung der Carbapenemendprodukte der Formel I stark erleichtert. Die Zwischenprodukte der Formel II stellen demnach eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung dar.
Die Substitution der Methansulfonyloxy-Abgangsgruppe wird vorzugsweise durchgeführt, indem die Verbindung der Formel VI in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Aceton, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid mit einer Jodquelle behandelt wird. Jede Verbindung, welche im verwendeten Lösungsmittel unter Bildung von Jodidionen ionisiert, kann verwendet werden, z.B. ein Alkalijodid, wie Nal oder KI. Die Temperatur der Substitution ist nicht kritisch, jedoch sind Temperaturen um Zimmertemperatur oder darüber besonders bevorzugt für eine vollständige Reaktion in einer angemessenen Zeitperiode. Die Jodidionenquelle wird in einem solchen Anteil verwendet, dass ungefähr eine equivalente Menge oder ein Überschuss an Jodidionen bezüglich dem Zwischenprodukt der Formel VI gebildet wird.
Die Herstellung der gewünschten Carbapenemderivate der Formel I wird durch eine nukleophile Substitution der Jodabgangsgruppe des Zwischenproduktes der Formel II mittels des gewünschten Sulfides der Formel
S
XR"
durchgeführt. Das Zwischenprodukt der Formel II wird mit mindestens einem Equivalent, vorzugsweise mit einem Überschuss des gewünschten Sulfides in einem inerten organischen Lösungsmittel und in Gegenwart von Silberionen umgesetzt. Zweckmässige inerte organische Lösungsmittel umfassen z.B. Tetrahydrofuran, Dioxan, Methylenchlorid, Dig-lym oder Dimethoxyethan und dgl. Jede Silber-Verbindung, welche im Lösungsmittel zur Hauptsache ionisiert wird und Silberionen und ein inertes Anion freisetzt, kann als Silberquelle verwendet werden, z.B. AgC104. Es wird die Verwendung eines equivalenten Anteils (bezogen auf das Zwischenprodukt der Formel II) Silberionen bevorzugt, um die Substitution zu erleichtern. Die Reaktion kann über einen weiten Temperaturbereich, z.B. von —25 bis +25 °C, und vorzugsweise um 0 °C durchgeführt werden. Das Zwischenprodukt der Formel I' weist ein Gegenanion auf (abgeleitet vom verwendeten Silbersalz), mit welchem es assoziert ist und welches in diesem Stadium durch ein anderes Gegenanion, z.B. einem, welches pharmazeutisch annehmbar ist, durch übliche Verfahren ersetzt werden kann. Alternativ kann das Gegenanion auch nachfolgend während dem Deblockie-rungsschritt entfernt werden.
Der Deblockierungsschritt zur Entfernung der Carboxyschutzgruppe R2' der Verbindung der Formel I' wird durch übliche Verfahren, wie Solvolyse, chemische Reduktion oder Hydrogenolyse, durchgeführt. Wenn eine Schutzgruppe, wie p.Nitrobenzyl, Benzyl, Benzylhydryl oder 2-Naphthylme-thyl, welche durch katalytische Hydrogenolyse entfernt werden kann, verwendet wird, kann die Verbindung der Formel I in einem zweckmässigen Lösungsmittel, wie Dioxan/Was-ser/Ethanol, Tetrahydrofuran/wässriges Dicaliumhydrogen-phosphat/Isopropanol oder dgl. unter einem Wasserstoffdruck von 1-4 Atmosphären Druck in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, wie Palladium-auf-Aktivkohle, Palladiumhydroxid, oder Platinoxid bei einer Temperatur von 0-50 °C während 0,24-4 h behandelt werden. Wenn R2 eine Gruppe, z.B. o-Nitrobenzyl, ist, kann für die Deblockie-rung ebenfalls die Photolyse verwendet werden. Schutzgruppen, wie 2,2,2-Trichlorethyl können durch eine milde Zinkreduktion entfernt werden. In ähnlicher Weise können andere übliche Carboxyschutzgruppen durch solche dem Fachmann bekannten Methoden entfernt werden. Wie oben erwähnt, können schliesslich Verbindungen der Formel I', worin R2' einen physiologisch hydrolysierbaren Esterrest, wie Acetoxymethyl, Phthalidyl, Indanyl, Pivaloyloxymethyl oder Methoxymethyl bedeutet, direkt dem Wirt verabreicht werden ohne Deblockierung, da solche Ester in vivo unter physiologischen Bedingungen hydrolysiert werden.
Es ist selbstverständlich, dass, falls die Substituenten R1, R15 und/oder R8 oder die Sulfidgruppe, welche an den Rest A gebunden ist, eine funktionelle Gruppe enthalten, welche den beabsichtigten Verlauf der Reaktion stören könnte, eine solche Gruppe durch eine konventionelle Blockierungsgruppe geschützt werden kann und anschliessend unter Rückbildung der gewünschten funktionellen Gruppe wieder deblok-kiert werden kann. Zweckmässige Blockierungsgruppen und Verfahren für die Einführung und Entfernung solcher Gruppen sind dem Fachmann wohlbekannt.
Wie auch die anderen ß-Lactam-Antibiotika, können die Verbindungen der Formel I nach bekannten Verfahren in pharmazeutisch annehmbare Salze übergeführt werden, welche für die erfindungsgemässen Zwecke im wesentlichen nicht in die Salze überführten Verbindungen nicht équivalent sind. So kann man beispielsweise eine Verbindung der Formel I, worin R2 eine anionische Ladung bedeutet, in einem geeigneten inerten Lösungsmittel lösen. Dann gibt man ein Equivalent einer pharmazeutisch verträglichen Lösung hinzu. Das gewünschte Säureadditionssalz kann man nach üblichen Verfahren, z.B. durch Lösungsmittelpräzipitation oder Lyophilisation gewinnen. Liegen in der Verbindung der Formel I andere basische oder saure funktionelle Gruppen vor, kann man die pharmazeutisch verträglichen Basenadditionssalze und Säureadditionssalze auf ähnliche Weise nach be5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
15
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kannten Verfahren gewinnen. Verbindungen der Formel I, worin R2 ein Wasserstoffatom oder eine anionische Ladung bedeutet oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon kann man nach üblichen Verfahren in die entsprechenden Verbindungen überführen, worin R2 eine physiologisch hy-drolysierbare Estergruppe bedeutet. Verbindungen der Formel I, worin R2 eine übliche Carboxyschutzgruppe bedeutet, kann man in die entsprechenden Verbindungen, worin R2 ein Wasserstoffatom, eine anionische Ladung oder eine physiologisch hydrolysierbare Estergruppe bedeutet, oder in die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon überführen.
Die neuen Carbapenemderivate der Formel I, worin R2 Wasserstoff, eine anionische Ladung oder eine physiologisch hydrolysierbare Carboxyschutzgruppe bedeutet oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon sind wirksame Antibiotika, die gegen verschiedene grampositive oder gramnegative Bakterien eingesetzt werden können. Sie können beispielsweise auch als Tierfutterzusätze zur Wachstumssteigerung, als Konservierungsmittel für Nahrungsmittel, als Bakterizide für industrielle Anwendungen (z.B. in Anstrichmittel auf Wasserbasis oder in Waschwasser von Papiermühlen zur Inhibierung des Wachstums von gefährlichen Bakterien) und als Desinfizierungsmittel zur Zerstörung oder Inhibierung des Wachstums gefährlicher Bakterien auf medizinischen und zahnmedizinischen Ausrüstungen eingesetzt werden. Sie sind jedoch insbesondere zur Behandlung von Infektionskrankheiten, welche durch gramnegative oder grampositive Bakterien beim Mensch oder Tier hervorgerufen werden, nützlich.
Die erfindungsgemässen pharmazeutisch aktiven Verbindungen können allein oder als pharmazeutische Mittel formuliert werden. Derartige Mittel enthalten zusätzlich zur aktiven Carbapenemverbindung einen pharmazeutisch annehmbaren Träger oder ein Verdünnungsmittel. Die Verbindungen können auf verschiedene Weisen verabreicht werden. Dazu gehören insbesondere die orale, topische oder parenterale (intravenöse oder intramuskuläre Injektion) Verabreichung. Die pharmazeutischen Mittel können in fester Form, z.B. als Kapseln, Tabletten, Pulver etc. oder in flüssiger Form, z.B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Mittel für Injektionen (bevorzugte Verabreichungsart) können in Einheitsdosisform in Ampullen hergestellt werden oder können in Mehrfachdosisbehältern vorliegen und können Formulierungsmittel, wie Suspendiermittel, stabilisierende Mittel, oder Dispergiermittel enthalten. Die Mittel können in gebrauchsfertiger Form vorliegen. Sie können auch in Pulverform vorliegen, so dass sie zum Zeitpunkt der Verabreichung mit einem geeigneten Träger, z.B. sterilem Wasser, rekonstituiert werden.
Die zu verabreichende Dosis hängt vorwiegend von der verwendeten Verbindung, der speziell formulierten Zusammensetzung, der Verabreichungsart, der Natur und dem Zustand des Wirts ab. Die Dosierung hängt natürlich auch von dem speziellen Situs und dem zu behandelnden Organismus ab. Die Auswahl der besonders bevorzugten Dosierung und der Applikationsweg ist dem behandelnden Arzt überlassen. Die Verbindungen werden jedoch parenteral oder oral am Menschen oder Säugetier in einer Menge von 5-200 mg/kg/d verabreicht. Die Verabreichung erfolgt in mehreren Dosen, z.B. 3 oder 4 mal pro Tag.
Zur Erläuterung der wirkungsvollen, antibakteriellen Breitbandaktivität der erfindungsgemässen Carbapenemverbindungen sowohl in vitro wie in vivo und der niederen Toxizität der Verbindungen dienen die nachstehenden biologischen Daten, welche sich auf die bevorzugte erfindungsgemässe Carbapenemverbindung beziehen, d.h. auf 3-[2-(l-T etrahydrothiophenium)ethylthio]-6-a-[ 1 -(R)-hydroxyethyl]-4-R-methyl-7-oxo-l-azabicyclo-(3,2,0)hept-2-en-2-carboxy-lat, hergestellt gemäss Beispiel 1.
In vitro Aktivität
Von einer Probe der obengenannten Carbapenemverbindung wurden nach ihrer Lösung in Wasser und Verdünnung mit Nährbrühe folgende minimalen Hemmkonzentrationen (MIC) in ng/ml gegen die angegebenen Mikroorganismen durch eine über Nacht Inkubation bei 37 °C einer Verdünnungsreihe ermittelt. Imipenem wurde als Vergleichsverbindung verwendet.
Die antibakterielle Aktivität des Carbapenemderivates gemäss Beispiel 1 in vitro
MIC (ng/ml)
Organismus
neue Ver
Imipe
bindung
S. pneumoniae
A 9585
0,004
0,002
S. pyogenes
A 9604
0,004
0,002
S. faecalis
A20688
1
0,25
S. aureus
A 9537
0,008
0,002
S. aureus (+50% se-
A 9537
0,06
0,008
rum)
S. aureus (Pen. Res.)
A 9606
0,008
0,016
S. aureus (Meth. Res.)
A20699
63
32
E. coli
A15119
0,016
0,016
E. coli
A20341-1
0,03
0,016
K. pneumoniae
A 9664
0,03
0,03
K. pneumoniae
A20468
0,25
0,13
E. cloacae
A 9659
0,13
0,06
E. cloacae
A 9656
0,06
0,06
P. mirabilis
A 9900
0,06
0,03
P. vulgaris
A21559
0,06
0,03
M. morganii
A15153
0,13
0,13
P. rettgeri
A22424
0,25
0,13
S. marcescens
A20019
0,13
0,06
P. aeruginosa
A 9843a
0,25
1
P. aeruginosa (Carb.
A21628
-
2
Res.)
In vivo Aktivität
Die therapeutische in vivo Wirksamkeit der Verbindung gemäss Beispiel 1 und Imipenem nach intramuskulärer Verabreichung an mit verschiedenen Organismen experimentell infiszierte Mäuse ist in der folgenden Tabelle angegeben. Es werden die PD50-Werte (Dosis in mg/kg, welche erforderlich ist, um der infiszierten Maus einen Schuss von 50% zu geben) angegeben.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
Protektive Wirkung durch die intramuskuläre Behandlung von infiszierten Mäusen PD,(I/Behandlung (mg/kg)
Organismus Verbindung Imipenem MIC (ng/ml) Imipenem nach Beispiel 1 Verbindung nach Beispiel 1
P.a. 0,39 0,25
P.m. 1,2 0,06
P.a. 0,39 0,5
3 1** —
E.c. 2 0,03
P.m. 4,7 0,03
S.a. 0,29 0,008
* P.a. = P. aeruginosa A9843a;
S.a. = S. aureus A9606;
P.m. = P. mirabilis A99000;
E.c. = E. coli A15119.
** P. aeruginosa A20599.
Behandhmgsschema:
Die Mäuse wurden i.p. mit 2 x 104 Organismen A9843a, 3 x IO5 A20599, 2 x IO9 A9606, 9 x IO5 A9900 oder 5 x 106 ' A15119 infisziert. Die Drogen wurden i.m. 0 und 2h nach der Infektion verabreicht (1 und 3,5 h für AI5119).
Blutspiegel in Mäusen nach der intramuskulären Verabreichung
Die Blutspiegel und Halbwertzeiten der Verbindung gemäss Beispiel 1 nach intramuskulärer Verabreichung von 20 mg/kg an Mäuse sind in der nachstehenden Tabelle angegeben.
Der Blutspiegel von Antibiotika in Mäusen
Verbindung*
Beispiel 1 Beispiel 1
Dosis (mg/kg)
20 20
10
32,7 (±1,3) 33,2 (±6,4)
Blutspiegel ((jg/ml) 20 30 45
min nach Verabreichung
25,8 (±4,2) 27,6 (±4,3)
17,9 (±3,5) 18,4 (±3,6)
9,0
(±2,3) 9,4
(±1,9)
60
4,7
(±1,4) 4,7
(±U7)
90
<2,5 <2,5
Halbwert- BCH-1* zeit, (10)
(Tl/2) min mg/kg I.P.
15 15
+
AUC (Hg/h/ml)
16,3
(0018)
16,9
(0018,6)
AUC
100(-/ +
BCH-1 (%)
Sol +
96
Sol 7,0
* BCH-1 wurde 5-10 min vor der Dosierung gegeben.
* Jede Gruppe bestand aus 4 Mäusen, die Blutproben wurden von jeder Maus nach jeder Zeitperiode entnommen. Die Verbindungen wurden in 0,1 M Phosphatpuffer mit einem pH-Wert von 7,0 zubereitet und IM dosiert.
Die Werte in Klammern sind die Standardabweichungen.
Versuchsorganismen: B subtilis ATCC 6633 (pH-Wert 7,0,0,1% Inokulum, Base/Base/Schichten)
BCH-1 ist ein renaler Dihydropeptidase-Inhibitor AUC bezieht sich auf den Bereich unter der Kurve.
17
665 640
Wiedergewinnung aus dem Urin
Die Wiedergewinnung der Verbindung gemäss Beispiel 1 nach intramuskulärer Verabreichung (20 mg/kg) an Mäuse ist in der folgenden Tabelle dargestellt.
Wiedergewinnung von Antibiotika aus dem Urin von Mäusen Verbindung Nr. Dosis BCH-1 Giv n Wiedergewinnung (%) Mäuse (mg/kg) 10 min IP 0-3 3-6 0-6
& Weg vor Dosierung h nach Verabreichung
Sol + pH
Beispiel 1
20 mg/kg +
IM
61,7 2,8
64,5 ±14,1
Sol
+
7,0
Beispiel 1
20 mg/kg + +
IM 10 mg/kg
69,3
<2,5 69,3 ±4,9
Sol
+
7,0
Die Verbindungen wurden in 0,1 M Phosphatpuffer zubereitet und IM dosiert.
Versuchsorganismus:
B. subtilis ATCC 6633, pH-Wert 7, 1 ml/1 (B/B)
30 ± 2 C.
BCH-1 ist ein renaler Dihydropeptidase-Inhibitor. Die nachstehenden Beispiele erläutern die vorliegende Erfindung.
Beispiel 1
Herstellung von 3-[2-(l-Tetrahydrothiophenium)ethylthio]-6-a-[ l-( R)-hydroxyethyl]-4-R-methyl-7-oxo-l-azabicyclo-[3,2,0 ]hept-2-en-2-carboxylat o LG)
co©
Herstellung von p-Nitrobenzyl-3-(2-methansulfonyloxyethyl-thio)-6-a-( l-(R)-hydroxyethyl)-4R-methyl-7-oxo-l-azabicyc-lo[3,2,0Jhept-2-en-2-carboxylat
OH
A
CH,
1) C1P(0Ph)2
PÏ' 5
(.>)- • DHAI' ^
THSC1,
.OKS
COgPNB
COjPNB
(>HN^
3) HSS^OH
4) HsCl ^
0}*2N^
Zu einer gekühlten (—15 °C) Lösung von (5R, 6S) p-Nit-robenzyl-6-( 1 'R-hydroxyethyl-4-methyl-3,7-dioxo- 1-azabi-cyclo[3,2,0]hept-2-en-2-carboxylat (3,78 g, 10,44 mmol) in trockenem Acetonitril (40 ml) wurde über einer Stickstoffatmosphäre Diphenylchlorphosphat (2,38 ml, 11,5 mmol) tropfenweise zugegeben, gefolgt durch Diisopropylethylamin (1,97 ml, 11,5 mmol). Nach 1,5 h wurde bei —15 °C Trime-thylsilylchlorid (1,48 ml, 11,5 mmol) zugegeben, gefolgt durch Diisopropylethylamin (1,97 ml, 11,5 mmol). Nach 30 min Rühren bei —15 °C wurde Mercaptoethanol (0,95 ml), 13,56 mmol) und Diisopropylethylamin (2,38 ml, 13,65 mmol) zugegeben. Nach Rühren während 30 min bei
20 5 °C wurde ein zweites Equivalent Mercaptoethanol und Diisopropylethylamin zugegeben. Die Lösung wurde bei — 5 °C während 1,5 h weitergerührt und dann auf —15 °C abgekühlt. Anschliessend wurde Methansulfonylchlorid (0,89 ml, 11,5 mmol) gefolgt durch Diisopropylethylamin (1,97 ml, 25 11,5 mmol) zugegeben und das Rühren wurde bei — 15 °C während 45 min fortgesetzt. Ein zweites Equivalent Methansulfonylchlorid und Base wurde zugesetzt, gefolgt durch ein drittes Equivalent 30 min später. Die Reaktionsmischung wurde dann bei —20 °C während 20 h (über Nacht) gerührt. 30 Die Mischung wurde mit Ethylacetat (400 ml) verdünnt und sukzessive mit kaltem Wasser (2 x 200 ml), 0,5N HCl (200 ml), Wasser (200 ml), 0,5M Natriumbicarbonat (200 ml), Wasser (200 ml) und Salzlösung (200 ml) gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat 35 wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand durch Flashchromatographie auf Silicagel (mesh 200-400) chromatographiert, anschliessend mit einer kalten ( — 78 °C) Dichlormethan/Acetonitril-Mischung eluiert (% Acetonitril, Anteil; 0% (400 ml), 2% (1000 ml), 5%
40 (1000 ml), 10% (2000 ml), 20% (1000 ml) ), wobei 2,54 g (42,5%) der Titelverbindung erhalten wurde.
IR (CH2C12) vmax: 1775 (C=0 von ß-Lactam) 1520 cm"1 CO Ester);
'Hmr (CDC13) 6: 1,26 (d, J=7,6 Hz, 3H, CH3-4), 1,36 « (d, J = 6,6 Hz, 3H, CH3CHOH), 1,69 (bs, IH, OH), 3,02 (s, 3H, CH3S02), 3,05-3,57 (M, 4H, H-4, H-6 und SCH2 überlappend), 4,19-4,43 (M, 4H, CH20, H-l' und H-5 überlappend), 5,36 (ABq, J = 13,8 Hz, 2H, CH2-PNB), 7,63 (d, J=8,6 Hz, 2H, ArH), 8,22 ppm (d, J = 8,6 Hz, 2H, ArH).
50
Herstellung vonp-Nitrobenzyl-3-(2-jodethylthio)-6a-[l-(R)-hydroxyethylJ-4R-methyl-7-oxo-l-azabicyclo-[ 3,2,0 ]hept-2-en-2-carboxylat
55 OH
A
CH,
GOgPNB
y^0HS H»i
✓"NX
60
Eine Lösung von p-Nitrobenzyl-3-(2-methansulfonyloxy-ethylthio)-6a-[l (R)-hydroxyethyl]-4R-methyl-7-oxo-1 -azabi-cyclo[3,2,0]hept-2-en-2-carboxylat (2,54 g, 5,08 mmol), Nat-riumiodid (5,6 g, 37,6 mmol) in Aceton (150 ml) wurde unter 65 Rückfluss während 2,5 h erwärmt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde mit kaltem Wasser (100 ml) zerrieben und mit kaltem Dichlormethan (5 x 100 ml) extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden
665 640
18
mit kaltem Wasser (2 x 100 ml) extrahiert, über wasserfreiem CH2
Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde SCH2CH2S^ , H-6), 4,19-4,31 ppm (M, 2H, H-l' und im Vakuum entfernt. Das Produkt wurde durch Flashchro- CH2
matographie auf Silicagel gereinigt (80 g, mesh 200-400) und mit einer kalten ( — 78 °C) Mischung von Acetonitril/Dich- 5
lormethan eluiert (% Acetonitril, Quantität ml; 0% H-5 überlappend);
(500 ml), 5% (1 L), 10% (1,5 L) ), wobei 2,36 g (87% der Ti- die Halbwertzeit wurde als 27,4 h bei 37 'C in einem pH-
telverbindung nach Entfernung des Lösungsmittels erhalten Wert 7,4-Phosphatpuffer ermittelt.
wurden.
IR (CH:C12) vmax: 1775 (CO von ß-Lactam; 1520 cm-1 i° Beispiel2
(CO Ester); Herstellung von 3-[2-( 1-Tetrahydrothiophenium)ethylthio]-
'Hmr (CDC13) 5: 1,28 (d, J = 7,4 Hz, 3H, CH3-4), 1,36 (d, 6a-[l-(R)-hydroxyethyl]-4ß-methyl-7-oxo-l-azabicyclo-J = 6,5 Hz, 3H, ch3choh), 1,69 (d, J = 2,5 Hz, IH, OH), [3,2,0]hept-2-en-2-carboxylat 3,13-3,47 (M, 6H, SCH2, CH2I, H-6 und H-4), 4,16-4,33 (M, 2H, H-5 und H-l' überlappend), 5,36 (ABq, J = 13,7 Hz, 15 2H, CHiPNB), 7,64 (d, J=8,8 Hz, 2H, ArH), 8,22 ppm (d,
J = 8,8 Hz, 2H, ArH).
Herstellung von 3-[2-( 1-Tetrahydrothiophenium)ethylthio]-6a-[ l-l R)-hydroxyethylJ-4R-methyl-7-oxo-l-azabicyclo- 20 [ 3,2,0 ]hept-2-en-2-carboxylat
OB
o
1- s:
AgClty THF 2- H,. 10X Pd/C
©
25
D
A. p-Nitrobenzyl-3-(2-hydroxyethylthio)-6a-[l-( R)-hydroxy-ethyl]-4ß-methyl-7-oxo-l-azabicyclo[3,2,0 ]hept-2-en-2-car-boxylat
35
40
30
Zu einer gekühlten (0 °C) Lösung von p-Nitrobenzyl-3-(2-jodethylthio)-6a-[l-(R)-hydroxyethyl]-4R-methyl-7-oxo-l-azabicyclo[3,2,0]hept-2-en-2-carboxylat (0,100 g,
0,188 mmol) in Tetrahydrofuran (4 ml) wurde Tetrahydro-thiophen (0,084 ml), 0,94 mmol) tropfenweise zugegeben, gefolgt durch eine Lösung von Silberperchlorat (0,0586 g, 0,28 mmol) in Tetrahydrofuran (1 ml). Nach 45 min Rühren bei Zimmertemperatur wurde die Reaktionsmischung auf 5 C abgekühlt und mit kaltem 0,5M, pH-Wert 7,0, Phosphatpuffer (9,0 ml, 0,45 mmol) verdünnt und mit Ether (2 x 10 ml) gewaschen. Dann wurden 10% Pd/C (100 mg), Ether (16 ml) und Tetrahydrofuran (16 ml) zur wässrigen Phase gegeben. Die Mischung wurde bei 15 °C und bei einem Druck von 276-310 kPa (40-45 psi) während 1 h hydriert und dann wurden zusätzlich 10% Palladium/C (50 mg) zuge- 45 geben. Die Hydrogenolyse wurde für 1 h bei Zimmertemperatur und bei einem Druck von 310 kPa (45 psi) weitergeführt. Die Reaktionsmischung wurde durch Glaswatte filtriert und der Katalysator wurde mit Wasser (5 ml) gewaschen, wobei ein zweifasiges Filtrat erhalten wurde. Die wässrige Phase wurde mit Ether (2 x 10 ml) gewaschen und dann unter Vakuum gereinigt. Das Produkt wurde weiter durch Umkehrphasenchromatographie gereinigt auf |iBon-dapak C|8-Silicagel (25 g), wobei in der Kälte mit Wasser (200 ml) 2% Acetonitril/Wasser (200 ml) und 5% Acetonit-ril/Wasser (200 ml) eluiert wurde, wobei 0,024 g (36%) der Titelverbindung als weisser Feststoff erhalten wurde; Reinheit > 99% durch Hochdruckflüssigchromatographie mit einer Retentionszeit von 3,47 min (Qg ^Bondapak, UV-Detektor 298 nm, 13% CH3CN-H20, Fliessgeschwindigkeit 1 ml/min).
24
'CO^PKB
SCH^CHjOH
25
COjPHB
PNB - -CH
50
55
60
UV (H:0, pH-Wert 7,4; Xm.dx: 298 nm (8538);
IR (Nujol) A.max: 1750 (CO von ß-Lactam), 1595 cm-1 (CO Carboxylat);
'Hmr (D-,0) 5: 1,21 (d, J = 7,23 Hz, 3H, CH3-4), 1,29 (d, J = 6,35 Hz, 3H, CH3CHOH, 2,23-2,80 (M, 4H, SCHiCHiCH-,), 3,04-3,19 (M, 1H, H-4), 3,35-3,70 (M, 9H,
65
Eine Lösung von 175 g (4,85 mmol) p-Nitrobenzyl-6a-[l-(R)-hydroxyethyl]-3,7-dioxo-4ß-methyl-1 -azabicyclo-[3,2,0]hept-2-en-2-carboxylat (24) in 20 ml Acetonitril wird auf 0 °C unter einer Stickstoffatmosphäre abgekühlt. Eine Lösung von 726 mg (7,18 mmol) Düsopropylethylamin in 2 ml Acetonitril wird anschliessend unter tropfenweiser Beifügung von 1,51 g (5,60 mmol) Diphenylchlorphosphat in 12 ml Acetonitril während einer Zeitdauer von 3 min zugegeben. Die resultierende Lösung wird bei 0 °C während 20 min gerührt, wobei p-Nitrobenzyl-3-(diphenylphosphoryloxy)-6a-[l-(R)-hydroxyethyl]-4ß-methyl-7-oxo-l-azabicyclo-[3,2,0]hept-2-en-2-carboxylat erhalten wurde. Zu dieser Lösung wird eine Lösung von 726 mg (7,18 mmol) Diisopropylethylamin in 2 ml Acetonitril zugegeben, gefolgt durch eine Lösung von 439 mg (5,63 mmol) 2-Mercaptoethanol in 2 ml Acetonitril. Die Reaktionslösung wurde bei 0 °C während 3 h gerührt und dann mit 200 ml Ethylacetat verdünnt und schliesslich mit 200 ml Wasser, 100 ml 20% wässriger
19
665 640
H3P04 und Salzlösung gewaschen. Die Abdampfung der ge- B. p-Nitrobenzyl-3-(2-methansulfonyloxyethylthio)-6a-[ 1-
trockneten (MgS04) ergab die Titel Verbindung 25.
( R)-hydroxyethyl]-4ß-methyl-7-oxo-l-azabicyclo[ 3,2,0 Jhept-2-en-2-carboxylat
OH
26
Zu einer Lösung von 4,5 g (10,3 mmol) von 25 in 200 ml Tetrahydrofuran wurde bei —40 C 1,3 g (11,3 mmol) Meth-ansulfonylchlorid zugegeben, gefolgt durch tropfenweise Zugabe von 1,26 g (12,4 mmol) Triethylamin in 5 ml Tetrahydrofuran. Die Reaktionsmischung wird während 5 h bei —40 C gerührt und dann 2 h bei —30 C unter einer Stickstoffatmosphäre. Die erhaltene Lösung wird dann in eine Mischung von Ethylacetat (700 ml) und 5% wässriger Phosphorsäure (1000 ml) gegossen. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgS04 getrocknet, filtriert und zu einem Sirup kondensiert. Dieses Material wur-25 de durch Silicagelsäulenchromatographie gereinigt (Elution mit Methylenchlorid/Ethylacetat (3:1 v/v) ) wobei die Titelverbindung 26 erhalten wurde.
C. p-Nitrobenzyl-3- ( 2-Jodethylthio )-6a-[l-(R) -hydroxy-30 ethyl]-4ß-methyl-7-oxo-l-azabicyclo[3,2,0]hept-2-en-2-car-boxylat
•SCH2CB20S02CH3
Eine Lösung von 367 mg (0,72 mmol) des Zwischenproduktes 26 und 216 mg (1,4 mmol) Natriumiodid in 20 ml Aceton wurde unter Rückfluss während 4 h erwärmt. Nach Abdampfen des Acetons blieb ein weisser amorpher Feststoff zurück, welcher im Ether (10 ml), Wasser (10 ml) suspendiert wurde. Die Filtrierung des weissen Feststoffes und das Trocknen unter Vakuum ergab die Titelverbindung 27.
D. 3-[2-( 1-Tetrahydrothioph'enium)ethylthio]-6a-[ 1-(R)-hydroxyethyl]-4ß-methyl-7-oxo-l-azabicyclo[ 3,2,0 ]hept-2-en-2-carboxylat
50
55
OH-
60
65
OH
27
SCHjCKJ
665 640
Tetrahydrothiophen (0,03 ml, 0,35 mmol) wurde zu einer Lösung von p-Nitrobenzyl-3-(2-jodethylthio)-6a-[l-(R)-hy-droxyethyl]-7-oxo-l-azabicyclo[3,2,0]hept-2-en-2-carboxylat (104 mg, 0,2 mmol) in Tetrahydrofuran (5 ml) gegeben, gefolgt durch eine Silberperchloratlösung (60 mg, 0,3 mmol) in Tetrahydrofuran (0,5 ml). Nachdem 1 h bei Zimmertemperatur gerührt wurde, wurde das Lösungsmittel entfernt, wobei rohes 28 erhalten wurde. Dieses wurde direkt aufgenommen und in nachstehender Weise hydriert. Die Verbindung in Mischung mit Ether (200 ml), Tetrahydrofuran (20 ml), Wasser (20 ml) mit Caliumbicarbonat (40 mg, 0,4 mmol) und dibasisches Kaliumphosphat (35 mg, 0,2 mmol) und 10% Palladium-auf-Kohle (120 mg wurden bei 276 kPa (40 psi) auf einem Parr-Schüttelgerät während 60 min hydriert. Die Mischung wurde dann filtriert und der Katalysator mit Wasser gewaschen (2x5 ml). Das Filtrat wurde mit den Waschwassern kombiniert und die vereinigten Lösungen wurden mit Ether extrahiert (2 x 50 ml). Die wässrige Phase wurde aufgenommen und lyophilisiert. Das zurückbleibende Material wurde durch Umkehrphasenchromatographie auf einer C,g-Bondapaksäule (7 g, Waters Associates) gereinigt, wobei mit Wasser unter einem Druck von 56 kPa (8 Psi) eluiert wurde. Der Vereinigung dieser Fraktionen, welche bei 290 nm absorbierten, folgte die Lyophilisation, welche die Titelverbindung ergab.
20
(60 mg, 0,3 mmol) in Tetrahydrofuran (0,5 ml). Nachdem 1 h lang bei Zimmertemperatur gerührt wurde, wurde das Lösungsmittel entfernt, wobei das rohe 29 zurückblieb. Dieses wurde direkt aufgenommen und in folgender Weise hydriert. 5 Die Verbindung in Mischung mit Ether (20 ml), Tetrahydrofuran (20 ml), Wasser (20 ml), enthaltend ICaliumbicarbonat (40 mg, 0,4 mmol) und dibasisches Kaliumphosphat (35 mg, 0,2 mmol), und 10% Palladium-auf-Kohle (120 mg) wurde bei 276 kPa (40 psi) auf einem Parr-Schüttelgerät während o 60 min hydriert. Die Mischung wurde dann filtriert und der Katalysator wurde mit Wasser gewaschen (2x5 ml). Das Filtrat wurde mit den Waschwassern kombiniert und die vereinigte Lösung wurde mit Ether (2 x 50 ml) extrahiert. Die wässrige Phase wurde aufgenommen und lyophilisiert. 5 Das zurückbleibende Material wurde auf einer Cl8-Bonda-pak-Umkehrphasensäule (7 g, Waters Associates) gereinigt, wobei mit Wasser unter einem Druck von 56 kPa (8 psi) eluiert wurde. Der Vereinigung dieser Fraktionen, welche bei 290 nm absorbierten, folgte die Gefriertrocknung, wobei die 20 Titelverbindung erhalten wurde.
Beispiel 4
Herstellung von 3-[2-[p-ChlorphenyKmethyl)sulfonium]ethylthio] -6a- [ l-(R)-hydroxyethyl]-4ß-methyl-7-oxo-l-azabi-25 cyclo[3,2,0]hept-2-en-2-carboxylat
Beispiel 3
Herstellung von 3-[2-[4-( 1,4-Oxathianium)]ethylthio/-6a-[ l-( R)-hydroxyethylJ-4ß-methyl-7-oxo-l-azabicyclo-[3,2,0 ]hept-2-en-2-carboxvlat
30
SdJjCHjI
35
OB
©/ \ 0
O CIO
45
50
55
SCH^CH^X
Ce.PHB
SCHACH
©
60
1,4-Oxathian (0,033 ml, 0,35 mmol) wurde zu einer Lösung von p-Nitrobenzyl-3-(2-jodethylthio)-6a-[l-(R)-hydro-xyethyI]-4ß-methyl-7-oxo-l-azabicyclo[3,2,0]hept-2-en-2-car-boxylat (104 mg, 0,2 mmol) in Tetrahydrofuran (5 ml) zugegeben. gefolgt durch eine Lösung von Silberperchlorat
65
^ 2
He
©
Cl CIO,
eO-PNB
30
p-Chlorthioanisol (56 mg, 0,35 mmol) wird zu einer Lösung von p-Nitrobenzyl-3-(2-jodethylthio)-6a-[l-(R)-hydro-xyethyl]-4ß-methyl-7-oxo-1 -azabicyclo[3,2,0]hept-2-en-2-car-boxylat (104 mg, 0,2 mmol) in Tetrahydrofuran (5 ml) zugegeben, gefolgt durch eine Lösung von Silberperchlorat (60 mg, 0,3 mmol) in Tetrahydrofuran (0,5 ml). Nach Rühren bei Zimmertemperatur während 2 h wurde das Lösungsmittel entfernt, wobei das rohe 30 zurückblieb. Dieses wurde direkt aufgenommen und in folgender Weise hydriert. Die Verbindungen in Mischung mit Ether (20 ml), Tetrahydrofuran (20 ml), Wasser (20 ml), enthaltend Natriumbicarbonat (40 mg, 0,4 mmol) und dibasisches Kaliumphosphat (35 mg,
21
665 640
0,2 mmol) und 10% Palladium-auf-Kohle (120 mg) wurde bei einem Druck von 276 kPa (40 psi) auf einem Parr-Schüttelgerät während 60 min hydriert. Die Mischung wurde dann filtriert und der Katalysator wurde mit Wasser gewaschen (2x5 ml). Das Filtrat wurde mit den Waschwassern vereinigt und die vereinigte Lösung wurde mit Ether (2 x 50 ml)
extrahiert. Die wässrige Phase wurde aufgenommen und lyophilisiert. Das zurückbleibende Material wurde auf einer C18-Bondapak-Umkehrphasensäule (7 g, Waters Associates) gereinigt, wobei mit Wasser und unter einem Druck von 56 5 kPa (8 psi) eluiert wurde. Die Vereinigung derjenigen Fraktionen, welche bei 290 nm absorbierten, ergab nach Gefriertrocknung die Titelverbindung.
C
Claims (10)
1 9
-sr
O
H 9
-sr II O
30
35
40
45
50
55
60
65
worin die Gruppen R3 und R4 der obengenannten Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff; Alkyl, Alkenyl und Alkynyl mit 1-10 C-Atomen; Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl und Alkylcycloalkyl mit 3-6 C-Atomen im Cycloalkylring und 1-6 C-Atomen im Alkylteil; Phenyl; Aralkyl, Aralkenyl und Aralkynyl, worin der Arylteil Phenyl ist und der aliphatische Teil 1-6 C-Atomen aufweist; und Heteroaryl, Heteroaralkyl, Heterocyclyl und Heterocyclylalkyl, worin das Heteroatom oder die Heteroatome in den genannten heterocyclischen Resten 1-4 Atome aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel sind und die Alkylreste, welche mit den heterocyclischen Resten verbunden sind, 1-6 C-Atome aufweisen; oder
R3 und R4 zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches mindestens einer dieser Reste gebunden ist, einen 5-oder 6-gliedrigen Stickstoff enthaltenden heterocyclischen Ring bilden können;
R9 wie R3 definiert ist, jedoch vom Wasserstoff verschieden ist; oder
R1 und R8 zusammen gegebenenfalls durch Hydroxysub-stituiertes C2-C10-Alkyliden bedeuten;
A ein c2-C6-gerade- oder verzweigtkettiges Alkylen ist; R2 Wasserstoff, eine anionische Ladung oder eine Carbo-xyschutzgruppe ist; und falls
R2 Wasserstoff oder eine Schutzgruppe ist, ebenfalls ein Gegenanion vorhanden ist;
R15 einen substituierten oder unsubstituierten Rest, .ausgewählt aus der Gruppe Alkyl, Alkenyl und Alkynyl mit 1-10 C-Atomen; Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl und Alkylcycloalkyl mit 3-6 C-Atomen im Cycloalkylring und 1-6 C-Atomen im Alkylteil; Spirocycloalkyl mit 3-6 C-Atomen; Phenyl; Aralkyl, Aralkenyl und Aralkynyl, wobei der Alkylteil Phenyl ist und der aliphatische Teil 1-6 C-Atome hat; Heteroaryl, Heteroaralkyl, Heterocyclyl und Heterocyclylalkyl, worin das Heteroatom oder die Heteroatome in den genannten heterocyclischen Resten 1-4 Atome aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel darstellen und der Alkylteil, welcher mit den genannten heterocyclischen Resten verbunden ist, 1-6 C-Atome aufweist, bedeutet, wobei der Substituent oder die Substituenten, welche im Zusammenhang mit den obengenannten Resten genannt sind, ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus: Amino, Mono-, Di- und Trialkylamino, Hydroxy, Alkoxy, Mercapto, Alkylthio, Phenylthio, Sulfamoyl, Amidino, Guanidino, Nitro, Chlor, Brom, Fluor, Cyano und Carboxy; und worin die Alkylteile der obengenannten Substituenten 1-6 C-Ato-me aufweisen; und
R10 und R" unabhängig voneinander a) Q-Q-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C(rAlkynyl, C3-C6-Cycloalkyl oder Cycloalkylalkyl mit 3-6 C-Atomen im Cy-
1 3 4 -ocnr r ,
ii 34 -cnr r ,
.2*
11. Verbindung nach Anspruch 10, worin R2 p-Nitroben-zyl oder Allyl ist.
12. Verbindung nach Anspruch 10, worin R2 eine anioni- 0 sehe Ladung bedeutet. 50 worin R2 eine Carboxyschutzgruppe ist, in einem inerten or-
13. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der For- ganischen Lösungsmittel mit Diphenylchlorphosphat in Gegenwart einer Base umgesetzt wird, wobei die Verbindung der Formel mei I'
,15
ey°
„S-A-S^
XRU
o
OP(0W2
coor
(IV)
coor worin R'. Rx, R10, R", R15 und A die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen und R2' eine Carboxyschutzgrup- 65 pe ist und Xs ein Gegenanion darstellt und ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel II
erhalten wird;
b) die erhaltene Verbindung der Formel IV in einem inerten organischen Lösungsmittel und in Gegenwart einer Base mit einem Mercaptanreagens der Formel
HS-A-OH
umgesetzt wird, wobei das Zwischenprodukt der Formel
2" 5 -
ch-
© © -S-(CH2)jNHJ
CH,
15
R10
SC
^Rll einer nukleophilen Substitution unterworfen wird, unter Bildung der Gruppe
©
^CH3
Vc6H5
©
-S I
CH
-OCH.
20
Rl°
-S®.
\
R1
©
-s
I
CB
y w
©
HHCH-
or
2 5
0S'CH3
©
-s-(ch2)2ch=ch2 ch3
©
-s-ch2ch2 «3
u
665 640
2. Verbindung gemäss Anspruch 1, worin R1 Wasserstoff,
55
60
65
fQ
© -S
/C2M5
C.H
©
©
-|-ch2ch2 ch,
-o.
2
PATENTANSPRÜCHE 1. Verbindung der Formel
15
(I)
COOR
10
15
20
worin R8 Wasserstoff ist und
R1 Wasserstoff oder ein substituierter oder unsubstituier-ter Rest der nachstehenden Gruppe bedeutet: Alkyl, Alkenyl und Alkynyl mit 1-10 C-Atomen; Cycloalkyl und Cycloal-kylalkyl mit 3-6 C-Atomen im Cycloalkylring und 1-6 C-Atomen im Alkylteil; Phenyl; Aralkyl, Axalkenyl, und Aral-kynyl, worin der Arylteil Phenyl ist und der aliphatische Teil 1-6 C-Atome aufweist; Heteroaryl, Heteroaralkyl, Hetero-cyclyl und Heterocyclylalkyl, wobei das Heteroatom oder die Heteroatome in den obengenannten heterocyclischen Resten 1^4 Atome, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel sind und die Alkylreste, welche mit den heterocyclischen Resten verbunden sind, 1-6 C-Atome enthalten; wobei der Substituent oder die Substituenten, wel- 25 che im Zusammenhang mit den obengenannten Resten genannt sind ausgewählt werden aus der Gruppe Q-Q-Alkyl, gegebenenfalls substituiert durch Amino, Halogen, Hydroxy oder Caboxyl, Halogen,
3. Verbindung gemäss Anspruch 1, worin R1 und R8 zusammengenommen
10
hoch,
ch
C=
15 bedeuten.
3
665 640
cloalkylring und 1-6 C-Atomen im Alkylteil aufweisen, wobei die genannten Alkyl-, Alkenyl-, Alkynyl-, Cycloalkyl-oder Cycloalkylalkylgruppen gegebenenfalls durch 1-3 Substituenten substituiert sind, welche ausgewählt werden aus Hydroxy, Q-Q-Alkoxy, Q-Q-Alkanoyloxy, Carboxy, Q-C6-Alkoxycarbonyl, Amino, Q-Q-Alkylamino, Di(Q-Q)-Alkylamino, Q-Q-Alkanoylamino, Phenyl, Phenyl substituiert durch 1-3 Halogen, Q-Q-Alkoxy, Q-Q-Alkyl, Carboxy, Carboxy(Q-C6)-alkyl, Amino, Q-Q-Alkylamino, Di(Ci-C6)-alkylamino, oder Di(Q-C6)-aIkylamino(Q-Qialkvl, Halogen oder Oxo;
b) Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch 1-3 Reste aus der Gruppe Halogen, Q-Q-Alkoxy, Q-C6-Alkyl, Carboxy, Amino, Q-Q-Alkylamino oder Di-(Q-Q)alkyl-amino;
c) Heterocyclyl oder Heterocylcylalkyl, worin der hetero-cyclische Teil ein 4- bis 6-gliedriger Ring bedeutet mit den Heteroatomen, ausgewählt aus O, N und S und der Alkylteil 1-6 C-Atomen aufweist, das Heterocyclyl oder Heteröcyclyl-alkyl im Ring gegebenenfalls durch 1-3 Q-Q-Alkyl- oder Q-Q-Alkoxygruppen substituiert ist; oder d) Heteroaryl oder Heteroaralkyl, wobei der heterocycli-. sehe Rest ein 5- bis 6-gliedriger aromatischer Ring mit 1-3 Heteroatomen, ausgewählt aus O, N und S ist, und der Alkylteil 1-6 C-Atomen hat, das Heteroaryl oder Heteroaralkyl im Ring gegebenenfalls durch 1-3 Teile der nachstehenden Gruppen substituiert ist: Q-Q-Alkyl, C|-C6-Alkoxy, Carboxy, Carboxy(Q-C6)-alkyl, Amino, Q-C6-Alkylamino, Di(Cr-Q)-alkylamino, Amino(Q-C6)-alkyl oder Di(Q-Q)-alkylamino(Q-Q)alkyl; oder worin R10 und R" zusammen mit dem ch3ch2-,
CH3\?H ?H
^CH-, oder CH,OH-
/ /
CH_ CH,
bedeutet.
« 3 -ocr
-sr
0
3 h 4 -r cnr -
-c02r_ =0
o
« 3 4 -nhcnr r
O
3 4 -nr r nr3r4
-so2nr3r4
3 4 -nrjs02r
-nr3c=nr4
-nr3c02r4 -no_
-or-
0
,3
-cn
-0s03r
-0s02r3
4
*0
-s s v_y,
o
©/ \ -S 0
w
-S-CH-jCHjOCBJ
CH3
© 0
-|-(CH2»2C02
CH,
s-a-i coor
(II)
10
in einem inerten organischen Lösungsmittel in Gegenwart von Silberionen mit einem Sulfidreagens der Formel
©
o il
-s-ch2c-oc,h
4. Verbindung gemäss Anspruch 1, worin R1
oh
I
20 ch3c h-
bedeutet.
5
665 640
,15
.s-a-oh coor erhalten wird;
c) die erhaltene Verbindung der Formel V in einem inerten organischen Lösungsmittel und in Gegenwart einer Base mit Methansulfonylchlorid oder einem funktionellen acylie-renden Equivalent davon umgesetzt wird, wobei die Verbindung der Formel
16. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I gemäss Anspruch 1, worin R1, R8, R10, R", R15 und A die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen und R2 (V) Wasserstoff ist oder eines pharmazeutisch annehmbares Sal-5 zes davon, dadurch gekennzeichnet, dass nach dem Verfahren nach Anspruch 13 oder 14 eine Verbindung der Formel I', worin R1, R8, R10, R11, R15 und A die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen und R2' eine Carboxyschutzgruppe ist und X- ein Gegenanion darstellt, hergestellt wird und in der erhaltenen Verbindung die Carboxyschutzgruppe R2 abgespalten wird.
-5 I
CH
r\
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon. 10. Verbindung nach Anspruch 8 der Formel
©
sch2ch2-s coor
-Cl in der Verbindung der Formel II, wobei eine Verbindung der 25 Formel I' erhalten wird und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ein pharmazeutisch annehmbares Salz übergeführt wird.
14. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der For-' mei I'
©
,10
s-a-s coor
V XRU
o
(I')
worin R2 Wasserstoff, eine anionische Ladung oder eine Carboxyschutzgruppe bedeutet, wobei, falls R2 Wasserstoff oder eine Schutzgruppe ist, ebenfalls ein Gegenion vorhanden ist oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
worin R1, R8, R10, R", R15 und A die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen und R2 eine Carboxyschutzgrup-40 pe ist und Xe ein Gegenanion ist und ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze, dadurch gekennzeichnet, dass a) eine Verbindung der Formel III
r15
5. Verbindung nach Anspruch 1, worin R1
oh
I
ch3c h-
bedeutet und die absolute Konfiguration 5R, 6S, 8R ist.
6. Verbindung nach einem der Ansprüche 1-5, worin A -CH2CH2- ist und R15 Q-Q-Alkyl, Phenyl, oder Phe-nyl(C|-C6)alkyl bedeutet.
7. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel
25
30
an welches sie gebunden sind, einen 4- bis 6-gliedrigen, Schwefel enthaltenden heterocyclischen Ring bilden, welcher 0-2 Doppelbindungen und 0-2 zusätzliche Heteroatome aus der Gruppe O, N und S aufweist, dieser Ring an A über ein Schwefelatom gebunden ist, wobei eine Sulfoniumgruppe gebildet wird, der genannte heterocyclische Ring gegebenenfalls durch 1-3 Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus: Q-Q-Alkyl, das gegebenenfalls durch 1-3 Reste aus der nachstehenden Gruppe substituiert ist: Hydroxy, Q-Q-Alkoxy, Carboxy, Halogen, Amino, Q-Q-Alkylamino oder Di(C1-C6)-alkylamino; Hydroxy, Q-Q-Alkoxy, Q-Q-Alkanoyloxy, Amino, Q-C6-Alkylamino, Di(Q-Q)-alkylamino, Q-Q-Alkanoyl-amino, Carboxy, Q-Q-Alkoxycarbonyl, Halogen, Oxo oder Phenyl; oder worin der genannte heterocyclische Ring ©
r^-s-r11
35
40 o" "" coor worin A, R2, R10 und R11 wie im Anspruch 1 definiert sind, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
,8 II
45
(III)
coor
8. Verbindung nach einem der Ansprüche 1-5 und 7, worin A -CH2CH2- ist.
45
9. Verbindung nach Anspruch 8, worin A -CH2CH2 ist, R2 Wasserstoff, eine anionische Ladung oder eine Carboxy-schutzgruppe ist, und
© «10
50 /
eine der nachstehenden Gruppen bedeutet mit einem c5-C6-carbocyclischen Ring, einem Phenylring, einem 5- bis 6-gliedrigen heterocyclischen Ring oder einem 5- bis 6-gliedrigen Heteroaryl kondensiert ist, wobei alle genannten Ringe gegebenenfalls durch 1-3 Substituenten, wie sie im Zusammenhang mit dem obengenannten Ring
,10
©
-S —R
11
genannt sind, substituiert sind; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
10
s-a-oso2ch3
coor
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