DE2925552A1

DE2925552A1 - Steroid eckige klammer auf 16 alpha , 17-d eckige klammer zu -cyclohexen- und steroid eckige klammer auf 16 alpha , 17-b eckige klammer zu -naphthalin-21-carbonsaeuren und deren ester, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur behandlung von entzuendlichen zustaenden

Info

Publication number: DE2925552A1
Application number: DE19792925552
Authority: DE
Inventors: Ravi K Varma
Original assignee: ER Squibb and Sons LLC
Current assignee: ER Squibb and Sons LLC
Priority date: 1978-06-26
Filing date: 1979-06-25
Publication date: 1980-01-17
Also published as: SE7905568L; AU524173B2; LU81420A1; HU180089B; ES481866A1; FI791934A; CS208160B2; SU946404A3; PL216614A1; FR2429796A1; IL57622A0; DK267079A; DD144550A5; FR2429796B1; NO792118L; GB2023608B; GB2106116A; GB2023608A; IT1162746B; SU1055334A3

Description

10

15 20

Die Erfindung betrifft Steroid/ 16 ,17-d_/cyclohexen- und Steroid/ 16ot, 17-b__/naphthalin-21-carbonsäuren der allgemeinen Formel I

25 30

in der

χ ein Wasserstoff- oder Halogenatom bedeutet, Y ein Wasserstoff- oder Fluoratom oder eine Methylgruppe bedeutet,

R₄ ein Chlor- oder Fluoratom oder eine Hydroxylgruppe und R₁. ein Wasserstoffatom oder R₄ und R zusammen eine Gruppe der Formel =O bedeuten,

R und R-. gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome, Alkyl- oder Arylreste oder zusammen mit der Doppelbindung, an die sie gebunden sind, einen Benzolring bedeuten,

R und R„ gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome, Formyl-, Phenyl- oder Cyanogruppen oder Alkyl-,

909883/0718 ORIGINAL INSPECTED

. Il

• Alkoxy- oder Alkyl-C-0-Reste bedeuten oder zusätzlich Hydroxylgruppen, Halogenatome, Carboalkoxy- oder Alkylcarbonylgruppen bedeuten, wenn R₂ und R₃ getrennte Reste sind, mit der Massgabe, dass, wenn R, und R₇ verschieden sind, einer der Reste R- und R- ein Wasserstoffatom dar-

D /

stellt und

Ro ein Wasserstoffatom oder einen Rest der allgemeinen Formel CH-RgR₁₀ bedeutet, wobei R_q und R^_Q gleich oder verschieden sind.und Wasserstoffatome oder Alkylreste darstellen,

und Ester dieser Verbindungen" sowie die 1,2-Dehydroderίνα te- der vorgenannten'Carbonsäuren und Ester.

Die punktierten Linien in der 1,2-Stellung der Steroide der Erfindung bedeuten das mögliche Vorliegen einer äthylenischen Doppelbindung.

Die Ausdrücke "Alkylreste" und "Alkoxyreste" bedeuten, sofern nichts anderes angegeben ist, geradkettige oder verzweigte Reste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen.

Unter dem Ausdruck "Arylrest" sind Phenylgruppen oder mit · einem oder mehreren Halogenatomen, Alkyl- oder Alkoxyresten substituierte Phenylreste zu verstehen.

Der Ausdruck "Halogenatom", bedeutet Fluor-, Chlor-, Brom oder Jodatome.

Als Ester kommen die C-.-C-, „-Alkyl-, Aryl- und Aralkylester in-Frage.

Die Steroide der allgemeinen Formel I lassen sich aus den entsprechenden 21-Hydroxy-steroid/ 16oi, 17-b_/cyclo-enen der allgemeinen Formel II

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CH₂OH

R-

(H)

in der die einzelnen Reste die vorstehende Bedeutung haben, herstellen. Die Steroide der allgemeinen Formel II sind beispielsweise aus den US-PSen 3 927 720, 3 994 935 und 3 944 bekannt.

Die Steroide der allgemeinen Formel II lassen sich zu Aldehyden der allgemeinen Formel III

HC=O

(III)

unter Verwendung eines Katalysators, wie Kupferacetat, oxidieren. Die Umsetzung kann in einem alkoholischen Lösungsmittel durchgeführt werden.

Wird die vorstehende Oxidationsreaktion in Gegenwart von Sauerstoff, beispielsweise unter Durchleiten von Luft durch das Reaktionsgemisch, durchgeführt, so erhält man im allgemeinen neben dem Steroid-21-aldehyd der allgemeinen Formel

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III unter Reaktion mit dem alkoholischen Lösungsmittel R.-OH das entsprechende Steroid-21-acetal der allgemeinen Formel IV

10 15

CH (OR₁) ₂

(IV)

20 25 30

herstellen.

Die Oxidationsreaktion ist im allgemeinen innerhalb
relativ kurzer Zeit, beispielsweise etwa 1 Stunde,
beendet.

Wird die vorstehende Umsetzung längere Zeit durchgeführt, beispielsweise mehr als etwa 24· Stunden, entsteht als Hauptprodukt der 20-Hydroxy-21-carbonsäureester der allgemeinen Formel V

35

L·

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10

15

(V)

20 25 30

Ist bei der Oxidationsreaktion Wasser als Kolösungsmittel vorhanden und wird die Reaktion längere Zeit durchgeführt, so entsteht neben dem 20-Hydroxy-21-carbonsäureester der allgemeinen Formel V auch die entsprechende 20-Hydroxy-21-carbonsäure der allgemeinen Formel VI

O Il C-OH

(VI)

Die Steroide der allgemeinen Formel V und VI liegen als Gemische der 2Ocf- und 20ß-Hydroxysteroide vor. Durch Um-

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ORiGINAL INSPECTED

setzung eines Steroids der allgemeinen Formeln III oder IV oder eines Gemisches davon mit einem anorganischen Cyanid als Katalysator, einem Oxidationsmittel, einem inerten Lösungsmittel, einem Alkohol und einer organisehen Säure erhält man das Produkt der allgemeinen Formel I. Genauer gesagt lässt sich das Produkt der allgemeinen Formel I erhalten, indem man einen Steroid-21-aldehyd der allgemeinen Formel III öder das entsprechende Steroid-21-acetal der allgemeinen Formel IV oder ein Gemisch davon mit einem Gemisch aus folgenden Bestandteilen umsetzt:

(I) Ein anorganisches Cyanid als Katalysator, beispielsweise ein Alkalimetallcyanid, wie Kaliumcyanid,

(II) ein Oxidationsmittel, beispielsweise ein Schwermetall-.oxid, wie aktiviertes Manganoxid oder Bleidioxid,

(III) ein inertes Lösungsmittel, beispielsweise ein halogenierter Kohlenwasserstoff, wie Dichlormethan oder Chloroform, ^ '

(IV) ein primärer oder sekundärer Alkohol der Formel

R₁'-OH (R₁' bedeutet jeweils beliebige primäre oder sekundäre R₁-Reste) und

(V) eine Säure, beispielsweise Essigsäure, zur Neutralisation des Alkalicyanidkatalysators.

Durch die vorstehende Umsetzung erhält man Verbindungen der allgemeinen Formel VII

C-CORj _R_

■R,

(VII)

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10

15

20 25 30 35

Die 20<* - und 20ß-Hydroxysteroide der allgemeinen Formeln V und VI lassen sich unter Bildung der entsprechenden 20-Ketosteroide der allgemeinen Formeln Villa und VIIIb

0 0

Il Il

C-COR₁

(Villa)

■R.

(VIIIb)

oxidieren. Beispiele für entsprechende Oxidationsmittel sind Mangandioxid und Chromdioxid. Bei Oxidation von 2oof- und 2Oß-Hydroxysteroiden mit einem llß-Hydroxysubstituenten erhält man die Produkte der Formeln I und VIII als Gemische von llß-Hydroxy-und 11-Ketosteroiden.

Die Ester der allgemeinen Formel I lassen sich auch durch Veresterung der entsprechenden Steroid-21-carbonsäuren der allgemeinen Formel VIII herstellen. Die Steroide der allgemeinen Formel VIII lassen sich auf die vorstehend er-

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läuterte Weise oder durch Veresterung eines entsprechenden Steroid-21-carbonsäureesters der allgemeinen Formel I herstellen.

Ein weiterer Weg zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R... einen nicht-tertiären Alkylrest mit 1 bis IO Kohlenstoffatomen oder einen Arylrest bedeutet, besteht in der Umesterung eines anderen Esters der allgemeinen Formel I. Das Ausgangssteroid wird mit dem entsprechenden Alkohol in Gegenwart eines basischen Alkoholats, beispielsweise Natriumäthylat oder Aluminiumisopropylat, oder vorzugsweise einer Quelle für Cyanidionen, beispielsweise ein Alkalimetallcyanid, wie Natriumoder Kaliumcyanid, umgesetzt, wodurch man das Produkt der Umesterung erhält.

Die 21-Hydroxy-^l -Steroide der allgemeinen Formel IX

(IX)

die, wie vorstehend erwähnt, unter Umwandlung der 21-Hydroxygruppe in eine 21-Carbonsäuregruppe unter anschliessender Ankondensation eines Cyclohexan- oder Tetrahydronaphthalinrests in der 16,17-Stellung zu den Verbindungen der allgemeinen Formel I umgesetzt werden können, und die entsprechenden 21-Acyloxysteroide sind bekannt. Die 21-Acyloxysteroide lassen sich leicht nach herkömmlichen Verfahren in die entsprechenden 21-Hydroxysteroide umwandeln.

Die Steroide der allgemeinen Formel IX lassen sich zu den entsprechenden Aldehyden der allgemeinen Formel X

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(χ)

unter Verwendung von Sauerstoff oder Luft und eines Katalysators, wie Kupferacetat, umwandeln. Die Umsetzung kann in einem Alkohol als Lösungsmittel durchgeführt werden.

15 20 25

Wird die vorstehend erläuterte Oxidationsreaktion in Gegenwart von Sauerstoff, beispielsweise unter Durchleiten von Luft durch das Reaktionsgemisch, durchgeführt, so erhält man neben dem Steroid-21-aldehyd der allgemeinen Formel X im allgemeinen das unter Reaktion mit dem alkoholischen Lösungsmittel R₁-OH gebildete Steroid-21-acetal der allgemeinen Formel XI

R,

CH(OR₁)-b=0

30

(XI)

Wird die vorstehende Umsetzung längere Zeit, beispielsweise etwa 24 Stunden durchgeführt, so erhält man als Haupt produkt den 20-Hydroxy-21-carbonsäureester der allgemeinen

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- 27 -

C-OR₁ HCVOH

(XII)

Ist bei der Oxidationsreaktion Wasser als Kolösungsmittel vorhanden und wird die Umsetzung längere Zeit durchgeführt, so entsteht,neben dem 20-Hydroxy-21-carbonsäureester der allgemeinen Formel XI auch die entsprechende 20-Hydroxy-2!-carbonsäure der allgemeinen Formel XIII

(XIII)

Die Steroide der allgemeinen Formeln XII und XIII liegen als Gemische der 20<x- und 20ß-Steroide vor. Durch Umsetzung der Steroide der allgemeinen Formeln X oder XI oder einem Gemisch davon mit einem anorganischen Cyanid als Katalysator, einem Oxidationsmittel, einem inerten Lösungsmittel, einem Alkohol und einer organischen Säure erhält man eine Verbindung der allgemeinen Formel I. Eine Verbindung der allgemeinen Formel XIV lässt sich erhalten, indem man einen Steroid-21-aldehyd der allgemeinen Formel X oder das entsprechende Steroid-21-acetal der allgemeinen Formel XI bzw. ein Gemisch davon mit einem Gemisch aus

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folgenden Bestandteilen umsetzt:

(II) ein Oxidationsmittel, beispielsweise ein Schwermetalloxid_/ wie aktiviertes Mangandioxid oder Bleidioxid,

(III) ein inertes Lösungsmittel, beispielsweise ein halogenierter Kohlenwasserstoff, wie Dichlormethan oder Chloroform,

(IV) ein primärer oder sekundärer Alkohol,R,'-OH (wie

(V)

vorstehend, erwähnt, bedeutet R.' einen beliebigen n.i cht-tertiären R--Rest) und

eine Säure, wie Essigsäure, zur Neutralisation des

alkalischen Cyanidkatalysators-

Als Produkt der vorstehenden Umsetzung erhält man eine Verbindung der allgemeinen Formel XIV

(XIV)

Die 20(X- und 20ß-Hydroxysteroide der allgemeinen Formeln XH und XEU lassen sich unter Bildung der entsprechenden 20-Ketosteroide der allgemeinen Formeln XV und XVI

0 0

C-COR₁

(XV)

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(XVI)

oxidieren. Beispiele für entsprechende Oxidationsmittel sind Mangandioxid und Chromdioxid. Bei der Oxidation von 20 c<- und 20ß-Hydroxysteroiden mit einem llß-Hydroxysubstituenten erhält man die Steroide der allgemeinen Formeln XV und XVI in Form von Gemischen der llß-Hydroxy- und llß-Ketosteroide.

Die Zwischenprodukte der allgemeinen Formel XV können auch durchVeresterung der entsprechenden Steroid-21-carbonsäuren der allgemeinen Formel XVI hergestellt werden. Die Steroide der allgemeinen Formel XV lassen sich auf die vorstehend erläuterte Weise oder durch Verseifung eines entsprechenden Steroid-21-carbonsäureesters der allgemeinen Formel XV herstellen.

Eine weitere Verfahrensweise zur Herstellung der Zwischenprodukte der allgemeinen Formel XV, in der R- einen nichttertiären Rest bedeutet, besteht in der Umesterung eines anderen Esters der allgemeinen Formeln XIV oder XV. Das Ausgangssteroid wird mit dem entsprechenden Alkohol in Gegenwart eines basischen Alkoholate, wie Natriumäthylat oder Aluminium!sopropylat, oder vorzugsweise einer Quelle für Cyanidionen, beispielsweise eines Alkalimetallcyanids, wie Natriumcyanid oder Kaliumcyanid, unter Bildung des Umesterungsprodukts umgesetzt.

Die Steroide der allgemeinen Formeln XIV, XV und XVI lassen sich durch Umsetzung mit einem Benzocyclobuten der

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Γ .-■■■; Γ ■ -* "I

allgemeinen Formel XVII

(XVII) oder mit einem Butadien der allgemeinen Formel XVIII

R₇HC - C C- CHR₈ (XVIII) ^R2 ^R3

unter Durchführung einer Diels-Alder-Reaktion in Verbindüngen der allgemeinen Formel I überführen.

Bei Verwendung des Reagens der allgemeinen Formel XVII lässt sich, die Umsetzung ohne Lösungsmittel oder in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise o-Dichlorbenzol oder Diäthylbenzol, durchführen. Vorzugsweise wird die Umsetzung in Abwesenheit eines Lösungsmittels in einer inerten Atmosphäre bei Temperaturen bis zum Siedepunkt der Lösung durchgeführt. Das Gemisch kann mit einem Inhibitor für freie Radikale versetzt werden.

Bei Verwendung eines Reagens der allgemeinen Formel XVIII werden als Katalysatoren wasserfreies Aluminiumchlorid oder wasserfreies Aluminiumbromid bevorzugt. Die Umsetzung kann in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem halogenierten Kohlenwasserstoff, wie Dichlormethan, durchgeführt werden. Die vorstehend erwähnte Diels-Alder-Reaktion ist hochselektiv und findet nur an der Doppelbin-

Al 4

dung in der 16-Stellung statt, auch wenn die ZA ' -3-Ketogruppe vorhanden ist. Wenn das Butadien in Gegenwart einer Lewis-Säure als Katalysator instabil ist, wird die Diels-Alder-Reaktion in Gegenwart eines Inhibitors für freie

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Radikale bei erhöhten Temperaturen durchgeführt.

Enthält das Steroid der allgemeinen Formel XIV, XV oder XYI eine llß-Hydroxygruppe, wird diese Gruppe vorzugsweise vor der Durchführung der Diels-Alder-Reaktion geschützt. Dem Fachmann sind zahlreiche Möglichkeiten zum Schutz der funktioneilen Gruppe in der 11-Stellung geläufig. Besonders bevorzugt ist eine Acylierung dieser Gruppe. Die Acylierung kann unter Verwendung eines Säureanhydrids, beispielsweise von Essigsäureanhydrid, in Gegenwart eines Lewis-Katalysators, wie Bortrifluorid-ätherat, vorgenommen werden. Nach der Diels-Alder-Reaktion kann die Schutzgruppe nach einem üblichen Verfahren entfernt werden.

Die Steroide der allgemeinen Formel I sind wertvolle entzündungshemmende Wirkstoffe zur topischen Anwendung, die anstelle von bekannten Glucocorticoiden zur Behandlung von Zuständen, wie Dermatitis, Psoriasis, Sonnenbrand, Neurodermatitis, Ekzemen und anogenitalem Pruritus, verwendet werden können. Die Steroide können in Form von herkömmlichen Cremes, Salben, Lotionen oder Sprühmitteln mit einem Wirkstoffgehalt von O,Ol bis 5,0 Gewichtsprozent und vorzugsweise von 0,025 bis 2,O Gewichtsprozent verabfolgt werden.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

9-Fluor-l' . 2 '3 '.4 '-tetrahydro-llß-hydroxv-3, 20-dioxo- ~ Z '-

preqna-1,4-dieno/ 16 <* ,17-b /naphthalin-21-carbonsäure methy!ester

1,Og 9-Fluor-l',2·,3', 4'-tetrahydro-llß-21-dihydroxypregna-1, 4-dieno/ 160C 17-b__/naphthalin-3, 20-dion wird unter Erwärmen in 17Ο ml wasserfreiem Methanol gelöst. Nach dem Abkühlen der Lösung auf Raumtemperatur werden

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250 mg Kupfer(II)-acetat-hydrat zugesetzt. Anschliessend wird unter Rühren langsam ein Luftstrom in die Lösung eingeleitet. Innerhalb von 10 Minuten verschwindet das Ausgangssteroid. Es bildet sich im wesentlichen ein einziges, weniger stark polares Produkt, wie sich dünnschichtchromatographisch feststellen lässt. Nach dem weitgehenden Abdampfen des Methanols unter vermindertem Druck bei Raumtemperatur fällt eine gewisse Menge Steroid aus. Das Konzentrat wird mit Wasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird mit einer verdünnten Ammoniumchloridlösung und Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Es verbleiben 0,98 g 9-Fluor-l',2',3',4'-tetrahydro-llß-hydroxypregria-1, 4-dieno/ 16oC, 17-b_/naphthalin-21-al-3, 20-dion.

Dieses Produkt ergibt bei der Dünnschichtchromatographie an Kieselgel unter Verwendung eines Gemisches aus Chloroform und Methanol (93 : 7) einen einzigen Flecken. Das IR-Spektrum stimmt mit der angenommenen Struktur überein. Im NMR-Spektrum zeigt sich jedoch, dass das Produkt mit einer geringen Menge des entsprechenden 21-Dimethylacetals verunreinigt ist.

Ein Gemisch aus 95O mg dieses verunreinigten Aldehyds, 50 ml wasserfreiem Methanol, 50 ml wasserfreiem Dichlormethan, 0,9 ml Eisessig, 200 mg Kaliumcyanid und 2,1 g Mangandioxid wird 10 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschliessend wird das Gemisch durch ein Bett aus Diatomeenerde filtriert. Der Filterkuchen wird in Chloroform resuspendiert. Sodann wird unter Rückfluss erwärmt und wieder filtriert. Die Filtrate werden vereinigt, mit einer verdünnten Natriumhydrogencarbonatlosung und Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Eindampfen erhält man.0,86 g eines Feststoffs. Dieser Feststoff wird in einem Gemisch aus Dichlormethan und Methanol gelöst. Nach dem Entfernen des Dichlormethans unter Rückfluss fallen 675 mg eines Feststoffs aus. Dieser Feststoff wird nochmals entsprechend

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^ den vorstehenden Angaben gereinigt. Man erhält 63Ο mg der Titelverbindung vom F. 319 bis 321°C (Zers. , beginnende Verfärbung bei etwa 26O°C). Die Spektraldaten stimmen mit der angenommenen Struktur überein.

^C3O^H33^FO5	73,	C	6	H	3,	F
ber.:	72,	15	6	,75	3,	86
gef. :	85	,95	65

Beispiel 2

9-Fluor-l',2',3',4'-tetrahvdro-llß-hvdroxy-3,20-dioxopreana-1, 4-dieno/ 16<X, 17-b /naphthalin-21-carbonsäure-1-methvläthvlester

Eine Suspension von 490 mg 9-Fluor-l',2',3',4·-tetrahydro-llß-hydroxy-3, 20-dioxopregna-l, 4-dieno/~~16o< 17-b_/-naphthalin-21-carbonsäure-methylester (vgl. Beispiel 1) in 30 ml über Magnesiumspänen frisch destilliertem wasserfreiem Isopropanol mit einem Gehalt an IO mg Natriumcyanid wird 2O Minuten unter Stickstoff als Schutzgas un-

ter Rückfluss erwärmt. Dabei ergibt sich eine klare Lösung. Die dünnschichtchromatographische Analyse zeigt eine vollständige Umwandlung des Ausgangssteroids in eine weniger stark polare Verbindung. Das Gemisch wird sodann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in ChIo-

roform gelöst. Die Lösung wird mit verdünnter Kochsalzlösung und Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält 516 mg der Titelverbindung. Nach Urnkristallisation aus Essigsäureäthylester erhält man eine Analysenprobe (41Ο mg) der Ti-

telverbindung in Form von farblosen Nadeln vom F. 269 bis 271°C (Zers., beginnende Verfärbung bei etwa 25O°C). Die Spektraldaten stimmen mit der angenommenen Struktur überein.

C₃₂H₃

5	73	C	7	H	3	F
ber.:	73	,82	7	,16	3	,65
gef.:	,45	,11	,47

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Beispiel3

9-Fluor-l',2',3',4'-tetrahydro-llß-hydroxy-3, 20-dioxopreqna-1, 4-dieno/ 16oC, 17-b /naphthalin-21-carbonsäure-

buty!ester
5

800 mg 9-Pluor-l',2',3',4'-tetrahydro-llß,21-dihydroxypregna-1, 4-dieno/ 16o(, 17-b__/naphthalin-3, 20-dion werden unter Erwärmen in 150 ml n-Butanol gelöst. Nach dem Abkühlen der Lösung auf Raumtemperatur werden 250 mg Kupferacetat-hydrat zugesetzt. Anschliessend wird 3O Minuten unter Rühren Luft in die Lösung eingeleitet. Sodann wird der Grossteil des Methanols bei 40 bis 42 C unter vermindertem Druck abgedampft. Das Konzentrat wird mit Wasser verdünnt und sodann mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte werden vereinigt, mit verdünnter Ammoniumchloridlösung und Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Eindampfen erhält man 850 mg 9-Fluor-l·,2',3',4·-tetrahydro-llß-hydroxypregna-1, 4-dieno/ 16of, 17-b__/naphthalin-21-al-3, 20-dion. Dieses Material wird spektroskopisch charakterisiert. Eine dünnschichtchromatographische Prüfung ergibt eine Hauptmenge einer Verbindung, Spuren an Ausgangsmaterial und Spuren einer weiteren Verunreinigung, die weniger stark polar als das Ausgangsmaterial ist. Es wird angenommen, dass es sich dabei um 9-Fluor-l',2',3■,4'-tetrahydro-llß-hydroxy-21,21-di-n-butoxy-pregna-1, 4-dieno/ 16of, 17-b_/naphthalin-3, 20-dion handelt.

84O mg des vorgenannten rohen Gemisches werden in einem Gemisch aus 2O ml wasserfreiem n-Butanol und 50 ml Dichlormethan gelöst. Nach Zugabe von 0,8 ml Essigsäure, 2OO mg Kaliumcyanid und 2,Og aktivem Mangandioxid wird das Gemisch 60 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. (Eine kürzere Reaktionszeit würde ausreichen). Anschliessend wird das Gemisch durch ein Bett aus Diatomeenerde filtriert. Die Feststoffe werden mit Chloroform gewaschen. Das Filtrat und die Waschflüssigkeit werden vereinigt, mit Wasser ge-

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waschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Eindampfen erhält man ein gummiartiges Rohprodukt. Hieraus wird durch präparative Dünnschichtchromatographie (4x2,O mm-Kieselgelplatten unter Verwendung eines Gemisches aus Chloroform und Essigsäureäthylester im Verhältnis 1:1 als Laufmittel) der Hauptbestandteil isoliert und als Titelverbindung (487 mg) identifiziert. Nach einmaliger Kristallisation aus Essigsäureäthylester erhält man 381 mg einer Analysenprobe der Titelverbindung vom F. 245 bis 246 C, deren Spektraldaten mit der angenommenen Struktur übereinstimmen.

^C33^H39^FO5	74	C	7	H	3	F
ber. :	74	,13	7	,35	3	,55
gef. :	,37	,41	,46

Beispiel4

9-Fluor-l',2',3',4'-tetrahydro-llß-hydroxy-3,20-dioxo preqna-1,4-dieno/ 16oc, 17-b /naphthalin-21-carbonsäure-

1,1-dimethyläthylester

A) 9-Fluor-l',2■,3',4'-tetrahydro-llß-hydroxy-3,20-dioxo- preqna-1,4-dieno/ 16cX, 17-b /naphthalin-21-carbonsäure

Eine Lösung von 3,0g 9-Fluor-l',2',3',4'-tetrahydro-llßhydroxypregna-1, 4-dieno/ 16of, 17-b_/naphthalin-21-al-3, 20-dion (vgl. Beispiel 1) in einem Gemisch aus 150 ml Dichlormethan und 150 ml Tetrahydrofuran mit einem Gehalt an 3,0 ml Essigsäure und 4,O ml Wasser wird 20 Stunden mit 6,0 g aktiviertem Mangandioxid und 700 mg Kaliumcyanid gerührt. 3Q Das Gemisch wird anschliessend abfiltriert. Die Feststoffe werden mit einem warmen Gemisch aus Chloroform und Methanol (7 : 3) gewaschen. Das FiItrat und die Waschflüssigkeit werden vereinigt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, durch Chromatographie gereinigt und aus Methanol/ Chloroform kristallisiert. Man erhält die Titelverbindung vom F. 280 bis 281°C (Zers.).

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B) 9-Fluor-l',2', 3',4'-tetrahydro-llß-hydroxy-3,20-dioxopreqna-l,4-dieno/ 16o(,17-b /naphthalin-21-carbonsaure-1,1-dimethylester

In eine Suspension von 325 mg 9-Fluor-l', 2 ', 3 ', 4 '-tetrahydro-llß-hydroxy-3, 20-dioxopregna-l, 4-dieno/ 16or, 17-b_/-naphthalin-21-carbonsäure in 6O ml wasserfreiem Dioxan mit einem Gehalt an 0,4 ml Schwefelsäure-Phosphorsäure-Katalysator (hergestellt durch Zugabe der berechneten Menge an Phosphorpentoxid zu 96-prozentiger Schwefelsäure unter Umsetzung des gesamten Wassers) in einem Druckreaktionsgefäss wird ein Isobutylenstrom (Gesamtzugabe etwa 6 ml) geleitet. Anschliessend wird das Reaktionsgefäss geschlossen und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird sodann in eine Lösung von 5,0 g Natriumacetat-

hydrat in 500 ml Wasser gegossen und nacheinander mit Chloroform und Essigsäureäthylester extrahiert. Die Extrakte werden mit Kochsalzlösung gewaschen, vereinigt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird chromatographisch an Kieselgel gereinigt.

Man erhält 145 mg der Titelverbindung, die nach Kristallisation aus Aceton/Hexan einen F. von 293 bis 296°C (Zers-, beginnende Verfärbung bei etwa 275 C) aufweist.

Beispiel 5 25

9-Fluor-l',2',3',4'-tetrahydro-llß-hydroxy-3,20-dioxopreqna-1, 4-dieno/ 16<χ, 17-b /naphthalin-21-carbonsäure-2.2-dimethvlpropylester

Eine Lösung von 9-Fluor-l',2',3', 4'-tetrahydro-Ilß-hydroxy-3, 20-dioxopregna-l, 4-dieno/ 160c, 17-b_/naphthalin-21-carbonsäure-methylester in 20 ml wasserfreiem Dioxan (überNatrium destilliert) und 15 ml wasserfreiem Pyridin wird 18 Stunden unter Stickstoff als Schutzgas mit 2,2 g Neopentylalkohol und 100 mg Natriumcyanid unter Rückfluss erwärmt. Die erhaltene Lösung wird unter vermindertem Druck eingedampft. Die nach Auflösen des Rückstands in Chloroform erhaltene Lösung wird mit verdünnter Natriumchloridlösung und Wasser gewaschen, über wasserfreiem

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Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in einem Gemisch aus Chloroform und Hexan (9 : 1) gelöst und der Chromatographie an einer mit 35 g Kieselgel gepackten Säule unterworfen. Nach Elution mit einem Gemisch aus Chloroform und Hexan (9 : 1) erhält man 540 g Produkt. Nach Kristallisation aus Aceton/Hexan erhält man 460 mg einer Analysenprobe der Titelverbindung vom P. 329 bis 331°C (Zers.).

^C34^H41^FO5	C	42	7	H	3	F
ber.:	74,	39	7	,53	3	,46
gef. :	74,		,73	,37

Beispiele

9-Fluor-llß-hvdroxy-3, 20-dioxopreqna-l, 4-dieno/ 16<*, 17-d /-cvclohexen-21-carbonsäure-methvlester

Eine Lösung von 1,2 g 9-Fluor-llß,21-dihydroxypregna-l,4-dieono^/ 16o(, 17-d_/cyclohexen-3, 20-dion und 3OO mg Kupferacetat in 150 ml Methanol wird 1 Stunde bei Raumtemperatur

gerührt, wobei ein Luftstrom durch die Lösung geleitet

wird. Die Lösung wird sodann bei 30 C unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit Wasser verdünnt und mit Chloroform und anschliessend mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die Chloroformlösung und die Essigsäure-25

äthylesterlösung werden mit lo-prozentiger wässriger Ammoniumchloridlösung und Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, unter vermindertem Druck eingedampft und vereinigt. Man erhält 1,3 g Feststoff. Ge-

mäss dem NMR-Spektrum erweist sich dieser Feststoff als 30

etwa äquimolares Gemisch der 21-Aldehyd- und 21-Dimethylacetalderivate des Ausgangesteroids.

Das bei der vorstehenden Umsetzung erhaltene feste Produkt (1,3 g) wird etwa 16 Stunden bei Raumtemperatur in 35

einem Gemisch aus 50 ml wasserfreiem Methanol und 50 ml wasserfreiem Dichlormethan zusammen mit 2,0 g aktiviertem

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Mangandioxid, 1,0 ml Eisessig und 200 mg Kaliumcyanid gerührt. Die Suspension wird durch ein Hyflo-Bett filtriert und mit Chloroform gewaschen. Das Filtrat und die Waschflüssigkeit werden vereinigt, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Eindampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man 1,1 g eines Feststoffs. Dieser Feststoff wird in Chloroform gelöst und an einer mit 35 g Kieselgel gepackten Säule chromatographxert. Nach Elution mit Chloroform erhält man 930 mg Produkt. Nach Kristallisation aus Aceton/Hexan ergeben sich 650 mg der Titelverbindung vom F. 256 bis 258°C, deren Spektraldaten mit der angenommenen Strukturformel übereinstimmen.

^98¹¹V

	70	C	7	H	4	F
ber.:	70	,57	7	,06	4	,29
gef.:	,66	,11	,02

Beispiel 7

9-Fluor-llß-hvdroxv-3, 20-dioxopregna-l, 4-dieno/~16cX, 17-d7-cvclohexen-2!-carbonsäure-1-methyläthylester

Eine Lösung von 480 mg 9-Fluor-llß-hydroxy-3,20-dioxopregna-l, 4-dienq/ 16<X, 17-d__/cyclohexen-21-carbonsäure-

methylester (vgl. Beispiel 6) und 85 mg Natriumcyanid 25

in 65 ml wasserfreiem Isopropanol wird etwa 16 Stunden bei 100 C unter Stickstoff als Schutzgas gerührt. Die erhaltene Lösung wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Chloroform gelöst und mit 25 ml

Wasser gewaschen. Die wässrige Phase wird mit Natrium-30

Chlorid gesättigt und sodann mit Chloroform extrahiert.

Die Chloroformlösungen werden vereinigt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in einem Gemisch aus Chloroform und Hexan (7:3) gelöst und an einer mit

25 g Kieselgel gepackten Säule chromatographiert. Nach Elution mit einem Gemisch aus Chloroform und Hexan (7 :3)

909883/0718

"1 erhält man 370 mg Produkt. Nach Umkristallisation aus Aceton/Hexan erhält man 300 mg der Titelverbindung vom F. 226 bis 228°C, deren Spektraldaten mit der angenommenen Strukturformel übereinstimmen.

^C28^H35^FO5	71	C	7	H	4	F
ber. :	71	,46	7	,50	3	,04
gef.:	,47	,44 .	,82

Beispiele

9-Fluor-llß-hydroxy-3, 20-dioxopreqna-l, 4-dieno/ 16Qt, 17-d A-cyclohexen-21-carbonsäure-butvlester

Ein Gemisch aus 1,Og 9-Fluor-llß,21-dihydroxypregna-

1, 4-dieno/ 16oC, 17-d_/cyclohexen-3, 20-dion und 250 mg 15

Kupferacetat in 50 ml Dichlormethan und 3O ml n-Butänol

wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, wobei ein langsamer Luftstrom durch die Lösung geleitet wird. Da die Oxidationsgeschwindigkeit sehr gering ist, wird das Dichlormethan abgedampft und durch 50 ml n-Butanol ersetzt. 20

Sodann werden weitere 2OO mg Kupferacetat zugesetzt. Die Umsetzung wird 1 1/2 Stunden fortgesetzt, wobei das Ausgangsmaterial verschwindet. Das Lösungsmittel wird sodann bei 35 bis 40⁰C unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird mit 2OO ml Wasser verdünnt und mit' Dichlormethan und anschliessend mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die Dichlormethanlösung und die Essigsäureäthylesterlösung werden mit lo-prozentiger Ammoniumchloridlösung und mit Wasser gewaschen, vereinigt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem oü

Druck eingedampft. Man erhält 1,2 g Feststoff. Aus dem NMR-Spektrum dieses Feststoffs ergibt sich, dass es sich um ein etwa äquimolares Gemisch aus den 21-Aldehyd- und 21-Di-n-butylacetal-derivaten des Ausgangssteroids handelt,

Das bei der vorstehenden Umsetzung erhaltene feste Produkt (1,2 g) wird in 50 ml wasserfreiem Dichlormethan

909883/0718

und 30 ml wasserfreiem n-Butanol gelöst und etwa 16 Stunden bei Raumtemperatur mit 2,0 g aktiviertem Mangandioxid, 1,0 ml Eisessig und 200 mg Kaliumcyanid gerührt. Um den Zutritt von Feuchtigkeit auszuschliessen, wird der Kolben mit einem Calciumchlorid-Trockenrohr versehen. Nach 20 Stunden werden weitere 2,0 g aktiviertes Mangandioxid und 200 mg Kaliumcyanid zugesetzt. Die Suspension wird 7 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, anschliessend durch ein Hyflo-Bett filtriert und gründlich mit Dichlormethan gewaschen. Das Filtrat und die Waschflüssigkeit werden vereinigt und mit einer gesättigten Natriuirihydrogencarbonatlösung und mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Ein erster Versuch der dünnschichtchromatographischen Reinigung unter Abtrennung der Titelverbindung von den Verunreinigungen an mit Kieselgel vorbeschichteten Dünnschichtplatten misslingt. Eine Reinigung an Kieselgel-Dünnschichtplatten der Firma E. Merck (Schichtstärke 2 mm, Laufmittel: Gemisch aus Methanol und Chloroform im Verhältnis 2,5 : 97,5) ist dagegen erfolgreich. Man erhält 400 mg eines schaumartigen Produkts. Nach Kristallisation aus Essigsäureäthylester/Hexan erhält man 330 mg der Titelverbindung vom F. 203 bis 2O9°C, deren Spektraldaten mit der angenommenen Strukturformel übereinstimmen.

^C29^H37^FO5	71	C	7	H	3	F
ber.:	71	,87	7	,70	3	,92
gef. :	,98	,73	,62

Beispiel 9

9-Fluor-llß-hydroxy-l',2'-dimethyl-3,20-dioxopregna-1,4-dieno/ 16Of,17-d /cyclohexen-21-carbonsäure-methylester

Eine Lösung von 4,9 g 9-Fluor-llß,21-dihydroxy-l',2^!- dimethyl-3,20-dioxopregna-l,4-dienq/ 16(X 17-d_/cyclohexen und 1,1 g Kupferacetat in 800 ml Methanol wird gemäss Absatz 1 von Beispiel 1 mit Luft umgesetzt. Man

909883/0718

-4-1 -

' erhält 5,0 g eines etwa äquimolaren Gemisches der 21-Aldehyd- und 21-Dimethylacetalderivate des Ausgangssteroids.

° 4,5g des bei der vorstehenden Umsetzung erhaltenen festen Produkts werden etwa 16 Stunden bei Raumtemperatur unter Stickstoff als Schutzgas zusammen mit 7,O g aktiviertem Mangandioxid, 4,0 ml Eisessig und 700 mg Kaliumcyanid in einem Gemisch aus 250 ml wasserfreiem Methanol und 250 ml

'" wasserfreiem Dichlormethan gerührt. Die erhaltene Suspension wird durch ein Bett aus Diatomeenerde filtriert und mit einem Gemisch aus Chloroform und Methanol (9 : 1) gewaschen. Das Filtrat und die Waschflüssigkeiten werden vereinigt und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 5,6 g eines Feststoffs. Dieser Feststoff wird in einem Gemisch aus Chloroform und Hexan (9:1) gelöst und an einer mit 100 g Kieselgel gepackten Säule chromatographiert. Nach Elution mit einem Gemisch aus Chloroform und Hexan (9 : 1) erhält man 4,2 g Produkt. Nach Umkristallisation von 1,5 g dieses Produkts aus Aceton/Hexan erhält man 900 mg einer Analysenprobe der Titelverbindung vom F. 256 bis 258°C. '

Beispiel 10

9-Fluor-llß-hvdroxv-l',2'-dimethvl-3,20-dioxopreqna-1,4-dieno/ 16Q(, 17-d /cyclohexen-Sl-carbonsäure-äthylester

A) 9-Fluor-llß-hydroxy-l',2'-dimethvl-3,20-dioxopreqna-

1.4-dieno/ 16<X, 17-d /cyclohexen-21-carbonsäure Eine Lösung von 2,5 g 9-Fluor-llß-hydroxy-l',2'-dimethyl-3, 20-dioxopregna-l, 4-dieno/ 16<x, 17-d_/cyclohexen-21-car-„ bonsäure-methylester in einem Gemisch aus HO ml Methanol und 2OO ml Tetrahydrofuran wird 1,0 Stunde unter Stickstoff als Schutzgas mit einer Lösung von 640 mg Kalium-

909883/0718 ""*

^C28^H35^FO5	71	C	7	H	4	F
ber.:	71	,46	7	,50	3	,04
gef. :	,38	,50	,95

hydroxid in 10 ml Wasser gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch mit 5-prozentiger Salzsäure angesäuert und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Die erhaltene Aufschlämmung wird mit Wasser vermischt und filtriert. Man erhält 700 mg der Titelverbindung vom P. 234 bis 238°C.

Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft und mit einem Gemisch aus Chloroform und Methanol (4 :1) gewaschen. Nach dem Entfernen der Lösungsmittel erhält man 1,4 g der hydratisierten Titelverbindung vom F. 215 bis 24O°C.

B) 9-Fluor-llß-hydroxy-l',2'-dimethyl-3,2Q-dioxopregna-1,4-dieno/ 16<x, 17-d /cyclohexen-21-carbonsäure-äthyl- ester

Eine Suspension von 235 mg 9-Fluor-llß-hydroxy-l',2'-dimethyl-3,20-dioxopregna-l,4-dieno/ 16«,17-d_/cyclohexen-21-carbonsäure in 5,0 ml wasserfreiem Dichlormethan wird nacheinander mit 0,5 ml Triäthylamin und 0,068 ml Pivaloylchlorid versetzt. Nach 15-minütigem Rühren der erhaltenen Lösung bei Raumtemperatur werden O,116 ml wasserfreies Methanol zugesetzt. Nach 3,0 Stunden wird das Gemisch mit 50-prozentiger Salzsäure angesäuert, in Wasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte werden vereinigt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand ergibt nach präparativer Dünnschichtchromatographxe 97 mg

der Titelverbindung vom F. 198 bis 200°C.·

Beispiel 11

9-Fluor-llß-hydroxy-l',2'-dimethyl-3,20-dioxopregna-1,4-dieno/ 16<*, 17-d /cyclohexen-21-carbonsäure-l, 1-dimethyläthylester

Eine Lösung von 700 mg 9-Fluor-llß-hydroxy-l',2'-dimethyl-3, 20-dioxopregna-l, 4-dieno/ 16°<, 17-d_/cyclohexen-21-car-

909883/0718

bonsäure (vgl. Beispiel 10 A) in 60 ml wasserfreiem Dioxan mit einem Gehalt an 12 ml Isobutylen und 0,7 ml Schwefelsäure-Phosphorsäure-Katalysätor (hergestellt durch Zusatz von Phosphorpentoxid zu 96-prozentiger Schwefelsäure) wird 24 Stunden bei Raumtemperatur in einem Druckreaktionsgefäss belassen. Anschliessend wird durch die Lösung zur Entfernung von überschüssigem Isobutylen ein trockener Stickstoffstrom geleitet. Anschliessend wird das Gemisch in eine gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen. Das Steroid wird durch Extraktion mit Chloroform isoliert. Die Chloroformlösung wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Der nach dem Eindampfen der Lösungsmittel erhaltene Rückstand (76Ο mg) wird der Säulenchromatographie an Kie— selgel unterworfen. Man erhält 500 mg der Titelverbindung, die nach Kristallisation aus Aceton/Hexan einen F. von 209 bis 2l0°C aufweist.

Beispiel 12

9-Fluor-llß-hydroxy-3,20-dioxopreqna-l,4-dieno/ 16c(, 17-d 7-cyclohexen-21-carbonsäure-2,2-dimethylpropylester Eine Lösung von 25 mg 9-Fluor-llß-hydroxy-3,20-dioxopregna-1, 4-dieno/ 16cX, 17-d_/cyclohexen-21-carbonsäure-methylester in 2,0 ml wasserfreiem Dioxan mit einem Gehalt an 400 mg Neopentylalkohol und 5,O mg Natriumcyanid wird 2,0 Stunden unter wasserfreien Bedingungen unter Rückfluss erwärmt. Anschliessend wird das Gemisch abgekühlt, zu Wasser gegeben und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Essigsäureäthylester/Chloroform kristallisiert. Man erhält 23 mg der Titelverbindung vom F. 288 C (Zers., beginnende Verfärbung unterhalb des Schmelzpunkts).

909883/0718

Beispiel 13 9-Fluor-l',2',3',4'.tetrahydro-llß-hydroxy-3,20-dioxo- preqna-1, 4-dieno/ 16oc, 17-b /naphthalin-21 -carbonsäuremethylester
A) 9-Fluor-llß-hydroxy-3,20-dioxopreqna-l, 4,16-trien- 21-carboxaldehyd und 9-Fluor-llß-hydroxy-21-dimethoxypreqna-1,4,16-trien-3,20-dion

1,7 g 9-Fluor-llß,21-dihydroxypregna-l,4,16-trien-3,20-dion werden unter Erwärmen in 300 ml Methanol gelöst. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird die Lösung mit 100 mg Kupferacetat versetzt. Sodann wird in die Lösung unter Rühren ein Luftstrom eingeleitet. Nach etwa 2O Minuten verschwindet das Ausgangsmaterial unter Bildung einer weniger stark polaren Verbindung, wie sich bei der Dünnschichtchromatographie ergibt. Die Lösung wird sodann unter vermindertem Druck eingedampft. Der verbleibende Feststoff wird nacheinander mit verdünnter Ammoniumchloridlösung und Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 1,9 g eines im wesentlichen äquimolaren Gemisches aus dem

im Titel genannten Aldehyd (in Form eines Hydrats) und dem

. .im Titel genannten Acetal, wie sich bei der NMR-Spektroskopie ergibt. Nach 2,O-stundigern Trocknen unter vermindertem Druck bei 125 bis 13O°C/O,5 Torr entstehen 1,77 g eines im wesentlichen äquimolaren Gemisches aus dem im Ti-

tel genannten Aldehyd und dem im Titel genannten Acetal, wie sich durch NMR- und IR-Spektren ergibt.

B) 9-Fluor-llß-hvdroxy-3,20-dioxopreqna-l,4,16-trieno-

21-carbonsäure-methylester
30

Eine Lösung von 1,75 g des gemäss Abschnitt A) erhaltenen

Gemisches aus Aldehyd und Acetal in einem Gemisch aus 100 ml wasserfreiem Dichlormethan und 20 ml wasserfreiem Methanol wird unter Rühren nacheinander mit 4,0 g aktiviertem Mangandioxid, 500 mg Kaliumcyanid und O,5 ml Eisessig 35

versetzt. Innerhalb von weniger als 1,0 Stunde verschwinden die Ausgangsmaterialien unter Bildung von im wesent-

909883/0718

lichen einer einzigen, weniger stark polaren Verbindung, wie sich dünnschichtchromatographisch nachweisen lässt. Das Reaktionsgemisch wird durch ein Bett aus Diatomeenerde filtriert. Der Filterkuchen wird mehrmals mit kleinen Mengen eines warmen Gemisches aus Di chlorine than und Methanol gewaschen. Das Filtrat und -die Waschflüssigkeiten werden vereinigt und eingedampft. Der feste Rückstand wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach Kristallisation des erhaltenen Materials aus Methanol/Dichlormethan (unter Entfernung des Dichlormethans durch Abdampfen) erhält man 1,4 g der Titelverbindung vom F. 284 bis 286°C.

C) 9-Fluor-l',2',3',4'-tetrahydro-llß-hydroxy-3,20-dioxopreqna-1, 4-dieno/ 16d, 17-b /naphthalin-21-carbonsäure-

^ methylester

Eine Lösung von 100 mg 9-Fluor-llß-hydroxy-3,20-dioxopregna-1,4,16-trieno-21-carbonsäure-methylester in 5,0 ml Benzocyclobuten mit einem Gehalt an 6,O mg 4,4'-Thiobis-6-tert.-butyl-m-cresol wird 10 Stunden unter Stickstoff als Schutzgas unter Rückfluss erwärmt. Dabei scheidet sich ein Feststoff aus der Lösung aus. Das nicht umgesetzte Benzocyclobuten wird durch Destillation unter vermindertem Druck wiedergewonnen. Der Rückstand im Kolben wird aus Methanol/Dichlormethan (unter Abdampfen des Dichlormethans) kristallisiert. Man erhält die Titelverbindung vom P-. 325 bis 326°C (beginnende Entfärbung bei etwa 295°C).

Beispiel 14

9-Fluor-llß-hydroxy-3,20-dioxopreqna-l,4,16-trieno-21-carbonsäure

Eine Lösung von 100 mg 9-Fluor-llß-hydroxy-3,20-dioxopregna-1,4,16-trieno-21-carbonsäure-methylester (vgl. Beispiel 1 B) in einem Gemisch aus 15 ml Methanol und 15 ml Tetrahydrofuran wird mit 1,0 ml 3 m Natriumhydroxidlösung . 2 Stunden unter Stickstoff als Schutzgas gerührt. Sodann wird das Gemisch mit 5-prozentiger Salzsäure angesäuert

909883/0718

und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird mit Wasser gewaschen und aus Chloroform/Methanol unter Bildung der Titelverbindung kristallisiert. Das Material verfärbt sich beim Erhitzen auf 400⁰C schwarz, schmilzt aber nicht.

Das Steroid dieses Beispiels kann nach herkömmlichen Verfahren verestert und sodann gemäss Beispiel 13 C) unter Bildung eines Produkts der allgemeinen Formel I mit Benzocyclobuten umgesetzt werden.
10

Beispiel 15

9-Fluor-llß-hydroxy-l',2'-dimethyl-3,20-dioxopreqna-1,4-dieno/ 16(X, 17-d /cyclohexen-21-carbonsäure-n-butylester

A) 9-Fluor-llß-hydroxy-3,20-dioxopreqna-l,4,16-trien-21-carboxaldehyd und 9-Fluor-llß-hydroxy-21-dimethoxypregna-1,4,16-trien-3,20-dion

1,7 g 9-Fluor-llß,21-dihydroxypregna-l,4,16-trien-3,20-dion werden unter Erwärmen in 300 ml Methanol gelöst. Die 20

Lösung wird auf Raumtemperatur abgekühlt. Sodann werden lOO mg Kupferacetat zugesetzt und ein Luftstrom unter Rühren in die Lösung eingeleitet. Nach etwa 2O Minuten ist das Ausgangsmaterial unter Bildung einer weniger stark polaren Verbindung, wie sich dünnschichtchromatographisch nachweisen lässt, verschwunden. Die Lösung wird sodann unter vermindertem Druck eingedampft. Der verbleibende Feststoff wird nacheinander mit einer verdünnten Ammoniumchloridlösung und mit Wasser gewaschen und sodann getrocknet. Man erhält 1,9 g eines im wesentlichen äquimolaren Gemisches aus dem Titelaldehyd (in Form des Hydrats) und dem Titelacetal, wie sich aus dem NMR-Spektrum ergibt. Nach 2,O-stündigem Trocknen unter vermindertem Druck bei 125 bis 13O°C/O,5 Torr entstehen 1,77 g eines im wesentlichen äquimolaren Gemisches aus dem Titel-

aldehyd und dem Titelacetal, wie sich aus den NMR- und IR-Spektren ergibt.

909883/0718

B) 9-Fluor-llß-hydroxy-3,20-dioxopreqna-l,4,16-trieno- 21-carbonsäure-methylester

Eine Lösung des gemäss Abschnitt A) erhaltenen Gemisches aus dem Aldehyd und dem Acetal in einem Gemisch aus 100 ml wasserfreiem Dichiormethan und 20 ml wasserfreiem Methanol wird nacheinander mit 4,0 g aktiviertem Mangandioxid, 500 mg Kaliumcyanid und O,5 ml Eisessig versetzt. Innerhalb von weniger als 1,0 Stunde verschwindet das Ausgangsmaterial unter Bildung von im wesentlichen einer einzigen, weniger stark polaren Verbindung, wie sich bei der Dünnschichtchromatographie ergibt. Das Reaktionsgemisch wird durch ein.Bett aus Diatomeenerde filtriert. Der Filterkuchen wird mehrmals mit kleinen Mengen eines warmen Gemisches aus Dichlormethan und Methanol gewasehen. Das Filtrat und die Waschflüssigkeiten werden vereinigt und eingedampft. Der erhaltene Feststoff wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach Kristallisation des Materials aus Methanol/Dichlormethan (unter Abdampfen des Dichlormethans) erhält man 1,4 g der Titelverbindung vom F. 284 bis 286°C.

C) llß-(Acetyloxy)-9-fluor-3,20-dioxopreqna-l,4,16-

trieno-21-carbonsäure-methylester Eine Lösung von 400 mg 9-Fluor-llß-hydroxy-3,20-dioxopregna-1,4,16-trieno-21-carbonsäure-methylester in einem Gemisch aus 9,0 ml Eisessig und 9,0 ml Essigsäureanhydrid mit einem Gehalt an 200 mg p-Toluolsulfonsäure wird 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann werden 300 mg Natriumacetat zugesetzt. Das Gemisch wird hie-

^ow rauf unter Rühren in 200 ml Eiswasser gegossen. Der abgeschiedene Feststoff wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 400 mg der Titelverbindung, die nur Spurenmengen an Verunreinigungen enthält, wie sich bei der Dünnschichtchromatographie er-

gibt. Nach Kristallisation dieses Produkts aus Essigsäureäthylester/Hexan erhält man 350 mg der Titelverbindung vom F. 235 bis 236°C.

909883/0718

D) llß-(Acetvloxv)-9-fluor-l',2'-dimethyl-3,2O- dioxopregna-1,4-dieno/ 16Q(, 17-d /cyclohexen-21-carbonsäure-methy!ester

Eine Lösung von 320 mg llß-(Acetyloxy)-9-fluor-3,20-dioxopregna-1,4,16-trieno-21-carbonsäure-methylester in 25 ml wasserfreiem Dichlormethan mit einem Gehalt an 100 mg Aluminiumchlorid wird unter Rühren mit 0,25 ml 2,3-Dimethyl-l,3-butadien versetzt. Das Gemisch wird 1 1/2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, sodann in Wasser gegossen und mit Dichlormethan extrahiert. Der Dichlormethanextrakt wird mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Eindampfen erhält man 300 mg eines Rückstands. Dieser Rückstand ergibt.·- bei der Säulenchromatographie an 10 g Kieselgel 265 mg der Titelverbindung. Nach Kristallisation aus Essigsäureäthylester/Hexan erhält man 160 mg nadeiförmiges Produkt vom F. 172 bis 173°C.

E) 9-Fluor-llß-hydroxy-l',2'-dimethyl-3, 20-dioxopreqna-1,4-dieno/ 16oC17-d /cyclohexen-21-carbonsäure Eine Lösung von 235 mg llß-(Acetyloxy)-9-fluor-l·,2'-dimethyl-3, 20-dioxopregna-l, 4-dieno/ 16o(, 17-d_/cyclohexen-21-carbonsäure-methylester in 100 ml eines Gemisches aus 90-prozentigem Methanol und 10 ml Tetrahydrofuran mit einem Gehalt an 2,0 ml 3 m Natriumhydroxidlösung wird 2 bis 3 Stunden unter Stickstoff als Schutzgas in einem Bad von 60 bis 70°C gerührt. Sodann wird das Gemisch mit einer möglichst geringen Menge an 5-prozentiger Salzsäure angesäuert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit Wasser aufgearbeitet und getrocknet. Man erhält 195 mg der Titelverbindung. Nach Kristallisation aus einem Gemisch aus Chloroform und Methanol erhält man eine Analysenprobe der Titelverbindung vom F. 35

236 bis 239°C.

^L 909883/0718 -¹

"⁴⁹ " 292S552

F) 9-Fluor-llß-hydrοχν-1' , 2 '-dimethvl-3,20-dioxopreqna-1,4-dieno/ 16o(,17-d /cvclohexen-21-carbonsäure-nbutylester

Eine Lösung von 175 mg 9-Fluor-llß-hydroxy-l',2'-dimethyl-3, 20-dioxopregna-l, 4-dieno/ 16oc, 17-d_/cyclohexen-21-carbonsäure in 40 ml Dichlormethan mit einem Gehalt an einigen Tropfen Methanol wird mit einem Überschuss einer Lösung von Diazobutan in Diäthyläther versetzt. Nach 5 Minuten wird das überschüssige Diazobutan durch Zusatz von einigen Tropfen Essigsäure zersetzt. Die Lösung wird sodann zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus Aceton/ Hexan kristallisiert. Man erhält 127 mg der Titelverbindung vom F- 2Ο9 bis 211°C.

Beispiel 16

(llß,16ß)-9-Fluor-l',2',3',4'-tetrahydro-11-hydroxy-

3,20-dioxopreana-l,4-dieno/ 16,17-b /naphthalin-21-

carbonsäure-octylester

Eine Lösung von 5OO mg (0,96 mMol) (llß, 16oc)-9-Fluor-

1',2',3',4'-tetrahydro-ll-hydroxy-3,20-dioxopregna-l,4-dieno/ 16,17-b__/naphthalin-21-carbonsäure-l-methyläthylester und 40 mg Natriumcyanid in 40 ml wasserfreiem Octanol-1 (über Calciumhydrid destilliert) wird 1 1/2 Stunden unter Stickstoff als Schutzgas bei 130°C gerührt. Die

erhaltene Lösung wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Dichlormethan gelöst, mit
Wasser gewaschen, über wasserfreiem Na₃SO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in einem Gemisch aus Chloroform und Hexan (7 : 3) gelöst und an einer mit 20 g Kieselgel gepackten Säule chromatographiert« Nach Elution mit einem Gemisch aus Chloroform und Hexan (7 : 3) erhält man 485 mg (97 Prozent d.Th.)
Produkt. Nach Kristallisation aus Aceton/Hexan erhält man

37Ο mg (74 Prozent d.Th.) Produkt vom F. 215 bis 216°C.

C₃₇H₄₇FO₅	C	8	8	3	8	H	1	3	3	F
ber. :	75,22				8	,02			3	,22
gef. :	75,34			/	,23			,21
	909			0 7

Claims

25. Juni 1979

u.Z.: P 191

Case: M-919 006-S

E.R.SQUIBB & SONS,INC.,

Princeton, New Jersey, V.St.A.

10 15

"Steroid/ 16ttf, 17-d_/cyclohexen- und Steroid / 16c*, 17-b_/-naphthalin-21-carbonsäuren und deren Ester, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Behandlung von entzündlichen Zuständen"

Priorität: 26. Juni 1978, V.St.A., Nr. 919 006 26. Juni 1978, V.St.A., Nr. 919 O2O

20

Patentansprüche

25

( 1. /steroid / 16«, 17-d_/cyclohexen- und Steroid/ 16«,17-b_/-tetrahydronaphthalin-2!-carbonsäuren der allgemeinen Formel I

30 35

(D

909883/0718

X ein Wasserstoff- oder Halogenatom bedeutet Y ein Wasserstoff- oder Fluoratom oder eine Metbylgruppe bedeutet,

R₄ ein Chlor- oder Fluoratom oder eine Hydroxylgruppe und
R_c ein Wasserstoffatom oder R. und R₁. zusammen eine

O 4 5

Gruppe der Formel =O bedeuten,

R„ und R-J gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome, Alkyl- oder Arylreste oder zusammen mit der Doppelbindung, an die sie gebunden sind, einen Benzolring bedeuten,

R₆ und R₇ gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome, Formyl-, Phenyl- oder Cyanogruppen, Alkyl-, Al- ^ koxy- oder O Reste bedeuten oder zusätzlich

Alkyl-C-O-

Hydroxylgruppen, Halogenatome, Carboalkoxy- oder Alkylcarbonylreste bedeuten, wenn R„ und R^ getrennte Reste sind, mit der Massgabe, dass, wenn R, und R„ verschie-

^ den sind, einer der Reste R, und R- ein Wasserstoffatom

ο /

darstellt, und

R₀ ein Wasserstoffatom oder einen Rest der allgemeinen

Formel -CH-RgR₁ bedeutet, wobei R_g und R. _o gleich oder verschieden sind, und Wasserstoffatome oder Alkylreste dar— stellen,

und deren Ester sowie 1,2-Dehydroderivate dieser Carbonsäuren und Ester.

2. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel Ia

909883/0718

O

^ ⁷ /^R2

(la)

in der R₁ einen C₁-C₁₀-AIkYl-, Aryl- oder Arylalkylrest bedeutet, und deren 1,2-Dehydroderivate;

3. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel Ib

(Ib)

in der ·

R, einen C₁-C_1n-AIkYl-, Aryl- oder Arylalkylrest bedeutet, X ein Wasserstoff- oder Halogenatom bedeutet, Y ein Wasserstoff- oder Fluoratom oder eine Methylgruppe bedeutet, R₄ ein Chlor- oder Fluoratom oder eine Hydroxylgruppe und R_ ein Wasserstoffatom oder R₄ und R₅ zusammen die Gruppe der Formel =0 bedeutet, R_fi und R₇ gleich oder verschieden sind und Wasserstoffoder Halogenatome, Formyl-, Hydroxyl-, Phenyl- oder Cyanogruppen, Alkyl-, Alkoxy-, Carboalkoxy-, Alkyl- C-

909883/0718

-A-

Il

2325552

oder Alkyl-C-O- Reste bedeutet, mit der Massgabe, dass, wenn R, und R„ verschieden sind, einer der Reste R, und

O / D

R„ ein Wasserstoffatom darstellt, und R₀ ein Wasserstoffatom oder einen Rest der allgemeinen

Formel -CH-RgR₁ bedeutet, wobei R_g und R₁ gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome oder Alkylreste darstellen, sowie die 1,2-Dehydroderivate dieser Verbindungen.

4. Steroide nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel Ic

⁰ P

Il Q

' (Ic)

in der R₁ einen C₁-C₁-AIkYl-, Aryl- oder Arylalkylrest bedeutet, Rj und R-3 gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome, Alkyl- oder Arylreste bedeuten, R₄ ein Wasserstoffatom bedeutet und R₅ eine Hydroxylgruppe oder R₄ und Rj. zusammen die Gruppe der Formel =0 bedeutet, X ein Wasserstoff- oder Halogenatom bedeutet und Y ein Wasserstoff- oder Fluoratom oder eine Methylgruppe bedeutet, sowie die 1,2-Dehydroderivate dieser Verbindungen.

5. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel Id

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ο ο

(Id)

in der

R₁ einen C₁-C- -Alkyl-, Aryl- oder Arylalkylrest bedeutet, R_ und R^ gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome, Alkyl- oder Arylreste bedeuten, R. ein Wasserstoffatom und R₁. eine Hydroxylgruppe oder R. und R_ zusammen eine Gruppe der Formel =0 bedeutet und Y ein Wasserstoff- oder Fluoratom oder eine Methylgruppe bedeutet,
sowie die 1,2-Dehydroderivate dieser Verbindungen.

6. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass X ein Fluoratom bedeutet.

7. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass Y ein Wasserstoffatom bedeutet.

8. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass R. eine.Hydroxylgruppe und Rr ein Wasserstoffatom bedeutet.

9. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass

und R- Wasserstoffatome bedeuten.

1O. Verbindungen nach "Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass Rg ein Wasserstoffatom bedeutet.

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^ 11. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass R₀ eine Methylgruppe bedeutet.

12. 9-Fluor-l', 2 ', 3 ', 4'-tetrahydro-llß-hydroxy-3,20-dioxopregna-1,4-dieno/ 16W, 17-b_/naphthalin-21-carbonsäuremethylester.

13. 9-Fluor-l',2',3',4'-tetrahydro-llß-hydroxy-3,20-dioxopregna-1, 4-dieno/ 16<X, 17-b_/naphthalin-21-carbonsäure-1-methyläthylester.

14. 9-Fluor-l¹,2', 3^!,4^!-tetrahydro-llß-hydroxy-3,20-dioxopregna-1, 4-dieno/ 16<X, 17-b_ynaphthalin-21-carbonsäure-

butylester.
15

15. 9-Fluor-l·,2·,3',4'-tetrahydro-llß-hydroxy-3,20-dioxopregna-1, 4-dieno/ 16<x, 17-b_/naphthalin-21-carbonsäure-1,1-dimethyläthylester.

16. 9-Fluor-l¹, 2·' ,3", 4'-tetrahydro-llß-hydroxy-3, 20-dioxopregna-1, 4-dieno/ 16c\, 17-b_ynaphthalin-21-carbonsäure-2,2-dimethylpropylester.

17. 9-Fluor-llß-hydroxy-3, 20-dioxopregna-l, 4-dieno/ 16cx, 17-d/-cyclohexen-21-carbonsäure-methylester.

18. 9-Fluor-llß-hydroxy-3,20-dioxopregna-l,4-dieno/ 16«,
17-d__/cyclohexen-21-car bonsäure-1-methyläthylester.

19. 9-Fluor-l lß-hydroxy-3, 20-dioxopregna-l, 4-dieno/ 16o(,
17-d_/cyclohexen-21-carbonsäure-butylester.

20. 9-Fluor-llß-hydroxy-1',2'-dimethyl-3,20-dioxopregna-l,4-dieno/ 16c<, 17-d_/cyclohexen-21-carbonsäure-methylester.

909883/0718 _i

21. 9-Fluor-llß-hydroxy-l', 2'-diinethyl-3,20-dioxopregna-l,4-dieno/ 16<*, 17-d_ycyclohexen-21-carbonsäure-äthylester.

22- 9-Fluor-llß-hydroxy-3, 20-dioxopregna-l, 4-dieno/ 16<v, 17-d_/-cyclohexen-21-carbonsäure-2_/2-dimethylpropylester.

23. 9-Fluor-llß-hydroxy-1',2'-dimethyl-3,20-dioxopregna-1, 4-dieno/ 16<tf, 17-d__/cyclohexen-21-carbonsäure-l, 1-dimethyläthylester.

24- Verbindungen der allgemeinen Formel Ie

HC=O

(Ie)

in der X ein Wasserstoff- oder Halogenatom bedeutet, Y ein Wasserstoff- oder Fluoratom oder eine Methylgruppe bedeutet,

R. ein Chlor- oder Fluoratom oder eine Hydroxylgruppe

und R_c ein Wasserstoffatorn oder R. und R_c zusammen eine b 4

Gruppe der Formel =O bedeuten, R₂ und R₃ gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome, Alkyl- oder Arylreste bedeuten oder zusammen mit der Doppelbindung, an die sie gebunden sind einen Benzolring bilden, R, und R„ gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome, Formyl-, Phenyl- oder Cyanogruppen oder Alkyl-,

Alkoxy- oder „ Reste bedeuten oder zusätzlich Alkyl-C-O-

909883/0718

Halogenatome, Hydroxylgruppen, Carboalkoxy- oder Alkylcarbonylreste bedeuten, wenn R„ und R~ getrennt sind, mit der Massgabe, dass, wenn R_g und R- verschieden sind, einer der Reste R, und R« ein Wasserstoffatom bedeutet,

ο /

und

R₀ ein Wasserstoffatom oder einen Rest der allgemeinen Formel -CH-RgR₁ bedeutet, wobei R_g und R- gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome oder Alkylreste

darstellen,

sowie 1,2-Dehydroderivate dieser Verbindungen.

25. Verbindungen nach Anspruch 24 der allgemeinen Formel If

HC=O

(If)

in der

X ein Wasserstoff- oder Halogenatom bedeutet, Y ein Wasserstoff- oder Fluoratom oder eine Methylgruppe bedeutet, R. ein Chlor- oder Fluoratom oder eine Hydroxylgruppe und R₁. ein Wasserstoffatom oder R. und R,- zusammen die Gruppe der Formel =0 bedeuten,
R,, und R₁-, gleich oder verschieden sind Wasserstoff- und Halogenatome, Formyl-, Hydroxy Phenyl- oder Cyanogruppen

0 0

oder Alkyl-,Alkoxy-,Carboalkoxy-jAlkyl-C- oder Alkyl-C-O-Reste

bedeuten, mit der Massgabe, dass, wenn R,. und R„ verschie-

o /

den sind, einer der Reste R^ und R^ ein Wasserstoffatom

darstellt und

R₀ ein Wasserstoffatom oder einen Rest der allgemeinen

Formel -CH-RgR^ bedeutet, wobei

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und R.. ^. gleich oder

1 verschieden sind und Wasserstoffatome oder Alkylreste darstellen,
sowie die 1,2-Dehydroderivate dieser Verbindungen.

5 26. Verbindungen nach Anspruch 24 der allgemeinen Formel Ig

20

27. Verbindungen nach Anspruch 24 der allgemeinen Formel Ih

25

(lh)

30

28. Verbindungen der allgemeinen Formel Ii

35

909883/0 718

- IO -"

CH(OR₁)

(Ii)

in der

R₁ einen C₁-C₁-AIkYl-, Aryl- oder Arylalkylrest bedeutet,

X ein Wasserstoff- oder Halogenetom bedeutet, Y ein Wasserstoff- oder Fluoratom oder eine Methylgruppe bedeutet,

R. ein Chlor- oder Fluoratom oder eine Hydroxylgruppe und R ein Wasserstoffatom oder R- und R_ zusammen die Gruppe der Formel =0 bedeutet,

R und R_ gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome, Alkyl- oder Arylreste bedeuten oder zusammen mit der Doppelbindung, an die sie gebunden sind einen Benzolring bilden,

R, und R„ gleich oder verschieden sind und Wasserstoffo /

atome, Formyl-, Phenyl- oder Cyanogruppen oder Alkyl-, Alkoxy- oder 0 Reste bedeuten und zusätzlich

Alkyl-C-O-

Halogenatome, Hydroxylgruppen, Carboalkoxy- oder Alkylcarbonylreste bedeuten, wenn R₂ und R, getrennt sind, mit der Massgabe, dass, wenn R_ß und R_ verschieden sind, einer der Reste R_ß und R„ ein Wasserstoffatom darstellt, und

Ro ein Wasserstoffatom oder einen Rest der allgemeinen Formel -CH-RqR₁ bedeutet, wobei R und R- gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome oder Alkylreste darstellen,
sowie die 1,2-Dehydroderivate dieser Verbindungen.

90988 3/0718

29. Verbindungen nach Anspruch 28 der allgemeinen Formel Ik

CH(OR₁J₂

10

15 20 25 30 35

in der

R₁ einen C-C₁-AIkYl-, Aryl- oder Arylalkylrest bedeutet, X ein Wasserstoff- oder Halogenatom, Y ein Wasserstoff- oder Fluoratom oder eine Methylgruppe bedeutet,

R. ein Chlor- oder Fluoratom oder eine Hydroxylgruppe und R₅ ein Wascerstoffatorn oder R₄ und R₅ zusammen eine Gruppe der Formel =0 bedeuten,

RgUnd R„ gleich oder verschieden sind und Wasserstoffoder Halogenatome, Formyl-, Hydroxy-, Phenyl- oder Cyanogruppen oder Alkyl-, Alkoxy-, Carboalkoxy-, 0 O Alkyl-C-

Il

oder Alkyl-C-O-Reste bedeuten, mit der Massgabe, dass, wenn R_c und R„ verschieden sind, einer der. Reste R_c und R₇ ein Wasserstoffatom darstellt, und Ro ein Wasserstoffatom oder einen Rest der allgemeinen Formel -CH-R R^ bedeutet, wobei R_g und R₁ gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome oder Alkylreste darstellen,

sowie die 1,2-Dehydroderivate dieser Verbindungen.

30. Verbindungen nach Anspruch 28 der allgemeinen Formel Il

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(ID

in der

R₁ einen C₁-C₁₀-Alkyl-, Aryl- oder Arylalkylrest bedeutet, Ry und R-. gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome, Alkyl- oder Arylreste bedeuten, R₄ ein Wasserstoff atom und R₅ eine Hydroxylgruppe oder R₄ und R zusammen eine Gruppe der Formel =0 bedeuten und R- ein Wasserstoff- oder Fluoratom oder eine Methyl-

gruppe bedeutet. 31. Verbindungen nach Anspruch 28 der allgemeinen Formel Im

(Im)

32. Verbindungen.der allgemeinen Formeln In und

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- 13 -

(In)

(IP)

in der

R einen C₁-C₁-AIlCyI-, Aryl- oder Arylalkylrest bedeutet, X ein Wasserstoff- oder Halogenatom bedeutet, Y ein Wasserstoff- oder Fluoratom oder eine Methylgruppe

bedeutet,

R. ein Chlor- oder Pluoratom oder eine Hydroxylgruppe

und R₅ ein Wasser stoff atom oder

und R,- zusammen eine

Gruppe der Formel =0 bedeuten,

R₂ und R3 gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome, Alkyl- oder Arylreste bedeuten oder zusammen mit der Doppelbindung, an die sie gebunden sind einen Benzolring bilden, R, und R₇ gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome, Formyl-, Phenyl- oder Cyanogruppen oder Alkyl-,

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10

Alkoxy-, Alkyl-C-0-Reste bedeuten und zusätzlich Halogenatome, Hydroxylgruppen oder Carboalkoxy- oder Alkylcarbonylreste bedeuten, wenn R_ und R₃ verschieden sind, mit der Massgabe, dass, wenn R und R₇ verschieden sind,

6 ' einer der Reste R, und R₇ ein Wasserstoffatom darstellt, und

R₀ ein Wasserstoffatom oder einen Rest der allgemeinen ο

Formel -CH-R₉R₁₀ bedeutet, wobei R_g und R₁₀ gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome oder Alkylreste darstellen,

sowie die 1,2-Dehydroderivate dieser Verbindungen.

15

33. Verbindungen nach Anspruch 32 der allgemeinen Formeln Ip oder Iq

R.

25

(Ip)

30 35

C-OR₁ ρ

(Iq)

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- 15 -

in der R₁ einen C₁-C₁-AIkYl-, Aryl- oder Arylalkylrest bedeutet, X ein·'Wasserstoff- oder Halogenatom bedeutet, Y ©in Wasserstoff- oder Fluoratom oder eine Methylgruppe gedeutet,

R. ein Chlor- oder Fluoratom oder eine Hydroxylgruppe

und R_c ein Wasser stoff atom oder R. und R₁- zusammen eine 5 ^ 4

Gruppe der Formel =0 bedeutet, R- und R„ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff- oder Halogenatome, Formyl-, Hydroxyl-, Phenyl- oder

Cyanogruppen oder Alkyl-, Alkoxy-, Carboa'lkoxy-, Alkyl-C- oder 0 -Reste bedeuten, mit der Massgabe, dass, Alkyl-C-O-

wenn R_c und R- verschieden sind, einer der Reste R,, und R₇ ein Wasserstoffatom darstellt, und Ro ein Wasserstoffatom oder einen Rest der allgemeinen

Formel -CH-R_nR_n,- bedeutet, wobei R_n und R₁ _ gleich oder y JLu y JLu

verschieden sind und Wasserstoffatome oder Alkylreste darstellen, sowie die 1, 2-Dehydrod'erivate dieser Verbindungen.

34. Verbindungen nach Anspruch 32 der allgemeinen Formeln Ir oder Is

(Ir) ·

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(Is)

35. Verbindungen nach Anspruch 32 der allgemeinen Formeln It oder Iu

-OR₁ HC'K)H

(It)

(Iu)

909883/0

36. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II

10

oxidiert oder

20 25

eine Verbindung der allgemeinen Formel IX

CH₂OH

zunächst oxidiert und anschliessend einen Cyclohexen- oder Tetrahydronaphthalinrxng ankondensiert.

37. Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 1 zur Behandlung von entzündlichen Zuständen.

35

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