NL8502681A - Carbapenem-antibiotica. - Google Patents
Carbapenem-antibiotica. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8502681A NL8502681A NL8502681A NL8502681A NL8502681A NL 8502681 A NL8502681 A NL 8502681A NL 8502681 A NL8502681 A NL 8502681A NL 8502681 A NL8502681 A NL 8502681A NL 8502681 A NL8502681 A NL 8502681A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- alkyl
- carbon atoms
- group
- ring
- alkylamino
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
- C07D477/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
- C07D477/12—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6
- C07D477/16—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6 with hetero atoms or carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 3
- C07D477/20—Sulfur atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
‘ if . . > VO 7380 4
Carbapenem-antibiotica.
De onderhavige uitvinding is gericht op nieuwe carbapenem-antibiotica waarin de 2-substituent formule 1 van het formuleblad heeft, waarin A een rechte of vertakte C2_g-alkyleengroep voorstelt en R^ en R** elk onafhankelijk van elkaar desgewenst gesubstitueerde ali-5 fatische, cycloalifatische, cycloalifatisch-alifatische, aryl, hetero-cyclyl, heterocyclyl-alifatische, heteroaryl of heteroaralifatische groepen voorstellen, of R*^ en R^ samengenomen met het S+ waaraan ze gebonden zijn, een desgewenst gesubstitueerde zwavel-bevattende heterocyclische ring voorstellen.
10 In de literatuur is een aantal β-lactamderivaten met de carbapenem-kem volgens formule 2 beschreven. Over deze carbapenem-derivaten is medegedeeld dat ze bruikbaarheid bezitten als antibacteriële middelen en/of β-lactamase-inhibitoren.
De eerste carbapenemverbindingen waren natuurprodukten 15 zoals thiënamycine met formule 3, verkregen door fermentatie van Strepto-myces cattleya (Amerikaans octrooischrift 3.950.357). Thiënamycine is een buitengewoon krachtig breed spectrum antibiotica dat een aanzienlijke activiteit tegen verscheidene Pseudomonas-soorten bezit, organismen die bekend staan om hun resistentie tegen β-lactam-antibiotica.
20 Carbapenem-verbindingen met de algemene formule 4, waar- 1 8 in R waterstof of acyl voorstelt en R waterstof of een al dan niet gesubstitueerde alkyl , alkenyl , alkynyl., cycloalkyl , cycloalkylalkyl , alkylcycloalkyl , aryl , aralkyl , aralkenyl , aralkynyl , heteroaryl , heteroaralkyl-, heterocyclyl- of heterocyclylalkyl voorstelt, worden 25 beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 4.218.463. Er worden echter 0 geen R -substituenten van het type met formule 5 waarin A alkyleen is, beschreven.
5 6 7
Verbindingen met formule 6, waarin R , R en R onafhankelijk van elkaar gekozen worden uit waterstof en al dan niet gesub- 30 stitueerde alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalke-nylalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl of heteroaralkyl worden beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 4.235.920. Tot de in het Amerikaanse octrooischrift 4.235.920 beschreven verbindingen behoort S5v2 «8t _______( % 2 * * i de verbinding met formule 7, waarin A een farmaceutisch aanvaardbaar anion is. Het bovenstaand vermelde quaternaire aminederivaat wordt ook beschreven in Recent Advances in Chemistry of 8-Lactam Antibiotics, Royal Society of Chemistry, Londen, 1981, blz. 240 - 254, waarin wordt aangege-5 ven dat zijn antibacteriële activiteit gemiddeld ongeveer de helft tot 2/3 van die van thiënamycine is.
Verbindingen met formule 8 waarin de aan de amino-stikstofgroep van thiënamycine gebonden groep met formule 9 een mono- of polycyclische N-bevattende heterocyclische groep voorstelt en R staat 10 voor waterstof of al dan niet gesubstitueerde alkyl, aryl, alkenyl, he-terocyclylalkenyl, aralkenyl, heterocyclyalkyl, aralkyl, -NR^, COOR, CONR2, -OR of CN, worden beschreven in de Europese octrooiaanvrage 21082.
De Europese octrooiaanvrage 40.408 beschrijft verbin-15 dingen met formule 10, waarin R* waterstof, methyl of hydroxy voorstelt en Rg^ een monovalente organische groep is die onder andere heterocyclisch alkyl omvat.
De Europese octrooiaanvrage 38.869 toont verbindingen 6 7 8 met formule 11, waarin R , R en R onafhankelijk van elkaar gekozen 20 worden uit de groep bestaande uit waterstof en al dan niet gesubstitueerde alkyl, alkenyl, en alkynyl, met 1-10 koolstofatomen; cycloal-kyl, cycloalkylalkyl, en alkylcycloalkyl, met 3-6 koolstof atomen in de cycloalkylring en 1 - 6 koolstofatomen in de alkylgroepen; aryl, zoals fenyl; aralkyl, aralkenyl, en aralkynyl waarin de arylgroep fenyl is 25 en het alifatische gedeelte 1-6 koolstofatomen heeft; heteroaryl, heteroaralkyl, heterocyclyl en heterocyclylalkyl; waarin de substituent of substituenten voor de bovenstaand vermelde groepen gekozen worden uit de groep bestaande uit: -X° halo (chloro, bromo, fluoro) 30 -OH hydroxy -OR* alkoxy, aryloxy 1 2 -0C(0)NR R carbamoyloxy' 1 2 -C(O)NR R carbamoyl Λ 1 2 -NR R ammo 35 de groep met formule 12 amidino -R1 -NO2 nitro 85 0 2 δ 8 1 » i " # 3 de groep met formule 13 drievoudig gesubstitueerd amino (R^-groepen onafhankelijk gekozen) 1 2 . .
-C(R )=NOR oximino -SR^ alkyl- en arylthio 1 2 5 -SO„NR R sulfonamido * 12 -NHC (0) NR R ureldo 1 2 R C(0)NR - amidino -C0_H carboxy λ 1 -C0_R carboxylaat 1 i 10 -C(0)R acyl -0C(0)R* acyloxy -SH mercapto -SCOJR1 alkyl en aryl sulfinyl -S(02)R1 alkyl en aryl sulfonyl 15 -CN cyano —N_ azido J 6 7 8 waarin voor de bovenstaand vermelde substituenten aan R , R en R , 1 2 de groepen R en R onafhankelijk van elkaar gekozen worden uit waterstof/ alkyl, alkenyl en alkynyl met 1-10 koolstof atomen; cycloalkyl, 20 cycloalkylalkyl, en alkylcycloalkyl met 3-6 koolstofatomen in de cyclo-alkylring en 1 - 6 koolstofatomen in de alkylgroepen; aryl/ zoals fenyl; aralkyl# aralkenyl en aralkynyl waarin de arylgroep fenyl is en het alifatische deel 1-6 koolstofatomen heeft; heteroaryl/ heteroaralkyl, heterocyclyl en heterocyclylalkyl waarbij het heteroatoom of heteroato-25 men in de bovenstaand vermelde heterocyclische groepen gekozen zijn uit de groep bestaande uit 1-4 zuurstof-, stikstof- of zwavelatomen en waarin de alkylgroepen die met de heterocyclische groepen zijn verbonden, 1-6 koolstofatomen hebben (zie ook Europese octrooiaanvragen 1627, 1628, 10317, 17992, 37080, 37081 en 37082).
30 De Europese octrooiaanvrage 24832 toont verbindingen
met formule 14, waarin R* waterstof of een groep gekozen uit OH, OSO-H
2 3 2 3 J
of een zout of C. .-alkylester daarvan, OR , SR , OCOR , 0C0..R of 3 1-4 2 ^ OCONHR voorstelt, waarin R een C, .,-alkylgroep of een desgewenst ge- 1-6 2 substitueerde benzylgroep voorstelt en R een C. -alkylgroep of een 1-6 12 35 desgewenst gesubstitueerde benzyl- of fenylgroep voorstelt en R staat voor Cj_g-alkyl, C2_g-alkenyl, C3_g-alkynyl, waarin de driedubbele binding zich niet bevindt aan het koolstofatoom dat naast het zwavelatoom 850 2 6 S 1 ...--- i * ' > , ♦ 4 is gelegen, aralkyl, C, ,-alkanoyl, aralkanoyl, aryloxyalkanoyl of aryl- 1-0 12 carbonyl, waarbij elk van deze R -groepen desgewenst gesubstitueerd kan zijn, als antibacteriële middelen.
De bovenstaand genoemde Europese octrooiaanvrage 5 38.869 toont een synthese van de carbapenemderivaten via tussenproduk- ' 6 * 7 ten met formule 15 waarin R en R zoals bovenstaand gedefinieerd zijn 2' en R een gemakkelijk verwijderbare carbonyl-beschermende groep is. Ook werden als tusseiiprodukten de verbindingen met formule 16 beschreven, waarin X beschreven wordt als een vertrekkende groep.
10 De Europese octrooiaanvrage 7973 toont tussenprodukten met de formules 17 en 18, waarin R waterstof of een estergroep voorstelt. Het diazo-tussenprodukt wordt ook beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 4.378.315 terwijl het keto-tussenprodukt beschreven wordt in het Amerikaanse octrooischrift 4.318.912.
15 Ter gelegenheid van het Gordon Research Conference on
Medicinal Chemistry, gehouden te New London, New Hampshire op 2 - 6 augustus 1982, werd een folder verspreid waarin verscheidene carbape-nem-antibiotica werden beschreven. Tot de op blz. 9 van deze folder beschreven verbindingen behoort het carbapenem met formule 19.
20 Het bovenstaand vermelde carbapenem-derivaat wordt ook beschreven op blz. 145 van de Europese octrooiaanvrage 38869 en op blz. 252 van de Europese octrooiaanvrage 17992.
Het Amerikaanse octrooischrift 4.309.346 toont carba-penem-derivaten met 2-substituenten met de formule 25 -SR8 0 waarin R onder andere heteroaralkyl kan voorstellen waarin het hetero- atoom of de heteroatomen in de heteroaralkylgroep gekozen kunnen worden uit de groep bestaande uit 1-4 zuurstof-? stikstof-of zwavelatomen.
Er worden echter geen sulfoniumgroepen beschreven zoals die aanwezig 30 zijn in de verbindingen volgens de onderhavige uitvinding.
De Europese octrooiaanvrage 74599 toont 5,6-cis-carbape- nem-derivaten met formule 20, waarin R* desgewenst gesubstitueerde alkyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, alkynyl, aryl, aralkyl of een heterocyclische 2 5 - 8-ring met 1-4 heteroatomen voorstelt, en R waterstof of een hy-35 droxyl-beschermende groep voorstelt. Er worden echter geen verbindingen beschreven waarin R1 de groep met formule 5 waarin A alky leen is, voor- 85 0 2 6 8 1 a ' ' - 5 stelt.
De Europese octrooiaanvrage 90.366 toont carbapenem- antibiotica met formule 21, waarin R1 hydroxy, beschermde hydroxy of 2 (lage)alkoxy voorstelt, R carboxy of beschermde carboxy voorstelt en 5 R3 gesubstitueerde aryl, desgewenst gesubstitueerde pyridyl of een desgewenst gesubstitueerde heterocyclische groep met 3-5 heteroatomen voorstelt.
Met betrekking tot de 1-gesubstitueerde carbapenem-verbindingen volgens de onderhavige uitvinding bestaat er veel litera-10 tuur waarin carbapenemverbindingen worden beschreven met een non-water-stof 1-substituent en een 2-substituent van de in de bovenstaand vermelde publicaties getoonde soorten. Opnieuw echter is er geen sprake van literatuur waarin een 2-substituent van het type met formule 22 wordt getoond. Voorbeelden van publicaties die 1-gesubstitueerde carbapenem-15 verbindingen betreffen, worden onderstaand gegeven.
De Europese octrooiaanvrage 54.917 (equivalent met het
Amerikaanse octrooischrift 4.350.631) toont tussenprodukten met formule 12 3 4 23, waarin R , R , R en R onafhankelijk van elkaar gekozen worden uit 1 2 de groep bestaande uit waterstof (R en R zijn niet alle beide water-20 stof), gesubstitueerde en niet-gesubstitueerde alkyl, alkenyl en alky-nyl met 1-10 koolstofatomen; cycloalkyl, cycloalkylalkyl, en alkyl-cycloalkyl met 3-6 koolstofatomen in de cycloalkylring en 1 - 6 koolstof atomen in de alkylgroepen? fenyl; aralkyl, aralkenyl en aralkynyl waarin de arylgroep fenyl is en de alkylketen 1-6 koolstofatomen heeft; 25 heteroaryl, heteroaralkyl, heterocyclyl en heterocyclylalkyl waarin de substituent of substituenten voor de bovenstaand vermelde groepen gekozen worden uit de groep bestaande uit amino, mono-, di- en trialkylami-no, hydroxyl, alkoxyl, mercapto, alkylthio, fenylthio, sulfamoyl, ami-dino, guanidino, nitro, chloro, bromo, fluoro, jodo, cyano en carboxy; 30 en waarin het heteroatoom of de heteroatomen in de bovenstaand genoemde heterocyclische groepen gekozen worden uit de groep bestaande uit 1-4 zuurstof? stikstof-of zwavelatomen; en waarin de alkylgroepen van de 5 bovenstaand genoemde substituenten 1-6 koolstofatomen hebben; R staat voor waterstof, een zout kation, een farmaceutisch aanvaardbare ester- 35 groep of een verwijderbare blokkerende groep. Ook beschreven worden tus- 7 senprodukten met formule 24 waarin R een carboxy1-beschermende groep is 3502 68 1 __1 * n * 6 12 3 4 en R , R-, R en R de bovenstaand vermelde betekenissen hebben.
De Europese octrooiaanvrage 10.317 (zie ook het Amerikaanse octrooischrift 4.232.036) toont carbapenemverbindingen met de al- o 8 16 7 gemene formule 25 waarin R staat voor waterstof of -SR ; R , R , R en 8 5 R onafhankelijk van elkaar gekozen worden uit de groep bestaande uit waterstof (R1 = niet waterstof), gesubstitueerde en niet-gesubstitueerde alkyl, alkenyl en alkynyl met 1-10 koolstofatomen; cycloalkyl, cyclo-alkylalkyl en alkylcycloalkyl met 3-6 koolstof atomen in de cycloalkyl-ring en 1 - 6 koolstof atomen in de alkylgroepen; fenyl; aralkyl, aralke-10 nyl, en aralkynyl waarin de arylgroep fenyl is en de alkylketen 1-6 koolstofatomen heeft; heteroaryl, heteroaralkyl, heterocyclyl en hetero-cyclylalkyl waarin de substituent of substituenten voor de bovenstaand vermelde groepen gekozen worden uit de groep bestaande uit amino, mono-, di- en trialkylamino, hydroxyl, alkoxyl, mercapto, alkylthio, fenylthio, 15 sulfamoyl, amidino, guanidino, nitro, chloro, bromo, fluoro, cyano en carboxy; en waarin het heteroatoom of de heteroatomen in de bovenstaand genoemde heterocyclische groepen gekozen worden uit de groep bestaande uit 1-4 zuurstof-, stikstof- of zwavelatomen; en waarin de alkylgroepen van de bovenstaand genoemde substituenten 1-6 koolstofatomen hebben.
20 Ondanks het feit dat een groot aantal publicaties be staat waarin de bereiding van carbapenemderivaten wordt getoond, met inbegrip van derivaten met 2-substituenten van het type - S - A - Het , wordt gemeend dat in de onderhavige aanvrage voor het eerst de berei-25 ding van carbapenemderi vaten met een 2-substituent wordt beschreven waarin de alkyleengroep A direct gebonden is aan een sulfoniumgroep, d.w.z. een groep van het type met formule 22.
Hoewel een groot aantal carbapenemderivaten in de literatuur is beschreven, bestaat nog steeds behoefte aan nieuwe carbapenem-30 verbindingen omdat bekende derivaten voor verbeteringen vatbaar zijn in termen van het activiteitsspectrum, sterkte, stabiliteit en/of toxische neveneffecten.
De onderhavige uitvinding verschaft en nieuwe reeks carbapenemderivaten gekenmerkt door een 2-substituent met formule 1 van 35 het formuleblad, waarin A een rechte of vertakte alkyleenketen met 2 -6 koolstof atomen voorstelt en R*^ en R elk onafhankelijk van elkaar 850 2 88 1 • Λ * 7 desgewenst gesubstitueerde alifatische, cycloalifatische/ cycloalifa-tisch-alifatische, aryl, heterocyclyl, heterocyclyl-alifatische, hetero-aryl of heteroaralifatische groepen voorstellen, of en samen ψ met het S waaraan ze gebonden zijn, een desgewenst gesubstitueerde 5 zwavel-bevattende heterocyclische ring voorstellen die 0-2 dubbele bindingen bevat en 0 - 2 extra heteroatomen gekozen uit O, N en S bevat, welke ring via een zwavelatoom aan A is gebonden, waardoor een sulfo- niumgroep wordt gevormd. Meer in het bijzonder verschaft de onderhavige 8 uitvinding carbapenemderivaten met formule 26, waarin R waterstof is en 10 R1 gekozen, wordt uit de groep bestaande uit waterstof; gesubstitueerd en niet-gesubstitueerd alkyl, alkenyl en alkynyl met 1-10 koolstof-atomen; cycloalkyl en cycloalkylalkyl met 3-6 koolstofatomen in de cycloalkylring en 1 - 6 koolstofatomen in de alkylgroepen; fenyl; aralkyl, aralkenyl en aralkynyl, waarin de arylgroep fenyl is en het alifatische 15 deel 1-6 koolstofatomen heeft; heteroaryl, heteroaralkyl, heterocyclyl en heterocyclylalkyl, waarin het heteroatoom of de heteroatomen in de bovenstaand vermelde heterocyclische groepen gekozen worden uit de groep bestaande uit 1'- 4 zuurstof-, stikstof- of zwavelatomen en de met de heterocyclische groepen verbonden alkylgroepen 1-6 koolstofatomen be-20 zitten; waarbij de substituent of substituenten voor de bovenstaand vermelde groepen onafhankelijk gekozen worden uit de groep bestaande uit C^__g alkyl, desgewenst gesubstitueerd door amino, halo, hydroxy of carboxyl halo 25 -OR3 -oc(o)nr3r4 c(o)nr3r4 —nr3r4 de groep met formule 27 3 4
30 -SO NR R
^ 3 4
-NHC(0)NR R
r3c(o)nr4- -“2^ =0 35 -OC (O) R3 -SR3 -S(0)R9
«=* ·» n ·"> λ J
5 0 y i. D 3 Ï ---'--------- -* m » 8 -S (O) /
-CN
N3 3 -OSO-R J 3
5 -OSO R
3l 4 -NR SO R
-NRJC(R)=NR4 -nr3co2r4
-NO
^ 3 4
10 waarin voor de bovenstaand vermelde substituenten de groepen R en R
onafhankelijk gekozen worden uit waterstof; alkyl, alkenyl en alkynyl met 1-10 koolstofatomen; cycloalkyl, cycloalkylalkyl en alkylcyclo-alkyl met 3-6 koolstofatomen in de cycloalkylring en 1 - 6 koolstof-atomen in de alkylgroepen; fenyl; aralkyl, aralkenyl en aralkynyl waarin 15 de arylgroep fenyl is en het alifatische deel 1-6 koolstofatomen heeft; en heteroaryl, heteroaralkyl, heterocyclyl en heterocyclylalkyl waarin het heteroatoom of de heteroatomen in de bovenstaand vermelde heterocyclische groepen gekozen worden uit de groep bestaande uit 1-4 zuurstof-, stikstof- of zwavelatomen en de met de heterocyclische groepen ver- 3 4 20 bonden alkylgroepen 1-6 koolstofatomen bezitten, of R en R samen met het stikstofatoom waaraan tenminste één van hen is gebonden, een 9 stikstof-bevattende heterocyclische 5- of 6-ring kunnen vormen; R is 3 zoals gedefinieerd voor R met dien verstande dat er geen waterstof 1 8 kan zijn; of waarin R en R samen C2_^-alkylideen of door hydroxy ge-25 substitueerd c2_^Q-alkylideen voorstellen; A een rechte of vertakte alky leenketen met 2-6 koolstofatomen voorstelt; R2 staat voor waterstof, een anionogene lading of een conventionele gemakkelijk verwijderbare 2 carboxyl-beschermende groep, met dien verstande dat wanneer R waterstof 10 of een beschermende groep is, tevens een tegen-anion aanwezig is; R 30 en R^ elk onafhankelijk van elkaar staan voor (a) C^-Cg alkyl, C2~Ce a-UcenY1' C2“C6 a*JcYnY1' C3_C6 cycloalkyl of cycloalkylalkyl met 3-6 koolstofatomen in de cycloalkylring en 1 - 6 koolstofatomen in de alkylgroep, waarbij de alkyl-, alkenyl-, alkynyl-, cycloalkyl- of cycloalkylalkyl-groep desgewenst gesub-35 stitueerd is door 1-3 substituenten, onafhankelijk gekozen uit hydroxy, C^-Cg alkoxy, C^-Cg alkanoyloxy, carboxy, C^-Cg alkoxycarbonyl, amino, λ a ) f*: a in, * i j I ./ a V fj J Ja xJ ·) 3 4 * 9 C^-Cg alkylami.no, di (C^ -Cg) alkylamino, C^-Cg alkanoylamino, fenyl, fe-nyl gesubstitueerd door 1-3 halo, C^-Cg alkoxy, C^-Cg alkyl, carboy, carboxy(Cj-Cg)alkyl, amino, C^-Cg alkylamino, di(C^-Cg)alkylamino of di-(C^-Cg)alkylamino(C^-Cg)alkyl, halo of oxo? 5 (b) fenyl desgewenst gesubstitueerd door 1-3 halo, C^-Cg alkoxy, C^-Cg alkyl, carboxy, amino, C^-Cg alkylamino of di(Cj-Cg)-alkylamino groepen; (c) heterocyclyl of heterocyclylalkyl waarin de heterocyclische groep een 4 - 6-ring is met 1-3 heteroatomen gekozen uit O, 10 N en S en de alkylgroep 1-6 koolstofatomen bevat, waarbij de heterocyclyl- of heterocyclylalkyl-ring desgewenst gesubstitueerd is door 1 -3 alkylgroepen met 1-6 koolstofatomen of alkoxygroepen met 1-6 koolstof atomen? of (d) heteroaryl of heteroaralkyl waarin de heterocycli-15 sche groep een aromatische 5- of 6-ring is met 1-3 heteroatomen gekozen uit 0, N en S en de alkylgroep 1-6 koolstofatomen heeft, waarbij de heteroaryl- of heteroaralkylring desgewenst gesubstitueerd is door 1-3 C^-Cg alkyl, C^-Cg alkoxy, carboxy, carboxy(C^-Cg)alkyl, amino, C,-Cr alkylamino, di(C.-C-)alkylamino, amino(C,-C.)alkyl of di(C--Cc)al- 16 16 10 1 lf 1 +6 20 kylamino(C,-C_)alkyl groepen? of waarin R en R samen met het S 1 6 waaraan ze gebonden zijn een zwavel-bevattende heterocyclische 4-6-ring voorstellen die 0-2 dubbele bindingen en 0 - 2 extra heteroatomen gekozen uit 0, N en S bevat, welke ring via een zwavelatoom aan A is gebonden, onder vorming van een sulfoniumgroep, welke heterocyclische 25 ring desgewenst gesubstitueerd is door 1-3 substituenten, die onafhankelijk van elkaar gekozen worden uit C^-Cg alkyl desgewenst gesubstitueerd door 1-3 hydroxy, C^-Cg alkoxy, carboxy, halo, amino, C^-Cg alkylamino of diCC^-Cg)alkylamino groepen, hydroxy, C^-Cg alkoxy, C^-Cg alkanoyloxy, amino, C^-Cg alkylamino, di(C^-Cg)alkylamino, C^-Cg alkanoylamino, car-30 boxy, C^-Cg alkoxycarbonyl, halo, oxo of fenyl? of waarin de heterocyclische ring met formule 28 van het formuleblad gecondenseerd is met een Cg-Cg carbocyclische ring, een fenylring, een heterocyclische 5-6-ring of een heteroaryl 5-6-ring, waarbij al deze ringen desgewenst gesubstitueerd kunnen zijn door 1-3 van de substituenten die bovenstaand ge-35 noemd zijn voor de ring met formule 28; R^ gekozen is uit de groep bestaande uit gesubstitueerd en niet-gesubstitueerd alkyl, alkenyl en y - 0 Ö „ · * 10 alkynyl, met 1-10 koolstofatomen? cycloalkyl, cycloalkylalkyl en alkylcycloalkyl, met 3-6 koolstofatomen in de cycloalkylring en 1 - 6 koolstofatomen in de alkylgroepen? spirocycloalkyl met 3-6 koolstofatomen; fenyl; aralkyl, aralkenyl en aralkynyl waarin de arylgroep fenyl is 5 en het alifatische deel 1-6 koolstofatomen heeft; heteroaryl, hetero-aralkyl, heterocyclyl en heterocyclylalkyl waarin het heteroatoom of de heteroatomen in de bovenstaand genoemde heterocyclische groepen gekozen zijn uit de groep bestaande uit 1-4 zuurstof-, stikstof- en zwa-velatomen en de met de heterocyclische groepen verbonden alkylgroepen 10 1-6 koolstofatomen bezitten; waarbij de substituent of substituenten voor de bovenstaand vermelde groepen gekozen worden uit de groep bestaande uit amino, mono-, di- en trialkylamino, hydroxyl, alkoxyl, mercap-to, alkylthio, fenylthio, sulfamoyl, amidino, guanidino, nitro, chloro, bromo, fluoro, cyano en carboxy; en waarin de alkylgroepen van de bo-15 venstaand vermelde substituenten 1-6 koolstofatomen hebben; alsmede farmaceutisch aanvaardbare zoüten daarvan. De verbindingen met formule , 26 zijn sterke antibacteriële middelen of voor de bereiding van dergelijke middelen bruikbare tussenprodukten.
De uitvinding omvat ook werkwijzen voor het bereiden 20 van de bovenstaand beschreven nieuwe carbapenemderivaten alsmede farmaceutische samenstellingen die de biologisch actieve carbapenemderivaten bevatten in combinatie met farmaceutisch aanvaardbare dragers of verdun-ningsmiddelen.
De nieuwe verbindingen met de algemene formule 26 bevat-25 ten de carbapenem-kern met formule 2 en kunnen worden aangeduid als 1-carba-2-penem-3-carbonzuurderivaten. Als alternatief kunnen de verbindingen worden beschouwd op basis van de basisstructuur met formule 29 en worden aangeduid als 7-oxo-l-azabicyclo(3.2.0)hept-2-een-2-carbon-zuurderivaten. Hoewel de onderhavige uitvinding verbindingen omvat waar-30 in de relatieve stereochemie van de 5,5-protonen cis en trans is, bezitten de geprefereerde verbindingen de 5R,6S (trans) stereochemie zoals het geval is bij thiënamycine.
De verbindingen met formule 26 kunnen op de 6-positie ongesubstitueerd zijn of kunnen gesubstitueerd zijn door substituent- 35 groepen die eerder voor andere carbapenemderivaten zijn beschreven. Meer 8 1 in het bijzonder kan R waterstof zijn en kan R waterstof of een non- 0502681 « 4> 11 waterstofsubstituent zijn, zoals bijvoorbeeld beschreven in de Europese 8 1 octrooiaanvrage 38.869 (zie de definitie van Rg). Ook kunnen R en R samen een alkylideengroep met 2-10 koolstofatomen voorstellen, of een alkylideengroep met 2-10 koolstof atomen, welke gesubstitueerd is door 5 bijvoorbeeld hydroxy.
De verbindingen met formule 26 zijn op de 1-plaats 15 (R ) gesubstitueerd door eerder voor andere carbapenemderivaten beschre- 1 ven substituentgroepen. Meer in het bijzonder kan elk van de non- waterstof 1-substituenten zijn die bijvoorbeeld beschreven is in de 1 2 10 Europese octrooiaanvrage 54.917 (zie de definitie van R of R daarin) of in het Amerikaanse octrooischrift 4.350.631. Geprefereerde non-water-stof R^-substituenten omvatten alkylgroepen met 1-6 koolstof atomen, liefst methyl; fenyl; en fenylalkyl waarin de alkylgroep 1-6 koolstof-atomen bezit. De non-waterstof R*^-substituent kan zowel in de ct- als 15 in de β-configuratie aanwezig zijn, en de onderhavige uitvinding beoogt dan ook de individuele a- en β-isomeren alsmede mengsels daarvan te omvatten. De meest geprefereerde 1-gesubstitueerde verbindingen zijn die met de β-configuratie, in het bijzonder die met een β-methyl-substituent.
1 8 15
De definities voor R , R en R kunnen als volgt nader 20 worden uitgewerkt: (a) De alifatische "alkyl”, "alkenyl" en "alkynyl"-groe-pen kunnen rechte of vertakte ketens met 1-10 koolstofatomen hebben; bezitten bij voorkeur 1-6, liefst 1-4 koolstofatomen; wanneer ze deel uitmaken van een andere substituent, zoals bijvoorbeeld in cycloal— 25 kylalkyl, of heteroaralkyl of aralkenyl, bevat de alkyl-j alkenyl-en al-kynylgroep bij voorkeur 1-6, liefst 1-4 koolstofatomen.
(b) "Heteroaryl” omvat mono-, bi- en polycyclische aromatische heterocyclische groepen met 1 - 4 O, N of S atomen; voorkeur hebben heterocyclische 5- of 6-ringen zoals thiënyl, furyl, thiadiazolyl, 30 oxadiazolyl, triazolyl, isothiazolyl, thiazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, tetrazolyl, oxazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrro-lyl, pyrazolyl, enz.
(c) "Heterocyclyl" omvat mono-, bi- en polycyclische verzadigde of onverzadigde non-aromatische heterocyclische groepen met 35 1 - 4 0, N of S atomen; voorkeur hebben heterocyclische 5- of 6-ringen zoals morfolinyl, piperazinyl, piperidyl, pyrazzolinyl, pyrazolidinyl, 3502 63 1 __^ * * 10 12 imidazolinyl, imidazolidinyl, pyrrolinyl, pyrrolidinyl, enz.
(d) "Halo" (ook gebruikt voor het definiëren van R en R**) omvat chloro, bromo, fluoro en jodo en is bij voorkeur chloro of bromo.
5 De term "conventionele gemakkelijk verwijderbare car- boxyl-beschermende groep" duidt op bekende estergroepen die gebruikt zijn voor het blokkeren van een carboxylgroep tijdens de onderstaand beschreven chemische reactiestappen en die desgewenst kunnen worden verwijderd door methoden die niet leiden tot een aanmerkelijke vernietiging 10 van het resterende deel van het molecuul, bijvoorbeeld door chemische of enzymatische hydrolyse, behandeling met chemische reductiemiddelen onder milde omstandigheden, bestraling met ultraviolet licht of katalytische hydrogenering. Voorbeelden van dergelijke beschermende estergroepen omvatten benzhydryl, allyl, p-nitrobenzyl, 2-naftylmethyl, benzyl, tri-15 chloroethyl, silyl zoals trimethylsilyl, fenacyl, p-methoxybenzyl, aceto-nyl, o-nitrobenzyl, 4-pyridylmethyl en C^-Cg alkyl zoals methyl, ethyl of t-butyl. Tot dergelijke beschermende groepen behoren ook die, welke onder fysiologische omstandigheden worden gehydrolyseerd zoals pivalo-yloxymethyl, acetoxymethyl, ftalidyl, indanyl en methoxymethyl. Een 20 bijzonder voordelige carboxyl-beschermende groep is p-nitrobenzyl, die gemakkelijk door katalytische hydrogenolyse kan worden verwijderd.
De farmaceutisch aanvaardbare zouten waarnaar bovenstaand werd verwezen, omvatten de nontoxische zuuradditiezouten, bijvoorbeeld zouten met anorganische zuren zoals waterstofchloride, water-25 stofbromide, waterstofjodide, fosforzuur, zwavelzuur, enz., en zouten met organische zuren zoals maleinezuur, azijnzuur, citroenzuur, bamsteen-zuur, benzoëzuur, wijnsteenzuur, fumaarzuur, mandelzuur, ascorbinezuur, melkzuur, gluconzuur en appelzuur. Verbindingen met formule 26 in de vorm van zuuradditiezouten kunnen worden geschreven als formule 30, waar- 2 -30 in R staat voor waterstof of een beschermende groep, en. waarin X het zuuranion voorstelt. Het tegenanion X kan zodanig worden gekozen dat farmaceutisch aanvaardbare zouten voor therapeutische toediening worden verkregen, maar in het geval van tussenprodukten met formule 26, kan X ook een toxisch anion zijn. In een dergelijk geval kan het ion vervolgens 35 worden verwijderd of worden vervangen door een farmaceutisch aanvaardbaar anion om een actief eindprodukt voor therapeutisch gebruik te vor- 85Ö2S81 13 men. Wanneer zure of basische groepen aanwezig zijn in de R*-groep of 10 15 11 op de R , R of R substituenten, kan de onderhavige uitvinding ook geschikte base- of zuurzouten van deze functionele groepen omvatten, bijvoorbeeld zuuradditiezouten in het geval van een basische groep en 5 metaalzouten (bijvoorbeeld natrium, kalium, calcium en aluminium), het ammoniumzout en zouten met nontoxische amines (bijvoorbeeld trialkylami- nes, procaine, dibenzylamine, 1-efeenamine, N-benzyl-β-fenethylamine, N,N'-dibenzylethyleendiamine, enz.) in het geval van een zure groep.
2
Verbindingen met formule 26 waarin R waterstof, een 10 anionogene lading of een fysiologisch hydrolyseerbare estergroep voorstelt, samen met de farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan, zijn bruikbaar als antibacteriële middelen. De overige verbindingen met formule 26 zijn waardevolle tussenprodukten die in de bovenstaand vermelde biologisch actieve verbindingen kunnen worden omgezet.
15 Een voorkeursuitvoeringsvorm van de onderhavige uitvin- 8 1 ding omvat verbindingen met formule 26 waarin R waterstof -is en R waterstof, ch3ch2-, (ch3)2ch-, (ch3)2c(oh)-, ch3ch(oh)-, of ch3ch(F)- voorstelt. Van deze subklasse hebben die verbindingen de voorkeur, waarin R1 de groep CH3CH(0H)- voorstelt, liefst verbindingen met de absolute 20 configuratie 5R, 6S, 8R.
Een andere voorkeursuitvoeringsvorm omvat verbindingen 1 8 met formule 26 waarin R en R samen een alkylideengroep met de formule HOCH2C(CH3)= vormen.
De alkyleengroep (d.w.z. substituent "A") in de ver-25 binding met formule 26 kan een rechte of vertakte keten hebben en uit 2 -6 koolstofatomen bestaan. Een voorkeursuitvoeringsvorm omvat de verbindingen waarin A staat voor -(CH_) - waarin n een waarde van 2, 3 of 4 2 n heeft en een bijzonder geprefereerde uitvoeringsvorm omvat de verbindingen waarin A staat voor -CH2CH2-.
30 De 2-substituent van de onderhavige verbindingen wordt gekenmerkt door de aanwezigheid van een aan de alkyleengroep A gebonden sulfoniumgroep. Zoals bovenstaand is aangegeven, kunnen R10 en R11 elk onafhankelijk van elkaar worden gekozen uit desgewenst gesubstitueerde alifatische, cycloalifatische, cycloalifatisch-alifatische, aryl, 35 heterocyclyl, heterocyclyl-alifatische, heteroaryl of heteroaralifatische groepen. Ook kunnen de R^ en R^ substituenten samen met het S+ waaraan
wf V..· V 'J ) I
14 ze gebonden zijn, een desgewenst gesubstitueerde, zwavelbevattende heterocyclische 4- 6-ring vormen, die 0-2 dubbele bindingen en 0 - 2 extra heteroatomen gekozen uit 0,N en S bevat, welke ring via een zwa-velatoom aan A is gebonden, onder vorming van een sulfoniumgroep. In het 5 laatste geval waarin de groep met formule 28 een heterocyclische ring voorstelt, kan de ring ook gecondenseerd zijn met een g carbocyclische ring, een fenylring of een heteroaryl 5-6-ring (die 1 - 4 O, N of S bevat) en elk van deze gecondenseerde ringen kan desgewenst ook gesubstitueerd zijn.
10 De alifatische R^ en/of R1* substituenten zijn bij voorkeur C. ,. alkyl, C„ _ alkenyl of C„ alkynyl. Cycloalifatische sub-l—o 2—o 2—0 stituenten zijn bij voorkeur g cycloalkyl terwijl cycloalifatische-alifatisch in het bijzonder verwijst naar g cycloalkyl-C^ g alkyl. Dergelijke alifatische, cycloalifatische en cycloalifatisch-alifatische 15 substituenten kunnen ongesubstitueerd zijn of door (bij voorkeur 1-3) van de volgende substituenten zijn gesubstitueerd: hydroxy, C^-Cg al-koxy, Cj-Cg alkanoyloxy, carboxy, C^-Cg alkoxycarbonyl (b.v. -CiOXX^Hg · of -C(O)OC^H^), amino, C^-Cg alkylamino, di(C^-Cg)-alkylamino, C^-Cg alkanoylamino, fenyl, fenyl gesubstitueerd door bij voorkeur 1 - 3 en 20 liefst 1-2, halo, C^-Cg alkoxy, C^-Cg alkyl, carboxy, carboxy-C^-Cg alkyl, amino, C^-Cg alkylamino, di(C^-Cg)alkylamino of di(C^-Cg)alkylamino (C^-Cg)alkyl, halo of oxo.
De R10 en/of R*1 substituenten kunnen ook aryl (C- . _ 6-10 aromatische koolwaterstof) zijn, in het bijzonder fenyl. De arylgroep 25 of groepen kunnen ongesubstitueerd zijn of door 1 - 3, bij voorkeur 1 -2 substituenten gekozen uit halo, C^-Cg alkoxy, C^-Cg alkyl, carboxy, amino, C.-Cr alkylamino en di(C,-C-)alkylamino zijn gesubstitueerd.
* o 10*^11
Wanneer R en/of R een heterocyclyl of hetero-cyclyl-alifatische groep voorstellen, is de heterocyclylgroep een non-30 aromatische 4-6 ring met 1-3 heteroatomen gekozen uit 0, N en S. De met de heterocyclyl-alifatische groep verbonden alifatische groep is bij voorkeur een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen. De heterocyclische ring van deze groepen kan ongesubstitueerd zijn of gesubstitueerd zijn door 1 - 3, bij voorkeur 1-2 alkyl- of alkoxysubstituenten met 1-6 35 koolstofatomen.
Wanneer R^ en/of R** een heteroaryl- of heteroaralifa- 8502 58 1 15 tische groep voorstelt, is de heterocyclische groep een aromatische 5 - 6-ring met 1-3 heteroatomen gekozen uit 0, N en S en heeft de alifatische groep (bij voorkeur alkyl) 1-6 koolstofatomen. De heteroarylring van deze substituenten kan ongesubstitueerd zijn of gesubstitueerd zijn 5 door 1-3, bij voorkeur 1-2 substituenten gekozen uit C^-Cg alkyl, C^-Cg alkoxy, carboxy, carboxy(C^-Cg)alkyl, amino, (C^-Cg)alkylamino, di(Cl-C6)alkylamino, amino(C^-Cg)alkyl en di(C^-Cg)alkylamino(C^-Cg)-alkyl.
De R1^5 en R** substituenten kunnen samen met het S+ 10 waaraan ze gebonden zijn, ook een zwavelbevattende heterocyclische 4-6-ring voorstellen die 0-2 (bij voorkeur 0) dubbele bindingen en 0 -2 extra heteroatomen gekozen uit o, N en S bevat, welke ring aan de al-kyleengroep (A) gebonden is via een zwavelatoom onder vorming van een sulfoniumgroep. De door formule 28 gevormde heterocyclische ring kan on-15 gesubstitueerd zijn of gesubstitueerd zijn door 1-3, bij voorkeur 1 -2 substituenten, gekozen uit:
Cj-Cg alkyl, desgewenst gesubstitueerd door 1-3 hydroxy,
Cj-Cg alkoxy, carboxy, halo, amino, C^-Cg alkylamino 20 of di(Cj-Cg)alkylamino-groepen; hydroxy?
Cj-Cg alkoxy? C -C- alkanoyloxy?
1 O
amino; 25 ci“c6 alkylamino» di(Cj-Cg)alkylamino ? C^-Cg alkanoylamino? carboxy? C^-Cg alkoxycarbonyl? 30 halo? oxo? en fenyl.
De heterocyclische ring kam ook gecondenseerd zijn aan een C^-Cg carbocyclische ring, een fenylring, een heterocyclische 5-6-35 ring (die 1-4 heteroatomen gekozen uit 0, N en S bevat) of een hetero-aryl 5-6-ring (die 1-4 heteroatomen gekozen uit 0, N en S bevat), waar- 3 £ V3 ? 3 1
> '/* J
_- - ______ bij al deze gecondenseerde ringen desgewenst gesubstitueerd kunnen zijn door 1- 3, bij voorkeur 1-2 van de bovenstaand in verband met de zwa vel bevattende heterocyclische ring beschreven substituenten.
16
Een voorkeursuitvoeringsvorm van de onderhavige uitvin- 5 ding omvat verbindingen met formule 31, waarin A een rechte of vertakte 2 alkyleenketen met 2-6 koolstof atomen voorstelt; R waterstof, een an- ionogene lading of een conventionele gemakkelijk verwijderbare carboxyl- 15 10 beschermende groep voorstelt; R een β-methylsubstituent is en R en R** elk onafhankelijk van elkaar staan voor 10 (a) Cj-Cg alkyl, C2~cg alkenyl, C^-Cg alkenyl, C^-Cg cycloalkyl of cycloalkylalkyl met 3-6 koolstofatomen in de cycloalkyl- ring en 1 - 6 koolstofatomen in de alkylgroep, waarbij de alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl of cycloalkyl-alkyl groep desgewenst gesubstitueerd is door 1-3 substituenten onafhankelijk gekozen uit hydroxy, C^-Cg al- 15 koxy, C.-C_ alkanoyloxy, carboxy, C.-Cr alkoxycarbonyl, amino, 0,-C^ al-1 o 1 o 1 b kylamino, di(C^-Cg)alkylamino, C^-Cg alkanoylamino, fenyl, fenyl gesubstitueerd door 1-3 halo, C^-Cg alkoxy, C^-Cg alkyl, carboxy, carboxy-(G^-Cg)alkyl, amino, C^-Cg alkylamino, di(C^-Cg)alkylamino, of di-(C^~
Cg) alkylamino, (C^-Cg)alkyl, halo of oxo; 20 (b) fenyl desgewenst gesubstitueerd door 1-3 halo, C^-Cg alkoxy, C^-Cg alkyl, carboxy, amino, C^-Cg alkylamino of di(C^-Cg)-alkylamino groepen; (c) heterocyclyl of heterocyclylalkyl waarin de heterocyclische groep een 4- 6-ring met 1-3 heteroatomen gekozen uit O, N en 25 S is en de alkylgroep 1-6 koolstofatomen bevat, waarbij de heterocyclyl- of heterocyclylalkylring desgewenst gesubstitueerd is door 1-3 alkyl- of alkoxygroepen met 1-6 koolstofatomen; of (d) heteroaryl of heteroaralkyl waarin de heterocyclische groep een aromatische 5-6-ring met 1-3 heteroatomen gekozen uit O, 30 N en S is en de alkylgroep 1-6 koolstofatomen heeft, waarbij de hetero- aryl-of heteroaralkylring desgewenst gesubstitueerd is door 1-3 C. -C,. al- X b kyl, C^-Cg alkoxy, carboxy, carboxy(C^-Cg)alkyl, amino, C^-Cg alkylamino, di(C.-C-)alkylamino, amino(C,-C,)alkyl of di (C,-C^)alkylamino(C.-1 o ^li ° 1
Cg)alkyl groepen; of waarin R en R samen met het S waaraan ze ge-
35 bonden zijn een zwavel-bevattende heterocyclische 4 - 6-ring voorstellen die 0-2 dubbele bindingen en 0 - 2 extra heteroatomen gekozen uit O, N
85 0 2 58 1 17 en S bevat, welke ring via een zwavelatoom aan A is gebonden onder vorming van een sulfoniumgroep, waarbij de heterocyclische ring desgewenst gesubstitueerd is door 1- 3 substituenten, onafhankelijk van elkaar gekozen uit C^-Cg alkyl desgewenst gesubstitueerd door 1-3 hy- * 5 droxy, C^-Cg alkoxy, carboxy, halo, amino, C^-Cg alkylamino of di(C^-Cg)-alkylamino groepen, hydroxy, C^-Cg alkoxy, C^-Cg alkanoyloxy, amino, C^-Cg alkylamino, di(C^-Cg)alkylamino, C^-Cg alkanoylamino, carboy, C^-Cg alkoxycarbonyl, halo, oxo of fenyl; of waarin de heterocyclische ring met formule 28 gecondenseerd is aan een Cg-Cg carbocyclische ring, 10 een fenylring, een heterocyclische 5 - 6-ring of een heteroaryl 5 - 6-ring, waarbij al deze ringen desgewenst gesubstitueerd kunnen zijn door 1-3 van de bovenstaand voor de ring met formule 28 vermelde substituenten; alsmede farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan.
Binnen de bovenstaande groep van verbindingen, omvat 15 een geprefereerde subklasse de verbindingen waarin A staat voor -CH^CH^-.
Een andere voorkeursuitvoeringsvorm van de onderhavige 2 uitvinding omvat verbindingen met formule 32 waarin R waterstof, een anionogene lading of een conventionele gemakkelijk verwijderbare car-boxyl-beschermende groep voorstelt, staat voor β-methyl en de groep 20 met formule 28 staat voor één van de groepen met de formules 33 t/m 50, alsmede farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan.
Een bijzonder geprefereerde uitvoeringsvorm van de onderhavige uitvinding omvat verbindingen met formule 26 waarin hetzij (a) R*^ en R^ elk onafhankelijk van elkaar alkyl met 25 1-6 koolstofatomen voorstellen, hetzij (b) R10 en R** samen met het S+ waaraan ze gebonden zijn, een groep met formule 33 of een groep met formule 40 voorstellen; en farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan.
Voorbeelden van geprefereerde 2-substituenten waarin 30 R^ en R^ alkyl zijn, omvatten de groepen met de formules 51 - 57.
Binnen deze subklasse hebben die verbindingen de voor- % keur, waarin A staat voor -(CH„) - waarin n een waarde van 2, 3 of 4 heeft, 2 λ 18
liefst die waarin A staat voor -C^C^- en waarin hetzij (a) R en R
samen de groep HOCH„C(CH,)= voorstellen, hetzij ^ g j 1 35 (b) R waterstof is en R staat voor waterstof, CH3-CH2-, (ch3)2ch-, (CH3)2C(OH)-, of ch3ch(oh)-.
Bijzonder geprefereerd zijn de verbindingen waarin R^
-.· 'L ö O S
18 waterstof is en R* staat voor CH^CHiOH)bij voorkeur verbindingen met de absolute configuratie 5R, SS, 8R.
Een meest geprefereerde uitvoeringsvorm van de onderhavige uitvinding omvat verbindingen met formule 26, waarin de groep met 5 formule 28 staat voor de groep met formule 33, alsmede farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan. Binnen deze subklasse zijn die verbindingen geprefereerd waarin A staat voor -(CHj) -/ waarin n een waarde van 2, 3 of 4 heeft, liefst die waarin A staat voor -CH„CH - en waarin hetzij 18 ^ ^ g (a) R en R samen de groep HOCH^C (CH_) = voorstellen, hetzij (b) R wa-1 i i 10 terstof is en R staat voor waterstof, CH^CH^-, (CH^)(CH^)2C(°H)~t of CH3CH(0H)-.
Bijzonder geprefereerd zijn de verbindingen waarin 8 1 R waterstof is en R staat voor de groep CH^CHiOH)-, bij voorkeur verbindingen met de absolute configuratie 5R, 6S, 8R.
10 11 15 Het zal duidelijk zijn dat wanneer R en R in for mule 26 verschillend zijn, zowel de R en S optische isomeren van deze verbindingen alsook epimere mengsels daarvan gevormd kunnen worden. De onderhavige uitvinding bedoelt binnen zijn omvang al dergelijke optische isomeren en epimeermengsels te omvatten. Evenzo kan in bepaalde 20 gevallen, bijvoorbeeld in hydroxyethyl, de 6-substituent zowel de R- als de S-configuratie bezitten, en de resulterende isomeren en epimeermengsels daarvan worden door de onderhavige uitvinding omvat.
De carbapenemderivaten met algemene dormule 26 worden 1 8 15
bereid uit uitgangsmaterialen met de formule 58, waarin R , R en R
2' 25 bovenstaand gedefinieerd zijn en waarin R een conventionele gemakkelijk verwijderbare carboxyl-beschermende groep voorstelt. Verbindingen met formule 58 zijn bijvoorbeeld beschreven in de Europese octrooiaanvragen 38.869 (verbinding 7) en 54.917 en kunnen met de daarin beschreven algemene methoden worden bereid.
30 De werkwijze voor het bereiden van verbindingen met formule 26 uit uitgangsmaterialen met formule 58 kunnen worden samengevat door het op het formuleblad getoonde reactieschema.
Als nadere uitwerking van de werkwijze volgens het op het formuleblad getoonde reactieschema wordt opgemerkt dat uitgangsmate-35 riaal met formule 58 in reactie wordt gebracht in een inert organisch oplosmiddel zoals methyleenchloride, acetonitrile of dimethylformamide met een ongeveer equimolaire hoeveelheid difenylchlorofosfaat in te- Λ·i 1 i f Λ f J ij i» i» U v - s 19 genwoordigheid van een base zoals diisopropylethylamine, triêthylamine, 4-dimethylaminopyridine en dergelijke, onder vorming van een tussenpro-dukt met formule 59. De acylering waardoor de vertrekkende difenylfos-foryloxygroep op de 2-plaats van het tussenprodukt met formule 58 wordt 5 gerealiseerd, wordt bij voorkeur uitgevoerd bij een temperatuur van ongeveer -20 tot +40°C, liefst bij ongeveer 0°C. Het tussenprodukt met formule 59 kan desgewenst worden geïsoleerd, maar wordt bij voorkeur zonder isolatie of zuivering voor de volgende stap gebruikt.
Het tussenprodukt met formule 59 wordt vervolgens door 10 middel van een conventionele verdringingsreactie omgezet in een tussenprodukt met formule 60. Het tussenprodukt met formule 59 kan in reactie worden gebracht met een ongeveer equimolaire hoeveelheid van een mer-captanreagens met de formule HS-A-OH waarin A een rechte of vertakte alkyleenketen met 2- 6 koolstofatomen voorstelt, in een inert organisch 15 oplosmiddel zoals dioxan, dimethylformamide, dimethylsulfoxyde of acetonitrile en in tegenwoordigheid van een base zoals diisopropylethylamine, triêthylamine, natriumwaterstofcarbonaat, kaliumcarbonaat of 4-dimethylaminopyridine. De temperatuur voor de verdringing is niet kritisch, maar een geprefereerd temperatuurbereik loopt van ongeveer -40°C tot 20 +25°C. Liefst wordt de reactie uitgevoerd onder koeling bij een tempera tuur van bijvoorbeeld ongeveer 0°C.
Het tussenprodukt met formule 60 wordt daarna geacyleerd-.-met methaansulfonylchloride of een functioneel acylerend equivalent daarvan zoals methaansulfonzuuranhydride in een inert organisch oplosmiddel 25 en in tegenwoordigheid van base waardoor de vertrekkende methaansulfo- nyloxygroep van het tussenprodukt met formule 61 wordt verkregen. De acy-lering wordt uitgevoerd in een inert organisch oplosmiddel zoals te-trahydrofuran, methyleenchloride, acetonitrile of dimethylf ormamide, en in tegenwoordigheid van een geschikte base zoals diisopropylethylamine, 30 triêthylamine, 4-dimethylaminopyridine en dergelijke. De reactie kan worden uitgevoerd in een ruim temperatuurbereik, bijvoorbeeld van -40 tot +40°C, maar wordt het liefst onder koeling uitgevoerd bij een temperatuur van bijvoorbeeld ongeveer -30 tot -40°C.
Het tussenprodukt met formule 61 wordt daarna onderwor-35 pen aan een verdringingsreactie waardoor in het tussenprodukt met formule 62 de vertrekkende jodo-groep wordt verkregen. Gevonden is dat deze "1 v* V v * . ...... . _ 20 bepaalde groep in hoge mate de bereiding vergemakkelijkt van de carba-penem-eindprodukten met formule 26. De tussenprodukten met de algemene formule 62 omvatten derhalve een voorkeursuitvoeringsvorm van de onderhavige uitvinding.
5 De verdringing van de vertrekkende methaansulfonyloxy- groep wordt uitgevoerd door het tussenprodukt met formule 61 te laten reageren met een bron van jodide-ionen in een inert organisch oplosmiddel zoals aceton, dimethylformamide of dimethylsulfoxyde. Elke verbinding die in het gebruikte oplosmiddel ioniseert onder vorming van jodide-10 ionen kan worden toegepast, bijvoorbeeld een alkalimetaaljodide, zoals Nal of KI. De temperatuur voor de verdringing is niet kritisch, maar temperaturen van kamertemperatuur of hoger zijn zeer geschikt om voltooiing van de reactie in een redelijke tijdsperiode te realiseren. De bron van jodide-ionen wordt in een zodanige hoeveelheid toegepast dat onge-15 veer een equivalent of overmaat jodide-ionen wordt verkregen in verhouding tot het tussenprodukt met formule 61.
De bereiding van de gewenste carbapenemderivaten met formule 26 wordt uitgevoerd door een nucleofiele verdringing van de vertrekkende jodogroep van het tussenprodukt met formule 62 door het ge-20 wenste sulfide met de algemene formule R1 -S-R1*. Het tussenprodukt met formule 62 wordt in reactie gebracht met tenminste een equivalent, bij voorkeur een overmaat van het gewenste sulfide in een inert organisch oplosmiddel en in tegenwoordigheid van zilverionen. Geschikte inerte organische oplosmiddelen omvatten bijvoorbeeld tetrahydrofuran, dioxan, 25 methyleenchloride, diglyme, dimethoxyethaan, en dergelijke. Elke zilver-verbinding die in het oplosmiddel in aanzienlijke mate ioniseert en zilverionen en een inert anion geeft, kan als bron van zilverionen worden gebruikt, bijvoorbeeld AgClO^. In het algemeen wordt bij voorkeur een ongeveer equivalente hoeveelheid (in verhouding tot het tussenprodukt 30 met formule 62) zilverionen gebruikt om de verdringing te bevorderen.
De reactie kan worden uitgevoerd in een breed temperatuurbereik, bijvoorbeeld vanaf ongeveer -25 °C tot ongeveer +25°C, maar bij voorkeur wordt de reactie uitgevoerd bij een temperatuur van ongeveer 0°C. Het tussenprodukt met formule 63 zal een daarmee verbonden tegenanion (afgeleid 35 van het gebruikte zilverzout) bezitten welk tegenanion in dit stadium kan worden vervangen door een ander tegenanion, bijvoorbeeld een anion 35 02 63! 21 dat farmaceutisch aanvaardbaar is, door toepassing van conventionele procedures. Een andere mogelijkheid is om het tegenion naderhand tijdens de deblokkeringsstap te verwijderen.
De deblokkeringsstap voor het verwijderen van de carbo-2' 5 xyl-beschermende groep R van het tussenprodukt met formule 63 wordt uitgevoerd volgens conventionele procedures zoals solvolyse, chemische reductie of hydrogenering. Wanneer een beschermende groep zoals p-nitro-benzyl, benzyl, benzhydryl of 2-naftylmethyl gebruikt is die door katalytische hydrogenering kan worden verwijderd, kan het tussenprodukt met 10 formule 63 in een geschikt oplosmiddel zoals dioxan-water-ethanol, te-trahydrofuran-waterig dikalium-waterstoffosfaat-isopropanol en dergelijke worden behandeld onder een waterstofdruk van 1-4 atmosfeer in tegenwoordigheid van een hydrogeneringskatalysator zoals palladium op houtskool, palladiumhydroxyde, platinaoxyde en dergelijke bij een tempe- 2' 15 ratuur van 0 - 50°C gedurende ongeveer 0,24 tot 4 uur. Wanneer R een groep is zoals o-nitrobenzyl, kan ook fotolyse worden gebruikt voor het deblokkeren. Beschermende groepen zoals 2,2,2-trichloroethylkunnen door milde reductie met zink worden verwijderd. Evenzo kunnen andere conventionele carboxyl-beschermende groepen worden verwijderd door aan de des- 20 kundigen bekende methoden. Tenslotte kunnen zoals bovenstaand vermeld, 2' verbindingen met formule 63 waarin R een fysiologisch hydrolyseerbare ester is zoals acetoxymethyl, ftalidyl, indanyl, pivaloyloxymethyl, me-thoxymethyl, enz., direct aan de gastheer worden toegediend zonder deblokkering omdat dergelijke esters in vivo onder fysiologische condities 25 worden gehydfolyseerd.
1 15
Het zal duidelijk zijn dat wanneer de R , R en/of 0 R substituent of de aan substituent A gebonden sulfide-nucleofiel een functionele groep bevatten die het beoogde reactieverloop zou kunnen verstoren, deze groep beschermd kan worden door een conventionele blokke-30 rende groep om dan later te worden gedeblokkeerd om de gewenste functionele groep terug te krijgen. Geschikte blokkerende groepen en procedures voor het introduceren en verwijderen van dergelijke groepen zijn aan de deskundigen bekend.
Zoals in het geval van andere β-lactam-antibiotica, kun-35 nen verbindingen met de algemene formule 26 worden omgezet volgens bekende procedures in farmaceutisch aanvaardbare zouten die voor de doel- 85 0 2 6 8 f ---^ 22 einden van de onderhavige uitvinding in essentie equivalent zijn aan de niet in zoutvorm. verkerende verbindingen. Men kan bijvoorbeeld een ver- 2 binding met formule 26 waarin R een anionogene lading voorstelt, oplossen in een geschikt inert oplosmiddel en vervolgens een equivalent van 5 een farmaceutisch aanvaardbaar zuur toevoegen. Het gewenste zuuradditie-zout kan met conventionele procedures worden gewonnen, bijvoorbeeld op-losmiddelprecipitatie, lyofilisatie, enz. Wanneer andere basische of zure functionele groepen in de verbinding met formule 26 aanwezig zijn, kunnen farmaceutisch aanvaardbare base-additiezouten en zuuradditiezou-10 ten evenzo volgens bekende methoden worden bereid.
2
Een verbinding met formule 26 waarin R waterstof of een anionogene lading voorstelt, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan kan ook volgens conventionele procedures worden omgezet in een 2 corresponderende verbinding waarin R een fysiologisch hydrolyseerbare 2 15 estergroep is, en een verbinding met formule 26 waarin R een conventionele carboxyl-beschermende groep is kan worden omgezet in de correspon-• 2 derende verbinding waarin R waterstof, een anionogene lading of een fysiologisch hydrolyseerbare estergroep voorstelt, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan.
20 De nieuwe carbapenemderivaten met de algemene formule 2 26 waarin R waterstof, een anionogene lading of een fysiologisch hydrolyseerbare carboxyl-beschermende groep voorstelt, of de farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan, zijn sterke antibiotica die actief zijn tegen verschillende grampositieve en gramnegatieve bacteriën en 25 ze kunnen bijvoorbeeld worden gebruikt als additieven voor diervoeder voor het bevorderen van de groei, als conserveringsmiddelen in voeding, als bactericiden in industriële toepassingen, bijvoorbeeld in verf op waterbasis en in het witte water van papierfabrieken om de groei van schadelijke bacteriën te remmen en als desinfectiemiddelen voor vernieti-30 ging of inhibitie van de groei van schadelijke bacteriën op medische en tandheelkundige apparatuur. Ze zijn echter in het bijzonder bruikbaar in de behandeling van infectieziekten in mensen en andere dieren, die door grampositieve of gramnegatieve bacteriën worden veroorzaakt.
De farmaceutisch actieve verbindingen volgens de uit-35 vinding kunnen alleen worden toegepast of worden samengesteld als farmaceutische preparaten die naast de actieve carbapenem-ingrediënt een far- 85*· λ <5 @ -3 -¾ 0 C l o * i 23 maceutisch aanvaardbare drager of verdunningsmiddel omvatten. De verbindingen kunnen volgens verscheidene wijzen worden toegediend; de grootste belangstelling bestaat voor orale, topicale of parenterale (intraveneuze of intramusculaire injectie) toediening. De farmaceutische prepara-5 ten kunnen in vaste vorm verkeren zoals capsules, tabletten, poeders enz. of in vloeibare vorm zoals oplossingen, suspensie of emulsies. Preparaten voor injectie, de geprefereerde toedieningsroute, kunnen in de vorm van doseringseenheden worden bereid in ampullen of in houders voor meerdere doseringen, en kunnen samenstellingsmiddelen bevatten zoals 10 suspendeermiddelen, stabiliseringsmiddelen en dispergeermiddelen. De samenstellingen kunnen in een voor gebruik gerede vorm verkeren of in de vorm van een poeder dat ten tijde van de toediening met behulp van een geschikt vehiculum zoals steriel water moet worden gereconstitueerd.
De toe te dienen dosering hangt in grote mate af van de 15 verbinding die wordt gebruikt, de samenstelling van het preparaat, de toedieningsroute, de aard en conditie van de gastheer en de behandelde plaats en organisme. De selectie van de geprefereerde dosering en toedieningsroute wordt dan ook overgelaten aan de therapeut. In het algemeen kunnen de verbindingen echter parenteraal of oraal aan zoogdieren worden 20 toegediend in een hoeveelheid van ongeveer 5 tot 200 mg/kg/dag. De toediening wordt gewoonlijk uitgevoerd in verdeelde doses van bijvoorbeeld drie tot vier keer per dag.
Ter illustratie van de sterke breed-spectrum antibac-teriële activiteit van de carbapenemverbindingen volgens de onderhavige 25 uitvinding, zowel in vitro als in vivo, en de lage toxiciteit van de verbindingen, worden onderstaand biologische gegevens verstrekt voor de geprefereerde carbapenemvefbinding volgens de onderhavige uitvinding, d.w.z. 3-[2-(l-tetrahydrothiofenium)ethylthio]-6-a-[1-(R)-hydroxyethyl]- 4-R-methyl-7-oxo-l-azabicyclo[3.2.0]hept-2-een-2-carboxylaat bereid in 30 voorbeeld I.
In vitro activiteit
Een monster van de bovenstaand genoemde carbapenemverbinding bleek na oplossen in water een verdunning met voedingsvloeistof en volgende minimum remmende concentraties (M.I.C.) in microgram/ml versus 35 de vermelde microörganismen te vertonen, zoals bepaald werd door een incubatie bij 37°C gedurende een nacht door buisverdunning. Als vergelij- 3502 SS t * Μ 24 kingsverbinding werd imipenem opgenomen.
In vitro antibacteriële activiteit van het carbapenemderivaat van voorbeeld I
MIC ( ,ug/ml)
Organisme Nieuwe verbT 7Imipenem 5 S. pneumoniae A 9585 0,004 0,0.02· S. pyogenes A 9604 0,004 0,002 S. faecaiis A20688 ' 1 °>25 S. aureus A 9537 0,008 0,002 S. aureus(+50% serum) · A 9537 0,06 0,008 S. aureus (Pen. Res.) A 9606 0,008 · 0,016 S. aureus CMeth. Res.) A20699 63 32 m E. cffli A15119 0,016 0,016 E. coli A2Q341-1 0,03 0,016 K. pneumoniae A 9664 0,03 0,03 K. pneumoniae A20468 0,25 0,13 E. cloacae" A 9659 0,13 0,06 E. cloacae A 9656 0,06 0,06 P. mirabilis A 9900 0,06 0,03 P.· vulgaris A21559 0,06 0,03 15 M. morqanil A15153 0,13 0,13 P. rettgeri A22424 0,25 0,13 S. marcescens A20019 0,13 0,06 P. aeruginosa ^ A 9843a 0,25 1 P. aeruglnosaCCarb. Rés.) A21628 - 2 20 In vivo activiteit
De in vivo therapeutische werkzaamheid van de verbinding volgens voorbeeld I en imipenem na intramusculaire toediening aan muizen, die experimenteel geïnfecteerd waren met verschillende organismen, wordt in de volgende tabel getoond. Aangegeven wordt de PD^q (dosis 25 in mg/kg, nodig om 50% van de geïnfecteerde muizen te beschermen).
Beschermende werking van de intramusculaire _behandeling van geïnfecteerde muizen_ PDςn/behande1.(mg/kg) MIC ( ,ug/ml)
Verb, volgens Imipenem Verb.'volg. Imipenem 30 Organisme voorb. I_ _ voorb. I -_ P.a. 0,39 0,25 P.m. 1,2 0,06 P.a. 0,39 0,5 3,1** 35 E.c. 2 0,03 P.m. 4,7 0,03 S.a. 0,29 · 0,008 35 0 2 6 ί· 1 25
Voetnoot bij tabel; X P.a. = P_. aeruginosa A9843a; S.a. = S. aureus A9606; P.m. = P.
mirabilis A99000; E.c. = E. coll A15119.
88 P. aeruginosa A20599.
~ 4 5 Behandelingsschema; muizen werden i.p. geïnfecteerd met 2 x 10 organismen A9843a, 3 x 10^ van A2Q599, 2 x 109 van A9606/ 9 x 10^ van A9900, of g 5 x 10 van A15119. De geneesmiddelen werden i.m. toegediend 0 en 2 na infectie (1 en 3,5 uur voor A15119)
Bloedspiegels in muizen na intramusculaire toediening 10 De bloedspiegels en halfwaardetijd van de verbindingen van voorbeeld I na intramusculaire toediening van 20 mg/Jcg in muizen worden in de onderstaande tabel getoond.
O rr r> ^ ^ ^ f V' J -ï» t --11 i 4 *
26 § I
©1 φ Ö Ό OB Ο °- I -g W + ft M t" ·Η (Ö + λ tg > C <a a i ι > tg U Ο Β — -mm σου# CO S 01 rij w Μ — 01 α β • ·γ> Λ — Ö Ή Η VO « Ν 5 λ ' § ,.
α> ο 2 2] Μ η σι -η £ ® rj ^ ο - Ο ® <Γ7 • ν£ Ο ^ Ο θ' Λ
cj cn «^η - <-< w Λ. JS
*-> η <υ (ΰ §5- 3 ·° •Η Ö ν Λ μ αι *L Η, . 0) οι ö & § φ Μον.· ι + J 3 Ν U ΤΗ 01 Η S ^ -d «^ a ·η c 1 +j φ Β φ ü , _ φ Μ •rt φ Ο) 3
I V _ V. m S
J) ΙΗ Μ t) rt β Φ? ο ι—I td ·η ·Η U3 U1 Η (dtd-rf^gtH ι-η 7 η 4JBS-P— 'd0 ο Λ θ .2 Ή !μ ιη m 3 $ ö ο 6 m cd σ cm cs φ § C ‘/V X -0 > Ρ Ρ θ' Φ 01 fx·* ·» Γχ% % Μ οι ο « t-i * *-t τΐ S3 «ί >-) ο ^+1^+1 οι ω η η φ _ _ 0 C γο •η η σι Ό φ ö ο ft ο η* « „ Ή « ό
Μ W - CS - ' Sm^M
Ό ^ σι +ι σι +ι S ρ.
φ ~ — 10 s ^ ^ Ο
/*\ I J C
J3 <D Μ Γ- < 0) m frt U Cr» * σι P ry κο S ij S 2 2 u ö
m r> rt oom & 2 n j m S S
- ü. ^ ïï & § 3 8 I 8 td S g n ld Φ
Λ . M <9 3 Λ M
COCS ιη (η 0 Φ M 01 X I Φ rocscorn 0 0 Φ ΦΦΌ
^5 cs +1 Λ tM B| Λ g U
Φ * Λ tn «- -rj "O
+J Ö +J td +J Ö r- ~ cs -* o 1 m β M (d ^ Φ _. CN^rO'* m tH ΓΟ UD ® lij n m S 2 ,2
+i +1 Π3 O öl (Ö M H
W W O ΐμ ·Η ·Η rö > Λ 1 G U >i Η 6 a SL o) Λ x ij|0 o s sr s 3 s SB ό o o oi c φ -p Ö -P ή φ φ Φ Φ οι -Ο Ü Λ •Η Φ Ό # _ Λ ν O^-H+j’-'öa κ,-. φ Φ Φ - Φ ο φ Η Η σΛί-ΐΒΟΦ Οι Η Η Φ Φ Φ „ ·ρ ö Ό Ό Ο Ο Λ · · to ·0
.5 2 2 -pM^tnO-rl-H
ΓΓ) Φ φ ΟιβΦ1^ Ö Φ Φ *""* ΦΉΓ^^Ι'Ο .5 n ο I φ Ό +> ι
d Ώ Ό B^MtdBBU
ti 3 3 υ^Φ-iftUD
> > > . * IK
Γ^ jpj ^ ¢3
Vu? <&' '</ 1 %J 3 27
Hoeveelheid In de urine
De hoeveelheid in de urine van de verbinding volgens voorbeeld I na intramusculaire toediening (20 mg/kg) aan muizen wordt in de volgende tabel getoond.
^ Hoeveelheid antibiotica in de urine van muizen
Verb. Aantal Dosis BCH-1 Teruggevonden hoev.
muizen (mg/kg) toege- (%) Sol & diend 0-3 3-6 0-6 +
route lQmin.IP uren na toediening pH
vóór 10 _dosering
Voorb. 1 3 20 mg/kg Sol + + IM - 61,7 2,8 64,5+14,1 7,0
Voorb. 13 20 mg/kg ' Sol 15 + + + IM 10mg/kg 69,3 <2,5 69,3±4,9 7,0
De verbindingen werden bereid in 0,1 M fosfaatbuffer en IM gedoseerd.
20 Het testorganisme was B. subtills ATCC 6633 pH 7 1 ml/1
(B/B) 30°C ± 2°C
BCH-1 is een nier dihydropeptidase-remmer.
De onderhavige uitvinding wordt aan de hand van de volgende voorbeelden, die de omvang niet beperken, nader toegelicht.
25 Voorbeeld I
Bereiding van 3-[2-(l-tetrahydrothiofenium)ethylthio]-6-g-[l-(R)-hydroxy-ethyl] -4-R-methyl-7-oxo-l-azabicyclo[3.2.0]hept-2-een-2-carboxylaat met formule 64
Bereiding van p-nitrobenzyl-S-të-methaansulfonyloxyethylthio)-6-a-[l-(R)-30 hydroxyethyl]-4R-methyl-7-oxo-l-azabicyclo[3.2.0]hept-2-een-2-carboxylaat (reactievergelijking 1)
Aan een gekoelde (-15°C) oplossing van 3,78 g (10,44 mmol) van (5R,6S) p-nitrobenzyl 6-(11R-hydroxyethyl-4-methyl-3,7-dioxo-l-azabicyclo[3.2.0]hept-2-een-2-carboxylaat in 40 ml droog acetonitrile 35 werd boven een stikstofatmosfeer 2,38 ml (11,5 mmol) difenylchlorofos-faat druppelsgewijze toegevoegd, gevolgd door 1,97 ml (11,5 mmol) diiso- . Λ f*. ^ ..«* «.: Ö ^ ‘.1 ;& 0 -· 28 propylethylamine. Na 1,5 uur bij -15°C, werd 1,48 ml (11,5 mmol) trime-thylsilylchloride toegevoegd, gevolgd door 1,97 ml (11,5 mmol) dilsopro-pylethylamine. Na 30 minuten roeren bij -15°C, werden 0,95 ml (13,56 mmol) mercaptoëthanol en 2,38 ml (13,65 mmol) dilsopropylethylamine toe-5 gevoegd. Na 30 minuten roeren bij 5°C, werd een tweede equivalent mercaptoëthanol en dilsopropylethylamine toegevoegd. De oplossing werd gedurende 1,5 uur langer bij 5°C geroerd en werd daarna tot -15°C gekoeld.
Men voegde 0,89 ml (11,5 mmol) methaansulfonylchloride toe, gevolgd door 1,97 ml (11,5 mmol) dilsopropylethylamine en bleef gedurende 45 minuten 10 bij -15°C roeren. Een tweede equivalent methaansulfonylchloride en base werden toegevoegd, 30 minuten later gevolgd door een derde equivalent.
Het reactiemengsel werd daarna gedurende 20 uur (gedurende een nacht) bij -20°C geroerd. Het mengsel werd met 400 ml ethylacetaat verdund en achtereenvolgens in de kou met twee keer 200 ml water, 200 ml 0,5N HCl, 15 200 ml water, 200 ml 0,5M natriumbicarbonaat, 200 ml water en 200 ml zoutoplossing gewassen. Na drogen boven watervrij magnesiumsulfaat werd het oplosmiddel onder verminderde druk verwijderd en werd gezuiverd door flash-chromatografie over silicagel (200 - 400 mesh) waarbij geëlueerd werd met een koud (-78°C) mengsel van dichloromethaan en acetonitrile 20 (percentage acetonitrile, hoeveelheid: 0% (400 ml), 2% (1000 ml), 5% (1000 ml), 10% (2000 ml), 20% (1000 ml) waarbij 2,54 g (42,5%) van de ti-telverbinding werd verkregen: ir (CH-C1-) ^ : 1775 (C = O van 8-lac- tam) 1520 cm-1 (CO-ester); 1Hmr (CDC13) δ : 1,26 (d, J=7,6 Hz, 3H, CH.j-4), 1,36 (d, J = 6,6 Hz, 3H, CH3CHOH), 1,69 (bs, 1H, OH), 3,02 (s, 3H, 25 Cl^SCy 3,05 - 3,57 (Μ, 4H, H-4, H-6 en SCH2 overlappen), 4,19 - 4,43 (Μ, 4H, CHgO, H-l' en H-5 overlappen), 5,36 (ABq, J=13,8 Hz, 2H, CH^-PNB) , 7,63 (d, J=8,6 Hz, 2H, ArH), 8,22 ppm (d, J=8,6 Hz, 2H ArH).
Bereiding van p-nitrobenzyl 3-(2-jodoethylthio)-6a-Cl-(R)-hydroxyethyl]-4R-methyl-7-oxo-l-azabicyclo [3.2.0] hept-2-een-2-carboxylaat 30 (reactievergelijking 2)
Een oplossing van 2,54 g (5,08 mmol) van p-nitrobenzyl 3- (2-methaansulfonyloxyethylthio) -6a- (1- (R) hydroxyethyl] -4R-methyl-7-oxo-l-azabicyclo[3.2.0]hept-2-een-2-carboxylaat, 5,6 g (37,6 mmol) natrium-jodide in 150 ml aceton werd gedurende 2,5 uur onder terugvloeikoeling 35 gekookt. Het oplosmiddel werd onder verminderde druk verwijderd en het residu werd fijngewreven met 100 ml koud water en geëxtraheerd met 5 keer 100 ml koud dichloromethaan. De gecombineerde extracten werden met 2 keer n ·- ^ ί=· o /
Λ Λ ' J
w 'ij *··» ;y KJ 2 f * 29 100 ml koud water gewassen, gedroogd boven watervrij magnesiumsulfaat en het oplosmiddel werd onder verminderde druk verwijderd. Het produkt werd verzadigd door flash-chromatografie over silicagel (80 g, 200 - 400 mesh) waarbij geëlueerd werd met een koud (-78°C) mengsel van acetoni- 5 trile en dichloromethaan (percentage acetonitrile, hoeveelheid in ml: 0% (500 ml), 5% (1 1), 10% (1,5 1)), waarbij 2,36 g (87%) van de titel- verbinding werd verkregen na verwijdering van het oplosmiddel: ir (CH_C10) S> : 1775 (CO van S-lactam.) ; 1520 cm * (CO ester); *Hmr 6 4» max (CDCl3) δ : 1,28 (d, J=7,4 Hz, 3H, CH3-4) 1,36 (d, J=6,5 Hz, 3h, CH3CH0H), 10 1,69 (d%J=2,5 Hz, 1H, OH), 3,13 - 3,47 (Μ, 6H, SCH2, CE^I, H-6 en H-4) , 4,16 - 4,33 (Μ, 2H, H-5 en H-l' overlappen), 5,36 (ABq, J=13,7 Hz, 2H, CH^PNB) , 7,64 (d, J=8,8 Hz, 2H, ArH) , 8,22 ppm (d, J=8,8 Hz, 2H, ArH).
. Bereiding van 3-[2-(l-tetrahydrothiofenium)ethylthio3-6a[l-(R)-hydroxy-ethyl] -4R-methyl-7-oxo-l-azabicyclo [3.2.0] hept-2-een-2-carboxylaat 15 (reactievergelijking 3)
Aan een gekoelde (5°C) oplossing van 0,100 g, (0,188 mmol) van p-nitrobenzyl 3-(2-jodoethylthio)-6a-[l-(R)-hydroxyethyl]-4R-methyl-7-oxa-l-azabicyclo[3.2.0]hept-2-een-2-carboxylaat in 4 ml tetra-hydrofuran werd druppelsgewijze 0,084 ml (0,94 mmol) tetrahydrothiofeen 20 toegevoegd, gevolgd door een oplossing van 0,0586 g (0,28 mmol) zilver-perchloraat in 1 ml tetrahydrofuran. Na 45 minuten roeren bij kamertemperatuur, werd het reactiemengsel gekoeld tot 5°C en verdund met 9,0 ml (0,45 mmol) 0,05 M pH 7,0 fosfaatbuffer en gewassen met twee keer 10 ml ether. Daarna werden 100 mg 10%‘s Pd/C, 16 ml ether en 16 ml tetra-25 hydrofuran aan de waterfase toegevoegd. Het mengsel werd bij 15°C bij een druk van 276 --310 kPa gedurende 1 uur gehydrogeneerd en daarna werd extra 50 mg 10% Pd/C toegevoegd. De hydrogenolyse werd 1 uur langer voortgezet bij kamertemperatuur en bij een druk van 310 kPa. Het reactiemengsel werd gefiltreerd door glasvezels en uit de katalysator werd met 30 5 ml water gewassen waarbij een uit twee fasen bestaand filtraat werd verkregen. De waterfase werd met twee keer 10 ml ether gewassen en daarna onder vacuum gespoeld. Het produkt werd door omgekeerde fasechromatogra-fie gezuiverd op een ^uBondapak C^g silicagel (25 g) waarbij in de kou geëlueerd werd met 200 ml water, 200 ml 2%'s acetonitrile-water en 200 35 ml 5%*s acetonitrile-water waarbij 0,024 g (36%) van de titelverbin-ding werd verkregen als een witte vaste stof: zuiverheid meer dan 99% 1 ...... -Λ «^1 _ Λ ij * 30 volgens hplc met 3,47 minuten retentietijd (Cig ^u Bondapak, uv detector 298 nm, 13% CH_CN-EL0, stroomsnelheid 1 ml/min) ; uv (H.O, pH 7,4) X : 3 ώ - ΠΙαΧ
298 nm (8538) ; ir (Nujol) S> : 1750 (CO van β-lactam) , 1595 cm"1 (CO
max carboxylaat); Hmr (D2<0) : 1»21 (d, J=7,23 Hz, 3H, CHg-4), 1,29 (d, 5 J=6,35 Hz, 3H, CH3CH0H 2,23 - 2,80 (Μ, 4H, SCH2CH2CH2), 3,04 - 3,19 (M, 1H, H-4), 3,35 - 3,70 (Μ, 9H, SCH2CH2S<^|2, H-6) , 4,19 - 4,31 ppm (M, 2H, H-l' en H-5 overlappen); de halfwaardetijd bleek 27,4 h bij 37°C in pH 7,4 fosfaatbuffer te zijn.
Voorbeeld II
10 Bereiding van 3-[2-(1-tetrahydrothiofenium)ethylthio]-6a-[1-(R)-hydroxy-ethyl] -4g-methyl-7-oxo-l-azabicyclo [3.2.0] hept-2-een-2-carboxylaat met formule 65 A. p-Nitrobenzyl 3-(2-hydroxyethyIthio)-6a-[1-(R)-hydroxyethyl]-46-methyl-7-oxo-l-azabicyclo[3.2.0]hept-2-een-2-carboxylaat 15 (reactievergelijking 4)
Een oplossing van 1,75 g (4,85 mmol) van p-nitroben-zyl 6a-[1-(R)-hydroxyethyl]-3,7-dioxo-4S-methy1-1-azabicyclo (3.2.0)hept-2-een-2-carboxylaat (formule 66) in 20 ml acetonitrile werd onder een stikstof atmosfeer tot 0°C gekoeld. Een oplossing van 726 mg (7,18 mmol) 20 diisopropylethylamine in 2 ml acetonitrile werd toegevoegd, gevolgd door een druppelsgewijze toevoeging van 1,51 g (5,60 mmol) difenylchlo-rofosfaat in 12 ml acetonitrile in een periode van 3 minuten. De verkregen oplossing werd gedurende 20 minuten bij 0°C geroerd waarbij p-nitro-benzyl 3-(difenylfosforyloxy)-6α-[1-(R)-hydroxyethyl]-4β-methy1-7-oxo-1 -25 azabicyclo[3.2.0]hept-2-een-2-carboxylaat werd verkregen. Aan deze op lossing werd een oplossing toegevoegd van 726 mg (7,18 mmol) diisopropylethylamine in 2 ml acetonitrile, gevolgd door een oplossing van 439 mg (5,63 mmol) 2-mercaptoëthanol in 2 ml acetonitrile. De reactieoplos-sing werd gedurende 3 uur bij 0°C geroerd en daarna met 200 ml ethylace-30 taat verdund en gewassen met 200 ml water, 100 ml 20%'s waterige H^PO^, en zoutoplossing. Verdamping van de boven MgSO^ gedroogde oplossing gaf de titelverbinding met formule 67.
B. p-Nitrobenzyl 3-(2-MethaansulfonyloxyethyIthio)-6a-[1-(R)-hydroxyethyl] -4g-methyl-7-oxo-l-azabicyclo[3.2.0]hept-2-een-2-carboxylaat 35 (reactievergelijking 5)
Aan een oplossing van 4,5 g (10,3 mmol) van de verbinding met formule 67 in 200 ml tetrahydrofuran werd bij -40°C 1,3 g 85 0 2-r·: 31 (11,3 mmol) methaansulfonylchloride toegevoegd, gevolgd door een druppelsgewijze toevoeging van 1,26 g (12,4 mmol) triëthylaminein 5 ml tetrahydrofuran. Het reactiemengsel werd gedurende 5 uur bij -40°C en daarna 2 uur bij -30°C onder een stikstofatmosfeer geroerd. Daarna werd het 5 uitgegoten in een mengsel van 700 ml ethylacetaat en 1000 ml 5%'s waterig fosforzuur. De organische laag werd met zoutoplossing gewassen, boven MgSO^ gedroogd, gefiltreerd en gecondenseerd tot een siroop. Dit materiaal werd gezuiverd door silicagel-kolomchromatografie (elutie met methyleenchloride-ethylacetaat (3:1 v/v)) waarbij de titelverbinding 10 met formule 68 werd verkregen.
C. p-Nitrobenzyl-3-(2-jodoeth.ylthio) -6a-[ 1- (R) -hydroxyethyl] -4g-methyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-een-2-carboxylaat (reactievergelilking 6)
Een oplossing van 367 mg (0,72 mmol) van het tussen-15 produkt met formule 68 en 216 mg (1,4 mmol) natrium jodide in 20 ml ace-ton werd gedurende 4 uur onder terugvloeikoeling gekookt. Verdamping van het aceton liet een witte amorfe vaste stof achter die in 10 ml ether, 10 ml water werd gesuspendeerd. Filtratie van de witte vaste stof en drogen onder verminderde druk gaf de titelverbinding met formule 69.
20 D. 3-C2-(1-Tetrahydrothiofenium)ethylthio]-6a-C1-(R)-hydroxyethyl]-46-methyl-7-oxo-l-azabicyclo[3.2.Q]hept-2-een-2-carboxylaat (reactievergelilking 7)
Men voegde 0,03 ml (0,35 mmol) tetrahydrothiofeen toe aan een oplossing van 104 mg (0,2 mmol) p-nitrobenzyl 3-(2-jodoethylthio)-25 6a-[1-(R)-hydroxyethyl]-7-oxo-l-azabicyclo[3.2.0]hept-2-een-2-carboxylaat * in 5 ml tetrahydrofuran, gevolgd door een oplossing van 60 mg (0,3 mmol) zilverperchloraat in 0,5 ml tetrahydrofuran. Na 1 uur roeren bij kamertemperatuur werd het oplosmiddel verwijderd waarbij de ruwe verbinding met formule 79 achterbleef. Deze werd direct opgenomen en op de volgen-30 de wijze gehydrogeneerd. De verbinding werd in een mengsel van 20 ml ether, 20 ml tetrahydrofuran, 20 ml water dat 40 mg (0,4 mmol) kalium-bicarbonaat en 35 mg (0,2 mmol) dibasisch kaliumfosfaat bevatte, en 10% palladium op houtskool (120 mg) gehydrogeneerd bij een druk van 276 kPa op een Parr-schudinrichting gedurende 60 minuten. Het mengsel werd 35 daarna gefiltreerd en de katalysator werd met twee keer 5 ml water gewassen. Het filtraat werd gecombineerd met de waterwasvloeistoffen en ver- 35 0 2 6 3 f 32 volgens werd met twee keer 50 ml ether geëxtraheerd. Men nam de waterfase en lyofiliseerde deze. Het overblijvende materiaal werd gezuiverd op en C^g BONDAPAK omgekeerde fasekolom (7 g, Waters Associates), waarbij geëlueerd werd met water onder een druk van 55 kPa. Door deze fracties 5 die bij 290 nm absorberen te combineren, gevolgd door lyofilisatie, verkreeg men de titelverbinding.
Voorbeeld III
Bereiding van 3-[2-[4-(1,4-oxathianium)ethylthio]-6a-Cl-(R)-hydroxyethyl3-4g-methyl-7-oxo-l-azabicyclo[3.2.0]hept-2-een-2-carboxylaat 10 (reactievergelijking 8)
Men voegde 0,033 ml (0,35 mmol) van 1,4-oxathiaan toe aan een oplossing van 104 mg (0,2 mmol) van p-nitrobenzyl 3-(2-jodo-ethylthio) -6α- (1- (R) -hydroxyethyl] -4g-methyl-7-oxo-l-azabicyclo[3.2.0]hept-2-eèn-2-carboxylaat in 5 ml tetrahydrofuran, gevolgd door een oplossing 15 van 60 mg (0,3 mmol) zilverperchloraat in 0,5 ml tetrahydrofuran. Na 1 uur roeren bij kamertemperatuur werd het oplosmiddel verwijderd waarbij een ruwe verbinding met formule 71 achterbleef. Deze werd direct genomen en op de volgende wijze gehydrogeneerd. De verbinding werd in een mengsel van 20 ml ether, 20 ml tetrahydrofuran, 20 ml water dat 40 mg 20 (0,4 mmol) kaliumbicarbonaat en 35 mg (0,2 mmol) dibasisch kaliumfos- faat bevatte, en 10% palladium op houtskool (120 mg) gehydrogeneerd bij een druk van 276 kPa op een Parr-schudinrichting gedurende 60 minuten.
Het mengsel werd daarna gefiltreerd en de katalysator werd met twee keer 5 ml water gewassen. Het filtraat werd gecombineerd met de waterwas-25 vloeistoffen en vervolgens werd met twee keer 50 ml ether geëxtraheerd.
Men nam de waterfase en lyofiliseerde deze. Het resterende materiaal . werd gezuiverd op een C^g BONDAPAK omgekeerde fasekolom (7 g. Waters Associates), waarbij geëlueerd werd met water onder een druk van 55 kPa. Door de fracties die bij 290 nm absorberen te combineren, gevolgd door 30 lyofilisatie, verkreeg men de titelverbinding.
Voorbeeld 4
Bereiding van 3-[2-[p-chlorofenyl(methyl)sulfonium]ethylthio ]-6α-[1-(R) -hydroxyethyl] -4 g-methyl-7-oxo-l -azabicyclo [3.2.0] hept-2-een-2-carboxy-laat (reactievergelijking 9) 35 Men voegde 56 mg (0,35 mmol) van p-chlorothioanisool toe aan een oplossing van 104 mg (0,2 mmol) van p-nitrobenzyl 3-(2-jodo- !f\ t» λ n fi ja
O 0 -J o £ I
33 ethyl thio) -6α- [ 1- (R) -hydroxyethy1 ] -4 6-methyl-7-oxo-l-azabicyclo [ 3.2.0]-hept-2-een-2-carboxylaat in 5 ml tetrahydrofuran, gevolgd door een oplossing van 60 mg (0,3 mmol) z ilverperchloraat in 0,5 ml tetrahydrof uran. Na 2 uur roeren bij kamertemperatuur werd het oplosmiddel verwijderd 5 waarbij een ruwe verbinding met formule 52 achterbleef. Deze werd direct genomen en op de volgende wijze gehydrogeneerd. De verbinding werd in een mengsel van 20 ml ether, 20 ml tetrahydrof uran, 20 ml water dat 40 mg (0,4 mmol) kaliumbicarbonaat en 35 mg (0,2 mmol) dibasisch kalium-fosfaat bevatte, en 10% palladium op houtskool (20 mg) gehydrogeneerd bij 10 een druk van 276 kPa op een Parr-schudinrichting gedurende 60 minuten.
Het mengsel werd daarna gefiltreerd en de katalysator werd met twee keer 5 ml water gewassen. Het filtraat werd gecombineerd met de waterwasvloeistoffen en vervolgens werd met twee keer 50 ml ether geëxtraheerd. De waterfase werd genomen en gelyofiliseerd. Het overblijvende materiaal werd 15 gezuiverd op een C^g BONDAPAK omgekeerde fasekolom (7 g, Waters Associates), waarbij geëlueerd werd met water onder een druk van 55 kPa. Door de fracties die bij 290 nm absorberen te combineren gevolgd door lyofilisatie, werd de titelverbinding verkregen.
Λ !*> Λ «v X l* ?.: / ·' ; - w V -—* V -
Claims (17)
1. Verbinding met formule 26 van het formuleblad, waarin 8 1 R waterstof is en R gekozen is uit de groep bestaande uit waterstof; gesubstitueerd en ongesubstitueerd alkyl, alkenyl en alkynyl met 1-10 koolstofatomen; cycloalkyl en cycloalkylalkyl met 3-6 koolstofatomen 5 in de cycloalkylring en 1 - 6 koolstofatomen in de alkylgroepen; fenyl; aralkyl, aralkenyl en aralkynyl waarin de arylgroep fenyl is en het ali-fatische deel 1-6 koolstofatomen heeft; heteroaryl, heteroaralkyl, hete-rocyclyl en heterocyclylalkyl waarin het heteroatoom of de heteroatomen in de bovenstaand genoemde heterocyclische groepen gekozen worden uit de 10 groep bestaande uit 1-4 zuurstof, stikstof of zwavelatomen, en. de met de heterocyclische groepen verbonden alkylgroepen 1-6 koolstofatomen bezitten; waarin de substituent of substituenten voor de bovenstaand vermelde groepen onafhankelijk van elkaar worden gekozen uit de groep bestaande uit
2. Verbinding volgens conclusie 1, waarin R* staat voor waterstof, CH3CH2-, (CH^CH-, (CH^CiOH)-, of CH3CH(OH)-.
3 Z3 4 -NR C(R )=NR -nr3co2r4 -no2 3 4 35 waarin voor de bovenstaand genoemde substituenten de groepen R en R onafhankelijk van elkaar worden gekozen uit waterstof; alkyl,alkenyl en 85 0 2 88 f * * alkynyl met 1-10 koolstofatomen; cycloalkyl, cycloalkylalkyl en alkyl-cycloalkyl met 3-6 koolstofatomen in de cycloalkylring en 1 - 6 koolstof atomen in de alkylgroepen; fenyl; aralkyl, aralkenyl en aralkynyl waarin de arylgroep fenyl is en het alifatische deel 1-6 koolstof-5 atomen heeft; en heteroaryl, heteroaralkyl, heterocyclyl en heterocyclyl-alkyl waarin het heteroatoom of de heteroatomen in de bovenstaand genoemde heterocyclische groepen gekozen worden uit de groep bestaande uit 1-4 zuurstof-, stikstof- of zwavelatomen en de met de heterocyclische groepen verbonden alkylgroepen 1-6 koolstofatomen hebben, of R3 4 10 en R samen met het stikstofatoom waaraan tenminste één van hen is gebonden, een stikstof-bevattende heterocyclische 5- of 6-ring kunnen, vor-9 3 men; R is zoals gedefinieerd voor R behalve dat hij geen waterstof 1 8 kan zijn; of waarin R en R samen staan voor een alkylideengroep met 2-10 koolstofatomen of een door hydroxy gesubstitueerde alkylideen- 15 groep met 2-10 koolstofatomen; A staat voor een rechte of vertakte al- 2 kyleenketen met 2-6 koolstofatomen; R staat voor waterstof, een aniono- gene lading of een conventionele gemakkelijk verwijderbare carboxyl- 2 beschermende groep, met dien verstande dat wanneer R waterstof of een beschermende groep is, tevens een tegenanion aanwezig is;
20 R*3 gekozen wordt uit de groep bestaande uit gesubsti tueerd en ongesubstitueerd alkyl, alkenyl en alkynyl met 1-10 koolstofatomen; cycloalkyl, cycloalkylalkyl en alkylcycloalkyl met 3-6 koolstofatomen in de cycloalkylring en 1 - 6 koolstofatomen in de alkylgroepen; spirocycloalkyl met 3-6 koolstofatomen; fenyl; aralkyl, ar-25 alkenyl en aralkynyl waarin de arylgroep fenyl is en het alifatische deel 1-6 koolstofatomen heeft; heteroaryl, heteroaralkyl, heterocyclyl en heterocyclylalkyl waarin het heteroatoom of de heteroatomen in de bovenstaand genoemde heterocyclische groepen gekozen zijn uit de groep bestaande uit 1-4 zuurstof-, stikstof- en zwavelatomen en de met de 30 heterocyclische groepen verbonden alkylgroepen 1-6 koolstofatomen hebben; waarin de substituent of substituenten voor de bovenstaand genoemde groepen gekozen worden uit de groep bestaande uit amino, mono-, di- en trialkylamino, hydroxyl, alkoxyl, mercapto, alkylthio, fenylthio, sulfamoyl, amidino, guanidino, nitro, chloro, bromo, fluoro, cyano en 35 carboxy; en waarin de alkylgroepen van de bovenstaand genoemde substituenten 1-6 koolstofatomen hebben; 10 11 en R en R elk onafhankelijk van elkaar staan voor 850 2 68 1 • ' 45 Ca) C^-Cg alkyl, C2~cq alkenyl, C2^~q alkynyl, C^-Cg cycloalkyl of cyclo-alkylalkyl met 3-6 koolstofatomen in de cycloalkylring en 1 - 6 koolstof atomen in de alkylgroep, welke alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl of cycloalkylalkylgroep desgewenst gesubstitueerd is door 1-3 substituen- 5 ten onafhankelijk van elkaar gekozen uit hydroxy, C.-C- alkoxy, C.-C^ 1 o 1 o alkanoyloxy, carboxy, C^-Cg alkoxycarbonyl, amino, C^-Cg alkylamino, di(C^-Cg)alkylamino, C^-Cg alkanoylamino, fenyl, fenyl gesubstitueerd door 1-3 halo, C^-Cg alkoxy, C^-Cg alkyl, carboxy, carboxy(C^-Cg)- alkyl, amino, C^-Cg alkylamino, di(C^-Cg)alkylamino of di (C^-Cg)alkyΙ- ΙΟ amino(C,-C,) alkyl, halo of oxo; 1 o (b) fenyl desgewenst gesubstitueerd door 1-3 halo, C^-Cg alkoxy, C^- Cg alkyl, carboy, amino, C^-Cg alkylamino of di(C^-Cg)alkylamino groepen; (c) heterocyclyl of heterocyclylalkyl waarin de heterocyclische groep een 4 - 6-ring met 1-3 heteroatomen gekozen uit O, N en S is en de alkyl- 15 groep 1-6 koolstofatomen heeft, welke heterocyclyl of heterocyclyl-alkylring desgewenst gesubstitueerd is door 1-3 alkyl- of alkoxygroe-pen met 1-6 koolstofatomen; of (d) heteroaryl of heteroaralkyl waarin de heterocyclische groep een aromatische 5- 6-ring met 1-3 heteroatomen gekozen uit 0, N en S is en 20 de alkylgroep 1-6 koolstofatomen heeft, welke heteroaryl-of hetero-aralkylring desgewenst gesubstitueerd is door 1-3 C -Cg alkyl, C^-Cg alkoxy, carboxy, carboxy(C^-Cg)alkyl, amino, C^-Cg alkylamino, di(C^-Cg)-alkylamino, amino (C^-Cg) alkyl of di(C^-Cg)alkylamino(C^-Cg)alkyl groepen; of waarin R^ en R^ samen met het S+ waaraan ze gebonden zijn, 25 en zwavelbevattende heterocyclische 4 - 6-ring vormen die 0-2 dubbele bindingen en 0 - 2 extra heteroatomen gekozen uit 0, N en S bevat, welke ring via een zwavelatoom aan A is gebonden onder vorming van een sul-foniumgroep, welke heterocyclische ring desgewenst gesubstitueerd is door 1-3 substituenten, onafhankelijk van elkaar gekozen uit C^-Cg 30 alkyl desgewenst gesubstitueerd door 1-3 hydroxy, C^-Cg alkoxy, carboxy, halo, amino, C^-Cg alkylamino of di(C^-Cg)alkylamino groepen, hydroxy, C^-Cg alkoxy, C^-Cg alkanoyloxy, amino, C^-Cg alkylamino, di(C^-Cg)alkylamino, C^-Cg alkanoylamino, carboxy, C^-Cg alkoxycarbonyl, halo, oxo of fenyl; of waarin de heterocyclische ring met formule 28 ge- 35 condenseerd is met een Cc~Cr carbocyclische ring, een fenylring, een b o heterocyclische 5 - 6-ring of een heteroaryl 5 - 6-ring, waarbij al de- 35 0 2 6 8 1 * * "» Λ * ze ringen desgewenst gesubstitueerd kunnen zijn door 1-3 van de boven voor de ring met formule 28 vermelde substituenten; of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, welke werkwijze de stappen omvat van (1) het laten reageren van een tussenprodukt met formule 58, waarin R1, 8 15 21 5. en R zoals bovenstaand gedefinieerd zijn en R een conventionele gemakkelijk verwijderbare carboxyl-beschermende groep is, in een inert organisch oplosmiddel met difenylchlorofosfaat in tegenwoordigheid van base waarbij een tussenprodukt met formule 59 wordt verkregen waarin , 8 15 2' R , R en R zoals bovenstaand gedefinieerd zijn; 10 (2) het laten reageren van het tussenprodukt met for mule 59 in een inert organisch oplosmiddel en in tegenwoordigheid van base met een mercaptanreagens met de formule HS-A-OH, waarin A zoals bovenstaand gedefinieerd is, onder vorming van een tussenprodukt met 1 8 15 2' formule 60, waarin R , R , R , A en R zoals bovenstaand gedefinieerd 15 zijn; (3) het laten reageren van het tussenprodukt met formule 60 in een inert organisch oplosmiddel en in tegenwoordigheid van base met methaansulfonylchloride of een functioneel acylerend equivalent daarvan onder vorming van een tussenprodukt met formule 61, waarin 1 8 15 2'
20 R , R , R , A en R zoals bovenstaand gedefinieerd ±ijn; (4) het laten reageren van een tussenprodukt met formule 61 in een inert organisch oplosmiddel met een bron voor jodide-ionen waardoor de methaansulfonyloxygroep wordt verdrongen door een jodo- groep en een tussenprodukt met formule 62 wordt vervangen, waarin R*, 8 15 21
25 R , R , A en R zoals bovenstaand gedefinieerd zijn; en (5) het tussenprodukt met formule 62 te onderwerpen aan een nucleofiele verdringing in een inert organisch oplosmiddel en in tegenwoordigheid van zilverionen met een sulfidereagens met de formule R -S-R , waarin R en R zoals bovenstaand gedefinieerd zijn, waar-30 door de jodogroep van het tussenprodukt met formule 62 wordt verdrongen door de groep met formule 28 en een verbinding met formule 63 wordt 1 8 15 10 11 2' gevormd waarin X een tegenanion is en R , R , R , A, R , R en R zoals bovenstaand gedefinieerd zijn, en desgewenst het verwijderen van de 2' carboxyl-beschermende groep R onder vorming van de overeenkomstige ge-35 deblokkeerde verbinding met formule 26 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan. 8502 68 1 e » *
3. Verbinding volgens conclusie 1, waarin R1 en samen staan voor HOCH-C(CH-)=. Zó i
4-R-methyl-7-oxo-l-azabicyclo[3.2.0]hept-2-een-2-carboxylaat wordt bereid.
4. Verbinding volgens conclusie 1, waarin R staat voor CH.CH(OH)-. J 1
5 -S (0) R9 -s(o)2r9 -CN -N 3 -0S0 R J 3
5. Verbinding volgens conclusie 1, waarin R staat voor
20 CH^CH(oh)- en de absolute configuratie is 5r, 6S, 8R.
5 -N02 3 4 waarin voor de bovenstaand vermelde substituenten de groepen R en R onafhankelijk van elkaar worden gekozen uit waterstof; alkyl, alkenyl en alkynyl met 1-10 koolstofatomen; cycloalkyl, cycloalkylalkyl en alkylcycloalkyl met 3-6 koolstofatomen in de cycloalkylring en 1 - 6 10 koolstofatomen in de alkylgroepen; fenyl; aralkyl, aralkenyl, en aralky-nyl waarin de arylgroep fenyl is en het alifatische deel 1-6 koolstofatomen heeft; en heteroaryl, heteroaralkyl, heterocyclyl en heterocyclyl-alkyl waarin het heteroatoom of de heteroatomen in de genoemde heterocyclische groepen gekozen worden uit de groep bestaande uit 1-4 zuurstof-, 15 stikstof- of zwavelatomen en de met de heterocyclische groepen verbonden 3 4 alkylgroepen 1-6 koolstofatomen bezitten, of R en R samen met het stikstofatoom waaraan tenminste één van hen is gebonden, een stikstof bevatten- 9 de heterocyclische 5- of 6-ring kunnen vormen; R is zoals gedefini- eerd voor R_ behalve dat het geen waterstof kan zijn; of waarin R en Q ^ 20. samen staan voor alkylideen met 2-10 koolstofatomen of door hydroxy gesubstitueerd alkylideen met 2-10 koolstofatonen; A staat voor ' 2 een rechte of vertakte alkyleenketen met 2-6 koolstofatomen; R staat voor waterstof, een anionogene lading of een conventionele gemakkelijk verwijderbare carboxyl-beschermende groep, met dien verstande dat wan-2 25 neer R waterstof of een beschermende groep is, tevens een tegenanion aanwezig is; 15 R gekozen is uit de groep bestaande uit gesubstitueerd en niet-gesubstitueerd alkyl, alkenyl en alkynyl met 1-10 koolstofatomen; cycloalkyl, cycloalkylalkyl en alkylcycloalkyl met 3-6 30 koolstofatomen in de cycloalkylring en 1 - 6 koolstofatomen in de alkylgroepen; spirocycloaikyl met 3-6 koolstofatomen; fenyl; aralkyl, aralkenyl en aralkynyl waarin de arylgroep fenyl is en het alifatische deel 1-6 koolstofatomen heeft;.heteroaryl, heteroaralkyl, heterocyclyl en heterocyclylalkyl waarin het heteroatoom of de heteroatomen in de genoem-35 de heterocyclische groepen gekozen worden uit de groep bestaande uit 1 -4 zuurstof-, stikstof- en zwavelatomen en de met de heterocyclische groe- ^ - ' ' h Η 1 v -jf v w y y 3 / 4 Λ pen verbonden alkylgroepen 1-6 koolstofatomen bezitten; waarin de substituent of substituenten voor de genoemde groepen gekozen worden uit de groep bestaande uit amino, mono-, di- en trialkylamino, hydroxyl, alko-xyl, mercapto, alkylthio, fenylthio, sulfamoyl, amidino, guanidino, 5 nitro, chloro, bromo, fluoro, cyano en carboxy; en waarin de alkylgroepen van de bovenstaand vermelde substituenten 1-6 koolstofatomen bezitten; en R^ en elk onafhankelijk van elkaar staan voor (a) Cj-Cg alkyl, C2~C6 alken3ir·1·/ C2-C6 alkyny1; C3~cq cycloalkyl of cyclo-10 alkylalkyl met 3-6 koolstofatomen in de cycloalkylring en 1 - 6 koolstofatomen in de alkylgroep, waarbij de alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl of cycloalkylalkyl groep desgewenst gesubstitueerd is door 1-3 substituenten onafhankelijk gekozen uit hydroxy, C^-Cg alkoxy, C^-Cg-alkanoyloxy, carboxy, C^-Cg alkoxycarbony1, amino, C^-Cg alkylamino, 15 di(Cj-Cg)alkylamino, C^-Cg alkanoylamino, fenyl, fenyl gesubstitueerd door 1-3 halo, C^-Cg alkoxy, G^-Cg alkyl, carboxy, carboxy(C^-Cg)alkyl, amino, C^-Cg alkylamino, di(C^-Cg)alkylamino of di-(C^-Cg)alkylamino(C ^ -Cg)alkyl, halo of oxo; (b) fenyl desgewenst gesubstitueerd door 1-3 halo, C^-Cg alkoxy,
20 C^-Cg alkyl, carboxy, amino, C^-Cg alkylamino of di(C^-Cg)alkylamino groepen; (c) heterocyclyl of heterocyclylalkyl waarin de heterocyclische groep een 4 - 6-ring is met 1-3 heteroatomen gekozen uit O, N en S en de alkylgroep 1-6 koolstofatomen heeft, welke heterocyclyl of heterocyclyl- 25 alkylring desgewenst gesubstitueerd is door 1 - 3 C^_g alkyl of C^_g al-koxygroepen; of (d) heteroaryl of heteroaralkyl waarin de heterocyclische groep een aromatische 5-6-ring is met 1-3 heteroatomen gekozen uit O, N en S en de alkylgroep 1-6 koolstofatomen heeft, welke heteroaryl- of heteroaralkyl- 30 ring desgewenst gesubstitueerd is door 1-3 C^-Cg alkyl, C^-Cg alkoxy, carboxy, carboxy(C^-Cg)alkyl, amino, C^-Cg alkylamino, di(C^-Cg)alkylamino, amino(C.-Cr)alkyl of di(C,-C-) alkylamino(C,-C,)alkyl groepen; of waarin R en R1 samen met het S waaraan ze gebonden zijn, een zwa-vel-bevattende heterocyclische 4 - 6-ring voorstellen die 0-2 dubbele 35 bindingen en 0 - 2 extra heteroatomen gekozen uit O, N en S bevat, welke ring via een zwavelatoom aan A is gebonden onder vorming van een sulfo- 35 0 2 68 1 niumgroep, welke heterocyclische ring desgewenst gesubstitueerd is door 1-3 substituenten die onafhankelijk vein elkaar gekozen worden uit Cj_ Cc alkyl desgewenst gesubstitueerd door 1-3 hydroxy, C.-C, alkoxy, car-boxy, halo, amino, C^-Cg alkylamino of di(C^-Cg)alkylamino groepen, hy-5 droxy, C^-Cg alkoxy, C^-Cg alkanoyloxy, amino, C^-Cg alkylamino, di(C^-Cg)alkylamino, C^-Cg alkanoylamino, carboxy, C^-Cg alkoxycarbonyl, halo, oxo of fenyl; of waarin de heterocyclische ring met formule 28 gecondenseerd is met een Cc _ carbocyclische ring, een fenylring, een heterocyc- O "“O lische 5-6-ring of een heteroaryl 5-6-ring, waarbij al deze ringen des-10 gewenst gesubstitueerd kunnen zijn door 1-3 van de bovenstaand voor de ring met formule 28 aangegeven substituenten? of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan.
6. Verbinding volgens één van de conclusies 1-5, waarin A staat voor -CH^CH^-.
7. Verbinding volgens één van de conclusies 1-5, waarin A staat voor -CH2CH2- en R15 staat voor Cj_g alkyl, fenyl, of fenyl (C^)-25 alkyl.
8. Verbinding met formule 73, waarin A een rechte of ver- 2 takte alkyleenketen met 2-6 koolstofatomen voorstelt; R waterstof, een anionogene lading of een conventionele gemakkelijk verwijderbare carboxy 1-beschermende groep voorstelt; en R^ en R^ elk onafhankelijk 30 van elkaar staan voor (a) Cj-Cg alkyl, C2-Cg alkenyl, C2~Cg alkynyl, C3~Cg cycloalkyl of cycloalkylalkyl met 3-6 koolstofatcraen in de cycloalkylring en 1 - 6 koolstofatomen in de alkylgroep, welke alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl of cycloalkylalkyl groep desgewenst gesubstitueerd is door 1-3 sub-35 stituenten onafhankelijk van elkaar gekozen uit hydroxy, C^-Cg alkoxy, C^-Cg alkanoyloxy, carboxy, C^-Cg alkoxycarbonyl, amino, C^-Cg alkylami- -· -> o Λ .«· ? . ' ‘i 1 Λ : V V * no, di (C,-C-)alkylamino, C.-C_ alkanoylamino, fenyl, fenyl gesubstitueerd 16. w door 1-3 halo, C^-Cg alkoxy, Cj-Cg alkyl, carboxy, carboxy(C^-Cg)alkyl, amino, C^-Cg alkylamino, di(C^-Cg)alkylamino of di(C^-Cg)alkylamino(C ^ -Cg)alkyl, halo of oxo; 5 (b) fenyl desgewenst gesubstitueerd door 1-3 halo, C^-Cg alkoxy, C^- Cg alkyl, carboxy, amino, C^-Cg alkylamino of di(C^-Cg)alkylamino groepen; (c) heterocyclyl of heterocyclylalkyl waarin de heterocyclische groep een 4 - 6-ring met 1-3 heteroatomen gekozen uit O, N en S is en de alkyl-groep 1-6 koolstofatomen heeft, welke heterocyclyl of heterocyclylalkyΙ- ΙΟ ring desgewenst gesubstitueerd is door 1-3 alkyl- of alkoxygroepen met 1-6 koolstofatomen; of (d) heteroaryl of heteroaralkyl waarin de heterocyclische groep een aromatische 5 - 6-ring met 1-3 heteroatomen gekozen uit 0, N en S is en de alkylgroep 1-6 koolstofatomen heeft, welke heteroaryl- of hetero-15 aralkylring desgewenst gesubstitueerd is door 1-3 C^-Cg alkyl, C^-Cg alkoxy, carboxy, carboxy(C^-Cg) alkyl, amino, C^-Cg alkylamino, di(C^-Cg)alkylamino, amino(C^-Cg)alkyl of di(C^-Cg)alkylamino(C^-Cg)alkyl groepen; of waarin en samen met het S+ waaraan ze gebonden zijn, een zwavel-bevattende heterocyclische 4 - 6-ring voorstellen die 0-2 20 dubbele bindingen en 0 - 2 extra heteroatomen gekozen uit O, N en S bevat, welke ring via een zwavelatoom aan A is gebonden onder vorming van een sulfoniumgroep, welke heterocyclische ring desgewenst gesubstitueerd is door 1-3 substituenten die onafhankelijk van elkaar gekozen worden uit C^-Cg alkyl desgewenst gesubstitueerd door 1-3 hydroxy, C^-Cg alko-25 xy, carboxy, halo, amino, C^-Cg alkylamino of di(C^-Cg)alkylamino- groepen , hydroxy, C^-Cg alkoxy, C^-Cg alkanoyloxy, amino, C^-Cg alkylamino, di(C^-Cg)alkylamino, C^-Cg alkanoylamino, carboxy, C^-Cg alkoxy-carbonyl, halo, oxo of fenyl; of waarin de heterocyclische ring met formule 28 gecondenseerd is met een C^_g carbocyclische ring, een fenylring, 30 een heterocyclische 5 - 6-ring of een heteroaryl 5 - 6-ring, waarbij al deze ringen desgewenst gesubstitueerd kunnen zijn door 1-3 van de bovenstaand voor de ring met formule 28 vermelde substituenten; of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan.
9. Verbinding volgens conclusie 8, waarin A staat voor
35 -CH2CH2-.
10 -OSO-R 3^ 4 -NR S09R 3 ^3 4 -NR C(R )=NR -nr3co2r4 -no9 ^ 3 4 15 waarin voor de bovenstaand genoemde substituenten de groepen R en R onafhankelijk van elkaar gekozen worden uit waterstof; alkyl, alkenyl en alkynyl met 1-10 koolstofatomen; cycloalkyl, cycloalkylalkyl en alkyl-cycloalkyl met 3-6 koolstofatoraen in de cycloalkylring en 1 - 6 koolstof atomen in de alkylgroepen; fenyl; aralkyl, aralkenyl en aralkynyl 20 waarin de arylgroep fenyl is en het alifatische deel 1-6 koolstofatomen heeft; en heteroaryl, heteroaralkyl, heterocyclyl en heterocyclyl-alkyl waarin het heteroatoom of de heteroatomen in de bovenstaand vermelde heterocyclische groepen gekozen worden uit de groep bestaande uit 1- 4 zuurstof-, stikstof- of' zwavelatomen en de met de heterocyclische 3 4 25 groepen verbonden alkylgroepen 1-6 koolstofatomen hebben, of R en R samen met het stikstofatoom waaraan tenminste één van hen is verbonden, 9 een stikstof-bevattende heterocyclische 5-6-ring kunnen vormen; R is zoals gedefinieerd voor R3 behalve dat hij geen waterstof kan zijn; of 1 8 waarin R en R samen staan voor een alleylideengroep met 2-10 kool- 30 stofatomen of een door hydroxy gesubstitueerde alkylideengroep met 2 - 10 koolstofatomen; A staat voor een rechte of vertakte alkyleenketen met 2 2- 6 koolstofatomen; R staat voor waterstof, een anionogene lading of een conventionele gemakkelijk verwijderbare carboxyl-beschermende groep, 2 met dien verstande dat wanneer R waterstof of een beschermende groep is, 35 tevens een tegenanion aanwezig is; 15 R gekozen wordt uit de groep bestaande uit gesubstitueerd en niet-gesubstitueerd alkyl, alkenyl en alkynyl met 1-10 kool- 330 2 68 1 stofatomen; cycloalkyl/ cycloalkylalkyl en alkylcycloalkyl met 3-6 koolstofatomen in de cycloalkylring en 1 - 6 koolstofatomen in de alkyl-, groepen; spirocycloalkyl met 3-6 koolstofatomen; fenyl; aralkyl, aral-kenyl en aralkynyl waarin de arylgroep fenyl is en het alifatische deel 5 1-6 koolstofatomen heeft; heteroaryl, heteroaralkyl, heterocyclyl en heterocyclylalkyl waarin het heteroatoom of de heteroatomen in de bovenstaand genoemde heterocyclische groepen gekozen worden uit de groep bestaande uit 1-4 zuurstof-, stikstof en zwavelatomen en de met de heterocyclische groepen verbonden alkylgroepen 1-6 koolstofatomen hebben; 10 waarin de substituent of substituenten voor de bovenstaand vermelde groepen gekozen worden uit de groep bestaande uit amino, mono-, di- en tri-alkylamino, hydroxyl, alkoxyl, mercapto, alkylthio, fenylthio, sulfamoyl, amidino, guanidino, nitro, chloro, bromo, fluoro, cyano en carboxy; en waarin de alkylgroepen van de bovenstaand vermelde substituenten 1-6 15 koolstofatomen bezitten; en en R^ elk onafhankelijk van elkaar staan voor (a) C^-Cg alkyl, C^-Cg alkenyl, C^-Cg alkynyl, C3-C6 cycloalkyl of cyclo-alkylalkyl met 3-6 koolstofatomen in de cycloalkylring en 1 - 6 koolstofatomen in de alkylgroep, welke alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl 20 of cycloalkylalkylgroep desgewenst gesubstitueerd is door 1-3 substituenten onafhankelijk gekozen uit hydroxy, C^-Cg, alkoxy, C^-Cg alkanoyl-oxy, carboxy, C^-Cg alkoxycarbonyl, amino, C^-Cg alkylamino, dKC^-Cg)-alkylamino, C^-Cg alkanoylamino, fenyl, fenyl gesubstitueerd door 1-3 halo, C^-Cg alkoxy, C^-Cg alkyl, carboxy, carboxy(C^-Cg)alkyl, amino,
25 C^-Cg alkylamino, di(C^-Cg}alkylamino of di(C^-Cg)alkylamino(C^-Cg)alkyl, halo of oxo; (b) fenyl desgewenst gesubstitueerd door 1-3 halo, C^-Cg alkoxy, C^-Cg alkyl, carboxy, amino, C^-Cg alkylamino of di(C^-Cg)alkylamino-groepen? 30 (c) heterocyclyl of heterocyclylalkyl waarin de heterocyclische groep een 4 - 6-ring met 1-3 heteroatomen gekozen uit 0, N en S is en de alkylgroep 1-6 koolstofatomen heeft, welke heterocyclyl of heterocyclyl-alkylring desgewenst gesubstitueerd i's door 1-3 alkyl- of alkoxygroepen met 1-6 koolstofatomen; of 35 (d) heteroaryl of heteroaralkyl waarin de heterocyclische groep een aromatische 5- 6-ring met 1-3 heteroatomen gekozen uit 0, N en S is en 3332 63 1 fi de alkylgroep 1-6 koolstofatomen heeft, welke heteroaryl of heteroar- alkylring desgewenst gesubstitueerd is door 1-3 C^-Cg alkyl, C^-Cg alkoxy, carboxy, carboxy(C^-Cg)alkyl, amino, C^-Cg alkylamino, di(C^-Cg)- alkylamino, amino(C.-Cr)alkyl of di(C.-Cc)alkylamino(C.-Cc)alkyl groepen; . Λ .I O i o 1 O X 0 1^ 5 of waarin R en R samen met het S waaraan ze gebonden zijn, een zwa-vel-bevattende heterocyclische 4 - 6-ring voorstellen die 0-2 dubbele bindingen en 0 - 2 extra heteroatomen gekozen uit O, N en S bevat, welke ring via een zwavelatoom aan A is gebonden onder vorming van een sulfo-niumgroep, welke heterocyclische ring desgewenst gesubstitueerd is door 10 1-3 substituenten die onafhankelijk van elkaar gekozen worden uit C,-Cc alkyl desgewenst gesubstitueerd door 1-3 hydroxy, C.-C_ alkoxy, carboxy, halo, amino, C^-Cg alkylamino of di(C^-Cg)alkylamino groepen, hydroxy, C^-Cg alkoxy, C^-Cg alkanoyloxy, amino, Cj-Cg alkylamino, di(C^-Cg)alkylamino, C^-Cg alkanoylamino, carboxy, C^-Cg alkoxycarbonyl, halo 15 oxo of fenyl; of waarin de heterocyclische ring met formule 28 gecondenseerd is met een C^_g-carbocyc1ische ring, een fenylring, een heterocyclische 5-6-ring of een heteroaryl 5-6-ring, waaxbij al deze ringen desgewenst gesubstitueerd kunnen zijn door 1-3 van de bovenstaand voor de ring met formule 28 vermelde substituenten; of een farmaceu- 20 tisch aanvaardbaar zout daarvan, welke werkwijze omvat het onderwerpen 18 15 van een tussenprodukt met formule 62 waarin R , R , R en A zoals bo- 2' • venstaand gedefinieerd zijn en R een conventionele gemakkelijk verwijderbare carboxylgroep voorstelt, aan een nucleofiele verdringing in een inert organisch oplosmiddel en in tegenwoordigheid van zilverionen 25 met een sulfidereagens met de formule R^-S-R^ waarin R^ en zoals bovenstaand gedefinieerd zijn, waardoor de jodogroep van het tussenprodukt met formule 62 wordt verdrongen door de groep met formule 28, en een verbinding met formule 63 wordt gevormd, waarin X een tegenanion „1 8 , „10 „11 „15 „2' . . . , . . is en R , R , A, R , R , R en R zoals bovenstaand gedefinieerd 2' 30 zijn, en desgewenst het verderen van de carboxyl-beschermende groep R onder vorming van de overeenkomstige gedeblokkeerde verbinding met formule 26, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan.
10. Verbinding met formule 74 van het formuleblad, waarin Λ ·γ? ft ft λ λ xiC fl Z Ό l) 1 2 R waterstof/ een. anionogene lading of een conventionele gemakkelijk verwijderbare carboxyl-beschermende groep voorstelt; en de groep met formule 28 staat voor één van de groepen met de formules 33 - 55; of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan.
11. Verbinding met formule 75 van het formuleblad, waarin 2 R waterstof, een anionogene lading of een conventionele gemakkelijk verwijderbare carboxyl-beschermende groep voorstelt, met dien verstande dat 2 wanneer R waterstof of een beschermende groep is, tevens een tegenanion is, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan. 2 jO
12. Verbinding volgens conclusie 11, waarin R staat voor p-nitrobenzyl of allyl. 2
13. Verbinding volgens conclusie 11, waarin R staat voor een anionogene lading.
14. Werkwijze voor het bereiden van een verbinding met for-8 1 15 mule 26 waarin R waterstof is en R gekozen is uit de groep bestaande uit waterstof; gesubstitueerd en niet-gesubstitueerd alkyl, alkenyl en alkynyl met 1-10 koolstofatomen; cycloalkyl en cycloalkylalkyl met 3 - 6 koolstofatomen in de cycloalkylring en 1 - 6 koolstofatomen in de alkyl- groepen; fenyl; aralkyl, aralkenyl en aralkynyl waarin de arylgroep fe- 20 nyl is en het alifatische deel 1-6 koolstofatomen heeft; heteroaryl, heteroaralkyl, heterocyclyl en heterocyclylalkyl waarin het heteroatoom of de heteroatomen in de bovenstaand genoemde heterocyclische groepen gekozen worden uit de groep bestaande uit 1-4 zuurstof-, stikstof- of zwavelatomen, en de met de heterocyclische groepen verbonden alkylgroe- 25 pen 1-6 koolstofatomen bezitten; waarin de substituent of substituenten voor de bovenstaand vermelde groepen onafhankelijk van elkaar gekozen worden uit de groep bestaande uit C.-C,. alkyl, desgewenst gesubstitueerd door 1 o amino, halo, hydroxy of carboxyl 30 halo -OR3 -oc(o)nr3r4 -C(0)NR3R4 3 4 -NR R 35 formule 27 -so9nr3r4 Δ 3 4 -NHC(O)NR R r3c(o)nr4- ' 3;j ö 2 6 3 ί ----^j » * -co2r3 =0 -0C(0)R3 -SR3
15 -OC(0}NR3R4 -c(o)nr3r4 -nr3r4 de groep met formule 27 -so„nr3r4 Δ 3 4
20 -NHC (0) NR R R3C(0)NR4- =0 -0C (0) R3 -SR3
25 -S (0) R9 -s (o) 2r9 -CN 3 -0S03R 30 -0S0-R3 3Z 4 -NR SO0R
15. Werkwijze voor het bereiden van een verbinding met 8 1 formule 26 waarin R waterstof is en R gekozen wordt uit de groep be-35 staande uit waterstof; gesubstitueerd en niet-gesubstitueerd alkyl, alkenyl en alkynyl met 1-10 koolstofatomen; cycloalkyl en cycloalkylalkyl 0302681 met 3-6 koolstofatomen in de cycloalkylring en 1 - 6 koolstofatomen in de alkylgroepen; fenyl; aralkyl, aralkenyl en aralkynyl waarin de arylgroep fenyl is en het alifatische deel 1-6 koolstofatomen heeft; heteroaryl, heteroaralkyl, heterocyclyl en heterocyclylalkyl waarin het 5 heteroatoom of de heteroatomen in de bovenstaand genoemde heterocyclische groepen gekozen worden uit de groep bestaande uit 1-4 zuurstof-, stikstof-of zwavelatomen en de met de heterocyclische groepen verbonden alkylgroepen 1-6 koolstofatomen hebben; waarin de substituent of substi-tuenten voor de bovenstaand genoemde groepen onafhankelijk vein elkaar 10 worden gekozen uit de groep bestaande uit C.-C- alkyl desgewenst gesubstitueerd door amino, 1 o halo, hydroxy of carboxyl halo -OR3
15 C, , alkyl, desgewenst gesubstitueerd door l-o amino, halo, hydroxy of carboxyl halo -OR3 -oc(o)nr3r4
20 -C(0)NR3R4 3 4 -NR R formule 27 3 4 -SO-NR R 2 3 4 -NHC (0) NR R
25 R3C(0)NR4- -co2r3 =0 -0C (0)R3 -SR3
30 -S(0)R9 -s(o)2r9 -CN ~N3 -oso3r 35 .«£% w Λ Λ ,¾ Λ $ ί 3 v OSO R3 -nr3so„r4 3 ^3 4 -NRC(R )=NR -nr3co2r4
16. Werkwijze volgens conclusie 14 of 15, waardoor de ver binding 3-C2-(l-tetrahydrothiofenium)ethylthio]-6-a-[l-(R)-hydroxyethyl]-
17. Farmaceutisch preparaat met antibacteriële werking, met het kenmerk, dat het tenminste één verbinding volgens één van de conclusies 1—13 bevat. 85 0 2 68 1
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US06/656,838 US4683301A (en) | 1982-04-08 | 1984-10-02 | Carbapenem antibiotics |
US65683884 | 1984-10-02 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NL8502681A true NL8502681A (nl) | 1986-05-01 |
Family
ID=24634788
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NL8502681A NL8502681A (nl) | 1984-10-02 | 1985-10-01 | Carbapenem-antibiotica. |
Country Status (24)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4683301A (nl) |
JP (1) | JPS6187682A (nl) |
KR (1) | KR910009270B1 (nl) |
AT (1) | AT395151B (nl) |
AU (1) | AU575432B2 (nl) |
BE (1) | BE903353A (nl) |
CA (1) | CA1260945A (nl) |
CH (1) | CH665640A5 (nl) |
DE (1) | DE3535196A1 (nl) |
DK (1) | DK446685A (nl) |
ES (2) | ES8703880A1 (nl) |
FI (1) | FI79317C (nl) |
FR (1) | FR2571054B1 (nl) |
GB (1) | GB2165247B (nl) |
GR (1) | GR852336B (nl) |
HU (1) | HU194240B (nl) |
IL (1) | IL76539A0 (nl) |
IT (1) | IT1190396B (nl) |
LU (1) | LU86105A1 (nl) |
NL (1) | NL8502681A (nl) |
OA (1) | OA08113A (nl) |
PT (1) | PT81236B (nl) |
SE (1) | SE466202B (nl) |
ZA (1) | ZA857581B (nl) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4732977A (en) * | 1982-09-28 | 1988-03-22 | Bristol Myers Company | Carbapenem antibiotics |
US5116833A (en) * | 1990-10-19 | 1992-05-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Antibiotic c-3 dithioacetal-substituted carbapenem compounds, compositions, and methods of use thereof |
AR002507A1 (es) * | 1995-06-28 | 1998-03-25 | Merck & Co Inc | Proceso mejorado para sintetizar intermediarios de carbapenem |
US5823718A (en) * | 1996-07-25 | 1998-10-20 | Alnet (Proprietary) Limited | Pillar bag |
Family Cites Families (27)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3950357A (en) * | 1974-11-25 | 1976-04-13 | Merck & Co., Inc. | Antibiotics |
US4235920A (en) * | 1975-11-21 | 1980-11-25 | Merck & Co., Inc. | N-Alkylated derivatives of thienamycin |
AU531084B2 (en) * | 1977-10-19 | 1983-08-11 | Merck & Co., Inc. | Azetidine derivatives |
AU4061378A (en) * | 1977-10-19 | 1980-04-17 | Merck & Co., Inc. | 1-azabicyclo (3.2.0) hept-2-enes |
US4218463A (en) * | 1977-12-28 | 1980-08-19 | Merck & Co., Inc. | 3-Substituted thio-6-amido-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid |
US4174316A (en) * | 1978-08-14 | 1979-11-13 | Merck & Co., Inc. | 4-Iodomethylazetidin-2-one |
US4208422A (en) * | 1978-10-24 | 1980-06-17 | Merck & Co., Inc. | 1-Substituted-pen-2-em-3-carboxylic acids |
US4232036A (en) * | 1978-10-24 | 1980-11-04 | Merck & Co., Inc. | 6-, 1- and 2-Substituted-1-carbadethiapen-2-em-3-carboxylic acids |
DE2966497D1 (en) * | 1978-10-24 | 1984-01-26 | Merck & Co Inc | 6-, 1- and 2-substituted-1-carbapen-2-em-3-carboxylic acids, processes for the preparation of such compounds and pharmaceutical composition comprising such compounds |
US4318912A (en) * | 1979-01-02 | 1982-03-09 | Merck & Co., Inc. | 6-(1-Hydroxyethyl)-3-substituted-1-azabicyclo(3.2.0)-hept-2-en-7-one-2-carboxylic acid |
EP0082133A3 (en) * | 1979-04-19 | 1983-07-20 | Merck & Co. Inc. | A process for preparing intermediates useful for preparing 2-substituted-6-substituted-1-carbadethiapen-2-em-3-carboxylic acids |
US4376774A (en) * | 1979-05-29 | 1983-03-15 | Merck & Co., Inc. | Antibiotic N-heterocyclyl thienamycin |
EP0024832B1 (en) * | 1979-08-10 | 1985-03-13 | Beecham Group Plc | Beta-lactam antibiotics, their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their preparation |
EP0037082B1 (en) * | 1980-03-27 | 1985-03-20 | Merck & Co. Inc. | Process for the preparation of 1-carbapenems and intermediates via silyl-substituted dithioacetals |
IE52147B1 (en) * | 1980-03-27 | 1987-07-08 | Merck & Co Inc | 4-(3-carboxy-2-oxopropyl)-azetidin-2-ones and process for their preparation |
US4309346A (en) * | 1980-03-27 | 1982-01-05 | Merck & Co., Inc. | Process for the preparation of 1-carbapenems and intermediates via trithioorthoacetates |
EP0038869A1 (en) * | 1980-04-30 | 1981-11-04 | Merck & Co. Inc. | Process for the preparation of 1-carbapenems, and intermediates for their preparation |
JPS56161393A (en) * | 1980-05-16 | 1981-12-11 | Sanraku Inc | Beta-lactam compound |
US4378315A (en) * | 1980-05-29 | 1983-03-29 | Merck & Co., Inc. | Process for the preparation of thienamycin and intermediates |
US4350631A (en) * | 1980-12-18 | 1982-09-21 | Merck & Co., Inc. | 6- and 4-Substituted-1-azabicyclo[3.2.0]heptan-3,7-dione-2-carboxylates |
ES514240A0 (es) * | 1981-08-03 | 1984-04-16 | Merck & Co Inc | Un procedimiento para la prepracion de nuevos derivados de acidos 2-carbamimidoil-1-,carbadestiapen-2-en-3-carboxilados. |
EP0074599A1 (en) * | 1981-09-09 | 1983-03-23 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | 5,6-cis-Carbapenem derivatives, their production and use |
US4640915A (en) * | 1982-03-29 | 1987-02-03 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | 1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid derivatives |
CA1198440A (en) * | 1982-04-08 | 1985-12-24 | Choung U. Kim | Carbapenem antibiotics |
US4536335A (en) * | 1982-06-18 | 1985-08-20 | Bristol-Myers Company | Carbapenem antibiotics |
EP0113101A1 (en) * | 1982-12-30 | 1984-07-11 | Merck & Co. Inc. | 6-(1-Hydroxyethyl)-2-SR8-1-methyl-1-carbadethiapen-2-em-3-carboxylic acid esters |
DK140584A (da) * | 1983-03-08 | 1984-09-09 | Bristol Myers Co | Fremgangsmaade til fremstilling af carbapenemderivater |
-
1984
- 1984-10-02 US US06/656,838 patent/US4683301A/en not_active Expired - Fee Related
-
1985
- 1985-09-18 CA CA000491072A patent/CA1260945A/en not_active Expired
- 1985-09-25 GR GR852336A patent/GR852336B/el unknown
- 1985-09-27 FI FI853748A patent/FI79317C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-09-28 KR KR1019850007200A patent/KR910009270B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1985-09-30 FR FR8514442A patent/FR2571054B1/fr not_active Expired
- 1985-09-30 AU AU48102/85A patent/AU575432B2/en not_active Ceased
- 1985-09-30 ES ES547438A patent/ES8703880A1/es not_active Expired
- 1985-10-01 LU LU86105A patent/LU86105A1/fr unknown
- 1985-10-01 BE BE0/215665A patent/BE903353A/fr not_active IP Right Cessation
- 1985-10-01 IL IL76539A patent/IL76539A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1985-10-01 NL NL8502681A patent/NL8502681A/nl not_active Application Discontinuation
- 1985-10-01 CH CH4235/85A patent/CH665640A5/de not_active IP Right Cessation
- 1985-10-01 SE SE8504538A patent/SE466202B/sv not_active IP Right Cessation
- 1985-10-01 IT IT22317/85A patent/IT1190396B/it active
- 1985-10-01 GB GB08524125A patent/GB2165247B/en not_active Expired
- 1985-10-01 ZA ZA857581A patent/ZA857581B/xx unknown
- 1985-10-01 DK DK446685A patent/DK446685A/da not_active Application Discontinuation
- 1985-10-01 HU HU853808A patent/HU194240B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-10-01 JP JP60219030A patent/JPS6187682A/ja active Pending
- 1985-10-02 PT PT81236A patent/PT81236B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-10-02 DE DE19853535196 patent/DE3535196A1/de not_active Ceased
- 1985-10-02 AT AT0284985A patent/AT395151B/de not_active IP Right Cessation
- 1985-10-02 OA OA58695A patent/OA08113A/xx unknown
-
1986
- 1986-04-01 ES ES553605A patent/ES8800223A1/es not_active Expired
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE3780344T2 (de) | Beta-lactam-verbindungen und deren herstellung. | |
DE3321864C2 (nl) | ||
DE69129175T2 (de) | 1-Methylcarbapenemderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
IE54769B1 (en) | Carbapenem derivatives | |
NL8101039A (nl) | 7-oxo-1-azabicyclo3,2,0 hept-2-een-2-carbonzuurverbindingen, hun gebruik en bereiding. | |
GB2078220A (en) | Penem-3-carboxylic acid derivatives and their preparation | |
DE68916908T2 (de) | Carbapenemderivate. | |
IE840549L (en) | Carbapenem process and intermediates | |
NL8502681A (nl) | Carbapenem-antibiotica. | |
DE69218843T2 (de) | Aminooxypyrrolidinylthiocarbapenem-Verbindungen | |
EP0235823B1 (en) | Carbapenem antibiotics, a process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them | |
US4880922A (en) | Carbapenems with quaternized heterothioalkylthio substitution at position 2 | |
NL8301193A (nl) | Carbapenem antibiotica. | |
US4665170A (en) | Carbapenem antibiotics | |
CS259892B2 (en) | Method of 6-(1-hydroxyethyl)-7-oxo-1-azabiclo/3,2,o/hept-en-2-carboxyl acid's derivatives production | |
JPH0429675B2 (nl) | ||
AT381942B (de) | Verfahren zur herstellung neuer carbapenem-derivate | |
JPH061791A (ja) | カルバペネム誘導体 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
DNT | Communications of changes of names of applicants whose applications have been laid open to public inspection |
Free format text: BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY |
|
BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
BB | A search report has been drawn up | ||
BC | A request for examination has been filed | ||
BV | The patent application has lapsed |