AT395151B - Verfahren zur herstellung von neuen carbapenemderivaten - Google Patents
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Description
5
AT395 151 B
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neun Carbapenemderivaten der allgemeinen Formel
10 worin Wasserstoff, eine anionische Ladung oder eine herkömmliche leicht entfembare Carboxylschutzgruppe bedeutet, wobei wenn R^ Wasserstoff oder eine Schutzgruppe bedeutet, auch ein entsprechendes Anion vorhanden 15 ist, und R1^ und R11 zusammen mit dem s© 20 an das sie gebunden sind, einen Tetrahydrothiopheniumring bedeuten, sowie von pharmazeutisch verwendbaren Salzen solcher Carbapenemderivate.
Es wurden in der Literatur bereits zahlreiche ß-Lactamderivate beschrieben, die den Carbapenemkem
-25 30 enthalten. Diese Carbapenemderivate sollen als Bakterizide und/oder Hemmstoffe für ß-Lactamase verwendbar sein.
Die ersten Carbapenemverbindungen waren natürliche Produkte, wie z. B. Thienamycin der Formel 35 40
das durch Fermentation von Streptomyces cattleya gewonnen wird (US-PS 3 950 357). Thienamycin ist ein besonders wirksames Breitband-Antibioticum, daseinebeachdiche Wirksamkeitgegen verschiedenePseudomonas-45 Stämme besitzt, Organismen, die gegen ß-Lactam-Antibiotica im allgemeinen resistent waren.
Carbapeneme der allgemeinen Formel 50 —---
O
H cocs 55 worin Rl H oder Acyl und R® H oder substituiertes oder nicht substituiertes Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Alkylcycloalkyl, Aiyl, Aralkyl, Aralkenyl, Aralkinyl, Heteroaryl, Heteroaralkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclylalkyl bedeutet, sind in der US-Patentschrift 4 218 463 geoffenbart. R^ Substituenten der Type 1
AT395 151B Θ ——A—5 ^ 5 worin A Alkylen bedeutet, sind darin nicht geoffenbart. Verbindungen der Formel
10 15 20 in derR^.R^undR*? unabhängigvoneinander H odersubstitutiertes odernichtsubstituiertes Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Cycloalkenylalkyl, Cycloalkylalkyl, Aryl, Aralkyl, Heteroaryl oder Heteroaralkyl bedeuten, sind in der US-PS 4 235 920 geoffenbart. Zu den in der US-PS 4 235 920 geoffenbarten Verbindungen gehört auch die Verbindung der Formel 25
e λ in der A ein pharmazeutisch annehmbares Anion bedeutet. Das oben bezeichnete quaternäre Aminderivat ist auch in „Recent Advances in Chemistry of ß-Lactam Antibiotics“. Royal Society of Chemistry, London, 1981, 30 pp 240-254, beschrieben, wobei seine antibakterielle Wirksamkeit mit durchschnittlich etwa der Hälfte bis zu zwei
Drittel der Wirksamkeit von Thienamycin angegeben wird.
Verbindungen der Formel
35 40 in der das an die Aminostickstoffgruppe von Thienamycin gebundene
K
45 50 eine mono- oder polyzyklische stickstoffhaltige heterozyklische Gruppe und R H, substituiertes oder nicht substituiertes Alkyl, Aryl, Alkenyl, Heterocyclyalkenyl, Aralkenyl, Heterocyclylalkyl, Aralkyl, -NR2, COOR, CONR2, -OR oder CN bedeutet, sind in der EP-A-21082 geoffenbart In der EP-A-40408 sind Verbindungen der Formel
-3- 55
AT 395 151B geoffenbart, in der R1 H, Methyl oder Hydroxyl und R51 eine einwertige organische Gruppe, u. a. heterozyklisches Alkyl, bedeutet.
Die EP-A-38869 offenbart Verbindungen der Formel
in der R*\ R? und unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, substituiertem und nicht substituiertem Alkyl, Alkenyl und Alkinyl mit 1-10 Kohlenstoffatomen; Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl und Alkylcycloalkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylring und 1-6 Kohlenstoffatomen in den Alkylgruppen; Aryl, wie z. B. Phenyl; Aralkyl, Aralkenyl und Aralkinyl, wobei die Arylgruppe Phenyl ist und der aliphatische Teil 1-6 Kohlenstoffatome hat; Heteroaryl, Heteroaralkyl, Heterocyclyl und Heterocyclylalkyl, genommen werden, wobei der bzw. die Substituent(en) für die oben genannten Radikale aus der Gruppe bestehend aus -X° Halogen (Chlor, Brom, Fluor) -OH Hydroxy -OR1 Alkcocy, AryloxyΪ „ -OCNR R Carbaaoylcsey -^N^R2 Carbamoyl -UR^R2 Aaino
<HR*«V
Amidin -JT -NOj UitXO -N {R1) 2 txi- substituiert e» Amine (Ä1 Gruppe unabhängig gewählt) K1 -C-NOR2 Oxiain -SR1 Alkyl-und Arylthio -S02NR1R2 Sulfonamid -κβ!ι?; 'R:R2 llraid J 2 RACHR - Amid “CO^H-Carboxy -COjR1 Carbcscylat JL3
Jkeyl —OCRa Acylcxy -4-
AT 395 151B -SH Hercspto jj “SR* Alkyl-und Aryl-sulfinyl “Ir* Alkyl-ea»d Aryl-sulfoayl o -Qi cyaa “N3 Azido genommen werden, wobei in den obengenannten Substituenten für R*\r7 undR^ dieGruppeR* undR^ unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl mit 1-10 Kohlenstoffatomen; Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl und Alkylcycloalkyl mit 3-6 Kohlenstoffatom im Cycloalkylring und 1-6 Kohlenstoffatomen in den Alkylgruppen; Aryl, wie z. B. Phenyl; Aralkyl, Aralkenyl und Aralkinyl, worin die Arylgruppe Phenyl ist und der aliphatische Teil 1-6 Kohlenstoffatome hat; Heteroaryl, Heteroaralkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclylalkyl bedeuten und wobei das bzw. die Heteroatome in den oben genannten heterozyklischen Gruppen aus der Gruppe bestehend aus 14 Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatomen ausgewählt werden und wobei die mit den genannten heterozyklischen Gruppen verbundenen Alkylgruppen 1-6 Kohlenstoffatome haben. (Vgl. auch EP-A-1627, EP-A-1628, EP-A-10317, EP-A-17992, EP-A-37080, EP-A-37081 und EP-A-37082).
In der EP-A-24832 sind Verbindungen der Formel
geoffenbart, in der R^ H oder eine Gruppe aus OH, OSO3H oder einem Salz oder Alkylester derselben, OR^, SR3, OCOR^, OQ^R^ oder OCONHR^, wobei R^ eine Cj_6 Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Benzylgruppe und R^ eine Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Benzyl- oder Phenylgruppe bedeutet, und R^ Alkyl, C2.fi Alkenyl, C3.fi Alkinyl, wobei die Dreifiachbindung an dem an das Schwefelatom angrenzenden Kohlenstoff nicht vorhanden ist, Aralkyl, Ci _& Alkanoyl, Aralkanoyl, Aryloxyalkanoyl oder Arylcaibonyl bedeutet, wobei jede dies» Gruppen für R1 ^ gegebenenfalls substituiert ist, die als Bakterizide Verwendung finden.
In der weiter oben genannten EP-A-38869 ist die Synthese der Carbapenemderivate über Zwischenverbindungen der allgemeinen Formel
geoffenbart, in der R^ und vJ obige Bedeutungen haben und R^ eine leicht entfembare Carboxy-Schutzgruppe ist. Als Zwischenverbindungen sind auch Verbindungen der Formel
geoffenbart, in der X als eine abzuspaltende Gruppe beschrieben ist. -5-
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In der EP-A-7973 sind die Zwischenverbindungen der Formel
OS
und
geoffenbart, worin R Wasserstoff oder eine Estergruppe bedeutet. Die Diazo-Zwischenverbindung ist auch in der US-PS 4 378 315, die Keto-Zwischenverbindung dagegen in der US-PS 4 318 912 geoffenbart.
Anläßlich der Gordon Research Conference on Medicinal Chemistry, die von 2.-6. August 1982 in New London, New Hampshire, stattfand, wurde eine Broschüre verteilt, in der verschiedenste Carbapenemantibiotica beschrieben waren. Unter den auf Seite 9 der genannten Broschüre geoffenbarten Verbindungen ist das Carbapenem der Formel
Das oben bezeichnete Carbapenemderivat ist auch auf Seite 145 der EP-A-38869 und auf Seite 252 der EP-A-17992 geoffenbart.
In der US-PS 4 309 346 sind Carbapenemderivate geoffenbart, die 2-Substituenten der Formel aufweisen, worin unter anderem Heteroaralkyl sein kann, in dem das bzw. die Heteroatom(e) im Heteroaralkyl aus der Gruppe bestehend aus 1-4 Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatomen ausgewählt sein kann (können). Nirgends sind Sulfoniumgruppen geoffenbart, wie sie in den Verbindungen der vorliegenden Erfindung vorhanden sind.
Die EP-A-74599 beschreibt 5,6-Cis-Carbapenemderivate der Formel
worin R^ gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Alkynyl, Aryl, Aralkyl oder eine 5- bis 8-gliedrige heterozyklische Gruppe mit 1 bis 4 Heteroatomen und R^ Wasserstoff oder einen Hydroxy-Schutzgruppe ist. Es sind aber keine Verbindungen geoffenbart, in denen R*
—A—SC bedeutet, worin A Alkylen ist -6-
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In der EP-A-90366 sind Carbapenem-Antibiotica der Formel
SJt geoffenbart, in der R * Hydroxy, geschütztes Hydroxy oder (niederes) Alkoxy, R^ Carboxy oder geschütztes Carboxy undR^ substituiertes Aryl, gegebenenfalls substituiertes Pyridyl odereine gegebenenfalls substituierte heterozyklische Gruppe mit 3-5 Heteroatomen bedeutet
Bezüglich der 1 -substituierten Carbapeneme der vorliegenden Erfindung existiert umfangreiche Literatur, in der Carbapeneme mit einem Nichtwasserstoff- 1-Substituenten und einem ähnlichen 2-Substituenten, wie er in den oben zitierten Patentschriften beschrieb«! worden ist, geoffenbart sind. Aber auch hier ist bisher nirgends ein 2-Substituent der Type Θ —S—λ— geoffenbart worden.
Nachfolgend sind Beispiele für bekannte 1-substituierte Carbapeneme angeführt.
So sind in der EP-A-54917 (entspricht der US-PS 4 350 631) Zwischenverbindungen der Formel t* ’O1* ti-t. ©osr geoffenbart, worin R*, R^, undR4 unabhängig voneinander eine der Gruppen Wasserstoff (R * und R^ sind nicht 4 beide Wasserstoff), substituiertes und nicht substituiertes Alkyl, Alkenyl, und Alkinyl mit 1-10 Kohlenstoffatomen; Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl und Alkylcycloalkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylringund 1-6 Kohlenstoff-atomen; Phenyl, Aralkyl, Aralkenyl und Aralkinyl, worin die Arylgruppe Phenyl ist und die Alkylkette 1-6 Kohlenstoffatome hat; Heteroaryl, Heteroaralkyl, Heterocyclyl und Heterocyclylalkyl bedeuten, wobei der bzw. die Substituent(en) in den obgenannten Radikalen aus der Gruppe Amino, Mono-, Di- und Trialkylamino, Hydroxyl, Alkoxyl, Mercapto, Alkylthio, Phenylthio, Sulfamoyl, Amidin, Guanidin, Nitro, Chlor, Brom, Fluor, Jod, Cyan und Carboxy genommen werden und wobei dasbzw. die Heteroatom(e) in den oben genannten heterocyclischen Gruppen aus der Gruppe bestehend aus 1-4 Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatomen genommen werden und die Alkylgruppen der oben genannten Substituenten 1-6 Kohlenstoffatome aufweisen; und R^ Wasserstoff, Salzkation, eine pharmazeutisch annehmbare Estergruppe oder eine entfembare Blockiergruppe ist Weiters sind Zwischenverbindungen der Formel geoffenbart, in der R^ eine Carboxylschutzgruppe ist und R1, R^, R^ und R4 die oben angegebenen Bedeutungen haben.
In der EP-A-10317 (vgl. auch US-PS 4 232 036) sind Carbapenemverbindungen der allgemeinen Formel
-7-
AT 395 151 B geoffenbart, in der R° oder SR^ bedeutet; R^.R^, R? und R^ unabhängig voneinander aus der Gruppe Wasserstoff (R1 ist nicht H), substituiertes und nicht substituiertes Alkyl, Alkenyl und Alldnyl mit 1 -10 Kohlenstoffatomen; Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl und Alkylcycloalkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylring und 1 -6 Kohlenstoff-atomen in den Alkylgruppen; Phenyl; Aralkyl, Aralkenyl und Aralkinyl, worin die Arylgruppe Phenyl ist und die Alkylkette 1-6 Kohlenstoffatome hat; Heteioaryl, Heteroaralkyl, Heterocyclyl und Heterocyclylalkyl genommen werden, wobei der bzw. die Substituenten) in den obgenannten Radikalen aus der Gruppe Amino, Mono-, Di- und Trialkylamino, Hydroxyl, Alkoxyl, Mercapto, Alkylthio, Phenylthio, Sulfamoyl, Amidin, Guanidin, Nitro, Chlor, Brom, Fluor, Cyan und Caiboxy ausgewählt werden, und wobei das bzw. die Heteroatom(e) in den oben genannten heterocyclischen Gruppen aus der Gruppe bestehend aus 1 - 4 Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatomen gewählt werden und wobei die Alkylgruppen der oben genannten Substituenten 1-6 Kohlenstoffatome auf weisen.
In der DE-OS 33 12 517 sind Carbapenem-Verbindungen der eingangs genannten Formel I beschrieben, die in der 2-Stellung den Rest
^ =10 &
-S-A-S ^R11 aufweisen, wobei die Substituenten dieses Rests folgende Bedeutung haben: A eine geradkettige oder verzweigte C2-Cg-Alkylengruppe und R^® und R^ unabhängig voneinander gewünschtenfalls substituierte aliphatische, cycloaliphatische, cycloaliphatischaliphatische, Aryl-, Heterocyclyl-, heterocyclyl-aliphatische, Heteroaryl- oder heteioaraliphatische Gruppen oder R ^ und R^ bedeuten zusammen mit S©, an das sie gebunden sind, einen gewünschtenfalls substituierten, Schwefel enthaltenden heterocyclischen Ring.
Zum Unterschied dazu sollen bei den erfindungsgemäß hergestellten Carbapenem-Verbindungen A nur für Ethylen und R-© und R1 * gemeinsam mit dem Schwefel, an den sie gebunden sind, einen Tetrahydrothiophenium-oder einen Oxathianiumring oder R© einen Methyl- und R11 eine p-Chlorphenylrest darstellen. Diese Verbindungen haben sich in der großen Anzahl möglicher Carbapenemderivate als besonders wirkungsvoll bei ihrer Verwendung als antibakterielle Mittel erwiesen.
Die EP-A1-0 113 101 betrifft ebenfalls Carbapenemverbindungen, bei denen jedoch der Substituent in der 2-Stellung die Bedeutung -SR^ mit gleich einem substituierten oder unsubstituierten Alkyl-, Alkenyl-, Alldnyl-, Cycloalkyl-, alkenyl-, -alinyl-Rest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Arylrest, wie Phenyl- oder Heteroaryl, wiePyridyl hat, wobei der Substituent oder die Substituenten ausgewählt sind aus Phenyl, Pyridyl, Cyano. Fluoro, Chlore, Hydroxy, Alkylthio, wie Methylthio, Arylthio wie Phenylthio, Methoxy, Phenoxy, Alkoxycarbonyl, wie Methoxycarbonyl, Acetoxy, N-Methylcarbamoyl, N-Methylcarbamoyloxy und N-Acylamino.
Die Reste R^ von Anspruch 2 der EP-A auf Seite 119, Zeile 7 sowie von Verbindung 100 auf Seite 111 haben die Bedeutung
und
, was auch nicht mit den Resten der erfindungsge- mäß herzustellenden Verbindungen zu vergleichen ist.
Da die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der Formel I eine verbesserte Wirksamkeitais antibakterielle Mittel besitzen, ist die Herstellung dieser Verbindungen das Ziel der vorliegenden Erfindung.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß (1) eine Verbindung der allgemeinen Formel ch3ch
COOR ,m in der R^ eine leicht entfernbare Carboxyl-Schutzgruppe ist, in einem inerten organischen Lösungsmittel mit -8-
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Diphenylchlorphosphat in Gegenwart ein»- Base unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der R^' obige Bedeutung hat, umgesetzt wird, (2) die Verbindung (IV) in einem inerten organischen Lösungsmittel und in Gegenwart einer Base mit Mercapto-ethanol
HS-CH2-CH2-OH unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel
-S-CHgCHg-OH COOR
,V in der R^' obige Bedeutung hat, umgesetzt wird, (3) die Verbindung (V) in einem inerten organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer Base mit Methan-sulfonylchlorid oder einem funktionell äquivalenten Acylierungsmittel unter Bildung einer Verbindung der Formel
,VI in der R^' obige Bedeutung hat, umgesetzt wird, (4) die Verbindung (VI) in einem inerten organischen Lösungsmittel mit einer ein Jodion abgebenden Quelle reagieren gelassen wird, wobei die Methansulfonyloxygruppe durch eine Jodgruppe ausgetauscht und die Verbindung der allgemeinen Formel
gebildet wird, in der R^' obige Bedeutung hat und -9-
AT395 151B (5) die Verbindung (II) in einem organischen Lösungsmittel und in Gegenwart eines Silberions mit einem Sulfid der allgemeinen Formel .R10
,VII in derRlO undR* * obige Bedeutung haben, einem nukleophilen Austausch unterworfen wird, wobei die Jodgruppe der Zwischenverbindung (Π) durch die Gruppe R10 R11 \ in welcher Formel R^ und R^ obige Bedeutung haben, ersetzt wird und eine Verbindung der allgemeinen Formel
Γ in der X® ein Gegenanion darstellt und R^, R^ und R^' obige Bedeutungen haben, erhalten wird, wonach gewünschtenfalls die Carboxylschutzgruppe R^' entfernt und so die entsprechende Verbindung (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz derselben gebildet wird.
Die Verbindungen der Formel I sind wirksame Bakterizide bzw. zur Herstellung solcher Stoffe geeignete Zwischenverbindungen.
Die neuen Verbindungen der Formel I enthalten den Carbapenemkem 1
und können somit als l-Carba-2-penem-3-carbonsäurederivate bezeichnet werden. Den Verbindungen kann man aber auch die Grundstruktur
zuschreiben und sie als 7-Oxo-l-azabicyclo(3.2.0)hept-2-en-2-carbonsäurederivate bezeichnen. Obwohl die vorliegende Erfindung Verbindungen umfaßt, in denen die relative Stereochemie der 5,6-Protone die Cis- sowie Trans-Form ist, haben die bevorzugten Verbindungen die 5R, 6S (Trans)-Stereochemie wie bei Thienamycin. Der Begriff „herkömmliche leicht entfembare Carboxylschutzgruppe“ bezieht sich auf eine bekannte Ester- -10-
AT395 151B gruppe, die zur Blockierung einer Carboxylgruppe während der nachfolgend beschriebenen Reaktionsstufen verwendet wurde und die gegebenenfalls durch Methoden, die keine wesentliche Zerstörung des verbleibenden Teils des Moleküls mit sich bringen, entfernt werden kann, beispielsweise durch chemische oder enzymatische Hydrolyse, Behandlung mit chemischen Reduktionsmitteln unter milden Bedingungen, Bestrahlung mit UV-Licht oder katalytische Hydrierung. Beispiele für solche Esterschutzgruppen sind Benzhydryl, Allyl, p-Nitrobenzyl, 2-Naphthylmethyl, Benzyl, Trichlorethyl, Silyl, wie z. B. Trimethylsilyl, Phenacyl, p-Methoxybenzyl, Acetonyl, o-Nitrobenzyl, 4-Pyridylmethyl und C^-Cg-Alkyl, wie Methyl, Ethyl oder t-Butyl. Zu solchen Schutzgruppen gehören auch Gruppen, die unter physiologischen Bedingungen hydrolysiert werden, wie Pivaloyloxymethyl, Acetoxymethyl, Phthalidyl, Indanyl und Methoxymethyl. Eine besonders vorteilhafte Carboxyschutzgruppe ist p-Nitrobenzyl, das durch katalytische Hydrierung leicht entfernt weiden kann.
Die oben erwähnten pharmazeutisch annehmbaren Salze umfassen die nicht-toxischen Säureadditionssalze, beispielsweise Salze mit Mineralsäuren wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, etc., sowie Salze mit organischen Säuren wie Maleinsäure, Essigsäure, Zitronensäure, Bemstein-säure, Benzoe-, Weinstein-, Fumar, Mandel-, Ascorbin-, Milch-, Glucon- und Apfelsäure. Verbindungen der Formel I in Form von Säureadditionssalzen können als
CH3CH
s-gh2ch2-s COOR ,10 R = H oder Schutzgruppe geschrieben werden, wobei X© das Säureanion bedeutet Das Anion X© kann so gewählt werden, daß man pharmazeutisch annehmbare Salze zur therapeutischen Verabreichtung erhält, jedoch kann im Falle von Zwischenverbindungen der Formel IX© auch eine toxisches Anion sein. In diesem Fall kann das Ion später entfernt oder durch ein pharmazeutisch verwendbares Anion substituiert werden, um ein wirksames Endprodukt für therapeutische Zwecke zu erhalten.
Verbindungen der Formel I, worin R2 Wasserstoff, eineanionischeLadungodereinephysiologisch hydrolysierbare Estergruppe bedeutet, sind ebenso wie ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze wirksame Bakterizide. Die übrigen Verbindungen der Formel I sind wertvolle Zwischenverbindungen, die in die oben genannten biologisch wirksamen Verbindungen übergeführt werden können.
Die Carbapenemderivate der allgemeinen Formel I werden aus Ausgangssubstanzen der Formel
gewonnen, in der R2' eine herkömmliche leicht entfembare Carboxyl-Schutzgruppe bedeutet. Verbindungen der Formel III wurden bereits beispielsweise in der EP-A-38869 (Verbindung 7) und EP-A-54917 geoffenbart und können nach den darin beschriebenen allgemeinen Verfahren hergestellt werden.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von Verbindung der Formel I aus Ausgangssubstanzen III kann mittels des nachfolgenden Reaktionsplanes veranschaulicht werden:
-11-
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OH I CHjCH. H
S-CH2CH2-0S02CH3 *
2 ’ - COOR
Nachfolgend wird das obige Verfahren im einzelnen beschrieben. Der Ausgangsstoff III wird in einem reaktionsträgen organischen Lösungsmittel, wie z. B. Methylenchlorid, Acetonitril oder Dimethylformamid, mit einer etwa äquimoleren Menge Diphenylchlorphosphat in Gegenwart einer Base, wie z. B. Diisopropyläthylamin, Triäthylamin, 4-Dimethylaminopyridin oder dgl., zu ein»1 Zwischenverbindung IV umgesetzt. Die Acylierung zur Bildung der abzuspaltenden Diphenylphosphoryloxygruppe in 2-Stellung der Zwischenverbindung ΠΙ erfolgt zweckmäßig bei einer Temperatur von etwa -20 bis +40 °C, vorzugsweise bei etwa 0 °C. Die Zwischenverbindung IV kann gegebenenfalls auch isoliert werden, wird jedoch zweckmäßigerweise ohne Isolierung oder Reinigung für die folgende Reaktionsstufe verwendet -12-
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DieZwischenverbindunglV wird dann durch eine herkömmliche Verdrängungsreaktion zuZwischenverbindung V umgesetzt. Die Zwischenverbindung IV kann also mit einer etwa äquimolaren Menge eines Mercaptanreagens der Formel HS-A-OH, in der A C2-C5 Alkylen mit gerader oder verzweigter Kette bedeutet, in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Acetonitril, und in Gegenwart einer Base wie Diisopropyläthylamin, Triäthylamin, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumcarbonat oder 4-Dimethylaminopyridin zur Reaktion gebracht werden. Die Temperatur für die Verdrängung ist nicht kritisch, vorteilhaft ist jedoch eine Temperatur von etwa -40 °C bis 25 °C. Am zweckmäßigsten wird die Reaktion unter Abkühlung, beispielsweise bei etwa 0 °C, durchgeführt.
Die Zwischenveibindung V wird dann mit Methansulfonylchlorid oder einem gleichwertigen Acylierungsmittel desselben, wie Methansulfonsäureanhydrid, in einem inerten organischen Lösungsmittel und in Gegenwart einer Base unter Bildung der abzuspaltenden Methansulfonyloxygruppe der Zwischenverbindung VI acyliert Die Acylierung erfolgt in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, Methylenchlorid, Acetonitril oder Dimethylformamid, und in Gegenwart einer geeigneten Base, wie z. B. Diisopropyläthylamin, Triäthylamin, 4-Dimethylaminopyridin und dgl. Die Reaktion kann in einem großen Temperaturbereich, beispielsweise bei 40° bis +40 °C, ablaufen, wird aber vorteilhaft unter Kühlung, beispielsweise bei etwa -30° bis 40 °C, durchgeführt.
Anschließend wird die Zwischenverbindung VI einer Verdrängungsreaktion unterzogen, um die abzuspaltende Jodgruppe in der Zwischenverbindung Π zu erhalten. Es hat sich gezeigt, daß gerade diese Gruppe die Herstellung der Carbapenem-Endprodukte der Formel I wesentlich erleichtert.
Die Verdrängung der abzuspaltenden Methansulfonoxygruppe erfolgt durch Reaktion der Zwischenverbindung VI miteiner Quelle von Jodidionen in einem inerten organischenLösungsmittel, wiez. B. Aceton, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid. Es kann jede Verbindung verwendet werden, die in dem verwendeten Lösungsmittel unter Bildung von Jodidionen ionisiert, beispielsweise ein Alkalimetalljodid wie NaJ oder KJ. Die Temperatur der Verdrängungsreaktion ist nicht kritisch, besonders vorteilhaft für den Abschluß der Reaktion innerhalb einer angemessenen Zeitspanne sind jedoch Temperaturen von Raumtemperatur oder darüber. Die Jodidionen abgebende Verbindung wird in einer Menge verwendet, daß etwa die äquivalente oder überschüssige Menge an Jodidionen bezüglich der Zwischenverbindung VI erhalten wird.
Die Herstellung der gewünschten Carbapenemderivate der Formel I erfolgt durch nukleophile Verdrängung der abzuspaltenden Jodgruppe der Verbindung Π durch das gewünschte Sulfid der allgemeinen Formel
Die Verbindung II wird mit zumindest einem Äquivalent, vorzugsweise einem Überschuß, des gewünschten Sulfids in einem inerten organischen Lösungsmittel und in Gegenwart von Silberionen zur Reaktion gebracht Geeignete inerte organische Lösungsmittel sind beispielsweise Tetrahydrofuran, Dioxan, Methylenchlorid, Diglyme, Dimethoxyäthan und dgl. Jede Silberverbindung, die in dem Lösungsmittel unter Abgabe von Silberionen und einem inerten Anion ionisiert, kann als Silberionenquelle verwendet werden, beispielsweise AgClO^ Im allgemeinen wird vorzugsweise etwa eine äquivalente Menge (bezogen auf die Verbindung II) Silberion verwendet um die Verdrängung zu erleichtern. Die Reaktion kann in einem großen Temperaturbereich ablaufen, beispielsweise bei etwa -25 °C bis +25 °C, erfolgt jedoch vorzugsweise bei etwa 0 °C. Die Zwischenverbindung Γ weist ein Anion auf (das vom verwendeten Silbersalz stammt), das in dieser Stufe durch ein anderes Anion, beispielsweise ein pharmazeutisch annehmbares, durch herkömmliche Methoden substituiert werden kann. Wahlweise kann das Gegen-Ion anschließend bei der Aufhebung der Blockierung entfernt werden.
Die Aufhebung der Blockierung zur Entfernung der Carboxylschutzgruppe R^ der Zwischenverbindung Γ erfolgt durch herkömmliche Verfahren, beispielsweise Solvolyse, chemische Reduktion oder Hydrierung. Wenn als Schutzgruppebeispielsweise p-Nitrobenzyl,Benzyl,Benzhydryloder2-Naphthylmethyl verwendet wird,das durch katalytische Hydrierung entfernt werden kann, kann die Zwischenverbindung 1' in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. Dioxan-Wasser-Äthanol, Tetrahydrofuran-wäßriges Dikaliumhydrogenphosphat-Isopropanol oder dgl., bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 4 Atmosphären in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, wie z. B. -13-
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Palladium auf Holzkohle, Palladiumhydroxid, Platinoxid oder dgl., bei einer Temperatur von 0 bis 50 °C etwa 0. 24 bis 4 Stunden behandelt werden. Wenn eine Gruppe wie z. B. o-Nitrobenzyl ist, kann zur Aufhebung der Blockierung auch Photolyse verwendet werden. Schutzgruppen wie 2,2,2-Trichloräthyl können durch milde Zinkreduktion entfernt werden. In ähnlicher Weise können andere herkömmliche Carboxylschutzgruppen durch bekannte Methoden entfernt werden. Schließlich können, wie bereits weiter oben erwähnt, Verbindungen der Formel r.inderR^ ein physiologischhydrolysierbarer Ester, wiez. B. Acetoxymethyl,Phthalidyl, Indanyl,Pivaloyloxymethyl, Methoxymethyl, etc., ist, dem Wirt direkt ohne Aufhebung der Blockierung verabreicht werden, da solche Ester in vivo unter physiologischen Bedingungen hydrolysiert werden.
Wie bei anderen ß-Lactam-Antibiotica können Verbindungen der allgemeinen Formel I mit herkömmlichen Methoden in die pharmazeutisch annehmbaren Salze umgewandelt werden, die für die pharmazeutischen Zwecke den Nichtsalz-Verbindungen im wesentlichen gleichwertig sind. So kann beispielsweise eine Verbindung der Formel 1, in der eine anionische Ladung ist, in einem geeigneten inerten Lösungsmittel gelöst und dann ein Äquivalent einer pharmazeutisch annehmbaren Säure beigegeben werden. Das gewünschte Säureadditionssalz kann mit herkömmlichen Methoden, beispielsweise Lösungsmittelfällung, Gefriertrocknung, etc. rückgewonnen werden. Wenn andere basische oder saure funktionelle Gruppen in der Verbindung der Formel I vorhanden sind, können in ähnlicher Weise pharmazeutisch annehmbare Basen- und Säureadditionssalze mit bekannten Methoden hergestellt weiden.
Eine Verbindung der Formel I, in der Wasserstoff oder eine anionische Ladung ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz derselben kann auch mit herkömmlichen Methoden in eine entsprechende Verbindung, in der R^ eine physiologisch hydrolysierbare Estergruppe ist, umgewandelt weiden oder eine Verbindung der Formel I, in der R^ eine heikömmliche Carboxyl-Schutzgruppe ist, kann in eine entsprechende Verbindung, in der R^ Wasserstoff, eine anionische Ladung oder eine physiologisch hydrolysierbare Estergruppe ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz derselben umgewandelt weiden.
Die neuen Carbapenemderivate der allgemeinen Foimel I, in der R^ Wasserstoff, eine anionische Ladung oder eine physiologisch hydrolysieibare Carboxyl-Schutzgruppe ist, oder deren pharmazeutisch annehmbare Salze sind wirksame Antibiotica gegen verschiedene gramposiüve und gramnegative Bakterienstämme und können beispielsweise in der Tierzucht als Futterzusatzstoffe zur Wachstumsförderung, als Nahrungsmittel-Konservierungsmittel, als Bakterizide im industriellen Bereich, beispielsweise bei der Farben- und Papiererzeugung als Wasserzusatz, um das Wachstum schädlicher Bakterien zu verhindern, sowie als Desinfektionsmittel beispielsweise für medizinische und zahnärztliche Instrumente verwendet werden. Besonders eignen sie sich jedoch zur Behandlung von durch grampositive oder gramnegative Bakterien hervorgerufenen Infektionskrankheiten bei Mensch und Tier.
Die pharmazeutisch wirksamen erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen können für sich alleine verwendet weiden oder als Arzneimittel formuliert sein, die neben dem Carbapenem-Wirkstoff pharmazeutisch annehmbare Trägerstoffe oder Verdünnungsmittel enthalten. Die Verbindungen können auf verschiedenste Art verabreicht werden, wobei wohl am wichtigsten die orale, lokale oder parenterale (intravenöse oder intramuskuläre Injektion) Verabreichung ist. Die Arzneimittel können in fester Form, wie z. B. als Kapseln, Tabletten, Pulver, etc., oder in flüssiger Form, wie z. B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, angeboten werden. Injektionsmittel können in Einzeldosen in Ampullenform oder in Behältern mit Mehrfachdosen angeboten weiden und Begleitstoffe wie Suspensions-, Stabilisations- und Dispersionsmittel enthalten. Die Präparate können gebrauchsfertig angeboten werden oder als Pulver, das erst unmittelbar vor Verabreichung mit einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. sterilem Wasser, in gebrauchsfertige Form gebracht wird.
Die erforderliche Dosierung hängt großteils von der verwendeten Verbindung, der jeweiligen Arzneimittelzusammensetzung, der Verabreichungsform, Art und Zustand des Wirtes bzw. Patienten sowie dem Situs und dem behandelten Organismusab. Die Wahl der jeweils bevorzugten DosierungundVerabreichungsform bleibt somit dem Therapeuten überlassen. Im allgemeinen können die Verbindungen jedoch bei Mensch und Säugetier in Gaben von etwa 5 bis 200 mg/kg/Tag parenteral oder oral verabreicht werden. Im allgemeinen wird die Tagesdosis geteilt verabreicht, beispielsweise drei- bis viermal pro Tag.
Zur Veranschaulichung der starken andbakteriellen Breitbandwirksamkeit der erfindungsgemäß herstellbaren Carbapeneme sowohl in vitro als auch in vivo sowie der geringen Toxizität der Verbindungen sind nachfolgend biologische Daten angegeben, die sich auf die bevorzugte Carbapenemverbindung der vorliegenden Erfindung beziehen, nämlich das gemäß Beispiel 1 hergestellte 3-[2-(l-Tetrahydrothiophenium)äthylthio]-6-alpha-[l-(R)-hydroxyäthyl] -4-R-methy 1-7-oxo-1 -azabicyclo[3.2.0] -hept-2-en-2-carboxylat.
Wirksamkeit in vitro
Eine Probe der oben zitierten Carbapenemverbindung, in Wasser gelöst und mit Nährbrühe verdünnt, erbrachte nach Bebrütung über Nacht bei 37 °C in Röhrchenverdünnung folgende Minimale Hemmkonzentrationen (MHK) in (Jg/ml gegen die genannten Mikroorganismen. Als Vergleichsverbindung wurde Imipenem verwendet. -14-
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Antibakterielle Wirksamkeit in vitro von Carbapenemderivat gemäß Beispiel 1
Organismus MHK (pg/ml) neue Verbindung Imipenem S. pneumoniae A 9585 0.004 0.002 S. pyogenes A 9604 0,004 0.002 S. faecalis A 20688 1 0.25 S-aureus A 9537 0.008 0.002 S. aureus (+50 % serum) A 9537 0.06 0.008 S. aureus (Pen. Res.) A 9606 0.008 0.016 S. aureus fMeth. Res.) A 20699 63 32 E.coli A 15119 0.016 0.016 E.coli A 20341-1 0.03 0.016 K. pneumoniae A 9664 0.03 0.03 K. pneumoniae A 20468 0.25 0.13 E. cloacae A 9659 0.13 0.06 E. cloacae A 9656 0.06 0.06 P. mirabilis A 9900 0.06 0.03 & vujgarig A 21559 0.06 0.03 M,rooreanü A 15153 0.13 0.13 Ejsnggri A 22424 0.25 0.13 S. mareescens A 20019 0.13 0.06 Pi aeruginosa A 9843a 0.25 1 P. aeruginosa (Carb. Res.) A 21628 - 2
Wirksamkeit in vivo
Die therapeutische Wirksamkeit in vivo der Verbindung aus Beispiel 1 und von Imipenem nach intramuskulärer Applikation an Mäusen, die zu Versuchszwecken mit verschiedenen Organismen infiziert wurden, ist in der folgenden Tabelle veranschaulicht. In der Tabelle ist die PD50 angegeben, die Dosis in mg/kg, die erforderlich ist, um in 50 % der infizierten Mäuse eine Schutzwirkung zu erzielen.
Schutzwirkung bei intramuskulärer Behandlung von infizierten Mäusen PD5p/Behandlung (mg/kg) MHK (ug/ml)
Organismus Verbindung aus Imipenem Verbindung aus Tminenem Beispiel 1 Beispiel 1 P.a. 0.39 0.25 P. m. 12 0.06 P.a. 0.39 0.5 3.1** - E.c. 2 0.03 P.m. 4.7 0.03 S.a. 0.29 0.008 * P. a.=P. aeruginosa A9843a: S.a. = S. aureus A9606; P. m.=P. mirabilis A99000: E. c.=E. coli A15119. ** P, aeruginosa A20599.
Behandlungsplan: Mäuse wurden i. p. mit 2x10^ Organismen A9843a, 3x10-* A20599,2x10^ A9606,9x10^ A9900 oder 5x10^ A15119 infiziert. Die Verabreichung da Medikamente erfolgte Lm.0 und 2 Stunden nach der Infektion (1 und 3,5 Stunden bei A15119).
Blutspiegel bei Mäusen nach intramuskulärer Applikation
In der folgenden Tabelle sind Blutspiegelwerte und Halbwertszeit der Verbindung aus Beispiel 1 nach intramuskulärer Applikation von 20 mg/kg an Mäusen enthalten. -15-
CO w 4-2Na* ^ ε gja W> ,
ffi O ^ 0. Q~E n
Sg wo
AT395 151 B o o oo r- so os SO Os oo SO o wo
Antibioticasniegel im Blut von Mäusen o Os
o CS agst + Mi Ό B ’-e o >
wo cs V +1 co cs' +1
wo cs' V +1
Os
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wo CO ««iSo 5 cs CD»
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CS 16-
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Ausscheidung im Ham In der folgenden Tabelle ist die Ausscheidung der Verbindung aus Beispiel 1 im Ham von Mäusen nach intramuskulärer Verabreichung (20 mg/kg) gezeigt. o + X C/5 + O,
VO (50 c 3 s* 3 JS .0I s 8 w !> ·« ,η J5 υ Bl OB 3 < VO i <n 3 B e o b nt P o ^ 3 B! P -35
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U o cs +1 U o O CO
£ m S E ÖO c s w o s & a & CO O £ .s B o (30 3 S1 > s *» CO CO 8 •3 Ί f CO £ BCH-1 ist ein renal wirksamer Dihydropeptidase-Hemmer. -17-
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Im folgenden wird das erfmdungsgemäße Verfahren anhand von Beispielen näher erläutert.
Beispiel 1:
Darstellung von 3-[2-(l -Tetrahydrothiophenium)äthylthio] -6-alpha- [ 1 -(R)-hydroxyäthyl] -4-R-methyl-7 -oxo-l-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat
Darstellung von p-Nitrobenzyl-3-[2-(methansulfonyloxyäthylthio)-6-alpha-(l-(R)hydroxyäthyl)]-4R-methyl-7-oxo-l-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat 0 n
Einer gekühlten (-15 °C) Lösung aus (5R, 6S)p-NitrobenzyI 6-( 1 ,R-hydroxyäthyl-4-methyl-3,7-dioxo-1 -azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat (3,78 g, 10,44 mMol) in trockenem Acetonitril (40 ml) über Stickstoffatmosphäre wurde tropfenweise Diphenylchlorphosphat (2,38 ml, 11,5 mMol) und anschließend Diisopropyläthylamin (1,97 ml, 11,5 mMol) beigegeben. Nach 1,5 Stunden bei -15 °C wurde Trimethylsilylchlorid (1,48 ml, 11,5 mMol) und anschließend Diisopropyläthylamin (1,97 ml, 11,5 mMol) beigegeben. Es wurde 30 Minuten bei -15 °C gerührt und anschließend Mercaptoäthanol (0,95 ml, 13,56 mMol) und Diisopropyläthylamin (2,38 ml, 13,65 mMol) beigemengt. Nachdem bei 5 °C 30 Minuten gerührt wurde, wurde ein zweites Äquivalent Mercaptoäthanol und Diisopropyläthylamin beigegeben. Die Lösung wurde noch 1,5 Stunden bei 5 °C weitergerührt und dann auf -15 °C abgekühlt Es wurde Methansulfonylchlorid (0,89 ml, 11,5 mMol) und anschließend Diisopropyläthylamin (1,97 ml, 11,5 mMol) hinzugefügt und dann 45 Minuten bei -15 °C weitergerührt Es wurde ein zweites Äquivalent Methansulfonylchlorid und Base hinzugefügt und 30 Minuten später ein drittes Äquivalent. Das Reaktionsgemisch wurde dann 20 Stunden (über Nacht) bei -20 °C gerührt Das Gemisch wurde mit Äthylacetat (400 ml) verdünnt und nacheinander mit Wasser (2x200 ml), 0,5N HCl (200 ml), Wasser (200 ml), 0,5M Natriumbicarbonat (200 ml), Wasser (200 ml) und Salzlauge (200 ml) kalt gewaschen. Nach Trocknung über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und durch Blitzchromatographie auf Silikagel (200-400 mesh) unter Verwendung eines kalten (-78 °C) Dichlormethan-Acetonitril-Gemisches (% Acetonitril, Menge: 0 % (400 ml), 2 % (1000 ml), 5 % (1000 ml), 10 % (2000 ml), 20 % (1000 ml)) als Eluant gereinigt Man hatte 2,54 g (42,5 %) der im Titel angeführten Verbindung: IR (CH2CI2) vmax: 1775 (C=0 von ß-Lactam) 1520 cm'* (COester); 1Hmr (CDCI3) 8: 1,26 (d, J=7,6 Hz, 3H, CH3-4), 1,36 (d, J=6,6 Hz, 3H, CH3CHOH), 1,69 (bs, 1H, OH), 3,02 (s, 3H, CH3SO2), 3,05-3,57 (Μ, 4H, H-4, H-6 und SCH2 überlappend), 4,19^,43 (Μ, 4H, £H20, H-l'und H-5 überlappend), 5,36 (ABq, J=13,8 Hz, 2H, CH2-PNB), 7,63 (d, J=8,6 Hz, 2H, ArH), 8,22 ppm (d, J=8,6 Hz, 2H,ArH). -18-
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Darstellung von p-Nitrobenzyl 3-(2-jodäthylthio)-6a-[l-(R)-hydroxyäthyl]4R-methyl-7-oxo-l-azabicyclo-[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat _
Eine Lösung aus p-Nitrobenzyl 3-(2-methansulfonyloxyäthylthio)-6a-[l-(R)hydroxyäthyl]4R-inethyl-7-oxo-l-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat (2,54 g, 5,08 mMol) und Natriumjodid (5,6 g, 37,6 mMol) in Aceton (150 ml) wurde im Rückfluß 2,5 Stunden erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand mit kaltem Wasser (100 ml) angerieben und mit kaltem Dichlormethan (5x100 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden gemeinsam mit kaltem Wasser (2x100 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Das erhaltene Produkt wurde durch Blitzchromatographie auf Silikagel (80 g, 200-400 mesh) unter Verwendung eines kalten (-78 °C) Gemisches aus Acetonitril-Dichlormethan (% Acetonitril, Menge in ml; 0 % (500 ml), 5 % (11), 10 % (1,51)) als Eluant gereinigt; nach Entfernung des Lösungsmittels hatte man 2,36 g (87 %) der im Titel angegebenen Verbindung: IR (CH2CI2) vmax: 1775 (CO von ß-Lactam); 1520 cm'1 (COester); iHmr (CDCI3) 6: 1,28 (d, J=7,4 Hz, 3H, CH3-4), 1,36 (d, J=6,5 Hz, 3H, CH3CHOH), 1,69 (d, J=2,5 Hz, 1H, OH), 3,13-3,47 (Μ, 6H, S£H2, £H2I, H-6 und H4), 4,16-4,33 (Μ, 2H, H-5 und H-l' überlappend), 5,36 (ABq, J=13,7 Hz, 2H, £H2PNB), 7,64 (d, J=8,8 Hz, 2H, ArH), 8,22 ppm (d, J=8,8 Hz, 2H, ArH).
Darstellung von 3-[2-(l-Tetrahydrothiophenium)äthylthio]-6a-[l-(R)-hydroxyäthyl]4R-methyl-7-oxo-l-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat _
Einer gekühlten (5 °C) Lösung aus p-Nitrobenzyl 3-(2-jodäthylthio)-6a-[l-(R)-hydroxyäthyl]4R-methyl-7-oxo- l-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat (0,100 g, 0,188 mMol) in Tetrahydrofuran (4 ml) wurde tropfenweise Tetrahydrothiophen (0,084 ml, 0,94 mMol) hinzugefügt und anschließend eine Lösung aus Silberperchlorat (0,0586 g, 0,28 mMol) in Tetrahydrofuran (1 ml). Das Reaktionsgemisch wurde 45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, anschließend auf 5 °C abgekühlt und mit kaltem 0,05 M Phosphatpuffer von pH 7,0 (9,0 ml, 0,45 mMol) verdünnt und mitÄther gewaschen (2x10 ml). Anschließend wurden der wäßrigen Phase 10 % Pd/C (100 mg), Äther (16 ml) und Tetrahydrofuran (16 ml) hinzugefügt. Das Gemisch wurde 1 Stunde bei 15 °C und 4045 psi hydriert, worauf nochmals 10 % Pd/C (50 mg) zugefügt wurde. Die Hydrierung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur und einem Druck von 45 psi fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde durch Glasgespinst filtriert und der Katalysator mit Wasser (5 ml) gewaschen, sodaß man ein Zweiphasen-Filtrat erhielt. Die wäßrige Phase wurde mit Äther (2x 10 ml) gewaschen und dann im Vakuum geklärt. Das Produkt wurde durch Phasenumkehr-Chromatorgraphie auf pBondapak Cjg Silikagel (25 g) gereinigt, wobei mit Wasser (200 ml), 2 % Acetonitril-Wasser (200 ml) und 5 % Acetonitril-Wasser (200 ml) kalt-eluiert wurde. Man hatte0,024 g (36 %) der im Titel zitierten Verbindung in Form eines weißen Feststoffes: Reinheitsgrad >99 % mittels HPLC bei einer Verweilzeit von 3,47 Minuten (Cig pBondpak, UV A„ zeige 298 nm, 13 % CH3CN-H20, Durchflußleistung 1 ml/min); UV (H20, pH 7,4) λ^: 298 nm (8538); -19-
Claims (2)
- AT395 151B IR (Nujol) vmax: 1750 (CO von ß-Lactam), 1595 cm'1 (COcarboxylat); 1Hmr(D20) 5: 1,21 (d,J=7,23Hz,3H,CH3-4), 1,29 (d,J=635Hz,3H,£H3CHOH), 2,23-2,80 (M,4H, ^ £H2 SCH2CH2CH2), 3,04-3,19 (Μ, 1H, H-4), 3,35-3,70 (Μ, 9H, S£H2£H2S _ , H-6), 4,194,31 ppm £H (Μ, 2H, Η-Γ und H-5 überlappend) die Halbwertszeit betrug 27,4 h bei 37 °C in einem Phosphatpuffer mit pH 7,4. PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Carbapenemderivaten der allgemeinen Formelworin Wasserstoff, eine anionische Ladung oder eine herkömmliche leicht entfembare Carboxylschutzgruppe bedeutet, wobei wenn R^ Wasserstoff oder eine Schutzgruppe bedeutet, auch ein entsprechendes Anion vorhanden ist und R1^ und R11 zusammen mit dem 5© an das sie gebunden sind, einen Tetrahydrothiopheniumring bedeuten sowie von pharmazeutisch verwendbaren Salzen solcher Caibapenemderivate, dadurch gekennzeichnet, daß CH 3 OH h H ch3ch--1 ,ra N
- 2' COOR in der R^ eine leicht entfembare Carboxyl-Schutzgruppe ist, in einem inerten organischen Lösungsmittel mit Diphenylchloiphosphat in Gegenwart einer Base unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel -20- 1 eine Verbindung der allgemeinen Formel AT395 151Bin der R2’ obige Bedeutung hat, umgesetzt wird, (2) die Verbindung (IV) in einem inerten organischen Lösungsmittel und in Gegenwart einer Base mit Mercaptoethanol HS-CH2-CH2-OH unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formelin der R2' obige Bedeutung hat, umgesetzt wird, (3)die Verbindung (V) in einem inerten organischen LösungsmittelinGegenwarteinerBasemitMethansulfonylchlorid oder einem funktionell äquivalenten Acylierungsmittel unter Bildung einer Verbindung der Formel,VI in der R2' obige Bedeutung hat, umgesetzt wird, (4) die Verbindung (VI) in einem inerten organischen Lösungsmittel mit einer ein Jodion abgebenden Quelle reagieren gelassen wird, wobei die Methansulfonyloxygruppe durch eine Jodgruppe ausgetauscht und die Verbindung der allgemeinen Formelgebildet wird, in der R2 obige Bedeutung hat und -21- AT395151B (5) die Verbindung (Π) in einem organischen Lösungsmittel und in Gegenwart eines Silberions mit einem Sulfid der allgemeinen Formel »io ,VII ^R11 in der und R^ * obige Bedeutung haben, einem nukleophilen Austausch unterworfen wird, wobei die Jodgruppe der Zwischenverbindung (Π) durch die Gruppe R10 R11 \ in welcher Formel R1® undR* * obige Bedeutung haben, ersetzt wird und eine Verbindung der allgemeinen FormelJ in der X® ein Gegenanion darstellt und R1® und R11 und R1' obige Bedeutungen haben, erhalten wird, wonach gewünschtenfalls die Carboxylschutzgruppe R1 entfernt und so die entsprechende Verbindung (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz derselben gebildet wird. -22- 1 Verfahren nach Anspruch 1,dadurch gekennzeichnet,daß zur Herstellungvon3-[2-(l-Tetrahydrothiophenium)-ethylthio]-6-a-[l-(R)-hydroxyethyl]-4-R-methyl-7-oxo-l-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat als Ausgangs-verbindungderFfflmelril(5R,6S)p-Nitrobenzyl-6-(l'R-hydroxyethyl)4-methyl-3,7-dioxo-l-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat und als Ausgangsverbindung der Formel VH Tetrahydrothiophen eingesetzt wird.
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